ES2705233T3

ES2705233T3 - Conjugados de ácidos grasos de quetiapina, proceso para su fabricación y usos

Info

Publication number: ES2705233T3
Application number: ES11753975T
Authority: ES
Inventors: Travis Mickle; Sven Guenther; Sanjib Bera
Original assignee: KemPharm Inc
Current assignee: Zevra Therapeutics Inc
Priority date: 2010-03-11
Filing date: 2011-03-09
Publication date: 2019-03-22
Anticipated expiration: 2031-03-09
Also published as: RS58335B1; WO2011112657A1; US9511149B2; EP2544536A4; SI2544536T1; US20130158007A1; HRP20190057T1; CY1121106T1; EP3476218A1; US20150044261A1; EP2544536B1; PL2544536T3; US20130045247A1; DK2544536T3; US20170042906A1; US9890150B2; US8900604B2; PT2544536T; LT2544536T; HUE042945T2

Abstract

Una composición que comprende un conjugado de 2-(2-(4-(dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-il)piperazin-1-il)etoxi)etanol (quetiapina) y ácido caprílico, una sal de estos o su combinación.

Description

DESCRIPCIÓN

Conjugados de ácidos grasos de quetiapina, proceso para su fabricación y usos

Solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica la prioridad otorgada a y en beneficio de la solicitud provisional de los Estados Unidos núm. de serie 61/312,977, que se presentó el 11 de marzo de 2010.

Antecedentes de la invención

La quetiapina se usa en el tratamiento de enfermedades mentales graves en aproximadamente 70 países, incluidos los EE.UU., Canadá, la mayoría de los países de Europa occidental y Japón. La quetiapina es un derivado de la dibenzotiazepina con un perfil de unión al receptor relativamente amplio. Tiene mayor afinidad con los receptores serotonérgicos cerebrales (5-HT2^a), histaminérgicos (HI), y dopaminérgicos D1 y D2, afinidad moderada a los receptores adrenérgicos a-i- y a2-, y menor afinidad por los receptores muscarinérgicos M1; demuestra una selectividad sustancial para el sistema límbico. Este perfil de avidez por el receptor con relativamente mayor afinidad por el receptor 5-HT2^aen comparación con el receptor D2 se considera que es, al menos en parte, responsable de las características antipsicóticas y de la baja incidencia de efectos secundarios extrapiramidales de la quetiapina.

La eficacia de la quetiapina en la reducción de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia se demostró en varios ensayos clínicos con comparadores controlados con placebo. Se demostró, además, la eficacia robusta de la quetiapina en el tratamiento de los síntomas cognitivos, ansioso-depresivo, y agresivos en la esquizofrenia. Se demostró, además, la eficacia y tolerancia de la quetiapina en el tratamiento de episodios maníacos moderados a severos, y en el tratamiento de jóvenes con trastornos de conducta o negativismo desafiante, y en la población geriátrica con demencia. Los datos indican que quetiapina es efectiva, además, en el tratamiento de los síntomas depresivos bipolares sin aumentar el riesgo de desencadenar episodios maníacos, y en el trastorno de la personalidad límite. En comparación con otros antipsicóticos, la quetiapina tiene un perfil favorable de efectos secundarios.

En los ensayos clínicos, sólo se observaron pequeñas prolongaciones insignificantes del intervalo QT. Las complicaciones del aumento de peso y efectos secundarios metabólicos de nueva aparición ocupan un terreno medio entre los nuevos antipsicóticos. Como resultado de su eficacia y perfil de tolerancia, la quetiapina se estableció bien en el tratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos psiquiátricos.

La patente núm. WO 2008/079838 se refiere a derivados de 11 -piperazin-1 -ildibenzo[b,f][1,4]tiazepina, composiciones farmacéuticas que contienen esta, procesos para prepararla y métodos de uso de esta. La patente de los EE.UU. núm. US 5,955,459 se refiere a composiciones de ácidos grasos conjugados con agentes antipsicóticos, en donde los ácidos grasos tienen de 12 a 26 carbonos. La patente núm. WO 03/026563 se refiere a conjugados de fármacos antipsicóticos y ácidos orgánicos. La patente núm. WO 2007/004236 se refiere a compuestos farmacéuticos y métodos de preparación de estos y pretende modificar los fármacos relativamente insolubles a una forma altamente soluble de modo que los compuestos modificados permitan una mejor administración de dichos fármacos.

Recientemente, sin embargo, en adición a una gran variabilidad interindividual y aumento de peso, reportes aparecidos en el tratamiento de la diabetes emergente (TED), se asociaron con la administración crónica de quetiapina. Adicionalmente, la dosis terapéutica de la quetiapina es relativamente alta, lo que conduce a la necesidad de preparar composiciones farmacéuticas con concentraciones relativamente altas del ingrediente activo (hasta 60 %). La elaboración de tabletas de una alta concentración del ingrediente farmacéutico activo (API) se dificulta, particularmente debido a las malas propiedades de las tabletas de API.

Por lo tanto, una alternativa ventajosa sería una formulación que permita una mejor biodisponibilidad del fármaco y evite la necesidad de una administración repetida lo que ayuda de esta manera a la adherencia al régimen por parte de pacientes psiquiátricos reticentes. La formulación exhibiría, preferentemente, un perfil de liberación deseado que puede disminuir la dosis terapéutica total necesaria y/o reducir los efectos secundarios tales como TED y/o ganancia de peso.

Breve resumen de la invención

En un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende un conjugado de 2-(2-(4-(dibenzo[6,t][1,4]tiazepin-11-il)piperazin-1-il)etoxi)etanol (quetiapina) y ácido caprílico, una de sus sales o sus combinaciones. En una modalidad del primer aspecto, la composición tiene una biodisponibilidad relativa más alta que la quetiapina no conjugada cuando se administra oralmente. En una modalidad del primer aspecto, la sal del conjugado se selecciona del grupo que consiste en un acetato, L-aspartato, besilato, bicarbonato, carbonato, D-camsilato, L-camsilato, citrato, edisilato, formato, fumarato, gluconato, bromhidrato/bromuro, clorhidrato/cloruro, D-lactato, L-lactato, D,L-lactato, D,L-malato, L-malato, mesilato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, bisulfato, D-tartrato, L-tartrato, D,L-tartrato, mesotartrato, benzoato, gluceptato, D-glucuronato, hibenzato, isetionato, malonato, metilsulfato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, estearato, tosilato, tiocianato, acefilinato, aceturato, aminosalicilato, ascorbato, borato, butirato, alcanforato, canfocarbonato, decanoato, hexanoato, colato, cipionato, dicloroacetato, edentato, etil sulfato, furato, fusidato, galactarato (mucato), galacturonato, galato, gentisato, glutamato, glutarato, glicerofosfato, heptanoato (enantato), hidroxibenzoato, hipurato, fenilpropionato, yoduro, xinafoato, lactobionato, laurato, maleato, mandelato, metanosulfonato, miristato, napadisilato, oleato, oxalato, palmitato, picrato, pivalato, propionato, pirofosfato, salicilato, salicilsulfato, sulofosalicilato, tannato, tereftalato, tiosalicilato, tibrofenato, valerato, valproato, adipato, 4-acetamidobenzoato, camsilato, octanoato, estolato, esilato, glicolato, tiocianato, undecilenato y una mezcla de estos. En una modalidad del primer aspecto, la composición se formula para administración oral, sublingual, transdérmica, intratecal o en supositorios. Cuando la composición se formula para administración oral, la composición es preferentemente una tableta, cápsula, comprimido, píldora, polvo, trocisco, pastilla para chupar, suspensión acuosa, solución líquida, suspensión, emulsión, elixir o película oral fina (OTF). En una modalidad del primer aspecto, el conjugado, la sal de este o su combinación está presente en una cantidad de entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 2000 mg por dosis unitaria, tal como entre aproximadamente 150 y aproximadamente 800 mg por dosis unitaria, en donde la cantidad por dosis unitaria se basa, preferentemente, en el contenido de quetiapina en el conjugado, la sal de este o su combinación. En una modalidad del primer aspecto, la composición comprende, además, uno o más de: litio, divalproex, adyuvantes, antiadherentes, aglutinantes, recubrimientos, desintegrantes, rellenos, sabores y colores, deslizantes, lubricantes, conservantes, sorbentes, edulcorantes o una combinación de estos. En una modalidad del primer aspecto, el conjugado de quetiapina y ácido caprílico tiene la siguiente estructura:

En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición del primer aspecto para usaren el tratamiento de un trastorno psiquiátrico en un sujeto. El trastorno psiquiátrico puede ser al menos uno de esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés postraumático, síndrome de piernas inquietas, autismo, alcoholismo, depresión, insomnio, síndrome de Tourette o una combinación de estos, en donde, en una modalidad, el sujeto es un ser humano o un mamífero o no se le diagnosticó esquizofrenia o trastorno bipolar.

En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un conjugado de quetiapina y ácido caprílico que tiene la siguiente estructura:

o una sal de dicho conjugado.

La presente descripción se orienta a una nueva clase de profármacos de quetiapina que pueden sintetizarse mediante la conjugación química de los ácidos grasos con la quetiapina. El enlace químico entre estos dos restos se establece en un aspecto, mediante la reacción de la funcionalidad hidroxilo primaria de la quetiapina o cualquiera de sus metabolitos activos o electrones no enlazantes de sus metabolitos activos con el grupo carboxilo de los ácidos grasos, para crear de esta manera un conjugado de éster o conjugado de amida terciaria.

En una modalidad, la descripción describe una composición para tratar un trastorno psiquiátrico tal como esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés postraumático, síndrome de piernas inquietas, autismo, alcoholismo, depresión, insomnio o síndrome de Tourette en un sujeto, que comprende un conjugado de 2-(2-(4-(dibenzo[6,/][1,4]tiazepin-11-il)piperazin-1-il)etoxi)etanol (quetiapina) y ácido caprílico. En otra modalidad, la composición se formula para la administración oral, sublingual, transdérmica, intratecal o en supositorios en donde la quetiapina y un ácido graso están presentes en la composición en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 2000 mg/dosis en base al peso equimolar de quetiapina no conjugada, o metabolito activo no conjugado. La administración oral se lleva a cabo en ciertas modalidades mediante el uso de una tableta, cápsula, comprimido, píldora, polvo, trocisco, pastilla para chupar, suspensión acuosa, solución líquida, suspensión, emulsión, elixir o película oral fina (OTF), cada una de las cuales es una forma de modalidad distinta de la forma de administración oral.

En otra modalidad, la descripción describe quetiapina conjugada con al menos un ácido graso como se representa por la fórmula I:

una sal farmacéuticamente aceptable de esta, o una combinación de esta, en donde "R" es ácido caprílico.

En otra modalidad, la descripción describe un método de conjugación de quetiapina y ácido caprílico, que comprende las etapas de: en presencia de una base como 4-metilmorfolina (NMM) o 4-(dimetilamino)piridina (DMAP), unir un ácido graso en donde el ácido graso tiene un resto funcional opcionalmente protegido en él, a la quetiapina por lo que el ácido graso funcionalizado se protege con ferf-butiloxicarbonilo (Boc) en una modalidad; seguido de la desprotección del resto funcionalizado en el ácido graso, para conjugar de esta manera la quetiapina y al menos un ácido graso.

En una modalidad, la descripción describe un método para aumentar la biodisponibilidad relativa de quetiapina, que comprende la etapa de conjugar la quetiapina con al menos un ácido graso para modular de esta manera la hidrofobicidad, solubilidad, mejorar la absorción, alterar vías metabólicas o su combinación de la quetiapina conjugada que resulta en ciertas modalidades, en una concentración plasmática máxima observada más alta (Cmáx) y/o área bajo la curva (AUC) y/o una cantidad de tiempo más larga o similar después de la administración en la que se produce la Cmáx (Tmáx) valores comparados con los que se producen por la quetiapina no conjugada cuando se administra en dosis equimolares. El aumento de la biodisponibilidad puede resultar, además, en: reducción de la variabilidad interindividual en una modalidad; disminución del número y/o cantidad de metabolitos activos, inactivos, tóxicos o no tóxicos; aumento del número y/o cantidad de metabolitos activos producidos por la quetiapina no conjugada o su metabolito activo en otras modalidades discretas del resultado del aumento de la biodisponibilidad resultante de la conjugación de la quetiapina o el metabolito activo y al menos un ácido graso.

En otra modalidad, la descripción describe una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de aproximadamente 1-2000 mg/dosis basada en el peso equimolar de API no conjugada de quetiapina conjugada a al menos un ácido graso una sal farmacéuticamente aceptable de esta, para usar en un método para tratar un trastorno psiquiátrico que requiera la unión de un(os) receptor(es) de dopamina, receptor(es) de serotonina o receptor(es) de histamina o una combinación o permutación de estos en un sujeto tal como un ser humano o mamífero, que comprende la etapa de administración oral, intratecal, transdermal o rectal al sujeto de la composición, que se une de esta manera a un receptor de dopamina, un receptor de serotonina, un receptor de histamina o cualquier combinación de permutación de estos. En una modalidad, la descripción describe una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de quetiapina conjugada a al menos un ácido graso una sal farmacéuticamente aceptable de esta, para usar en un método para tratar la esquizofrenia o trastorno bipolar en un sujeto que lo necesite, que comprende la etapa de administrar al sujeto la composición, que de esta manera se une a un receptor de dopamina, un receptor de serotonina, o ambos y trata la esquizofrenia o el trastorno bipolar.

