RS58335B1 - Konjugati kvetiapina sa masnom kiselinom, proces za njihovo dobijanje i njihova primena - Google Patents

Konjugati kvetiapina sa masnom kiselinom, proces za njihovo dobijanje i njihova primena

Info

Publication number
RS58335B1
RS58335B1 RS20190019A RSP20190019A RS58335B1 RS 58335 B1 RS58335 B1 RS 58335B1 RS 20190019 A RS20190019 A RS 20190019A RS P20190019 A RSP20190019 A RS P20190019A RS 58335 B1 RS58335 B1 RS 58335B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
quetiapine
fatty acid
exemplary embodiment
conjugate
composition
Prior art date
Application number
RS20190019A
Other languages
English (en)
Inventor
Travis Mickle
Sven Guenther
Sanjib Bera
Original Assignee
Kempharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kempharm Inc filed Critical Kempharm Inc
Publication of RS58335B1 publication Critical patent/RS58335B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/36—Seven-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
RELEVANTNE PRIJAVE
[0001] Ova prijava se u pogledu prioriteta i njegovog korišćenja poziva na provizornu prijavu u Sjedinjenim Državama pod rednim brojem 61/312,977, podnetu 11. marta 2010.
STANJE TEHNIKE
[0002] Kvetiapin se koristi u lečenju ozbiljnih mentalnih bolesti u približno 70 zemalja uključujući SAD, Kanadu, većinu zapadnoevropskih zemalja i Japan. Kvetiapin je derivat dibenzotiazepina sa relativno širokim profilom vezivanja za receptor. On ima glavni afinitet za cerebralne serotonergijske (5-HT2A), histaminergijske (HI), i dopaminergijske D1 i D2 receptore, umereni afinitet za α1- i α2-adrenergijske receptore, i mali afinitet za muskarinergijske M1 receptore; on ispoljava suštinsku selektivnost za limbički sistem. Smatra se da je ovaj profil afiniteta za receptore sa relativno velikim afinitetom za 5-HT2A receptor u poređenju sa D2 receptorom, bar delimično, odgovoran za antipsihotičke karakteristike i malu učestanost ekstrapiramidalnih neželjenih dejstava kvetiapina.
[0003] Efikasnost kvetiapina u smanjenju pozitivnih i negativnih simptoma šizofrenije je pokazana u nekoliko kliničkih testiranja sa komparatorima kontrolisanim placebom. Kvetiapin je takođe pokazao robusnu efikasnost za lečenje kognitivnih, anksioznodepresivnih, i agresivnih simptoma kod šizofrenije. Kvetiapin je takođe ispoljio efikasnost i tolerabilnost pri lečenju umerenih do ozbiljnih maničnih epizoda, kao i pri lečenju maloletnika sa opoziciono-odbijajućim poremećajima ili poremećajima ponašanja, i kod gerijatrijske populacije sa demencijom. Podaci pokazuju da je kvetiapin takođe efektivan u lečenju bipolarno depresivnih simptoma bez povećanja rizika od pokretanja maničnih epizoda, i kod graničnog poremećaja ličnosti. U poređenju sa drugim antipsihoticima, kvetiapin ima povoljan profil neželjenih dejstava.
[0004] U kliničkim testiranjima je bilo uočeno samo malo, beznačajno produženje QT intervala. Odgovornost za dobitak težine i novonastala metabolička neželjena dejstva predstavljaju centralni problem kod novih antipsihotika. Zbog svoje efikasnosti i profila tolerancije, kvetiapin je postao veoma korišćen u lečenju šizofrenije i drugih psihijatrijskih poremećaja.
[0005] WO 2008/079838 se odnosi na derivate 11-piperazin-1-ildibenzo[b,f][1,4]tiazepina, farmaceutske kompozicije koje ga sadrže, procese za njegovo dobijanje i metode njegove primene. US 5,955,459 je usmeren na kompozicije masne kiseline konjugovane sa antipsihoticima, pri čemu masne kiseline imaju od 12 do 26 ugljenika. WO 03/026563 se odnosi na konjugate antipsihotičkih lekova i organskih kiselina. WO 2007/004236 je usmeren na farmaceutska jedinjenja i postupke za njihovo dobijanje i usmeren je na modifikaciju relativno nerastvorljivih lekova u veoma rastvorljivi oblik, tako da modifikovana jedinjenja omogućavaju bolju administraciju pomenutih lekova.
[0006] Osim velike varijabilnosti između pojedinaca i dobitka težine, relativno skoro su se pojavili izveštaji o dijabetesu uzrokovanim lečenjem (engl. treatment emergent diabetes, skr. TED), koji je povezan sa hroničnom administracijom kvetiapina. Pored toga, terapeutska doza kvetiapina je relativno visoka, što dovodo do potrebe za proizvodnjom farmaceutskih kompozicija sa relativno visokim koncentracijama aktivnog sastojka (do 60%). Proizvodnja tableta sa tako visokom koncentracijom aktivnog farmaceutskog sastojka (engl. active pharmaceutical ingredient, skr. API) je teška, a naročito zbog loših svojstava tabletiranja API.
[0007] Zbog toga bi poželjna alternativa bila formulacija koja omogućava bolju bioraspoloživost leka i izbegavanje potrebe za ponovljenom administracijom, čime se pomaže pridržavanju režima doziranja od strane inače nevoljnih psihijatrijskih pacijenata. Formulacija bi prvenstveno trebala da ispolji željeni profil oslobađanja koji može smanjiti ukupnu potrebnu terapeutsku dozu i/ili smanjiti neželjena dejstva, kao što su TED i/ili dobijanje težine.
KRATKI SADRŽAJ SUŠTINE PRONALASKA
[0008] Prema prvom aspektu, predmetnim pronalaskom je realizovana kompozicija koja sadrži konjugat 2-(2-(4-(dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-il)piperazin-1-il)etoksi)etanola (kvetiapina) i kaprilne kiseline, njegovu so ili njihovu kombinaciju. U jednom primeru izvođenja prema prvom aspektu, kompozicija ima veću relativnu bioraspoloživost od nekonjugovanog kvetiapina kada se daje oralno. U jednom primeru izvođenja prema prvom aspektu, so konjugata je izabrana iz grupe koja se sastoji od acetata, L-aspartata, bezilata, bikarbonata, karbonata, D-kamzilata, L-kamzilata, citrata, edizilata, formata, fumarata, glukonata, hidrobromida/bromida, hidrohlorida/hlorida, D-laktata, L-laktata, D,L-laktata, D,L-malata, L-malata, mezilata, pamoata, fosfata, sukcinata, sulfata, bisulfata, D-tartrata, L-tartrata, D,L-tartrata, mezo-tartrata, benzoata, gluceptata, D-glukuronata, hibenzata, izetionata, malonata, metilsulfata, 2-napzilata, nikotinata, nitrata, orotata, stearata, tozilata, tiocijanata, acefilinata, aceturata, aminosalicilata, askorbata, borata, butirata, kamforata, kamfokarbonata, dekanoata, heksanoata, holata, cipionata, dihloroacetata, edentata, etil sulfata, furata, fuzidata, galaktarata (mukata), galakturonata, galata, gentizata, glutamata, glutarata, glicerofosfata, heptanoata (enantata), hidroksibenzoata, hipurata, fenilpropionata, jodida, ksinafoata, laktobionata, laurata, maleata, mandelata, metansufonata, miristata, napadizilata, oleata, oksalata, palmitata, pikrata, pivalata, propionata, pirofosfata, salicilata, salicilsulfata, sulfosalicilata, tanata, tereftalata, tiosalicilata, tribrofenata, valerata, valproata, adipata, 4-acetamidobenzoata, kamzilata, oktanoata, estolata, ezilata, glikolata, tiocijanata, undecilenata i njihove smeše. U jednom primeru izvođenja prema prvom aspektu, kompozicija je formulisana za oralnu, sublingvalnu, transdermalnu, intratekalnu ili supozitorijalnu administraciju. Kada je kompozicija formulisana za oralnu administraciju, onda je kompozicija prvenstveno tableta, kapsula, kapleta, pilula, prašak, pastila, lozenga, prašak razmućen u vodi, tečni rastvor, suspenzija, emulzija, eliksir ili oralni tanki film (OTF). U jednom primeru izvođenja prema prvom aspektu, konjugat, njegova so ili njihova kombinacija su prisutni u količini od između oko 1 mg i oko 2000 mg po pojedinačnoj dozi, kao što je između oko 150 i oko 800 mg po pojedinačnoj dozi, pri čemu je količina po pojedinačnoj dozi prvenstveno bazirana na sadržaju kvetiapina u konjugatu, njegovoj soli ili njihovoj kombinaciji. U jednom primeru izvođenja prema prvom aspektu, kompozicija dalje sadrži jedan ili više od sledećih: litijum, divalproeks, adjuvansi, antiadherenti, veziva, prevlake, sredstva za raspadanje, punioci, arome i boje, glidanti, lubrikanti, konzervansi, sorbenti, zaslađivači ili njihova kombinacija. U jednom primeru izvođenja prema prvom aspektu, konjugat kvetiapina i kaprilne kiseline ima sledeću strukturu:
Prema drugom aspektu, predmetnim pronalaskom je realizovana kompozicija prema prvom aspektu za primenu u lečenju psihijatrijskog poremećaja kod subjekta.
Psihijatrijski poremećaj može biti najmanje jedan od šizofrenije, bipolarnog poremećaja, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, post-traumatskog stresnog poremećaja, sindroma nemirnih nogu, autizma, alkoholizma, depresije, nesanice, Turetovog sindroma ili njihove kombinacije, pri čemu je, u jednom primeru izvođenja, subjekt čovek ili sisar ili subjektu nije dijagnostikovana šizofrenija ili bipolarni poremećaj.
[0009] Prema trećem aspektu, predmetnim pronalaskom je realizovan konjugat kvetiapina i kaprilne kiseline koji ima sledeću strukturu:
ili so pomenutog konjugata.
[0010] Predmetno otkrivanje je usmereno na novu klasu prolekova kvetiapina koji mogu biti sintetizovani hemijskom konjugacijom masnih kiselina sa kvetiapinom. Hemijska veza između ova dva radikala je uspostavljena, prema jednom aspektu, reakcijom primarne hidroksilne funkcionalnosti kvetiapina ili bilo kog od njegovih aktivnih metabolita ili nevezujućih elektrona njegovih aktivnih metabolita sa karboksilnom grupom masnih kiselina, čime se stvara estarski konjugat ili tercijarni amidni konjugat.
[0011] U jednom primeru izvođenja, otkrivanje opisuje kompoziciju za lečenje psihijatrijskog poremećaja kao što su šizofrenija, bipolarni poremećaj, opsesivnokompulzivni poremećaj, post-traumatski stresni poremećaj, sindrom nemirnih nogu, autizam, alkoholizam, depresija, nesanica ili Turetov sindrom kod subjekta, koja sadrži konjugat 2-(2-(4-(dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-il) piperazin-1-il)etoksi)etanola (kvetiapina), i kaprilne kiseline. U sledećem primeru izvođenja, kompozicija je formulisana za oralnu, sublingvalnu, transdermalnu, intratekalnu ili supozitornu administraciju, pri čemu su kvetiapin i masna kiselina prisutni u kompoziciji u količini od oko 1 do oko 2000 mg/dozi bazirano na ekvimolarnoj težini nekonjugovanog kvetiapina, ili nekonjugovanog aktivnog metabolita. Oralna administracija se u izvesnim primerima izvođenja izvodi korišćenjem tablete, kapsule, kaplete, pilule, praška, pastile, lozenge, praška razmućenog u vodi, tečnog rastvora, suspenzije, emulzije, eliksira ili oralnog tankog filma (OTF), pri čemu svaki diskretni primer izvođenja predstavlja način oralne administracije.
[0012] U sledećem primeru izvođenja, otkrivanje opisuje kvetiapin konjugovan sa najmanje jednom masnom kiselinom kao što je prikazano formulom I:
njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili njihovu kombinaciju, pri čemu je "R" kaprilna kiselina.
[0013] U sledećem primeru izvođenja, otkrivanje opisuje postupak konjugacije kvetiapina i kaprilne kiseline, koji sadrži korake: u prisustvu baze, kao što je 4-metilmorfolin (NMM) ili 4-(dimetilamino)piridin (DMAP), vezivanje masne kiseline, pri čemu masna kiselina ima opciono zaštićeni funkcionalni radikal u sebi, sa kvetiapinom, čime je funkcionalizovana masna kiselina zaštićena sa tercbutiloksikarbonilom (Boc) u jednom primeru izvođenja; što je praćeno deprotekcijom funkcionalizovanog radikala na masnoj kiselini, čime se konjuguju kvetiapin i najmanje jedna masna kiselina.
[0014] U jednom primeru izvođenja, otkrivanje opisuje postupak za povećanje relativne bioraspoloživosti kvetiapina, koji sadrži korak konjugacije kvetiapina sa najmanje jednom masnom kiselinom, čime se modulišu hidrofobnost, rastvorljivost, poboljšava apsorpcija, menjaju metaboličke putanje ili njihova kombinacija konjugovanog kvetiapina, što u izvesnim primerima izvođenja rezultuje većim maksimumom uočene koncentracije u krvnoj plazmi (Cmax) i/ili površinom ispod krive (AUC) i/ili dužom ili sličnom dužinom vremena posle administracije (Tmax) u kojoj se pojavljuju Cmax vrednosti u poređenju sa onima koje stvara nekonjugovani kvetiapin kada se daje u ekvimolarnim dozama. Povećana bioraspoloživost takođe može rezultovati: smanjenjem varijabilnosti između pojedinaca u jednom primeru izvođenja; smanjenjem broja i/ili količine aktivnih, neaktivnih, toksičnih ili netoksičnih metabolita; povećanjem broja i/ili količine aktivnih metabolita stvorenih nekonjugovanim kvetiapinom ili njegovim aktivnim metabolitom u drugim diskretnim primerima izvođenja sa ishodom povećanja bioraspoloživosti zbog konjugacije kvetiapina ili aktivnog metabolita i najmanje jedne masne kiseline.
[0015] U sledećem primeru izvođenja, otkrivanje opisuje kompoziciju koja sadrži terapeutski efektivnu količinu od oko 1-2000 mg/dozi na bazi ekvimolarne težine nekonjugovanog API kvetiapina konjugovanog sa najmanje jednom masnom kiselinom njegove farmaceutski prihvatljive soli, za primenu u metodu lečenja psihijatrijskog poremećaja koji zahteva vezivanje dopaminskog, odnosno dopaminskih receptora, serotoninskog, odnosno serotoninskih receptora, ili histaminskog, odnosno histaminskih receptora ili njihove kombinacije ili permutacije kod subjekta, kao što je čovek ili životinja, koji sadrži korak oralne, intratekalne, transdermalne ili rektalne administracije kompozicije subjektu, čime se vezuje dopaminski receptor, serotoninski receptor, histaminski receptor ili bilo koja permutacija njihove kombinacije. U jednom primeru izvođenja, otkrivanje opisuje kompoziciju koja sadrži terapeutski efektivnu količinu kvetiapina konjugovanog sa najmanje jednom masnom kiselinom, njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, za primenu u metodu lečenja šizofrenije ili bipolarnog poremećaja kod subjekta kome je to potrebno, koji sadrži korak davanja kompozicije subjektu, čime se vezuje za dopaminski receptor, serotoninski receptor, ili oba i lečenje šizofrenije ili bipolarnog poremećaja.
[0016] U jednom primeru izvođenja, otkrivanje opisuje transdermalni terapeutski sistem sa konjugatom kvetiapina, koji sadrži rezervoar konjugata kvetiapina koji se u suštini sastoji od a) sredstva za želiranje izabranog iz grupe koja se sastoji od karbomera, karboksietilena, poliakrilne kiseline, derivata celuloze, etil celuloze, hidroksipropil metil celuloze, etil hidroksietil celuloze, karboksimetil celuloze, hidroksipropil celuloze, hidroksietil celuloze, prirodnih guma, arabike, ksantana, guar gume, alginata, derivata polivinilpirolidona, kopolimera polioksietilena polioksipropilena, hitosana, polivinil alkohola, pektina, ili veegume; i b) kvetiapina, njegovog aktivnog metabolita ili derivata i njegovih terapeutski prihvatljivih soli, i njihovih smeša; konjugovanog sa najmanje jednom ovde opisanom masnom kiselinom koja funkcioniše kao poboljšavač prodiranja. U jednom primeru izvođenja, masna kiselina koja funkcioniše kao poboljšavač prodiranja je masna kiselina kratkog lanca (SCFA), kao što je buterna kiselina, masna kiselina srednjeg lanca (MCFA), kao što je kaprilna kiselina, masna kiselina dugog lanca (LCFA), kao što je oleinska kiselina, ili njihova kombinacija. U sledećem primeru izvođenja, masna kiselina koja funkcioniše kao poboljšavač prodiranja je zasićena masna kiselina, mononezasićena masna kiselina, polinezasićena masna kiselina, acetilenska masna kiselina, supstituisana masna kiselina, masna kiselina koja sadrži heteroatom, ili masna kiselina koja sadrži prsten, ili njihova kombinacija. U sledećem primeru izvođenja, masna kiselina koja funkcioniše kao poboljšavač prodiranja je masna kiselina koja je funkcionalizovana da bude umrežena sa najmanje jednom drugom funkcionalizovanom masnom kiselinom koja je opciono konjugovana sa kvetiapinom, njegovim aktivnim metabolitom ili derivatom, ili njihovom kombinacijom. U sledećem primeru izvođenja, umrežene masne kiseline, od kojih su bar neke konjugovane sa kvetiapinom, njegovim metabolitom ili derivatom, ili njihovom kombinacijom, obrazuju polimerni gel. Prema sledećem aspektu, umrežena masna kiselina je polinezasićena masna kiselina, kao što je α-linolenska kiselina, polihidroksi masna kiselina, i masna kiselina koja sadrži epoksi ili njihova kombinacija. U jednom primeru izvođenja, transdermalni sistem dalje sadrži nepropusnu potporu i propusnu membranu smeštenu između matrice za oslobađanje i mesta od interesa na koži subjekta u obliku transdermalnog flastera sa nepropusnim pokrivnim slojem i uklonjivim zaštitnim slojem, pri čemu su konjugat kvetiapina ili njegov aktivni metabolit i/ili aktivni derivat i najmanje jedna od zasićenih masnih kiselina, mononezasićenih masnih kiselina, polinezasićenih masnih kiselina, acetilenskih masnih kiselina, masnih kiselina koje sadrže heteroatom, masnih kiselina koje sadrže prsten, umreženih masnih kiselina, njegove soli, njegovog derivata ili njihove kombinacije prisutna u količini koja stvara koncentracije kvetiapina u plazmi, njegovog aktivnog metabolita i/ili njegovog aktivnog derivata između oko 89% i oko 115% koncentracija u plazmi ostvarenih posle oralne administracije količine između oko 1 mg i oko 3000 mg po pojedinačnoj dozi.
