ES2935528T3 - Formulación y suspensión oral de un fármaco oncológico - Google Patents

Formulación y suspensión oral de un fármaco oncológico Download PDF

Info

Publication number
ES2935528T3
ES2935528T3 ES14710642T ES14710642T ES2935528T3 ES 2935528 T3 ES2935528 T3 ES 2935528T3 ES 14710642 T ES14710642 T ES 14710642T ES 14710642 T ES14710642 T ES 14710642T ES 2935528 T3 ES2935528 T3 ES 2935528T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
sonidegib
approximately
pharmaceutical composition
oil
miglyol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14710642T
Other languages
English (en)
Inventor
Céline Decaudin
Vincent Rogue
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sun Pharmaceutical Industries Ltd
Original Assignee
Sun Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sun Pharmaceutical Industries Ltd filed Critical Sun Pharmaceutical Industries Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2935528T3 publication Critical patent/ES2935528T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D81/00—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents
    • B65D81/32—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents for packaging two or more different materials which must be maintained separate prior to use in admixture

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)

Abstract

En el presente documento se proporciona una formulación oral y una suspensión de una composición farmacéutica que comprende sonidegib que es útil para tratar enfermedades relacionadas con la actividad de la vía de señalización de Hedgehog, incluidos, por ejemplo, cánceres de cerebro, músculo, piel y próstata; meduloblastoma; adenocarcinomas pancreáticos; y carcinomas de pulmón de células pequeñas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formulación y suspensión oral de un fármaco oncológico
Antecedentes de la invención
Los fármacos se formulan como suspensiones por diferentes razones, pero la más común es la baja solubilidad del fármaco. Las suspensiones también se pueden usar para enmascarar el mal sabor que resulta del fármaco disuelto en la solución. Sin embargo, una suspensión, a diferencia del jarabe en el que el fármaco se disuelve por completo, requiere una agitación adecuada del contenedor para volver a suspender el fármaco de manera uniforme antes de la dosificación. La redispersión difícil del fármaco a partir de un sedimento o, en el peor de los casos, del apelmazamiento, dará como resultado una dosis baja o una sobredosificación. Este problema de dosificación variable también se encuentra cuando el paciente o el cuidador se olvidan de agitar el contenedor antes de la dosificación. Por lo tanto, es conveniente producir una suspensión que sea capaz de mantener su homogeneidad durante un almacenamiento prolongado sin agitación.
Sonidegib también se conoce por su nombre químico ácido 2-metil-4'-trifluorometoxi-bifenil-3-carboxílico [6-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-i1)-piridin-3-i1]-amida o N-[6-(cis-2,6-dimetilmorfolina-4-il)piridin-3-il]-2-metil-4-(trifluorometoxi)[1,1-bifenil]-3-carboxamida. Los ejemplos de composiciones farmacéuticas de Sonidegib se discuten en el documento WO2010/033481A1.
Sonidegib es un antagonista de Smoothend (Smo) potente, selectivo, que penetra en el cerebro y biodisponible por vía oral y que regula positivamente la vía de transducción de señales de Hedgehog (Hh). Sonidegib atraviesa la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, puede desarrollarse para tumores cerebrales dependientes de Hh, tales como el meduloblastoma, un tumor cerebral que se observa predominantemente en niños.
Breve resumen de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica en suspensión oral de sonidegib.
En ejemplos no reivindicados, se proporciona un kit farmacéutico para la propia suspensión oral y procesos para preparar dichas composiciones. En otros ejemplos no reivindicados, se proporciona un método de uso de la suspensión oral. Sonidegib ha sido difícil de formular debido a su baja solubilidad en agua y humectabilidad. La formulación proporcionada en la presente descripción supera estos desafíos.
El kit farmacéutico se proporciona en un ejemplo no reivindicado y comprende un primer contenedor y un segundo contenedor, en donde el primer contenedor comprende además sonidegib en forma seca, un relleno, un deslizante y un lubricante, y el segundo contenedor comprende además un aceite. Se puede preparar una suspensión al dispersar sonidegib en forma de polvo en un volumen predefinido de medio de reconstitución (aceite) para un solo uso o en un frasco para usos múltiples. La dosis individual del paciente se aplicará mediante el uso de una jeringa dosificadora. La suspensión en la jeringa se puede administrar directamente en la boca del niño.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica en suspensión oral que comprende sonidegib, un relleno, un deslizante y un lubricante. La formulación proporcionada en la presente descripción supera los problemas de baja solubilidad y humectabilidad. La composición farmacéutica es útil para tratar una variedad de enfermedades diferentes, incluidos los tumores cerebrales dependientes de Hedgehog, tales como el meduloblastoma. La estructura de sonidegib se muestra más abajo:
