ES2694860T3 - 2-Amino-6-(difluorometil)-5,5-difluoro-6-fenil-3,4,5,6-tetrahidropiridinas como inhibidores de BACE1 - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I**Fórmula** en donde Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y en donde el Ar está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, fluoroalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; y R1 es hidrógeno, halógeno, fluoroalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
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DESCRIPCION
2-Amino-6-(difluorometil)-5,5-difluoro-6-fenil-3,4,5,6-tetrahidropiridinas como inhibidores de BACE1 Campo de la invención
La presente invención proporciona compuestos que actúan como inhibidores de BACE1. Aspectos separados de la invención se dirigen a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y usos de los compuestos para tratar trastornos neurodegenerativos o cognitivos.
Técnica antecedente
La demencia es un síndrome clínico caracterizado por déficits en varias áreas de la cognición que no pueden explicarse por el envejecimiento normal, deterioro evidente de la función y ausencia de delirio. Además, normalmente se encuentran presentes síntomas neuropsiquiátricos y hallazgos neurológicos. La demencia se clasifica además en base a la etiología. La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia, seguida por la demencia combinada de EA y vascular, demencia con cuerpos de Lewy (DCL) y demencia frontotemporal. Se considera que los depósitos p-amiloides y los ovillos neurofibrilares constituyen caracterizaciones patológicas principales asociadas con la EA, que se caracteriza por la pérdida de memoria, cognición, razonamiento, juicio y orientación. A medida que la enfermedad avanza, también se ven afectadas las capacidades motrices, sensoriales y lingüísticas hasta que se produce una deficiencia global de múltiples funciones cognitivas. Los depósitos p-amiloides son principalmente acumulaciones de péptido Ap, que a su vez es un producto de la proteólisis de la proteína precursora amiloide (APP) como parte de la vía p-amiloidogénica. El péptido Ap resulta de la escisión de la ApP en los extremos C terminales por una o más Y-secretasas y en el extremo N terminal por p-secretasa 1 (BACE1), también conocida como aspartil proteasa 2. La actividad de BACE1 se correlaciona directamente con la generación de péptido Ap a partir de la APP.
Estudios indican que la inhibición de la BACE1 impide la producción de péptido Ap. Además, la BACE1 se colocaliza con su APP de sustrato en compartimientos de Golgi y endocíticos (Willem M, et al. Semin.Cell Dev. Biol, 2009, 20, 175-182). Estudios de desactivación en ratones han demostrado la ausencia de formación de péptido amiloide mientras los animales son saludables y fértiles (Ohno M, et al. Neurobiol. Dis., 2007, 26, 134-145). La ablación genética de BACE1 en ratones que sobreexpresan la APP ha demostrado la ausencia de la formación de placas y la reversión de déficits cognitivos (Ohno M, et al. Neuron; 2004, 41, 27-33). Los niveles de BACE1 son elevados en los cerebros de pacientes con EA esporádica (Hampel y Shen, Scand. J. Clin. Lab. Invest. 2009, 69, 8-12).
Estos hallazgos convergentes indican que la inhibición de BACE1 puede ser un objetivo terapéutico para el tratamiento de la EA, así como también de trastornos para los cuales es beneficiosa una reducción de los depósitos de Ap.
AstraZeneca anunció el descubrimiento de AZD3839, un potente candidato clínico inhibidor de BACE1 para el tratamiento de la EA (Jeppsson, F., et al. J. Biol. Chem., 2012, 287, 41245-41257) en octubre de 2012. Los esfuerzos que condujeron al descubrimiento de AZD3839 se describieron además en Ginman, T., et al. J. Med. Chem., 2013, 56, 4181-4205. La publicación de Ginman describe los inconvenientes que hubo que superar con relación al descubrimiento e identificación de AZD3839. Estos inconvenientes se relacionaron con la deficiente penetración de la barrera sangre-cerebro y el eflujo mediado por la glicoproteína P de los compuestos, lo que resultó en una falta de exposición del cerebro.
El manuscrito de Ginman planteó la hipótesis de que las diferencias en exposición del cerebro se deberían en gran medida a las estructuras nucleares y se proporcionaron datos sobre la Relación de Actividad Estructural en los que se indicaron las propiedades in vitro de los compuestos presentados en cuatro tablas según los subtipos de núcleos. En la tabla 4 se describe una serie de compuestos que contienen amidina que se consideraron interesantes desde el punto de vista de la actividad. Sin embargo, los datos sugieren que el núcleo que contiene amidina no exhibió un perfil de permeabilidad de la barrera sangre-cerebro favorable.
Investigadores de Hoffmann-La Roche y Siena Biotech también informaron sobre el descubrimiento de compuestos que contienen amidina (Woltering, T. J., et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 4239-4243). Se encontró que estos compuestos (compuestos 17 y 18 en el trabajo) no tienen ningún efecto in vivo (falta de reducción de Ap40 en el cerebro en ratones de tipo salvaje).
En contraste con las enseñanzas de Ginman, et al. y Woltering, T. J., et al., los inventores de la presente han descubierto una serie de compuestos de amidina que penetran en el cerebro. Por lo tanto, la presente invención se relaciona con compuestos novedosos que tienen actividad inhibidora de BACE1, a su preparación, a su uso médico y a medicamentos que los comprenden.
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Compendio de la invención
Un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos que inhiben BACE1. Por lo tanto, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula I.
en donde Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilq tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y en donde el Ar está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, fluoroalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6;
y
R1 es hidrógeno, halógeno, fluoroalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una realización, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso en terapia.
La presente invención proporciona, además, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
En una realización, la invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo o cognitivo.
En una realización, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula I o unasal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo o cognitivo.
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno neurodegenerativo o cognitivo que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente la necesita.
A continuación se proporcionan realizaciones adicionales de la invención. En una realzación, el compuesto es de fórmula Ia
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, R1 es F o H, particularmente F.
En una realización, Ar está opcionalmente sustituido por uno o más F, Cl, Br, CN, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1- C3 o alcoxi C1-C3.
En una realización, Ar es fenilo opcionalmente sustituido.
En una realización, Ar es piridilo opcionalmente sustituido.
En una realización, Ar es pirimidilo opcionalmente sustituido.
En una realización, Ar es pirazinilo opcionalmente sustituido.
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En una realización, Ar es imidazolilo opcionalmente sustituido.
En una realización, Ar es pirazolilo opcionalmente sustituido.
En una realización, Ar es tiazolilo opcionalmente sustituido.
En una realización, Ar es oxazolilo opcionalmente sustituido.
En una realización, Ar es isoxazolilo opcionalmente sustituido.
En una realización, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
(S)-W-(3-(6-amino-2-(difluorometil)-3,3-difluoro-2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-5-cloropicolinamida
(S)-W-(3-(6-amino-2-(difluorometil)-3,3-difluoro-2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-5-fluoropicolinamida
(S)-W-(3-(6-amino-2-(difluorometil)-3,3-difluoro-2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-5-metoxipirazina-2-
carboxamida
(S)-W-(3-(6-amino-2-(difluorometil)-3,3-difluoro-2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-2-metiloxazol-4-
carboxamida
(S)-W-(3-(6-amino-2-(difluorometil)-3,3-difluoro-2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-5-metoxipicolinamida
(S)-W-(3-(6-amino-2-(difluorometil)-3,3-difluoro-2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-5-(difluorometil)pirazina-
2-carboxamida
(S)-W-(3-(6-amino-2-(difluorometil)-3,3-difluoro-2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-5-cianopicolinamida
(S)-W-(3-(6-amino-2-(difluorometil)-3,3-difluoro-2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-4-metiltiazol-2-
carboxamida
(S)-W-(3-(6-amino-2-(difluorometil)-3,3-difluoro-2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-5-metoxipirimidina-2-
carboxamida
(S)-W-(3-(6-amino-2-(difluorometil)-3,3-difluoro-2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-5-metoxi-3-metilpirazina-
2-carboxamida
(S)-W-(3-(6-amino-2-(difluorometil)-3,3-difluoro-2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-5-ciano-3-
metilpicolinamida
(S)-W-(3-(6-amino-2-(difluorometil)-3,3-difluoro-2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-5-bromopicolinamida
(S)-W-(3-(6-amino-2-(difluorometil)-3,3-difluoro-2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-5-(metoxi-
d3)picolinamida
(S)-W-(3-(6-amino-2-(difluorometil)-3,3-difluoro-2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-5-(metoxi-d3)pirazina-2-
carbozamida
o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
Una realización separada se dirige a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la lista anterior y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra realización se dirige a un método para tratar un trastorno neurodegenerativo o cognitivo que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la lista anterior.
Otra realización adicional se dirige a un uso de un compuesto de la lista anterior para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno neurodegenerativo o cognitivo.
Una realización es un compuesto de la lista anterior para su uso en terapia.
Otra realización adicional se dirige a un compuesto de la lista anterior para su uso en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo o cognitivo.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se basa en el descubrimiento de que los compuestos de Fórmula I son inhibidores de BACE1 y, como tales, son útiles para el tratamiento de trastornos relacionados. Ciertos aspectos de la invención se explican con mayor detalle a continuación, pero esta descripción no pretende ser un catálogo detallado de todas las formas diferentes en la que puede implementarse la invención ni de todas las características que pueden agregarse a la presente invención. Por lo tanto, la siguiente memoria descriptiva pretende ilustrar algunas
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realizaciones de la invención y no especificar exhaustivamente todos los cambios, combinaciones y variaciones de las mismas.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión "alquilo C1-C6" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono inclusive. Ejemplos de alquilo C1-C6 incluyen, a modo no taxativo, metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, 1 -butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1 -propilo, n-pentilo y n-hexilo. De manera similar, la expresión "alquilo C1-C3" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de uno a tres átomos de carbono inclusive. Ejemplos de tales sustituyentes incluyen, a modo no taxativo, metilo, etilo y n-propilo
Del mismo modo, el término "alcoxi C1-C6" se refiere a un grupo alcoxi saturado de cadena recta o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono inclusive con la valencia abierta en el oxígeno. Ejemplos de alcoxi C1-C6 incluyen, a modo no taxativo, metoxi, etoxi, n-butoxi, t-butoxi y n-hexiloxi.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión "fluoroalquilo C1-C6" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono inclusive sustituidos por uno o más átomos de flúor. Ejemplos de fluoroalquilo C1-C6 incluyen, a modo no taxativo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1 -fluoroetilo, monofluorometilo, difluorometilo, 1,2-difluoroetilo y 3,4 difluorohexilo. De manera similar, la expresión "fluoroalquilo C1-C3" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de uno a tres átomos de carbono inclusive sustituidos por uno o más átomos de flúor por átomo de carbono.
