ES2660152T3 - Anticuerpos que unen IL-4 y/o IL-13 y sus usos - Google Patents

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Abstract

Un anticuerpo humanizado aislado o uno de sus fragmentos de anticuerpo que se une específicamente a IL-13, en donde el anticuerpo o uno de sus fragmentos de anticuerpo comprende una cadena ligera variable que comprende la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 1 y comprende una cadena pesada variable que comprende la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 2.

Description

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interface VH-VL de los fragmentos scFv por lo general sugiere un curso principal de inactivación de scFv irreversible, ya que la abertura transitoria de la interface, que sería permitida por el enlazador peptídico, expone parches hidrófobos que favorecen la agregación y, en consecuencia, inestabilidad y un mal rendimiento de la producción (Wörn y Plückthun (2001), J. Mol. Biol. 305: 989-1010).
Un método alternativo para fabricar proteínas de unión a antígenos bivalentes biespecíficas a partir de los dominios VH y VL se describe en el documento US 5.989.830. Estos fragmentos de anticuerpo de doble cabeza se obtienen expresando un vector dicistrónico que codifica dos cadenas polipeptídicas, teniendo una cadena polipeptídica dos veces una VH en serie por un enlazador peptídico (VH1-enlazador-VH2) y consistiendo la otra cadena polipeptídica en dominios VL complementarios conectados en serie por un enlazador peptídico (VL1-enlazador-VL2). En el documento US 5.989.830 se describió que cada enlazador debería comprender al menos 10 restos aminoacídicos.
En el documento US 2005/0003403 A1 se describen complejos de proteína polivalentes (PPC) con una mayor valencia. Los PPC comprenden dos cadenas polipeptídicas dispuestas en general de manera lateral entre sí. Cada cadena de polipéptidos típicamente comprende 3 ó 4 "regiones v", que comprenden secuencias de aminoácidos capaces de formar un sitio de unión a antígenos cuando se emparejan con una región v correspondiente en la cadena de polipéptidos opuesta. Se pueden usar hasta aproximadamente 6 "regiones v" en cada cadena de polipéptidos. Las regiones v de cada cadena de polipéptidos están conectadas linealmente unas a otras y pueden conectarse mediante regiones enlazadoras intercaladas. Cuando están dispuestas en la forma del PPC, las regiones v en cada cadena de polipéptidos forman sitios de unión a antígenos individuales. El complejo puede contener una o varias especificidades de unión.
No obstante, el uso de dichas moléculas mostró agregación, inestabilidad y rendimiento de expresión deficiente (Wu et al. (2001) Prot. Eng. 14: 1025-1033). Éstos son problemas de estabilidad típicos que pueden ocurrir en la expresión de anticuerpos basados en una sola cadena. (Wörn y Plückthun (2001), J. Mol. Biol. 305: 989-1010).
Por lo tanto, es un objeto de la presente descripción proveer un anticuerpo polivalente biespecífico mediante el cual se pueda evitar la formación de agregados. Además, deberá tener una estabilidad que lo haga utilizable para usos terapéuticos.
La expresión "anticuerpo monoclonal", como se usa en este documento, se refiere a un anticuerpo obtenido a partir de una población de anticuerpos sustancialmente homogénea, es decir, los anticuerpos individuales que constituyen la población son idénticos con la excepción de posibles mutaciones naturales que pueden estar presentes en cantidades minoritarias.
Los anticuerpos monoclonales de la presente invención incluyen específicamente anticuerpos “quiméricos” en los que una parte de la cadena pesada y/o ligera es idéntica u homóloga a secuencias correspondientes en anticuerpos derivados de una especie particular o que pertenecen a una clase o subclase de anticuerpo particular (tipo o subtipo), siendo el resto de la cadena o cadenas idéntico u homólogo a secuencias correspondientes en anticuerpos derivados de otras especies o que pertenecen a otra clase o subclase de anticuerpo, así como fragmentos de estos anticuerpos, siempre que presenten la actividad biológica deseada de unión a IL-4 y/o IL-13, o de afectar a la actividad o metabolismo de IL-4 y/o IL-13 (patente de EEUU nº 4.816.567; y Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851 (1984)). De esta manera, las CDR de una clase de anticuerpos pueden injertarse en la FR de un anticuerpo de una clase o subclase diferente.
Los anticuerpos monoclonales son muy específicos, dirigiéndose contra un solo sitio diana, epitopo o determinante. Además, a diferencia de las preparaciones de anticuerpos (policlonales) convencionales que generalmente incluyen diferentes anticuerpos dirigidos contra diferentes determinantes (epitopos) de un antígeno, cada anticuerpo monoclonal se dirige contra un solo determinante en la diana. Además de su especificidad, los anticuerpos monoclonales son sintetizados de modo ventajoso por una célula hospedante, no contaminada por otras inmunoglobulinas, lo cual permite la clonación del gen pertinente y el ARNm que codifica el anticuerpo o sus cadenas. El adjetivo "monoclonal" indica el carácter del anticuerpo que se obtiene a partir de una población sustancialmente homogénea de anticuerpos, y no debe interpretarse como que requiere la producción del anticuerpo por ningún método particular. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales pueden aislarse a partir de bibliotecas de anticuerpos en fagos usando técnicas bien conocidas o pueden purificarse a partir de una preparación policlonal. Los anticuerpos monoclonales parentales pueden obtenerse por el método de hibridoma descrito por Kohler et al., Nature 256:495 (1975), o pueden obtenerse por métodos recombinantes bien conocidos en la técnica.
