ES2686821T3 - Compuestos tricíclicos fusionados de urea como inhibidores de Raf quinasa y/o dímero de Raf quinasa - Google Patents

Compuestos tricíclicos fusionados de urea como inhibidores de Raf quinasa y/o dímero de Raf quinasa Download PDF

Info

Publication number
ES2686821T3
ES2686821T3 ES14818636.4T ES14818636T ES2686821T3 ES 2686821 T3 ES2686821 T3 ES 2686821T3 ES 14818636 T ES14818636 T ES 14818636T ES 2686821 T3 ES2686821 T3 ES 2686821T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
heterocyclyl
heteroaryl
aryl
cycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14818636.4T
Other languages
English (en)
Inventor
Changyou Zhou
Guoliang Zhang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BeOne Medicines Ltd
Original Assignee
Beigene Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beigene Ltd filed Critical Beigene Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2686821T3 publication Critical patent/ES2686821T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/28—Oxygen atom
    • C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula** o un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: Q se selecciona de C y N; R1, R2, R3 y R4, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquinilo, -CN, -NR6R7, -OR6, -COR6, -CO2R6, -CONR6R7, - C(>=NR6)NR7R8, -NR6COR7, -NR6CONR7R8, -NR6CO2R7, -SO2R6, -NR6SO2NR7R8, -NR6SO2R7 y -NR6SO2arilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo y heterociclilo son sustituidos independientemente de forma opcional con al menos un sustituyente R9, o (R1 y R2) y/o (R3 y R4), junto con el anillo al cual están unidos, forman un anillo fusionado seleccionado de anillos heterociclilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R9; con la condición que R1 esté ausente cuando Q es N; R5 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, anillos heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente R9; R6, R7 y R8, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno seleccionado de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; o (R6 y R7) y/o (R7 y R8), junto con el o los átomos a los que están unidos, cada uno forma un anillo seleccionado de anillos heterociclilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R9; R9 se selecciona de halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquinilo, oxo, -alquilo-NR'R'', -CN, -OR', -NR'R'', -COR', -CO2R', -CONR'R'', -C(>=NR')NR''R''', nitro, -NR'COR'', - NR'CONR'R'', -NR'CO2R'', -SO2R', -SO2arilo, -NR'SO2NR''R''', NR'SO2R'' y -NR'SO2arilo, en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo o grupo heterociclilo cada uno está sustituido opcionalmente de manera independiente por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo y haloalquilo, en donde R', R'' y R''' se seleccionan independientemente de H, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, o (R' y R'') y /o (R'' y R'''), junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo seleccionado de heterociclilo sustituido opcionalmente con halógeno y alquilo, y anillos heteroarilo sustituidos opcionalmente con halógeno y alquilo.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El término "anillo fusionado" en el presente documento se refiere a un sistema de anillo policíclico, por ejemplo, un sistema de anillo bicíclico o tricíclico, en el cual dos anillos comparten solo dos átomos de anillo y un enlace en común. Los ejemplos de anillos fusionados pueden comprender un anillo cicloalquilo bicíclico fusionado tal como aquellos que tienen de 7 a 12 átomos del anillo dispuestos como un anillo bicíclico de sistemas de anillo [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] y [6,6] como se mencionó anteriormente; un anillo arilo bicíclico fusionado tal como sistemas de anillo arilo bicíclico de 7 a 12 miembros como se mencionó anteriormente, un anillo arilo tricíclico fusionado tal como sistemas de anillo arilo tricíclico de 10 a 15 miembros mencionados anteriormente; un anillo heteroarilo bicíclico fusionado tal como anillos heteroarilo bicíclico de 8 a 12 miembros como se mencionó anteriormente, un anillo heteroarilo tricíclico fusionado tal como anillos heteroarilo tricíclico de 11 a 14 miembros como se mencionó anteriormente; y un anillo heterocíclico bicíclico o tricíclico fusionado como se mencionó anteriormente.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden contener un centro asimétrico y por lo tanto pueden existir como enantiómeros. Donde los compuestos descritos en el presente documento poseen dos o más centros asimétricos, además puede existir como diastereoisómeros. Los enantiómeros y diastereómeros caen dentro de la clase más amplia de estereoisómeros. Todos estos estereoisómeros posibles como enantiómeros resueltos substancialmente puros, sus mezclas racémicas, así como mezclas de diastereómeros se pretenden incluir. Los estereoisómeros de los compuestos en el presente documento descritos y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pretender ser incluidos. A menos que se indique específicamente lo contrario, la referencia a un isómero se aplica a cualquiera de los isómeros posibles. Cuando la composición isomérica es no específica, se incluyen todos los isómeros posibles.