[0017] U sledećem primeru izvođenja, otkrivanje opisuje primenu terapeutski efektivne količine konjugata kvetiapina, njegovog aktivnog metabolita i/ili aktivnog derivata i/ili njihove kombinacije; i zasićene masne kiseline, kao što je valproinska kiselina, mononezasićena masna kiselina, polinezasićena masna kiselina, acetilenska masna kiselina, masna kiselina koja sadrži heteroatom, masna kiselina koja sadrži prsten, umrežena masna kiselina ili njihove kombinacije; u pripremi leka za lečenje poremećaja povezanog sa disfunkcijom serotonina, dopamina ili histamina kod subjekta kome je to potrebno.
KRATKI OPIS SLIKA NACRTA
[0018] Pronalazak će biti bolje shvaćen na osnovu čitanja sledećeg detaljnog opisa uzetog zajedno sa slikama nacrta i primerima, u kojima se odgovarajuće pozivne oznake upotrebljavaju za označavanje odgovarajućih elemenata ili zaključaka, i na kojima:
Slika 1 prikazuje oralnu PK pacovsku studiju upoređivanja koncentracija kvetiapina u plazmi ostvarenih nekonjugovanim kvetiapinom i konjugatima valerijanske kiseline (valerat-QTP) i kaprilne kiseline (kaprilat-QTP);
Slika 2 prikazuje oralnu PK pacovsku studiju upoređivanja koncentracija kvetiapina u plazmi ostvarenih nekonjugovanim kvetiapinom i konjugatom kaproinske kiseline (kaproat-QTP); referentni primer.
Slika 3 prikazuje oralnu PK pacovsku studiju upoređivanja koncentracija kvetiapina u plazmi ostvarenih nekonjugovanim kvetiapinom i konjugatom kaprinske kiseline (kaprat-QTP); referentni primer.
Slika 4 prikazuje oralnu PK pacovsku studiju upoređivanja koncentracija kvetiapina u plazmi ostvarenih nekonjugovanim kvetiapinom i konjugatom buterne kiseline (butirat-QTP); referentni primer.
Slika 5 šematski prikazuje proces sinteze konjugata masne kiseline-kvetiapina.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0019] U jednom primeru izvođenja, otkrivanje opisuje kompozicije konjugata kvetiapina, njihovu sintezu i primenu. U sledećem primeru izvođenja, otkrivanje opisuje konjugate kvetiapina sa masnom kiselinom, njihove sinteze i primenu u terapeutskim kompozicijama za lečenje psihijatrijskih poremećaja. Kvetiapin:
je atipični antipsihotik u potklasi višestruko delujućih receptorski-usmerenih antipsihotika (MARTA). Kao takav, on ispoljava antagonističku aktivnost na dopaminske D2 i D1 receptore, serotoninske 5-HT2 i 5-HT1A receptore, adrenergijske α1 i α2 receptore i histaminski H1 receptor. Dok se smatra da je modulacija dopaminskih i serotoninskih receptora odgovorna za terapeutsku aktivnost kvetiapina, afinitet kvetiapina za histaminske i adrenergijske receptore može izazvati neka od njegovih neželjenih dejstava, a naročito njegove somnolentne i hipotenzivne efekte.
[0020] Kvetiapin je trenutno odobren za sledeće indikacije:
• Akutno lečenje i lečenje održavanja šizofrenije.
• Akutne depresivne epizode povezane sa bipolarnim poremećajem.
• Akutno manične ili mešovite epizode povezane sa bipolarnim I poremećajem kao monoterapija i kao pomoćna za terapiju litijumom ili divalproeksom.
• Lečenje održavanja bipolarnog I poremećaja kao pomoćna terapija za litijum ili divalproeks.
[0021] Kvetiapin je takođe ispoljio prihvatljivu efikasnost u nekim indikacijama za koje nije odobren, a koje obuhvataju opsesivno-kompulzivni poremećaj, post-traumatski stresni poremećaj, sindrom nemirnih nogu, autizam, alkoholizam, depresiju i Turetov sindrom. On se upotrebljava kao sedativ za pacijente sa poremećajima spavanja ili anksioznim poremećajima.
[0022] U jednom primeru izvođenja, ovde opisane kompozicije koje sadrže prolekove se mogu davati za lečenje šizofrenije ili bipolarnog poremećaja ili za bilo koje stanje koje može zahtevati blokiranje dopaminskih ili serotoninskih receptora.
[0023] Izraz "prolek", kada se ovde koristi, u jednom primeru izvođenja se odnosi na metabolički prekursor jedinjenja ovde opisanog konjugovanog kvetiapina, koji je farmaceutski prihvatljiv. Prolek može biti neaktivan kada se daje subjektu, ali se in vivo pretvara u aktivno jedinjenje. U jednom primeru izvođenja, izraz "aktivni metabolit" se odnosi na metabolički produkt kvetiapina koji je farmaceutski prihvatljiv i efektivan. U sledećem primeru izvođenja, izraz "aktivni metabolit" se odnosi na metabolički produkt kvetiapina koji je efektivan za ublažavanje, lečenje ili prevenciju šizofrenije, bipolarnog poremećaja, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, posttraumatskog stresnog poremećaja, sindroma nemirnih nogu, autizma, alkoholizma, depresije, nesanice ili Turetovog sindroma.
[0024] Prolekovi su često korisni jer u nekim primerima izvođenja mogu da se lakše daju ili prerađuju od roditeljskog leka. Oni mogu, na primer, biti bioraspoloživi putem oralne administracije, dok roditelj to nije. Prolek takođe može imati poboljšanu rastvorljivost u farmaceutskim kompozicijama u odnosu na roditeljski lek. Primer izvođenja proleka bi bio masna kiselina kratkog lanca, kao što je buterna kiselina vezana za primarnu hidroksilnu grupu kvetiapina, pri čemu se masna kiselina kratkog lanca metaboliše tako da otkriva aktivni radikal. U izvesnim primerima izvođenja, posle in vivo administracije, prolek se hidrolitički pretvara u biološki, farmaceutski ili terapeutski aktivniji oblik jedinjenja. U izvesnim primerima izvođenja, prolek se enzimski metaboliše putem jednog ili više koraka ili procesa u biološki, farmaceutski ili terapeutski aktivni oblik jedinjenja. Da bi se proizveo prolek, farmaceutski aktivno jedinjenje se modifikuje tako da se aktivno jedinjenje regeneriše posle in vivo administracije. Prolek je prilagođen tako da menja metaboličku stabilnost ili transportne karakteristike leka u izvesnim primerima izvođenja, da maskira, ublažava ili smanjuje neželjene efekte ili toksičnost, da poboljšava aromu leka ili da menja druge karakteristike ili svojstva leka.
[0025] U sledećem primeru izvođenja, izraz "aktivni metabolit" se odnosi na biološki aktivni derivat jedinjenja koje se formira kada se jedinjenje metaboliše. Izraz "metaboliše" se odnosi u jednom primeru izvođenja na skup procesa (uključujući, ali bez ograničavanja na reakcije hidrolize i reakcije katalizovane enzimima, kao što su oksidacione reakcije, reakcije deesterifikacije i/ili reakcije proteolize) kojima se specifična supstanca menja od strane organizma. Shodno tome, enzimi mogu dovesti do specifičnih strukturnih promena jedinjenja. U jednom primeru izvođenja, citohrom P450 (CYP) katalizuje različite oksidativne i reduktivne reakcije, dok su neke izoforme, kao što je CYP3A4, uključene u de-esterifikaciju. Dalje informacije o metabolizmu se mogu dobiti iz The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. izdanje, McGraw-Hill (1996). Metaboliti ovde opisanih jedinjenja se mogu identifikovati bilo administracijom jedinjenja domaćinu pod uslovima koji omogućavaju određivanje aktivnosti metabolita i analizu uzoraka tkiva domaćina, ili inkubacijom jedinjenja sa ćelijama jetre in vitro i analizom rezultujućih jedinjenja. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje se metaboliše u farmakološki aktivne metabolite.
[0026] U sledećem primeru izvođenja, masne kiseline konjugovane sa kvetiapinom stvaraju estarske prolekove koji mogu osloboditi aktivni antipsihotik. Ovde opisani prolekovi menjaju farmakologiju, farmakokinetiku i/ili metabolizam kvetiapina. Kao rezultat ovoga, zahvaljujući izboru podesne masne kiseline, povećava se bioraspoloživost kvetiapina. U jednom primeru izvođenja, profil neželjenih dejstava i varijabilnost između pojedinaca u pogledu koncentracija aktivnog sastojka u plazmi su poboljšani ili smanjeni.
[0027] U jednom primeru izvođenja, ovde je opisana nova klasa prolekova kvetiapina, koja se sintetizuje hemijskom konjugacijom masnih kiselina sa kvetiapinom. Hemijska veza između ova dva radikala se uspostavlja reakcijom primarne hidroksilne funkcionalnosti kvetiapina sa karboksilnom grupom masnih kiselina, čime se stvara estarski konjugat. U sledećem primeru izvođenja, masne kiseline u kontekstu ovde opisanih prolekova se takođe nazivaju "ligandima" koji su vezani za roditeljski molekul (tj. kvetiapin).
[0028] U jednom primeru izvođenja, konjugati kvetiapina i zasićene masne kiseline obrazuju novu klasu lekova gde su i roditelj i ligand aktivni farmaceutski sastojci (engl. active pharmaceutical ingredients, skr. API), a njihova konjugacija stvara sinergijski efekat u pogledu njihove efikasnosti, smanjena neželjena dejstva i slično.
[0029] Shodno tome i u sledećem primeru izvođenja ovde je opisana kompozicija za lečenje psihijatrijskog poremećaja kod subjekta, koja sadrži konjugat 2-(2-(4-(dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-il)piperazin-1-il)etoksi)etanola (kvetiapina) i masne kiseline, njegovu so, ili njihovu kombinaciju.
[0030] U zavisnosti od masnih kiselina konjugovanih sa kvetiapinom, formirani prolek mogu biti neutralni, slobodno kiselinski, slobodno bazni ili farmaceutski prihvatljivi anjonski ili katjonski oblici soli ili smeša soli sa bilo kojim odnosom između pozitivnih i negativnih komponenata. Ovi oblici soli obuhvataju, ali nisu ograničeni na: acetat, L-aspartat, bezilat, bikarbonat, karbonat, D-kamzilat, L-kamzilat, citrat, edizilat, format, fumarat, glukonat, hidrobromid/bromid, hidrohlorid/hlorid, D-laktat, L-laktat, D,L-laktat, D,L-malat, L-malat, mezilat, pamoat, fosfat, sukcinat, sulfat, bisulfat, D-tartrat, L-tartrat, D,L-tartrat, mezo-tartrat, benzoat, gluceptat, D-glukuronat, hibenzat, izetionat, malonat, metilsulfat, 2-napzilat, nikotinat, nitrat, orotat, stearat, tozilat, tiocijanat, acefilinat, aceturat, masni salicilat, askorbat, borat, butirat, kamforat, kamfokarbonat, dekanoat, heksanoat, holat, cipionat, dihloroacetat, edentat, etil sulfat, furat, fuzidat, galaktarat (mukat), galakturonat, galat, gentizat, glutamat, glutarat, glicerofosfat, heptanoat (enantat), hidroksibenzoat, hipurat, fenilpropionat, jodid, ksinafoat, laktobionat, laurat, maleat, mandelat, metansufonat, miristat, napadizilat, oleat, oksalat, palmitat, pikrat, pivalat, propionat, pirofosfat, salicilat, salicilsulfat, sulfosalicilat, tanat, tereftalat, tiosalicilat, tribrofenat, valerat, valproat, adipat, 4-acetamidobenzoat, kamzilat, oktanoat, estolat, ezilat, glikolat, tiocijanat, i undecilenat.
[0031] U ovde opisanim kompozicijama i postupcima, sintetizovani prolekovi su namenjeni za razlaganje enzimski, putem hidrolize ili na neki drugi način in vivo na kvetiapin i odgovarajuće masne kiseline ili njihove metabolite. Masne kiseline se prvenstveno smatraju opšte prihvaćenim kao bezbedne (engl. Generally Regarded As Safe, skr. GRAS) ili netoksičnim u oslobođenim koncentracijama.
[0032] Bez ograničavanja obima ovog otkrivanja, primeri masnih kiselina obuhvataju uobičajene prirodne zasićene masne kiseline opšte formule CnH2n+1COOH i dužine lanca od C4 do C30. U sledećem primeru izvođenja masne kiseline konjugovane sa kvetiapinom imaju kratke do srednje dužine lanaca od C2 do C8.
Masne kiseline
[0033] Mada ovo otkrivanje nije ograničeno na prirodne masne kiseline, u jednom primeru izvođenja se izraz "masne kiseline" odnosi na karboksilne kiseline koje su srodne ili se nalaze u svom esterifikovanom obliku u biljkama i životinjama.
Definicije
[0034] je definisan kao višečlani skup ostataka čiji članovi mogu biti bilo koji supstituenti navedeni u ovde datim tabelama. je višečlani skup, tj. on može sadržati više identičnih elemenata koji su u ovom slučaju hemijski supstituenti (npr. dve metil grupe). Parametri m i m’ sa m=| | i m’=| ’| su brojevi članova specifičnih skupova sa ponavljanjem i ’ i zbog toga opisuju broj elemenata u i ’. Parametri a, m, m’, n, n’, p, q, x, x’, y, y’ su celi brojevi.
p opisuje broj dvostrukih veza, a q broj trostrukih veza u datom ugljeničnom lancu.
Klase masnih kiselina
[0035] Masne kiseline sa linearnim/razgranatim lancem:
Opšta formula:
n≥2q+p+1, p≥0, q≥1,
Ugljenični lanac bez supstituenta ( ={H})
Opšta formula: CnH2(n-p-2q)+1-CO2H
n≥2q+p+1, p≥0, q≥0
Zasićene masne kiseline:
Opšta formula: CnH2n+1-CO2H
n≥1
Mononezasićene masne kiseline (cis ili trans):
Opšta formula: CnH2n-1-CO2H
n≥2
Polinezasićene masne kiseline (bilo cis/trans):
Opšta formula: CnH2(n-p)+1-CO2H
n≥p+1, p≥2
Acetilenske masne kiseline (bilo cis/trans):
Opšta formula: CnH2(n-p-2q)+1-CO2H
n≥2q+p+1, p≥0, q≥1
[0036] Ugljenični lanac sa supstituentom, odnosno supstituentima (<R>≠{H})
Opšta formula: CnH2(n-p-2q)-m+1<R>-CO2H n≥2q+p+1, p≥0, q≥1, 2(n-p-2q)+1≥m=|<R>|≥1 Alkil grupa: alkil ∈ R
Hidroksilna grupa: OH ∈R
Karboksilna grupa: CO2H ∈R
Sulfatna grupa: SO4H ∈R
Metoksi grupa: OCH3∈R
Acetoksi grupa: OCOCH3∈R
Aldehidna grupa: CHO ∈R
Halogeni: bilo koji od F, Cl, Br, I ∈R
Nitro grupa: NO2∈R
[0037] Ugljenični lanac sa divinil etarskom funkcijom: Opšta formula:
[0038] Ugljenični lanac koji sadrži sumpor: Opšta formula:
[0039] Ugljenični lanac sa keto grupom: Opšta formula:
[0040] Masne kiseline koje sadrže prsten: Ciklopropanski prsten: Opšta formula:
Ciklopropenski prsten:
[0041]
Epoksi prsten:
[0042]
Laderani:
[0043]
i 0
5- i 6-člani prstenovi:
cikloheksil/cikloheksenil prstenovi:
Isprekidana linija označava prisustvo jednostruke ili dvostruke veze.
Furanski prsten:
R<1>, R<2>= H, CH3 ili CO2H
Primeri masnih kiselina
[0046] Bez ograničavanja obima ovog otkrivanja, ovde su opisani primeri izvođenja masnih kiselina koje mogu biti vezane za kvetiapin estarskom vezom da bi se formirali novi entiteti prolekova.
[0047] U sledećim primerima izvođenja "skraćena oznaka" je skraćena formula koja opisuje strukturu masnih kiselina. Kraj ove formule (posle "-") pokazuje broj ugljenika u n-karboksilno-kiselinskom lancu praćen brojem dvostrukih veza (u formatu c:d). Supstituenti na jezgru ugljeničnog lanca su izraženi brojem i slovnim kodom u opadajućem numeričkom redu na početku formule. Broj pokazuje poziciju supstituenta na n-ugljeničnom lancu (numeracija počinje karboksilnom grupom), a slovni kod tip supstituenta.
[0048] Definicije slovnih kodova su: c=cis, t=trans, e=dvostruka veza sa nedefinisanom stereohemijom, y=trostruka veza, m=metil, h=hidroksil, dioic=dikarboksilna kiselina, Md=metiliden, a=alkil, Sul=sulfat, OMe=metoksi, OAc=acetoksi, o=okso, F=fluoro, Cl=hloro, Br=bromo, Nitro=nitro, k=keto; premošćavajući atomi koji obrazuju 3-člane prstenove u okviru n-ugljeničnog lanca su prikazani kao: X-Yepoksi=kiseonik premošćavajući ugljenici na poziciji X i Y, X-YM=metilen premošćavajući zasićeni ugljenici na poziciji X i Y (ciklopropil), X-Ye=metilen premošćavajući nezasićeni ugljenici na poziciji X i Y (ciklopropenil).