En una modalidad, la descripción describe un sistema terapéutico transdérmico de conjugado de quetiapina, que comprende un reservorio de conjugado de quetiapina que comprende esencialmente a) un agente gelificante que se selecciona del grupo que consiste en carbómero, carboxietileno, ácido poliacrílico, derivados de celulosa, etilcelulosa, hidroxipropil metil celulosa, etil hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, gomas naturales, arábica, xantana, gomas de guar, alginatos, derivados de polivinilpirrolidona, copolímeros de polioxietilen polioxipropileno, quitosano, alcohol polivinílico, pectina, o veegum; y b) quetiapina, un metabolito activo o derivado de esta y las sales terapéuticamente aceptables de esta, y mezclas de estas; conjugado con al menos uno de un ácido graso descrito en la presente descripción que funciona como un mejorador de la permeación. En una modalidad, el ácido graso que funciona como mejorador de la permeación es un ácido graso de cadena corta (SCFA) tal como el ácido butírico, un ácido graso de cadena media (MCFA) tal como el ácido caprílico, un ácido graso de cadena larga (LCFA) tal como como el ácido oleico, o una combinación de estos. En otra modalidad, el ácido graso que funciona como mejorador de la permeación es un ácido graso saturado, un ácido graso monoinsaturado, un ácido graso poliinsaturado, un ácido graso acetilénico, un ácido graso sustituido, un ácido graso que contiene heteroátomos, o un anillo que contiene ácido graso, o una combinación de estos. En otra modalidad, el ácido graso que funciona como mejorador de la permeación es un ácido graso funcionalizado para reticularze a al menos otro ácido graso funcionalizado que se conjuga opcionalmente con quetiapina, un metabolito activo o un derivado de esta, o su combinación. En otra modalidad, los ácidos grasos reticulados, al menos algunos de los cuales se conjugan con quetiapina, un metabolito activo o un derivado de esta, o su combinación, forman un gel polimérico. En otro aspecto, el ácido graso reticulado es un ácido graso poliinsaturado tal como ácido alinoleico, un polihidroxi ácido graso, y epoxi que contiene ácido graso o su combinación. En una modalidad, el sistema transdérmico comprende, además, un soporte no permeable y una membrana permeable ubicada entre la matriz de liberación y un sitio de interés en la piel de un sujeto en forma de un parche transdérmico con una capa de cubierta impermeable y una capa de protección removible, en donde el conjugado de quetiapina o un metabolito activo y/o un derivado activo de esta y al menos uno de un ácido graso saturado, un ácido graso monoinsaturado, un ácido graso poliinsaturado, un ácido graso acetilénico, un heteroátomo que contiene ácido graso, un anillo que contiene ácido graso, un ácido graso reticulado, una sal de esta, un derivado de esta o su combinación está presente en una cantidad que produce concentraciones plasmáticas de quetiapina, su metabolito activo y/o derivado activo de esta entre aproximadamente 89 % y aproximadamente 115 % de las concentraciones plasmáticas alcanzadas después de la administración oral de una cantidad de entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 3000 mg por dosis unitaria. En otra modalidad, la descripción describe el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un conjugado de quetiapina, su metabolito activo y/o derivado activo y/o su combinación; y un ácido graso saturado tal como ácido valproico, un ácido graso monoinsaturado, un ácido graso poliinsaturado, un ácido graso acetilénico, un heteroátomo que contiene ácido graso, un anillo que contiene ácido graso, un ácido graso reticulado o una combinación de estos; en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno asociado con la disfunción de serotonina, dopamina o histamina en un sujeto que lo necesite.

Breve descripción de las figuras

La invención se entenderá mejor a partir de la lectura de la siguiente descripción detallada tomada en conjunto con las figuras y los ejemplos en los que se usan designadores de referencia similares para designar hallazgos o elementos similares, y en los cuales:

La Figura 1 muestra un estudio en ratas de PK oral que compara las concentraciones plasmáticas de quetiapina producidas por quetiapina no conjugada y por los conjugados de ácido valérico (valerato-QTP) y ácido caprílico (caprilato-QTP);

La Figura 2 muestra un estudio en ratas de PK oral que compara las concentraciones plasmáticas de quetiapina producidas por quetiapina no conjugada y por el conjugado de ácido caproico (caproato-QTP); Ejemplo de referencia. La Figura 3 muestra un estudio en ratas de PK oral que compara las concentraciones plasmáticas de quetiapina producidas por quetiapina no conjugada y por el conjugado de ácido cáprico (caprato-QTP); Ejemplo de referencia. La Figura 4 muestra un estudio en ratas de PK oral que compara las concentraciones plasmáticas de quetiapina producidas por quetiapina no conjugada y por el conjugado de ácido butírico (butirato-QTP); Ejemplo de referencia. La Figura 5 muestra un esquema del proceso de síntesis del conjugado de ácido graso-Quetiapina.

Descripción detallada de la invención

En una modalidad, la descripción describe composiciones de quetiapina conjugada, su síntesis y uso. En otra modalidad, la descripción describe conjugados de quetiapina con un ácido graso, su síntesis y uso en composiciones terapéuticas para el tratamiento de trastornos psiquiátricos. Quetiapina:

es un antipsicótico atípico en la subclase de los antipsicóticos orientados a receptor de multiacción (MARTA). Como tal, exhibe actividad antagonista en los receptores de dopamina D2 y Di, los receptores de serotonina 5-HT2 y 5-HTⁱA, los receptores adrenérgicos a1 y a2 y el receptor de histamina H1. Aunque la modulación de los receptores de dopamina y serotonina se cree que sea responsable de la actividad terapéutica de la quetiapina, la afinidad de la quetiapina por los receptores de la histamina y adrenérgicos puede causar algunos de sus efectos secundarios, particularmente sus efectos somnolientos e hipotensores.

La quetiapina se aprueba actualmente para las siguientes indicaciones:

• Tratamiento de mantenimiento y agudo de la esquizofrenia.

• Episodios agudos depresivos asociados con el trastorno bipolar.

• Episodios mixtos o maníacos agudos asociados con el trastorno bipolar I como monoterapia y como una terapia adicional a la terapia con litio o divalproex.

• Tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar I como terapia complementaria al litio o divalproex.

La quetiapina mostró, además, una eficacia aceptable en algunas indicaciones no aprobadas que incluyen el trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés postraumático, síndrome de piernas inquietas, autismo, alcoholismo, depresión y síndrome de Tourette. Se usó como sedante para los pacientes con trastornos del sueño o ansiedad.

En una modalidad, las composiciones que comprenden los profármacos descritos en la presente descripción pueden administrarse para el tratamiento de la esquizofrenia o trastorno bipolar o para cualquier afección que pueda requerir el bloqueo de receptores de dopamina o serotonina.

El término "profármaco", como se usa en la presente descripción, se refiere en una modalidad a un precursor metabólico de un compuesto de la quetiapina conjugada descrito en la presente descripción, que es farmacéuticamente aceptable. Un profármaco puede estar inactivo cuando se administra a un sujeto pero in vivo se convierte en un compuesto activo. En una modalidad, el término "metabolito activo", se refiere a un producto metabólico de quetiapina que es farmacéuticamente aceptable y eficaz. En otra modalidad, el término "metabolito activo" se refiere a un producto metabólico de la quetiapina que es eficaz para aliviar, tratar o prevenir la esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés postraumático, síndrome de piernas inquietas, autismo, alcoholismo, depresión, insomnio o síndrome de Tourette.

Los profármacos son frecuentemente útiles porque, en algunas modalidades, pueden ser más fáciles de administrar o procesar que el fármaco original. Éstos pueden, por ejemplo, ser biodisponibles por administración oral mientras que el fármaco original no. El profármaco puede tener, además, solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas sobre el fármaco madre. Una modalidad de un profármaco sería un ácido graso de cadena corta, tal como ácido butírico unido a un grupo hidroxilo primario de quetiapina en donde el ácido graso de cadena corta se metaboliza para revelar el resto activo. En ciertas modalidades, después de la administración in vivo, un profármaco se convierte hidrolíticamente a la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente más activa del compuesto. En ciertas modalidades, un profármaco se metaboliza enzimáticamente por una o más etapas o procesos a la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente activa del compuesto. Para producir un profármaco, un compuesto farmacéuticamente activo se modifica tal que el compuesto activo se regenerará después de la administración in vivo. El profármaco se diseña para alterar la estabilidad metabólica o las características de transporte de un fármaco en ciertas modalidades, para enmascarar, mejorar o reducir los efectos secundarios o la toxicidad, para mejorar el sabor de un fármaco o para alterar otras características o propiedades de un fármaco.

En otra modalidad, el término "metabolito activo" se refiere a un derivado biológicamente activo de un compuesto que se forma cuando el compuesto se metaboliza. El término "metabolizado", se refiere en una modalidad a la suma de los procesos (que incluyen, pero no se limitan a, reacciones hidrolíticas y reacciones catalizadas por enzimas, tales como, reacciones de oxidación, reacciones desesterificación y/o reacciones proteolíticas) en los que una sustancia particular se cambia por un organismo. Así, las enzimas pueden producir alteraciones estructurales específicas a un compuesto. En una modalidad, el citocromo P450 (CYP) cataliza una variedad de reacciones oxidativas y reductoras mientras que algunas isoformas, tal como el CYP3A4, participan en la desesterificación. Información adicional sobre el metabolismo puede obtenerse de The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9na Edición, McGraw-Hill (1996). Los metabolitos de los compuestos descritos en la presente descripción pueden identificarse ya sea mediante la administración de compuestos a un huésped en condiciones que permitan la determinación de la actividad por el metabolito y análisis de muestras de tejido del huésped, o mediante la incubación de compuestos con células hepáticas in vitro y análisis de los compuestos resultantes. En algunas modalidades, un compuesto se metaboliza a metabolitos farmacológicamente activos.

En otra modalidad, los ácidos grasos conjugados a quetiapina crean éster profármacos que pueden liberar el antipsicótico activo. Los profármacos descritos en la presente descripción, alteran la farmacología, farmacocinética y/o metabolismo de la quetiapina. Como resultado, mediante la elección de ácidos grasos adecuados, se incrementa la biodisponibilidad de la quetiapina. En una modalidad, el perfil de efectos secundarios y la variabilidad interindividual en las concentraciones plasmáticas del activo se mejoran o se reducen.

En una modalidad, en la presente descripción se describe una nueva clase de profármacos de quetiapina, que se sintetiza mediante la conjugación química de los ácidos grasos con la quetiapina. El enlace químico entre estos dos restos se establece mediante la reacción de la funcionalidad hidroxilo primaria de la quetiapina con el grupo carboxilo de los ácidos grasos, para crear de esta manera un éster conjugado. En otra modalidad, los ácidos grasos en el contexto de los profármacos descritos en la presente descripción se denominan, además, "ligandos" que se unen a la molécula original (es decir, quetiapina).

En una modalidad, los conjugados de quetiapina y un ácido graso saturado crean una nueva clase de fármacos en los que tanto el compuesto original como el ligando son ingredientes farmacéuticos activos (API) y su conjugación crea un efecto sinérgico en su eficacia, reduce los efectos secundarios adversos y similares.

Por consiguiente y en otra modalidad, en la presente descripción se describe una composición para el tratamiento de un trastorno psiquiátrico en un sujeto, que comprende un conjugado de 2-(2(4-(dibenzo[6/J][1,4]tiazepin-11-il)piperazin-1-il)etoxi)etanol (quetiapina) y un ácido graso, una sal de esta o una combinación de estos.

En dependencia de los ácidos grasos conjugados con quetiapina, el profármaco formado puede ser neutro, ácido libre, base libre o formas de sales aniónicas o catiónicas farmacéuticamente aceptables o mezclas de sales con cualquier relación entre componentes positivos y negativos. Estas formas de sales incluyen, pero no se limitan a: acetato, L-aspartato, besilato, bicarbonato, carbonato, D-camsilato, L-camsilato, citrato, edisilato, formato, fumarato, gluconato, bromhidrato/bromuro, clorhidrato/cloruro, D-lactato, L-lactato, D,L-lactato, D,L-malato, L-malato, mesilato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, bisulfato, D-tartrato, L-tartrato, D,Ltartrato, meso-tartrato, benzoato, gluceptato, D-glucuronato, hibenzato, isetionato, malonato, metilsufato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, estearato, tosilato, tiocianato, acefilinato, aceturato, salicilato graso, ascorbato, borato, butirato, alcanforato, canfocarbonato, decanoato, hexanoato, colato, cipionato, dicloroacetato, edentato, sulfato de etilo, furato, fusidato, galactarato (mucato), galacturonato, galato, gentisato, glutamato, glutarato, glicerofosfato, heptanoato (enantato), hidroxibenzoato, hipurato, fenilpropionato, yoduro, xinafoato, lactobionato, laurato, maleato, mandelato, metanosufonato, miristato, napadisilato, oleato, oxalato, palmitato, picrato, pivalato, propionato, pirofosfato, salicilato, salicilsulfato, sulfosalicilato, tannato, tereftalato, tiosalicilato, tribrofenato, valerato, valproato, adipato, 4-acetamidobenzoato, camsilato, octanoato, estolato, esilato, glicolato, tiocianato y undecilenato.

En las composiciones y métodos descritos en la presente descripción, los profármacos sintetizados se diseñan para descomponerse enzimáticamente, mediante hidrólisis o de otra manera in vivo a quetiapina y los ácidos grasos respectivos o sus metabolitos. Los ácidos grasos se consideran, preferentemente, Generalmente Apreciados Como Seguros (GRAS) o no tóxicos en las concentraciones liberadas.

Sin limitar el alcance de esta descripción, los ejemplos de ácidos grasos incluyen ácidos grasos saturados naturales comunes de la fórmula general CnH2n+iCOOH y una longitud de cadena de C4 a C3o. En otra modalidad los ácidos grasos conjugados con quetiapina tienen longitudes de cadena corta a media de C2 a C8.

Ácidos grasos

Aunque esta descripción no se limita a los ácidos grasos naturales, en una modalidad, el término "ácidos grasos" se refiere a los ácidos carboxílicos que se relacionan con o se encuentran en su forma esterificada en plantas y animales.

Definiciones

m se define como un conjunto múltiple de residuos cuyos miembros pueden ser cualquiera de los sustituyentes enumerados en las tablas proporcionadas en la presente descripción.

^{M^}es un conjunto múltiple, es decir, puede incluir múltiples elementos idénticos que son en este caso sustituyentes químicos (por ejemplo, dos grupos metilo). Los parámetros m y m ' con y 'son las cardinalidades de los

Los parámetros a, m, m', n, n', p, q, x, x', y, y' son enteros.

p describe el número de dobles enlaces y q el número de enlaces triples en una cadena de carbono dada.

Clases de ácidos grasos

Ácidos grasos de cadena lineal/ramificada:

Fórmula general: CnH2(n-p-2q)-m+iM-CO2H

n>2q+P+1, p>0, q>1, 2(n-p-2q)+l>m=|R|>l

Cadena de carbono sin sustituyente.