El término "sustancialmente puro" como se usa en el presente documento significa que el estereoisómero objetivo contiene no más del 35 %, tal como no más de 30 %, además como no más de 25 %, incluso además tal como no más de 20 %, en peso de cualquier otro estereoisómero. En algunas realizaciones, el término "substancialmente puro" significa que el estereoisómero objetivo contiene no más del 10 %, por ejemplo, no más del 5 %, tal como no más del 1 % en peso de cualquier otro estereoisómero.
Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen enlaces dobles de olefina, a menos que se especifique lo contrario, estos dobles enlaces pretenden incluir los isómeros geométricos E y Z.
Algunos de los compuestos descritos en el presente documento pueden existir con diferentes puntos de unión de hidrógeno, referidos como tautómeros. Por ejemplo, los compuestos que incluyen grupos carbonilo -CH2C(O)(formas ceto) pueden experimentar tautomerismo para formar grupos hidroxilo -CH=C(OH)-(formas enol). Las formas ceto y enol, individualmente así como sus mezclas, también pretenden ser incluidas donde sea aplicable.
Puede ser ventajoso separar los productos de reacción uno del otro y/o de materiales de inicio. Los productos deseados de cada etapa o serie de etapas son separados y/o purificados (en adelante separados) al deseado grado de homogeneidad por las técnicas comunes en la técnica. Normalmente dichas separaciones involucran extracción multifase, cristalización de un disolvente o mezcla de disolventes, destilación, sublimación o cromatografía. La cromatografía puede involucrar cualquier número de métodos que incluyen, por ejemplo: métodos y aparatos de cromatografía de fase inversa y de fase normal; de exclusión de tamaño, de intercambio iónico; líquida de alta, media y baja presión; analítica de escala pequeña; de lecho de movimiento simulado ("SMB") y cromatografía en capa fina o gruesa preparativa, así como técnicas de cromatografía de capa fina de pequeña escala e instantánea. Una persona con experiencia en la técnica aplicará técnicas más probables para lograr la separación deseada.
Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias físicos químicas por métodos bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica, tal como por cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden ser separados al convertir la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por la reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, el auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), al separar los diastereómeros y convertir (por ejemplo, hidrolizando) los diastereoisómeros individuales a los enantiómeros puros correspondientes. Los enantiómeros pueden separarse también por el uso de una columna HPLC quiral.
Un solo estereoisómero, por ejemplo, un enantiómero puro sustancialmente, puede obtenerse por la resolución de la mezcla racémica usando un método tal como formación de diastereómeros utilizando agentes de resolución ópticamente activos (Eliel, E. y Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compuestos. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C. H., et al. "Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review." J. Chromatogr., 113(3) (1975): pp. 283-302). Las mezclas racémicas de compuestos quirales de la invención pueden ser separados y aislados por cualquier método adecuado, incluyendo: (1) formación de sales diastereoméricas, iónicas con compuestos quirales y la separación por cristalización fraccionada o por otros métodos, (2) formación de compuestos diastereoméricos con reactivos de derivación quiral, separación de diastereómeros y conversión de los estereoisómeros puros y (3) separación de los estereoisómeros substancialmente puros o enriquecidos directamente bajo condiciones quirales. Véase: Wainer, Irving W., Ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993.