[0049] Na kraju formule (u zagradama) je prikazan položaj prve dvostruke veze polazeći od ω-ugljenika n-karboksilne kiseline (u formatu n-d).
Tabela I: Zasićene masne kiseline
Tabela II: Mononezasićene masne kiseline
Tabela III: Polinezasićene masne kiseline
Tabela IV: Acetilenske masne kiseline
Tabela V: Supstituisane masne kiseline
Tabela VI: Masne kiseline koje sadrže heteroatom
Tabela VII: Masne kiseline koje sadrže prsten
[0050] U jednom primeru izvođenja, masna kiselina konjugovana sa kvetiapinom, njegovim aktivnim metabolitom ili derivatom upotrebljenim u ovde opisanim kompozicijama, sistemima i postupcima je kaprilna kiselina. Shodno tome i u jednom primeru izvođenja, ovde je opisana kompozicija za lečenje psihijatrijskog poremećaja kod pacijenta, koja sadrži konjugat 2-(2-(4-(dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-il)piperazin-1-il)etoksi)etanola (kvetiapina) i najmanje jednu zasićenu masnu kiselinu.
[0051] U jednom primeru izvođenja, masna kiselina je kaprilna kiselina i konjugat je 2-(2-(4-(dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-il)piperazin-1-il)etoksi)etil kaprilat, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njihova kombinacija.
[0052] Prolekovi kvetiapina koji su estri masnih kiselina koji su gore opisani se mogu davati oralno, a aktivni lek se oslobađa posle hidrolize u telu. U jednom primeru izvođenja, ove prolekove lako prepoznaju fiziološki sistemi, jer se vezani radikali masnih kiselina pojavljuju u prirodi ili imitiraju jedinjenja koja se pojavljuju u prirodi. Kao rezultat ovoga, ovde opisani prolekovi se hemijski hidrolizuju, enzimski ili kombinacijom hemijskih i enzimskih procesa; i oslobađaju kvetiapin. U sledećem primeru izvođenja ovde opisane kompozicije koje sadrže prolekove su farmakološki neaktivne, imaju farmakološku aktivnost koja je ograničena ili drugačiju od roditeljskog leka, i shodno tome, u izvesnim primerima izvođenja, mogu slediti metaboličku putanju koja se razlikuje od kvetiapina. Prema sledećim aspektima, i kvetiapin, i masna kiselina su terapeutski aktivni u subjektu.
[0053] U sledećem primeru izvođenja, izraz "prolek" se odnosi na oblik prekursora ili derivata farmaceutski aktivne supstance koji prenosi veću bioraspoloživost kvetiapinu u poređenju sa roditeljskim lekom i može da se enzimski ili hidrolitički aktivira ili pretvori u aktivniji roditeljski oblik. U jednom primeru izvođenja, kompozicije koje sadrže ovde opisane prolekove bi oslobađale kvetiapin na sličan način kao slobodni ili nekonjugovani kvetiapin. U sledećem primeru izvođenja, kompozicije koje sadrže ovde opisane prolekove bi oslobađale kvetiapin kontrolisano ili produženo, bez potrebe za formulacijom za produženo oslobađanje. Prema sledećem aspektu, produženo ili kontrolisano oslobađanje se ostvaruje konjugacijom kvetiapina kao što je ovde opisano sa funkcionalizovanom masnom kiselinom koja može da se umreži, čime stepen umrežavanja utiče na brzinu oslobađanja kvetiapina, njegovog aktivnog metabolita i/ili aktivnog derivata, utičući na brzinu difuzije enzima ili hemijskog agensa koji utiče na hidrolizu konjugata u jednom primeru izvođenja.
[0054] U sledećem primeru izvođenja, ovde opisane kompozicije koje sadrže prolekove bi imale povećanu apsorpciju u odnosu na nemodifikovani kvetiapin. U sledećem primeru izvođenja, povećana apsorpcija u odnosu na nemodifikovani kvetiapin, ili poboljšana vodorastvornost u odnosu na slobodni kvetiapin, obezbeđuju bolju bioraspoloživost kvetiapina u smislu većeg AUC ili viših koncentracija koje cirkulišu u plazmi.
[0055] U još jednom primeru izvođenja, kompozicije koje sadrže ovde opisane prolekove bi imale povećanu bioraspoloživost u odnosu na nekonjugovani kvetiapin. Ovo može omogućiti administraciju manje doze sa jednakim ili poboljšanim terapeutskim efektom, ali sa manje neželjenih dejstava i/ili manje ozbiljnim neželjenim dejstvima kada se uporedi sa nemodifikovanim kvetiapinom, čime se poboljšava bezbednosni profil leka. Uobičajena neželjena dejstva povezana sa kvetiapinom obuhvataju sedaciju, konstipaciju, vrtoglavicu, suva usta, kratkotrajnu pojavu sličnu gubitku svesti, nazalnu kongestiju, bolno grlo, bolove ili grčeve u želucu, umor, povraćanje, slabost, dobijanje težine, hiperlipidemiju, hipotenziju, hiperglikemiju i drugo. U jednom primeru izvođenja, primena ovde opisanih kompozicija rezultuje eliminacijom, ublažavanjem, smanjenjem ili poboljšanjem uobičajenih neželjenih dejstava povezanih sa hroničnom ili akutnom administracijom kvetiapina.
[0056] U sledećem primeru izvođenja, kompozicije koje sadrže ovde opisane prolekove bi smanjile dobijanje težine u poređenju sa nekonjugovanim kvetiapinom. Shodno tome i u jednom primeru izvođenja, otkrivanje opisuje kompoziciju koja sadrži terapeutski efektivnu količinu od oko 1-2000 mg/dozi na bazi ekvimolarne težine nekonjugovanog kvetiapina, kvetiapina konjugovanog sa zasićenom masnom kiselinom, njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili njihove kombinacije, za primenu u metodu smanjenja dobijanja težine nastalog usled hronične ili akutne administracije kvetiapina kod subjekta, koji sadrži korak oralnog, transdermalnog ili rektalnog davanja subjektu kompozicije, čime se modulišu nivoi leptina i/ili grelina, ili u sledećem primeru izvođenja, promenom metabolizma kvetiapina, njegovog, odnosno njegovih metabolita i/ili derivata, što rezultuje smanjenim vezivanjem za histaminski receptor, odnosno receptore kod subjekta, a time i eliminisanjem, smanjenjem, odlaganjem, umanjenjem i/ili inhibiranjem dobijanja težine kod subjekta.
[0057] U jednom primeru izvođenja, hronična oralna administracija kvetiapina, poznata kao oreksigena, tokom perioda od 6 nedelja izaziva 37% povećanje oslobađanja leptina. Prema sledećem aspektu, konjugacija aktivnog metabolita i/ili derivata kvetiapina sa zasićenom masnom kiselinom, mononezasićenom masnom kiselinom, polinezasićenom masnom kiselinom, acetilenskom masnom kiselinom, supstituisanom masnom kiselinom, masnom kiselinom koja sadrži heteroatom, masnom kiselinom koja sadrži prsten ili njihovom kombinacijom, će modulisati oslobađanje leptina i/ili grelina, što će u izvesnim primerima izvođenja rezultovati manjim dobijanjem težine ili manjim povećanjem indeksa telesne mase (BMI). Pošto grelin reguliše oslobađanje leptina u izvesnim primerima izvođenja, i oslobađa se kao reakcija na post i kaheksiju, unošenje najmanje jednog konjugata masne kiseline i kvetiapina koji su navedeni u Tabelama I-VII, će smanjiti njegovo oslobađanje, što će rezultovati manjim dobitkom težine.
[0058] U sledećem primeru izvođenja, kompozicije koje sadrže ovde opisane konjugate bi generisale Cmax vrednost oslobođenog kvetiapina koja je veća od Cmax vrednosti ostvarene nekonjugovanim kvetiapinom kada se daje u ekvimolarnim dozama (vidi npr. sliku 1). U sledećem primeru izvođenja, kompozicije koje sadrže ovde opisane prolekove bi generisale AUC vrednost oslobođenog kvetiapina koja je veća od AUC vrednosti ostvarene nekonjugovanim kvetiapinom kada se daje u ekvimolarnim dozama. Prema još jednom aspektu, kompozicije koje sadrže ovde opisane prolekove bi generisale i Cmax i AUC vrednosti oslobođenog kvetiapina koje su veće od Cmax i AUC vrednosti ostvarenih nekonjugovanim kvetiapinom kada se daje u ekvimolarnim dozama.
[0059] U sledećem primeru izvođenja kompozicije koje sadrže ovde opisane konjugate bi generisale Tmax vrednost oslobođenog kvetiapina koja je veća od Tmax vrednosti ostvarene nekonjugovanim kvetiapinom kada se daje u ekvimolarnim dozama. U sledećem primeru izvođenja kompozicije koje sadrže ovde opisane prolekove bi generisale Tmax vrednost oslobođenog kvetiapina koja je slična Tmax vrednosti koju ostvaruje nekonjugovani kvetiapin, kada se daje u ekvimolarnim dozama.
[0060] U sledećem primeru izvođenja, kompozicije koje sadrže ovde opisane prolekove bi smanjile varijabilnost između pojedinaca bilo zbog povećane bioraspoloživosti prema jednom aspektu, ili zbog modifikovane metaboličke putanje prema sledećem aspektu, ili zbog kombinacije oba prema jednom narednom aspektu.
[0061] U sledećem primeru izvođenja, kompozicije koje sadrže ovde opisane prolekove bi promenile metaboličku putanju oslobođenog kvetiapina kada se uporedi sa nemodifikovanim kvetiapinom. Ovaj novi metabolizam može smanjiti varijabilnost između pojedinaca i/ili smanjiti neželjena dejstva povezana sa nekonjugovanim kvetiapinom ili bilo kojim od njegovih metabolita, njegovim farmaceutski prihvatljivim solima, derivatima ili njihovom kombinacijom.
[0062] U još jednom primeru izvođenja, kompozicije koje sadrže ovde opisane prolekove bi smanjile broj i/ili količinu metabolita-aktivnih, neaktivnih, toksičnih ili netoksičnih koji su stvoreni nemodifikovanim kvetiapinom. Ovo može smanjiti varijabilnost između pojedinaca i/ili može smanjiti neželjena dejstva poveazan sa administracijom nekonjugovanog kvetiapina.
[0063] U sledećem primeru izvođenja, kompozicije koje sadrže ovde opisane prolekove bi povećale količinu aktivnih metabolita kada se uporede sa nemodifikovanim kvetiapinom. Ovo može povećati terapeutsku efikasnost roditeljskog leka.
[0064] Mada kvetiapin nije kontrolisana supstanca, postoji sve više izveštaja o njegovoj zloupotrebi oralnim, intranazalnim, i intravenskim putem da bi se iskoristila njegova potentna sedativna i anksolitička svojstva. Neka od njegovih uličnih imena obuhvataju "kvel", "bejbi heroin" i "Suzi-Kju". U nekim primerima izvođenja, kompozicije koje sadrže ovde opisane prolekove ne moraju biti efikasno hidrolizovane kada se daju neoralnim putevima. Kao rezultat ovoga, ovi prolekovi mogu generisati koncentracije oslobođenog kvetiapina u plazmi koje su niže u poređenju sa slobodnim kvetiapinom datim intravenski ("ubrizganim") ili intranazalnim ("ušmrkanim"). Shodno tome, promenom metaboličke putanje ovde opisanih konjugovanih jedinjenja mogao bi se smanjiti potencijal za zloupotrebu kvetiapina.
[0065] U jednom ovde opisanom primeru izvođenja, kvetiapin ili njegov aktivni metabolit, je konjugovan sa najmanje jednom masnom kiselinom kao što je prikazano formulom I:
njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, ili njihovom kombinacijom, pri čemu je "R" kaprilna kiselina.
[0066] Prema sledećem aspektu, so konjugata kvetiapina i zasićene masne kiseline je L-aspartat, ili bezilat, bikarbonat, karbonat, D-kamzilat, L-kamzilat, citrat, edizilat, format, fumarat, glukonat, hidrobromid/bromid, hidrohlorid/hlorid, D-laktat, L-laktat, D,L-laktat, D,L-malat, L-malat, mezilat, pamoat, fosfat, sukcinat, sulfat, bisulfat, D-tartrat, L-tartrat, D,L-tartrat, mezo-tartrat, benzoat, gluceptat, D-glukuronat, hibenzat, izetionat, malonat, metilsufat, 2-napzilat, nikotinat, nitrat, orotat, stearat, tozilat, tiocijanat, acetilinat, aceturat, aminosalicilat, askorbat, borat, butirat, kamforat, kamfokarbonat, dekanoat, heksanoat, holat, cipionat, dihloroacetat, edentat, etil sulfat, furat, fuzidat, galaktarat (mukat), galakturonat, galat, gentizat, glutamat, glutamat, glutarat, glicerofosfat, heptanoat (enantat), hidroksibenzoat, hipurat, fenilpropionat, jodid, ksinafoat, laktobionat, laurat, maleat, mandelat, metansufonat, miristat, napadizilat, oleat, oksalat, palmitat, pikrat, pivalat, propionat, pirofosfat, salicilat, salicilsulfat, sulfosalicilat, tanat, tereftalat, tiosalicilat, tribrofenat, valerat, valproat, adipat, 4-acetamidobenzoat, kamzilat, oktanoat, estolat, ezilat, glikolat, tiocijanat, i undecilenat ili njihova smeša, a u drugim diskretnim primerima izvođenja soli konjugata kvetiapina ili njegovog aktivnog metabolita i/ili derivata i zasićene masne kiseline, mononezasićene masne kiseline, polinezasićene masne kiseline, acetilenske masne kiseline, supstituisane masne kiseline, masne kiseline koja sadrži heteroatom, masne kiseline koja sadrži prsten ili njihove kombinacije koju sadrže kompozicije i upotrebljava se u ovde opisanim postupcima i sistemima.
Primeri formulacija
[0067] U jednom primeru izvođenja, kompozicija koja sadrži konjugat kvetiapina i zasićene masne kiseline, je formulisana za oralnu administraciju. Prema sledećem aspektu, kompozicija koja sadrži konjugat kvetiapina i zasićene masne kiseline je formulisana za sublingvalnu, ili transdermalnu, intratekalnu ili supozitornu administraciju u drugim diskretnim formulisanim primerima izvođenja ovde opisanih kompozicija i upotrebljava se u ovde opisanim sistemima i metodama.
[0068] U jednom primeru izvođenja, izraz "intratekalna administracija" se odnosi na isporuku formulacije aktivnog jedinjenja direktno u cerebrospinalni fluid subjekta, lateralnom cerebroventrikularnom injekcijom kroz trepanirani otvor ili cisternalnu ili lumbalnu punkturu ili slično (opisano u Lazorthes et al., 1991, i Ommaya A. K., 1984.). Izraz "lumbalni region" se odnosi na oblast između trećeg i četvrtog lumbalnog pršljena (donjeg dela leđa). Izraz "cistema magna" se odnosi na oblast gde se završava lobanja i počinje kičmena moždina sa zadnje strane glave. Izraz "cerebralna komora" se odnosi na šupljine u mozgu koje su kontinualne sa centralnim kanalom kičmene moždine. Administracija kvetiapina, njegovog aktivnog, odnosno aktivnih metabolita i/ili derivata konjugovanih sa zasićenom masnom kiselinom kao što je valproinska kiselina, mononezasićenom masnom kiselinom, polinezasićenom masnom kiselinom, kao što su DHA i/ili EPA, acetilenskom masnom kiselinom, supstituisanom masnom kiselinom, masnom kiselinom koja sadrži heteroatom, masnom kiselinom koja sadrži prsten ili njihovom kombinacijom na bilo kom od gore navedenih mesta može se ostvariti direktnim ubrizgavanjem formulacije aktivnog jedinjenja ili korišćenjem infuzionih pumpi. Mogu se koristiti implantabilne ili eksterne pumpe i kateter.
[0069] Prolekovi predviđeni ovde opisanim kompozicijama i metodama su prilagođeni u jednom primeru izvođenja, za oralne farmaceutske oblike. Ovi farmaceutski oblici obuhvataju, ali nisu ograničeni na tabletu, kapsulu, kapletu, pilulu, prašak, pastilu, lozengu, prašak razmućen u vodi, tečni rastvor, suspenziju, emulziju, eliksir ili oralni tanki film (OTF), pri čemu je svaki diskretni aspekt oralnog farmaceutskog oblika u ovde opisanim kompozicijama i metodama. Poželjni farmaceutski oblici za oralnu administraciju su kapsula u jednom primeru izvođenja, ili tableta, rastvori i OTF u izvesnim drugim primerima izvođenja. Farmaceutski oblici u obliku filma obezbeđuju jeftin, podesan i neposredan metod isporuke ovde opisanih kompozicija bez nepoželjnih aspekata povezanih sa izvesnim oralnim ili nazalnim metodama isporuke, dok obezbeđuju svestranost, bezbednost i komfor za pacijenta. Bilo koji efektivno jestivi "tanki film" ili "traka" se mogu koristiti u skladu sa predmetnim pronalaskom. Osim ako nije drugačije specifikovano ili traženo kontekstom, jestivi filmovi prema predmetnom pronalasku se mogu proizvesti na bilo koji efektivan način.
