ES2664516T3 - Compuestos de tetraciclina sustituidos con 9-aminometilo - Google Patents

Compuestos de tetraciclina sustituidos con 9-aminometilo Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula general I: **(Ver fórmula)** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R2a, R2b, R3, R10, R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno; R5, R6a, R6b y R8 son cada uno independientemente hidrógeno; R7 es NR7aR7b; R4a, R4b, R7a y R7b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; R9a y R9b son cada uno independientemente: (1) uno cualquiera de ellos es hidrógeno y el otro es: (a) ciclobutilo o grupo espirocíclico de 6 a 12 miembros, estando los grupos anteriores no sustituidos o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y seleccionados de Q1; o (b) ciclobutilalquilo C1-6 o grupo espirocíclico alquilo C1-6 de 6 a 12 miembros, estando los grupos anteriores no sustituidos o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y seleccionados de Q1, y el carbono o carbonos en dicho ciclobutilo pueden reemplazarse por un átomo de oxígeno; como alternativa, (2) R9a y R9b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman azetidinilo, grupo espirocíclico de 6 a 9 miembros o grupo de anillo fusionado saturado de 6 a 9 miembros, estando los grupos anteriores no sustituidos o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes Q2 que pueden ser iguales o diferentes, y el carbono o carbonos en dicho grupo espirocíclico de 6 a 9 miembros puede reemplazarse por un átomo de oxígeno; Q1 y Q2 se seleccionan independientemente de halógeno, amino o alquilo C1-6; R13a y R13b son cada uno independientemente hidrógeno.

Description

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formado por dos o más estructuras cíclicas que comparten dos átomos adyacentes, en el que los heteroátomos incluyen nitrógeno, oxígeno y azufre y similares. El grupo incluye un grupo de anillo fusionado saturado de 6 a 9 miembros, un grupo de anillo fusionado saturado de 6 a 8 miembros y similares. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, p.ej., biciclo[3.1.0]hexilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo, 2-azabiciclo[3.1.0]hexilo, 3-azabiciclo[3.2.0]heptilo, 2
5 octahidrociclopentano[C]pirrolilo, biciclo[3.2.0]heptilo, 3-azabiciclo[3.2.0]heptilo, octahidrociclopentadienilo, octahidrociclopenta[c]pirrolilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, biciclo[4.2.0]octilo, 3-azabiciclo[4.2.0]octilo, biciclo[4.1.0]heptilo, octahidro-1H-indenilo, octahidro-1H-isoindolilo, decahidronaftilo, decahidroisoquinolinilo y similares.
10 El término "arilo de 6 a 14 miembros" como se usa en el presente documento hace referencia a un grupo aromático cíclico que contiene 6-14 átomos de carbono, incluyendo arilo de 6 a 8 miembros, arilo de 8 a 14 miembros y similares. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, fenilo, naftilo, fenantrilo, 2,3-dihidro-1H-indenilo, 1H-indenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1,4-dihidronaftilo y similares.
15 El término "heterociclilo de 3 a 8 miembros" como se usa en el presente documento hace referencia a un grupo heterocíclico monocíclico que tiene 3-8 átomos en el anillo, y en el que al menos un átomo es heteroátomo. El grupo incluye heterociclilo de 5 a 8 miembros, heterociclilo de 5 a 6 miembros y similares. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, furilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, 1,4-dioxinilo, 2H-1,2-oxazinilo, 4H-1,2-oxazinilo, 6H-1,2-oxazinilo, 4H-1,3-oxazinilo, 6H-1,3-oxazinilo, 4H-1,4
20 oxazinilo, piridazinilo, pirazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4,5-tetrazinilo, oxepinilo, tiepinilo, azepinilo, 1,3-diazepinilo, azaciclooctatetraenilo, 2,5-dihidrotienilo, 4,5-dihidropirazolilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, 5,6dihidro-4H-1,3-oxazinilo, aziridinilo, azetidinilo, tiaciclobutanilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, 1,4 -dioxanilo, 1,3-dioxanilo, 1,3-ditinilo, morfolinilo, piperazinilo y similares.