Figure imgf000002_0001
Como se usa en la presente descripción, "sonidegib" se refiere a este compuesto en su forma de base libre o como una sal farmacéuticamente aceptable. Un ejemplo de una forma de sal farmacéuticamente aceptable de sonidegib es una sal de fosfato, que puede incluir monofosfato y difosfato.
De acuerdo con la invención, en la presente descripción se proporciona una composición farmacéutica que comprende sonidegib, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio y Miglyol 812.
De acuerdo con un ejemplo no reivindicado, la composición farmacéutica comprende aproximadamente del 30 por ciento en peso de sonidegib, aproximadamente del 68 por ciento en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente del 0,5 por ciento en peso de dióxido de silicio coloidal y aproximadamente del 0,5 por ciento en peso de estearato de magnesio, con relación al peso total de sonidegib, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio y Miglyol 812.
En un ejemplo no reivindicado, en la presente descripción se proporciona un kit farmacéutico, y está compuesto por un primer contenedor, que comprende además una mezcla de sonidegib, un relleno, un deslizante y un lubricante; un segundo contenedor que comprende además un aceite; y una jeringa dispensadora, una jeringa dosificadora o ambas.
En un ejemplo no reivindicado, la presente invención se refiere a una forma de dosificación pediátrica que es un polvo para suspensión oral por reconstitución en un vehículo oleoso. El polvo puede estar compuesto por sonidegib en forma de polvo. Alternativamente, el polvo puede ser una composición de compuestos, que incluye sonidegib en forma de polvo, más un relleno, un deslizante y/o un lubricante. El uso de un vehículo oleoso permite fabricar una forma de dosificación adecuada para la flexibilidad de la dosis del paciente y una mayor biodisponibilidad que la forma de cápsula actual (resultados del estudio PK relativo en voluntarios sanos).
Los problemas de baja solubilidad y humectabilidad se mejoraron con el uso de un vehículo oleoso. Un vehículo oleoso preferido es uno basado en triglicéridos de cadena media (MCT), que son ésteres de ácidos grasos de cadena media (de 6 a 12 carbonos) de glicerol. Un ejemplo de MCT es MIGLYOL, elaborado a partir de varias fracciones de destilación de aceite de coco. Miglyol 812, como se reivindica en la presente invención, es un triglicérido de ácido graso de cadena media. MIGLYOL 812 está compuesto por un 55 % de triglicéridos de C8 y un 45 % de triglicéridos de ácidos grasos C10. Los aceites neutros MIGLYOL son ésteres transparentes, ligeramente amarillentos, de ácidos grasos caprílicos y cápricos saturados derivados del aceite de coco y de almendra de palma. Este aceite es un líquido transparente, prácticamente incoloro, de olor y sabor neutros.
Otras fuentes ricas en MCT incluyen el aceite de almendra de palma y las drupas del árbol de alcanfor. Los ácidos grasos que se encuentran en los MCT se denominan ácidos grasos de cadena media. Los nombres de los ácidos grasos de cadena media (y el número correspondiente de carbonos) que se encuentran en los MCT son ácido caproico (C6), ácido caprílico (C8), ácido cáprico (C10) y ácido láurico (C12). Como todos los triglicéridos (grasas y aceites), los MCT están compuestos por una cadena principal de glicerol y tres ácidos grasos, de ahí el nombre de triglicérido; en el caso de los MCT, 2 o 3 de las cadenas de ácidos grasos unidas al glicerol tienen una longitud de cadena media. Las relaciones aproximadas de estos ácidos grasos en los productos comerciales MCT derivados del aceite de coco son 2(C6):55(C8):42(C10):1(C12).
El polvo y el vehículo oleoso (por ejemplo, Miglyol 812) pueden almacenarse juntos en un solo contenedor. Alternativamente, el polvo (es decir, sonidegib en forma de polvo o una composición de compuestos, que incluye sonidegib en forma de polvo, más un relleno, un deslizante y/o un lubricante) puede almacenarse en un contenedor separado del vehículo oleoso para asegurar que se proporciona al paciente la cantidad correcta de composición farmacéutica en cada dosis. En un ejemplo no reivindicado, se proporciona un kit farmacéutico que comprende un primer contenedor, que comprende además una mezcla de sonidegib, un relleno, un deslizante y un lubricante; un segundo contenedor que comprende además un aceite; y una jeringa dispensadora, una jeringa dosificadora o ambas. En un ejemplo no reivindicado, la jeringa dispensadora o la jeringa dosificadora se usa para transferir una cantidad predeterminada de la mezcla de sonidegib desde el primer contenedor al segundo contenedor para formar una suspensión. La suspensión se puede preparar al dispersar sonidegib en forma de polvo en un volumen predefinido de medios de reconstitución (aceite) para un solo uso o en un frasco para usos múltiples. La dosis individual del paciente se aplicará al usar la jeringa dosificadora. La suspensión en la jeringa se puede administrar directamente en la boca de un niño.
