ES2705077T3 - Moduladores de receptores opioides - Google Patents

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Chaozhong Cai
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Abstract

Uso de un compuesto que tiene la siguiente estructura:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar o mejorar un trastorno mediado por el receptor de opioide δ o μ seleccionado de dolor o un trastorno gastrointestinal.

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores de receptores opioides
Campo de la invención
La presente invención se refiere al uso de un modulador de receptor opioide novedoso de la fórmula (I) en el tratamiento de trastornos modulados por opioides.
Antecedentes de la invención
Los receptores opioides se identificaron a mediados de la década de 1970 y se clasificaron rápidamente en tres subgrupos de receptores (mu, delta y kappa). Más recientemente, los tres tipos originales de receptores se han dividido de forma adicional en subtipos. También se sabe que la familia de los receptores opioides son elementos de la superfamilia de G-protein coupled receptor (Receptores acoplados a proteínas G - GPCR). Más fisiológicamente pertinente son los datos bien establecidos que indican que los receptores opioides se encuentran por todo el sistema nervioso central y periférico de muchas especies de mamíferos, incluidos los humanos, y que la modulación de los receptores respectivos puede producir numerosos, aunque diferentes, efectos biológicos, tanto deseables como no deseables (D.S. Fries, “Analgesics” , en Principies of Medicinal Chemistry, 4.a ed.; W.O. Foye, T.L. Lemke, y D.A. Williams, Eds.; Williams y Wilkins: Baltimore, Md., 1995; págs. 247-269; J.V. Aldrich, “Analgesics” , Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5.a edición, volumen 3: Therapeutic Agents, John Wiley & Sons, Inc., 1996, págs. 321-441). En la bibliografía más actual, se ha informado sobre la probabilidad de heterodimerización de las subclases de receptores opioides, con respuestas fisiológicas respectivas aún no determinadas (Pierre J.M. Riviere y Jean-Louis Junien, “ Opioid receptors: Targets for new gastrointestinal drug development” , Drug Development 2000, págs. 203-238).
Un par de efectos biológicos identificados para los moduladores opioides han dado lugar a muchos agentes medicinales útiles. Los más importantes son los muchos moduladores de agonistas opioides que actúan centralmente y que se comercializan como agentes analgésicos para atenuar el dolor (p. ej., morfina), así como los agonistas mu que actúan periféricamente para regular la motilidad (p. ej., Loperamida). Actualmente, los estudios clínicos continúan evaluando la utilidad medicinal de los moduladores delta, mu y kappa selectivos, así como los compuestos que poseen una modulación combinada de subtipos. Se contempla que tales exploraciones puedan conducir a agentes con nuevas utilidades o agentes con efectos adversos minimizados con respecto a los agentes actualmente disponibles (ejemplos de efectos adversos de la morfina incluyen estreñimiento, depresión respiratoria y potencial de adicción). Actualmente, se evalúan algunos nuevos trastornos del tracto gastrointestinal, en donde los moduladores opioides selectivos o mezclados son tratamientos potenciales para diversos síndromes, motilidad intestinal (íleo posoperatorio, estreñimiento) y dolor visceral (dolor posoperatorio, síndrome del intestino irritable, y enfermedad inflamatoria del intestino) (Pierre J. M. Riviere and Jean-Louis Junien, “ Opioid receptors: Targets for new gastrointestinal drug development” , Drug Development, 2000, págs. 203-238).
Al mismo tiempo se identificaron los receptores opioides, las encefalinas se identificaron como un conjunto de ligandos opioides endógenos (D.S. Fries, “Analgesics” , en Principies of Medicinal Chemistry, 4.a ed.; W.O. Foye; T.L. Lemke, y D.A. Williams, Eds.; Williams y Wilkins: Baltimore, Md., 1995; págs. 247-269; Schiller descubrió que truncando las encefalinas pentapeptídicas originales a dipéptidos simplificados se obtenía una serie de compuestos que mantienen la actividad opioide (Schiller, P. WO 96/06855). Sin embargo, una desventaja potencial citada para dichos compuestos es la probabilidad de su inestabilidad inherente (P.W. Schiller y col., Int. J. Pept. Protein Res. 1993, 41 (3), págs. 313-316).
Más recientemente, se ha descrito una serie de pseudopéptidos opioides que contienen núcleos heteroaromáticos o heteroalifáticos; sin embargo, se indica que esta serie muestra un perfil funcional diferente al descrito en el trabajo de Schiller. (L.H. Lazarus y col., Peptides 2000, 21, págs. 1663-1671)
Más recientemente, se han publicado trabajos acerca de estructuras relacionadas con morfina realizados por Wentland y col., en donde se prepararon derivados de carboxamido morfina y sus análogos (M.P. Wentland y col., Biorg. Med. Chem. Letters 2001, 11, págs. 1717-1721; M.P. Wentland y col., Biorg. Med. Chem. Letters 2001, 11, págs. 623-626). Wentland descubrió que la sustitución del resto fenol de las estructuras relacionadas con morfina por una carboxamida primaria daba lugar a actividades iguales y hasta actividades 40 veces menores, dependiendo del receptor opioide y la carboxamida. Además, se reveló que cualquier W-sustitución adicional en la carboxamida reducía significativamente la actividad de unión deseada.
Los compuestos de la presente invención no han sido descritos previamente y se cree que proporcionan ventajas en comparación con compuestos relacionados proporcionando perfiles farmacológicos mejorados.
Los moduladores, agonistas o antagonistas de receptores opioides, son útiles en el tratamiento y la prevención de diversos trastornos de mamíferos, por ejemplo, dolores y trastornos gastrointestinales, tales como síndromes diarreicos, trastornos de motilidad, incluido el íleo y el estreñimiento posoperatorio, y dolor visceral, incluido dolor posoperatorio, síndrome del intestino irritable y trastornos inflamatorios del intestino.
Es un objetivo de la presente invención proporcionar moduladores de receptores opioides. Otro objetivo de la invención es proporcionar agonistas de receptores opioides y antagonistas de receptores opioides. Es un objetivo de la presente invención proporcionar ligandos de receptores opioides que son selectivos para cada tipo de receptor opioide mu, delta y kappa. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar ligandos de receptores opioides que modulan dos o tres de los tipos de receptores opioides, mu, delta y kappa, simultáneamente. Es un objetivo de la invención proporcionar determinados compuestos instantáneos que también son útiles como productos intermedios en la preparación de nuevos moduladores de receptores opioides. También es un objetivo de la invención proporcionar un compuesto para tratar o mejorar una condición mediada por un receptor opioide. Y es un objetivo de la invención proporcionar una composición farmacéutica útil que comprende un compuesto de la presente invención útil como modulador de receptores opioides.
Resumen de la invención
La invención se refiere al uso de un compuesto que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar o mejorar un trastorno mediado por el receptor de opioide 6 o p seleccionado de dolor o un trastorno gastrointestinal.
También se describen compuestos de la fórmula (I)
Figure imgf000003_0002
en donde:
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1.6, cicloalquilo, heterociclilo, aril(Ci-6)alquilo, y heteroaril(Ci-6)alquilo; en donde el arilo del aril(Ci-6)alquilo está opcionalmente fusionado a un heterociclilo o cicloalquilo; y en donde el cicloalquilo y heterociclilo de R1 están opcionalmente sustituidos con alquilo Ci-6, hidroxialquilo (Ci-6), alcoxi Ci-6, hidroxilo, ciano, amino, alquilamino Ci-6, (alquilo C ^am in o , halógeno, carboxilo, aril(Ci-6)alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo Ci-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci-6, (alquilo Ci^aminocarbonilo, o aminosulfonilo;
y, en donde el alquilo Ci-6 de Ri está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alcoxi Ci-6, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxilo, ciano, amino, alquilamino Ci-6, (alquilo C i-6)2amino, halógeno, y carboxilo;
y en donde la parte de arilo y heteroarilo del aril(Ci-6)alquilo y heteroaril(Ci-6)alquilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R11 independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo Ci-6; hidroxi(Ci-6)alquilo; alcoxi Ci-6; aril(Ci-6)alquilo; aril(Ci-6)alcoxi; arilo; heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; cicloalquilo; heterociclilo; ariloxi; heteroariloxi; cicloalquiloxi; heterocicliloxi; amino; alquilamino Ci-6; (alquilo Ci-6)2amino; cicloalquilaminocarbonilo C3-6; hidroxi(Ci-6)alquilaminocarbonilo; arilaminocarbonilo, en donde el arilo está opcionalmente sustituido con carboxilo o C i -4alcoxicarbonilo; heterociclilcarbonilo; carboxilo; alcoxicarbonilo Ci-6; alquilcarbonilo Ci-6; alquilcarbonilamino Ci-6; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo Ci-6; (alquilo Ci-6)2aminocarbonilo; ciano; halógeno; trifluorometilo; trifluorometoxi; o hidroxilo;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, hidroxialquilo (C1-8), aril(Ci-6)alcoxi(Ci-6)alquilo, o aril(Ci-8)alquilo;
en donde la parte arílica de los sustituyentes que contienen arilo de R2 son opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6 , hidroxilo, amino, dialquilamino y trialquilamino C1-6 , (alquilo C1-6)2amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6 , (alquilo C1-6)2aminocarbonilo, ciano, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, y trifluorometoxi; y en donde los sustituyentes alquilo y alcoxi de arilo son opcionalmente sustituidos con hidroxilo, amino, alquilamino C1-6 , (alquilo C1-6)2amino o arilo; A se selecciona del grupo que consiste en arilo, sistema de anillo a-1, a-2, a-3, y a-4, opcionalmente sustituido con R3 y R5;
Figure imgf000004_0001
en donde
A-B se selecciona del grupo que consiste en N-C, C-N, N-N y C-C;
D-E se selecciona del grupo que consiste en O-C, S-C, y O-N;
R3 es uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, arilo, aril(C1-6)alquilo, aril(C2-6)alquenilo, aril(C2-6)alquinilo, heteroarilo, heteroaril(C1-a)alquilo, heteroaril(C2-6)alquenilo, heteroaril(C2-6)alquinilo, amino, alquilamino C1.6, (C1-aalquil)2 amino, arilamino, heteroarilamino, ariloxi, heteroariloxi, y halógeno; en donde la parte arilo y heteroarilo de R3 están opcionalmente sustituidas con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxialquilo(C1-6), alcoxi C1-6, arilalquilo (C1.6), arilalcoxi (C1.6), arilo, ariloxi, heteroarilalquilo (C1.6), heteroarilalcoxi (C1.6), heteroarilo, heteroariloxi, arilamino, heteroarilamino, amino, alquilamino C1-6, (alquilo C1-6)2amino, carboxi(C1-6)alquilamino, carboxilo, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1.6, alquilcarbonilamino C1.6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1.6, (alquilo C1-6)2aminocarbonilo, carboxi(C1-6)alquilaminocarbonilo, ciano, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxilo, alquilsulfonilo C1.6, alquilsulfonilamino C1-6, -C(O)-NH-CH(-Rc)-C(O)-NH2 , y alquilo C1.6;
en donde el alquilo C1-6 de R3 está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-4, amino, alquilamino C1-6, (alquilo C1-6)2amino, aminocarbonilo, (C1-4)alquilaminocarbonilo, di(C1-4)alquilaminocarbonilo, arilo, heteroarilo, arilamino, heteroarilamino, ariloxi, heteroariloxi, aril(C1-4)alcoxi, y heteroaril(C1-4)alcoxi;
Rc se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1.6, arilo(C1-a)alquilo, heteroaril(C1-a) alquilo, arilo, y heteroarilo;
R4 es arilo o heteroarilo; en donde R4 está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo R41; en donde R41 es alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), arilo(C1-a)alcoxi, aril(C1-a)alquilcarboniloxi, heteroaril(C1-6)alquilcarboniloxi, heteroarilo, hidroxilo, halógeno, aminosulfonilo, formilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, (alquilo C1-6)2aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, carboxilo, o ciano; y en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con amino, alquilamino C1-6 o (alquilo C^^amino; y en donde la parte arilo del alquilcarboniloxi de arilo (C1-6) está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), halógeno, ciano, amino, e hidroxilo;
R5 es un sustituyente en un átomo de nitrógeno contenido en el anillo a seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y arilo;
R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6;
R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6;
Ra y Rb son sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; o, cuando Ra y Rb son diferentes de hidrógeno, Ra y Rb opcionalmente se toman junto con el nitrógeno al cual están ambos unidos para formar un anillo monocíclico de cinco a ocho elementos;
L se selecciona del grupo que consiste en O, S, y N(Rd); en donde Rd es hidrógeno, alquilo C1-6 o arilo;
y enantiómeros, diastereómeros, racematos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
También se describen compuestos de la fórmula (I)
Figure imgf000005_0001
en donde:
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C%a, cicloalquilo, heterociclilo, aril(C1-6)alquilo, y heteroaril(C1-6)alquilo; en donde cuando R1 es fenil(Ci-a)alquilo, el fenilo está opcionalmente fusionado a un heterociclilo o cicloalquilo;
en donde R1 es alquilo C1-2, dicho alquilo C1-2, está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alcoxi C1-a, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxilo, ciano, amino, alquilamino C1-a, (alquilo C1-a)2amino, trifluorometilo y carboxilo;
y además, en donde R1 es alquilo C3-a, dicho alquilo C3-a esta opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alcoxi C1-a, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxilo, ciano, amino, alquilamino C1-a, (C1-aalquil)2amino, halógeno y carboxilo;
y en donde el cicloalquilo y heterociclilo de alquilo C1-2 y el alquilo C3-a están opcionalmente sustituidos con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C%a, hidroxi(C1-a)alquilo, alcoxi C%a, hidroxilo, ciano, amino, alquilamino C%a, (alquilo C1-a)2amino, trifluorometilo, carboxilo, aril(C1-a)alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo C%a, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo CC1-a, (alquilo CC1-a)2aminocarbonilo, y aminosulfonilo; además, en donde el cicloalquilo y heterociclilo de R1 están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-a, hidroxi (C1-a)alquilo, alcoxi C1-a, hidroxilo, ciano, amino, alquilamino C1-a, (alquilo C1-a)2amino, trifluorometilo, carboxilo, aril(C1-a)alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-a, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-a, (alquilo C1-a)2aminocarbonilo, y aminosulfonilo;
además, en donde la parte arilo y heteroarilo de los sustituyentes R1 aril(C1-a)alquilo y heteroaril(C1-a)alquilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R11 independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-a; hidroxi(C1-a)alquilo; alcoxi C1-a; alquilo Ca-10aril(C1-a); alcoxi Ca-10aril(C1-a); arilo Ca-10; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y carboxilo; cicloalquilo; heterociclilo; ariloxi Ca-10; heteroariloxi; cicloalquiloxi; heterocicliloxi; amino; alquilamino C%a; (alquilo C1-a)2amino; cicloalquilaminocarbonilo C3-a; hidroxi(C1-a)alquilaminocarbonilo; arilaminocarbonilo Ca-10, en donde el arilo Ca-10 está opcionalmente sustituido con carboxilo o alcoxicarbonilo C1-4; heterociclilcarbonilo; carboxilo; alquilcarboniloxi C1-a; alcoxicarbonilo C%a; alquilcarbonilo C%a; alquilcarbonilamino C1-a; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo C%a; (alquilo C1-a)2aminocarbonilo; ciano; halógeno; trifluorometilo; trifluorometoxi; e hidroxilo;
siempre que no más de un sustituyente R11 se seleccione del grupo que consiste en Ca-10aril(C1 -a)alquilo; alcoxi Ca-10aril(C1-a); arilo Ca-10; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y carboxilo; cicloalquilo; heterociclilo; ariloxi Ca-10; heteroariloxi; cicloalquiloxi; arilaminocarbonilo Ca-10, heterociclilcarbonilo; y heterocicliloxi;
R2 es hidrógeno, alquilo C1-8, hidroxialquilo (C1-8), aril(Ca-10)alcoxi(C1-a)alquilo, o Ca-10aril(C1-8)alquilo;
en donde el grupo arilo de los sustituyentes que contienen arilo Ca-10 de R2 son opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-a, alcoxi C1-a, hidroxilo, amino, dialquilamino y trialquilamino de C1-a, (alquilo C1-a)2amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-a, (alquilo C1-a)2aminocarbonilo, ciano, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, y trifluorometoxi; y en donde los sustituyentes alquilo C1-a y alcoxi C1-a de arilo son opcionalmente sustituidos con hidroxi, amino, alquilamino C1-a, (alquilo C1-a)2amino o arilo C1-a;
A se selecciona del grupo que consiste en arilo, sistema de anillo a-1, a-2, a-3, y a-4, opcionalmente sustituido con R3 y R5;
Figure imgf000006_0001
en donde
A-B se selecciona del grupo que consiste en N-C, C-N, N-N y C-C;
D-E se selecciona del grupo que consiste en O-C, S-C, y O-N;
F-G se selecciona del grupo que consiste en N-O y C-O;
R3 es uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6 , arilo, aril(C1-6)alquilo, aril(C2-6)alquenilo, aril(C2-6)alquinilo, heteroarilo, heteroaril(C1-6)alquilo, heteroaril(C2-6)alquenilo, heteroaril(C2-6)alquinilo, amino, alquilamino C1-6 , (alquilo C1-6)2amino, arilamino, heteroarilamino, ariloxi, heteroariloxi, y halógeno;
en donde el arilo, heteroarilo y el arilo y heteroarilo de aril(C1-6)alquilo, aril(C2-6)alquenilo, aril(C2-6)alquinilo, heteroaril(C1-6)alquilo, heteroaril(C2-6)alquenilo, heteroaril(C2-6)alquinilo, arilamino, heteroarilamino, ariloxi, heteroariloxi, están opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes flúor o uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, aril(C6-10)alquilo(C1_6), aril(C6-10)alcoxi(C1-6), aril(C6-10), ariloxi C6-10, heteroaril(C1-6)alquilo, heteroaril(C1-6)alcoxi, heteroarilo, heteroariloxi, arilamino C6-10, heteroarilamino, amino, alquilamino C1-6 , (alquilo C1-6)2amino, carboxi(C1-6) alquilamino, carboxi, alquilcarbonilo C1-6 , alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, (alquilo C1-6)2aminocarbonilo, carboxi (C1-6) alquilaminocarbonilo, ciano, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxilo, alquilsulfonilo C1-6 , y alquilsulfonilamino C1-6 ; siempre que no más de uno de tales sustituyentes en la parte arilo o heteroarilo de R3 se seleccionen del grupo que consiste en Ca-10aril(C1-a)alquilo, Ca-10aril(C1-a)alcoxi, arilo C6-10, ariloxi C6-10, heteroaril(C1-a)alquilo, heteroaril(C1-6)alcoxi, heteroarilo, heteroariloxi, arilamino C6-10, y heteroarilamino;
y en donde el alquilo C1-6 , y alquilo C1.6 de aril(C1-6)aIquilo y heteroaril(C1-6)alquilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-4 , amino, alquilamino C1.6 , (alquilo C1-6)2amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo (C1.4), di(C1-4)alquilaminocarbonilo, arilo, heteroarilo, arilamino, heteroarilamino, ariloxi, heteroariloxi, aril(C1-4)alcoxi, y heteroaril(C1-4)alcoxi;
R4 es arilo C6-10 o un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofurilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo y quinazolinilo;
en donde R4 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes R41 independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con amino, alquilamino C1-6, o (alquilo C1-6)2 amino; alcoxi (C1-6); fenil(C1-6)alcoxi; fenil(C1-6)alquilcarboniloxi, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con amino; un heteroaril(C1-6)alquilcarboniloxi de 5 elementos no fusionados; un heteroarilo de 5 elementos no fusionados; hidroxilo; halógeno; aminosulfonilo; formilamino; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con amino, alquilamino C1-6 o (alquilo C1-6)2amino; (alquilo C1-6)2aminocarbonilo, en donde cada alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con amino, alquilamino C1-6 o (alquilo C^^amino; heterociclilcarbonilo, en donde el heterociclilo es un anillo que contiene nitrógeno de 5-7 elementos y dicho heterociclilo está unido al carbono carbonilo mediante un átomo de nitrógeno; carboxilo; o ciano; y en donde la parte fenilo del fenil(C1-6)alquilcarboniloxi está opcionalmente sustituida con alquil(C1-6)alcoxi(C1-6), halógeno, ciano, amino o hidroxilo;
siempre que no más de un R41 sea alquilo (C1-6) sustituido con alquilamino C1-6 o (C1-6alquil)2amino; aminosulfonilo; formilamino; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo C1-6 ; (alquilo C1-6)2aminocarbonilo; heterociclilcarbonilo; hidroxilo; carboxilo; o un sustituyente que contiene fenilo o heteroarilo;
R5 es un sustituyente en un átomo de nitrógeno de anillo A seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-6;
R7 es hidrógeno o alquilo C1-6;
Ra y Rb son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y alcoxicarbonilo C1-6 ; de forma alternativa, cuando Ra y Rb son diferentes de hidrógeno, Ra y Rb opcionalmente se toman junto con el nitrógeno al cual están ambos unidos para formar un anillo monocíclico de cinco a ocho elementos;
L se selecciona del grupo que consiste en O, S, y N(Rd), en donde Rd es hidrógeno o alquilo C1-6;
y enantiómeros, diastereómeros, racematos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
También se describen métodos para producir los presentes compuestos de la fórmula (I) y composiciones farmacéuticas y medicamentos de los mismos.
La presente invención se refiere además al uso del compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para tratar trastornos modulados por opioides, tales como trastornos del dolor y gastrointestinales. Se cree que los compuestos de la presente memoria descriptiva proporcionan ventajas en comparación con compuestos relacionados proporcionando perfiles farmacológicos mejorados. Además, se proporcionan realizaciones específicas adicionales de compuestos preferidos a continuación en la memoria.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra un esquema del protocolo para determinar la hiperalgesia visceral en ratas.
La Figura 2 y la Figura 3 muestran cada una el efecto en ratas de Comp. 18 sobre la respuesta hiperalgésica a distensión de balón colorrectal después del cimosano.
Descripción detallada de la invención
La invención se refiere al uso de un compuesto que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000007_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar o mejorar un trastorno mediado por el receptor de opioide 8 o p seleccionado de dolor o un trastorno gastrointestinal.