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
La expresión "alquenilo C2-C6" se refiere a un grupo alquenilo ramificado o sin ramificar que tiene de dos a seis átomos de carbono y un enlace doble incluyendo, a modo no taxativo, etenilo, propenilo y butenilo. La expresión "alquinilo C2-C6" significará un grupo alquinilo ramificado o sin ramificar que tiene de dos a seis átomos de carbono y un enlace triple incluyendo, a modo no taxativo, etinilo, propinilo y butinilo.
Tal como se utiliza en la presente, la frase "cantidad efectiva", cuando se aplica a un compuesto de la invención, pretende denotar una cantidad suficiente como para provocar un efecto biológico pretendido. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva", cuando se aplica a un compuesto de la invención, pretende denotar una cantidad del compuesto que es suficiente como para mejorar, paliar, estabilizar, revertir o retrasar el avance de un trastorno o estado de enfermedad o de un síntoma del trastorno o enfermedad. En una realización, el método de la presente invención prevé la administración de combinaciones de compuestos. En estos casos, la "cantidad efectiva" es la cantidad de un compuesto de la presente invención en la combinación que es suficiente para provocar el efecto biológico pretendido.
El término "tratamiento" o "tratar", tal como se utiliza en la presente, significa mejorar o revertir el avance o la gravedad de una enfermedad o trastorno, o mejorar o revertir uno o más síntomas o efectos secundarios de dicha enfermedad o trastorno. "Tratamiento" o "tratar", tal como se utilizan en la presente, también significan inhibir o bloquear, como en retardar, detener, contener, impedir u obstruir, el avance de un sistema, afección o estado de una enfermedad o trastorno. A los efectos de esta invención, "tratamiento" o "tratar" significan, además, un abordaje para obtener resultados clínicos beneficiosos o deseados, en donde "resultados clínicos beneficiosos o deseados" incluye, a modo no taxativo, alivio de un síntoma, disminución del alcance de un trastorno o enfermedad, estado de una enfermedad o trastorno estabilizado (es decir, que no empeora), retraso o ralentización de un estado de enfermedad o trastorno, mejoría o paliación de un estado de enfermedad o trastorno y remisión de una enfermedad o trastorno, ya sea parcial o total.
La presente invención se basa en el descubrimiento de que los compuestos de la Fórmula I son inhibidores de BACE1, y como tales, son útiles para el tratamiento de trastornos cuyas características patológicas comprenden depósitos p-amiloides y ovillos neurofibrilares, tales como trastornos neurodegenerativos o cognitivos.
Los compuestos de la presente invención, como se describió anteriormente, se espera que sean útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer debido a sus efectos en depósitos p-amiloides y ovillos neurofibrilares. Esto incluye la enfermedad de Alzheimer hereditaria donde los pacientes portan mutaciones en genes específicos involucrados íntimamente en la producción del péptido Ap. Sin embargo, es importante destacar que los agregados de péptido Ap no están limitados a la enfermedad de Alzheimer hereditaria sino que es de manera similar una característica patofisiológica importante de la enfermedad de Alzheimer esporádica más común [Mol Cell Neurosci, 66, 3-11,2015].
Los compuestos de la presente invención también se creen útiles para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en etapa inicial, es decir etapas de la enfermedad donde los cambios biológicos y estructurales han comenzado pero las manifestaciones clínicas de la enfermedad aún no se han vuelto evidentes o aún no se han desarrollado. La enfermedad de Alzheimer en etapa inicial puede comenzar, de hecho, años antes de que cualquier manifestación clínica de la enfermedad sea evidente. La enfermedad de Alzheimer en etapa inicial incluye la enfermedad de Alzheimer en fase prodrómica, enfermedad de Alzheimer preclínica y deficiencia cognitiva leve. Aunque la deficiencia cognitiva leve puede no estar relacionada con la enfermedad de Alzheimer a menudo es una etapa de transición para la enfermedad de Alzheimer o debido a la enfermedad de Alzheimer. La enfermedad de
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Alzheimer prodrómica y preclínica son etapas asintomáticas y se diagnostican típicamente por la presencia de biomarcadores relacionados con la enfermedad de Alzheimer. En este contexto los compuestos de la presente invención se cree que son útiles para ralentizar el avance de la enfermedad de Alzheimer de etapa inicial, tal como deficiencia cognitiva leve a enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de la presente invención también se puede creer que son útiles en el tratamiento de pérdida de memoria, déficit de atención y demencia asociados con la enfermedad de Alzheimer.
Otras enfermedades, además del continuum de la enfermedad de Alzheimer se caracterizan por depósitos p- amiloides y ovillos neurofibrilares. Esto incluye por ejemplo trisomía 21 también conocida como síndrome de Down. Los pacientes que sufren de síndrome de Down tienen un cromosoma 21 cuyo cromosoma contiene el gen para la proteína precursora amiloide (APP). El cromosoma 21 extra conduce a la sobreexpresión de APP, que conduce a niveles aumentados de péptido Ap, que eventualmente provoca un riesgo marcadamente mayor de desarrollar la enfermedad de Alzheimer en pacientes con síndrome de Down [Alzheimer’s & Dementia, 11, 700-709, 201]. La angiopatía amiloide cerebral también se caracteriza por depósitos p-amiloides y ovillos neurofibrilares en vasos sanguíneos del sistema nervioso central [Pharmacol Reports, 67, 195-203, 2015] y como tal se espera que sea tratable con compuestos de la presente invención.
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad seleccionada de enfermedad de Alzheimer (hereditaria o esporádica), enfermedad de Alzheimer preclínica, enfermedad de Alzheimer prodrómica, deficiencia cognitiva leve, síndrome de Down y angiopatía amiloide cerebral, comprendiendo el método la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que lo necesita.
La presente invención proporciona además un método para inhibir BACE1 en un paciente que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporciona un método para inhibir la escisión mediada por la p-secretasa de la proteína precursora amiloide que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En realizaciones adicionales, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de la enfermedad de Alzheimer (hereditaria o esporádica), enfermedad de Alzheimer preclínica, enfermedad de Alzheimer prodrómica, deficiencia cognitiva leve, síndrome de Down o angiopatía amiloide cerebral.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para la inhibición de BACE1. La presente invención adicionalmente proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para la inhibición de la producción o acumulación de péptido Ap.
En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de la enfermedad de Alzheimer (hereditaria o esporádica), enfermedad de Alzheimer preclínica, enfermedad de Alzheimer prodrómica, deficiencia cognitiva leve, síndrome de Down o angiopatía amiloide cerebral.
En una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método para inhibir BACE1 o en un método para inhibir la producción o acumulación de péptido Ap.
En una realización adicional, la invención proporciona una formulación farmacéutica adaptada para cualquiera de los tratamientos y usos precedentes.
En una realización, un mamífero es un humano.
En una realización, el paciente es un paciente humano.
La presente invención también comprende sales de los presentes compuestos, típicamente, sales farmacéuticamente aceptables. Dichas sales incluyen sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido incluyen sales de ácidos inorgánicos así como también de ácidos orgánicos.
Los ejemplos representativos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen el ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, sulfámico, nítrico y similares. Ejemplos representativos de ácidos orgánicos adecuados incluyen ácido fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico, itacónico, láctico, metanosulfónico, maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metanosulfónico, etanosulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico, bismetilensalicílico, etanodisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico,
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glutámico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ácidos teofilina acéticos, así como también las 8-haloteofilinas (por ejemplo, 8-bromoteofilina y similares). Otros ejemplos de sales de adición de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables incluyen las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en S. M. Berge, et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 2.
Además, los compuestos de esta invención podrán existir en formas tanto no solvatadas como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros asimétricos y se pretende que todos los isómeros ópticos (es decir, enantiómeros o diastereómeros), como isómeros ópticos separados, puros o parcialmente purificados y todas las mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas, es decir, una mezcla de estereoisómeros, estén incluidos dentro del alcance de la invención.
En este contexto, se comprenderá que cuando se especifica una forma enantiomérica, entonces el compuesto está en exceso enantiomérico, por ejemplo, básicamente en una forma pura. Por lo tanto, una realización de la invención se refiere a un compuesto de la invención que tiene un exceso enantiomérico de al menos 60%, al menos 70%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 96%, preferiblemente al menos 98%.
Las formas racémicas pueden resolverse en las antípodas ópticas mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante separación de sales diastereoméricas de las mismas con un ácido ópticamente activo y liberando el compuesto amina ópticamente activo mediante tratamiento con una base. La separación de dichas sales diastereoméricas puede lograrse, por ejemplo, mediante cristalización fraccional. Los ácidos ópticamente activos adecuados para este fin pueden incluir, a modo no taxativo, ácido d- o l- tartático, mandélico o camforsulfónico. Otro método para resolver racematos en antípodas ópticas se basa en cromatografía en una matriz ópticamente activa. Los compuestos de la presente invención también pueden resolverse mediante la formación y separación cromatográfica de derivados diastereoméricos a partir de reactivos derivatizantes quirales, tales como reactivos de alquilación o acilación quirales, con posterior escisión del auxiliar quiral. Cualquiera de los métodos anteriores puede aplicarse para resolver las antípodas ópticas de los compuestos de la invención per se o para resolver las antípodas ópticas de intermediarios sintéticos, los cuales pueden convertirse luego mediante métodos descritos en la presente en productos finales ópticamente resueltos que son los compuestos de la invención.
