TR201900067T4 - Ketiyapinin yağ asidi konjugatları, bunların yapılmasına ve kullanılmasına yönelik proses. - Google Patents

Ketiyapinin yağ asidi konjugatları, bunların yapılmasına ve kullanılmasına yönelik proses. Download PDF

Info

Publication number
TR201900067T4
TR201900067T4 TR2019/00067T TR201900067T TR201900067T4 TR 201900067 T4 TR201900067 T4 TR 201900067T4 TR 2019/00067 T TR2019/00067 T TR 2019/00067T TR 201900067 T TR201900067 T TR 201900067T TR 201900067 T4 TR201900067 T4 TR 201900067T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
quetiapine
fatty acid
active
acid
fatty acids
Prior art date
Application number
TR2019/00067T
Other languages
English (en)
Inventor
Mickle Travis
Guenther Sven
Bera Sanjib
Original Assignee
Kempharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kempharm Inc filed Critical Kempharm Inc
Publication of TR201900067T4 publication Critical patent/TR201900067T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/36—Seven-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Şimdi açıklanan teknoloji yağ asitlerinin ketiyapine kimyasal olarak konjuge edilmesi vasıtasıyla sentezlenebilen ketiyapin ön ilaçlarının yeni bir sınıfını sağlamaktadır. Mevcut teknolojinin konjugatlarını sentezlemeye ilişkin farmasötik bileşimler ve yöntemler ayrıca sağlanmaktadır. Mevcut teknolojinin bileşimleri ile hastaları tedavi etme yöntemleri de ayrıca sağlanmaktadır.

Description

TARIFNAME KETIYAPININ YAG ASIDI KONJUGATLARI, BUNLARIN YAPILMASINA VE KULLANILMASINA YÖNELIK PROSES ILISKILI BASVURULAR Geçici Basvurusundan hak ve rüçhan talebinde bulunmaktadir. BULUSUN ALT YAPISI Ketiyapin ABD, Kanada, birçok Bati Avrupa ülkesi ve Japonya dahil olmak üzere yaklasik olarak 70 ülkede çesitli mental hastaliklarin tedavisinde kullanilmistir. Ketiyapin nispeten genis bir reseptör baglayici profili olan bir dibenzotiazepin türevidir. Serebral serotonerjik (5-HT2A), histaminrjik (HI) ve dopaminrjik D] ve Dz reseptörlerine karsi majör afiniteye, (11- ve az-adrenerjik reseptörlere karsi orta dereceli afiniteye ve muskarinerjik Ml reseptörlerine karsi minör afiniteye sahiptir; limbik sisteme yönelik güçlü bir seçicilik sergilemektedir. D2 reseptörü ile karsilastirildiginda 5-HT2A reseptörüne yönelik nispeten daha yüksek afinitesi olan bu reseptör avidite profilinin, en azindan kismen, ketiyapinin antipsikotik özelliklerinden ve düsük oranda ekstrapiramidal yan etkilerden sorumlu oldugu düsünülmektedir. Ketiyapinin sizofreninin pozitif ve negatif semptomlarinin azaltilmasindaki etkinligi plasebo kontrollü karsilastiricilar kullanan çesitli klinik deneylerde kanitlanmistir. Ketiyapin ayrica sizofrenideki bilissel, anksiyöz-depresif ve agresif semptomlarin tedavisinde dayanikli etkinlik sergilemistir. Ayrica ketiyapinin orta dereceli ila ciddi manik nöbetlerin tedavisindeki ve karsi gelme veya tutum bozuklugu rahatsizliklari olan ergenlerin tedavisindeki ve demansi olan geriatrik popülasyondaki etkinligi ve tolare edilebilirligi kanitlanmistir. Veriler ketiyapinin ayrica manik nöbetleri tetikleme riskini arttirmadan bipolar depresif semptomlarin tedavisinde ve sinir kisilik bozuklugunda etkilidir. Diger antipsikotikler ile karsilastirildiginda ketiyapin faydali bir yan etki profiline sahiptir. Klinik deneylerde sadece anlamsiz QT aralik uzatmalari gözlemlenmistir. Kilo alim egilimi ve yeni baslayan metabolik yan etkiler, yeni antipsikotikler arasinda ortaktir. Etkinlik ve tolare edilebilirlik profilinin bir sonucu olarak ketiyapin sizofreninin ve diger psikiyatrik rahatsizlarin tedavisinde iyi bilinen bir hale gelmistir. içeren farmasötik bilesimleri, bunlari hazirlamaya yönelik prosesleri ve bunlarin kullanim yöntemleri ile ilgilidir. US 5,955,459 antipsikotik ajanlara konjuge edilen yag asitlerinin bilesimlerine yönelik olup, burada yag asitleri 12 ila 26 karbon atomuna sahiptir. WO 03/026563 antipsikotik ilaçlarin ve organik asitlerin hazirlama yöntemlerine yöneliktir ve modifiye edilmis bilesiklerin söz konusu ilaçlarin daha iyi uygulanmasini saglayacagi sekilde nispeten çözünmeyen ilaçlari çok iyi çözünen forma modifiye etmeyi amaçlamaktadir. Ancak yakin zamanda ketiyapinin kronik uygulamasi ile baglantili bireyler arasi fazla degiskenlige ve kilo alimina ek olarak tedavi ile ortaya çikan diyabet (TED) ile iliskili raporlar gün yüzüne çikmistir. Ek olarak ketiyapinin terapötik dozu aktif bilesenin nispeten yüksek konsantrasyonlarina (%60'a kadar) sahip farmasötik bilesimler yapma ihtiyacin neden olacak sekilde nispeten yüksektir. Böyle yüksek konsantrasyonlu bir aktif farmasötik bilesenden (API) olusan tabletler yapmak özellikle API'nin kötü tabletlenme özelliklerinden dolayi zordur. Dolayisiyla avantajli bir alternatif ilaca iliskin daha iyi biyoyararlanim saglayan ve tekrar eden uygulama ihtiyacini engelleyen bu sayede aksi halde gönülsüz olacak psikiyatri hastalarin rejim bagliligina yardimci olan bir formülasyondur. Formülasyon tercihen toplam gerekli terapötik dozu düsürebilen ve/veya TED ve/veya kilo artisi gibi yan etkileri azaltabilen bir istenen salim profili sergilemektedir. BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Bir açida mevcut bulus 2-(2-(4-(dibenzo[b,f][l,4]tiazepin-ll-il)piperazin-l- il)et0ksi)etanol (ketiyapin) ve kaprilik asidin bir konjugatini, bunun bir tuzunu veya bunlarin kombinasyonunu içeren bir bilesim saglamaktadir. Birinci açinin bir düzenlemesinde bilesim oral olarak uygulandigi zaman konjuge edilmemis ketiyapinden nispeten daha yüksek bir biyoyararlanima sahiptir. Birinci açinin bir düzenlemesinde konjugatin tuzu bir asetattan, L-asparttan, besilattan, bikarbonattan, karbonattan, D-kamsilattan, L-kamsilattan, sitrattan, edisilattan, formattan, fumarattan, glukonattan, hidrobromidden/bromidden, hidroklorürden/klorürden, D-laktattan, L-laktattan, D,L-1aktattan, D-L-malattan, L-malattan, mesilattan, pamoattan, fosfattan, sükkinattan, sülfattan, bisüfattan, D- tartrattan, L-tartrattan, D,L-tartarattan, meZO-tartarattan, benzoattan, gluseptattan, D-glukuronattan, hibenzattan, izetiyonattan, malonattan, metilsülfattan, 2- napsilattan, nikotinattan, nitrattan, orotattan, stearattan, tosilattan, tiyosiyanattan, asefillinattan, aseturattan, aminosalisilattan, askorbattan, borattan, bütirattan, kamforattan, kamfokarbonattan, dekanoattan, hekzanoattan, kolattan, sipionattan, dikloroasetattan, edentattan, etil sülfattan, furattan, fusidattan, galaktarattan (mukat), galakturonattan, gallattan, gentisattan, glutamattan, glutarattan, gliserofosfattan, heptanoattan (enatat), hidroksibenzoattan, hippurattan, fenilpropionattan, iodidden, ksinafoattan, laktobionattan, laurattan, maleattan, madelatan, metansülfonattan, miristattan, napadisilattan, oleattan, oksalattan, palmitatan, pikrattan, pivalatta, propionattan, pirofosfattan, salisilattan, salisilsülfattan, sülfosalisilattan, tannattan, teraftalattan, tiyosalisilattan, tribrofenattan, valerattan, valporattan, adipattan, 4-asetamidobenzoattan, kamsilattan, oktanoattan, estolattan, esilattan, glikolattan, tiyosiyanattan, undesilenattan ve bunlarin bir karisimindan olusan gruptan seçilmektedir. Birinci açinin bir düzenlemesinde bilesim oral, sublungial, transdermal, intratekal veya fitil uygulama için formüle edilmektedir. Bilesim oral uygulama için formüle edildigi zaman bilesim tercihen bir tablet, kapsül, kaplet, hap, toz, yuvarlak yassi hap, pastil, bulamaç, sivi solüsyon, süspansiyon, emülsiyon, iksir veya oral ince filmdir (OTF). Birinci acinin bir düzenlemesinde konjugat, bunun tuzu veya bunlarin kombinasyonu birim doz basina yaklasik 1 mg ila yaklasik 2000 mg arasinda, örnegin yaklasik 150 ve yaklasik 800 mg arasinda bir miktarda bulunmakta olup, burada birim basina miktar tercihen konjugattaki, bunun bir tuzundaki veya bunlarin kombinasyonundaki ketiyapinin içerigine baglidir. Birinci açinin bir düzenlemesinde bilesim ayrica lityum, divalproeks, adjuvanlar, tutunma önleyiciler, baglayicilar, kaplamalar, dezentegranlar, dolgu maddeleri, aromalar ve renklendiriciler, yapisma önleyici akiskanlik arttirici maddeler, kayganlastiricilar, koruyucular, sorbentler, tatlandiricilar ve bunlarin kombinasyonlarinin birini veya daha fazlasini içermektedir. Birinci açinin bir düzenlemesinde ketiyapinin ve kaprilik asidin konjugati asagidaki yapiya sahiptir: Bir ikinci açida mevcut bulus bir denekte bir psikiyatrik rahatsizligi tedavi etmede kullanim için birinci açinin bir bilesimini saglamaktadir. Psikiyatrik rahatsizlik sizofreni, bipolar rahatsizlik, obsesif-kompulsif rahatsizlik, travma sonrasi stres rahatsizligi, huzursuz bacak sendromu, otizm, alkolizm, depresyon, uykusuzluk, Tourette sendromu veya bunlarin bir kombinasyonunun en az biri olabilmekte olup, burada bir düzenlemede neden bir insan veya bir memeli denektir ve denege sizofreni veya bipolar rahatsizlik tanisi koyulmamistir. Bir üçüncü açida mevcut bulus ketiyapinin ve kaprilik asidin asagidaki yapiya sahip olan bir konjugatini: veya söz konusu konjugatin bir tuzunu saglamaktadir. Mevcut tarifname yag asitlerinin ketiyapine kimyasal olarak konjuge edilmesi vasitasiyla sentezlenebilen ketiyapin ön ilaçlarinin yeni bir sinifina yöneliktir. Bu iki kisim arasindaki kimyasal bag bir açida ketiyapin veya bunun aktif metabolitlerinin herhangi birinin veya bunun aktif metabolitlerinin baglayici olmayan elektronlarinin primer hidroksil islevselliginin yag asitlerinin karboksilik grubu ile reaksiyona sokulmasi, böylelikle bir ester konjugati veya tersiyer amid konjugati olusturulmasi vasitasiyla olusturulmaktadir. Bir düzenlemede tarifname bir denekte sizofreni, bipolar rahatsizlik, Obsesif- kompulsif rahatsizlik, travma sonrasi stres rahatsizligi, huzursuz bacak sendromu, otizm, alkolizm, depresyon, uykusuzluk veya Tourette sendromu gibi bir psikiyatrik rahatsizligi tedavi etmek için bir bilesim açiklamakta olup, 2-(2-(4- (dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-ll-il) piperazin-l-il)et0ksi)etanol (ketiyapin) ve kaprilik asidin bir konjugatini içermektedir. Baska bir düzenlemede bilesim oral, sublinual, transdermal, intratekal veya fitil uygulama için formüle edilmekte olup, burada ketiyapin ve bir yag asidi, bilesimde konjuge edilmemis ketiyapinin veya konjuge edilmemis aktif metabolitin es molar agirligina bagli olarak yaklasik 1 ila yaklasik 2000 mg/dozluk bir miktarda bulunmaktadir. Oral uygulama belirli düzenlemelerde bir tablet, kapsül, hap, kaplet, toz, yuvarlak yassi hap, pastil, bulamaç, sivi solüsyon, süspansiyon, emülsiyon, iksir veya oral ince film (OTF) kullanilarak gerçeklestirilmekte olup, bunlarin her biri oral uygulama formuna Baska bir düzenlemede tarifname formül I ile gösterildigi üzere en az bir yag asidine konjuge edilmis ketiyapini: bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya bunlarin bir kombinasyonunu açiklamakta olup, burada "R" kaprilik asittir. Baska bir düzenlemede tarifname ketiyapin ve kaprilik asidi konjuge etmeye iliskin bir yöntem açiklamakta olup, 4-metilmorfolin (NMM) veya 4- (dimetilamin0)piridin (DMAP) gibi bir baz mevcudiyetinde bir yag asidinin, burada yag asidi opsiyonel olarak korunan bir fonksiyonel kisma sahiptir, ketiyapine takilmasina, bu sayede islevsel hale getirilmis yag asidinin bir düzenlemede tert-bütiloksikarbonil (Boc) ile korunmasina; ardindan yag asidi üzerindeki islevsellestirilmis kismin koruyucu grubunun uzaklastirilmasina, böylelikle ketiyapin ve en az bir yag asidinin konjuge edilmesine iliskin adimlari içermektedir. Bir düzenlemede tarifname ketiyapinin bagil biyoyararlanimini arttirmaya iliskin bir yöntem açiklanmakta olup, ketiyapinin en az bir yag asidine konjuge edilmesine, böylelikle hidrofobikligin, çözünürlügün modüle edilmesine, emilimin arttirilmasina, metabolik yollarin veya konjuge edilmis ketiyapinin belirli düzenlemelerle es molar dozlarda uygulandigi zaman konjuge edilmemis ketiyapin tarafindan üretilenlerle karsilastirildiginda daha yüksek bir maksimum gözlemlenen kan plazma konsantrasyonu (Cmaks) ve/veya egri altindaki alan (AUC) ve/veya Cmaks'in meydana geldigi degerlerin uygulanmasindan (Tinziks) sonra daha uzun veya benzer süre ile sonuçlanacak sekilde kombinasyonlarini degistirmeye iliskin adimlar içermektedir. Artan biyoyararlanim ayrica bir düzenlemede bireyler arasinda azalan degisiklik; azalan sayida ve/veya miktarda aktif, inaktif, toksik veya toksit olmayan metabolit; ketiyapinin veya aktif metabolitin ve en az bir ya asidinin konjugasyonundan kaynaklanan artan biyoyararlanimin çiktisina iliskin baska farkli düzenlemelerde artan sayida ve/veya miktarda konjuge edilmemis ketiyapin tarafindan üretilen aktif metabolit veya bunun aktif metaboliti ile sonuçlanabilmektedir. Baska bir düzenleme tarifname konjuge edilmemis API'nin es molar agirligina bagli olarak 1-2000 mg/dozluk terapötik olarak etkili bir miktarda en az bir yag asidine konjuge edilmis ketiyapin içeren bir bilesim açiklamakta olup, insan veya memeli gibi bir denekte dopamin reseptörünün(reseptörlerinin), seratonin reseptörünün(reseptörlerinin) veya histamin reseptörünün(reseptörlerinin) veya bunlarin bir kombinasyonunun veya bir permütasyonunun baglanmasini gerektiren, bir psikiyatrik hastaligi tedavi etmeye yönelik bir yöntemde kullanima yöneliktir, denege bilesimin oral olarak, intratekal olarak, transdermal olarak veya rektal olarak uygulanmasina iliskin adimi içermektedir, böylelikle bir dopamin reseptörü, bir serotonin reseptörü, histamin reseptörü veya bunlarin herhangi bir permütasyonu, kombinasyonu baglanmaktadir. Bir düzenlemede tarifname terapötik olarak etkili bir miktarda en az bir yag asdine konjuge edilmis ketiyapini, bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren, ihtiyaci olan bir denekte sizofreni veya bipolar rahatsizligi tedavi etmeye iliskin bir yöntemde kullanima yönelik bir bilesim açiklanmakta olup, denege bilesimin uygulanmasina iliskin adimi içermektedir, böylelikle bir dopamin reseptörüne, bir seratonin reseptörüne baglanilmakta ve sizofreni veya bipolar rahatsizlik tedavi edilmektedir. Bir düzenleme tarifname bir ketiyapin konjugati transdermal terapötik sistemi içermekte olup, esasen a) karbomer, karboksiletilen, poliakrilik asit, selüloz türevleri, etil selüloz, hidroksilpropil metil selüloz, etil hidroksiletil selüloz, karboksimetil selüloz, hidroksipropil selüloz, hidroksietil selüloz, dogal sakizlar, arap, ksantan, guar sakizlari, alginatlar, polivinilpirrolidon türevleri, polioksietilen, polioksipropilen kopolimerler, kitosan, polivinil alkol, pektin veya ari sakizindan olusan gruptan seçilen bir jellestirici ajandan ve b) permeasyon arttirici olarak islev gören burada açiklanan bir yag asidinin en az birine konjuge edilen ketiyapin, bunun bir aktif metaboliti veya türevi ve bunun terapötik olarak kabul edilebilir tuzlari veya bunlarin karisimlarindan olusan bir ketiyapin konjugat rezervuari içermektedir. Bir düzenlemede permeasyon arttirici olarak islev gören yag asidi bütirik asit gibi bir kisa Zincirli yag asidi (SCFA), kaprilik asit gibi bir orta Zincirli yag asidi (MCFA), oleik asit gibi bir uzun Zincirli yag asidi (LCFA) veya bunlarin bir kombinasyonudur. Baska bir düzenlemede permeasyon arttirici olarak islev gören yag asidi bir doymus yag asidi, bir monodoymamis yag asidi, bir polidoymamis yag asidi, bir asetilenik yag asidi, bir sübstitüe edilmis yag asidi, bir heteroatom içeren yag asidi veya bir halka içeren yag asidi veya bunlarin bir kombinasyonudur. Baska bir düzenlemede permeasyon arttirici olarak isle gören yag asidi opsiyonel olarak ketiyapine, bunun bir aktif metabolitine veya türevine veya bunlarin kombinasyonlarma konjuge edilen en az bir baska islevsellestirilmis yag asidine çapraz baglanacak sekilde islevsellestirilen bir yag asididir. Baska bir düzenlemede en azindan bazilari ketiyapine, bunun bir aktif metabolitine veya türevine veya bunlarin kombinasyonuna konjuge edilen çapraz bagli yag asitleri bir polimerik jel olusturmaktadir. Baska bir açida çapraz