Fórmula general: CnH2(n-p-2q)+i-CO2H

n>2q+p+1,p>0 , q>0

Ácidos grasos saturados:

Fórmula general: CnH2n+i-CO2H

n>1

Ácidos grasos monoinsaturados (cis o trans):

Fórmula general: CnH2n-1-CO2H

n>2

Ácidos grasos poliinsaturados (cualquier cis/trans):

Fórmula general: CnH2(n-P)+1-CO2H

n>p+1, p>2

Ácidos grasos acetilénicos (cualquier cis/trans):

Fórmula general: CnH2(n-p-2q)+1-cO 2H

n>2q+p+1,p>0 , q>1

Cadena de carbono con sustituyente(s)

{H })-Fórmula general: CnH2(n-p-2q)-m+iR-C02H n>2q+p+i, p>0 , q>1,

Grupo alquilo: â y l e R

Grupo hidroxilo: OH £ R

Grupo carboxilo: CO²H e R

Grupo sulfato: SO4H e K

Grupo metoxi: OCH³e M

Grupo acetoxi: OCOCH³e R

Grupo aldehido: C H O £ M

Halógenos: cualquiera de F, Cl, Br, ^ e ^

Grupo nitro: N O 2 £ M

Cadena de carbono con función divinil éter: Fórmula general:

MH2(n p-2q)-m+iCn-CH=CH-0-CH=CH-Cn'H2(n'-p'-2q') m'M'-C02H n>2q+p+i _ p>o, q>o, n'>2q'+p'+1, p'>0 , q'>0 , 2(n-p-2q)+l>m=|K|>l, 2(n'-p'-2q')+l>m'=|M'|>l

Cadena de carbono que contiene azufre: Fórmula general: ^H ²(n-p-²q)-m+iCn-S-Cn,H²(n,-p,-²q,)-m'R. -CO²H n>2q+p+1, p>0 , q>0 , n'>2q'+P'+1, p'>0 , q'>0 , 2(n-p-2q)+l>m=|!|>l, 2(n'-p'-2q')+ l> m '= |l'|> l Cadena de carbono con grupo ceto: Fórmula general: ®^ H2(n-p-2q)-m+iCn-C0-Cn'H2(n'-p'-2q')-m'M-C02H n>2q+p+1, p>0 , q>0 , n’>2q'+p'+1, p'>0 , q'>0 , 2(n-p-2q)+l>m -|!|>l, 2(n '-p '-2q')+l>m -|l'|> l

Anillo que contiene ácidos grasos: Anillo de ciclopropano: Fórmula general: ®^ H²(n-p-²q)-m+iCn

Cn,H 2(n'-p,-2q,)-m,M '-C02H n>2q+p+1] p>Q q>0] n’>2q’+p'+1, p'>0 , q'>0 , 2(n-p-2q)+l>m-|R|>l,

2(n’-p'-2q')+l>m’= |l '|> l

Anillo de ciclopropeno:

Anillo epoxi:

n>2q+p+1, p>0 , q>0 , n'>2q'+p'+1, p'>0 , q'>0 , 2(n-p-2q)+l>m -|l|> l,

2(n'-p'-2q,)+l>m,=|M'|>l

Ladderanos:

n>2q+p+1, p>0, q>1, 2(n -p -2 q )+ l^m |K |> 1 ;^ x, y y.=1 00

anillos de 5 y 6 miembros:

-íi-p-2q)+ l — ITI : i> i

anillos de ciclopentilo/ciclopentenilo:

anillos de ciclohexilo/ciclohexenilo:

La línea discontinua indica la presencia de un enlace simple o doble.

Anillo de furano:

Ejemplos de ácidos grasos

Sin limitar el alcance de esta descripción, en la presente descripción se describen modalidades de ácidos grasos que pueden unirse a la quetiapina a través de un enlace éster para formar nuevas entidades profármaco.

En las siguientes modalidades, "designación abreviada" es una fórmula abreviada para describir la estructura de los ácidos grasos. El término de esta fórmula (después de "-") indica el número de carbonos en la cadena del ácido n-carboxílico seguido del número de dobles enlaces (en el formato c:d). Los sustituyentes en la cadena de carbono núcleo se expresan mediante un número y un código de letra en orden numérico ascendente al comienzo de la fórmula. El número indica la posición del sustituyente en la cadena de carbono n (la numeración comienza con el grupo carboxilo) y el código de letras el tipo de sustituyente.

Las definiciones de los códigos de letras son: c=cis, t=trans, e=doble enlace con estereoquímica no definida, y=triple enlace, m=metilo, h=hidroxilo, dioico=ácido dicarboxílico, Md=metilideno, a=alquilo, Sul=sulfato, OMe=metoxi, OAc=acetoxi, o=oxo, F=flúor, Cl=cloro, Br=bromo, Nitro=nitro, k=ceto; los átomos de enlace que forman anillos de 3 miembros dentro de la cadena de carbono n se muestran como: X-Yepoxy=carbonos que enlazan oxígeno en la posición X y Y, X-YM=carbonos saturados que enlazan metileno en la posición X y Y (ciclopropilo), X-Ye=carbonos insaturados que enlazan metileno en la posición X y Y (ciclopropenilo).

Al final de la fórmula (entre paréntesis) la posición del primer doble enlace se muestra a partir del carbono w del ácido ncarboxílico (en el formato n-d).

Tabla I: Ácidos grasos saturados

Tabla II: Ácidos grasos monoinsaturados

Tabla III: Ácidos grasos poliinsaturados

Tabla IV: Ácidos grasos acetilénicos

Tabla V: Ácidos grasos sustituidos

Tabla VI: Ácidos grasos que contienen heteroátomos

Tabla VII: Ácidos grasos que contienen anillos

En una modalidad, el ácido graso conjugado con quetiapina, su metabolito activo o derivado usado en las composiciones, sistemas y métodos descritos en esta descripción, es ácido caprílico. Por consiguiente y en una modalidad, en la presente descripción se describe una composición para tratar un trastorno psiquiátrico en un sujeto, que comprende un conjugado de 2-(2-(4-(dibenzo[6,/][1,4]tiazepin-11-il)piperazin-1-il)etoxi)etanol (quetiapina) y al menos un ácido graso saturado.

En una modalidad, el ácido graso es ácido caprílico y el conjugado es 2-(2-(4-(dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-il)piperazin-1-il)etoxi)etil caprilato, su sal farmacéuticamente aceptable o su combinación.

Los profármacos de éster de ácido graso de quetiapina descritos anteriormente pueden administrarse oralmente y el fármaco activo se libera después de la hidrólisis en el cuerpo. En una modalidad, estos profármacos son fácilmente reconocibles por sistemas fisiológicos debido a que los restos de ácidos grasos unidos son compuestos de origen natural o miméticos de origen natural. Como resultado, los profármacos descritos en la presente se hidrolizan química, enzimáticamente o mediante una combinación de procesos químicos y enzimáticos; y liberan quetiapina. En otra modalidad, las composiciones que comprenden los profármacos descritos en la presente descripción, son farmacológicamente inactivas, tienen una actividad farmacológica que es limitada o diferente del fármaco original y, en consecuencia, en ciertas modalidades, pueden seguir una ruta metabólica que difiere de la quetiapina. En otros aspectos, tanto la quetiapina como el ácido graso son terapéuticamente activos en el sujeto

En otra modalidad, el término "profármaco" se refiere a una forma precursora o derivada de una sustancia farmacéuticamente activa que imparte una mayor biodisponibilidad a la quetiapina en comparación con el fármaco original y es capaz de activarse enzimáticamente o hidrolíticamente o convertirse en la forma original más activa. En una modalidad, las composiciones que comprenden los profármacos descritos en la presente descripción liberarían quetiapina de una manera similar a la quetiapina libre o no conjugada. En otra modalidad, las composiciones que comprenden los profármacos descritos en la presente descripción liberarían quetiapina de una manera controlada o sostenida sin la necesidad de una formulación de liberación prolongada. En otro aspecto, la liberación sostenida o controlada se obtiene mediante la conjugación de la quetiapina como se describe en la presente descripción con un ácido graso funcionalizado capaz de reticularse, por lo que el grado de reticulación afecta la velocidad de liberación de la quetiapina, su metabolito activo y/o derivado activo, al afectar la velocidad de difusión de la enzima o agente químico que afecta a la hidrólisis del conjugado en una modalidad.

En una modalidad adicional, las composiciones que comprenden los profármacos descritos en la presente descripción aumentarían la absorción con respecto a la quetiapina no modificada. En otra modalidad, el aumento de la absorción con respecto a la quetiapina no modificada, o la solubilidad en agua mejorada con respecto a la quetiapina libre, proporciona una mejor biodisponibilidad de la quetiapina en relación con un AUC mayor o concentraciones plasmáticas circulantes más altas.

Aún en otra modalidad, las composiciones que comprenden los profármacos descritos en la presente descripción aumentarían la biodisponibilidad sobre la quetiapina no conjugada. Esto puede permitir la administración de una dosis más baja con un efecto terapéutico igual o mejorado, pero con menos efectos secundarios y/o menos graves en comparación con la quetiapina no modificada, lo que mejora el perfil de seguridad del medicamento. Los efectos secundarios adversos comunes asociados con la quetiapina incluyen sedación, estreñimiento, mareos, boca seca, aturdimiento, congestión nasal, dolor de garganta, dolor o malestar estomacal, cansancio, vómitos, debilidad, aumento de peso, hiperlipidemia, hipotensión, hiperglucemia y más. En una modalidad, el uso de las composiciones descritas en la presente descripción da como resultado la eliminación, mejora, reducción o mejoramiento de los efectos secundarios comunes asociados con la administración crónica o aguda de quetiapina.

En otra modalidad, las composiciones que comprenden los profármacos descritos en la presente descripción reducirían la ganancia de peso en comparación con la quetiapina no conjugada. Por consiguiente y en una modalidad, la descripción describe una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de aproximadamente 1-2000 mg/dosis basada en el peso equimolar de quetiapina no conjugada, de quetiapina conjugada con un ácido graso saturado, una sal farmacéuticamente aceptable de esta, o su combinación, para usar en un método para reducir el aumento de peso resultante de la administración crónica o aguda de quetiapina en un sujeto, que comprende la etapa de administración oral, transdérmica o rectal al sujeto de la composición, para modular así los niveles de leptina y/o grelina, o en otra modalidad, alterar el metabolismo de la quetiapina, su(s) metabolito(s) y/o derivado(s), lo que resulta en una unión reducida a los receptores de histamina en el sujeto y elimina, reduce, retrasa, disminuye y/o inhibe el aumento de peso en el sujeto.

En una modalidad, la administración oral crónica de quetiapina, una orexigénica conocida, durante un período de 6 semanas provoca un aumento de aproximadamente 37 % en la liberación de leptina. En otro aspecto, la conjugación de un metabolito activo y/o un derivado de quetiapina a un ácido graso saturado, un ácido graso monoinsaturado, un ácido graso poliinsaturado, un ácido graso acetilénico, un ácido graso sustituido, un heteroátomo que contiene ácido graso, un anillo que contiene un ácido graso o una combinación de estos, modulará la liberación de leptina y/o grelina, y resultará en ciertas modalidades con menor ganancia de peso o menor aumento en el índice de masa corporal/cuerpo (BMI). Dado que la grelina regula la liberación de leptina en ciertas modalidades, y se libera en respuesta al ayuno y la caquexia, la ingestión de al menos un conjugado de ácido graso de quetiapina como se indica en las Tablas I-VII, disminuirá su liberación, lo que resultará en una menor ganancia de peso.

En otra modalidad, las composiciones que comprenden los conjugados descritos en la presente descripción generarían un valor Cmáx liberado de quetiapina que es mayor que el valor Cmáx producido por la quetiapina no conjugada cuando se administra en dosis equimolares (Ver, por ejemplo, Fig. 1). En una modalidad adicional, las composiciones que comprenden los profármacos descritos en la presente descripción generarían un valor de AUC de quetiapina liberada que es mayor que el valor de AUC producido por la quetiapina no conjugada cuando se administra en dosis equimolares. Aún en otra modalidad, las composiciones que comprenden los profármacos descritos en la presente descripción generarían tanto una Cmáx como un valor de AUC de quetiapina liberada que es mayor que los valores de Cmáx y AUC producidos por la quetiapina cuando se administra en dosis equimolares.

En otra modalidad las composiciones que comprenden los conjugados descritos en la presente descripción generarían un valor de Tmáx de quetiapina liberada que es mayor que el valor de Tmáx producido por la quetiapina no conjugada cuando se administra en dosis equimolares. En otra modalidad las composiciones que comprenden los profármacos descritos en la presente descripción generarían un valor de Tmáx de quetiapina liberada que es similar al valor de Tmáx producido por la quetiapina no conjugada, cuando se administra en dosis equimolares.

En otra modalidad, las composiciones que comprenden los profármacos descritos en la presente descripción reducirían la variabilidad interindividual debido a un aumento de la biodisponibilidad en un aspecto, o debido a una ruta metabólica modificada en otro aspecto, o debido a una combinación de ambos en otro aspecto más.

En otra modalidad, las composiciones que comprenden los profármacos descritos en la presente descripción alterarían la ruta metabólica de la quetiapina liberada en comparación con la quetiapina no modificada. Este nuevo metabolismo puede disminuir la variabilidad interindividual y/o reducir los efectos secundarios asociados con la quetiapina no conjugada o cualquiera de sus metabolitos, sales farmacéuticamente aceptables, derivados de estos o su combinación.

Aún en otra modalidad, las composiciones que comprenden los profármacos descritos en la presente descripción disminuirían el número y/o la cantidad de metabolitos activos, inactivos, tóxicos o no tóxicos producidos por la quetiapina no modificada. Esto puede disminuir la variabilidad interindividual y/o reducir los efectos secundarios asociados con la administración de quetiapina no conjugada.

En una modalidad adicional, las composiciones que comprenden los profármacos descritos en la presente descripción aumentarían la cantidad de metabolitos activos en comparación con la quetiapina no modificada. Esto puede mejorar la eficacia terapéutica del fármaco madre.

Aunque la quetiapina no es una sustancia controlada, aumentaron los informes de su uso indebido a través de las rutas oral, intranasal, e intravenosa para explotar sus potentes propiedades de sedante y ansiolítico. Algunos de sus nombres comunes incluyen "represor", "heroína bebé" y "Susie-Q". En algunas modalidades, las composiciones que comprenden los profármacos descritos en la presente descripción pueden no hidrolizarse eficazmente cuando se administran por rutas no orales. Como resultado, estos profármacos pueden generar concentraciones plasmáticas de quetiapina liberada que son menores en comparación con la quetiapina libre administrada intravenosamente ("inyectada") o intranasalmente ("esnifada"). Por consiguiente, al alterar la ruta metabólica los compuestos conjugados descritos en la presente descripción pueden disminuir el potencial de abuso de quetiapina.