Pueden utilizarse métodos adicionales conocidos por los expertos en la técnica para la resolución de isómeros ópticos. Estos métodos incluyen los descritos por J. Jaques, A. Collet y S. Wilen en Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons, New York, 1981. Los compuestos ópticamente activos también pueden prepararse a partir de materiales de partida ópticamente activos.
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos específicos divulgados en la Sección experimental y un portador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención pueden administrarse solos o en combinación con portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, en dosis únicas o múltiples. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se podrán formular con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables así como también con otros adyuvantes y excipientes conocidos de acuerdo con técnicas convencionales tales como las que se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22a Edición, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 2013.
Las composiciones farmacéuticas para la administración oral incluyen formas farmacéuticas sólidas tales como cápsulas, comprimidos, grageas, píldoras, pastillas, polvos y gránulos. En donde corresponda, las composiciones pueden prepararse con recubrimientos, tales como recubrimientos entéricos, o pueden formularse para proporcionar una liberación controlada del ingrediente activo, tal como una liberación sostenida o prolongada de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones inyectables acuosas y no acuosas estériles, así como también polvos estériles que se han de reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables estériles antes de usarlos. Otras formas de administración adecuadas incluyen, a modo no taxativo, supositorios, aerosoles, pomadas, cremas, geles, inhaladores, parches dérmicos e implantes.
Las dosis orales típicas varían entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día.
Los compuestos de esta invención se utilizan generalmente como la base libre o como una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula I se prepara por ejemplo de manera convencional al tratar una solución o suspensión de una base libre de Fórmula I con un equivalente molar de un ácido farmacéuticamente aceptable. Anteriormente se han descrito ejemplos representativos de los ácidos orgánicos e inorgánicos adecuados.
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Los portadores farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o rellenos sólidos inertes, soluciones acuosas estériles y diversos disolventes orgánicos. Los ejemplos de portadores sólidos incluyen lactosa, alabastro, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio, ácido esteárico y éteres de alquilos inferiores de la celulosa. Los ejemplos de portadores líquidos incluyen, a modo no taxativo, almíbar, aceite de maní, aceite de oliva, fosfolípidos, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, polioxietileno y agua. De forma análoga, el portador o diluyente podrá incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la técnica, tal como el monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o mezclado con una cera. Las composiciones farmacéuticas formadas mediante la combinación de los compuestos de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable se administran fácilmente en distintas formas de dosificación adecuadas para las vías de administración divulgadas. Las formulaciones se podrán presentar convenientemente en una forma farmacéutica unitaria mediante métodos conocidos en la técnica farmacéutica.
Si un portador sólido se utiliza para la administración oral, la preparación puede utilizarse para fabricar comprimidos, colocarse en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o gránulo o puede presentarse en forma de una pastilla o gragea. La cantidad de portador sólido variará ampliamente pero abarcará desde aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g por unidad de dosificación. Si se utiliza un portador líquido, el preparado podrá estar en forma de un jarabe, una emulsión, una cápsula de gelatina blanda o un líquido inyectable estéril tal como una suspensión o solución líquida acuosa o no acuosa.
Sección experimental
Los compuestos de la presente invención de la fórmula general I, en donde R1 y Ar son tal como se definieron anteriormente, pueden prepararse mediante los métodos esbozados en los siguientes esquemas de reacción 1-4 y en los ejemplos. En los métodos descritos, es posible utilizar variantes o modificaciones, que en sí mismas son conocidas por los químicos especialistas en la técnica o podrían ser evidentes para un experto en esta técnica. Más aun, otros métodos para preparar compuestos de la invención serán evidentes para el experto en la técnica a la luz de los siguientes esquemas de reacción y ejemplos.
Por ejemplo, el Esquema 2 describe el uso de grupos protectores selectivos durante la síntesis de los compuestos de la invención. Un experto en la técnica sería capaz de seleccionar el grupo protector apropiado para una reacción en particular. Más aun, puede ser necesario incorporar estrategias de protección y desprotección para sustituyentes tales como grupos amino, amido, ceto e hidroxilo en los métodos sintéticos descritos a continuación para sintetizar los compuestos de Fórmula I. Métodos para la protección y desprotección de dichos grupos son bien conocidos en la técnica y pueden encontrarse en T. Green, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 1991,2a Edición, John Wiley & Sons, Nueva York.
Para los compuestos, que pueden existir como una mezcla o equilibrio entre dos o más tautómeros, solamente se representa un tautómero en los esquemas, aunque puede no ser el tautómero más estable. Para los compuestos, que pueden existir en formas isoméricas enantioméricas, estereoisoméricas o geométricas, se especifica su configuración geométrica; en caso contrario, la estructura representa una mezcla de estereoisómeros. Los datos analíticos de LC-MS se obtuvieron utilizando los siguientes métodos.
Método A:
La LC-MS se llevó a cabo en un UPLC-MS Waters Acquity que consistía en Waters Acquity con administrador de columnas, administrador de disolventes binario, organizador de muestras, detector de pDa (funcionando a 254 nM), detector de ELS y SQ-MS equipado con una fuente de APPI funcionando en modo de ión positivo.
Condiciones de LC: La columna fue Acquity UPLC BEH C18 1,7pm; 2,1x150mm funcionando a 60°C con 0,6 ml/minutos de un gradiente binario que consistió en agua + 0,05% de ácido trifluoroacético (A) y acetonitrilo + 5% de agua + 0,03% de ácido trifluoroacético (B). Gradiente: 0,00 min: 10% B; 3,00 min: 99,9% B; 3,01 min: 10% B; 3,60 min: 10% B. Tiempo total de ejecución: 3,60 min.
Método B:
La LC-MS se llevó a cabo en un UPLC-MS Waters Acquity que consistía en Waters Acquity con administrador de columnas, administrador de disolventes binario, organizador de muestras, detector de pDa (funcionando a 254 nm), detector de ELS y TQ-MS equipado con una fuente de APPI funcionando en modo de ión positivo.
Condiciones de LC: La columna fue Acquity UPLC BEH C18 1,7pm; 2,1x150mm funcionando a 60°C con 1,2 ml/minutos de un gradiente binario que consistió en agua + 0,05% de ácido trifluoroacético (A) y acetonitrilo + 5% de agua + 0,05% de ácido trifluoroacético (B). Gradiente: 0,00 min: 10% B; 1,00 min: 100% B; 1,01 min: 10% B; 1,15 min: 10% B. Tiempo total de ejecución: 1,15 min.
Los espectros de 1H NMR se registraron a 600 MHz en un instrumento Bruker Avance AV-III-600 o a 400 MHz en un instrumento Braker Avance AV-III-400 o un instrumento Varian 400. Los valores de desplazamientos químicos se expresan en valores de ppm relativos. Se utilizaron las siguientes abreviaturas para la multiplicidad de señales
de NMR: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuadruplete, dd = doblete doble, ddd = doble doblete doble, dt = doble triplete, br = ancho y m = multiplete.
Como un ejemplo y en donde R1 es flúor en la posición orto del anillo fenilo, los compuestos de la fórmula general IV pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema 1.
5 Esquema 1
donde R1 es como se define en la fórmula I y R es un grupo alquilo tal como metilo o etilo. Los compuestos de la fórmula general IV (Esquema 1) pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de la fórmula general II con 10 un reactivo de intercambio de halógeno-metal tal como butillitio seguido por la adición a un éster de la fórmula general III.
Como un ejemplo y en donde R1 es flúor en la posición orto del anillo fenilo, el compuesto de la fórmula general XVI puede prepararse tal como se muestra en el Esquema 2.
Esquema 2
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donde R2 y R3 son un grupo alquilo tal como metilo o etilo.
Los compuestos de la fórmula general VII (Esquema 2) pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de la fórmula general IV con una sulfinamida tal como VI en presencia de un ácido de Lewis/agente de secado tal como tetraetóxido de titanio. El tratamiento de compuestos de la fórmula general VII con compuestos de la fórmula general VIII tal como bromodifluoroacetato de etilo en presencia de polvo de Zn o en presencia de dietil zinc y cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio(I) proporciona compuestos de la fórmula general IX. Los compuestos de la fórmula general X se obtienen a partir de compuestos de la fórmula general IX mediante tratamiento con un agente reductor tal como hidruro de diisobutilaluminio. En algunos casos, el compuesto X puede estar en equilibrio con la forma hidrato. El tratamiento de compuestos de la fórmula general X con condiciones tales como metil 2- (dimetoxifosforil)-acetato en presencia de cloruro de litio y una base tal como N,N-diisopropiletilamina proporciona compuestos de la fórmula general XI. Los compuestos de la fórmula general XII se obtienen mediante hidrogenación de compuestos de la fórmula general XI en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono. Los compuestos de la fórmula general XIII se obtienen mediante el tratamiento de compuestos de la fórmula general XII con un ácido tal como ácido clorhídrico en metanol con posterior tratamiento con carbonato de potasio en metanol o calentamiento en un disolvente tal como tolueno. Los compuestos de la fórmula general XIII pueden nitrarse utilizando ácido nítrico para proporcionar compuestos de la fórmula general XIV. El tratamiento de compuestos de la fórmula general XIV con un reactivo tal como reactivo de Laweson (2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4- ditiadifosfetano-2,4-disulfuro) proporciona compuestos de la fórmula general XV. La reducción del grupo nitro de compuestos de la fórmula general XV proporciona compuestos de la fórmula general XVI.
Los compuestos de la fórmula general XIV también pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema 3. Comenzando con acetofenonas nitro sustituidas de la fórmula general IVb, los compuestos de la fórmula general XIb pueden prepararse como se describe en el Esquema 2. Los compuestos de la fórmula general XIIb se obtienen mediante hidrogenación de compuestos de la fórmula general XIb en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono. Los compuestos de la fórmula general XIV pueden prepararse como se describe en el Esquema 2 para la preparación de compuestos de la fórmula general XIII a partir de compuestos de la fórmula general XII. La protección del resto de anilina de compuestos de la fórmula general XIV proporciona compuestos de la fórmula general XIVb. El tratamiento de compuestos de la fórmula general XlVb con un reactivo tal como reactivo de Laweson (2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfuro) seguido por la desprotección del resto de anilina proporciona compuestos de la fórmula general XVI.