bagli yag asidi a-linolenik asit, bir polihidroksi yag asidi ve epoksi içeren yag asidi veya bunlarin kombinasyonu gibi bir polidoymamis yag asididir. Bir düzenlemede transdermal sistem ayrica bir geçirimsiz kaplama tabakasi ve çikartilabilir koruma tabakasi olan bir transdermal yama formunda, bir nem kesici arkalik ve salim matrisi ve bir denegin cildindeki ilgili alan arasina yerlestirilen bir geçirimli membran içermekte olup, burada ketiyapinin veya bunun bir aktif metabolitinin ve/veya bir aktif türevinin ve bir doymus yag asidinin, bir monodoymamis yag asidinin, bir polidoymamis yag asidinin, bir asetilenik yag asidinin, bir heteroatom içeren yag asidinin, bir halka içeren yag asidinin, bir çapraz bagli yag asidinin en az birinin bir konjugati, bunun bir tuzu, bunun bir türevi veya bunlarin kombinasyonu ketiyapinin, bunun aktif metabolitinin ve/veya bunun aktif türevinin birim doz basina yaklasik 1 mg ve yaklasik 3000 mg arasinda bir miktarda oral uygulamadan sonra erisilen plazma konsantrasyonunun yaklasik %89 ve yaklasik %115'i arasinda plazma konsantrasyonlarini üreten bir miktarda bulunmaktadir. Baska bir düzenlemede tarifname ketiyapin, bunun aktif metabolitinin ve/veya aktif türevinin ve/veya bunlarin kombinasyonunun ve valporik asit, gibi bir doymus yag asidinin, bir monodoymamis yag asidinin, bir polidoymamis yag asidinin, bir asetilenik yag asidinin, bir heteroatom içeren yag asidinin, bir halka içeren yag asidinin, bir çapraz bagli yag asidinin veya bunlarin bir kombinasyonunun bir konjugatinin terapötik olarak etkili bir miktarinin ihtiyaci olan bir denekte seratonin, dopamin veya histamin bozuklugu ile baglantili bir rahatsizligin tedavisi için bir ilacin hazirlanmasinda kullanimini açiklamaktadir. SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Bulus benzer referans numaralarinin benzer elemanlari veya bulgulari göstermek için kullanildigi sekiller ve örnekler ile baglantili sekilde alinan asagidaki açiklamanin okunmasindan daha iyi anlasilacaktir ve sekillerde: Sekil 1, ketiyapinin konjuge edilmemis ketiyapin tarafindan ve valerik asit (valerat-QTP) ve kaprilik asit (kaprilat-QTP) konjugatlari tarafindan üretilen plazma konsantrasyonlarini karsilastiran bir ora PK fare çalismasini göstermektedir; Sekil 2, ketiyapinin konjuge edilmemis ketiyapin tarafindan ve kaproik asit (kaproat-QTP) konjugati tarafindan üretilen plazma konsantrasyonlarini karsilastiran bir ora PK fare çalismasini göstermektedir; Referans örnek. Sekil 3, ketiyapinin konjuge edilmemis ketiyapin tarafindan ve kaprik asit (kaprat-QTP) konjugatlari tarafindan üretilen plazma konsantrasyonlarini karsilastiran bir ora PK fare çalismasini göstermektedir; Referans örnek. Sekil 4, ketiyapinin konjuge edilmemis ketiyapin tarafindan ve bütirik asit (bütirat-QTP) konjugati tarafindan üretilen plazma konsantrasyonlanni karsilastiran bir ora PK fare çalismasini göstermektedir; Referans örnek. Sekil 5, yag asidi-Ketiyapin konjugatinin sentezinin prosesinin bir semasini göstermektedir. BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Bir düzenlemede tarifname ketiyapin bilesimlerini, bunlarin sentezini ve kullanimini açiklamaktadir. Baska bir düzenlemede tarifname bir yag asidi ile ketiyapin konjugatlarini, bunlarin sentezlerini ve psikiyatrik rahatsizliklarin tedavisi için terapötik bilesimlerde kullanimi açiklamaktadir. Ketiyapin: çoklu etki eden reseptör hedefli antipsikotiklerin (MARTA) alt sinifindaki bir atipik antipsikotiktir. Böylelikle dopamin D2 ve Di reseptörlerinde, seratonin 5- HT2 ve 5-HT1A reseptörlerinde, aderenerjik ou ve az reseptörlerinde ve histamin reseptöründe antagonist aktivite sergilemektedir. Dopamin ve seratonin reseptörlerinin modülasyonunun ketiyapinin terapötik aktivitesinden sorumlu oldugu düsünülürken ketiyapinin histamin ve adrenerjik reseptörlere afinitesi bazi yan etkilerine, özellikle bunun uyku getirici ve düsük tansiyon etkilerine neden olabilmektedir. Ketiyapin asagidaki endikasyonlar için halihazirda onaylanmistir: - Sizofreninin akut ve bakim tedavisi. - Bipolar rahatsizlik ile baglantili akut depresif nöbetler. . Monoterapi olarak ve lityum veya divalproeks terapisine ek olarak bipolar - Lityum veya divalproekse ek terapi olarak bipolar I rahatsizligin bakim tedavisi. Ketiyapinin ayrica Obsesif-kompulsif rahatsizligi, travma sonrasi stres rahatsizligini, huzursuz bacak sendromunu, otizmi, alkolizmi, depresyonu ve Tourette sendromunu içeren bazi endikasyon disi durumlarda kabul edilebilir etkinlik göstermistir. Uyku veya anksiyete rahatsizliklari olan hastalar için sedatif olarak kullanilmistir. Bir düzenlemede burada açiklanan ön ilaçlari içeren bilesimler sizofreni veya bipolar rahatsizligin tedavisi için veya dopamin veya seratonin reseptörlerinin bloke edilmesini gerektirebilen herhangi bir durum için uygulanabilmektedir. Burada kullanildigi sekilde "ön ilaç" terimi bir düzenlemede burada açiklanan, farmasötik olarak kabul edilebilir olan bir konjuge edilmis ketiyapin bilesiginin bir metabolik öncülünü ifade etmektedir. Bir ön ilaç bir denege uygulandigi zaman inaktif olabilmektedir ancak bir aktif bilesige in vivo dönüsmektedir. Bir düzenlemede "aktif metabolit" terimi farmasötik olarak kabul edilebilir ve etkili olan bir metabolik ürünü ifade etmektedir. Baska bir düzenlemede "aktif metabolit" terimi ketiyapinin sizofreniyi, bipolar rahatsizligi, obsesif-kompulsif rahatsizligi, travma sonrasi stres rahatsizligini, huzursuz bacak sendromunu, otizmi, alkolizmi, depresyonu, uykusuzlugu veya Tourette sendromunu hafifletmek, tedavi etmek veya önlemekte etkili olan bir metabolik ürününü ifade etmektedir. Ön ilaçlar siklikla faydalidir çünkü bazi düzenlemelerde bunlari uygulamak veya islemek ana ilaçtan daha kolay olabilmektedir. Bunlar örnegin oral uygulama vasitasiyla biyolojik olarak yararlanilabilir olabilirken ana ilaç degildir. Ön ilaç ayrica ana ilaçtan daha gelismis farmasötik bilesimde çözünürlüge sahip olabilmektedir. Bir ön ilacin bir düzenlemesi ketiyapinin bir primer hidroksil grubuna baglanan bütirik asit gibi bir kisa Zincirli yag asidi olup, burada kisa Zincirli yag asidi aktif kismi açiga çikartmak için metabolize olmaktadir. Belirli düzenlemelerde in vivo uygulama üzerine bir ön ilaç bilesigin biyolojik olarak, farmasötik olarak veya terapötik olarak daha aktif formuna hidrolitik olarak dönüsmektedir. Belirli düzenlemelerde bir ön ilaç bilesigin biyolojik olarak, farmasötik olarak veya terapötik olarak aktif formu için bir veya daha fazla adim veya proses vasitasiyla enzimatik olarak metabolize edilmektedir. Bir ön ilaç üretmek için farmasötik olarak aktif bir bilesik in vi'vo uygulama üzerine aktif bilesigin yeniden olusacagi sekilde modifiye edilmektedir. Ön ilaç belirli düzenlemelerde yan etkileri veya toksikligi maskelemek, hafifletmek veya azaltmak, bir ilacin aromasini arttirmak veya bir ilacin diger özelliklerini veya karakteristiklerini degistirmek için bir ilacin tasima karakteristiklerini veya metabolik stabiliteyi degistirmek için tasarlanmaktadir. Baska bir düzenlemede "aktif metabolit" terimi bilesik metabolize edildigi zaman bir bilesigin biyolojik olarak aktif bir türevini ifade etmektedir. "Metabolize edilen" terimi bir düzenlemede belirli bir maddenin bir organizma tarafindan degistirildigi proseslerin (hidroliz reaksiyonlari ve oksidasyon reaksiyonlari, de- esterifikasyon reaksiyonlari ve/veya proteoliz reaksiyonlari tarafindan katalize edilen reaksiyonlari içermektedir ancak bunlarla sinirli degildir) toplamini ifade etmektedir. Dolayisiyla enzimler bir bilesik için spesifik yapisal degisimler üretebilmektedir. Bir düzenlemede sitokrom P çesitli oksidatif ve indirgeyici reaksiyonu katalize ederken CYP3A4 gibi izoformlar de- esterifikasyona dahil olmaktadir. Metabolizma hakkindaki diger bilgilere The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. Baski, McGraW-Hill (1996) erisilebilmektedir. Burada açiklanan bilesiklerin metabolitleri bilesiklerin metabolit tarafindan aktivitenin belirlenmesine olanak saglayan kosullar altinda bir konaga uygulanmasi ve konaktan doku örneklerinin analizi vasitasiyla ya da hepatik hücreler ile bilesiklerin in vitro inkübasyonu ve meydana gelen bilesiklerin analizi vasitasiyla tanimlanabilmektedir. Bazi düzenlemelerde bir bilesik farmakolojik olarak aktif metabolitlere metabolize olmaktadir. Baska bir düzenlemede ketiyapine konjuge edilen yag asitleri aktif psikotigi salabilen ester ön ilaçlarini olusturmaktadir. Burada açiklanan ön ilaçlar ketiyapinin farmakokinetiklerini, farmakolojisini ve/veya metabolizmasini degistirmektedir. Sonuç olarak uygun yag asitlerinin seçilmesi vasitasiyla ketiyapinin biyoyararlanimi arttirilmaktadir. Bir düzenlemede aktifin plazma konsantrasyonlarindaki yan etki profili ve bireyler arasi degiskenligi artmakta veya azalmaktadir. Bir düzenlemede burada yag asitlerinin ketiyapine kimyasal olarak konjuge edilmesi vasitasiyla sentezlenen ketiyapin ön ilaçlarinin yeni bir sinifi açiklanmaktadir. Bu iki kisim arasindaki kimyasal bag ketiyapinin primer hidroksil islevselliginin yag asitlerinin karboksil grubu ile reaksiyona sokulmasi vasitasiyla olusmaktadir, böylelikle bir ester konjugati olusmaktadir. Baska bir düzenlemede burada açiklanan ön ilaçlar kapsaminda yag asitleri ayrica ana moleküle (baska bir deyisle, ketiyapine) takilan "ligandlar" olarak anilmaktadir. Bir düzenlemede ketiyapinin ve bir doymus yag asidinin konjugatlari yeni bir ilaç sinifi olusturmakta olup, burada hem ana hem de ligand aktif farmasötik bilesenlerdir (API) ve bunlarin konjugasyonu kendi etkinliklerinde sinerjik bir etki, azalan yan etkiler ve benzerini yaratmaktadir. Dolayisiyla ve baska bir düzenlemede burada bir denekteki bir psikiyatrik rahatsizligi tedavi etmek için bir bilesim açiklanmakta olup, 2-(2-(4- (dibenzo[bj][l,4]tiazepin-ll-il)piperazin-l-il)etoksi)etan01 (ketiyapin) ve bir yag asidinin bir konjugati, bunun bir tuzu veya bunun bir kombinasyonu açiklanmaktadir. Ketiyapine konjuge edilmis yag asidine bagli olarak olusturulan ön ilaç pozitif ve negatif bilesenler arasinda herhangi bir oran ile nötr, asitten muaf, bazdan muaf veya farmasötik olarak kabul edilebilir anyonik veya katyonik tuz formlari veya tuz karisimlari olabilmektedir. Bu tuz formlari asetat, L-aspait, besilat, bikarbonat, karbonat, D-kamsilat, L-kamsilat, sitrat, edisilat, format, fumarat, glukonat, hidrobromid/bromid, hidroklorür/klorür, D-laktat, L-laktat, D,L-1aktat, D-L-malat, L-malat, mesilat, pamoattan, fosfat, sükkinat, sülfat, bisülfat, D-tartrat, L-tartrat, D,L-tartarat, mezo-tartarat, benzoat, gluseptat, D-glukuronat, hibenzat, izetiyonat, malonat, metilsülfat, 2-napsilat, nikotinat, nitrat, orotat, stearat, tosilat, tiyosiyanat, asefillinat, aseturat, yag salisilatindan, askorbattan, borattan, bütirattan, kamforat, kamfokarbonat, dekanoat, hekzanoat, kolat, sipionat, dikloroasetat, edentat, etil sülfat, furat, fusidat, galaktarat (mukat), galakturonat, gallat, gentisat, glutamat, glutarattan, gliserofosfat, heptanoat (enatat), hidroksibenzoat, hippurat, fenilpropionat, iodidden, ksinafoat, laktobionat, laurat, maleat, madelat, metansülfonat, miristat, napadisilat, oleat, oksalattan, palmita, pikrat, pivalatta, propionat, pirofosfat, salisilat, salisilsülfattan, sülfosalisilat, tannat, teraftalat, tiyosalisilat, tribrofenat, valerat, valporat, adipat, 4- asetamidobenzoat, kamsilat, oktanoat, estolat, esilat, glikolat, tiyosiyanat ve undesilenat içermektedir ancak bunlarla sinirli degildir. Burada açiklanan bilesimlerde ve yöntemlerde, sentezlenen ön ilaçlar hidroliz veya diger türlü in vivo olarak ketiyapine ve ilgili yag asitlerine veya bunlarin metabolitlerine enzimatik olarak parçalanmak için tasarlanmaktadir. Yag asitleri tercihen salinan konsantrasyonlarda Genel olarak Güvenli (GRAS) veya toksik olmayan olarak degerlendirilmektedir. Bu tarifnamenin kapsamini kisitlamaksizin yag asitlerine iliskin örnekler CnH2n+ICOOH genel formülüne ve C4 ila C30'1ik bir zincir uzunluguna sahip yaygin dogal doymamis yag asitlerini içermektedir. Baska bir düzenlemede ketiyapine konjuge edilen yag asitleri C2 ila Cg'lik kisa ila orta zincir uzunluklarina sahiptir. Yag Asitleri Her ne kadar bu tarifname dogal olarak meydana gelen yag asitleri ile kisitli olmasa da "yag asitleri" terimi bitkilerde ve hayvanlarda kendi esterlesmis formu ile ilgili olan veya bu formda bulunan karboksilik asitleri ifade etmektedir. Tanimlar elemanlari burada saglanan tablolarda sübstitüenlerin herhangi biri olabilen bir çoklu kalinti dizisi olarak tanimlanmaktadir. R bu durumda kimyasal sübstitüentler olan (örnegin iki metil grubu) bir çoklu dizidir, baska bir deyisle çoklu özdes elemanlari içermektedir. m ve m' parametreleri ile mi El ve m:|llî{| nicelikleridir ve dolayisiyla R ve R içindeki elemanlarin sayisini açiklamaktadir a, m, m', n, n', p, q, x, x', y, y' parametreleri tam sayidir. p belirli bir karbon zincirindeki çift baglarin sayisini açiklamaktadir ve q üçlü baglarin sayisini açiklamaktadir. Yag Asitlerinin Siniflari Düz/dallanmis Zincirli yag asitleri: Genel formül: (`iiH2..-i..».:,..,.. iR-C'OsH. Sübstitüent olmayan karbon zinciri (R: :Hi ): Genel formül: CnH2(n.p-2q)+ 1 -COQH n22q+p+l, pgO, qEO Sübstitüent(ler)i olan karbon zinciri Doymus yag asitleri: Genel formül: CnH2n+i-C02H, Monodoymamis yag asitleri (cis veya trans): Genel formül: CnHzn-i-C02H Polidoymamis yag asitleri (herhangi bir cis / trans): Asetilenik yag asitleri (herhangi bir cis / trans): Genel formül. CnH2(n-p-2q)+l-C02H n22q+p+l , p20, qgl (IRlHH if): Genel formül: n22q+p+l, pgO, (121, Züî-p-îq)-12m=llf%zi Alkil grubu: ak" *- R. Hidroksil grubuzoH E IR Karboksil grubu;(`O~H e ll\n Sülfat grubu: 5041" E [R Metoksi grubu: ÜCH; :: [Râ Asetoksi grubu: 0COCH< e ER Aldehit grubu: ?NO 9 IR Halojenler: F, Cl, Br, 1 E R 'nin herhangi biri, Nitro grubu: NO? (- R Divinil eter fonksiyonu olan karbon zinciri: Genel formül: RHNn-pâqi-in ICn'CHZCH-O'CH:CH'Cn'Hl(n':~'-2q')-m'Ri-COGH n22q+p+1 [320 qZO Sülfür içeren karbon zinciri: Genel formül: RHZU-r-Zwml ICn-S-Cn'Hîi'n'mJti'J-mR'COBH , 2( n'-p'-2q')+ lZm'= R'izi Keto grubu olan karbon zinciri: Genel formül: RPMICQCHsi'›m'R'-CO?H, n22q+p+l, pzo, qzo, n'22q'+p'+l, p'ZO, qi0 :(11'p-2q)l lZHFl RIZL 2(ni_pi_2qql)l 1m' R'lsl Yag asitleri içeren halka: Siklopropan halka: Genel formül: RHKWF'M'HC" 2(n-p-2q)+lm=|lRlq Genel formül: RHÃCH-l7':\ll*ln+lcn HQn'-p'-2q')-m'RI-COEH 2(n'-p'-2q')_lm'= R`|I Siklopropen halka: Genel formül RHR 2(n'-p'-2q`)l lgm'_ "%121 Epoksi halka: Genel formül; IR! 2(n'-p`-2q`)+ I m'=|IR' I Ladderanlar: Genel formül: H x . y CnH7(n p ?