RS55122B1 - Modulatori opioidnih receptora - Google Patents

Modulatori opioidnih receptora

Info

Publication number
RS55122B1
RS55122B1 RS20160843A RSP20160843A RS55122B1 RS 55122 B1 RS55122 B1 RS 55122B1 RS 20160843 A RS20160843 A RS 20160843A RS P20160843 A RSP20160843 A RS P20160843A RS 55122 B1 RS55122 B1 RS 55122B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
compound
alkyl
pharmaceutical formulation
compounds
Prior art date
Application number
RS20160843A
Other languages
English (en)
Inventor
Henry J Breslin
Chaozhong Cai
Wei He
Robert W Kavash
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34962827&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55122(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of RS55122B1 publication Critical patent/RS55122B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Amplitude Modulation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Eye Examination Apparatus (AREA)
  • Oscillators With Electromechanical Resonators (AREA)
  • Amplifiers (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

MODULATORI OPIOIDNIH
RECEPTORA
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na nove modulatore opioidnih receptora, Formule (I). Pronalazak se zatim odnosi na postupke za dobijanje takvih jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i na njihovu upotrebu u lečenju opioidima modulisanih poremećaja.
STANjE TEHNIKE
[0002] Opioidni receptori su identifikovani sredinom 1970-ih, i ubrzo su kategorisani u tri tipa receptora (mi, delta i kapa). Nedavno su prvobitna tri tipa receptora dalje podeljeni na podtipove. Takode je poznato da je familija opioidnih receptora član super-familije G-protein spregnutih receptora (GPCR). Fiziološki značajnije su dobro poznate činjenice da se opioidni receptori nalaze svuda u centralnom i perifernom nervnom sistemu mnogih vrsta sisara, uključujući i ljude, i da modulacija odgovarajućih receptora može izazvati brojne, mada različite, biološke efekte i poželjne i nepoželjne (D.S. Fries, "Analgesics", u Principles of Medicina! Chemistrv, 4th ed.; W.O. Foye, T.L. Lemke, i O.A. Williams, Eds.; Williams and Wilkins: Baltimore, Md., 1995; pp. 247-269; J.V. Aldrich, "Analgesics", Burger's Medicinal Chemistrv and Drug Discoverv, 5th Edition, Volume 3: Therapeutic Agents, John Wiley&Sons, Inc., 1996, pp. 321-441). U najnovijoj literaturi je prijavljena verovatnoća heterodimerizacije pod-klasa opioidnih receptora, sa još neutvrđenim odgovarajućim fiziološkim odgovorima (Pierre J.M. Riviere and Jean-Louis Junien, "Opioid receptors: Targets for new gastrointestinal drug development", Drug Development 2000, pp. 203-238). [0003] Nekoliko bioloških efekata identifikovanih za modulatore opioida je dovelo do mnogih korisnih medicinskih agenasa. Najznačajniji su mnogi centralno delujući mi modulatori opioidnih agonista, na tržištu dostupni kao analgetici za ublažavanje bola (npr. morfijum), kao i mi agonisti koji detuju periferno regulišući motilitet (npr. Loperamid). Trenutno se nastavljaju kliničke studije za procenu medicinske korisnosti selektivnih delta, mi i kapa modutatora, kao i jedinjenja koja kombinovano moduliraju pod-tipove. Predviđeno je da takva istraživanja mogu dovesti do agensa sa novim koristima, ili sa minimalnim štetnim sporednim efektima u odnosu na trenutno dostupne agense (primeri nuspojava za morfijum uključuju konstipaciju, respiratornu depresiju i potencijalnu zavisnost). Neke nove Gl oblasti u kojima se trenutno procenjuju selektivni ili mešoviti opioidni modulatori uključuju potencijalno lečenje različitih dijarejnih sindroma, poremećaja motiliteta (post-operativni ileus, konstipacija) i visceralnog bola (postoperativni bol, sindrom iritabilnog creva, i inflamatorni poremećaji creva) (Pierre J. M. Riviere and Jean-Louis Junien, "Opioid receptors: Targets for new gastrointestinal drug development" Drug Development, 2000, pp. 203-238). [0004] Otprilike u isto vreme kada su identifikovani opioidni receptori, identifikovani su enkefalini kao skup endogenih opioidnih liganada (D.S. Fries, "Analgesics", u Principles of Medicinal Chemistrv, 4. izdanje; W.O. Foye; T.L. Lemke, i D.A. Williams, Eds.; Williams i VVitkins: Baltimore, Md., 1995; pp. 247-269). Schiller je otkrio da je skraćivanje originalnih pentapeptid enkefalina do prostih dipeptida dalo niz jedinjenja koja su zadržala opijatnu aktivnost (Schiller, P. W0 96/06855). Međutim, jedan potencijalni nedostatak koji se navodi za takva jedinjenja je verovatnoća njihove svojstvene nestabilnosti (P.V. Schiller et al., Int. J. Pept. Protein Res. 1993,41 (3), str. 313-316).
[0005] U novije vreme je otkriven niz opioidnih pseudopeptida koji sadrže heteroaromatična ili heteroalifatična jezgra, međutim, kako je nađeno ova serija pokazuje drugačiji funkcionalni profil od onog koji je opisan u Schiller-ovom radu.
(LH Lazarus et al., Pepfides 2000, 21, str. 1663-1671)
[0006] Nedavno su Wentland i saradnici prijavili radove na strukturama povezanim sa morfijumom, u kojima su pripremljeni karboksamido morfijum derivati i njihovi analozi (M.P. VVentland et al., Biorg. Med. Chem. Letters 2001,11, str. 1717-1721; M.P. Wentland et al., Biorg. Med. Chem. Letters 2001, 11, pp. 623-626). VVentland je otkrio da supstitucija fenolnog ostatka kod struktura povezanih sa morfijumom, sa primarnim karboksamidom, od jednakih aktivnosti dovodila sve do 40-tostruko smanjenih aktivnosti, zavisno od opioidnog receptora i karboksamida. Takođe je otkriveno da sve dodatne N-supstitucije na karboksamidu znatno smanjuju željenu aktivnost vezivanja.
[0007] Jedinjenja iz ovog pronalaska ranije nisu bila objavljena i veruje se da pružaju prednosti u odnosu na srodna jedinjenja obezbeđujujući poboljšane farmakološke profile.
[0008] Modulatori opioidnih receptora, agonisti ili antagonisti su korisni u lečenju i prevenciji različitih stanja bolesti kod sisara, na primer bola i gastrointestinalnih poremećaja kao što su dijarejni sindromi, poremećaji motiliteta uključujući postoperativni ileus i konstipaciju, i visceralni bol uključujući postoperativni bol, sindrom iritabilnog kolona i inflamatorne poremećaje creva.
[0009] Zbog toga je cilj predmetnog pronalaska da obezbedi modulatore opioidnih receptora. Sledeći cilj pronalaska je da obezbedi agoniste i antagoniste opioidnih receptora. Cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi Ugande opioidnih receptora koji su selektivni za svaki tip opioidnih receptora, mi, delta i kapa. Sledeći cilj ovog pronalaska je da obezbedi Ugande opioidnih receptora koji moduliraju dva ili tri tipa opioidnih receptora, mi, delta i kapa, istovremeno. Predmet pronalaska je da obezbedi korisnu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje iz predmetnog pronalaska korisno kao modulator opioidnih receptora.
KRATAK PREGLED PRONALASKA
[0010] Pronalazak se generalno odnosi na jedinjenje koje ima strukturu
Naročito se zahtevi odnose na farmaceutske dozne formulacije pogodne za oralnu primenu koje obuhvataju jedinjenje, upotrebu kompozicija za lečenje i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja. Pronalazak je definisan u priloženim patentnim zahtevima. Takođe su otkrivena jedinjenja Formule (l)
u kojoj:
6alkiiamino, (C,.6alkilamino, halogen, karboksi, aril (C«) alkoksikarbonil, C, t alkoksikarbonil, aminokarbonil, C, 6 alkilaminokarbonil, (C *alkil)j aminokarbonil ili aminosulfonil; pri čemu kada je G*alkil u R', opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine G»alkoksi, aril, cikloalkil, heterociklil, hidroksi, cijano, amino, G *alkilamino, (C,6alkil)2 amino, halogen, i karboksi; i pri čemu su arilni i heteroarilni deo aril(G-6)alkila i heteroaril (C, t) alkila opciono supstituisani sa jednim do tri R" supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine C,6alkil; hidroksi (C, t) alkiL; G6 alkoksi; aril (C..») alkil; aril (Cn) alkoksi; aril; heteroaril opciono supstituisan sa C, 4alkilom; cikloalkil; heterociklil; ariloksi; heteroariloksi; cikloalkiloksi; heterocikliloksi; amino; C,.talkilamino; (Ci.* alkilamino; C) t, cikloalkilaminokarbonil; hidroksi (G6) alkilaminokarbonil; arilaminokarbonil pri čemu je aril opciono supstituisan sa karboksi ili G-t alkoksikarbonil; heterociklilkarbonil; karboksi; C16 alkoksikarbonil, C , alkilkarbonil, C, ( alkilkarbonilamino, aminokarbonil; G * alkilaminokarbonil; (Gtalkilh aminokarbonil; cijano; halogen; triftuorometil; trifluorometoksi; ili hidroksi grupom; R<2>je izabrano iz grupe koju čine vodonik, G« alkil, hidroksi (G.») alkil, aril (C,.t) alkoksi (C, <,) alkil ili aril (Cm) alkil; pri čemu je arilni deo supstituenata R<2>koji sadrže aril opciono supstituisan sa jednim do dva supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine Gs alkil, Cm alkoksi, hidroksi, amino, Cmalkilamino, (Ci talkil)2 amino, aminokarbonil, Gbalkilaminokarbonil, (Cmalkil)?aminokarbonil, cijano, fluoro, hloro, brotno, trifluorometil, i trifluorometoksi; i pri čemu su alkil i alkoksi supstituenti arila opciono supstituisani sa hidroksi, amino, Cm alkilamino, (Cmalkil)?amino, ili arilom; A je izabrano iz grupe koju čine aril, prstenasti sistemi a-1, a-2, a-3, i a-4, opciono supstituisani sa R3 i R<5>;
pri čemu je
A-B izabrano iz grupe koju čine N-C, C-N, N-N i C-C; D-E izabrano iz grupe koju čine O-C, S-C, i O-N;
R<3>predstavlja jedan do dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine Cm alkil, aril, aril (G.*) alkil, aril (G-s) alkenil, aril (C2.<,) alkinil, heteroaril, heteroaril (Cm) alkil, heteroaril (C!6) alkenil, heteroaril (C2.6) alkinil, amino, Cm alkilamino, (C, 6 alkil); amino, arilamino, heteroarilamino, ariloksi, heteroariloksi, i halogen;
pri čemu su arilni i heteroarilni deo R3 opciono supstituisani sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine Cm alkil, hidroksi (Cm) alkil, Cm alkoksi, aril (Cm) alkil, aril (Cm) alkoksi, aril, ariloksi, heteroaril (Cm) alkil, heteroaril (Cm) alkoksi, heteroaril, heteroariloksi, arilamino, heteroarilamino, amino, Cm alkilamino, (Cm alkil); amino, karboksi (Cm) alkilamino, karboksi, CI (, alkilkarbonil, Cm alkoksikarbonil, Cmalkilkarbonilamino, aminokarbonil, Cm alkilaminokarbonil, (C, talkil)2aminokarbonil, karboksi(G 6)alkilaminokarbonil, cijano, halogen, trifluorometil, trifluorometoksi, hidroksi, G6alkilsulfonil, Cm alkilsulfonilamino, -C (O)-NH-CH (Rc) - C (0) -NH2, i C, <,alkil;
pri čemu je Cm alkil R<3>opciono supstituisan supstituentom iz grupe koju čine hidroksi, karboksi, G< alkoksikarbonil, amino, Gtalkilamino, (G.(.alkil )2amino, aminokarbonil, (CM) alkilaminokarbonil, di (G.<) alkilaminokarbonil, aril, heteroaril, arilamino, heteroarilamino, ariloksi, heteroariloksi, aril (Cm) alkoksi, i heteroaril (Gt) alkoksi;
R<c>je izabrano iz grupe koju čine vodonik, Gtalkil, Gsalkilkarbonil, Cm alkoksikarbonil, G 4 alkilkarbonilamino, aril (Cm) alkil, heteroaril (Cm) alkil, aril i heteroaril;
R4 jearil ili heteroaril; pri čemu jeR<*>opciono supstituisano sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz grupe R"; pri čemu R" predstavlja (Ga) alkil, (C,„) alkoksi, aril (Cm) alkoksi, aril (Cm) alkilkarboniloksi, heteroaril (Cm) alkitkarboniloksi, heteroaril, hidroksi, halogen, aminosulfonil, formilamino, aminokarbonil, Cmalkilaminokarbonil, (G t alkil)jaminokarbonil, heterociklilkarbonil, karboksi ili cijano; i pri čemu je Cm alkil opciono supstituisan sa amino, Cm alkilamino ili (Cm alkil)2 amino; i pri čemu je arilni deo iz aril(G.6)alkilkarboniloksi opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine (Cm) alkil, (G-t) alkoksi, halogen, cijano, amino, hidroksi i;
R<s>je supstituent na atomu azota iz prstena A, izabran iz grupe koju čine vodonik, Cm alkil, i aril;
R<s>je izabran iz grupe koju čine vodonik i G.t alkil;
R<7>je izabran iz grupe koju čine vodonik i G balkil;
R<s>i R<b>su supstituenti nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i G t alkil; ili kada R<a>i R<b>nisu vodonik, R'<1>i R" su opciono uzeti zajedno sa atomom azota za koji su oba vezani da formiraju peto do osmočlani monociklični prsten;
L je izabrano iz grupe koju čine 0, S i N (R<đ>); pri čemu R" predstavlja vodonik, Cm alkil ili aril;
i njihove farmaceutski prihvatljive enantiomere, dijastereomere, racemate i soli.
[0011] Takođe su otkrivena jedinjenja Formule (I)
u kojoj:
R<1>je izabrano iz grupe koju čine vodonik, C,.talkil, cikloalkil, heterociklil, aril (Cm) alkil, i heteroaril (C,6) alkil; pri čemu kada R<1>je fenil(G 4)alkil, fenil je opciono kondenzovan sa heterociklilom ili cikloalkilom;
kada R<1>je G 2 alkil, pomenuti G-; alkil je opciono supstituisan sa jednim do dva supstituenta koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine G i alkoksi, aril, cikloalkil, heterociklil, hidroksi, cijano, amino, Cm alkilamino, (G <, alkil); amino, trifluorometil, i karboksi;
i dalje, kada R<1>predstavlja Gs alkil, taj G s alkil je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine G 6 alkoksi, aril, cikloalkil, heterociklil, hidroksi, cijano, amino, Cmalkilamino, (G 6 alkil); amino, trifluorometil, i karboksi; pri čemu su cikloalkil i heterociklil u G.2 alkilu i G 6 alkilu opciono supstituisani sa jednim do dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine G 4 alkil, hidroksi (G 4) alkil, Cm alkoksi, hidroksi, cijano, amino, G 4 alkilamino, (G 4 alkil); amino, trifluorometil, karboksi, aril (G-t) alkoksikarbonil, G <, alkoksikarbonil, aminokarbonil, G s alkilaminokarbonil, (G&alkil); aminokarbonil, i aminosulfonil;
osim toga, u kojoj su cikloalkil i heterociklil iz R<1>opciono supstituisani sa jednim do dva supstituenta nezavisno izabranaIz grupe koju čine G.4 alkil, hidroksi (G-») alkil, G 4 alkoksi, hidroksi, cijano, amino, G t alkilamino, (Cm alkil); amino, trifluorometil, karboksi, aril (Cm) alkoksikarbonil, G.6 alkoksikarbonil, aminokarbonil, G a alkilaminokarbonil, (G 6 alkil); aminokarbonil, i aminosulfonil;
osim toga, u kojoj su arilni i heteroarilni deo R' supstituenata aril (Cm) alkila i heteroaril (Cm) alkila, opciono supstituisani sa jednim do tri R" supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine G 6alkil; hidroksi (G-6) alkil; G6 alkoksi; Cu aril (G <>) alkil; CM aril (G-*) alkoksi; C6,0aril; heteroaril je opciono supstituisan sa jednim do dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine G-ialkil, G.4 alkoksi, i karboksi; cikloalkil; heterociklit; C,o ariloksi; heteroariloksi; cikloalkiloksi; heterocikliloksi; amino; G.» alkilamino; (Cm alkilamino; C3 t cikloalkilaminokarbonil hidroksi (G 4) alkilaminokarbonil; C6,oarilaminokarbonil pri čemu je C*.|0aril opciono supstituisan sa karboksi ili Cm alkoksikarbonil; heterociklilkarbonil; karboksi; Cm atkilkarboniloksi; G6 alkoksikarbonil; Gt alkilkarbonil; Cm alkilkarbonilamino; aminokarbonil; G4alkilaminokarbonil, (Cm alkil); aminokarbonil; cijano; halogen; trifluorometil; trifluorometoksi; i hidroksi grupom; uz uslov da je najviše jedan R" supstituent izabran iz grupe koju čine C6 io aril (G t) alkil; doaril (Cm) alkoksi; C6 m aril heteroaril, opciono supstituisan sa jednim do dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine Cm alkil, G.< alkoksi, i karboksi; cikloalkil; heterociklil; C6 !a ariloksi; heteroariloksi; cikloalkiloksi, C, !0arilaminokarbonil, heterociklilkarbonil i heterocikliloksi;
R<1>je vodonik, G 8 alkil, hidroksi (G.») alkil, Cns aril (Cm) alkoksi (GI alkil ili C4 ,o aril (Cm) alkil; pri čemu je G to aril grupa u R2 supstituentima koji sadrže C*.ioaril, opciono supstituisana sa jednim do dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine Cm alkil, Cm alkoksi, hidroksi, amino, G6alkilamino, (G 6 alkilh amino, aminokarbonil, G6 alkilaminokarbonil, (Cm alkil)2 aminokarbonil, cijano, fluoro, hloro, bromo, trifluorometil, i trifluorometoksi grupa; i, pri čemu su G-4 alkil i Cm alkoksi supstituenti arila opciono supstituisani sa hidroksi, amino, G.6 alkilamino, (CH alkil)?amino, ili G t arilom;
A je izabrano iz grupe koju čine aril, prstenasti sistemi a-1, a-2, a-3 i a-4, opciono supstituisani sa R<3>i R<5>;
pri čemu je
A-B izabrano iz grupe koju čine N-C, C-N, N-N i C-C; D-E izabrano iz grupe koju čine 0-C, S-C, i O-N;
F-G izabrano iz grupe koju čine N-0 i C = 0;
R<3>predstavllja jedan do dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine G-s alkil, aril, aril (Cm) alkil, aril (C;.t) alkenil, aril (G-t) alkinil, heteroaril, heteroaril (Cm) alkil, heteroaril(CZ4)alkenil, heteroaril (Q.t) alkinil, amino, G-6alkilamino, (Gt alkil); amino, arilamino, heteroarilamino, ariloksi, heteroariloksi, trifluorometil, i halogen;
Pri čemu su aril, heteroaril i aril i heteroaril iz aril(C, t) alkila, aril(C;t)alkenila, aril (G6) alkinila, heteroaril (C,6)alkila, heteroaril(C2 t)alkenila, heteroaril(C!i,)alkinila, arilamino, heteroarilamino, ariloksi i heteroariloksi, opciono supstituisani sa jednim do pet fluoro supstituenta ili jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine G6alkil, hidroksi(C,.i)alkil, G t alkoksi, C61[taril(G 6) alkil, Cb.Maril(Gtjalkoksi, Gtoaril, G ,<>ariloki, heteroaril (G-t) alkil, heteroaril(G.6)alkoksi, heteroaril, heteroariloksi, Garilamino, heteroarilamino, amino, Cm alkilamino, (G-6 alkil);amino, karboksi (G-t) alkilamino, karboksi, G 4 alkilkarbonil, G t alkoksikarbonil, G » alkilkarbonilamino, aminokarbonil, G t alkilaminokarbonil, (G t alkil); aminokarbonil, karboksi (G t) alkilaminokarbonil, cijano, halogen, trifluorometil, trifluorometoksi, hidroksi, Gsalkilsulfonil i Gtalkilsulfonilamino; pod ustovom da je najviše jedan takav supstituent na arilnom ili heteroarilnom delu R<3>izabran iz grupe koju čine G ioanl (Gt)alkil, G ,oaril(G t)alkoksi, Ct maril, G,oariloki , heteroaril (G t) alkil, heteroaril (G t) alkoksi, heteroaril, heteroariloksi, Ctu arilamino i heteroarilamino;
i pri čemu su Gb alkil, i G B alkil iz aril(G tjalkila i heteroaril(G 6)alkila opciono supstituisani sa supstituentom iz grupe koju čine hidroksi, karboksi, G < alkoksikarbonil, amino, Cm, alkilamino, (G 6 alkil);amino, aminokarbonil, (Cm) alkilaminokarbonil, di(G4) alkilaminokarbonil, aril, heteroaril, arilamino, heteroarilamino, ariloksi, heteroariloksi, aril (Cm) alkoksi, i heteroaril (G «) alkoksi;
R4 je Ct ,oaril ili heteroaril izabran iz grupe koju čine furil, tienil, pirolit, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, izoindolil, indolinil, benzofuril, benzotienil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzoksazolil, kinolizinil, hinolinil, izohinotinil i hinazolinil;
pri čemu je R' opciono supstituisano sa jednim do tri R<4>' supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine (Cm) alkil opciono supstituisan sa amino, Gtalkilamino ili (G alkil); amino; (G-t) alkoksi; fenil (C!6) alkoksi; fenil (C, b) alkilkarboniloksi pri čemu je G-t alkil opciono supstituisan sa amino; nekondenzovanim 5-članim-heteroaril(Ct)alkilkarboniloksi; nekondenzovanim 5-članim-heteroarilom; hidroksi; halogenom; aminosulfonilom; formilamino; aminokarbonil; Gtalkilaminokarbonilom gde je G b alkil opciono supstituisan sa amino, G t alkilamino ili (Cm alkil); amino; (Cm alkil); aminokarbonil pri čemu je svaki G t alkil opciono supstituisan sa amino, G t alkilamino ili (G t alkil); amino; heterociklilkarbonil pri čemu je heterociklil 5-7 člani prsten koji sadrži azot, a navedeni heterociklil je vezan za karbonil ugljenik preko atoma azota; karboksi; ili cijano; i pri čemu je fenilni deo fenil(G 6) alkilkarboniloksi opciono supstituisan sa (C, s) alkil(G.s)alkoksi, halogen, cijano, amino, ili hidroksi grupom; pod uslovom da najviše jedan R" predstavlja (G t) alkil supstituisan sa G t alkilamino ili (G 6alkil); amino; aminosulfonil; formilamino; aminokarbonil; Cm alkilaminokarbonil; (G t alkil); aminokarbonil; heterociklilkarbonil; hidroksi; karboksi; ili nekim supstituentom koji sadrži fenil- ili heteroaril;
R<5>je supstituent na atomu azota iz prstena A, izabran iz grupe koju čine vodonik i C, <alkil;
R6 je vodonik ili G talkil;
R<7>je vodonik ili Cm alkil;
R' iR'' su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, Cm alkil, i Cm alkoksikarbonil; alternativno, kada su R<J>i R" oba različiti od vodonika, R<a>i Rb su opciono uzeti zajedno sa atomom azota sa kojim su vezani da formiraju peto- do osmo-člani monociklični prsten;
L je izabrano iz grupe koju čine 0, S i N (R<d>) gde R" predstavlja vodonik ili C,.talkil;
i njihove farmaceutski prihvatljive enantiomere, dijastereomere, racemate i soli.
[0012] Za ovaj pronalazak su ilustrativni farmaceutski prihvatljiv nosač i bilo koje od gore opisanih jedinjenja.
[0013] Takođe su otkriveni postupci za proizvodnju instant jedinjenja Formule (I) i njihove farmaceutske kompozicije i lekovi.
[0014] Predmetni pronalazak je dalje usmeren na kompozicije iz pronalaska za upotrebu u postupcima za tretiranje opioidno moduliranih poremećaja kao što su bol i gastrointestinalni poremećaji. Veruje se da jedinjenja iz ovog pronalaska obezbeđuju prednosti u odnosu srodna jedinjenja davanjem poboljšanih farmakoloških profila. Dodatne specifične realizacije poželjnih jedinjenja su navedene dalje u tekstu.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0015]
Slika 1 šematski prikazuje protokol za određivanje visceralne hiperalgezije kod pacova.
Slika 2 i Slika 3 svaka prikazuju delovanje Jed 18 kod pacova na hiperalgezijski odgovor na distenziju kolorektalnim balonom nakon zimosana.
DETALiAN OPIS PRONALASKA
[0016] Primene predloženog pronalaska obuhvataju ona jedinjenja koja su prisutna u njihovoj RR, SS, RS ili SR konfiguraciji.
[0017] Primene predloženog pronalaska obuhvataju ona jedinjenja koja su prisutna u svojoj SS konfiguraciji.
[0018] Otkrivena su jedinjenja Formule (lb):
u kojoj su promenljive kako je prethodno definisano. Takođe su otkrivena jedinjenja u kojima L predstavlja kiseonik aR<1>, R<2>, R<3>', R3 J, R<s>, R<a>, R", i R" su zavisno izabrani iz grupe koju čine:
[0019] Takođe su otkrivena jedinjenja Formule (Ic):
u kojima su promenljive kao što je prethodno definisano. Takođe su otkrivena jedinjenja u kojima L predstavlja 0, a R<1>, R<z>, RJ1, RJI, R<s>, R', R", i R" su zavisno izabrani iz grupe koju čine:
[0020] Takođe su otkrivene kompozicije koje sadrže jedinjenje Formule (Iđ) u kojoj su promenljive kako je prethodno definisano. Takođe su otkrivena jedinjenja u kojima: L je 0, a R', R<2>, R<3*>', R", R<s>, R<*>, R", i R<4>' su zavisno izabrani iz grupe koju čine:
[0021] Takođe su otkrivena jedinjenja Formule (le): u kojoj su promenljive kako je prethodno definisano. Takođe su otkrivena jedinjenja u kojima L je 0, a R\ R<1>, R3 ', R", R<s>, R<*>.R<b>i R<41>su zavisno izabrani iz grupe koju čine:
[0022] Otkrivena su jedinjenja prikazana u Tabeli V:
[0023] Jedinjenja iz ovog pronalaska takođe mogu biti prisutna u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. Za upotrebu u medicini, soli jedinjenja iz ovog pronalaska se odnose na netoksične "farmaceutski prihvatljive soli" (Ref. International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm.Sci, 1997 (Jan), 66, 1, 1). Druge soli, međutim, mogu biti korisne u pripremi jedinjenja prema ovom pronalasku ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Reprezentativne organske ili neorganske kiseline uključuju, ali nisu ograničene na, hlorovodoničnu, bromovodoničnu, jodovodoničnu, perhlornu, sumpornu, azotnu, fosfornu, sirćetnu, propionsku, glikolnu, mlečnu, ćilibarnu, maleinsku, fumarnu, jabučnu, vinsku, limunsku, benzoevu, bademovu, metansulfonsku, hidroksietansulfonsku, benzensulfonsku, oksalnu, 2-naftalensulfonsku, p-toluensulfonsku, cikloheksansulfaminsku, salicilnu, saharinsku ili trifluorosirćetnu kiselinu. Reprezentativne organske ili neorganske baze uključuju, ali nisu ograničene na, bazne ili katjonske soli kao što je benzatin, hloroprokain, holin, dietanolamin, etilendiamin, meglumin, prokain, aluminijum, kalcijum, litijum, magneziju™, kalijum, natrijum i cink.
[0024] Predmetni pronalazak svojim obimom obuhvata prolekove jedinjenja iz ovog pronalaska. Uopšteno, takvi prolekovi će biti funkcionalni derivati jedinjenja koja se lako konvertuju in vivo u tražena jedinjenja. Tako, u postupcima lečenja, termin "administriranje" obuhvata lečenje raznih opisanih poremećaja sa jedinjenjem koje je specifično opisano, ili sa jedinjenjem koje ne mora biti specifično opisano, ali koje se pretvara u navedeno jedinjenje posle administracije subjektu. Konvencionalne procedure za selekciju i dobijanje pogodnih prolekova su opisane, na primer, u 'Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0025] Kada jedinjenja prema ovom pronalasku imaju najmanje jedan hiralni centar, ona mogu egzistirati kao enantiomeri. Kada jedinjenja imaju dva ili više hiralnih centara, ona dodatno mogu egzistirati kao dijastereomeri. Kada procesi za pripremu jedinjenja prema pronalasku dovode do mešavine stereoizomera, ti izomeri se mogu razložiti konvencionalnim tehnikama, kao što je preparativna hromatografija. Jedinjenja mogu biti pripremljena u obliku racemata ili kao pojedinačni enantiomeri ili kao diasteromeri pomoću stereospecifične sinteze ili razdvajanja. Jedinjenja mogu, na primer, biti razložena na njihove sastavne enantiomere ili diasteromere standardnim tehnikama, kao što je formiranje stereoizomernih parova formiranjem soli sa optički aktivnom kiselinom, kao što je (-) -di-p-toluoil-D-vinska kiselina i/ili (+)■ di-p-toluoil-L-vinska kiselina praćeno frakcionom kristalizacijom i regeneracijom slobodne baze. Jedinjenja se takođe mogu razložiti stvaranjem stereoizomernih estara ili amida, posle čega sledi hromatografsko razdvajanje i uklanjanje pomoćnog hiralnog sredstva. Alternativno, ova jedinjenja se mogu razdvojiti korišćenjem hiralne HPLC kolone. Razume se da su svi stereoizomeri, racemske smese, diastereomeri i enantiomeri obuhvaćeni obimom ovog pronalaska.
[0026] Tokom bilo kojeg od postupaka za dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska, može biti potrebno i/ili poželjno da se zaštite osetljive ili reaktivne grupe na bilo kojem od posmatranih molekula. Ovo se može postići pomoću konvencionalnih zaštitnih grupa, kao što su one opisane u Protective Groups in Organic Chemistrv, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; i T.W. Greene&P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley&Sons, 1991. Zaštitne grupe se mogu prikladno ukloniti u sledećem koraku korišćenjem postupaka poznatih u struci.
[0027] Pored toga, neki od kristalnih oblika ovih jedinjenja mogu egzistirati kao polimorfi i kao takvi su namenjeni da budu uključeni u predmetni pronalazak. Pored toga, neka od jedinjenja mogu da formiraju solvate sa vodom (t.j. hidrate) ili uobičajenim organskim rastvaračima, pa su takvi solvati takođe namenjeni da budu obuhvaćeni obimom ovog pronalaska.
[0028] Generalno, pod standardnim pravilima nomenklature koji se koriste u ovom opisu, prvo je opisan terminalni deo određenog bočnog lanca a zatim susedna funkcionalnost prema tački vezivanja. Tako, na primer, "fenil CrC6alkilamido G-C* alkil" supstituent se odnosi na grupu formule:
[0029] Namera je da definicija bilo kog supstituenta ili promenljive na određenoj lokaciji u molekulu bude nezavisna od njegovih definicija na drugom mestu u tom molekulu. Podrazumeva se da supstituenti i rasporedi supstitucija jedinjenja iz ovog pronalaska može izabrati prosečan stručnjak kako bi obezbedio jedinjenja koja su hemijski stabilna i koja se lako mogu sintetisati tehnikama poznatim u struci, kao i metodama koje su ovde navedene.
[0030] "Nezavisno" izabrani supstituent se odnosi na grupu supstituenata, pri čemu supstituenti mogu biti različiti. Stoga, navedeni brojevi ugljenikovih atoma (npr. C, s) će se nezavisno odnositi na broj ugljenikovih atoma u alkilnom ili cikloalkilnom delu molekula ili na alkilni deo većeg supstituenta u kome se alkil pojavljuje kao njegov prefiksni koren.
[0031] Kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije naznačeno, "alkil" bilo da se koristi sam ili kao deo supstituentske grupe se odnosi na ravne i razgranate ugljenikove lance koji imaju 1 do 8 atoma ugljenika ili bilo koji broj unutar ovog opsega. Termin "alkoksi" se odnosi na -O-alkil supstituentsku grupu, pri čemu je alkil kao što je gore definisano. Slično, termini "alkenil" i "alkinil" se odnose na ravan ili razgranati ugljenični lanac koji ima 2 do 8 atoma ugljenika ili bilo koji broj unutar ovog opsega, pri čemu alkenil lanac ima najmanje jednu dvostruku vezu u lancu i alkinil lanac ima najmanje jednu trostruku vezu u lancu. Alkil i alkoksi lanac mogu biti supstituisani na atomu ugljenika. U supstituentskim grupama sa višestrukim alkilnim grupama poput (C, 6alkil)z amino-, C,talkil grupe u dialkilamino mogu da budu iste ili različite.
[0032] Termin "cikloalkil" se odnosi na zasićene ili delimično nezasićene, monciklične ili policikhčne ugljovodonične prstenove sa od 3 do 14 atoma ugljenika. Primeri takvih prstenova su, ali nisu ograničeni na ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i adamantil. Alternativno, cikloalkil prsten može biti kondenzovan sa benzenovim prstenom (benzo kondenzovani cikloalkil), 5 ili 6-točlani heteroaril prsten (koji sadrži jedno od 0, S ili N, i opciono, jedan dodatni azot) da obrazuje heteroaril kondenzovani cikloalkil.
[0033] Termin "heterociklil" se odnosi na nearomatični ciklični prsten od 5 do 7 članova u kojem su 1 do 2 člana azot, ili nearomatični ciklični prsten od 5 do 7 članova u kojem su nula, jedan ili dva člana azot i do dva člana su kiseonik ili sumpor; u kojem, opciono, prsten sadrži nula do jednu nezasićenu vezu, i opciono, kada prsten ima 6 ili 7 članova, sadrži do dve nezasićene veze. Termin "heterociklil" uključuje 5 do 7-čtani monociklični heterociklični prsten kondenzovan sa benzenovim prstenom (benzo kondenzovani heterociklil), 5- ili 6-člani heteroaril prsten (koji sadrži jedan od 0, S ili N, i opciono, jedan dodatni azot), 5 do 7-člani cikloalkil ili cikloalkenil prsten, 5 do 7-ćlani heterociklil prsten (iste definicije kao gore ali bez opcije narednog kondenzovanog prstena) ili povezan sa atomom ugljenika iz veze cikloalkil, cikloalkenil ili heterociklil prstena da obrazuju spiro ostatak. Za instant jedinjenja iz ovog pronalaska, atomi ugljenika članovi prstena koji čine heterociklilni prsten su potpuno zasićeni. Druga jedinjenja iz pronalaska mogu imati delimično zasićen heterociklil prsten. Termin "heterociklil" takođe uključuje 5 do 7-člani monociklične heterocikle premošćene da se formiraju biciklični prstenovi. Takva jedinjenja se ne smatraju potpuno aromatskim i ne nazivaju se heteroarilnim jedinjenjima. Primeri heterociklil grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, pirolinil (uključujući 2H-pirol, 2-pirolinil ili 3-pirolinil), pirolidinil, 2-imidazolinil, imidazolidinil, 2-pirazolinil, pirazolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil i piperazinil.
[0034] Izraz "aril" se odnosi na nezasićeni, aromatični monociklični prsten od 6 atoma ugljenika ili na nezasićeni, aromatični policiklični prsten sa 10 do 14 atoma ugljenika. Primeri takvih aril prstenova obuhvataju, ali nisu ograničeni na, fenil, naftalenil ili antracenil. Poželjne aril grupe za primenu ovog pronalaska su fenil i naftalenil.
[0035] Termin "heteroaril" se odnosi na aromatični prsten od 5 ili 6 članova pri čemu se prsten sastoji od atoma ugljenika i ima najmanje jedan heteroatomni elemenat. Pogodni heteroatomi uključuju azot, kiseonik ili sumpor. U slučaju 5-točlanih prstenova, heteroaril prsten sadrži jedan član azota, kiseonika ili sumpora i, pored toga, može da sadrži do tri dodatna azota. U slučaju 6-točlanih prstenova, heteroaril prsten može da sadrži od jedan do tri atoma azota. Za slučaj u kojem 6-točlani prsten ima tri azota, najviše dva atoma azota su susedni. Opciono, heteroarilni prsten je kondenzovan sa benzenovim prstenom (benzo kondenzovan heteroaril), 5 ili 6-točlani heteroaril prsten (koji sadrži jedan od 0, S ili N, i opciono, jedan dodatni azot), 5 do 7-člani cikloalkilni prsten ili 5 do 7-očlani heterociklični prsten (kao što je gore definisano, ali bez opcije dodatnog kondenzovanog prstena). Primeri heteroaril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, furil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil ili pirazinil; kondenzovane heteroaril grupe obuhvataju indolil, izoindolil, indolinil, benzofuril, benzotienil, indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil; benzizoksazolil, benzotiadiazolil, benzotriazolil, kinolizinil, hinolinil, izohinolinil ili hinazolinil.
[0036] Termin "arilalkil" označava alkil grupu supstituisanu sa aril grupom (npr. benzil, fenetil). Slično tome, pojam "arilalkoksi" označava alkoksi grupu supstituisanu sa aril grupom (npr. benziloksi).
[0037] Termin "halogen" se odnosi na fluor, hlor, brom i jod. Supstituenti koji su supstituisani sa više halogena su supstituisani na način koji obezbeđuje jedinjenja, koja su stabilna.
[0038] Kad god se termin "alkil" ili "aril" ili bilo koji od njihovih prefiksnih korena pojavljuje u imenu supstituenta (npr. arilalkil, alkilamino) on će se tumačiti tako da uključuje ograničenja koja su data gore za alkil' i "aril. "Navedeni brojevi ugljenikovih atoma (npr. G-C6) će se odnositi nezavisno na broj ugljenikovih atoma u alkilnom delu molekula ili u alkilnom delu većeg supstituenta u kome se alkil pojavljuje kao njegov prefiks. Kod alkil i alkoksi supstituenata navedeni broj ugljenikovih atoma obuhvata sve nezavisne članove uključene u opseg koji su pojedinačno navedeni i sve njihove kombinacije unutar navedenog opsega. Na primer Cm alkil bi uključivao metil, etil, propil, butil, pentil i heksil pojedinačno kao i njihove podkombinacije (npr. Cm, Cm, Cm, Cm, C? 6, C3 6, Cm, Cs.t, Cz-s, itd).
[0039] Izraz "terapeutski efikasna količina" kako se ovde koristi, označava onu količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa koja izaziva biološki ili medicinski odgovor u životinjskom ili humanom tkivnom sistemu, koji se očekuje od strane istraživača, veterinara, lekara ili drugog kliničara, što uključuje ublažavanje simptoma bolesti ili poremećaja koji se tretira.
[0040] Nova jedinjenja iz ovog pronalaska su korisni modulatori opioidnih receptora. Naime, određena jedinjenja su agonisti opioidnih receptora korisni u lečenju ili ublažavanju stanja kao što su bol i gastrointestinalni poremećaji. Primeri bola koji treba da budu obuhvaćeni obimom ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, centralno posredovani bol, periferno posredovani bol, bol povezan sa povredom strukturalnog ili mekog tkiva, bol povezan sa upalom, bol povezan sa progresivnom bolesti, neuropatski bol i akutni bol poput uzrokovan akutnom povredom, traumom ili operacijom i hronični bol, kao što je bol uzrokovan neuropatskim stanjima, periferna dijabetesna neuropatija, post-herpesna neuralgija, neuralgija trigeminusa, bolni sindromi posle moždanog udara ili klaster glavobolje ili migrene. Primeri gastrointestinalnih poremećaja koji treba da budu obuhvaćeni obimom ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, dijarejne sindrome, poremećaje motiliteta kao što su predominantna dijareja ili sindrom iritabilnog creva, i visceralni bol i dijareje povezane sa inflamatornom bolešću creva uključujući ulcerativni kolitis i Kronovu bolest.
[0041] Primeri gastrointestinalnih poremećaja u kojima su antagonisti opioidnih receptora ("OR") korisni, uključuju sindrom iritabilnog creva sa predominantnom konstipacijom, postoperativni ileus i konstipaciju, uključujući ali ne ograničavajući se na konstipaciju povezanu sa tretmanom hroničnog bola sa opijatima. Modulacija više od jednog podtipa opioidnih receptora je takođe korisna kao što sledi: jedinjenje koje je mešoviti mi OR agonist i delta OR antagonist može imati antidijarejna svojstva a da ne izaziva jaku konstipaciju. Jedinjenja koja su mešoviti mi OR agonisti i delta OR agonisti su korisna u slučajevima teške dijareje koji su otporni na lečenje sa čistim mi OR agonistima ili ima dodatnu korisnost u tretiranju visceralnog bola povezanog sa upalom i dijarejom.
[0042] Prema tome, jedinjenje iz ovog pronalaska se može administrirati bilo kojim konvencionalnim putem uključujući, ali ne ograničavajući se na oralno, nazalno, pulmonarno, sublingvalno, okularno, transdermalno, rektalno, vaginalno i parenteralno (tj. subkutano, intramuskularno, intradermalno, intravenski itd). Trenutno je poželjno da se jedinjenja iz ovog pronalaska administriraju drugim načinima administracije osim pulmonarne ili parenteralne. Međutim, poželjna jedinjenja data u Tabeli IV mogu biti administrirana pulmonarnim ili parenteralnim načinom administracije.
[0043] Za pripremu farmaceutskih kompozicija prema ovom pronalasku, jedno ili više jedinjenja formule (I) ili njegove soli kao aktivni sastojak, se dobro namešava sa farmaceutskim nosačem prema konvencionalnim farmaceutskim tehnikama, koji nosač može imati najrazličitije oblike, zavisno od oblika preparata koji se želi administrirati (npr. oralno ili parenteralno). Pogodni farmaceutski prihvatljivi nosači su dobro poznati u tehnici. Opisi nekih od ovih farmaceutski prihvatljivih nosača mogu se naći u Handbook of Pharmaceutical Excip ients. koju su objavili Američko udruženje farmaceuta i Udruženje farmaceuta Velike Britanije.
[0044] Postupci formulisanja farmaceutskih kompozicija su opisani u brojnim publikacijama kao što su "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", Drugo izdanje, Izmenjeno i Dopunjeno, Tomovi 1-3, koju su pripremili Lieberman i saradnici; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Tomovi 1-2, koju su pripremili Avis i saradnici; i Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Svstems, Tomovi 1-2, koju su pripremili Lieberman i saradnici; objavljenu od Marcel Dekker, Inc.
[0045] U pripremanju farmaceutske kompozicije prema predstavljenom pronalasku u tečnom doznom obliku za oralnu, topikalnu i parenteralnu primenu, bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medija ili ekscipijenata mogu biti korišćeni. Tako, za tečne dozne oblike, kao što su suspenzije (tj. koloidi, emulzije i disperzije) i rastvori, mogu biti korišćeni pogodni nosači i aditivi koji uključuju, ali nisu ograničeni na, farmaceutski prihvatljiva sredstva za kvašenje, disperzante, flokulaciona sredstva, ugušćivače, agense za kontrolu pH (npr. puferi), osmotske agense, agense za bojenje, arome, mirise, konzervanse (tj. za kontrolu rasta mikroba, itd.) i tečni nosač. Gore navedene komponente neće sve biti potrebne za svaki tečni dozni oblik.
[0046] U čvrste oralne preparate, kao što su, na primer, suvi praškovi za rekonstitucije ili inhalaciju, granule, kapsule, kaplete, gel-kapsule, pilule i tablete (za svaku uključujući formulacije za neposredno oslobađanje, vremensko oslobađanje i formulacije sa produženim oslobađanjem), pogodni nosači i aditivi uključuju ali nisu ograničeni na diluente, agense za granulisanje, lubrikante, veziva, glidante, dezintegratore i slično. Zbog jednostavnosti njihovog administriranja, tablete i kapsule predstavljaju najnaprednije oralne jedinične oblike doziranja, u čijem slučaju se očigledno koriste čvrsti farmaceutski nosači. Ukoliko se želi, tablete mogu biti obložene šećerom, želatinom, filmom ili enteričkomo oblogom pomoću standardnih tehnika.
[0047] Ovi farmaceutski preparati će sadržati, po jedinici doziranja, na primer, tableti, kapsuli, prašku, injekciji, kašićici i slično, količinu aktivnog sastojka koja je potrebna za isporuku efikasne doze kao što je gore opisano. Ove farmaceutske kompozicije će sadržati, po jedinici doziranja, npr, tableti, kapsuli, prašku, injekciji, supozitoriji, kašičici i slično, od oko 0.01 mg/kg do oko 300 mg/kg (poželjno od oko 0.01 mg/kg do oko 100 mg/kg; i, poželjnije, od oko 0.01 mg/kg do oko 30 mg/kg) i mogu se dati u dozi od oko 0.01 mg/kg/dan do oko 300 mg/kg/dan ( poželjno od oko 0.01 mg/kg/dan do oko 100 mg/kg/dan, a još poželjnije od oko 0.01 mg/kg/dan do oko 30 mg/kg/dan). Poželjno, postupak za lečenje stanja koja mogu biti posredovana opioidnim receptorima su opisani u predmetnom pronalasku korišćenjem bilo kojeg od jedinjenja kako je ovde definisano, oblik doziranja će sadržati farmaceutski prihvatljiv nosač koji sadrži između od oko 0,01 mg do oko 100 mg; i, poželjnije, od oko 5 mg do oko 50 mg jedinjenja, a može biti konstituisan u bilo kojem obliku pogodnom za odabrani postupak administracije. Doze, međutim, mogu varirati u zavisnosti od potreba subjekata, ozbiljnosti stanja koje se tretira i jedinjenja koje se koristi. Može se primeniti dnevno doziranje ili post-periodično doziranje.
[0048] Poželjno ove kompozicije su u jediničnim doznim oblicima kao što su tablete, pilule, kapsule, suvi praškovi za rekonstitucije ili inhalaciju, granule, pastile, sterilni rastvori ili suspenzije, odmereni aerosoli ili tečni sprejevi, kapi, ili supozitorije za administriranje oralno, intranazalno, sublingvalno, intraokularno, transdermalno, rektalno, vaginalno, inhalatorima suvog praha ili drugim sredstvima za inhalaciju ili insuflaciju.
[0049] Za dobijanje čvrstih farmaceutskih preparata kao što su tablete, glavni aktivni sastojak se meša sa farmaceutskim nosačem, npr. uobičajenim sastojcima za tabletiranje kao što su diluenti, veziva, adhezivi, dezintegranti, agensi protiv ahezije i gildanti. Pogodni diluenti uključuju, ali nisu ograničeni na, škrob (npr. kukuruz, pšenica ili krompirov škrob, koji može biti hidrolizovan), laktozu (granulirana, sušena raspršivanjem ili anhidrovana), saharozu, diluente na bazi saharoze (konditorski šećer; saharoza sa dodatkom oko 7 do 10 težinskih procenata invertnog šećera; saharoza sa dodatkom oko 3 težinska procenata modifikovanih dekstrina; saharoza sa dodatkom invertnog šećera, oko 4 masena procenta invertnog šećera, oko 0.1 do 0.2 težinskih procenata kukuruznog škroba i magnezijum stearata), dekstroza, inozitol, manitol, sorbitol, mikrokristalna celuloza (npr. AVICEL<1>" mikrokristalna celuloza dostupni od FMC Corp.), dikalcijum fosfat, kalcijum sulfat dihidrat, kalcijum laktat trihidrat i slično. Pogodna veziva i adhezivi uključuju, ali nisu ograničeni na akacija gumu, guar gumu, tragakant gumu, saharozu, želatin, glukozu, škrob, i celuloze (npr. metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, etilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksipropilceluloza, i slično), veziva koja se mogu biti rastvorena ili dispergovana u vodi (npr. alginska kiselina i njene soli, magnezijum aluminijum silikat, hidroksietilceluloza [tj. TZLOSE™ dostupna kod Hoechst Celanese], polietilen glikol, polisaharidne kiseline, bentoniti, polivinilpirolidon, polimetakrilati i preželatinizirani škrob) i slično. Pogodni devintegranti uključuju, ali nisu ograničeni na, škrob (kukuruzni, krompirov, itd), natrijum škrobni glikotat, preželatinizirani škrob, gline (magnezijum aluminijum silikat), celuloze (kao što je umrežena natrijum karboksimetilceluloza i mikrokristalna celuloza), alginate, preželatinizirane škrobove (tj kukuruzni škrob, itd), gume (tj. agar, guar, rogač, karaja, pektin, i tragakant guma), umreženi polivinilpirolidon i slično. Pogodni lubrikanti i sredstva protiv lepljenja uključuju, ali nisu ograničeni na, stearate (magnezijum, kalcijum i natrijum), stearinsku kiselinu, talk voskove, stearovet, bornu kiselinu, natrijum hlorid, DL-leucin, carbovax 4000, carbovax 6000, natrijum oleat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum lauril sulfat, magnezijum lauril sulfat i slično. Pogodni gildanti uključuju, ali nisu ograničeni na, talk, kukuruzni škrob, silicijum dioksid (tj. CAB-0-SILM silika dostupan od Cabot, SZLOIĐ™ silika dostupna od W.R. Grace/Davison, i AEROSIL™ silika dostupan od Degusse) i slično. Zaslađivači i sredstva za podešavanje ukusa mogu biti dodati u čvrste dozne oblike za žvakanje za poboljšanje ukusa oralnog doznog oblika. Dodatno, boje i obloge mogu biti dodati ili primenjeni u čvrstom doznom obliku za laku identifikaciju leka ili iz estetskih razloga. Ovi nosači su formulisani sa farmaceutskom aktivnim sastojkom da se dobije tačna, odgovarajuća doza farmaceutski aktivnog sastojka sa profilom terapeutskog oslobađanja.
[0050] Uopšteno ovi nosači se mešaju sa farmaceutskim aktivnim sastojkom da se dobije čvrsta predformulacija koja sadrži homogenu smešu farmaceutskog aktivnog sastojka iz predmetnog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Generalno, predformulacijska kompozicija će biti formirana pomoću jednog od tri uobičajena postupka: (a) vlažna granulacija, (b) suva granulacija i (c) suvo mešanje. Kada se govori o ovim predformulacijskim kompozicijama kao homogenim, misli se da je aktivni sastojak ravnomerno dispergovan unutar kompozicije, tako da se preparat može lako podeliti na jednako efikasne oblike doziranja kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta predformulacijska kompozicija se zatim deli u jedinične dozne oblike gore opisanih vrsta koji sadrže od oko 0.1 mg do oko 500 mg aktivnog sastojka iz ovog pronalaska. Tablete ili pilule koje sadrže nove kompozicije mogu takođe biti formulisane u oblike višeslojnih tableta ili pilula, da se obezbede proizvodi sa produženim ili dualnim oslobađanjem. Na primer, tableta ili pilula za dualno oslobađanje može sadržati unutrašnje doziranje i komponentu spoljnog doziranja, ovu drugu u obliku obloge preko prethodne. Ove dve komponente mogu biti razdvojene slojem, koji služi da se odupre dezintegraciji u stomaku i dozvoli unutrašnjoj komponenti da prođe netaknuta u duodenum ili da se odloži njeno oslobađanje. Različiti materijali se mogu koristiti za takve enteričke slojeve ili obloge, takvi materijali uključuju brojne polimerne materijale kao što su šelak, celuloza acetat (tj. celuloza acetat ftalat, celuloza acetat trimetlitat), polivinil acetat ftalat, hidroksipropil metilceluloza ftalat, hidroksipropil metilceluloza acetat sukcinat, metakrilat i etilakrilat kopolimere, metakrilat i metil metakrilat kopolimere i slično. Tablete za produženo oslobađanje mogu takođe biti izrađene premazom u obliku filma ili vlažnom granulacijom pomoću slabo rastvorne ili nerastvorne supstance u rastvoru (koje za vlažnu granulaciju deluju kao vezivna sredstva) ili čvrstih istopljenih oblika sa niskom tačkom toljenja (koje u vlažnoj granulaciji mogu inkorporirati i aktivni sastojak). Ovi materijali uključuju prirodne i sintetičke polimerne voskove, hidrogenizovana ulja, masne kiseline i alkohole (tj. pčelinji vosak, karnauba vosak, cetil alkohol, cetilstearil alkohol, i slično), estre masnih kiselina metalnih sapuna, i druge prihvatljive materijale koji se mogu koristiti za granulat, prevlaku, oblaganje ili ograničavaje rastvorljivosti aktivnog sastojka na drugi način, za dobijanje proizvoda sa produženim ili odloženim oslobađanjem.