[0070] Prema izvesnim aspektima, sloj filma se može napraviti korišćenjem polimera koji je jako vodorastvoran, a koji sadrži prirodni ili sintetički vodorastvorni polimer. Polimer prvenstveno ima dobro svojstvo oblikovanja filma, stvara meki fleksibilni film, i bezbedan je za korišćenje od strane čoveka. U sledećem primeru izvođenja, jedan takav polimer može biti vodorastvorni derivat celuloze, kao što su hidroksipropil celuloza (HPC), metil celuloza, hidroksipropil alkilceluloza, karboksimetil celuloza ili so karboksimetil celuloze. Ili polimer može sadržati kopolimer akrilne kiseline ili njegovu natrijumovu, kalijumovu ili amonijumovu so. Kopolimer akrilne kiseline ili njegova so mogu biti kombinovani sa metakrilnom kiselinom, stirenom ili vinilom tipa etra kao komonomerom, polivinil alkoholom, polivinilpirolidonom, polialkilen glikolom, hidroksipropil skrobom, alginskom kiselinom ili njenom soli, polisaharidom ili njegovim derivatima, kao što su tragakanta, guma želatin, kolagen, denaturisani želatin, i kolagen tretiran sa ćilibarnom kiselinom ili anhidrovanom ftalnom kiselinom. U sledećem primeru izvođenja praškasta matrica može sadržati kao adhezive: slabo vodorastvorne derivate celuloze uključujući etil celulozu, celulozu acetat i butil celulozu; šelak; više masne kiseline uključujući stearinsku kiselinu i palmitinsku kiselinu. Sledeći se takođe mogu, bez ograničenja, koristiti za pravljenje sloja filma: pululan, maltodekstrin, pektin, alginati, karagenan, guar guma, drugi želatini itd. Debljina sloja filma može varirati po želji, ali je obično u opsegu od 0.01 mm do 3.00 mm, a prvenstveno od 0.03 mm do 1.00 mm. U jednom primeru izvođenja, na zasićenu masnu kiselinu, ili mononezasićenu masnu kiselinu, polinezasićenu masnu kiselinu, acetilensku masnu kiselinu, supstituisanu masnu kiselinu, masnu kiselinu koja sadrži heteroatom, masnu kiselinu koja sadrži prsten ili njihovu kombinaciju u drugim diskretnim primerima izvođenja koji se upotrebljavaju u ovde opisanom konjugatu kvetiapina ili njegovog aktivnog metabolita i/ili derivata će uticati kompozicija OTF.
[0071] Čvrsti farmaceutski oblici mogu sadržati sledeće tipove ekscipijenata: antiadherente, veziva, prevlake, sredstva za raspadanje, punioce, arome i boje, glidante, lubrikante, konzervanse, sorbente i zaslađivače.
[0072] Za oralnu administraciju, konjugati mogu biti lako formulisani sjedinjavanjem aktivnih jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivim nosačima koji su dobro poznati u odgovarajućoj oblasti. Takvi nosači omogućavaju da ovde opisani konjugati budu formulisani kao tablete, pilule, dražeje, kapsule, tečnosti, gelovi, sirupi, praškovi razmućeni u vodi, suspenzije i slično, za oralnu ingestiju od strane pacijenta.
Farmakološki preparati za oralnu upotrebu mogu biti napravljeni korišćenjem čvrstog ekscipijenta, opciono mlevenjem rezultujuće smeše, i preradom smeše granula, posle dodavanja podesnih pomoćnih materija, ako je potrebno, da bi se dobile tablete ili jezgra dražeja. Podesni ekscipijenti su, u izvesnim primerima izvođenja, punioci kao što su šećeri, uključujući laktozu, saharozu, manioku, ili sorbitol; preparati celuloze kao što su, na primer, kukuruzni skrob, pšenični skrob, pirinčani skrob, krompirov skrob, želatin, guma tragakanta, metil celuloza, hidroksipropil metil celuloza, natrijum karboksimetil celuloza i/ili fiziološki prihvatljivi polimeri kao što je polivinilpirolidon (PVP). Ako je potrebno, u izvesnim primerima izvođenja mogu biti dodata sredstva za raspadanje, kao što su umreženi polivinilpirolidon, agar, ili alginska kiselina ili njena so, kao što je natrijum alginat.
[0073] Jezgra dražeja mogu biti snabdevena podesnim prevlakama. Za ove svrhe se mogu upotrebiti koncentrovani šećerni rastvori, koji opciono mogu sadržati guma arabiku, talk, polivinilpirolidon, karbopol gel, polietilen glikol, titanijum dioksid, rastvore laka i podesne organske rastvarače ili smeše rastvarača. Boje ili pigmenti mogu biti dodati tabletama ili prevlakama dražeja radi identifikacije ili karakterizacije različitih kombinacija doza aktivnog jedinjenja.
[0074] Za bukalnu administraciju, kompozicije mogu imati oblik tableta ili lozengi formulisanih na uobičajeni način. Alternativno tome, aktivni sastojak može biti u obliku praška za konstituciju sa podesnim nosačem, npr. sterilnom vodom bez pirogena (npr. WFI USP), pre upotrebe. Ovde opisani konjugati takođe mogu biti formulisani u rektalne kompozicije kao što su supozitorije ili retencione eneme, uz korišćenje, npr. uobičajenih baza za supozitorije, kao što su kakao puter ili drugi gliceridi.
[0075] Farmaceutske kompozicije, koje se mogu upotrebljavati oralno, obuhvataju kapsule napravljene naticanjem, napravljene od želatina, kao i meke, zalepljene kapsule napravljene od želatina i plastifikatora, kao što su glicerol ili sorbitol. Kapsule napravljene naticanjem mogu sadržati aktivne sastojke u smeši sa puniocima kao što je laktoza, vezivima kao što su skrobovi, lubrikantima kao što su talk ili magnezijum stearat i, opciono, stabilizatorima. U mekim kapsulama, aktivna jedinjenja mogu biti rastvorena ili suspendovana u podesnim tečnostima, kao što su masna ulja, tečni parafin, ili tečni polietilen glikoli. Pored toga, mogu biti dodati stabilizatori. Sve formulacije za oralnu administraciju bi trebale da budu u dozama koje su podesne za izabrani način administracije.
[0076] Kvetiapin je originalno lansiran kao proizvod za neposredno oslobađanje (Seroquel®) sa sledećim jačinama doza po tableti: 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg i 300 mg. Preporučene dnevne doze se obično nalaze u opsegu od 150-800 mg u zavisnosti od indikacije i individualne titracije pacijenta. U sledećem primeru izvođenja, kvetiapin je na raspolaganju u formulaciji za produženo oslobađanje (Seroquel XR®) sa jačinama doza od 50 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg i 400 mg po tableti. Tipične dnevne doze se nalaze u opsegu od 300-800 mg.
[0077] U jednom primeru izvođenja, ovde opisane kompozicije su formulisane za transdermalnu isporuku, kao što je flaster u jednom primeru izvođenja. U sledećem primeru izvođenja, izraz "transdermalna isporuka" se odnosi na transport kompozicije koja sadrži konjugat kvetiapina ili njegovog aktivnog metabolita i/ili derivata i zasićene masne kiseline, mononezasićene masne kiseline, polinezasićene masne kiseline, acetilenske masne kiseline, supstituisane masne kiseline, masne kiseline koja sadrži heteroatom, masne kiseline koja sadrži prsten, umrežene masne kiseline ili njihove kombinacije preko epiderma, pri čemu se jedinjenje apsorbuje u krvnim kapilarima. Prema sledećem aspektu, transdermalna isporuka se odnosi na administraciju konjugata kvetiapina ili njegovog aktivnog metabolita i/ili derivata i zasićene masne kiseline, mononezasićene masne kiseline, polinezasićene masne kiseline, acetilenske masne kiseline, supstituisane masne kiseline, masne kiseline koja sadrži heteroatom, masne kiseline koja sadrži prsten, umrežene masne kiseline ili njihovu kombinaciju u transdermalnom terapeutskom sistemu, koji sadrži matricu rezervoara za lek koji se u suštini sastoji od a) sredstva za želiranje koje je izabrano iz grupe koja se sastoji od karbomera, karboksietilena, poliakrilne kiseline, derivata celuloze, etilceluloze, hidroksipropil metil celuloze, etil hidroksietil celuloze, karboksimetil celuloze, hidroksipropil celuloze, hidroksietil celuloze, prirodnih guma, arabike, ksantana, guar gume, alginata, derivata polivinilpirolidona, polioksietilensko polioksipropilenskih kopolimera, hitosana, polivinil alkohola, pektina, ili veegume; i b) kvetiapina, njegovog aktivnog metabolita ili derivata i njegovih terapeutski prihvatljivih soli, i njihovih smeša; konjugovanih sa najmanje jednim poboljšavačem prodiranja.
[0078] Prema jednom aspektu, transdermalni flaster je flaster za kožu koji sadrži konjugat kvetiapina, njegov aktivni metabolit i/ili aktivni derivat, njihovu farmaceutski prihvatljivu so i/ili njihovu kombinaciju, a koji se može staviti na kožu subjekta. Mnogi tipovi materijala i strukture za transdermalnu isporuku lekova su opsežno opisane, vidi npr. D. Hsien, "Multiple Lamination for Transdermal Patches," Controlled Released Systems Fabrication Technology, v.1, str.167-188 (1988).
[0079] U jednom primeru izvođenja, ovde opisane kompozicije sadrže konjugate kvetiapina ili njegov aktivni metabolit i/ili derivat i zasićenu masnu kiselinu, mononezasićenu masnu kiselinu, polinezasićenu masnu kiselinu, acetilensku masnu kiselinu, supstituisanu masnu kiselinu, masnu kiselinu koja sadrži heteroatom, masnu kiselinu koja sadrži prsten, umreženu masnu kiselinu ili njihovu kombinaciju se prenose difuzijom, u prisustvu poboljšavača prodiranja u sledećem primeru izvođenja. Prema drugim aspektima, ovde opisani konjugat kvetiapina ili njegovog aktivnog metabolita i/ili derivata i zasićene masne kiseline, mononezasićene masne kiseline, polinezasićene masne kiseline, acetilenske masne kiseline, supstituisane masne kiseline, masne kiseline koja sadrži heteroatom, masne kiseline koja sadrži prsten, umrežene masne kiseline ili njihovu kombinaciju se može preneti iz transdermalnog flastera jontoforezom ili elektroosmozom prema drugim diskretnim aspektima načina prenošenja obuhvaćenih ovde opisanim sistemima. Jontoforeza je bazirana na transportu naelektrisanih jona kulonovskim privlačenjem/odbijanjem u električnom polju. U jednom primeru izvođenja, jontoforeza obuhvata povećanu migraciju jona ili naelektrisanih molekula kao što su soli ovde opisanih konjugata u elektrolitnom medijumu u prisustvu protoka električne struje. Opisani su mnogi transdermalni flasteri koji koriste jontoforezu za transport lekova kao, na primer, u US pat. br.5,527,797.
[0080] Da bi efektivno prodro u kožu u sistemu za transdermalnu isporuku, lek koji treba da bude isporučen trebao bi da prođe kroz stratum corneum (SC), zaštitni sloj kože koji je veoma otporan na prodiranje hidrofilnog materijala. U jednom primeru izvođenja, pasivna difuzija leka je poboljšana modifikacijom prirode molekula leka da bi se olakšalo prodiranje, kao što je konjugacija API sa najmanje jednom masnom kiselinom. Prema sledećem aspektu, masna kiselina konjugovana sa kvetiapinom i/ili njegovim aktivnim metabolitom i/ili njegovim aktivnim derivatom, odnosno derivatima koji se upotrebljavaju u ovde opisanim sistemima za transdermalnu isporuku je masna kiselina sa kratkim lancem, kao što je valproinska kiselina u jednom primeru izvođenja, masna kiselina sa srednjim lancem, kao što je laurinska kiselina u sledećem primeru izvođenja, masna kiselina sa dugim lancem, kao što je stearinska kiselina u sledećem primeru izvođenja, ili njihova kombinacija u još jednom primeru izvođenja. U sledećem primeru izvođenja, masna kiselina konjugovana sa kvetiapinom i/ili njegovim aktivnim metabolitom i/ili njegovim aktivnim derivatom, odnosno derivatima koja se upotrebljava u ovde opisanim sistemima za transdermalnu isporuku je zasićena masna kiselina, mononezasićena masna kiselina, polinezasićena masna kiselina, acetilenska masna kiselina, supstituisana masna kiselina, masna kiselina koja sadrži heteroatom, ili masna kiselina koja sadrži prsten, ili njihova kombinacija.
[0081] Izraz "stratum corneum" koji se ovde koristi u svom najširem značenju se odnosi na spoljašnji sloj kože, koji se sastoji od (približno 15) slojeva terminalno diferenciranih keratinocita napravljenih primarno od proteinskog materijala keratina raspoređenog kao ’cigla i malter’, pri čemu se malter sastoji od lipidne matrice koja je primarno napravljena od holesterola, keramida i masnih kiselina sa dugim lancem. Stratum corneum stvara barijeru koja ograničava stepen difuzije API kroz kožu.
[0082] Shodno tome i u jednom primeru izvođenja, ovde je opisan transdermalni terapeutski sistem sa kvetiapinom, koji sadrži rezervoar za lek koji se u suštini sastoji od a) sredstva za želiranje koje je izabrano iz grupe koja se sastoji od karbomera u jednom primeru izvođenja, ili karboksietilena, poliakrilne kiseline, derivata celuloze, etil celuloze, hidroksipropil metil celuloze, etil hidroksietil celuloze, karboksimetil celuloze, hidroksipropil celuloze, hidroksietil celuloze, prirodnih guma, arabike, ksantana, guar guma, alginata, derivata polivinilpirolidona, polioksietilensko polioksipropilenskih kopolimera, hitosana, polivinil alkohola, pektina, ili veegume, ili njihove kombinacije u drugim diskretnim primerima izvođenja; i b) kvetiapina, njegovog aktivnog metabolita ili derivata i njegovih terapeutski prihvatljivih soli, i njihovih smeša; konjugovanih sa najmanje jednim poboljšavačem prodiranja.
[0083] U jednom primeru izvođenja, izraz "rezervoar za lek" se odnosi na kompoziciju napravljenu da zadržava i oslobađa konjugat kvetiapina radi transdermalne isporuke, koja kompozicija se priprema sjedinjavanjem konjugata kvetiapina i materijala matrice. Rezervoar za lek može biti čvrsti rezervoarski sloj, čvrsti rezervoarski adhezivni sloj, ili tečni rezervoarski sloj koji sadrži konjugat kvetiapina. U nekim primerima izvođenja, rezervoar konjugata kvetiapina može biti čvrsti rezervoarski sloj konjugata kvetiapina u višeslojnom medicinskom sredstvu za transdermalnu isporuku. Kada se sjedini sa adhezivom, rezervoar konjugata kvetiapina takođe može biti čvrsti rezervoarski adhezivni sloj, koji se može koristiti, na primer, u monolitnom medicinskom sredstvu za transdermalnu isporuku konjugata kvetiapina. Rezervoar konjugata kvetiapina takođe može sadržati poboljšavače prodiranja, plastifikatore i bilo koji drugi podesni aditiv, osim ako nije drugačije naglašeno.
[0084] U izvesnim diskretnim primerima izvođenja, kompozicije matrice sistema za transdermalnu isporuku konjugovanog kvetiapina mogu, opciono, takođe sadržati sredstva za koja je poznato da ubrzavaju isporuku konjugata kvetiapina kroz kožu. Ova sredstva se nazivaju poboljšavačima prodiranja kroz kožu, ubrzavačima, adjuvansima, i promoterima sorpcije, a zajedno se ovde nazivaju "poboljšavačima prodiranja". Ova klasa sredstava obuhvata, ali nije ograničena na ona sa raznovrsnim mehanizmima, dejstva uključujući one koji imaju funkciju poboljšanja rastvorljivosti i difuzibilnosti konjugata kvetiapina sa višestrukim polimerom i one koji poboljšavaju perkutanu apsorpciju, kao što su, na primer, promena sposobnosti stratum corneuma da zadržava vlagu, omekšavanje kože, poboljšanje propustljivosti kože, dejstvo kao pomoćna sredstva za prodiranje ili otvarači folikula dlake kose ili promena stanja kože uključujući granični sloj. Neka od ovih sredstava imaju više od jednog mehanizma dejstva, ali u suštini ona služe za poboljšanje isporuke konjugata kvetiapina, njegovih aktivnih metabolita i/ili aktivnih derivata.
[0085] U sledećem primeru izvođenja, izraz "poboljšavač prodiranja" se odnosi na sredstvo ili smešu sredstava koja povećavaju prodiranje kroz kožu konjugata kvetiapina, njegovog aktivnog metabolita i/ili aktivnog derivata, njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njihove kombinacije. Prema još jednom drugom aspektu, izraz "poboljšavač prodiranja" se odnosi na povećanje propustljivosti kože za konjugat kvetiapina, njegov aktivni metabolit i/ili aktivni derivat, njihovu farmaceutski prihvatljivu so i/ili njihovu kombinaciju u prisustvu poboljšavača prodiranja u poređenju sa propustljivosti kože za konjugat kvetiapina, njegov aktivni metabolit i/ili aktivni derivat, njihovu farmaceutski prihvatljivu so i/ili njihovu kombinaciju u odsustvu poboljšavača prodiranja.
[0086] U jednom primeru izvođenja, poboljšavač prodiranja konjugovan sa kvetiapinom, njegovim aktivnim metabolitom i/ili aktivnim derivatom, njihovom farmaceutski prihvatljivom soli i/ili njihovom kombinacijom je najmanje jedna umrežena masna kiselina. U sledećem primeru izvođenja, poboljšavač prodiranja konjugovan sa kvetiapinom, njegovim aktivnim metabolitom i/ili aktivnim derivatom, njihovom farmaceutski prihvatljivom soli i/ili njihovom kombinacijom je masna kiselina sa kratkim lancem, kao što je sirćetna kiselina u jednom primeru izvođenja, masna kiselina sa srednjim lancem, kao što je kaprinska kiselina u sledećem primeru izvođenja, masna kiselina sa dugim lancem, kao što je linoleinska kiselina u sledećem primeru izvođenja, ili zasićena masna kiselina, mononezasićena masna kiselina, polinezasićena masna kiselina, acetilenska masna kiselina, supstituisana masna kiselina, masna kiselina koja sadrži heteroatom, ili masna kiselina koja sadrži prsten u drugim diskretnim primerima izvođenja poboljšavača prodiranja konjugovanog sa kvetiapinom, njegovim aktivnim metabolitom i/ili aktivnim derivatom, njihovom farmaceutski prihvatljivom soli i/ili njihovom kombinacijom koji se upotrebljavaju u ovde opisanim sistemima i metodima. U sledećem primeru izvođenja, izraz "masne kiseline poboljšavači prodiranja" se odnose na masne kiseline C4-C30 u jednom primeru izvođenja, ili C10-C24 u sledećem primeru izvođenja koje su efektivne za povećanje agregacije transdermalne isporuke odgovarajućeg konjugata kvetiapina, njegovog aktivnog metabolita i/ili aktivnog derivata, njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njihove kombinacije.