(1) !FR-CO1H ve 6 elemanli halkalar: (In JXJHIIF .i p .'q! ii`i IR'(`OÄHI azi, nîa+2q+p+l , pZO, qzi , 2(Il-'d-D-2Cj)+12m=[[R 21 siklopentil/siklopentenil halkalar: siklohekzil/siklohekzenil halkalar: Kesikli çizgi bir tek veya çift bag mevcudiyetini belirtmektedir. Furan halka: R', R2 = H, CH3 veya COzH Bu tarifnamenin kapsami tarafindan kisitlanmaksizin burada yeni ön ilaç entiteleri olusturmak için bir ester bagi araciligiyla ketiyapine takilabilen yag asitlerinin düzenlemeleri açiklanmaktadir. Asagidaki düzenlemelerde "steno gösterim" yag asitlerinin yapisini açiklamak için kisaltilmis bir genel formüldür. Bu formülün ucu ("-"dan sonra) n-karboksilik asit zincirindeki karbonlarin sayisini ardindan çift baglarin sayisini (czd formatinda) göstermektedir. Çekirdek karbon zinciri üzerindeki sübstitüentler formülün basinda yükselen sayisal sirada bir sayi ve bir harf kodu ile ifade edilmektedir. Sayi sübstitüentin n-karbon zincirindeki pozisyonunu (numaralandirma karboksil grubu ile baslamaktadir) ve harf kodu sübstitüentin tipini belirtmektedir. Harf kodlarinin açiklamasi: c=cis, t=trans, e=tanimlanmamis stereokimyasi olan çift bag, y=üçlü bag, m=metil, h=hidroksil, dioikzdikarboksilik asit, Md=metilenden, a=alkil, Su1=sülfat, 0Me=met0ksi, 0Ac=asetoksi, o=okso, F=flor0, Cl=k10r0, Br=brom0, Nitr0=nitr0, k=keto; n-karbon zinciri içinde 3 elemanli halkalar olusturan köprü atomlari asagidaki gibi gösterilmektedir: X- Yepoksi=X ve Y pozisyonundaki oksijen köprülü karbonlar, X-YM=X ve Y pozisyonunda metilen köprülü doymus karbonlar (siklopropil), X-Ye=X ve Y pozisyonunda metilen köprülü doymamis karbonlar (siklopropenil). Formülün sonunda (parantez içinde) birinci çift bagin pozisyonu n-karboksiik asidin w-karbonundan baslayarak gösterilmektedir (n-d formatinda). Tablo 1: Dovmus yag asitleri Sistematik ad Alisilmis ad Formül metanoik formik HCOzH etanoik asit asetik CH3C02H propanoik asit propionik CH3CH2C02H pentanoik valerik CH3(CH2)3C02H hekzanoik kaproik CH3(CH2)4C02H heptanoik enantik CH3(CH2)5C02H oktanoik kaprilik CH3(CH2)6C02H 2-pr0pilpentan0ik asit valproik (CH3((CH2)2))2CHC02H nonanoik pelargonik CH3(CH2)7C02H dekanoik kaprik CH3(CH2)gC02H dedekanoik laurik CH3(CH2)10C02H tetradekanoik miristik CH3(CH2)12C02H hekzadekanoik palmitik CH3(CH2)14C02H heptadekanoik margarik (daturik) CH3(CH2)15C02H oktadekanoik stearik CH3(CH2)16C02H eikosanoik arakidik CH3(CH2)13C02H dokosanoik behenik CH3(CH2)20C02H tetrakosanoik lignoserik CH3(CH2)22C02H Sistematik ad Alisilmis ad hekzakosanoik serotik heptakosanoik karboserik oktakosanoik montaik triakontanoik melissik dotriakontanoik lakkeroik tritriakotanoik seromelissik (pisllik) tetratn'akontanoik geddik pentatriakontanoik seroplastik Tablo 11: Monodovmamis yag asitleri Sistematik ad 4-desen0ik 9-desenoik -1auroleik 4-d0deken0ik 9-tetradekenoik -tetradekenoik 4-tetradeken0ik Alisilmis ad gösterim 40- 10: l obtusilik 90- 1 O: 1 kaproleik 50- 1 2: l lauroleik 40- 1 2: 1 linderik 90- 14: l miristoleik 50- 14: l fiseterik 4C-14: 1 tsuzuik Formül CH3(CH2)24C02H CH3(CH2)25C02H CH3(CH2)26C02H CH3(CH2)28COZH CH3(CH2)30C02H CH3(CH2)31C02H CH3(CH2)32C02H CH3(CH2)33C02H Formül CH3(CH2)4C=C(CH2)2CO2H CH3(CH2)5CH=CH(CH2)3C02H CH3(CH2)6CH=CH(CH2)2C02H CH3(CH2)3CH=CH(CH2)7C02H CH3(CH2)7CH=CH(CH2)3C02H CH3(CH2)8CH=CH(CH2)2C02H Sistematik ad hekzadekenoik hekzadekenoik 6-0ktadeken0ik 9-0ktadeken0ik 9-oktadekenoik oktadekenoik 9-eikosenoik 1 l-eikosenoik 1 l-dokosenoik l 3-d0kosenoik tetrakosenoik Alisilmis ad palmitoleik sapienik petroselinik elaidik vakkenik (asklepik) gadoleik gondoik setoleik nervonik gösterim 9C-16:l (n- 60-16:l (n- 60-1821 (n- 90-1821 (n- 9t-18: 1 (n-9) 9c-20:l (n- 1 10-2021 (n- 110-22:1 (n- 13c-22:1 (n- 15c-24: 1 (n- Formül CH3(CH2)5CH=CH(CH2)7C02H CH3(CH2)8CH=CH(CH2)4C02H CH3(CH2) ioCH=CH(CH2)4C02H CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7C02H CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7C02H CH3(CH2)5CH=CH(CH2)9C02H CH3(CH2)9CH=CH(CH2)7C02H CH3(CH2)7CH=CH(CH2)9C02H CH3(CH2)9CH=CH(CH2)9C02H CH3(CH2)7CH=CH(CH2)1 iCOzH CH3(CH2)7CH=CH(CH2)13C02H Tablo III: Polidovmamis yag asitleri Sistematik Ad Omega-3 Yag Asitleri 7, 10, 13 -hekzadekatrienoik oktadekatrienoik oktadekatrienoik oktadekatetraenoik eikosatrienoik eikosatetraenoik eikosapentaenoik dokosapentaenoik dokosahekzanoik 9,12,15,18,21- tetrakosapentaenoik tetrakosahekzaenoik Omega-6 Yag Asitleri oktadekadienoik oktadekatn'enoik l 1,14-eikosadien0ik eikosatrienoik Alisilmis Ad a-linolenik (ALA) elaidolinolenik stearidonik (STD) timnodonik (EPA) klupanodonik (DPA) servonik (DHA) linoleik y-linolenik (GLA) Steno Gösterim 7clOcl3c-16:3 (n-3) 9t12t15t-18z3 (n-3) 9c120-l8z2 (n-6) 6c9cl2C-1823 (n-6) Sistematik Ad Alisilmis Ad Steno Gösterim Omega-3 Yag Asitleri Omega-9 Yag Asitleri eikosatrienoik mead asit 5080l l0-20:3 (n-9) Konjuge Edilmis Linoleik Asitler (CLA) oktadekadienoik rumenik 901 lt-l 8:2 (n-7) oktadekadienoik CLA 10t120-18:2 (n-6) Konjuge Edilmis Linolenik Asitler Diger Konjuge Edilmis Polienoik Yag Asitleri Konjuge Edilmis Linolenik Asitler eikosapentaenoik bosseopentaenoik oktadekadienoik laballenik Tablo IV: Asetilenik vag asitleri Sistematik Ad Alisilmis Ad Monoasetilenik yag asitleri oktadesinoik stearolik oktadesinoik taririk oktadeseninoik santalbik 6,9-0ktadeseninoik - heptadeseninoik pirülik oktadeseninoik krepeninik heptadeseninoik skeropirik Poliasetilenik yag asitleri tridesatetrandiinoik mikomisin triasadientrinoik izomikomi sin oktadekadiendinoik dihidroorofeik heptadekadiendinoik fomallenik asit B oktadekadiendinoik fomallenik asit C oktadesendinoik eksokarpik oktadesentrinoik orofeik 5C8ClOt12tl4c-20:5 (n-6) SCÖC-l 8z2 (n-12) Steno Gösterim 9y-18:O 6y-1820 9yllt-18:l (n-7) 6e9y-18:l (n-12) 8ylOt-l7:1 (n-7) 9012y-1821 (n-8) 12ylöe-l7:l(n-1) 9yl lyl3el7e-1812 (n-l) 9elOelZyl4y-1822 (n-8) 9yl lyl3c-18zl (n-5) 9yllyl3yl7e-18:1 (n-l) Tablo V: Sübstitüe edilmis vag asitleri Sistematik Ad Alisilmis Ad Alkil- Sübstitüe edilmis yag asitleri metilpropanoik metilhekzadekanoik 8-metil-6-n0nen0ik metiloktadekanoik metiloktadekanoik trimetiloktakosanoik trimetiltetrakosenoik heptametiltriakontanoik tetrametilhekzadekanoik tetrametilpentadekanoik izoütirik anteizofetadekanoik tuberkulostearik anteizononadekanoik mikokeseranik mikolipenik ftiyoseranik ftanik pristanik Hidroksi- Sübstitüe edilmis yag asitleri Monohidroksi Yag Asitleri hidroksioktadekatrienoik hidroksioktadesenoik hidroksitetrakosanoik hidroksitetrakosenoik 3-hidr0ksibütirik hidroksioktadekadiendinoik hidroksioktadesenoik hidroksioktadekadienoik 1 O-hidroksidekanoik 2-hidr0ksilinolenik 2-hidr0ksioleik serebronik hidroksinervonik izanolik strofantus ß-dimorfekolik Steno Gösterim 2m-4:0 14m-16:O 6t8m-9:1 (n-3) 10m-18:0 16m-1820 2m4m6m-2820 2m2t4m6m-24:1 (n-22) 3m7ml lm15m-16:0 2m6m l Oml4m-15:0 2h9c-l8:1 (n-9) 2h-2420 2h15e-24zl (n-9) 3h-4:O 8h9yllyl7e-18:1(n-2) 9h12c-18:l (n-7) 9h10t12t-18:2 (n-7) 1 Oh- 1 O:O Sistematik Ad Alisilmis Ad Alkil- Sübstitüe edilmis yag asitleri hidroksidesenoik hidroksioktadesenoik hidroksioktadekadienoik hidroksioktadekadienoik hidroksieikosenoik hidroksieikosadienoik hidroksihekzadekanoik hidroksioktadekatrienoik Polihidroksi Yag Asitleri dihidroksitetrakosenoik dihidroksidokosanoik hidroksidokosanoik trihidroksioktadekanoik trihidroksihekzadekanoik trihidroksikosahekzaenoi ari sütü asidi Risinoleik Densipolik Koriolik Leskirolik Aurikolik juniperik kamlolenik Steno Gösterim 2tth-10:l (n-8) 9012h-18:l (n-9) 901 lt13h-18z2 (n-8) 11e14h-20:1(n-10) 16h-16:0 9clt13t18h-18:3 (n-5) birsonik fellonik floinolik aleuritik resolvin 3h7h-22:0 22h-22:0 9h10h18h-820 9h10h16h-16:0 Karboksi- Sübsti'tüe edilmis yag asitleri etanodioik propendioik bütandioik oksalik malonik 1,2di0ik-220 1,3dioik-320 1,4di0ik-4 : 0 Polihidroksi Yag Asitleri pentandioik glutarik 1,5di0ik-510 hekzandioik adipik l,6di0ik-6:0 heptandioik pimelik 1,7dioik-720 oktandioik suberik 1,8dioik-8 : 0 tridekandioik brassilik 1, l 3di0ik- l 320 etanodioik oksalik 1,2di0ik-220 propendioik malonik 1,3di0ik-310 hekzadekandioik tapsik 1 , 16di0ik- 1 610 metilenbütandioik itakonik 2Md1,4di0ik-4:0 metilbütendioik mesakonik 2m2tl ,4di0ik-4: l (n-2) dodesendioik traumatik 1, 12dioik2t-12: 1 (n- 10) krosetin _ hekzadekaheptandioik -1627 (n-2) k asit A tetrasedilbütandioik asit A Sülfat- S übstitüe edilmis yag asitleri disülfooksihekzadekanoik kaeliferin A1620 25ullöSul-16:O Metoksi- Sübstitüe edilmis yag asitleri 2-m6t0ksi-5-h6kzad6k6n0ik 20M656-6: 1 (n- 1) 2-m6t0ksi hekzadekanoik 20Me-16:0 7-metoksi-4-t6tradekenoik 4670Me-14zl (n-IO) l l-metoksiheptadekanoik - 1 10M6-17:0 Asetoksi- Sübstitüe edilmis yag asitleri diasetoksidokosanoik birsonik 3OAc7OAc-22:0 2-aset0ksid0kosan0ik - 2OAc-22:0 2-aset0ksih6kzakosan0ik - 2OAc-26:O Aldehit- S übstitiie edilmis yag asitleri 9-0kson0nan0ik - 90-920 oksodekanoik traumatin 120- 1 2:0 oksododekenoik traumatin 96120- 12: 1 (n-3) lO-okso-S-dekenoik - 8t100-1021 (n-2) Halojenli Yag Asitleri Floro- Sübstitüe Edilmis Yag Asitleri florodekanoik co-florokaprik 1 OF- 1020 Halojenli' Yag Asitleri Floro- Sübstitüe Edilmis Yag Asitleri florotetradekanoik (n-floromiristik 14F- l 410 florohekzadekanoik co-Iloropalmitik 16F-1620 co-florolinoeik Kloro- Sübstitüe Edilmis Yag Asitleri hidroksipalmitik hidroksipalmitik Bromo- Sübstitüe Edilmis Yag Asitleri 3-bromo-2-n0naenoik - 2e3Br-9zl (n-7) 9, I O-dibromooktadekanoik - 9Br10Br-18:0 Nitro- Sübstitüe Edilmis Yag Asitleri Keto- Sübstitüe Edilmis Yag Asitleri Keto- Sübstitüe Edilmis Yag Asitleri 9-0kso-13-0ktadeken0ik - oksooktadekatrienoik -0kso- 1 8-tetrakosen0ik - l7-0ks0-20-hekzakosen0ik - l9-0kso-22-0ktakosen0ik - 9-hidr0ksi-lO-0kso-12, lS-oktadekadienoik Tablo VI: Heteroatom içeren vag asitleri Sistematik ad Alisilmis ad Divinil Eter Fonksiyonu olan Karbon Zinciri 9-(1,3-n0nadien0ksi)-8- kolneleik 9-( l ,3,6-n0natrienoksi)-8- kolnelenik 12-( 1 -hekzenoksi)-9,l l- eteroleik dodekadienoik 12-(1,3-hekzadien0ksi)- eterolenik 9,1 1 -dodekadienoik Sülfür Içeren Karbon Zinciri 2-d0desilsü1fanilasetik dodesiltiyoasetik tetradeiltiyoasetik 2-tetradesilsülfanilasetik 3-tetradesilsülfanilprop-Z- tetradeiltiyoakrilik enoik (TTAcr) 9kl3e-18:1 (n-5) 4k9cllt13t-18z3 (n-5) 15k18e-2821 (n-6) l7k20e-26:l (n-6) Formül CH3(CH2)4CH=CHCH=CH-O- CH3CH2CH=CHCH2CH=CHC CH3(CH2)3CH=CH-O- CH3CH2CH=CHCH=CH-O- CH3(CH2)1 i-S-CH2C02H CH3(CH2)i3-S-CH2C02H CH3(CH2)13-S-CH:CHC02H 01458-P-0002 Sistematik ad Alisilmis ad Formül Divinil Eter Fonksiyonu olan Karbon Zinciri tetradesiltiyopropio tetradesilsülfanilpropanoi CH3(CH2) i 3-S-(CH2)2C02H k n ic (TTP) Tablo VII: Halka içeren yag asitleri Sistematik Ad Alisilmis Ad Steno Gösterim 3 Elemanli Halkalari olan Yag Asitleri Siklopropan Yag Asitleri lO-(2-hekzilsiklopropil)dekanoik lakto basillik l 1-12m:18:0 majuskuloik NIHJUSC-UIUIE HCIU C' -enoik A Siklopropen Yag Asitleri 8-(2-0ktil-1-siklopropeniDoktanoik sterkulik %9- l Om-'I 8: 91 (n-9) 7-(2-0ktil-l-siklopropeniDheptanoik malvalik 8e8-9m-17zl (n-9) Epoksi Yag Asitleri epoksistearik 01458-P-0002 Epoksi Yag Asitleri koronarik oktadekenoik vernolik oktadekenoik alkornik eikosenoik ,9,14-eikosatrien0ik A3 Elemanli Halkalari olan Yag Asitleri l l-(2-sik10penten- 1 - il)undekan0ik h'dnomp'k ©/wHý10002H l3-(2-sik10penten- 1 - il)tridekan0ik kaulmoorgnk @Awawcow l3-(2-sik10pentenilz-6- tridekenoik gorlik û/(CH2J6CH=CH(CH2J4C02H 9-(2-(büt- l - enil)siklopentil)nonanoik CHsCH2CH=CH (CH2)SCO2H 3-meti1-6-(3-(6- metilheptan-2-11)- WCOQH siklopenti1)hekzanoik 2-(3'-(6-metilheptan-2-il)- bi(siklopentan)-3-il)asetik 01458-P-0002 6 Elemanli Halkalari olan Yag Asitleri - ûmi I2)10C02H - ûmi I2)12COZH CH30H=CH (CHQBCOZH 13-Siklohekzi1tridekan0ik 9-(6-(pr0p-1-enil)sikloheks-3-enil)- 8-(6-(3-pentenil)-3-siklohekseniD-S,7- oktadienoik / \ \ COAH Furan Içeren Yag Asitleri 7-(3,4-dimetil-5-pentilfuran-Z- il)heptan0ik CH J(CH 2)) (CH2)bCO H 9-(4-meti1-5-pentilfuran-2-il)n0nanoik H3()4CH2 1 1-(3,4-dimetil-5-propilfuran-Z- il)und<:kar10iki-I3()QCH2 l l-(4-metil-5-pentilfuran-2- il)undekan0ik CH (GHZ (2)CH)21ÜCO H 2-(2-karboksietiD-4-metil-5-propilfuran- 6 Elemanli Halkalari olan Yag Asitleri 3 ,3 '-(3,4-dimetilfuran-2,5- dii1)dipropanoik H020(CH2)2SOI(CH2)QCOQH Ladderan Içeren Yag Asitleri 4-[5]-ladderan-butan0ik 6-[5]-ladderan-hekzan0ik 8-[5]-ladderan-0ktan0ik Bir düzenlemede burada açiklanan bilesimlerde, sistemlerde ve yöntemlerde 6- [3] -ladderan-hekzanoik kullanilan ketiyapine, bunun aktif metabolitine veya türevine konjuge edilen yag asidi kaprilik asittir. Dolayisiyla ve bir düzenlemede burada açiklanan bir denekteki bir psikiyatrik rahatsizligi tedavi etmek için bir bilesim olup, 2-(2-(4- (dibenzo[b,j][l,4]tiazepin-ll-i1)piperazin-l-il)et0ksi)etanol (ketiyapin) ve en az bir yag asidinin bir konjugatmi içermektedir. Bir düzenlemede yag asidi kaprilik asittir ve konjugat 2-(2-(4- (dibenz0[b,i] [ 1 ,4]tiazepin- 1 1-il)piperazin- 1 -il)et0ksi)etil kaprilat, bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya bunlarin kombinasyonudur. Yukarida açiklandigi üzere ketiyapinin yag asidi ester ön ilaçlari oral olarak uygulanabilmektedir ve aktif ilaç vücuttaki hidrolizinden sonra salinmaktadir. Bir düzenlemede bu ön ilaçlar fizyolojik sistem tarafindan kolay bir sekilde ayirt edilmektedir çünkü takilan yag asidi kisimlari dogal olarak meydana gelen bilesiklerdir ya da bunlari taklit etmektedir. Sonuç olarak burada açiklanan ön ilaçlar kimyasal ve enzimatik proseslerin bir kombinasyonu vasitasiyla, kimyasal olarak, enzimatik olarak hidrolize edilmektedir ve ketiyapin salmaktadir. Baska bir düzenlemede burada açiklanan ön ilaçlari içeren bilesimler farmakolojik olarak inaktiftir, ana ilaçtan farkli veya kisitli olan farmakolojik aktiviteye sahiptir ve sonuç olarak bazi düzenlemelerde ketiyapinden farklilasan bir metabolik yol takip edebilmektedir. Baska açilarda hem ketiyapin hem de yag asidi denekte terapötik olarak aktiftir. Baska bir düzenlemede "ön ilaç" terimi ketiyapine ana ilaçla karsilastirildigi zaman daha yüksek biyoyararlanim saglayan ve enzimatik olarak veya hidrolitikal olarak aktive edilebilen veya daha aktif ana forma dönüstürülebilen bir farmasötik olarak aktif maddenin bir öncülünü veya türev formunu ifade etmektedir. Bir düzenlemede burada açiklanan ön ilaçlari içeren bilesimler serbest veya konjuge edilmemis ketiyapine benzer bir sekilde ketiyapin salmaktadir. Baska bir düzenlemede burada açiklanan ön ilaçlari içeren bilesimler bir uzatilmis salim formülasyonuna ihtiyaç olmadan kontrollü veya sürekli bir sekilde ketiyapin salmaktadir. Baska bir açida sürekli veya kontrollü salim burada açiklanan ketiyapinin çapraz baglanabilen bir islevsellestirilmis yag asidine konjuge edilmesi vasitasiyla elde edilmektedir, bu sayede çapraz baglanma etkisinin derecesi ketiyapinin, bunun aktif metabolitinin ve/veya aktif türevinin salim hizini, enzimin difüzyon hizinin etkilenmesi veya bir düzenlemede konjugatin hidrolizini etkileyen ajan vasitasiyla etkilemektedir. Baska bir düzenlemede burada açiklanan ön ilaçlari içeren bilesimler modifiye edilmemis ketiyapinden yüksek emilime sahiptir. Baska bir düzenlemede modifiye edilmemis ketiyapinden yüksek emilim veya serbest ketiyapinden fazla suda çözünürlük, daha yüksek AUC veya daha yüksek sirküle olan plazma konsantrasyonuna atifta bulunularak ketiyapinin daha iyi bir biyoyararlanimini saglamaktadir. Yine baska bir düzenlemede burada açiklanan ön ilaçlari içeren bilesimler modifiye edilmemis ketiyapinden yüksek biyoyararlanima sahiptir. Bu modifiye edilmemis ketiyapin ile karsilastirildigi zaman esit veya gelismis terapötik etkiye ancak daha az ve/veya az yaygin yan etkilere sahip daha düsük bir dozun uygulanmasina olanak saglayabilmektedir, böylelikle ilacin güvenlik profilini arttirmaktadir. Ketiyapin ile baglantili yaygin zararli yan etkiler sedasyon, kabizlik, agiz kurulugu, bas dönmesi, kaygisizlik, burun tikanikligi, bogaz agrisi, mide agrisi veya bulantisi, yorgunluk, kusma, zayiflik, kilo alimi, hiperlipidemi, düsük tansiyon, hiperglisemi ve daha fazlasini içermektedir. Bir düzenlemede burada açiklanan bilesimlerin kullanimi kronik veya akut ketiyapin uygulamasi ile baglantili yaygin yan etkilerde ortadan kalkma, hafifleme, azalma veya gelisme ile sonuçlanmaktadir. Baska bir düzenlemede burada açiklanan ön ilaçlari içeren bilesimler konjuge edilmemis ketiyapin ile karsilastinldigi zaman kilo alimini azaltabilmektedir. Dolayisiyla ve bir düzenlemede tarifname konjuge edilmemis ketiyapinin es molar agirligina bagli olarak yaklasik 1-2000 mg/doz terapötik olarak etkili bir miktarda bir doymamis yag asidine konjuge edilen ketiyapini, bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu veya bunlarin kombinasyonunu içeren, bir denekte kronik veya akut ketiyapin uygulamasindan kaynaklanan kilo alimini azaltmaya iliskin bir yöntemde kullanima yönelik bir bilesim açiklanmakta olup, denege bilesimin oral olarak, transdermal olarak veya rektal olarak uygulanmasina iliskin adimi içermektedir, böylelikle leptin ve/veya grelin seviyeleri modüle edilmektedir veya baska bir düzenlemede denekteki histamin reseptörüne(reseptörlerine) azalan baglanma ile sonuçlanacak sekilde ketiyapinin, bunun metabolit(ler)inin ve/veya türev(ler)inin metabolizmasini degistirilmektedir ve bu sayede denekte kilo alimi ortadan