En una modalidad descrita en la presente descripción, la quetiapina o su metabolito activo, se conjuga con al menos un ácido graso como se representa por la fórmula I:

En otro aspecto, la sal del conjugado de quetiapina y un ácido graso saturado, es L-aspartato, o besilato, bicarbonato, carbonato, D-camsilato, L-camsilato, citrato, edisilato, formato, fumarato, gluconato, bromhidrato/bromuro, clorhidrato/cloruro, D-lactato, L-lactato, D,L-lactato, D,L-malato, L-malato, mesilato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, bisulfato, D-tartrato, L-tartrato, D,L-tartrato, meso-tartrato, benzoato, gluceptato, D-glucuronato, hibenzato, isetionato, malonato, metilsulfato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, estearato, tosilato, tiocianato, acefilinato, aceturato, aminosalicilato, ascorbato, borato, butirato, alcanforato, canfocarbonato, decanoato, hexanoato, colato, cipionato, dicloroacetato, edentato, etil sulfato, furato, fusidato, galactarato (mucato), galacturonato, galato, gentisato, glutamato, glutamato, glutarato, glicerofosfato, heptanoato (enantato), hidroxibenzoato, hipurato, fenilpropionato, yoduro, xinafoato, lactobionato, laurato, maleato, mandelato, metanesufonato, miristato, napadisilato, oleato, oxalato, palmitato, picrato, pivalato, propionato, pirofosfato, salicilato, salicilsulfato, sulfosalicilato, tannato, tereftalato, tiosalicilato, tribrofenato, valerato, valproato, adipato, 4-acetamidobenzoato, camsilato, octanoato, estolato, esilato, glicolato, tiocianato y undecilenato o una mezcla de estos, en otras modalidades distintas de las sales del conjugado de quetiapina o un metabolito activo y/o derivados de estos y un ácido graso saturado, un ácido graso monoinsaturado, un ácido graso poliinsaturado, un ácido graso acetilénico, un ácido graso sustituido, un heteroátomo que contiene ácido graso, un anillo que contiene ácido graso o una combinación de estos que comprende las composiciones y se usa en los métodos y sistemas descritos en la presente descripción.

Ejemplos de formulaciones

En una modalidad, la composición que comprende el conjugado de quetiapina y un ácido graso saturado, se formula para administración oral. En otro aspecto, la composición que comprende el conjugado de quetiapina y un ácido graso saturado, se formula para administración sublingual o transdérmica, intratecal o en supositorio en otras modalidades de formulaciones discretas de las composiciones descritas en la presente descripción y se usa en los sistemas y métodos descritos en la presente descripción.

En una modalidad, el término "administración intratecal" se refiere al suministro de una formulación de compuesto activo directamente en el líquido cefalorraquídeo de un sujeto, mediante inyección lateral cerebroventricular a través de un orificio de perforación o una punción cistemal o lumbar o similar (descrita en Lazorthes et al., 1991,yOmmaya A. K., 1984y). El término "región lumbar" se refiere al área entre la tercera y cuarta vértebras lumbares (parte inferior de la espalda). El término "cisterna magna" se refiere al área donde el cráneo termina y la médula espinal comienza en la parte posterior de la cabeza. El término "ventrículo cerebral" se refiere a las cavidades en el cerebro que son continuas con el canal central de la médula espinal. La administración de quetiapina, su(s) metabolito(s) activo(s) y/o derivado(s) conjugado(s) a un ácido graso saturado tal como el ácido valproico, un ácido graso monoinsaturado, un ácido graso poliinsaturado tal como el DHAy/o EPA, un ácido graso acetilénico, un ácido graso sustituido, un heteroátomo que contiene ácido graso, un anillo que contiene ácido graso o una combinación de estos en cualquiera de los sitios mencionados anteriormente puede lograrse mediante inyección directa de la formulación del compuesto activo o mediante el uso de bombas de infusión. Se pueden usar catéteres y bombas implantables o externos.

Los profármacos proporcionados en las composiciones y métodos descritos en la presente descripción se orientan en una modalidad, hacia formas de dosificación oral. Estas formas de dosificación incluyen pero no se limitan a tabletas, cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, trocisco, pastillas para chupar, suspensión acuosa, soluciones líquidas, suspensiones, emulsiones, elixir o películas orales (OTF), cada una de las cuales es un aspecto discreto de la forma de dosis oral que se usa en las composiciones y métodos descritos en la presente descripción. Las formas de administración oral preferidas son cápsulas en una modalidad, o tabletas, soluciones y OTF en ciertas otras modalidades. Las formas de dosificación en capa proporcionan un método barato, cómodo e inmediato para la entrega de las composiciones descritas en la presente sin los aspectos indeseables asociados con ciertos métodos de entrega oral o nasal, mientras que proporcionan versatilidad, seguridad y comodidad al paciente. Cualquier "película delgada" o "tira" comestible efectiva puede usarse de acuerdo con la presente invención. A menos que el contexto lo especifique o requiera lo contrario, las películas comestibles de la presente invención pueden fabricarse de cualquier manera efectiva.

En ciertos aspectos, la capa de película puede producirse mediante el uso de un polímero altamente soluble en agua que comprende un polímero natural o sintético soluble en agua. El polímero tiene, preferentemente, una buena moldeabilidad de película, produce una película suave flexible, y es segura para el consumo humano. En otra modalidad, un polímeros de este tipo puede ser un derivado de celulosa soluble en agua como hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa, hidroxipropil alquilcelulosa, carboximetilcelulosa o la sal de carboximetil celulosa. O, el polímero puede comprender un copolímero de ácido acrílico o su sal de sodio, potasio o amonio. El copolímero de ácido acrílico o su sal pueden combinarse con ácido metacrílico, estireno o un tipo de vinilo de éter como comonómero, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, polialquilenglicol, hidroxipropil almidón, ácido algínico o su sal, polisacárido o sus derivados tales como tragacanto, gelatina de goma, colágeno, gelatina desnaturalizada y colágeno tratado con ácido succínico o ácido Itálico anhidro. En otra modalidad la matriz en polvo puede comprender como adhesivos: derivados de celulosa poco solubles en agua que incluyen etil celulosa, acetato de celulosa y butil celulosa; goma laca; ácidos grasos superiores que incluyen ácido esteárico y ácido palmítico. Pueden usarse, además, sin limitación, para producir la capa de película los siguientes: pululano, maltodextrina, pectina, alginatos, carragenina, goma guar, otras gelatinas, etc. El grosor de la capa de película puede variar según lo deseado, pero típicamente está en el intervalo de 0.01 mm a 3.00 mm, preferentemente, de 0.03 mm a 1.00 mm. En una modalidad, el ácido graso saturado, o ácido graso monoinsaturado, ácido graso poliinsaturado, ácido graso acetilénico, ácido graso sustituido, heteroátomo que contiene ácido graso, anillo que contiene ácido graso o su combinación en otras modalidades discretas que se usan en el conjugado de quetiapina o un metabolito activo y/o un derivado de este descrito en la presente descripción se afectará por la composición de la OTF.

Las formas de dosificación sólidas pueden incluir los siguientes tipos de excipientes: antiadherentes, aglutinantes, revestimientos, desintegrantes, rellenos, sabores y colores, agentes de deslizamiento, lubricantes, conservantes, absorbentes y edulcorantes.

Para la administración oral, los conjugados pueden formularse fácilmente mediante la combinación de los compuestos activos con vehículos farmacéuticamente aceptables que se conocen bien en la técnica. Tales vehículos permiten que los conjugados descritos en la presente descripción se formulen como tabletas, píldoras, confites, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones acuosas, suspensiones, y similares, para la ingestión oral por un paciente. Las preparaciones farmacológicas para uso oral pueden prepararse mediante el uso de un excipiente sólido, opcionalmente mediante la trituración de una mezcla resultante y el procesamiento de la mezcla de gránulos, después de adicionar los auxiliares adecuados si se desean, para obtener el núcleo de las tabletas o confites. Excipientes adecuados son, en ciertas modalidades, rellenos tales como azúcares, que incluyen lactosa, sacarosa, mandioca, o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carbometilcelulosa de sodio y/o polímeros fisiológicamente aceptables tales como polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, en ciertas modalidades pueden adicionarse agentes desintegrantes, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar, o ácido algínico o una sal de estos, tal como alginato de sodio.

Los núcleos de los confites pueden proveerse con recubrimientos adecuados. Con este fin, pueden usarse soluciones de azúcar concentradas que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos o mezclas de solventes adecuados. Los tintes o pigmentos pueden adicionarse a los recubrimientos de los confites o tabletas para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de las dosis del compuesto activo.

Para la administración oral, las composiciones pueden adoptar la forma de tabletas o pastillas formuladas de manera convencional. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua esterilizada libre de pirógenos (por ejemplo, WFI USP), antes de usarse. Los conjugados descritos en la presente descripción pueden formularse, además, en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, mediante el uso de, por ejemplo, bases convencionales de supositorios tales como la manteca de cacao u otros glicéridos.

Las composiciones farmacéuticas, que pueden usarse oralmente, incluyen cápsulas de ajuste a presión que se preparan de gelatina así como cápsulas blandas, selladas que se preparan de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste a presión pueden contener los ingredientes activos en una mezcla con rellenos tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, lubricantes tales como talco o estearato magnésico y, opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o glicoles de polietileno líquidos. Además, pueden adicionarse los estabilizadores. Todas las formulaciones para la administración oral deben estar en dosificaciones adecuadas para la vía de administración elegida.

La quetiapina se lanzó originalmente como un producto de liberación inmediata (Seroquel®) con las siguiente concentración de dosis por tableta: 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg y 300 mg. Las dosis diarias recomendadas típicamente están en el intervalo de 150-800 mg en dependencia de la indicación y la valoración de paciente individual. En otra modalidad, la quetiapina está disponible en una formulación de liberación prolongada (Seroquel XR®) con dosis de 50 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg y 400 mg por tableta. Las dosis diarias típicas están en el intervalo de 300-800 mg.

En una modalidad, las composiciones descritas en la presente descripción se formulan para administración transdérmica, tal como un parche en una modalidad. En otra modalidad, el término "administración transdérmica" se refiere al transporte de la composición que comprende el conjugado de quetiapina o un metabolito activo y/o su derivado y un ácido graso saturado, un ácido graso monoinsaturado, un ácido graso poliinsaturado, un ácido graso acetilénico, un ácido graso sustituido, un heteroátomo que contiene ácido graso, un anillo que contiene ácido graso, un ácido graso reticulado o una combinación de estos a través de la epidermis, donde el compuesto se absorbe en los capilares sanguíneos. En otro aspecto, el suministro transdérmico se refiere a la administración del conjugado de quetiapina o un metabolito activo y/o un derivado de este y un ácido graso saturado, un ácido graso monoinsaturado, un ácido graso poliinsaturado, un ácido graso acetilénico, un ácido graso sustituido, un heteroátomo que contiene ácido graso, un anillo que contiene ácido graso, un ácido graso reticulado o una combinación de estos en un sistema terapéutico transdérmico, que comprende una matriz de reservorio de medicamento que comprende esencialmente a) un agente gelificante que se selecciona del grupo que consiste en carbómero, carboxietileno, ácido poliacrílico, derivados de celulosa, etilcelulosa, hidroxipropil metil celulosa, etil hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, gomas naturales, arábica, xantana, gomas de guar, alginatos, derivados de polivinilpirrolidona, copolínmeros de polioxietilen polioxupropileno, quitosano, polivinil alcohol, pectina, o veegum; y b) quetiapina, un metabolito activo o derivado de esta y sus sales terapéuticamente aceptables, y mezclas de estas; conjugado con al menos uno de un mejorador de la permeación.

En un aspecto, un parche transdérmico es un parche para la piel que incluye el conjugado de quetiapina, su metabolito activo y/o derivado activo, su sal farmacéuticamente aceptable y/o su combinación y que puede aplicarse a la piel del sujeto. Muchos tipos de materiales y diseños para la administración transdérmica de medicamentos se describen ampliamente, ver, por ejemplo, D. Hsien, "Multiple Lamination for Transdermal Patches," Controlled Released Systems Fabrication Technology, v. 1, pág. 167-188 (1988).

En una modalidad, las composiciones que comprenden los conjugados de quetiapina o un metabolito activo y/o su derivado y un ácido graso saturado, un ácido graso monoinsaturado, un ácido graso poliinsaturado, un ácido graso acetilénico, un ácido graso sustituido, un heteroátomo que contiene ácido graso, un anillo que contiene ácido graso, un ácido graso reticulado o una combinación de estos descritos en la presente descripción se transfieren por difusión, en presencia de mejoradores de la permeación en otra modalidad. En otros aspectos, el conjugado de quetiapina o un metabolito activo y/o un derivado de este y un ácido graso saturado, un ácido graso monoinsaturado, un ácido graso poliinsaturado, un ácido graso acetilénico, un ácido graso sustituido, un heteroátomo que contiene ácido graso, un anillo que contiene ácido graso, un ácido graso reticulado o una combinación de estos descritos en la presente descripción pueden transferirse desde el parche transdérmico por iontoforesis o electroósmosis en otros aspectos discretos del modo de transferencia incluido en los sistemas descritos en la presente descripción. La iontoforesis se basa en el transporte de iones cargados por atracción/repulsión coulómbica en un campo eléctrico. En una modalidad, la iontoforesis induce una migración aumentada de iones o moléculas cargadas tales como sales de los conjugados descritos en la presente descripción en un medio electrolito en presencia del flujo de corriente eléctrica. Se describen muchos parches transdérmicos que utilizan la iontoforesis para el transporte de medicamentos tales como, por ejemplo, en la patente de los EE.UU. núm. 5,527,797.

Para permear efectivamente la piel en un sistema de administración transdérmica, el medicamento que se busca administrar debe pasar a través del estrato córneo (SC), una capa protectora de la piel que es significativamente resistente a la permeación del material hidrofílico. En una modalidad, la difusión pasiva de fármacos se mejora mediante la modificación de la naturaleza de la molécula de fármaco para facilitar la permeación, tal como la conjugación de la API con al menos un ácido graso. En otro aspecto, el ácido graso conjugado con quetiapina y/o su metabolito activo y/o su(s) derivado(s) activo(s) que se usa(n) en los sistemas de administración transdérmica descritos en la presente descripción es un ácido graso de cadena corta tal como el ácido valproico en una modalidad, un ácido graso de cadena media tal como el ácido láurico en otra modalidad, un ácido graso de cadena larga tal como el ácido esteárico en otra modalidad, o una combinación de estos en otra modalidad más. En otra modalidad, el ácido graso conjugado con quetiapina y/o su metabolito activo y/o su(s) derivado(s) activo(s) que se usa(n) en los sistemas de administración transdérmica descritos en la presente descripción es un ácido graso saturado, un ácido graso monoinsaturado, un ácido graso poliinsaturado, un ácido graso acetilénico, un ácido graso sustituido, un heteroátomo que contiene ácido graso, o un anillo que contiene ácido graso, o una combinación de estos.