[0087] Prema jednom aspektu, konfiguracija ovde opisanih sistema za transdermalnu isporuku konjugata kvetiapina može imati bilo koji oblik ili veličinu koje su potrebne ili poželjne. Veličine flastera su: od 5 do 60 cm<2>. Da bi se kvetiapin isporučio željenom brzinom u željenom periodu, opterećenje kvetiapinom u flasteru trebalo bi da bude dovoljno za održavanje zasićenja lekom.
[0088] U jednom primeru izvođenja pojedinačni farmaceutski oblik ima površinu u opsegu od 3.5 cm<2>da bi se isporučilo između oko 25 i oko 60 mg konjugata kvetiapina dnevno. Da bi se zasićenje održalo sedam dana, flaster sadrži između oko 175 i oko 420 mg konjugata kvetiapina (7 dana × 25-60 mg/dnevno) u višku količine potrebne za zasićenje flastera konjugatom kvetiapina. Kao što je ovde opisano, u jednom primeru izvođenja, kvetiapin, njegov aktivni metabolit i/ili njegov aktivni derivat su konjugovani sa zasićenom masnom kiselinom, mononezasićenom masnom kiselinom, polinezasićenom masnom kiselinom, acetilenskom masnom kiselinom, supstituisanom masnom kiselinom, masnom kiselinom koja sadrži heteroatom, ili masnom kiselinom koja sadrži prsten, ili prema sledećem aspektu sa funkcionalizovanom masnom kiselinom, pri čemu je funkcionalizovana masna kiselina umrežena, tako da formira gel kao matricu, kao što je polinezasićena masna kiselina u jednom primeru izvođenja ili smeša hidroksi masne kiseline i dikarboksilne masne kiseline u sledećem primeru izvođenja. Pretpostavljajući da je prihvatljiva težina za matricu/kvetiapin od 25-40 mg/cm<2>bio bi potreban flaster između oko 7-11 cm<2>, ili između oko 1 i oko 2.6 in<2>da bi se održala željena nedeljna brzina oslobađanja, pošto je matrica rezervoara, strukturno zasićena konjugatom kvetiapina.
[0089] U jednom primeru izvođenja, konjugat kvetiapina ili njegov aktivni metabolit i/ili aktivni derivat i najmanje jedna zasićena masna kiselina, mononezasićena masna kiselina, polinezasićena masna kiselina, acetilenska masna kiselina, supstituisana masna kiselina, masna kiselina koja sadrži heteroatom, masna kiselina koja sadrži prsten, umrežena masna kiselina, njegova so, njegov derivat ili njihova kombinacija su prisutni u količini koja stvara koncentracije u plazmi kvetiapina ili njegovog aktivnog metabolita i/ili njegovog aktivnog derivata između oko 89% i oko 115% koncentracije u plazmi ostvarene posle oralne administracije količine između oko 1 mg i oko 2000 mg po pojedinačnoj dozi.
[0090] Prema sledećem aspektu, masna kiselina konjugovana sa kvetiapinom i/ili njegovim aktivnim metabolitom i/ili njegovim aktivnim derivatom, odnosno derivatima koja se upotrebljava u ovde opisanim sistemima za transdermalnu isporuku je najmanje jedna od zasićene masne kiseline, mononezasićene masne kiseline, polinezasićene masne kiseline, acetilenske masne kiseline, supstituisane masne kiseline, masne kiseline koja sadrži heteroatom, masne kiseline koja sadrži prsten, ili umrežene masne kiseline. Prema sledećem aspektu, masna kiselina konjugovana sa kvetiapinom i/ili njegovim aktivnim metabolitom i/ili njegovim aktivnim derivatom, odnosno derivatima koja se upotrebljava u ovde opisanim sistemima za transdermalnu isporuku; je najmanje jedna od alkilom supstituisanih, hidroksi supstituisanih, karboksi supstituisanih, sulfatom supstituisanih, metoksi supstituisanih, acetoksi supstituisanih, aldehidom supstituisanih, halogenovanih, nitro supstituisanih, keto supstituisanih masnih kiselina, ili masna kiselina koja sadrži najmanje jedan tročlani prsten, masna kiselina koja sadrži najmanje jedan petočlani prsten, masna kiselina koja sadrži najmanje jedan šestočlani prsten, masna kiselina koja sadrži laderane, masna kiselina koja sadrži najmanje jedan furanski prsten ili njihova kombinacija u drugim diskretnim primerima izvođenja masne kiseline konjugovane sa kvetiapinom i/ili njegovim aktivnim metabolitom i/ili njegovim aktivnim derivatom, odnosno derivatima koji se upotrebljavaju u ovde opisanim sistemima za transdermalnu isporuku.
[0091] U jednom primeru izvođenja, izraz "umrežena masna kiselina" se odnosi na umetanje funkcionalnog radikala koji može da da odgovarajućoj masnoj kiselini svojstva koja nisu bila prisutna u nefunkcionalnoj masnoj kiselini. Ove funkcije u jednom primeru izvođenja obuhvataju, ali nisu ograničene na polimerizaciju, umrežavanje, mesto vezivanja liganda i slično. U sledećem primeru izvođenja, umrežena masna kiselina je izabrana iz grupe koja se sastoji od bilo kojeg jedinjenja masne kiseline koje se može funkcionalizovati, navedenog u Tabelama II-VII.
[0092] U jednom primeru izvođenja, terapeutski sistem za transdermalnu isporuku konjugata kvetiapina, koji sadrži rezervoar za lek koji se u suštini sastoji od a) sredstva za želiranje; i b) kvetiapina, njegovog aktivnog metabolita ili derivata i njegove terapeutski prihvatljive soli, i njihovih smeša; konjugovanih sa najmanje jednim poboljšavačem prodiranja, kao što je masna kiselina sa srednjim lancem; dalje sadrži nepropusni potporni sloj i propustljivu membranu smeštenu između matrice za oslobađanje i mesta od interesa na koži subjekta. U sledećem primeru izvođenja potporni materijali sadrže plastične filmove od polietilena, vinil acetatnih smola, etilen vinil acetatnih (EVA) kopolimera, polivinil hlorida, poliuretana, i sličnog, metalne folije, netkanu tkaninu, tekstil i komercijalno raspoložive laminate. Prema sledećem aspektu, potporni materijal ima debljinu u opsegu od 2 do 3000 mikrometara. U izvesnim primerima izvođenja, potporni materijal je u suštini nepropustljiv za konjugat kvetiapina sadržan u slovu rezervoara. U sledećem primeru izvođenja, potporni sloj je višeslojni polimerni film koji sadrži sloj aluminijuma. Prema jednom aspektu, potporni materijal sadrži multilaminat od polietilen tereftalatnog (PET) i polietilen vinil acetatnog (PEVA) kopolimera. Brojni primeri odgovarajućih potpornih materijala su poznati u odgovarajućoj oblasti. U nekim primerima izvođenja, potporni sloj je neprovidan. Neki neograničavajući, specifični primeri potpornih materijala obuhvataju: (1) PET potporni materijal sa slojem od EVA koji se može zavariti (npr.12% vinil acetata, VA) prevučenim sa jedne strane PET potpornim materijalom; (2) film koji sadrži slojeve od PET male gustine, najlona, EVA, i etilen vinil alkohola; (3) film koji sadrži slojeve od polietilena male gustine, najlona i EVA; (4) dvoslojni film koji sadrži polietilen male gustine i najlon; (5) monosloj od polietilena; ili (6) monosloj od PET.
[0093] U sledećem primeru izvođenja, ovde opisani flasteri sadrže spoljašnji sloj (ili "potporni sloj") koji je udaljeniji od kože. Rezervoar flastera u jednom primeru izvođenja sadrži rezervoar konjugata kvetiapina, pri čemu je rezervoar definisan potpornim slojem i propustljivim slojem materijala koji dolazi u kontakt sa kožom i omogućava da prolek tamo prolazi kroz njega.
[0094] U jednom primeru izvođenja, ovde opisane kompozicije se upotrebljavaju u sistemu za transdermalnu isporuku ovde opisanog konjugata kvetiapina i upotrebljavaju se u ovde opisanim metodama. Shodno tome i u sledećem primeru izvođenja, ovde je opisana upotreba terapeutskog sistema za transdermalnu isporuku konjugata kvetiapina, pri čemu se rezervoar za lek u suštini sastoji od a) sredstva za želiranje kvetiapina, njegovog aktivnog metabolita i/ili njegovog aktivnog derivata konjugovanog sa umreženom funkcionalizovanom masnom kiselinom koja može da formira gel matricu; i b) kvetiapina, njegovog aktivnog metabolita ili njegovog derivata i njegove terapeutski prihvatljive soli, i njihove smeše; konjugovanog sa najmanje jednim od poboljšavača prodiranja, za lečenje neuropsihijatrijskog poremećaja, kao što je šizofrenija. Prema sledećem aspektu, neuropsihijatrijski poremećaj je bipolarni poremećaj, opsesivno-kompulzivni poremećaj, post-traumatski stresni poremećaj, sindrom nemirnih nogu, autizam, alkoholizam, depresija, nesanica ili Turetov sindrom u drugim primerima izvođenja neuropsihijatrijskog poremećaja korišćenjem ovde opisanog terapeutskog sistema za transdermalnu isporuku kvetiapina.
[0095] U jednom primeru izvođenja, konjugat kvetiapina, njegovog antipsihotičkiaktivnog metabolita i zasićene masne kiseline, mononezasićene masne kiseline, polinezasićene masne kiseline, acetilenske masne kiseline, supstituisane masne kiseline, masne kiseline koja sadrži heteroatom, masne kiseline koja sadrži prsten, umrežene masne kiseline ili njihova kombinacija koji se koriste u ovde opisanim kompozicijama, njegova so, njegov derivat ili njihova kombinacija su prisutni u količini od između oko 1 mg i 3000 mg po farmaceutskom obliku, kao što je za oralnu, transdermalnu, rektalnu, intratekalnu ili parenteralnu administraciju. U sledećem primeru izvođenja, kvetiapin ili njegovi antipsihotički-aktivni metaboliti konjugata, njihove soli ili farmaceutski prihvatljive soli su prisutni u ovde opisanim kompozicijama u količini koja je terapeutski efektivna. U jednom primeru izvođenja, kvetiapin ili njegovi antipsihotički-aktivni metaboliti konjugata, njihove soli ili farmaceutski prihvatljive soli su prisutni u ovde opisanim kompozicijama u količini od između oko 150 i 800 mg po farmaceutskom obliku. U jednom primeru izvođenja, kvetiapin ili njegovi antipsihotički-aktivni metaboliti konjugata, njihove soli ili farmaceutski prihvatljive soli su prisutni u ovde opisanim kompozicijama u količini od između oko 1 i 100 mg po farmaceutskom obliku, ili između oko 100 i 200 mg/dozi, ili između oko 200 i 300 mg/dozi, ili između oko 300 i 400 mg/dozi, ili između oko 400 i 500 mg/dozi, ili između oko 500 i 600 mg/dozi, ili između oko 600 i 700 mg/dozi, ili između oko 700 i 800 mg/dozi, ili između oko 800 i 900 mg/dozi, ili između oko 900 i 1000 mg/dozi, ili između oko 350 i 400 mg/dozi, ili između oko 20 i 30 mg/dozi, ili između oko 50 i 150 mg/dozi, ili između oko 1 i 375 mg/dozi, svaki diskretni primer izvođenja količine kvetiapina ili njegovih antipsihotički-aktivnih metabolita konjugata, njihove soli ili farmaceutski prihvatljive soli su prisutni u ovde opisanim kompozicijama. U jednom primeru izvođenja, kvetiapin ili njegovi antipsihotički-aktivni metaboliti konjugata, njihove soli ili farmaceutski prihvatljive soli su prisutne u ovde opisanim kompozicijama u količini od između oko 1000 i 2000 mg po farmaceutskom obliku. U sledećem primeru izvođenja, kvetiapin ili njegovi antipsihotički-aktivni metaboliti konjugata, njihove soli ili farmaceutski prihvatljive soli su prisutni u ovde opisanim kompozicijama u količini od između oko 1000 i 1250 mg po farmaceutskom obliku, ili između oko 1250 i 1500 mg po farmaceutskom obliku, ili između oko 1500 i 1750 mg po farmaceutskom obliku, ili između oko 1750 i 2000 mg po farmaceutskom obliku, ili između oko 1000 i 1500 mg po farmaceutskom obliku, ili između oko 1500 i 2500 mg po farmaceutskom obliku, ili između oko 1000 i 3000 mg po farmaceutskom obliku, ili između oko 2000 i 3000 mg po farmaceutskom obliku, ili između oko 2500 i 3000 mg po farmaceutskom obliku u drugim diskretnim primerima izvođenja.
[0096] Doze ovde opisanih prolekova sa konjugatom masne kiseline-kvetiapina mogu biti više ili niže od doza nekonjugovanog kvetiapina u zavisnosti od njihove molekulske težine, odgovarajućeg težinskog procenta kvetiapina kao dela celog konjugata ili soli konjugata i njihove bioraspoloživosti (u odnosu na oslobođeni kvetiapin). Konverzija doza iz kvetiapin fumarata u prolek kvetiapina se u jednom primeru izvođenja izvodi uz korišćenje sledeće formule:
Doza (QTP proleka) = fBA× [doza(QTR hemifumarata) × (molekulska težina(QTR proleka)/441.95 g/mol]
pri čemu:
QTP = kvetiapin
fBA = korektivni faktor koji uzima u obzir razlike u bioraspoloživosti između nemodifikovanog kvetiapina i kompozicija koje sadrže ovde opisane prolekove.
Ovaj korektivni faktor je specifičan za svaki prolek sa fBA≤1 u izvesnim primerima izvođenja. U jednom primeru izvođenja, konjugat kvetiapina, njegovog aktivnog metabolita ili derivata i zasićene masne kiseline, mononezasićene masne kiseline, polinezasićene masne kiseline, acetilenske masne kiseline, supstituisane masne kiseline, masne kiseline koja sadrži heteroatom, masne kiseline koja sadrži prsten, umrežene masne kiseline ili njihove kombinacije je prisutan u količini izračunatoj prema ovde opisanoj formuli, koja se naziva "ekvivalentna doza" za izvesne doze nekonjugovanog kvetiapina.
[0097] Prema sledećem aspektu, količina po pojedinačnoj dozi je bazirana na sadržaju kvetiapina ili njegovog aktivnog metabolita u konjugatu kvetiapina ili njegovog aktivnog metabolita i/ili aktivnog derivata i najmanje jedne masne kiseline, njegovoj soli, njegovom derivatu ili njihovoj kombinaciji.
[0098] Kvetiapin je derivat dibenzotiazepina. U farmakokinetičkim studijama kvetiapin se brzo apsorbuje posle oralne administracije, sa medijanom vremena koja dostiže maksimum uočene koncentracije u plazmi u opsegu od 1 do 2 sata. Apsolutna bioraspoloživost se procenjuje na 9%, uz relativnu bioraspoloživost iz oralno datih tableta u poređenju sa rastvorom od skoro 100%. Administracija sa hranom drugačijom od veoma masne hrane, ima minimalne efekte na apsorpciju API. Lek se približno 83% vezuje za serumske proteine. Linearna farmakokinetika je uočena u opsegu kliničkih doza (do 375 mg dva puta dnevno). Terminalno vreme poluživota za eliminaciju leka je oko 7 sati, sa primarnom rutom eliminacije putem hepatičkog metabolizma.
[0099] U jednom primeru izvođenja, izraz "relativna bioraspoloživost" se odnosi na AUC (0-∞) za specifičnu oralno davanu kompoziciju izražen kao procenat AUC (0-∞) za oralno davani rastvor aktivnog sastojka sa istom brzinom doziranja. Izraz "Cmax" se odnosi na maksimum uočene koncentracije uočen u krvnoj plazmi ili maksimum koncentracije u krvnoj plazmi izračunat ili procenjen na osnovu krive koncentracija/vreme, i prema jednom aspektu, izražen je u jedinicama ng/ml. Izraz "Tmax" se odnosi na vreme posle administracije u kome se pojavljuje Cmax, i izražen je u jedinicama sati (h).
[0100] U jednom primeru izvođenja, relativna bioraspoloživost ovde opisanih kompozicija je povećana za između oko 9 i 100% kada se daju oralno u poređenju sa oralnom administracijom nekonjugovanog kvetiapina, njegovog aktivnog metabolita i/ili aktivnog derivata. U sledećem primeru izvođenja, relativna bioraspoloživost je povećana za između oko 25 i 100%, ili između oko 50 i 100%, ili između oko 75 i 100%, ili između oko 100 i 125%, ili između oko 125 i 150%, ili između oko 150 i 175%, ili između oko 175 i 200%, ili između oko 9 i 25%, kada se daje oralno u poređenju sa oralnom administracijom nekonjugovanog kvetiapina, njegovog aktivnog metabolita i/ili aktivnog derivata u drugim diskretnim primerima izvođenja.
[0101] Kvetiapin se metaboliše u jednom primeru izvođenja pomoću citohroma P450 (CYP) 3A4 i/ili 2D6 u izvesnim drugim primerima izvođenja. Bilo je identifikovano jedanaest metabolita formiranih putem hepatičke konverzije, od kojih je za tri bilo utvrđeno da su farmakološki aktivni. U jednom primeru izvođenja, metaboliti su konjugovani sa ovde opisanim masnim kiselinama i daju se bilo sami ili u kombinaciji sa drugim ovde opisanim kompozicijama konjugata kvetiapina i upotrebljavaju se u opisanim metodima i sistemima.
[0102] U jednom primeru izvođenja, oralni klirens nekonjugovanog kvetiapina opada sa uzrastom. U sledećem primeru izvođenja, relativna bioraspoloživost konjugata masne kiseline-kvetiapina je veća za svaki uzrast, što dovodi do smanjenih potreba za doziranjem za svaku indikaciju i do minimiziranja neželjenih dejstava. Pošto se kvetiapin primarno metabolizuje pomoću CYP3A4 i/ili CYP2D6, podešavanje doze može biti neophodno u sledećem primeru izvođenja kada se daje zajedno sa fenitoinom, tioridazinom, retinskom kiselinom, rifampicinom, ketokonazolom, karbamazepinom ili drugim potentnim CYP3A4 agonistima, antagonistima ili modulatorima. Slično tome, podešavanje doze može biti neophodno u sledećem primeru izvođenja kada se daje zajedno sa dekstrometorfanom, aripiprazolom, donepezilom, paroksetinom, lasofoksifenom, risperidonom ili drugim potentnim CYP2D6 agonistima, antagonistima ili modulatorima. U jednom primeru izvođenja, izbor masne kiseline konjugovane sa kvetiapinom će uticati na neophodno podešavanje doze.