De acuerdo con una modalidad, el aceite es un triglicérido de cadena media, donde el triglicérido de cadena media es un Miglyol, particularmente Miglyol 812. En otros ejemplos no reivindicados, el Miglyol se selecciona del grupo que consiste en Miglyol 808, Miglyol 810, Miglyol 812, Miglyol 818, Miglyol 829, Miglyol 840, Miglyol 8108 y Miglyol 8810.
De acuerdo con la invención, el relleno es celulosa microcristalina. En otro ejemplo no reivindicado, la relleno se selecciona del grupo que consiste en lactosa, fosfato de calcio dibásico, sacárido, celulosa microcristalina, sacarosa, dextrosa, almidón, manitol y sorbitol, o una mezcla de los mismos.
De acuerdo con la invención, el deslizante es dióxido de silicio coloidal. En otro ejemplo no reivindicado, el deslizante se selecciona del grupo que consiste en dióxido de silicio ahumado, aluminosilicato de sodio, silicato de calcio, celulosa en polvo, dióxido de silicio coloidal, celulosa microcristalina, almidón de maíz, benzoato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, talco, estearatos metálicos, estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de zinc, laurilsulfato de magnesio y óxido de magnesio, o una mezcla de los mismos.
De acuerdo con la invención, el lubricante es estearato de magnesio. De acuerdo con otro ejemplo no reivindicado, el lubricante se selecciona del grupo que consiste en estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, talco, estearato de calcio, ácido esteárico, PEG, monoestearato de glicerilo, benzoato de potasio, estearilfumarato de sodio, behenato de glicerilo, aceite mineral o un mezcla de los mismos.
De acuerdo con un ejemplo no reivindicado, la relación en peso de sonidegib al relleno está dentro del intervalo de 1:1,4-2,8, la relación en peso de sonidegib al deslizante está dentro del intervalo de 1:0,007-0,025 y la relación en peso de sonidegib al lubricante está dentro del intervalo de 1:0,021-0,043.
De acuerdo con un ejemplo no reivindicado, la relación en peso de sonidegib al relleno es de aproximadamente 1:2,23, la relación en peso de sonidegib al deslizante es de aproximadamente 1:0,0167 y la relación en peso de sonidegib al lubricante es de aproximadamente 1:0,03.
De acuerdo con otro ejemplo no reivindicado, los porcentajes en peso del sonidegib, el relleno, el deslizante y el lubricante están dentro del intervalo de 25-35 %, 55-75 %, 0,3-0,7 % y 0,5-1,5 %, respectivamente, con relación al peso total de sonidegib, el relleno, el deslizante y el lubricante.
De acuerdo con otro ejemplo no reivindicado, los porcentajes en peso del sonidegib, el relleno, el deslizante y el lubricante son aproximadamente 30 por ciento, aproximadamente 68 por ciento, aproximadamente 0,5 por ciento y aproximadamente 1 por ciento, respectivamente, con relación al peso total de sonidegib, el relleno, el deslizante y el lubricante.
La relación de sonidegib al relleno puede variar. En un ejemplo no reivindicado, la relación de sonidegib al relleno es de aproximadamente 1:1, en peso. En otro ejemplo no reivindicado, la relación de sonidegib al relleno es de aproximadamente 1:1,5 en peso. En otro ejemplo no reivindicado, la relación de sonidegib al relleno es de aproximadamente 1:2, en peso. En otro ejemplo no reivindicado, la relación de sonidegib al relleno es de aproximadamente 1:2,5 en peso. En otro ejemplo no reivindicado, la relación de sonidegib al relleno es de aproximadamente 1:2,8 en peso. Además en otro ejemplo no reivindicado, la relación de sonidegib al relleno es de 1:3 en peso.
La relación de sonidegib al deslizante también puede variar. En un ejemplo no reivindicado, la relación de sonidegib al deslizante es de aproximadamente 1:0,007, en peso. En un ejemplo más no reivindicado, la relación de sonidegib al deslizante es de aproximadamente 1:0,008, en peso. Además en un ejemplo no reivindicado adicional, la relación de sonidegib al deslizante es de aproximadamente 1:0,009, en peso. De acuerdo con otro ejemplo no reivindicado, la relación de sonidegib al deslizante es de aproximadamente 1:0,01, en peso. De acuerdo con otro ejemplo más no reivindicado, la relación de sonidegib al deslizante es de aproximadamente 1:0,0167, en peso. Aún en otro ejemplo no reivindicado, la relación de sonidegib al deslizante es de aproximadamente 1,0,02, en peso. De acuerdo con otro ejemplo no reivindicado, la relación de sonidegib al deslizante es de aproximadamente 1:0,03, en peso.