7
imagen6
imagen7
imagen8
En algunas realizaciones de Fórmula (I), los compuestos de Fórmula (I) se representan por la Fórmula (II)
imagen9
5 estereoisómeros de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:
Q se selecciona de C y N; R1, y R2, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo,
10 alquenilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquinilo, -CN, -NR6R7, -OR6, -COR6, -CO2R6, -CONR6R7, C(=NR6)NR7R8, -NR6COR7, -NR6CONR7R8, -NR6CO2R7, -SO2R6, -NR6SO2NR7R8, -NR6SO2R7, y -NR6SO2arilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo son sustituidos independientemente de forma opcional con al menos un sustituyente R9, o (R1 y R2) junto con el anillo al cual están unidos, forman un anillo fusionado seleccionado de anillos heterociclilo y heteroarilo opcionalmente
15 sustituidos con al menos un sustituyente R9; con la condición que R1 esté ausente cuando Q es N; X se selecciona de -O-, -NR'-y -CR'R'', en donde R' y R'' se seleccionan independientemente de H, haloalquilo, o alquilo; R5 cada uno está seleccionado de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, anillos heteroarilo, cada uno está sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente R9;
20 R6, R7 y R8, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno seleccionado de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; o (R6 y R7), y /o (R7 y R8) junto con el o los átomos a los que están unidos, cada uno forma un anillo seleccionado del heterociclilo y anillos heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R9; R9 se selecciona de halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquinilo,
25 oxo, -alquilo-NR'R'', -CN, -OR', -NR'R'', -COR', -CO2R', -CONR'R'', -C(=NR')NR''R''', nitro, -NR'COR'', NR'CONR'R'', -NR'CO2R'', -SO2R', -SO2arilo, -NR'SO2NR''R''', NR'SO2R'', y -NR'SO2arilo, en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o grupo heterociclilo cada uno está sustituido opcionalmente de manera independiente por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo y haloalquilo, en donde R', R'', y R''' se seleccionan independientemente de H, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo,
30 arilo, y heteroarilo, o (R' y R''), y /o (R'' y R''') junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo seleccionado de heterociclilo sustituido opcionalmente con halógeno y alquilo, y anillos heteroarilo sustituido opcionalmente con halógeno y alquilo.
En algunas realizaciones de Fórmula (II), Q es C. 35 En algunas realizaciones de Fórmula (II), Q es N y R1 está ausente.
En algunas realizaciones de Fórmula (II), R1 y R2, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno seleccionado de hidrógeno, halógeno, y alquilo sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente R9 (tal como alquilo no 40 sustituido o haloalquilo).
En algunas realizaciones de Fórmula (II), cada uno de R1 y R2 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de Fórmula (II), X es -O-.
45 En algunas realizaciones de Fórmula (II), X es -CR'R'', en donde R' y R'' se seleccionan independientemente de H, haloalquilo, o alquilo.
En algunas realizaciones de Fórmula (II), X es -N'R'-, en donde R' se selecciona independientemente de H, 50 haloalquilo, o alquilo.
En algunas realizaciones de Fórmula (II), R5 es alquilo sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente R9 como se define en la Fórmula (II), por ejemplo, sustituido opcionalmente con uno o dos o tres halógeno.
55 En algunas realizaciones de Fórmula (II), R5 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo, hexilo, octilo, nonilo o decilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o dos o tres halógenos.
En algunas realizaciones de Fórmula (II), R5 es arilo sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente R9 como se define en la Fórmula (II), por ejemplo sustituido opcionalmente con uno o dos o tres sustituyentes R9 como se 60 define en la Fórmula (II).