También se describen compuestos de la fórmula (la)
Figure imgf000007_0002
en donde:
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, aril(C1-4)alquilo, y heteroaril (C1-4)alquilo;
en donde la parte de arilo y heteroarilo del aril(C1-4)alquilo y heteroaril(C1-4)alquilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R11 independientemente seleccionados del grupo que consiste en alcoxi C1-6; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1 -4 y carboxilo; carboxilo; alcoxicarboniloxi C1-4; alcoxicarbonilo C1-4; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo C1-4; cicloalquilaminocarbonilo C3-6; hidroxi(C1-6)alquilaminocarbonilo; arilaminocarbonilo C6-10, en donde el arilo C6-10 está opcionalmente sustituido con carboxilo o alcoxicarbonilo C1-4; heterociclilcarbonilo; ciano; halógeno; trifluorometoxi; e hidroxilo; siempre que no más de un R11 sea heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes alquilo C1-4); arilaminocarbonilo C6-10, en donde el arilo C6-10 está opcionalmente sustituido con carboxilo o alcoxicarbonilo C1-4; o heterociclilcarbonilo;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi(Ci-4)alquilo, y fenil(Ci-6)alcoxi(Ci-4)alquilo; en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxilo, ciano, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, y trifluorometoxi; R3 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, halógeno y arilo; en donde el arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilamino C1-3, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino C1-3, y (alquilo C1-3)2amino;
R4 es arilo C6-10 opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes R41 independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-3), alcoxi (C1-6), fenil(C1-6)alcoxi; hidroxilo; halógeno; formilamino; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo C1-6; (alquilo C1-6)2aminocarbonilo; heterociclilcarbonilo, en donde el heterociclilo es un anillo que contiene nitrógeno de 5-7 elementos y dicho heterociclilo está unido al carbono carbonilo mediante un átomo de nitrógeno; carboxilo; y ciano;
siempre que no más de un R41 sea formilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, (alquilo C1-6)2aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, hidroxilo, carboxilo, o un sustituyente que contiene fenilo.
R5 es hidrógeno o metilo;
Ra y Rb son independientemente hidrógeno o alquilo C1-3; o, cuando Ra y Rb son diferentes de hidrógeno, Ra y Rb opcionalmente se toman junto con el nitrógeno al cual están ambos unidos para formar un anillo monocíclico de cinco a siete elementos;
y enantiómeros, diastereómeros, racematos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
También se describen compuestos de la fórmula (Ib)
Figure imgf000008_0001
en donde las variables son como se han definido anteriormente. En otra realización L es oxígeno y R1, R2, R3-1, R3-2, R5, Ra, Rb, y R41 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:
Tabla I
Figure imgf000008_0002
R1 R2 R3-1 R3-2 R5 R41
3-Metoxicarbonil-4-metoxi-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo 3-Carboxi-4-metoxi-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo 3,4-Dimetoxi-fenilmetilo metilo 3-bromofenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo 3,4-Dimetoxi-fenilmetilo metilo 3-carboxifenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo 3,4-Dimetoxi-fenilmetilo benciloxi-metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo 3,4-Dimetoxi-fenilmetilo metilo 3-aminocarbonilfenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo 3,4-Dimetoxi-fenilmetilo metilo 3-cianofenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo Isopropilo H quinoxalin-8-ilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo 3,4-Dimetoxi-fenilmetilo metilo 2-bromofenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo 3,4-Dimetoxi-fenilmetilo metilo 2-cianofenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo 3,4-Dimetoxi-fenilmetilo metilo 2-aminocarbonilfenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo 3,4-Dimetoxi-fenilmetilo metilo 2-carboxifenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo 3,4-Dimetoxi-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo [1,3]-benzodioxal-5-ilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo 4-Metoxi-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo 3-Metoxi-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo 2,4-Dimetoxi-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo 3,4-Dimetoxi-fenilmetilo H fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo Isopropilo H 4-metilcarbonilfenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo Isopropilo H 3-fluoro, 4-carboxi-fenilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo Isopropilo H 2-feniletilen-1-ilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo Isopropilo H 4-hidroximetilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo Benzhidrilo H fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo Isopropilo H 4-cianofenilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo Bencilo metilo 4-trifluorometilfenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo Isopropilo H 3-trifluorometoxifenilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo Isopropilo H 4-trifluorometoxifenilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo Isopropilo H 3- metanosulfonilaminofenilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo Isopropilo H 4-(2-carboxietil)fenilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo Isopropilo H 3-amino-5-carboxifenilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo 3-Carboxi-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo 4-Carboxi-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-carboxilo 4-Carboxi-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo 4-Metoxicarbonil-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo 3-Metoxicarbonil-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo 1-BenciIoxicarbonil-piperadin-4-ilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo Furan-2-ilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo Furan-3-ilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo Ciclohexilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo Piperidin-4-ilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo Bencilo metilo 4-clorofenilo Me H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo Bencilo metilo 3-fluorofenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo Isopropilo H 3-cianofenilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo Isopropilo H 2,5-difluorofenilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo Isopropilo H 4-metanosulfonilfenilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo Bencilo benciloximetilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo Isopropilo H Br Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo Isopropilo H 4-dimetilaminofenilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo Isopropilo H 3- dimetilaminocarbonilfenilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo Isopropilo H 3-hidroxifenilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo Isopropilo H 4-aminocarbonilfenilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo Isopropilo H 3-clorofenilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo Isopropilo H 2,4-difluorofenilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo Isopropilo H 3-metanosulfonilfenilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo Comp. R1 R2 R3-1 R3-2 R5 R41 Ra/ Rb 73 Isopropilo H 3-aminocarbonilfenilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 74 Bencilo metilo 4-trifluorometilfenilo Me H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 75 3,4-Dimetoxi-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 76 Bencilo metilo 4-fluorofenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 77 4-Dimetilamino-fenilmetilo metilo fenilo H Me 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 78 4-Dimetilamino-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 79 4-Metilcarbonilamino- fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 80 4-Carboxi-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 81 4-Hidroxi-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 83 Bencilo metilo 4-fluorofenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 84 Isopropilo metilo 4-fluorofenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 85 Isopropilo hidroximetilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 86 Isopropilo H fenilo H H 2,6-Dimetilo, 4-aminocarbonilo H 87 3,4-Dicloro-fenilmetilo H fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 88 4-Metilcarboniloxi-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 89 4-Metoxicarbonil-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 90 3-Aminocarbonil-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 91 3-Ciano-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 92 Piridin-3-ilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 93 Piridin-2-ilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 94 1 -(R)-feniletilo H fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 95 1 -(S)-feniletilo H fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 96 2-Metoxi-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 97 2,6-Dicloro- fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 98 3-Fenoxi-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 99 Naftalen-1-il-metilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 100 Naftalen-2-il-metilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 101 3-Bromo-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 102 3,4-Dimetoxi-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 103 2,4-Dicloro-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 104 Bencilo isobutilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 105 Bencilo bencilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 106 Bencilo isopropilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 107 Bencilo H fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 108 3-Fenilprop-1-ilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 109 2-Feniletilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 111 1-Feniletilo diastereómero A metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 112 1-Feniletilo diastereómero B metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 114 Bencilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 115 Isopropilo H 4-bifenilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 116 Isopropilo H 3-fluorofenilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 117 Isopropilo H 2-fluorofenilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 118 Isopropilo hidroximetilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 119 H hidroximetilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 120 Isopropilo 3-(aminometil)fenilmetilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 121 Isopropilo aminocarbo 3
n-ilfenilmetilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 122 Isopropilo 3-cianofenilmetilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 123 Isopropilo H 4-carboxifenilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 124 Isopropilo H piridin-3-ilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 125 Isopropilo H 4-metoxifenilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 126 Isopropilo H 3,5-difluorofenilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 127 Ciclohexilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 129 Carboximetilo H fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 130 Isopropilo H 3-hidroximetilfenilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 131 Isopropilo H pirimidin-5-ilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H Comp. R1 R2 R3-1 R3-2 R5 R41 Ra/ Rb 132 Isopropilo H pirimidin-5-ilo Me H 4-hidroxilo H 133 Isopropilo H 3-carboxifenilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 134 Isopropilo H 3-bifenilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 135 Isopropilo H 2-metoxifenilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 136 Isopropilo bencilo fenilo H H 3-aminocarbonilo H 137 Isopropilo isopropilo fenilo H H 3-aminocarbonilo H 138 Isopropilo benciloximetilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 2,6-dimetil-4-[2-(2,6-dimetil-4-139 Isopropilo isobutilo fenilo H H hidroxifenil)-1-amino- H etilcarboniloxi
140 Isopropilo isobutilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 141 Isopropilo H 3,5-diclorofenilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 142 Isopropilo H 3-metoxifenilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 143 Isopropilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 145 Isopropilo H 2-bifenilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 146 Isopropilo H tiofen-3-ilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 147 Isopropilo H 4-clorofenilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 148 Isopropilo H 3- metilcarbonilaminofenilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 149 Isopropilo H 4-trifluorometilfenilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 150 Isopropilo H naftalen-2-ilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 151 Isopropilo H 2-trifluorometilfenilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 152 Isopropilo H tiofen-3-ilo Me H 4-hidroxilo H 153 Isopropilo H piridin-3-ilo Me H 4-hidroxilo H 154 Isopropilo H fenilo Me H 4-hidroxilo H 155 Isopropilo H 2-clorofenilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 156 Isopropilo H naftalen-1-ilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 157 Isopropilo bencilo fenilo H H 3-ciano H 158 Isopropilo bencilo fenilo H H 4-hidroxilo H 159 Isopropilo bencilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 160 Isopropilo isopropilo fenilo H H 3-ciano H 161 Isopropilo isopropilo fenilo H H 4-hidroxilo H 162 Isopropilo isopropilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 163 Isopropilo H 4-fluorofenilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 164 Isopropilo H 3,5-bis-trifluorometilfenilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 165 Isopropilo H 2-metilfenilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 166 Isopropilo H fenilo Me H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 167 2-Dimetilamino-1- metil-et-1-ilo H fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 168 Metilo isobutilo fenilo H H 3-aminocarbonilo H 169 Metilo isobutilo fenilo H H 3-ciano H 170 Etilo isopropilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 171 Metilo isopropilo fenilo H H 4-hidroxilo H 172 H aminocarbo 3
n-ilfenilmetilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 173 H 3-cianofenilmetilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 174 Metilo isobutilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 175 H benciloximetilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 176 H isobutilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 177 H bencilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 178 Isopropilo H fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 179 Metilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-morfolin-1-carbonilo H 181 Metilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-etilaminocarbonilo H 183 Metilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-etilaminocarbonilo H 185 H isopropilo fenilo H H 3-aminocarbonilo H 186 H isopropilo fenilo H H 3-ciano H 187 H isopropilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 188 H isopropilo fenilo H H 4-hidroxilo H 189 Metilo metilo fenilo H H 4-aminosulfonilo H Comp. R1 R2 R3-1 R3-2 R5 R41 Ra/ Rb 190 Ciclohexilo H fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 191 Ciclohexilo H fenilo H H 4-hidroxilo H 192 Ciclopropilmetilo H fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 193 Ciclopropilmetilo H fenilo H H 4-hidroxilo H 194 Isopropilo H fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 195 Isopropilo H fenilo H H 4-hidroxilo H 196 Metilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 197 Etilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 198 Metilo H fenilo H H 4-hidroxilo H 199 Metilo H fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 202 Metilo metilo fenilo H H 4-aminocarbonilo H 204 Metilo metilo bencilo H H 4-hidroxilo H 205 Metilo metilo bencilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 207 Metilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 209 H metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 211 Metilo metilo fenilo H H 4-hidroxilo H 213 H metilo fenilo H H 4-hidroxilo H 215 Etilo metilo fenilo H H 4-hidroxilo H 216 Etilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 218 Bencilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 219 Bencilo metilo fenilo H H 4-hidroxilo H 224 Isopropilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 225 Isopropilo metilo fenilo H H 4-hidroxilo H 226 2-Carboxi-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 227 3-Carboxi-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 229 2-Bromo-4,5-dimetoxi- fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 230 2-Carboxi-4,5-dimetoxi- fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 231 3-Carboxi-4-metoxi-fenilmetilo metilo fenilo H H H H 232 3-Carboxi-4-metoxi-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetilo H 233 3-Metoxicarbonil-4-metoxi- fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetilo H 234 3,4-Dimetoxi-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-imidazol-2-ilo H 236 3,4-Dimetoxi-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetilo H 237 3-Carboxi-4-metoxi-fenilmetilo metilo 4-clorofenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 238 3-Carboxilo, 4-metoxi- fenilmetilo metilo 4-fluorofenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 239 3-Carboxi-4-metoxi-fenilmetilo metilo 4-clorofenilo Me H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 240 4-Carboxi-fenilmetilo metilo 4-clorofenilo Me H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 241 3-Carboxi-4-metoxi-fenilmetilo metilo 4-clorofenilo Cl H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 242 3-(1 H-tetrazol-5-il)-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 243 3-Carboxi-4-metoxi-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 244 Bis-3,4-trifluorometoxi- fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 245 3-Carboxi-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 246 Quinolin-4-ilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 247 4-Metoxinaftalen-1-ilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 248 4-Trifluorometoxi-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 249 4-Trifluorometil-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 250 4-lsopropiloxi-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 251 3-Etoxifenil-metilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 252 5-Metoxicarbonil-piridin-2- ilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 253 5-Carboxi-piridin-2-ilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 254 6-Carboxi-piridin-3-ilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 255 6-Metoxicarbonil-piridin-3- ilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 256 5-Carboxi-furan-2-ilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 257 5-Metoxicarbonil-furan-2- ilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H Comp. R1 R2 R3-1 R3-2 R5 R41 Ra/ Rb 258 3,4-Dimetoxi-fenilmetilo hidroximetilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 259 Bencilo hidroximetilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 260 3-Carboxi-4-metoxi-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 261 3-Carboxi-4-metoxi-fenilmetilo metilo fenilo H H 4-hidroxilo H 262 3-Carboxi-4-metoxi-fenilmetilo metilo fenilo H H 4-hidroxilo H/ Me 263 3-Carboxi-4-metoxi-fenilmetilo H fenilo H H 4-hidroxilo H 264 3-Carboxi-4-metoxi-fenilmetilo H fenilo H H 4-hidroxilo H/ Me 265 3-Carboxi-4-metoxi-fenilmetilo H fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 266 3-Metoxicarbonil-4-metoxi- fenilmetilo metilo fenilo H H H H 267 3-(1 H-tetrazol-5-il)-fenilmetilo metilo fenilo H H 4-aminocarbonilo H 268 3-Metoxicarbonil-4-metoxi- fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 269 3-Metoxicarbonilo metilo fenilo H H 4-aminocarbonilo H 270 3-Carboxilo metilo fenilo H H 4-aminocarbonilo H 271 3-Metoxicarbonilo H fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 272 3-Carboxilo H fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 274 3-Carboxi-4-metoxi-fenilmetilo metilo fenilo H H 4-benciloxi H/ Me 275 3-Carboxi-4-metoxi-fenilmetilo metilo fenilo H H 4-aminocarbonilo H 277 3-Carboxi-fenilo metilo 4-clorofenilo Me H 4-aminocarbonilo H 279 3-Metoxic
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i-lo 4-metoxi- metif lo fenilo H H 4-hidroxilo H 286 5-Metoxicarbonil-furan-2- ilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 287 5-Carboxi-furan-2-ilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 288 3-Carboxi-4-metoxi-fenilmetilo metilo 3-bromofenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 289 3-Carboxi-4-metoxi-fenilmetilo metilo 4-yodofenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 290 3-Carboxi-4-metoxi-fenilmetilo metilo 2-bromofenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 291 3-Carboxi-4-metoxi-fenilmetilo metilo 4-bromofenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 292 3-Carboxi-4-metoxi-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetilo H 293 3-Carboxi-4-metoxi-fenilmetilo metilo 4-clorofenilo metilo H 4-hidroxilo H 295 3-Aminocarbonilo-4- metoxifenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 296 3-(Morfolin-4-ilcarbonil)-4- metoxifenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 297 -3-Aminocarbonil-4-metoxi- fenilmetilo metilo fenilo H H 4-hidroxilo H 298 3-(M
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o il)-4- metilo fenilo H H 4-hidroxilo H 3-(2-Hidroxiet-1-il-299 aminocarbonil)-4- metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H metoxifenilmetilo
300 3-(Ciclopropilaminocarbonil)-4- metoxi-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 301 3-(F
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lo il)-4- metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 303 5-Metoxicarbonil-furan-2- ilmetilo metilo fenilo H H 4-aminocarbonilo H 304 5-Carboxi-furan-2-ilmetilo metilo fenilo H H 4-aminocarbonilo H 305 3-(Fenilaminocarbonil)-4- metoxi-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 3-(3-306 carboxifenilaminocarbonil)-4- metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H metoxi-fenilmetilo
307 3-(1 H-tetrazol-5-il)-4-metoxi- fenilmeti metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo Hlo
3-(4-308 Carboxifenilaminocarbonil)- metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-hidroxilo H 4-metoxi-fenilmetilo
309 3-(2-f-Butil-tetrazol-5-il)-4- metoxi-fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 310 3-Metoxicarbonil-4-metoxi- fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo Metoxicarbonilo 311 2-Metoxicarbonil-piridin-4- ilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 312 4-Metoxicarbonilpiridin-2- ilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 313 6-Metoxicarbonil-piridin-2- ilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo H 315 3-Metoxicarbonil-4-metoxi- fenilmetilo metilo fenilo H H 2,6-dimetil-4-aminocarbonilo Metoxicarbonilo
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Entre los compuestos ilustrativos figuran compuestos de la fórmula (Ic):
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en donde las variables son como se han definido anteriormente. También se describen compuestos en donde L es O y R1, R2, R3-1, R3-2, R5, Ra, Rb, y R41 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:
Tabla Il
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También se describen composiciones que comprenden un compuesto de fórmula (Id):
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en donde las variables son como se han definido anteriormente. También se describen compuestos en donde L es oxígeno y R1, R2, R3-1, R3-2, R5, Ra, Rb, y R41 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: Tabla III
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También se describen compuestos de la fórmula (Ie)
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en donde las variables son como se han definido anteriormente. También se describen compuestos en donde L es O y R1, R2, R3-1, R3-2, R5, Ra, Rb, y R41 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:
Tabla IV
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Los compuestos mostrados en la Tabla V también se describen en la presente memoria:
Tabla V
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Los compuestos de la presente memoria descriptiva también pueden estar presentes en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para utilizar en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a “ sales farmacéuticamente aceptables” no tóxicas (Ref. International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1997 (Jan), 66, 1, 1). Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de compuestos según esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos orgánicos o inorgánicos representativos incluyen, aunque no de forma limitativa, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, oxálico, pamoico, 2-naftalensulfónico, p-toluenosulfónico, ciclohexanosulfámico, salicílico, sacarínico o ácido trifluoroacético. Las bases orgánicas o inorgánicas representativas incluyen, aunque no de forma limitativa, sales básicas o catiónicas tales como benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc.
Se describen profármacos de los compuestos de fórmula (I). En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. Por tanto, en el tratamiento según se describe en la presente descripción, el término “ administración” abarcará el tratamiento de los diversos trastornos descritos en el compuesto específicamente descrito o con un compuesto que puede no ser específicamente descrito, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo después de la administración al sujeto. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en “ Design of Prodrugs” , ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Cuando los compuestos según esta memoria descriptiva tienen al menos un centro quiral, pueden existir, en consecuencia, como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, también pueden existir de forma adicional como diastereómeros. Cuando los procesos para la preparación de los compuestos según la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales, tales como cromatografía preparativa. Los compuestos pueden prepararse en forma racémica o como enantiómeros individuales o diasterómeros, ya sea por síntesis estereoespecífica o por resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, ser disueltos en sus componentes enantiómeros o diasterómeros mediante técnicas estándar, tales como la formación de pares estereoisoméricos por formación de sal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico y/o (+)-di-p-toluoil-L-tartárico seguido de la cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden disolverse mediante la formación de amidas o ésteres estereoisoméricos, seguidos por separación cromatográfica y retirada de la sustancia auxiliar quiral. De forma alternativa, los compuestos pueden disolverse utilizando una columna HPLC quiral. Se entiende que se describen todos los estereoisómeros, mezclas racémicas, diastereómeros y enantiómeros de los mismos.
Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de fórmula (I) puede resultar necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos sobre cualquier de las moléculas en cuestión. Esto puede lograrse mediante grupos de protección convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden ser retirados en una etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.
Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfos y, como tales, están previstos como incluidos en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes, y tales solvatos también estar previstos para quedar abarcados en el alcance de esta invención.
En general, según las reglas de nomenclatura estándar utilizadas en toda la descripción, la parte terminal de la cadena lateral designada se describe en primer lugar seguida de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Así, por ejemplo, un sustituyente “ fenil C1-C6 alquilamido C-i-Caalquilo” designa un grupo de la fórmula:
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Se prevé que la definición de cualquier sustituyente o variable en una ubicación particular en una molécula sea independiente de sus definiciones en otra parte de esa molécula. Se entiende que los sustituyentes y patrones de sustitución en los compuestos de esta memoria descriptiva pueden ser seleccionados por un el experto en la técnica para proporcionar compuestos que son químicamente estables y que pueden sintetizarse fácilmente mediante técnicas conocidas en la técnica, así como los métodos expuestos en la presente memoria.
Un sustituyente seleccionado “ independientemente” se refiere a un grupo de sustituyentes, en donde los sustituyentes pueden ser diferentes. Por tanto, los números designados de átomos de carbono (p. ej., C1-8) se referirán independientemente al número de átomos de carbono en un resto alquilo o cicloalquilo o a la parte alquilo de un sustituyente más grande en el cual el alquilo aparece como su raíz del prefijo.