La relación de sonidegib al lubricante puede variar. En un ejemplo no reivindicado, la relación de sonidegib al lubricante es 1:0,02, en peso. En otro ejemplo no reivindicado, la relación de sonidegib al lubricante es de aproximadamente 1:0,03, en peso. Además en un ejemplo no reivindicado adicional, la relación de sonidegib al lubricante es de aproximadamente 1:0,04, en peso. Aún en otro ejemplo no reivindicado, la relación de sonidegib al lubricante es de aproximadamente 1:0,043, en peso. De acuerdo con otro ejemplo no reivindicado, la relación de sonidegib al lubricante es de aproximadamente 1:0,05, en peso.
Adicionalmente, la cantidad del vehículo oleoso puede variar en dependencia de la cantidad del polvo prescrito por dosis de manera que se forme una suspensión. En un ejemplo no reivindicado, el aceite es de aproximadamente 80 ml. En otro ejemplo no reivindicado, el aceite es aproximadamente 50 ml - aproximadamente 100 ml. En otro ejemplo no reivindicado, el volumen de aceite puede ser de aproximadamente 7 ml, 10 ml, 15 ml, 20 ml, 25 ml, 30 ml, 35 ml, 40 ml, 45 ml, 50 ml, 55 ml, 60 ml, 65 ml, 70 ml, 75 ml, 80 ml, 85 ml, 90 ml, 85 ml, 100 ml o más, o cualquier derivado de los mismos. El vehículo oleoso se puede almacenar en un contenedor separado del polvo. Cuando llega el momento de administrar el medicamento al paciente, se puede mezclar la cantidad correcta de polvo con el volumen correcto de vehículo oleoso para crear una suspensión. Alternativamente, el vehículo oleoso se puede almacenar en un contenedor junto con el polvo, de manera que el medicamento esté listo para su administración.
Por lo tanto, estas constituyen una forma de dosificación preferida para la administración a pacientes que tienen dificultad para tragar formas de dosificación sólidas orales como comprimidos y cápsulas, especialmente la población pediátrica que es la parte principal de los pacientes con meduloblastoma. Tanto el sabor a Tutti Frutti como la sucralosa se encuentran en la formulación para mejorar el cumplimiento del paciente. Estos dos compuestos mejoran también la palatabilidad de la suspensión ya que se trata de una suspensión 100 % oleosa. El vehículo, Miglyol 812, no tiene olor ni sabor específico.
En consecuencia, y de acuerdo con la invención reivindicada, la composición farmacéutica descrita en la presente descripción comprende además un saborizante o edulcorante. Los agentes saborizantes adecuados pueden incluir aquellos conocidos por los expertos en la técnica, tales como sabores naturales, "similares a los naturales" y artificiales. Estos sabores pueden elegirse, por ejemplo, entre aceites saborizantes sintéticos, saborizantes aromáticos, oleorresinas y extractos derivados, por ejemplo, de plantas, hojas, flores o frutas. Los sabores representativos pueden incluir uno o más de aceite de menta verde, aceite de canela, aceite de menta piperita, aceite de clavo, aceite de laurel, aceite de tomillo, aceite de hoja de cedro, aceite de nuez moscada, aceite de salvia, aceite de almendras amargas, vainilla, chocolate, café, cacao y aceite de cítricos, limón, naranja, cereza, uva, lima o pomelo, y esencias de frutas, por ejemplo, manzana, pera, melocotón, fresa, frambuesa, cereza, ciruela, piña o albaricoque; mentas tales como menta piperita (que incluye mentol, especialmente levomentol), aldehídos y ésteres, por ejemplo, acetato de cinamilo, cinamaldehído, citral, dietilacetal, acetato de dihidrocarvilo, formiato de eugenilo o p-metilanisol; alfa-citral (geranial) y beta-citral (neral); decanal; etil vainillina; piperonal (heliotropina); vainillina; alfaamilcinamaldehído; butiraldehído; valeraldehído; citronelal; decanal; aldehído C-8; aldehído C-9; aldehído C-12; 2-etilbutiraldehído; hexenal, es decir, trans-2; tolilaldehído; vertraldehído; 2,6-dimetil-5-heptenal (melonal); o 2-6-dimetiloctanal; 2-dodecenal.
De acuerdo con un ejemplo de la invención, la composición farmacéutica comprende fosfato de sonidegib, celulosa microcristalina, sabor de Tutti Frutti, estearato de magnesio, sucralosa, dióxido de silicio coloidal. La invención puede estar libre de conservantes.
En un ejemplo no reivindicado, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 1410 mg de fosfato de sonidegib, aproximadamente 2149 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 47 mg de sabor Tutti Frutti, aproximadamente 47 mg de estearato de magnesio, aproximadamente 23,5 mg de sucralosa, aproximadamente 23,5 mg de dióxido de silicio coloidal y 50-100 ml de Miglyol 812, en donde el Miglyol 812 puede combinarse con la composición farmacéutica, o almacenarse por separado de la composición farmacéutica y mezclarse con la composición farmacéutica antes de la administración.