La expresión "anticuerpo polivalente", tal como se usa en este documento, se refiere a un anticuerpo que comprende dos o más sitios de unión al antígeno, pudiendo de esta manera unirse a dos o más antígenos que pueden tener la misma estructura o estructuras diferentes, simultáneamente. El término “bivalente” significa que el anticuerpo comprende dos sitios de unión al antígeno. El término “tetravalente” significa que el anticuerpo comprende cuatro sitios de unión al antígeno.
La expresión “sitio de unión al antígeno”, tal como se emplea en este documento, se refiere a la parte del anticuerpo que comprende el área que se une específicamente y es complementaria a todo o parte de un antígeno. Si un antígeno es grande, un anticuerpo puede unirse solamente a una parte particular del antígeno, cuya parte se
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En la secuencia compuesta resultante se comprueba la presencia de epítopos de células T lineales o epítopos de células B conocidos. Se realiza una búsqueda, por ejemplo, con IEDB disponible públicamente. Si se encuentra un epítopo conocido dentro de la secuencia compuesta, se recupera y se sustituye otra serie de secuencias humanas
A diferencia del método de resurfacing (modificación de superficie) de la Patente de Estados Unidos Nº 5.639.641, por medio de este método se tratan tanto las respuestas inmunogénicas mediadas por células B como las mediadas por células T. El método también evita el problema de pérdida de actividad que se observa algunas veces con el injerto de CDR (Patente de Estados Unidos Nº 5.530.101). Además, también se consideran cuestiones de estabilidad y de solubilidad en el proceso de ingeniería genética y de selección, dando como resultado un anticuerpo que está optimizado para una baja inmunogenicidad, alta afinidad por el antígeno y mejores propiedades biofísicas.
Se describen estrategias y métodos para modificar la superficie de anticuerpos, y otros métodos para reducir la inmunogenicidad de anticuerpos dentro de un hospedador diferente, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos Nº 5.639.641. En resumen, en un método preferido, (1) se generan alineamientos de posiciones de un grupo de regiones variables de cadena pesada y ligera de anticuerpo para producir posiciones expuestas en la superficie en zonas flanqueantes de la región variable de cadena pesada y ligera, donde las posiciones de alineamiento para todas las regiones variables tienen una identidad de al menos aproximadamente 98%; (2) se define una serie de restos aminoacídicos expuestos en la superficie en una zona flanqueante de la región variable de cadena pesada y ligera para un anticuerpo no humano, tal como un anticuerpo de roedor (o un fragmento del mismo); (3) se identifica una serie de residuos de aminoácidos expuestos en la superficie del marco de la región variable de la cadena pesada y ligera que es la más parecida a la serie de residuos de aminoácidos expuestos en la superficie del roedor; y (4) la serie de restos aminoacídicos expuestos en la superficie en zonas flanqueantes de la región variable de cadena pesada y ligera definido en la etapa (2) se sustituye por la serie de restos aminoacídicos expuestos en la superficie en zonas flanqueantes de la región variable de cadena pesada y ligera identificados en la etapa (3), excepto los restos aminoacídicos que están a una distancia menor de 5Å de cualquier átomo de cualquier resto de una CDR del anticuerpo de ratón, para producir un anticuerpo humanizado, tal como un anticuerpo de ratón que conserva la especificidad de unión.
Los anticuerpos pueden humanizarse por una diversidad de técnicas distintas incluyendo el injerto de CDR (documentos EPO 0 239 400; WO 91/09967; y las patentes de EE.UU. Nos. 5.530.101 y 5.585.089), recubrimiento o modificación en superficie (documentos EPO 0 592 106; EPO 0 519 596; Padlan, 1991, Molec Imm 28(4/5):489-498; Studnicka et al., 1994, Prot Eng 7(6):805-814; y Roguska et al., 1994, PNAS 91:969-973) e intercambio de cadenas (Patente de Estados Unidos Nº 5.565.332). Los anticuerpos humanos pueden obtenerse por una diversidad de métodos conocidos en la técnica incluyendo, pero sin limitación, métodos de presentación en fagos, véanse las Patentes de Estados Unidos Nº 4.444.887, 4.716.111, 5.545.806 y 5.814.318; y los documentos WO 98/46645, WO 98/50433, WO 98/24893, WO 98/16654, WO 96/34096, WO 96/33735 y WO 91/10741, usando animales transgénicos tales como roedores, usando células quiméricas y similares.
“Homólogo de anticuerpo” u “homólogo” se refiere a cualquier molécula que se une específicamente a IL-4 y/o IL-13, tal como se indica en la presente memoria. De esta manera, un homólogo de anticuerpo incluye un anticuerpo nativo
o recombinante, modificado o no, partes de anticuerpos que retienen las propiedades biológicas de interés, tales como la unión a IL-4 o a IL-13, tales como una molécula Fab o Fv, un anticuerpo monocatenario, un polipéptido que porta una o más regiones CDR, etc. No es necesario que la secuencia de aminoácidos del homólogo sea idéntica a la del anticuerpo natural, sino que puede haberse alterado o modificado para portar aminoácidos sustituidos, aminoácidos insertados, aminoácidos delecionados, aminoácidos distintos de los veinte que aparecen normalmente en proteínas, etc., para obtener un polipéptido con mejores propiedades u otras propiedades beneficiosas.