11
imagen10
imagen11
imagen12
imagen13
15
imagen14
16
imagen15
imagen16
imagen17
imagen18
imagen19
imagen20
imagen21
imagen22
imagen23
imagen24
imagen25
imagen26
imagen27
imagen28
imagen29
imagen30
imagen31
imagen32
imagen33
imagen34
imagen35
imagen36
imagen37
imagen38
imagen39
imagen40
imagen41
imagen42
imagen43
imagen44
imagen45
imagen46
imagen47
imagen48
imagen49
imagen50
imagen51
imagen52
imagen53
imagen54
imagen55
imagen56
imagen57
imagen58
imagen59
imagen60
imagen61
imagen62
imagen63
imagen64
imagen65
imagen66
imagen67
imagen68
imagen69
imagen70
imagen71
imagen72
imagen73
imagen74
imagen75
imagen76
imagen77
Tabla 1: IC50s y EC50s
N.º de Compuesto
IC50 (nM) IC50 (nM) Proliferación celular EC50 (nM)
B-RafV600E
C-Raf B-RafWTKm ATP B-RafWT2,5 mM ATP p61-A375 pERK A375 p61-A375
1.1
8,3 1,6 13 43 109
1.2
4 0,77 6,3 18 122
1.3
40 0,54 56 % en 100 mM
1.4
1,8 99 % en 100 mM
1.5
2,2 102 % en 100 mM
1.6
1,9 0,33 4,5 11 229
1.7
1,1 0,35 2,6
1.8
8,7 95 % en 100 mM
1.9
9,5 1,6 21
1.10
6,3 95 % en 100 mM
1.11
5,5 1,8 30 110 147
1.12
4,7 1,1 23 86 106
1.13
1,8 102 % en 100nM
1.14
1,9 2,8 8,5 127
1.15
2,3 98 % en 100 mM
1.16
2,6 100 % en 100 mM
1.17
1,5 100 % en 100 mM
1.18
16 77 % en 100 mM
1.19
5,1 99 % en 100 mM 503
1.20
13 2,7 23
1.21
1,1 0,066 0,87 2,5 128
1.22
1,3 0,18 1,7 4,2 87
1.23
1,8 0,3 3,7 12 253 109 479
1.24
1,5 0,37 2,7 7,7 25
1.25
27 2,3 33 25
1.26
2675 7 % en 100 mM
1.27
11 85 % en 100 mM
1.28
5,5 0,77 16 49 40
1.29
6,9 101 % en 100 mM 222
1.30
3 101 % en 100 mM 583
1.31
17 1,4 26
1.32
7,7 1,2 17 58 433 55 527
1.33
9,5 19 75 137
1.34
12,6 87 % en 100nM
1.35
0,59 0,25 1 4,1 314 143 1134
1.36
1,3 93 % en 100 mM
80 81
1.37
0,85 100 % en 100 mM
1.38
4 95 % en 100 mM
1.39
2,6 99 % en 100 nM
1.40
1,6 0,2 2
1.41
0,8 0,15 0,57 65
1.42
0,94 0,24 1,5 178
1.43
1,2 0,26 2,1 5,9 96
1.44
1,3 0,21 1,9 702
1.45
1,1 0,30 2,7 6,7 325 32 645
1.46
0,78 0,22 1,7 6 109
1.47
4,1 0,53 6,4 23 140
1.48
0,74 2,5 7,9 686
1.49
1,2 0,19 2,5 7,9 153 17 639
1.50
0,8 97 % en 100 mM
1.51
0,59 273
1.52
1,4 0,25 1,7 173 47,7
1.53
2,9 96 % en 100 mM 77 1315
1.54
1,9 91 % en 100 nM 2700
1.55
1,7 0,34 2,2 178
1.56
158
1.57
0,71 840
1.58
0,77 96 % en 100 mM 534
1.59
0,84 101 % en 100 mM 891
1.60
8,6 193
1.61
7,4 975
1.62
6,3 302
1.63
>5000
1.64
27
1.65
116
1.66
2,3 0,25 2,3 101
1.67
4,2 4174
1.68
20
1.69
30
1.70
7,4 0,81 15
1.71
3 0,34 91 % en 100 mM
1.72
1,9 83 % en 100 mM
1.73
13 0,84 13 1331
1.74
821
1.75
2,2 0,27 2,4 405
1.76
3,4 1310
1.77
4,5 4535
1.78
0,72 1897
1.79
3,2 0,39 222
imagen78

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    89
    imagen8
    imagen9
    imagen10
    imagen11
    imagen12
    imagen13
    imagen14
ES14818636.4T 2013-06-28 2014-06-27 Compuestos tricíclicos fusionados de urea como inhibidores de Raf quinasa y/o dímero de Raf quinasa Active ES2686821T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
WOPCT/CN2013/078338 2013-06-28
CN2013078338 2013-06-28
PCT/CN2014/080983 WO2014206343A1 (en) 2013-06-28 2014-06-27 Fused tricyclic urea compounds as raf kinase and/or raf kinase dimer inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2686821T3 true ES2686821T3 (es) 2018-10-22

Family

ID=52141106

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14818636.4T Active ES2686821T3 (es) 2013-06-28 2014-06-27 Compuestos tricíclicos fusionados de urea como inhibidores de Raf quinasa y/o dímero de Raf quinasa