De acuerdo con otro ejemplo no reivindicado, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 5206 mg de fosfato de sonidegib, aproximadamente 11 627 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 174 mg de sabor Tutti Frutti, aproximadamente 87 mg de estearato de magnesio, aproximadamente 87 mg de sucralosa, aproximadamente 174 mg de dióxido de silicio coloidal y 50-100 ml de Miglyol 812, en donde el Miglyol 812 puede combinarse con la composición farmacéutica o almacenarse por separado de la composición farmacéutica y mezclarse con la composición farmacéutica antes de la administración.
En otro ejemplo no reivindicado, la composición farmacéutica comprende sonidegib, celulosa microcristalina, sabor Tutti Frutti, sucralosa, Aerosil 200, estearato de magnesio y Miglyol 812. De acuerdo con un ejemplo no reivindicado, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 300 mg de sonidegib, aproximadamente 670 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 10 mg de sabor Tutti Frutti, aproximadamente 5 mg de sucralosa, aproximadamente 5 mg de Aerosil 200, aproximadamente 10 mg de estearato de magnesio y 50-100 ml de Miglyol 812, en donde el Miglyol 812 puede combinarse y almacenarse junto con la composición farmacéutica, o almacenarse por separado de la composición farmacéutica y mezclarse con la composición farmacéutica antes de la administración.
Un ejemplo de una composición farmacéutica de la presente invención es sonidegib, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio y Miglyol 812.
Métodos de tratamiento
Las referencias a métodos de tratamiento dentro de esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano mediante terapia.
Se ha demostrado que sonidegib inhibe la vía de señalización de hedgehog y puede tratar potencialmente el cáncer y las enfermedades proliferativas que incluyen, entre otros, tumores sólidos, carcinomas, cánceres del cerebro, músculo y piel, próstata, glioma, glioblastoma, meduloblastoma y otros tumores primarios neuroectodérmicos malignos del SNC, tumores del tracto digestivo, que incluyen el cáncer de páncreas, que incluye adenocarcinomas, carcinomas de mama, de células basales de células pequeñas de pulmón, neoplasias malignas hematológicas, leucemias, que incluyen LLA, LMC, CIVIL, mieloma múltiple, mielofibrosis, sarcoma, osteosarcoma, liposarcoma, rabdomiosarcoma, melanoma. La activación potenciada de la vía de señalización hedgehog contribuye a la patología y/o sintomatología de varias enfermedades. En consecuencia, las moléculas que modulan la actividad de la vía de señalización hedgehog son útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de tales enfermedades.
En un ejemplo no reivindicado, se describe un método para tratar el meduloblastoma en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica, o una de las sales farmacéuticamente aceptable del mismo. En un ejemplo no reivindicado, el paciente tiene entre 0 y 19 años.
De acuerdo con lo siguiente, el presente ejemplo no reivindicado proporciona además un método para prevenir o tratar cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos anteriormente en un sujeto que necesita dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica que se proporciona en la presente descripción. Para cualquiera de los usos anteriores, la dosis requerida variará en dependencia del modo de administración, la afección particular a tratar y el efecto deseado.
En un ejemplo no reivindicado, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz del agente a un sujeto mediante el uso de las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción. El término cantidad "terapéuticamente eficaz" pretende además definir una cantidad que da como resultado la mejora de cualquier parámetro o síntoma clínico. La dosis real puede variar con cada paciente y no necesariamente indica una eliminación total de todos los síntomas de la enfermedad.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de las composiciones usadas en el tratamiento descrito en la presente descripción puede determinarse fácilmente por el diagnosticador asistente, como un experto en la técnica, mediante el uso de técnicas convencionales y al observar los resultados obtenidos en circunstancias análogas.
Para determinar la dosis eficaz, el diagnosticador asistente considera una serie de factores, que incluyen, entre otros: la especie de mamífero; su tamaño, edad y salud general; la enfermedad específica involucrada; el grado o afectación o la gravedad de la enfermedad; la respuesta del paciente individual; el compuesto o composición particular administrada; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada, el régimen de dosis seleccionado, el uso de medicamentos concomitantes; y otras circunstancias relevantes.
Dosificación para niños