Prednosti
[0103] Konjugacija kvetiapina sa masnim kiselinama kao što je ovde opisano, ima više prednosti koje mogu obuhvatati:
1. Smanjena varijabilnost između pojedinaca u pogledu koncentracija u plazmi u odnosu na slobodni kvetiapin
2. Povećana bioraspoloživost
3. Poboljšan profil neželjenih dejstava
4. Manje potencijalno toksičnih metabolita
5. Manje neaktivnih metabolita
6. Poboljšana rastvorljivost u organskim rastvaračima
7. Smanjeni potencijal za zloupotrebu leka
[0104] U jednom primeru izvođenja, kompozicije koje sadrže kvetiapin konjugovan sa masnom kiselinom, dalje sadrže nosač, ekscipijent, lubrikant, sredstvo za poboljšanje tečljivosti, pomoćno sredstvo u preradi ili razređivač, pri čemu su pomenuti nosač, ekscipijent, lubrikant, sredstvo za poboljšanje tečljivosti, pomoćno sredstvo u preradi ili razređivač guma, skrob, šećer, celulozni materijal, akrilat, kalcijum karbonat, magnezijum oksid, talk, laktoza monohidrat, magnezijum stearat, koloidni silicijum dioksid ili njihove smeše.
[0105] U sledećem primeru izvođenja, kompozicija dalje sadrži vezivo, sredstvo za raspadanje, pufer, inhibitor proteaze, surfaktant, sredstvo za poboljšanje rastvorljivosti, plastifikator, emulgator, sredstvo za stabilizaciju, sredstvo za povećanje viskoznosti, zaslađivač, sredstvo za formiranje filma, ili bilo koju njihovu kombinaciju.
[0106] U jednom primeru izvođenja, kompozicija je kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem. U sledećem primeru izvođenja, kompozicija je kompozicija sa neposrednim oslobađanjem. U jednom primeru izvođenja, kompozicija je tečni farmaceutski oblik. U sledećem primeru izvođenja, kompozicija je čvrsti farmaceutski oblik.
[0107] U jednom primeru izvođenja, izraz "farmaceutski prihvatljive soli" obuhvata soli koje se obično upotrebljavaju za formiranje soli alkalnih metala i za formiranje adicionih soli slobodnih kiselina ili slobodnih baza. Priroda soli nije kritična, uz uslov da su farmaceutski prihvatljive. Podesne farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli jedinjenja ovde opisanih konjugata masnih kiselina sa kvetiapinom se pripremaju u sledećem primeru izvođenja, od neorganske kiseline ili od organske kiseline. Primeri takvih neorganskih kiselina su hlorovodonična, bromovodonična, jodovodonična, azotna, ugljena, sumporna i fosforna kiselina. Podesne organske kiseline mogu biti izabrane između alifatičnih, cikloalifatičnih, aromatičnih, aralifatičnih, heterocikličnih, karboksilnih i sulfonskih klasa organskih kiselina, čiji primeri su mravlja, sirćetna, propionska, ćilibarna, glikolna, glukonska, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, glukuronska, maleinska, fumarna, piruvinska, asparaginska, glutaminska, benzojeva, antranilna, mezilatna, 4-hidroksibenzojeva, fenilsirćetna, bademova, embonska (pamojeva), metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, pantotenska, 2-hidroksietansulfonska, toluensulfonska, sulfanilinska, cikloheksilaminosulfonska, stearinska, alginska, β-hidroksibuterna, salicilna, galaktarna i galakturonska kiselina. Podesne farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli obuhvataju metalne soli dobijene od aluminijuma, kalcijuma, litijuma, magnezijuma, kalijuma, natrijuma i cinka ili organske soli dobijene od N,N’-dibenziletilendiamina, hloroprokaina, holina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglukamina) i prokaina. Sve ove soli se mogu dobiti na uobičajeni način od odgovarajućeg jedinjenja reakcijom, u sledećem primeru izvođenja, odgovarajuće kiseline ili baze sa jedinjenjem.
[0108] U jednom primeru izvođenja, izraz "farmaceutski prihvatljivi nosači" obuhvata, ali nije ograničen na 0.01-0.1M, a prvenstveno 0.05M fosfatnog pufera, ili u sledećem primeru izvođenja na 0.8% slanog rastvora. Pored toga, takvi farmaceutski prihvatljivi nosači u sledećem primeru izvođenja mogu biti vodeni ili nevodeni rastvori, suspenzije, i emulzije. Primeri nevodenih rastvarača su propilen glikol, polietilen glikol, biljna ulja, kao što je maslinovo ulje, i injektabilni organski estri, kao što je etil oleat. Vodeni nosači obuhvataju vodu, alkoholne/vodene rastvore, emulzije ili suspenzije, uključujući slani rastvor i puferovane medijume. U jednom primeru izvođenja koncentracija fosfatnog pufera upotrebljenog kao farmaceutski prihvatljivi nosač je između oko 0.01 do oko 0.1M, ili između od oko 0.01 do oko 0.09M u sledećem primeru izvođenja, ili između od oko 0.01 do oko 0.08M u sledećem primeru izvođenja, ili između od oko 0.01 do oko 0.07M u sledećem primeru izvođenja, ili između od oko 0.01 do oko 0.06M u sledećem primeru izvođenja, ili između od oko 0.01 do oko 0.05M u sledećem primeru izvođenja, ili između od oko 0.01 do oko 0.04M u sledećem primeru izvođenja, ili između od oko 0.01 do oko 0.03M u sledećem primeru izvođenja, ili između od oko 0.01 do oko 0.02M u sledećem primeru izvođenja, ili između od oko 0.01 do oko 0.015 u sledećem primeru izvođenja.
[0109] Farmaceutski preparati koji sadrže kompozicije upotrebljene u jednom primeru izvođenja u ovde opisanim metodama se mogu pripremiti procesima rastvaranja, mešanja, granulacije ili formiranja tableta. Za oralnu administraciju, aktivni sastojci ili njihovi fiziološki tolerisani derivati u sledećem primeru izvođenja, kao što su soli, estri, N-oksidi, i slično se mešaju sa aditivima koji su uobičajeni za ovu svrhu, kao što su nosači, stabilizatori ili inertni razređivači, i prevode se u podesne oblike za administraciju, kao što su tablete, obložene tablete, čvrste ili meke želatinske kapsule, vodeni, alkoholni ili uljani rastvori. Primeri podesnih nosača su uobičajene baze za tablete, kao što su laktoza, saharoza, ili kukuruzni skrob u kombinaciji sa vezivima, kao što su akacija, kukuruzni skrob, želatin, sa sredstvima za raspadanje, kao što su kukuruzni skrob, krompirov skrob, alginska kiselina, ili lubrikantom, kao što su stearinska kiselina ili magnezijum stearat.
[0110] Primeri podesnih uljanih nosača ili rastvarača su biljna ili životinjska ulja, kao što su suncokretovo ulje ili ulje od riblje jetre. Preparati se mogu izvesti i kao suve i kao vlažne granule. Za parenteralnu administraciju (subkutanu, intravensku, intraarterijsku, ili intramuskularnu injekciju), aktivni sastojci ili njihovi fiziološki tolerisani derivati, kao što su soli, estri, N-oksidi, i slično se prevode u rastvor, suspenziju, ili emulziju, ako je potrebno, sa supstancama koje su uobičajene i podesne za ove svrhe, kao što su, na primer, poboljšavači rastvaranja ili druge pomoćne materije. Primeri su sterilne tečnosti, kao što su voda za injekcije i ulja, sa ili bez dodatka surfaktanta i drugih farmaceutski prihvatljivih adjuvanasa. Ilustrativna ulja su naftnog, životinjskog, biljnog, ili sintetičkog porekla, kao što su, na primer, ulje od kikirikija, ulje od soje, ili mineralno ulje. Generalno su poželjni voda, slani rastvor, vodena dekstroza i srodni šećerni rastvori, i glikoli, kao što su propilen glikoli ili polietilen glikol kao tečni nosači, a naročito za injektibilne rastvore. U jednom primeru izvođenja, korišćenje konjugata masne kiseline povećava rastvorljivost ili disperzibilnost kvetiapina, njegovog aktivnog metabolita i/ili derivata u ovde opisanim uljanim nosačima.
[0111] Pored toga, kompozicije opisane u ovde otkrivenim primerima izvođenja mogu sadržati veoma male količine pomoćnih supstanci, kao što su sredstva za vlaženje ili emulgatori, pH puferska sredstva, koja povećavaju efektivnost aktivnog sastojka.
[0112] Ovde opisani konjugat masne kiseline-kvetiapina se daje u sledećem primeru izvođenja, u terapeutski efektivnoj količini. Aktuelna količina koja se daje, kao i brzina i vreme administracije zavisiće u jednom primeru izvođenja, od prirode i ozbiljnosti stanja koje se leči. Propisano lečenje, npr. odluke o doziranju, vremenu itd. se nalazi u okviru odgovornosti lekara opšte prakse ili specijalista, a obično se uzimaju u obzir poremećaj koji treba da se leči, stanje pojedinog pacijenta, mesto isporuke, metod administracije i drugi faktori poznati lekarima. Primeri tehnika i protokola se mogu naći u Remington’s Pharmaceutical Sciences.
[0113] Kompozicije prema predmetnom otkrivanju su formulisane u jednom primeru izvođenja za oralnu isporuku, pri čemu aktivna jedinjenja mogu biti inkorporirana sa ekscipijentima i biti korišćena u obliku tableta za gutanje, bukalnih tableta, pastila, kapsula, eliksira, suspenzija, sirupa, vafli, i sličnog. Tablete, pastile, pilule, kapsule i slično takođe mogu sadržati sledeće: zaslađivač, kao što su saharoza, laktoza ili saharin koji mogu biti dodati ili aromu, kao što su pepermint, ulje zimzelena, ili aroma višnje. Kada je farmaceutski oblik kapsula, on može sadržati, pored materijala gore opisanog tipa, i tečni nosač. Različiti drugi materijali mogu biti prisutni kao prevlake ili na neki drugi način modifikovati fizičku formu farmaceutskog oblika. Na primer, tablete, pilule ili kapsule mogu biti obložene šelakom, šećerom ili sa oba. Sirup ili eliksir mogu sadržati saharozu kao aktivni zaslađivač, metil i propilparabene kao konzervanse, boju i aromu, kao što su aroma višnje ili narandže. Pored toga, API može biti inkorporiran u preparate i formulacije sa produženim oslobađanjem, impulsnim oslobađanjem, kontrolisanim oslobađanjem ili odloženim oslobađanjem.
[0114] U sledećem primeru izvođenja, izraz "farmaceutski oblik" se odnosi na deo farmaceutske kompozicije koji sadrži pojedinačnu dozu aktivnog sastojka. Za svrhe ovde opisanog otkrivanja, pojedinačna doza može imati oblik diskretnog artikla, kao što je tableta ili kapsula, ili može biti merljiva zapremina rastvora, suspenzije ili sličnog koji sadrži pojedinačnu dozu aktivnog sastojka. Izraz "pojedinačna doza" se odnosi u jednom primeru izvođenja na količinu aktivnog sastojka namenjenu za pojedinačnu oralnu administraciju subjektu radi lečenja psihijatrijskog stanja ili poremećaja. Lečenje psihijatrijskog stanja ili poremećaja, koje sadrži medijaciju ili vezivanje za dopaminski i/ili serotoninski i/ili histaminski receptor, može zahtevati periodičnu administraciju pojedinačnih doza ovde opisanih kompozicija, na primer, jednu pojedinačnu dozu dva ili više puta dnevno, jednu pojedinačnu dozu uz svaki obrok, jednu pojedinačnu dozu svaka četiri sata ili u drugom intervalu, ili samo jednu pojedinačnu dozu dnevno.
[0115] Kompozicije za kontrolisano ili produženo oslobađanje obuhvataju formulacije u lipofilnim depoima (npr. masnim kiselinama, voskovima, uljima). Takođe su prema pronalasku shvatljive čestične kompozicije obložene polimerima (npr. poloksamerima ili poloksaminima). U sledećem primeru izvođenja, sistem za kontrolisano oslobađanje može biti postavljen u blizini terapeutskog cilja, tj. mozga, zahvaljujući čemu je potreban samo deo sistemske doze (vidi, npr. Goodson, u Medical Applications of Controlled Release, supra, vol.2, str.115-138 [1984]). Drugi sistemi za kontrolisano oslobađanje su razmotreni u pregledu koji je dao Langer (Science 249:1527-1533 [1990]).
[0116] U jednom primeru izvođenja, nosači za primenu u takvim kompozicijama su biokompatibilni, i/ili biodegradabilni. U drugim primerima izvođenja, formulacija može obezbediti relativno konstantni nivo oslobađanja jedne aktivne komponente. U drugim primerima izvođenja, međutim, može biti poželjna veća brzina oslobađanja neposredno posle administracije. U drugim primerima izvođenja, oslobađanje aktivnih jedinjenja se može aktivirati nekim događajem. Događaji koji aktiviraju oslobađanje aktivnih jedinjenja mogu biti isti u jednom primeru izvođenja, ili različiti u sledećem primeru izvođenja. Događaji koji aktiviraju oslobađanje aktivnih komponenata mogu biti izlaganje vlazi, nižem pH ili temperaturskoj granici u drugim diskretnim primerima izvođenja. Formulacija takvih kompozicija se nalazi duboko unutar nivoa znanja prosečnog stručnjaka iz odgovarajuće oblasti koji koristi poznate tehnike. Ilustrativni nosači koji su korisni u ovom pogledu obuhvataju mikročestice od poli(laktid-koglikolida), poliakrilata, lateksa, skroba, celuloze, dekstrana i slično. Drugi ilustrativni nosači za odloženo oslobađanje obuhvataju supramolekularne biovektore, koji sadrže netečno hidrofilno jezgro (npr. umreženi polisaharid ili oligosaharid) i, opciono, spoljašnji sloj koji sadrži amfifilno jedinjenje, kao što su fosfolipidi. Količina aktivnog jedinjenja sadržanog u jednom primeru izvođenja, u okviru formulacije za produženo oslobađanje zavisi od mesta administracije, brzine i očekivanog trajanja oslobađanja i prirode stanja koje treba da se leči, potisne ili inhibira.
[0117] U jednom primeru izvođenja, izraz "davanje" se odnosi na dovođenje subjekta u kontakt sa ovde opisanim kompozicijama. Na primer, u jednom primeru izvođenja, ovde opisane kompozicije su podesne za oralnu administraciju, pri čemu dovođenje subjekta u kontakt sa kompozicijom obuhvata gutanje kompozicija. Stručnjak iz odgovarajuće oblasti će lako shvatiti da će metode dovođenja subjekta u kontakt sa ovde opisanim kompozicijama, zavisiti od mnogih promenljivih, kao što su načini administracije, uzrast, prethodno postojeća stanja, druga sredstva koja se daju subjektu, ozbiljnost simptoma, težina subjekta ili sklonost prema dobijanju težine, refrakcija za druge lekove i slično. U jednom primeru izvođenja, ovde su opisani primeri izvođenja jedinjenja prema predmetnom otkrivanju za primenu u metodama davanja jedinjenja prema predmetnom otkrivanju subjektu, bilo kojim podesnim načinom davanja, kao što će shvatiti stručnjak iz odgovarajuće oblasti.
Metodi sinteze
[0118] Opšta šema sinteze za sintezu proleka prema ovom otkrivanju obično se sastoji od sledećih koraka:
1. Zaštite supstituenata na masnoj kiselini, ako je potrebno.
2. Aktivacije karboksilne grupe, ako već nije u aktiviranom obliku.
3. Dodavanja aktivirane masne kiseline kvetiapinu ili obratno u prisustvu baze. 4. Odstranjivanja bilo kojih zaštitnih grupa, ako je potrebno.
[0119] Shodno tome i u jednom primeru izvođenja, ovde je opisan postupak konjugacije kvetiapina ili njegovog aktivnog metabolita i/ili aktivnog derivata i najmanje jedne masne kiseline, koji sadrži korake: u prisustvu baze, vezivanja karboksilom aktivirane masne kiseline za kvetiapin ili njegov aktivni metabolit i/ili derivat; što je praćeno deprotekcijom opciono zaštićene masno-kiselinske grupe, čime se konjuguje kvetiapin ili njegov aktivni metabolit i/ili aktivni derivat i najmanje jedna masna kiselina.
[0120] Karboksilno-kiselinska grupa masne kiseline se aktivira u jednom primeru izvođenja da bi reagovala sa kvetiapinom kako bi se proizvele primetne količine konjugata. Masne kiseline se mogu aktivirati u sledećem primeru izvođenja, sintezom estara N-hidroksi sukcinimida (NHS). Drugi aktivacioni agensi obuhvataju, ali nisu ograničeni na sledeće: N,N’-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid (EDCI), N,N’-diizopropil-karbodiimid (DIC), 1,1’-karbonildiimidazol (CDI) ili druge karbodiimide; (benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat (BOP), bromotripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (PyBroP), (benzotriazol-1-iloksi)tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (PyBOP) ili druge reagense na bazi fosfonijuma; O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HBTU), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’ -tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TBTU), fluoro-N,N,N’,N’-tetrametilformamidinijum heksafluorofosfat (TFFH), N,N,N’,N’-tetrametil-O-(N-sukcinimidil)uronijum tetrafluoroborat (TSTU) ili druge reagense na bazi aminijuma.
