ES2665780T3 - Composición inmunogénica de péptido de gastrina - Google Patents

Composición inmunogénica de péptido de gastrina Download PDF

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Abstract

Una composición inmunogénica que comprende a. un coadyuvante dirigido que comprende al menos un radical anti-CD32 unido a un ligando de TLR9 y una primera hélice alfa peptídica, en donde (i) dicho radical anti-CD32 es una proteína, polipéptido o péptido que se unen específicamente a CD32; y (ii) dicho ligando de TLR9 es un agonista de TLR9 seleccionado del grupo que consiste en oligodesoxinucleótidos CpG de clase A, B y C; y b. un inmunógeno de péptido de gastrina-17 unido a una segunda hélice alfa peptídica enrollada a la primera hélice alfa, cuyo inmunógeno peptídico es uno de (i) gastrina-17 humana que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID 1, o un fragmento de la misma que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID 2, o al menos los 4 aminoácidos Nterminales de SEQ ID 2; (ii) un péptido de gastrina-17 de mono rhesus o murino; y/o (iii) una variante funcionalmente activa de cualquiera de (i) o (ii), con una, dos, tres o cuatro mutaciones puntuales en la secuencia de aminoácidos de SEQ ID 2.

Description

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imagen9
Tipo de bobina
Tipo/número de repeticiones: Secuencia ilustrativa
EISAL (SEQ ID 24)
E4: EISALEKEISALEKEISALEKEISALEK-NH2 (SEQ ID 26)
KISAL (SEQ ID 27)
K3: KISALKEKISALKEKISALKE-NH2 (SEQ ID 28)
KISAL (SEQ ID 27)
K4: KISALKEKISALKEKISALKEKISALKE-NH2 (SEQ ID 29)
EVAAL (SEQ ID 30)
E3: EVAALEKEVAALEKEVAALEK-NH2 (SEQ ID 31)
EVAAL (SEQ ID 30)
E4: EVAALEKEVAALEKEVAALEKEVAALEK-NH2 (SEQ ID 32)
KVAAL (SEQ ID 33)
K3: KVAALKEKVAALKEKVAALKE-NH2 (SEQ ID 34)
KVAAL (SEQ ID 33)
K4: KVAALKEKVAALKEKVAALKEKVAALKE-NH2 (SEQ ID 35)
EVSAL (SEQ ID 14)
E3: EVSALEKEVSALEKEVSALEK-NH2 (SEQ ID 36)
EVSAL (SEQ ID 14)
E4: EVSALEKEVSALEKEVSALEKEVSALEK-NH2 (SEQ ID 37)
KVSAL (SEQ ID 16)
K3: KVSALKEKVSALKEKVSALKE-NH2 (SEQ ID 38)
KVSAL (SEQ ID 16)
K4: KVSALKEKVSALKEKVSALKEKVSALKE-NH2 (SEQ ID 39)
Para el propósito de la invención, el tipo preferido de una bobina en espiral es un dímero, bien un heterodímero (heterobobina) de dos hélices diferentes, pero coincidentes, que difieren en al menos un aminoácido en la secuencia de repetición de la bobina, o bien un homodímero de dos hélices coincidentes idénticas, es decir, aquellas que
5 comprenden las secuencias de repetición de la bobina correspondiente (las "bobinas").
El número preferido de repeticiones de bobina es 3-5, preferiblemente cualquiera de las combinaciones 3+3, 3+4, 3+5, 4+4, 4+5, 5+5, 4+3, 5+3 o 5+4.
10 Como una alternativa a las repeticiones de héptadas (repeticiones de una secuencia de aminoácidos que consiste en 7 aminoácidos, heptámeros), pueden utilizarse hexámeros, octámeros o nonámeros.
En el caso de una bobina en espiral homodimérica, el número típico de repeticiones de bobina es específicamente no más de 5, para evitar emparejamientos erróneos no deseados de la estructura. En el caso de una bobina en
15 espiral heterodimérica, típicamente es deseable emplear una longitud de la secuencia peptídica con al menos 3 bobinas. De este modo, la unión de los componentes de la vacuna, es decir, el coadyuvante dirigido y los componentes inmunogénicos, entre sí se logra típicamente con alta afinidad preferida de una Kd de menos de 10-7 M, más preferido menos de 10-8 M o 10-9 M. Sin embargo, aunque más repeticiones aumentan la afinidad, esto puede ser a costa de una mayor homodimerización.
20 Los componentes de la composición inmunogénica de la invención también pueden comprender un espaciador peptídico para unir el radical anti-CD32 y/o el ligando de TLR9, y opcionalmente también el epítopo (del inmunógeno peptídico) con las repeticiones de la bobina, respectivamente. Por ejemplo, el espaciador peptídico puede estar en cualquiera o en ambos extremos de una bobina en espiral. Cada uno de los espaciadores peptídicos se puede unir a
25 un solo dominio de bobina en espiral de la hélice alfa de bobina en espiral.
El espaciador peptídico puede ser, por ejemplo, un péptido de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 o 50 aminoácidos o más, lineal o ramificado, p.ej. para proporcionar dos, tres, cuatro o más ramas. El número de aminoácidos en el espaciador peptídico puede ser, en algunas realizaciones, 20 aminoácidos o hasta 10
30 aminoácidos mayor o menor, dependiendo de las secuencias concretas y de la longitud de la bobina.
El término "radical anti-CD32" según se utiliza en la presente memoria significará un ligando que se une específicamente a la diana celular CD32, CD32a, CD32b o tanto CD32a como CD32b. El radical puede ser cualquier estructura de unión, tal como derivada de proteínas, polipéptidos o péptidos, incluyendo anticuerpos y fragmentos de