Se prefiere el uso de una suspensión para administración oral a niños, ya que es conveniente y la dosis puede controlarse con precisión. En combinación con un sistema de dosificación adecuado, por ejemplo, jeringas o pipetas calibradas, una suspensión oral proporciona una gran flexibilidad en el control de la dosis. Esto facilita la administración a niños de diferentes tamaños o en diferente etapa de la enfermedad, con requisitos de dosificación variables. Adicionalmente, una suspensión oral permite el uso de agentes saborizantes y/o palatables que pueden promover la aceptación y el cumplimiento del paciente, lo que puede ser particularmente ventajoso cuando se dosifica de forma crónica a niños.
Por lo tanto, estas constituyen una forma de dosificación preferida para la administración a pacientes que tienen dificultad para tragar formas de dosificación sólidas orales como comprimidos y cápsulas, especialmente la población pediátrica que es la parte principal de los pacientes con meduloblastoma. Tanto el sabor a Tutti Frutti como la sucralosa se encuentran en la formulación para mejorar el cumplimiento del paciente. Estos dos compuestos mejoran también la palatabilidad de la suspensión ya que se trata de una suspensión 100 % oleosa. El vehículo, Miglyol 812, no tiene olor ni sabor específico.
La concentración de los excipientes se fija para permitir la flexibilidad de la dosis de 100 mg a aproximadamente 650 mg con incrementos de 50 mg. Los pacientes reciben dosis en mg/m2 con redondeo a la dosis de 50 mg más cercana. La formulación líquida se prefiere para niños pequeños y niños que pueden tener dificultades para tragar. Se describe un método no reivindicado para tratar el meduloblastoma en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción. En un ejemplo no reivindicado, el paciente tiene entre 0 y 19 años.
El término “trata”, “que trata” y “tratamiento” se refiere a un método para aliviar o anular una enfermedad y/o sus síntomas acompañantes. La presente invención se refiere al descubrimiento de que las vías de transducción de señales reguladas por hedgehog, patched (Ptc), gli y/o smoothened pueden modularse con la composición farmacéutica aquí contenida.
Ejemplos
La preparación y propiedades de N-(6-((2R,65)-2,6-dimetilmorfolino)piridin-3-il)-2-metil-4'-(trifluorometoxi)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida (sonidegib, LDE225) se proporcionan en la solicitud de patente internacional núm. PCT/US2007/068292 (al que se hace referencia como "compuesto 153").
Se demostró que la disolución de la suspensión oral es inmediata y el suministro de una sustancia farmacológica poco soluble con un área de superficie específica alta/humectabilidad baja y una dosis alta (hasta 600 mg). La presente invención mejoró la biodisponibilidad y redujo la cantidad de producto farmacéutico necesaria para alcanzar el mismo efecto.
Ejemplo 1
Solubilidad del fosfato de sonidegib en varios medios:
Solvente Solubilidad (mg/ml)
HCl 0,1 N, pH 1,0 0,004
HCl 0,01 N, pH 2,0 0,018
Tampón de acetato, pH 4,5 < 0,0002
Tampón de fosfato, pH 6,8 < 0,0002
Tampón de fosfato, pH 7,4 < 0,0002
Agua 0,007
Sonidegib tiene un área superficial muy alta (270 m2/g) y una estructura porosa que conduce a una baja solubilidad en agua.
Ejemplo 2
Composición:
Escala de lote para el maestro:
1 lote = 300 unidades1 hasta 2000 unidades, es decir, 5206 g hasta 34708 g
Componente Composición por Composición por unidad Cantidad por 34000
unidad [mg/g] [mg/unidad] [g/lote]
Sonidegib 300 5206 10200
Celulosa MK GR 670 11627 22780
Sabor Tutti frutti 10 174 340
seco
Sucralosa 5 87 170
Aerosil 200 5 87 170
Estearato de 10 174 340
magnesio
Total 1000,0 17354 34000
1 Una unidad corresponde a un frasco de cristal color ámbar de 125 ml.
2 La cantidad de sustancia farmacológica se puede ajustar si el contenido es < 99,5 %. La compensación respectiva se realiza mediante el ajuste del contenido de Celulosa MK GR.
Ejemplo 3
Se usa un proceso de fabricación contenido ya que sonidegib es muy potente. Los excipientes y el sonidegib se pesan por separado y se transfieren a un contenedor donde se mezclan.
La composición se tamiza y luego se vuelve a mezclar. A continuación, se pesa la composición para colocarla en frascos. Después de colocar la composición en frascos, se agregan adaptadores individuales. Los frascos se cierran con una tapa. Los frascos se etiquetan y se colocan en una bolsa de aluminio, que luego se sella por inducción y se etiqueta.
Ejemplo 4
En un estudio clínico de biodisponibilidad relativa se realizó la comparación de cápsulas de 200 mg con comprimidos de 200 mg y la suspensión oral equivalente a 200 mg. Los resultados se muestran más abajo en las Tablas 1 y 2 Tabla 1
Figure imgf000008_0003
Tabla 2
Figure imgf000008_0004
La suspensión oral proporcionó un AUC que era 36 % más alto que el de una cápsula convencional y una menor variabilidad en comparación con las otras formas de dosificación sólidas disponibles.
Ejemplo 5
Composición de Sonidegib 1410 mg Polvo para suspensión oral
Figure imgf000008_0001
Ejemplo 6
Composición de sonidegib 213,7 mg/g polvo para suspensión oral
Figure imgf000008_0002