kaldirilmakta, azaltilmakta, geciktirilmekte, düsürülmekte ve/veya inhibe edilmektedir. Bir düzenlemede bilinen bir oreksijenik ketiyapinin 6 haftalik bir süre boyunca kronik oral uygulamasi leptin saliminda %37 artisa neden olmaktadir. Baska bir açida ketiyapinin bir aktif metabolitini ve/veya türevini bir doymus yag asidine, bir monodoymamis yag asidine, bir polidoymamrs yag asidine, bir asetilenik yag asidine, bir sübstitüe edilmis yag asidine, bir heteroatom içeren yag asidine, bir halka içeren yag asidine veya bunlarin bir kombinasyonuna konjuge edilmesi leptin ve/veya grelin salimini modüle edecektir, bu da belirli düzenlemelerde daha düsük kilo alimi veya vücut/kütle indeksinde (BMI) daha düsük artis ile sonuçlanmaktadir. Grelin belirli düzenlemelerde leptin salimini regüle etmektedir ve oruç ve kaseksiye cevaben salinmaktadir, Tablolar l-VII'de belirtildigi üzere ketiyapinin en az bir yag asit konjugatinin alimi kendi salimini düsürecektir, bu da daha düsük kilo alimi ile sonuçlanmaktadir. Baska bir düzenlemede burada açiklanan konjugatlari içeren bilesimler, es molar dozlarda uygulandigi zaman konjuge edilmemis ketiyapin tarafindan üretilen Cmaks degerinden daha yüksek olan bir salinmis ketiyapin CmkS degerini olusturmaktadir (Bakiniz, örnegin Sekil 1). Baska bir düzenlemede burada açiklanan ön ilaçlari içeren bilesimler, es molar dozlarda uygulandigi zaman konjuge edilmemis ketiyapin tarafindan üretilen AUC degerinden daha yüksek olan bir salinmis ketiyapin AUC degerini olusturmaktadir. Yine baska bir açida burada açiklanan ön ilaçlari içeren bilesimler, es molar dozlarda uygulandigi zaman konjuge edilmemis ketiyapin tarafindan üretilen Cmaks ve AUC degerlerinden daha yüksek olan bir salinmis ketiyapin Cmaks ve bir AUC degerini olusturmaktadir. Baska bir düzenlemede burada açiklanan konjugatlari içeren bilesimler, es molar dozlarda uygulandigi zaman konjuge edilmemis ketiyapin tarafindan üretilen Tmaks degerinden daha yüksek olan bir salinmis ketiyapin Tmaks degerini olusturmaktadir. Baska bir düzenlemede burada açiklanan ön ilaçlari içeren bilesimler es molar dozlarda uygulandigi ,zaman konjuge edilmemis ketiyapin tarafindan üretilen Tmaks degerine benzer olan bir salinmis ketiyapin Tmaks degerini olusturmaktadir. Baska bir düzenlemede burada açiklanan ön ilaçlari içeren bilesimler bir açida artan biyoyararlanimdan dolayi ya da baska bir açida modifiye edilmis bir metabolik yoldan dolayi ya da yine baska bir düzenlemede ikisinin bir kombinasyonundan dolayi bireyler arasi degiskenlikte azalmaya sahiptir. Baska bir düzenlemede burada açiklanan ön ilaçlari içeren bilesimler konjuge edilmemis ketiyapin ile karsilastirildigi zaman salinan ketiyapinin metabolik yolunu degistirmektedir. Bu yeni metabolizma bireyler arasi degiskenligi düsürebilmekte ve/veya konjuge edilmemis ketiyapin veya bunun metabolitleri, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, türevleri veya bunlarin kombinasyonlari ile baglantili yan etkileri azaltabilmektedir. Yine baska bir düzenlemede burada açiklanan ön ilaçlari içeren bilesimler modifiye edilmemis ketiyapin tarafindan üretilen aktif, inaktif, toksik veya toksit olmayan metabolit sayisini ve/veya miktarini düsürmektedir. Bu bireyler arasi degiskenligi düsürebilmekte ve/veya konjuge edilmemis ketiyapin ile baglantili yan etkileri azaltabilmektedir. Baska bir düzenlemede burada açiklanan ön ilaçlari içeren bilesimler modifiye edilmemis ketiyapin ile karsilastirildigr zaman aktif metabolitlerin sayisi artmaktadir. Bu ana ilacin terapötik etkinligini gelistirebilmektedir. Her ne kadar ketiyapin kontrollü bir madde olmasa da bunun sedatif ve kaygi giderici özelliklerini arttirmak için oral, intranazal ve intravenöz yollar araciligiyla yanlis kullanimina iliskin raporlar artmistir. Bunun sokak isimlerinden bazilari ilaçlari içeren bilesimler oral olmayan yollar araciligiyla uygulandigi zaman etkili bir sekilde hidrolize edilmeyebilmektedir. Sonuç olarak bu ön ilaçlar, salinan ketiyapine iliskin intravenöz olarak ("enjekte edilen") veya intranazal olarak ("çekilen") uygulanan serbest ketiyapin ile karsilastirildigi zaman daha düsük olan plazma konsantrasyonu olusturabilmektedir. Dolayisiyla metabolik yolun degistirilmesi vasitasiyla burada açiklanan konjuge edilmis bilesikler ketiyapin istismari potansiyelini azaltabilmektedir. Burada açiklanan bir düzenlemede ketiyapin veya bunun aktif metaboliti formül I ile gösterildigi üzere en az bir yag asidine konjuge edilmektedir: ketiyapinin yani sira bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bunlarin bir kombinasyonu da konjuge edilmektedir, burada "R" kaprilik asittir. Baska bir açida ketiyapin ve bir doymus yag asidinin konjugatmm tuzu bir L- aspar, besilat, bikarbonat, karbonattan, D-kamsilat, L-kamsilat, sitrat, edisilat, format, fumarat, glukonat, hidrobromid/bromid, hidroklorür/klorür, D-laktat, L- laktat, D,L-1aktat, D-L-malat, L-malat, mesilat, pamoattan, fosfat, sükkinat, sülfat, bisüfat, D-tartrat, L-tartrat, D,L-tartarat, mezo-tartarat, benzoat, gluseptat, D- glukuronat, hibenzat, izetiyonat, malonat, metilsülfat, 2-napsilat, nikotinat, nitrat, orotat, stearat, tosilat, tiyosiyanat, asefillinat, aseturat, aminosalisilat, askorbattan, borattan, bütirattan, kamforat, kamfokarbonat, dekanoat, hekzanoat, kolat, Sipionat, dikloroasetat, edentat, etil sülfat, furat, fusidat, galaktarat (mukat), galakturonat, gallat, gentisat, glutamat, glutarattan, gliserofosfat, heptanoat (enatat), hidroksibenzoat, hippurat, fenilpropionat, iodidden, ksinafoat, laktobionat, laurat, maleat, madelat, metansülfonat, miristat, napadisilat, oleat, oksalattan, palmita, pikrat, pivalatta, propionat, pirofosfat, salisilat, salisilsülfattan, sülfosalisilat, tannat, teraftalat, tiyosalisilat, tribrofenat, valerat, valporat, adipat, 4-asetamidobenzoat, kamsilat, oktanoat, estolat, esilat, glikolat, tiyosiyanat, undesilenat veya bunlarin bir karisimi, ketiyapinin veya bunun bir aktif metabolitinin ve/Veya türevinin ve bir doymus yag asidini, bir monodoymamis yag asidinin, bir polidoymamis yag asidinin bir asetilenik yag asidinin, bir sübsitüe edilmis yap asidinin, bir heteroatom içeren yag asidinin, bir halka içeren yag asidinin veya bunlarin bir kombinasyonunun bir konjugatinin tuzlarinin baska farkli düzenlemeleri burada açiklanan bilesimleri içermektedir ve yöntemler ve sistemlerde kullanilmaktadir. Formülasvon Örnekleri Bir düzenlemede ketiyapin ve bir doymus yag asidinin konjugatini içeren bilesim oral uygulama için formüle edilmektedir. Baska bir açida ketiyapin ve bir doymus yag asidinin konjugatini içeren bilesim sublingual veya transdermal, intratekal veya burada açiklanan bilesimlerin baska farkli düzenlemelerinde bir fitil uygulama için formüle edilmektedir ve burada açiklanan sistemlerde ve yöntemlerde kullanilmaktadir. Bir düzenlemede "intratekal uygulama" terimi, bir burr deligi veya sisternal veya lumbar ponksiyonu veya benzeri vasitasiyla (Lazorthes et al., 1991 ve Ommaya A. K., 1984y açiklanmaktadir) bir aktif bilesik formülasyonunun dogrudan bir denegin serebrospinal akiskanina iletimini ifade etmektedir. "Lumbar bölgesi" terimi üçüncü ve dördüncü lumbar (alt arka) omur arasindaki alani ifade etmektedir. "Sisterna magna" terimi kafatasinin bittigi alani ve omuriligin kafanin arkasinda basladigi alani ifade etmektedir. "Serebral ventrikül" beyindeki omuriligin merkezi kanali ile kesintisiz olan kaviteleri ifade etmektedir. Valporik asit gibi bir doymus yag asidine, bir monodoymamis yag asidine, DHA ve/veya EPA gibi bir polidoymamis yag asidine, bir asetilenik yag asidine, bir sübstitüe edilmis yag asidine, bir heteroatom içeren yag asidine, bir halka içeren yag asidine veya bunlarin bir kombinasyonuna konjuge edilmis ketiyapinin, aktif metabolit(ler)inin ve/veya türev(ler)inin yukarida bahsedilen alanlarin herhangi birine uygulanmasi, aktif bilesik fonnülasyonunun dogrudan enjeksiyonu vasitasiyla veya infüzyon pompalarinin kullanimi araciligiyla gerçeklestirilebilmektedir. Implant olarak kullanilabilen veya harici pompalar ve kateter kullanilabilmektedir. Burada açiklanan bilesiklerde ve yöntemlerde saglanan ön ilaçlar bir düzenlemede oral dozaj formuna yönelmektedir. Bu dozaj formlari bir tablet, kapsül, hap, kaplet, toz, yuvarlak yassi hap, pastil, bulamaç, sivi solüsyon, süspansiyon, emülsiyon, iksir veya oral ince film (OTF) kullanilarak gerçeklestirilmekte olup, bunlarin her biri burada açiklanan bilesimlerde ve yöntemlerde oral dozaj formuna iliskin ayri bir açidir. Tercih edilen oral uygulama formlari bir düzenlemede kapsül veya baska düzenlemelerde tablet, solüsyonlar ve OTF'dir. Film dozaj formlari, çok yönlülük, güvenlik ve hasta konforu saglarken belirli oral veya nazal iletim yöntemleri ile baglantili istenmeyen açilar olmadan pahali olmayan güvenli ve hizli bir yöntem saglamaktadir. Etkili yenilebilen herhangi bir "ince film" veya tarafindan belirtilmedigi veya gerekmedigi müddetçe mevcut bulusun yenilebilir filmleri etkili herhangi bir sekilde üretilebilmektedir. Belirli açilarda film tabakasi bir dogal veya sentetik suda çözünen polimer içeren bir suda iyi çözünen polimer kullanarak üretilebilmektedir. Polimer tercihen iyi film kaliplanabilirligine sahiptir, yumusak esnek bir film üretmektedir ve insan tüketimi için uygundur. Baska bir düzenlemede bu tür bir polimer hidroksil selüloz (HPC), metil selüloz, hidroksipropil alkilselüloz, karboksimetil selüloz veya karboksimetilselülozun tuzu gibi bir suda çözünebilen selüloz türevi olabilmektedir. Veya polimer bir akrilik asit kopolimerini veya bunun sodyum, potasyum veya amonyum tuzunu içerebilmektedir. Akrilik asit kopolimerler veya bunun tuzu metakrilik asit, stiren veya bir komonomer olarak bir vinil tipi ester, polivinil alkol, polivinilpirrolidon, polialkilen glikol, hidroksipropil nisasta, aljinik asit veya bunun tuzu, polisakkarit veya bunun kitre, jelatin sakizi, kollajen, denatüre jelatin ve sükkinik asit veya susuz ftalik asit ile islenmis kollajen gibi türevleri ile kombine edilebilmektedir. Baska bir düzenlemede toz matrisi adhezif olarak etil selüloz, selüloz asetat ve bütil selüloz dahil olmak üzere suda çok az çözünen selüloz türevlerini; sellak; stearik asit ve palmitik asit dahil olmak üzere daha yüksek yag asitlerini içerebilmektedir. Asagidakiler ayrica kisitlama olmaksizin pullulan, maltodekstrin, pektin, aljinatlar, karajenan, guar sakizi, diger jelatinler, vb. ince filmleri üretmek için kullanilabilmektedir. Film tabakasinin kalinligi istendigi gibi degistirilebilmektedir ancak tipik olarak 0,01 mm ila 3,00 mm, tercihen 0,03 mm ila 1,00 mm araligindadir. Bir düzenlemede burada açiklanan ketiyapinin veya bir aktif metabolitin ve/veya bunun türevinde kullanilan doymus yag asidi veya monodoymamis yag asidi, polidoymamis yag asidi, asetilenik yag asidi, sübstitüe edilmis yag asidi, heteroatom içeren yag asidi, halka içeren yag asidi veya bunlarin kombinasyonlari OTF bilesiminden etkilenecektir. Kati dozaj formlari su eksipiyan türlerini içermektedir: tutunma önleyiciler, baglayicilar, kaplamalar, dezentegranlar, dolgu maddeleri, aromalar ve renklendiriciler, yapisma önleyici akiskanlik arttirici maddeler, kayganlastiricilar, koruyucular, sorbent ve tatlandiricilar. Oral uygulama için konjugatlar aktif bilesikler ile teknikte iyi bilinen farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilarin kombine edilmesi vasitasiyla kolayca formüle edilebilmektedir. Bu tasiyicilar burada açiklanan konjugatlarin tabletler, haplar, drajeler, kapsüller, sivilar, jeller, suruplar, bulamaçlar, süspansiyonlar ve benzeri süspansiyonlar olarak hasta tarafindan sindirim için formüle edilmesini saglamaktadir. Oral kullanima yönelik farmakolojik preparasyonlar tabletleri veya draje çekirdeklerini elde etmek için bir kati eksipiyanin kullanilmasi, meydana gelen karisimin ögütülmesi ve granül karisiminin uygun yardimcilarin eklenmesinden sonra islenmesi ile yapilabilmektedir. Uygun eksipiyanlar bazi düzenlemelerde laktoz, sükroz, maniok veya sorbitol dahil olmak üzere sekerler gibi dolgu maddeleri; örnegin dari nisastasi, bugday nisastasi, pirinç nisastasi, patates nisastasi, jelatin, kitre sakizi, metil selüloz, hidroksipropil metil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz gibi selüloz preparasyonlari ve/veya polivinilpirrolidon (PVP) gibi fizyolojik olarak kabul edilebilir polimerlerdir. Eger istenirse belirli düzenlemelerde çapraz bagli polivinilpirrolidon, agar veya aljinik asit veya bunlarin sodyum aljinat gibi bir tuzu gibi dezentegre edici ajanlar eklenebilmektedir. Draje çekirdekleri uygun kaplamalar ile donatilabilmektedir. Bu amaç dogrultusunda konsantre seker solüsyonlari kullanilabilmekte olup, opsiyonel olarak arap sakizi, talk, polivinilpirrolidon, karbopol jel, polietilen glikol, titanyum dioksit, lake solüsyonlari ve uygun organik solventler veya solvent karisimlari içerebilmektedir. Boya maddeleri veya pigmentler aktif bilesen dozlarinin farkli kombinasyonlarini belirlemek veya karakterize etmek için tabletlere veya draje kaplamalarina eklenebilmektedir. Bukkal uygulama için bilesimler geleneksel sekilde formüle edilen tabletler veya yuvarlak yassi haplar formunu alabilmektedir. Alternatif olarak aktif bilesen uygun bir araç, örnegin steril, pirojensiz su (örnegin WFI USP) ile kullanimdan önce sulandirmak için toz formunda olabilmektedir. Burada açiklanan konjugatlar ayrica fitiller veya örnegin kakao yagi veya diger gliseritler gibi geleneksel fitil bazlarini kullanan tutulan lavman gibi rektal bilesimler seklinde formüle edilebilmektedir. Oral olarak kullanilabilen farmasötik bilesimler jelatinden yapilan ittirerek yerlestirmeli kapsüllerin yani sira gliserol veya sorbitol gibi jelatin ve bir plastiklestirieiden yapilan yumusak kaplanmis kapsülleri içermektedir. Ittirerek açilan kapsüller laktoz gibi dolgu maddeleri, nisastalar gibi baglayicilar, talk veya magnezyum stearat gibi kayganlastiricilar ve opsiyonel olarak stabilize ediciler ile karisim halinde aktif bilesenler içerebilmektedir. Yumusak kapsüllerde aktif bilesenler kati yaglar, sivi parafin veya sivi polietilen glikoller gibi uygun sivilarda çözünebilmekte veya süspansiyon haline getirilebilmektedir. Ek olarak stabilize ediciler eklenebilmektedir. Oral uygulamaya yönelik bütün formülasyonlar seçilen uygulama yolu için uygun dozajlarda olmalidir. Ketiyapin orijinal olarak tablet basina asagidaki doz dirençlerine sahip bir ara mg. Önerilen günlük dozlar tipik olarak göstergeye ve bireysel hasta titrasyonuna bagli olarak 150-800 mg arasinda degismektedir. Baska bir düzenlemede dirençleri olan uzatilmis salimli bir formülasyon (Seroquel XR®) seklinde bulunmaktadir. Tipik günlük dozlar 300-800 mg arasinda degismektedir. Bir düzenlemede burada açiklanan bilesimler bir düzenlemede bir yama gibi transdermal iletime yönelik formüle edilmektedir. Baska bir düzenlemede türevinin ve bir doymus yag asidinin, bir monodoymamis yag asidinin, bir polidoymamis yag asidinin, bir asetilenik yag asidinin, bir sübstitüe edilmis yag asidinin, bir heteroatom içeren yag asidini, bir halka içeren yag asidini veya bunlarin bir kombinasyonunu epidermis boyunca tasinmasini ifade etmektedir, burada bilesik kan damarlarinda abzorbe edilmektedir. Baska bir açida transdermal iletim ketiyapin veya bunun bir aktif metabolitinin ve/veya türevinin ve bir doymus yag asidinin, bir monodoymamis yag asidinin, bir polidoymamis yag asidinin, bir asetilenik yag asidinin, bir sübstitüe edilmis yag asidinin, bir heteroatom içeren yag asidinin, bir halka içeren yag asidinin, bir çapraz bagli yag asidinin veya bunlarin bir kombinasyonunun konjugatinin bir transdermal terapötik sistemde uygulanmasini ifade etmekte olup, esasen a) karbomer, karboksietilen, poliakrilik asit, selüloz türevleri, etilselüloz, hidroksipropil metil selüloz, etil hidroksietil selüloz, karboksimetil selüloz, hidroksipropil selüloz, hidroksi etil selüloz, dogal