Los anticuerpos con secuencias homólogas son los anticuerpos con secuencias de aminoácidos que tienen una homología de secuencia con la secuencia de aminoácidos de un anticuerpo para IL-4, IL-13 o un anticuerpo biespecífico para IL-4/IL-13 descrito en este documento. Preferiblemente, la homología es con la secuencia de aminoácidos de las regiones variables de un anticuerpo descrito en este documento. “Homología de secuencia”, tal como se aplica a una secuencia de aminoácidos en la presente memoria, se define como una secuencia con una homología de secuencia de al menos aproximadamente 90%, 91%, 92%, 93%, 94% o mayor, y más preferiblemente una homología de secuencia de al menos aproximadamente 95%, 96%, 97%, 98% o 99% con otra secuencia de aminoácidos, tal como se determina, por ejemplo, por el método de búsqueda FASTA según Pearson y Lipman, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 2444-2448 (1988).
Un anticuerpo quimérico es aquel con diferentes partes de un anticuerpo derivado de diferentes fuentes, tales como diferentes anticuerpos, diferentes clases de anticuerpo, diferentes especies animales, por ejemplo, un anticuerpo que tiene una región variable derivada de un anticuerpo monoclonal murino apareada con una región constante de inmunoglobulina humana y similares. De esta manera, un anticuerpo humanizado es una especie de anticuerpo quimérico. Los métodos para producir anticuerpos quiméricos son conocidos en la técnica, véase, por ej., Morrison, 1985, Science 229:1202; Oi et al., 1986, BioTechniques 4:214; Gillies et al., 1989, J Immunol Methods 125:191-202; y las patentes de EEUU nº 5.807.715, 4.816.567 y 4.816.397.
Los anticuerpos artificiales incluyen fragmentos scFv, anticuerpos quiméricos, diacuerpos, triacuerpos, tetracuerpos y mru (véanse los documentos de Winter y Milstein, 1991, Nature, 349:293-299; y Hudson, 1999, Curr. Opin. Imm.,
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11:548-557), cada uno con capacidad de unión al antígeno o de unión a epitopos. En el fragmento monocatenario Fv (scFv), los dominios VH y VL de un anticuerpo están conectados mediante un péptido flexible. Generalmente, el conector es un péptido de aproximadamente 15 aminoácidos. Si el conector es mucho más pequeño, por ejemplo, de 5 aminoácidos, se forman diacuerpos. La unidad de unión más pequeña de un anticuerpo es una CDR, generalmente la CDR2 de la cadena pesada que tiene suficiente capacidad de reconocimiento específico y de unión. Dicho fragmento se denomina unidad de reconocimiento molecular o mru. Varias de estas mru se pueden unir con péptidos conectores cortos, formando por lo tanto una proteína de unión artificial con una mayor avidez que una única mru.
También se describen en este documento equivalentes funcionales de un anticuerpo de interés. La expresión “equivalentes funcionales” incluye anticuerpos con secuencias homólogas, homólogos de anticuerpos, anticuerpos quiméricos, anticuerpos artificiales y anticuerpos modificados, por ejemplo, en los que cada equivalente funcional se define por la capacidad de unirse a IL-4 y/o a IL-13, inhibir la capacidad de señalización o la función de IL-4 y/o IL13, o inhibir la unión de IL-4 y/o IL-13 a su receptor. Los expertos en la técnica entenderán que existe una superposición en el grupo de moléculas denominado “fragmentos de anticuerpo” y el grupo denominado “equivalentes funcionales”. Los métodos para producir equivalentes funcionales que mantengan la capacidad de unión a IL-4 y/o IL-13 son conocidos por los expertos en la técnica, y se describen, por ejemplo, en los documentos WO 93/21319, EPO Ser. Nº. 239.400, WO 89/09622, EPO Ser. Nº 338.745 y EPO Ser. Nº 332.424.
Los equivalentes funcionales de la presente solicitud incluyen también anticuerpos modificados, por ejemplo, anticuerpos modificados mediante la unión covalente de cualquier tipo de molécula al anticuerpo. Por ejemplo, los anticuerpos modificados incluyen anticuerpos que se han modificado, por ejemplo, por glicosilación, acetilación, pegilación, desamidación, fosforilación, amidación, derivatización por grupos protectores/bloqueantes conocidos, escisión proteolítica, unión a un ligando celular, unión a una toxina o a un resto citotóxico u otra proteína, etc. No es necesario que la unión covalente produzca un anticuerpo que sea inmune a la generación de una respuesta antiidiotípica. Las modificaciones pueden conseguirse por técnicas conocidas incluyendo, pero sin limitación, escisión química específica, acetilación, formilación, síntesis metabólica, etc. Además, los anticuerpos modificados pueden contener uno o más aminoácidos no clásicos.
Los especialistas en la técnica disponen de muchas técnicas que permiten la optimización de la afinidad de unión. Típicamente, las técnicas incluyen la sustitución de diversos restos aminoacídicos en el sitio de interés, seguido de un análisis de selección de afinidad de unión del polipéptido mutante para el epítopo o antígeno afín.