[0121] Može biti neophodno da se veže jedna ili više zaštitnih grupa za bilo koje dodatne reaktivne funkcionalne grupe koje mogu ometati kuplovanje kvetiapina. Bilo koja podesna zaštitna grupa se može upotrebiti u zavisnosti od tipa funkcionalne grupe i reakcionih uslova. U jednom primeru izvođenja zaštitna grupa je za tiol, hidroksi, amino ili karboksilnu grupu koja se upotrebljava u uobičajenim preparatima ovde opisanih konjugovanih prolekova. Primeri podesnih zaštitnih grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na: acetil (Ac), terc-butiloksikarbonil (Boc), benziloksikarbonil (Cbz), p-metoksibenzilkarbonil (Moz), 9-fluorenilmetiloksikarbonil (Fmoc), benzil (Bn), p-metoksibenzil (PMB), 3,4 dimetoksibenzil (DMPM), p-metoksifenil (PMP), tozil (Ts), ili amide (kao što su acetamidi, ftalamidi itd.). U sledećem primeru izvođenja, zaštitna grupa ostatka masne kiseline je acetil, propionil, butiril, fenilacetil, benzoil, toluil, fenoksiacetil (POA), metoksikarbonil, etoksikarbonil, 2,2,2-trihloro-etoksikarbonil, 2-jodoetoksikarbonil, 4-metoksibenziloksikarbonil, 4-metoksi-2,3,6-trimetilbenzensulfonil (Mtr), 2,2,4,6,7-pentametildihidrobenzofuran-5-sulfonil (Pbf) ili 2,2,5,7,8-pentametil-hroman-6-sulfonil (Pmc).
[0122] Baza može biti potrebna u bilo kom koraku sinteze konjugata masne kiseline i kvetiapina. Podesne baze obuhvataju, ali nisu ograničene na 4-metilmorfolin (NMM), 4-(dimetilamino)piridin (DMAP), N,N-diizopropiletilamin, litijum bis(trimetilsilil)amid, litijum diizopropilamid (LDA), bilo koji terc-butoksid alkalnog metala (npr. kalijum tercbutoksid), bilo koji hidrid alkalnog metala (npr. natrijum hidrid), bilo koji alkoksid alkalnog metala (npr. natrijum metoksid), trietilamin ili bilo koji drugi tercijarni amin.
[0123] Kiselina može biti potrebna za odstranjivanje izvesnih zaštitnih grupa.
Podesne kiseline obuhvataju, ali nisu ograničene na hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, fluorovodoničnu kiselinu, jodovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, fosfornu kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu, sirćetnu kiselinu, limunsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu i azotnu kiselinu.
[0124] Podesni rastvarači koji se mogu upotrebiti za bilo koju reakciju u šemi sinteze bilo kog konjugata masne kiseline i kvetiapina obuhvataju, ali nisu ograničeni na: aceton, acetonitril, butanol, hloroform, dihlorometan, dimetilformamid (DMF), dimetilsulfoksid (DMSO), dioksan, etanol, etil acetat, dietil etar, heptan, heksan, metanol, metil terc-butil etar (MTBE), izopropanol, izopropil acetat, diizopropil etar, tetrahidrofuran, toluen, ksilen ili vodu.
[0125] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja konjugovana korišćenjem ovde opisanih metoda se upotrebljavaju u kompozicijama, sistemima za transdermalnu isporuku i ovde opisanim metodima. Shodno tome, i u sledećem primeru izvođenja, ovde je opisan kvetiapin, njegov aktivni metabolit i/ili derivat; konjugovan sa zasićenom masnom kiselinom, mononezasićenom masnom kiselinom, polinezasićenom masnom kiselinom, acetilenskom masnom kiselinom, supstituisanom masnom kiselinom, masnom kiselinom koja sadrži heteroatom, masnom kiselinom koja sadrži prsten, umreženom masnom kiselinom, ili njihovom kombinacijom sintetizovanom vezivanjem masne kiseline u prisustvu baze za kvetiapin ili njegov aktivni metabolit i/ili derivat; što je praćeno opciono deprotekcijom bilo kog funkcionalnog radikala na radikalu masne kiseline, čime se konjuguju kvetiapin, njegov aktivni metabolit i/ili aktivni derivat i masna kiselina.
[0126] U jednom primeru izvođenja, ovde opisane kompozicije se koriste za izvođenje ovde opisanih metoda.
[0127] U jednom primeru izvođenja, psihijatrijski poremećaj koji treba da bude lečen korišćenjem ovde opisanih kompozicija je bipolarni poremećaj (BPD) i pacijent prima konjugovani valproat-kvetiapin u ekvimolarnoj dozi u količini od 375 mg dnevno nekonjugovanog kvetiapina, što odgovara dozi od preko 375 mg dnevno zbog veće bioraspoloživosti ovde opisanog konjugovanog kvetiapina, što dovodi do veće razlike i kraćeg trajanja simptoma depresije pri prijemu i pri otpuštanju korišćenjem Beck-Rafaelsenove skale za ocenjivanje manije (MAS) i/ili Montgomeri-Asbergove skale za ocenjivanje depresije (MADRS), respektivno.
[0128] Prema sledećem aspektu, valproinska kiselina postaje sve češće agens koji se uzima u prekomernoj dozi, uz oštri rast učestanosti tokom poslednjih 5 godina (npr. divalproeks). Ovo je verovatno rezultat širenja kliničkih primena valproata, uključujući njegovu primenu kao stabilizatora raspoloženja kod pacijenata sa bipolarnim i afektivnim poremećajima. Valproinsku kiselinu je FDA odobrila za lečenje akutnih maničnih epizoda. Njen stepen reakcije kod akutne manije je oko 50%, u poređenju sa placebo efektom od 20-30%. Pacijenti reaguju relativno brzo (u toku od 1-2 nedelje, a često posle nekoliko dana). Izgleda da valproat ima robusniji antimanični efekat od litijuma kod brzih cikličnih i mešovitih epizoda. Što se tiče bipolarne depresije, postoje nekonzistentni podaci u pogledu njegove efikasnosti, pri čemu neki podaci sugerišu smanjenu efektivnost u poređenju sa manijom (stepen reakcije blizu 30%). Mada izgleda da valproat ima značajna profilaktička antimanična svojstva, njegova profilaktična antidepresivna svojstva su mala do umerena. U jednom primeru izvođenja, konjugacija valproinske kiseline sa kvetiapinom kao što je ovde opisano stvara novi uzajamni prolek API koji povećava efikasnost valproata i kvetiapina kao pojedinačni API stabilizator raspoloženja, smanjuje rizik od prekomernog doziranja ili njihove kombinacije. Shodno tome i u jednom primeru izvođenja, ovde je opisana primena kvetiapina, njegovog aktivnog metabolita i/ili aktivnog derivata, konjugovanih sa valproinskom kiselinom u kompoziciji za lečenje poremećaja uključujući, ali bez ograničavanja na sprečavanje napada, toničnokloničnih napada (grand mal), kompleksnih parcijalnih napada, juvenilne mioklonične epilepsije; napada povezanih sa Lennox-Gastautovim sindromom, mioklonusom, brzim cikličnim bipolarnim poremećajem, bipolarnim poremećajem povezanim sa manijom, bipolarnim poremećajem povezanim sa depresijom ili njihove kombinacije.
[0129] Izraz "uzajamni prolek" u jednom primeru izvođenja se upotrebljava uporedo sa izrazom "kolek" koji se u jednom primeru izvođenja odnosi na hemijski modifikovani terapeutski agens, koji se sastoji od dva leka međusobno kovalentno povezana da bi se modulisala isporuka leka, metabolizam, stabilnost ili njihova kombinacija sa jednim ili oba leka. U sledećem primeru izvođenja, kolek se sastoji od dva farmakološki aktivna leka koja su međusobno kuplovana u samo jednom molekulu, tako da svaki lek deluje kao proradikal za drugi. U jednom primeru izvođenja, prednost korišćenja transdermalnog proleka valproata-kvetiapina; koji može biti podvrgnut biokonverziji u aktivne roditeljske lekove, je ta što iritacija kože i alergeni potencijal koleka samo odražavaju profil aktivnih roditeljskih lekova, bez dodatnih toksičnosti od dodatnih poboljšavača prodiranja ili aktivnih transportnih sredstava. Pošto koža i plazma imaju izobilje enzima esteraze, kolekovi sa vezama podložnim dejstvu esteraze, kao što je ovde opisani konjugat valproata-kvetiapina, se mogu raskinuti pomoću ovih enzima da bi se oslobodili aktivni roditeljski lekovi u CS tkivu i plazmi.
[0130] Terapeutski efektivne serumske koncentracije valproinske kiseline se nalaze u opsegu između 50 i 150 mg/mL. Neželjena dejstva usled administracije valproinske kiseline obuhvataju gastrointestinalne simptome u jednom primeru izvođenja, ili sedaciju, tremor, dobitak težine, gubitak kose, ataksiju, disartriju ili perzistentni porast transaminaza jetre u drugim diskretnim primerima izvođenja negativnih neželjenih dejstava koja mogu da budu eliminisana, ublažena ili smanjena primenom kvetiapina, njegovog aktivnog metabolita i/ili aktivnog derivata, konjugovanih sa valproinskom kiselinom ovde opisanih kompozicija.
[0131] U sledećem primeru izvođenja, psihijatrijski poremećaj koji treba da bude lečen ovde opisanim kompozicijama je šizofrenija, a pacijent dobija konjugovani kvetiapin u ekvimolarnoj dozi u količini od 450 mg dnevno nekonjugovanog kvetiapina, što odgovara dozi od preko 450 mg dnevno zbog veće bioraspoloživosti ovde opisanog konjugovanog kvetiapina, što dovodi do veće razlike i kraćeg trajanja simptoma depresije pri prijemu i otpuštanju korišćenjem Kratke psihijatrijske skale za procenu (engl. Brief Psychiatric Rating Scale, skr. BPRS), Kliničke globalne impresije (engl. Clinical Global Impression, skr. CGI), Skale pozitivnih i negativnih sindroma (engl. Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) i sličnog. Korišćenje ovde opisanih kompozicija rezultuje u sledećem primeru izvođenja povećanjem intervala između psihotičnih epizoda, smanjenjem ozbiljnosti epizoda i manjim gubitkom kognitivnih sposobnosti posle epizode.
[0132] U jednom primeru izvođenja, ovde je opisana kompozicija koja sadrži terapeutski efektivnu količinu kvetiapina, njegov aktivni metabolit i/ili aktivni derivat, konjugovane sa najmanje jednom masnom kiselinom, njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili derivat, za primenu u metodu lečenja psihijatrijskog poremećaja koji obuhvata vezivanje za dopaminski receptor, odnosno receptore, serotoninski receptor, odnosno receptore, norepinefrinski receptor, odnosno receptore ili njihovu kombinaciju i/ili permutaciju kod subjekta, koji sadrži korak davanja subjektu kompozicije, čime se vezuje za dopaminski receptor, odnosno receptore, serotoninski receptor, odnosno receptore, ili norepinefrinski receptor, odnosno receptore ili njihovu kombinaciju i/ili permutaciju.
[0133] U sledećem primeru izvođenja, ovde je opisana kompozicija koja sadrži terapeutski efektivnu količinu kvetiapina, njegovog aktivnog metabolita i/ili aktivnog derivata, konjugovane sa najmanje jednom masnom kiselinom, njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili derivat, za primenu u metodu lečenja šizofrenije ili bipolarnog poremećaja kod subjekta kome je to potrebno, koji sadrži korak davanja subjektu kompozicije, čime se vezuje za dopaminski receptor, odnosno receptore, serotoninski receptor, odnosno receptore, ili oba.
[0134] U sledećem primeru izvođenja, zbog veće relativne bioraspoloživosti, pojedinačna doza koja se upotrebljava za lečenje ovde opisanih poremećaja će biti podešena naniže, što dovodi do smanjenja broja i ozbiljnosti neželjenih dejstava.
[0135] U jednom primeru izvođenja, poremećaj koji zahteva vezivanje za dopaminski receptor, odnosno receptore, serotoninski receptor, odnosno receptore, ili oba kod subjekta je opsesivno-kompulzivni poremećaj (OCD), post-traumatski stresni poremećaj (PTSD), sindrom nemirnih nogu, autizam, alkoholizam, depresija, nesanica, hiperprolaktinemija ili Turetov sindrom.
[0136] Kao primer, sindrom nemirnih nogu (engl. restless leg syndrome, skr. RLS) se leči ne-ergotnim agonistima dopamina, pri čemu kvetiapin pokazuje značajnu efikasnost. U jednom primeru izvođenja, ovde je opisana kompozicija koja sadrži kvetiapin, njegov aktivni metabolit i/ili aktivni derivat konjugovane sa zasićenom masnom kiselinom, mononezasićenom masnom kiselinom, polinezasićenom masnom kiselinom, acetilenskom masnom kiselinom, supstituisanom masnom kiselinom, masnom kiselinom koja sadrži heteroatom, masnom kiselinom koja sadrži prsten ili njihovom kombinacijom, njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njihovu kombinaciju, za primenu u metodu lečenja RLS kod subjekta kome je to potrebno, koji sadrži korak oralnog davanja subjektu terapeutski efektivne količine.
[0137] Slično tome i u sledećem primeru izvođenja, post-traumatski stresni poremećaj (PTSD) se odnosi u jednom primeru izvođenja na hroničnu mentalnu bolest, koja izaziva nesposobnost za rad, psihijatrijski i medicinski morbiditet i ozbiljni psihosocijalni poremećaj. Prevalencija PTSD u opštoj populaciji u SAD je bila procenjena na 7.8% u 2006. Osnovni simptomi PTSD obuhvataju rekurentna ponovna doživljavanja traume u obliku prinudnih sećanja, košmara i scena iz prošlosti; izbegavajuća ponašanja; i autonomnu uznemirenost. Pored osnovnih PTSD simptoma, pacijenti sa PTSD takođe ispoljavaju iritabilnost, impulsivnost, depresiju i agresiju. PTSD je često teško lečiti, pri čemu su skorašnje inicijative fokusirane na ulogu serotonina u neuroregulaciji PTSD. Neurotransmiter serotonin utiče na raspoloženje, agresiju, uzbuđenje, anksioznost, spavanje, učenje, nocicepciju, strah i apetit. Slično tome, pokazano je da je disfunkcija dopaminske neurotransmisije odgovorna za simptome kao što su paranoja, halucinacije, povećanje zbunjene reakcije i njihova kombinacija. Fiziološki, gustina mesta resorpcije serotonina na pločicama, što je bilo određeno vezivanjem paroksetina, bila je znatno smanjena kod pacijenata sa PTSD, u poređenju sa normalnim kontrolama. Kliničke studije su pokazale koristi od lečenja PTSD simptoma sa 5-HT1A parcijalnim agonistom, od kojih je jedan metabolit kvetiapina N-desalkil-kvetiapin.
[0138] U jednom primeru izvođenja, izraz "lečenje" se odnosi na eliminaciju, u suštini inhibiciju, usporavanje ili preokretanje progresije bolesti, u suštini ublažavanje kliničkih simptoma bolesti ili u suštini sprečavanje ili odlaganje pojave kliničkih simptoma bolesti.
[0139] U jednom primeru izvođenja, ovde opisane kompozicije, koje su u sledećem primeru izvođenja upotrebljavaju u ovde opisanim metodama; se daju subjektu kome je to potrebno kao deo kombinovane terapije sa drugim lekom koji je specifičan za indikaciju koja treba da bude lečena. Stručnjak iz odgovarajuće oblasti bi lako shvatio da bi kombinovana terapija koja je opisana u ovde otkrivenim metodima i kompozicijama mogla da se daje bilo istovremeno ili sukcecivno i onoliko dugo koliko se daje za istu indikaciju, bila obuhvaćene ovde datim opisom.
[0140] Shodno tome i u izvesnim primerima izvođenja, litijum i/ili divalproeks se upotrebljavaju kao pomoćne terapije sa ovde opisanim kompozicijama.
[0141] Sledeći ovde opisani primer izvođenja je primena terapeutski efektivne količine konjugata kvetiapina, njegovog aktivnog metabolita i/ili aktivnog derivata i zasićene masne kiseline, mononezasićene masne kiseline, polinezasićene masne kiseline, acetilenske masne kiseline, supstituisane masne kiseline, masne kiseline koja sadrži heteroatom, masne kiseline koja sadrži prsten ili njihove kombinacije u leku za lečenje poremećaja povezanog sa disfunkcijom serotonina, dopamina ili norepinefrina kod subjekta kome je to potrebno.
[0142] U predmetnom opisu, korišćenje jednine obuhvata i množinu, osim gde je specifično naznačeno.
[0143] U jednom primeru izvođenja, izraz "subjekt" se odnosi na sisara uključujući čoveka kome je potrebna terapija za stanje ili njegov produžetak ili na koju reaguje stanje ili njegov produžetak. Subjekti mogu obuhvatati pse, mačke, svinje, krave, ovce, koze, konje, pacove, miševe i ljude. Izraz "subjekt" ne isključuje pojedinca koji je normalan u svakom pogledu. U jednom primeru izvođenja, subjekt je humani subjekt.
[0144] Izraz "oko" kada se ovde koristi označava u kvantitativnom smislu plus ili minus 5%, ili u sledećem primeru izvođenja plus ili minus 10%, ili u sledećem primeru izvođenja plus ili minus 15%, ili u sledećem primeru izvođenja plus ili minus 20%.
[0145] Sledeći primeri su prezentovani da bi se detaljnije ilustrovali poželjni primeri izvođenja pronalaska. Oni primeri koji nisu obuhvaćeni patentnim zahtevima, dati su samo za komparativne svrhe.
PRIMERI
Primer 1: Oralni farmakokinetički podaci
[0146] Ovde opisani konjugati prolekova su bili dozirani kao oralni rastvori pacovima i upoređeni su sa ekvimolarnim rastvorom kvetiapin dihidrohlorida. Mada je komercijalni oblik kvetiapina (Seroquel®) fumaratna so, za upoređivanje je bila korišćena dihidrohloridna so, jer fumarat nije dovoljno rastvorljiv da bi se efikasno dozirao pacovima pomoću oralne gavaže.
[0147] Generalno i kao što je prikazano na slikama 1-4, koncentracije kvetiapina koje su oslobođene u plazmu iz ovde opisanih prolekova su bile upoređene sa koncentracijama u plazmi generisanim ekvimolarnom količinom hidrohloridne soli kvetiapina. U celini, koncentracije u plazmi oslobođenog kvetiapina variraju u zavisnosti od vezane masne kiseline. Izlaganje je bilo u opsegu od 34-121 %-AUC u poređenju sa hidrohloridnom soli kvetiapina.