Claims (2)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica en suspensión oral, que comprende sonidegib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un relleno que comprende celulosa microcristalina, un deslizante que comprende dióxido de silicio coloidal, un lubricante que comprende estearato de magnesio, un saborizante o edulcorante y un aceite, en donde el aceite comprende un triglicérido de ácido graso de cadena media que comprende 55 % de triglicéridos de ácidos grasos C8 y 45 % de triglicéridos de ácidos grasos C10.
2. La composición farmacéutica en suspensión oral de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el saborizante o edulcorante es Tutti Frutti o sucralosa.
ES14710642T 2013-02-25 2014-02-21 Formulación y suspensión oral de un fármaco oncológico Active ES2935528T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361768803P 2013-02-25 2013-02-25
PCT/IB2014/059161 WO2014128661A1 (en) 2013-02-25 2014-02-21 Oral formulation and suspension of an oncology drug

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2935528T3 true ES2935528T3 (es) 2023-03-07

Family

ID=50288200

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14710642T Active ES2935528T3 (es) 2013-02-25 2014-02-21 Formulación y suspensión oral de un fármaco oncológico

Country Status (11)

Country Link
US (2) US9943520B2 (es)
EP (1) EP2958550B1 (es)
JP (1) JP6310484B2 (es)
AR (1) AR094879A1 (es)
AU (1) AU2014220339B2 (es)
ES (1) ES2935528T3 (es)
IL (2) IL240629B (es)
PL (1) PL2958550T3 (es)
TW (2) TWI696470B (es)
WO (1) WO2014128661A1 (es)
ZA (1) ZA201506012B (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10266523B2 (en) 2015-03-30 2019-04-23 Crystal Pharmatech Co., Ltd. Crystaline forms of N-[6-(cis-2,6-dimethylmorpholine-4-yl)pyridine-3-yl]-2-Methyl-4′-(trifluoromethoxy) [1,1′-biphenyl]-3-Methanamide monophosphate, and process of preparation thereof
WO2017163258A1 (en) * 2016-03-22 2017-09-28 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of n-[6-(cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl)pyridine-3-yl]-2- methyl-4'-(trifiuoromethoxy) [1,1' -biphenyi]-3-carboxamide and its polymorphs thereof
CN116327772B (zh) * 2021-12-22 2025-05-16 中国科学院上海营养与健康研究所 SMO抑制剂Sonidegib对管腔型乳腺癌骨转移的靶向治疗方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA831186B (en) * 1982-03-22 1983-11-30 Upjohn Ltd Gelled pge2/triacetin solutions
PE20110292A1 (es) * 2008-09-17 2011-05-17 Novartis Ag Sales de n-[6-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4'-(trifluoro-metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida
AR077490A1 (es) * 2009-07-21 2011-08-31 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas topicas para el tratamiento de una condicion hiperproliferativa de la piel
US8927718B2 (en) * 2009-08-26 2015-01-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic ring derivative and use thereof
JP2012094104A (ja) * 2010-09-29 2012-05-17 Omron Corp 情報処理装置および方法、並びにプログラム