[0051] Tečni oblici u koje mogu biti uključene nove kompozicije iz ovog pronalaska za davanje oralno ili injekcijom uključuju, ali nisu ograničeni na vodene rastvore, sirupe prikladnog ukusa, vodene ili uljane suspenzije i aromatizovane emulzije sa jestivim uljima kao što su pamučno ulje, sezamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje kikirikija, kao i eliksire i slične farmaceutske nosače. Pogodni agensi za suspendovanje za vodene suspenzije uključuju sintetičke i prirodne gume kao što su akacija, agar, alginat (tj. propilen alginat, natrijum alginat i slično), guar, karaja, rogač, pektin, tragakant, i ksantan guma, celuloze kao što su natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksimetilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropil celuloza i hidroksipropil metilceluloza, i njihove kombinacije, sintetičke polimere kao što su polivinil pirolidon, karbomer (tj karboksipolimetilen), i polietilen glikol; gline kao što su bentonit, hektorit, atapulgit ili sepiolit; i druge farmaceutski prihvatljive agense za suspendovanje kao što su lecitin, želatin ili slično. Pogodni surfaktanti uključuju, ali nisu ograničeni na natrijum dokuzat, natrijum lauril sulfat, polisorbat, oktoksinol-9, nonoksinol-10, polisorbat 20, polisorbat 40, polisorbat 60, polisorbat 80, polioksamer 188, polioksamer 235 i njihove kombinacije. Pogodni agensi za deflokulaciju ili dispergovanje uključuju lecitine farmaceutskog kvaliteta. Pogodna sredstva za flokulaciju uključuju ali nisu ograničena na jednostavne neutralne elektrolite (tj. natrijum hlorid, kalijum hlorid i slično), visoko naelektrisane nerastvorne polimere i polielektrolitske vrste, vodorastvorne dvovalentne ili trovalentne jone (tj. kalcijumove soli, stipse ili sulfati, citrati i fosfati koji se mogu zajednički koristiti u formulacijama kao pH puferi i sredstva za flokulaciju). Pogodni konzervansi uključuju, ali nisu ograničeni na parabene (tj. metil, etil, n-propil i n-butil), sorbinsku kiselinu, timerosal, kvaternerne amonijumove soli, benzil alkohol, benzoevu kiselinu, hlorheksidin glukonat, feniletanol i slično. Postoji mnogo tečnih nosača koji se mogu koristiti u tečnim farmaceutskim doznim oblicima, međutim, tečni nosač koji se koristi u određenom doznom obliku mora biti kompatibilan sa agensom za suspendovanje. Na primer, nepolarni tečni nosači kao što su masni estri i uljni tečni nosači se najbolje koriste sa agensima za suspendovanje kao što su surfaktanti sa niskim HLB (Hidrofilni Lipofilni Balans), stearalkomjum hektorit, smole nerastvorne u vodi, polimeri koji grade u vodi nerastvoran film i slični. Nasuprot tome, polarne tečnosti kao što su voda, alkoholi, polioli i glikoli se najbolje koriste sa sredstvima za suspendovanje, kao što su surfaktanti sa višim HLB, silikatne gline, gume, hidrosolubilne celuloze, polimeri rastvorni u vodi i si.
[0052] Dalje, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati u obliku intranazalne doze topikalnom primenom preko pogodnih intranazalnih nosača ili preko transdermalnih flastera, sastava koji su dobro poznati onima koji su uobičajeno verzirani u stanje tehnike. Za administraciju u obliku transdermalnog sistema, administracija terapeutske doze će, naravno, biti kontinuirana, a ne sa intermitentnim režimom doziranja.
[0053] Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati u obliku bilo koje od prethodnih kompozicija i režima doziranja ili pomoću tih kompozicija i režima primene uobičajenih u struci kada je u pitanju lečenje poremećaja koji mogu biti posredovani ili ublaženi pomoću opioidnih receptora kod subjekta koji ima potrebu za tim.
[0054] Dnevna doza farmaceutskog preparata iz predmetnog pronalaska može varirati u širokom opsegu od oko 0.1 mg do oko 7000 mg po odraslom čoveku dnevno; najpoželjnije doza će biti u opsegu od oko 0.7 mg do oko 2100 mg po odraslom čoveku dnevno. Za oralnu primenu, kompozicije su poželjno obezbeđene u obliku tableta koje sadrže, 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 i 500 miligrama aktivnog sastojka za simptomatsko podešavanje doze subjektu koji se tretira. Efikasna količina leka se obično daje na nivou doze od oko 0.01 mg/kg do oko 300 mg/kg telesne težine dnevno. Poželjan opseg je od oko 0.01 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne težine dnevno; a najpoželjnije, od oko 0.01 mg/kg do oko 30 mg/kg telesne težine dnevno. Prednost je da se jedinjenje iz ovog pronalaska može ordinirati u jednoj dnevnoj dozi ili da se ukupna dnevna doza može ordinirati u podeljenim dozama od dva, tri ili četiri puta na dan.
[0055] Optimalne doze koje se daju mogu lako odrediti oni koji su verzirani u struci, a variraće u zavisnosti od jedinjenja koje se koristi, načina ordiniranja, jačine preparata, i stadijuma bolesti. Pored toga, faktori koji su povezani sa određenim subjektom koji se tretira, uključujući starost subjekta, težinu, ishranu i vreme ordiniranja, rezultiraće u potrebi prilagođavanja doze odgovarajućem terapeutskom nivou.
[0056] Reprezentativni IUPAC nazivi za jedinjenja iz ovog pronalaska su izvedeni korišćenjem nomenklaturnog softverskog programa AutoNom verzija 2.1, dobijenim od Beilstein Informations-sisteme.
[0057] Skraćenice koje se koriste u ovom opisu, naročito šemama i primerima, su kako sledi:
BOC = terc-butoksikarbonil
BuLi = n-butillitijum
CBZ = benziloksikarbonil
Jed ili Jedinjenje = jedinjenje
d = dan/dana
DIPEA = diizopropiletilamin
DPPF = 1,1'-bis (difenilfosfino) ferocen
DPPP = 1,3-bis (difenilfosfino) propan
EDCI ili EDC = 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid hidrohlorid
EtOAc = etil acetat
EtOH = etanol
h « sat/sati
HMDS = 1,1,3,3-heksametildisilazan
HOBt/HOBT = hidroksibenzotiazol
M = molarni
MeCN = acetonitril
MeOH = meta no l
min = minut
PiBOP = benzotriazol-1-il-oksi-tris-pirolidinofosfonijum heksafluorofosfat
st/ST = sobna temperatura
TFA= trifluorosirćetna kiselina
OTf = triflat
Ts = tozil
POSTUPCI SINTEZE
[0058] Reprezentativna jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu sintetisati u skladu sa opštim postupcima sinteze opisanim ispod i ilustrovanim detaljnije u šemama koje slede. Pošto su šeme ilustracija, ne treba tumačiti da je pronalazak ograničen navedenim hemijskim reakcijama i uslovima. Priprema različitih polaznih materijala koji se koriste u šemama je u okviru znanja stručnjaka u ovoj oblasti.
[0059] Sledeće šeme opisuju opšte postupke sinteze pomoću kojih intermedijerna i ciljna jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti pripremljena. Dodatna reprezentativna jedinjenja i stereoizomeri, racemske smese, diasteromeri i enantiomeri se mogu sintetisati korišćenjem intermedijera pripremljenih u skladu sa opštim šemama i drugim materijalima, jedinjenjima i reagensima koji su poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici. Sva takva jedinjenja, stereoizomeri, racemske smese, diasteromeri i enantiomeri su obuhvaćeni obimom predstavljenog pronalaska.
[0060] Određeni intermedijeri i jedinjenja prema predstavljenom opisu mogu biti pripremljeni u skladu s postupkom navedenim u Šemi A ispod.
[0061] Karboksilna kiselina formule A-1, koja je komercijalno dostupna ili se može pripremiti pema protokolima objavljenim u naučnoj literaturi, može biti vezana sa a-aminoketonom pod standardnim uslovima sprezanja peptida sa agensom za sprezanje kao Što je EDCI i aditivom kao što je HOBt da se dobije jedinjenje formule A-2. Jedinjenje A-2 može biti kondenzovano sa aminom formule H;N-R5ili amonijum acetatom i ciklizovano nakon zagrevanja u sirćetnoj kiselini u jedinjenje formule A-4.
[0062] Zaštitna grupa u jedinjenju A-4 se može ukloniti korišćenjem uslova za koje stručnjaci znaju da su odgovarajući za određenu zaštitnu grupu da se dobije jedinjenje formule A-6. Na primer, hidrogenađja u prisustvu paladijum katalizatora je postupak za uklanjanje CBZ zaštitne grupe, dok je tretman sa kiselinom kao što je TFA efikasan za uklanjanje BOC grupe.
[0063] Jedinjenje formule A-6 može biti supstituisano pomoću reduktivne aminađje sa odgovarajuće supstituisanim aldehidom ili ketonom u prisustvu hidridnog izvora, kao što su natrijum borohidrid ili natrijum triacetoksiborohidrid, da se dobiju određena jedinjenja formule A-10.
[0064] Alternativno, jedinjenje formule A-3 može biti kondenzovano sa dikarbonilnim jedinjenjem formule Ra(C = 0)2R3i aminom formule H2N-R5prilikom zagrevanja u sirćetnoj kiselini da se dobije jedinjenje formule A-4. Kada se jedinjenje A-3 zaštiti sa BOC grupom, može se proizvesti međuproizvod formule A-5. Jedinjenja formule A-4 ili A-5 mogu se tretirati izvorom hidrida kao što je litijum aluminijum hidrid da se dobiju određena jedinjenja formule A-10.
[0065] Slično, jedinjenje formule A-7 može biti spregnuto sa a-aminoketonom kao što je opisano u prethodnom tekstu za jedinjenja formule A-1 da se dobiju odgovarajuća jedinjenja formule A-8. Jedinjenje formule A-8 tada može biti ciklizovano u prisustvu amina formule H2N-R5ili amonijum acetata i naknadno deprotektirano kako je gore opisano da se dobije jedinjenje formule A-10.
[0066] Određena jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu biti pripremljena u skladu s postupkom navedenim u Semi B u daljem tekstu.
[0067] Preciznije, jedinjenje formule B-1 (gde je azot iz imidazola supstituisan sa R<5>, kako je ovde definisano, ili R<5a>, azotna zaštitna grupa kao što je SEM, MOM, ili slično) može biti deprotonovano sa organometalnom bazom kao što je n-butillitijum, a zatim tretirano sa odgovarajuće supstituisanim amidom da se dobije jedinjenje formule B-2.
[0068] Jedinjenje B-2 može biti bromovano da se dobije smeša regioizomera formule B-3. Jedinjenje formule B-3 može biti dalje prerađeno putem reduktivne aminacije sa aminom formule HjN-R' u prisustvu hidridnog izvora kao što je opisano u Šemi A da se dobije jedinjenje formule B-4.
[0069] Amin jedinjenja formule B-4 može biti spregnuto sa pogodnom karboksilnom kiselinom pod standardnim uslovima kuplovanja peptida sa agensom za sprezanje, kao što je EDCI i aditivom kao Što je HOBt da se dobiju jedinjenja formule B-5.
[0070] Određeni R<3>supstituenti iz prikazanog pronalaska u kojima je atom ugljenika tačka vezivanja, mogu biti uvedeni u jedinjenje formule B-5 kroz tranzicijsku reakciju unakrsnog vezivanja metalnog-katalizatora da se dobiju jedinjenja formule B-6. Pogodni paladijum katalizatori uključuju paladijum tetrakis trifenilfosfin i slično. Pogodne Lewis-ove kiseline za reakciju uključuju boronske kiseline i slično. Jedinjenja zaštićena sa R<5i>se mogu biti deprotektirana u kiselim uslovima da se dobiju jedinjenja formule B-7.
[0071] Na sličan način, intermedijer B-2 kada je opciono zaštićen sa R" može biti redukciono alkilovan pomoću gore opisanih postupaka da se dobije jedinjenje formule B-8, nakon čega se uklanja zaštitna grupa R<5*>korišćenjem ovde opisanih uslova, da se dobije jedinjenje formule B-9.
[0072] Stručnjak će prepoznati da supstituent L (prikazan kao O u formulama Šeme B) može biti dalje preveden u S ili N(R<d>) iz ovog pronalaska upotrebom konvencionalnih, poznatih hemijskih postupaka.
[0073] Određena jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu biti pripremljena u skladu sa postupkom navedenim u Šemi C ispod.
[0074] Preciznije, jedinjenje formule A-10, B-8, ili B-9 može biti elaborirane u jedinjenje formule C-2 sprezanjem sa pogodnom karboksilnom kiselinom u standardnim uslovima vezivanja peptida, kao što je gore opisano. Stručnjak će prepoznati da supstituent L u jedinjenju formule C-2 (prikazan kao O) može da se konvertuje u S ili N (R<d>) iz ovog pronalaska upotrebom konvencionalnih, poznatih hemijskih postupaka.
[0075] Prikladno supstituisane karboksilne kiseline iz predmetnog pronalaska mogu biti ili komercijalno dostupne ili pripremljene pomoću protokola prijavljenih u naučnoj literaturi. Nekoliko hemijskih načina za pripremanje određenih jedinjenja formuleC-1je navedeno dalje u tekstu u Šemama D i E.
[0076] Specifično, jedinjenje formule D-1 može biti tretirano sa trifluorometansulfonskim anhidridom da se dobije triflat jedinjenje formule D-2. Jedinjenje formule D-2 može da se konvertuje u jedinjenje formule D-4 različitim hemijskim putevima koji koriste klasične hemijske postupke poznate onima koji su verzirani u struci. Na primer, bromo grupa jedinjenja formule D-2 može proći reakciju karboksi l a ci je preko inicijalne karbonilacije u atmosferi ugljenmonokstda u prisustvu odgovarajućeg paladijum katalizatora i DPPF, praćenu vodeno baznom obradom da se dobije jedinjenje formule D-3. Nakon toga, karboksilna grupa može biti konvertovana u supstituent RJU formule D-4 korišćenjem standardnih uslova sprezanja peptida. Alternativno, jedinjenje formule D-4 se može dobiti direktno karbonilacijom jedinjenja formule D-2, a zatim tretiranjem sa HMDS, ili primarnim ili sekundarnim aminom.
[0077] Jedinjenje formule D-5, poznato ili dobijeno poznatim postupcima, može biti tretirano sa EDC u prisustvu bakar (I) hlorida da se dobije odgovarajući alken formule D-6. Jedinjenje formule D-6 zatim može biti podvrgnuto Heck-ovoj reakciji sa jedinjenjem formule D-4 u prisustvu odgovarajućeg paladijum katalizatora i fosfinskog Uganda da se dobije jedinjenje formule D-7. Naknadna hidrogenacija alkenil supstituenta korišćenjem standardnih postupaka za redukciju vodonika daje jedinjenje formule D-8.
[0078] Šema E pokazuje alternativni metod za dobijanje intermedijera D-7 iz predmetnog pronalaska. Jedinjenje formule E-1 može biti prevedeno u jedinjenje formule E-4 pomoću odgovarajuće prilagođenih koraka sinteze opisanih u Šemi D. Stručnjak će prepoznati da se ova transformacija može postići promenom redosleda reakcija. Jedinjenje formule E-4 može biti konvertovano u svoj odgovarajući nitril preko reakcije aromatske nukleofilne izmene sa cijanidnim anjonom. Stručnjak će prepoznati da je nitril supstituent održivi sinton za supstituent od R"".
[0079] Jedinjenje formule E-4 može da učestvuje u Homer-Wadsworth-Emmons reakciji sa jedinjenjem formule E-7 u prisustvu organometalne baze kao stoje N-butillitijum da se dobije jedinjenje formule D-7. Ovaj intermedijer može dalje biti obrađen kao što je opisano u Šemi D.
[0080] Određena jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu biti pripremljena u skladu sa postupkom navedenim u donjoj<Š>emiF.
[0081] Preciznije, jedinjenje formule F-1, gde je R1' alkoksikarbonil kako je gore definisano, može biti saponifikovano u svoju odgovarajuću kiselinu, jedinjenje formule F-2.
[0082] Jedinjenje formule F-3 gde je R" cijano supstituent može biti preveden u svoj odgovarajući aminokarbonil, jedinjenje F-4 reakcijom sa vodonik peroksidom u prisustvu hidroksidnog anjona. Slično, kada je R<!>cijano-supstituisani arilni prsten, može se tretirati kako je gore opisano da se formira aminokarbonil-supstituisani aril prsten.
[0083] Određeni supstituenti R11 mogu biti uvedeni preko paladijumom katalizovane reakcije sprezanja sa X-supstituisanim prekursorom. Na primer, jedinjenje formule F-5 gde je X jodid, bromid, tozilat, triflat, ili slično može biti tretirano sa Zn(CN)?u prisustvu paladijum tetrakis trifenilfosfina da se dobije jedinjenje formule F-6 gde R" predstavlja cijano.
[0084] Tretiranje jedinjenja formule F-5 sa Pd(OAc)ji Ugandom poput 1,1-bis (difenilfosfino) ferocena u atmosferi ugljenmonoksida obezbeđuje jedinjenje formule F-6 u kojem R" predstavlja karboksi supstituent.
[0085] Paladijumom katalizovani načini sprezanja koji su gore opisani takođe mogu da se koriste za uvođenje cijano, karboksi, i alkoksikarbonil supstituenata u arilni prsten u R<1>.
Specifični primeri
[0086] Specifična jedinjenja su pripremljena prema sledećim primerima i redosledima reakcija; primeri i dijagrami koji prikazuju redosled reakcija su dati kao ilustracija, kao pomoć u razumevanju pronalaska i ne treba na bilo koji način da ograniče pronalazak kako je naveden u patentnim zahtevima koji nakon toga slede.
[0087] Pronalazak se posebno odnosi na jedinjenje koje ima strukturu
opisanu u Primeru 9. Naročito se potražuju farmaceutske dozne formulacije pogodne za oralnu primenu koje sadrže jedinjenje, upotrebu kompozicija u lečenju, i njihove farmaceutski prihvatljive soli compound. Ostali primeri jedinjenja su dati samo kao preporuka.
[0088] Instant jedinjenja se takođe mogu koristiti kao intermedijeri u kasnijim primerima za proizvodnju dodatnih jedinjenja. Nije vršen pokušaj optimizacije prinosa dobijenih u bilo kojoj od reakcija. Stručnjak u ovoj oblasti će znati kako da poveća ove prinose kroz rutinske varijacije vremena reakcija, temperature, rastvarača i/ili reagenasa.
[0089] Reagensi su nabavljeni iz komercijalnih izvora. Spektri nuklearne magnetne rezonance (NMR) za atome vodonika su dobijeni u naznačenom rastvaraču sa (TMS) kao internim standardom na Bruker BioSpin, Inc. DPX-300 (300 MHz) spektrometru. Vrednosti su izražene u ppm dovvnfield TMS. Maseni spektri (MS) su određeni na Micromass Platform LC spektrometru ili Agilent LC spektrometru korišćenjem tehnika elektrospreja. Mikrotalasno ubrzane reakcije su izvedene koristeći ili CEM discover ili Personal Chemistry Smith Sinthesizer mikrotalasni instrument.
2-Amino-3-(4-hidroksi-2,6-dimetil-fenil)-N-izopropil-N-[1-(4-fenil*1H-imidazol-2-il)-etil]-propionamid
[0090] A. Benzil estar [1-(2-Okso-2-fenil-etilkarbamoil)-etil]-karbaminske kiseline. U rastvor komercijalno dostupnog N-a-CBZ-L-alanina (2.11 g, 9.5 mmol) u dihlormetanu (50 mL) dodat je 2-aminoacetofenon hidrohlorid (1.62g, 9.5 mmol). Dobijeni rastvor je ohlađen na 0 "C i N-metilmorfolin (1.15 g, 11 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (2.55 g, 18.9 mmol) i 1-[3-(dimetilamino) propil]-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (2.35 g, 12.3 mmol) su dodati navedenim redosledom u atmosferi argona. Reakciona smeŠa je zagrejana do sobne temperature i mešana preko noći. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCOj; Izdvojena organska faza je isprana sa 2N limunskom kiselinom, zasićenim rastvorom NaHCChi slanim rastvorom, a zatim osušena iznad MgS04 preko noći. Nakon filtracije i koncentracije, ostatak je prečišćen hromatografski na silika gel koloni (eluent EtOAc: heksan-1:1) da se dobije čist proizvod: benzil estar [1-(2-okso-2-fenil-etilkarbamoil)-etil]-karbaminske kiseline (2.68 g, 83%). 'H NMR (300 MHz, CDCb): 6 1.46 (3H, d), 4.39 (1 H, m), 4.75 (2H, d), 5.13 (2H, d), 5.40 (1H, m), 7.03 (1 H, m), 7.36 (5H, m), 7.50 (2H, m), 7.63 (1 H, m), 7.97 (2H, m). MS(ES'): 341.1 (100%). B. Benzil estar t1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-karbaminske kiseline. U suspenziju [1-(2-okso-2-feniletilkarbamoit)-etil]-karbaminske kiseline (2.60 g, 7.64 mmol) u ksilenu (60 mL) je dodat NH,OAc (10.3 g, 134 mmol) i HOAc (5 mL). Dobijena smeša je zagrevana uz refluks 7 h. Nakon što je ohlađena do sobne temperature, dodat je slani rastvor i smeša je razdvojena. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc, a kombinovane organske faze osušene iznad Na2S04 tokom noći. Nakon filtracije i koncentracije, ostatak je prečišćen hromatografski na silika gel koloni (eluent EtOAc: heksan-1:1), da se dobije jedinjenje iz naslova (2.33 g, 95%). 'H NMR (300 MHz, CDCIj):61.65 (3H, d), 5.06 (1H, m), 5.14 (2H, q), 5.94 (1H, d), 7.32 (10H, m), 7.59 (2H, d). MS(ES-): 322.2 (100%). C. 1-(4-fen1l-1H-imidazol-2-il) etilamin. U rastvor benzil estra [l-(4-fenil-1H-imiđazol-2-il)-etil]-karbaminske kiseline (1.5 g, 4.67 mmol) u metanolu (25 mL) dodat je 10% paladijum na ugljeniku (0.16 g). Smeša je mućkana u aparatu za hidrogenaciju na st, u atmosferi vodonika (10 psi) tokom 8 h. Filtracijom praćenom uparavanjem do suvog pod sniženim pritiskom dobijen je sirovi proizvod 1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il) etilamin (0.88 g, 100%). 'H NMR (300 MHz, CDCIj): 5 1.53 (3H, d), 4.33 (1H, q), 7.23 (3H, m), 7.37 (2H, m), 7,67 (2H, m). MS (ES'): 188.1 (38%). D. izopropil-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-arnin. 1-(4-fenil-TH-imidazol-2-il) etilamin (0.20 g, 1.07 mmol) i aceton (0.062 g, 1.07 mmol) su pomešani u 1,2-dihloretanu (4 mL), nakon čega je dodat NaBH(OAc)3 (0.34 g, 1.61 mmol). Dobijena smeša je mešana na st tokom 3 h. Reakcija je ugašena zasićenim rastvorom NaHCOs. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc i kombinovani ekstrakti su osušeni iznad MgS04. Filtracija praćena uparavanjem do suva pod sniženim pritiskom je dala sirovi izopropil- [1-(4-fenil1H-imidazol-2-il)-etil]-amin (0.23 g, 100%) koji je korišćen za sledeču reakciju bez dodatnog prečišćavanja. 'H NMR (300 MHz, CDCIj): 5 i .10 (3H, d), 1.18 (3H, d), 1.57 (3H, d), 2.86 (1 H, m), 4.32 (1 H, m), 7.24 (2H, m), 7.36 (2H, m), 7.69 (2H, m). MS (ES'): 230.2 (100%). E. Terc-butil estar (2-(4-Hidroksi-2,6-dtmetil-fenil)-1-{izopropil-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-karbamoil}-etii)-karbaminske kiseline. U rastvor 2-terc-butoksikarbonilamino-3-(4-hidroksi-2,6 dimetilfenil)-propionske kiseline (0.18 g, 0.6 mmol) u DMF (7 mL) dodati su izopropil-[1-(4-feni 1-1H imidazol-2-il)-etil]-amin (0.11 g, 0.5 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (0.22 g, 1.6 mmol) i 1-[3- (dimetilamino) propil]-3etilkarbodiimid hidrohlorid (0.12 g, 0.6 mmol). Dobijena smeša je mešana u atmosferi argona na st preko noći. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc i kombinovani organski ekstrakti su sukcesivno ispirani zasićenim vodenim rastvorom NaHC03, 1 N HCI, zasićenim vodenim rastvorom NaHCOji slanim rastvorom. Organska faza je zatim osušena iznad MgSO.<, filtrirana a filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom (eluent: EtOAc) da se dobije proizvod terc-butil estar (2-(4hidroksi-2,6-dimetil-fenil)-1-{izopropil-[1-(4-feml-1H-im^ kiseline (0.13 g, 50%). MS(ES'): 521.5 (100%).F. 2-Amino-3-(4-hidroksi-2,6-dimetil-fen11)-N^Rastvor (2-(4-hidroksi-2,6-dimetil-fenil)-1-{izopropil-[1-(4-feniM kiselinaterc-butilestra (0.13 g, 0.25 mmol) u triftuorosirćetnoj kiselini (5 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak je prečišćen preparativnom LC i liofilizovan dajući TFA so jedinjenja iz naslova u vidu belog praha (0.042 g). 'H NMR (300 MHz, CDCIi):60.48 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.76 (3H, d), 2.28 (6H, s), 3.19 (2H, m), 3.74 (1 H, m), 4.70 (1 H, m), 4.32 (1 H, k), 6.56 (2H, s), 7.45 (4H, m), 7.74 (2H, m). MS (ES<*>): 421.2 (100%).