Esquema 3
donde R1 es como se define en la fórmula I y R3 es un grupo alquilo tal como metilo o etilo.
Los compuestos de la fórmula general I pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema 4. Esquema 4
en donde R1 y Ar son tal como se definen en la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula general XIX pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de la fórmula 5 general XVI con un cloruro de ácido carboxílico de la fórmula general XVII o mediante reacción con un ácido carboxílico de la fórmula general XVIII utilizando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. El tratamiento de compuestos de la fórmula general XIX con amoníaco proporciona compuestos de la fórmula general I. En algunos casos, la adición de un reactivo de oxidación tal como hidroperóxido de terc-butilo puede ser necesaria para facilitar la reacción.
10 Preparación de intermediarios
Intermediario: 2,2-difluoro-1-(2-fluorofenil)etan-1-ona
A una solución de 1-bromo-2-fluorobenceno (10,00 g, 57,14 mmol) en THF (200 mL) se agregó n-butillitio (2,5 M, 24,00 mL) por goteo a -78°C durante un periodo de 15 minutos bajo N2. La mezcla se agitó a -78°C durante 30 15 min. Se agregó 2,2-difluoroacetato de etilo (10,64 g, 85,71 mmol) por goteo a -78°C y se agitó durante 2 horas a - 78°C. La TLC mostró que no quedó material de partida. Se agregó NH4Cl acuoso saturado (15 mL) por goteo a - 78°C. La mezcla de reacción se calentó hasta alcanzar 25°C, se extrajo con acetato de etilo (100 mL, tres veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de 20 petróleo: acetato de etilo = 95:5) para proporcionar 2,2-difluoro-1-(2-fluorofenil)etan-1-ona (5,60 g, 47,8% de rendimiento, 85% de pureza). 1H NMR (CDCla, 400MHz): 8 7,99-7,95 (m, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 1H), 7,33 (t, J=7,6 Hz 2H), 7,24 (dd, J=10,8, 8,4 Hz, 1H), 6,59-6,32 (m, 1H).
Intermediario: (R)-W-(2,2-difluoro-1-(2-fluorofenil)etiliden)-2-metilpropano-2-sulfinamida
25 A una solución de 2,2-difluoro-1-(2-fluorofenil)etan-1-ona (5,60 g, 32,16 mmol) y (R)-2-metil-propano-2-sulfinamida (5,07 g, 41,81 mmol) en THF (110 mL), se agregó tetraetoxititanio (14,67 g, 64,32 mmol) en una porción a 26°C. La solución amarilla se agitó a 80°C durante 2,5 hr. La TLC (éter de petróleo: acetato de etlo=3:1) mostró que no quedó material de partida. La mezcla se enfrió hasta alcanzar 26°C. Se agregó agua (10 mL) a la mezcla y se filtró y extrajo con acetato de etilo (60 mL, tres veces). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na?SO4,
se filtró y se concentró y luego se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo=91:9) para proporcionar (R)-N-2,2-difluoro-1-(2-fluorofenil)etiliden)-2-metilpropano-2-sulfinamida (5,60 g, 61,6% de rendimiento, 98,1% de pureza).
Intermediario: (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-2,2,4,4-tetrafluoro-3-(2-fluoro-fenil)butanoato de etilo
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A una solución de (R)-N-(2,2-difluoro-1-(2-fluorofenil)etiliden)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4,60 g, 16,6 mmol), 2- bromo-2,2-difluoro-acetato de etilo (6,73 g, 33,18 mmol) y Rh(PPh3)3Cl (469 mg, 498 pmol) en THF (90 mL) se agregó a una solución de dietil zinc (1 M en THF, 33 mL) por goteo a - 78°C durante un periodo de 20 minutos bajo Ar durante el cual la temperatura se mantuvo por debajo de -65°C. La mezcla de reacción se calentó hasta alcanzar 10 0°C durante un periodo de 10 minutos y se agitó a 0°C durante 2 horas. La TLC (éter de petróleo: acetato de
etilo=3:1) mostró que el material de partida se consumió completamente. La solución rojo oscuro se aplacó mediante agua (40 mL) y luego se filtró. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (100 mL, dos veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (30 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter 15 de petróleo/ acetato de etilo= 4:1) para proporcionar (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-2,2,4,4-tetrafluoro-3-(2- fluorofenil)butanoato de etilo (4,26 g, 62,1% de rendimiento). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 8 7,65 - 7,31 (m, 1H), 7,49 -7,44 (m, 1H), 7,23 -7,12 (m, 2H), 6,93 -6,66 (m, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,39 -4,29 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,32 (t, J=8,0 Hz, 3H).
Intermediario: (R)-2-metil-N-((S)-1,1,3,3-tetrafluoro-2-(2-fluorofenil)-4-oxobutan-2-il)-propano-2-sulfinamida
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A una solución de (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-2,2,4,4-tetrafluoro-3-(2-fluorofenil)-butanoato de etilo (3,20 g, 7,97 mmol) en THF seco (35 mL) se agregó a goteo a una solución de DIBAL-H (hidruro de diisobutilaluminio) en tolueno (1,0 M, 16 mL, 16 mmol) a -78°C bajo N2. La mezcla se agitó a -78°C durante 2 horas. La reacción se 25 aplacó cuidadosamente con metanol (3 mL) a -78°C. Luego se agregaron agua (20 mL) y acetato de etilo (200 mL) y la mezcla se calentó hasta alcanzar 25°C. La mezcla se envejeció durante 30 minutos. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na?SO4. La capa orgánica se concentró para proporcionar un producto bruto (R)-2-metil-N-((S)-1,1,3,3-tetrafluoro-2-(2- fluorofenil)-4-oxobutan-2-il)propano-2-sulfinamida, que se usó inmediatamente en el siguiente paso sin purificación 30 adicional.
Intermediario: etilo (S)-5-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-4,4,6,6-tetrafluoro-5-(2-fluorofenil)hex-2-enoato
A una suspensión agitada de LiCl (405 mg, 9,56 mmol) en aceton¡tr¡lo (30 mL) bajo N se agregaron et¡l 2- dietoxifosforilacetato (2,14 g, 9,56 mmol) y DIPEA (N,N-diisopropiletilamina) (2,06 g, 15,94 mmol) a 0°C. Después 35 de 20 min, (R)-2-metil-N-((S)-1,1,3,3-tetrafluoro-2-(2-fluorofenil)-4-oxo-butan-2-il)propano-2-sulfinamida (2,85 g, 7,97 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se agregó por goteo a la mezcla a 0°C y la mezcla se agitó a 25°C durante 17,5
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horas. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el acetonitrilo, se agregó agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se secó y evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de columna (éter de petróleo/ acetato de etilo = 5:1 a 4:1) para proporcionar etilo (S)-5-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)- 4,4,6,6-tetrafluoro-5-(2-fluorofenil)hex-2-enoato (1,77 g, 46,8% de rendimiento).
Intermediario: (S)-5-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-4,4,6,6-tetrafluoro-5-(2-fluorofenil)hexanoato de etilo
A una solución de (S)-5-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-4,4,6,6-tetrafluoro-5-(2-fluorofenil)hex-2-enoato de etilo (1,77 g, 4,28 mmol) en acetato de etilo (100 mL) se agregó Pd/C (400 mg, 10%). La suspensión negra se agitó a 25°C durante 18 horas bajo H2 a 45-50 psi. Se filtró y concentró para proporcionar (S)-5-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)- 4,4,6,6-tetrafluoro-5-(2-fluorofenil)hexanoato de etilo (1,70 g, 95,5% de rendimiento) que se usó en el siguiente paso inmediatamente sin purificación adicional.
Intermediario: (S)-6-(difluorometil)-5,5-difluoro-6-(2-fluorofenil)piperidin-2-ona
A una solución de (S)-5-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-4,4,6,6-tetrafluoro-5-(2-fluorofenil)hexanoato de etilo (1,70 g, 4,09 mmol) en diclorometano (15 mL) se agregó HCl/MeOH (4 M, 17 mL). La solución incolora se agitó a 25°C durante 1 hora. El análisis de TLC mostró que no quedó material de partida. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en tolueno. La mezcla resultante se concentró de nuevo para proporcionar 1,5 g de aceite incoloro. Este aceite se disolvió en tolueno (30 mL) y se agitó a 100°C durante 18 horas. Después de que la mezola se enfrió hasta alcanzar 25°C, se concentró para proporcionar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1) para proporcionar (S)-6-(difluorometil)-5,5- difluoro-6-(2-fluorofenil)piperidin-2-ona (880 mg, 3,15 mmol, 73% de rendimiento).
Intermediario: (S)-6-(difluorometil)-5,5-difluoro-6-(2-fluoro-5-nitrofenil)piperidin-2-ona
Se suspendió (S)-6-(difluorometil)-5,5-difluoro-6-(2-fluorofenil)piperidin-2-ona (880 mg, 3,15 mmol) en ácido trifluoroacético (2,55 mL). La mezcla se enfrió hasta alcanzar 0°C y se agregó H2SO4 concentrado (2,46 g, 24,3 mmol). Entonces se agregó HNO3 (661,61 mg, 6,30 mmol) por goteo. Después de 2 horas de agitación a 25°C, la mezcla de reacción se vertió sobre 100g de hielo y se basificó a pH > 11 usando NaOH 5 M (ac). La suspensión se extrajo con acetato de etilo (150 mL). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 70 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución de NHtCl acuosa saturada (30 mL) y agua (30 mL), se secaron sobre MgSO4, filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar (S)-6- (difluorometil)-5,5-difluoro-6-(2-fluoro-5-nitrofenil)piperidin-2-ona (1,00 g, bruta).