Una vez identificado y aislado el anticuerpo, a menudo es útil generar un anticuerpo variante o mutante, o muteína, en el que se han alterado uno o más restos aminoacídicos, por ejemplo, en una o más de las regiones hipervariables del anticuerpo. Como alternativa, o además, pueden introducirse en el anticuerpo una o más alteraciones (por ejemplo sustituciones) de restos flanqueantes, mejorando estas alteraciones la afinidad de unión del mutante de anticuerpo por IL-4 y/o IL-13. Los ejemplos de restos de región flanqueante que pueden modificarse incluyen los que no se unen covalentemente al antígeno directamente (Amit et al., Science 233:747-753 (1986)); interaccionan con/afectan a la conformación de una CDR (Chothia et al., J Mol Biol 196:901-917 (1987)); y/o participan en la superficie de contacto VL-VH (documento EP 239 400). En ciertas realizaciones, la modificación de uno o más de estos restos de la región flanqueante produce una mejora de la afinidad de unión del anticuerpo por el antígeno afín. Por ejemplo, pueden alterarse de aproximadamente uno a aproximadamente cinco restos flanqueantes. Algunas veces, esto puede ser suficiente para producir un anticuerpo mutante adecuado para uso en ensayo preclínicos, aunque no se haya alterado ninguno de los restos de la región hipervariable. Sin embargo, normalmente, el mutante de anticuerpo puede comprender una o más alteraciones de la región hipervariable. Las regiones constantes también pueden alterarse para obtener propiedades efectoras deseables o más deseables.
Los restos de la región hipervariable que se alteran pueden cambiarse aleatoriamente, especialmente cuando la afinidad de unión de partida del anticuerpo parental es tal que pueden explorarse fácilmente mutantes de anticuerpo producidos de manera aleatoria para seleccionar los que tienen una unión alterada en un ensayo como el que se enseña en la presente memoria.
Un procedimiento para obtener mutantes de anticuerpo, tales como mutantes de CDR, es la "mutagénesis mediante alanina" (Cunningham & Wells, Science 244:1081--1085 (1989); y Cunningham & Wells, Proc Nat Acad Sci USA 84:6434-6437 (1991)). Uno o más de los restos de la región hipervariable se reemplazan por restos de alanina o polialanina. Este o estos restos de región hipervariable que demuestran sensibilidad funcional a las sustituciones después se refinan introduciendo mutaciones adicionales o distintas en o en lugar de los sitios de sustitución. De esta manera, aunque el sitio para introducir una variación de secuencia de aminoácidos está predeterminado, no es necesario que esté predeterminada la naturaleza de la mutación per se. Pueden intentarse sustituciones similares con otros aminoácidos, dependiendo de la propiedad deseada de los restos explorados.
Un método más sistemático para identificar restos aminoacídicos a modificar comprende identificar restos de región hipervariable implicados en la unión a IL-4 y/o IL-13 y los restos de la región hipervariable con poca implicación o no implicados en la unión a IL-4 y/o a IL-13. Se realiza una mutación mediante alanina de los restos de la región hipervariable no implicados en la unión, ensayándose cada mutante ala con respecto al aumento de la unión a IL-4 y/o IL-13. En otra realización, se seccionan los restos implicados de manera significativa en la unión a IL-4 y/o a IL
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La presentación en fagos monovalentes consiste en presentar una serie de variantes de proteína como fusiones de una proteína de la cubierta de bacteriófagos en partículas de fago (Bass et al., Proteins 8:309 (1990). La maduración de la afinidad, o mejora de las afinidades de unión en equilibrio de diversas proteínas, se ha conseguido previamente por medio de la aplicación sucesiva de mutagénesis, presentación en fagos monovalentes y análisis funcional (Lowman & Wells, J Mol Biol 234:564 578 (1993); y Patente de Estados Unidos Nº 5.534.617), por ejemplo, centrándose en las regiones CDR de anticuerpos (Barbas et al., Proc Natl Acad Sci USA 91:3809 (1994); y Yang et al., J Mol Biol 254:392 (1995)).
Pueden construirse bibliotecas de muchas (por ejemplo, 106 o más) variantes de proteínas, que difieren en posiciones definidas de la secuencia, en partículas de bacteriófagos, conteniendo cada una un ADN que codifica la variante de proteína particular. Después de los ciclos de purificación por afinidad, usando un antígeno inmovilizado, se aíslan clones de bacteriófagos individuales, y se deduce la secuencia de aminoácidos de la proteína presentada a partir del ADN.
Después de la producción del mutante de anticuerpo, puede determinarse la actividad biológica de esa molécula con respecto al anticuerpo parental como se enseña en la presente memoria. Como se ha indicado anteriormente, esto puede implicar la determinación de la afinidad de unión y/u otras actividades biológicas o propiedades físicas del anticuerpo. En una realización preferida, se prepara un panel de mutantes de anticuerpo y se explora la afinidad de unión por el antígeno. Uno o más de los mutantes de anticuerpo seleccionados de la exploración se someten opcionalmente a uno o más ensayos adicionales de actividad biológica para confirmar que el mutante o mutantes de anticuerpo tienen propiedades nuevas o mejoradas. En realizaciones preferidas, el mutante de anticuerpo retiene la capacidad de unirse a IL-4 y/o a IL-13 con una afinidad de unión similar o mejor/mayor que la del anticuerpo parental.
El mutante o mutantes de anticuerpo seleccionados de esta manera pueden someterse a modificaciones adicionales, a menudo dependiendo del uso deseado del anticuerpo. Estas modificaciones pueden implicar una alteración adicional de la secuencia de aminoácidos, fusión a polipéptidos heterólogos y/o modificaciones covalentes. Por ejemplo, un resto de cisteína no implicado en el mantenimiento de la conformación apropiada del mutante de anticuerpo puede sustituirse, generalmente con serina, para mejorar la estabilidad oxidativa de la molécula e impedir un entrecruzamiento aberrante. Por el contrario, puede añadirse una cisteína al anticuerpo para mejorar la estabilidad (particularmente cuando el anticuerpo es un fragmento de anticuerpo tal como un fragmento Fv).