Primer 2
Metil-[2-metil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-propil3-amin i etil-[2-metil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-propil]-arnin
A. Terc-butil estar [2-metil-1-(2-okso-2-fenil-etilkarbamoil)-propil]-karbaminske kiseline. Jedinjenje 2a je pripremljeno prema Primeru 1 pomoću odgovarajućih reagensa, polaznih materijala i postupaka poznatih onima koji su verzirani u stanje tehnike.
B. Terc-butil estar [2-metil-1-(4-fenil-1-H-imidazol-2-il)-propil]-karbam1nske kiseline. Praćenjem postupka opisanog u Primeru 1 za konverziju Jedinjenja 1a u Jedinjenje 1b i korišćenjem odgovarajućih reagensa i postupaka poznatih onima koji su verzirani u stanje tehnike, pripremljen je terc-butil estar [2-metil-1-(4-fenil-1-H-imidazol-2-il)-propil]-karbaminske kiseline, Jed 2b.
Nakon obrade, smeše sirovi proizvod je podvrgnut fleš hromatografiji na silika gelu (eluenti: CH2CI2, a zatim 4:1 CHzCli/EtiO, a zatim EtOAc). Obradom frakcija dobijeno je 1.08 g (27%) obnovljenog terc-butilestra [2-metil1-(2-okso-2-fenil-etilkarbamoil)-propil]-karbaminske kiseline (Jed 2a), 1.89 g (50%) terc-butilestar [2-metil-1-(4-fenil-1-H-imidazol-2-il)-propil]-karbaminske kiseline (Jed 2b), i 0.60 g smeše N-[2-metil1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-propil]-acetamid (Jed 2c) i acetamida. Jed 2c je prečišćeno rastvaranjem u vrelom CHiCN i hlađenjem do 0<*>C. Prikupljanje taloga sukcionom filtracijom dalo je 0.21 g (7%) N-[2-metil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-propil]-acetamida, Jed 2c, u vidu belog praha (HPLC: 100%@254 nm i 214 nm). 'H NMR (300 MHz, CDCIj): 5 7.63 (2H, br s), 7.33 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.25 - 7.18 (2H, m), 4.78 (1H, brs), 2.35 (1H, br m), 2.02 (3H, s), 1.03 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.87 (3H, d, J = 6.7 Hz); MS (ES') (relativni intenzitet): 258.3 (100) (M+1).
C. Metil-[2-metil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-propil]-amin. Rastvor terc-butil estra [2-metil-1-(4-fenil-1-H-imidazol-2-il)]-karbaminske kiseline (0.095g, 0.30 mmol) u THF (2.0 mL) je dodavan u kapima tokom 10 min u 1.0 M rastvor LiAlH4u THF (3.0 mL) uz refluks. Reakcija je održavana uz refluks tokom 2 h, ohlađena do sobne temperature, i ugašena sekvencijalnim tretmanom sa 0.11 mL hladne vode (5 °C), 0.11 mL 15% NaOH u vodenom rastvoru, i 0.33 mL hladne vode (5 'C). Dobijena čvrsta masa je uklonjena vakuumskom filtracijom a filtrat (pH 8 - 9) je ekstrahovan tri puta sa EtOAc. Kombinovane organske frakcije su osušene iznad MgSOj, filtrirane i koncentrovane da se dobije 0.58 g (84%) metil-[2-metil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-propil]-amina u vidu svetio žutog ulja (HPLC: 97%@254 nm i 214 nm). 'H NMR (300 MHz, CDCIi):67.69 (2H, d, J = 7.4Hz), 7.36 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.26 (1 H, s), 7.25 - 7.20 (1 H, m), 3.62 (1 H, d, J = 6.3 Hz), 2.35 (3H, s), 2.06 (1H, m), 0.99 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.89 (3H, d, J - 6.7 Hz); MS (ES*) (relativni intenzitet): 230.2
(100) (M+1). D. Etil-t2-metil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-propil]-amin. Rastvor N-[2-metil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-propil]-acetamida (0.077g, 0.30 mmol) u THF (2.0 mL) je dodavan u kapima tokom 10 min u refluksujući 1.0 M rastvor LiAlHiu THF (3.0 mL). Reakcija je održavana uz refluks tokom 11 h, ohlađena do sobne temperature, i ugašena sekvencijalnim tretmanom sa 0.11 mL hladne vode (5 °C), 0.11 mL 15% NaOH u vodenom rastvoru, i 0.33 mL hladne vode (5 °C). Dobijena čvrsta masa je uklonjena vakuumskom filtracijom a filtrat (pH 8-9) je ekstrahovan tri puta sa EtOAc. Kombinovane organske frakcije su osušene iznad MgSO<, filtrirane i koncentrovane da se dobije 0.069 g 5:1 smeše (utvrđeno pomoću 'H NMR) etil-[2-metil-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-prop1l]-amina i obnovljeno Jed 2c kao bezbojno ulje (HPLC: preklapanje pikova). 'H NMR (300 MHz, CDCIj): 5 7.67 (2H, br s), 7.35 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.26 - 7.17 (2H, m), 3.72 (1 H, d, J = 6.0 Hz), 2.56 (2H, dq,J =13.0, 7.1 Hz), 2.05 (1 H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.1Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.7 Hz); MS (ES<*>) (relativni intenzitet): 244.2 (100) (M + 1). Ovaj uzorak je bio dovoljnog kvaliteta za korišćenje u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.
[0092] Metil-[2-metil-1-(4-fenil-1H imidazol-2-il)-propil]-amin i etil-[2-metil-1-(4-fenil-1H-imidazol 2-il)-propil]-amin mogu biti supstituisani sa jedinjenjem 1d prema Primeru 1 i prevedeni u jedinjenja iz predmetnog pronalaska sa odgovarajućim reagensima, polaznim materijalima i postupcima prečišćavanja poznatim prosečnom stručnjaku.
Primer 3
(3,4-dimetoksi-benzil)-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-1l)-etii]-amin
[0093]
[0094] Rastvor 1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)etilamina (0.061 g, 0.33 mmol) iz Primera 1, i 0.55 g (0.33 mmol) 3,4-dimetoksibenzaldehida u 5 mL bezvodnog metanola je mešano na sobnoj temperaturi tokom 1 h a zatim ohlađeno na oko 0- 10 °C u ledenom kupatilu tokom 1 h. Reakcija je pažljivo tretirana sa 0.019 g (0.49 mmol) natrijum borohidrida u jednoj porciji i održavana 21 h na oko 0-10<*>C. Hladna 2M HCI u vodi je dodata u kapima (30 kapi), smeša je mešana tokom 5 min, a zatim delimično koncentrovana invocuobez grejanja. Ostatak je razmućen u EtOAc da se dobije suspenzija koja je tretirana sa 5 ml hladnog 3M vodenog rastvora NaOH i energično mešana dok se ne izbistri. Faze su razdvojene i vodeni stoj je ekstrahovan tri puta dodatno sa EtOAc. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani da se dobije 0.11 g (3,4-dimetoksi-benzil)-[1-(4fenil-1 H-imiđazol-2-it]-etil]-amina kao svetio žuto ulje (HPLC: 87%®254 nm i 66%@214 nm) MS (ES*) (relativni intenzitet): 338.1 (100) (M + 1). Ovaj uzorak je dovoljnog kvaliteta za korišćenje u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja. Jedinjenje iz naslova može biti supstituisano sa jedinjenjem1dprema Primeru 1 i prevedeno u jedinjenja iz predmetnog pronalaska sa odgovarajućim reagensima, polaznim materijalima i postupcima prečišćavanja poznatim prosečnom stručnjaku.
Primer 4
1- [4-(4-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] etilamin
[0095] A. Terc-butil estar {1-[4-(4-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etil]-karbaminske kiseline. Smeša amonijum acetata (19.3 g, 250 mmol) i glacijalne HOAc (35 mL) je mešana mehanički i zagrevana đo oko 100<*>C, da se dobije bezbojni rastvor za 5-10 min. Posle hlađenja do sobne temperature, dodata je vrsta smeša N-t-BOC-L-Alaninat (komercijalno dostupan kod Aldrich) i 4-fluorofenil gtioksal hidrata u porcijama uz meŠanje da se dobije žuta smeša. Dobijena smeša je zagrevana na 100 °C tokom približno 2 h pre hlađenja do sobne temperature. Smeša je hlađena do 0-5 "C, a zatim bazifikovana ukapavanjem konc. NH<OH (25 ml), HjO (25 mL), i EtOAc (40 mL), i dodatno konc. NH.OH (50 mL) da smešu učini alkalnom. Faze su razdvojene i vodena faza je ponovo ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovane organske faze su filtrirane kroz dikalit da se ukloni dobijena narandžasta čvrsta supstanca i isprane zasićenim vodenim rastvorom NaCI. Organska faza je zatim osušena iznad MgSO<, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije 4.27 g narandžasto-braon ostatka. Ostatak je rastvoren u rastvoru MeCN (22 mL) i DMSO (3 mL), a zatim prečišćen preparativnom HPLC na koloni Kromasil 10u C18 250 x 50 mm, uz eluiranje sa 35:65 MeCN:HjO gradijentom. Čiste frakcije su spojene i liofilizovane da se dobije 1.77 g proizvoda kao žuto-beli prah (42%TFAso). MS: m/z 306.1 (MH"). B. 1-[4-(4-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-iljetilamin. Terc-butil estar {1-[4-{4-ftuoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il]-etil}-karbaminske kiseline može biti BOC-deprotektiran korišćenjem postupka opisanog u Primeru 1 za konverziju jedinjenja 1e u jedinjenje 1f. Po završetku BOC-deprotekcije, dobijeni amin može biti supstituisan sa jedinjenjem 1c iz Primera 1 i preveden u jedinjenja iz predmetnog pronalaska sa odgovarajućim reagensima, polaznim materijalima i postupcima prečišćavanja poznatim prosečnom stručnjaku.
Primer 5
lzopropil-[4(5)-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-imidazol-2-ilmetil]-amin (smeša regio-izomera)
[0096] A. Jed 5a Regioizomeri. U ohlađeni rastvor 4(5)-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-imidazola (Tet. Lett. 1986, 27(35), 4095-8) (7.70 g, 28.1 mmol) u suvom THF (60 mL) dodat je n-butillitijum (2.5 M u heksanu, 22.5 mL, 56.2 mmol) na -78°Cpod H2. Dobijena smeša je mešana na -78<*>C tokom 1 h, nakon čega je dodat DMF (4.35 mL, 56.2 mmol). Posle mešanja na -78 °C još jedan sat, reakcija je zagrejana do sobne temperature i mešana preko noći. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCOi i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko NajSO«. Nakon filtriranja i uparavanja, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluent: EtOAc: heksan, 1:9) dajući 4(5)-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etol«imetil)-1H-imidazol-2-karbaldehid (5.11 g, 60%) kao smešu regioizomera. 'H NMR (300 MHz, CDCIj): 5 0.00 (9H, s), 2.98 (2H, t), 3.62 (2H, t), 5.83 (2H, s), 7.36 (1H, m), 7.44 (2H, m), 7.65 (1H, s), 7.86 (2H, m). MS (ES"): 303.0 (42%). B. Jed 5B regioizomeri. Izopropilamin (0.18 g, 3 mmol) i regioizomerna smeša 4(5)-fenil-1-(2-trimetitsilaml-etoksimetil)-1H-imidazol-2-karbaldehida (0.91 g, 3 mmol) su pomešani u 1,2-dihloretanu (10 mL), nakon čega je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (0.95 g, 4.5 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 h. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc i kombinovane organske faze su osušene preko Na2S04. Nakon filtracije i koncentracije, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluent: CH2CI2: CHjOH, 7:3) pri čemu je dobijen izopropil-[4 (5)-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-imidazol-2-ilmetil]-amin (0.70 g, 68%) kao smeša regioizomera. 'H NMR (300 MHz, CDCIj): 8 0.00 (9H, s), 0.94 (2H, t), 1.11 (6H, d), 2.89 (1 H, m), 3.56 (2H, t), 3.94 (2H, s), 5.39 (2H, s), 7.25 (2H, m), 7.37 (2H, m), 7.76 (2H, d). MS (ES'): 346.6 (75%).
[0097] Jedinjenje 5b može biti supstituisano sa jedinjenjem 1d prema Primeru 1 i obrađeno u jedinjenja iz predmetnog pronalaska sa odgovarajućim reagensima, polaznim materijalima i postupcima prečišćavanja poznatim prosečnom stručnjaku.
Primer 6
2-amino-3-(4-hidroksi-fenil)-N-izopropil-N-(5-metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-propionamid trifluoroacetat (1:2)
[0098] A.Jed 6a Regioizomeri.Brom (1.17 mL, 22.76 mmol) je polako dodat u ledom ohlađenu regioizomernu smešu 4(5)-metil-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-imidazol-2-karbaldehida (5.47 g, 22.76 mmol; JOC, 1986, 51 (10), 1891-4) u CHCIj(75 mL). Reakcija je zagrevana do sobne temperature, nakon 1.5 h, a zatim je mešana još 1 h. Reakciona smeša je zatim ekstrahovana zasićenim vodenim NaHCOj, i organska faza je zatim osušena iznad Na!S04, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije 7.46 g sirovog materijala. Ovaj materijal je destilovan pod vakuumom (bp 127-135 'C; 1 mm Hg) da se dobije 3.16 g (43%) čvrstog proizvoda regioizomerne smeše, Jed 6a, kao žuta tečnost, koja je upotrebljena bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR (CDCij) o 0 (s, 9H), 0.9-1.0 (t, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.5-3.6 (t, 2H), 5.8 (s, 2H), 9.75 (s, 1 H). B. Jed 6b regioizomeri. Izopropilamin (0.30 g, 5 mmol) u 1,2-dihloroetanu (2 mL) je dodat u rastvor 5<*>C regioizomera Jed 6a (0.96 g, 3 mmol) u 1,2-dihloroetanu (70 mL). Posle mešanja od 5 min, natrijum triacetoksiborohidrid (1.80 g, 8.5 mmol) je dodat u reakcionu smešu. Smeša je postepeno zagrevana do sobne temperature i mešana tokom 24 h. U ovom trenutku, je dodat dodatni deo natrijum triacetoksiborohidrida (0.60g, 2.8 mmol) i reakcija je mešana dodatnih 16 h. Reakcija je zatim ohlađena na približno 10 °C i tretirana uz mešanje sa zasićenim vodenim NaHCOj. Nakon mešanja tokom 15 min, slojevi su razdvojeni i organska faza je osušena iznad Na2SO«, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije 1.20 g (TW 1.09 g) regioizomerne smeše, Jed 6b, kao žuto ulje koje je upotrebljeno direktno bez daljeg prečišćavanja. C. Jed 6c regioizomeri. Izobutil hloroformat (0,43 g, 3,15 mmol) je dodat u rastvor na 0 °C koji sadrži 2-terc-butoksikarbonilamino-3-(4-terc-butoksi-fenil)-propionsku kiselinu (1.21 g, 3.6 mmol; Advanced Chem Tech), N-metilmorfolin (362 mL, 3.3 mmol), i CHiCb (60 mL). Posle mešanja od 1.5 h, Jed 6b (1.09 g, 3 mmol) je dodato u reakcionu smešu. Reakciona smeša je zatim zagrejana do sobne temperature i mešana 16 h. Reakciona smeša je zatim ađsorbovana na silika gelu, i fleš hromatografijom na silika gel koloni eluirana sa 25% etil acetat/heksanom. Željene frakcije su spojene i koncentrovane pod sniženim pritiskom da se dobije 715 mg (35%) regioizomera Jed 6c kao bistro ulje (TLC: 25% EtOAc/heksan R, = 0.3, homogeno; HPLC: 100% na 254 i 214 nm, 7.51 min). D. Jed 6d regioizomeri. U regioizomere Jed 6c (90 mg, 0.132 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (2 mL) je dodata fenil borna kiselina (32.2 mg, 0.26 mmol), a zatim 2M Na:C03(aq) (0.53 mL, 1.06 mmol). Dobijena smeša je degasirana sa N25 min a zatim je dodat paladijum tetrakis trifenilfosfin (53 mg, 0.046 mmol). Reakcioni sud je zatvoren i zagrevan do 80<*>C tokom 14 h uz snažno mešanje. Posle hlađenja do sobne temperature smeša je osušena iznad MgSO<, filtrirana kroz dikalit, i koncentrovana u struji N2. Ostatak je rastvoren u maloj količini EtOAc i prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (eluent: 5% - 25% EtOAc/heksan). Željene frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom da se dobije 55 mg (61%) regioizomerne smeše Jed 6d, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (TLC: 25% EtOAc/heksan Rf= 0.3; HPLC: 100% na 254 nm; 88 % na 214 nm, 6.50 min). E. 2-Amino-3-(4-hidroksi-fenil)-N-izopropil-N-(5-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-ilmetil)-propion-amid Trifluoroacetat (1:2). Trifluorsirćetna kiselina (1 mL) je dodata u Jed 6d regioizomera (55 mg, 0.081 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle 6 h, višak TFA je uklonjen u struji N2. Ostatak je rastvoren u maloj količini acetonitrila i prečišćen preparativnom HPLC na koloni YMC C18 100 x 20 mm. Najčistije frakcije su spojene i liofilizovane da se dobije 37 mg (74%) jedinjenja iz naslova kao beli liofil (TLC: 5:1 CHCb: MeOH Rr= 0.55, homogeno; HPLC: 100% na 214 nm HPLC/MS: m/z 393 (MH<*>)). 'H NMR (MeOH-d4) 8 0.85-0.9 (d, 3H), 1.2-1.25 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.05-3.1 (t, 2H), 4.0-4.15 (m, 1 H) , 4.55-4.6 (d, 1 H), 4.7-4.85 (m, 2H), 6.65-6.7 (d, 2H), 6.95-7.0 (d, 2H), 7.45-7.6 (m, 5H).
Primer 7
(3,4-dihloro-benzil)-(4-fenil-1H-imidazol-2-ilmetil)-amintrifluoroacetat (1:2)
[0099]
[0100] Korišćenjem postupka opisanog u Primeru 5 i supstitucijom 3,4-dihlorobenzilamina izopropilaminom, dobijen je (3,4-dihloro-benzil)-[4(5)-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-imidazol-2-ilmetil]-amin kao par regioizomera. Uzorak (95 mg, 0.21 mmol) ovog jedinjenja je rastvoren u TFA (3 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon 2 h smeša je koncentrovana u struji azota. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC, najčistije frakcije su sastavljene i liofilizovane da bi se dobio željeni proizvod (3,4-dihloro-benzil)-(4-fenil-lH-imidazol2-ilmetil)-amin kao beličast liofil.
[0101] Prema postupku opisanom u Primeru 1, zamenom (3,4-dihloro-benzil)-(4(5)-fenil-1H-imidazol-2-ilmetil)-amina sa Jed 1d, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se sintetišu sa odgovarajućim reagensima, polaznim materijalima i metodama prečišćavanja poznatim prosečnom stručnjaku.
Primer 8
Metil estar (S)-2-terc-butoksikarbonilamino-3-(2,6-dirnetil-4-trifluorometansulfonilfenil)-propionske kiseline
[0102] A. Metil estar (S)-2-terc-butoksikarbonilamino-3-(2,6-dimetil-4-trifluorornethansulfonilfenil)-propionske kiseline. U hladan rastvor Boc-L-(2,6-DiME)Tyr-OMe (7.0 g, 21.6 mmol; Izvori: Chiramer ili RSP AminoAcidAnalogues) i N-feniltrifluorometansulfonimida (7.9 g, 22.0 mmol) u dihlorometanu (60 mL) dodat je trietilamin (3.25 mL, 23.3 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na 0 °C 1 h i polako zagrevan do sobne temperature. Po završetku, reakcija je ugašena dodavanjem vode. Izdvojena organska faza je isprana sa 1 N NaOH rastvorom, vodom i osušena iznad Na2SO., preko noći. Nakon filtriranja i uparavanja, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluent: EtOAc-heksan: 3:7) da se dobije željeni produkt (9.74 g, 99%) kao bistro ulje; 'H NMR (300 MHz, CĐCh): đ 1 -36 <9H, s), 2.39 (6H, s), 3.06 (2H, d, J = 7.7 Hz), 3.64 (3H, s), 4.51-4.59 (1 H, m), 5.12 (1 H, d, J - 8.5Hz), 6.92 (2H, s); MS (ES<*>) (relativni intenzitet): 355.8
(100) (M-Boc)<*.>
B. (S)-4-(2-terc-butoksikarbonilamino-2-metoksikarboniletil)-3,5-dimetilbenzojeva kiselina. U suspenziju (S)-2-terc-butoksikarbonilamino-3-(2,6-dimetil-4-trifluorometansulfonilfenil)-propionske kiseline (9.68 g, 21.3 mmol), KzCOj(14.1 g, 0.102 mol), Pd (OAc) 2 (0.48 g, 2.13 mmol) i 1,1'-bis (difenilfosfino) ferocen (2.56 g, 4.47 mmol) u DMF (48 mL) je barbotiran gasovitim CO tokom 15 min. Smeša je zagrevana na 60 °C tokom 8 h sa CO balonom. Ohlađena smeša je razdeljena između NaHCOji EtOAc, i filtrirana. Vodeni sloj je odvojen, acidifikovan sa 10% vodenim rastvorom limunske kiseline, ekstrahovan sa EtOAc, i konačno osušen iznad Na2S04. Filtriranje i koncentrovanje filtrata dalo je ostatak. Ostatak je rekristalisan iz EtOAc-heksana da se dobije željeni produkt (7.05 g, 94%); 'H NMR (300 MHz, CDCIs): 1.36 (6 9H, s), 2.42 (6H, s), 3.14 (2H, J = 7.4Hz), 3.65 (3H, s), 4.57-4.59 (1 H, m), 5.14 (1 H, d, J = 8.6Hz), 7.75 (2H, s); MS (ES<*>)
(relativni intenzitet): 251.9 (100) (M-Boc)<*>.
C. Metil estar (S)-2-terc-butoksikarbonilamino3-(4-karbamoit-2,6-dimetilfenil) propionske kiseline. U rastvor (S)-4-(2-terc-butoksikarbonilamino-2-metoksikarboniletil)-3,5-dimetilbenzojeve kiseline (3.00 g, 8.54 mmol), PyBOP (6.68 g, 12.8 mmol) i HOBt (1.74 g, 12.8 mmol) u DMF (36 mL) uz mešanje su dodati su DIPEA (5.96 mL, 34.2 mmol) i NH„CI (0.92 g, 17.1 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 40 min pre nego što je podeljena između vodenog rastvora NH.CI i EtOAc. Izdvojena organska faza je oprana sa vodenim rastvorom 2N limunske kiseline, zasićenim vodenim rastvorom NaHCOji fiziološkim rastvorom, zatim osušena iznad Na2SO.i preko noći. Nakon filtriranja i koncentrovanja, ostatak je prečišćen pomoću fleš kolonske hromatografije (eluent: EtOAc) da se dobije proizvod. (3.00 g, 100%); 'H NMR (300 MHz, CDCIj): S 1.36 <9H, s), 2.39 (6H, s), 3.11 (2H, J = 7.2Hz), 3.65 (3H, s), 4.53-4.56 (1H, m), 5.12 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5.65 (1H, brs), 6.09 (1 H, br s), 7.46 (2H, s); MS(ES*)(relativni intenzitet): 250.9 (100) (M-Boc)<*.>D. (S)-2-terc-Butoksikarbonilamino-3-(4-karbamoil-2,6-dimetilfenil) propionska kiselina. U ledom ohlađeni rastvor metil estra iz Koraka C (2.99 g, 8.54 mmol) u THF (50 mL) dodat je vodeni rastvor LiOH (1 N, 50 mL) i mešan na 0 " C. Nakon što je potrošen polazni materijal, organski rastvarači su uklonjeni i vodena faza je neutralisana sa ohlađenim 1 N HCl na 0<*>C, ekstrahovana sa EtOAc i osušena iznad Na2SO*preko noći. Filtriranje i uparavanje do suvog je dovelo do kiseline iz naslova (S)-2-terc-butoksikarbonilamino-3-(4-karbamoil-2,6-dimetilfenil) propionske kiseline (2.51 g, 87%); 'H NMR (300 MHz, DMS0-d6):61.30 (9H, s), 2.32 (6H, s), 2.95 (1H, dd, J = 8,8, 13.9 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 6.2, 14.0 Hz), 4.02-4.12 (1 H, m), 7.18-7.23 (2H, m), 7.48 (2H, s), 7.80 (1 H, s); MS (ES<*>) (relativni intenzitet): 236.9 (6) (M-Boc)<*.>
Primer 9
5-({[2-Amino-3-(4-karbamoil-2,6-dime^ metoksi-benzojeva kiselina
[0103] A.Metil estar 2-Metoksi-5-{[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etilamino]-metil}-benzojeve kiseline.Korišćenjem procedura opisanih u Primeru 3, supstitucijom metil estra 5-formil-2-metoksi-benzojeve kiseline (WO 02/22612) sa 3,4-dimetoksibenzaldehidom, pripremljen je metil estar 2-metoksi-5-{[1-(4-fenil-1H-imidazol*2-il)-etilamino]-metil]-benzojeve kiseline. B. Metilestar 5-({[2-terc-ButoksikarbonilmeWI-3-(4-karbam 2-il)-etil]-amino}-metil)-2-metoksi-benzojeve kiseline.Korišćenjem postupka iz Primera 1 za konverziju Jed1du Jed1e,supstitucijom metil estra 2-metoksi-5-{[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il) -etilamino]-metil}-benzojeve kiseline sa jedinjenjem1di zamenom2- terc-Butoksi-karbonilamino-3-(4-karbamoil-2,6-dimetil-fenilpropionske kiseline iz Primera 8 sa 2-ferc-Butoksi-karbonilamino-3-(4-hidroksi-2,6-dimetil-fenil)-propionskom kiselinom, pripremljeno je Jed9a.
C5-({[2-terc-butoksikarbonilaminoO-(4-larbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil-1H-lmidazoh
amino}-metil)-2-metoksi-benzojeva kiselina.Metil estar 5-({[2-terc-Butoksikarbonilmetil-3- (4 -karbamoil -2,6 -dimetil