25 El término "heteroarilo de 6 a 14 miembros" como se usa en el presente documento hace referencia a una estructura de anillo fusionado que tiene 6-14 átomos de anillo, y en la que al menos un átomo es heteroátomo, formado por dos
o más estructuras cíclicas que comparten dos átomos adyacentes. El grupo incluye heteroarilo de 8 a 12 miembros, heteroarilo de 9 a 10 miembros y similares, por ejemplo, anillo de benceno fusionado con un grupo heterociclilo de 3 a 8 miembros, un grupo heterociclilo de 3 a 8 miembros fusionado con un grupo heterociclilo de 3 a 8 miembros. Los 30 ejemplos incluyen, pero sin limitación, benzofurilo, benzoisofurilo, benzotienilo, indolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, quinolilo, isoquinolilo, acridinilo, fenantridinilo, benzopiridazinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, fenazinilo, pteridinilo, purinilo, naftiridinilo, 1,3-dihidrobenzofurilo, benzo[d][1.3]dioxolilo, isoindolinilo, cromanilo, 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, 5,6-dihidroimidazo[1.2-a]pirazin7(8H)-ilo, 5,6-dihidro-1,7-naftiridin-7(8H)-ilo, 5H-pirrolo[3.4-b]piridin-6(7H)-ilo, 7,8-dihidropiridin[4.3-d]pirimidin-6(5H)
35 ilo, 2,3,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4.3-c]piridin-5(4H)-ilo, 6,7-dihidrotiazolo[5.4-c]piridin-5(4H)-ilo, 3-metil-6,7-dihidro3H-pirazolo[4.5-c]piridin-5 (4H)-ilo, 2-metilhexahidrociclopenta[c]pirrol-5-ilo y similares.
Los compuestos particularmente preferidos de la presente descripción se muestran en la Tabla 1 a continuación.
40 Tabla 1
Nº
Estructura
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La presente descripción también se refiere a la preparación del compuesto anterior de fórmula general (I), comprendiendo dicho método las siguientes etapas:
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dosis única o múltiples dosis. En otra realización, se administra a un paciente primero, por ejemplo, 50 mg-150 mg, preferiblemente 80 mg-120 mg del compuesto de la presente invención, entonces 20 mg-100 mg/tiempo, preferiblemente 50 mg-80 mg/tiempo en dosis divididas (p.ej., una a cuatro veces al día).
5 El compuesto de la presente invención es un antibacteriano de amplio espectro y tiene una fuerte actividad antibacteriana contra bacterias tanto grampositivas como negativas, incluyendo bacterias aeróbicas y anaeróbicas, y además tiene una buena farmacocinética y una alta biodisponibilidad oral. Además, la administración del compuesto de la presente invención es conveniente y capaz de satisfacer las necesidades clínicas. Además, la síntesis del compuesto de la presente invención es simple, lo que es ventajoso para la producción industrial.
10
Ejemplos
De aquí en adelante, se ilustrará adicionalmente en detalle la presente invención por medio de ejemplos específicos. Sin embargo, estos ejemplos son solo ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes de la invención de 15 ninguna manera, y cualquier realización funcionalmente equivalente está dentro del alcance de esta invención. En los ejemplos, las abreviaturas tienen los siguientes significados: DAST: trifluoruro de dietilaminoazufre; 20 DCC: N,N'-diciclohexilcarbodiimida; DCM: diclorometano; 25 DMF: N,N-dimetilformamida; DMA: adipato de dimetilo; Et3N: trietilamina 30 AcOEt: acetato de etilo TEA: trietanolamina; 35 TFA: ácido trifluoroacético; THF: tetrahidrofurano; NMP: N-metilpirrolidona 40 NIS: N-yodosuccinimida; NaBH3CN: cianoborohidruro de sodio; 45 NaBH4: borohidruro de sodio; InCl3: tricloruro de indio; NH4Cl: cloruro de amonio; 50 MeOH: metanol; CCl3COCl: cloruro de tricloroacetilo; 55 Me2S: sulfuro de dimetilo; NH3•H2O: amoniaco; STAB: triacetoxiborohidruro de sodio; 60 Boc-: terc-butoxicarbonilo; Cbz-: benciloxicarbonilo; 65 Ph: fenilo;
16
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Se disolvió el compuesto 1-6 (7,2 g, 30 mmol) en 100 ml de alcohol n-amílico, se controló la solución de reacción a
110 ºC y se añadieron en porciones 6,9 g de sodio metálico. Después de que el sodio desapareciera, se continuó
5 manteniendo la temperatura durante 1 hora y entonces se enfrió. Se vertieron en esto 100 ml de agua, se separó la
fase acuosa y se lavó la fase orgánica con 450 ml de ácido clorhídrico 2 N tres veces. Se retiró el disolvente
mediante evaporación en rotavapor y se disolvió el residuo resultante en 100 ml de una solución acuosa 2 N de
NaOH, se extrajo entonces tres veces con 300 ml de diclorometano, se combinaron las fases orgánicas, se lavaron
dos veces con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Se 10 añadieron 100 ml de ácido clorhídrico 2 N y se concentraron para retirar los disolventes, dando el Compuesto 1-7
(0,9 g, 24,7 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
7) Compuesto 1
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Se disolvió el Compuesto A (0,5 g, 1,0 mmol) en DMF (10 ml), se añadieron el Compuesto 1-7 (0,3 g, 2,5 mmol), trietilamina (500 mg, 5 mmol) y cloruro de indio anhidro (10 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió entonces cianoborohidruro de sodio (0,3 g, 5,8 mmol), se agitó durante 0,5 h a temperatura
20 ambiente y se separó entonces por HPLC, dando el Compuesto 1 (35 mg).