Como se utiliza en la presente memoria, salvo que se indique lo contrario, “ alquilo” utilizado solo o como parte de un grupo sustituyente se refiere a cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen de 1 a 8 átomos de carbono o a cualquier número dentro de este intervalo. El término “ alcoxi” se refiere a un grupo sustituyente -Oalquilo, en donde el alquilo es como se ha definido anteriormente. De forma similar, los términos “ alquenilo” y “ alquinilo” se refieren a cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen de 2 a 8 átomos de carbono o cualquier número dentro de este intervalo, en donde una cadena alquenilo tiene al menos un enlace doble en la cadena y una cadena alquinilo tiene al menos un enlace triple en la cadena. Una cadena alquilo y alcoxi pueden estar sustituidas en un átomo de carbono. En los grupos sustituyentes con múltiples grupos alquilo tales como (alquilo C1-6)2amino, los grupos alquilo C1-6 del dialquilamino pueden ser iguales o diferentes.
El término “ cicloalquilo” se refiere a anillos de hidrocarburo monocíclicos o policíclicos, saturados o parcialmente insaturados, de 3 a 14 elementos de átomos de carbono. Los ejemplos de los mismos anillos incluyen, aunque no de forma limitativa, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y adamantilo. De forma alternativa, el anillo cicloalquilo puede estar fusionado con un anillo benceno (cicloalquilo benzofusionado), un anillo heteroarilo 5 o 6 elementos (que contiene uno de O, S o N y, opcionalmente, un nitrógeno adicional) para formar un cicloalquilo fusionado con heteroarilo.
El término “ heterociclilo” se refiere a un anillo cíclico no aromático de 5 a 7 elementos en los cuales de 1 a 2 elementos son nitrógeno o un anillo cíclico no aromático de 5 a 7 elementos en los cuales cero, uno o dos elementos son nitrógeno y hasta dos elementos son oxígeno o azufre; en donde, opcionalmente, el anillo contiene de cero a un enlace insaturado y, opcionalmente, cuando el anillo es de 6 o 7 elementos, contiene hasta dos enlaces insaturados. El término “ heterociclilo” incluye un 5 a 7 heterociclos monocíclicos de elementos fusionados con un anillo benceno (heterociclilo benzofusionado), un anillo heteroarilo de 5 o 6 elementos (que contiene uno de O, S o N y, opcionalmente, un nitrógeno adicional), un anillo cicloalquilo o cicloalquenilo de 5 a 7 elementos, un anillo heterociclilo de 5 a 7 elementos (de la misma definición indicada anteriormente pero sin la opción de otro anillo fusionado) o fusionado con el carbono de unión de un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclilo anillo para formar un resto espiro. Para los compuestos presentes de la invención, los elementos anulares del átomo de carbono que forman el anillo de heterociclilo están completamente saturados. Otros compuestos de la invención pueden tener un anillo de heterociclilo parcialmente saturado. El término “ heterociclilo” incluye también un heterociclo monocíclico de 5 a 7 elementos con puente para formar anillos bicíclicos. Estos compuestos no se consideran totalmente aromáticos y no se denominan compuestos heteroarilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, aunque no de forma limitativa, pirrolinilo (que incluyen 2H-pirrol, 2-pirrolinilo o 3-pirrolinilo), pirrolidinilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y piperazinilo.
El término “ arilo” se refiere a un anillo monocíclico aromático insaturado de 6 átomos de carbono o a un anillo policíclico aromático insaturado de 10 a 14 átomos de carbono. Los ejemplos de tales anillos arilo incluyen, aunque no de forma limitativa, fenilo, naftalenilo o antracenilo. Los grupos arilo preferidos para la práctica de esta invención son fenilo y naftalenilo.
El término “ heteroarilo” se refiere a un anillo aromático de 5 o 6 elementos, en donde el anillo consiste de átomos de carbono y tiene al menos un elemento heteroátomo. Los heteroátomos adecuados incluyen nitrógeno, oxígeno o azufre. En el caso de anillos de 5 elementos, el anillo heteroarilo contiene un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre y, además, puede contener hasta tres nitrógenos adicionales. En el caso de anillos de 6 elementos, el anillo heteroarilo puede contener de uno a tres átomos de nitrógeno. Si el anillo de 6 elementos tiene tres nitrógenos, como máximo dos átomos de nitrógeno son adyacentes. Opcionalmente, el anillo de heteroarilo está fusionado con un anillo de benceno (heteroarilo benzofusionado), un anillo heteroarilo de 5 o 6 elementos (que contiene uno de O, S, o N y, opcionalmente, un nitrógeno adicional), un anillo cicloalquilo de 5 a 7 elementos o un anillo heterociclo de 5 a 7 elementos (según se ha definido anteriormente pero sin la opción de otro anillo fusionado). Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, aunque no de forma limitativa, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo; los grupos heteroarilo fusionados incluyen indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofurilo, benzotienilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o quinazolinilo.
El término “ arilalquilo” significa un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo (p. ej., bencilo, fenetilo). De forma similar, el término “ arilalcoxi” indica un grupo alcoxi sustituido con un grupo arilo (p. ej., benciloxi).
El término “ halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. Los sustituyentes que se sustituyen con múltiples halógenos se sustituyen de modo que se obtienen compuestos que son estables.
Siempre que el término “ alquilo” o “ arilo” o cualquiera de sus raíces de prefijo aparecen en un nombre de un sustituyente (p. ej., arilalquilo, alquilamino) debe interpretarse como incluyente de las limitaciones indicadas anteriormente para “ alquilo” y “ arilo” . Los números designados de átomos de carbono (p. ej., C1-C6) se referirán independientemente al número de átomos de carbono en un resto alquilo o a la parte alquilo de un sustituyente más grande en el cual el alquilo aparece como su raíz de prefijo. Para los sustituyentes alquilo y alcoxi, el número designado de átomos de carbono incluye todos los elementos independientes incluidos en el intervalo especificado individualmente y todas la combinación de intervalos dentro del intervalo especificado. Por ejemplo, alquilo C1-6 incluiría metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo individualmente así como subcombinaciones de los mismos (p. ej., C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C2-6, C3-6, C4-6, C5-6, C2-5, etc.).
El término “ cantidad terapéuticamente eficaz” , como se utiliza en la presente memoria, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano, deseada por un investigador veterinario, médico u otro profesional sanitario, que incluye alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se esté tratando.
Los compuestos de la presente memoria descriptiva son moduladores de receptores opioides útiles. Especialmente, determinados compuestos son agonistas de receptores opioides útiles en el tratamiento o mejora de condiciones tales como el dolor y los trastornos gastrointestinales. Ejemplos de dolor previsto para estar comprendido dentro del ámbito de la presente invención incluyen, aunque no de forma limitativa, dolor mediado centralmente, dolor mediado periféricamente, dolor relacionado con una lesión de tejido estructural o blando, dolor relacionado con inflamación, dolor relacionado con enfermedad progresiva, dolor neuropático y dolor agudo tal como el causado por lesión aguda, traumatismo o cirugía y dolor crónico como el causado por afecciones de dolor neuropático, neuropatía periférica diabética, neuralgia posherpética, neuralgia trigeminal, síndromes de dolor posteriores a accidente cerebrovascular o dolores de cabeza en racimo o migraña. Ejemplos de trastornos gastrointestinales previstos para estar comprendidos dentro del alcance de esta invención incluyen, aunque no de forma limitativa, síndromes diarreicos, trastornos de motilidad tales como diarrea predominante, o síndrome del intestino irritable, y dolor visceral y diarrea asociada con la enfermedad inflamatoria del intestino, incluida la colitis ulcerativa y la enfermedad de Crohn.
Entre los ejemplos de trastornos gastrointestinales en los que son útiles los antagonistas de receptores opioides (“ OR” ) figuran el síndrome del intestino irritable, íleo posoperatorio y estreñimiento, incluido, aunque no de forma limitativa, el estreñimiento asociado con el tratamiento de dolor crónico con opiáceos. La modulación de más de un subtipo de receptor de opioides también es útil del siguiente modo: un compuesto que es una mezcla de agonista OR mu y antagonista OR delta podría tener propiedades antidiarreicas sin tener una fuerte tendencia a causar estreñimiento. Un compuesto que es una mezcla de agonista OR mu y agonista OR delta resulta útil en los casos de diarrea severa que son resistentes al tratamiento con agonistas OR mu puros, o tiene utilidad adicional en el tratamiento del dolor visceral asociado con la inflamación y la diarrea.
En consecuencia, un compuesto de la presente memoria descriptiva puede administrarse por cualquier vía de administración convencional incluida, aunque no de forma limitativa, administración oral, nasal, pulmonar, sublingual, ocular, transdérmica, rectal y parenteral (es decir, subcutánea, intramuscular, intradérmica, intravenosa, etc.). Actualmente, se prefiere administrar los compuestos de la presente invención vía modos de administración distintos de la administración pulmonar o parenteral. Sin embargo, los compuestos preferidos proporcionados en la Tabla IV pueden administrarse mediante modos de administración pulmonar o parenteral.
Para preparar las composiciones farmacéuticas, se mezcla uniformemente uno o más compuestos de la fórmula (I) o sal de los mismos como ingrediente activo con un vehículo farmacéutico según técnicas de combinación farmacéutica convencionales, vehículo que puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración (p. ej., oral o parenteral). Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos en la técnica. Pueden encontrarse descripciones de algunos de estos vehículos farmacéuticamente aceptables en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado por la Asociación Farmacéutica Americana y la Sociedad Farmacéutica de Gran Bretaña.
Se han descrito métodos para formular composiciones farmacéuticas en numerosas publicaciones tales como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, volúmenes 1-3, revisado por Lieberman y col.; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, volúmenes 1-2, revisado por Avis y col.; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, volúmenes 1-2, revisado por Lieberman y col.; publicado por Marcel Dekker, Inc.
En la preparación de una composición farmacéutica de la presente memoria descriptiva en forma de dosificación líquida para la administración oral, tópica y parenteral, puede utilizarse cualquiera de los medios o excipientes farmacéuticos usuales. Por consiguiente, para formas de dosificación líquidas, tales como suspensiones (es decir, coloides, emulsiones y dispersiones) y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa, agentes humectantes farmacéuticamente aceptables, dispersantes, agentes de floculación, espesantes, agentes de control del pH (es decir, tampones), agentes osmóticos, agentes colorantes, saborizantes, fragancias, conservantes (es decir, para controlar el crecimiento microbiano, etc.) y un vehículo líquido. No serán necesarios todos los componentes arriba indicados para cada forma de dosificación líquida.
En preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos secos para la reconstitución o inhalación, gránulos, cápsulas, comprimidos, cápsulas de gel, comprimidos y pastillas (incluyendo, cada uno, formulaciones de liberación inmediata, liberación sincronizada y liberación sostenida), los vehículos adecuados y aditivos incluyen, aunque no de forma limitativa, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes deslizantes, agentes disgregantes y similares. Debido a su fácil administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma de dosis unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, las pastillas pueden recubrirse con azúcar, recubrirse con gelatina, recubrirse con películas o con recubrimiento entérico mediante técnicas estándar.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, cucharadita y similares, una cantidad del ingrediente activo necesaria para suministrar una dosis eficaz tal como se ha descrito anteriormente. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita y similares, o de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg (preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg; y, más preferiblemente, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg) y pueden administrarse a una dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día (preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día y más preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 30 mg/kg/día). Preferiblemente, el método para el tratamiento de condiciones que pueden ser mediadas por los receptores opioides descritos en la presente invención utilizando cualquiera de los compuestos según se define en la presente memoria, la forma de dosificación contendrá un vehículo farmacéuticamente aceptable que contiene de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg; y, con mayor preferencia, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg del compuesto, y puede estar constituido en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Las dosis, sin embargo, pueden variarse dependiendo del requerimiento de los individuos, la severidad de la condición que se esté tratando y el compuesto que se esté empleando. Puede emplearse el uso de cualquier administración diaria o dosificación posperiódica.
Preferiblemente, estas composiciones están en formas farmacéuticas unitarias tales como comprimidos, pastillas, cápsulas, polvos secos para la reconstitución o inhalación, gránulos, gominolas, soluciones sólidas o suspensiones, aerosol dosificado o espray líquidos, gotas, o supositorios para la administración por vía oral, intranasal, sublingual, intraocular, transdérmica, rectal, vaginal, inhalador de polvo seco u otros medios de inhalación o insuflación.
Para preparar composiciones farmacéuticas sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, ingredientes de formación de comprimidos convencionales, tales como diluyentes, aglutinantes, adhesivos, desintegrantes, lubricantes, antiadherentes y deslizantes. Los diluyentes adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa, almidón (es decir, maíz, trigo o almidón de patata, que puede ser hidrolizado), lactosa (granulada, deshidratada por pulverización o anhidra), sacarosa, diluyentes a base de sacarosa (azúcar de pastelería; sacarosa más aproximadamente 7 a 10 por ciento en peso de azúcar invertido; sacarosa más aproximadamente 3 por ciento en peso de dextrinas modificadas; sacarosa más azúcar invertido, aproximadamente 4 por ciento en peso de azúcar invertido, de aproximadamente 0,1 a 0,2 por ciento en peso de almidón de maíz y estearato de magnesio), dextrosa, inositol, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina (es decir, celulosa microcristalina AVICEL™, comercializada por FMC Corp.), fosfato dicálcico, sulfato cálcico dihidratado, lactato cálcico trihidratado y similares. Los aglutinantes y adhesivos adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa, goma de acacia, goma guar, goma tragacanto, sacarosa, gelatina, glucosa, almidón y materiales celulósicos (es decir, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y similares), aglutinantes solubles o dispersables en agua (es decir, ácido algínico y sales del mismo, silicato de aluminio magnesio, hidroxietilcelulosa [es decir, TYLOSE™ comercializada por Hoechst Celanese], polietilenglicol, ácidos de polisacárido, bentonitas, polivinilpirrolidona, polimetacrilatos y almidón pregelatinizado) y similares. Los desintegrantes adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa, almidones (maíz, patata, etc.), glicolatos de almidón sódico, almidones pregelatinizados, arcillas (silicato de aluminio magnesio), celulosas (tales como carboximetilcelulosa sódica reticulada y celulosa microcristalina), alginatos, almidones pregelatinizados (es decir, almidón de maíz, etc.), gomas (es decir, agar, guar, goma de algarroba, karaya, pectina, y goma tragacanto), polivinilpirrolidona reticulada y similares. Los lubricantes y agentes antiadherentes adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa, estearatos (magnesio, calcio y sodio), ácido esteárico, ceras de talco, stearowet, ácido bórico, cloruro sódico, DL-leucina, carbowax 4000, carbowax 6000, oleato sódico, benzoato sódico, acetato sódico, laurilsulfato sódico, laurilsulfato de magnesio y similares. Los deslizantes adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa, talco, almidón de maíz, sílice (es decir, sílice CAB-O-SIL™ comercializado por Cabot, SYLOID™, comercializado por W.R. Grace/Davison, y sílice AEROSIL™ comercializada por Degussa) y similares. Pueden añadirse edulcorantes y saborizantes a las formas de dosificación sólidas masticables para mejorar la palatabilidad de la forma de dosificación oral. De forma adicional, pueden añadirse o aplicarse colorantes y recubrimientos a la forma de dosificación sólida para facilitar la identificación del medicamento o para fines estéticos. Estos portadores se formulan con la sustancia farmacéuticamente activa para proporcionar una dosis apropiada precisa de la sustancia farmacéuticamente activa con un perfil de liberación terapéutico.
Generalmente, estos vehículos se mezclan con la sustancia farmacéuticamente activa para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de la sustancia farmacéuticamente activa de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Generalmente, la preformulación se formará por uno de los tres métodos comunes: (a) granulación en húmedo, (b) granulación en seco y (c) mezcla en seco. Cuando se indica que estas composiciones de preformulación son homogéneas, se entiende que el ingrediente activo se dispersa uniformemente en toda la composición de modo que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de dosificación igualmente eficaces tales como comprimidos, pastillas y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide a continuación en formas farmacéuticas unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Los comprimidos o pastillas que contienen las composiciones novedosas también pueden formularse en forma de comprimidos o pastillas de capas múltiples para proporcionar un producto de liberación sostenida o doble. Por ejemplo, un comprimido o pastilla de liberación doble puede comprender un componente de dosificación interna y un componente de dosificación externa, estando el último en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Pueden utilizarse diversos materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyen un número de materiales poliméricos tales como goma laca, acetato de celulosa (es decir, acetato-ftalato de celulosa, trimetllitato ftalato de celulosa), ftalato acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa, copolímeros de metacrilato y etilacrilato, copolímeros de metacrilato y metil metacrilato y similares. Los comprimidos de liberación prolongada pueden obtenerse también por recubrimiento de película o granulación en húmedo utilizando sustancias ligeramente solubles o insolubles en solución (que para una granulación húmeda actúa como los agentes aglutinantes) o sólidos de bajo punto de fusión en forma fundida (que en una granulación húmeda puede incorporar el ingrediente activo). Estos materiales incluyen ceras de polímeros naturales y sintéticos, aceites hidrogenados, ácidos y alcoholes grasos (es decir, cera de abejas, cera de carnauba, alcohol cetílico, alcohol cetilestearílico y similares), ésteres de ácidos grasos jabones metálicos y otros materiales aceptables que pueden utilizarse para granular, recubrir, atrapar o limitar de otro modo la solubilidad de un ingrediente activo para lograr un producto de liberación prolongada o sostenida.
Las formas líquidas en las que pueden incorporarse las nuevas composiciones de la presente invención para su administración por vía oral o inyectable incluyen, aunque no de forma limitativa, soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas naturales y sintéticas tales como acacia, agar, alginato (es decir, alginato de propileno, alginato sódico y similares), guar, karaya, algarroba, pectina, tragacanto, y goma xantana, materiales celulósicos, tales como, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, y combinaciones de los mismos, polímeros sintéticos tales como polivinil pirrolidona, carbómero (es decir, carboxipolimetileno) y polietilenglicol; arcillas tales como bentonita, hectorita, atapulguita o sepiolita; y otros agentes de suspensión farmacéuticamente aceptables tales como lecitina, gelatina o similares. Los tensioactivos adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa, docusato sódico, laurilsulfato sódico, polisorbato, octoxinol-9, nonoxinol-10, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, polioxámero 188, polioxámero 235 y combinaciones de los mismos. El agente desfloculante o dispersante adecuado incluye lecitinas de grado farmacéutico. El agente floculante adecuado incluye, aunque no de forma limitativa, electrolitos neutros simples (es decir, cloruro sódico, potasio, cloruro, y similares), polímeros insolubles y especies de polielectrolito de alta carga, iones divalentes o trivalentes solubles en agua (es decir, sales de calcio, alumbres o sulfatos, citratos y fosfatos (que pueden utilizarse conjuntamente en formulaciones como tamponadores del pH y agentes floculantes). Los conservantes adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa, parabenos (es decir, metilo, etilo, n-propilo y n-butilo), ácido sórbico, timerosal, sales de amonio cuaternario, alcohol bencílico, ácido benzoico, gluconato de clorhexidina, feniletanol y similares. Existen muchos vehículos líquidos que pueden utilizarse en formas de dosificación farmacéuticas líquidas; sin embargo, el vehículo líquido que se utiliza en una forma de dosificación particular debe ser compatible con el o los agentes de suspensión. Por ejemplo, los vehículos líquidos no polares, tales como ésteres grasos y vehículos líquidos aceites, se utilizan mejor con agentes de suspensión tales como tensioactivos de bajo HLB (equilibrio hidrófilo-lipófilo), hectorita de estearalconio, resinas insolubles en agua, polímeros formadores de película insolubles en agua y similares. Por el contrario, los líquidos polares tales como agua, alcoholes, polioles y glicoles se utilizan mejor con agentes de suspensión tales como tensioactivos de alto HLB, silicatos de arcillas, gomas, materiales celulósicos solubles en agua, polímeros solubles en agua y similares.
Además, los compuestos de la presente memoria descriptiva pueden administrarse en una forma de dosificación intranasal vía uso tópico de vehículos intranasales adecuados o vía parches transdérmicos para la piel, cuya composición es bien conocida por los expertos en la técnica. Por supuesto, para la administración en forma de un sistema de administración transdérmica, la administración de una dosis terapéutica será continua en lugar de intermitente durante el régimen de dosificación.
Los compuestos de esta memoria descriptiva pueden administrarse en cualquiera de las composiciones y regímenes de dosificación anteriores o por medio de las composiciones y regímenes de dosificación establecidos en la técnica en todo tratamiento de los trastornos que puedan ser mediados o mejorados por los receptores opioides para un sujeto que lo necesite.
La dosis diaria de una composición farmacéutica de la presente memoria descriptiva puede variar en un amplio intervalo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 7000 mg por adulto humano por día; con máxima preferencia, la dosis estará en el intervalo de aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 2100 mg por adulto humano por día. Para la administración oral, las composiciones se suministran preferiblemente en forma de comprimidos que contienen, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al sujeto a tratar. Una cantidad eficaz del medicamento se administra comúnmente a un nivel de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal por día. Preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día; y, con máxima preferencia, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal por día. Ventajosamente, un compuesto de la presente memoria descriptiva puede administrarse en una única dosis diaria o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces por día.
Las dosificaciones óptimas a ser administradas pueden determinarse fácilmente por los expertos en la técnica y variará con el compuesto particular utilizado, el modo de administración, la intensidad de la preparación y el avance de la dolencia. Además, los factores asociados con el individua en particular a tratar, incluyendo la edad, peso, dieta y hora de administración del individuo, resultarán en la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapéutico apropiado.
Los nombres IUPAC representativos de los compuestos de la presente invención se obtuvieron utilizando el programa informático de nomenclatura AutoNom Versión 2.1 proporcionado por Beilstein Informationssysteme.
Las abreviaturas utilizadas en la presente memoria descriptiva, especialmente los esquemas y ejemplos, son los siguientes:
BOC ferc-butoxicarbonilo
BuLi n-butillitio
CBZ benziloxicarbonilo
Com. o Comp. compuesto
d día/días
DIPEA diisopropiletilamina
DPPF 1,1,-bis(difenilfosfin)ferroceno
DPPP 1,3,-bis(difenilfosfin)ferroceno
EDCI o EDC hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
h hora/horas
HMDS 1,1,3,3-Hexametildisilazano
HOBt/ HOBT hidroxibenzotiazol
M molar
MeCN acetonitrilo
MeOH metanol
min minutos
PyBOP Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidinfosfonio
ta/ TA temperatura ambiente
TFA ácido trifluoroacético
OTf triflate
Ts = tosilo
Métodos de síntesis
Los compuestos representativos de la presente memoria descriptiva pueden sintetizarse según los métodos sintéticos generales descritos más adelante y se ilustran más especialmente en el esquemas que siguen. Dado que los esquemas son una ilustración, la invención no debe interpretarse como limitada por las reacciones químicas y las condiciones expresadas. La preparación de los diversos materiales de partida utilizados en los esquemas se encuentra dentro de la capacidad expertos en la técnica.