-fenil) -propionil] - [1- (4-fenil-1H-imidazol-2-il) -etil]-amino]-metil)-2-metoksi-benzojeve kiseline je rastvoren u ledom rashlađenom (0-10 °C), mešovitom sistemu rastvarača THF (10 mL) i MeOH (5 mL). U0H-H20/vodena suspenzija (2.48 M; 3.77 mL) je dodata u kapima, a zatim je reakcija ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana preko noći. Dobijena smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i osnovni rastvor je neutralisan sa 2N limunskom kiselinom do blago kiselog. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da se uklone isparljivi materijali, nakon čega je preostala vodena faza ekstrahovana sa EtOAc (3 k 26 mL). Ove kombinovane organske faze su osušene iznad MgS04, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom da se dobije 2.26 g (146% od teorijskog) bledo žućkasto-bele čvrste materije. Ovaj sirovi materijal je rastvoren u 10 % rastvoru MeOH/CHjCI;i adsorbovan na 30 g silike. Adsorbovani materijal je podeljen i hromatografisan na ISCO koloni sa normalnom fazom u dva prolaza, koristeći 40 g Redi-Sep kolonu za oba prolaza. Sistem rastvarača je bio MeOH/CHiCl; sledeći gradijent sistem: Inicijalno 100% CH2Cj!, 98%-92% tokom 40 min; 90% tokom 12 min, a zatim 88% tokom 13 min. Željeni proizvod je eluirao između 44-61 min. Željene frakcije su spojene i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 1.74 g (113% od teorijskog) 5-({[2-terc-butoksikarbonilamino-3-
(4-karbamoil2,6-đimetilfenil)-^ kiseline, Jed 9b, u vidu bete čvrste supstance,
D 5-({[2-Amino-3-(4-karbamoil-2,6-dimetil-fert
metoksi-benzojeva kiselina.Porcija Jed 9b (0.27g, 0.41 mmol) je rastvorena u EtOAc (39 mL)/THF (5 mL), filtrirana a zatim tretirana gasovitim HCl 15 min. Nakon završetka adicije HCl, reakcija je lagano zagrevana do sobne temperature i izdvajanja čvrstog taloga. Posle 5 h reakcija jebila >97% kompletna prema LC (@ 214nm; 2.56 min.). Mešanje je nastavljeno tokom 3 dana, a zatim je čvrsta supstanca sakupljena i isprana sa malom količinom EtOAc. Dobijena čvrsta supstanca je osušena pod visokim vakuumom pod refluksom toluena tokom 2.5h da se dobije 0.19 g (71%) željenog jedinjenja 9c u obliku bele čvrste supstance di-HCl soli.
Primer 10
[0104] A.Metil estar 4-{[1-(4-feni'-1H-imidazol-2-il)-etilamino]-metil]-benzojeve kiseline.Korišćenjem postupka opisanog u Primeru 3, supstitucijom metil estra 4-formit-benzojeve kiseline sa 3,4-dimetoksi-benzaldehidom, pripremljen je metil estar 4-{[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etilamino]-metil}-benzojeve kiseline. B.Metil estar 4-({[2-Amino-3-(4-hidroksi-2,6-dimetil-fenil)-<p>ro<p>ionil]-[1-(4-fenil-1HMmidazol-2-il)-etil]-amino]-metilj-benzojeve kiseline.Da se pripremi proizvod, metil estar 4-{[1-(4-fenil-JH-imidazol-2-il)-etilamino]-metil} benzojeve kiseline je supstituisan jedinjenjem 1 d iz Primera 1 i obrađen prema proceduri iz Primera1. C.4-({[2-Amino-3-(4-hidroksi-2,6-dfmetil-fenil^ benzojeva kiselina.Rastvor metil estra 4-({[2-amino-3-(4-hidroksi-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil1H-imidazol-2-il)-etil]-amino]-metil)-benzojeve kiseline (TFA so), (0.043 g, 0.067 mmol) u 5 mL THF je ohlađen u ledenom kupatilu. Hladan (5-10 'C) 3M vodeni rastvor LiOH (5 mL) je i reakciona smeša je snažno mešana dok je bila hladna. Dodat je rashlađen (5-10<*>C) 2M vodeni rastvor HCl (7.5 mL) u kapima do neutratizuje i smeša je mešana 5 min, a zatim delimično koncentrovana invacuobez grejanja. Dobijena vodena suspenzija je ekstrahovana sedam puta sa EtOAc. Ekstrakti su osušeni iznad NajSO*, filtrirani i koncentrovani da se dobije 0.030 g 4-({[2-amino-3-(4-hidroksi-2,6 -dimetil-fenit)
-propionil]- [1-(4-fenil-1H-imidazot-2-il)-etil] -amino}-metit) benzojeve kiseline u vidu belog praha. Ovaj materijal je sipan u EtOH i tretiran sa 1 M HCl u EtiO. Rastvor je koncentrovan i ostatak je triturisan sa CH3CN. Uzorak od 0.021 g
(5356) 4-({[2-amino3-(4-hidroksi-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-it)-etil]-amino}-metil)-benzojeve kiseline je sakupljen u obliku njene HCl soli. MS (ES ) (relativni intenzitet): 513.2 (100) (M+1).
Primer 11
3-({[2-Amino-3-(4-hidroksi-2,6-dimetil-fenil)-proplonil]-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-amino} -metil)-benzamid
[0105] A.3-{[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etilamino]-metil}-benzonitril.Korišćenjem postupka opisanog u Primeru 3, proizvod je dobijen supstitucijom 3-formil-benzonitrila sa 3,4-dimetoksibenzaldehidom. 8. Terc-butil estar [1-{(3-Ci>no-benzH)-[H4-fen1M fenil)-etil]-karbam1nske kiseline. Za pripremanje proizvoda 3-{[1-{4-fenil-lH-imidazol-2-iL)-etilamino]-metil}-benzonitril je supstituisan sa Jed 1d iz Primera 1 i obrađen prema proceduri iz Primera 1. C Terc-butil estar [1-{(3-Karbamoil-benzil)-[1-(4-fenil-1H-im1dazol-2-il)-etil]-karbamoil)-2-(4-hidrokst-2,6-dimetilfenil)-etil]-karbaminske kiseline. Rastvor terc-butil estra [1-{(3-cijano-benzil)-[1- (4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-etil] -karbamoil) -2-(4-hidroksi-2,6-dimetil-fenil) -etil] karbaminske kiseline (0.070 g, 0.12 mmol) u 3 mL EtOH je tretiran sa 1.0 mL 30% vodonik peroksida a odmah zatim 0.1 mL 6M vodenog rastvora NaOH. Reakciona smeša je snažno mešana 18 h i ugašena sipanjem u rashlađenu vodu (5-10 °C). Vodeni rastvor je ekstrahovan pet puta sa EtjO i kombinovani ekstrakti su osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani da se dobije 0.051 g terc-butil estra [1-((3-karbamoil-benzil)-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il) -etil] -karbamoil] -2-(4-hidroksi-2,6-dimetil-fenil) -etil]-karbaminske kiseline u obliku bezbojnog ostatka (HPLC: 84% @ 254 nm i 77% @ 214 nm). MS (ES<*>) (relativni intenzitet): 612.5 (100) (M+1). Ovaj uzorak je bio dovoljnog kvaliteta za korišćenje u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja. D 3-({[2-Amlno-3-(4-hidroksi-2>6-d1met1l-fenil)-propion1l]-[1-(4-fenil-1H-imidazoi-2-1l)-etil]-amino}-metit)-benzamid. Terc-butil estar [1-{(3-karbamoil-benzil)-[1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil] -karbamoil}-2-(4-hiđroksi2,6-dimetil-fenil)-etil]-karbaminske kiseline može biti BOC-deprotektiran korišćenjem postupka opisanog u Primeru 1 za konverziju Jed 1e u Jed 1f da se dobije jedinjenje iz naslova.
Primer 12
4-{2-Amlno-2-[{1-[4-(2-cijano-fenil)-1H-1midazol-2-il]-etil}-(3,4-dimetoksi-benzil)-karbamoil]-etil}-3,5dimeti benzamid
[0106] A. Terc-butil estar {1-[2-(2-Bromo-fenil)-2-okso-etfIkarbarnoil]-etil}-karbaminske kiseline. Jedinjenje 2a je pripremljeno prema Primeru 1 korišćenjem odgovarajućih reagensa, polaznih materijala i postupaka poznatih onima koji su verzirani u stanje tehnike. B. Terc-butil estar {1-[4-(2-Bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etil]-karbaminske kiseline. Nakon postupka opisanog u Primeru 1 za konverziju Jed 1a u Jed lb i korišćenjem odgovarajućih reagensa i postupaka poznatih onima koji su verzirani u stanje tehnike, pripremljeno je Jed 12b. C. 1-[4-(4-Bromo-fenil)-1H-imidazol-2-1l]etilamin. Korišćenjem postupka opisanog za konverziju jedinjenja 1e u 1f, pripremljeno je Jed 12c. 0 Terc-butil estar T> [{1- [4- (2-Bromo-fenil)- 1H- imidazol-2-il]- etil}- (3,4-dimetoksi-benzil) -karbamoil] -2-(4-karbamoil-2,6-dimet1l-fenil)-etil]-karbaminske kiseline. Priozvod je dobijen korišćenjem postupka opisanog u Primeru 9, Korak D, i zamenom 1-[4-(4-bromo-feml)-1H-imidazol-2-il] etilamina sa 1-(4-feml-1H-imidazol-2-il) etilaminom. E. Terc-butil estar {2-(4-Karbamoil-2,6-dimetil-fenil)-1-[{1-[4-{2<ijano-fenil)-1H-imidazol-2-i etil}- (3,4-dimetoksibenzil)-karbamoil]-etil}-karbaminske kiseline. U rastvor Terc-butil estra [1-[{1-[4-(2-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etil}-(3,4-dimetoksi-benzil)-karbamoil]-2-(4-karbamoil-2,6-dimed kiseline (294 mg; 0.4 mmol) u DMF (2 mL) dodat je Zn(CN)2(28 mg; 0.24 mmol). Dobijena smeša je degasirana argonom tokom 5 min, a zatim je dodat Pd (PPh3)< (92 mg; 0.08 mmol), i sistem je odmah zagrejan na 100<*>C. Posle zagrevanja od 6 h, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i podeljena između EtOAc i vode. Organska faza je osušena iznad NajSO^, filtrirana i koncentriovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je podvrgnut reverzno faznoj HPLC (voda/acetonitril/0.1% TFA). Frakcije od interesa su kombinovane, bazifikovane dodatkom zasićenog vodenog NaHCOji ekstrahovane dva puta sa EtOAc. EtOAc ekstrakti su spojeni, osušeni iznad NaiSC, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo 146 mg (54%) željenog terc-butil estra {2-(4-karbamoil-2,6-dimetil-fenil)-1-[{1-[4-(2-cijano-feml)-1H-imidazot-2-il]-etil}-(3,4-dimetoksi-benzil)-karbamoil]-etii} karbaminske kiseline (HPLC: 96%®254 nm i 97%@214 nm). Ovaj uzorak je bio dovoljnog kvaliteta za korišćenje u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja. F. 4-{2-Am1no-2-[{ 1 -[4-(2-cijano-fenil)-1 H-imidazol-2-i l]-etl l}-(3,4-dimetoksi-benzil)-karbamoi l]-etil}3,5-dimeti I-benzamid. Terc-butil estar {2-(4-karbamoil-2)6-dimetil-fenil)-1-[{1-[4-(2-cijano-fenil)-1H-imidazol-2il]-etil}-(3,4-dimetoksi-benzil)-karbamo1l]-etil} karbaminske kiseline može biti BOC-deprotektiran korišćenjem postupka opisanog u Primeru 1 za konverziju jedinjenja 1e u jedinjenjem 1f, da se dobije jedinjenje iz naslova.
Primer 13
3-(2-[1-[(2-Amino-3-(4-karbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propionil]-(3,4-d1metoksi-benzil)-amino]-etil}1H-im1dazol-4-1l)-benzojeva kiselina
[0107] A, 1- [4- (3-bromc^fenil)-1H-tmidazol-2-il]-etilam1n. Korišćenjem postupka opisanog u Primeru 12, i odgovarajuće supstituisanih početnih materijala i reagenasa, pripremljen je 1-[4-(3-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il] etilamin.
B. {1-[4-(3-bromo-feni()-lH-imidazol-2-ll]-etil}-(3,4-dimetoksibenzil)-amfn. Proizvod je dobijen pomoću postupka opisanog u Primeru 3, i supstitucijom 1-[4-{3-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il] etilamina sa 1-(4-fenit-1H-imidazot-2-il)-etilamfnom.
C Terc-butil estar [1- [{1- [4- (3-Bromo-fenll) ■1H-imidazol-2-il3-etii}-(3,4-dimetoksi-ben7il)- karbamoil]-2-{4-karbamoll 2,ć-dimetil-fenil)-etil]-karbaminske kiseline. Proizvod je pripremljen pomoću postupka iz Primera 1 za konverziju Jed 1d u Jed 1e, supstitucijom {1-[4-{3-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-it]-etit}-(3,4-dimetoksi benzil)-amina sa Jed 1d i supstitucijom 2-terc-butoksikarbonil-amino-3-(4-karbamoil-2,6-dimetit-fenil-propionske kiseline iz Primera 8 sa 2-terc-butoksikarbonil-amino-3-(4-hidroksi-2,ć-dimetil-fenil)-propionskom kiselinom.
D 3-(2- (1- [[2-terc- Butoksikarbonilamino-3- (4-karbamoil-2,6-dirnetMen1l)- propionil]- (3,4-dimetoksibenzil)-amino]-etil]-1H-imidazol-4-il)-benzojeva kiselina. U rastvor terc-butil estra [1-[{1-[4-(3-bromo-fenil)-1H-imidazol2-it]-etil}-{3,4-dimetoksi-benzil)-karbamoil]-2-(4-karbamoil-2,ć-dimetil-fenil)-etil]-karbamfnske kiseline (290 mg; 0.40 mmol) u DMF (5mL) dodat je K2COj(262 mg; 1,9 mmol) i dobijena mešavina je 5 min degasirana argonom. Tada su dodati Pd(0Ac)2(8.9 mg; 0.04 mmol) i 1,1-bis(difenilfosfino)ferocen (0.083 mmola 46 mg). Zatim je kroz dobijenu smešu propuštan ugljen monoksid tokom 10 min na sobnoj temperaturi, reakcija je zatvorena, i zagrevana na 100 'C tokom 6 h. Posle hlađenja do sobne temperature smeša je podeljena između EtOAc i vode, filtrirana kroz Celite, a zatim razdvojena. Vodena faza je zatim isprana sa drugom porcijom EtOAc. Vodena faza je zatim zakišeljena do pH 5 sa 2N limunskom kiselinom, a dobijeni vodeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (4x). Ovi poslednji EtOAc ekstrakti su sastavljeni, sušeni iznad MgS04, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom, dajući sirovi proizvod (HPLC: 87% na 254 nm).
E. 3-(2-{1-[[2-Amino-3-(4-karbamoil-2,6-dfmetil-fenil)-propionil]-(3,4-dimetoksi-benzil)-amino]-etil} -1H-imidazol-4-il)-benzojeva kiselina. 3-(2-{1-[[2-terc-Butoksikarbonilamino-3-(4-karbamoil-2,6-dimetilfenil)-propionil]-(3,4-dimetoksi-benzil)-amino]-etil]-lH-1midazol-4-il)-benzojeva kiselina može biti BOC-deprotektirana korišćenjem postupka opisanog u Primeru 1 za konverziju Jed 1e u Jed 1f, da se dobije jedinjenje iz naslova.
Primer 14
4-(2-Amino-2-{[2-hidroksi-1-(4-fen1l-1H-imidazol-2-il)-etil]-izopropil-karbamoil}-et1l)-3,5-dimetil-benzamid
[0108] A. Terc-butil estar [2-Benziloksi-1-(2-okso-2-fenil-etilkarbamoil-etit]-karbaminske kiseline. Proizvod je dobijen pomoću postupka opisanog u Primeru 1 i zarnenom N-a-BOC-L-serin benzil estra saN-a-CBZL-alaninom.
B. Terc-butil estar [2-Benzlloksi-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-1l-etil]-karbaminske kiseline. Prema postupku opisanom u Primeru 1 za konverziju Jed 1a u Jed 1b, terc-butil estar [2benziloksi-1-(2-okso-2-fenil-etilkarbamoil-etil]-karbaminske kiseline je preveden u proizvod. C. [2-Benziloksi-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il-etilamin.Tercbutil estar [2-benziloksi-1-<4-feni[-1H-imidazol-2-il-etil] karbaminske kiseline može biti BOC-deprotektiran pomoću postupka opisanog u Pimeru 1 za konverziju Jed 1e u Jed 1f da se dobije proizvod. D. [2-BenziIoks"-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il-etil]-izopropil-amin. Prema postupku opisanom u Primeru 1 za konverziju Jed 1c u Jed 1d, [2-benziloksi-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il-etilamin je preveden u proizvod.
E. Terc-butil estar [1-{[2-Benziloksi-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-izopropil-karbamoil)-2-(4-karbamoil-2,6-dimetil-fenil)-etil]-karbaminske kiseline. Proizvod je dobijen korišćenjem postupka prema Primeru 1 za konverziju Jed 1d u Jed 1e, supstitucijom [2-benziloksi-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il-etil]-izopropilamina sa Jed 1d i supstitucijom 2-terc-butoksikarbonilamino-3-(4-karbamoil-2,ć-dimetil-fenil-propionske kiseline prema Primeru 8 sa 2-terc-butoksikarbonilamino-3-(4-hiđrok5i-2,6-dimetil-fenil)-propionskom kiselinom.
F. 4-(2-Amino-2-{[2-hidroksi-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-1l)-etil]- izopropil-karbamoil}-etii)-3,5-dimet1lbenzamid (TFA so). Rastvor terc-butil estra [1-{t2-benziloksi-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]- izopropil-karbamoil] 2-(4-karbamoil-2,6-dimetil-fenil) -etil]- karbaminske kiseline, (0.287 g, 0.439 mmol) u hloroformu (10 mL) je ohlađen u ledenom kupatilu i tretiran sa 0.62 mL (4.4 mmol) jodotrimetilsilana. Reakcija, koja se odmah zamaglila, je uz mešanje polako zagrevana do sobne temperature. Posle 16 h, reakciona smeša je ohlađena u ledenom kupatilu do 5-10 "C i tretirana sa 100 mL MeOH. Ugašena smeša je mešana na 5-10 °C tokom 30 min, uklonjena iz ledenog kupatila, mešana dodatnih 30 min i koncentrovana u vakuumu da se dobije 0.488 g ostatka oranž boje koji je podvrgnut reverzno faznoj HPLC (voda/acetonitril/0.1% TFA). Frakcije od interesa su kombinovane i uzorak je liofilizovan, da se dobije 0.150 g (59%) 4-(2-amino-2-{[2-hidroksi-1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-izopropil-karbamoit]-etil}-3,5-dimetil-benzamida (TFA so) u obliku belog praha (HPLC: 99%@254 nm i 100%@214 nm). MS (ES<*>) (relativni intenzitet): 464.1 (100) (M+1).
Primer
(S)-2-terc-butoksikarbonilamino-3-(4-karbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propionska kiselina
[0109] A. Trifluorometansulfonska kiselina 4-bromo-3,5-dimetil-fenil estar. U ohlađeni (0 °C) rastvor 4-bromo3,5-đimetilfenola (3.05 g, 15.2 mmol) u piridinu (8 ml) je dodat trifluorometansulfonski anhidrid (5.0 g, 17.7 mmol) u kapima. Po završenom dodavanju, dobijena smeša je mešana na 0 "C tokom 15 min, a zatim na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena dodavanjem vode, a zatim ekstrahovana sa EtOAc. Organski ekstrakti su isprani uzastopno vodom, 2N HCl (2x), slanim rastvorom i zatim osušeni iznad MgSC. Filtriranje i uparavanje do suvog je dalo Jedinjenje 15b (5.30 g, 95%) kao bezbojno ulje. 'H NMR (300 MHz, CDCI3):62.45 (6H, s), 7.00 (2H, s).
B. 4-Bromo-3,5-dimetilbenzojeva kiselina. U rastvor jedinjenja 15b (6.57 g, 19.7 mmol) u DMF (65 mL) dodati su K2C03 (13.1 g, 94.7 mmol), Pd (OAc) 2 (0.44 g, 1.97 mmol) i 1,1-bis (difenilfosfino) ferocen (2.29 g, 4.14 mmol). Dobijena smeša je produvavana gasovitim C0 tokom 10 min i zagrevana do 60 'C tokom 7.5 h sa CO!g, balonom. Ohlađena smeša je podeljena između vodenog NaHCOji EtOAc, i filtrirana. Vodena faza je odvojena, acidifikovana sa vodenim rastvorom 6N HCl, ekstrahovana sa EtOAc, i konačno osušena iznad Na2SO... Filtriranje i koncentrovanje filtrata je dalo sirovo jedinjenje 15c kao braon ostatak, koji je u sledećem koraku korišćen bez daljeg prečišćavanja. C. 4-Bromo-3,5-dimetil-benzamid. Suspenzija Jedinjenja 15c u DCM (40 mL) je dodat u SOCl2(3.1 mL, 42 mmol) i smeša je zagrevana pod refluksom 2 h. Nakon uklanjanja rastvarača uparavanjem, ostatak je rastvoren u DCM (40 mL) i dodat je amonijum hidroksid (28% NH3 u vodi, 2.8 mL). Smeša je zagrevana na 50 "C tokom 2 h i koncentrovana. Ostatak je razbtažen sa H20, ekstrahovan sa EtOAc, i organski deo je osušen iznad Na2S04. Nakon filtriranja i uparavanja, ostatak je prečišćen fleš kolonskom hramotagrafijom (eluent: EtOAc) da se dobije Jedinjenje 15d (2,90 g, 65% za 2 koraka) u obliku beličaste čvrste supstance. 'H NMR (300 MHz, CDjCN):62.45 (6H, s), 5.94 (1 H, brs), 6.71 (1 H, brs), 7.57 (2H, s); MS (ES<*>) (relativni intenzitet): 228.0 (100%) (M+1).
Metoda B: Smeša jedinjenja 15b (3.33 g, 10 mmol), PdCb (0.053 g, 0.3 mmol), heksametilđisilazana (HMDS, 8.4 mL, 40 mmol), i dppp (0.12 g, 0.3 mmol) je barbotirana gasovitim CO tokom 5 min a zatim mešana u CO balonu na 80<*>C tokom 4 h. U reakcionu smešu je dodat MeOH (5 mL). Smeša je mešana tokom 10 min, razbtažena sa 2N H2S04(200 mL), a zatim ekstrahovana sa EtOAc. Ekstrakt EtOAc je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCOj, slanim rastvorom i zatim osušen iznad Na2S04. Filtriranjem i uparavanjem dobijenog filtrata dobijen je ostatak, koji je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom (eluent: EtOAc) da se dobije Jedinjenje 15d (1.60 g, 70%) u obliku bele čvrste supstance. D. Metil estar 2-terc-Butoksikarbonilaminoakrilne kiseline. U suspenziju N-Boc-serin metil estra (Jed 15e, 2.19 g, 10 mmol) i EDC (2.01 g, 10.5 mmol) u DCM (70 mL) je dodat CuCI (1.04 g, 10.5 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 72 h. Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak je razblažen sa EtOAc, opran sa vodom i slanim rastvorom i zatim osušen iznad MgSO<. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluent: EtOAc: heksan -1:4) dajući Jedinjenje 15e (1.90 g, 94%) kao bezbojno ulje. 'H NMR (300 MHz, CDCI3): 5 1.49 (9H, s), 3.83 (3H, s), 5.73 (1H, d, J = 1.5Hz), 6.16 (1 H, s), 7.02 (1 H, s ).
E. Metil estar (Z)-2-terc-Butoksikarbonilamino-3-(4-karbamoil-2,6-dimetilfenil) akrilne kiseline. Flask napunjen jedinjenjem 15d (0.46 g, 2.0 mmol), jedinjenjem 15f (0.80 g, 4.0 mmol), tri-o-tolilfosfinom (0.098 g, 0.32 mmol), DMF (8 mL) je produvavan sa N2(g) 3 puta. Posle dodavanja tris (dibenzilidenaceton) dipaladijuma (0) (0.074 g, 0.08 mmol) i TEA (0.31 mL, 2.2 mol), reakciona smeša je zagrevana na 110 °C tokom 24 h. Tada je, reakcija ugašena dodavanjem vode, a zatim ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana sa 1 N HCl, zasićenim vodenim NaHCOj, slanim rastvorom i osušena iznad MgS04. Smeša je koncentrovana do ostatka, koji je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluent: EtOAcheksan - 1:1 do sam EtOAc) da se dobije Jedinjenje 15g (0.40 g, 57%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (300 MHz, CDjOD):61.36 (9H, s), 2.26 (6H, s), 3.83 (3H, s), 7.10 (1H, s), 7.56 (2H, s); "C NMR (75 MHz, DMS0-d4): <5 17.6, 25.7, 50.2, 78.7, 124.9, 126.4, 128.3, 131.2, 135.2, 135.5, 152.8, 164.3, 169.6; MS (ES<*>) (relativni intenzitet): 349.1 (38%) (M+1).
F. Metil estar (S)-2-terc-butoksikarbonilam1no-3-(4-karbamoil-2,6-dimet1lfenil) propionske kiseline. U reaktor napunjen sa rastvorom jedinjenja 15g (0.56 g, 1.6 mmol) u degasiranom MeOH (80 mL) dodat je [Rh(cod)(R,R-DIPAMP)j* 'BFv u struji argona. Reaktor je zatvoren i ispran sa H2, mešan na 60 'C pod pritiskom od 1000 psi u H2da se dobije 14d. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluent: EtOAc: heksan -1:1) da se dobije Jedinjenje 8c (0.54 g, 96%) kao bela čvrsta supstanca. ee: > 99%;<X>H NMR (300 MHz, CDCIj): 6 1.36 (9H, s), 2.39 (6H, s), 3.11 (2H, J = 7.2Hz), 3.65 (3H, s), 4.53-4.56 (1H, m), 5.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.65 (1H, brs), 6.09 (1H, br s), 7.46 (2H, s); MS (ES<*>)
(relativni intenzitet): 250.9 (100) (M-Boc)<*>.
G. (S)-2-terc-Butoksikarbonilamino-3-(4-karbamoil-2,6-dimetilfenil) propionska kiselina. U ledom rashlađeni rastvor Jedinjenja 8c (0.22 g, 0.63 mmol) u THF (3.5 mL) dodat je vodeni rastvor LiOH (1 N, 3.5 mL) i mešan na 0 'C. Nakon završetka reakcije, reakcija je koncentrovana, a vodena faza neutralizovana sa ohlađenim vodenim rastvorom 1N HCl na 0 "C, i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani ekstrakti su osušeni iznad NaiS04preko noći. Filtriranje i uparavanje filtrata do suvog je dovelo do Jedinjenja8d{0.20 g, 94%) u obliku bele čvrste supstance. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3 1.30 (9H, s), 2.32 (6H, s), 2.95 (1 H, dd, J = 8.8, 13.9 Hz), 3,10 (1 H, dd, J = 6.2, 14.0 Hz), 4.02-4.12 (1 H, m), 7.18-7.23 (2H, m), 7.48 (2H,5), 7.80 (1 H, s); MS (ES<*>) (relativni intenzitet): 236.9 (6) (M-Boc)<*>.
Primer 16
Racemat 2-terc-butoksikarbonilamino-3-(4-karbamoil-2,6-dimetilfenil)-propionske kiseline
[0110] A.Racemat metil estra2-terc-butoksikarbonilamino-3-(4-karbamoil-2,6-dimetil-fentl) propionske kiseline. U reaktor napunjen rastvorom Jedinjenja15g(0.68 g, 1.95 mmol) u MeOH (80 mL) dodat je 10% PDC (0.5 g). Reaktor je povezan sa hidrogenatorom i mućkan pod 51 psi Hjpreko noći. Smeša je filtrirana kroz celitni filter i filtrat je koncentrovan do suvog dajući Jedinjenje16a(0.676 g, 99%) kao belu čvrstu supstancu. 'H NMR spektar je bio identičan onom kod (S)-2-terc-butoksikarbonilamino-3-(4-karbamoil-2,6dimetil-fenil) propionske kiseline metil estra, Jedinjenje8c.B.Racemat2-terc-Butoksikarbonilamino-3-(4-karbamoil-2,6-dimetil-fenil) propionskekiseline.Korišćenjem postupka opisanog u primeru 15, za dobijanje (S)-2-terc-Butoksi- karbonilamino-3-(4-karbamoil-2,6-dimetil-fenil)propionske kiseline, pripremljeno je Jed16b,racemat 2-terc-butoksikarbonilamino-3-(4-karbamoil-2,6-dimetil-fenil) propionske kiseline.
[0111] Pomoću procedura iz gornjih Primera i odgovarajućih reagensa, polaznih materijala i postupaka prečišćavanja poznatih prosečnom stručnjaku, druga jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu biti pripremljena uključujući, ali ne ograničavajući se na:
Biološki Primeri
[0112] Afinitet vezivanja jedinjenja iz ovog pronalaska za opioidni receptor određen je prema sledećim procedurama i dobijeni su navedeni rezultati.
Primer 1
Ispitivanje Vezivanja Delta Opioidnih receptora Mozga Pacova