Otro tipo de mutante de anticuerpo tiene un patrón de glicosilación alterado. Esto puede conseguirse delecionando uno o más restos de carbohidrato encontrados en el anticuerpo y/o añadiendo uno o más sitios de glicosilación que no están presentes en el anticuerpo. La glicosilación de los anticuerpos típicamente está N-unida a Asn u O-unida a Ser o Thr. Las secuencias tripeptídicas, asparagina-X-serina y asparagina-X-treonina, donde X es cualquier aminoácido excepto prolina, son secuencias de reconocimiento comunes para la unión enzimática de un resto de carbohidrato a la cadena lateral de asparagina. La N-acetilgalactosamina, galactosa, fucosa o xilosa, por ejemplo, se une a un hidroxiaminoácido, más comúnmente serina o treonina, aunque también puede usarse 5-hidroxiprolina o 5-. La adición o sustitución de uno o más restos de serina o treonina a la secuencia del anticuerpo original puede mejorar la probabilidad de O-glicosilación.
Puede ser deseable modificar el anticuerpo de la invención con respecto a la función del efector, para mejorar la eficacia del anticuerpo. Por ejemplo, pueden introducirse restos de cisteína en la región Fc, permitiéndose de esta manera la formación de enlaces disulfuro intercatenarios en esa región. El anticuerpo homodimérico generado de esta manera puede tener una mejor capacidad de internalización y/o mayor destrucción de células mediada por el complemento y citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), véase Caron et al., J Exp Med 176:11911195 (1992) y Shopes, Immunol 148:2918-2922 (1993). Como alternativa, puede obtenerse por ingeniería genética un anticuerpo que tenga regiones Fc dobles y por lo tanto puede tener mejores propiedades de lisis por el complemento y ADCC, véase Stevenson et al., Anti-Cancer Drug Design 3: 219 230 (1989).
Dentro del alcance de la invención se incluyen modificaciones covalentes del anticuerpo. Éstas pueden obtenerse por síntesis química o por escisión enzimática o química del anticuerpo, si es aplicable. En la molécula se introducen otros tipos de modificaciones covalentes del anticuerpo por medio de la reacción de restos aminoacídicos diana del anticuerpo con un agente de derivatización orgánico que sea capaz de reaccionar con cadenas laterales seleccionadas o con el resto N-terminal o C-terminal.
Los restos cisteinilo pueden hacerse reaccionar con α-haloacetatos (y las correspondientes aminas), tales como ácido cloroacético o cloroacetamida, para producir derivados de carboxilmetilo o carboxiamidometilo. Los restos cisteinilo también pueden derivatizarse por reacción con bromotrifluoroacetona, ácido α-bromo-β-(5imidozoil)propiónico, cloroacetil fosfato, N-alquilmaleimidas, 3-nitro-2-piridil disulfuro, metil 2-piridil disulfuro, pcloromercuribenzoato, 2-cloromercura-4-nitrofenol o cloro-7-nitrobenzo-2-oxa-1,3-diazol, por ejemplo.
Los restos histidilo pueden derivatizarse por reacción con dietilpirocarbonato a pH 5,5-7,0. También puede usarse bromuro de p-bromofenacilo, la reacción preferiblemente se realiza en cacodilato sódico 0,1 M a pH 6,0.
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Los restos lisinilo y α terminales pueden hacerse reaccionar con anhídridos de ácido succínico u otros ácidos carboxílicos para invertir la carga de los restos. Otros reactivos adecuados para derivatizar restos que contienen αamino incluyen imidoésteres tales como picolinimidato de metilo, piridoxal fosfato, piridoxal, cloroborohidruro, ácido trinitrobencenosulfónico, O-metilisourea y 2,4-pentanodiona, y el aminoácido puede modificarse por una reacción con glioxilato catalizada por transaminasa.
Los restos arginilo pueden modificarse por reacción con uno o varios reactivos convencionales, tales como fenilglioxal, 2,3-butanodiona, 1,2-ciclohexanodiona y ninhidrina. La derivatización de restos de arginina a menudo requiere condiciones de reacción alcalinas. Además, los reactivos pueden reaccionar con lisina así como con el grupo ε-amino de arginina.
La modificación específica de restos de tirosilo puede realizarse con compuestos de diazonio aromáticos o tetranitrometano. Por ejemplo, para formar especies de O-acetil tirosilo y 3-nitroderivados, se usan N-acetilimidazol y tetranitrometano respectivamente. Los restos de tirosilo pueden yodarse usando 125I o 131I para preparar proteínas marcadas para uso en un radioinmunoensayo.
Los grupos laterales de carboxilo (aspartilo o glutamilo) pueden modificarse por reacción con carbodiimidas (R-N=C=C-R'), donde R y R' pueden ser diferentes grupos alquilo tales como 1-ciclohexil-3-(2-morfolinil-4etil)carbodiimida o 1-etil-3-(4-azonia-4,4-dimetilpentil)carbodiimida. Además, los restos de aspartilo y glutamilo pueden convertirse en restos de asparaginilo y glutaminilo por reacción con iones de amonio.
Los restos glutaminilo y asparaginilo a menudo se desamidan para dar los correspondientes restos glutamilo y aspartilo, respectivamente, en condiciones neutras o básicas. La forma desamidada de estos restos cae dentro del alcance de esta invención.