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Intermediario: (S)-6-(difluorometil)-5,5-difluoro-6-(2-fluoro-5-nitrofenil)piperidin-2-tiona
A una solución de (S)-6-(difluorometil)-5,5-difluoro-6-(2-fluoro-5-nitroplienil)piperidin-2-ona (1,00 g, 3,08 mmol) en tolueno (5 mL) se agregó reactivo de Lawesson (2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditia-difosfetano-2,4-disulfuro) (686 mg, 1,70 mmol). La mezcla se agitó a 100°C durante 2 horas. El análisis de TLC mostró que no quedó material de partida. La mezcla se concentró y el producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para proporcionar (S)-6-(difluorometil)-5,5-difluoro-6-(2-fluoro-5- nitrofenil)piperidin-2-tiona (1,00 g, 2,94 mmol, 95,4% de rendimiento).
Intermediario: (S)-6-(5-amino-2-fluorofenil)-6-(difluorometil)-5,5-difluoropiperidin-2-tiona
A una suspensión de (S')-6-(difluorometil)-5,5-difluoro-6-(2-fluoro-5-nitrofenil)piperidin-2-tiona (1,00 g, 2,94 mmol) en etanol (15 mL) y agua (4 mL) se agregó polvo de hierro (821 mg, 145 mmol) y NHtCl (786 mg, 14,7 mmol, 5,0 Eq). La mezcla negra se agitó a 60°C durante 18 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfrió hasta 25°C, el producto bruto se filtró y el residuo se lavó con etanol (100 mL). Los filtrados combinados se concentraron y el sólido resultante se dispersó en acetato de etilo (100 mL). La mezcla se filtró y el filtrado se lavó con agua (30 mL), salmuera (20 mL) y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice (éter de petróleo: acetato de etilo=3:1~2:1) para proporcionar (S)-6-(5-amino-2-fluorofenil)-6-(difluorometil)- 5,5-difluoropiperidin-2-tiona (819 mg, 2,51 mmol, 85,3% de rendimiento). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 8 10,97 (s, 1H), 7,03 - 6,90 (m, 2H), 6,64 - 6,55 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,19 - 3,15 (m, 1H), 3,03 - 2,94 (m, 1H), 2,35-2,24 (m, 2H).
Intermediario: d3-5-(metoxi-d3)pirazina-2-carboxilato de metilo
Se agregó sodio (0,094 g, 4,10 mmol) en pequeñas porciones a metanol-d4 (2,94 ml) y la mezcla de reacción se agitó hasta que todo el sodio hubo reaccionado. La solución se agregó a otra solución de meti-5-cloropirazina-2- carboxilato (0,6 g, 3,48 mmol) en metanol-d4 (0,98 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se agregaron 2 ml de agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSÜ4 y se concentró al vacío para proporcionar metil-d3-5-(metoxi-d3)pirazina-2-carboxilato.
Intermediario: 5-(metoxi-d3)picolinato de metilo
Se disolvió 5-hidroxipicolinato de metilo (2,88 g, 18,8 mmol) en dimetilformamida (108 ml) bajo argón. Se agregó carbonato de potasio (7,20 g, 52.1 mmol) y la suspensión naranja de agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. Se agregó yodometano-d3 (1,41 ml, 22,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Se
agregó agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (heptano: acetato de etilo) para proporcionar 5-(metoxi-d3)picolinato de metilo.
Preparación de los compuestos de la invención
5 Ejemplo 1 (S)-W-(3-(6-amino-2-(difluorometil)-3,3-difluoro-2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-5-
cloropicolinamida (compuesto 1)
Se disolvió ácido 5-clorop¡colin¡co (19 mg, 0,12 mmol) y HATU (hexafluorofosfato de 3-óXido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-lH-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio) (67,4 mg, 0,177 mmol) en DMF (1 mL). La mezcla de 10 reacción se agitó durante 5 minutos. Luego se agregaron (S)-6-(5-amino-2-fluorofenil)-6-(difluorometil)-5,5- difluoropiperidin-2-tiona (25 mg, 0,081 mmol) y DIPEA (N,N-di-isopropil etilamina) (52 mg, 0,07 ml, 0,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregó NHtCl acuoso saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se agregó amoníaco en metanol (7M, 2mL) y la mezcla de 15 reacción se agitó a 55°C en un vial sellado durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice (heptano: acetato de etilo). El producto se disolvió en acetato de etilo y se lavó 5 veces con NaHCO3/agua acuosa saturada para eiminar los productos derivados de tiourea. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron a presión reducida para proporcionar (S)-W-(3-(6-amino-2- (difluorometil)-3,3- 20 difluoro-2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-5-cloropicolinamida. 1H NMr (DMsO-d6, 600MHz): 8 10,78 (s, 1H), 8,79 (dt, J = 2,4, 1,1 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8,4, 0,7 Hz, 1H), 7,96 - 7,90 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 6,8, 2,7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 11,6, 8,8 Hz, 1H), 6,74 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 6,38 (s, 2H), 2,51 (dt, J = 3,7, 1,8 Hz, 2H), 2,19 -1,98 (m, 2H).
LC-MS (m/z) 433 (MH+) tR = 0,53 minutos (Método A)
25 Ejemplo 2 (S)-W-(3-(6-amino-2-(difluorometil)-3,3-difluoro-2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-5-
fluoropicolinamida (compuesto 2)
Preparado como en el ejemplo 1 a partir de (S')-6-(5-amino-2-fluorofenil)-6-(difluorometil)-5,5-difluoropiperidin-2- tiona y ácido 5-fluoropicolínico.
30 iH NMR (600 MHz, DMSO) 8 10,72 (s, 1H), 8,74 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 8,24 (dd, J= 8,7, 4,6 Hz, 1H), 7,99 (td, J= 8,7, 2,8 Hz, 1H), 7,95-7,91 (m, 1H), 7,88 (dd, J= 6,8, 2,7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J= 11,6, 8,8 Hz, 1H), 6,74 (t, J= 55,2 Hz, 1H), 6,38 (s, 2H), 2,56 - 2,50 (m, 2H), 2,22 - 1,98 (m, 2H).
LC-MS (m/z) 417,1 (MH+) tR = 0,49 minutos (Método A)
5
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20
25
Se preparó como en el ejemplo 1 a partir de (S)-6-(5-amino-2-fluorofeml)-6-(difluorometil)-5,5-difluoropiperidina-2- tiona y ácido 5-metoxipirazin-2-carboxílico.
1HNMR (600 MHz, DMSO) 8 10,61 (s, 1H), 8,89 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 8,42 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,20 (dd, J= 11,6, 8,9 Hz, 1H), 6,86 -6,62 (m, 1H), 6,37 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 2,56 -2,50 (m, 2H), 2,19-1,96 (m, 2H).
LC-MS (m/z) 430,1 (MH+) tR = 0,48 minutos (Método A)
Ejemplo 4 (S)-A/-(3-(6-amino-2-(difluorometil)-3,3-difluoro-2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-il)-4-fluorofeml)-4-fluorofeml)- 4-metiloxazol-2-carboxamida (compuesto 4)
Se preparó como en el ejemplo 1 a partir de (S)-6-(5-amino-2-fluorofenil)-6-(difluorometil)-5,5-difluoropiperidina-2- tiona y ácido 2-metiloxazol-4-carboxílico.
1H NMR (600 MHz, DMSO) 8 10,25 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,16 (dd, J= 11,6, 8,7 Hz, 1H), 6,73 (t, J= 55,2 Hz, 1H), 6,36 (s, 2H), 3,01 (s, 1H), 2,59-2,41 (m, 5H), 2,19-1,96 (m, 2H). LC-MS (m/z) 403 (MH+) tR = 0,42 minutos (Método A)
Ejemplo 5 (S)-A/-(3-(6-amino-2-(difluorometil)-3,3-difluoro-2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-il)4-fluorofeml)-5-
metoxipicolinamida (compuesto 5)
Se preparó como en el ejemplo 1 a partir de (S)-6-(5-amino-2-fluorofenil)-6-(difluorometil)-5,5-difluoropiperidina-2- tiona y ácido 5-metoxipicolínico.
1H NMR (600 MHz, DMSO) 8 10,55 (s, 1H), 8,40 (d, J= 2,9 Hz, 1H), 8,13 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,94 - 7,90 (m, 1H), 7,84 (dd, J= 6,7, 2,7 Hz, 1H), 7,62 (dd, J= 8,7, 2,9 Hz, 1H), 7,18 (dd, J= 11,6, 8,8 Hz, 1H), 6,85 -6,61 (m, 1H), 6,36 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,55 - 2,47 (m, 2H), 2,17 - 2,00 (m, 2H). LC-MS (m/z) 429,1 (MH+) tR = 0,5 minutos (Método A)
Ejemplo 6 (S)-W-(3-(6-amino-2-(difluorometil)-3,3-difluoro-2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-il)-4-fluorofeml)-5-
(difluorometil)pirazina-2-carboxamida (compuesto 6)
Se preparó como en el ejemplo 1 a partir de (S)-6-(5-amino-2-fluorofenil)-6-(difluorometil)-5,5-difluoropiperidina-2- tiona y ácido 5-difluorometil)pirazin-2-carboxílico.
1H NMR (600 MHz, DMSO) 8 11,02 (s, 1H), 9,40 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H), 7,96 -7,91 (m, 2H), 7,38 - 7,17 5 (m, 2H), 6,75 (t, J= 55,1 Hz, 1H), 6,38 (s, 2H), 2,56 - 2,50 (m, 2H), 2,20 - 1,98 (m, 2H).
LC-MS (m/z) 450,1 (MH+) tR = 0,48 minutos (Método A)
Ejemplo 7 (S)-W-(3-(6-amino-2-(difluorometil)-3,3-difluoro-2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-5-
cianopicolinamida (compuesto 7)
10 Se preparó como en el ejemplo 1 a partir de (S)-6-(5-amino-2-fluorofenil)-6-(difluorometil)-5,5-difluoropiperidina-2- tiona y ácido 5-cianopicolínico.