[0113] Mužjaci VVIstar pacova (150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, N.Y.) su žrtvovani cervikalnom dislokacijom, a njihovi mozgovi su uklonjeni i odmah stavljeni u ledeno hladan Tris HCl pufer (50 mM, pH 7,4). Prednji mozgovi su odvojeni od ostatka mozga koronalnom transekcijom, počinjući dorzalno počinjući dorzalno na kolikulu i prolazeći ventralno kroz spoj srednjeg mozga i ponsa. Nakon dfsekcije, prednji mozgovi su homoge nizova ni u Tris puferu u Teflon® staklenom homogenizatoru. Homogenat je razređen na koncentraciju od 1 g tkiva prednjeg mozga na 80 mL Tris pufera i centrifugiran na 39,000 x g tokom 10 min. Pelet je resuspendovan u istom volumenu Tris pufera koji je sadržao 5 mM MgCl2 uz nekoliko kratkih impulsa iz Politron homogen iza tora. Taj preparat partlkutata je korisćen za ispitivanje vezivanja delta opioidnog receptora. Nakon inkubacije sa delta selektivnim peptidnim ligandom - 4 nM [<3>H] DPDPE na 25 "C tokom 2.5 h na ploči sa 96 otvora, ukupne zapremine 1 mL, sadržaji ploče su profiltrirani kroz Vallac filtermat B listove na uređaju Tomtec harvester sa 96-otvora. Fitteri su isprani tri puta sa 2 mL 10 mM HEPES (pH 7.4), i sušeni u mikrotalasnoj pećnici 2 min dvaput. U svaku oblast sa uzorkom je dodato 2 x 50 uL Betaplate Scint scintilacionog fluida (LKB) i analizirano na LKB (Wallac) 1205 BetaPlate tečnom scintilacionom brojaču.
[0114] Podaci su upotrebtjeni za izračunavanje ili % inhibicije u poređenju sa kontrolnim vezivanjem (kada je testirana samo jedna koncentracija testnog jedinjenja) ili Ki vrednosti (kada je testiran raspon koncentracija). % inhibicije se izračunava kao: [(ukupno dpm-testno jedinjenje dpm) / (ukupno dpm-nespecifično dpm)]<*>100. Vrednosti Kd i Ki su izračunate pomoću GraphPad PRISM programa za analizu podataka. Biološka aktivnost jedinjenja prema predloženom pronalasku je prikazana u Tabeli VII.
Primer 1a
Test vezivanja Delta Opioidnih receptora Moz% a Pacova - Verzija 1a
[0115] Mužjaci Wistar pacova (150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, N.Y.) su žrtvovani cervikalnom dislokacijom, a njihovi mozgovi uklonjeni i odmah stavljeni u ledeno hladan Tris HCl pufer (50 mM, pH 7.4). Prednji mozgovi su odvojeni od ostatka mozga od koronalnom transekcijom, počinjući dorzalno od počinjući dorzalno na kolikulu i prolazeći ventralno kroz spoj srednjeg mozga i ponsa. Nakon disekcije, prednji mozgovi su homogenizovani u Tris puferu u staklenom homogenizatoru Teflon®. Homogenat je razblažen do koncentracije od 1 g tkiva prednjeg mozga na 80 mL Trisa i centrifugiran na 39,000 x g tokom 10 min. Pelete su resuspendovane u istom volumenu Tris pufera koji je sadržao 5 mM MgCl2uz nekoliko kratkih pulseva Politron homogenizatora. Taj preparat partikulata je korišćen za test vezivanja delta opioidnog receptora. Posle inkubacije sa 0.1 nM delta selektivnog liganda [<J>H] naltrindola na 25 'C tokom 2.5 h na ploči sa 96 otvora sa ukupno 1 mL, sadržaji ploče su filtrirani kroz Wallac filtermat B listove na uređaju Tomtec harvester sa 96-otvora. Filteri su isprani tri puta sa 2 ml 10 mM HEPES (pH 7.4), 1 sušeni u mikrotalasnoj pećnici. U svaku zonu uzorka je dodat Betaplate Scint scintilacioni fluid (LKB) i dobijena radioaktivnost je kvantitativno određena na LKB (Wallac) 1205 BetaPlate tečnom scintilacionom brojaču. Kd i Ki vrednosti su izračunate korišćenjem programa za analizu podataka GraphPad PRISM. Biološka aktivnost jedinjenja prema predloženom pronalasku je prikazana u Tabeli VII.
Primer 2
Ispitivanje vezivanja Mi opioidnih receptora uMozgupacova
[0116] Mužjaci Wistar pacova (150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, N.Y.) su žrtvovani cervikalnom dislokacijom, a njihovi mozgovi uklonjeni i odmah stavljeni u ledeno hladan Tris HCl pufer (50 mM, pH 7.4). Prednji mozgovi su odvojeni od ostatka mozga koronalnom transekcijom, počinjući dorzalno na kolikulu i prolazeći ventralno kroz spoj srednjeg mozga i ponsa. Nakon disekcije, prednji mozgovi su homogenizovani u Tris puferu u staklenom homogenizatoru Teflon®. Homogenat je razređen na koncentraciju od 1 g tkiva prednjeg mozga na 80 mL Tris i centrifugiran na 39,000 x g tokom 10 min. Pelet je resuspendovan u istoj zapremini Tris pufera koji je sadržao 5 mM MgCb uz nekoliko kratkih pulseva Politron homogenizatora. Taj preparat čestica se koristi za ispitivanje vezivanja mi opioidnih receptora. Posle inkubacije sa mi selektivnim peptidnim Ugandom oko 0.8 nM [<3>H] DAMGO na 25<T>tokom 2.5 h na ploči sa 96 otvora sa 1 mL ukupno, sadržaji ploče su profiltrirani kroz Vallac filtermat 8 listove na uređaju Tomtec harvester sa 96-otvora. Filteri su isprani tri puta sa 2 mL 10 mM HEPES (pH 7.4), i isušeni u mikrotalasnoj pećnici 2 min, dvaput. U svaku zonu uzorka je dodato 2 x 50 mL Betaplate Scint scintilacionog fluida (LKB) i analizirano na LKB (VVallac) 1205 BetaPlate tečnom scintilacionom brojaču.
[0117] Podaci su upotrebljem za izračunavanje ili % inhibicije u poređenju sa kontrolnim vezivanjem (kada je testirana samo jedna koncentracija testnog jedinjenja) ili vrednost Ki (kada je testiran raspon koncentracija). % inhibicije se izračunava kao: [(ukupno dpm-testno jedinjenje dpm) / (ukupna dpm-nespecifično dpm)]<*>100. Vrednosti Kd i Ki izračunate su pomoću GraphPad PRISM programa za analizu podataka. Biološka aktivnost jedinjenja prema predloženom pronalasku je prikazana u Tabeli VII.
Primer 2a
Ispitivanje Vezivanja Mi Opioidnih Receptora Mozga pacova-Verzija 2a
[0118] Mužjaci Wistar pacova {150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, N.Y.) su žrtvovani cervikalnom dislokacijom, a njihovi mozgovi uklonjeni i odmah stavljeni u ledeno hladan Tris HCl pufer (50 mM, pH 7.4). Prednji mozgovi su odvojeni od ostatka mozga koronalnom transekcijom, počinjući dorzalno na kolikulu i prolazeći ventralno kroz spoj srednjeg mozga i ponsa. Nakon disekcije, prednji mozgovi su homogenizovani u Tris puferu u staklenom homogenizatoru Teflon®. Homogenat je razblažen do koncentracije od 1 g tkiva prednjeg mozga na 80 mLTris i centrifugiran na 39,000 x g tokom 10 min. Pelete su resuspendovane u istom volumenu Tris pufera koji je sadržao 5 mM MgCU uz nekoliko kratkih pulseva Polvtron homogenizatora. Taj preparat je korišćen za ispitivanje vezivanja mi opioidnih receptora. Posle inkubacije sa 0.8 nM MU selektivnog ligandom [3H] DAMGO na 25 'C tokom 2.5 h u 96 otvora sa ukupno 1 mL, sadržaji ploče su profiltrirani kroz Vallac filtermat B listove na uređaju Tomtec harvester sa 96-otvora. Filteri su isprani tri puta sa 2 ml 10 mM HEPES (pH 7.4), i isušeni u mikrotalasnoj pećnici. U svaku zonu uzorka je dodat Betaplate Scint scintitacioni fluid (LKB) i kvantitativno određena rezultujuća radioaktivnost na LKB (VVallac) 1205 BetaPlate tečnom scintilacionom brojaču. Kd i Ki vrednosti su izračunate korišćenjem programa za analizu podataka GraphPad PRISM.
Primer 3
Ispitivanje vezivanja Humanih Mi opioidnih receptora
[0119] Membrane iz ćelija jajnika kineskog hrčka koje eksprimiraju humani p opioidni receptor (Perkin Elmer # RBHOMM400UA) su homogenizovani u testnom puferu (50 mMTris, pH 7.5 sa 5 mM MgCU) korišćenjem staklene brusilice za tkivo, teflonskog tučka i Steadfast mešalice (Fisher Scientifie). Koncentracija membrana je podešena na 300 mg/mLu testnom puferu i po 100 uL je razdeljeno u svaki otvor polipropilenske test ploče sa 96 otvora sa okruglim dnom. Jedinjenja za testiranje su rastvorena u DMSO (Pierce), 10 mM, zatim razblažena u testnom puferu na 6X željene konačne koncentracije. Ligand, 3H-DAMGO (Perkin Elmer # NET-902) je takođe razređen u testnom puferu na 3.6 nM. U drugoj polipropilenskoj ploči sa 96 otvora sa okruglim dnom, poznatoj kao premiks ploča, 60 pL 6X jedinjenja je kombinovano sa 60 pL 3.6 nM 'H-ĐAMGO. Sa ove premiks ploče 50 pL je preneto na testnu ploču koja sadrži membrane, u duplikatu. Test-ploča je inkubirana tokom 2b na sobnoj temperaturi. GF/C 96 i filter ploča (Perkin Elmer # 6005174) su prethodno tretirane 0.3% polietileniminom 30 min. Sadržaj test ploče je filtriran kroz filter ploču korišćenjem uređaja Packard Filtermate Harvester, i ispran 3 puta sa 0.9% slanim rastvorom na 4 °C. Filter ploča je osušena, donja strana zapečaćena, i 30 uL MicroScintZO (Packard # 6013621) je dodato u svaki otvor ploče. Topcount-NKST Scintilacioni Brojač Mikroploča (Packard) je korišćen za merenje emitovane energije u rasponu od 2.9 do 35 KeV. Rezultati su poređeni sa velovima sa maksimalnim vezivanjem, u koje nisu stavljani inhibitori. Nespecifično vezivanje je utvrđeno u prisustvu 1 uM neobeleženog DAMGO (Tocris#1171). Biološka aktivnost jedinjenja prema predloženom pronalasku je prikazana u Tabeli VIII.
[0120] Biološka aktivnost jedinjenja iz ovog pronalaska takođe može da se meri u ispitivanjima vezivanja humanog delta opioidnog receptora korišćenjem sledećih primera.
Primer 4
Ispitivanje Vezivanja Humanih Delta Opioidnih receptora
[0121] Ovo ispitivanje je dizajnirano da ispita sposobnost jedinjenja da utiče na vezivanje tricijumom obeleženog Naltrindola za humani delta opioidni receptor podtipa 2. Membrane iz ćelija jajnika kineskog hrčka koje eksprimiraju humani delta podtip 2 opioidni receptor (Perkin ElmerURBHODM400UA) su homogenizovani u testnom puferu (50 mM Tris, pH 7.5 sa 5 mM MgCl2) pomoću staklene brusilice za tkivo, Teflonskog tučka i Steadfast mešalice (Fisher Scientific). Koncentracija membrana je podešena na 100 ug/mL u testnom puferu i 100 uL je razdeljeno u svaki otvor polipropilenske ploče, sa 96 otvora sa okruglim dnom. Jedinjenja koja se testiraju su rastvorena u DMSO (Pierce), 10 mM, zatim razblažena u testnom puferu na 6X željenu konačnu koncentraciju. Ligand, 3H-naltrindol (Perkin Elmer # NET-1065) je takođe razređen u testnom puferu na 6 nM. U drugoj polipropilenskoj ploči sa 96 otvora sa okruglim dnom, poznatijoj kao premiks ploča, 60 uL od 6X jedinjenja je kombinovano sa 60 pL, 6 nM 3H-naltrindola. Iz ove premiks ploče 50 uL je preneto na testnu ploču koja sadrži membrane, u duplikatu. Test-ploča je inkubirana 30 min na sobnoj temperaturi. GF/C filter ploča sa 96 otvora (Perkin Elmer # 6005174} je prethodno 30 min tretirana 0.3% polietileniminom. Sadržaji test ploča su filtrirani kroz filter ploču pomoću uređaja Packard Filtermate Harvester, i isprani 3 puta sa 0.9% slanim rastvorom na 4 "C. Filter ploča je osušena, donja zapečaćena, i u svaki otvor je dodato 30 uL MicroScint20 (Packard #6013621). Za merenje emitovanih energija u rasponu od 2.9 do 35 KeV je korišćen uređaj Topcount-NKST Microplate Scintillation Counter (Packard). Rezultati su poređeni sa velovima sa maksimalnim vezivanjem, u koje nisu dodavani inhibitori. Nespecifično vezivanje je određeno u prisustvu 1 pM neobeleženog Naltrindola (Sigma# N115).
[0122] Biološke aktivnosti izmerene za odabir jedinjenja prema predmetnom pronalasku su navedene u donjoj Tabeli VIII, uključujući vezivanje (Ki) za 5- i u-opioidni receptor, kako je utvrđeno pomoću gore navedenih procedura.
Primer
Funkcionalno Ispitivanje Delta Opioidnih Receptora: [ 15S] GTPvS Ispitivanje Vezivanja CHO- hč Ćetijskih Membrana,
Verzija 1
Pri<p>rema membrana
[0123] CHO-HC ćelijske membrane su nabavljene od Receptor Biologv, Inc. (Baltimore, MD). Membranski protein 10 mg/ml je suspendovan u 10 mM TRIS-HC pH 7.2, 2 mM EDTA, 10% saharoze.
[0124] Membrane su održavane na 4-8 °C. Porcija (1 ml) membrana je dodata u 15 mL hladnog vezujućeg test pufera. Test pufer sadrži 50 mM HEPES, pH 7.6, 5 mM MgClz, 100 mM NaCI, 1 mM DTT i 1 mM EDTA. Suspenzija membrana je homogenizovana sa Politronom 2 puta i centrifugirana na 3000 rpm tokom 10 min. Supernatant je zatim centrifugiran na 18,000 rpm tokom ZO min. Pelet je sačuvan u epruveti i 10 ml testnog pufera je dodato u epruvetu. Pelet i pufer su pomešani pomoću Politrona.
Postupak Inkubacije
[0125] Pelet membrana (20 ug/ml) je predinkubiran sa SPA (10 mg/mL) na 25 °C tokom 45 min u test puferu. SPA (5 mg/ml) je sparen sa membranama (10Mg/mL) a zatim inkubiran sa 0.5 nM ["S] GTPyS u istom HEPES puferu koji sadrži 50 uM GĐP u ukupnoj zapremini od 200 ul. Povećanje koncentracija receptorsih agonista je korišćeno za stimulisanje [<3S>S] GTPvS vezivanja. Bazalno vezivanje je testirano bez agonista, a specifično vezivanje nije testirano u prisustvu 10 mM neobeleženog GTPvS. Podaci su analizirani na uređaju Top counter.
Eodad
[0126]
EC50 vrednosti su izračunate korišćenjem Prism programa.
Primer 6
Funkcionalno Ispitivanje Delta Opioidnog Receptora:fs5JiGTPyS Ispitivanje Vezivanja NG108- 15 Ćelijskih membrana,
Verzija 2
Priorema membrana
[0127] NG108-15 ćelijske membrane su naručene od Applied Cell Sciences (Rockvitle, MD). Membranski protein (8 mg/ml) je suspendovan u 10 mM TRIS-HC pH 7.2, 2 mM EDTA, 10K saharozi.
[0128] Membrane su održavane na 4-8 'C. Deo (1 ml) membrana je dodat u 10 mL hladno vezujućeg test pufera. Test puffer je sadržavao 50 mM Tris, pH 7.6, 5 mM MgCb, 100 mM NaCI, 1 mM DTT i 1 mM EGTA. Rastvor membrana je homogenizovan sa Politronom 2 puta i centrifugiran na 3000 rpm tokom 10 min. Supernatant je zatim centrifugiran na 18,000 rpm tokom 20 min. Pelet je sačuvan u epruveti i 10 ml testnog pufera je dodato u epruvetu. Pelet i pufer su pomešani pomoću Politrona.
Postupak Inkubacije
[0129] Pelet membrane (75 ug/ml) su predinkubirane sa SPA (10 mg/mL) na 25 'C tokom 45 min u testnom puferu. SPA (5 mg/ml) je sparen sa membranama (37.5 ug/ml) a zatim inkubiran sa 0.1 nM [3iS] GTPiS u istom Tris puferu koji sadrži 100 uM GDP u ukupnoj zapremini od 200 ul. Povećavanje koncentracija receptorskih agonista je korišćeno za stimulisanje [<!5>S] GTPvS vezivanja. Bazalno vezivanje je testirano u odsustvu agonista, a specifično vezivanje nije testirano u prisustvu 10 uM neobeleženog GTPvS. Podaci su analizirani na uređaju Top counter.
Analiza podataka
[0130] Izračunati su sledeći parametri:
EC50 vrednosti su izračunate korišćenjem "GraphPad Prism "-a.
Primer 7
Funkcionalno Ispitivanje Mi Opioidnos Receptora: [ 3, S] GTPyS Ispitivanje Vezivanja za CHO- hMOR Ćetijske membrane,
Verzije 1 i 2
[0131] CHO-hMOR ćelijske membrane su nabavljene od Receptor Biologv, Inc. (Baltimore, MD). Oko 10 mg/ml membranskog proteina je suspendovano u 10 mM Tris-HCI pH7.2, 2 mM EDTA, 10% saharozi i suspenzija je držana na ledu. Jedan ml membrana je dodat u 15 ml hladno vezujućeg testnog pufera koji je sadržao 50 mM HEPES, pH 7.6, 5 mM MgCIj, 100 mM NaCI, 1 mM DTT i 1 mM EDTA. Suspenzija membrana je homogenizovana sa Politronom i centrifugirana na 3000 rpm tokom 10 min. Supernatant je zatim centrifugiran na 18,000 rpm tokom 20 min. Pelete su resuspendovane u 10 ml testnog pufera sa Politronom.
[0132] Membrane su predinkubirane sa SPA kuglicama (Amersham) obloženim aglutininom pšeničnih klica, na 25<*>C tokom 45 min u testnom puferu. Membrane sparene sa SPA kuglicama (5 mg/ml) (10 pg/mL) su zatim inkubirane sa 0.5 nM [<3S>S] GTPyS u puferu. Bazalno vezivanje je ono koje se odvija bez dodatog test jedinjenja; ovo nemodulisano vezivanje se uzima kao 100% stimulisano vezivanje agonista koje raste do nivoa koji su znatno iznad ove vrednosti. Za stimulisanje [<3>'S]GTPvS vezivanja korišćen je raspon koncentracija receptorskih agonista. Bazalno i nespecifično vezivanje je testirano bez agonista; određivanje nespecifičnog vezivanja je uključivalo 10 uM neobeleženog GTPyS.
[0133] Jedinjenja su ispitivana za funkciju antagonista ocenjivanjem njihovog potencijala da inhibiraju agonist-stimulfsano GTPvS vezivanje. Radioaktivnost je kvantifikovana na uređaju Packard TopCount. Izračunati su sledeći parametri:
EC50 vrednosti su izračunate korišćenjem GraphPad Prism.
[0134] Biološke aktivnosti izmerene za odabir jedinjenja prema predmetnom pronalasku su navedene u Tabeli VIII ispod, uključujući funkcionalne podatke za č- i u-opioidni receptor (% l i EC50), kao što je utvrđeno iz jednog skupa eksperimenata pomoću gore opisanih postupaka.
Primer 8
In VivoIspitivanje Fekalni izlaz izazvan Stresom (fekalni izlaz tokom 1 h)
[0135] Ovo ispitivanje procenjuje fekalni izlaz kod miševa koji su pod stresom zbog nove okoline u odnosu na kontrolnu grupu koja je aklimatizovana.
[0136] Postupci: Odrasli, mužjaci miševa, Cr!:CD-1(ICR), koji teže - 30-35 g korišćeni su u ovom istraživanju, sa minimumom od 10 miševa po grupi koja je primala dozu. Jedna grupa miševa bila je označena kao aklimatizovana, ili kontrolna "ne pod stresom". Ti miševi iz kontrolne grupe su prebačeni u prostoriju za sprovođenje postupka iz kolonije gde su bili smešteni po 3 miša u polikarbonatnim kavezima sa po želji pristupom hrani i vodi. Miševi su uklonjeni iz njihovih domaćih kaveza, pa su pojedinačno smešteni u 20 cm široke x 20 cm duboke x 15 cm visoke kaveze, koji imaju žičanu mrežu na dnu, gde su ostali tokom perioda aklimatizacije na njihovo novo okruženje u trajanju od 16-18 h. Miševima je tokom aklimatizacije omogućen pristup hrani i vodi po želji. Druge grupe miševa su označene kao ne-aklimatizovane, ili grupe" pod stresom". Svaki miš u svakoj grupi je izmeren, pa mu je Intragastralnim putem oralnog intubiranja dat nosač ili testno jedinjenje u 0.5% metilcelulozi. Miševima je za vreme aklimatizacije omogućen pristup hrani i vodi po želji. Nakon davanja jedinjenja, aklimatizovani miševi (kontrolni), kao i ne-aklimatizovani miševi (pod stresom) su pojedinačno smešteni u kaveze dimenzija 20 cm širine x 20 cm dubine x 15 cm visine, koji imaju žičanu mrežu na dnu. Ispod kaveza je postavljen upijajući karton. Broj fekalnih peleta koje izlučuje svaki miš je utvrđen u satnim intervalima nakon smeštaja miševa u pojedinačne kaveze. Neobrađeni podaci = # broj fekalnih peleta/miš/sat. Izračunat je srednji izlaz fekalnih peleta za svaku testnu grupu, i rezultati izraženi kao procenat srednjeg izlaza fekalnih peleta kontrolne grupe (aklimatizovane, grupe koja nije pod stresom, koja je primila samo nosač). Analiza ANOVA i višestruki uporedni Tukey-test su korišćeni za poređenje srednjih vrednosti, koji su smatrane značajno različitim kada je P <0.05. Podaci su prikazani u Tabelama X, XI, i XII.
Primer 9
In Vivo test: Stresom-i ndukovani Test prolaza Kompletnog Gl trakta (6-to časovni test vremena prolaza)
[0137] Metode: Životinje koje sukorišćene u ovim studijama su mužjaci CD-1 miševi, pros. tež. - 30g. Procedura: Miševi su držani u LAM pod 12h/12h svetio/mrak ciklusom, hrana i vodaad Hb.Na dan pre eksperimenata, miševi raspoređeni u "naviknutu" (neopterećenu) kontrolnu grupu su stavljeni u individualne kaveze sa žičanom mrežom na dnu, i obezbeđena im je hrana i vodaad tib.Naviknuta kontrolna grupa je bila u tom novom okruženju16-18 sati pre početka testa. Na dan eksperimenta, miševi koji su bili raspoređani u eksperimentalne grupe i bili smešteni u svojim kavezima, prebačeni su u prostoriju za postupak i ostavljeni u njihovim kavezima do početka dela studije prolaza. Miševi su intragastrično dozirani sa jedinjenjima (zapremina je bila konstantna 0.1 mL/10g tel. tež.) oralnom gavažom 30 minuta pre administracije karmina (crvena vitalna boja koja nema svojstva apsorpcije leka kao drveni ugalj) u dozi (0.25 ml,6%karmin u0. 5%metilceluloza). Nakon davanja karmin markera svaki miš je smešten u kavez u novo okruženje. Jedan sat nakon davanja karmina, beležen je izlaz fekalnog peleta za svaku životinju. U jednosatnim intervalima nakon toga fekalni peleti su ispitani na prisustvo karmin-boje. Broj miševa koji izlučuju fekalni pelet sa karminom na kraju svakog sata od administracije karmina je beležen, sve dok svi miševi nisu počeli da izlučuju karmin u fekalnom peletu ili kraj 6 sati nakon administracije karmina, šta god se pre dogodi. Varijanta ovog novog životnog stresa (NES) primer je za korišćenje istih postupaka davanja boje i jedinjenja, ali uz korišćenje zadržavanja (zatvaranje u male plastične cevi tokom 3 h) kao stresnog događaja (RS = ograničeni stres), a zatim dva sata u zasebnom kavezu (ukupno vreme fekalnog prolaza od 5 h). Podaci su prikazani u Tabeli XIII. Originalni podaci su kvantalni, odnosno miš u tretman grupi jeste, ili nije pokazao transit kompletnog gastrointestinalnog trakta (izlučivanje obojenog izmeta). Mouse entire Gl Trakt (MEGIT) tranzit test tako može biti urađen na miševima koji su svi aklimatizovani (bez stresa), u kom slučaju su podaci izraženi kao % kontrole (samo nosač) ili na miševima koji su izloženi NSZ ili RS u kom slučaju su podaci izraženi kao % NES ili RS grupa tretiranih nosačem. Podaci su prikazani u Tabeli XIII.
Primer 10
TestinVivo: Gornji prolaz Gl trakta
[0138] Postupci: Životinje korišćene u ovim studijama su muški CD-1 miševi, pros. tež. - 30g. Miševi su bili smešteni pod 12h/12h svetio/mrak ciklusom, hrana i vodaad lib.Na dan eksperimenta miševi su raspoređeni u eksperimentalne grupe, uključujući i jednu grupu koja je dobi jala samo nosač (= kontrola). Na 30 minuta pre primenjivanja karmin boje, životinje su dozirane sa tečnim nosačem ili nosačem-plus-jedinjenje, miševi su vraćeni u njihove kaveze nakon davanja leka. Nakon davanja karmina, životinje su ili vraćene u njihove kaveze (neopterećene) ili individualno stavljene u iste metalne kaveze koji su korišćeni za fekalni izlaz ili prolaz celog Gl trakta, da se izazove stres novom okolinom. Jedan sat nakon davanja karmina, miševi su žrtvovani cervikalnom dislokacijom, abdomen im je otvoren midventratno, uklonjeno je tanko crevo od pitorusa do cekuma, mezenterijum je podeljen kako bi se creva ispravila i stanjila bez zatezanja. Izmerena je ukupna dužina creva i dužina creva obojenog karminom kako bi se utvrdio procenat gornjeg Gl trakta preko kojeg se odigravao prolaz na sledeći način: {(dužina karminom obojenog creva) / (ukupna dužina creva)} x 100 = % gornjeg Gl prolaz. Izraženi podaci su bili srednje vrednosti za grupu ± SD (ili s.e.m.) i podaci izraženi kao % kontrole. Statistika: urađena je ANOVA sa Tukey-Kramer post-hoc testom i srednje vrednosti su smatrane značajno različitim kada je P < 0.05. Podaci su prikazani u Tabeli XIV.
primer 11
Visceralno hiperalgezijsko ispitivanje
[0139] Metod: Pacovi su hronično opremljeni instrumentima sa EMG elektrodama u mišićima prednjeg trbušnog zida. Distenzija balona u debelom crevu, uz primenu barostatskog uređaj, je izazvala povećanje EMG zapisa koji su se odnosili na pritisak. Kontrolni odgovori su poređeni sa ponovljenom stimulacijom 4 sata nakon administracije zimosana u kolon (Slika 1). Za životinje sa 10% većim visceromotornim odgovorima tokom najmanje dva pritiska distenzije se smatralo da pokazuju visceralnu hiperatgeziju.
[0140] Jedinjenje 18 je kod 5 pacova u ponovljenim distenzijama od 40 mmHg administriranih sa 30 mg/kg, i.p., blokiralo hiperalgezijski odgovor na distenziju kolorektalnim balonom nakon zimosana (Slika 2 i Slika 3).
[0141] Agonistička ili antagonistička aktivnost jedinjenja prema ovom pronalasku na kapa opioidni receptor se može odrediti poznatim postupcima, na primer, postupkom koji su opisali S. Giuliani, A. Lecci, M. Tramontana, C. A. Maggi, u "Role of kappa opioid receptors in modulating cholinergic twitches in the circular muscle of guinea-pig colon". Brit J Pharmacol 119, 985-9 (Nov, 1996).