sakizlar, arap, ksantan, guar sakizlari, aljinatlar, polivinilpirrolidon türevleri, polioksietilen polioksipropilen kopolimerler, kitosan, polivinil alkol, pektin veya ari sütü sakizindan seçilen bir jellestirici ajandan ve b) bir permeasyon arttiricinin en az birine konjuge edilen ketiyapin, bunun bir aktif metaboliti veya türevi ve bunun terapötik olarak kabul edilebilir tuzlarindan ve bunlarin kari simlarindan olusan bir ilaç rezervuar matrisi içermektedir. Bir açida bir transdermal yama ketiyapinin, bunun aktif metabolitinin ve/veya aktif türevinin, bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun ve/veya kombinasyonunun konjugatini içeren ve denegin cildine uygulanabilen bir cilt yamasidir. Transdermal ilaç iletimine yönelik birçok malzeme türü ve tasarimi kapsamli sekilde açiklanmistir, bakiniz, örnegin D. Hsien, "Multiple Lamination for Transdermal Patches," Controlled Released Systems Fabrication Technology, Bir düzenlemede ketiyapinin veya bunun bir aktif metabolitinin ve/veya türevinin ve bir doymus yag asidinin, bir m0n0d0ymamis yag asidinin, bir polidoymamis yag asidinin, bir asetilenik yag asidinin, bir sübstitüe edilmis yag asidinin, bir heteroatom içeren yag asidinin, bir halka içeren yag asidinin veya bunlarin bir kombinasyonun konjugatlarini içeren bilesikler baska bir düzenlemede permeasyon arttiricilar mevcudiyetinde difüzyon vasitasiyla tasinmaktadir. Diger açilarda ketiyapinin veya bunun bir aktif metabolitinin ve/veya türevinin ve bir doymus yag asidinin, bir monodoymamis yag asidinin, bir polidoymamis yag asidinin, bir asetilenik yag asidinin, bir sübstitüe edilmis yag asidinin, bir heteroatom içeren yag asidinin, bir halka içeren yag asidinin veya bunlarin bir kombinasyonun konjugati transdermal yamadan burada açiklanan sistemler tarafindan kapsanan transfer modunun diger farkli açilarinda iyontoforez ve elektroozmoz vasitasiyla tasinabilmektedir. iyontoforez yüklü iyonlarin bir elektrik alaninda coulombik çekim/itme vasitasiyla tasinmasina dayanmaktadir. Bir düzenlemede iyontoforez burada açiklanan konjugatlarin tuzlari gibi iyonlarin veya yüklü moleküllerin elektrik akimi akisi mevcudiyetinde bir elektrolit ortamindaki artan göçünü indüklemektedir. Ilaçlarin tasinmasi için iyontoforez kullanan birçok transdermal yama örnegin U.S. Pat. No. 5,527,797 sayili patent belgesinde açiklanmistir. Bir transdermal iletim sisteminde cilde etkili bir sekilde nüfuz etmek için iletilmesi amaçlanan ilaç hidrofilik malzemenin permeasyonuna karsi önemli oranda dirençli olan koruyucu bir cilt tabakasindan Stratum comeum (SC) geçmektedir. Bir düzenlemede pasif ilaç difüzyonu permeasyonu kolaylastirmak için ilaç molekülünü API'nin en az bir yag asidine konjugasyou gibi yapisina iliskin modifikasyon araciligiyla arttirilmaktadir. Baska bir açida burada açiklanan transdermal iletim sistemlerinde kullanilan ketiyapine ve/veya aktif metabolitine ve/veya bunun aktif türev(ler)ine konjuge edilen yag asidi bir düzenlemede valporik asit gibi bir kisa Zincirli yag asidi, baska bir düzenlemede laurik asit gibi bir orta Zincirli yag asidi, baska bir düzenlemede stearik asit gibi bir uzun Zincirli yag asidi veya yine baska bir düzenlemede bunlarin bir kombinasyonudur. Baska bir düzenlemede burada açiklanan transdermal iletim sistemlerinde kullanilan ketiyapine ve/veya bunun aktif metabolitine ve/veya bunun aktif türev(ler)ine konjuge edilmis yag asidi bir doymus yag asidi, bir monodoymamis yag asidi, bir polidoymamis yag asidi, bir asetilenik yag asidi, bir sübstitüe edilmis yag asidi, bir heteroatom içeren yag asidi veya bir halka içeren yag asidi veya bunlarin bir kombinasyonudur. kapsaminda kullanilmaktadir, harç birincil olarak kolesterolden, seramidlerden ve uzun Zincirli yag asitlerinden yapilmis olarak bir 'tugla ve harç' seklinde düzenlenen proteinli malzeme keratinden yapilan (yaklasik olarak 15) tabakali sonlandirici sekilde farklilastirilan keratinositlerden olusmaktadir. Stratum corneum API'nin Cilt boyunca difüzyonu için hiz kisitlayici bariyer olusturmaktadir. Dolayisiyla ve bir düzenlemede bir ketiyapin konjugati transdermal terapötik sistemi açiklanmakta olup, esasen a) karbomer, karboksiletilen, poliakrilik asit, selüloz türevleri, etil selüloz, hidroksilpropil metil selüloz, etil hidroksiletil selüloz, dogal sakizlar, arap, ksantan, guar sakizlari, alginatlar, polivinilpirrolidon türevleri, polioksietilen, polioksipropilen kopolimerler, kitosan, polivinil alkol, pektin veya ari sütü sakizindan veya diger farkli düzenlemelerde bunlarin kombinasyonundan olusan gruptan seçilen bir jellestirici ajandan ve b) permeasyon arttirici olarak islev gören burada açiklanan bir yag asidinin en az birine konjuge edilen ketiyapin, bunun bir aktif metaboliti veya türevi ve bunun terapötik olarak kabul edilebilir tuzlari veya bunlarin karisimlarindan olusan bir ilaç rezervuari içermektedir. Bir düzenlemede "ilaç rezervuari" terimi bir ketiyapin konjugatini transdermal iletim için korumak ve salmak için yapilan bir bilesimi ifade etmekte olup, burada bilesim ketiyapin konjugatinin ve bir matris malzemesinin kombine edilmesi vasitasiyla üretilmektedir. Ilaç rezervuari bir kati rezervuar tabakasi, bir kati rezervuar adhezif tabaka veya ketiyapin konjugati içeren bir sivi rezervuar tabakasi olabilmektedir. Bazi düzenlemelerde ketiyapin konjugati rezervuari bir çoklu lamin transdermal iletim medikal cihazinda ketiyapin konjugatinin bir kati rezervuar tabakasi olabilmektedir. Bir adhezif ile kombine edildigi zaman ketiyapin konjugati rezervuari ayrica örnegin bir monolit transdermal ketiyapin konj ugati iletim medikal cihazinda kullanilabilen bir kati rezervuar adhezif tabaka olabilmektedir. Ketiyapin konjugati rezervuari ayrica permeasyon arttiricilari, plastiklestiricileri ve aksi belirtilmedigi müddetçe uygun diger katki maddelerini içerebilmektedir. Belirli farkli düzenlemelerde transdermal konjuge edilmis ketiyapin iletim sisteminin matris bilesenleri ayrica opsiyonel olarak ketiyapin konjugatinin cilde iletimini hizlandirmak için ajanlar içerebilmektedir. Bu ajanlar cilt penetrasyon arttiricilari, hizlandiricilar, adjuvanlar ve emme baslaticilar olarak anilmaktadir ve toplu olarak burada "permeasyon antiricilar" olarak anilmaktadir. Bu ajan sinifi çoklu polimer içindeki ketiyapin konjugatinin çözünebilirligi ve nüfuz edebilirligini arttirma fonksiyonuna sahip olanlar ve örnegin stratum corneumun nemi tutma, cildin geçirgenligini arttirma, penetrasyon yardimcilari veya saç folikül açicilar olarak hareket etme veya sinir tabakasi dahil olmak üzere cildin durumunu degistirme kabiliyetini degistirerek perkütanöz absorpsiyonu arttiranlari içerenleri içermektedir ancak bunlarla sinirli degildir. Bu ajanlarin bazilari birden fazla etki mekanizmasina sahiptir ancak aslinda bunlar ketiyapin bunun aktif metabolitlerinin ve/veya aktif türevlerin konjugatinin iletimini arttirma islevi görmektedir. Baska bir düzenlemede "permeasyon arttirici" terimi cildin ketiyapinin, bunun aktif metabolitinin ve/veya aktif türevinin konjugatinin, bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun ve/veya kombinasyonunun cilde permeasyonunu arttiran ajanlarin bir karisimini veya bir ajani ifade etmektedir. Yine baska bir açida "permeasyon arttirici" terimi ketiyapinin, bunun aktif metabolitinin ve/veya aktif türevinin, bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun ve/veya bunlarin kombinasyonunun bir permeasyon arttirici mevcudiyetinde cilde permeasyonunun konjugat ketiyapinin, bunun aktif metabolitinin ve/veya aktif türevinin, bunlarin kabul edilebilir tuzunun ve/veya bunlarin bir permeasyon arttirici olmadan kombinasyonunun konjugatinin cilde permeasyonu ile karsilastirildiginda artmaktadir. Bir düzenlemede ketiyapine, bunun aktif metabolitine ve/veya aktif türevine, bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzuna ve/veya bunlarin kombinasyonuna konjuge edilmis permeasyon arttirici bir çapraz bagli yag asidinin en az biridir. Baska bir düzenlemede ketiyapine, bunun aktif metabolitine ve/veya aktif türevine, bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzuna ve/veya bunlarin kombinasyonuna konjuge edilmis permeasyon arttirici bir düzenlemede asetik asit gibi bir kisa zincirli yag asidi, baska bir düzenlemede kaprik asit gibi bir orta zincirli yag asidi, baska bir düzenlemede linoleik asit gibi bir uzun zincirli yap asidi veya ketiyapine, bunun aktif metabolitine ve/veya aktif türevine, bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzuna ve/veya bunlarin kombinasyonuna konjuge edilmis permeasyon arttiricilarin baska farkli düzenlemelerinde bir doymus yag asidi, bir monodoymamis yag asidi, bir polidoymamis yag asidi, bir asetilenik yag asidi, bir sübstitüe edilmis yag asidi, bir heteroatom içeren yag asidi veya bir halka içeren yag asididir. Baska bir düzenlemede "yag asidi permeasyon arttiricilar" bir düzenlemede C4-C30 yag asitlerine veya baska bir düzenlemede ketiyapinin, bunun aktif metabolitinin ve/Veya aktif türevinin, bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun ve/veya bunlarin kombinasyonunun ilgili konjugatinin transdermal iletimini arttirmakta etkili olan Cio-Cg4 ifade etmektedir. Bir açida burada açiklanan ketiyapin iletim sistemlerinin transdermal konj ugatinin konfigürasyonu gerektigi veya istendigi sekilde herhangi bir sekilde veya büyüklükte olabilmektedir. Yama büyüklükleri: 5 ila 60 cm2. Ketiyapinin istenen süre boyunca gerekli hizda iletilmesi için yamaya ketiyapin yüklenmesi ilacin doygunlugunu korumak için yeterli olmalidir. Bir düzenlemede bir tekli dozaj birimi günlük yaklasik 25 ve yaklasik 60 mg arasinda 3,5 cm2 araliginda bir yüzey alanina sahiptir. Yedi gün boyunca doygunlugu korumak için yamalar ketiyapin konjugati olan yamayi doygunlastirmak için gereken miktardan fazla sekilde yaklasik 175 ve yaklasik 420 mg ketiyapin konjugati içermektedir (7 gün x 25-60 mg/gün). Burada açiklandigi üzere bir düzenlemede ketiyapin, bunun aktif metaboliti ve/veya bunun aktif türevi bir doymus yag asidine, bir monodoymamis yag asidine, bir polidoymamis yag asidine, bir asetilenik yag asidine, bir sübstitüe edilmis yag asidine, bir heteroatom içeren yag asidine veya bir heteroatom içeren yag asidine veya baska bir düzenlemede bir islevsellestirilmis yag asidine konjuge edilmektedir, burada islevsellestirilmis yag asidi çapraz baglidir, bir düzenlemede bir polidoymamis yag asidi gibi bir jel matrisi veya baska bir düzenlemede hidroksi yag asitlerinin ve dikarboksilik yag asitlerinin bir karisimini olusturmaktadir. Matris /ketiyapin için kabul edilebilir agirligin 25-40 mg/cm2 oldugu varsayilirsa rezervuar matrisi yapisal olarak ketiyapinin konjugati ile doygun hale getirildiginden dolayi istenen haftalik salim hizini korumak için yaklasik 7-11 cm arasinda veya 1 ve yaklasik 2,6 in2 arasinda bir yama gerekmektedir. Bir düzenlemede ketiyapinin veya bunun bir aktif metabolitinin ve/veya bir aktif türevinin ve bir doymus yag asidinin, bir monodoymamis yag asidinin, bir polidoymamis yag asidinin, bir asetilenik yag asidinin, bir sübstitüe edilmis yag asidinin, bir heteroatom içeren yag asidinin, bir halka içeren yag asidinin, bir çapraz bagli yag asidinin en az birinin bir konjugati, bunun bir tuzu, bunun bir türevi veya bunlarin kombinasyonu ketiyapinin, bunun aktif metabolitinin ve/veya bunun aktif türevinin birim doz basina yaklasik 1 mg ve yaklasik 2000 mg arasinda bir miktarda oral uygulamadan sonra erisilen plazma konsantrasyonunun yaklasik %89 ve yaklasik %115'i arasinda plazma konsantrasyonlanni üreten bir miktarda bulunmaktadir. Baska bir açida burada açiklanan transdermal iletim sistemlerinde kullanilan ketiyapine ve/Veya bunun aktif metabolitine ve/veya bunun aktif türev(ler)ine konjuge edilmis yag asidi bir doymus yag asidi, bir monodoymamis yag asidi, bir polidoymamis yag asidi, bir asetilenik yag asidi, bir sübstitüe edilmis yag asidi, bir heteroatom içeren yag asidi bir halka içeren yag asidi veya bunlarin bir kombinasyonunun en az biridir. Baska bir açida burada açiklanan transdermal iletim sistemlerinde kullanilan ketiyapine ve/veya bunun aktif metabolitine ve/veya bunun aktif türev(ler)ine konjuge edilen yag asidi bir alkil-sübstitüe edilmis, hidroksi-sübstitüe edilmis, karboksi-sübstitüe edilmis, sülfat-sübstitüe edilmis, metoksi-sübstitüe edilmis, asetoksi-sübstitüe edilmis, aldehit-sübstitüe edilmis, halojenli, nitro-sübstitüe edilmis, keto-sübstitüe edilmis yag asidinin veya en az bir üç elemanli halka içeren bir yag asidi, en az bes elemanli halka içeren bir yag asidi, en az bir alti elemanli halka içeren bir yag asidi, ladderanlar içeren bir yag asidi, en az bir furan halkasi içeren bir yag asidi veya burada açiklanan transdermal iletim sistemlerinde kullanilan ketiyapine ve/veya bunun aktif metabolitine ve/veya bunun aktif türev(ler)ine konjuge edilen yag asidinin diger farkli düzenlemelerinde bunlarin bir kombinasyonunun en az biridir. Bir düzenlemede "çapraz bagli yag asidi" terimi fonksiyonel olmayan yag asidinde bulunmayan altta yatan yag asidi Özelliklerine uygulanabilen bir fonksiyonel kismin takilmasini ifade etmektedir. Bu fonksiyonlar bir düzenlemede kisitlayici olmamak kaydiyla polimerizasyonu, çapraz baglamayi, ligand takma alanini ve benzerini içermektedir. Baska bir düzenlemede çapraz bagli yag asidi Tablolar II-VII'de belirtilen islevsellestirilebilen yag asidi bilesiklerinin herhangi birinden olusan gruptan seçilmektedir. Bir düzenlemede a) bir jellesme ajanindan ve b) bir orta Zincirli yag asidi gibi bir permeasyon arttiricinin en az birine konjuge edilmis ketiyapin, bunun bir aktif metaboliti veya türevi ve bunun terapötik olarak kabul edilebilir tuzu ve bunlarin karisimlarindan olusan bir ilaç rezervuari içeren ketiyapin konjugati transdermal terapötik sistemi ayrica bir nem kesici arkalik ve salim matrisi ve bir denegin cildi üzerindeki ilgili bir alan arasina yerlestirilen bir geçirgen membran içermektedir. Baska bir düzenlemede arkalik malzemeleri polietilen, Vinil asetat reçineler, etilen vinil asetat (EVA), kopolimerler, polivinil klorür, poliüretan ve benzeri plastik filmleri, metal folyolari, dokunmamis kumas, kiyafet ve ticari olarak bulunabilen laminatlari içermektedir. Baska bir açida arkalik malzemesi 2 ila 3000 mikrometre araliginda bir kalinliga sahiptir. Belirli düzenlemelerde arkalik malzemesi esasen rezervuar tabakasinda bulunan ketiyapin konjugatina karsi geçirimsizdir. Baska bir düzenlemede arkalik bir alüminyum tabaka içeren birçok tabakali polimer filmdir. Bir açida arkalik malzemesi polietilen teraftalat (PET) ve polietilen vinil asetat (PEVA) kopolimerin bir çoklu laminatini içermektedir. Uygun arkalik malzemelerine iliskin çesitli örnekler teknikte ayirt edilmektedir. Bazi düzenlemelerde arkalik opaktir. Bazi kisitlayici olmayan, spesifik arkalik malzemeleri sunlari içermektedir: (l) PET arkalik malzemesinin bir tarafina kaplanan bir kapatilabilen EVA tabakasi (örn, %12 vinil asetat, VA) olan bir PET arkalik malzemesi; (2) düsük yogunluklu PET, naylon, EVA ve etilen vinil alkol tabakalarini içeren bir film; (3) düsük yogunluklu polietilen, naylon ve EVA tabakalarini içeren bir film; (4) düsük yogunluklu polietilen ve naylon içeren bir iki tabakali film; (5) polietilenin bir mono tabakasi veya (6) PET'in bir mono tabakasi. Baska bir düzenlemede burada açiklanan yamalar Cilde uzak olan bir dis tabaka (veya "arkalik tabakasi") içermektedir. Bir rezervuar yama bir düzenlemede bir ketiyapin konjugati rezervuari içermekte olup, burada rezervuar cilde temas eden ve ön ilacin buradan geçmesine olanak saglayan malzemeden arkalik tabakasi ve bir geçirgen tabaka vasitasiyla tanimlanmaktadir. Bir düzenlemede burada açiklanan bilesimler burada açiklanan transdermal ketiyapin konjugati iletim sisteminde kullanilmaktadir ve burada açiklanan yöntemlerde kullanilmaktadir. Dolayisiyla ve baska bir düzenlemede burada bir ketiyapin konjugati transdermal terapötik