El término "estrato córneo" se usa en la presente descripción en su sentido más amplio para referirse a la capa externa de la piel, que comprende (aproximadamente de 15) capas de queratinocitos diferenciados terminalmente compuestos principalmente del material proteináceo queratina dispuesto en un manera de "ladrillo y mortero" con el mortero compuesto por una matriz lipídica compuesta principalmente de colesterol, ceramidas y ácidos grasos de cadena larga. El estrato córneo crea la barrera que limita la velocidad para la difusión de la API a través de la piel.

Por consiguiente y en una modalidad, en la presente descripción se describe un sistema terapéutico transdérmico de quetiapina, que comprende un depósito de fármaco compuesto esencialmente de a) un agente gelificante que se selecciona del grupo que consiste en carbómero en una modalidad, o carboxietileno, ácido poliacrílico, derivados de celulosa, etil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, etil hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, gomas naturales, arábica,xantana, gomas de guar, alginatos, derivados de polivinilpirrolidona, copolímeros de polioxietilen polioxipropileno, quitosano, alcohol polivinílico, pectina, o veegum, o su combinación en otras modalidades discretas; y b) quetiapina, un metabolito activo o derivado de esta y sus sales terapéuticamente aceptables, y mezclas de estos; conjugado con al menos uno de un mejorador de la permeación.

En una modalidad, el término "depósito de fármaco" se refiere a una composición que se prepara para retener y liberar un conjugado de quetiapina para el suministro transdérmico, cuya composición se produce mediante la combinación del conjugado de quetiapina y un material de matriz. El reservorio de fármaco puede ser una capa de reservorio sólido, una capa adhesiva de reservorio sólido, o una capa de reservorio líquido que contiene conjugado de quetiapina. En algunas modalidades, el conjugado de reservorio de quetiapina puede ser una capa de reservorio sólido del conjugado de quetiapina en un dispositivo médico de administración transdérmica multilaminado. Cuando se combina con un adhesivo, el conjugado del reservorio de quetiapina puede ser, además, una capa adhesiva de reservorio sólido, que puede usarse, por ejemplo, en un dispositivo médico de administración de conjugado de quetiapina transdérmica monolítica. El conjugado de reservorio de quetiapina puede comprender, además, mejoradores de la permeación, plastificantes, y cualquier otro aditivo adecuado, a menos que se indique lo contrario.

En ciertas modalidades distintas, las composiciones de la matriz del sistema de administración de quetiapina conjugada transdérmica pueden, además, opcionalmente, contener agentes que se sabe que aceleran la administración del conjugado de quetiapina a través de la piel. Estos agentes se denominan mejoradores de la penetración en la piel, acelerantes, adyuvantes, y promotores de la sorción, y se denominan colectivamente en la presente descripción como "mejoradores de la permeación". Esta clase de agentes incluye, pero no se limita a aquellos con diversos mecanismos de acción que incluyen aquellos que tienen la función de mejorar la solubilidad y la difusividad del conjugado de quetiapina dentro del polímero múltiple y aquellos que mejoran la absorción percutánea, por ejemplo, mediante el cambio de la capacidad del estrato córneo para retener la humedad, suavizar la piel, mejorar la permeabilidad de la piel, actuar como asistentes de penetración o abridores de folículos capilares o cambiar el estado de la piel incluida la capa límite. Algunos de estos agentes tienen más de un mecanismo de acción, pero en esencia sirven para mejorar la administración del conjugado de quetiapina, sus metabolitos activos y/o derivados activos.

En otra modalidad, el término "mejorador de la permeación" se refiere a un agente o una mezcla de agentes que aumenta la permeabilidad de la piel al conjugado de quetiapina, su metabolito activo y/o derivado activo, su sal farmacéuticamente aceptable y/o su combinación. En otro aspecto, el término "mejorador de la permeación" se refiere al aumento en la permeabilidad de la piel al conjugado de quetiapina, su metabolito activo y/o derivado activo, su sal farmacéuticamente aceptable y/o su combinación en presencia de un mejorador de la permeación en comparación con la permeabilidad de la piel al conjugado quetiapina, su metabolito activo y/o derivado activo, su sal farmacéuticamente aceptable y/o su combinación en ausencia de un mejorador de la permeación.

En una modalidad, el mejorador de la permeación conjugado con quetiapina, su metabolito activo y/o derivado activo, su sal farmacéuticamente aceptable y/o su combinación es al menos uno de un ácido graso reticulado. En otra modalidad, el mejorador de la permeación conjugado con quetiapina, su metabolito activo y/o derivado activo, su sal farmacéuticamente aceptable y/o su combinación es un ácido graso de cadena corta tal como el ácido acético en una modalidad, un ácido graso de cadena media tal como el ácido cáprico en otra modalidad, un ácido graso de cadena larga tal como el ácido linoleico en otra modalidad, o un ácido graso saturado, un ácido graso monoinsaturado, un ácido graso poliinsaturado, un ácido graso acetilénico, un ácido graso sustituido, un heteroátomo que contiene ácido graso, o un anillo que contiene ácido graso en otras modalidades discretas del mejorador de la permeación conjugado con quetiapina, su metabolito activo y/o derivado activo, su sal farmacéuticamente aceptable y/o su combinación usada en los sistemas y métodos descritos en la presente descripción. En otra modalidad, el término "mejoradores de la permeación de ácidos grasos" se refiere a los ácidos grasos de C4-C30 en una modalidad, o C10-C24 en otra modalidad que son eficaces para aumentar la administración transdérmica agregada del conjugado respectivo de quetiapina, su metabolito activo y/o derivado activo, su sal farmacéuticamente aceptable y/o su combinación.

En un aspecto, la configuración de los sistemas de administración del conjugado transdérmico de quetiapina descrita en la presente descripción puede tener cualquier forma o tamaño que sea necesario o deseable. Los tamaños de parche son: de 5 a 60 cm2. Con el fin de administrar quetiapina a la velocidad requerida para la duración deseada, la carga de quetiapina en el parche debe ser suficiente para mantener la saturación del fármaco.

En una modalidad una unidad de dosificación única tiene un área superficial en el intervalo de 3.5 cm2 para administrar entre aproximadamente 25 y aproximadamente 60 mg de conjugado de quetiapina por día. Para mantener la saturación durante siete días, el parche contiene entre aproximadamente 175 y aproximadamente 420 mg del conjugado de quetiapina (7 días * 25-60 mg/día) en exceso de la cantidad necesaria para saturar el parche con el conjugado de quetiapina. Como se describe en la presente descripción, en una modalidad, la quetiapina, su metabolito activo y/o su derivado activo se conjuga con un ácido graso saturado, un ácido graso monoinsaturado, un ácido graso poliinsaturado, un ácido graso acetilénico, un ácido graso sustituido, un heteroátomo que contiene ácido graso, o un anillo que contiene ácido graso, o en otro aspecto a un ácido graso funcionalizado, en donde el ácido graso funcionalizado se reticula, para formar una matriz de gel, tal como un ácido graso poliinsaturado en una modalidad o una mezcla de hidroxi ácidos grasos y ácidos grasos dicarboxílicos en otra modalidad. Asumir que un peso aceptable para la matriz/quetiapina es de 25-40 mg/cm2 requeriría un parche de entre aproximadamente 7-11 cm2, o entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2.6 in2 para mantener la velocidad de liberación semanal deseada, ya que la matriz del reservorio, se satura estructuralmente con el conjugado de quetiapina.

En una modalidad, el conjugado de quetiapina o un metabolito activo y/o un derivado activo de esta y al menos uno de un ácido graso saturado, un ácido graso monoinsaturado, un ácido graso poliinsaturado, un ácido graso acetilénico, un ácido graso sustituido, un heteroátomo que contiene ácido graso, un anillo que contiene ácido graso, un ácido graso reticulado, una sal de este, un derivado de este o su combinación está presente en una cantidad que produce concentraciones plasmáticas de quetiapina o su metabolito activo y/o su derivado activo entre aproximadamente el 89 % y aproximadamente el 115 % de las concentraciones plasmáticas alcanzadas después de la administración oral de una cantidad de entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 2000 mg por dosis unitaria.

En otro aspecto, el ácido graso conjugado con quetiapina y/o su metabolito activo y/o su(s) derivado(s) activo(s) que se usa(n) en los sistemas de administración transdérmica descritos en la presente descripción, es al menos uno de un ácido graso saturado, un ácido graso monoinsaturado, un ácido graso poliinsaturado, un ácido graso acetilénico, un ácido graso sustituido, un heteroátomo que contiene ácido graso, un anillo que contiene ácido graso o un ácido graso reticulado. En otro aspecto, el ácido graso conjugado con quetiapina y/o su metabolito activo y/o su(s) derivado(s) activo(s) que se usa(n) en los sistemas de administración transdérmica descritos en la presente descripción; es al menos uno de un ácido graso sustituido con alquilo, sustituidos con hidroxi, sustituidos con carboxi, sustituidos con sulfato, sustituidos con metoxi, sustituidos con acetoxi, sustituidos con aldehído, halogenados, sustituidos con nitro, sustituidos con ceto, o un ácido graso que contiene al menos un anillo de tres miembros, un ácido graso que contiene al menos un anillo de cinco miembros, un ácido graso que contiene al menos un anillo de seis miembros, un ácido graso que contiene ladderanos, un ácido graso que contiene al menos un anillo de furano o una combinación de estos en otras modalidades discretas del ácido graso conjugado con quetiapina y/o su metabolito activo y/o su(s) derivado(s) activo(s) que se usa(n) en los sistemas de administración transdérmica descritos en la presente descripción.

En una modalidad, el término "ácido graso reticulado" se refiere a la inserción de un resto funcional capaz de impartir propiedades de ácidos grasos subyacentes que no estaban presentes en el ácido graso no funcional. Estas funciones incluyen en una modalidad, pero de ninguna manera se limitan a, polimerización, reticulación, sitio de unión a ligando y similares. En otra modalidad, el ácido graso reticulado se selecciona del grupo que consiste en uno cualquiera de los compuestos de ácido graso funcionalizables expuestos en las Tablas II-VII.

En una modalidad, el conjugado del sistema terapéutico transdérmico de quetiapina, que comprende un reservorio de fármaco que comprende esencialmente a) un agente gelificante; y b) quetiapina, un metabolito activo o derivado de esta y una sal de esta terapéuticamente aceptable, y mezclas de estos; conjugado con al menos uno de un mejorador de la permeación tal como un ácido graso de cadena media; además, comprende un soporte no permeable y una membrana permeable ubicada entre la matriz de liberación y un sitio de interés en la piel de un sujeto. En otra modalidad, los materiales de soporte comprenden películas de plástico de polietileno, resinas de acetato de vinilo, copolímeros de etileno vinil acetato (EVA), cloruro de polivinilo, poliuretano y similares, láminas metálicas, telas no tejidas, telas y laminados disponibles comercialmente. En otro aspecto, el material de soporte tiene un espesor en el intervalo de 2, a 3000 micrómetros. En ciertas modalidades, el material de soporte es sustancialmente impermeable al conjugado de quetiapina contenido en la capa de reservorio. En otra modalidad, el soporte es una película de polímero multicapa que contiene una capa de aluminio. En un aspecto, el material de soporte comprende un multilaminado de un copolímero de polietilen tereftalato (PET) y polietilen vinil acetato (PEVA). Numerosos ejemplos de materiales de soporte apropiados se reconocen en la técnica. En algunas modalidades, el soporte es opaco. Algunos ejemplos específicos no limitantes de materiales de soporte incluyen: (1) un material de soporte de PET con una capa sellable de EVA (por ejemplo, 12 % de acetato de vinilo, VA) recubierto en un lado del material de soporte de PET; (2) una película que comprende capas de PET de baja densidad, nailon, EVA y etilen vinil alcohol; (3) una película que comprende capas de polietileno de baja densidad, nailon y EVA; (4) una película de dos capas que comprende nailon y polietileno de baja densidad; (5) una monocapa de polietileno; o (6 ) una monocapa de PET.

En otra modalidad, los parches descritos en la presente descripción incluyen una capa externa (o "capa de soporte") que es distal a la piel. Un parche de reservorio incluye en una modalidad un reservorio del conjugado de quetiapina donde el reservorio se define por la capa de soporte y una capa permeable de material que hace contacto con la piel y permite que el profármaco pase a través de ella.

En una modalidad, las composiciones descritas en la presente descripción se usan en el sistema de administración de conjugado de quetiapina transdérmico descrito en la presente descripción y se usan en los métodos descritos en la presente descripción. Por consiguiente y en otra modalidad, en la presente descripción se describe el uso de un conjugado de sistema terapéutico transdérmico de quetiapina, que comprende un reservorio de fármaco compuesto esencialmente de a) un agente gelificante que es quetiapina, su metabolito activo y/o su derivado activo conjugado a un ácido graso reticulado funcionalizado capaz de formar una matriz de gel; y b) quetiapina, un metabolito activo o derivado de esta y una sal de esta terapéuticamente aceptable, y mezclas de estos; conjugado con al menos uno de un mejorador de la permeación, para el tratamiento de un trastorno neuropsiquiátrico, como la esquizofrenia. En otro aspecto, el trastorno neuropsiquiátrico es trastorno bipolar, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés postraumático, síndrome de piernas inquietas, autismo, alcoholismo, depresión, insomnio o síndrome de Tourette en otras modalidades de los trastornos neuropsiquiátricos que usan el sistema terapéutico transdérmico de quetiapina descrito en la rpesente descripción.