35 anticuerpos o moléculas compuestas con una porción de unión. La porción de unión de las moléculas o complejo de molécula de la invención puede estar compuesta por proteínas tales como anticuerpos o fragmentos de anticuerpos, tales como Fab, Fv, scFv, dAb, F(ab)2, minicuerpos, dominios pequeños de inmunoglobulina mutada u otros elementos de unión biológicos, tales como el receptor soluble de células T, DARPins, etc. Se pueden generar 11
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nucleico "recombinado" generalmente abarcan el ensamblaje de al menos dos fragmentos de ácido nucleico. En ciertas realizaciones, las proteínas recombinantes y los ácidos nucleicos recombinantes permanecen funcionales, es decir, retienen su actividad o exhiben una actividad potenciada en la célula anfitriona.
5 Así, la invención se refiere adicionalmente a la producción de la composición inmunogénica o los componentes de la misma, y los medios recombinantes para tal producción, que incluyen un ácido nucleico que codifica la secuencia de aminoácidos, un casete de expresión, un vector o plásmido que comprenden el ácido nucleico que codifica la secuencia de aminoácidos que se va a expresar, y una célula anfitriona que comprende cualquiera de tales medios. Los mecanismos convencionales adecuados de ADN recombinante son conocidos en la técnica y los describen
10 entre otros Sambrook et al., en "Molecular Cloning: A Laboratory Manual" (1989), 2ª edición (Cold Spring Harbor Laboratory press).
En la presente memoria se entiende que el término "sujeto" comprende sujetos humanos o mamíferos, que incluyen ganado, animales de compañía y animales de laboratorio, en particular seres humanos, que son pacientes que
15 padecen una enfermedad específica o sujetos sanos.
La invención proporciona adicionalmente un kit de componentes para preparar la composición inmunogénica de la invención, p.ej. un kit farmacéutico que comprende uno o más recipientes cargados con los componentes. Los kits se pueden utilizar en los métodos descritos anteriormente. En una realización concreta, el kit comprende
20 adicionalmente instrucciones para utilizar los componentes de la composición inmunogénica o la composición o vacuna inmunogénica preparadas de la invención.
De acuerdo con un ejemplo específico, la vacuna de acuerdo con la invención comprende un polipéptido recombinante de 25 SEQ ID 40:
imagen16
Extremo N-terminal subrayado: secuencia de ScFv que se une específicamente a CD32a; Cursiva: Conector; se
30 puede utilizar cualquier conector alternativo comúnmente utilizado en preparaciones de scFv Negrita: StrepTag II para la purificación, se puede utilizar cualquier etiqueta alternativa, p.ej. etiqueta flag o etiqueta HIS o no utilizar etiqueta, en cuyo caso la purificación puede hacer uso de la hélice alfa con repeticiones en héptada Extremo C-terminal doble subrayado: hélice alfa con repeticiones en héptada (pepE) para formar la bobina en espiral con la contra-hélice alfa con repeticiones en héptada en el inmunógeno (pepK).
35 En este ejemplo (SEQ ID 40) se utilizan 5 repeticiones; más repeticiones pueden provocar autoagregación y menos repeticiones pueden reducir la afinidad, en este caso se utilizaron 4 repeticiones. El número funcional mínimo preferido de repeticiones para las bobinas utilizadas es 3 y el número funcional máximo preferido es 522-24 pero son posibles más repeticiones dependiendo del tipo de alfa hélice que se utilice. Limitante sería la cantidad de
40 repeticiones que comienzan a inducir la homodimerización. Por lo tanto, la homodimerización está específicamente excluida.
Los polipéptidos similares pueden comprender una secuencia líder, la secuencia de aminoácidos de un radical anti-CD32 específico, que es p.ej. un scFv recombinante, un conector, una etiqueta para fines de purificación y la
45 secuencia de pepE en hélice alfa peptídico. Esta construcción con o sin el ligando de TLR9 también se denomina "cabeza activa", que a continuación puede utilizarse para construir una vacuna mediante combinación con un inmunógeno ligado a la contra-hélice alfa pepK.
De acuerdo con otro ejemplo específico, el radical anti-CD32 es un péptido anti-CD32a con la secuencia de SEQ ID 50 41: ADGAWAWVWLTETAVGAAK30 utilizado como alternativa al ScFv.
De acuerdo con un ejemplo adicional, se establece una bobina en espiral estable entre la cabeza activa de scFv y el inmunógeno.
18
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Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
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EP13168565 2013-05-21
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