Country Status (18)

Country Link
US (4) US9670203B2 (es)
EP (1) EP3013798B1 (es)
JP (4) JP6380861B2 (es)
KR (1) KR102272606B1 (es)
CN (2) CN109369671B (es)
AU (1) AU2014301816B2 (es)
BR (1) BR112015032539B1 (es)
CA (1) CA2916543C (es)
DK (1) DK3013798T3 (es)
EA (1) EA029412B1 (es)
ES (1) ES2686821T3 (es)
IL (1) IL242973A0 (es)
MX (1) MX362582B (es)
NZ (1) NZ716392A (es)
PT (1) PT3013798T (es)
SG (1) SG11201600147TA (es)
WO (1) WO2014206343A1 (es)
ZA (1) ZA201600513B (es)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
RS58514B1 (sr) 2012-06-13 2019-04-30 Incyte Holdings Corp Supstituisana triciklična jedinjenja kao inhibitori fgfr
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
PH12015502383B1 (en) 2013-04-19 2023-02-03 Incyte Holdings Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EA029412B1 (ru) * 2013-06-28 2018-03-30 Бейджин, Лтд. Конденсированные трициклические соединения мочевины в качестве ингибиторов киназы raf и/или димера киназы raf
EP3013797B1 (en) * 2013-06-28 2018-01-03 BeiGene, Ltd. Fused tricyclic amide compounds as multiple kinase inhibitors
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
TWI712601B (zh) 2015-02-20 2020-12-11 美商英塞特公司 作為fgfr抑制劑之雙環雜環
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
EP4006038A1 (en) 2015-12-09 2022-06-01 Cadent Therapeutics, Inc. Thienopyrimidinone nmda receptor modulators and uses thereof
JP7071917B2 (ja) 2015-12-09 2022-05-19 カデント セラピューティクス，インコーポレーテッド ヘテロ芳香族ｎｍｄａ受容体モジュレーターおよびその使用
US11274107B2 (en) 2016-12-22 2022-03-15 Cadent Therapeutics, Inc. NMDA receptor modulators and uses thereof
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
HRP20241288T1 (hr) 2018-05-04 2024-12-06 Incyte Corporation Čvrsti oblici fgfr inhibitora i postupci za njihovu proizvodnju
AU2019262579B2 (en) 2018-05-04 2024-09-12 Incyte Corporation Salts of an FGFR inhibitor
AR115905A1 (es) 2018-08-03 2021-03-10 Cadent Therapeutics Inc 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-ciclopropil-3-(2-(3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)-2-oxoetil)-3,7-dihidro-4h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona como modulador de los receptores de nmda
JP2022500385A (ja) 2018-09-10 2022-01-04 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド 組み合わせ療法
CN111484490B (zh) * 2019-01-25 2024-07-09 百济神州有限公司 适合大规模生产b-raf激酶二聚体抑制剂的方法
TWI849043B (zh) * 2019-01-25 2024-07-21 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 B-raf激酶二聚體抑制劑之穩定固體分散體、製備方法及其用途
CN111484489B (zh) * 2019-01-25 2023-05-23 百济神州(北京)生物科技有限公司 无定形的b-raf激酶二聚体抑制剂
CN111484488A (zh) * 2019-01-25 2020-08-04 百济神州(北京)生物科技有限公司 一种b-raf激酶二聚体抑制剂的稳定结晶形式a
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
EA202192575A1 (ru) 2019-03-21 2022-01-14 Онксео Соединения dbait в сочетании с ингибиторами киназ для лечения рака
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US20240076272A1 (en) * 2019-10-08 2024-03-07 The Brigham And Women`S Hospital, Inc. Activators of Heme Regulated Inhibitor Kinase (HRI)
CA3157361A1 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN114761006A (zh) 2019-11-08 2022-07-15 Inserm(法国国家健康医学研究院) 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP7832891B2 (ja) 2019-12-04 2026-03-18 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤の誘導体
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
RS65962B1 (sr) 2020-05-08 2024-10-31 Halia Therapeutics Inc Inhibitori nek7 kinaze