En una modalidad, el conjugado de quetiapina, su metabolito activo antipsicótico y un ácido graso saturado, un ácido graso monoinsaturado, un ácido graso poliinsaturado, un ácido graso acetilénico, un ácido graso sustituido, un heteroátomo que contiene ácido graso, un anillo que contiene ácido graso, un ácido graso reticulado o una combinación de estos que se usan en las composiciones descritas en la presente descripción, una sal de estos, un derivado de estos o su combinación está presente en una cantidad de entre aproximadamente 1 mg y 3000 mg por forma de dosis tal como para la administración oral, transdérmica, rectal, intratecal o parenteral. En otra modalidad, la quetiapina o sus conjugados de metabolitos antipsicóticos activos, sus sales o sales farmacéuticamente aceptables están presentes en las composiciones descritas en la presente descripción en una cantidad que es terapéuticamente eficaz. En una modalidad, la quetiapina o sus conjugados de metabolitos activos antipsicóticos, sus sales o sales farmacéuticamente aceptables están presentes en las composiciones descritas en la presente descripción en una cantidad de entre aproximadamente 150 y 800 mg por forma de dosis. En una modalidad, la quetiapina o sus conjugados de metabolitos antipsicóticos activos, sus sales o sales farmacéuticamente aceptables están presentes en las composiciones descritas en la presente descripción en una cantidad de entre aproximadamente 1 y 100 mg por forma de dosis, o entre aproximadamente 100 y 200 mg/dosis, o entre aproximadamente 200 y 300 mg/dosis, o entre aproximadamente 300 y 400 mg/dosis, o entre aproximadamente 400 y 500 mg/dosis, o entre aproximadamente 500 y 600 mg/dosis, o entre aproximadamente 600 y 700 mg/dosis, o entre aproximadamente 700 y 800 mg/dosis, o entre aproximadamente 800 y 900 mg/dosis, o entre aproximadamente 900 y 1000 mg/dosis, o entre aproximadamente 350 y 400 mg/dosis, o entre aproximadamente 20 y 30 mg/dosis, o entre aproximadamente 50 y 150 mg/dosis, o entre aproximadamente 1 y 375 mg/dosis, cada una una modalidad discreta de la cantidad de quetiapina o sus conjugados de metabolitos antipsicóticos activos, su sal o sal farmacéuticamente aceptable están presentes en las composiciones descritas en la presente descripción. En una modalidad, la quetiapina o sus conjugados de metabolitos antipsicóticos activos, sus sales o sales farmacéuticamente aceptables están presentes en las composiciones descritas en la presente descripción en una cantidad de entre aproximadamente 1000 y 2000 mg por forma de dosis. En otra modalidad, la quetiapina o sus conjugados de metabolitos antipsicóticos activos, sus sales o sales farmacéuticamente aceptables están presentes en las composiciones descritas en la presente descripción en una cantidad de entre aproximadamente 1000 y 1250 mg por forma de dosis, o entre aproximadamente 1250 y 1500 mg por forma de dosis, o entre aproximadamente 1500 y 1750 mg por dosis, o entre aproximadamente 1750 y 2000 mg por forma de dosis, o entre aproximadamente 1000 y 1500 mg por forma de dosis, o entre aproximadamente 1500 y 2500 mg por forma de dosis, o entre aproximadamente 1000 y 3000 mg por forma de dosis, o entre aproximadamente 2000 y 3000 mg por forma de dosis, o entre aproximadamente 2500 y 3000 mg por forma de dosis en otras modalidades distintas.

Las dosis de los profármacos conjugados ácido graso-quetiapina descritos en la presente descripción pueden ser mayores o menores que las dosis de quetiapina no conjugada en dependencia de su peso molecular, el peso porcentual respectivo de quetiapina como parte de la sal conjugada o conjugado completo y su biodisponibilidad (con respecto a la quetiapina liberada). La conversión de dosis de fumarato de quetiapina a profármaco de quetiapina se realiza en una modalidad, mediante el uso de la siguiente fórmula:

Dosis (profármaco QTP) = fBA x [dosis(QTP hemifumarato) x (peso molecular(profármaco QTP)/441.95 g/mol]

En donde:

QTP = quetiapina

fBA = factor de corrección que tiene en cuenta las diferencias en la biodisponibilidad entre la quetiapina no modificada y las composiciones que comprenden el profármaco descrito en la presente descripción. Este factor de corrección es específico para cada profármaco con fBA—1 en ciertas modalidades. En una modalidad, el conjugado de quetiapina, un metabolito activo o un derivado de este y un ácido graso saturado, un ácido graso monoinsaturado, un ácido graso poliinsaturado, un ácido graso acetilénico, un ácido graso sustituido, un heteroátomo que contiene ácido graso, un anillo que contiene un ácido graso, un ácido graso reticulado o una combinación de estos está presente en una cantidad calculada de acuerdo con la fórmula descrita en la presente descripción, denominada "dosis equivalente" a ciertas dosis de quetiapina no conjugada.

En otro aspecto, la cantidad por dosis unitaria se basa en el contenido de quetiapina o su metabolito activo en el conjugado de quetiapina o un metabolito activo y/o un derivado activo de esta y al menos un ácido graso, una sal de este, un derivado de este o su combinación.

La quetiapina es un derivado de dibenzodiacepina. En los estudios farmacocinéticos la quetiapina se absorbe rápidamente después de la administración oral, con tiempo medio para alcanzar la concentración plasmática máxima observada en el intervalo de 1 a 2 horas. La biodisponibilidad absoluta se estima en 9 %, con una biodisponibilidad relativa a partir de las tabletas administradas oralmente en comparación con una solución de casi 100 %. La administración con alimentos distintos de los alimentos altos en grasa, tiene efectos mínimos sobre la absorción del API. El fármaco se une aproximadamente en 83 % a las proteínas del suero. Las farmacocinéticas lineales se observan en el intervalo de la dosis clínica (hasta 375 mg dos veces al día). El tiempo de vida media terminal de eliminación del fármaco es aproximadamente 7 horas, con la vía principal de eliminación que es a través del metabolismo hepático.

En una modalidad, el término "biodisponibilidad relativa" se refiere a AUC (0_>) para una composición administrada oralmente específica expresada como porcentaje de AUC (0_>) para una solución administrada oralmente del ingrediente activo a la misma velocidad de dosificación. El término "Cmáx" se refiere a la concentración máxima en plasma sanguíneo observada o a la concentración plasmática máxima en sangre calculada o estimada a partir de una curva de concentración/tiempo, y en un aspecto, se expresa en unidades de ng/ml. El término "Tmáx" se refiere al tiempo después de la administración a la que se alcanza la Cmáx, y se expresa en unidades de horas (h).

En una modalidad, la biodisponibilidad relativa de las composiciones descritas en la presente descripción aumenta entre aproximadamente 9 y 100 % cuando se administra oralmente en comparación con la administración oral de quetiapina no conjugada, un metabolito activo y/o un derivado activo de esta. En otra modalidad, la biodisponibilidad relativa aumenta entre aproximadamente 25 y 100 %, o entre aproximadamente 50 y 100 %, o entre aproximadamente 75 y 100 %, o entre aproximadamente 100 y 125 %, o entre aproximadamente 125 y 150 %, o entre aproximadamente 150 y 175 %, o entre aproximadamente 175 y 200 %, o entre aproximadamente 9 y 25 %, cuando se administra oralmente en comparación con la administración oral de quetiapina no conjugada, un metabolito activo y/o un derivado activo de esta en otras modalidades distintas.

La quetiapina se metaboliza en una modalidad por el citocromo P450 (CYP) 3A4 y/o 2D6 en ciertas otras modalidades. Se identificaron once metabolitos como los formados a través de la conversión hepática, con tres de esos encontrados por ser farmacológicamente activos. En una modalidad, los metabolitos se conjugan con los ácidos grasos descritos en la presente descripción y se administran solos o en combinación con otras composiciones de conjugado de quetiapina descritas en la presente descripción y se usan en los métodos y sistemas descritos.

En una modalidad, el aclaramiento oral de quetiapina no conjugada disminuye con la edad. En otra modalidad, la biodisponibilidad relativa de los conjugados de ácido graso-quetiapina es mayor en todas las edades, lo que lleva a requisitos de dosis reducidas para cada indicación y minimizar los efectos secundarios. Dado que la quetiapina se metaboliza primariamente por CYP3A4 y/o CYP2D6, puede ser necesario un ajuste de la dosis en otra modalidad cuando se coadministra con fenitoína, tioridazina, ácido retinoico, rifampicina, ketoconazol, carbamazepina u otros agonistas, antagonistas o moduladores potentes de CYP3A4. Similarmente, el ajuste de la dosis puede ser necesario en otra modalidad cuando se administra junto con dextrometorfano, aripiprazol, donepezilo, paroxetina, lasofoxifeno, risperidona u otros agonistas, antagonistas o moduladores potentes de CYP2D6. En una modalidad, la elección del ácido graso conjugado con quetiapina afectará el ajuste de dosis necesario.

Ventajas

La conjugación de quetiapina a ácidos grasos como se describe en la presente descripción, tiene varias ventajas que pueden incluir:

1. Reducir la variabilidad interindividual en las concentraciones plasmáticas frente a la quetiapina libre

2. Aumentar la biodisponibilidad

3. Mejorar el perfil de efecto secundario

4. Metabolitos menos potencialmente tóxicos

5. Menos metabolitos inactivos

6. Mejorar la solubilidad en solventes orgánicos

7. Reducir el potencial para el abuso del fármaco

En una modalidad, las composiciones que comprenden quetiapina conjugada con un ácido graso, comprenden, además, un vehículo, excipiente, lubricante, coadyuvante de flujo, coadyuvante de procesamiento o diluyente, en donde dicho vehículo, excipiente, lubricante, coadyuvante de flujo, coadyuvante de procesamiento o diluyente es una goma, almidón, azúcar, material celulósico, un acrilato, carbonato de calcio, óxido de magnesio, talco, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal o mezclas de estos.

En otra modalidad, la composición puede comprender, además, un aglutinante, un desintegrante, un tampón, un inhibidor de proteasa, un surfactante, un agente solubilizante, un plastificante, un emulsionante, un agente estabilizante, un agente que aumenta la viscosidad, un edulcorante, un agente formador de película, o cualquier combinación de estos.

En una modalidad, la composición es una composición de liberación controlada. En otra modalidad, la composición es una composición de liberación inmediata. En una modalidad, la composición es una forma de dosificación líquida. En otra modalidad, la composición es una forma de dosificación sólida.

En una modalidad, el término "sales farmacéuticamente aceptables" comprende las sales usadas comúnmente para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, siempre que sea farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de los conjugados de ácido graso-quetiapina descritos en la presente descripción, se preparan en otra modalidad, a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Ejemplos de tales ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados pueden seleccionarse de las clases de ácidos orgánicos alifático, cicloalifático, aromático, aralifático, heterocíclico, carboxílico y sulfónico, ejemplos de los cuales son ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, 2-hidroxietanosulfónico, toluenosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, esteárico, algénico, p-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales metálicas preparadas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales orgánicas preparadas a partir de W,W'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (W-metilglucamina) y procaína. Todas estas sales pueden prepararse por medios convencionales a partir del compuesto correspondiente mediante la reacción, en otra modalidad, del ácido o base apropiado con el compuesto.

En una modalidad, el término "vehículos farmacéuticamente aceptables" incluye, pero no se limita a, 0.01-0.1 M y, preferentemente, 0.05 M de tampón fosfato, o en otra modalidad 0.8 % de solución salina. Adicionalmente, tales vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser en otras modalidades emulsiones, suspensiones, y soluciones acuosas o no acuosas. Los ejemplos de solventes no acuosos son propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables como oleato de etilo. Los vehículos acuosos incluyen agua, soluciones alcohólicas/acuosas, emulsiones o suspensiones, que incluyen solución salina y medios tamponados. En una modalidad, la concentración de tampón fosfato usado como un vehículo farmacéuticamente aceptable está entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 0.1 M, o entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 0.09 M en otra modalidad, o entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 0.08 M en otra modalidad, o entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 0.07 M en otra modalidad, o entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 0.06 M en otra modalidad, o entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 0.05 M en otra modalidad, o entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 0.04 M en otra modalidad, o entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 0.03 M en otra modalidad, o entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 0.02 M en otra modalidad, o entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 0.015 en otra modalidad.

Las preparaciones farmacéuticas que comprenden las composiciones usadas en una modalidad en los métodos descritos en la presente descripción pueden prepararse mediante procesos de disolución, mezcla, granulación o formación de tabletas. Para la administración oral, los ingredientes activos, o sus derivados fisiológicamente tolerables tales en otra modalidad, tales como sales, ésteres, W-óxidos, y similares se mezclan con aditivos habituales para ese propósito, tales como vehículos, estabilizantes, o diluyentes inertes, y se convierten en formas adecuadas para la administración, tales como tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas de gelatina duras o suaves, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Los ejemplos de vehículos inertes adecuados son bases de tableta convencionales tales como lactosa, sacarosa, o almidón de maíz en combinación con aglutinantes como acacia, almidón de maíz, o gelatina, con agentes desintegrantes tales como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico, o con un lubricante tal como ácido esteárico o estearato de magnesio.

Los ejemplos de vehículos o solventes oleosos adecuados son aceites vegetales o animales tales como aceite de girasol o aceite de hígado de pescado. Las preparaciones pueden realizarse como gránulos secos y húmedos. Para la administración parenteral (inyección subcutánea, intravenosa, intraarterial, o intramuscular), los ingredientes activos o sus derivados fisiológicamente tolerados tales como sales, ésteres, W-óxidos, y similares se convierten en una solución, suspensión, o emulsión, si se desea con las sustancias habituales y adecuadas para este propósito, por ejemplo, solubilizantes u otros auxiliares. Los ejemplos son los líquidos estériles tales agua para inyección y aceites, con o sin la adición de un surfactante y otros adyuvantes farmacéuticamente aceptables. Los aceites ilustrativos son los de petróleo, animal, vegetal, o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, o aceite mineral. En general, agua, solución salina, dextrosa acuosa y soluciones de azúcar relacionadas, y glicoles tales como propilenglicoles o polietilenglicol son vehículos líquidos preferidos, particularmente para soluciones inyectables. En una modalidad, el uso de conjugados de ácidos grasos, aumenta la solubilidad o dispersabilidad de la quetiapina, su metabolito activo y/o derivado en los vehículos oleosos descritos en la presente descripción.

Además, las composiciones descritas en las modalidades descritas en la presente descripción, pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares tales como agentes humectantes o emulsificantes, agentes tamponadores de pH que mejoran la efectividad del ingrediente activo.