Otras modificaciones incluyen la hidroxilación de prolina y lisina, la fosforilación de grupos hidroxilo de restos serinilo
o treonilo, la metilación de los grupos α-amino de cadenas laterales de lisina, arginina e histidina (Creighton, Proteins: Structure and Molecular Properties, W.H. Freeman & Co., San Francisco, páginas 79-86 (1983)), acetilación de la amina N-terminal y amidación de cualquier grupo carboxilo C-terminal.
Otro tipo de modificación covalente implica el acoplamiento químico o enzimático de glicósidos al anticuerpo. Estos procedimientos no requieren la producción del anticuerpo en una célula hospedadora que tenga capacidades de glicosilación para N-u O-glicosilación. Dependiendo del modo de acoplamiento usado, el azúcar o azúcares pueden unirse a: (a) arginina e histidina; (b) grupos carboxilo libres; (c) grupos sulfhidrilo libres tales como los de cisteína; (d) grupos hidroxilo libres tales como los de serina, treonina o hidroxiprolina; (e) restos aromáticos tales como los de fenilalanina, tirosina o triptófano; o (f) el grupo amida de la glutamina. Estos métodos se describen en los documentos WO 87/05330 y en Aplin & Wriston, CRC Crit Rev Biochem, pág. 259-306 (1981).
La eliminación de cualquier resto de carbohidrato presente en el anticuerpo puede realizarse química o enzimáticamente. La desglicosilación química, por ejemplo, puede requerir la exposición del anticuerpo al compuesto, ácido trifluorometanosulfónico, o un compuesto equivalente, dando como resultado la escisión de la mayor parte o de todos los azúcares excepto el azúcar de unión (N-acetilglucosamina o N-acetilgalactosamina), mientras que queda intacto el anticuerpo. La desglicosilación química se describe, por ejemplo, en Hakimuddin et al. Arch Biochem Biophys 259:52 (1987) y en Edge et al., Anal Biochem 118:131 (1981). La escisión enzimática de restos de carbohidrato presentes en anticuerpos puede conseguirse por cualquiera de una diversidad de endoglicosidasas y exoglicosidasas como se describe, por ejemplo, en Thotakura et al., Meth Enzymol 138:350(1987).
Otro tipo de modificación covalente del anticuerpo comprende la unión del anticuerpo a uno o una diversidad de polímeros no proteicos, por ejemplo, polietilenglicol, polipropilenglicol o polioxialquilenos, de la manera expuesta en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.640.835; 4.496.689; 4.301.144; 4.670.417; 4.791.192 o 4.179.337.
Otra técnica preferida para obtener mutantes o muteínas es la maduración de la afinidad por presentación en fagos (Hawkins et al., J Mol Biol 254:889-896 (1992); y Lowman et al., Biochemistry 30(45):10832-10838 (1991)). En resumen, varios sitios de región hipervariable (por ejemplo, 6-7 sitios) se mutan para generar todas las posibles sustituciones de aminoácidos en cada sitio. Los mutantes de anticuerpo generados de esta manera se presentan en forma monovalente sobre partículas de fago como fusiones con una proteína encontrada en las partículas. La expresión en el fago de los diversos mutantes puede someterse a ciclos a través de vueltas de selección de unión, seguido del aislamiento y secuenciación de esos mutantes que presentan alta afinidad.
El método de selección de nuevos polipéptidos de unión puede utilizar una biblioteca de polipéptidos relacionados estructuralmente. La biblioteca de polipéptidos relacionados estructuralmente, por ejemplo, fusionados a una proteína de la cubierta de un fago, se produce por mutagénesis, y se presenta en la superficie de la partícula. Las partículas después se ponen en contacto con una molécula diana y las partículas que tienen la mayor afinidad por la diana se separan de las de menor afinidad. Los agentes de unión de alta afinidad después se amplifican por infección de una célula hospedadora bacteriana adecuada y se repite la etapa de unión competitiva. El proceso se repite hasta que se obtienen los polipéptidos de la afinidad deseada.
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y viceversa, por actuación como un mitógeno de células activado por un ligando, y/o por interferencia con la inactivación de células o la inhibición de la transducción de señales después de la unión de un ligando a un receptor. Todos estos puntos de intervención por un agonista se considerarán equivalentes para los fines de la presente descripción.
Las expresiones "célula," "línea celular" y "cultivo celular" incluyen su descendencia. También se entiende que toda la descendencia puede no ser precisamente idéntica, tal como en el contenido de ADN, debido a una mutación deliberada o involuntaria. Se incluye la descendencia variante que tiene la misma función o propiedades biológicas de interés para las que se realizó la selección en la célula original.
El término "vector" significa una construcción de ácido nucleico, un vehículo, que contiene un ácido nucleico, el transgén, el gen extraño o el gen de interés, que puede estar unido operativamente a secuencias de control adecuadas para la expresión del transgén en un hospedador adecuado. Estas secuencias de control incluyen, por ejemplo, un promotor para efectuar la transcripción, una secuencia operadora opcional para controlar dicha transcripción, una secuencia que codifica sitios de unión a ribosomas del ARNm adecuados y secuencias que controlan la terminación de la transcripción y la traducción. El vector puede ser un plásmido, una partícula de fago o sólo un inserto genómico potencial. Una vez transformado el hospedador adecuado, el vector puede replicarse y funcionar independientemente del genoma del hospedador, o en algunos casos, puede integrarse en el genoma de la célula hospedadora. En la presente memoria descriptiva, "plásmido" y "vector" se usan indistintamente, ya que el plásmido es una forma de vector usada comúnmente. Sin embargo, la invención pretende incluir otras formas de vectores que tienen función de vehículo equivalentes y que son o que están siendo conocidas en la técnica tales como virus, moléculas sintéticas que llevan ácidos nucleicos, liposomas y similares.