sisteminin kullanimi açiklanmakta olup, esasen a) bir jel matrisi olusturabilen bir çapraz bagli islevsellestirilmis yag asidine konjuge edilen ketiyapin, bunun aktif metaboliti ve/veya bunun aktif türevi olan bir jellestirici ajandan ve b) sizofreni gibi bir nöropsikiyatrik rahatsizligin tedavisi için bir perrneasyon arttiricinin en az birine konjuge edilen ketiyapin, bunun bir aktif metaboliti veya türevi ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ve bunlarin karisimindan olusan bir ilaç rezervuari içermektedir. Baska bir açida nöropsikiyatrik rahatsizlik bipolar rahatsizlik, obsesif-kompulsif rahatsizlik, travma sonrasi stres rahatsizligi, huzursuz bacak sendromu, otizm, alkolizm, depresyon, uykusuzluk veya Tourette sendromu olup, nöropsikiyatrik rahatsizliklarin diger düzenlemeleri burada açiklanan ketiyapin transdermal terapötik sistemi kullanmaktadir. Bir düzenlemede ketiyapinin, bunun antipsikotik-aktif metabolitinin ve bir doymus yag asidinin, bir monodoymamis yag asidinin, bir polidoymamis yag asidinin, bir asetilenik yag asidinin, bir sübstitüe edilmis yag asidinin, bir heteroatom içeren yag asidinin, bir halka içeren yag asidinin, bir çapraz bagli yag asidinin veya bunlarin burada açiklanan bilesimlerde kullanilan kombinasyonunun konj ugati, bunun bir tuzu veya bunun bir türevi veya bunlarin kombinasyonu oral, transdermal, rektal, intratekal veya parenteral uygulama için doz formu basina yaklasik 1 mg ve 3000 mg arasinda bir miktarda bulunmaktadir. Baska bir düzenlemede ketiyapin veya bunun antipsikotik-aktif metabolit konjugatlari, bunlarin tuzlari veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari burada açiklanan bilesimlerde terapötik olarak etkili olan bir miktarda bulunmaktadir. Bir düzenlemede ketiyapin veya bunun antipsikotik-aktif metabolit konjugatlari, bunlarin tuzlari veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari burada açiklanan bilesimlerde yaklasik 150 ve 800 mg arasinda bir miktarda bulunmaktadir. Bir düzenlemede ketiyapin veya bunun antipsikotik-aktif metabolit konjugatlari, bunlarin tuzlari veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari burada açiklanan bilesimlerde doz formu basina yaklasik 1 ve 100 mg arasinda veya yaklasik 100 ve 200 mg/doz arasinda veya yaklasik 200 ve 300 mg/doz arasinda veya yaklasik mg/doz arasinda veya yaklasik 20 ve 30 mg/doz arasinda veya yaklasik 50 ve 150 mg/doz arasinda veya yaklasik 1 ve 375 mg/doz arasinda bir miktarda bulunmakta olup, ketiyapinin veya bunun antipsikotik-aktif metabolit konjugatlarinin, bunlarin tuzunun veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun her bir farkli düzenlemesi burada açiklanan bilesimlerde bulunmaktadir. Bir düzenlemede ketiyapin veya bunun antipsikotik-aktif metabolit konjugatlari, bunlarin tuzlari veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari burada açiklanan bilesimlerde yaklasik 1000 ve 2000 mg arasinda bir miktarda bulunmaktadir. Baska bir düzenlemede ketiyapin veya bunun antipsikotik-aktif metabolit konjugatlari, bunlarin tuzlari veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar burada açiklanan bilesimlerde doz formu mg arasinda veya doz formu basina yaklasik 1500 ve 1750 mg arasinda veya doz formu basina yaklasik 1750 ve 2000 mg arasinda veya doz formu basina yaklasik arasinda veya doz formu basina yaklasik 1000 ve 3000 mg arasinda veya doz 3000 mg arasinda bir miktarda bulunmaktadir. Burada açiklanan yag asidi-ketiyapin konjugati ön ilaçlarinin dozlari bunlarin moleküler agirligina, ketiyapinin tam konjugatin veya konjugat tuzunun parçasi olarak ilgili agirlik yüzdesine ve bunlarin biyoyararlanimina bagli olarak konjuge edilmemis ketiyapin dozlarindan daha yüksek veya daha düsük olabilmektedir (salinan ketiyapine göre). Ketiyapin fumarattan ketiyapin ön ilacina doz dönüsümü bir düzenlemede asagidaki formül kullanilarak gerçeklestirilmektedir: Doz [QTP ön ilaci] = f'iii x [dozlQTP hemifumarat) x moleküler agirlik [QTP ön "acik-141 95 gtmol] QTP = ketiyapin fBA = modifiye edilmemis ketiyapin ve burada açiklanan ön ilaçlari içeren bilesimler arasindaki biyoyararlanim farklarini hesaplamak için düzeltme faktörü. Bu düzeltme faktörü belirli düzenlemelerde fBASl ile her bir ön ilaca özgüdür. Bir düzenlemede ketiyapin, bunun bir aktif metabolitinin veya türevinin ve bir doymus yag asidinin, bir monodoymamis yag asidinin, bir polidoymamis yag asidinin, bir asetilenik yag asidinin, bir sübstitüe edilmis yag asidinin, bir heteroatom içeren yag asidinin, bir halka içeren yag asidinin, bir çapraz bagli yag asidinin veya bunlarin bir kombinasyonunun konjugati burada açiklanan formüle göre hesaplanan bir miktarda bulunmakta olup, belirli konjuge edilmemis ketiyapin dozlari için "es deger doz" olarak anilmaktadir. Baska bir düzenlemede birim doz basina miktar ketiyapinin veya bunun bir aktif metabolitinin ve/veya bir aktif türevinin ve en az bir yag asidinin konjugatinda, bunun bir tuzunda, bir türevinde veya bunlarin kombinasyonundaki ketiyapin veya aktif metabolit içerigine baglidir. Ketiyapin bir dibenzotiyazepin türevidir. Farmakokinetik çalismalarda ketiyapin oral uygulamadan sonra hizli bir sekilde abzorbe edilmektedir, burada gözlemlenen maksimum plazma konsantrasyonuna erismek için medyan zaman 1 ila 2 saat arasinda degismektedir. Mutlak biyoyararlanim %9 olarak tahmin edilmekte olup, burada oral uygulanan tabletlerden bir bagi] biyoyararlanim neredeyse %100`lük bir solüsyon ile karsilastirilmaktadir. Yüksek yagli gidalardan baska gida ile uygulama API'nin absorpsiyonu üzerinde minimum etkiye sahiptir. Ilaç serum proteinlerine yaklasik olarak %83 baglanmaktadir. Lineer farmakokinetikler klinik doz araliginda (günde iki kere en fazla 375 mg) gözlemlenmektedir. Ilacin eliminasyonuna yönelik terminal yari ömür süresi yaklasik 7 saat olup, burada primer eliminasyon yolu hepatik metabolizma araciligiyladir. Bir düzenlemede "bagil biyoyararlanim" ayni dozaj araligindaki aktif bilesenin oral olarak uygulanan bir solüsyonu için AUC (0-30) 'nin bir yüzdesi olarak ifade edilen spesifik bir oral olarak uygulanan bilesim için AUC(0.w)'yi ifade etmektedir. "Cmuks" terimi gözlemlenen maksimum kan plazma konsantrasyonunu veya bir konsantrasyon/zaman egrisinden hesaplanan veya tahmin edilen maksimum kan plazmasi konsantrasyonunu ifade etmektedir ve bir açida ng/ml biriminde ifade edilmektedir. "Tmaks" terimi Cmks'nin meydana geldigi uygulamadan sonraki zamani ifade etmektedir ve saat (3) cinsinden ifade edilmektedir. Bir düzenlemede burada açiklanan bilesimlerin bagil biyoyararlanimi konjuge edilmemis ketiyapinin, bir aktif metabolitinin ve/veya bir aktif türevinin oral uygulamasi ile karsilastirildiginda oral olarak uygulandigi zaman yaklasik %9 ve 100 arasinda artmaktadir. Baska bir düzenlemede bagil biyoyararlanim konjuge edilmemis ketiyapinin, bunun bir aktif metabolitinin ve/veya bunun bir aktif türevinin diger farkli düzenlemelerde oral uygulanmasi ile karsilastirildiginda oral olarak uygulandigi zaman yaklasik %25 ve 100 arasinda veya yaklasik %50 ve veya yaklasik %175 ve 200 arasinda veya yaklasik %9 ve 25 arasinda artmaktadir. Ketiyapin bir düzenlemede sitokrom P 3A4 ve/veya belirli baska düzenlemelerde 2D6 tarafindan metabolize edilmektedir. Hepatik dönüsüm araciligiyla olusan on bir metabolit tanimlanmistir, burada bunlarin üçünün farmakolojik olarak aktif oldugu bulunmustur. Bir düzenlemede metabolitler burada açiklanan yag asitlerine konjuge edilmektedir ve tek basina veya burada açiklanan diger ketiyapin konjugat bilesimleri ile kombinasyon halinde uygulanmakta ve açiklanan yöntemlerde ve sistemlerde kullanilmaktadir. Bir düzenlemede konjuge edilmemis ketiyapinin oral kleransi yas ile düsmektedir. Baska bir düzenlemede yag asidi-ketiyapin konjugatlarinin bagi] biyoyararlanimi her yasta daha yüksektir, bu yüzden her bir endikasyon için düsük dozaj gereksinimlerine neden olmakta ve yan etkileri minimize etmektedir. Ketiyapin birincil olarak CYP3A4 ve/veya CYP2D6 vasitasiyla metabolize edildiginden dolayi penitoin, tiyoridazin, retinoik asit, rifampisin, ketokonazol, karbamazepin veya diger potetn CYP3A4 agonistleri, antagonistleri veya modülatörleri ile birlikte uygulandigi zaman baska bir düzenlemede dozaj ayarlamasi gerekebilmektedir. Benzer sekilde dekstrometorfan, aripiprazol, donepezil, paroksetin, lasofoksifen, risperidon veya diger potent CYP2D6 agonistleri, antagonistleri veya modülatörleri ile birlikte uygulandigi zaman baska bir düzenlemede dozaj ayarlamasi gerekebilmektedir. Bir düzenlemede ketiyapine konjuge edilmis yag asidinin seçimi dozaj ayarlama gerekliligini etkileyecektir. Avantailar Burada açiklandigi üzere ketiyapinin yag asitlerine konjugasyonu asagidaki unsurlari içerebilen bir dizi avantaja sahiptir: 1. Plazma konsantrasyonlari ila serbest ketiyapinde azalan bireyler arasi degiskenlik 2. Artan biyoyararlanim 3. Gelismis yan etki profili 4. Potansiyel olarak daha az toksik metabolitler . Daha az inaktif metabolitler 6. Organik solventlerde gelismis çözünürlük 7. Ilaç istismarina yönelik azalan potansiyel Bir düzenlemede bir yag asidine konjuge edilmis ketiyapin içeren bilesimler ayrica bir tasiyici, eksipiyan, kayganlastirici, akis yardimcisi, isleme yardimcisi veya seyreltici içermekte olup, burada söz konusu tasiyici, eksipiyan, kayganlastirici, akis yardimcisi, isleme yardimcisi veya seyreltici bir sakiz, nisasta, bir seker, bir selülozik malzeme, bir akrilat, kalsiyum karbonat, magnezyum oksit, talk, laktoz monohidrat, silikon dioksit veya bunlarin karisimlaridir. Baska bir düzenlemede bilesim ayrica bir baglayici, bir dezentegran, bir tampon, bir proteaz inhibitörü, bir yüzey aktif madde, bir çözme ajani, bir plastiklestirici, bir emülgatör, bir stabilize edici ajan, bir Viskozite arttirici ajan, bir tatlandirici, bir film olusturma ajani veya bunlarin herhangi bir kombinasyonunu içermektedir. Bir düzenlemede bilesim bir kontrollü salim bilesimidir. Baska bir düzenlemede bilesim bir hemen salim bilesimidir. Bir düzenlemede bilesim bir sivi dozaj formudur. Baska bir düzenlemede bilesim bir kati dozaj formudur. Bir düzenlemede "farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar" terimi alkali metal tuzlari olusturmak için ve serbest asitlerin veya serbest bazlarin ekleme tuzlarini olusturmak için yaygin olarak kullanilan tuzlari kapsamaktadir. Tuzun yapisi farmasötik olarak kabul edilebilir oldugu müddetçe Önemli degildir. Burada açiklanan yag asidi-ketiyapin konjugatlarinin bilesiklerinin farmasötik olarak kabul edilebilir asit ekleme tuzlari baska bir düzenlemede bir inorganik asitten veya bir organik asitten hazirlanmaktadir. Bu inorganik asitlere iliskin örnekler hidroklorik, hidrobrornik, hidroiyodik, nitrik, karbonik, sülfürik ve fosforik asittir. Uygun organik asitler alifatik, sikloalifatik, aromatik, aralifatik, heterosiklik, karboksilik ve sülfonik organik asit siniflarindan seçilebilmekte olup, bunlara iliskin örnekler formik, asetik, propiyonik, sükkinik, glikolik, glukonik, laktik, malik, tartarik, sitrik, askorbik, lukuronik, maleik, fumarik, pirüvik, aspartik, glutamik, benzoik, antranilik, mesilik, 4-hidr0ksibenzoik, fenilasetik, mandelik, embonik (pamoik), metansülfonik, etansülfonik, benzensülfonik, pantotenik, 2- hidroksietansülfonik, toluensülfonik, sülfanilik, siklohekzilaminosülfonik, stearik, aljenik, ß-hidroksibütirik, salisilik, galaktarik ve galakturonik asittir. Uygun farmasötik olarak kabul edilebilir baz ekleme tuzlari alüminyum, kalsiyum, lityum, magnezyum, potasyum, sodyum ve çinkodan yapilan metalik tuzlari veya N,N'-dibenziletilendiamin, kloroprokain, kolin, dietanolamin, etilendiamin, meglumin (N-metilglukamin) ve prokainden yapilan organik tuzlari içermektedir. Bu tuzlarin hepsi baska bir düzenlemede uygun asit veya baz ile bilesigin reaksiyona sokulmasi vasitasiyla karsilik gelen bilesikten geleneksel araçlar araciligiyla hazirlanabilmektedir. Bir düzenlemede "farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar" terimi 0,01-0,1M ve tercihen 0,05M fosfat tamponu veya baska bir düzenlemede %0,8 salin içermektedir ancak bunlarla sinirli degildir. Ek olarak bu farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar baska bir düzenlemede sulu veya susuz solüsyonlar, süspansiyonlar ve emülsiyonlar olabilmektedir. Sulu olmayan solventlere iliskin örnekler propilen glikol, polietilen glikol, zeytinyag gibi bitkisel yaglar ve etil oleat gibi enjekte edilebilen organik esterlerdir. Sulu tasiyicilar su, alkolik/sulu solüsyonlar, emülsiyonlar veya süspansiyonlari içermekte olup, salin ve tamponlanmis ortam içermektedir. Bir düzenlemede bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici olarak kullanilan fosfat tamponunun konsantrasyonu yaklasik 0,01 ila yaklasik 0,1M arasinda veya baska bir düzenlemede yaklasik 0,01 ila yaklasik 0,09M arasinda veya baska bir düzenlemede yaklasik 0,01 ila 0,08M arasinda veya baska bir düzenlemede yaklasik 0,01 ila 0,07M arasinda veya baska bir düzenlemede yaklasik 0,01 ila 0,06M arasinda veya baska bir düzenlemede yaklasik 0,01 ila 0,05M arasinda veya baska bir düzenlemede yaklasik 0,01 ila 0,04M arasinda veya baska bir düzenlemede yaklasik 0,01 ila 0,03M arasinda veya baska bir düzenlemede yaklasik 0,01 ila 0,02M arasinda veya baska bir düzenlemede yaklasik 0,01 ila 0,015M arasindadir. Bir düzenlemede burada açiklanan yöntemlerde kullanilan bilesimleri içeren farmasötik bilesimler çözündürme, karistirma, granül haline getirme veya tablet olusturma prosesleri vasitasiyla hazirlanabilmektedir. Uygun inert araçlara iliskin örnekler akasya, misir nisastasi, jelatin gibi baglayicilarla, misir nisastasi, patates nisastasi, aljinik asit gibi dezentegran ajanlarla veya stearik asit veya magnezyum stearat gibi bir kayganlastirici ile kombinasyon halinde laktoz, sükroz veya misir nisastasi gibi geleneksel tablet bazlaridir. Uygun yagli araçlara veya solventlere iliskin örnekler Ayçiçek yagi veya balik cigeri yagi gibi bitkisel veya hayvansal yaglardir. Preparasyonlar hem kuru hem de islak granüller olarak etkili olabilmektedir. Parenteral uygulama (subkütanöz, intravenöz, intraarterial veya intramusküler enjeksiyon) için aktif bilesenler veya bunlarin fizyolojik olarak tolere edilebilen tuzlar, esterler, N-oksitler ve benzeri gibi türevleri eger istenirse bu amaç için uyun ve yaygin maddeler örnegin çözündürücüler veya diger yardimcilar ile bir solüsyona, süspansiyona veya emülsiyona dönüstürülmektedir. Örnekler bir yüzey aktif maddenin ve farmasötik olarak kabul edilebilir diger adjuvanlarin eklenmesi ile veya ekleme olmadan enjeksiyonluk su ve yaglar gibi steri sivilardir. Örnek yaglar petrol, hayvan, bitki veya sentetik orijinli olanlar örnegin fistik yagi, soya fasulyesi yagi veya mineral yagdir. Genel olarak su, salin, sulu dekstroz ve iliskili seker solüsyonlari ve propilen glikoller veya polietilen glikoller gibi glikoller özellikle enjekte edilebilen solüsyonlar için tercih edilen sivi tasiyicilardir. Bir düzenlemede yag asidi konjugatlarini kullanmak burada açiklanan yagli araçlarda ketiyapinin, bunun aktif metabolitinin ve/veya türevinin çözünürlügünü veya dagilabilirligini arttirmaktadir. Ek olarak burada açiklanan düzenlemelerde açiklanan bilesimler islatma veya emülsiyon haline getirme ajanlari, pH tamponlama ajanlari gibi aktif bilesenin etkinligini arttiran yardimci maddelerden minör miktarlarda içerebilmektedir. Burada açiklanan yag asidi-ketiyapin konjugati baska bir düzenlemede terapötik olarak etkili bir miktarda uygulanmaktadir. Uygulanan gerçek miktar ve uygulama hizi ve zamani bir düzenlemede tedavi edilmekte olan kosulun yapisina ve yayginligina bagli olacaktir. Tedavi reçetesi, örnegin dozaj, zamanlama, vb. hakkindaki kararlar genel uygulayicilarin veya uzmanlarin sorumlulugundadir ve tipik olarak tedavi edilecek rahatsizligi, bireysel hastanin kosulunu, iletim alanini, uygulama yöntemini ve uygulayicilar tarafindan bilinen diger faktörleri