Claims (22)

1. Farmaceutska dozna formulacija pogodna za oralnu administraciju koja sadrži jedinjenje koje ima strukturu: ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač.
2. Farmaceutska dozna formulacija iz patentnog zahteva 1, naznačena time što je formulacija čvrsti dozni oblik.
3. Farmaceutska dozna formulacija iz patentnog zahteva 2, formulisana kao tableta.
4. Farmaceutska dozna formulacija prema patentnom zahtevu 3, koja sadrži oko 100 mg jedinjenja koje ima strukturu:
5. Farmaceutska dozna formulacija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 4, naznačena time što farmaceutski prihvatljiv nosač sadrži diluent, vezivo, adheziv, dezintegrator, lubrikant, antiadheziv, glidant, ili njihovu kombinaciju.
6. Farmaceutska dozna formulacija prema patentnom zahtevu 5, naznačena time što je diluent izabran iz grupe koju čine škrob; laktoza; saharoza; diluenti na bazi saharoze kao što je konditorski šećer, saharoza sa dodatkom 7 do 10 težinskih procenata invertnog Šećera, saharoza sa dodatkom oko 3 težinska procenta modifikovanih dekstrina; saharoza sa dodatkom invertnog šećera, oko 4 masena procenta invertnog šećera, 0.1 do 0.2 težinska procenta kukuruznog škroba i magnezijum stearata; dekstroza; inozit; manitol; sorbitol; mikrokristalna celuloza; dikalcijum fosfat; kalcijum sulfat dihidrat; i kalcijum laktat trihidrat.
7. Farmaceutska dozna formulacija prema patentnom zahtevu 5, naznačena time što su vezivo i adheziv izabrani iz grupe koju Čine akacija guma; guar guma; tragakant guma; saharoza; želatin; glukoza; škrob; celuloze kao što su metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, etilceluloza, hidroksipropilmetilcetuloza, hidroksipropilceluloza; i u vodi rastvorljiva ili disperzibilna veziva kao što je alginska kiselina i njene soli, magnezijum aluminljum silikat, hidroksietilceluloza, polietilen glikol, polisaharidne kiseline, bentoniti, polivinilpirolidon, polimetakrilati, i preželatinizirani škrob,
8. Farmaceutska dozna formulacija prema patentnom zahtevu 5, naznačena time Što je dezintegrator izabran iz grupe koju čine škrobovi kao što su kukuruzni škrob i krompirov škrob; natrijum škrobni glikolat; preželatinizirani škrobovi kao što je kukuruzni škrob; gline kao što je magnezijum aluminijum silikat; celuloze kao što je umrežena natrijum karboksimetilceluloza i mikrokristalna celuloza; alginati; gume poput agar, guar, rogač, karaja, pektin, i tragakant gume; i umreženi polivinilpirolidon.
9. Farmaceutska dozna formulacija prema patentnom zahtevu 5, naznačena time što su lubrikant i antiadheziv izabrani iz grupe koju čine stearati kao što su magnezijum stearat, kalcijum stearat i natrijum stearat; stearinska kiselina; talk voskovi; stearovet; borna kiselina; natrijum hlorid; DL-leucin; carbovax 4000; carbovax 6000; natrijum oleat; natrijum benzoat; natrijum acetat; natrijum lauril sulfat; i magnezijum lauril sulfat.
10. Farmaceutska dozna formulacija prema patentnom zahtevu 5, naznačena time što je glidant izabran iz grupe koju čine talk, kukuruzni škrob i silika.
11. Farmaceutska dozna formulacija prema patentnom zahtevu 5, koja dalje sadrži zasladivač, aromu, kolorant, oblogu ili njihovu kombinaciju.
12. Farmaceutska dozna formulacija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 11 za upotrebu u postupku za lečenje ili ublažavanje poremećaja posredovanog 5 ili u opioidnim receptorima, koji je izabran i2među bola i gastrointestinalnih poremećaja, pri čemu se postupak sastoji od davanja farmaceutskog preparata subjektu kojem je takav tretman potreban.
13. Farmaceutska dozna formulacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, naznačena time što se farmaceutska formulacija administrira sa frekvencijom od jedne do četiri administracije dnevno.
14. Farmaceutska dozna formulacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, naznačena time što se farmaceutska dozna formulacija administrira jedanput dnevno.
15. Farmaceutska dozna formulacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, naznačena time što se farmaceutska dozna formulacija administrira dva puta dnevno.
16. Farmaceutska dozna formulacija za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 12 do 15 naznačena time što poremećaj predstavlja dijarejni sindrom.
17. Farmaceutska dozna formulacija za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 12 do 15, naznačena time što bol predstavlja visceralni bol.
18. Farmaceutska dozna formulacija za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 12-15, naznačena time što poremećaj predstavlja sindrom iritabilnog creva sa dominantnom dijarejom.
19. Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja koje ima strukturu: naznačena time što so predstavlja so hlorovodonične, bromovodonične, jodovodonične, perhlorne, sumporne, azotne, fosforne, sirćetne, propionske, gtikolne, mlečne, ćilibarne, maleinske, fumarne, jabučne, vinske, limunske, benzoeve, bademove, metansulfonske, hidroksietansulfonske, benzensulfonske, oksalne, pamoinske, 2-naftalensulfonske, p-toluensulfonske, cikloheksan-sulfaminske, salicilne, saharinske, trifluorsirćetne kiseline, benzatina, hloroprokaina, holina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, prokaina, aluminijuma, kalcijuma, litijuma, magnezijuma, kalijuma, natrijuma ili so cinka.
20. Farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 19, naznačena time, što so predstavlja so hlorovodonične, bromovodonične, jodovodonične, perhlorne, sumporne, azotne, fosforne, sirćetne, propionske, glikolne, mlečne, ćilibarne, maleinske, fumarne, jabučne, vinske, limunske, benzoeve, bademove, metansulfonske, hidroksietansulfonske, benzensulfonske, oksalne, 2-naftalensutfonske, p-toluensulfonske, cikloheksansulfaminske, salicilne, saharinske ili so trifluorosirćetne kiseline.
21. Farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 19, naznačena time, što so predstavlja so benzatina, hloroprokaina, holina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, prokaina, aluminijuma, kalcijuma, litijuma, magnezijuma, kalijuma, natrijuma, ili so cinka.
22. Kompozicija koja sadrži farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kojem od patentnih zahteva od 19 do 21 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
RS20160843A 2004-03-15 2005-03-14 Modulatori opioidnih receptora RS55122B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55334204P 2004-03-15 2004-03-15
EP13173454.3A EP2653465B1 (en) 2004-03-15 2005-03-14 Opioid receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55122B1 true RS55122B1 (sr) 2016-12-30