"Mamífero", para los fines de tratamiento, se refiere a cualquier animal clasificado como un mamífero, incluyendo seres humanos, animales domésticos y de granja, primates no humanos y animales de zoológico, deportivos o mascotas, tales como perros, caballos, gatos, vacas, etc.
Los anticuerpos de interés pueden someterse a una selección o pueden usarse en un ensayo como el descrito en la presente memoria o conocido en la técnica. A menudo, estos ensayos requieren que un reactivo sea detectable, por ejemplo, que esté marcado. La palabra "marcador", cuando se usa en la presente memoria, se refiere a un compuesto o composición detectable que puede conjugarse directa o indirectamente con una molécula o proteína, por ejemplo, un anticuerpo. El marcador puede ser detectable por sí mismo (por ejemplo, marcadores radioisótopos, partículas o marcadores fluorescentes) o, en el caso de un marcador enzimático, puede catalizar la alteración química de un compuesto o composición de sustrato que es detectable.
Como se usa en la presente memoria, "fase sólida" significa una matriz no acuosa a la que se puede adherir una entidad o molécula, tal como el anticuerpo de la presente invención. Los ejemplos de fases sólidas incluidas en la presente memoria incluyen las formadas parcial o completamente de vidrio (por ejemplo, vidrio de poros controlados), polisacáridos (por ejemplo, agarosa), poliacrilamidas, poliestireno, alcohol polivinílico y siliconas. En ciertas realizaciones, dependiendo del contexto, la fase sólida puede comprender el pocillo de una placa de ensayo; en otras puede usarse en una columna de purificación (por ejemplo, en una columna de cromatografía de afinidad). De esta manera, la fase sólida puede ser un papel, una perla, un plástico, un chip y similares, puede estar hecha de una diversidad de materiales tales como nitrocelulosa, agarosa, poliestireno, polipropileno, silicio y similares, y puede estar en una diversidad de configuraciones.
El gen o un ADNc que codifica IL-4 e IL-13 se conoce en la técnica, por ejemplo puede clonarse en un plásmido u otro vector de expresión y expresarse en cualquiera de varios sistemas de expresión de acuerdo con métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica, y véase más abajo, por ejemplo.
Pueden prepararse moléculas de ácido nucleico que codifican mutantes de secuencia de aminoácidos por una diversidad de métodos bien conocidos en la técnica. Los métodos incluyen, pero sin limitación, mutagénesis mediada por oligonucleótidos (o dirigida), mutagénesis de PCR y mutagénesis de casete de un mutante preparado previamente o de una versión no mutante de la molécula de interés (véase, por ejemplo, Kunkel, Proc Natl Acad Sci USA 82:488 (1985)).
La expresión recombinante de un anticuerpo de la invención, o su fragmento, (p. ej. una cadena pesada o ligera de un anticuerpo, un anticuerpo monocatenario o una muteína de anticuerpo) incluye la construcción de un vector de expresión que contiene un polinucleótido que codifica el anticuerpo o un fragmento del anticuerpo como se describe en la presente memoria. Una vez que se ha obtenido un polinucleótido que codifica una molécula de anticuerpo, el vector para la producción del anticuerpo puede producirse por tecnología de ADN recombinante como se conoce en la técnica. Un vector de expresión se construye de manera que contenga secuencias codificantes de anticuerpo y señales de control de la transcripción y la traducción apropiadas. Los métodos incluyen, por ejemplo, técnicas de ADN recombinante in vitro, técnicas sintéticas y recombinación genética in vivo.
El vector de expresión se transfiere a una célula hospedadora por técnicas convencionales y las células transfectadas después se cultivan por técnicas convencionales para producir un anticuerpo o fragmento de la invención. En un aspecto de la invención, pueden coexpresarse vectores que codifican las cadenas pesada y ligera
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4 mutaciones
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Cadena Pesada
(VH1) (VH2) (VH3)
Gln1
Glu Glu Glu
Ser15
Gly Gly Gly
Glen16
Gly Gly Gly
Asn60
Asn Ala Ala
Ser61
Asp Asp Asp
Asn73
Asn Ser Ser
Lys81
Glu Glu Glu
Asn83
Asn Thr Thr
Gln86
Asn Asn Asn
Tyr100
Tyr Tyr Asn
Asp106
Asp Asp Lys
6 mutaciones
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Ejemplo 4: Humanización del dominio Fv del anticuerpo monoclonal de ratón anti-IL-4 humana del clon 8D4-8
La tecnología de humanización (resurfacing) descrita anteriormente en la presente memoria se usó para humanizar el clon 8D4-8. Se prepararon dos versiones humanizadas. Una versión incluye una mutación en las CDR de la cadena pesada que se pensó que se dirigía a un resto problemático (posiciones lábiles a ácidos expuestas).