Also Published As

Publication number Publication date
TWI684462B (zh) 2020-02-11
TW202019392A (zh) 2020-06-01
ZA201506012B (en) 2020-01-29
US20160008369A1 (en) 2016-01-14
PL2958550T3 (pl) 2023-01-16
EP2958550B1 (en) 2022-08-17
AU2014220339A1 (en) 2015-09-17
IL276838A (en) 2020-10-29
TWI696470B (zh) 2020-06-21
WO2014128661A1 (en) 2014-08-28
IL276838B (en) 2021-05-31
JP2016510724A (ja) 2016-04-11
IL240629B (en) 2020-09-30
US10426781B2 (en) 2019-10-01
US9943520B2 (en) 2018-04-17
IL240629A0 (en) 2015-10-29
EP2958550A1 (en) 2015-12-30
AR094879A1 (es) 2015-09-02
AU2014220339B2 (en) 2016-12-01
JP6310484B2 (ja) 2018-04-11
TW201442738A (zh) 2014-11-16
US20180071305A1 (en) 2018-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2023011027A (ja) Ｒ－ケタミンおよびその塩の医薬品としての応用
ES2938560T3 (es) Formulaciones de cannabinoides estables
ES2995732T3 (en) Solid dosage form composition for buccal or sublingual administration of cannabinoids
ES2640572T3 (es) Formulaciones parenterales mejoradas de agentes farmacéuticos lipófilos y procedimientos de preparación y uso de las mismas
JP5600058B2 (ja) メラトニンタブレットならびに調剤及び使用方法
ES2691309T3 (es) Soluciones orales estables para API combinados
CN114423439B (zh) Nmn用于预防和/或治疗疼痛的用途及相应组合物
ES2773883T3 (es) Nuevos comprimidos de meloxicam de baja concentración
BR112012002265B1 (pt) composições farmacêuticas para o tratamento de câncer e outras doenças ou distúrbios
DK2838510T3 (en) Atomoxetine solution
BR112019014705A2 (pt) Tratamento que compreende a administração oral ou gástrica de edaravone
BR102020023664A2 (pt) Composições compreendendo canabidiol e flavononas
ES2935528T3 (es) Formulación y suspensión oral de un fármaco oncológico
WO2008120966A1 (es) Composición farmacéutica en forma de tableta sublingual que comprende un antiinflamatorio no esteroideo y un analgésico opiáceo para el manejo del dolor.
ES2457718B1 (es) Composición farmacéutica bucodispersable de melatonina
ES2423866B1 (es) Composición farmaceútica de ibuprofeno y tramadol para inyección
ES2930347T3 (es) Composición oleosa pulverizable basada en vitaminas liposolubles del grupo D y uso de la misma
ES2886323T3 (es) Proceso de producción de pastillas que contienen AINE
ES2338972B1 (es) Composicion farmaceutica liquida de ibuprofeno y codeina para su administracion por via oral, su procedimiento de preparacion y utilizacionde la misma.
ES2565653T3 (es) Uso de betanecol para tratamiento de xerostomía
JP2019509321A (ja) 疼痛を処置するための組み合わせ
JP2018076312A (ja) アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン及びショウガ由来成分を含有する医薬組成物
WO2011107617A1 (es) Composición farmacéutica líquida de ibuprofeno y codeína para su administración por vía oral, su procedimiento de preparación y utilización de la misma
Agrawal et al. A Review on Oro-Dispersible Doxycycline Tablets
BRPI0916241B1 (pt) Formulação farmaucêutica contendo ligantes de receptores de dopamina e seu uso