1HNMR (600 MHz, DMSO) 8 10,94 (s, 1H), 9,21 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 8,59 (dd, J= 8,2, 1,9 Hz, 1H), 8,29 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,96-7,88 (m, 2H), 7,22 (dd,J= 11,5, 8,8 Hz, 1H), 6,74 (t, J= 55,0 Hz, 1H), 6,37 (s, 2H), 2,57 -2,48 (m, 2H), 2,07 (m, 2H). LC-MS (m/z) 424,5 (MH+) tR = 0,45 minutos (Método B)
15 Ejemplo 8 (S)-W-(3-(6-amino-2-(difluorometil)-3,3-difluoro-2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-4-metiltiazol- 2-carboxamida (compuesto 8)
Se preparó como en el ejemplo 1 a partir de (S')-6-(5-amino-2-fluorofenil)-6-(difluorometil)-5,5-difluoropiperidin-2- tiona y ácido 4-metiltiazol-2-carboxílico.
20 1H NMR (600 MHz, DMSO) 8 10,84 (s, 1H), 7,90 (dd, J= 6,7, 2,5 Hz, 1H), 7,88 - 7,83 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,19
(dd, J= 11,5, 8,9 Hz, 1H), 6,74 (t, J= 55,1 Hz, 1H), 6,38 (s, 2H), 2,59-2,46 (m, 5H), 2,18 -1,95 (m,2H).
LC-MS (m/z) 419,4 (MH+) tR = 0,47 minutos (Método B)
5
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25
Se preparó como en el ejemplo 1 a partir de (S)-6-(5-amino-2-fluorofenil)-6-(difluorometil)-5,5-difluoropiperidina-2- tiona y ácido 5-metoxipirimidina-2-carboxílico.
1HNMR (600 MHz, DMSO) 8 10,73 (s, 1H), 8,73 (s, 2H), 7,95-7,91 (m, 1H), 7,82 (dd, J= 6,7, 2,5 Hz, 1H), 7,22 - 7,18 (m, 1H), 6,74 (t, J= 55,2 Hz, 1H), 6,37 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,58 -2,50 (m, 2H), 2,18 -1,99 (m, 2H).
LC-MS (m/z) 430,5 (MH+) tR = 0,39 minutos (Método B)
Ejemplo 10 (S)-A/-(3-(6-amino-2-(difluorometil)-3,3-difluoro-2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-5-metoxi)-3- metilpirazina-2-carboxamida (compuesto 10)
Se preparó como en el ejemplo 1 a partir de (S)-6-(5-amino-2-fluorofenil)-6-(difluorometil)-5,5-difluoropiperidina-2- tiona y ácido 5-metoxi-3-metilpirazina-2-carboxílico.
1H NMR (600 MHz, DMSO) 8 10,52 (s, 1H), 8,24 (d, J= 0,6 Hz, 1H), 7,91 (ddd, J= 8,8, 4,1, 2,8 Hz, 1H), 7,74 (dd, J= 6,8, 2,7 Hz, 1H), 7,18 (dd, J= 11,7, 8,8 Hz, 1H), 6,85-6,62 (m, 1H), 6,38 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,76 (d, J= 0,5 Hz, 3H), 2,55-2,49 (m, 2H), 2,18-1,99 (m, 2H). LC-MS (m/z) 444,5 (MH+) tR = 0,52 minutos (Método B)
Ejemplo 11 (S)-W-(3-(6-amino-2-(difluorometil)-3,3-difluoro-2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-5-ciano-3- metilpicolinamida (compuesto 11)
Se preparó como en el ejemplo 1 a partir de (S)-6-(5-am¡no-2-fluorofeml)-6-(dmuoromet¡l)-5,5-dmuorop¡per¡d¡na-2- tiona y ácido 5-ciano-3-metilpicolínico.
1H NMR (600 MHz, DMSO) 8 10,80 (s, J= 27,6 Hz, 1H), 8,99 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,99 - 7,87 (m, 1H), 7,82 - 7,69 (m, 1H), 7,36 -7,13 (m, 1H), 6,73 (t, J= 55,0 Hz, 1H), 6,36 (s, 2H), 2,56 -2,47 (m, 2H), 2,21 - 1,97 (m, 2H).
LC-MS (m/z) 438,1 (MH+) tR = 0,49 minutos (Método B)
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Se preparo como en el ejemplo 1 a partir de (S)-6-(5-amino-2-fluorofenil)-6-(difluorometil)-5,5-difluoropiperidina-2- tiona y ácido 5-bromopicolínico.
1H NMR (600 MHz, DMSO) 8 10,78 (s, 1H), 8,87 (dd, J= 2,3, 0,7 Hz, 1H), 8,33 (dd, J= 8,4, 2,3 Hz, 1H), 8,09 (dd, J= 8,4, 0,6 Hz, 1H), 7,94 (ddd, J= 8,8, 4,1, 2,8 Hz, 1H), 7,89 (dd, J= 6,8, 2,7 Hz, 1H), 7,21 (dd, y = 11,6, 8,8 Hz, 1H), 6,88 -6,62 (m, 1H), 6,39 (s, 2H), 2,60 -2,49 (m, 2H), 2,19-1,96 (m, 2H).
LC-MS (m/z) 479,1 (MH+) tR = 0,53 minutos (Método B)
Ejemplo 13 (S)-W-(3-(6-amino-2-(difluorometil)-3,3-difluoro-2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-5-(metoxi- d3)picolinamida (compuesto 13)
Se disolvió (S)-6-(5-amino-2-fluorofenil)-6-(difluorometil)-5,5-difluoropiperidina-2-tiona (25 mg, 0,081 mmol) en diclorometano (1 mL) bajo una atmósfera de argón. Se agregó lentamente trimetilaluminio (52 pl, 0,105 mmol, 2 molar, tolueno), luego se agregó metil-(metoxi-d3)picolinato (18 mg, 0,11 mmol) en 0,5 mL de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en HCl (ac) 4N enfriado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. Se agregó amoníaco en metanol 7M (4mL) y la mezcla de reacción se agitó en un vial sellado a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo) seguido por la purificación por HPLC preparativo para obtener el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético.
1H NMR (600 MHz, DMSO) 8 11,13 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,40 (dd, J= 2,9, 0,5 Hz, 1H), 8,21 (ddd, J= 8,9, 4,1,2,6 Hz, 1H), 8,15 (dd, J= 8,7, 0,5 Hz, 1H), 8,09 (dd, J= 6,8, 2,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J= 8,7, 2,9 Hz, 1H), 7,40 (dd,J= 11,9, 9,0 Hz, 1H), 7,20 (t, J= 53,0 Hz, 1H), 3,17-3,01 (m, 2H), 2,48 -2,38 (m, 2H).
LC-MS (m/z) 432 (MH+) tR = 0,49 minutos (Método A)
Ejemplo 14 (S)-A/-(3-(6-amino-2-(difluorometil)-3,3-difluoro-2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-5-metoxi-
d3)pirazina-2-carboxamida (compuesto 14)
Se preparó como en el ejemplo 13 a partir de (S)-6-(5-amino-2-fluorofenil)-6-(difluorometil)-5,5-difluoropiperidina- 2-tiona y metil 5-(metoxi-d3) picolinato.
1HNMR (600 MHz, DMSO) 8 10,61 (s, 1H), 8,89 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 8,42 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,91 - 7,86 (m, 2H), 7,19 (dd, J= 11,5, 8,9 Hz, 1H), 6,84 -6,61 (m, 1H), 6,36 (s, 2H), 2,53 -2,49 (m, 2H), 2,16 -1,96 (m, 2H).
LC-MS (m/z) 433,1 (MH+) tR = 0,49 minutos (Método A)
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Estereoquímica
Los cristales se obtuvieron mediante la recristalización de (S)-5-bromo-N-(3-(2-(difluorometil)-3,3-difluoro-6- tioxopiperidin-2-il)-4-fluorofenil)picolinamida a partir de una mezcla de heptano y acetato de etilo. La estructura de (S)-5-bromo-N-(3-(2-(difluorometil)-3,3-difluoro-6-tioxopiperidin-2-il)-4-fluorofenil)picolinamida se dilucidó mediante cristalografía de rayos X de dichos cristales. La estructura muestra la configuración absoluta y relativa de (S)-5- bromo-N-(3-(2-(difluorometil)-3,3-difluoro-6- tioxopiperidin-2-il)-4-fluorofenil)picolinamida. Se preparó (S)-5-bromo- N-(3-(2-(difluorometil)-3,3-ditluoro-6-tioxopiperidin-2-il)-4-fluorofenil)picolinamida como se describe en el ejemplo 1 comenzando por (S)-6-(5-amino-2-fluorofenil)-6-(difluorometil)-5,5-difluoropiperidina-2-tiona y ácido 5-
bromopicolínico.
Figura 1: Estructura de rayos X de (S)-5-bromo-N-(3-(2-(difluorometil)-3,3-difluoro-6- tioxopiperidin-2-il)-4- fluorofenil)picolinamida.
Las configuraciones absolutas de los compuestos ejemplificados de la presente invención pueden racionalizarse de este modo. Se preparó (S)-5-bromo-N-(3-(2-(difluorometil)-3,3-difluoro-6- tioxopiperidin-2-il)-4- fluorofenil)picolinamida a partir de (S)-6-(5-amino-2-fluorofenil)-6-(difluorometil)-5,5-difluoropiperidina-2-tiona que es el material de partida para todos los compuestos ejemplificados de la presente invención.