US11345681B1 (en) 2020-06-05 2022-05-31 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of fibroblast growth factor receptor kinases
JP2024504285A (ja) * 2020-12-29 2024-01-31 ティーエックスイノ バイオサイエンス インコーポレイテッド エクトヌクレオチドピロホスファターゼ－ホスホジエステラーゼの阻害活性を有する新規のナフチリジノン誘導体及びこれらの用途
WO2022216680A1 (en) 2021-04-05 2022-10-13 Halia Therapeutics, Inc. Nek7 inhibitors
WO2022221170A1 (en) 2021-04-12 2022-10-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
WO2022226182A1 (en) 2021-04-22 2022-10-27 Halia Therapeutics, Inc. Nek7 inhibitors
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CA3220155A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2023240178A1 (en) * 2022-06-08 2023-12-14 Mapkure, Llc Methods of treating cancer with a b-raf inhibitor
US20240158394A1 (en) 2022-09-14 2024-05-16 Halia Therapeutics, Inc. Nek7 inhibitors
EP4593831A1 (en) * 2022-09-26 2025-08-06 Mapkure, LLC Combinations of a b-raf inhibitor, and an anti-egfr antibody for the treatment of cancer
JP2025534589A (ja) * 2022-10-14 2025-10-17 スプリングワークス、セラピューティクス、インコーポレイテッド がんの治療に使用するための併用
WO2025073765A1 (en) 2023-10-03 2025-04-10 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods of prognosis and treatment of patients suffering from melanoma
TW202515875A (zh) 2023-10-12 2025-04-16 瑞士商百濟神州瑞士有限責任公司 包含b-raf激酶二聚體抑制劑之固體形式、其製備方法及用途
WO2025252204A1 (en) * 2024-06-07 2025-12-11 Beigene (Suzhou) Co., Ltd. Amorphous solid dispersions of a braf inhibitor

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0100733D0 (sv) * 2001-03-05 2001-03-05 Medivir Ab Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP1534276B1 (en) * 2002-09-05 2008-11-05 Medivir AB Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CN1925855B (zh) 2003-12-19 2010-06-16 普莱希科公司 开发Ret调节剂的化合物和方法
JP2008525355A (ja) 2004-12-23 2008-07-17 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ベンズアミド誘導体、これらの製造及び医薬剤としての使用。
WO2007067444A1 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic compounds with kinase inhibitory activity
EP2021327B1 (en) * 2006-05-15 2012-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
KR101104666B1 (ko) 2006-09-06 2012-01-13 에프. 호프만-라 로슈 아게 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로아릴 유도체
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
WO2009012283A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
GB0807609D0 (en) * 2008-04-25 2008-06-04 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
JO3101B1 (ar) 2008-12-02 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان
US20100197924A1 (en) 2008-12-22 2010-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Preparation of aminotetralin compounds
CN104958294A (zh) 2010-01-27 2015-10-07 内尔维安诺医学科学有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的3,4-二芳基吡唑的亚磺酰氨基衍生物
PL2797888T3 (pl) * 2011-12-31 2016-12-30 Połączone związki tricykliczne jako inhibitory kinazy raf
EA029412B1 (ru) 2013-06-28 2018-03-30 Бейджин, Лтд. Конденсированные трициклические соединения мочевины в качестве ингибиторов киназы raf и/или димера киназы raf
EP3013797B1 (en) * 2013-06-28 2018-01-03 BeiGene, Ltd. Fused tricyclic amide compounds as multiple kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA2916543A1 (en) 2014-12-31
DK3013798T3 (en) 2018-10-15
US10562899B2 (en) 2020-02-18
JP7207629B2 (ja) 2023-01-18
NZ716392A (en) 2017-03-31
CN105452223A (zh) 2016-03-30