dikkate almaktadir. Tekniklere ve protokollere iliskin örnekler Remington Pharmaceutical Sciences yayininda bulunabilmektedir. Mevcut tarifnamenin bilesimleri oral uygulama için bir düzenlemede formüle edilmekte olup, burada aktif bilesikler eksipiyanlarla kullanilabilmektedir ve sindirilebilir tabletler, bukkal tabletler, yuvarlak yassi haplar, kapsüller, iksirler, süspansiyonlar, suruplar, yapraklar ve benzeri formunda kullanilmaktadir. Tabletler, yuvarlak yassi haplar, haplar, kapsüller ve benzeri sunlari içermektedir: sükroz, laktoz veya sakkarin gibi eklenebilen bir tatlandirma ajani veya nane, keklik üzümü yagi veya visne aromasi gibi bir aroma verici ajan. Dozaj birim formu kapsül oldugu zaman yukarida açiklanan türde malzemelere ek olarak bir sivi tasiyici içerebilmektedir. Çesitli baska malzemeler kaplamalar olarak veya dozaj biriminin fiziksel formunu modifiye etmek için bulunabilmektedir. Örnegin tabletler, haplar veya kapsüller sellak, seker veya her ikisi ile kaplanabilmektedir. Surup veya iksir aktif tatlandirma ajani olarak sükroz, koruyucular olarak metil ve propilparabenler, bir boya ve visne veya portakal aromasi gibi aroma verici içerebilmektedir. Ek olarak API sürekli salim, darbeli salim, kontrollü salim veya gecikmeli salim preparasyonlarina ve formülasyonlarina dahil edilebilmektedir. Baska bir düzenlemede "dozaj birimi" terimi aktif bilesenin tek bir birim dozunu içeren bir farmasötik bilesim kismini ifade etmektedir. Burada sunulan açiklamanin amaçlari dogrultusunda bir doz birimi bir tablet veya kapsül gibi ayri bir ürün formunda olabilmektedir veya aktif bilesenin bir birim dozunu içeren bir solüsyonun, süspansiyonun veya benzerinin ölçülebilen bir hacmi olabilmektedir. tedavisi için bir denege tek bir oral uygulama ile uygulanmasi amaçlanan aktif bilesen miktarini ifade etmektedir. Bir dopamin ve/veya serotonin ve/veya histamin reseptörünün araciligini veya baglanmasini içeren bir psikiyatrik kosulun veya rahatsizligin tedavisi burada açiklanan bilesimlerin birim dozlarinin periyodik uygulamasini içermektedir, örnegin bir günde iki veya daha fazla kez bir birim doz, her bir yemekle bir birim doz, her dört saatte veya baska bir aralikta bir birim doz veya günde sadece bir birim doz. Kontrollü veya sürekli salim bilesimleri lipofilik depolardaki (örnegin yag asitleri, mumlar, yaglar) formülasyonlari içermektedir. Ayrica polimerlerle (örnegin poloaksamerler veya poloksaminler) kaplanan partikül bilesimleri bulus tarafindan kapsanmaktadir. Baska bir düzenlemede bir kontrollü salim sistemi terapötik hedefe, baska bir deyisle beyine yakin yerlestirilebilmektedir, dolayisiyla sistemik dozun sadece bir kismini gerektirmektedir (bakiniz, örnegin Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, 1533 [1990]) tarafindan incelemede tartisilmaktadir. Bir düzenlemede bu bilesimler içinde kullanima yönelik tasiyicilar biyolojik olarak uyumlu ve/veya biyolojik olarak parçalanabilirdir. Diger düzenlemelerde formülasyon bir aktif bilesenin salimina iliskin nispeten sabit bir seviye saglayabilmektedir. Diger düzenlemelerde ayrica hemen uygulama üzerine daha hizli bir salim hizi istenebilmektedir. Diger düzenlemelerde aktif bilesiklerin salimi olay ile tetikli olabilmektedir. Aktif bilesiklerin salimini tetikleyen olaylar bir düzenlemede ayni veya baska bir düzenlemede farkli olabilmektedir. Aktif bilesenlerin salimini tetikleyen olaylar neme maruz kalma, düsük pH veya diger farkli düzenlemelerde sicaklik esik degeri olabilmektedir. Bu bilesimin formülasyonu teknikte siradan uzmanlik seviyesi içinde iyi bilinmekte olup, bilinen teknikleri kullanmaktadir. Bu baglamda faydali örnek tasiyieilar poli(laktit-k0-glikolit), poliakrilat, lateks, nisasta, selüloz, dekstran ve benzerinin mikro parçaciklarini içermektedir. Diger örnek ertelenmis salim tasiyicilari bir sivi olmayan hidrofilik çekirdek (örnegin bir çapraz bagli polisakkarit veya oligosakkarit) ve opsiyonel olarak fosfolipitler gibi bir amfifilik bilesik içeren bir harici tabaka içeren supramoleküler biyolojik vektörleri içermektedir. Bir düzenlemede bir sürekli salim formülasyonu içinde bulunan aktif bilesik miktari uygulama alanina, salimin hizina ve beklenen süresine ve tedavi edilecek, baskilanacak veya inhibe edilecek kosulun yapisina bagli olmaktadir. Bir düzenlemede "uygulama" terimi bir denegi burada açiklanan bilesimler ile temas haline getirmeyi ifade etmektedir. Örnegin bir düzenlemede burada açiklanan bilesimler oral uygulama için uygundur, bu sayede denek ile bilesimin temas haline getirilmesi bilesimlerin sindirilmesini içermektedir. Teknikte uzman bir kisi denek ile burada açiklanan bilesimlerin temas haline getirilmesine iliskin yöntemlerin uygulama modlari, yas, önceden bulunan kosullar, denege uygulanan diger ajanlar, semptomlarin yayinligi, denegin agirligi veya kilo alimi egilimi, diger ilaçlara tepki ve benzeri gibi birçok degiskene bagli olacaktir. Bir düzenlemede burada teknikte uzman bir kisi tarafindan takdir edilecegi üzere bir denege mevcut tarifnamenin bilesiklerini uygulamak için yöntemlerde kullanima yönelik mevcut tarifnamenin bilesiklerinin düzenlemeleri açiklanmaktadir. Sentez Yöntemleri Bu tarifnamenin bir Ön ilacinin sentezine yönelik genel bir sema tipik olarak asagidaki adimlardan olusmaktadir: 1. Eger uygulanabilir ise yag asidi üzerindeki sübstitüentlerin korunmasi. 2. Halihazirda aktive edilmis formda degil ise karboksilik grubun aktivasyonu. 3. Aktive edilmis yag asidinin baz mevcudiyetinde ketiyapine eklenmesi veya tersi 4. Eger uygulanabilirse herhangi bir koruyucu grubun uzaklasmasi. Dolayisiyla ve bir düzenlemede burada açiklanan ketiyapinin veya bir aktif metabolitin ve/veya bunun bir aktif türevinin ve en az bir yag asidinin konjuge edilmesine iliskin bir yöntem olup, bir baz mevcudiyetinde bir karboksil aktive edilmis yag asidinin ketiyapin veya bunun aktif metabolitine ve/veya türevine takilmasina; ardindan opsiyonel olarak korunan yag asidi kisminin koruyucu grubunun uzaklastirilmasina, bu sayede ketiyapin veya bunun bir aktif metabolitinin ve/veya bir aktif türevinin ve en az bir yag asidinin konjuge edilmesine iliskin adimlari içermektedir. Yag asidinin karboksilik asit grubu bir düzenlemede uygun miktarlarda konjugat üretmek üzere ketiyapin ile reaksiyona girmek için aktive edilmektedir. Yag asitleri baska bir düzenlemede N-hidroksi sükkinimidlerin (NHS) esterlerinin sentezlenmesi vasitasiyla aktive edilebilmektedir. Diger aktive edici ajanlar asagidakileri içermektedir ancak bunlarla sinirli degildir: N,N'- disiklohekzilkarbodiimid (DCC), N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilkarb0diimid (EDCI), N,N'-diizopropil-karbodiimid (DIC), veya diger karbodiimidler; (benzotriazol-l-iloksi)tris(dimetilamin0)fosf0nyum hekzaflorofosfat (BOP), bromotripirrolidinofosfonyum hekzaflorofosfat (PyB roP), (benzotriazol- l -iloksi)tripirrolidinofosf0riyum hekzailorofosfat (PyBOP) veya diger fosfonyum tabanli ayiraçlar; O-(benzotriazol-l-il)-N,N,N 'N '- tetrametiluronium hekzaflorofosfat (HBTU), 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N' - tetrametiluronium tetrafloroborate (TBTU), floro-N,N,N`,N'- tetrametilformamidinyum hekzailorofosfat (TFFH), N,N,N',N'-tetrametil-O-(N- sükkinimidil)uronyum tetrailoroborat (TSTU) veya diger alüminyum bazli ayiraçlar. Bir veya daha fazla koruyucu grubu ketiyapine kenetlenme ile etkilesebilen herhangi bir ilave reaktif fonksiyonel gruba eklemek gerekebilmektedir. Herhangi bir uygun koruyucu grup fonksiyonel grubun tipine ve reaksiyon kosullarina bagli olarak kullanilabilmektedir. Bir düzenlemede bir koruyucu grup burada açiklanan konjuge edilmis ön ilaçlarin preparasyonlarinda kullanilan bir tiyol, hidroksil, amino veya karboksil grubuna yöneliktir. Uygun koruyucu grup örnekleri asetil (Ac), tert-bütiloksikarbonil (Boc), benziloksikarbonil (Cbz), p- metoksibenzikarbonil (Moz), 9-florenilmetiloksikarbonil (Fmoc), benzil (Bn), p- metoksibenzil (PMB), , tosil (Ts) veya amidleri (asetamidler, ftalamidler, vb. gibi) içermektedir. Diger düzenlemelerde yag asidi kalinti koruyucu grubu asetil, propionil, bütiril, fenilasetil, benzoil, toluil, fenoksiasetil (POA), metoksikarbonil, etoksikarbonil, 2,2,2-trichloro-etoksikarbonil, 2-iodoetoksikarbonil, 4-metoksibenziloksikarbonil, 4-metoksi-2,3,6-trimetilbenzenesulfonyl (Mtr), 2,2,4,6,7- pentametildihydrobenzofuran-S-sülfonil (be) veya 2,2,5,7,8-pentametil-kr0man- 6-sü1f0nildir (Pmc). Ketiyapinin yag asidi konjugatlarinin sentezinin herhangi bir adiminda bir baz gerekebilmektedir. Uygun bazlar 4-metilmorfolin (NMM), 4- (dimetilamino)piridin (DMAP), N,N-diizopropiletilamin, lityum bis(trimetilsili1)amid, lityum diizopropilamid (LDA), herhangi bir alkali metal tert-bütoksit (örnegin potasyum tert-bütoksit), herhangi bir alkali metal hidrit (örnegin sodyum hidrit), herhangi bir alkali metal alkoksit (örnegin sodyum metoksit), trietilamin veya baska tersiyer amin içermektedir ancak bunlarla sinirli degildir. Belirli koruyucu gruplari uzaklastirmak için bir asit gerekebilmektedir. Uygun asitler hidroklorik asit, hidrobromik asit, hidroflorik asit, hidriodik asit, sülfürik asit, fosforik asit, trifloroasetik asit, asetik asit, sitrik asit, metansülfonik asit, p- toluensülfonik asit ve nitrik asit içermektedir ancak bunlarla sinirli degildir. Ketiyapinin herhangi bir yag asidi konjugatinin sentetik semasinda herhangi bir reaksiyon için kullanilabilen uygun solventler aseton, asetonitril, b'i'itanol, kloroform, diklorometan, dimetilformamid (DMF), dimetilsülfoksit (DMSO), dioksan, etanol, etil asetat, dietil eter, heptan, hekzan, metanol, metil tert-bütil eter (MTBE), izopropanol, izopropil asetat, diizopropil eter, tetrahydrofuran, toluen, ksilen veya su içermektedir ancak bunlarla sinirli degildir. Bir düzenlemede burada açiklanan yöntemler kullanilarak konjuge edilen bilesikler bilesimlerde, transdermal iletim sistemlerinde ve burada açiklanan yöntemlerde kullanilmaktadir. Dolayisiyla ve baska bir düzenlemede burada açiklanan bir doymus yag asidine, bir monodoymamis yag asidine, bir polidoymamis yag asidine, bir asetilenik yag asidine, bir sübstitüe edilmis yag asidine, bir heteroatorn içeren yag asidine, bir halka içeren yag asidine, bir çapraz bagli yag asidine veya bunlarin bir kombinasyonuna konjuge edilen ketiyapin, bunun aktif metaboliti ve/veya türevi bir yag asidinin bir baz mevcudiyetinde ketiyapine veya bunun aktif metabolitine ve/veya türevine takilmasi; ardindan Opsiyonel olarak yag asidi kismindaki herhangi bir fonksiyonel kismin koruyucu grubunun uzaklastirilmasi, bu sayede ketiyapinin, bir aktif metabolitinin ve/veya bir aktif türevinin bir yag Asidinin konjuge edilmesini içermektedir. Bir düzenlemede burada açiklanan bilesimler burada açiklanan yöntemleri gerçeklestirmek için kullanilmaktadir. Bir düzenlemede burada açiklanan bilesimler kullanilarak tedavi edilmesi amaçlanan psikiyatrik rahatsizlik bipolar rahatsizliktir (BPD) ve hasta burada açiklandigi üzere konjuge edilmis ketiyapinin daha yüksek biyoyararlanimindan dolayi günlük 375 mg'dan fazla bir doza karsilik gelen, konjuge edilmemis ketiyapinin günlük 375 mg'lik miktardaki bir es molar dozunda konjuge edilmis valproat-ketiyapin almaktadir, bu da Beck-Rafaelsen Mania Skalasini (MAS) ve/veya Montgomery Asberg depresyon siralama Skalasini (MADRS) baslangiçta ve bosaltimda depresif semptomlarda daha fazla farka ve daha kisa süreye neden olmaktadir. Baska bir açida valporik asit fazla doz alimi için artan bir sekilde yaygin bir ajan haline gelmekte olup, burada 5 yildan fazla zamanda meydana gelmeden keskin bir artis vardir (örnegin divalproeks). Bu muhtemelek valproatin klinik kullaniminin daraltilmasinin bir sonucu olup, bipolar ve affektif rahatsizliklari olan hastalarda mod stabilize edici olarak kullanimini içermektedir. Valproik asit akut manik nöbetlerin tedavisi için FDA tarafindan onaylanmistir. Akut manide tepki orani %20-30'luk bir plasebo etkiyle karsilastirildiginda yaklasik %50'dir. Hastalar nispeten hizli bir sekilde tepki vermektedir (1-2 hafta ve siklikla birkaç gün içinde). Valproatin hizli sirküle olan ve karisik nöbetlerde lityumdan daha saglam bir antimanik etkiye sahip oldugu görülmektedir. Bipolar depresyon ile ilgili olarak verimliligine iliskin tutarsiz veriler vardir, burada bazi veriler mani ile karsilastirildiginda indirgenmis etkinlik önermektedir (tepki orani %30'a yakin). Her ne kadar valproatin profilaktik antimanik özelliklere sahip oldugu görülse de bunun profilaktik antidepresan olanlari düsük ila orta derecelidir. Bir düzenlemede valproik asidi ketiyapine burada açiklandigi üzere konjuge etmek valproatin VE ketiyapinin tek bir API mod stabilize edici olarak etkinligini arttiran yeni bir karsilikli ön ilaç API yaratmakta, bunlarin kombinasyonunun fazla doz riskini azaltmaktadir. Dolayisiyla ve bir düzenlemede burada açiklanan yokluk nöbetlerini, tonik-klonik nöbetleri (grand mal), karmasik kismi nöbetleri, ergen miyoklonik epilepsiyi, Lennox-Gastaut sendromu ile baglantili nöbetleri, miyoklonusu, hizli sirküle olan bipolar rahatsizligi, mani ile baglantili bipolar rahatsizligi, depresyon ile baglantili bipolar rahatsizligi veya bunlarin kombinasyonlarini içeren ancak bunlarla sinirli olmayan rahatsizliklarin tedavisine yönelik bir bilesimde valproik aside konjuge olan ketiyapinin ve/veya bunun aktif metabolitinin ve/veya bunun aktif türevinin kullanimidir. Bir düzenlemede "karsilikli ön ilaç" terimi bir düzenlemede kimyasal olarak modifiye edilmis bir terapötik ajani ifade eden "ko-ilaç" terimi ile degistirilebilmekte olup, bu da bir veya iki ilacin ilaç iletimini, metabolizmasini, stabilitesini veya bunlarin bir kombinasyonunu modüle etmek için birbirine kovalent sekilde baglanan iki ilaçtan olusmaktadir. Baska bir düzenlemede ko-ilaç tek bir molekülde birbirine kenetlenen farmakolojik olarak aktif iki ilaçtan olusmaktadir böylece her bir ilaç digerinin bir ön kismi olarak hareket etmektedir. Bir düzenlemede aktif ana ilaçlara biyolojik dönüsümden geçebilen, transdermal valproat-ketiyapin ko-ilacinin kullanim avantaji cilt thrisinin ve ko-ilacin allerjenik potansiyelinin ilave penetrasyon arttiricilarin veya aktif tasima cihazlarinin eklenen toksiklikleri olmadan sadece aktif ana ilaçlarin profilini yansitmaktadir. Cilt ve plazmada esteraz enzimlerinden çok fazla oldugundan dolayi burada açiklanan valproat-ketiyapin konjugati gibi esteraza duyarli baglari olan ko-ilaçlar CS dokusunda ve plazmada aktif ana ilaçlari salmak için bu enzimler tarafindan yarilabilmektedir. Valproik asidin terapötik olarak etkili serum konsantrasyonlari 50 ve 150 mg/mL arasinda degismektedir. Valporik asidin uygulanmasindan kaynakli yan etkiler bir düzenlemede gastrointestinal semptomlari, burada açiklanan valproik asit bilesimlerine konjuge edilen ketiyapin, bunun aktif metaboliti ve/veya aktif türevi kullanilarak ortadan kaldirilabilen, hafifletilebilen veya azatilabilen zararli yan etkilere iliskin diger farkli düzenlemelerde sedasyonu, çarpintiyi, kilo alimini, saç kaybini, kas koordinasyo bozuklugunu, disartrinin veya hepatik transaminazlarin kalici artisini içermektedir. Baska bir düzenlemede burada açiklanan bilesimleri kullanilarak tedavi edilmesi amaçlanan psikiyatrik rahatsizlik sizofrenidir ve hasta burada açiklandigi üzere konjuge edilmis ketiyapinin daha yüksek biyoyararlanimindan dolayi günlük 450 mg'dan fazla bir doza karsilik gelen, konjuge edilmemis ketiyapinin günlük 450 mg'lik miktardaki bir es molar dozunda konjuge edilmis valproat-ketiyapin almaktadir, bu da Kisa Psikiyatrik Degerlendirme Ölçegi (BPRS), Klinik Global Belirti (CGI), Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçegi (PAN SS) ve benzeri kullanilarak baslangiçta ve bosaltimda depresif semptomlarda daha fazla farka ve daha kisa süreye neden olmaktadir. Burada açiklanan bilesimlerin kullanilmasi baska bir düzenlemede psikotik nöbetler arasindaki araliklarin