RMN-1H (D2O, 400 MHz) δ: 7,42 (s, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,78-3,89 (m, 4H), 3,74 (s, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,82 (s, 7H), 2,62 (m, 1H), 2,48-2,56 (m, 6H), 2,26 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,53-1,68 (m, 1H), 1,11-1,28 (m, 6H)
25 Ejemplo 3
Preparación de (4S,4aS,5aR,12aS)-9-((3,3-difluorociclobutilamino)metil)-4,7-bis(dimetilamino)-3,10,12,12atetrahidroxi-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidrotetraceno-2-carboxamida (Compuesto 2)
imagen45
Se disolvieron el compuesto A (0,8 g, 1,65 mmol), 3,3-difluorociclobutilamina (0,5 g, 3,30 mmol), Et3N (0,3 g, 3,30 mmol) e InCl3 (73 mg, 0,33 mmol) en 10 ml de DMF. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h y se añadió entonces NaBH3CN (209 mg, 3,30 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, se
35 concentró y se aisló, se purificó entonces por cromatografía preparativa, obteniendo el Compuesto 2 objetivo en forma de un sólido amarillo (0,508 g).
LC-MS (M+H): 577,2 (encontrado)
40 RMN-1H (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,65 (s, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,09 (s, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,83-3,22 (m, 12H), 2,62-2,82 (m, 6H), 2,15-2,40 (m, 2H), 1,67 (m, 1H)
Ejemplo 4
45 Preparación de (4S,4aS,5aR,12aS)-9-((espiro[2.3] hexan-5-ilamino)metil)-4,7-bis(dimetilamino)-3,10,12,12atetrahidroxi-1,11-dioxo-1,4, 4a,5,5a,6,11,12a-octahidrotetraceno-2-carboxamida (Compuesto 3)
1) 3-Metilenciclobutilcarbamato de terc-butilo (Compuesto 3-2)
19
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imagen60
Compuesto 29 (160 mg, un polvo amarillo pálido).
LC-MS (M+1): 595 (encontrado)
5 RMN-1H (MeOD, 400MHz) □δ: 7,58 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,69 (s, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,37-3,42 (m, 2H), 2,87-2,99 (m, 1H), 2,83(s, 6H), 2,65-2,71 (d, 1H), 2,62 (s, 6H), 2,48 (s, 2H), 2,14-2,26 (m, 2H), 1,14-1,71 (m, 10H)
Los efectos beneficiosos del compuesto de la presente invención se elaborarán adicionalmente mediante los
siguientes experimentos antibacterianos in vitro e in vivo y la determinación experimental farmacocinética, pero no 10 debe entenderse que el compuesto de la presente invención tiene solo los siguientes efectos beneficiosos.
Ejemplo de prueba 1
El espectro antibacteriano y la actividad antibacteriana in vitro del compuesto de la presente invención 15
Cepas de prueba:
Cepas
Categoría Fuente
G+
Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) Hospital Shanghai Renji
Staphycoccus epidermidis resistente a la meticilina (MRSE)
Hospital Shanghai Changzheng
Staphylococcus aureus
Hospital Southwest afiliado a la Third Military Medical University
Enterococcus faecalis
Hospital Shanghai Changzheng
Enterococcus faecium
Hospital Shanghai Renji
G-
Klebsiella pneumoniae Hospital Southwest afiliado a la Third Military Medical University
Escherichia coli
Hospital Southwest afiliado a la Third Military Medical University
Acinetobacter baumannii
People Hospital de la provincia de Jilin
Klebsiella oxytoca
People Hospital de la provincia de Jilin
Acinetobacter calcoaceticus
People Hospital de la provincia de Jilin
Hemophilus influenzae
Hospital Southwest afiliado a la Third Military Medical University
bacterias de cultivo exigente
Streptococus agalactiae Hospital Beijing Chaoyang
Streptococcus pyogenes
Hospital Shanghai Renji
Streptococcus constellatus
Sun Yat-Sen Memorial Hospital
Sustancia de prueba:
20
fármacos de control:
(1) tigeciclina, 25 (2) PTK-0796, véase la estructura anterior divulgada en la sección "Antecedentes de la técnica",
(3)
imagen61
(se hace referencia de aquí en adelante como Compuesto c),
35
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imagen67

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
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