Pruebas farmacológicas
Ensayo de unión de BACE1
El ensayo de unión se llevó a cabo como un ensayo en base a SPA utilizando una forma biotinilada de BACE1 humana recombinantemente expresada y a continuación se purificó a partir de células HEK293 Freestyle. El ensayo de unión se llevó a cabo en una solución amortiguadora de acetato de sodio 50 mM, pH 4,5, que contenía NaCl 50 mM y 0,03% de Tween-20 en placas blancas de 384 pocillos de fondo claro (Corning No. 3653). Se mezcló 10 nM (concentración final) de radioligando ([3H]-W-((1S,2R)-1-bencil-3-ciclopropilamino-2-hidroxi-propil)-5- (metanosulfonil-metil-amino)-A/-((R)-1-fenil-etil)-isoftalamida) (TRQ11569 comprada de GE Healthcare) con compuesto de prueba a una concentración dada, 6 nM (concentración final) de BACE1 humana y 25 |jg de perlas de SPA con núcleo de PVT recubiertas de estreptavidina (RPNQ0007, GE Healthcare Life Sciences) en un volumen total de 40 jl. Se evaluaron varias concentraciones de cada compuesto de prueba en el ensayo para la determinación de CI50. Las placas se incubaron durante una hora a temperatura ambiente y se contaron en un contador Wallac Trilux. La unión total y no específica se determinaron usando solución amortiguadora y 1 jM (concentración final) del inhibidor de referencia de BACE1 de afinidad alta (S)-6-[3-cloro-5(5-prop-1-inil-piridin-3- il)-tiofen-2-il]-2-imino-3,6-dimetil-tetrahidro-pirimidin-4-ona, respectivamente. Para cada compuesto de prueba, se determinó el valor de CI50 (la concentración que media el 50% de inhibición de la unión específica del radioligando) a partir de las curvas de concentración-respuesta y se utilizó para calcular la K¡ a partir de la ecuación K¡= Cl50/(1+L/Kd), donde L y Kd son la concentración final del radioligando utilizado en el ensayo y la constante de disociación del radioligando, respectivamente. La Kd del radioligando se determinó a partir de experimentos de unión de saturación.
Tabla 1: afinidad de unión de compuestos seleccionados
- No. de compuesto
- BACE1 Ki (nM)
- 1
- 18
- 2
- 23
- 3
- 8,5
- 4
- 20
- 5
- 6,7
- 6
- 20
- 7
- 7,4
- 8
- 71
- 9
- 6,9
- 10
- 16
- 11
- 7,8
- 12
- 6,1
- 13
- 14
- 14
- 18
Ensayo de eficacia de BACE1
El ensayo de eficacia se llevó a cabo como un ensayo basado en FRET usando un kit de BACE1 comercialmente disponible (Life Technologies, P2985). Se preincubaron 2 jl de compuesto de prueba a 10 jM (concentración final) 5 y 15 jl de enzima de BACE1 del kit (concentración final 3 nM) durante 15 minutos a temperatura ambiente antes de la adición de 15 jl de sustrato del kit (250 nM de concentración final) y se incubaron durante 90 minutos adicionales a temperatura ambiente. La placa del ensayo se leyó luego en una Pherastar (Ex540/Em590). La actividad enzimática observada en presencia del compuesto de prueba se normalizó a la actividad enzimática observada en presencia de solución amortiguadora y 1o jM (concentración final) del inhibidor de referencia de 10 BACE1 de afinidad alta (S)-6-[3-cloro-5(5-prop-1-inil-piridin-3-il)-tiofen-2-il]-2-imino-3,6-dimetil-tetrahidropirimidin- 4-ona, respectivamente. La eficacia de los compuestos de prueba se evaluó a 10 jM (concentración final) y se definió como la inhibición porcentual de la actividad enzimática usando la ecuación %inhibición = 100% - actividad enzimática normalizada porcentual.
Tabla 2: Actividad de BACE1 de compuestos seleccionados
- No. de compuesto
- Inhibición de BACE1 a 10jM (%)
- 1
- 106
- 2
- 100
- 3
- 103
- 4
- 104
- 5
- 101
- 6
- 103
- 8
- 102
- 9
- 103
- 10
- 106
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
- 13
- 103
- 14
- 108
Evaluación de los niveles de Ap en cerebro y plasma de rata tras la inhibición de BACE1.
Animales.
Todos los procedimientos de cuidado de las ratas y experimentales fueron aprobados por el Personal Veterinario de Lundbeck de acuerdo con la legislatura danesa. Las ratas se mantuvieron en instalaciones de barrera con un ciclo de 12/12-h de luz/oscuridad y acceso a comida y agua ad libitum.
Tratamiento de ratas sin tratamiento previo.
Se adquirieron ratas Sprague Dawley macho adultas jóvenes de aproximadamente 250 g de peso de Charles River, las cuales recibieron 0-30 mg/kg de vehículo (10% de HP betaCD + 1M MeSO4, pH 2,5) o compuestos de prueba (disueltos en vehículo) solo mediante sonda oral (vía oral). Los compuestos se dosifican a un volumen de 5 ml/kg. Se establecieron cohortes de 5-10 animales para cada condición de tratamiento.
Los animales que se sometieron a tratamiento fueron monitoreados de cerca por el personal veterinario en busca de signos de toxicidad. Se monitorearon parámetros tales como peso corporal, apariencia física, cambios en la apariencia del recubrimiento, comportamiento no provocado y respuestas directas y exageradas a estímulos externos.
Recolección de tejido.
A T = 180 minutos después de la dosificación inicial, se dejó inconsciente a los animales y se decapitaron con una guillotina. Se tomaron muestras de sangre del tronco en tubos recubiertos con EDTA después de la decapitación del animal. La sangre se centrifugó a 2200G a 4°C durante 15 minutos y el plasma se recolectó y congeló a -80°C. La sangre se dividió en alícuotas para el análisis por ELISA y de DMPK de Ap. Inmediatamente después de sacrificarlos, se extrajo el cerebro y se cortó en 2 mitades. Los hemicerebros derechos se enfriaron rápidamente sobre hielo seco y se almacenaron a -80°C. Se diseccionó la mitad izquierda. El prosencéfalo frontal se tomó para ELISA de Ap y el resto se utilizó para análisis de DMPK. Estas muestras también se enfriaron rápidamente sobre hielo seco y se almacenaron a -80°C hasta su uso para análisis.
Procesamiento de tejido.
Las muestras de corteza se descongelaron levemente sobre hielo húmedo antes de homogenizarse con un instrumento de dispersión de pequeño volumen (T10 básico ULTRA-TURRAX®) que se fijó a una velocidad de 5 durante aproximadamente 5- 7 seg. El tejido se procesó en un volumen de 10 veces el peso, por ejemplo, se homogenizaron 100 mg de tejido en 1000|jL de solución amortiguadora de homogenización. Solución amortiguadora de homogenización: 50ml de agua Milli Q + 50nM de NaCl + 0.2% de DIETILAMINA (DEA) + 1 comprimido de cóctel inhibidor de Proteasa Completa + 1nM de inhibidor de serina proteasa irreversible de clorhidrato de fluoruro de 4-(2-aminoetil)bencenosulfonilo (AEBSF).
Después de la homogenización se recolectaron 450 jL de alícuotas de las muestras en un tubo Eppendorf de 1,5ml y se colocaron sobre hielo húmedo, se agregó 0,5% de NP-40 (50ul) a todas las muestras y luego se incubaron sobre hielo durante 30 min. Después todas las muestras se sonicaron utilizando un homogenizador Ultrasónico con 20 kHz de sonido homogéneo (SONOPLUS HD2070, Bandelin Electronic) de 10 pulsos fijado en 12-13% de potencia para extraer todas las especies de Ap. Luego las muestras se centrifugaron (microcentrifugadora Ole Dich 157 MPRF) a 20000G durante 20 minutos a 4°C. Después de la centrifugación, se pipetearon 285jL del sobrenadante en microtubos de 600jL y se neutralizaron con 15jL de solución amortiguadora Tris-HCL 1M.
Protocolo de ELISA.
Se utilizó el kit de Abeta amiloide de humano/rata WAKO 294-62501 (40) para todos los análisis por ELISA. Se colocaron 30 jL de muestras de plasma o 30 jL de los sobrenadantes de corteza generados tal como se describió anteriormente en microtubos de 600 jL sobre hielo húmedo. A esto se agregan 30 jL de Urea 8M (AppliChem A1049, 9025) para generar una dilución doble. Tanto los sobrenadantes de plasma como aquellos de corteza se incuban sobre hielo durante 30 min. Las filas estándar se prepararon a partir de la solución concentrada de péptido estándar que se proporciona en el kit y diluyente estándar que contiene Urea 1,6M (200 jL de Urea 8M + 800 jL de diluyente estándar) y Urea 0,8M (400jL de Urea 8M + 3600jL de diluyente estándar). Se preparó para el ensayo una dilución doble de Ap40 de 100 pmol/ml a 0 pmol/L.
Después de la incubación con urea, todas las muestras se diluyeron adicionalmente mediante adición de 5 veces de diluyente estándar del Kit. Esto se realizó agregando 240 jL de Diluyente Estándar a 60 jL de mezcla de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
muestra/urea que luego se mezcló bien. Se pipetearon 100 pL de cada muestra diluida en pocilios designados de la placa de ELISA en duplicados. Luego se cubrió la placa y se incubó durante la noche a 4°C. El día siguiente, el kit ELISA se llevó hasta la temperatura ambiente antes de su uso. La placa incubada se lavó 5 veces con la solución de lavado 20x diluida en agua Milli Q. Se aplicaron 100 pL del conjugado de HRP a cada pocillo y la placa se cubrió y se incubó a 4°C durante 1 hr. El lavado se repitió nuevamente 5 veces. Se aplicaron 100 pL de solución de 3,3',5,5'-tetrametilbencidina (TMB) a cada pocillo y la placa se cubrió e incubó en la oscuridad a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se aplicaron luego 100 pL de solución de DETENCIÓN a cada pocillo y la placa se leyó a 450 nm de longitud de onda en un espectrofotómetro (Labsystems Multiscan Ascent) dentro de los 30 min posteriores a la adición de la solución de DETENCIÓN a los pocillos.
La concentración de Ap en las muestras se determinó sobre la base de una curva estándar generada a partir de los estándares que contienen concentraciones conocidas de Ap40 sintético. Los expertos en la técnica apreciarán que las extracciones de dietilamina (DEA) y urea liberarán Ap soluble y Ap insoluble, respectivamente. Dado que el kit de ELISA es validado y se utiliza ampliamente, se acepta que mientras que las condiciones de tratamiento y las condiciones de ensayo sean las mismas para cada compuesto evaluado, entonces el ensayo debería producir datos sólidos y coherentes para los compuestos evaluados y producir discrepancias mínimas.