artmasi, nöbetlerin sikliginda azalma ve bir nöbeti takiben bilissel kabiliyetlerde daha az bir kayip ile sonuçlanmaktadir. Bir düzenlemede burada açiklanan terapötik olarak etkili bir miktarda en az bir yag asidine konjuge edilmis ketiyapini, bunun aktif bir metabolitini ve/veya bir aktif türevini, bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren, bir denekteki dopamin reseptörüne(reseptörlerine), serotonin reseptörüne(reseptörlerine), norepinefrin reseptörüne(reseptörlerine) veya bir kombinasyonuna ve/veya permütasyonuna baglanmayi içeren, psikiyatrik bir bozuklugun tedavi edilmesine yönelik bir yöntemde kullanima yönelik bir bilesim olup, denege bilesimin uygulanmasina iliskin adimi içermektedir, böylelikle dopamin reseptörüne(reseptörlerine), serotonin reseptörüne(reseptörlerine), veya norepinefrin reseptörüne(reseptörlerine) veya bir kombinasyonu ve/veya permütasyonuna baglanilir. Bir baska düzenlemede burada açiklanan terapötik olarak etkili bir miktarda en az bir yag asidine konjuge edilmis ketiyapini, bunun aktif bir metabolitini ve/veya bir aktif türevini, bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren, ihtiyaci olan bir denekte sizofreni veya bipolar rahatsizligi tedavi etmeye iliskin bir yöntemde kullanima yönelik bir bilesim olup, denege bilesimin uygulanmasina iliskin adimi içermektedir, böylelikle bir dopamin reseptörüne(reseptörlerine), serotonin reseptörüne(reseptörlerine) veya her ikisine baglanilmakta ve sizofreni veya bipolar rahatsizlik tedavi edilmektedir. Baska bir düzenlemede daha yüksek bagi] biyoyararlanimdan dolayi burada açiklanan rahatsizliklari tedavi etmek için kullanilan birim doz asagiya dogru ayarlanacaktir, bu da yan etkilerin sayisinda ve yayginliginda bir azalmaya neden olacaktir. Bir düzenlemede bir denekte dopamin reseptörüne(reseptörlerine), serotonin reseptörüne(reseptörlerine) veya her ikisine baglanmayi gerektiren rahatsizlik Obsesif-kompulsif rahatsizlik (OCD), travma sonrasi stres rahatsizligi (PTSD), huzursuz bacak sendromu, Otizm, alkolizm, depresyon, uykusuzluk, hiperprolaktinemi veya Tourette sendromudur. Örnek yoluyla huzursuz bacak sendromu (RLS) ergot olmayan dopamin agonistleri ile tedavi edilmis olup, burada ketiyapin dikkate deger etkinlik göstermistir. Bir düzenlemede burada açiklanan bir bilesim olup, bir doymus yag asidine, bir monodoymamis yag asidine, bir polidoymamis yag asidine, bir asetilenik yag asidine, bir sübstitüe edilmis yag asidine, bir heteroatom içeren yag asidine, bir halka içeren yag asidine veya bunlarin bir kombinasyonuna konjuge edilen ketiyapini, bunun bir aktif metabolitini ve/veya aktif türevini, bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya bunlarin kombinasyonlarini içermektedir, ihtiyaci olan bir denekte RLS'nin tedavisine iliskin bir yöntemde kullanima yöneliktir, denege terapötik olarak etkili bir miktarin oral olarak uygulanmasi adimini içermektedir. Benzer sekilde ve baska bir düzenlemede travma sonrasi stres rahatsizligi (PTSD) bir düzenlemede mesleki yetersizlige, psikiyatrik ve medikal morbiditeye ve yaygin psikososyal strese neden olan kronik mental bir hastaligi ifade edilmektedir. PTSD'nin ADB'nin genel nüfusundaki yayginliginin 2006'da %7,8 oldugu tahmin edilmistir. PTSD'nin ana semptomlari rahatsiz edici hatiralar, kabuslar ve geriye dönüsler, umursamaz davranislar ve otonomik uyarilma formunda travmanin yeniden deneyimlenmesini içermektedir. Ana PTSD semptomlarina ek olarak PTSD'si olan hastalar asabiyet, depresyon, agresyon ve dürtüsellik sergilemektedir. PTSD'yi siklikla PTSD'nin nöroregülasyonunda serotoninin rolüne odaklanan yeni girisimler ile tedavi etmek zordur. Nörotransmiter serotonin modu, agresyonu, asabiyeti, anksiyeteyi, uyumayi, ögrenmeyi, nosisepsiyonu, korkuyu ve istahi etkilemektedir. Benzer sekilde dopamin nöro iletim bozuklugunun paranoya, halüsinasyon, artan sasirma tepkisi ve bunlarin kombinasyonundan sorumlu oldugu gösterilmistir. Fizyolojik olarak platelet serotonin alim alanlarinin paroksetin baglanmasi vasitasiyla belirlendigi üzere yogunlugu normal kontroller ile karsilastirildiginda PTSD'si olan hastalarda önemli oranda azalmistir. Klinik çalismalar PTSD semptomlarinin bir 5- HTiA kismi agonist ile tedavisinin faydalarini göstermis olup, ketiyapin metaboliti N-desalkil-ketiyapin bunlarin bir tanesidir. Bir düzenlemede "tedavi etme" terimi bir hastaligin ilerlemesinin ortadan kaldirilmasini, büyük oranda inhibe edilmesini, yavaslatilmasini veya tersine çevrilmesini, bir hastaligin klinik semptomlarinin büyük oranda hafifletilmesini veya bir hastaligin klinik semptomlarinin ortaya çikmasini büyük oranda engellemeyi veya geciktirmeyi ifade etmektedir. Bir düzenlemede burada açiklanan, baska bir düzenlemede burada açiklanan yöntemlerde kullanilan bilesimler ihtiyaci olan bir denege tedavi edilmesi amaçlanan endikasyona özgü olan baska medikasyon ile bir kombinasyon terapisinin parçasi olarak uygulanmaktadir. Teknikte uzman bir kisi burada açiklanan yöntemlerde ve bilesimlerde açiklandigi üzere kombinasyon terapisinin eS zamanli olarak veya arka arkaya uygulanabildigini ve bunlar ayni endikasyon için uygulandigi müddetçe burada saglanan tarifname tarafindan kapsandigini kolaylikla ayirt etmektedir. Dolayisiyla ve belirli yapilanmalarda lityum ve/veya divalproeks burada açiklanan bilesimler ile ek terapiler olarak kullanilmaktadir. Burada açiklanan baska bir düzenleme ketiyapin, bunun aktif metabolitinin ve/Veya aktif türevinin ve/veya bunlarin kombinasyonunun ve valporik asit, gibi bir doymus yag asidinin, bir monodoymamis yag asidinin, bir polidoymamis yag asidinin, bir asetilenik yag asidinin, sübstitüe edilmis bir yag asidinin, bir heteroatom içeren yag asidinin, bir halka içeren yag asidinin, bir çapraz bagli yag asidinin veya bunlarin bir kombinasyonunun bir konjugatinin terapötik olarak etkili bir miktarinin ihtiyaci olan bir denekte serotonin, dopamin veya histamin bozuklugu ile baglantili bir rahatsizligin tedavisi için bir ilacin hazirlanmasinda kullanimidir. Mevcut tarifnamede tekli kullanim spesifik olarak belirtilmesi haricinde çogullari da içermektedir. Bir düzenlemede "denek" terimi bir kosula veya bunun kalintilarina yönelik tedavi ihtiyacinda olan veya bunlara yönelik Süphelenilen bir insan dahil olmak üzere bir memeliyi ifade etmektedir. Denekler köpekleri, kedileri, domuzlari, koyunlari, keçileri, atlari, fareleri, siçanlari ve insanlari içerebilmektedir. "Denek" terimi her açidan normal olan bir bireyi disarida birakmamaktadir. Bir düzenlemede denek bir insan denektir. Burada kullanildigi sekilde "yaklasik" terimi niceliksel açilardan arti veya eksi %5 veya baska bir düzenlemede arti veya eksi %10 veya baska bir düzenlemede arti veya eksi %15 veya baska bir düzenlemede arti veya eksi %20 anlamina gelmektedir. Asagidaki örnekler bulusun tercih edilen düzenlemelerini tam olarak göstermek için sunulmaktadir. Istemler tarafindan kapsanmayan bu örnekler sadece karsilastirma amaçlari dogrultusunda verilmektedir. TR TR TR TR TR TR TR TR

Claims (1)

1.
TR2019/00067T 2010-03-11 2011-03-09 Ketiyapinin yağ asidi konjugatları, bunların yapılmasına ve kullanılmasına yönelik proses. TR201900067T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31297710P 2010-03-11 2010-03-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201900067T4 true TR201900067T4 (tr) 2019-02-21

Family

ID=44560214

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2019/00067T TR201900067T4 (tr) 2010-03-11 2011-03-09 Ketiyapinin yağ asidi konjugatları, bunların yapılmasına ve kullanılmasına yönelik proses.

Country Status (15)

Country Link
US (7) US8900604B2 (tr)
EP (2) EP3476218A1 (tr)
CY (1) CY1121106T1 (tr)
DK (1) DK2544536T3 (tr)
ES (1) ES2705233T3 (tr)
HR (1) HRP20190057T1 (tr)
HU (1) HUE042945T2 (tr)
LT (1) LT2544536T (tr)
PL (1) PL2544536T3 (tr)
PT (1) PT2544536T (tr)
RS (1) RS58335B1 (tr)
SI (1) SI2544536T1 (tr)
SM (1) SMT201900079T1 (tr)
TR (1) TR201900067T4 (tr)
WO (1) WO2011112657A1 (tr)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2448658B1 (en) * 2009-06-26 2014-10-01 BL Technologies, Inc. Non-braided, textile-reinforced hollow fiber membrane
CN107714703A (zh) 2009-12-31 2018-02-23 凯姆制药公司 喹硫平的氨基酸缀合物、其制备和使用方法
RU2605251C2 (ru) 2010-09-15 2016-12-20 БиЭл Текнолоджиз, Инк. Способ изготовления армированных нитями половолоконных мембран вокруг растворимого сердечника
WO2012156877A1 (en) * 2011-05-13 2012-11-22 University Of Manitoba Epicutaneous. skin cancer, basal, squamous, melanoma, collagen, procolla1, mmp1
US9321014B2 (en) * 2011-12-16 2016-04-26 Bl Technologies, Inc. Hollow fiber membrane with compatible reinforcements
US9643129B2 (en) 2011-12-22 2017-05-09 Bl Technologies, Inc. Non-braided, textile-reinforced hollow fiber membrane
US9022229B2 (en) 2012-03-09 2015-05-05 General Electric Company Composite membrane with compatible support filaments
US8999454B2 (en) 2012-03-22 2015-04-07 General Electric Company Device and process for producing a reinforced hollow fibre membrane
ES2654413T3 (es) 2012-08-21 2018-02-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anticuerpos a quetiapina y uso de los mismos
ES2978909T3 (es) 2012-08-21 2024-09-23 Janssen Pharmaceutica Nv Anticuerpos contra haptenos de aripiprazol y uso de los mismos
ES2788716T3 (es) * 2012-08-21 2020-10-22 Janssen Pharmaceutica Nv Anticuerpos para haptenos de quetiapina y uso de los mismos
US9494608B2 (en) 2012-08-21 2016-11-15 Janssen Pharmaceutica Nv Antibodies to olanzapine and use thereof
ES2904838T3 (es) 2012-08-21 2022-04-06 Janssen Pharmaceutica Nv Haptenos de risperidona y paliperidona
TR201816378T4 (tr) 2012-08-21 2018-11-21 Janssen Pharmaceutica Nv Olanzapin haptenleri.
ES2652641T3 (es) 2012-08-21 2018-02-05 Janssen Pharmaceutica Nv Haptenos de aripiprazol y su uso en inmunoensayos
CA2882490A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. Antibodies to paliperidone and use thereof
CN104736565B (zh) 2012-08-21 2019-03-12 詹森药业有限公司 利培酮半抗原的抗体及其用途
CA2882562C (en) 2012-08-21 2019-08-27 Eric Hryhorenko Antibodies to aripiprazole and use thereof
EP3462173B1 (en) 2012-08-21 2021-03-31 Janssen Pharmaceutica NV Antibodies to risperidone and use thereof
ES2822907T3 (es) * 2012-08-21 2021-05-05 Janssen Pharmaceutica Nv Haptenos de quetiapina para su uso en inmunoensayos
AU2013305930B2 (en) 2012-08-21 2017-08-24 Saladax Biomedical Inc. Haptens of paliperidone
JP6389177B2 (ja) 2012-08-21 2018-09-12 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． オランザピンハプテンに対する抗体及びその使用
JP2015529199A (ja) 2012-08-21 2015-10-05 オルソ−クリニカル ダイアグノスティクス，インコーポレイティド パリペリドンハプテンに対する抗体及びその使用
US9227362B2 (en) 2012-08-23 2016-01-05 General Electric Company Braid welding
WO2014057439A2 (en) * 2012-10-13 2014-04-17 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological diseases and its associated complications
JP2016518316A (ja) 2013-03-15 2016-06-23 セルジーン アビロミクス リサーチ， インコーポレイテッド Ｍｋ２阻害剤およびそれらの使用
CN108431040B (zh) 2015-12-17 2022-07-26 詹森药业有限公司 利培酮的抗体及其用途
EP3390455A1 (en) 2015-12-17 2018-10-24 Janssen Pharmaceutica NV Antibodies to quetiapine and use thereof
WO2018018444A1 (en) * 2016-07-27 2018-02-01 Dow Global Technologies Llc Crosslinkable surfactants
WO2018045094A1 (en) * 2016-08-31 2018-03-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Ladderane lipid compounds and liposomes and methods of preparing and using the same
US20210393621A1 (en) 2018-10-26 2021-12-23 The Research Foundation For The State University Of New York Combination serotonin specific reuptake inhibitor and serotonin 1a receptor partial agonist for reducing l-dopa-induced dyskinesia
KR20250069077A (ko) * 2023-11-10 2025-05-19 아주대학교산학협력단 패티케이션 기술을 적용한 쿠에티아핀-지방산 접합체 나노입자 및 이의 장기 지속형 주사제 용도

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4064138A (en) 1975-11-12 1977-12-20 General Mills, Inc. Amino acid derivatives
GB8607684D0 (en) * 1986-03-27 1986-04-30 Ici America Inc Thiazepine compounds
EP0458167B1 (en) * 1990-05-21 1997-04-23 Abbott Laboratories Fatty acid-pulmonary surfactant conjugates
EP0552879B1 (en) 1992-01-21 1998-08-19 Macrochem Corporation Improved iontophoretic administration of drugs
GB9403857D0 (en) 1994-03-01 1994-04-20 Scotia Holdings Plc Fatty acid derivatives
US6623752B1 (en) * 1996-07-02 2003-09-23 Hexal Ag Patch for transdermal application for pergolid
US6197764B1 (en) 1997-11-26 2001-03-06 Protarga, Inc. Clozapine compositions and uses thereof
US5955459A (en) * 1997-11-26 1999-09-21 Neuromedica, Inc. Fatty acid-antipsychotic compositions and uses thereof
US7060708B2 (en) 1999-03-10 2006-06-13 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
GB9922271D0 (en) 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Formulation
US20070225379A1 (en) * 2001-08-03 2007-09-27 Carrara Dario Norberto R Transdermal delivery of systemically active central nervous system drugs
US7427485B2 (en) * 2001-08-31 2008-09-23 The Rockefeller University Method for classification of anti-psychotic drugs
JP4521187B2 (ja) 2001-09-27 2010-08-11 ラモト アット テル アヴィヴ ユニヴァーシティ リミテッド コンジュゲートされた抗精神病薬およびこれらの使用
US7544681B2 (en) * 2001-09-27 2009-06-09 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Conjugated psychotropic drugs and uses thereof
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
US7700561B2 (en) * 2002-02-22 2010-04-20 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
US7393920B2 (en) * 2003-06-23 2008-07-01 Cem Corporation Microwave-assisted peptide synthesis
WO2005002587A1 (en) 2003-07-02 2005-01-13 Astrazeneca Ab Quetiapine metabolite with antipsychotic activity
ES2349091T3 (es) 2003-07-02 2010-12-27 Astrazeneca Ab Metabolito de quetiapina.
US20050158383A1 (en) * 2003-10-21 2005-07-21 Garth Boehm Quetiapine formulations
US20050171088A1 (en) 2004-01-30 2005-08-04 Astrazeneca Ab Treatment of psychoses with dibenzothiazepine antipsychotic
WO2006117675A1 (en) * 2005-01-27 2006-11-09 Ocean Nutrition Canada Ltd. Fatty acid-benzenediol derivatives and methods of making and using thereof
CA2613875C (en) 2005-07-04 2018-09-25 Ramu Krishnan Improved drug or pharmaceutical compounds and a preparation thereof
AU2007212193A1 (en) * 2006-02-09 2007-08-16 University Of Virginia Patent Foundation Bicyclic sphingosine 1-phosphate analogs
JP2010507648A (ja) 2006-10-25 2010-03-11 ラモット アット テル−アビブ ユニバーシティー リミテッド グルタミン酸ｎｍｄａ活性を有する新規向精神薬
CN101616585A (zh) 2006-12-20 2009-12-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 化合物及其用途
CN107714703A (zh) 2009-12-31 2018-02-23 凯姆制药公司 喹硫平的氨基酸缀合物、其制备和使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP2544536A1 (en) 2013-01-16
EP2544536B1 (en) 2018-12-12
US20130158007A1 (en) 2013-06-20
US20170247368A1 (en) 2017-08-31
LT2544536T (lt) 2019-02-25
US9890150B2 (en) 2018-02-13
US9889198B2 (en) 2018-02-13
US20170042906A1 (en) 2017-02-16
CY1121106T1 (el) 2019-12-11
US8900604B2 (en) 2014-12-02
EP3476218A1 (en) 2019-05-01
WO2011112657A1 (en) 2011-09-15
HRP20190057T1 (hr) 2019-03-22
PL2544536T3 (pl) 2019-05-31
US20150044261A1 (en) 2015-02-12
PT2544536T (pt) 2019-01-23
RS58335B1 (sr) 2019-03-29
SI2544536T1 (sl) 2019-03-29
EP2544536A4 (en) 2013-08-14
DK2544536T3 (en) 2019-02-04
US20130045247A1 (en) 2013-02-21
SMT201900079T1 (it) 2019-02-28
US9511149B2 (en) 2016-12-06
US20110223207A1 (en) 2011-09-15
ES2705233T3 (es) 2019-03-22
US20170246301A1 (en) 2017-08-31
HUE042945T2 (hu) 2019-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201900067T4 (tr) Ketiyapinin yağ asidi konjugatları, bunların yapılmasına ve kullanılmasına yönelik proses.
JP5753610B2 (ja) クエチアピンのアミノ酸結合体、その製造法及び使用法
TWI519312B (zh) 脂肪酸菸鹼酸共軛物及其用途
JP6633092B2 (ja) チゾキサニド、その類似体又は塩のプロドラッグを用いる組成物及び治療方法
JP2014015472A (ja) コンジュゲートされた抗精神病薬およびこれらの使用
JP2025163212A (ja) ｄ－アンフェタミン化合物、組成物、ならびにそれを作製および使用するためのプロセス
JP2008545777A5 (tr)
CN1498109A (zh) 膀胱感觉过敏治疗剂
AU2014202425B2 (en) Amino acid conjugates of quetiapine, process for making and using the same
HK40078104A (en) D-amphetamine compounds, compositions, and processes for making and using the same
CN1240363A (zh) 口服给药的药物组合物