Primer 2: Opšte sinteze konjugata masne kiseline-kvetiapina
[0148] Opšta šema sinteze za sintezu proleka prema ovom otkrivanju obično se sastoji od sledećih koraka (vidi sliku 5):
1. Zaštite funkcionalnog radikala na masnoj kiselini, ako je potrebno.
2. Aktivacije karboksilne grupe, ako već nije u aktiviranom obliku.
3. Dodavanja aktivirane masne kiseline kvetiapinu ili obratno u prisustvu baze. 4. Odstranjivanja zaštitnih grupa na funkcionalnim radikalima masne kiseline, ako je potrebno.
[0149] Rastvoru slobodne baze kvetiapina (1 mmol) u anhidrovanom THF (20 mL) su bili dodati TEA (3 mmol) i DMAP (0.1 mmol). Rastvor je bio mešan, pa je bio ukapan hlorid masne kiseline (1.5 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle 2-6 sati, u zavisnosti od derivata masne kiseline, bili su do suvog upareni rastvarači, a ostatak je bio rastvoren u etil acetatu (400 mL). Organska faza je bila isprana sa vodenim NH4Cl (23250 mL) i vodenim NaHCO3 (23250 mL), pa je osušena preko anhidrovanog Na2SO4 i uparena je do suvog da bi se dobio konjugat masne kiseline-kvetiapina.
[0150] Konjugat je bio preveden u svoju hidrohloridnu so mešanjem sa 4 N HCl u dioksanu tokom 15 min. na sobnoj temperaturi i uparavanjem rastvarača do suvog. Ostatak je bio rastrljan sa IPAc, a talog je bio isfiltriran, pa je osušen da bi se dobio konjugat hidrohloridne soli masne kiseline-kvetiapina.

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Kompozicija koja sadrži konjugat 2-(2-(4-(dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-il)piperazin-1-il)etoksi)etanola (kvetiapina) i kaprilne kiseline, njegovu so ili njihovu kombinaciju.
  2. 2. Kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu kompozicija ima veću relativnu bioraspoloživost od nekonjugovanog kvetiapina kada se daje oralno.
  3. 3. Kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu je so konjugat izabran iz grupe koja se sastoji od acetata, L-aspartata, bezilata, bikarbonata, karbonata, D-kamzilata, L-kamzilata, citrata, edizilata, formata, fumarata, glukonata, hidrobromida/bromida, hidrohlorida/hlorida, D-laktata, L-laktata, D,L-laktata, D,L-malata, L-malata, mezilata, pamoata, fosfata, sukcinata, sulfata, bisulfata, D-tartrata, L-tartrata, D,L-tartrata, mezo-tartrata, benzoata, gluceptata, D-glukuronata, hibenzata, izetionata, malonata, metilsulfata, 2-napzilata, nikotinata, nitrata, orotata, stearata, tozilata, tiocijanata, acefilinata, aceturata, aminosalicilata, askorbata, borata, butirata, kamforata, kamfokarbonata, dekanoata, heksanoata, holata, cipionata, dihloroacetata, edentata, etil sulfata, furata, fuzidata, galaktarata (mukata), galakturonata, galata, gentizata, glutamata, glutarata, glicerofosfata, heptanoata (enantata), hidroksibenzoata, hipurata, fenilpropionata, jodida, ksinafoata, laktobionata, laurata, maleata, mandelata, metansufonata, miristata, napadizilata, oleata, oksalata, palmitata, pikrata, pivalata, propionata, pirofosfata, salicilata, salicilsulfata, sulfosalicilata, tanata, tereftalata, tiosalicilata, tribrofenata, valerata, valproata, adipata, 4-acetamidobenzoata, kamzilata, oktanoata, estolata, ezilata, glikolata, tiocijanata, i undecilenata i njihove smeše.
  4. 4. Kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu je kompozicija formulisana za oralnu, sublingvalnu, transdermalnu, intratekalnu ili supozitornu administraciju.
  5. 5. Kompozicija prema zahtevu 4, pri čemu je kompozicija formulisana za oralnu administraciju tableta, kapsula, kapleta, pilula, prašak, pastila, lozenga, prašak razmućen u vodi, tečni rastvor, suspenzija, emulzija, eliksir ili oralni tanki film (OTF).
  6. 6. Kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu su konjugat, njegova so ili njihova kombinacija prisutni u količini od između oko 1 mg i oko 2000 mg po pojedinačnoj dozi.
  7. 7. Kompozicija prema zahtevu 6, pri čemu su konjugat, njegova so ili njihova kombinacija prisutni u količini od između oko 150 i oko 800 mg po pojedinačnoj dozi.
  8. 8. Kompozicija prema zahtevu 6 ili 7, pri čemu je količina po pojedinačnoj dozi bazirana na sadržaju kvetiapina u konjugatu, njegovoj soli ili njihovoj kombinaciji.
  9. 9. Kompozicija prema zahtevu 1, koja dalje sadrži jedan ili više od sledećih: litijum, divalproeks, adjuvansi, antiadherenti, veziva, prevlake, sredstva za raspadanje, punioci, arome i boje, glidanti, lubrikanti, konzervansi, sorbenti, zaslađivači ili njihova kombinacija.
  10. 10. Kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu konjugat kvetiapina i kaprilne kiseline ima sledeću strukturu:
  11. 11. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-10 za primenu u lečenju psihijatrijskog poremećaja kod subjekta.
  12. 12. Kompozicija za primenu prema zahtevu 11, pri čemu je psihijatrijski poremećaj najmanje jedan od šizofrenije, bipolarnog poremećaja, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, post-traumatskog stresnog poremećaja, sindroma nemirnih nogu, autizma, alkoholizma, depresije, nesanice, Turetovog sindroma ili njihove kombinacije.
  13. 13. Kompozicija za primenu prema zahtevu 12, pri čemu je subjekat čovek ili sisar.
  14. 14. Kompozicija za primenu prema zahtevu 12, pri čemu subjektu nije dijagnostikovana šizofrenija ili bipolarni poremećaj.
  15. 15. Konjugat kvetiapina i kaprilne kiseline koji ima sledeću strukturu:
    ili so pomenutog konjugata.
RS20190019A 2010-03-11 2011-03-09 Konjugati kvetiapina sa masnom kiselinom, proces za njihovo dobijanje i njihova primena RS58335B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31297710P 2010-03-11 2010-03-11
PCT/US2011/027658 WO2011112657A1 (en) 2010-03-11 2011-03-09 Fatty acid conjugates of quetiapine, process for making and using the same
EP11753975.9A EP2544536B1 (en) 2010-03-11 2011-03-09 Fatty acid conjugates of quetiapine, process for making and using the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58335B1 true RS58335B1 (sr) 2019-03-29

Family

ID=44560214

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190019A RS58335B1 (sr) 2010-03-11 2011-03-09 Konjugati kvetiapina sa masnom kiselinom, proces za njihovo dobijanje i njihova primena

Country Status (15)

Country Link
US (7) US20110223207A1 (sr)
EP (2) EP2544536B1 (sr)
CY (1) CY1121106T1 (sr)
DK (1) DK2544536T3 (sr)
ES (1) ES2705233T3 (sr)
HR (1) HRP20190057T1 (sr)
HU (1) HUE042945T2 (sr)
LT (1) LT2544536T (sr)
PL (1) PL2544536T3 (sr)
PT (1) PT2544536T (sr)
RS (1) RS58335B1 (sr)
SI (1) SI2544536T1 (sr)
SM (1) SMT201900079T1 (sr)
TR (1) TR201900067T4 (sr)
WO (1) WO2011112657A1 (sr)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101714103B1 (ko) * 2009-06-26 2017-03-09 비엘 테크놀러지스 인크. 텍스타일-강화된 비-편조 중공사 막
US8715699B2 (en) 2009-12-31 2014-05-06 Kempharm, Inc. Amino acid conjugates of quetiapine, process for making and using the same
AU2011302393B2 (en) 2010-09-15 2016-09-08 Bl Technologies, Inc. Method to make a yarn-reinforced hollow fibre membranes around a soluble core
WO2012156877A1 (en) * 2011-05-13 2012-11-22 University Of Manitoba Epicutaneous. skin cancer, basal, squamous, melanoma, collagen, procolla1, mmp1
US9321014B2 (en) * 2011-12-16 2016-04-26 Bl Technologies, Inc. Hollow fiber membrane with compatible reinforcements
US9643129B2 (en) 2011-12-22 2017-05-09 Bl Technologies, Inc. Non-braided, textile-reinforced hollow fiber membrane
US9022229B2 (en) 2012-03-09 2015-05-05 General Electric Company Composite membrane with compatible support filaments
US8999454B2 (en) 2012-03-22 2015-04-07 General Electric Company Device and process for producing a reinforced hollow fibre membrane
JP2015529199A (ja) 2012-08-21 2015-10-05 オルソ−クリニカル ダイアグノスティクス，インコーポレイティド パリペリドンハプテンに対する抗体及びその使用
CA2882596C (en) 2012-08-21 2019-05-14 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. Antibodies to olanzapine and use thereof
JP6131414B2 (ja) 2012-08-21 2017-05-24 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． アリピプラゾールのハプテン及びイムノアッセイにおけるそれらの使用
CA2882562C (en) 2012-08-21 2019-08-27 Eric Hryhorenko Antibodies to aripiprazole and use thereof
ES2691092T3 (es) 2012-08-21 2018-11-23 Janssen Pharmaceutica Nv Anticuerpos contra la risperidona y uso de los mismos
PL2888257T3 (pl) * 2012-08-21 2018-02-28 Janssen Pharmaceutica Nv Hapteny kwetiapiny do zastosowania w testach immunologicznych
JP6389176B2 (ja) 2012-08-21 2018-09-12 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． アリピプラゾールハプテンに対する抗体及びその使用
WO2014031656A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc Antibodies to olanzapine haptens and use thereof
ES2669565T3 (es) 2012-08-21 2018-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv Haptenos de risperidona y paliperidona
CN104854110B (zh) 2012-08-21 2016-12-28 詹森药业有限公司 奥氮平半抗原
EP2888284B1 (en) 2012-08-21 2022-07-06 Janssen Pharmaceutica NV Antibodies to risperidone haptens and use thereof
JP2015527365A (ja) 2012-08-21 2015-09-17 オルソ−クリニカル ダイアグノスティクス，インコーポレイティド パリペリドンに対する抗体及びその使用
PL2888592T3 (pl) 2012-08-21 2018-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv Przeciwciała względem kwetiapiny i ich zastosowania
JP6450314B2 (ja) * 2012-08-21 2019-01-09 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． クエチアピンハプテンに対する抗体及びその使用
CN104837838A (zh) 2012-08-21 2015-08-12 詹森药业有限公司 帕潘立酮半抗原
US9227362B2 (en) 2012-08-23 2016-01-05 General Electric Company Braid welding
WO2014057439A2 (en) * 2012-10-13 2014-04-17 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological diseases and its associated complications
CA2908098A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Celgene Avilomics Research, Inc. Mk2 inhibitors and uses thereof
EP3390449A1 (en) 2015-12-17 2018-10-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Antibodies to risperidone and use thereof
US10435478B2 (en) 2015-12-17 2019-10-08 Janssen Pharmaceutica Nv Antibodies to quetiapine and use thereof
WO2018018444A1 (en) * 2016-07-27 2018-02-01 Dow Global Technologies Llc Crosslinkable surfactants
WO2018045094A1 (en) * 2016-08-31 2018-03-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Ladderane lipid compounds and liposomes and methods of preparing and using the same
US20210393621A1 (en) 2018-10-26 2021-12-23 The Research Foundation For The State University Of New York Combination serotonin specific reuptake inhibitor and serotonin 1a receptor partial agonist for reducing l-dopa-induced dyskinesia
KR20250069077A (ko) * 2023-11-10 2025-05-19 아주대학교산학협력단 패티케이션 기술을 적용한 쿠에티아핀-지방산 접합체 나노입자 및 이의 장기 지속형 주사제 용도

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4064138A (en) * 1975-11-12 1977-12-20 General Mills, Inc. Amino acid derivatives
GB8607684D0 (en) * 1986-03-27 1986-04-30 Ici America Inc Thiazepine compounds
DE69125750D1 (de) * 1990-05-21 1997-05-28 Abbott Lab Fettsäure-Oberflächenaktives-Lungenprotein Konjate
EP0552879B1 (en) 1992-01-21 1998-08-19 Macrochem Corporation Improved iontophoretic administration of drugs
GB9403857D0 (en) 1994-03-01 1994-04-20 Scotia Holdings Plc Fatty acid derivatives
US6623752B1 (en) 1996-07-02 2003-09-23 Hexal Ag Patch for transdermal application for pergolid
US5955459A (en) * 1997-11-26 1999-09-21 Neuromedica, Inc. Fatty acid-antipsychotic compositions and uses thereof
US6197764B1 (en) 1997-11-26 2001-03-06 Protarga, Inc. Clozapine compositions and uses thereof
US7060708B2 (en) 1999-03-10 2006-06-13 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
GB9922271D0 (en) 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Formulation
US20070225379A1 (en) 2001-08-03 2007-09-27 Carrara Dario Norberto R Transdermal delivery of systemically active central nervous system drugs
AU2002323530B2 (en) 2001-08-31 2007-09-06 The Rockefeller University Method for classification of anti-psychotic drugs
US7544681B2 (en) * 2001-09-27 2009-06-09 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Conjugated psychotropic drugs and uses thereof
ES2379544T3 (es) 2001-09-27 2012-04-27 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Conjugado de perfenazina y GABA y usos del mismo
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
US7700561B2 (en) 2002-02-22 2010-04-20 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
US7393920B2 (en) 2003-06-23 2008-07-01 Cem Corporation Microwave-assisted peptide synthesis
KR20060082037A (ko) 2003-07-02 2006-07-14 아스트라제네카 아베 퀘티아핀의 대사산물
WO2005002587A1 (en) 2003-07-02 2005-01-13 Astrazeneca Ab Quetiapine metabolite with antipsychotic activity
JP2007509155A (ja) * 2003-10-21 2007-04-12 アルファーマ インコーポレイテッド クエチアピンを含有する薬剤
US20050171088A1 (en) 2004-01-30 2005-08-04 Astrazeneca Ab Treatment of psychoses with dibenzothiazepine antipsychotic
EP1846355B1 (en) * 2005-01-27 2009-12-16 Ocean Nutrition Canada Limited Fatty acid-benzenediol derivatives and methods of making and using thereof
US20080200533A1 (en) 2005-07-04 2008-08-21 Ramu Krishnan Drug or Pharmaceutical Compounds and a Preparation Thereof
JP2009526073A (ja) * 2006-02-09 2009-07-16 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション 二環式スフィンゴシン−１−リン酸受容体アナログ
WO2008050341A2 (en) 2006-10-25 2008-05-02 Ramot At Tel-Aviv University Ltd Novel psychotropic agents having glutamate nmda activity
EP2120563A4 (en) 2006-12-20 2011-04-27 Astrazeneca Ab CONNECTIONS AND ITS USES
US8715699B2 (en) 2009-12-31 2014-05-06 Kempharm, Inc. Amino acid conjugates of quetiapine, process for making and using the same

Also Published As

Publication number Publication date
TR201900067T4 (tr) 2019-02-21
EP2544536A4 (en) 2013-08-14
HRP20190057T1 (hr) 2019-03-22
LT2544536T (lt) 2019-02-25
US9890150B2 (en) 2018-02-13
US20110223207A1 (en) 2011-09-15
SI2544536T1 (sl) 2019-03-29
US9511149B2 (en) 2016-12-06
SMT201900079T1 (it) 2019-02-28
US20170042906A1 (en) 2017-02-16
US8900604B2 (en) 2014-12-02
EP3476218A1 (en) 2019-05-01
US20170247368A1 (en) 2017-08-31
DK2544536T3 (en) 2019-02-04
CY1121106T1 (el) 2019-12-11
US9889198B2 (en) 2018-02-13
US20150044261A1 (en) 2015-02-12
ES2705233T3 (es) 2019-03-22
US20130045247A1 (en) 2013-02-21
WO2011112657A1 (en) 2011-09-15
US20130158007A1 (en) 2013-06-20
HUE042945T2 (hu) 2019-07-29
PL2544536T3 (pl) 2019-05-31
US20170246301A1 (en) 2017-08-31
PT2544536T (pt) 2019-01-23
EP2544536A1 (en) 2013-01-16
EP2544536B1 (en) 2018-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS58335B1 (sr) Konjugati kvetiapina sa masnom kiselinom, proces za njihovo dobijanje i njihova primena
JP6633092B2 (ja) チゾキサニド、その類似体又は塩のプロドラッグを用いる組成物及び治療方法
JP5753610B2 (ja) クエチアピンのアミノ酸結合体、その製造法及び使用法
TW201117826A (en) Fatty acid niacin conjugates and their uses
KR20180080189A (ko) 이상 염증 반응과 연관된 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물
JP2013527124A (ja) オピオイドの新規カルバマートアミノ酸およびペプチドプロドラッグならびにその使用
WO2012090104A1 (en) Methods and compositions for designing novel conjugate therapeutics
US20150352094A1 (en) Use of fatty acid niacin conjugates for treating diseases
AU2019301697A1 (en) Compounds, compositions, methods, and uses for treating cancer and immunological disorders
US20140128473A1 (en) Method of treating non-alcoholic steatohepatitis
CN116178373A (zh) 非甾体抗炎药和gs-441524的二联体化合物及其制备方法与用途
ES2773376T3 (es) Amidas de ácidos grasos, composiciones y procedimientos de uso
WO2011116287A1 (en) Ccr5 modulators for treating hiv
CN108699060A (zh) 结合有脂肪酸的恩替卡韦衍生化合物及其药学用途
DK3075723T3 (en) High-resolution L-DOPA glycerol esters
CN1498109A (zh) 膀胱感觉过敏治疗剂
WO2007077893A1 (ja) 肝臓疾患治療剤及び肝機能改善剤
Menjoge Enhancing bioavailability of drugs