El conjugado ácido graso-quetiapina descrito en la presente descripción se administra en otra modalidad, en una cantidad terapéuticamente eficaz. La cantidad real administrada, y el curso de tiempo y velocidad de administración, dependerá en una modalidad, de la naturaleza y gravedad de la afección que se trata. La prescripción del tratamiento, por ejemplo, decisiones sobre la dosificación, periodicidad, etc., está dentro de la responsabilidad de los médicos generales o especialistas, y típicamente tiene en cuenta el trastorno que se trata, la afección del paciente individual, el sitio de suministro, el método de administración y otros factores conocidos por los médicos. Ejemplos de técnicas y protocolos pueden encontrarse en Pharmaceutical Sciences de Remington.

Las composiciones de la presente descripción se formulan en una modalidad para la administración oral, en donde los compuestos activos pueden incorporarse con excipientes y usarse en forma de tabletas ingeribles, tabletas bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, y similares. Las tabletas, trociscos, píldoras, cápsulas y similares también pueden contener lo siguiente: un agente edulcorante, tal como sacarosa, lactosa o sacarina que pueden añadirse o un agente aromatizante, tal como menta piperita, aceite de menta verde, o aroma de cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, ésta puede contener, además de los materiales de los tipos descritos anteriormente, un vehículo líquido. Varios materiales diferentes pueden estar presentes como recubrimientos o para de cualquier otra forma modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, las tabletas, píldoras, o cápsulas pueden estar recubiertas con goma laca, azúcar o ambas. El jarabe o elixir puede contener sacarosa como el agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un colorante y saborizante, tales como sabor de cereza o naranja. Además, el API puede incorporarse en preparaciones y formulaciones de liberación sostenida, liberación pulsada, liberación controlada o liberación postergada.

En otra modalidad, el término "unidad de dosificación" se refiere a la porción de una composición farmacéutica que contiene una dosis unitaria única del ingrediente activo. Para los propósitos de la descripción presentada en la presente descripción, una dosis unitaria puede estar en forma de un artículo distinto tal como una tableta o cápsula, o puede ser un volumen medible de una solución, suspensión o similar que contenga una dosis unitaria del ingrediente activo. El término "dosis unitaria" se refiere en una modalidad a una cantidad de ingrediente activo pretendido para una única administración oral a un sujeto para el tratamiento de una afección o trastorno psiquiátrico. El tratamiento de una afección o trastorno psiquiátrico, que comprende mediar o unir un receptor dopamina y/o serotonina y/o histamina, pueden requerir la administración periódica de dosis unitarias de las composiciones descritas en la presente descripción, por ejemplo una dosis unitaria de dos o más veces al día, una dosis unitaria con cada comida, una dosis unitaria cada cuatro horas u otro intervalo, o sólo una dosis unitaria por día.

Las composiciones de liberación controlada o sostenida incluyen formulaciones en depósitos lipofílicos (por ejemplo, ácidos grasos, ceras, aceites). También están comprendidos en la invención las composiciones particuladas recubiertas con polímeros (por ejemplo, poloxámeros o poloxaminas). En otra modalidad, un sistema de liberación controlada puede colocarse próximo al blanco terapéutico, es decir, el cerebro, y se requiere así solo una fracción de la dosis sistémica (ver, por ejemplo, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pág. 115-138 [1984]). Otros sistemas de liberación controlada se discuten en la revisión por Langer (Science 249:1527-1533 [1990]).

En una modalidad, los vehículos para usar dentro de tales composiciones son biocompatibles y/o biodegradables. En otras modalidades, la formulación puede proporcionar un nivel relativamente constante de liberación de un componente activo. Sin embargo, en otras modalidades, puede desearse una velocidad de liberación más rápida inmediatamente después de la administración. En otras modalidades, la liberación de compuestos activos puede desencadenarse por eventos. Los eventos que desencadenan la liberación de los compuestos activos pueden ser los mismos en una modalidad, o diferentes en otra modalidad. Los eventos que desencadenan la liberación de los componentes activos pueden ser la exposición a la humedad, un pH más bajo o un umbral de temperatura en otras modalidades distintas. La formulación de tales composiciones está bien dentro del nivel de una persona experta en la técnica mediante el uso de técnicas conocidas. Los vehículos ilustrativos útiles a este respecto incluyen micropartículas de poli(lactida-co-glicolida), poliacrilato, látex, almidón, celulosa, dextrano y similares. Otros vehículos de liberación postergada ilustrativos incluyen biovectores supramoleculares, que comprenden un núcleo hidrófilo no líquido (por ejemplo, un polisacárido u oligosacárido reticulado) y, opcionalmente, una capa externa que comprende un compuesto anfifílico, tal como fosfolípidos. La cantidad de compuesto activo contenido en una modalidad, dentro de una formulación de liberación sostenida depende del sitio de administración, la velocidad y la duración esperada de liberación y la naturaleza de la afección a tratar, suprimir o inhibir.

En una modalidad, el término "administrar" se refiere a ponera un sujeto en contacto con las composiciones descritas en la presente descripción. Por ejemplo, en una modalidad, las composiciones descritas en la presente descripción pueden ser adecuadas para la administración oral, por lo cual poner al sujeto en contacto con la composición comprende la ingestión de las composiciones. Un experto en la técnica reconocerá fácilmente que los métodos para poner al sujeto en contacto con las composiciones descritas en la presente descripción dependerán de muchas variables tales como los modos de administración, edad, condiciones preexistentes, y otros agentes administrados al sujeto, la gravedad de los síntomas, el peso del sujeto o la propensión a ganar peso, la refracción a otros medicamentos y similares. En una modalidad, en la presente descripción se describen modalidades de los compuestos de la presente descripción para su uso en métodos para administrar los compuestos de la presente descripción a un sujeto, a través de cualquier ruta apropiada, como apreciará un experto en la técnica.

Métodos de síntesis

Un esquema sintético general para la síntesis de un profármaco de esta descripción típicamente consiste en las siguientes etapas:

1. Proteger los sustituyentes en el ácido graso, si corresponde.

2. Activar el grupo carboxílico, si no está ya en forma activada.

3. Adicionar el ácido graso activado a la quetiapina o viceversa en presencia de la base

4. Eliminar cualquier grupo protector, si corresponde.

Por consiguiente y en una modalidad, la presente descripción describe un método para conjugar quetiapina o un metabolito activo y/o un derivado activo de esta y al menos un ácido graso, que comprende las etapas de: en presencia de una base, unir un ácido graso activado con carboxilo a quetiapina o su metabolito activo y/o derivado; seguido de la desprotección del resto de ácido graso opcionalmente protegido, para conjugar de esta manera la quetiapina o un metabolito activo y/o un derivado activo de esta y al menos un ácido graso.

El grupo del ácido carboxílico del ácido graso se activa en una modalidad con el fin de que reaccione con la quetiapina para producir cantidades apreciables de conjugado. Los ácidos grasos pueden activarse en otra modalidad, mediante la síntesis de ésteres de N-hidroxi succinimida (NHS). Otros agentes activadores incluyen pero no se limitan a los siguientes: N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDCI), N,N'-diisopropil-carbodiimida (DIC), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) u otras carbodiimidas; (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato (BOP), bromotripirrolidinofosfonato hexafluorofosfato (PyBroP), (benzotriazol-1 -iloxi)tripirrolidininofosfonio hexafluorofosfato (PyBOP) u otros reactivos basados en fosfonio; 0-(benzotr¡azoM-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU), 0-(benzotr¡azoM-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio tetrafluoroborato (TBTU), fluoro-N,N,N',N'-tetrametilformamidinio hexafluorofosfato (TFFH), N,N,N',N,-tetrametil-0-(N-succin¡midil)uronio tetrafluoroborato (TSTU) u otros reactivos a base de aminio.

Puede ser necesario unir uno o más grupos protectores con cualesquiera de los grupos funcionales reactivos adicionales que puedan interferir con el acoplamiento a la quetiapina. Cualquier grupo protector adecuado puede usarse en dependencia del tipo de grupo funcional y condiciones de reacción. En una modalidad un grupo protector es para un grupo tiol, hidroxi, amino o carboxilo usado en preparaciones comunes de los profármacos conjugados descritos en la presente descripción. Los ejemplos de grupos protectores adecuados incluyen pero no se limitan a: acetilo (Ac), terc-butiloxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), p-metoxibencilcarbonilo (Moz), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), bencilo ( Bn), p-metoxibencilo (PMB), 3,4 dimetoxibencilo (DMPM), p-metoxifenilo (PMP), tosilo (Ts), o amidas (como acetamidas, ftalamidas, etc.). En otra modalidad, el grupo protector del residuo de ácido graso es acetilo, propionilo, butirilo, fenilacetilo, benzoilo, toluilo, fenoxiacetilo (POA), metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloro-etoxicarbonilo, 2-yodoetoxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 4-metoxi-2,3,6-trimetilbencenosulfonilo (Mtr), 2,2,4,6,7-pentametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo (Pbf) o 2,2,5,7,8-pentametil-croman-6-sulfonilo (Pmc).

Puede requerirse una base en cualquier etapa de la síntesis de conjugados de ácidos grasos de quetiapina. Las bases adecuadas incluyen pero no se limitan a 4-metilmorfolina (NMM), 4-(dimetilamino)piridina (DMAP), N,N-diisopropiletilamina, bis(trimetilsilil)amida de litio, diisopropilamida de litio (LDA), cualquier terc-butóxido de metal alcalino (por ejemplo, terc-butóxido de potasio), cualquier hidruro de metal alcalino (por ejemplo, hidruro de sodio), cualquier alcóxido de metal alcalino (por ejemplo, metóxido de sodio), trietilamina o cualquier otra amina terciaria.

Un ácido puede ser necesario para eliminar ciertos grupos protectores. Los ácidos adecuados incluyen, pero no se limitan a ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fluorhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido trifluoacético, ácido acético, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico y ácido nítrico.

Los solventes adecuados que pueden usarse para cualquier reacción en el esquema sintético de cualquier conjugado de ácido graso de quetiapina incluyen pero no se limitan a: acetona, acetonitrilo, butanol, cloroformo, diclorometano, dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), dioxano, etanol, acetato de etilo, éter dietílico, heptano, hexano, metanol, metil terc-butil éter (MTBE), isopropanol, acetato de isopropilo, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, tolueno, xileno o agua.

En una modalidad, los compuestos conjugados mediante el uso de los métodos descritos en la presente descripción, se usan en las composiciones, sistemas de administración transdérmica y métodos descritos en la presente descripción. Por consiguiente, y en otra modalidad, en la presente descripción se describe una quetiapina, su metabolito activo y/o derivado; conjugado con un ácido graso saturado, un ácido graso monoinsaturado, un ácido graso poliinsaturado, un ácido graso acetilénico, un ácido graso sustituido, un heteroátomo que contiene ácido graso, un anillo que contiene ácido graso, un ácido graso reticulado, o una combinación de estos sintetizado mediante la unión de un ácido graso en presencia de una base a quetiapina o su metabolito activo y/o derivado; seguido de la desprotección opcional de cualquier resto funcional en el resto de ácido graso, para conjugar así la quetiapina, un metabolito activo y/o un derivado activo de esta y un ácido graso.

En una modalidad, las composiciones descritas en la presente descripción se usan para llevar a cabo los métodos descritos en la presente descripción.

En una modalidad, el trastorno psiquiátrico que se pretende tratar mediante el uso de las composiciones descritas en la presente descripción es el trastorno bipolar (DBP) y el paciente hospitalizado recibe valproato-quetiapina conjugados a una dosis equimolar en una cantidad de 375 mg diarios de quetiapina no conjugada, correspondiente a una dosis de más de 375 mg diarios debido a la mayor biodisponibilidad de la quetiapina conjugada como se describe en la presente descripción, lo que conduce a una mayor diferencia y menor duración en los síntomas depresivos en el momento del ingreso y el alta al usar la Escala de Manía de Beck-Rafaelsen (MAS) y/o la escala de calificación de la depresión de Montgomery Asberg (MADRS), respectivamente.

En otro aspecto, el ácido valproico se convierte en un agente cada vez más común para tomarse en una sobredosis, con un fuerte aumento de la incidencia en los últimos 5 años (por ejemplo, divalproex). Es probable que esto sea el resultado de la ampliación de los usos clínicos del valproato, incluido su uso como estabilizador del estado de ánimo en pacientes con trastornos bipolares y afectivos. El ácido valproico se aprobó por la FDA para el tratamiento de episodios maníacos agudos. Su tasa de respuesta en la manía aguda es de aproximadamente 50 %, en comparación con un efecto placebo de 20-30 %. Los pacientes responden con relativa rapidez (dentro de 1-2 semanas y a menudo en algunos días). El valproato parece tener un efecto antimánico más robusto que el litio en ciclos rápidos y episodios mixtos. Con respecto a la depresión bipolar, hay datos inconsistentes con respecto a su eficacia con algunos datos que sugieren una eficacia reducida en comparación con la manía (tasa de respuesta cercana al 30 %). Aunque el valproato parece tener importantes propiedades antimánicas profilácticas, sus antidepresivos profilácticos son bajos a moderados. En una modalidad, la conjugación del ácido valproico con la quetiapina como se describe en la presente descripción, crea un nuevo API de profármaco mutuo que aumenta la eficacia del valproato y la quetiapina como un único estabilizador del estado de ánimo API, reduce el riesgo de sobredosificación o su combinación. Por consiguiente y en una modalidad, en la presente descripción se describe el uso de quetiapina, su metabolito activo y/o derivado activo, conjugado con ácido valproico en una composición para el tratamiento de trastornos que incluyen, pero no se limitan a, convulsiones de ausencia, convulsiones tónico-clónicas (gran mal), convulsiones parciales complejas, epilepsia mioclónica juvenil; convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut, mioclono, trastorno bipolar de ciclo rápido, manía asociada con trastorno bipolar, depresión asociada con trastorno bipolar o su combinación.