Análisis de datos
Para determinar la concentración de Ap40 en las muestras, los valores interpolados de las muestras cargadas en las placas se multiplican por 20 para representar las diluciones realizadas cuando se sumaron los volúmenes de DEA, urea y solución de neutralización. Los valores se calculan como un cambio porcentual en Ap40 en comparación con los animales tratados con vehículo.
Bioanálisis de muestras de cerebro y plasma
Se determinó la TC en homogenados de plasma y cerebro usando cromatografía UltraPerformance LC® (UPLC®) seguido por una detección de MS en serie (MS/MS).
Aparato:
Tecan Genesis RSP 200; Biomek NXP, Beckman Coulter; centrífuga Sigma 4K15; Acquity UPLC, Waters; Sciex API4000 TQ, Applied Biosystems; software de MS: Analyst versión 1.4.1
Productos químicos
Acetonitrilo, grado HPLC, Fluka, No. 34967N; Metanol, grado HPLC, Sigma-Aldrich, Lote 9003S; ácido fórmico, grado HPLC, Riedel-de Haen, Lote 51660; Agua purificada, Millipore Synergy UV
Preparación de la muestra
El homogenado de cerebro se preparó homogenizando el cerebro 1:4 (v/v) con aguar:2-propanol:DMSO (50:30:20 v/v/v) seguido por centrifugación y recolección del sobrenadante. Los estándares de calibración y muestras de CC se prepararon usando un robot Hamilton. Se agregaron 150 pL de ISTD en acetonitrilo (1 ng/mL ISTD) a 25 pL de estándares de calibración, muestras de CC y muestras de prueba (homogenado de plasma y cerebro) usando un robot Biomek. Después de la centrifugación (6200 g, 4°C, 20 min) se transfirieron 100 pL de sobrenadante de cada muestra a una nueva placa y se mezclaron con 100 pL de agua con 0,1% de ácido fórmico usando un robot Biomek (método transferencia de archivo InVivo). Después de una rápida centrifugación (6200 g, 4°C, 5 min) las muestras se colocaron en el muestreador automático.
Análisis de UPLC-MS/MS
La detección de MS/MS se realizó con un instrumento Applied Biosystems Sciex API 4000 en modo de ionización de electropulverización de ión positivo. Se detectaron TC y ISTD a una relación masa/carga (m/z) de precursora > producto. Se usó nitrógeno para el nebulizador y gases de colisión. El área de pico se correlacionó linealmente con la concentración de plasma y cerebro de los analitos en el rango de 1,00 - 1000 ng/mL plasma y 5,00 - 5000 ng/g cerebro (corregido para la dilución). Si la concentración de fármaco de muestra en plasma/cerebro estaba por encima de 1000 ng/mL o 5000 ng/g, la muestra se diluía de manera apropiada en homogenado de plasma en blanco/cerebro en blanco antes del análisis.
Sistema cromatográfico
Columnas analíticas:
Waters Acquity UPLC HSS C18 SB (pH 2-8) 1,8 pm, 2,1x30mm.
Fase móvil A: 0,1% de ácido fórmico ac. o 0,1% de hidróxido de amonio ac.
Fase móvil B: Acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico ac. o 0,1% de hidróxido de amonio ac.
Lavado débil: Metanol
Lavado fuerte: Acetonitrilo/Isopropanol/ácido fórmico (50/50/2 v/v/v)
Flujo: 0,6 mL/min
Tiempo de ejecución: 3 min.
5 Hasta desechar: 0-0,5 min Temperatura: 40°C Gradiente:
- Tiempo (min)
- % A % B
- 0
- 98 2
- 0,01
- 98 2
- 1,5
- 5 95
- 2
- 5 95
- 2,2
- 98 2
- 3
- 98 2
Los compuestos 3 y 5 se administraron en dosis de 10 mg/kg oralmente y se recolectaron muestras de cerebro y plasma a las 3 horas después de la dosis y se midieron las siguientes exposiciones como se describió 10 anteriormente.
Tabla 3: Resultados para el compuesto 3
- Dosis (mg/kg) Exp (ng/g) Relación cerebro/plasma Reducción de Ap40 (%)
- Cerebro de rata
- 10 511 0,30 24
- Plasma de rata
- 1682 39
- Cerebro de rata
- 30 2284 0,32 38
- Plasma de rata
- 7056 42
Tabla 4: Resultados para el compuesto 5
- Dosis (mg/kg) Exp (ng/g) Relación cerebro/plasma Reducción de Ap40 (%)
- Cerebro de rata
- 10 187 0,28 5
- Plasma de rata
- 660 40
- Cerebro de rata
- 30 959 0,29 36
- Plasma de rata
- 3348 49
15 Tal como se muestra en las tablas 3 y 4, los compuestos de la presente invención son capaces de penetrar la barrera sangre-cerebro y mostrar la eficacia en el SNC.
Ensayo MDCK-MDR1
La permeabilidad de los compuestos de prueba se evaluó en células MDCK-MDR1 que se cultivaron hasta la confluencia (4-6 días) en una placa de 96 pocillos Transwell. Los compuestos de prueba se diluyeron con la 20 solución amortiguadora de transporte (HBSS + 1% BSA) a una concentración de 0,5 pM y se aplicaron al lado apical o basolateral de la monocapa celular. La permeación de los compuestos de prueba en la dirección A a B o la dirección B a A se determinó por triplicado durante un tiempo de incubación de 60 minutos a 37°C y 5% de CO2
con una humedad relativa de 95%. Los compuestos de prueba se cuantificaron mediante análisis por LC-MS/MS en base a las relaciones de área de picos de analito/IS en los pocillos receptores y donantes de la placa Transwell.
El coeficiente de permeabilidad aparente Papp (cm/s) se calculó usando la ecuación:
Papp = (dCr/dt) x Vr / (A x C0)
5 Donde dCr/dt es la concentración acumulativa del compuesto en la cámara receptora en función de tiempo (pM/s); Vr es el volumen de solución en la cámara receptora (0,05 mL en el lado apical; 0,25 mL en el lado basolateral); A es el área superficial para el transporte, es decir 0,0804 cm2 para el área de la monocapa; C0 es la concentración inicial en la cámara de donante (pM).
Los compuestos se clasifican como sustratos Pgp cuando la relación de eflujo (Papp BA / Papp AB) es > 2.
10 Tabla 5: Actividad de BACE1 de compuestos seleccionados
- Compuesto
- Relación de eflujo de MDCK-MDR1
- 1
- 1,16
- 2
- 1,75
- 3
- 1,22
- 4
- 4,01
- 5
- 0,99
- 6
- 1,36
- 7
- 2,43
- 8
- 0,92
- 9
- 10,99
- 10
- 0,98
- 11
- 2,68
- 12
- 1,31
- 13
- 0,83
Tal como se muestra en la tabla 5, la mayoría de los compuestos ejemplificados de la presente invención tienen relaciones de eflujo MDCK-MDR1 por debajo de 2 y por lo tanto es probable que sean capaces de cruzar la barrera cerebro-sangre (E Kerns, L Di, Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods (2008) Elsevier).
15
Claims (13)
- 51015202530REIVINDICACIONES1. Un compuesto de fórmula I
imagen1 en donde Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidiio, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y en donde el Ar está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, fluoroalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; yR1 es hidrógeno, halógeno, fluoroalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. - 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es de fórmula la
imagen2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. - 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde R1 es F o H.
- 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde Ar está opcionalmente sustituido por uno o más F, Cl, Br, CN, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3.
- 5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde Ar es piridilo opcionalmente sustituido.
- 6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde Ar es pirimidilo opcionalmente sustituido.
- 7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde Ar es pirazinilo opcionalmente sustituido.
- 8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde Ar es oxazolilo opcionalmente sustituido.
- 9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde Ar es tiazolilo opcionalmente sustituido.
- 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:(S)-W-(3-(6-amino-2-(difluorometil)-3,3-difluoro-2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-il)-4-fluorofenil)- 5 -cloropicolinamida, (S)-W-(3-(6-amino-2-(difluorometil)-3,3-difluoro-2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-il)-4-fluorofenil)- 5 -fluoropicolinamida,51015202530(S)-W-(3-(6-amino-2-(difluorometil)-3,3-difluoro-2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-5-metoxipirazina-2-carboxamida,(S)-W-(3-(6-amino-2-(difluorometil)-3,3-difluoro-2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-il)-4-fluorofenil)- 2 -metiloxazol-4- carboxamida,(S)-W-(3-(6-amino-2-(difluorometil)-3,3-difluoro-2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-il)-4-fluorofenil)- 5 -metoxipicolinamida,(S)-W-(3-(6-amino-2-(difluorometil)-3,3-difluoro-2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-5-(difluorometil)pirazina-2-carboxamida,(S)-W-(3-(6-amino-2-(difluorometil)-3,3-difluoro-2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-5-cianopicolinamida,(S)-W-(3-(6-amino-2-(difluorometil)-3,3-difluoro-2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-4-metiltiazol-2-carboxamida,(S)-W-(3-(6-amino-2-(difluorometil)-3,3-difluoro-2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-5-metoxipirimidina-2-carboxamida,(S)-W-(3-(6-amino-2-(difluorometil)-3,3-difluoro-2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-5-metoxi-3-metilpirazina-2-carboxamida,(S)-W-(3-(6-amino-2-(difluorometil)-3,3-difluoro-2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-5-ciano-3-metilpicolinamida,(S)-W-(3-(6-amino-2-(difluorometil)-3,3-difluoro-2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-5-bromopicolinamida,(S)-W-(3-(6-amino-2-(difluorometil)-3,3-difluoro-2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-5-(metoxi- d3)picolinamida y(S)-W-(3-(6-amino-2-(difluorometil)-3,3-difluoro-2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-il)-4-fluorofenil)-5-(metoxi-d3)pirazina-2-carboxamida;o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y un portador farmacéuticamente aceptable.
- 12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en terapia.
- 13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de la enfermedad de Alzheimer (hereditaria o esporádica), enfermedad de Alzheimer preclínica, enfermedad de Alzheimer prodrómica, deficiencia cognitiva leve, síndrome de Down y angiopatía amiloide cerebral.
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