KR20160039187A (ko) 2016-04-08
CN109369671A (zh) 2019-02-22
JP2016523269A (ja) 2016-08-08
US20160368914A1 (en) 2016-12-22
JP6380861B2 (ja) 2018-08-29
JP6889311B2 (ja) 2021-06-18
PT3013798T (pt) 2018-11-12
US10208038B2 (en) 2019-02-19
JP6707584B2 (ja) 2020-06-10
AU2014301816A1 (en) 2016-02-18
EP3013798A1 (en) 2016-05-04
US20180282326A1 (en) 2018-10-04
EP3013798A4 (en) 2017-02-08
JP2021120411A (ja) 2021-08-19
CN105452223B (zh) 2018-10-02
US9920055B2 (en) 2018-03-20
CA2916543C (en) 2023-03-14
EP3013798B1 (en) 2018-06-27
WO2014206343A1 (en) 2014-12-31
SG11201600147TA (en) 2016-02-26
HK1217485A1 (zh) 2017-01-13
CN109369671B (zh) 2021-07-27
EA029412B1 (ru) 2018-03-30
JP2020143120A (ja) 2020-09-10
BR112015032539A2 (pt) 2017-07-25
BR112015032539B1 (pt) 2022-07-12
MX362582B (es) 2019-01-24
ZA201600513B (en) 2018-07-25
JP2018184438A (ja) 2018-11-22
KR102272606B1 (ko) 2021-07-05
MX2016000143A (es) 2016-06-15
EA201690098A1 (ru) 2016-06-30
US20170233391A1 (en) 2017-08-17
US9670203B2 (en) 2017-06-06
US20190144446A1 (en) 2019-05-16
AU2014301816B2 (en) 2017-06-01
IL242973A0 (en) 2016-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2686821T3 (es) Compuestos tricíclicos fusionados de urea como inhibidores de Raf quinasa y/o dímero de Raf quinasa
ES2638319T3 (es) Imidazopiridazinas sustituidas con amino
ES2585396T3 (es) Alquilamidas como inhibidores de la unión del VIH
TW202136275A (zh) 嗒𠯤基─噻唑甲醯胺化合物
JP5850589B2 (ja) フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル−メタノン及び薬物としてのこれらの使用
JP2025032106A (ja) Ｒｉｐ１ｋ阻害剤
MX2018004605A (es) Procesos para la preparacion de (3s,4r)-3-etil-4-(3h-imidazo-[1,2- a]-pirrolo-[2,3-e]-pirazin-8-il)-n-(2,2,2-trifluoroetil)-pirrolid in-1-carboxamida y formas en estado solido de la misma.
Bosque et al. Natural tetraponerines: A general synthesis and antiproliferative activity
MX394010B (es) Compuestos de pirrolizina sustituidos y usos de los mismos.
ES3062921T3 (en) Preparation method for novel rho-related protein kinase inhibitor and intermediate in preparation method
PE20221629A1 (es) Analogos novedosos de nucleosidos sustituidos en el anillo aromatico biciclico 6-6 para su uso como inhibidores de prmt5
EA201400701A1 (ru) Замещенные соединения пиразоло[1,5-a]пиридина в качестве ингибиторов тропомиозинрецепторной киназы (trk)
CN111138448A (zh) 抑制rip1激酶的杂环酰胺及其用途
JP7148709B2 (ja) バニン阻害剤としてのヘテロ芳香族化合物
RU2014130125A (ru) Новые пиррольные соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
UA121708C2 (uk) Біпіразолільні похідні, придатні для лікування аутоімунних захворювань
JP6980751B2 (ja) 縮合ピリミジン誘導体
JP7432704B2 (ja) スピロ（３，３’－イソプロピルピロリジンオキシインドール）系肝臓ｘ受容体モジュレーター及びその調製方法と応用
EA201990455A1 (ru) КОНДЕНСИРОВАННОЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДНОЕ γ-АМИНОКИСЛОТЫ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО МЕДИЦИНСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
AU2016217507B2 (en) 4 -substituted benzoxaborole compounds and uses thereof
CO6761374A2 (es) Derivados de heteroarilo como moduladores de nachr alfa 7
EP3438048A4 (en) METHOD FOR PRODUCING BINAR-FREE, COAL-BASED, BRIKETTED ACTIVE CARBON
RU2016106003A (ru) Новые изоиндолиновые или изохинолиновые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
JP2022553077A (ja) Ｍｅｔｔｌ３モジュレーター
AR077534A1 (es) Derivados de isoxazol, un proceso para su obtencion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor gaba aalfa5