Los siguientes esquemas describen métodos sintéticos generales mediante los cuales pueden prepararse compuestos intermedios y finales. Pueden sintetizarse compuestos y estereoisómeros representativos adicionales, mezclas racémicas, diasterómeros y enantiómeros de los mismos utilizando los productos intermedios preparados según los esquemas generales y otros materiales, compuestos y reactivos conocidos por el experto en la técnica.
Pueden prepararse determinados productos intermedios y compuestos de la presente memoria descriptiva según el proceso indicado a continuación en el Esquema A.
Un ácido carboxílico de la fórmula A-1, disponible comercialmente o preparado mediante protocolos indicados en la literatura científica puede acoplarse una a-aminocetona utilizando condiciones de acoplamiento de péptido estándar con un agente de acoplamiento tal como un aditivo EDCI y un aditivo tal como HOBt para proporcionar un compuesto de la fórmula A-2. El compuesto A-2 puede condensarse con una amina de fórmula H2 N-R5 o acetato de amonio y ciclar después del calentamiento en ácido acético a un compuesto de fórmula A-4.
El grupo protector del compuesto A-4 puede eliminarse utilizando condiciones conocidas por los expertos en la técnica que son apropiadas para el determinado grupo protector para obtener un compuesto de la fórmula A-6. Por ejemplo, la hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio es un método para eliminar un grupo protector CBZ, mientras que el tratamiento con un ácido tal como TFA es eficaz para una desprotección del grupo BOC.
Un compuesto de la fórmula A-6 puede sustituirse utilizando aminación reductora con un aldehído o cetona apropiadamente sustituido en presencia de una fuente de hidruro, tal como borohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico, para proporcionar los compuestos de la fórmula A-10.
De forma alternativa, un compuesto de fórmula A-3 puede condensarse con un compuesto dicarbonilo de fórmula de R3(C=O)2R3 y una amina de la fórmula H2N-R5 después del calentamiento en ácido acético para obtener un compuesto de la fórmula A-4. Cuando se protege el compuesto A-3 con un grupo BOC, puede producirse un subproducto de fórmula A-5. Los compuestos de la fórmula A-4 o A-5pueden tratarse con una fuente de hidruro tal como hidruro de aluminio litio para dar determinados compuestos de la fórmula A-10.
De forma similar, un compuesto de la fórmula A-7 puede acoplarse a una a-aminocetona, como se ha descrito anteriormente para los compuestos de la fórmula A-1, para producir los compuestos correspondientes de la fórmula A-8. Un compuesto de fórmula A-8 puede entonces ser ciclado en presencia de un amina de fórmula H2N-R5 o acetato de amonio y posteriormente desproteger como se ha descrito anteriormente para obtener los compuestos de fórmula A-10.
Pueden prepararse determinados compuestos de la presente memoria descriptiva según el proceso indicado a continuación en el Esquema B.
Figure imgf000024_0001
Más específicamente, un compuesto de fórmula B-1 (en donde el nitrógeno de imidazol está sustituido por R5 según se define en la presente memoria, o R5a, un grupo protector de nitrógeno tal como SEM, MOM, o similar) puede desprotonarse con una base organometálica tal como n-butillitio y tratar a continuación con una amida adecuadamente sustituida para producir un compuesto de fórmula B-2.
El compuesto B-2 puede bromarse para producir una mezcla de regioisómeros de fórmula B-3. Un compuesto de fórmula B-3 puede elaborarse de forma adicional mediante aminación reductora con una amina de fórmula H2N-R1 en presencia de una fuente de hidruro según se describe en el Esquema A para obtener un compuesto de fórmula B-4.
La amina de un compuesto de fórmula B-4 puede acoplarse con un ácido carboxílico adecuado bajo condiciones estándar de acoplamiento de péptido con un agente de acoplamiento tal como EDCI y un aditivo tal como HOBt para producir compuestos de la fórmula B-5.
Ciertos sustituyentes R3 de la presente memoria descriptiva en los cuales un átomo de carbono es el punto de unión pueden introducirse en un compuesto de la fórmula B-5 a través de una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metal de transición para obtener los compuestos de la fórmula B-6. Los catalizadores de paladio adecuados incluyen paladio tetraquistrifenilfosfina y similares. Los ácidos de Lewis adecuados para la reacción incluyen ácidos borónicos y similares. Los compuestos protegidos con R5a pueden desprotegerse en condiciones acídicas para producir los compuestos de fórmula B-7.
De forma similar, un producto intermedio B-2, cuando está opcionalmente protegido con R5a, puede alquilarse de modo reductivo utilizando métodos descritos anteriormente para dar un compuesto de fórmula B-8, seguido de la retirada del grupo protector R5a utilizando las condiciones descritas en la presente memoria para producir un compuesto de fórmula B-9.
Una experto en la técnica reconocerá que el sustituyente L (representado como O en las fórmulas del Esquema B) puede transformarse de forma adicional en S o N(Rd) de la presente invención utilizando métodos químicos convencionales conocidos.
Pueden prepararse determinados compuestos de la presente invención según el proceso indicado a continuación en el Esquema C.
Figure imgf000025_0001
Más específicamente, un compuesto de fórmula A-10, B-8, o B-9 puede transformarse en un compuesto de fórmula C-2 mediante acoplamiento con un ácido carboxílico adecuado bajo condiciones de acoplamiento de péptidos convencional como se ha descrito anteriormente. Una experto en la técnica reconocerá que el sustituyente L en un compuesto de fórmula C-2 (representado como O) puede convertirse a S o N(Rd) de la presente invención utilizando métodos químicos convencionales conocidos.
Los ácidos carboxílicos sustituidos adecuadamente de la presente invención pueden estar comercialmente disponibles o prepararse por protocolos descritos en la literatura científica. A continuación en los Esquemas D y E se describen varias rutas químicas para la preparación de determinados compuestos de fórmula C-1.
Figure imgf000026_0001
Específicamente, un compuesto de fórmula D-1 puede ser tratado con anhídrido trifluorometanosulfónico para obtener el compuesto triflato de fórmula D-2. Un compuesto de la fórmula D-2 puede convertirse en un compuesto de la fórmula D-4 por diversas rutas químicas que utilizan métodos químicos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el grupo bromo de un compuesto de la fórmula D-2 puede someterse a una reacción de carboxilación a través de una carbonilación inicial bajo atmósfera de monóxido de carbono en presencia de un catalizador de paladio apropiado y DPPF, seguido de un trabajo básico acuoso para obtener un compuesto de la fórmula D-3. Posteriormente, el grupo carboxilo puede convertirse en un sustituyente R41a de la fórmula D-4 utilizando condiciones de acoplamiento de péptido estándar. De forma alternativa, un compuesto de fórmula D-4 puede prepararse directamente mediante una carbonilación del compuesto de la fórmula D-2, seguido de tratamiento con HMDS o una amina primaria o secundaria.
El compuesto de la fórmula D-5, conocido o preparado por métodos conocidos, puede tratarse con EDC en presencia de cloruro de cobre (I) para obtener el alqueno de fórmula D6 correspondiente. Un compuesto de la fórmula D-6 puede someterse a una reacción de Heck con un compuesto de la fórmula D-4 en presencia de un catalizador de paladio y un ligando fosfino adecuados para obtener un compuesto de la fórmula D7. La hidrogenación posterior del sustituyente alquenilo utilizando métodos estándar de reducción de hidrógeno proporciona un compuesto de la fórmula D-8.
El Esquema E demuestra un método alternativo para preparar el producto intermedio D-7 de la presente invención. Un compuesto de la fórmula E-1 puede transformarse en un compuesto de la fórmula E-4 utilizando los pasos sintéticos adaptados adecuadamente descritos en el Esquema D. Un experto en la técnica reconocerá que esta transformación puede lograrse manipulando la secuencia de reacción. Un compuesto de la fórmula E-4 puede convertirse en su nitrilo correspondiente mediante una reacción de desplazamiento nucleofílico aromático con anión cianuro. Una experto en la técnica reconocerá que un sustituyente nitrilo es un sintón viable para un sustituyente de R41a.
Un compuesto de la fórmula E-4 puede participar en una reacción de Horner-Wadsworth-Emmons con un compuesto de fórmula E-7 en presencia de una base organometálica tal como un n-butillitio para obtener un compuesto de la fórmula D-7. Este intermedio puede obtenerse además según se describe en el Esquema D de la presente memoria.
Figure imgf000027_0001
Pueden prepararse determinados compuestos de la presente invención según el proceso indicado a continuación en el Esquema F.
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000028_0001
Más específicamente, un compuesto de fórmula F-1, en donde R11 es un alcoxicarbonilo, como se ha definido anteriormente, puede transformarse por saponificación en su ácido correspondiente, un compuesto de fórmula F-2.
Un compuesto de la fórmula F-3, en donde R11 es un sustituyente ciano, puede transformarse en su aminocarbonilo correspondiente, compuesto F-4 mediante tratamiento con peróxido de hidrógeno en presencia de un anión hidróxido. De forma similar, cuando R3 es un anillo arilo sustituido con ciano, este puede tratarse como se ha descrito anteriormente para formar un anillo de arilo sustituido con aminocarbonilo.
Ciertos sustituyentes de R11 pueden instalarse mediante una reacción de acoplamiento catalizada por paladio con un precursor sustituido con X. Por ejemplo, un compuesto de fórmula F-5, en donde X es yoduro, bromuro, tosilato, triflato, o similares, puede tratarse con Zn(CN)2 en presencia de paladio tetraquistrifenilfosfina para dar un compuesto de fórmula F-6, en donde R11 es ciano.
El tratamiento de un compuesto de fórmula F-5 con Pd(OAc)2 y un ligando tal como 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno en atmósfera de monóxido de carbono proporciona un compuesto de fórmula F-6, en donde R11 es un sustituyente carboxilo.
Los acoplamientos catalizados por paladio descritos anteriormente también pueden utilizarse para instalar sustituyentes ciano, carboxilo y alcoxicarbonilo en un anillo arilo en R3.
Ejemplos específicos
Los compuestos específicos se prepararon según los siguientes ejemplos y secuencias de reacción; los ejemplos y los diagramas que representan las secuencias de reacción se ofrecen a modo de ilustración, para ayudar a comprender la invención y no deben interpretarse como limitativos en modo alguno de la invención que se expone en las reivindicaciones que siguen más adelante. La invención se refiere específicamente al compuesto que tiene la siguiente estructura:
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descrita en el Ejemplo 9. Otros compuestos ilustrativos se proporcionan únicamente con referencia.
Los presentes compuestos pueden utilizarse, además, como productos intermedios en ejemplos siguientes para producir compuestos adicionales de la presente memoria descriptiva. No se ha hecho ningún intento para optimizar los rendimientos obtenidos en cualquiera de las reacciones. Una persona con experiencia en la técnica sabrá cómo aumentar tales rendimientos a través de variaciones rutinarias en tiempos de reacción, temperaturas, disolventes y/o reactivos.
Los reactivos se compraron a partir de fuentes comerciales. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) para átomos de hidrógeno se midieron en el solvente indicado con (TMS) como estándar interno en un espectrómetro Bruker Biospin, Inc. DPX-300 (300 MHz). Los valores se expresan en partes por millón de campo abajo de TMS. Los espectros de masa (MS) se determinaron en un espectrómetro Micromass Platform LC o un espectrómetro Agilent LC utilizando técnicas de electropulverización. Se llevaron a cabo reacciones aceleradas por microondas utilizando un equipo de microondas CEM Discover o un Personal Chemistry Smith Synthesizer. Los compuestos estereoisoméricos pueden caracterizarse como mezclas racémicas o como diastereómeros y enantiómeros diferenciados de los mismos utilizando cristalografía de rayos X y otros métodos conocidos por un experto en la técnica. Salvo que se indique lo contrario, los materiales utilizados en los ejemplos se obtuvieron de proveedores comerciales fácilmente disponibles o fueron sintetizados por métodos estándar conocidos por el experto en la técnica de síntesis química. Los grupos sustituyentes, que varían entre los ejemplos, son hidrógeno, salvo que se indique lo contrario.
Ejemplo 1
2-Ammo-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-feml)-N-isopropil-N-[1-(4-femMH-imidazol-2-M)-etil]-propionamida
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A. Éster bencílico del ácido [1-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil)-etil]
-carbámico. A una solución de N-a-CBZ-L-alanina comercialmente disponible (2,11 g, 9,5 mmol) en diclorometano (50 ml) se añadió hidrocloruro de 2-aminoacetofenona (1,62 g, 9,5 mmol). La solución resultante se enfrió hasta 0 °C y se añadieron N-metilmorfolina (1,15 g,11 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (2,55 g, 18,9 mmol) e hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino) propil]-3-etilcarbodiimida (2,35 g, 12,3 mmol) en ese orden en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se templó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCOa; la fase orgánica separada se lavó con ácido cítrico 2 N, solución saturada de NaHCO3 y salmuera, a continuación se desecó sobre MgSO4 durante la noche. Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente, EtOAc:hexano-1:1) para dar el producto puro: éster bencílico de ácido [1-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil)-etil]-carbámico (2,68 g, 83 %). 1H de RMN (300 MHz, CDCh): 81,46 (3H, d), 4,39 (1H, m), 4,75 (2H, d), 5,13 (2H, d), 5,40 (1H, m), 7,03 (1H, m), 7,36 (5H, m), 7,50 (2H, m), 7,63 (1H, m), 7,97(2H, m). MS(ES+): 341,1 (100 %).
B. Éster bencílico del ácido [1-(4-fenil-1H-im idazol-2-il)-etil]-carbámico. A una suspensión de éster bencílico del ácido [1-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil)-etil]carbámico (2,60 g, 7,64 mmol) en xileno (60 ml) se añadió NH4OAc (10,3 g,134 mmol) y HOAc (5 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 7 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, se añadió salmuera y la mezcla se separó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 durante la noche. Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente, EtOAc:hexano-1:1) para dar el compuesto del título (2,33 g, 95 %). 1H de RMN (300 MHz, CDCla): 81,65 (3H, d), 5,06 (1H, m), 5,14 (2H, q), 5,94 (1H, d), 7,32 (10H, m), 7,59 (2H, d). MS(ES+): 322,2 (100 %).
C. 1-(4-FemMH-imidazol-2-il)-etilamma. A una solución de éster bencílico de ácido [1-(4-fenil-1-H- imidazol-2-il)-etil] carbámico (1,5 g, 4,67 mmol) en metanol (25 ml) se añadió 10 % de paladio sobre carbono (0,16 g). La mezcla se agitó en un aparato de hidrogenación a ta bajo atmósfera de hidrógeno (0,07 MPa (10 psi)) durante 8 h. La filtración seguida de evaporación a sequedad a presión reducida proporcionó el producto bruto 1-(4-Fenil-1H-imidazol-2-ol)-etilamina (0,88 g, 100 %). 1H de RMN (300 MHz, CDCl3): 8 1,53 (3H, d), 4,33 (1H, q), 7,23 (3H, m), 7,37 (2H, m), 7,67 (2H, m). MS(ES+): 188,1 (38 %).
D. Isopropil-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amina. Se mezclaron 1-(4-Fenil-1H-imidazol-2-il)-etilamina (0,20 g, 1,07 mmoles) y acetona (0,062 g, 1,07 mmoles) en 1,2-dicloroetano (4 ml), seguido de la adición de NaBH(OAc)3 (0,34 g, 1,61 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 3 h. La reacción se templó con solución de NaHCOa saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc, y los extractos se secaron sobre Na2SO4. La filtración seguida de evaporación a sequedad a presión reducida proporcionó la isopropil-[1-(4-fenil)-1H-imidazol-2-il)-etil]-amina bruta (0,23 g, 100 %) que se utilizó para la siguiente reacción sin purificación adicional. 1H de RMN (300 MHz, CDCh): 81,10 (3H, d), 1,18 (3H, d), 1,57 (3H, d), 2,86 (1H, m), 4,32 (1H, m), 7,24 (2H, m), 7,36 (2H, m), 7,69 (2H, m). MS(ES+): 230,2 (100 %).
E. Éster fert-butílico del ácido (2-(4-hidroxi-2,6-dimetil-feml)-1-{isopropil-[1-(4-feml-1H-imidazol-2-il)-etil]-carbamoil}-etil)-carbámico. A una solución de ácido 2-terc-butoxicarbonilamin-3-(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)- propiónico (0,18 g, 0,6 mmol) en DMF (7 ml) se añadió ¡sopropil-[1-(4-fen¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-et¡l]-am¡na (0,11 g, 0,5 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,22 g, 1,6 mmol) e h¡drocloruro de 1-[3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l]-3-et¡lcarbod¡¡m¡da (0,12 g, 0,6 mmol). La mezcla resultante se agitó en atmósfera de argón a ta durante la noche. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con solución de NaHCO3 acuoso saturado, HCl 1 N, solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. A continuación, la fase orgánica se desecó sobre MgSO4, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna rápida (eluyente: EtOAc) para obtener el producto éster tert-butílico del ácido (2-(4-h¡droxi-2,6-d¡met¡l-fen¡l)-1-{¡soprop¡l-[1-(4-fen¡l-1H-¡midazol-2-¡l)-et¡l]-carbamo¡l}-et¡l)-carbám¡co (0,13 g, 50 %). MS(ES+): 521,5 (100 %).
F. 2-Amm o-3-(4-hidroxi-2,6-dim etil-fem l)-N-isopropil-N-[1-(4-femM H-im idazol-2-il)-etil]-propionam ida. Una solución de éster tert-butílico del ácido (2-(4-h¡drox¡-2,6-d¡met¡lfen¡l)-1-{¡soprop¡l-[1-(4-fenil-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-etil]carbamoil}-et¡l)-carbám¡co (0,13g 0,25 mmol) se agitó a ta durante 2 h en ácido trifluoroacético (5ml). Tras retirar los disolventes, el residuo se purificó por medio de CL preparativa y se liofilizó para dar la sal de TFA del compuesto del título como un polvo blanco (0,042 g). 1H de RMN (300 MHz, CDCh): 80,48 (3H, d), 1,17 (3H, d), 1,76 (3H, d), 2,28 (6H, s), 3,19 (2H, m), 3,74 (1H, m), 4,70 (1 H, m), 4,82 (1H, q), 6,56 (2H, s), 7,45 (4H, m), 7,74 (2H, m). MS(ES+): 421,2 (100 %).
Ejemplo 2
Metil-[2-metiM-(4-feml-1H-imidazol-2-il)-propil]-amma
y
Etil-[2-metil-1-(4-feml-1H-imidazol-2-il)-propil]-amma
Figure imgf000030_0001
A. Éster íerc-butílico del ácido éster del ácido [2-metil-1-(2-oxo-2-feml-etilcarbamoilJ-propil]-carbámico. El compuesto 2a se preparó según el Ejemplo 1 utilizando los correspondientes reactivos, materiales de partida y métodos conocidos por el experto en la técnica.
B. Éster íerc-butílico del ácido éster del ácido [2-metil-1-(4-femM-H-imidazol-2-il)-propil]-carbámico. Según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para la conversión del compuesto 1a en el compuesto 1b y utilizando los correspondientes reactivos y métodos conocidos por los expertos en la técnica, se preparó éster tere- butílico del ácido [2-met¡l-1-(4-fenil-1-H-¡m¡dazol-2-¡l)-prop¡l]carbám¡co, Comp. 2b.
Después de la preparación, la mezcla de producto bruto se sometió a cromatografía rápida en gel de sílice (eluyentes: CH2O 2, seguido de 4:1 CH2Ch/Et2O, a continuación EtOAc). El procesamiento de las fracciones proporcionó 1,08 g (27%) de éster tere- butílico de ácido [2-metil-1-(2-oxo-2-fen¡l-et¡lcarbamoil)-prop¡l]carbám¡co recuperado (Comp. 2a), 1,89 g de (50 %) de éster tere- butílico de ácido [2-met¡l-1-(4-fen¡l-1-H-im¡dazol-2-¡l)-prop¡l]carbám¡co(Comp. 2b), y 0,60 g de una mezcla de N-[2-met¡l-1-(4-fenil-1H-¡m¡dazol-2-¡l)prop¡l]-acetam¡da (Comp. 2c) y acetamida.
El Comp. 2c se purificó disolviendo en CH3CN caliente y enfriando a 0 °C. La recolección del precipitado mediante filtración por succión proporcionó 0,21 g (7% ) de N-[2-met¡l-1-(4-fenil-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-prop¡l]-acetam¡da, Comp.
2c, como un polvo blanco (HPLC: 100 % a 254 nm y 214 nm). 1H de RMN (300 MHz, CDCh): 87,63 (2H, br s), 7,33 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,25 - 7,18 (2H, m), 4,78 (1H, br s), 2,35 (1H, br m), 2,02 (3H, s), 1,03 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,7 Hz); MS (ES+) (intensidad relativa): 258,3 (100) (M+1).
C. Metil-[2-metil-1-(4-feml-1H-imidazol-2-il)-propil]-amma. Una solución de éster tert-butílico del ácido [2-metil-1-(4-fenil-1-H-¡m¡dazol-2-il)-prop¡l]carbám¡co (0,095 g, 0,30 mmol) en THF (2,0 ml) se añadió en forma de gotas durante 10 min a una solución en reflujo de 1,0 M de LÍAIH4 en THF (3,0 ml). La reacción se mantuvo a reflujo durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente, y se templó mediante tratamiento secuencial con 0,11 ml de agua fría (5 °C), 0,11 ml de NaOH al 15 % en solución acuosa y 0,33 ml de agua fría (5 °C). El sólido resultante se eliminó por filtración mediante succión y el filtrado (pH 8 - 9) se extrajo tres veces con EtOAc. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron para obtener 0,58 g (84 %) de metil-[2-metil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2il)-propil]-amina como un aceite amarillo claro (HPLC: 97 % a 254 nm y 214 nm). 1H de RMN (300 MHz, CDCh): 8 7,69 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,36 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,26 (1H, s), 7,25 - 7,20 (1H, m), 3,62 (1 H, d, J = 6,3 Hz), 2,35 (3H, s), 2,06 (1 H, m), 0,99 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,7 Hz); MS (ES+) (intensidad relativa): 230,2 (100) (M+1).
D. Etil-[2-metiM-(4-femMH-imidazol-2-N)-propN]-amma. Se añadió una solución de N-[2-metil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-propil]-acetamida (0,077 g, 0,30 mmol) en THF (2,0 ml) gota a gota durante 10 min a una solución en reflujo de 1,0 M de L¡AlH4 en THF (3,0 ml). La reacción se mantuvo a reflujo durante 11 h, se enfrió a ta, y se templó mediante tratamiento secuencial con 0,11 ml de agua fría (5 °C), 0,11 ml de NaOH al 15 % en solución acuosa y 0,33 ml de agua fría (5 °C). El sólido resultante se eliminó por filtración mediante succión y el filtrado (pH 8 - 9) se extrajo tres veces con EtOAc. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron para obtener 0,069 g de una mezcla 5:1 (determinado mediante 1H de RMN) de etil-[2-metil-1-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-propil]-amina y se recuperó Comp. 2c como un aceite incoloro (HPLC: picos de solapamiento). 1H de RMN (300 MHz, CDcl3): 8 7,67 (2h, br s), 7,35 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,26 - 7,17 (2H, m), 3,72 (1H, d, J = 6,0 Hz), 2,56 (2H, dq, J = 13,0, 7,1 Hz), 2,05 (1H, m), 1,08 (3H, t, J = 7,1 Hz), 0,97 (3H,d, J = 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,7 Hz); MS (ES+) (intensidad relativa): 244,2 (100) (M+1). Esta muestra tuvo la calidad suficiente para su uso en la próxima reacción sin purificación adicional.
El metil-[2-metil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-propil]-amina y la etil-[2-metil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-propil]amina pueden sustituirse por el Comp. 1d del Ejemplo 1 y transformarse en los compuestos de la presente invención con los reactivos adecuados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por los expertos en la técnica.
Ejemplo 3
(3,4-Dimetoxi-bencNo)-[1-(4-femMH-imidazol-2-M)-etM]-amma
Figure imgf000031_0001
Una solución de 1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etilamina (0,061 g, 0,33 mmol) del Ejemplo 1 y 0,55 g (0,33 mmol) de 3,4-dimetoxibenzaldehído en 5 ml de metanol anhidro se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación se enfrió hasta aproximadamente 0-10 °C en un baño de hielo durante 1 h. La reacción se trató con cuidado con 0,019 g (0,49 mmol) de borohidruro sódico en una parte y se mantuvo a aproximadamente 0-10 °C durante 21 h. Se añadió HCl acuoso 2 M frío gota a gota (30 gotas), la mezcla se agitó durante 5 min y se concentró a continuación parcialmente al vacío sin calentamiento. El material residual se tomó en EtOAc para producir una suspensión que se trató con 5 ml de NaOH acuoso 3 M frío y se agitó vigorosamente hasta que quedó clara. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces más con EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron para obtener 011 g de (3,4-dimetoxi-bencil)-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amina como un aceite amarillo claro (HPLC: 87% a 254 nm y 66% a 214 nm). MS (ES+) (intensidad relativa): 338,1 (100) (M+1). Esta muestra tuvo la calidad suficiente para su uso en la próxima reacción sin purificación adicional. El compuesto del título puede sustituirse por Comp. 1d del Ejemplo 1 y transformarse en los compuestos de la presente invención con los reactivos adecuados, los materiales de partida y los métodos de purificación conocidos por los expertos en la técnica.
Ejemplo 4
1-[4-(4-Fluoro-feml)-1H-imidazol-2-M]-etMamma
Figure imgf000031_0002
A. Éster ferc-butílico del ácido {1-[4-(4-Fluoro-feml)-1H-imidazol-2-il]-etN}carbámico. Una mezcla de acetato de amonio (19,3 g,250 mmol) y HOAc glacial (35 ml) se agitó mecánicamente y se calentó hasta aproximadamente 100 °C para dar una solución incolora en 5-10 min. Después de enfriar hasta ta, se añadió una mezcla sólida de N-t-BOC-L-alaninal (comercializado por Aldrich) e hidrato de 4-fluorofenilglioxal por partes mientras se agitaba para dar una mezcla amarilla. La mezcla resultante se calentó a 100 °C durante aproximadamente 2horas antes de enfriar a ta. La mezcla se enfrió a 0-5 °C, a continuación se basificó por adición gota a gota de NH4OH conc. (25 ml), H2O (25 ml), y EtOAc (40 ml), y NH4OH conc. (50 ml) para alcalinizar la mezcla. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se filtraron a través de dicalita retirando un sólido naranja y se lavaron con NaCl acuoso saturado. La fase orgánica se desecó a continuación sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 4,27 g de un residuo naranja-marrón. El residuo se disolvió en una solución de MeCN (22 ml) y DMSO (3 ml) y a continuación se purificó mediante HPLC preparativa en una columna de Kromasil 10 u C18 de 250 x 50 mm, eluyendo con un gradiente de MeCN:H2O 35:65. Las fracciones puras se combinaron y liofilizaron para dar 1,77 g del producto como un polvo blanco-amarillo (42 %; sal de TFA). MS: m/z 306,1 (MH+).
B. 1-[4-(4-Fluoro-feml)-1H-¡m¡dazol-2-¡l]-et¡lamma. El éster tero- butírico del ácido {1-[4-(4-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etil}-carbámico puede ser desprotegido mediante BOC utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para la conversión del Comp. 1e al Comp. 1f. Tras completarse la desprotección mediante BOC, la amina resultante puede sustituirse con el Comp. 1c del Ejemplo 1 y transformarse en los compuestos de la presente invención con los reactivos adecuados, los materiales de partida y los métodos de purificación conocidos por los expertos en la técnica.
Ejemplo 5
Isopropi-[4(5)-femM-(2-trímetNsNiaml-etoximetil)-1H-imidazol-2-NmetM]amma (mezcla de regioisómeros)
Figure imgf000032_0001
A. Regioisómeros del Comp. 5a. A una solución enfriada de 4(5)-fenil-1-(2-trimetilsilianil-etoximetil)-1H-imidazol (Tet. Lett. 1986, 27 (35), 4095-8) (7,70 g, 28,1 mmol) en THF seco (60 ml) se añadió n-butillitio (2,5 M en hexano, 22,5 ml, 56,2 mmol) a - 78 °C en N2. La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 1 h, seguido de la adición de DMF (4,35 ml, 56,2 mmol). Después de agitar a -78 °C durante una hora más, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se templó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCOa y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4. Después de la filtración y evaporación, el residuo se purificó por cromatografía de columna rápida (eluyente: EtOAc:hexano, 1:9) para dar 4(5)-fenil-1-(2-trimetilsilianil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbaldehído (5,11 g, 60% ) como una mezcla de regioisómeros. 1H de RMN (300 MHz, CDCla): 80,00 (9H, s), 2,98 (2H, t), 3,62 (2H, t). 5,83 (2H, s), 7,36 (1H, m), 7,44 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,86 (2H, m). MS(ES+): 303,0 (42 %).
B. Regioisómeros del Comp. 5b. Se mezclaron isopropilamina (0,18 g,3 mmol) y una mezcla regioisomérica de 4(5)-fenil-1-(2-trimetilsilianil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbaldehído (0,91 g,3 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml) seguido de la adición de triacetoxiborohidruro sódico (0,95 g, 4,5 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La reacción se templó con solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. Después de la filtración y la concentración, el residuo se purificó por cromatografía de columna rápida (eluyente: CH2Ch:CH3OH, 7:3) para dar isopropil-[4(5)-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-ilmetil]-amina (0,70 g, 68% ) como mezcla de regioisómeros. 1H de RMN (300 MHz, CDCla): 8 0,00 (9H, s), 0,94 (2H, t), 1,11 (6H, d), 2,89 (1H, m), 3,56 (2H, t), 3,94 (2H, s), 5,39 (2H, s), 7,25 (2H, m), 7,37 (2H, m), 7,76 (2H, d). MS(ES+): 346,6 (75 %).
El compuesto 5b puede sustituirse por el Comp. 1d del Ejemplo 1 y transformarse en los compuestos de la presente invención con los reactivos adecuados, los materiales de partida y los métodos de purificación conocidos por los expertos en la técnica.
Ejemplo 6
2-Ammo-3-(4-hidroxi-feml)-W-isopropN-W-(5-metN-4-femMH-imidazol-2-NmetM)-propionamida Trifluoroacetato (1:2)
Figure imgf000033_0001
A. Regioisómeros del Comp. 6a. Se añadió bromo (1,17 ml, 22,76 mmol) lentamente a una mezcla regioisomérica enfriada con hielo de 4(5)-metil-1-(2-trimetilsilianil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbaldehído (5,47 g, 22,76 mmol); JOC, 1986, 51(10), 1891-4) en CHCh (75 ml). La reacción se calentó hasta ta a continuación de 1,5 h y, a continuación, se agitó 1 h más. La mezcla de reacción se extrajo a continuación con NaHCO3 acuoso saturado, y la fase orgánica se desecó a continuación sobre Na2SO4 , se filtró, y se concentró a presión reducida para dar 7,46 g de material bruto. Este material se destiló al vacío (p. eb. 127-135 °C); 1,3 hPa (1 mm Hg)) para producir 3,16 g (43 %) de una mezcla regioisomérica, Comp. 6a, como un líquido amarillo, que se utilizó sin purificación adicional. 1H de RMN (CDCh) 80 (s, 9H), 0,9-1,0 (t, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,5-3,6 (t, 2H), 5,8 (s, 2H), 9,75 (s, 1H).
B. Regioisómeros del Comp. 6b. Se añadió isopropilamina (0,30 g,5 mmol) en 1,2-dicloroetano (2 ml) a una solución a 5 °C de regioisómeros Comp. 6a (0,96 g,3 mmol) en 1,2-dicloroetano (70 ml). Después de agitar durante 5 min, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1,80 g, 8,5 mmol) en forma pura a la mezcla de reacción. La mezcla se calentó gradualmente a ta y se agitó durante 24 h. En este momento, se añadió una parte adicional de triacetoxiborohidruro sódico (0,60 g, 2,8 mmol) y la reacción se agitó 16 h más. A continuación, la reacción se enfrió a aproximadamente 10 °C y se trató con NaHCO3 acuoso saturado. Después de agitar durante 15minutos, las capas se separaron y la fase orgánica se desecó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 1,20 g (P.T. 1,09 g) de una mezcla regioisomérica, Comp.
6b, como un aceite amarillo que se utilizó directamente sin purificación adicional.
C. Regioisómeros del Comp. 6c. Se añadió cloroformiato de isobutilo (0,43 g, 3,15 mmol) puro a una solución de 0 °C que contenía ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-terc-butoxi-fenil)-propiónico (1,21 g, 3,6 mmol; Advanced Chem Tech), N-metilmorfolina (362 pl, 3,3 mmol), y CH2O 2 (60 ml). Después de agitar durante 1,5 min, se añadió Comp. 6b (1,09 g,3 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó entonces a temperatura ambiente y se agitó durante 16horas. La mezcla de reacción se adsorbió a continuación sobre gel de sílice, y se sometió a cromatografía en columna rápida en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo 25 %. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar 715 mg (35 %) de regioisómeros de Comp. 6c como un aceite transparente (TLC: 25 % EtOAc/hexano R f=0,3, homogéneo; HPLC: 100 % a 254 y 214 nm, 7,51 min).
D. Regioisómeros del Comp. 6d. A los regioisómeros del Comp. 6c (90 mg, 0,132 mmol) en 1,2-dimetoxietano (2 ml) se añadió ácido fenilborónico (32,2 mg, 0,26 mmol) seguido de Na2CO3(ac.) 2 M (0,53 ml, 1,06 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con N2 durante 5 min y a continuación se añadió paladio tetraquistrifenilfosfina (53 mg, 0,046 mmol) en forma pura. El recipiente de reacción se tapó y se calentó a 80 °C durante 14 h con agitación rápida. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se desecó sobre MgSO4, se filtró a través de dicalita, y se concentró bajo una corriente de N2. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de EtOAc y se sometió a cromatografía en columna rápida sobre una columna de gel de sílice (eluyente: 5 % - 25 % EtOAc/hexano). Las fracciones deseadas se concentraron a presión reducida para producir 55 mg (61 %) como una mezcla regioisomérica del Comp. 6d, que se utilizó sin purificación adicional (TLC: 25 % EtOAc/hexano Rf =0,3; HPLC: 100 % a 254 nm; 88 % a 214 nm, 6,50 min).
E. 2-Ammo-3-(4-hidroxi-feml)-W-isopropil-W-(5-metil-4-feml-1H-imidazol-2-ilmetil)-propionamida Trifluoroacetato (1:2). Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a los regioisómeros del Comp. 6d (55 mg, 0,081 mmol) a temperatura ambiente. Después de 6 h, el exceso de TFA se eliminó bajo una corriente de N2. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de acetonitrilo y se purificó por HPLC preparativa sobre una columna YMC C18 de 100 x 20 mm. Las fracciones más puras se combinaron y liofilizaron para dar 37 mg (74 %) del compuesto del título como un liofilizado blanco (TLC: 5:1 CHCh:MeOH Rf=0,55, homogéneo; HPLC: 100 % a 214 nm; HPLC/MS: m/z 393 (MH+)).
1H de RMN (MeOH-d4) 80,85-0,9 (d, 3H), 1,2-1,25 (d, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,05-3,1 (t, 2H), 4,0-4,15 (m, 1H), 4,55-4,6 (d, 1H), 4,7-4,85 (m, 2H), 6,65-6,7 (d, 2H), 6,95-7,0 (d, 2H), 7,45-7,6 (m, 5H).
Ejemplo 7
(3,4 Diclorobencil)-(4-femMH-im idazol-2-ilmetil)-amma Trifluoroacetato (1:2)
Figure imgf000034_0001
Mediante el uso del procedimiento descrito en el Ejemplo 5 y con la sustitución de isopropilamina por 3,4-diclorobencilamina se preparó (3,4-diclorobencil)-[4(5)-fenil-1-(2-trimetilsilianil-etoximetil)-1H-imidazol-2-ilmetil]-amina como un par de regioisómeros. Se disolvió una muestra (95 mg, 0,21 mmol) de este compuesto en TFA (3 ml) a temperatura ambiente. Después de 2 h la mezcla se concentró bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa, las fracciones más puras se combinaron y liofilizaron para producir el producto deseado (3,4-diclorobencil)-(4-fenil-1H-imidazol-2-ilmetil)-amina como un liofilizado blanquecino.
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, sustituyendo Comp. 1d por (3,4-dicloro-bencil)-(4(5)-fenil-1H-imidazol-2-ilmetil)-amina, los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse con los reactivos adecuados, los materiales de partida y los métodos de purificación conocidos por los expertos en la técnica.
Ejemplo 8
Éster metílico del ácido (S)-2-ferc-Butoxicarbomlammo-3-(2,6-dimetil-4-trifluorometanosulfomlfeml)-propiónico
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000035_0001
A. Éster metílico del ácido (S)-2-ferc-Butoxicarbomlammo-3-(2,6-dimetil-4-trifluorometanosulfomlfeml)-propiónico. A una solución fría de Boc-L-(2,6-diMe)Tir-OMe (7,0 g, 21,6 mmol; Fuentes: Chiramer o RSP AminoAcidAnalogues) y A/-feniltrifluorometanosulfonimida (7,9 g, 22,0 mmol) en diclorometano (60 ml) se añadió trietilamina (3,25 ml, 23,3 mmol). La solución resultante se agitó a 0 °C durante 1 h y se calentó lentamente hasta ta. Una vez completada, la reacción se enfrió por adición de agua. La fase orgánica separada se lavó con solución acuosa de NaOH 1 N, agua y se desecó con Na2SO4 durante la noche. Después de la filtración y evaporación, el residuo se purificó por cromatografía de columna rápida (eluyente: EtOAc-hexano: 3:7) para dar el producto deseado (9,74 g,99 %) como un aceite claro; 1H de RMN (300 MHz, CDCh): 8 1,36 (9H, s), 2,39 (6 H, s), 3,06 (2H, d, J = 7,7 Hz), 3,64 (3H, s), 4,51­ 4,59 (1H, m), 5,12 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,92 (2H, s); MS (ES+) (intensidad relativa): 355,8 (100) (M-Boc)+.
B. Ácido (S)-4-(2-ferc-Butoxicarbomlammo-2-metoxicarbom letil)-3,5-dimetilbenzoico. A una suspensión de éster metílico de ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2,6-dimetil-4-trifluorometanosulfonilfenil)-propiónico (9,68 g de, 21,3 mmol) se burbujeó K2CO3 (14,1 g, 0,102 mol), Pd(OAc)2 (0,48 g, 2,13 mmol) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (2,56 g, 4,47 mmol) en DMF (48 ml) en CO gaseoso durante 15 min. La mezcla se calentó a 60 °C durante 8 h con un balón de CO. La mezcla fría se repartió entre NaHCO3 y EtOAc, y se filtró. La capa acuosa se separó, se acidificó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10 %, se extrajo con EtOAc, y finalmente se desecó sobre Na2SO4. La filtración y la concentración del filtrado dieron como resultado un residuo. El residuo se recristalizó a partir de EtOAc-hexanos para obtener el producto deseado (7,05 g, 94 %); 1H de RMN (300 MHz, CDCla): 8 1,36 (9H, s), 2,42 (6 H, s), 3,14 (2H, d, J = 7,4 Hz), 3,65 (3H, s), 4,57-4,59 (1H, m), 5,14 (1H, d, J = 8 , 6 Hz), 7,75 (2H, s); MS (ES+) (intensidad relativa): 251,9 (100) (M-Boc)+.
C. Éster m etílico del ácido (S)-2-ferc-Butoxicarbom lammo-3-(4-carbamoil-2,6-dimetilfem l)-propiómco A una solución en agitación de ácido (S)-4-(2-terc- butoxicarbonilamino-2-metoxicarboniletil)-3,5-dimetilbenzoico (3,00 g, 8,54 mmol), PyBOP (6 , 6 8 g, 12,8 mmol) y HOBt (1,74 g, 12,8 mmol) en DMF (36 ml) se añadió DIPEA (5,96 ml, 34,2 mmol) y NH4Cl (0,92 g, 17,1 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 40 min antes de repartirse entre una solución acuosa de NH4Cl y EtOAc. La fase orgánica separada se lavó secuencialmente con solución acuosa de ácido cítrico 2 N, solución acuosa saturada de NaHCO3 , y salmuera, a continuación se desecó sobre Na2SO4 durante la noche. Después de la filtración y la concentración, el residuo se purificó por cromatografía de columna rápida (eluyente: EtOAc) para dar el producto. (3,00 g, 100 %); 1H de RMN (300 MHz, CDCh): 8 1,36 (9H, s), 2,39 (6 H, s), 3,11 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,65 (3H, s), 4,53-4,56 (1H, m), 5,12 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,65 (1H, br s), 6,09 (1H, br s), 7,46 (2H, s); MS (ES+) (intensidad relativa): 250,9 (100) (M-Boc)+.
D. Ácido (S)-2-ferc-Butoxicarbom lammo-3-(4-carbamoil-2,6-dimetilfeml)-propiómco. A una solución enfriada con hielo de éster metílico de la etapa C (2,99 g, 8,54 mmol) en THF (50 ml) se añadió una solución de LiOH acuosa (1 N, 50 ml) y se agitó a 0 °C. Después del consumo de los materiales de partida, los disolventes orgánicos se eliminaron y la fase acuosa se neutralizó con HCl 1 N enfriado a 0 °C, y se extrajo con EtOAc, y se desecó sobre Na2SO4 durante la noche. La filtración y evaporación a sequedad dieron lugar al ácido del título (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6- dimetilfenil)propiónico (2,51 g, 87 %); 1H de RMN (300 MHz, DMSO-cfó): 8 1,30 (9H, s), 2,32 (6 H, s), 2,95(1H, dd, J = 8 ,8 , 13,9 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 6,2, 14,0 Hz), 4,02-4,12 (1H, m), 7,18­ 7,23 (2H, m), 7,48 (2H, s), 7,80 (1H, s); MS (ES+) (intensidad relativa): 236,9 (6 ) (M-Boc)+.
Ejemplo 9
Ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]amino}-metil)-2-metoxibenzoico
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A. Éster metílico del ácido 2-M etoxi-5-{[1-(4-femMH-im idazol-2-il)-etilammo]-metil}-benzoico. Utilizando los procedimientos descritos para el Ejemplo 3, sustituyendo 3,4-dimetoxibenzaldehído por éster metílico del ácido 5-formil-2-metoxibenzoico (WO 02/22612) se preparó éster metílico del ácido 2-metoxi-5-{[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etilamino]-metil}-benzoico.
B. Éster metílico del ácido 5-({[2-ferc-Butoxicarbomlmetil-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-feml)-propioml]-[1-(4-feml-1H-imidazol-2-il)-etil]-ammo}-metil)-2-metoxi-benzoico. Usando el procedimiento del Ejemplo 1 para la conversión del Comp. 1d al Comp. 1e, sustituyendo Comp. 1d por éster metílico del ácido 2-metoxi-5- {[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etilamino]metil}-benzoico y sustituyendo ácido 2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propiónico por ácido 2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil-propiónico del Ejemplo 8, se preparó el Comp. 9a.
C. Ácido 5-({[2-ferc-butoxicarbomlammo-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-feml)-propioml]-[1-(4-feml-1H-imidazol-2-il)-etil]amino}-metil)-2 metoxibenzoico Se disolvió ácido 5-({[2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]amino}-metil)-2 metoxibenzoico en un sistema de disolvente mezclado helado (0 -10 °C) de THF (10 ml) y MeOH (5 ml). Se añadió una suspensión de LiOH l-^O/agua (2,48 M; 3,77 ml) gota a gota, a continuación la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla resultante se enfrió en un baño de hielo y la solución básica se neutralizó con ácido cítrico 2 N hasta resultar ligeramente ácida. La mezcla se concentró a presión reducida para retirar los materiales volátiles, después de lo cual la fase acuosa restante se extrajo con EtOAc (3 x 26 ml). Estas fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 2,26 g (146 % del teórico) de un sólido blanco amarillento pálido. Este material bruto se disolvió en una solución al 10% MeOH/CH2Ch y se adsorbió sobre 30 g de sílice. El material adsorbido se dividió y se sometió a cromatografía en una columna de fase normal ISCO en dos ciclos, utilizando una columna de 40 g Redi-Sep para ambos ciclos. El sistema disolvente era un sistema de gradiente de MeOH/CH2Ch con: 100 % CH2O 2 inicial, 98 %-92 % durante 40 min; 90% durante 12min, y a continuación 88% durante 13min. El producto deseado eluyó limpiamente entre 44­ 61 min. Las fracciones deseadas se combinaron y concentraron a presión reducida para producir 1,74 g (113 % del teórico) de ácido 5-({[2-terc- butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]amino}-metil)-2-metoxibenzoico, Comp. 9b, como un sólido blanco.
D. Ácido 5-({[2 ammo-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-feml)-propioml]-[1-(4-feml-1H-imidazol-2-il)-etil]ammo}-metil)-2 metoxibenzoico. Una parte de Comp. 9b (0,27 g, 0,41 mmol) se disolvió en EtOAc (39 ml)/THF (5 ml), se filtró, y posteriormente se trató con HCl gaseoso durante 15 min. Después de completar la adición de HCl, la reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se formó un precipitado sólido. Después de 5 horas, la reacción resulto > 97 % completa al someterla a CL (a 214 nm; 2,56 min). La agitación continuó durante 3d, a continuación se recogió el sólido y se aclaró con una pequeña cantidad de EtOAc. El sólido resultante se desecó bajo alto vacío con tolueno a reflujo durante 2,5 h para producir 0,19 g (71 %) del Comp. deseado 9c como una sal de di-HCl sólida blanca.
Ejemplo 10
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A. Éster metílico del ácido 4-{[1-(4-feml-1H-imidazol-2-M)-etMammo]-metM}-benzoico. Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 3, sustituyendo 3,4-dimetoxibenzaldehído por el éster metílico del ácido 4-formilmetoxibenzoico se preparó éster metílico del ácido 4-{[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etilamino]-metil}-benzoico.
B. Éster metílico del ácido 4-({[2-Ammo-3-(4-hidroxi-2,6-dimetN-feml)-propioml]-[1-(4-feml-1H-imidazol-2-M)-etil]-amino}-metil)-benzoico. El Comp. 1d del Ejemplo 1 se sustituyó por el éster metílico del ácido 4-{[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etilamino]metil}-benzoico y se preparó según el procedimiento del Ejemplo 1 para obtener el producto.
C. Éster metílico del ácido 4-({[2-Ammo-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-feml)-propioml]-[1-(4-feml-1H-imidazol-2-M)-etil]-amino}-metil)-benzoico. Se enfrió una solución de éster metílico del ácido 4-({[2-amino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)-propionil]-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]amino}-metil)-benzoico (sal de TFA), (0,043 g, 0,067 mmol) en 5 ml de THF en un baño de hielo. Se añadió una solución acuosa fría (5-10 °C) 3 M de LiOH (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente mientras estaba fría. Se añadió HCl acuoso 2 M enfriado (5-10 °C) (7,5 ml) gota a gota para neutralizar la mezcla durante 5 min y, a continuación, se concentró parcialmente al vacío sin calentar. La suspensión acuosa resultante se extrajo siete veces con EtOAc. Los extractos se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron para obtener 0,030 g de ácido 4-({[2-amino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]amino}-metil)-benzoico como un polvo blanco. El material se recogió en EtOH y se trató con HCl 1 M en Et2O. La solución se concentró y el residuo se trituró con CH3CN. Se recogió una muestra de 0,021 g (53 %) de éster metílico del ácido 4-({[2-Amino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)-benzoico como su sal Hcl. MS (ES+) (intensidad relativa): 513,2 (100) (M+1).
Ejemplo 11
3-({[2-Amino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amino}-metil)-benzamida.
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A. 3-{[1-(4-femMH-imidazol-2-M)-etMammo]-metM}-benzomtrNo. El producto se preparó utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 3, sustituyendo 3,4-dimetoxibenzaldehído por 3-formilbenzonitrilo.
B. Éster ferc-butílico del ácido [1-{(3-Ciano-bencM)-[1-(4-femMH-imidazol-2-M)-etM]-carbamoN}-2-(4-hidroxi-2,6-dim etil-fenil)-etil]-carbám ico. El Comp. 1d del Ejemplo 1 se sustituyó por el 3-{[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etilamino]metil}-benzonitrilo y se preparó según el procedimiento del Ejemplo 1 para obtener el producto.
C. E. Éster ferc-butflico del ácido [1-{(3-CarbamoN-bencN)-[1-(4-femMH-imidazol-2-M)-etN]-carbamoM}-2-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbámico. Se trató una solución de éster ferc-butílico del ácido [1-{(3-ciano-bencil)-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]carbamoil}-2-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-etil] carbámico (0,070 g, 0,12 mmol) en 3 ml de EtOH con 1,0 ml de peróxido de hidrógeno al 30 % seguido inmediatamente de 0,1 ml de una solución acuosa de NaOH 6 M. La mezcla de reacción se agitó intensamente durante 18 h y se desactivó mediante vertido en agua fría (5-10 °C). La solución acuosa se extrajo cinco veces con Et2O y los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtró, y se concentró para proporcionar 0,051 g de éster ferc-butílico del ácido [1-{(3-carbamoil- bencil)-[1 -(4-fenil-1H-imidazol-2-ilo)-etil]carbamoil}-2-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-etil]carbámico como un residuo incoloro (HPLC: 84 % a 254 nm y 77 % a 214 nm). MS (ES+) (intensidad relativa): 612,5 (100) (M+1). Esta muestra tuvo la calidad suficiente para su uso en la próxima reacción sin purificación adicional.
D. 3-({[2-Amino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-feml)-propioml]-[1-(4-femMH-imidazol-2-N)-etN]-ammo}-metil)-benzamida. El éster ferc-butílico del ácido [1-{(3-carbamoil- bencil)-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-ilo)-etil]carbamoil}-2-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-etil]carbámico puede ser desprotegido con BOC utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para la conversión del Comp. 1e ale Comp. 1f para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 12
4-{2-Ammo-2-[{1-[4-(2-ciano-feml)-1H-imidazol-2-il]etil}-(3,4 dimetoxibencil)-carbamoil]etil}-3,5-dimetilbenzamida
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A. Éster íerc-butílico del ácido {1-[2-(2-Bromo-fenil)-2-oxi-etilcarbam oil]-etil}-carbám ico. El compuesto 2a se preparó según el Ejemplo 1 utilizando los correspondientes reactivos, materiales de partida y métodos conocidos por el experto en la técnica.
B. Éster íerc-butílico del ácido {1-[4-(2-Bromo-fem l)-1H-im idazol-2-il]-etil}-carbámico. Según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para la conversión del compuesto 1a en compuesto 1b y utilizando los reactivos y métodos apropiados conocidos por los expertos en la técnica, se preparó Comp. 12b.
C. 1-[4-(4-Bromo-feml)-1H-imidazol-2-il]-etilamma. Utilizando el procedimiento descrito para la conversión del Comp. 1e a 1f se preparó el compuesto l2c.
D. Éster íerc-butílico del ácido[1-[{1-[4-(2-Bromo-feml)-1H-imidazol-2-il]-etil}-(3,4-dimetoxi-bencil)-carbamoil]-2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbámico. Se preparó el producto utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, etapa D, y sustituyendo 1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etilamina por 1-[4-(4 bromofenil)-1H-imidazol-2-il]-etilamina.
E. Éster terc-butílico del ácido{2-(4-Carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-1-[{1-[4-(2-ciano-fenil)-1H- imidazol-2-N]etil}-(3,4-dimetoxi-bencil)-carbamoil]etil}-carbámico. A una solución de éster terc-butílico del ácido [1-[{1-[4-(2-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etil}-(3,4-dimetoxi-bencil)-carbamoil]-2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbámico (294 mg; 0,4 mmol) en DMF (2 ml) se añadió Zn(CN)2 (28 mg; 0,24 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con argón durante 5 min y a continuación se añadió Pd(PPh3)4 (92 mg; 0,08 mmol) puro y el sistema se calentó inmediatamente a 100 °C. Después de calentar durante 6 h, la reacción se enfrió a ta y se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se desecó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se sometió a HPLC de fase inversa (agua/acetonitrilo/TFA 0,1 %). Las fracciones de interés se combinaron, se basificaron con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajeron dos veces con EtOAc. Los extractos de EtOAc se combinaron, se deshidrataron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para obtener 146 mg (54 %) del éster fer-butílico deseado del ácido {2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-1-[{1-[4-(2-ciano-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etil}-(3,4-dimetoxi-bencil)-carbamoil]-etil}-carbámico (HPLC: 96% a 254 nm y 97% a 214 nm). Esta muestra tuvo la calidad suficiente para su uso en la próxima reacción sin purificación adicional.
F. 4-{2-Ammo-2-[{1-[4-(2-ciano-feml)-1H-imidazol-2-il]etN}-(3,4 dimetoxibencil)-carbamoil]etil}-3,5-dimetilbenzamida.El éster ferc-butílico del ácido {2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-1-[{1-[4-(2-ciano-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etil}-(3,4-dimetoxi-bencil)-carbamoil]-etil}-carbámico pueden ser desprotegido con BOC utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para la conversión del Comp. 1e al Comp. 1f para dar el compuesto del título.
Ejemplo 13
Ácido 3-(2-{1-[[2-amino-3- {4-carbamoil-2,6-dimetN-feml)-propioml]-(3,4-dometoxi-bencN)-ammo]-etM}-1H-imidazol-4-il)-benzoico
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A. 1-[4-(3-Bromo-feml)-1H-imidazol-2-il]-etilamma. Mediante el uso del procedimiento descrito en el Ejemplo 12, los materiales de partida y reactivos adecuadamente sustituidos se preparó 1-[4-(3-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il] etilamina.
B. {1-[4-(3-Bromo-fem l)-1H-im idazol-2-il]-etil}-(3,4-dimetoxi-bencil)-amma. Se preparó el producto utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, y sustituyendo 1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etilamina por 1-[4-(3-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2 -il]-etilamina.
C. Éster íerc-butílico del ácido [1-[{1-[4-(3-Bromo-feml)-1H-imidazol-2-il]-etil}-(3,4-dimetoxi-bencil)-carbamoil]-2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbámico. Se preparó el producto utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 para la conversión del Comp. 1d al Comp. 1e sustituyendo Comp. 1d por {1-[4-(3-Bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etil}-(3,4-dimetoxi-bencil)-amina y sustituyendo ácido 2-ferc-Butoxicarbonilamino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propiónico por ácido 2-ferc-Butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil-propiónico del Ejemplo 8.
D. Ácido 3-(2-{1[[2-ferc-Butoxiocarbomlammo-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-feml)-propioml]-(3,4-dometoxi-bencil)-ammo]e-til}-1H-imidazol-4-il)-benzoico. A una solución de éster terc-butílico del ácido [1-[{1-[4-(3-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etil}-(3,4-dimetoxi-bencil)-carbamoil]-2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbámico (290 mg; 0,40 mmol) en DMF (5 ml) se añadió K2CO3 (262 mg; 1,9 mmol) y la mezcla resultante se desgasificó con argón durante 5 min. En este momento se añadieron Pd(OAc)2 (8,9 mg; 0,04 mmol) y 1,1bis(difenilfosfino)ferroceno (46 mg; 0,083 mmol). A continuación se burbujeó monóxido de carbono a través de la mezcla resultante durante 10 min a ta, la reacción se tapó, y se calentó hasta 100 °C durante 6 h. Después de enfriar hasta ta, la mezcla se repartió entre EtOAc y agua, se filtró a través de Celita y, a continuación, se separó. A continuación la fase acuosa se lavó con una segunda parte de EtOAc. A continuación, la fase acuosa se acidificó a pH 5 con ácido cítrico 2 N y la solución acuosa resultante se extrajo con EtOAc (4x). Estos últimos extractos de EtOAc se combinaron, se deshidrataron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el producto bruto (HPLC: 87 % a 254 nm;
E. Ácido 3-(2-{1[[2-amino-3- (4-carbamoil-2,6-dimetil-feml)-propioml]-(3,4-dometoxi-bencil)-ammo]-etil}-1H-imidazol-4-il)-benzoico. El ácido 3-(2-{1-[[2-ferc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-(3,4-dimetoxi-bencil)-amino]etil}-1H-imidazol-4-il)-benzoico puede desprotegerse con BOC utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para la conversión del Comp. 1e al Comp. 1f para dar el compuesto del título.
Ejemplo 14
4-(2-Ammo-2-{[2-hidroxi-1-(4-feml-1-H-imidazol-2-il)-etil]-isopropil-carbamoil}-etil)-3,5-dimetilbenzamida A. Éster íerc-butílico del ácido [2-BenciloxM -(2-oxo-2-fem l-etilcarbam oilJ-etil]carbám ico. El producto se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y sustituyendo N-a-CBZ-L-alanina por el éster bencílico de N-a-BOC-L-serina.
B. Éster íerc-butílico del ácido[2-BenciloxM -(4-fem M H-im idazol-2-il)-etil]carbám ico. Mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para la conversión del Comp. 1a al Comp. 1b, se convirtió el éster butílico del ácido [2-benciloxi-1-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil-etil] carbámico en el producto.
C. [2-BenciloxM -(4-fem M H-im idazol-2-ol-etilam m a. El éster ferc-butírico del ácido [2-benciloxi-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il-etil]-carbámico puede desprotegerse mediante BOC utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para la conversión del Comp. 1e al Comp. 1f para dar el producto.
D. [2-Benciloxi-1-{4-feml-1H-imidazol-2-il-etil]-isopropil-amma. Mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para la conversión del Comp. 1c al Comp. 1d, se convirtió [2-benciloxi-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il-etilamina en el producto.
E. Éster íerc-butílico del ácido[1-{[2-BenciloxM -{4-fem M H-im idazol-2-il)-e til]-isopropil-carbam oil}-2-(4-carbam oil-2,6-dimetil-fenil)-etil]-carbám ico. Se preparó el producto utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 para la conversión del Comp. 1d al Comp. 1e, sustituyendo el Comp. 1d por [2-benciloxi-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il-etil]-isopropil-amina y sustituyendo ácido 2-ferc-butoxicarbonilamino-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propiónico por ácido 2-ferc-Butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil-propiónico del Ejemplo 8.
F. 4-(2-Amino-2-{[2-hidroxi-1-(4-femM-H-imidazol-2-il)-etil]-isopropil-carbamoil}-etil)-3,5-dimetilbenzamida. Una solución de éster ferf-butílico del ácido [1-{[2-benciloxi-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-isopropil-carbamoil}-2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-etil]carbámico, (0,287 g, 0,439 mmol), en cloroformo (10 ml) se enfrió en un baño de hielo y se trató con 0,62 ml (4,4 mmol) de yodotrimetilsilano. La reacción, que se enturbió inmediatamente, se calentó lentamente hasta temperatura ambiente mientras se agitaba. Al cabo de 16 h, la reacción se enfrió en un baño de hielo a 5-10 °C y se trató con 100 ml de MeOH. La mezcla templada se agitó a 5-10 °C durante 30 min, se retiró del baño de hielo y se agitó durante 30 min más, y se concentró al vacío para producir 0,488 g de residuo naranja que se sometió a HPLC de fase inversa (agua/acetonitrilo/TFA 0,1 %). Las fracciones de interés se combinaron y la muestra se liofilizó para obtener 0,150 g (59 %) de 4-(2-amino-2-([2-hidroxi-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-isopropil-carbamoil}-etil)-3,5-dimetil-benzamida (sal TFA) como un polvo blanco (HPLC: 99 % a 254 nm y 100 % a 214 nm). MS (ES+) (intensidad relativa): 464,1 (100) (M+1).
Ejemplo 15
Ácido (S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetilfenil)-propiónico
Figure imgf000042_0001
A. 4-bromo-3,5-dimetil-fenil-éster del ácido trifluorometanosulfónico. A una solución enfriada (0 °C) de 4-bromo-3,5-dimetilfenol (3,05 g, 15,2 mmol) en piridina (8 ml) se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (5,0 g, 17,7 mmol) gota a gota. Después de completar la adición, la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 15 min y, a continuación, a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se templó por adición de agua, y a continuación se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron secuencialmente con agua, HCl 2 N (2x), salmuera y, a continuación, se deshidrataron sobre MgSO4. La filtración y la evaporación a sequedad produjeron el compuesto 15b (5,30 g, 95%) como un aceite incoloro. 1H de RMN (300 MHz, CDCls): 8 2,45 (6 H, s), 7,00 (2H, s).
B. Ácido 4-bromo-3,5-dimetilbenzoico. A una solución del compuesto 15b (6,57 g de, 19,7 mmol) en DMF (65 ml) se añadieron de K2CO3 (13,1 de g, 94,7 mmol), Pd(OAc)2 (0,44 g, 1,97 mmol) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (2,29 g, 4,14 mmol). La mezcla resultante se burbujeó en CO gaseoso durante 10 min y se calentó a 60 °C durante 7,5 h con un balón de CO(g). La mezcla fría se repartió entre NaHCO3 y EtOAc, y se filtró. La capa acuosa se separó, se acidificó con HCl acuoso 6 N, se extrajo con EtOAc, y finalmente se desecó sobre Na2SO4. La filtración y la concentración del producto filtrado dio lugar al compuesto bruto 15c como un residuo marrón, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
C. 4-Bromo-3,5-dimetil-benzamida. A una suspensión del compuesto 15c en DCM (40 ml) se añadió SOCh (3,1 ml, 42 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Después de la retirada del disolvente mediante evaporación, el residuo se disolvió en DCM (40 ml) y se añadió hidróxido amónico (NH328 % en agua, 2,8 ml). La mezcla se calentó a 50 °C durante 2 h y se concentró. El residuo se diluyó con H2O, se extrajo con EtOAc, y la parte orgánica se desecó sobre Na2SO4. Después de la filtración y evaporación, el residuo se purificó por cromatografía de columna rápida (eluyente: EtOAc) para dar el compuesto 15d (2,90 g, 65 % para 2 etapas) como un sólido blanquecino. 1H de RMN (300 MHz, CD3CN): 8 2,45 (6 H, s), 5,94 (1H, br s), 6,71 (1H, br s), 7,57 (2H, s); MS (ES+) (intensidad relativa): 228,0 (100%) (M+1).
Método B: Se burbujeó una mezcla del compuesto 15b (3,33 g,10 mmol), PdCl2 (0,053 g, 0,3 mmol), hexametildisilazano (HMDS, 8,4 ml, 40 mmol), y dppp (0,12 g, 0,3 mmol) con CO gaseoso durante 5 min y se agitó a continuación en un balón de CO a 80 °C durante 4 h. A la mezcla de reacción se adicionó MeOH (5 ml). La mezcla se agitó durante 10 min, se diluyó con NH2SO42 N (200 ml) y a continuación se extrajo con EtOAc. El extracto de EtOAc se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera y, a continuación, se desecó sobre Na2SO4. La filtración y evaporación del producto filtrado resultante dio un residuo que se purificó por cromatografía de columna rápida (eluyente: EtOAc) para dar el compuesto 15d (1,60 g, 70 %) como un sólido blanco.
D. Éster m etílico del ácido 2-ferc-Butoxicarbom lamm oacrílico. A una suspensión de éster metílico de N-BOC-serina (Comp. 15e, 2,19 g,10 mmol) y EDC (2,01 g, 10,5 mmol) en DCM (70 ml) se añadió CuCl (1,04 g, 10,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 72 h. Tras la retirada del disolvente, el residuo se diluyó con EtOAc, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y a continuación se desecó con MgSO4. El producto bruto se purificó por cromatografía de columna rápida (eluyente: EtOAc:hexano ~1:4)) para dar el compuesto 15e(1,90 g, 94 %) como un sólido incoloro. 1H de RMN (300 MHz, CDCla): 81,49 (9H, s), 3,83 (3H, s), 5,73 (1H, d, J =1,5 Hz), 6,16 (1H, s), 7,02 (1H, s).
E. Éster metílico del ácido (Z)-2-ferc-Butoxicarbomlammo-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-feml)acrílico. Un matraz cargado con compuesto 15d (0,46 g de, 2,0 mmol), compuesto 15f (0,80 g, 4,0 mmol), tri-o-tolilfosfina (0,098 g, 0,32 mmol), DMF ( 8 ml) se purgó con N2® 3 veces. Después de la adición de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,074 g, 0,08 mmol) y TEA (0,31 ml, 2,2 mol), la mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 24 h. En ese momento, la reacción se templó mediante la adición de agua y a continuación se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 acuoso saturado, salmuera y se desecó sobre MgSO4. La mezcla se concentró hasta un residuo que se purificó por cromatografía de columna rápida (eluyente: EtOAc: hexano~1:1 a EtOAc únicamente) para dar el compuesto 15g (0,40 g, 57 %) como un sólido blanco. 1H de RMN (300 MHz, CD3OD): 8 1,36 (9H, s), 2,26 (6 H, s), 3,83 (3H, s), 7,10 (1H, s), 7,56 (2H, s); 13C NMR (75 MHz, DMSO-cfe): 8 17,6, 25,7, 50,2, 78,7,124,9, 126,4, 128,3, 131,2, 135,2, 135,5, 152,8, 164,3, 169,6; MS (ES+) (intensidad relativa): 349,1 (38 %) (M+1).
F. Éster metílico del ácido (S)-2-ferc-Butoxicarbomlammo-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-feml)propiómco. A un reactor cargado con una solución de compuesto 15g (0,56 g, 1,6 mmol) en MeOH (80 ml) desgasificado se añadió [Rh(cod)(R,R-DIPAMP)]+BF4‘ bajo una corriente de argón. El reactor se selló y se lavó con H2, se agitó a 60 °C con 7 MPa (1000 Psi) de H2 durante 14 d. El producto bruto se purificó por cromatografía de columna rápida (eluyente: EtOAc:hexano ~1:1)) para obtener el compuesto 8c (0,54 g, 96 %) como un sólido blanco, ee: >99 %; 1H de RMN (300 MHz, CDCl3): 81,36 (9H, s), 2,39 (6H, s), 3,11 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,65 (3H, s), 4,53-4,56 (1H, m), 5,12 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,65 (1H, br s), 6,09 (1H, br s), 7,46 (2H, s); MS(ES+) (intensidad relativa): 250,9 (100) (M-Boc)+.
G. Ácido (S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetilfenil)-propiónico. A una solución enfriada con hielo de compuesto 8c (0,22 g, 0,63 mmol) en THF (3,5 ml) se añadió una solución de LiOH acuosa (1 N, 3,5 ml) y se agitó a 0 °C. Una vez completada la reacción, la reacción se concentró y la fase acuosa se neutralizó con HCl 1 N acuoso enfriado a 0 °C, y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinaron se deshidrataron sobre Na2SO4. La filtración y la evaporación del producto filtrado a sequedad dieron lugar al compuesto 8d (0,20 g, 94 %) como un sólido blanco. 1H de RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 81,30 (9H, s), 2,32 (6H, s), 2,95(1H, dd, J = 8,8, 13,9 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 6,2, 14,0 Hz), 4,02-4,12 (1H, m), 7,18-7,23 (2H, m), 7,48 (2H, s), 7,80 (1H, s); MS(ES+) (intensidad relativa): 236,9 (6) (M-Boc)+.
Ejemplo 16
Ácido 2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetilfenil)-propiónico racémico
Figure imgf000044_0001
A. Éster metílico de ácido 2-ferc-butoxicarbomlammo-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-feml)-propiómco racémico. A un reactor cargado con una solución del compuesto 15g (0,68 g, 1,95 mmol) en MeOH (80 ml) se añadió Pd C 10 % (0,5 g). El reactor se conectó a un hidrogenador y se agitó bajo 0,4 MPa (51 Psi) de H2 durante la noche. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celita y el producto filtrado se concentró a sequedad para dar el compuesto 16a (0,676 g, 99 %) como un sólido blanco. El espectro de RMN de 1H fue idéntico al del éster metílico del ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil) propiónico, compuesto 8c.
B. Ácido 2-ferc-butoxicarbomlammo-3-(4-carbamoil-2,6-dimetilfeml)-propiómco racémico. Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 15, para la preparación de ácido (S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(4 carbamoil-2,6-dimetil-fenil)propiónico, se preparó ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)propiónico, compuesto 16b.
Utilizando los procedimientos de los Ejemplos anteriores y los reactivos adecuados, los materiales de partida y los métodos de purificación conocidos por los expertos en la técnica pueden prepararse otros compuestos de la presente memoria descriptiva, incluidos, aunque no de forma limitativa:
Tabla VI. Datos espectrales de masa para compuestos seleccionados
Figure imgf000044_0002
Comp. PM teórico PM medido (MH+) 26 633,2 634,0 27 580,3 581,1 28 598,3 599,2 29 599,3 600,0 30 680,3 681,2 31 512,2 513
32 498,3 499,1 33 498,3 499,1 34 528,3 529,2 35 514,3 515,1 36 462,26 463,4 37 482,23 483,4 38 446,27 447,5 39 450,26 451,5 40 530,3 531,2 41 445,3 446,1 42 563,3 564,2 43 504,23 505,3 44 504,23 505,3 45 513,24 514,3 46 492,27 493,2 47 479,25 480,1 48 512,2 513,2 49 540,2 541
50 539,25 540,2 51 553,3 554,1
52 526,3 527,1
53 609,3 610,2
54 458,2 459
55 458,2 459
56 474,3 475,2
57 469,25 470,1
58 543,2 544,3 59 513,3 514,2
60 445,3 446,2
61 456,2 457,1
62 498,2 499,1
63 436,3 437,1
64 601,3 602,2
65 422,1 423,1
66 463,3 464,5 67 491,3 492,1
68 436,3 437,1
69 463,3 464,1
70 454,2 455,0
71 456,2 457,0 72 498,2 499,1
73 463,3 464,2
74 577,3 578,6 75 555,3 555,8 76 513,3 514,2
77 525,3 526,3 78 497,3 498,3 79 525,3 526,2
80 512,2 513,2
81 484,2 485,4 Comp. PM teórico PM medido (MH+) 82 438,24 439,2
83 486,24 487,5 84 438,24 439,0 85 463,3 464,2
86 433,2 434,2
87 522,2 523
88 526,3 527,4 89 526,3 527,4 90 511,3 512,4
91 493,2 494,4 92 469,2 470,2
93 469,2 470,4 94 495,3 496,2
95 495,3 496,2
96 498,3 499,2
97 536,2 537,2
98 560,3 561,2
99 518,3 519,2 100 518,3 519,2 101 546,2 547,2 102 528,3 529,2 103 536,2 537,2 104 510,3 511,2 105 544,3 545,3 106 496,3 497,2 107 481,3 482,3 108 523,3 524,8 109 509,3 510,4 110 509,3 510,3 111 509,3 510 112 509,3 510 113 495,3 496,4 114 495,3 496,1 115 496,28 497,4 115 496,28 497,4 116 438,24 439,4 117 438,24 439,4 118 436,2 437,3 119 394,2 395,2 120 525,3 526,2 121 539,3 540,3 122 521,3 522,3 123 464 465 124 421 422 125 450,26 451,5 126 456,23 457,3 127 487,3 488,5 128 487,3 488,6 129 422,2 423,3 130 450 451
131 422,2 423,3 132 394,2 395,2 133 464,2 465,3 134 496,3 497,4 135 450,26 451,37 136 495,3 496,4 Comp. PM teórico PM medido (MH+) 137 447,3 448,4 138 526,3 527,4 139 653,4 654,5 140 462,3 463,4 141 488,17 489,16 142 450,26 451,40 143 447,3 448,4 144 419,2 420,3 145 496,28 497,32 146 426,21 427,39 147 454,21 455,22 148 477,3 478 149 488,2 489 150 470,3 471
151 488,2 489 152 398,2 399 153 393 394 154 392 393 155 454,21 455,21 156 470,27 471,36 157 477,2 478,4 158 468,2 469,4 159 496,3 497,4 160 429,2 430,4 161 420,2 421,4 162 448,3 449,4 163 438,24 439,1 164 556,23 557,1 165 434,27 435,1 166 420,25 421,1 167 449,3 450,2 168 433,3 434,2 169 415,2 416,2 170 434,3 435,3 171 392,2 393,3 172 497,2 498,3 173 479,2 480,3 174 434,3 435,3 175 484,2 485,2 176 420,2 421,4 177 454,2 455,3 178 433,3 434,1 179 489,3 490,1 180 489,3 489,9 181 447,3 448,1 182 447,3 448,3 183 433,3 434,2 184 433,3 434,2 185 405,2 406,2 186 387,2 388,2 187 406,2 407,2 188 378,2 379,2 189 427,2 428 190 446,3 447,4 191 418,2 419,4 192 418,2 419,3 Comp. PM teórico PM medido (MH+) 193 390,2 391,3 194 406,2 407,5 195 378,2 379,3 196 419,2 420,4 197 433,3 434,1 198 350,2 351,1 199 378,2 379,2 202 391,2 392 203 391,2 391,9 204 378,2 379 205 406,2 407 206 392,2 393,3 207 392,2 393,2 208 378,2 379,3 209 378,2 379,2 210 364,2 365,2 211 364,2 365,2 212 350,2 351,2 213 350,2 351,1 214 378,2 379,1 215 378,2 379,1 216 406,2 407,2 217 406,2 407,1 218 468,3 469,4 219 440,2 441,3 220 468,3 469,4 221 440,2 441,2 222 392,2 393,2 223 420,3 421,2 224 420,3 421,1 225 392,2 393,2 226 539 540 227 539 540 228 587 588 229 633 634 230 599,3 599,8 231 512,2 513,2 239 617,2 618,2 242 563,3 564,2 246 519,3 520,0 247 548,3 549,2 248 552,2 553,2 249 536,2 537,0 250 526,3 527,2 251 512,3 513,2 252 554,3 555,3 253 540,2 541,2 254 540,2 541,2 255 554,3 555,3 256 529,2 530,2 257 543,2 543,9 260 542,2 543,2 261 514,2 515,1 262 528,2 529,1 266 512,2 513,2 267 535,2 536,0
Figure imgf000049_0001
Ejemplos biológicos
Se determinó la afinidad de unión a receptor opioide de los compuestos de la presente memoria descriptiva según los siguientes procedimientos y se obtuvieron los resultados indicados.
Ejemplo 1
Ensayo de unión a receptor opioide delta de cerebro de rata
Se sacrifican ratas Wistar macho (150-250 g, VAF, de Charles River, Kingston, N.Y.) por dislocación cervical, y sus cerebros se extraen y se colocan inmediatamente en tampón Tris HCl enfriado en hielo (50 mM, de pH 7,4). Los cerebros anteriores se separan del resto del cerebro por transección coronal, que empieza dorsalmente en los colículos y pasa ventralmente a través de la unión pontomensencefálica. Después de la disección, se homogeneizan los cerebros anteriores en tampón Tris en un homogeneizador de vidrio-Teflon®. El producto homogeneizado se diluye hasta una concentración de 1 g de tejido de cerebro anterior por 80 ml de Tris y se centrifuga a 39.000 x g durante 10 min. El gránulo se resuspende en el mismo volumen de tampón Tris que contiene MgC^5 mM con varios impulsos cortos de un homogeneizador Polytron. Esta preparación de partículas se utiliza para los ensayos de unión a opioide delta. Después de la incubación con el ligando de péptido selectivo delta DPDPE [3H] ~4 nM a 25° durante 2,5 h en una placa de 96 pocillos con volumen total de 1 ml, el contenido de la placa se filtra a través de láminas filtermat B de Wallac en un colector Tomtec de 96 pocillos. Los filtros se aclaran tres veces con 2 ml de HEPES 10 mM (pH 7,4) y se secan en un horno de microondas 2 min dos veces. A cada área de muestra se añaden 2 x 50 pl de fluido de escintilación Betaplate Scint (LKB) y analiza en un contador de centelleo líquido LKB (Wallac) 1205.
Los datos se utilizan para calcular el porcentaje de inhibición en comparación con la unión de control (cuando se evalúa una sola concentración del compuesto experimental) o un valor Ki (cuando se somete a ensayo un intervalo de concentraciones). El porcentaje de inhibición se calcula como: [(dpm total-dpm compuesto experimental)/(dpm total-dpm no específico)]*100). Los valores Kd y Ki se calcularon utilizando el programa de análisis de datos GraphPad PRISM. La actividad biológica de los compuestos de la presente memoria descriptiva se muestra en la Tabla VII.
Ejemplo 1a
Ensayo de unión a receptor opioide delta de cerebro de rata - Versión 1a
Se sacrificaron ratas Wistar macho (150-250 g, VAF, de Charles River, Kingston, N.Y.) por dislocación cervical, y sus cerebros se extrajeron y colocaron inmediatamente en tampón Tris HCl enfriado en hielo (50 mM, de pH 7,4). Los cerebros anteriores se separaron del resto del cerebro por transección coronal, empezando dorsalmente en los colículos y pasando ventralmente a través de la unión pontomensencefálica. Después de la disección, se homogeneizaron los cerebros anteriores en tampón Tris en un homogeneizador de vidrio-Teflon®. El producto homogeneizado se diluyó hasta una concentración de 1 g de tejido de cerebro anterior por 80 ml de Tris y se centrifugó a 39.000 x g durante 10 min. El gránulo fue resuspendido en el mismo volumen de tampón Tris que contenía MgCh5 mM con varios impulsos cortos de un homogeneizador Polytron. Esta preparación en forma de partículas se utilizó para el ensayo de unión a opioide delta. Después de la incubación con 0,1 nM del ligando selectivo delta [3H]naltrindol a 25 °C durante 2,5 h en una placa de 96 pocillos con un total de 1 ml, se filtró el contenido de la placa a través de láminas de filtermat B de Wallac en un colector Tomtec de 96 pocillos. Los filtros se aclararon tres veces con 2 ml de HEPES 10 mM (pH 7,4) y se secaron en un horno de microondas. A cada área de muestra se añadió fluido de centelleo Betaplate Scint (LKB) y la radiactividad resultante se cuantificó en un contador de centelleo líquido BetaPIate LKB (Wallac) 1205. Los valores Kd y Ki se calcularon utilizando el programa de análisis de datos GraphPad PRISM. La actividad biológica de los compuestos de la presente memoria descriptiva se muestra en la Tabla VII.
Ejemplo 2
Ensayo de unión a receptor opioide mu de cerebro de rata
Se sacrifican ratas Wistar macho (150-250 g, VAF, de Charles River, Kingston, N.Y.) por dislocación cervical, y sus cerebros se extraen y se colocan inmediatamente en tampón Tris HCl enfriado en hielo (50 mM, de pH 7,4). Los cerebros anteriores se separan del resto del cerebro por transección coronal, que empieza dorsalmente en los colículos y pasa ventralmente a través de la unión pontomensencefálica. Después de la disección, se homogeneizan los cerebros anteriores en tampón Tris en un homogeneizador de vidrio-Teflon®. El producto homogeneizado se diluye hasta una concentración de 1 g de tejido de cerebro anterior por 80 ml de Tris y se centrifuga a 39.000 x g durante 10 min. El gránulo se resuspende en el mismo volumen de tampón Tris que contiene MgC^5 mM con varios impulsos cortos de un homogeneizador Polytron. Esta preparación en forma de partículas se utiliza para el ensayos de unión a opioide mu. Después de la incubación con el ligando de péptido selectivo mu [3H]DAMGO aproximadamente 0,8 nM a 25 °C durante 2,5 h en una placa de 96 pocillos con un total de 1 ml, se filtra el contenido de la placa a través de láminas de filtermat B de Wallac en un colector Tomtec de 96 pocillos. Los filtros se aclaran tres veces con 2 ml de HEPES 10 mM (pH 7,4) y se secan en un horno de microondas 2 min dos veces. A cada área de muestra se añaden 2 x50 pl de fluido de escintilación Betaplate Scint (LKB) y analiza en un contador de centelleo líquido LKB (Wallac) 1205.
Los datos se utilizan para calcular el porcentaje de inhibición en comparación con la unión de control (cuando se evalúa una sola concentración del compuesto experimental) o un valor Ki (cuando se somete a ensayo un intervalo de concentraciones). El porcentaje de inhibición se calcula como: [(dpm total-dpm compuesto experimental)/(dpm total-dpm no específico)]*100). Los valores Kd y Ki se calcularon utilizando el programa de análisis de datos GraphPad PRISM. La actividad biológica de los compuestos de la presente memoria descriptiva se muestra en la Tabla VII.
Ejemplo 2a
Ensayo de unión a receptor opioide mu de cerebro de rata - Versión 2a
Se sacrificaron ratas Wistar macho (150-250 g, VAF, de Charles River, Kingston, N.Y.) por dislocación cervical, y sus cerebros se extrajeron y colocaron inmediatamente en tampón Tris HCl enfriado en hielo (50 mM, de pH 7,4). Los cerebros anteriores se separaron del resto del cerebro por transección coronal, empezando dorsalmente en los colículos y pasando ventralmente a través de la unión pontomensencefálica. Después de la disección, se homogeneizaron los cerebros anteriores en tampón Tris en un homogeneizador de vidrio-Teflon®. El producto homogeneizado se diluyó hasta una concentración de 1 g de tejido de cerebro anterior por 80 ml de Tris y se centrifugó a 39.000 x g durante 10 min. El gránulo fue resuspendido en el mismo volumen de tampón Tris que contenía MgCh5 mM con varios impulsos cortos de un homogeneizador Polytron. Esta preparación en forma de partículas se utilizó para el ensayo de unión a opioide mu. Después de la incubación con 0,8 nM del ligando selectivo mu [3H]DAMGO a 25 °C durante 2,5 h en una placa de 96 pocillos con un total de 1 ml, se filtró el contenido de la placa a través de láminas de filtermat B de Wallac en un colector Tomtec de 96 pocillos. Los filtros se aclararon tres veces con 2 ml de HEPES 10 mM (pH 7,4) y se secaron en un horno de microondas. A cada área de muestra se añadió fluido de centelleo Betaplate Scint (LKB) y la radiactividad resultante se cuantificó en un contador de centelleo líquido BetaPlate LKB (Wallac) 1205. Los valores Kd y Ki se calcularon utilizando el programa de análisis de datos GraphPad PRISM.
Tabla Vll
Comp. r Ki 5 * (nM) r Ki 5 * Ver. 1a ... „ , ...
M) r Ki ^ * (nM) Comp. r Ki 5 * (nM) r Ki 5 * Ver. 1a
(n (nM) r Ki ^ * (nM) 1 13,2 1,1 146
2 147
3 149
4 11, 17 2,41 150
5 630, 183 1,19 151
6 1,7 152
7 153
8 0,43, 0,15 0,51 154
9 0,11 0,16 155
10 156
11 0,54 0,23 157
12 0,08 158
13 159
14 0,36 160
15 161
16 162
17 60 0,22 163 4,51 0,03
18 0,38-14,4 0,75, 1,1 164 120 0,38
19 165 23,6 0,07
20 166 5,58, 12,03 0,03, 0,07
21 167 10.000 3,15
22 168 8867 5322
23 1,69 10.000 853
24 170 32,6 0,48
25 171 10.000 141
26 172 10.000 150
27 173 5069 45,7
28 174
29 28 25 175 166 3,60
30 176 10.000 156
31 177 255 13,4
32 178 104 0,6
33 179 10.000 7116
34 180 5221 1209
35 181 341 1,3 Comp. r Ki 5 * (nM) r Ki 5 * Ver. 1a . 1a
(nM) r Ki ^ * (nM) Comp. r Ki 5 * (nM) r Ki 5 * Ver
(nM) r Ki ^ * (nM) 36 182 1859 7 37 183 604 4 38 184 10.000 19,5 39 185 182 6716 40 186 515 5314 41 187 5198 121 42 188 541 307 43 189 360 277 44 190 13,8 2,61 45 191 727,3 189 46 192 7,64 0,09 47 193 182,1 21,1 48 0,24 0,14 194 14,8 0,06 49 195 306,2 9,29 50 0,58 1,68 196
51 197 4,27 0,9 52 198 5178 152 53 199 26,3 0,3 54 202 31,5 5,9 55 203 49,3 29,1 56 204
57 205 4,44 0,14 58 206 5,8 0,2 59 207 5,3, 5,37, 14,7 0,05, 0,08, 0,1 60 208 33 1,3 61 209 708 17 62 210 1862 420,3 63 211 180 5,9 64 212 1278 103 65 213 5658 1263 66 214 308 44 67 215 126 0,43 68 216 1,14 0,04 69 217 5,4 1,08 70 218 1,45 0,03 71 219 87,83 0,87 72 220 6921 157,2 73 221 9,58 0,36 74 222 394 91,2 75 0,66 0,51 223 2,6 0,87 76 224 1,41 0,03 77 225 112 0,73 78 226 48
79 227 0,08, 0,46 0,96 80 228 27,8 0,35 81 229
82 230 10 5 83 231 1070 6,19 84 239 0,1 0,44 85 242 0,18 0,59 86 246 0,035 0,15 87 247 0,4 0,61 88 248 0,44 0,11 89 249 0,18 0,12 90 250 0,21 0,06 Comp. r Ki 5 * (nM) r Ki 5 * Ver. 1a r. 1a
(nM) r Ki ^ * (nM) Comp. r Ki 5 * (nM) r Ki 5 * Ve
(nM) r Ki ^ * (nM) 91 249 0,18 0,12 92 250 0,21 0,06 93 251 0,26 0,08 94 249 0,18 0,12 95 250 0,21 0,06 96 251 0,26 0,08 97 256 3,82 7,08 98 257 14,0 1,22 99 260 0,13 0,24 100 261 8,01 0,79 101 262 17,5 1,1 102 266
103 267 0,46 1,53 104 268
105 269 0,61 6,24 0,37 106 270 1,03 4,47 1,37 107 271 12,2 0,27 108 272 15,6 1,1 109 273 1140 754 110 274
111 275 0,47 0,69 112 276 115 47 113 277 0,14 0,44 114 12 0,26 278 49 12 115 279 5,2 0,137 116 280 32 3 117 281 721 399 118 282 907 185 119 283 6735 3572 120 284 1526 1033 121 285 2897 1868 122 286 0,11 0,05 123 287 0,14 0,13 124 288 0,17 0,43 125 288 0,17 0,43 126 289 0,1 3,8 0,25 127 290 0,69 0,43 128 291 0,12 0,47 129 292 100 0,65 130 293 3175 646 131 295 3,95 0,18 132 296 2,2 0,49 133 297 44 0,11 134 298 44 0,3 135 299 1,16 0,44 136 300 0,29 0,09 137 301 0,76 0,09 138 303 24,5 3,87 139 304 119 161 140 305 1,24 0,2 141 306 0,18 0,9 142 307 0,07 0,4 143 308 0,48 1,2 144 318 1220 357 145
* Los ensayos de unión descritos anteriormente pueden asociarse con un margen de error de entre 10-20 %.
Ejemplo 3
Ensayo de unión a receptor opioide mu humano
Se homogeneizan membranas células ováricas de hámsteres chinos que expresan el receptor opioide p humano (Perkin Elmer n.° RBHOMM400UA) en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7,5 con MgCh5 mM) utilizando un triturador de tejidos de vidrio, mortero de Teflon y un agitador Steadfast (Fisher Scientific). La concentración de membranas se ajusta a 300 pg/ml en tampón de ensayo y se dispensan 100 pl en cada pocillo de la placa de ensayo, una placa de polipropileno de fondo redondo de 96 pocillos. Los compuestos objeto de ensayo se disuelven en DMSO (Pierce), 10 mM, a continuación se diluyen en tampón de ensayo hasta 6 veces la concentración final deseada. El ligando, 3H-Damgo (Perkin Elmer n.° NET-902) también se diluye en tampón de ensayo a 3,6 nM. En una segunda placa de polipropileno de fondo redondo de 96 pocillos, conocida como placa de premezcla, se combinan 60 pl del compuesto 6 veces concentrado con 60 pl de 3H-Damgo 3,6 nM. De esta placa de premezcla se transfieren 50 pl a la placa de ensayo que contiene las membranas, por duplicado. La placa de ensayo se incuba durante 2 horas a temperatura ambiente. Se pretrata una placa de filtrado de 96 pocillos GF/C (Perkin Elmer n.° 6005174) con 0,3 % de polietilenimina durante 30 min. El contenido de la placa de ensayo se filtra a través de la placa de filtrado utilizando un cosechador Packard Filtermate y se lava 3 veces con solución salina al 0,9 % que está a 4 °C. La placa de filtrado se seca, la parte inferior se sella, y se añaden 30 pl de Microscint20 (Packard n.° 6013621) a cada pocillo. Se utiliza un contador de centelleo de microplaca Topcount-NXT (Packard) para medir las energías emitidas en el intervalo de 2,9 a 35 KeV. Los resultados se comparan con la unión máxima sin que los pocillos reciban inhibidores. La unión no específica se determina en presencia de 1 pM de Damgo no marcado (Tocris n.° 1171). La actividad biológica de los compuestos de la presente invención se muestra en la Tabla VIII.
La actividad biológica de los compuestos de la presente memoria descriptiva también puede medirse en un ensayo de unión a receptor opioide delta humano utilizando el siguiente ejemplo.
Ejemplo 4
Ensayo de unión a receptor opioide delta humano
Este ensayo está diseñado para probar la capacidad de un compuesto para interferir con la unión de naltrindol tratado con tritio al receptor opioide delta humano de subtipo 2. Se homogeneizan membranas células ováricas de hámsteres chinos que expresan el receptor opioide de subtipo 2 delta humano (Perkin Elmer n.° RBHODM400UA) en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7,5 con MgCh5 mM) utilizando un triturador de tejidos de vidrio, mortero de Teflon y un agitador Steadfast (Fisher Scientific). La concentración de membranas se ajusta a 100 pg/ml en tampón de ensayo y se dispensan 100 pl en cada pocillo de la placa de ensayo, una placa de polipropileno de fondo redondo de 96 pocillos. Los compuestos objeto de ensayo se disuelven en DMSO (Pierce), 10 mM, a continuación se diluyen en tampón de ensayo hasta 6 veces la concentración final deseada. El ligando, 3H-NaItrindoIe (Perkin Elmer n.° NET-1065) también se diluye en tampón de ensayo a 6 nM. En una segunda placa de polipropileno de fondo redondo de 96 pocillos, conocida como placa de premezcla, se combinan 60 pl del compuesto 6 veces concentrado con 60 pl de 3H-Naltrindole 6 nM. De esta placa de premezcla se transfieren 50 pl a la placa de ensayo que contiene las membranas, por duplicado. La placa de ensayo se incuba durante 30 min a temperatura ambiente. Se pretrata una placa de filtrado de 96 pocillos GF/C (Perkin Elmer n.° 6005174) con 0,3% de polietilenimina durante 30 min. El contenido de la placa de ensayo se filtra a través de la placa de filtrado utilizando un cosechador Packard Filtermate y se lava 3 veces con solución salina al 0,9 % que está a 4 °C. La placa de filtrado se seca, la parte inferior se sella, y se añaden 30 pl de Microscint20 (Packard n.° 6013621) a cada pocillo. Se utiliza un contador de centelleo de microplaca Topcount-NXT (Packard) para medir las energías emitidas en el intervalo de 2,9 a 35 KeV. Los resultados se comparan con la unión máxima sin que los pocillos reciban inhibidores. La unión no específica se determina en presencia de Naltrindol 1 pM no marcado (Sigma n.° N115).
La actividad biológica medida para seleccionar los compuestos de la presente memoria descriptiva se enumeran a continuación en la Tabla VIII, que incluyen la unión del receptor opioide 8 y p (Ki), como se determina utilizando los procedimientos arriba descritos.
Tabla VIII
Comp. hKi 5 * (nM) hKi ^ * (nM) Comp. hKi 5 * (nM) h Ki ^ * (nM)
1 3,6 115 321 68
2 2,9 116 30,3 0,54
3 13 117 118 0,24
4 5,5 118 316212 1,04
5 3,9 119 >10.000 185
6 2 120 740 20,8
7 6,8 121 182 25,3
Figure imgf000055_0001
Comp. hKi 5 * (nM) hKi ^ * (nM) Comp. hKi 5 * (nM) h Ki |J * (nM)
65 517 0,36 204 7,7
66 550 6,5 205
67 438 4,5 206 275,4
68 59 0,6 207 132,2
69 272 4,4 208 1,2
70 85 2,6 209 23
71 102 0,57 210 0,29
72 71 1,03 211
73 151 1,9 212 55
74 63 9,8 213 >1000
75 8,5 2,6 214 29
76 43,1 1,6 215 1,5
77 13,5 1,8 216
78 28,9 2,4 217 506
79 11,5 1,7 218 189 3,92
80 0,95 1,09 219 16,2
81 15,7 1,7 220 377
82 46 2,39 221 0,42
83 48 4,67 222 185
84 9,6 1,1 223
85 1175 5,4 224 81,3 0,65
86 400 1 225 1,4
87 38,9 12,6 226 7,91
88 16,2 5,8 227 1,92
89 19,3 9,2 228 15,9
90 6,6 0,7 229 12
91 15 4,8 231 28
92 5,4 0,25 239
93 9,5 0,9 242 2,35
94 403 4,1 246 5,63
95 278 7,8 256 2
96 14,6 9,7 257 3,4
97 6,3 19,2 260 0,58
98 54 48 261 2,58 1,3
99 19,3 16 262 3,24
100 88 20 266 69
101 47 24 267 6,88
102 5,2 3,5 268 5,79
103 9,7 23 269 21,5
104 484 100 270 3,27
105 742 410 271 15,5
106 279 150 272 1,93
107 584 2,95 273 325
108 43,3 23,5 274 >1000
109 77 8,2 289 2,2
110 1402 191 303 3,8
111 307 6,4 304 41
112 135 9,5
113 16
114 49 1,39
Ejemplo 5
Ensayo funcional de receptor opioide delta: Ensayo de unión a [35S]GTPyS en membranas celulares CHO-hS, Versión 1
Preparación de las membranas
Se adquirieron membranas celulares CHO-h6 de Receptor Biology, Inc. (Baltimore,MD). Se suspendieron 10 mg/ml de proteína de membrana en TRIS-HC 10 mM, pH 7,2, EDTA 2 mM, sacarosa al 10 %.
Las membranas se mantuvieron a 4-8 °C. Se añadió una parte (1 ml) de membranas a 15 ml de tampón de ensayo de unión en frío. El tampón de ensayo contenía HEPES 50 mM, pH 7,6, MgC^5 mM, NaCl 100 mM, DTT 1 mM y Ed TA 1 mM. La suspensión de membrana se homogeneizó con un Polytron 2 veces y se centrifugó a 3000 rpm durante 10 min. A continuación, el sobrenadante se centrifugó a 18.000 rpm durante 20 min. El gránulo se guardó en un tubo y se añadieron 10 ml de tampón al tubo. El gránulo y el tampón se mezclaron con un Polytron.
Procedimiento de incubación
Las membranas de gránulo (20 pg/ml) se preincubaron con SPA (10 mg/ml) a 25 °C durante 45 min en el tampón de ensayo. El SPA (5 mg/ml) junto con membranas (10 pg/ml) se incubó a continuación con [35S]GTPyS 0,5 nM en el mismo tampón HEPES que contenía GDP 50 pM en un volumen total de 200 pl. Se utilizaron concentraciones crecientes de agonistas de receptor para estimular la unión de [35S]GTPyS. La unión basal se sometió a ensayo en los agonistas ausentes y no se analizó la unión específica en el GTPyS sin etiquetar 10 pM presente. Los datos se analizaron en un contador superior.
Datos
El % Basal = (estimulación - no específico)*100/(basal - no específico).
Se calcularon los valores EC50 utilizando un programa Prism.
Ejemplo 6
Ensayo funcional de receptor opioide delta: Ensayo de unión de [35S]GTPyS en membranas celulares NG108-15, Versión 2 Preparación de las membranas
Se adquirieron membranas celulares NG108-15 de Applied Cell Sciences (Rockville, MD). Se suspendieron 8 mg/ml de proteína de membrana en TRIS-HC 10 mM, pH 7,2, EDTA 2 mM, sacarosa al 10 %.
Las membranas se mantuvieron a 4-8 °C. Se añadió una parte (1 ml) de membranas a 10 ml de tampón de ensayo de unión en frío. El tampón de ensayo contenía Tris 50 mM, pH 7,6, MgC^5 mM, NaCl 100 mM, DTT 1 mM y EGTA 1 mM. La suspensión de membrana se homogeneizó con un Polytron 2 veces y se centrifugó a 3000 rpm durante 10 min. A continuación, el sobrenadante se centrifugó a 18.000 rpm durante 20 min. El gránulo se guardó en un tubo y se añadieron 10 ml de tampón al tubo. El gránulo y el tampón se mezclaron con un Polytron.
Procedimiento de incubación
Las membranas de gránulo (75 pg/ml) se preincubaron con SPA (10 mg/ml) a 25 °C durante 45 min en el tampón de ensayo. El SPA (5 mg/ml) junto con membranas (37,5 pg/ml) se incubó a continuación con [35S] GTPyS 0,1 nM en el mismo tampón Tris que contenía GDP 100 pM en un volumen total de 200 pl. Se utilizaron concentraciones crecientes de agonistas de receptor para estimular la unión de [35S]GTPyS. La unión basal se sometió a ensayo en los agonistas ausentes y no se analizó la unión específica en el GTPyS sin etiquetar 10 pM presente. Los datos se analizaron en un contador superior.
Análisis de datos
Se calcularon los siguientes parámetros:
% de estimulación = (cpm compuesto experimental - cpm no específico) x 100
(cpm basal - cpm no específico)
% de inhibición=
(% de estimulación por SNC80 1 pM - % de estimulación por SNC80 1 pM en presencia del compuesto experimental) x 100/(% de estimulación por SNC80 - 1001 pM)
% de basal = (estimulación - no específico)*100/(basal - no específico).
Los valores de EC50 se calcularon utilizando GraphPad Prism.
Ejemplo 7
Ensayo funcional de receptor opioide mu: Ensayo de unión de [35S]GTPyS en membranas celulares CHO-hMOR, Versiones 1 y 2
Se adquirieron membranas celulares CHO-hMOR de Receptor Biology, Inc. (Baltimore, MD). Se suspendieron aproximadamente 10 mg/ml de proteína de membrana en TRIS-HCl 10 mM, pH 7,2, EDTA 2 mM, sacarosa al 10 % y la suspensión se mantuvo sobre hielo. Se añadió un ml de membranas a 15 ml de tampón de ensayo de unión en frío que contenía HEPES 50 mM, pH 7,6, MgCh5 mM, NaCl 100 mM, DTT 1 mM y EDTA 1 mM. La suspensión de membrana se homogeneizó con un Polytron y se centrifugó a 3000 rpm durante 10 min. A continuación, el sobrenadante se centrifugó a 18.000 rpm durante 20 min. El gránulo se resuspendió en 10 ml de tampón de ensayo con un Polytron.
Las membranas fueron preincubadas con bolillas de SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo (Amersham) a 25 °C durante 45 min en el tampón de ensayo. Las membranas acopladas (10 pg/ml) a bolillas de SPA (5 mg/ ml) se incubaron a continuación con [35S]g TPyS 0,5 nM en el tampón de ensayo. La unión basal es la que tiene lugar en ausencia del compuesto experimental añadido; esta unión no modulada se considera como 100 %, ascendiendo la unión estimulada con agonista a niveles significativamente superiores a este valor. Se utilizó un intervalo de concentraciones de agonistas de receptor para estimular la unión de [35S]GTPyS. Tanto la unión basal como la no específica se analizaron en ausencia de agonista; la determinación de unión no específica incluía 10 pM de GTPyS sin etiquetar.
Se sometieron a ensayo los compuestos en cuanto a su función como antagonistas mediante la evaluación de su potencial para inhibir la unión de GTPyS estimulada con agonistas. La radioactividad se cuantificó en un Packard TopCount. Se calcularon los siguientes parámetros:
Figure imgf000058_0002
% de inhibición=
(% de estimulación por SNC80 1 pM - % de estimulación por SNC80 1 pM en presencia del compuesto experimental) x 100/(% de estimulación por SNC80 - 1001 pM)
Los valores de EC50 se calcularon utilizando GraphPad Prism.
La actividad biológica medida para compuestos seleccionados de la presente memoria descriptiva se enumeran a continuación en la Tabla VIII, incluidos los datos funcionales de receptor opioide 6 y p (%l y EC50), como se determina a partir de una serie sencilla de experimentos utilizando los procedimientos arriba señalados.
Tabla IX
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Ejemplo 8
Ensayo in vivo - Resultado fecal inducido por estrés (excreción fecal durante 1 h)
Este ensayo evalúa la producción fecal en ratones bajo estrés por ambiente nuevo en comparación con la de controles aclimatados.
Métodos: En estos estudios se utilizaron ratones Crl:CD-1(ICR) macho, adultos, que pesaban ~30-35 g, con un mínimo de 10 ratones por grupo de dosis. Se asignó un grupo de ratones como aclimatado, o controles “ no estresados” . Estos ratones de control se transportaron de alojamiento en colonias, donde se alojaban 3/jaula en jaulas de policarbonato con acceso a alimentos y agua ad libitum a la sala de procedimientos. Los ratones se retiraron de sus jaulas y se alojaron individualmente en jaulas de 20 cm de anchura x 20 cm de profundidad x 15 cm de altura, equipadas con un fondo de malla de alambre donde permanecieron durante un período de aclimatación a su nuevo ambiente de 16 -18 h. Se permitió a los ratones el acceso a alimentos y agua ad libitum durante la aclimatación. Los otros grupos de ratones se asignaron como grupos de tratamiento no aclimatados o “ estresados” . Cada ratón en cada grupo se pesó y se administró un vehículo, o compuesto experimental, por vía mediante entubación oral en metilcelulosa 0,5%. Se permitió que los ratones accedieron a agua solamente ad libitum durante el período de prueba. Después de la administraciones del compuesto, se alojaron tanto los ratones aclimatados (control) tanto los no aclimatados (estresados) en una jaula de
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0003
Tabla XI: Prueba de excreción de bolillas fecales de ratón dependiente de la dosis
Figure imgf000062_0001
Tabla XII: Prueba de excreción de bolillas fecales de ratón dependiente de la dosis: Resultados calculados
Figure imgf000062_0002
Ejemplo 9
Ensayo in vivo: Tránsito por todo el tracto gastrointestinal inducido por estrés (prueba de 6 horas de tiempo de tránsito)
Métodos: Los animales utilizados en estos estudios son ratones CD-1 macho, con peso promedio de ~30 g. Procedimiento: Los ratones se alojaron en LAM en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h/12 h, agua y comida ad libitum. El día antes de los experimentos, los ratones asignados al grupo de control “ aclimatado” (no estresados) se colocaron en jaulas con fondo de malla de alambre individuales, y se les proporcionó comida y agua ad libitum. El grupo de control aclimatado estuvo en este nuevo entorno durante 16-18 h antes de comenzar la prueba. El día del experimento, los ratones asignados a los grupos experimentales se alojaron en jaulas y se transportaron a la sala de procedimiento y permanecieron en sus cajas hasta el comienzo de la parte del estudio correspondiente al tránsito. Se dosificaron compuestos a los ratones por vía intragástrica (el volumen permanece constante a 0,1 ml/10g de peso corporal) por sonda oral 30minutos antes de administrar carmín (un colorante rojo vital que no tiene las propiedades adsorbentes de medicamentos del carbón) (0,25 ml, carmín 6 % carmín en metilcelulosa 0,5 %). Después de administrar el marcador de carmín cada ratón se colocó en la jaula de ambiente nuevo. Una hora después de la administración de carmín, se registró la excreción de bolillas fecales de cada animal. A intervalos posteriores de una hora se examinaron las bolillas fecales para determinar la presencia de colorante carmín. Se registró el número de ratones que excretaron una bolilla fecal que contenía carmín al final de cada hora después de la administración de carmín, hasta que todos los ratones habían excretado carmín en una bolilla fecal o al cabo de 6 h después de la administración de carmín, lo que primero sucediese. Una variante de este modelo de estrés por ambiente nuevo (NES) es utilizar los mismos procedimientos de administraciones de colorante y compuesto, pero con uso limitado (confinamiento en un pequeño tubo plástico durante 3 h) como fuente de estrés (RS=estrés de restricción) seguido de dos horas en una jaula individual (total de 5 horas de tiempo de tránsito fecal). Los datos se muestran en la Tabla XIII. Los datos originales son cuantales, es decir, un ratón en el grupo de tratamiento o bien presentó o bien no presentó un tránsito por todo el tracto gastrointestinal (excreción de heces coloreadas). Por tanto, la prueba de tránsito por todo el tracto gastrointestinal (MEGIT) de ratón puede realizarse por tanto en ratones que están todos aclimatados (sin estrés), en cuyo caso los datos se expresan como % de control (solamente vehículo) o en ratones que se han expuesto a NES o RS, en cuyo caso los datos se expresan como % del grupo correspondiente a NES o RS tratado con vehículo. Los datos se muestran en la Tabla XIII.
Tabla XIII
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* RS=estrés de restricción; NES=estrés ambiente nuevo
Ejemplo 10
Ensayo in vivo: Tránsito tracto gastrointestinal superior
Métodos: Los animales utilizados en estos estudios fueron ratones macho CD-1, peso medio de ~30 g. Los ratones se alojaron con un ciclo de luz/oscuridad de 12 h/12 h, alimentos y agua ad libitum. El día del experimento, los ratones se asignaron a grupos experimentales, incluido un grupo de solo vehículo (=control). 30 min antes de la administración de colorante carmín, se dosificó a los animales vehículo o vehículo más compuesto; los ratones se volvieron a llevar a sus jaulas de después de la administración del medicamento. Después de la administración de carmín, los animales se volvieron a llevar a sus jaulas (no estresados) o se colocaron individualmente en las mismas jaulas de metal utilizadas en la excreción fecal o tránsito por todo el tracto gastrointestinal para inducir un estrés en ambiente nuevo. Una hora después de la administración de carmín, los ratones se sacrificaron por dislocación cervical, el abdomen se abrió de modo midventral, se retiró el intestino delgado de píloro a ciego, se dividió el mesenterio para disponer el intestino en posición recta y plana, sin estirarlo. La longitud total de intestino y la longitud de intestino teñido con carmín se midieron para determinar el porcentaje del tracto gastrointestinal superior sobre el que se había producido el tránsito del modo siguiente: {(Longitud de intestino teñidos de carmín)/(longitud total del intestino)} x 100= % del tracto gastrointestinal superior. Los datos expresados eran promedios de grupo ± SD (o s.e.m.) y datos expresados como % de control. Estadísticas: ANOVA con la prueba post-hoc de Tukey-Kramer y los promedios se consideraron significativamente diferentes cuando P < 0,05. Los datos se presentan en la Tabla XIV.
Tabla XIV
Figure imgf000063_0002
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Ejemplo 11
Ensayo de hiperalgesia visceral
Método: Las ratas se conectaron permanentemente a electrodos EMG en los músculos de la pared abdominal anterior. La distensión de un globo intracolónico, utilizando un barostato, indujo un aumento en los registros que se relaciona con la presión. Se comparan las respuestas de control con una simulación de repetición 4 horas después de la administración de cimosano al colon (Figura 1). Se considera que los animales con respuestas visceromotoras 10 % más altas para al menos dos presiones de distensión presentan hiperalgesia visceral.
El compuesto 18 en 5 ratas con distensiones repetidas de 53 hPa (40 mmHg) administrado a 30 mg/kg, i.p., bloqueó la respuesta hiperalgésica a la distensión colorrectal después de administrar cimosano (Figura 2 y Figura 3).
La actividad agonística o antagonística de los compuestos de la memoria descriptiva en el receptor opioide kappa pueden determinarse mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante el procedimiento descrito en S. Giuliani, A. Lecci, M. Tramontana, C. A. Maggi, Role of kappa opioid receptors in modulating cholinergic twitches in the circular muscle of guinea-pig colon. Brit J Pharmacol 119, 985-9 (Nov, 1996).

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    i . Uso de un compuesto que tiene la siguiente estructura:
    Figure imgf000065_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar o mejorar un trastorno mediado por el receptor de opioide 8 o p seleccionado de dolor o un trastorno gastrointestinal.
  2. 2. El uso de la reivindicación 1, en donde el dolor es dolor mediado centralmente, dolor mediado periféricamente, dolor relacionado con lesión de tejido estructural o blando, dolor relacionado con inflamación, dolor relacionado con enfermedad progresiva, dolor neuropático, dolor agudo, dolor crónico o dolor visceral, y en donde el trastorno gastrointestinal es un síndrome diarreico, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable predominantemente con diarrea o síndrome del intestino irritable alternante.
  3. 3. El uso de la reivindicación 1, en donde el dolor crónico es una condición de dolor neuropático, neuropatía periférica diabética, neuralgia posherpética, neuralgia del trigémino, síndrome de dolor posterior a accidente cerebrovascular, o dolor de cabeza en racimo o migraña.
  4. 4. El uso de la reivindicación 1, en donde el trastorno gastrointestinal es un síndrome diarreico, síndrome del intestino irritable predominantemente con diarrea, síndrome del intestino irritable predominantemente con estreñimiento, síndrome del intestino irritable alternante, íleo y estreñimiento posoperatorio, o enfermedad inflamatoria del intestino.
  5. 5. El uso de la reivindicación 4, en donde la enfermedad inflamatoria del intestino es colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn.
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