Las secuencias de VL y VH de 8D4-8 se sometieron a una búsqueda Blast frente a la versión de julio de 2007 de la PDB. Se recuperaron las secuencias de aminoácidos de cadena ligera y pesada más similares. El homólogo más parecido para la cadena ligera variable es 1YDJ. Se descubrió que el homólogo más parecido para la cadena pesada era 1IQW. Las estructuras de 1YDJ y 1IQW se usaron para construir un modelo de homología de los dominios variables que posteriormente se sometió a una minimización de energía usando el procedimiento estándar realizado en MOE. Posteriormente se realizó un cálculo de dinámica molecular (MD) de un modelo de homología de 8D4-8 durante 1,7 nanosegundos en disolvente implícito de Generalized Born. Las 1.700 fotos resultantes de la trayectoria de MD posteriormente se usaron para calcular, para cada aminoácido de 8D4, la distribución de sus desviaciones cuadráticas medias (rmsd) en comparación con una posición medoid de referencia. Finalmente se usa un ensayo estadístico que compara la distribución de rmsd de cada aminoácido con respecto a la distribución de rmsd global, para decidir si el aminoácido es suficientemente flexible, como se ve durante la MD, como para considerar que es probable que interaccione con receptores de células B y que sea responsable de la activación de la respuesta inmune. Las posiciones flexibles de la región variable de 8D4-8 murino se compararon con las posiciones correspondientes en secuencias de anticuerpo humano en la versión de enero de 2007 de la base de datos ImMunoGeneTics que se ha descargado localmente. Sólo los restos que presentan una flexibilidad mayor de tres veces la media y unos pocos restos flanqueantes que conservan las estructuras 3D de estos restos flexibles se retuvieron para la búsqueda. Se eligió la región variable de anticuerpo humano con los restos flexibles más parecidos, dando una importancia especial a las posiciones a una distancia menor a 5,0 Å de una CDR, para reemplazar a los restos flexibles de región variable del anticuerpo 8D4-8 murino. Finalmente, también se realizaron algunas mutaciones adicionales para evitar restos problemáticos. Se consideraron los siguientes restos de secuencias: Asp-Pro (enlace lábil a ácidos), Asn-X-Ser/Thr (glicosilación), Asn-Gly/Ser/Thr (sitio de desamidación en área expuesta), Met (oxidación en área expuesta). El único resto problemático encontrado fue un sitio DP en la CDR2 de la cadena pesada. Las secuencias humanizadas resultantes se sometieron a una búsqueda blast para buscar similitudes de secuencia contra la base de datos UniProtKB/Swiss-Prot que ofreció seguridad con respecto a que se ha hecho una hipótesis razonable. Todas las secuencias demostraron un alto grado de similitud con un número de anticuerpos humanos. A su vez, ninguna de las secuencias contiene ningún epítopo de células B o T conocido enumerado en la base de datos IEDB.
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Se sugirieron dos versiones para la cadena pesada (HI, H2) y una versión para la cadena ligera (L1). La versión L1 de la cadena ligera procede de BAC01676.1 (número de acceso del Genebank BAC01676). La versión L1 tiene 3 mutaciones. Las versiones H1 y H2 de la cadena pesada proceden de BAC02418.1 (número acceso del Genebank BAC02418). La versión H1 contiene 9 mutaciones y la versión H2 incluye una mutación adicional para eliminar un sitio DP (Pro53) en la CDR2. Se prepararon dos combinaciones, VL1xVH1 y VL1xVH2.
La Tabla 2 muestra los cambios de aminoácidos que se realizaron en variantes de VL y VH de 8D4-8 humanizado usando la tecnología de humanización (resurfacing). La columna de la izquierda indica los aminoácidos originales y sus posiciones en el mAb 8D4-8 murino.
Tabla 2
Cadena Ligera (numeración secuencial)
(VL1)
Asn5
Thr
Leu15
Val
Ser39
Lys
3 mutaciones
Cadena Pesada
(VH1) (VH2)
G1n10
Glu Glu
Arg13
Lys Lys
Thr16
Ala Ala
Pro53
Pro Ala
Lys65
Gln Gln
Asp66
Gly Gly
Arg74
Glu Glu
Ser76
Thr Thr
Leu93
Val Val
Thr118
Leu Leu
9 mutaciones
10 mutaciones
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Ejemplo 5: Clonación y generación de anticuerpo monoclonal quimérico anti-IL-13 del clon B-B13, un anticuerpo monoclonal quimérico anti-IL-4 del clon 8D4-8 y variantes humanizadas
Se retrotradujeron secuencias de aminoácidos de las cadenas pesada y ligera variables del clon anti-IL-13 B-B13 y del clon anti-IL-4 8D4-8 en secuencias de nucleótidos y se generaron respectivamente usando un protocolo 15 modificado de la PCR de extensión solapante (OE-PCR) descrita por Young L. y Dong Q. (Nucl. Acids Res. (2004), 32(7), e59). Los productos de PCR se clonaron en el pCR®4-TOPO usando el kit de clonación TOPO TA de Invitrogen (Nº de catálogo 45-0641) y se secuenciaron usando cebadores directos de M13 e inversos de M13. Los dominios variables se fusionaron a la vez con la cadena pesada constante (IGHG1, número de acceso del Genebank Q569F4) o con la cadena ligera (IGKC) número de acceso del Genebank Q502W4) respectivamente, se
20 digirieron con NheI y HindIII y cada uno se unió a los sitios NheI/HindIII de un vector de expresión episomal pXL, un análogo del vector pTT descrito por Durocher et al. (2002), Nucl. Acids Res. 30(2), E9, creando los plásmidos para la expresión en mamífero de las cadenas pesada y ligera del B-B13 quimérico y las cadenas pesada y ligera del 8D4-8 quimérico.
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