Family

ID=34962827

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20130371A RS52933B (sr) 2004-03-15 2005-03-14 Modulatori opioidnog receptora
RS20160843A RS55122B1 (sr) 2004-03-15 2005-03-14 Modulatori opioidnih receptora
RS20110446A RS51995B (sr) 2004-03-15 2005-03-14 Nova jedinjenja kao modulatori opioidnog receptora
RS20150204A RS54199B1 (sr) 2004-03-15 2005-03-14 Postupak za dobijanje intermedijera jedinjenja korisnih kao modulatori opioidnih receptora

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20130371A RS52933B (sr) 2004-03-15 2005-03-14 Modulatori opioidnog receptora

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20110446A RS51995B (sr) 2004-03-15 2005-03-14 Nova jedinjenja kao modulatori opioidnog receptora
RS20150204A RS54199B1 (sr) 2004-03-15 2005-03-14 Postupak za dobijanje intermedijera jedinjenja korisnih kao modulatori opioidnih receptora

Country Status (35)

Country Link
US (8) US7741356B2 (sr)
EP (5) EP2573068B9 (sr)
JP (1) JP4778954B2 (sr)
KR (1) KR101166342B1 (sr)
CN (2) CN1950342B (sr)
AR (2) AR048269A1 (sr)
AT (1) ATE516274T1 (sr)
AU (1) AU2005224091B2 (sr)
BR (1) BRPI0508820B8 (sr)
CA (1) CA2560047C (sr)
CR (1) CR8655A (sr)
CY (3) CY1111927T1 (sr)
DK (5) DK2653465T3 (sr)
EC (1) ECSP066856A (sr)
ES (5) ES2533176T3 (sr)
HR (4) HRP20110694T1 (sr)
HU (2) HUE029852T2 (sr)
IL (3) IL178040A (sr)
LT (2) LT2653465T (sr)
LU (1) LUC00007I2 (sr)
ME (3) ME02221B (sr)
MX (1) MXPA06010642A (sr)
MY (1) MY146972A (sr)
NL (1) NL300865I2 (sr)
NO (3) NO338203B1 (sr)
NZ (1) NZ549842A (sr)
PH (1) PH12012501640B1 (sr)
PL (4) PL2653465T3 (sr)
PT (4) PT2298744E (sr)
RS (4) RS52933B (sr)
SI (4) SI2573068T1 (sr)
TW (1) TWI361069B (sr)
UA (1) UA86053C2 (sr)
WO (1) WO2005090315A1 (sr)
ZA (1) ZA200608587B (sr)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI239847B (en) 1997-12-02 2005-09-21 Elan Pharm Inc N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease
US20080050367A1 (en) 1998-04-07 2008-02-28 Guriq Basi Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
AU2005224091B2 (en) 2004-03-15 2012-02-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. Novel compounds as opioid receptor modulators
MXPA06013270A (es) 2004-05-14 2007-04-23 Johnson & Johnson Compuestos de opioide carboxamido.
EP1838348B1 (en) 2004-12-15 2013-06-26 Janssen Alzheimer Immunotherapy Humanized amyloid beta antibodies for use in improving cognition
AU2006223482A1 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Janssen Pharmaceutica, N.V. Process for the preparation of opioid modulators
NZ568595A (en) 2005-12-14 2010-04-30 Bristol Myers Squibb Co Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor Xla inhibitors
UA96283C2 (uk) * 2005-12-23 2011-10-25 Зіланд Фарма А/С Модифіковані міметики лізину
RU2494108C2 (ru) 2006-04-07 2013-09-27 Аерпио Терапетикс, Инк. Антитела, которые связывают человеческий белок бета-тирозин фосфатазу (нртрвета), и их использование
US8784810B2 (en) 2006-04-18 2014-07-22 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of amyloidogenic diseases
US7622593B2 (en) 2006-06-27 2009-11-24 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
EP2074087A2 (en) 2006-12-21 2009-07-01 Wyeth Synthesis of pyrrolidine compounds
AU2008275270C1 (en) * 2007-07-09 2014-04-17 Allergan Holdings Unlimited Company Novel crystals and process of making 5-({[2-amino-3-(4-carbamoyl-2,6-dimethyl-phenyl)-propionyl]-[1-(4-phenyl-1h-imidazol-2-yl)-ethyl]-amino}-methyl)-2-methoxy-benzoic acid
DK2182983T3 (da) 2007-07-27 2014-07-14 Janssen Alzheimer Immunotherap Behandling af amyloidogene sygdomme med humaniserede anti-abeta antistoffer
JO3076B1 (ar) 2007-10-17 2017-03-15 Janssen Alzheimer Immunotherap نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe
TWI468375B (zh) * 2008-10-27 2015-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 製備經保護之ｌ－丙胺酸衍生物之方法
US9067981B1 (en) 2008-10-30 2015-06-30 Janssen Sciences Ireland Uc Hybrid amyloid-beta antibodies
JP5198220B2 (ja) * 2008-11-13 2013-05-15 東ソ−・エフテック株式会社 アミノ酸誘導体の製造方法
ES2726946T3 (es) 2009-07-06 2019-10-10 Aerpio Therapeutics Inc Derivados de benzosulfonamida, composiciones de los mismos y su uso en la prevención de la metástasis de las células cancerosas
EP2524912A1 (en) 2011-05-16 2012-11-21 Bionomics Limited Amine derivatives
CN103781763B (zh) 2011-05-16 2017-03-22 生态学有限公司 作为钾通道阻断剂的胺衍生物
WO2013056240A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Aerpio Therapeutics, Inc. Methods for treating vascular leak syndrome and cancer
KR102028793B1 (ko) 2013-03-14 2019-10-07 에피자임, 인코포레이티드 아르기닌 메틸기 전이효소 억제제 및 이의 용도
US9675587B2 (en) * 2013-03-14 2017-06-13 Allergan Holdings Unlimited Company Opioid receptor modulator dosage formulations
EP2970135B1 (en) 2013-03-14 2018-07-18 Epizyme, Inc. Pyrazole derivatives as prmt1 inhibitors and uses thereof
US9120757B2 (en) 2013-03-14 2015-09-01 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
WO2014153172A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 Epizyme, Inc. Pyrazole derivatives as prmt1 inhibitors and uses thereof
US20150050277A1 (en) 2013-03-15 2015-02-19 Aerpio Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating ocular diseases
EP3116503A4 (en) 2014-03-14 2017-08-23 Aerpio Therapeutics, Inc. Hptp-beta inhibitors
IS2977B (is) 2015-02-23 2017-07-15 Actavis Group Ptc Ehf. Aðferð til framleiðslu á milliefnum sem eru nytsamleg við nýsmíði á elúxadólíni
WO2017007695A1 (en) 2015-07-09 2017-01-12 The Regents Of The University Of California Mu opioid receptor modulators
US10314819B2 (en) 2015-07-23 2019-06-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of Eluxadoline
WO2017043626A1 (ja) * 2015-09-11 2017-03-16 株式会社カネカ 光学活性４－カルバモイル－２，６－ジメチルフェニルアラニン誘導体の製造法
ES2894802T3 (es) 2015-09-23 2022-02-15 Aerpio Pharmaceuticals Inc Activadores de Tie-2 para su uso en el tratamiento de la presión intraocular
CN105250232B (zh) * 2015-09-29 2018-08-14 江苏汇智知识产权服务有限公司 一种伊卢多啉肠溶片及其制备方法
WO2017114446A1 (zh) * 2015-12-31 2017-07-06 苏州晶云药物科技有限公司 艾沙度林的新晶型及其制备方法
EP3272741A1 (en) 2016-07-21 2018-01-24 Euticals S.P.A. New stable solvate crystalline forms of eluxadoline
CN105777584B (zh) * 2016-03-28 2018-01-02 成都伊诺达博医药科技有限公司 丙氨酸衍生物的制备方法
CN105693554B (zh) * 2016-04-06 2017-08-08 成都伊诺达博医药科技有限公司 丙氨酸衍生物的制备方法
US20190177281A1 (en) * 2016-05-03 2019-06-13 Sromovasam THIRUMALAI RAJAN Process for the preparation of 5-[[[(2s)-2-amino-3-[4-(aminocarbonyl)-2,6-dimethylphenyl]-1-oxopropyl] [(1s)-1-(4-phenyl-1h-imidazol-2-yl)ethyl]amino] methyl-2-methoxybenzoic acid and its polymorphs thereof
US20190177282A1 (en) * 2016-05-30 2019-06-13 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for the preparation of eluxadoline
EP3474847B1 (en) * 2016-06-23 2022-09-07 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of eluxadoline
WO2018020450A2 (en) 2016-07-28 2018-02-01 Lupin Limited Process for the preparation of eluxadoline
CZ2016548A3 (cs) 2016-09-07 2018-03-14 Zentiva, K.S. Pevné formy eluxadolinu
WO2018047131A1 (en) * 2016-09-09 2018-03-15 Sun Pharmaceutical Industries Limited Amorphous eluxadoline
WO2018055528A2 (en) * 2016-09-20 2018-03-29 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of eluxadoline
EP3573958A1 (en) 2017-01-27 2019-12-04 Quimica Sintetica, S.A. Eluxadoline crystalline forms and processes for their preparation
WO2018138272A1 (en) 2017-01-27 2018-08-02 Quimica Sintetica, S. A. Eluxadoline crystalline form and process for the preparation thereof
CN110709096B (zh) 2017-05-05 2023-10-31 泽兰德制药公司 细胞间隙连接通讯调节剂及其在糖尿病性眼病治疗中的应用
WO2019008604A1 (en) 2017-07-07 2019-01-10 Cipla Limited NEW FORMS OF MU-OPIOID RECEPTOR AGONIST
WO2019144805A1 (zh) * 2018-01-25 2019-08-01 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 取代的苯乙胺化合物及其制备方法和用途
WO2019197274A1 (en) 2018-04-09 2019-10-17 Quimica Sintetica, S. A. Process for the preparation of opioid modulators
US20210251964A1 (en) 2018-08-20 2021-08-19 Allergan Holdings Unlimited Company Polymorphs of 5-({[2-amino-3-(4-carbamoyl-2,6-dimethyl-phenyl)-propionyl]-[1-(4-phenyl-1h-imidazol-2-yl)-ethyl]-amino}-methyl)-2-methoxy-benzoic acid
WO2020068653A1 (en) 2018-09-24 2020-04-02 Aerpio Pharmaceuticals, Inc. MULTISPECIFIC ANTIBODIES THAT TARGET HPTP - β (VE-PTP) AND VEGF
ES2867895T3 (es) * 2018-11-30 2021-10-21 Phytobiotics Futterzusatzstoffe Gmbh Sistema para el análisis de imágenes de excrementos de animales
CN111377832A (zh) * 2018-12-27 2020-07-07 江苏联昇化学有限公司 一种伊卢多啉中间体制备的新方法
EP3962482A4 (en) 2019-04-29 2023-01-11 EyePoint Pharmaceuticals, Inc. TIE 2 ACTIVATORS FACING THE SCHLEMM CHANNEL
US20230118152A1 (en) 2020-03-30 2023-04-20 Allergan Holdings Unlimited Company Forms of 5-({[2-amino-3-(4-carbamoyl-2,6-dimethyl-phenyl)-propionyl]-[1-(4-phenyl-1h-imidazol-2-yl)-ethyl]-amino}-methyl)-2-methoxy-benzoic acid
IL300110A (en) * 2020-07-28 2023-03-01 Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd Chiral synthesis of fused bicyclic raf inhibitors
US12115269B2 (en) 2020-09-29 2024-10-15 ABL Holding Holding LLC Techniques for directing ultraviolet energy towards a moving surface
US11850319B2 (en) 2020-09-29 2023-12-26 Abl Ip Holding Llc Techniques for directing ultraviolet energy towards a moving surface
CN114163348A (zh) * 2020-11-27 2022-03-11 成都泰蓉生物科技有限公司 一种氨酰基取代的l-苯丙氨酸的合成方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD142804A3 (de) * 1977-11-07 1980-07-16 Wagner Guenter Verfahren zur herstellung von na-alkyl-bzw.na-aryl-sulfonylierten omega-amidinophenyl-alpha-aminoalkylcarbonsaeureamiden
US4879398A (en) * 1987-12-31 1989-11-07 Monsanto Company Process for producing 2,6-disubstituted tyrosine
SE9402880D0 (sv) 1994-08-30 1994-08-30 Astra Ab New peptide derivatives
ID18218A (id) * 1995-01-27 1998-03-19 Novo Nordisk As Senyawa dengan sifat-sifat pelepas hormon pertumbuhan
US5565568A (en) 1995-04-06 1996-10-15 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamides as tachykinin receptor antagonists
JP3950170B2 (ja) 1995-04-13 2007-07-25 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド タキキニン受容体アンタゴニスト活性を有する新規な置換されたピペラジン誘導体
WO1997006803A1 (en) 1995-08-21 1997-02-27 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamides as growth hormone secretagogues
AU7710596A (en) 1995-11-29 1997-06-19 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Phenylalanine derivatives, optically active substances, salts or coordination compounds thereof, and their use as fungicides
US5792760A (en) 1997-04-23 1998-08-11 Eli Lilly And Company Bisindoles as tachykinin receptor antagonists
IT1304898B1 (it) 1998-09-08 2001-04-05 Menarini Ricerche Spa Prodotti con caratteristiche basiche aventi attivita' antagonista sulrecettore nk-1 e loro impiego in preparazioni farmaceutiche
EP1055665B1 (en) * 1999-05-28 2003-10-22 Pfizer Products Inc. 3-(3-Hydroxyphenyl)-3-amino-propionamide derivatives
FR2796643B1 (fr) 1999-07-22 2005-04-29 Sod Conseils Rech Applic Derives de 2-arylimino-2, 3-dihydrothiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutique
GB0021419D0 (en) 2000-08-31 2000-10-18 Oxford Glycosciences Uk Ltd Compounds
US20020072017A1 (en) * 2000-10-19 2002-06-13 Hudnall Phillip Montgomery Stabilized p-phenylenediamine-type photographic color developers in free base form
DE60128731T2 (de) 2000-10-30 2008-02-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Tripeptidylpeptidase-hemmer
EA006507B1 (ru) * 2001-10-15 2005-12-29 Янссен Фармацевтика Н.В. Новые замещенные 4-фенил-4-[1h-имидазол-2-ил] пиперидиновые производные и их применение в качестве селективных непептидных агонистов дельта-опиоидов
US7041681B2 (en) 2002-04-29 2006-05-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Compounds as opioid receptor modulators
AU2005224091B2 (en) 2004-03-15 2012-02-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. Novel compounds as opioid receptor modulators
JP5070042B2 (ja) * 2004-05-03 2012-11-07 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 選択的アンドローゲン受容体モジュレーター（ｓａｒｍｓ）としての新規インドール化合物
AU2006223482A1 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Janssen Pharmaceutica, N.V. Process for the preparation of opioid modulators

Also Published As

Publication number Publication date
HUS1700010I1 (hu) 2017-03-28
TW200539876A (en) 2005-12-16
EP2573068A1 (en) 2013-03-27
EP2653465A1 (en) 2013-10-23
AU2005224091A1 (en) 2005-09-29
PL1725537T3 (pl) 2011-12-30
DK2653465T3 (da) 2016-08-22
HK1155726A1 (en) 2012-05-25
BRPI0508820B1 (pt) 2018-04-10
NO20160916A1 (no) 2006-12-14
SI2573068T1 (sl) 2015-03-31
SI2653465T1 (sl) 2016-10-28
EP2653465B1 (en) 2016-07-13
HRP20150305T1 (hr) 2015-04-24
CY2017008I2 (el) 2017-11-14
ES2596434T3 (es) 2017-01-09
IL178040A0 (en) 2006-12-31
LT2653465T (lt) 2016-09-12
HRP20161331T1 (hr) 2016-12-30
US7786158B2 (en) 2010-08-31
SI2298744T1 (sl) 2013-10-30
IL229444A0 (en) 2013-12-31
IL224908A (en) 2015-07-30
US20180325870A1 (en) 2018-11-15
ME01601B (me) 2014-09-20
CY1118096T1 (el) 2017-06-28
ZA200608587B (en) 2008-06-25
LTC1725537I2 (lt) 2018-02-26
HUE029852T2 (en) 2017-04-28
US20140039024A1 (en) 2014-02-06
EP2298744A3 (en) 2011-08-10
HK1105967A1 (en) 2008-02-29
DK2298744T3 (da) 2013-09-02
PL2573068T3 (pl) 2015-06-30
ME02540B (me) 2017-02-20
EP2298744A2 (en) 2011-03-23
NO2017007I2 (no) 2017-02-23
TWI361069B (en) 2012-04-01
US20080096888A1 (en) 2008-04-24
WO2005090315A1 (en) 2005-09-29
BRPI0508820A (pt) 2007-08-07
PL2653465T3 (pl) 2017-01-31
RS51995B (sr) 2012-04-30
US20100324051A1 (en) 2010-12-23
SI1725537T1 (sl) 2011-11-30
EP2298744B1 (en) 2013-06-26
LUC00007I1 (sr) 2017-03-03
HK1184432A1 (en) 2014-01-24
DK1725537T3 (da) 2011-10-31
ES2367576T3 (es) 2011-11-04
EP3112352A1 (en) 2017-01-04
IL178040A (en) 2013-12-31
CR8655A (es) 2008-09-09
US8609709B2 (en) 2013-12-17
PH12012501640A1 (en) 2015-10-05
PT2298744E (pt) 2013-09-12
PL2298744T3 (pl) 2013-11-29
NL300865I2 (nl) 2020-08-17
NL300865I1 (nl) 2017-03-14
MXPA06010642A (es) 2007-03-26
LUC00007I2 (sr) 2017-05-02
CA2560047A1 (en) 2005-09-29
US9205076B2 (en) 2015-12-08
JP2007529527A (ja) 2007-10-25
KR20060131983A (ko) 2006-12-20
US8344011B2 (en) 2013-01-01
BRPI0508820B8 (pt) 2022-11-29
RS54199B1 (sr) 2015-12-31
ES2428008T3 (es) 2013-11-05
US20140256779A1 (en) 2014-09-11
JP4778954B2 (ja) 2011-09-21
IL229444A (en) 2017-03-30
LTPA2017005I1 (lt) 2017-03-27
EP1725537A1 (en) 2006-11-29
MY146972A (en) 2012-10-15
ES2705077T3 (es) 2019-03-21
ATE516274T1 (de) 2011-07-15
NO20064660L (no) 2006-12-14
US7741356B2 (en) 2010-06-22
CN102786476B (zh) 2017-01-18
NO2017007I1 (no) 2017-02-23
ECSP066856A (es) 2006-11-24
AR095848A2 (es) 2015-11-18
CY1111927T1 (el) 2015-11-04
CN102786476A (zh) 2012-11-21
EP1725537B1 (en) 2011-07-13
US10213415B2 (en) 2019-02-26
ME02221B (me) 2016-02-20
ES2533176T3 (es) 2015-04-08
AU2005224091B2 (en) 2012-02-02
EP2573068B1 (en) 2014-12-31
NO338203B1 (no) 2016-08-08
PT2653465T (pt) 2016-09-22
UA86053C2 (ru) 2009-03-25
PT1725537E (pt) 2011-09-08
DK2573068T3 (en) 2015-02-16
AR048269A1 (es) 2006-04-12
CN1950342B (zh) 2012-09-26
CA2560047C (en) 2013-12-24
KR101166342B1 (ko) 2012-07-18
PT2573068E (pt) 2015-04-27
DK3112352T3 (en) 2019-01-28
NZ549842A (en) 2010-10-29
PH12012501640B1 (en) 2015-10-05
CN1950342A (zh) 2007-04-18
HK1099016A1 (en) 2007-08-03
EP2573068B9 (en) 2015-08-26
US20050203143A1 (en) 2005-09-15
EP3112352B1 (en) 2018-11-21
HRP20130800T1 (en) 2013-09-30
CY2017008I1 (el) 2017-11-14
US20130090478A1 (en) 2013-04-11
US20160030393A1 (en) 2016-02-04
US8772325B2 (en) 2014-07-08
HRP20110694T1 (hr) 2011-12-31
RS52933B (sr) 2014-02-28
US9700542B2 (en) 2017-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55122B1 (sr) Modulatori opioidnih receptora
AU2016203357B2 (en) Novel compounds as opioid receptor modulators
HK1232866B (en) Opioid receptor modulators
HK1232866A1 (en) Opioid receptor modulators
HK1232866A (en) Opioid receptor modulators
HK1190391B (en) Opioid receptor modulators
HK1105967B (en) Novel compounds as opioid receptor modulators
HK1178896A (en) Compounds as opioid receptor modulators
HK1178896B (en) Compounds as opioid receptor modulators
HK1155726B (en) Opioid receptor modulators