El término "profármaco mutuo" en una modalidad es intercambiable con el término "cofármaco" que se refiere en una modalidad a un agente terapéutico modificado químicamente, que consiste en dos fármacos unidos covalentemente entre sí para modular la administración del fármaco, el metabolismo, la estabilidad o una combinación de una o ambas drogas. En otra modalidad, el cofármaco consiste en dos fármacos farmacológicamente activos que se acoplan en una única molécula, de manera que cada fármaco actúa como una promoción para el otro. En una modalidad, la ventaja de usar el cofármaco de valproato-quetiapina transdérmico; que puede someterse a una bioconversión a los fármacos originales activos, es que la irritación de la piel y el potencial alergénico del cofármaco solo deben reflejar el perfil de los fármacos originales activos, sin las toxicidades adicionales de los mejoradores de penetración adicionales o dispositivos de transporte activos. Debido a que la piel y el plasma tienen una gran cantidad de enzimas esterasas, los cofármacos con enlaces susceptibles a la esterasa tal como el conjugado de valproato-quetiapina descrito en la presente descripción, pueden escindirse por estas enzimas para liberar los fármacos originales activos en el tejido CS y el plasma.

Las concentraciones séricas terapéuticamente eficaces de ácido valproico están en el intervalo entre 50 y 150 mg/mL. Los efectos secundarios de la administración de ácido valproico comprenden síntomas gastrointestinales en una modalidad, o sedación, temblor, aumento de peso, pérdida de cabello, ataxia, disartria o elevación persistente de las transaminasas hepáticas en otras modalidades discretas de los efectos secundarios adversos que pueden eliminarse, mejorarse o reducirse con el uso de quetiapina, su metabolito activo y/o derivado activo, conjugado a las composiciones de ácido valproico descritas en la presente descripción.

En otra modalidad, el trastorno psiquiátrico que se pretende tratar con las composiciones descritas en la presente descripción es la esquizofrenia, y el paciente hospitalizado recibe quetiapina conjugada a una dosis equimolar en la cantidad de 450 mg diarios de quetiapina no conjugada, correspondiente a una dosis de más de 450 mg diarios debido a la mayor biodisponibilidad de la quetiapina conjugada como se describe en la presente descripción, lo que conduce a una mayor diferencia y menor duración en los síntomas depresivos al ingreso y al alta mediante el uso de la Escala Breve de Evaluación Psiquiátrica (BPRS), Impresión Clínica Global (CGI), Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS) y similares. El uso de las composiciones descritas en la presente descripción, resulta en otra modalidad en intervalos aumentados entre episodios psicóticos, disminución en la gravedad de los episodios y una menor pérdida en las capacidades cognitivas después de un episodio.

En una modalidad, en la presente descripción se describe una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de quetiapina, un metabolito activo y/o un derivado activo de esta, conjugado con al menos un ácido graso, una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado de este, para su uso en un método de tratar un trastorno psiquiátrico que implica la unión a receptor(es) de dopamina, receptor(es) de serotonina, receptor(es) de norepinefrina o una combinación y/o permutación de estos en un sujeto, que comprende la etapa de administrar al sujeto la composición, para que se una de esta manera al(los) receptor(es) de dopamina, al(los) receptor(es) de serotonina, o al(los) receptor(es) de norepinefrina o a una combinación y/o permutación de estos.

En otra modalidad, en la presente descripción se describe una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de quetiapina, un metabolito activo y/o un derivado activo de esta, conjugado con al menos un ácido graso, una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado de este, para su uso en un método para tratar la esquizofrenia o el trastorno bipolar en un sujeto que lo necesite, que comprende la etapa de administrar al sujeto la composición, que se une así a el o los receptores de dopamina, el o los receptores de serotonina, o a ambos.

En otra modalidad, debido a la mayor biodisponibilidad relativa, la dosis unitaria usada para tratar los trastornos descritos en la presente descripción se ajustará hacia abajo, lo que conduce a una disminución en el número y la gravedad de los efectos secundarios.

En una modalidad, el trastorno que requiere la unión a el o los receptores de dopamina, el o los receptores de serotonina o ambos en un sujeto es un trastorno obsesivo compulsivo (OCD), trastorno de estrés postraumático (PTSD), síndrome de piernas inquietas, autismo, alcoholismo, depresión, insomnio, hiperprolactinemia o síndrome de Tourette.

A manera de ejemplo, el síndrome de piernas inquietas (RLS) se trata con agonistas de la dopamina no derivados de ergot, donde la quetiapina muestra una eficacia notable. En una modalidad, en la presente descripción se describe una composición que comprende quetiapina, un metabolito activo y/o un derivado activo de esta conjugado con un ácido graso saturado, un ácido graso monoinsaturado, un ácido graso poliinsaturado, un ácido graso acetilénico, un ácido graso sustituido, un heteroátomo que contiene ácido graso, un anillo que contiene ácido graso o una combinación de estos, una sal farmacéuticamente aceptable de estos o su combinación, para usar en un método para tratar el RLS en un sujeto que lo necesite, que comprende la etapa de administrar oralmente al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de esta.

De la misma manera y en otra modalidad, el trastorno de estrés postraumático (PTSD) se refiere en una modalidad a una enfermedad mental crónica, que causa discapacidad ocupacional, morbilidad médica y psiquiátrica y malestar psicosocial grave. La prevalencia del PTSD en la población general en los EE.UU. en 2006 se estimó en 7.8 %. Los síntomas principales de PTSD incluyen reexperimentación recurrente del trauma en forma de recuerdos intrusivos, pesadillas y rememoración del trauma; conductas de rechazo; y excitación autonómica. Además de los síntomas principales del PTSD, los pacientes con PTSD también exhiben irritabilidad, impulsividad, depresión y agresión. PTSD es frecuentemente difícil de tratar, con iniciativas recientes que se centran en el papel de la serotonina en la neurorregulación de PTSD. El neurotransmisor de serotonina influye en el estado de ánimo, agresión, excitación, ansiedad, sueño, aprendizaje, nocicepción, miedo y apetito. Asimismo, la disfunción de la neurotransmisión de dopamina se ha demostrado que es responsable de los síntomas tales como paranoia, alucinaciones, respuesta de sobresalto aumentada y su combinación. Fisiológicamente, la densidad de los sitios de absorción de serotonina de las plaquetas, determinado por la unión de paroxetina, se redujo significativamente en los pacientes con PTSD, en comparación con los controles normales. Los estudios clínicos mostraron los beneficios del tratamiento de los síntomas de PTSD con un agonista parcial 5-HT-ia, del cual es uno el metabolito quetiapina A/-desalquil-quetiap¡na.

En una modalidad, el término "tratar" se refiere a derogar, inhibir, retardar o invertir sustancialmente la progresión de una enfermedad, mejorar sustancialmente los síntomas clínicos de una enfermedad o prevenir o retrasar sustancialmente la aparición de los síntomas clínicos de una enfermedad.

En una modalidad, las composiciones descritas en la presente descripción, que en otra modalidad se usan en los métodos descritos en la presente descripción; se administran a un sujeto que lo necesita como parte de una terapia de combinación con otro medicamento que es específico para la indicación que se desea tratar. Una persona experta en la técnica reconocería fácilmente que la terapia de combinación como se describe en los métodos y composiciones descritos en la presente descripción, podría administrarse de manera simultánea o consecutiva y siempre que se administren para la misma indicación, sería abarcada por la descripción proporcionada en la presente descripción.

Por consiguiente y en ciertas modalidades, se usan litio y/o divalproex como terapias adjuntas con las composiciones descritas en la presente descripción.

Otra modalidad descrita en la presente descripción es el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un conjugado de quetiapina, su metabolito activo y/o derivado activo; y un ácido graso saturado, un ácido graso monoinsaturado, un ácido graso poliinsaturado, un ácido graso acetilénico, un ácido graso sustituido, un heteroátomo que contiene ácido graso, un anillo que contiene ácido graso o una combinación de estos en un medicamento para el tratamiento de un trastorno asociado con la disfunción de serotonina, dopamina o norepinefrina en un sujeto que la necesite.

En la presente descripción, el uso del singular incluye el plural excepto que se indique específicamente.

En una modalidad, el término "sujeto" se refiere a un mamífero que incluye un ser humano que necesita la terapia para, o es susceptible a, una afección o sus secuelas. Los sujetos pueden incluir perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, cabras, caballos, ratas, ratones y seres humanos. El término "sujeto" no excluye a una persona que es normal en todos los aspectos. En una modalidad, el sujeto es un sujeto humano.

El término "aproximadamente" como se usa en la presente descripción significa en términos cuantitativos más o menos 5 %, o en otra modalidad más o menos 10 %, o en otra modalidad más o menos 15 %, o en otra modalidad más o menos 20 %.

Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar más completamente las modalidades preferidas de la invención. Aquellos ejemplos que no se cubren por las reivindicaciones se dan solo con fines comparativos.

EJEMPLOS

Ejemplo 1: Datos farmacocinéticos orales

Los conjugados de profármaco descritos en la presente descripción se dosificaron como soluciones orales en ratas y se compararon con una solución equimolar de dihidrocloruro de quetiapina. Aunque la forma comercial de quetiapina (Seroquel®) es una sal de fumarato, la sal de diclorhidrato se usó como comparador porque el fumarato no es suficientemente soluble para dosificarse eficientemente a través de una sonda oral en ratas.

En general y como se muestra en las Figuras 1-4, las concentraciones plasmáticas de quetiapina liberadas de los profármacos descritos en la presente descripción se compararon con las concentraciones plasmáticas generadas por una cantidad equimolar de sal de clorhidrato de quetiapina. En general, las concentraciones plasmáticas de quetiapina liberada variaron en dependencia del ácido graso unido. La exposición estuvo en el intervalo entre 34-121 %-AUC en comparación con la sal de clorhidrato de quetiapina.

Ejemplo 2: Síntesis general de conjugados de ácido graso-quetiapina

Un esquema sintético general para la síntesis de un profármaco de esta descripción típicamente consiste de las siguientes etapas (Ver Fig. 5):

1. Proteger un resto funcional sobre el ácido graso, si corresponde.

2. Activar el grupo carboxílico, si no está ya en forma activada.

4. Eliminar los grupos protectores en restos funcionales del ácido graso, si corresponde.

A una solución de quetiapina de base libre (1 mmol) en THF anhidro (20 mL) se le adicionó TEA (3 mmol) y DMAP (0.1 mmol). La solución se agitó y el cloruro de ácido graso (1.5 mmol) se adicionó gota a gota a temperatura ambiente. Después de 2-6 horas, en dependencia del derivado de ácido graso, los solventes se evaporaron a sequedad y el residuo se disolvió en acetato de etilo (400 mL). La fase orgánica se lavó con NH4O acuoso (2 x 250 mL) y NaHCO3 acuoso (2*250 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a sequedad para producir el conjugado ácido graso-quetiapina.

El conjugado se convirtió en su sal de clorhidrato mediante la agitación con HCl 4 N en dioxano durante 15 min. a temperatura ambiente y mediante la evaporación del disolvente a sequedad. El residuo se trituró con IPAc y el precipitado se filtró y se secó para dar la sal de hidrocloruro del conjugado de ácido graso-quetiapina.

Claims

Reivindicaciones

1. Una composición que comprende un conjugado de 2-(2-(4-(dibenzo[jb,/j[1,4]tiazepin-11 -il)piperazin-1 -il)etoxi)etanol (quetiapina) y ácido caprílico, una sal de estos o su combinación.

2. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición tiene una biodisponibilidad relativa más alta que la quetiapina no conjugada cuando se administra oralmente.

3. La composición de la reivindicación 1, en donde la sal del conjugado se selecciona del grupo que consiste en un acetato, L-aspartato, besilato, bicarbonato, carbonato, D-camsilato, L-camsilato, citrato, edisilato, formato, fumarato, gluconato, bromhidrato/bromuro, clorhidrato/cloruro, D-lactato, L-lactato, D,L-lactato, D,L-malato, L-malato, mesilato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, bisulfato, D-tartrato, L-tartrato, D,L-tartrato, meso-tartrato, benzoato, gluceptato, D-glucuronato, hibenzato, isetionato, malonato, metilsulfato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, estearato, tosilato, tiocianato, acefilinato, aceturato, aminosalicilato, ascorbato, borato, butirato, alcanforato, canfocarbonato, decanoato, hexanoato, colato, cipionato, dicloroacetato, edentato, etil sulfato, furato, fusidato, galactarato (mucato), galacturonato, galato, gentisato, glutamato, glutarato, glicerofosfato, heptanoato (enantato), hidroxibenzoato, hipurato, fenilpropionato, yoduro, xinafoato, lactobionato, laurato, maleato, mandelato, metanosulfonato, miristato, napadisilato, oleato, oxalato, palmitato, picrato, pivalato, peopionato, pirofosfato, salicilato, salicilsulfato, sulfosalicilato, tannato, tereftalato, tiosalicilato, tribrofenato, valerato, valproato, adipato, 4-acetamidobenzoato, camsilato, octanoato, estolato, esilato, glicolato, tiocianato, undecilenato y una mezcla de estos.

4. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición se formula para la administración oral, sublingual, transdérmica, intratecal o en supositorio.

5. La composición de la reivindicación 4, en donde la composición formulada para la administración oral es una tableta, cápsula, comprimido, píldora, polvo, trocisco, pastilla para chupar, solución acuosa, solución líquida, suspensión, emulsión, elixir o película oral fina (OTF).

6. La composición de la reivindicación 1, en donde el conjugado, la sal de este o su combinación está presente en una cantidad de entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 2000 mg por dosis unitaria.

7. La composición de la reivindicación 6, en donde el conjugado, la sal de este o su combinación está presente en una cantidad de entre aproximadamente 150 y aproximadamente 800 mg por dosis unitaria.

8. La composición de la reivindicación 6 o 7, en donde la cantidad por dosis unitaria se basa en el contenido de quetiapina en el conjugado, la sal de este o su combinación.

9. La composición de la reivindicación 1, que comprende, además, uno o más de: litio, divalproex, adyuvantes, antiadherentes, aglutinantes, recubrimientos, desintegrantes, rellenos, sabores y colores, deslizantes, lubricantes, conservantes, sorbentes, edulcorantes o una combinación de estos.

10. La composición de la reivindicación 1, en donde el conjugado de quetiapina y ácido caprílico tiene la siguiente estructura:

11. Una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico en un sujeto.

12. La composición para el uso de la reivindicación 11, en donde el trastorno psiquiátrico es al menos uno de esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés postraumático, síndrome de piernas inquietas, autismo, alcoholismo, depresión, insomnio, síndrome de Tourette o una combinación de estos.

13. La composición para el uso de la reivindicación 12, en donde el sujeto es un sujeto humano o mamífero.

14. La composición para el uso de la reivindicación 12, en donde el sujeto no se diagnosticó con esquizofrenia o trastorno bipolar.

Ċ

15. Un conjugado de quetiapina y ácido caprílico que tiene la siguiente estructura: