ES2706504T3

ES2706504T3 - 4-Amino-6-(4-sustituido-fenil)-picolinatos y 6-amino-2-(4-sutituido-fenil)-pirimidino-4-carboxilatos y su utilización como herbicidas

Info

Publication number: ES2706504T3
Application number: ES14769101T
Authority: ES
Inventors: Joseph Eckelbarger; Jeffrey Epp; Lindsey Fischer; Natalie Giampietro; Nicholas Irvine; Jeremy Kister; William Lo; Christian Lowe; Jeffrey Petkus; Joshua Roth; Norbert Satchivi; Paul Schmitzer; Thomas Siddall; Carla Yerkes
Original assignee: Dow AgroSciences LLC
Current assignee: Corteva Agriscience LLC
Priority date: 2013-03-15
Filing date: 2014-03-12
Publication date: 2019-03-29
Anticipated expiration: 2034-03-12
Also published as: IL240854A0; PH12015502146B1; BR102014006229B1; WO2014150850A1; KR20150126945A; IL240854A; PL2967069T3; PH12015502146A1; RU2652132C2; EP2967069B1; HRP20182056T1; ES2959334T3; ZA201507330B; EP3440938B1; MX367303B; UA118189C2; KR102414529B1; EP2967069A1; SI2967069T1; AU2014235571C1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en donde X es N o CY; en donde Y es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo 5 C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)tio, o haloalquil(C1-C3)tio; R1 es OR1', en donde R1' es H, alquilo C1-C8, o arilalquilo C7-C10; R2 es F, Cl, Br, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, haloalquinilo C2-C4, alcoxi C1- C4, haloalcoxi C1-C4, alquil(C1-C4)tio, haloalquil(C1-C4)tio, amino, alquil(C1-C4)amino, haloalquil(C2-C4)amino, formilo, (alquil C1-C3)carbonilo, (haloalquil C1-C3)carbonilo, ciano o un grupo de fórmula-CR17= CR18-SiR19R20R21, en donde R17 es hidrógeno, F, o CI; R18 es hidrógeno, F, Cl, alquilo C1-C4, o haloalquilo C1-C4; y R19, R20y R21 son cada uno independientemente alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C10, halocicloalquilo C3-C6, fenilo, fenilo sustituido, alcoxi C1-C10, u OH; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, haloalquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, formilo, (alquil C1-C3)carbonilo, (haloalquil C1- C3)carbonilo, (alcoxi C1-C6)carbonilo, (alquil C1-C6)carbamilo, (alquil C1-C6)sulfonilo, tri(alquil C1-C6)sililo, di(alquil C1- C6)fosfonilo, o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros, o R3 y R4 en conjunto representan = CR3'R4', donde R3' y R4' son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, alcoxi C1-C6, o (alquil C1-C6)amino, o R3' y R4' junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo saturado de 5- o 6- miembros; Ar es Ar2, Ar3, Ar4, Ar5 o Ar6:**Fórmula** en donde X2 es H, F, Br, I, etinilo, haloetinilo, CH3, CFH2, CF2H, CF3, OCF2H, OCF3, CN, CONH2, CO2H, o NO2; X3 es H, F, Br, I, etinilo, haloetinilo, CH3, CFH2, CF2H, CF3, OCF2H, OCF3, CN, CONH2, CO2H, o NO2; en donde a) cuando Ar es**Fórmula** en ese caso X es N, CH, CF, CCl o CCH3; con las condiciones de que: i) R2 no es Cl, cuando X es N; ii) X2 no es Br, I o CF3, cuando R2 es OCH3 y X es CF; y b) cuando Ar es**Fórmula** en ese caso X es N, CH o CF; con las condiciones de que: i) R2 no es Cl, cuando X es N; ii) X3 no es CH3, cuando R2 es OCH3 y X es N; iii) X3 no es H, F o CH3, cuando R2 es Cl y X es CH; iv) X3 no es Br o I, cuando R2 es OCH3 y X es CF; y c) cuando Ar es**Fórmula** en ese caso X es N, CH o CF; con las condiciones de que: i) R2 no es Cl, cuando X es N; ii) X2 no es F, cuando R2 es Cl y X es CH; iii) X2 no es Br, I o CF3, cuando R2 es OCH3 y X es CF; d) cuando Ar es**Fórmula** en ese caso X es N, CH o CF; con la condición de que i) X3 no es CH3, cuando R2 es Cl y X es N; ii) X3 no es Br o I, cuando X es CF y R2 es OCH3; y e) cuando Ar es**Fórmula** en ese caso X es N, CH o CF; o un N-óxido o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista agrícola.

Description

DESCRIPCIÓN

4-Amino-6-(4-sustituido-fenil)-picolinatos y 6-amino-2-(4-sutituido-fenil)-pirimidino-4-carboxilatos y su utilización como herbicidas

Antecedentes

La aparición de vegetación no deseable, p. ej., malas hierbas, es un problema constante al que se enfrentan los agricultores en cultivos, pastos y otros entornos. Las malas hierbas compiten con los cultivos y tienen un impacto negativo en el rendimiento de los cultivos. El uso de herbicidas químicos es una herramienta importante para controlar la vegetación no deseable.

Se conocen como herbicidas útiles 4-amino-6-sustituido picolinatos y 6-amino-2-pirimidino-4-carboxilatos p. ej., según los documentos WO 2013/003740 A1, WO 2012/103051 A2, WO 2010/125332 A1, WO 2010/092339 A1 y WO 2009/046090 A1.

Sigue existiendo la necesidad de nuevos herbicidas químicos que ofrezcan un espectro más amplio de control de malas hierbas, selectividad, daños mínimos en los cultivos, estabilidad en el almacenamiento, facilidad de manejo, mayor actividad contra las malas hierbas y/o medios para abordar la tolerancia a los herbicidas que se desarrolla con respecto a herbicidas actualmente en uso.

Compendio

En la presente memoria se proporcionan compuestos de Fórmula (I):

en donde

X es N o CY, en donde Y es hidrógeno, halógeno, alquilo C¹-C³, haloalquilo C¹-C³, alcoxi Ci-C3, haloalcoxi Ci-C3, alquil(C¹-C³)tio, o haloalquil(C¹-C³)tio;

R¹es OR1', en donde R1' es H, alquilo C¹-C8, o arilalquilo C⁷-C10;

R²es F, Cl, Br, alquilo C¹-C4, haloalquilo C¹-C4, haloalquenilo C²-C4, alquinilo C²-C4, haloalquinilo C²-C4, alcoxi C¹-C4, haloalcoxi C¹-C4, alquil(C¹-C⁴)tio, haloalquil(C¹-C⁴)tio, amino, alquil(C¹-C⁴)amino, haloalquil(C2-C⁴)amino, formilo, (alquil C¹-C³)carbonilo, (haloalquil C¹-C³)carbonilo, ciano, o un grupo de fórmula -CR¹⁷=CR¹⁸-SiR¹⁹R²⁰R21, en donde R¹⁷es hidrógeno, F o Cl; R¹⁸es hidrógeno, F, Cl, alquilo C¹-C4, o haloalquilo C¹-C4; y R19, R²⁰y R²¹son cada uno independientemente alquilo C¹-C10, cicloalquilo C³-C6, haloalquilo C¹-C10, halocicloalquilo C³-C6, fenilo, fenilo sustituido, alcoxi C¹-C10, o OH;

R³y R⁴son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C¹-C6, haloalquilo C¹-C6, alquenilo C³-C6, haloalquenilo C³-C6, alquinilo C³-C6, hidroxi, alcoxi C¹-C6, haloalcoxi C¹-C6, formilo, (alquil C¹-C³)carbonilo, (haloalquil C¹-C³)carbonilo, (alcoxi C¹-C⁶)carbonilo, (alquil C¹-C⁶)carbamilo, (alquil C¹-C⁶)sulfonilo, tri(alquil C¹-C⁶)sililo, di(alquil C¹-C⁶)fosfonilo, o R³y R⁴junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 5- o ⁶-miembros, o R³y R⁴en conjunto representan = CR³'R4', en donde R3' y R4' son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C¹-C6, alquenilo C³-C6, alquinilo C³-C6, alcoxi C¹-C6, o (alquil C¹-C⁶)amino, o R3' y R4'junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo saturado de 5- o ⁶-miembros;

Ar es Ar2, Ar3, Ar4, Ar5 o Ar⁶:

en donde

X³es H, F, Br, I, etinilo, haloetinilo, CH³,CFH², CF²H, CF³, OCF²H, OCF³, CN, CONH², CO²H, o NO²; en donde

a) cuando Ares

en ese caso X es N, CH, CF, CCl o CCH³;

con las condiciones de que:

i) R²no es Cl, cuando X es N;

ii) X²no es Br, I, o CF3, cuando R²es OCH³y X es CF; y

b) cuando Ares

en ese caso X es N, CH o CF;

con las condiciones de que:

i) R²no es Cl, cuando X es N;

ii) X³no es CH3, cuando R²es OCH³y X es N;

iii) X³no es H, F o CH3, cuando R²es Cl y X es CH;

iv) X³no es Br o I, cuando R²es OCH³y X es CF; y

b) cuando Ar es

en ese caso X es N, CH o CF;

con las condiciones de que:

i) R²no es Cl, cuando X es N;

ii) X²no es F, cuando R²es Cl y X es CH;

iii) X²no es Br, I o CF3, cuando R²es OCH³y X es CF;

d) cuando Ar es

en ese caso X es N, CH o CF;

con la condición de que:

i) X³no es CH³, cuando R²es Cl y X es N;

ii) X³no es Br o I, cuando X es CF y R²es OCH³; y

e) cuando Ar es

en ese caso X es N, CH o CF;

o un N-óxido o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista agrícola.

También se proporcionan métodos para controlar la vegetación no deseada que comprenden

(a) poner en contacto con la vegetación no deseable o zona adyacente a la vegetación no deseable, o

(b) poner en contacto previamente con el suelo o el agua, una cantidad eficaz como herbicida de al menos un compuesto de Fórmula (I) o un derivado aceptable desde el punto de vista agrícola (p. ej., sales, solvatos, hidratos, ésteres, amidas, N-óxidos, u otros derivados aceptables desde el punto de vista agrícola) de los mismos.

Descripción detallada

Según se utiliza en la presente memoria, herbicida e ingrediente activo herbicida significa un compuesto que controla la vegetación no deseable cuando se aplica en una cantidad apropiada.

Según se utiliza en la presente memoria, controlar o controlar la vegetación no deseable significa eliminar o prevenir la vegetación, o causar algún otro efecto que modifique adversamente la vegetación, p. ej., desviaciones del crecimiento o desarrollo natural, regulación, desecación, retraso y similares.

Según se utiliza en la presente memoria, una cantidad eficaz como herbicida o que controla la vegetación es una cantidad de ingrediente activo herbicida cuya aplicación controla la vegetación no deseable relevante.

Según se utiliza en la presente memoria, aplicar un herbicida o una composición herbicida representa la distribución directamente a la vegetación elegida como diana o al lugar de la misma o a la zona donde se desea el control de la vegetación no deseada. Los métodos de aplicación incluyen, pero no se limitan a, poner en contacto con el suelo o el agua antes de la emergencia, o poner en contacto con la vegetación no deseable o la zona adyacente a la vegetación no deseable después de la emergencia.

Según se utiliza en la presente memoria, las plantas y la vegetación incluyen, pero no se limitan a, semillas latentes, semillas germinantes, plántulas emergentes, plantas que emergen de propágulos vegetativos, vegetación inmadura y vegetación establecida.

Según se utiliza en la presente memoria, las sales y ésteres aceptables desde el punto de vista agrícola se refieren a sales y ésteres que muestran actividad herbicida, o que son o se pueden convertir en el herbicida referido en plantas, el agua o el suelo. Los ésteres aceptables desde el punto de vista agrícola ilustrativos son aquellos que están o pueden ser hidrolizados, oxidados, metabolizados o convertidos de otra manera. p. ej., en plantas, el agua o el suelo, en el ácido carboxílico correspondiente que, dependiendo del pH, puede estar en forma disociada o no disociada.

Las sales adecuadas incluyen aquellas derivadas de metales alcalinos o alcalinotérreos y las derivadas de amoníaco y aminas. Los cationes preferidos incluyen cationes de sodio, potasio, magnesio y amonio de fórmula:

R13R14R15R16N+

en donde R¹³, R¹⁴, R¹⁵y R¹⁶cada uno, independientemente representa hidrógeno o alquilo C¹-C¹², alquenilo C³-C¹², 0 alquinilo C³-C¹², cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como hidroxi, alcoxi C¹-C⁴, alquil(C¹-C⁴)tio, o grupos fenilo, siempre que R¹³, R¹⁴, R¹⁵y R¹⁶sean estéricamente compatibles. Además, dos cuales quiera R¹³, R¹⁴, R¹⁵y R¹⁶pueden representar juntos un radical difuncional alifático que contiene de uno a doce átomos de carbono y hasta dos átomos de oxígeno o azufre. Las sales de los compuestos de Fórmula (I) se pueden preparar por tratamiento de los compuestos de Fórmula (I) con un hidróxido de metal, tal como hidróxido de sodio, con una amina, tal como amoniaco, trimetilamina, dietanolamina, 2-metiltiopropilamina, bisalilamina, 2-butoxietilamina, morfolina, ciclododecilamina o bencilamina, o con un hidróxido de tetraalquilamonio, tal como hidróxido de tetrametilamonio o hidróxido de colina. Las sales de amina de los compuestos de Fórmula (I) son formas útiles o derivadas de los compuestos de Fórmula (I) porque son solubles en agua y se prestan a la preparación de composiciones herbicidas de base acuosa deseables.

Otras formas o derivados de compuestos de Fórmula (I) incluyen N-óxidos de compuestos de Fórmula (I). Los N-óxidos de piridina se pueden obtener por oxidación de las piridinas correspondientes. Los métodos de oxidación adecuados se describen, por ejemplo, en Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods in organic chemistry], volúmenes ampliados y posteriores a la 4a edición, volumen E 7b, pág. 565 f.

Según se utiliza en la presente memoria, "acilo" incluye formilo, (alquil C¹-C³)carbonilo, y (haloalquil C¹-C³)carbonilo. Según se utiliza en la presente memoria, "alquilo" se refiere a radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada, saturados. A menos que se especifique lo contrario, se desea grupos alquilo C¹-C¹⁰. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, 1-metil-etilo, butilo, 1 -metil-propilo, 2-metil-propilo, 1,1 -dimetiletilo, pentilo, 1-metil-butilo, 2-metil-butilo, 3-metil-butilo, 2,2-dimetil-propilo, 1-etil-propilo, hexilo, 1,1-dimetil-propilo, 1.2- dimetil-propilo, 1-metil-pentilo , 2-metil-pentilo, 3-metil-pentilo, 4-metil-pentilo, 1,1-dimetil-butilo, 1,2-dimetil-butilo, 1.3- dimetil-butilo, 2,2-dimetil-butilo , 2,3-dimetil-butilo, 3,3-dimetil-butilo, 1 -etil-butilo, 2-etil-butilo, 1,1,2-trimetil-propilo, 1,2,2-trimetil-propilo, 1 -etil-1 -metil-propilo, y 1 -etil-2-metil-propilo.

Según se utiliza en la presente memoria, "haloalquilo" se refiere a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada, donde en estos grupos los átomos de hidrógeno pueden estar parcial o totalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno. A menos que se especifique lo contrario, se desea los grupos C¹-C⁸. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, bromometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1 -cloroetilo, 1-bromoetilo, 1 -fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoroetilo, y 1,1,1-trifluoroprop-2-ilo.

Según se utiliza en la presente memoria, "alquenilo" se refiere a radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada, insaturados que contienen uno o más enlaces dobles. A menos que se especifique lo contrario, se desean alquenilo C²-C⁸. Los grupos alquenilo pueden contener más de un enlace insaturado. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metiletenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1 -metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-1-butenilo, 2-metil-1-butenilo, 3-metil-1-butenilo, 1 -metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1,1 -dimetil-2-propenilo, 1,2-dimetil-1-propenilo, 1,2-dimetil-2-propenilo, 1 -etil-1 -propenilo, 1 -etil-2-propenilo , 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-1-pentenilo, 2-metil-1-pentenilo, 3-metil-1-pentenilo, 4-metil-1-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo , 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 1,1 -dimetil-2-butenilo, 1,1-dimetil-3-butenilo, 1,2-dimetil-1 -butenilo, 1,2-dimetil-2-butenilo, 1,2-dimetil-3-butenilo, 1,3-dimetil-1-butenilo, 1,3-dimetil-2-butenilo, 1,3-dimetil-3-butenilo, 2,2-dimetil-3-butenilo, 2,3-dimetil-1 -butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2,3-dimetil-3-butenilo, 3,3-dimetil-1 -butenilo, 3,3-dimetil-2-butenilo, 1 -etil-1 -butenilo, 1 -etil-2-butenilo, 1 -etil-3-butenilo, 2-etil-1-butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1,1,2-trimetil-2-propenilo, 1 -etil-1 -metil-2-propenilo, 1-etil-2-metil-1-propenilo, y 1-etil-2-metil-2-propenilo.

Según se utiliza en la presente memoria, "alquinilo" representa radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que contienen uno o más enlaces triples. A menos que se especifique lo contrario, se desean grupos alquinilo C²-C⁸. Los grupos alquinilo pueden contener más de un enlace insaturado. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, alquinilo C²-C⁶, tal como etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo (o propargilo), 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-metil-2-propinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo , 4-pentinilo, 3-metil-1-butinilo, 1 -metil-2-butinilo, 1-metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 1,1-dimetil-2-propinilo, 1 -etilo-2-propinilo, 1 -hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 3-metil-1-pentinilo, 4-metil-1 -pentinilo, 1 -metil-2-pentinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1 -metil-3-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 1 -metil-4-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 3-metil-4-pentinilo, 1,1 -dimetil-2-butinilo, 1,1 -dimetil-3-butinilo, 1,2-dimetil-3-butinilo, 2,2-dimetil-3-butinilo, 3,3-dimetil-1 -butinilo, 1 -etil-2-butinilo, 1 -etil-3-butinilo, 2-etil-3-butinilo y 1-etil-1 -metil-2-propinilo.

Según se utiliza en la presente memoria, "alcoxi" se refiere a un grupo de fórmula R-O-, donde R es alquilo como se define anteriormente. A menos que se especifique lo contrario, se desean grupos alcoxi en donde R es un grupo alquilo C¹-C⁸. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 1-metil-etoxi, butoxi, 1-metilpropoxi, 2-metil-propoxi, 1,1 -dimetil-etoxi, pentoxi, 1-metil-butiloxi, 2-metil-butoxi, 3-metil-butoxi, 2,2-di-metil-propoxi, 1-etil-propoxi, hexoxi, 1,1-dimetil-propoxi, 1,2-dimetil-propoxi, 1-metil-pentoxi, 2-metil-pentoxi, 3-metil-pentoxi, 4-metil-penoxi, 1,1-dimetil-butoxi, 1,2-dimetil-butoxi, 1,3-dimetil-butoxi, 2,2-dimetilo-butoxi, 2,3-dimetil-butoxi, 3,3-dimetil-butoxi, 1-etil-butoxi, 2-etilbutoxi, 1,1,2-trimetil-propoxi, 1,2,2-trimetil-propoxi, 1-etiM-metN-propoxi, y 1 -etil-2-metil-propoxi.

Según se utiliza en la presente memoria, "haloalcoxi" se refiere a un grupo de la fórmula R-O-, donde R es haloalquilo como se define anteriormente. A menos que se especifique lo contrario, se desean grupos haloalcoxi en donde R es un grupo alquilo C¹-C⁸. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, clorometoxi, bromometoxi, diclorometoxi, triclorometoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorofluorometoxi, diclorofluorometoxi, clorodifluorometoxi, 1-cloroetoxi, 1-bromoetoxi, 1-fluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2-cloro-2-fluoroetoxi, 2-cloro, 2-difluoroetoxi, 2,2-dicloro-2-fluoroetoxi, 2,2,2-tricloroetoxi, pentafluoroetoxi y 1,1,1-trifluoroprop-2-oxi.

Según se utiliza en la presente memoria, "alquiltio" se refiere a un grupo de la fórmula R-S-donde R es alquilo como se define anteriormente. A menos que se especifique lo contrario, se desean grupos alquiltio en donde R es un grupo alquilo C¹-C⁸. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, propiltio, 1 -metiletiltio, butiltio, 1-metil-propiltio, 2-metilpropiltio, 1,1-dimetiletiltio, pentiltio, 1 -metilbutiltio, 2-metilbutiltio, 3-metilbutiltio , 2,2-dimetilpropiltio, 1 -etilpropiltio, hexiltio, 1,1-dimetilpropiltio, 1,2-dimetilpropiltio, 1 -metilpentiltio, 2-metilpentiltio, 3-metilpentiltio, 4-metil-pentiltio, 1,1 -dimetilo butiltio, 1,2-dimetil-butiltio, 1,3-dimetil-butiltio, 2,2-dimetil butiltio, 2,3-dimetil butiltio, 3,3-dimetil butiltio, 1 -etilbutiltio, 2-etilbutiltio, 1,1,2-trimetil propiltio, 1,2,2-trimetil propiltio, 1 -etil-1 -metil propiltio y 1-etil-2-metilpropiltio.

Según se utiliza en la presente memoria, "haloalquiltio" se refiere a un grupo alquiltio como se define anteriormente en donde los átomos de carbono están parcial o totalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno. A menos que se especifique lo contrario, se desean grupos haloalquiltio en donde R es un grupo alquilo C¹-C⁸. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, clorometiltio, bromometiltio, diclorometiltio, triclorometiltio, fluorometiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, clorofluorometiltio, diclorofluorometiltio, clorodifluorometiltio, 1 -cloroetiltio, 1-bromoetiltio, 1 -fluoroetiltio, 2-fluoroetiltio, 2,2-difluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio, 2-cloro-2-fluoroetiltio, 2-cloro-2-difluoroetiltio, 2,2-dicloro-2-fluoroetiltio, 2,2,2-tricloroetiltio, pentafluoroetiltio, y 1,1,1-trifluoroprop-2-iltio.

Según se utiliza en la presente memoria, "arilo", así como los términos derivados tal como "ariloxi", se refiere a un grupo fenilo, indanilo o naftilo. En algunas realizaciones, se prefiere fenilo. El término "heteroarilo", así como los términos derivados tal como "heteroariloxi", se refiere a un anillo aromático de 5- o 6- miembros que contiene uno o más heteroátomos, p. ej., N, O o S; estos anillos heteroaromáticos se pueden fusionar con otros sistemas aromáticos. Los sustituyentes arilo o heteroarilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre, p. ej., halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, alquilo C¹-C⁶, alquenilo C²-C⁶, alquinilo C²-C⁶, alcoxi C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, acilo C¹-C⁶, (alquil C-i-C6)tio, (alquil C¹-C⁶)sulfinilo, (alquil C¹-C6)sulfonilo, (alcoxi C-i-C6)carbonilo, carbamoilo C¹-C⁶, hidroxicarbonilo, (alquil C-i-C6)carbonilo, aminocarbonilo, amino(alquil C-i-C6)carbonilo, diamino(alquil C-i-C6))carbonilo, siempre que los sustituyentes sean estéricamente compatibles y se cumplan las reglas de enlace químico y energía de la tensión. En algunas realizaciones, los sustituyentes preferidos incluyen, por ejemplo, halógeno, alquilo C¹-C², y haloalquilo C¹-C².

Según se utiliza en la presente memoria, "alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo de fórmula

en donde R es alquilo.

Según se utiliza en la presente memoria, "alquilamino" o "dialquilamino" se refiere a un grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo, que pueden ser iguales o diferentes.

Según se utiliza en la presente memoria, "alquilcarbamilo" se refiere a un grupo carbamilo sustituido en el nitrógeno con un grupo alquilo.

Según se utiliza en la presente memoria, "alquilsulfonilo" se refiere a -SO²R, en donde R es alquilo (p. ej., alquilo C¹-C¹⁰).

Según se utiliza en la presente memoria, "carbamilo" (también denominado carbamoilo o aminocarbonilo) se refiere

a un grupo de fórmula

Según se utiliza en la presente memoria, "haloalquilamino" se refiere a un grupo alquilamino en donde los átomos de carbono del alquilo están parcial o totalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno.

Según se utiliza en la presente memoria, "Me" se refiere a un grupo metilo.

Según se utiliza en la presente memoria, el término "halógeno", incluyendo términos derivados tal como "halo", se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo (o fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro).

Según se utiliza en la presente memoria, las plantas y la vegetación incluyen, pero no se limitan a, semillas germinantes, plántulas emergentes, plantas que emergen de propágulos vegetativos, vegetación inmadura y vegetación establecida.

Compuestos

En la presente memoria se proporcionan compuestos de Fórmula (I) como se define en la presente memoria (p. ej., en el Compendio anterior) y N-óxidos y sus sales aceptables desde el punto de vista agrícola.

En algunas realizaciones, el compuesto es el ácido carboxílico o un éster o sal del mismo aceptable desde el punto de vista agrícola. En algunas realizaciones, el compuesto es el ácido carboxílico o su éster metílico.

En algunas realizaciones:

Ar se selecciona del grupo que consiste en Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, y Ar6;

R¹es OR^{1 '}, en donde R^{1 '}es H o alquilo C¹-C⁸;

R²es F, Cl, Br, haloalquenilo C²-C⁴, alcoxi C¹-C⁴, haloalcoxi C¹-C⁴, alquil(C¹-C⁴)tio, o (haloalquil C¹-C⁴)tio; R³y R⁴son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, alquenilo C³-C⁶, haloalquenilo C³-C⁶, alquinilo C³-C⁶, formilo, (alquil C¹-C³)carbonilo, (haloalquil C¹-C³)carbonilo, (alcoxi C¹-C⁶)carbonilo, (alquil C¹-C⁶)carbamilo, tri(alquil C¹-C⁶) sililo, o R³y R⁴en conjunto representan =CR^3'R^4', en donde R^3'y R^4'son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C¹-C⁶, alquenilo C³-C⁶, alquinilo C³-C⁶, alcoxi C¹-C⁶, o (alquil C¹-C⁶)amino; y

X es N o CY, donde Y es hidrógeno, halógeno, alquilo C¹-C³, haloalquilo C¹-C³, alcoxi C¹-C³, haloalcoxi C¹-C³, alcoxi C¹-C³, alquil(C¹-C³)tio, o haloalquil(C¹-C³)tio.

En una realización, X es N. En una realización, X es CY.

En una realización, Y es hidrógeno. En una realización, Y es halógeno (p. ej., F, Cl, Br, I). En una realización, Y es alquilo C¹-C³(p. ej., metilo, etilo, n-propilo, /-propilo). En una realización, Y es haloalquilo C¹-C³(p. ej., CFH², CF²H, CF³, CF²CF³). En una realización, Y es alcoxi C¹-C³(p. ej., OCH³, OCH²CH³). En una realización, Y es haloalcoxi C¹-C³(p. ej., OCFH², OCF²H, OCF³, OCF²CF³). En una realización, Y es (alquil C¹-C³)tio (p. ej., SCH³, SCH²CH³). En una realización, Y es haloalquil(C¹-C³)tio, (p. ej., SCFH², SCF²H, SCF³, SCF²CF³).

En algunas realizaciones, X es N o CY, en donde Y es hidrógeno, halógeno, alquilo C¹-C³, haloalquilo C¹-C³, alcoxi C¹-C³, haloalcoxi C¹-C³, alcoxi C¹-C³, alquil(C¹-C³)tio, o haloalquil(C¹-C³)tio.

En algunas realizaciones, X es N o CY, en donde Y es H, halo o alquilo C¹-C³. En algunas realizaciones, X es N o CY, en donde Y es H o halo. En algunas realizaciones, X es N o CY, en donde Y es H, F, Cl o Br. En algunas realizaciones, X es N o CY, en donde Y es H, F o Cl. En algunas realizaciones, X es N o CY, en donde Y es H o alquilo C¹-C³. En algunas realizaciones, X es N o CY, en donde Y es H o CH³. En algunas realizaciones, X es N o CY, en donde Y es H. En algunas realizaciones, X es N o CY, en donde Y es H, F, Cl, Br o CH³. En algunas realizaciones, X es N o CY, en donde Y es H, F, Cl o CH³. En algunas realizaciones, X es N o CY, en donde Y es H o F. En algunas realizaciones, X es N o CY, en donde Y es Br. En algunas realizaciones, X es N o CY, en donde Y es H. En algunas realizaciones, Y es H. En algunas realizaciones, Y es F. En algunas realizaciones, Y es Cl. En algunas realizaciones, Y es Br. En algunas realizaciones, Y es CH³. En algunas realizaciones, Y es H, halo o alquilo C¹-C³. En algunas realizaciones, Y es H o halo. En algunas realizaciones, Y es H, F, Cl o Br. En algunas realizaciones, Y es H, F o Cl. En algunas realizaciones, Y es H o alquilo C¹-C³. En algunas realizaciones, Y es H o CH³. En algunas realizaciones, Y es H, F, Cl, Br o CH³. En algunas realizaciones, Y es H, F, Cl o CH³. En algunas realizaciones, Y es H o F. En algunas realizaciones, Y es halo.

En una realización, R¹es OR^1'.

En una realización, R^{1 '}es H. En una realización, R^{1 '}es alquilo C¹-C⁸(p. ej., metilo, etilo, n-propilo, /-propilo). En una realización, R^{1 '}es arilalquilo C⁷-C¹⁰(p. ej., bencilo).

En algunas realizaciones, R¹es OR^1', en donde R^1'es H o alquilo C¹-C⁸. En algunas realizaciones, R¹es OR^{1 '}, en donde R^{1 '}es H o arilalquilo C⁷-C¹⁰.

En algunas realizaciones, R¹es OR^{1 '}, en donde R^{1 '}es H, metilo, etilo o bencilo. En algunas realizaciones, R¹es OR^{1 '}, en donde R^{1 '}es H, metilo o etilo. En algunas realizaciones, R¹es OR^{1 '}, en donde R^{1 '}es H o metilo. En algunas realizaciones, R¹es OR^1', en donde R^1'es H o bencilo.

En una realización, R²es halógeno (p. ej., F, Cl, Br, I). En una realización, R²es alquilo C¹-C⁴(p. ej., metilo, etilo, propilo, butilo). En una realización, R²es haloalquilo C¹-C⁴(p. ej., CFH², CF²H, CF³, CF²CF³). En una realización, R²es alquenilo C²-C⁴(p. ej., vinilo o etenilo, propenilo, butenilo). En una realización, R²es haloalquenilo C²-C⁴. En una realización, R²es alquinilo C²-C⁴. En una realización, R²es haloalquinilo C²-C⁴. En una realización, R²es alcoxi C¹-C⁴(p. ej., OCH³, OCH²CH³). En una realización, R²es haloalcoxi C¹-C⁴(p. ej., OCFH², OCF²H, OCF³, OCF²CF³). En una realización, R²es alquil(C¹-C⁴)tio (p. ej., SCH³, SCH²CH³). En una realización, R²es haloalquil(C¹-C⁴)tio (p. ej., SCFH², SCF²H, SCF³, SCF²CF³). En una realización, R²es amino. En una realización, R²es alquil C¹-C⁴amino. En una realización, R²es haloalquil C²-C⁴amino. En una realización, R²es formilo. En una realización, R²es (alquil C¹-C³)carbonilo. En una realización, R²es (haloalquil C¹-C³)carbonilo. En una realización, R²es ciano.

En una realización, R²es-CR¹⁷= CR¹⁸-SiR¹⁹R²⁰R²¹.

En una realización, R¹⁷es hidrógeno. En una realización, R¹⁷es F. En una realización, R¹⁷es Cl.

En una realización, R¹⁸es hidrógeno. En una realización, R¹⁸es F. En una realización, R¹⁸es Cl. En una realización,

R¹⁸es alquilo C¹-C⁴. En una realización, R¹⁸es haloalquilo C¹-C⁴.

En una realización, R¹⁹es alquilo C¹-C¹⁰. En una realización, R¹⁹es cicloalquilo C³-C⁶. En una realización, R¹⁹es haloalquilo C¹-C¹⁰. En una realización, R¹⁹es halocicloalquilo C³-C⁶. En una realización, R¹⁹es fenilo. En una realización, R¹⁹es fenilo sustituido. En una realización, R¹⁹es alcoxi C¹-C¹⁰. En una realización, R¹⁹es OH.

En una realización, R²⁰es alquilo C¹-C¹⁰. En una realización, R²⁰es cicloalquilo C³-C⁶. En una realización, R²⁰es haloalquilo C¹-C¹⁰. En una realización, R²⁰es halocicloalquilo C³-C⁶. En una realización, R²⁰es fenilo. En una realización, R²⁰es fenilo sustituido. En una realización, R²⁰es alcoxi C¹-C¹⁰. En una realización, R²⁰es OH.

En una realización, R²¹es alquilo C¹-C¹⁰. En una realización, R²¹es cicloalquilo C³-C⁶. En una realización, R²¹es haloalquilo C¹-C¹⁰. En una realización, R²¹es halocicloalquilo C³-C⁶. En una realización, R²¹es fenilo. En una realización, R²¹es fenilo sustituido. En una realización, R²¹es alcoxi C¹-C¹⁰. En una realización, R²¹es OH.

En algunas realizaciones, R²es halógeno, alquenilo C²-C⁴, haloalquenilo C²-C⁴, alcoxi C¹-C⁴, haloalcoxi C¹-C⁴, alquil(C¹-C⁴)tio, o haloalquil(C¹-C⁴)tio. En algunas realizaciones, R²es halógeno, alquenilo C²-C⁴, haloalquenilo C²-C⁴o alcoxi C¹-C⁴.

En algunas realizaciones, R²es halógeno, alquenilo C²-C⁴, o alcoxi C¹-C⁴. En algunas realizaciones, R²es Cl, vinilo, o OCH³. En algunas realizaciones, R²es Cl. En algunas realizaciones, R²es vinilo. En algunas realizaciones, R²es OCH³.

En una realización, R³es hidrógeno. En una realización, R³es alquilo C¹-C⁶. En una realización, R³es haloalquilo

C¹-C⁶. En una realización, R³es alquenilo C³-C⁶. En una realización, R³es haloalquenilo C³-C⁶. En una realización,

R³es alquinilo C³-C⁶. En una realización, R³es hidroxi. En una realización, R³es alcoxi C¹-C⁶. En una realización,

R³es haloalcoxi C¹-C⁶. En una realización, R³es formilo. En una realización, R³es (alquil C¹-C³)carbonilo. En una realización, R³es (haloalquil C¹-C³)carbonilo. En una realización, R³es (alcoxi C¹-C⁶)carbonilo. En una realización,

R³es (alquil C¹-C^a)carbamilo. En una realización, R³es alquil C¹-C⁶sulfonilo. En una realización, R³es tri(alquil C¹-C⁶)sililo. En una realización, R³es di(alquil C¹-C⁶)fosfonilo.

En una realización, R⁴es hidrógeno. En una realización, R⁴es alquilo C¹-C⁶. En una realización, R⁴es haloalquilo

C¹-C⁶. En una realización, R⁴es alquenilo C³-C⁶. En una realización, R⁴es haloalquenilo C³-C⁶. En una realización,

R⁴es alquinilo C³-C⁶. En una realización, R⁴es hidroxi. En una realización, R⁴es alcoxi C¹-C⁶. En una realización,

R⁴es haloalcoxi C¹-C⁶. En una realización, R⁴es formilo. En una realización, R⁴es (alquil C¹-C³)carbonilo. En una realización, R⁴es (haloalquil C¹-C³)carbonilo. En una realización, R⁴es (alcoxi C¹-C⁶)carbonilo. En una realización,

R⁴es (alquil C¹-C^a)carbamilo. En una realización, R⁴es alquil C¹-C⁶sulfonilo. En una realización, R⁴es tri(alquil C¹-C⁶)sililo. En una realización, R⁴es di(alquil C¹-C⁶)fosfonilo.

En una realización, R³y R⁴junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 5-miembros. En una realización, R³y R⁴junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 6- miembros.

En una realización, R³y R⁴en conjunto representan = CR^3'R^4'.

En una realización, R^3'es hidrógeno. En una realización, R^3'es alquilo C¹-C⁶. En una realización, R^3'es alquenilo C³-C⁶. En una realización, R^3'es alquinilo C³-C⁶. En una realización, R^3'es alcoxi C¹-C⁶. En una realiz (alquil C¹-C⁶)amino.

En una realización, R^4'es hidrógeno. En una realización, R^4'es alquilo C¹-C⁶. En una realización, R^4'es alquenilo C³-C⁶. En una realización, R^4'es alquinilo C³-C⁶. En una realización, R^4'es alcoxi C¹-C⁶. En una realiz (alquil C¹-C⁶)amino.

En una realización, R^3'y R^4'junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo saturado de 5-miembros. En una realización, R^3'y R^4'junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo saturado de 6- miembros.

En algunas realizaciones, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, alquenilo C3-C6, haloalquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, formilo, (alquil C1-C3)carbonilo, (haloalquil C1-C3)carbonilo, (alcoxi C1-C6)carbonilo, (alquil C1-C6)carbamilo, tri(alquil C1-C6)sililo. En algunas realizaciones, R3 y R4 en conjunto representan =CR3'R4', en donde R3' y R4' son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, alcoxi C1-C6, o (alquil C1-C6)amino.

En algunas realizaciones, R3 es H.

En algunas realizaciones, R4 es H.

En una realización, Ar es Ar2.

En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula (I-2), o un N-óxido o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista agrícola:

en donde X, R¹, R², R³, R⁴y X²se definen en la presente memoria en otra parte.

En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2), R¹es OH y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2), R¹es OH y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2), R¹es OH y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2), R¹es OH y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2), R¹es OCH³y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2), R¹es OCH³y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2), R¹es OCH³y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2), R¹es OCH³y R²es OCH³.

En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d) o (I-2e), o un N-óxido o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista agrícola:

en donde R1, R2, R3, R4y X²se definen en la presente memoria en otra parte.

En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2a), R1 es OH y R2 es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2a), R¹es OH y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2a), R¹es OH y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2a), R¹es OH y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2a), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2a), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2a), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2a), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2a), R¹es OCH³y R²es F, Cl o Br.

En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2a), R¹es OCH³y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2a), R¹es OCH³y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2a), R¹es OCH³y R²es OCH³.

En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2b), R¹es OH y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2b), R¹es OH y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2b), R¹es OH y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2b), R¹es OH y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2b), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2b), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2b), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2b), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2b), R¹es OCH³y R²es F, Cl o Br.

En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2b), R¹es OCH³y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2b), R¹es OCH³y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2b), R¹es OCH³y R²es OCH³.

En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2c), R¹es OH y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2c), R¹es OH y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2c), R¹es OH y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2c), R¹es OH y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2c), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2c), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2c), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2c), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2c), R¹es OCH³y R²es F, Cl o Br.

En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2c), R¹es OCH³y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2c), R¹es OCH³y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2c), R¹es OCH³y R²es OCH³.

En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2d), R¹es OH y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2d), R¹es OH y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2d), R¹es OH y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2d), R¹es OH y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2d), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2d), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2d), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2d), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2d), R¹es OCH³y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2d), R¹es OCH³y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2d), R¹es OCH³y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2d), R¹es OCH³y R²es OCH³.

En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2e), R¹es OH y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2e), R¹es OH y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2e), R¹es OH y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2e), R¹es OH y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2e), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2e), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2e), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2e), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2e), R¹es OCH³y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2e), R¹es OCH³y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2e), R¹es OCH³y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-2e), R¹es OCH³y R²es OCH³.

En una realización, Ar es Ar3.

En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula (I-3), o un N-óxido o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista agrícola:

en donde X, R¹, R², R³, R⁴y X³se definen en la presente memoria en otra parte.

En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3), R¹es OH y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3), R¹es OH y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3), R¹es OH y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3), R¹es OH y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3), R¹es OCH³y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3), R¹es OCH³y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3), R¹es OCH³y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3), R¹es OCH³y R²es OCH³.

En una realización, en este documento se proporciona un compuesto de fórmula (I-3a), (I-3b) o (I-3c), o un N-óxido o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista agrícola:

en donde R¹, R², R³, R⁴y X³se definen en la presente memoria en otra parte.

En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3a), R¹es OH y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3a), R¹es OH y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3a), R¹es OH y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3a), R¹es OH y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3a), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3a), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3a), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3a), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3a), R¹es OCH³y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3a), R¹es OCH³y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3a), R¹es OCH³y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3a), R¹es OCH³y R²es OCH³.

En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3b), R¹es OH y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3b), R¹es OH y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3b), R¹es OH y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3b), R¹es OH y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3b), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3b), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3b), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3b), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3b), R¹es OCH³y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3b), R¹es OCH³y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3b), R¹es OCH³y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3b), R¹es OCH³y R²es OCH³.

En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3c), R¹es OH y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3c), R¹es OH y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3c), R¹es OH y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3c), R¹es OH y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3c), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es halógeno. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3c), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3c), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3c), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3c), R¹es OCH³y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3c), R¹es OCH³y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3c), R¹es OCH³y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-3c), R¹es OCH³y R²es OCH³.

En una realización, Ar es Ar4.

En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula (I-4), o un N-óxido o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista agrícola:

En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4), R¹es OH y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4), R¹es OH y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4), R¹es OH y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4), R¹es OH y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4), R¹es OCH³y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4), R¹es OCH³y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4), R¹es OCH³y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4), R¹es OCH³y R²es OCH³.

En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula (I-4a), (I-4b), o (I-4c), o un N-óxido o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista agrícola:

en donde R¹, R², R³, R⁴y X²se definen en la presente memoria en otra parte.

En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4a), R¹es OH y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4a), R¹es OH y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4a), R¹es OH y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4a), R¹es OH y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4a), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4a), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4a), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4a), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4a), R¹es OCH³y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4a), R¹es OCH³y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4a), R¹es OCH³y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4a), R¹es OCH³y R²es OCH³.

En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4b), R¹es OH y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4b), R¹es OH y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4b), R¹es OH y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4b), R¹es OH y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4b), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4b), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4b), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4b), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4b), R¹es OCH³y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4b), R¹es OCH³y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4b), R¹es OCH³y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4b), R¹es OCH³y R²es OCH³.

En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4c), R¹es OH y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4c), R¹es OH y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4c), R¹es OH y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4c), R¹es OH y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4c), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4c), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4c), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4c), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4c), R¹es OCH³y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4c), R¹es OCH³y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4c), R¹es OCH³y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-4c), R¹es OCH³y R²es OCH³.

En una realización, Ar es Ar5.

En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula (I-5), o un N-óxido o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista agrícola:

en donde X, R1, R2, R3, R4y X3 se definen en la presente memoria en otra parte.

En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5), R1 es OH y R2 es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5), R1 es OH y R2 es alcoxi C1-C4. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5), R1 es OH y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5), R¹es OH y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5), R¹es OCH³y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5), R¹es OCH³y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5), R¹es OCH³y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5), R¹es OCH³y R²es OCH³.

En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula (I-5a), (I-5b) o (I-5c), o un N-óxido o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista agrícola:

En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5a), R¹es OH y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5a), R¹es OH y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5a), R¹es OH y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5a), R¹es OH y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5a), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5a), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5a), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5a), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5a), R¹es OCH³y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5a), R¹es OCH³y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5a), R¹es OCH³y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5a), R¹es OCH³y R²es OCH³.

En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5b), R¹es OH y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5b), R¹es OH y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5b), R¹es OH y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5b), R¹es OH y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5b), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5b), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5b), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5b), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5b), R¹es OCH³y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5b), R¹es OCH³y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5b), R¹es OCH³y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5b), R¹es OCH³y R²es OCH³.

En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5c), R¹es OH y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5c), R¹es OH y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5c), R¹es OH y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5c), R¹es OH y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5c), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5c), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5c), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5c), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5c), R¹es OCH³y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5c), R¹es OCH³y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5c), R¹es OCH³y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-5c), R¹es OCH³y R²es OCH³.

En una realización, Ar es Ar6.

En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula (I-6), o un N-óxido o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista agrícola:

En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6), R¹es OH y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6), R¹es OH y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6), R¹es OH y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6), R¹es OH y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6), R¹es OCH³y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6), R¹es OCH³y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6), R¹es OCH³y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6), R¹es OCH³y R²es OCH³.

En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula (I-6a), (I-6b), o (I-6c), o un N-óxido o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista agrícola:

En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6a), R¹es OH y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6a), R¹es OH y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6a), R¹es OH y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6a), R¹es OH y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6a), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6a), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6a), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6a), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6a), R¹es OCH³y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6a), R¹es OCH³y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6a), R¹es OCH³y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6a), R¹es OCH³y R²es OCH³.

En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6b), R¹es OH y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6b), R¹es OH y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6b), R¹es OH y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6b), R¹es OH y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6b), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6b), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6b), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6b), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6b), R¹es OCH³y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6b), R¹es OCH³y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6b), R¹es OCH³y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6b), R¹es OCH³y R²es OCH³.

En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6c), R¹es OH y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6c), R¹es OH y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6c), R¹es OH y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6c), R¹es OH y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6c), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6c), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6c), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6c), R¹es -O-(alquilo C¹-C⁴) y R²es OCH³. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6c), R¹es OCH³y R²es F, Cl o Br. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6c), R¹es OCH³y R²es alcoxi C¹-C⁴. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6c), R¹es OCH³y R²es Cl. En una realización, en un compuesto de fórmula (I-6c), R¹es OCH³y R²es OCH³.

En una realización, X²es H. En una realización, X²es F. En una realización, X²es Br. En una realización, X²es I. En una realización, X²es etinilo. En una realización, X²es CH³. En una realización, X²es CFH². En una realización, X²es CF²H. En una realización, X²es CF³. En una realización, X²es OCF²H. En una realización, X²es OCF³. En una realización, X²es CN. En una realización, X²es CONH². En una realización, X²es CO²H. En una realización, X²es NO².

En algunas realizaciones, X²es H, Br, I, etinilo, CH³, CF²H, CF³, OCF²H, o CN.

En algunas realizaciones, X²es H, F, Br, I, etinilo, CH³, CF³, OCF²H, o CN.

En algunas realizaciones, X²es F. En algunas realizaciones, X²es Br o I.

En una realización, X³es H. En una realización, X³es F. En una realización, X³es Br. En una realización, X³es I. En una realización, X³es etinilo. En una realización, X³es CH³. En una realización, X³es CFH2. En una realización, X³es CF²H. En una realización, X³es CF³. En una realización, X³es OCF²H. En una realización, X³es OCF³. En una realización, X³es CN. En una realización, X³es CONH². En una realización, X³es CO²H. En una realización, X³es NO².

En algunas realizaciones, X³es H, Br, I, etinilo, OCF²H, CN o NO².

En algunas realizaciones, X³es H, F, Br, I, CH³, CF²H, CF³, OCF²H, o CN.

En algunas realizaciones, X³es F o Cl. En algunas realizaciones, X³es Br o I.

En una realización, cuando Ar es

en ese caso X es N, CH, CF, CCl o CCH³, con la condición de que:

i) R²no es Cl, cuando X es N; y

ii) X²no es Br, I o CF³, cuando R²es OCH³y X es CF.

En una realización, cuando Ar es

en ese caso X es N, CH o CF, con la condición de que:

i) R2 no es Cl, cuando X es N;

ii) X³no es CH³, cuando R2 es OCH³y X es N;

^Ni) X³no es H, F o CH³, cuando R2 es Cl y X es CH; y

iv) X³no es Br o I, cuando R2 es OCH³y X es CF.

En una realización, cuando Ar es

en ese caso X es N, CH o CF, con la condición de que:

i) R2 no es Cl, cuando X es N;

ii) X²no es F, cuando R2 es Cl y X es CH; y

iii) X²no es Br, I o CF³, cuando R2 es OCH³y X es CF.

En una realización, cuando Ar es

en ese caso X es N, CH o CF, con la condición de que:

i) X³no es CH³, cuando R2 es Cl y X es N; y

ii) X³no es Br o I, cuando X es CF y R2 es OCH³.

En una realización, cuando Ar es

en ese caso X es N, CH o CF.

Cualquiera de las combinaciones de Ar, X, Y, R1, R2, R3, R4, R^{1 '}, R^{1 "}, R^2", R17, R18, R19, R20, R21, R^3', R^4', Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, Ar6, X¹, X²y/o X³, y/o otros sustituyentes descritos en la presente memoria, están incluidos en esta descripción y se proporcionan específicamente en la presente memoria.

Métodos para preparar los compuestos

Los procedimientos ilustrativos para sintetizar los compuestos de Fórmula (I) se proporcionan a continuación.

Los ácidos 3,5-disustituidos-4-amino-6-(fenil opcionalmente sustituidos) picolínicos de Fórmula (I) se pueden preparar de varias maneras. Como se representa en el Esquema I, los 4-amino-6-cloropicolinatos de Fórmula (II) se pueden convertir en los picolinatos 4-amino-6-sustituidos de Fórmula (III), en donde Ar es como se define en la presente memoria, a través del acoplamiento de Suzuki con un ácido o éster borónico, en presencia de una base, tal como fluoruro de potasio, y un catalizador, tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio(II), en una mezcla de disolventes próticos, polares, tal como acetonitrilo-agua, a una temperatura, tal como 110°C, p. ej., en un reactor de microondas (reacción ai). Los picolinatos 4-amino-6-sustituidos de Fórmula (III) se pueden transformar en los picolinatos 5-yodo-4-amino-6-sustituidos de Fórmula (IV) a través de una reacción con reactivos de yodación, tal como ácido peryódico y yodo, en un disolvente prótico, polar, tal como alcohol metílico (reacción bi). El acoplamiento de Stille de los picolinatos 5-yodo-4-amino-6-sustituidos de fórmula (IV) con un estanano, tal como tetrametilestaño, en presencia de un catalizador, tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio(II), en un disolvente no reactivo, tal como 1,2-dicloroetano, a una temperatura, tal como 120-130°C, p. ej., en un reactor de microondas, proporciona 5 (sustituido)-4-amino-6-sustituido-picolinatos de Fórmula (I-A), en donde Z¹es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquenilo y alquiltio (reacción ci).

Alternativamente, los 4-amino-6-cloropicolinatos de Fórmula (II) pueden transformarse en los 5-yodo-4-amino-6-cloropicolinatos de Fórmula (V) mediante una reacción con reactivos de yodación, tal como ácido peryódico y yodo, en un disolvente prótico, polar, tal como alcohol metílico (reacción b²). El acoplamiento de Stille de los 5-yodo-4-amino-6-cloropicolinatos de Fórmula (V) con un estanano, tal como tetrametilestaño, en presencia de un catalizador, tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio(II), en un disolvente no reactivo, como el 1,2-dicloroetano, a una temperatura, tal como 120-130°C, p. ej., en un reactor de microondas, proporciona 5-(sustituido)-4-amino-6-cloropicolinatos de fórmula (VI), en donde Z¹es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquenilo y alquiltio (reacción C²). Los 5-sustituidos-4-amino-6-cloropicolinatos de Fórmula (VI) se pueden convertir en los 5-sustituido-4-amino-6-sustituido-picolinatos de Fórmula (IA), en donde Ar es como se define en la presente memoria, a través del acoplamiento de Suzuki con un ácido o éster borónico, en presencia de una base, tal como fluoruro de potasio, y un catalizador, tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio(II), en una mezcla de disolventes próticos, polares, tal como acetonitrilo-agua, a una temperatura, tal como 110°C, p. ej., en un reactor de microondas (reacción a2).

Como se representa en el Esquema II, el 4,5,6-tricloropicolinato de Fórmula (VII) se puede convertir en el correspondiente éster isopropílico de Fórmula (VIII), a través de una reacción con alcohol isopropílico y ácido sulfúrico concentrado, p. ej., a temperatura de reflujo en condiciones de Dean-Stark (reacción d). El éster isopropílico de Fórmula (VIII) se puede hacer reaccionar con una fuente de iones fluoruro, tal como fluoruro de cesio, en un disolvente aprótico, polar tal como dimetilsulfóxido (DMSO), a una temperatura, tal como 80°C, en condiciones de Dean-Stark, para producir el 4,5,6-trifluoropicolinato de isopropilo de Fórmula (IX) (reacción e). El 4,5,6-trifluoropicolinato de isopropilo de Fórmula (IX) se puede aminar con una fuente de nitrógeno, tal como amoníaco, en un disolvente aprótico polar, tal como DMSO, para producir un 4-amino-5,6-difluoropicolinato de Fórmula (X) (reacción f). El sustituyente flúor en la posición 6 del 4-amino-5,6-difluoropicolinato de fórmula (X) se puede intercambiar por un sustituyente cloro mediante tratamiento con una fuente de cloruro, tal como cloruro de hidrógeno, p. ej., en dioxano, en un reactor Parr, a una temperatura, tal como 100°C, para producir un 4-amino-5-fluoro-6-cloro-picolinato de Fórmula (XI) (reacción g). El 4-amino-5-fluoro-6-cloropicolinato de Fórmula (XI) se puede transesterificar al correspondiente éster metílico de Fórmula (XII) mediante reacción con isopropóxido de titanio (IV) en alcohol metílico a temperatura de reflujo (reacción h).

Como se representa en el Esquema III, el 4-amino-5-fluoro-6-cloropicolinato de Fórmula (XII) se puede transformar en el 3-yodo-4-amino-5-fluoro-6-doropicoNnato de Fórmula (XIII) mediante reacción con reactivos de yodación, tal como ácido peryódico y yodo, en un disolvente prótico, polar, tal como alcohol metílico (reacción ^{b 3}). El acoplamiento de Stille de los 3-yodo-4-amino-5-fluoro-6-cloropicolinatos de fórmula (XIII) con un estannano, tal como tributil(vinil)estannano, en presencia de un catalizador, tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio(II), en un disolvente no reactivo, tal como el 1,2-dicloroetano, a una temperatura, tal como 120-130°C, p. ej., en un reactor de microondas, proporciona 3-(sustituido)-4-amino-5-fluoro-6-cloropicolinatos de fórmula (XIV), en donde R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquenilo y alquiltio (reacción ^C3). Alternativamente, los 3-yodo-4-amino-5-fluoro-6-cloropicolinatos de fórmula (XIII) se pueden tratar con carbonato de cesio y una cantidad catalítica de yoduro de cobre(I) y 1,10-fenantrolina en presencia de un disolvente prótico, polar, tal como alcohol metílico, a una temperatura, tal como 65°C, para proporcionar ácidos 3-(sustituido)-4-amino-5-fluoro-6-cloropicolínicos de fórmula (XIV), en donde R2 es alcoxi o haloalcoxi (reacción ii), que se pueden esterificar a los ésteres metílicos, p. ej., mediante tratamiento con cloruro de hidrógeno (gas) y alcohol metílico a 50°C (reacción ji). Los 3-(sustituido)-4-amino-5-fluoro-6-cloropicolinatos de fórmula (XIV) se pueden convertir en los 4-amino-6-sustituidos-picolinatos de fórmula (I-B), en donde Ar es como se define en la presente memoria, a través del acoplamiento de Suzuki con un ácido o éster borónico, en presencia de una base, tal como fluoruro de potasio, y un catalizador, tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio(II), en una mezcla de disolventes próticos, polares tal como acetonitrilo-agua, a una temperatura, tal como 110°C, p. ej., en un reactor de microondas (reacción a3).

Alternativamente, los 4-amino-5-fluoro-6-cloropicolinatos de Fórmula (XII) se pueden convertir en los 4-amino-5-fluoro-6-sustituidos-picolinatos de Fórmula (XV), en donde Ar es como se define en la presente memoria, a través del acoplamiento de Suzuki con un ácido o éster borónico, en presencia de una base, tal como fluoruro de potasio, y un catalizador, tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio(II), en una mezcla de disolventes próticos, polares, tal como acetonitrilo-agua, a una temperatura, tal como 110°C, p. ej., en un reactor de microondas (reacción a4). Los 4-amino-5-fluoro-6-sustituido-picolinatos de Fórmula (XV) se pueden transformar en los 3-yodo-4-amino-5-fluoro-6-sustituido-picolinatos de Fórmula (XVI) a través de reacción con reactivos de yodación, tales como ácido peryódico y yodo, en un disolvente prótico, polar, tal como alcohol metílico (reacción ^{b 4}). El acoplamiento de Stille de los 3-yodo-4-amino-5-fluoro-6-sustituido-picolinatos de Fórmula (XVI) con un estannano, tal como tributil(vinil)estannano, en presencia de un catalizador, tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio(II), en un disolvente no reactivo, tal como 1,2-dicloroetano, a una temperatura, tal como 120-130°C, p. ej., en un reactor de microondas, proporciona 3-(sustituido)-4-amino-5-fluoro-6-sustituido-picolinatos de Fórmula (I-B), en donde R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquenilo y alquiltio (reacción ^C4). Alternativamente, los 3-yodo-4-amino-5-fluoro-6-sustituido-picolinatos de Fórmula (XVI) se pueden tratar con carbonato de cesio y una cantidad catalítica de yoduro de cobre(I) y 1,10-fenantrolina en el presencia de un disolvente prótico, polar, tal como alcohol metílico, a una temperatura, tal como 65°C, para proporcionar ácidos 3-(sustituido)-4-amino-5-fluoro-6-sustituido-picolínicos de Fórmula (I-B), en donde R2 es alcoxi o haloalcoxi (reacción i2), que pueden ser esterificados a los ésteres metílicos, p. ej., mediante tratamiento con cloruro de hidrógeno (gas) y alcohol metílico, a una temperatura, tal como 50°C (reacción j2).

Como se representa en el Esquema IV, los 4-acetamido-6-(trimetilestannil)picolinatos de Fórmula (XVII) se pueden convertir en los 4-acetamido-6-sustituido-picolinatos de Fórmula (XVIII), en donde Ar es como se define en la presente memoria, a través del acoplamiento de Stille con bromuro de arilo o yoduro de arilo, en presencia de un catalizador, tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio(II), en un disolvente, tal como 1,2-dicloroetano, p. ej., a temperatura de reflujo (reacción k). Los 4-amino-6-sustituido-picolinatos de Fórmula (IC), en donde Ar es como se define en la presente memoria, se pueden sintetizar a partir de 4-acetamido-6-sustituido-picolinatos de Fórmula (XVIII) a través de métodos de desprotección convencionales, tal como el gas de ácido clorhídrico en metanol (reacción /).

Como se representa en el Esquema V, la 2,4-dicloro-5-metoxipirimidina (XIX) se puede transformar en 2,4-dicloro-5-metoxi-6-vinilpirimidina (XX) a través de una reacción con bromuro de vinil magnesio, en un disolvente aprótico polar, tal como tetrahidrofurano (reacción m). La 2,4-dicloro-5-metoxi-6-vinilpirimidina (XX) puede transformarse en 2,6-dicloro-5-metoxipirimidino-4-carboxaldehído (XXI) mediante tratamiento con ozono, p. ej., en una mezcla de disolvente de diclorometano: metanol (reacción n). El 2,6-dicloro-5-metoxipirimidino-4-carboxaldehído (XXI) puede transformarse en 2,6-dicloro-5-metoxipirimidina-4-carboxilato de metilo (XXII) mediante tratamiento con bromo, p. ej., en una mezcla de disolvente de metanol: agua (reacción o). El 2,6-dicloro-5-metoxipirimidino-4-carboxilato de metilo (XXII) se puede transformar en 6-amino-2-cloro-5-metoxipirimidino-4-carboxilato de metilo (XXIII) mediante tratamiento con amoníaco (p. ej., 2 equivalentes) en un disolvente, tal como DMSO (reacción p). Finalmente, se pueden preparar 6-amino-2-sustituido-5-metoxipirimidino-4-carboxilatos de Fórmula (ID), en donde Ar es como se define en la presente memoria, mediante el acoplamiento de Suzuki con un ácido o éster borónico, con 6-amino-2-cloro-5-metoxipirimidino-4-carboxilato (XXIII), en presencia de una base, tal como fluoruro de potasio, y un catalizador, tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (II), en una mezcla de disolventes próticos, polares, tal como acetonitrilo-agua, a una temperatura, tal como 110°C, p. ej., en un reactor de microondas (reacción as).

Los compuestos de Fórmulas I-A, I-B, I-C y I-D obtenidos por cualquiera de estos procedimientos, se pueden recuperar por medios convencionales y purificarse por procedimientos convencionales, tales como recristalización o cromatografía. Los compuestos de Fórmula (I) se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmulas I-A, I-B, I-C y 1- D utilizando métodos convencionales bien conocidos en la técnica.

Composiciones y métodos

En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente memoria se emplean en mezclas que contienen una cantidad eficaz como herbicida del compuesto junto con al menos un coadyuvante o portador aceptable desde el punto de vista agrícola. Los coadyuvantes o portadores ilustrativos incluyen aquellos que no son fitotóxicos o significativamente fitotóxicos para cultivos valiosos, p. ej., a las concentraciones empleadas en la aplicación de las composiciones para el control selectivo de malas hierbas en presencia de cultivos, y/o no reaccionan o reaccionan significativamente químicamente con los compuestos proporcionados en la presente memoria u otros ingredientes de la composición. Tales mezclas se pueden diseñar para aplicarse directamente a las malas hierbas o su lugar o pueden ser productos concentrados o formulaciones que se diluyen con portadores y coadyuvantes adicionales antes de la aplicación. Pueden ser sólidos, tales como, por ejemplo, espolvoreables, gránulos, gránulos dispersables en agua, o polvos mojables o líquidos, tales como productos concentrados o emulsionables, soluciones, emulsiones o suspensiones. También se pueden proporcionar como premezcla o mezclarse en un tanque.

Los coadyuvantes y portadores agrícolas adecuados que son útiles para preparar las mezclas herbicidas de la descripción son bien conocidos por los expertos en la técnica. Algunos de estos coadyuvantes incluyen, pero no se limitan a, producto concentrado de aceite de cultivo (aceite mineral (85%) emulsionantes (15%)); producto etoxilado de nonilfenol; sal de amonio cuaternario de bencilcocoalquildimetilo; combinación de hidrocarburos de petróleo, ésteres alquílicos, ácido orgánico y tensioactivo aniónico; alquil(Cg-Cn)poliglicósido; producto etoxilado de alcohol fosfatado; producto etoxilado de alcohol primario natural (C¹²-C¹⁶); copolímero de bloques EO-PO de di-secbutilfenol; polisiloxano con protección terminal de metilo; producto etoxilado de nonilfenol urea - nitrato de amonio; aceite de semilla metilado emulsionado; producto etoxilado (8EO) de alcohol tridecílico (sintético); producto etoxilado (15 OE) de amina de sebo; dioleato-99 PEG (400).

Los portadores líquidos que se pueden emplear incluyen agua y disolventes orgánicos. Los disolventes orgánicos utilizados típicamente incluyen, pero no se limitan a, fracciones de petróleo o hidrocarburos tales como aceite mineral, disolventes aromáticos, aceites parafínicos y similares; aceites vegetales tales como aceite de soja, aceite de colza, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de semilla de girasol, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de linaza, aceite de palma, aceite de cacahuete, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de tung y similares; ésteres de los aceites vegetales anteriores; ésteres de monoalcoholes o polihialcoholes dihídroxilados, trihídroxilados, u otros polialcoholes inferiores (que contienen 4-6 hidroxilos), tales como estearato de 2- etilhexilo, n-oleato de butilo, miristato de isopropilo, dioleato de propilenglicol, succinato de di-octilo, adipato de di butilo, ftalato de di-octilo y similares; ésteres de ácidos mono-, di- y policarboxílicos y similares. Los disolventes orgánicos específicos incluyen tolueno, xileno, nafta de petróleo, aceite de cultivo, acetona, metil etil cetona, ciclohexanona, tricloroetileno, percloroetileno, acetato de etilo, acetato de amilo, acetato de butilo, monometil éter propilenglicol y monometil éter dietilenglicol, alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol isopropílico, alcohol amílico, etilenglicol, propilenglicol, glicerina, W-metil-2-pirrolidinona, W,A/-dimetilalquilamidas, dimetilsulfóxido, fertilizantes líquidos y similares. En algunas realizaciones, el agua es el portador para la dilución de los productos concentrados.

Los portadores sólidos adecuados incluyen talco, arcilla pirofilita, sílice, arcilla atapulgita, arcilla caolín, kieselguhr, tiza, tierra de diatomeas, cal, carbonato de calcio, arcilla bentonita, tierra de Fuller, cascos de semilla de algodón, harina de trigo, harina de soja, piedra pómez, harina de madera, harina de cáscara de nuez, lignina, y similares.

En algunas realizaciones, se utilizan uno o más agentes tensioactivos en las composiciones de la presente descripción. Tales agentes tensioactivos se emplean, en algunas realizaciones, tanto en composiciones sólidas como líquidas, p. ej., aquellas diseñadas para ser diluidas con portador antes de la aplicación. Los agentes tensioactivos pueden ser de carácter aniónico, catiónico o no iónico y se pueden emplear como agentes emulsionantes, agentes humectantes, agentes de suspensión o para otros fines. Se describen tensioactivos utilizados convencionalmente en la técnica de formulación y que también pueden utilizarse en las presentes formulaciones, entre otros, en McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual, MC Publishing Corp., Ridgewood, New Jersey, 1998, y en Encyclopedia of surfactants, vol. I-III, Chemical Publishing Co., Nueva York, 1980-81. Los agentes tensoactivos típicos incluyen sales de alquil sulfatos, tales como laurilsulfato de dietanolamonio; sales de alquilarilsulfonato, tales como dodecilbencenosulfonato de calcio; productos de adición de óxido de alquilfenolalquileno, tales como producto etoxilado de nonilfenol-C-¹⁸; productos de adición de óxido de alquileno-alcohol, tales como producto etoxilado de alcohol tridecílico-C¹⁶; jabones, tales como estearato de sodio; sales alquilnaftalensulfonato, tales como dibutilnaftalensulfonato de sodio; ésteres dialquílicos de sales sulfosuccinato, tales como di(2-etilhexil)sulfosuccinato de sodio; ésteres de sorbitol, tales como oleato de sorbitol; aminas cuaternarias, tales como cloruro de lauril trimetilamonio; ésteres de polietilenglicol de ácidos grasos, tales como estearato de polietilenglicol; copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno; sales de ésteres de mono- y dialquilfosfato; aceites vegetales o de semillas, tales como aceite de soja, aceite de colza/canola, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de girasol, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de semilla de lino, aceite de palma, aceite de cacahuete, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de tung y similares; y ésteres de los aceites vegetales anteriores, p. ej., ésteres metílicos.

A menudo, algunos de estos materiales, tales como los aceites vegetales o de semillas y sus ésteres, se pueden utilizar indistintamente como coadyuvante agrícola, como portador líquido o como agente tensioactivo.

Otros coadyuvantes utilizados comúnmente en composiciones agrícolas incluyen agentes compatibilizantes, agentes antiespumantes, agentes secuestrantes, agentes neutralizantes y tampones, inhibidores de la corrosión, colorantes, odorantes, agentes de propagación, auxiliares de la penetración, agentes adherentes, agentes dispersantes, agentes espesantes, depresores del punto de congelación, agentes antimicrobianos, y similares. Las composiciones también pueden contener otros componentes compatibles, por ejemplo, otros herbicidas, reguladores del crecimiento de las plantas, fungicidas, insecticidas y similares, y se pueden formular con fertilizantes líquidos o portadores de fertilizantes sólidos en forma de partículas tales como nitrato de amonio, urea y similares.

La concentración de los ingredientes activos en las composiciones herbicidas de esta descripción es generalmente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 98 por ciento en peso. Con frecuencia se emplean concentraciones de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 90 por ciento en peso. En composiciones diseñadas para ser empleadas como productos concentrados, el ingrediente activo está generalmente presente en una concentración de aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso, preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 90 por ciento en peso. Tales composiciones se diluyen típicamente con un portador inerte, tal como agua, antes de la aplicación. Las composiciones diluidas usualmente aplicadas a las malas hierbas o al lugar de las malas hierbas generalmente contienen de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 1 por ciento en peso de ingrediente activo y preferiblemente contienen de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 0,05 por ciento en peso.

Las presentes composiciones se pueden aplicar a las malas hierbas o su lugar mediante el uso de espolvoreadores, pulverizadores y aplicadores de gránulos terrestres o aéreos convencionales, por adición al agua riego o a inundación, y por otros medios convencionales conocidos por los expertos en la técnica.

En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones descritos en la presente memoria se aplican como una aplicación de post-emergencia, aplicación de preemergencia, aplicación en agua a arrozales inundados o masas de agua (p. ej., estanques, lagos y arroyos), o aplicación con efecto de quemado.

En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones proporcionados en la presente memoria se utilizan para controlar malas hierbas en cultivos, incluyendo, pero no limitados a, cítricos, manzanos, caucho, aceite, palma, silvicultura, arroz de siembra directa, de siembra en agua y transplantado, trigo, cebada, avena, centeno, sorgo, maíz/maíz dulce, pastos, praderas, pastizales, tierras de barbecho, césped, huertos de árboles y vides, cultivos acuáticos o en hileras, así como en entornos sin cultivos, p. ej., manejo de la vegetación industrial (IVM, en sus siglas en ingles) o servidumbre de paso. En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones se utilizan para controlar plantas leñosas, malas hierbas de hoja ancha y cespitosa, o juncias.

En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones proporcionados en la presente memoria se utilizan para controlar la vegetación no deseable en el arroz. En ciertas realizaciones, la vegetación no deseable es Brachiaria platyphylla (Groseb.) Nash (pasto bandera, BRAPP), Digitaria sanguinalis (L.) Scop. (pata de gallina, DIGSA), Echinochloa crus-galli (L.) P. Beauv. (cerreig, ECHCG), Echinochloa colonum (L.) LINK (arrocillo silvestre, ECHCO), Echinochloa oryzoides (Ard.) Fritsch (pasto de agua temprano, ECHOR), Echinochloa oryzicola (Vasinger) Vasinger (pasto de agua tardío, ECHPH), Ischaemum rugosum Salisb. (paja rugosa, ISCRU), Leptochloa chinensis (L.) Nees (cola china, LEFCH), Leptochloa fascicularis (Lam.) Gris (cola americana, LEFFA), Leptochloa Panicoides (Presl.) Hitchc. (cola amazónica, LEFPA), Panicum dichotomiflorum (L.) Michx. (falso maíz, PANDI), Paspalum dilatatum Poir. (heno leñoso, PASDI), Cyperus difformis L. (juncia de agua, CYPDI), Cyperus esculentus L. (chufa, CYPES), Cyperus iria L. (juncia de los arrozales, CYPIR), Cyperus rotundus L. (juncia real, CYPRO), Eleocharis sp. (ELOSS), Fimbristylis miliacea (L.) Vahl (fimbristylis menor, FIMMI), Schoenoplectus juncoides Roxb. (espadaña japonesa, SCPJU), Schoenoplectus maritimus L. (cirpo marino, SCPMA), Schoenoplectus mucronatus L. (junco de laguna, SCPMU), Aeschynomene sp., (jointvetch, A^eSSS), Alternanthera philoxeroides (Mart.) Griseb. (lagunilla, ALRPH), Alisma plantago-aquatica L. (plantago de agua común, ALSPA), Amaranto sp., (verdolagas y amarantos, AMASS), Ammannia coccinea Rottb. (amania, AMMCO), Eclipta Alba (L.) Hassk. (falsa margarita americana, ECLAL), Heteranthera limosa (SW.) Willd./Vahl (cucharilla, HETLI), Heteranthera reniformis R. & P. (buche de gallina, HETRE), Ipomoea hederacea (L.) Jacq. (dondiego de día trepador, IPOHE), Lindernia dubia (L.) Pennell (falsa pimpinela, LIDDU), Monochoria korsakowii Regel & Maack (monochoria, MOOKA), Monochoria vaginalis (Burm. F.) C. Presl ex Kuhth, (monochoria, MOOVA), Murdannia nudiflora (L.) Brenan (cangrejillo, MUDNU), Polygonum pensylvanicum L. (poligono de Pennsylvania, POLPY), Polygonum persicaria L. (poligono pejiguera, POLPE), Polygonum hydropiperoides Michx. (poligono ténue, POLHP), Rotala indica (Willd.) Koehne (rotala enana, ROTIN), Sagittaria sp., (punta de flecha, SAGSS), Sesbania exaltata (Raf.) Cory/Rydb. Ex Hill (cáñamo colorado, SEBEX), o Sphenoclea zeylanica Gaertn. (correhuela de los caminos, SPDZE).

En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones proporcionados en la presente memoria se utilizan para controlar la vegetación no deseable en cereales. En ciertas realizaciones, la vegetación no deseable es Alopecurus myosuroides Huds. (cola de zorra, ALOMY), Apera spica-venti (L.) Beauv. (pasto de invierno, APESV), Avena fatua L. (avena loca, AVEFA), Bromus tectorum L. (arabueyes BROTE), Lolium multiflorum Justicia. (vallico italiano, LOLMU), Phalaris minor Retz. (alfarín, PHAMI), Poa annua L. (pastito de invierno, POAAN), Setaria pumila (Poir.) Roemer & J.A. Schultes (almorejo, SETLU), Setaria viridis (L.) Beauv. (almorejo verde, SETVI), Cirsium arvense (L.) Scop. (cardo cundidor, CIRAR), Galium aparine L. (amor de hortelano, GALAP), Kochia scoparia (L.) Schrad. (Kochia, KCHSC), Lamium purpureum L. (ortiga muerta, LAMPU), Matricaria recutita L. (manzanilla silvestre, PARTIDO), Matricaria matricarioides (Less.) Porter (manzanilla suave, MATMT), Papaver rhoeas L. (amapola común, PAPRH), Polygonum convolvulus L. (enredadera del trigo, POLCO), Salsola tragus L. (barrilla, SASKr ), Stellaria media (L.) Vill. (pamplina común, STEME), Veronica Persica Poir. (verónica, VERPE), Viola arvensis Murr. (pensamiento silvestre, VIOAR), o Viola tricolor L. (violeta silvestre, VIOTR).

En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones proporcionados en la presente memoria se utilizan para controlar la vegetación no deseable en el prado y el pasto. En ciertas realizaciones, la vegetación no deseable es Ambrosia Artemisiifolia L. (ambrosía común, AMBEL), Casia obtusifolia (casia falcada, CASOB), Centaurea maculosa auct. no lam. (centaurea moteada, CENMA), Cirsium arvense (L.) Scop. (cardo cundidor, CIRAR), Convolvulus arvensis L. (correhuela, CONAR), Euphorbia esula L. (lechetrezna frondosa, EPHES), Lactuca serriola L./Torn. (lechuga silvestre, LACSE), Plantago lanceolata L. (llantén menor, PLALA), Rumex obtusifolius L. (acedera, RUMOB), Sida spinosa L. (sida espinosa, SIDSP), Sinapis arvensis L. (mostaza silvestre, SINAR), Sonchus arvensis L. (cerraja, SONAR), Solidago sp. (vara de oro, SOOSS), Taraxacum officinale G.H. Weber ex Wiggers (diente de león, TAROF), Trifolium repens L. (trébol blanco, TRFRE), o Urtica dioica L. (ortiga común, URTDI).

En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones proporcionados en la presente memoria se utilizan para controlar la vegetación no deseable encontrada en cultivos en hileras. En ciertas realizaciones, la vegetación no deseable es Alopecurus myosuroides Huds. (cola de zorra, ALOMY), Avena fatua L. (avena loca, AVEFA), Brachiaria platyphylla (Groseb.) Nash (pasto bandera, BRAPP), Digitaria sanguinalis (L.) Scop. (pata de gallina, DIGSA), Echinochloa crus-galli (L.) P. Beauv. (cerreig, ECHCG), Echinochloa colonum (L.) Enlace (arrocillo silvestre, ECHCO), Lolium multiflorum Lam. (vallico italiano, LOLMU), Panicum dichotomiflorum Michx. (falso maíz, PANDI), Panicum miliaceum L. (mijo común, PANMI), Setaria faberi Herrm. (almorejo gigante, SETFA), Setaria viridis (L.) Beauv. (almorejo verde, SETVI), Sorgo halepense (L.) Pers. (cañota, SORHA), Sorgo bicolor (L.) Moench ssp. Arundinaceum (sorgo, SORVU), Cyperus esculentus L. (chufa, CYPES), Cyperus rotundus L. (juncia real, CYPRO), Abutilon theophrasti Medik (verbasco, ABUTH), Amaranto especies (verdolagas y amarantos, AMASS), Ambrosia Artemisiifolia L. (ambrosía común, AMBEL), Ambrosia psilostachya D.C. (ambrosía occidental, AMBPS), Ambrosia trífida L. (ambrosía gigante, AMBTR), Asclepias syriaca L. (algodoncillo común, ASCSY), Chenopodium album L. (cenizo, CHEAL), Cirsium arvense (L.) Scop. (cardo cundidor, CIRAR), Commelina benghalensis L. (comelina, COMBE), Datura Estramonio L. (estramonio, DATST), Daucus carota L. (zanahoria silvestre, DAUCA), Euphorbia heterophylla L. (flor de Pascua silvestre, EPHHL), Erigeron bonariensis L. (rama negra, ERIBO), Erigeron canadensis L. (erigeron canadiense, ERICA), Helianthus annuus L. (girasol común, HELAN), Jacquemontia tamnifolia (L.) Griseb. (dondiego de flores pequeñas, IAQTA), Ipomoea hederacea (L.) Jacq. (dondiego de día trepador, IPOHE), Ipomoea lacunosa L. (dondiego de día blanco, IPOLA), Lactuca serriola L./Torn. (lechuga silvestre, LACSE), Portulaca oleracea L. (verdolaga, POROL), Sida spinosa L. (sida espinosa, SIDSP), Sinapis arvensis L. (mostaza silvestre, SINAR), Solanum ptychanthum Dunal (belladona oriental, SOLPT), o Xanthium strumarium L. (cadillo común, XANST).

En algunas realizaciones, las tasas de aplicación de aproximadamente 1 a aproximadamente 4,000 gramos/hectárea (g/ha) se emplean en operaciones de post-emergencia. En algunas realizaciones, se emplean tasas de aproximadamente 1 a aproximadamente 4,000 g/ha en operaciones de preemergencia.

En algunas realizaciones, los compuestos, composiciones y métodos proporcionados en la presente memoria se utilizan junto con uno o más herbicidas diferentes para controlar una variedad más amplia de vegetación no deseable. Cuando se utilizan junto con otros herbicidas, los compuestos actualmente reivindicados pueden formularse con el otro herbicida o herbicidas, mezclarse en el tanque con el otro herbicida o herbicidas o aplicarse secuencialmente con el otro herbicida o herbicidas. Algunos de los herbicidas que se pueden emplear junto con los compuestos de la presente descripción incluyen:4-CPA, 4-CPB, 4-CPP, 2,4-D, sal de colina 2,4-D, ésteres y aminas de 2,4-D, 2,4-DB, 3,4-DA, 3,4-DB, 2,4-DEB, 2,4-DEP, 3,4-DP, 2,3,6-TBA, 2,4,5-T, 2,4,5-TB, acetoclor, acifluorfen, aclonifen, acroleína, alaclor, allidoclor, aloxidim, alcohol alílico, alorac, ametridiona, ametrin, amibuzin, amicarbazona, amidosulfuron, aminociclopiraclor, aminopiralid, amiprofos-metilo, amitrol, sulfamato de amonio, anilofos, anisuron, asulam, atraton, atrazina, azafenidina, azimsulfuron, aziprotrina, barban, BCPC, beflubutamid, benazolin, bencarbazona, benfluralin, benfuresato, bensukfuron-metilo, bensulida, bentiocarb, bentazon-sódio, benzadox, benzfendizona, benzipram, benzobiciclon, benzofenap, benzofluor, benzoilprop, benztiazuron, biciclopirona, bifenox, bilanafos, bispiribac-sodio, bórax, bromacilo, bromobonilo, bromobutida, bromofenoxima, bromoxinil, brompirazon, butaclor, butafenacilo, butamifos, butenaclor, butidazol, butiuron, butralin, butroxidim, buturon, butilato, ácido cacodílico, cafenstrole, clorato cálcico ,calcio cianamida, cambendiclor, carbasulam, carbetamida, carboxazola, clorprocarb, carfentrazona-etilo, CDEA, CEPC, clometoxifen, cloramben, cloranocril, clorazifop, clorazina, clorbromuron, clorbufam, cloreturon, clorfenac, clorfenprop, clorflurazol, clorflurenol, cloridazon, clorimuron, clornitrofen, cloropon, clorotoluron, cloroxuron, cloroxinil, clorprofam, clorsulfuron, clortal, clortiamid, cinidon-etilo, cinmetilin, cinosulfuron, cisanilida, cletodim, cliodinato, clodinafop-propargilo, clofop, clomazona, clomeprop, cloprop, cloproxidim, clopiralid, cloransulam-metilo, CMA, sulfato de cobre, CPMF, CPPC, credazina, cresol, cumiluron, cianatrin, cianazina, cicloato, ciclosulfamuron, cicloxidim, cicluron, cihalofop-butilo, ciperquat, ciprazina, ciprazol, cipromid, daimuron, dalapon, dazomet, delaclor, desmedifam, desmetrin, di-alato, dicamba, diclobenil, dicloralurea, diclormato, diclorprop, diclorprop-P, diclofop, diclosulam, dietamquat, dietatil, difenopenteno, difenoxuron, difenzoquat, diflufenican, diflufenzopir, dimefuron, dimepiperato, dimetaclor, dimetametrin, dimetenamida, dimetenamida-P, dimexano, dimidazon, dinitramina, dinofenato, dinoprop, dinosam, dinoseb, dinoterb, difenamid, dipropetrin, diquat, disul, ditiopir, diuron, DMPA, DNOC, DSMA, EBEP, eglinazina, endotal, epronaz, EPTC, erbon, esprocarb, etalfluralin, etbenzamida, etametsulfuron, etidimuron, etiolato, etobenzamid, etobenzamid, etofumesato, etoxifeno, etoxisulfuron, etinofen, etnipromid, etobenzanid, EXD, fenasulam, fenoprop, fenoxaprop, fenoxaprop-P-etilo, fenozaprop-P-etilo isoxadifen-etilo, fenoxasulfona, fenteracol, fentiaprop, fentrazamida, fenuron, sufato ferrico, flamprop, framprop-M, flazasulfuron, florasulam, fluazifop, fluazifop-P-butilo, fluazolato, flucarbazona, flucetosulfuron, flucloralin, flufenacet, flufenican, flufenpir-etilo, flumetsulam, flumezin, flumiclorac-pentilo, flumioxazin, flumipropin, fluometuron, fluorodifen, fluoroglicofen, fluoromidina, fluoronitrofen, fluotiuron, flupoxam, flupropacil, flupropanato, flupirsulfuron, fluridona, flurocloridona, fluroxipir, flurtamone, flutiacet, fomesafen, foramsulfuron, fosamina, furiloxifen, glufosinato, glufosinato-amonio, glifosato, halosafen, halosulfuronmetilo, haloxidina, haloxifop-metilo, haloxifop-P-metilo, halauxifen-metilo, hexacloroacetona, hexaflurato, hexazinona, imazametabenz, imazamox, imazapic, imazapir, imazaquin, imazetapir, imazosulfuron, indanofan, indaziflam, yodobonilo, iodometano, iodosulfuron, iofensulfuron, ioxinil, ipazina, ipfencarbazona, iprimidam, isocarbamid, isocil, isometiozin, isonoruron, isopolinato, isopropalin, isoproturon, isouron, isoxaben, isoxaclortol, isoxaflutol, isoxapirifop, karbutilato, ketospiradox, lactofen, lenacilo, linuron, ésteres y aminas de MAA, MAMA, MCPA, MCPA-tioetilo, Mc PB, mecoprop, mecoprop-P, medinoterb, mefenacet, mefluidida, mesoprazina, mesosulfuron, mesotriona, metam, metamifop, metamitron, metazaclor, metazosulfuron, metflurazon, metabenztiazuron, metapropalin, metazol, metiobencarb, metiozolin, metiuron, metometon, metoprotrina, bromuro de metilo, isotiocianato de metilo, metildimron, metobenzuron, metobromuron, metolaclor, metosulam, metoxuron, metribuzina, metsulfuron, molinato, monalida, monisouron, ácido monocloroacetico, monolinuron, monuron, morfamquat, MSMA, naproanilida, napropamida, napropamida-M, naptalam, neburon, nicosulfuron, nipiraclofen, nitralin, nitrofen, nitrofluorfen, norflurazon, noruron, OCH, orbencarb, orfo-diclorobenceno, ortosulfamuron, orizalina, oxadiargilo, oxadiazon, oxapirazon, oxasulfuron, oxaziclomefona, oxifluorfen, paraflufen-etilo, parafluron, paraquat, pebulato, ácido pelargonico, pendimetalin, penoxsulam, pentaclorofenol, pentanoclor, pentoxazona, perfluidona, petoxamida, fenisofam, fenmedifam, fenmedifm-etilo, fenobenzuron, acetato fenilmercurio, picloram, picolinafen, pinoxaden, piperofos, arsenito potásico, azida de potasio, cianato potásico, pretilaclor, primisulfuron-metilo, prociazina, prodiamina, profluazol, profluralin, profoxidim, proglinazina, prohexadiona-calcio, prometon, prometrin, propaclor, propanil, propaquizafop, propazina, profam, propisoclor, propoxicarbazona, propirisulfuron, propizamida, prosulfalin, prosulfocarb, prosulfuron, proxan, prinaclor, pidanon, piraclonil, piraflufen, pirasulfotol, pirazogil, pirazolinato, pirazosulfuron-etilo, pirazoxifen, piribenzoxim, piributicarb, piriclor, piridafol, piridato, piriftalida, piriminobac, pirimisulfan, piritiobac-metilo, piroxasulfona, piroxsulam, quinclorac, quinmerac, quinoclamina, quinonamida, quizalofop, quizalofop-P-etilo, rodetanil, rimsulfuron, saflufenacil, S-metolaclor, sebutilazina, secbumeton, setoxidim, siduron, simazina, simeton, simetrin, SMA, arsenito de sodio, azida de sodio, clorato de sodio, sulcotriona, sulfalato, sulfentrazona, sulfometuron, sulfosato, sulfosulfuron, ácido sulfúrico, sulglicapin, swep, TCA, tebutam, tebutiuron, tefuriltriona, tembotriona, tepraloxidim, terbacil, terbucarb, terbuclor, terbumeton, terbutilazina, terbutrina, tetrafluron, tenilclor, tiazafluron, tiazopir, tiadizimina, tidiazuron, tiencarbazona-metilo, tifensulfuron, tiobencarb, tiocarbazil, tioclorim, topramezona, tralkoxidim, triafamona, tri-alato, triasulfuron, triaziflam, tribenuron, tricamba, ésteres y aminas de triclopir, tridifano, trietazina, trifloxisulfuron, trifluralin, triflusulfuron, trifop, trifopsima, trihidroxitriazina, trimeturon, tripropindan, tritac, tritosulfuron, vernolato y xilaclor.

Los compuestos y composiciones de la presente descripción se pueden emplear generalmente en combinación con agentes protectores de herbicidas conocidos, tales como benoxacor, bentiocarb, brassinolida, cloquintocet (p. ej., mexilo), ciometrinil, daimuron, diclormid, diciclonon, dimepiperato, disulfoton, fenclorazol-etilo, fenclorim, flurazol, fluxofenim, furilazol, proteínas harpin, isoxadifen-etilo, mefenpir-dietilo, MG 191, MON 4660, anhídrido naptalico (NA), oxabetrinil, R29148 y amidas de ácido n-fenilsulfonilbenzoico, para mejorar su selectividad.

Los compuestos, composiciones y métodos descritos en la presente memoria se utilizarán para controlar la vegetación no deseable en cultivos tolerantes al glifosato, tolerantes al glufosinato, tolerantes a dicamba, tolerantes fenoxi auxina, tolerantes piridiloxi auxina, tolerantes ariloxifenoxipropionato, tolerantes a inhibidores de acetil CoA carboxilasa (ACCasa), tolerantes a la imidazolinona, tolerantes a inhibidores de acetolactato sintasa (ALS), tolerantes a inhibidores 4-hidroxifenil-piruvato dioxigensasa (HPPD), tolerantes a inhibidores protoporfirinogeno oxidasa (PPO), tolerantes a triazina, y tolerantes bromoxinil (tales como, pero no limitados a, soja, algodón, canola/colza oleginosa, arroz, cereales, maíz, césped, etc), por ejemplo, junto con glifosato, glufosinato, dicamba, fenoxi auxinas, piridiloxi auxinas, ariloxifenoxipropionatos, inhibidores de ACCasa, imidazolinonas, inhibidores de ALS, inhibidores de HPPD, inhibidores de PPO, triazinas y bromoxinil. Las composiciones y los métodos se pueden utilizar para controlar la vegetación no deseable en cultivos que poseen rasgos múltiples o acumulados que confieren tolerancia a múltiples compuestos químicos y/o inhibidores de múltiples modos de acción.

Los compuestos y composiciones proporcionados en la presente memoria también se pueden emplear para controlar malas hierbas resistentes o tolerantes a herbicidas. Las malas hierbas resistentes o tolerantes ilustrativas incluyen, pero no se limitan a, biotipos resistentes o tolerantes a inhibidores de acetolactato sintasa (ALS), inhibidores del fotosistema II, inhibidores de acetil CoA carboxilasa (ACCasa), auxinas sintéticas, inhibidores del fotosistema I, inhibidores de 5-enolpiruvilshikitato-3-fosfato (EPSP) sintasa, inhibidores del ensamblaje de microtúbulos, inhibidores de la síntesis de lípidos, inhibidores de protoporfirinógeno oxidasa (PPO), inhibidores de la biosíntesis de carotenoides, inhibidores de los ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA), inhibidores de fitoeno desaturasa (PDS), inhibidores de glutamina sintetasa, inhibidores de 4-hidroxifenil-piruvato-dioxigenasa (HPPD), inhibidores de la mitosis, inhibidores de la biosíntesis de la celulosa, herbicidas con múltiples modos de acción tales como quinclorac y herbicidas no clasificados tales como los ácidos arilaminopropiónicos, difenzoquat, endotal y organoarsenicos. Las malas hierbas resistentes o tolerantes ilustrativas incluyen, pero no se limitan a, biotipos con resistencia o tolerancia a múltiples herbicidas, múltiples clases de compuestos químicos y múltiples modos de acción de herbicidas.

Las realizaciones descritas y los siguientes ejemplos son para fines ilustrativos.

Ejemplos

Síntesis de precursores

Consideraciones generales: los espectros de flúor se adquirieron a 376 MHz en un espectrómetro Bruker DRX400. Los espectros fueron referenciados a triclorofluorometano (CFCl3) como un patrón externo y se realizaron típicamente con desacoplamiento de protones.

Ejemplo 1: Preparación de 4-amino-3,6-dicloropicolinato de metilo (Compuesto principal A)

Preparado como se describe en Fields et al., documento WO 2001051468 A1.

Ejemplo 2: Preparación de 4-amino-3,6-dicloro-5-fluoropicolinato de metilo (Compuesto principal B)

Preparado como se describe en Fields et al., Tetrahedron Letters 2010, 51, 79-81.

Ejemplo 3: Preparación de 2,6 dicloro-5-metoxi-4-vinil pirimidina

A una solución de 2,6-dicloro-5-metoxi-pirimidina disponible en el mercado (100 gramos (g), 0,55 moles (mol) en tetrahidrofurano seco se añadió gota a gota bromuro de vinil magnesio 1 molar (M) en disolvente de tetrahidrofurano (124 g, 0,94 moles) durante una hora (h) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a continuación durante 4 h a temperatura ambiente. El exceso de reactivo de Grignard se sofocó mediante la adición de acetona (200 mililitros (mL)) mientras que la temperatura de la mezcla se mantuvo a una temperatura por debajo de 20°C. Después de eso, se añadió 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ; 151 g, 0,67 moles) de una vez y se agitó durante la noche. Precipitó un sólido de color amarillo. El sólido se filtró y se lavó con acetato de etilo (500 mL). El producto filtrado se concentró a presión reducida y el compuesto bruto resultante se diluyó con acetato de etilo (2 litros (L)). El semisólido oscuro no disuelto resultante se separó por filtración utilizando acetato de etilo. Se concentró adicionalmente a presión reducida para proporcionar un compuesto bruto, que se purificó por cromatografía en columna. El compuesto se hizo eluir con una mezcla de acetato de etilo en hexanos del 5% al 10% para proporcionar el compuesto del título (70 g, 60%):pf 60-61°C; RMN H¹(CDCls) 53,99 (s, 3H), 5,85 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H).

Ejemplo 4: Preparación de 2,6-dicloro-5-metoxi-pirimidino-4-carbaldehído

Una solución de 2,6-dicloro-5-metoxi-4-vinil pirimidina (50 g, 0,24 moles) en diclorometano:metanol (4:1,2 L) se enfrió a -78°C. Se burbujeó gas ozono durante 5 h. La reacción se sofocó con sulfuro de dimetilo (50 mL). La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida a 40°C para proporcionar el compuesto del título (50,5 g, 100%).

Ejemplo 5: Preparación de 2,6-dicloro-5-metoxi-pirimidino-4-carboxilato de metilo

Se preparó una solución de 2,6-dicloro-5-metoxi-pirimidino-4-carbaldehído (50 g, 0,24 moles) en metanol (1 L) y agua ^{( 6 0}mL). A la solución se le añadió bicarbonato de sodio (400 g). Se añadió gota a gota una solución 2 M de bromo (192 g, 1,2 moles) en metanol/agua (600 mL, 9:1 v/v) a la solución de pirimidina durante 45 minutos (min) a 0°C mientras se agitaba la mezcla. La agitación se continuó a la misma temperatura durante 1 h. Más tarde, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Mientras se agitaba, la mezcla de reacción se vertió posteriormente en una mezcla de hielo triturado (2 L), bisulfito de sodio (50 g) y cloruro de sodio (NaCl; 200 g). El producto se extrajo con acetato de etilo (1 L x 2) y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio (Na²SO⁴) y se filtró. La evaporación del disolvente a presión reducida produjo un material espeso, que se solidificó tras un reposo prolongado para proporcionar el compuesto del título (50,8 g, 87%):ESIMS m/z 238 ([M H]+).

Ejemplo ⁶: Preparación de 6-amino-2-cloro-5-metoxi-pirimidino-4-carboxilato de metilo (Compuesto principal C)

Se preparó una solución de 2,6-dicloro-5-metoxi-pirimidino-4-carboxilato de metilo (25 g, 0,1 moles) y dimetilsulfóxido (DMSO). A esta solución se le añadió, una solución de amoníaco (2 equivalentes (equiv.)) a 0-5°C en DMSO. Esta mezcla se agitó a la misma temperatura de 0-5°C durante 10 a 15 min. Más tarde, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y el sólido resultante se retiró por filtración. El filtrado de acetato de etilo se lavó con una solución de salmuera y se secó sobre Na²SO4. Tras la concentración, se obtuvo el producto bruto. El producto bruto se agitó en una cantidad mínima de acetato de etilo y se filtró para obtener el compuesto puro. Se obtuvo compuesto puro adicional a partir del filtrado que, después de la concentración, se purificó por cromatografía instantánea. Esto proporcionó del título (11 g, 50%):pf 158°C; RMN H¹(DMSO-cfe) 53,71 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,65 (s ancho, 1H), 8,01 (s ancho, 1H).

Ejemplo 7: Preparación de 4-amino-3,6-dicloro-5-yodopicolinato de metilo

Se disolvió 4-amino-3,6-dicloropicolinato de metilo (10,0 g, 45,2 mmoles), ácido peryódico (3,93 g, 17,2 milimoles (mmoles)) y yodo (11,44 g, 45,1 mmoles) en metanol (30 mL) y se agitó a reflujo a 60°C durante 27 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con éter dietílico y se lavó dos veces con bisulfito sódico acuoso saturado. Las capas acuosas se extrajeron una vez con éter dietílico y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴anhidro. El producto se concentró y se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice; acetato de etilo/hexanos 0-50%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (12,44 g, 79%):pf 130,0-131,5°C; RMN H¹(400 MHz, CDCls) 55,56 (s, 2H), 3,97 (s, 3H); RMN C13(101 MHz, CDCls) 5163,80, 153,00, 152,75, 145,63, 112,12, 83,91,53,21; EIMS m/z 346.

Ejemplo ⁸: Preparación de 4-amino-3,6-dicloro-5-metilpicolinato de metilo (Compuesto principal D)

Una mezcla de 4-amino-3,6-dicloro-5-yodopicolinato de metilo (8,1 g, 23,4 mmoles), tetrametilestannano (8,35 g, 46,7 mmoles) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (2,5 g, 3,5 mmoles) en 1,2-dicloroetano (40 mL) se irradió en un microondas Biotage™ Initiator a 120°C durante 30 min, con control de la temperatura con un sensor de infrarrojo externo (IR) desde el lateral. La mezcla de reacción se cargó directamente en un cartucho de gel de sílice y se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice; acetato de etilo/hexanos0-50%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja (4,53 g, 83%):pf 133-136°C; RMN H¹(400 MHz, CDCls) 54,92 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,29 (s, 3H); RMN C13(101 MHz, CDCh) 5164,34, 150,24, 148,69, 143,94, 117,01, 114,60, 53,02, 14,40; ESIMS m/z 236 ([M H]+), 234 ([M-H]-).

Ejemplo 9: Preparación de 6-amino-2,5-dicloropirimidino-4-carboxilato de metilo (Compuesto principal E)

Preparado como se describen Epp et al., en el documento WO 2007082076 A1.

Ejemplo 10: Preparación de 4-amino-6-cloro-5-fluoro-3-metoxipicolinato de metilo (Compuesto principal F)

Preparado como se describe en Epp et al., documento WO 2013003740 A1.

Ejemplo 11: Preparación de 4-amino-6-cloro-5-fluoro-3-vinilpicolinato de metilo (Compuesto principal G)

Se suspendieron 4-amino-6-cloro-5-fluoro-3-yodopicolinato de metilo (7,05 g, 21,33 mmoles, preparado como se describe en Epp et al., documento WO 2013003740 A1) y vinil tri-n-butilestaño (7,52 mL, 25,6 mmoles) en dicloroetano (71,1 mL) y la mezcla se desgasificó con argón durante 10 min. Después se añadió cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (1,497 g, 2,133 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 70°C durante la noche (solución de color naranja claro). La reacción se controló por cromatografía de gases-espectrometría de masas (GC-MS). Después de 20 h, la mezcla de reacción se concentró, se adsorbió en Celite® y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice (SiO2); gradiente de hexanos/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón claro (3,23 g, 65,7%):pf 99-100°C; RMN H¹(400 MHz, C^dC|3) 56,87 (dd, J = 18,1, 11,6 Hz, 1H), 5,72 (dd, J = 11,5, 1,3 Hz, 1H), 5,52 (dd, J = 18,2, 1,3 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,91 (s, 3H); RMN F¹⁹(376 MHz, CDCla) 5-138,79 (s); EIMS m/z 230.

Ejemplo 12: Preparación de 4-amino-3,5,6-tricloropicolinato de metilo (Compuesto principal H)

Preparado como describen Finkelstein et al., en el documento WO 2006062979 A1.

Ejemplo 13: Preparación de 4-amino-6-bromo-3-cloro-5-fluoropicolinato de metilo (Compuesto principal I)

Preparado como describen Arndt et al., en el documento US 20120190857 A1.

Ejemplo 14: Preparación de 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-(trimetilestannil)picolinato de metilo (Compuesto principal J)

Se combinaron 4-amino-6-bromo-3-cloro-5-fluoropicolinato de metilo (500 miligramos (mg), 1,8 mmoles), 1,1,1,2,2,2 hexametildistannano (580 mg, 1,8 mmoles) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(N) (120 mg, 0,18 mmoles) en dioxano seco ^{( 6}mL), se rociaron con una corriente de nitrógeno durante 10 min y a continuación se calentaron a 80°C durante 2 h. La mezcla enfriada se agitó con acetato de etilo (25 mL) y NaCl saturado (25 mL) durante 15 min. La fase orgánica se separó, se filtró a través de tierra de diatomeas, se secó (Na²SO4) y se evaporó. El residuo se recogió en acetato de etilo (4 mL), se agitó y se trató en porciones con hexanos (15 mL). La solución blanca lechosa se decantó de cualquier sólido producido, se filtró a través de lana de vidrio y se evaporó para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (660 mg, 100%): RMN H¹(400 MHz, CDCl3) 54,63 (d, J = 29,1 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 0,39 (s, 9H); RMN F¹⁹(376 MHz, CDCls) 5 -130,28; EIMS m/z 366.

Ejemplo 15: Preparación de 4-acetamido-3-cloro-6-(trimetilestannil)-picolinato de metilo (Compuesto principal K)

Preparado como describen Balko et al., en el documento WO 2003011853 A1.

Ejemplo 16: Preparación de 4-acetamido-3,6-dicloropicolinato de metilo (Compuesto principal L)

Preparado como describen Fields et al., en el documento WO 2001051468 A1.

Ejemplo 17: Preparación de 4-amino-3-cloro-6-yodopicolinato de metilo (Compuesto principal M)

Preparado como describen Balko et al., en el documento WO 2007082098 A2.

Ejemplo 18: Preparación de 4-acetamido-3-cloro-6-yodopicolinato de metilo (Compuesto principal N)

Preparado como describen Balko et al., en el documento WO 2007082098 A2.

Ejemplo 19: Preparación de 4-amino-6-bromo-3,5-difluoropicolinato de metilo (Compuesto principal O)

Preparado como describen Fields et al., en el documento WO 2001051468 A1.

Ejemplo 20: Preparación de 6-amino-2-cloro-5-vinilpirimidino-4-carboxilato de metilo (Compuesto principal P)

Preparado como describen Epp et al., en el documento US 20090088322.

Ejemplo 22: Preparación de 4-bromo-2-fluorofenil)trimetilsilano

Se añadió una solución de 2,5 M de n-butilitio en hexanos (n-BuLi; 900 microlitros (^L), 2,2 mmoles, 1,1 equiv.) a una solución agitada de 1,4-dibromo-2-fluorobenceno (500 mg, 2,0 mmoles, 1,0 equiv.) en éter de dietilo (10 mL) a -78°C. La solución de color amarillo pálido resultante se agitó a -78°C durante 2 h. Se añadió clorotrimetilsilano (300 ^L, 2,4 mmoles, 1,2 equiv.) y la solución de color amarillo pálido resultante se dejó calentar lentamente a 23°C, dejando que el baño de hielo seco/acetona se fundiera, y se agitó durante 72 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio (MgSO⁴)), se filtraron por gravedad y se concentraron por evaporación rotatoria para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (350 mg, 71%):IR (película delgada) 3068 (w), 2955 (m), 2927 (m), 2855 (w), 1598 (w), 1567 (w) cm-1; RMN H¹(400 MHz, DMSO-^) 57,38 - 7,49 (m, 3H), 0,30 (s, 9H).

Ejemplo 23: Preparación de (2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)trimetilsilano

Se añadió una solución de 2,5 M de n-BuLi (8,5 mL, 21 mmoles, 1,1 equiv.) a una solución agitada de (4-bromo-2-fluorofenil)trimetilsilano (4,8 g, 19 mmoles, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano (80 mL) a -78°C. La solución de color naranja resultante se agitó a -78°C durante 15 min. Se añadió 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (4,4 mL, 21 mmoles, 1,1 equiv.), y la solución turbia de color naranja se dejó calentar lentamente a 23°C, permitiendo que el baño de hielo seco/acetona se derritiera y se agitó durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 mL), se ajustó a aproximadamente pH 4 utilizando ácido clorhídrico 1 M (HCl) y se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron por gravedad y se concentraron por evaporación rotatoria para proporcionar el compuesto del título como un semisólido de color amarillo pálido (6,0 g, 99%): RMN H¹(400 MHz, CDCls) 57,55 (dt, J = 7,5, 1 Hz, 1H), 7,38 - 7,42 (m, 2H), 1,34 (s, 12H), 0,29 (d, J = 1 Hz, 9H).

Los siguientes compuestos se elaboraron de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 23: 2-(4-(Difluorometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

RMN H¹(400 MHz, CDCla) 57,89 (br d, J = ⁸Hz, 2H), 7,50 (br d, J ^{= 8}Hz, 2H), 6,65 (t, J =56 Hz, 1H), 1,35 (s, 12H).

2-(4-(Difluorometil)-3-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

RMN H¹(400 MHz, CDCI³) 57,51 - 7,68 (m, 3H), 6,90 (t, J = 55 Hz, 1H), 1,35 (s, 12H).

Ejemplo 24: Preparación de (2,3-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)trimetilsilano

Se añadió una solución de 2,5 M de n-BuLi (9,5 mL, 24 mmoles, 1,1 equiv.) a una solución agitada de (2,3-difluorofenil)trimetilsilano (4,0 g, 21 mmoles, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano ^{( 8 6}mL) a -78°C. La solución de color amarillo pálido resultante se agitó a -78°C durante ¹h. Se añadió 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (4,8 mL, 24 mmoles, 1,1 equiv.), y la solución de color amarillo pálido se dejó calentar lentamente a 23°C, permitiendo que el baño de hielo seco/acetona se derritiera y se agitó durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 mL), se ajustó a aproximadamente pH 4 utilizando HCl 1 M y se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO⁴), se filtraron por gravedad y se concentraron mediante evaporación rotatoria para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (6,4 g, 96%): RMN H¹(400 MHz, CDCh) 57,42 (ddd, J = 7,5, 4,5, 0,5 Hz, 1H), 7,09 (ddd, J = 7,5, 4, 1 Hz, 1H), 1,34 (s, 12H), 0,29 (d, J = 1 Hz, 9H).

Ejemplo 25: Preparación de (3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)trimetilsilano

Se añadió una solución de 2,5 M de n-BuLi (3,5 mL, 8,5 mmoles, 1,1 equiv.) a una solución agitada de 1,4-dibromo-2-fluorobenceno (2,0 g, 7,9 mmoles, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano (THF; 26 mL) a -78°C. La solución de color amarillo brillante resultante se agitó a -78°C durante 15 min. Se añadió 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,8 mL, 8,7 mmoles, 1,1 equiv.) y la solución de color amarillo pálido resultante se agitó a -78°C durante 30 min. Se añadió una solución de 2,5 M de n-BuLi (3,5 mL, 8,5 mmoles, 1,1 equiv.) y la solución de color amarillo/marrón resultante se agitó a -78°C durante 15 min. Se añadió clorotrimetilsilano (2,2 mL, 17 mmoles, 2,2 equiv.) y la solución de color amarillo pálido resultante se dejó calentar lentamente a 23°C, permitiendo que el baño de hielo seco/acetona se fundiera y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (150 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron por gravedad y se concentraron mediante evaporación rotatoria para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo pálido (2,3 g, 99%):IR (película delgada) 3058 (w), 2981 (s), 2932 (m), 1615 ( m) cm-1; RMN H¹(400 MHz, CDCls) 57,72 (dd, J = 7.5, ⁶Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,16 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 1,34 (s, 12H), 0,23 (s, 9H). Ejemplo 26: Preparación de 2,3,5-trifluoro-4-yodoanilina

Se añadió a una solución agitada de 2,3,5-trifluoroanilina (2,0 g, 13,605 mmoles, 1,0 equiv.) en THF seco (40 mL) a -78°C, sec-butilitio (10,88 mL, 13,6 mmoles, 1,0 equiv.) durante 30 min. La agitación se continuó a -78°C durante 2 h. Se añadió gota a gota una solución de yodo (4,14 g, 16,32 mmoles, 1,2 equiv.) y la mezcla de reacción se calentó lentamente a 20°C durante 1 h. La reacción se detuvo con un 10% de solución tiosulfato de sodio acuoso (ac) (Na²S²O³) y se extrajo con terc-butil metil éter (MTBE; 3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴anhidro, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad a presión reducida. El producto bruto se purificó en columna sobre sílice utilizando acetato de etilo al ⁰-¹⁰% (EtOAc) con hexanos como eluyente para proporcionar 2,3,5-trifluoro-4-yodoanilina (1,3 g, 35%) en forma de un sólido de color rosa: RMN H¹(400 MHz, CDCls) 56,43-6,39 (m, 1H), 3,99 (s ancho, 2H); ESIMS m/z 274 ([M H]+).

Ejemplo 27: Preparación de 4-bromo-1-(difluorometoxi)-2-fluorobenceno

Se agregaron a un matraz de 100 mL cargado con N,N-dimetilformamida (DMF; 23 mL), 2-cloro-2,2-difluoroacetato de sodio (4,79 g, 31,4 mmoles), carbonato de potasio (2,60 g, 18,85 mmoles), 4-bromo-2-fluorofenol (3 g, 15,71 mmoles). Se añadió agua (5,75 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 3 h. Una vez enfriado a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (Et²O; 100 mL) y una solución 2 normal (N) de hidróxido de sodio (NaOH) (100 mL). La capa orgánica se retiró y se secó sobre Na²SO⁴anhidro. Tras la filtración, la solución orgánica se concentró en un evaporador rotatorio con el baño de agua a 4°C para producir el compuesto del título en forma de un aceite transparente (1 g, 13%): RMN H¹(400 MHz, CDCh) 57,35 (dd, J = 9,7, 2,3 Hz, 1H), 7,27 (ddd, J = 8,7, 2,3, 1,5 Hz, 1H), 7,19-7,04 (m, 1H), 6,53 (t, J = 73,0 Hz, 1H); ESIMS m/z 242([M H]+).

Los siguientes compuestos se elaboraron de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 27.

1-Bromo-4-(difluorometoxi)-2-fluorobenceno

RMN H¹(400 MHz, CDCh) 57,53 (dd, J = ⁸,⁸, 7,7 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 9,1, 2,7 Hz, 1H), 6,90-6,79 (m, 1H), 6,50 (t, J = 72,8 Hz, 1H); IR (película delgada) 781,76, 811,23, 856,78, 945,20, 1043,80, 977,35, 1141,65, 1113,50, 1174,18, 1260,90, 1285,55, 1382,78, 1423,39, 1487,03, 1593,17, 2827,91, 2927,91, 2992,21, 3112,78 cm-1; ESIMS m/z 242([M H]+).

1-Bromo-4-(difluorometoxi)-2,3-difluorobenceno

RMN H¹(400 MHz, CDCh) 57,31 (ddd, J = 9,2, 6,9, 2,5 Hz, 1H), 7,02-6,93 (m, 1H), 6,56 (t, J = 72,4 Hz, 1H); IR (película delgada) 776,30, 811,66, 884,39, 986,70, 1100,95, 1144,65, 1211,05, 1241,96, 1266,36, 1297,59, 1383,98, 1494,35, 1474,47, 1600,40, 1679,63, 3038,31, 3103,90 cm-1; ESIMS m/z 260 ([M H]+).

Ejemplo 28: Preparación de 2-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

Se añadió 4,4,4',4', 5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,264 g, 4,98 mmoles), PdCl²(dppf) (0,304 g, 0,415 mmoles), acetato de potasio (1,222 g, 12,45 mmoles) y 4-bromo-1-(difluorometoxi)-2-fluorobenceno (1 g, 4,15 mmoles) a DMSO (10 mL). La reacción se calentó a una temperatura externa de 80°C durante 18 h. Tras enfriar, la mezcla de reacción se vertió en agua helada (50 mL). La mezcla de agua helada se transfirió a un embudo de decantación y se completaron dos extracciones con EtOAc (50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na²SO4, y se filtraron. La solución se concentró en Celite® (5 g) utilizando EtOAc como disolvente. El Celite® impregnado se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando EtOAc:hexanos al 0-30% para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (773 mg, 64%): RMN H¹(400 MHz, CDCls) 57,61-7,53 (m, 2H), 7,25-7,16 (m, 1H), 6,58 (t, J = 73,5 Hz, 1H), 1,34 (s, 12H); ESIMS m/z 289 ([M H]+).

Los siguientes compuestos se elaboraron de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 28:

2-(4-(Difluorometoxi)-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

RMN H¹(400 MHz, CDCls) 57,74 (dd, J =8,3, ^{6 , 8}Hz, 1H), 6,89 (dd, J =8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 9,9, 2,2 Hz, 1H), 6,54 (t, J = 73,2 Hz, 1H), 1,26 (s, 12H); IR (película delgada) 848,53, 961,04, 1066,43, 1125,19, 1172,02, 1238,3, 1212,77, 1330,51, 1281,58, 1357,05, 1372,85, 1380,73, 1425,32, 1469,05, 1579,31, 1621,00, 2933,42, 2982,31 cm^-1; ESIMS m/z 289 ([M H]+).

2-(4-(Difluorometoxi)-2,3-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

RMN H¹(400 MHz, CDCh) 57,46 (ddd, J = 8,3, 5,8, 2,3 Hz, 1H), 7,05-6,95 (m, 1H), 6,59 (t, J = 72,8 Hz, 1H), 1,35 (s, 12H); IR (película delgada) 673,35, 851,08, 916,78, 965,07, 1123,87, 1142,58, 1210,42, 1331,14, 1280,13, 1362,56, 1392,44, 1467,32, 1507,77, 1589,62, 1629,61,2935,00, 2982,70 cm-1; ESIMS m/z 307 ([M H]+).

Ejemplo 29: Preparación de 1,4-difluoro-2-yodo-5-(trifluorometil) benceno

Se agitó N-(2,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil)acetamida (950 mg, 4,0 mmol; Preparado de acuerdo con Y. Tanabe et al, J. Org. Chem. 1988, 53, 4585-4587) en metanol (25 mL), se trató con cloruro de acetilo (3 mL) y se calentó a reflujo durante 2 h. Los compuestos volátiles se eliminaron por evaporación y el residuo sólido se disolvió en ⁶N HCl (50 mL), se enfrió a 5°C y se trató en porciones con una solución de nitrito de sodio (410 mg, 6,0 mmoles) en agua (5 mL). Después de 30 min, esta mezcla se vertió en una solución de yoduro de sodio (2,4 g, 16 mmoles) en agua (50 mL) y se agitó rápidamente con diclorometano (50 mL). Después de 30 min, se añadió bisulfito de sodio sólido para destruir el color del yodo, y la fase orgánica separada se lavó con NaCl saturado, se secó (Na²SO4), y se evaporó. El material fue purificado por cromatografía instantánea (SiO2; eluyendo con hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un líquido transparente volátil (250 mg, 20%): RMN H¹(400 MHz, CDCl3) 57,64 (ddd, J = ⁸,⁸, 4,8, 0,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 11,1, 4,7 Hz, 1H); RMN F¹⁹(376 MHz, CDCfe) 5 -61,92, -97,64, -97,68, -118,59, -118,63, -118,64, -118,67; EIMS m/z 308.

Ejemplo 30: Preparación de 2-(2,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

Se disolvió 1,4-difluoro-2-yodo-5-(trifluorometil)benceno (500 mg, 1,6 mmoles) en THF seco (7 mL), se enfrió a 0°C y se trató en porciones con complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio (1,3 M; 1,4 mL, 1,8 mmoles) y se agitó durante 40 min a 5°C. Se añadió 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (360 yL, 330 mg, 1,8 mmoles) y se continuó la agitación durante 1 h. Después de tratar con cloruro de amonio saturado (NH⁴Cl), la mezcla se agitó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó (Na²SO⁴), y se evaporó para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color marrón claro (500 mg, 100%). El material fue utilizado sin purificación adicional: RMN H¹(400 MHz, CDCls) 57,54 (dd, J = 9,9, 4,3 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,0, 5,2 Hz, 2H), 1,37 (s, 12H); RMN F¹⁹(376 MHz, CDCls) 5-62,10, -62,13, -106,85, -106,90, -121,81,-121,87, -121,90.

Ejemplo 31: Preparación de 4-bromo-2,5-difluorobenzaldehído

Se agregó gota a gota a una solución de 2,5-dibromo-1,4-difluorobenceno (10,0 g, 36,77 mmoles) en éter dietílico (150 mL) a -78°C, n-butil litio (2,5 M en hexanos, 14,86 mL, 37,15 mmoles) en nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 min. Se añadió gota a gota DMF seca (3,13 mL, 40,46 mmoles) en éter dietílico (10 mL) y la reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se sofocó con una solución acuosa saturada de NH4Cl (25 mL) y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con solución saturada de salmuera, se secó (Na²SO4), se filtró y se concentró a presión reducida (Nota: el producto es altamente volátil). El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea (SiO2, eluyendo con acetato de etilo en hexanos al 2-20%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (7,0 g, ^{8 6}%): RMN H¹(400 MHz, CDCh) 57,50 (dd, J = 5,08, 8,92 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 5,80, 7,68 Hz, 1H), 10,30 (d, J = 2,76 Hz, 1H).

Ejemplo 32: Preparación de oxima de (£)-4-bromo-2,5-difluorobenzaldehído

Se agitó una solución de 4-bromo-2,5-difluorobenzaldehído (7,0 g, 31,67 mmoles), hidrocloruro de hidroxilamina (2,42 g, 34,84 mmoles) en piridina (35 mL) y etanol (35 mL) a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de NH⁴Cl y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución saturada de salmuera, se secó (Na²SO⁴), se filtró, y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea (SiO²; eluyendo con acetato de etilo en hexanos al 5-100%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (4,0 g, 53%):ESIMS m/z 238 ([M 2H]+).

Ejemplo 33: Preparación de 4-bromo-2,5-difluorobenzonitrilo

Se agitó una solución de cloruro de cianuro (3,12 g, 16,94 mmoles) y DMF seca (8,5 mL) durante 30 min o hasta la formación de un sólido de color blanco. La desaparición del cloruro cianúrico se confirmó mediante cromatografía en capa fina (TLC). Se añadió gota a gota (£)4-4-bromo-2,5-difluorobenzaldehído oxima (4,0 g, 16,94 mmoles) en DMF (26 mL) a la suspensión y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con hexanos. El extracto orgánico se lavó con agua, se lavó con solución saturada de salmuera, se secó (Na²SO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea (SiO²; eluyendo con acetato de etilo en hexanos al ²-^{2 0}%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,5 g, ^{6 8}%): RMN H¹(400 MHz, CDCls) 57,40 (dd, J = 5,36, 7,10 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 5,40, 7,66 Hz, 1H); EIMS m/z 218.

Ejemplo 34: Preparación de 1-bromo-4-(difluorometil)-2,5-difluorobenceno

Se añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST; 24,06 g, 0,15 moles) gota a gota a una solución de 4-bromo-2,5-difluorobenzaldehído (^{1 1 , 0}g, 49,77 mmoles) en diclorometano (55 mL) a ⁰°C. Una vez completada la adición, se retiró el baño de enfriamiento y se continuó la agitación durante 2 h a temperatura ambiente (rt). La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se lavó con solución salina saturada y se secó (Na²SO⁴), y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea (SiO²; eluyendo con acetato de etilo en hexanos al ⁰-^{1 0}%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un líquido de color marrón pálido (8,39 g, 69%): RMN H¹(400 MHz, CDCls) 56,58 (t, J = 72,32 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,92 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 6,32, 9,18 Hz, 1H); EIMS m/z 244.

Ejemplo 35: Preparación de 1-bromo-4-(difluorometoxi)-2,5-difluorobenceno

En un tubo sellado, se trató una solución de 4-bromo-2,5-difluorofenol (5,0 g, 23,9 mmoles) e hidróxido de potasio (26,8 g, 479 mmoles) en una mezcla 1:1 de acetonitrilo y agua (110 mL) a -78°C con dietilfosfonato de bromodifluorometilo (12,8 g, 47,9 mmoles) en una porción. El tubo sellado se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico dos veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de salmuera, se secaron (Na²SO4), se filtraron y se evaporaron hasta sequedad a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea (SiO2; eluyendo con acetato de etilo en hexanos al 0-10%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un líquido transparente (4,2 g, 67,8%): RMN H¹(300 MHz, CDCl3) 56,56 (t, J = 72,36 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 7,40-7,45 (m, 1H); EIMS m/z 259.

Ejemplo 36: Procedimiento general para la síntesis de ácidos borónicos.

Se burbujeó argón a través de una solución del sustrato de bromofenilo (1,0 equiv.), acetato de potasio (3,0 equiv.), y ⁶/s-(pinacolato)-diboro (1,1 equiv.) en DMSO (volumen suficiente para proporcionar 0,1-0,2 M en el sustrato) durante 15 min en un tubo sellado. Se añadió Pd(dppf)Cl²(^{0 , 1}equiv.) y se volvió a tapar el tubo sellado. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 18 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua y se extrajo con metil-f-butil éter. El extracto orgánico se lavó con agua, se lavó con solución saturada de salmuera, se secó (Na²SO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad a presión reducida. El boronato bruto (1,0 equiv.) se disolvió en éter dietílico (10 vol) y se añadió dietanolamina (1,1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30-45 min. Un sólido de color blanco precipitó después de 45 min. Se detuvo la agitación y se decantó el disolvente. Se añadió éter de nueva aportación a los sólidos seguido de un exceso de HCl 1,5 N. La solución bifásica resultante se agitó durante 30 min. La fase orgánica se lavó con solución saturada de salmuera, se secó (Na²SO⁴), se filtró y se evaporó hasta sequedad a presión reducida. Los ácidos borónicos así obtenidos se utilizaron en la siguiente etapa sin purificación.

Los siguientes compuestos se elaboraron de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 36:

Ácido (4-(difluorometoxi)-2,5-difluorofenil)borónico

RMN H¹(300 MHz, CDCls) 56,59 (t, J = 72,78 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 2,70, 9,14 Hz, 1H), 7,52 (dd, J =5,19, 10,29 Hz, 1H).

Ácido (4-(difluorometil)-2,5-difluorofenil)borónico

RMN H¹(400 MHz, CDCls) 56,87 (dt, J = 8,48, 54,64 Hz, 1H), 7,25-7,32 (m, 1H), 7,49 (dd, J = 4,08, 9,48 Hz, 1H), 7,59-7,60 (m, 1H).

Ejemplo 37: Procedimiento general para la síntesis de ácidos borónicos (Método A)

Se agregó a una solución del sustrato de bromofenilo apropiado (1,0 equiv.) en THF seco (10 vol) a -78°C, gota a gota n-BuL/ (2,5 M en hexanos; 1,2 equiv.). Una vez completada la adición, se continuó la agitación durante 30 min. Se añadió borato de trimetilo (1,5 equiv.) en una porción y se continuó la agitación durante 1 h a -78°C. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente, se detuvo con HCl 1,5 N y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua, se lavó con solución saturada de salmuera, se secó (Na²SO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad a presión reducida. Los ácidos borónicos obtenidos de este modo se utilizaron en la siguiente etapa sin purificación.

El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 37:

Ácido (2,5-Difluoro-4-metilfenil)borónico

RMN H¹(300 MHz, CDCla) 52,30 (s, 3H), 5,03 (s ancho, 2H), 6,89 (dd, J = 5,67, 10,25 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 5,40, 9,19 Hz, 1H).

Ejemplo 38: Procedimiento general para la síntesis de ácidos borónicos (Método B)

Se añadió gota a gota a una solución del sustrato de bromofenilo apropiado (1,0 equiv.) en THF seco (10 vol) a -40°C una solución compleja de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1,3 M en THF; 1,05 equiv.). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a -40°C durante 45 min y a continuación se calentó lentamente a 0°C. Se añadió gota a gota éster de pinacol de ácido isopropoxiborónico (1,07 equiv.) y se continuó la agitación a 0°C durante 2 h. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se sofocó con una solución acuosa saturada de NH⁴Cl, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de salmuera, se secó (Na²SO4), se filtró, y se evaporó a presión reducida. Los ácidos borónicos obtenidos de este modo se utilizaron en la siguiente etapa sin purificación.

El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 38:

Ácido (4-ciano-2,5-difluorofenil)borónico

RMN H¹(300 MHz, CDCla) 55,15 (sancho, 2H), 7,29-7,36 (m, 1H), 7,69 (dd, J = 4,80, 8,28 Hz, 1H).

Ejemplo 39: Preparación de 4-amino-3-cloro-6-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)picolinato de metilo

En un recipiente de microondas de 20 mL, equipado con una barra de agitación, Compuesto principal A (500 mg, 2,262 mmoles), se cargaron (2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)trimetilsilano (997 mg, 3,39 mmoles), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (203 mg, 3,39 mmoles) y fluoruro de cesio (741 mg, 4,88 mmoles). El recipiente se colocado en atmósfera de nitrógeno (N2) y se añadieron acetonitrilo (4,0 mL) y H2O (1,0 mL). El recipiente se colocó en un reactor de microondas BiotageInitiator™ durante 30 min a 120°C, con control de la temperatura con un sensor de IR externo desde el lado del recipiente. La reacción se vertió en solución de salmuera y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO⁴anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice; EtOAc en hexanos al 0-30%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,328 g, 41%): RMN H¹(400 MHz, DMSO-^) 57,68 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,61-7,47 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 6,78 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 0,30 (d, J = 0,8 Hz, 9H); RMN F¹⁹(376 MHz, DMSO-cfe) 5 -101,12; ESIMS m/z 353 ([M H]+).

Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 39:

4-Amino-3,5-dicloro-6-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)picolinato de metilo

El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 39 con el Compuesto principal H (500 mg, 1,96 mmoles) y se aisló en forma de un sólido de color blanco (0,381 g, 50%): RMN H¹(400 MHz, DMSO-^) 57,52 (dd, J = 7,6, 5,9 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 9,6, 1,4 Hz, 1H), 7,11 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 0,33 (d, J = 0,9 Hz, 9H); RMN F¹⁹(376 MHz, DMSO-d⁶) 5-101,38; ESIMS m/z 387 ([M H]+).

6-Amino-2-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-5-metoxipirimidino-4-carboxilato de metilo

El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 39 con el Compuesto principal C (0,510 g, 2,34 mmoles) y se aisló en forma de un sólido de color amarillo (0,307 g, 38%): RMN H¹(400 ^mH^z, ^dM^sO-^cÍ⁶) 58,08-7,99 (m, 1H), 7,82 (dd, J = 10,3, 1,4 Hz, 1H), 7,60-7,27 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 0,32 (d, J = 0,9 Hz, 9H); RMN F¹⁹(376 MHz, DMSO-d⁶) 5-101,73; ESIMS m/z 350 ([M H]+).

4-Acetamido-3-cloro-6-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)picolinato de metilo

El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 39 con el Compuesto principal L (0,500 g, 1,90 mmoles) en dioxano (7,0 mL) y H2O (2,0 mL) y se aisló en forma de un sólido de color amarillo (0,433 g, 58%): RMN H¹(400 MHz, DMSO-d⁶) 59,99 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 10,1, 1,5 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,7, 5,9 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 0,30 (d, J = 0,8 Hz, 9H); RMN F¹⁹(376 MHz, DMSO-^) 5 -100,78; ESIMS m/z 396 ([M H]+).

4-Amino-3-cloro-6-(4-ciano-2-fluorofenil)-5-fluoropicolinato de metilo (Compuesto 44)

El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 39 con el Compuesto principal B (400 mg, 1,673 mmoles) y ácido (4-ciano-2-fluorofenil)borónico (400 mg, 2,425 mmoles) en dioxano (4,5 mL) y H2O (1,2 mL) y se aisló en forma de un sólido de color blanquecino (0,451 g, 83%).

Ejemplo 40. Preparación de 4-amino-3-cloro-6-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)picolinato de metilo (Compuesto 29)

Un vial de 25 mL con 4-amino-3,6-dicloropicolinato de metilo (630 mg, 2,85 mmoles), 2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,06 g, 3,65 mmoles, 1,3 equiv.), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (209 mg, 0,30 mmoles, 0,1 equiv.) y fluoruro de potasio (510 mg, ^{8 , 8}mmoles, 3 equiv.) en acetonitrilo/agua ^{( 8}mL, 3:1) en un reactor de microondas Biotage™ Initiator durante 20 min a 115°C, con control de la temperatura con un sensor de IR externo desde el lado del recipiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴anhidro, se filtraron y se concentraron. El compuesto bruto se cargó en un cartucho Celite® y se secó en un horno de vacío. La purificación por cromatografía instantánea de fase inversa (0 60, 60, 60-100% de acetonitrilo/agua) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,57 g, 57%).

Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 40:

4-Amino-3-cloro-6-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-5-metilpicolinato de metilo

El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 40 con el Compuesto principal D y se aisló en forma de un sólido de color amarillo (346 mg, 27%): pf 167°C (desc.); RMN H¹(400 MHz, CDCls) 57,43 (dd, J = 7,4, 5,8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,10 (dd, J =9,2, 1,3 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 0,33 (d, J = 0,8 Hz, 9H); RMN F¹⁹(376 MHz, CDCls) 5 -100,73; ESIMS m/z 367 ([M H]+).

4-Amino-3-cloro-6-(4-ciano-3-fluorofenil)-5-metilpicolinato de metilo (Compuesto 155)

El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 40 con el Compuesto principal D y se aisló en forma de un sólido escamoso de color blanco (200 mg, 49%).

4-Amino-3-cloro-6-(3-fluoro-4-formilfenil)-5-metilpicolinato de metilo

El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 40 con el Compuesto principal D y se aisló en forma de un sólido de color naranja (747 mg, 65%):pf 114-120°C; RMN H¹(400 MHz, CDCls) 510,40 (s, 1H), 7,92 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,38-7,29 (m, 2H), 4,97 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,18 (s, 3H); RMN F¹⁹(376 MHz, CDCls) 5 -121,53; ESIMS m/z 323 ([M H]+).

4-Amino-3-cloro-5-fluoro-6-(2,4,5-trifluorofenil)picolinato de metilo (Compuesto 200)

El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 40 con el Compuesto principal B y se aisló en forma de un polvo de color blanco (370 mg, 73%).

Ejemplo 41: Preparación de 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-(4-nitrofenil)picolinato de metilo (Compuesto 95)

A una suspensión del Compuesto principal B (250 mg, 1,05 mmoles), ácido (4-nitrofenil)borónico (192 mg, 1,15 mmoles), fluoruro de cesio (CsF; 315 mg, 2,09 mmoles) y sal de sodio de hidrato de tris(3-sulfonatofenil)fosfina (TPPTS, 60 mg, 0,11 mmoles) en una mezcla de agua/acetonitrilo (2,8/0,7 mL) se le añadió acetato de paladio (12 mg, 0,05 mmoles). En un microondas de sobremesa Biotage™, la mezcla se calentó a 150°C durante 5 min. La mezcla de reacción se filtró a continuación a través de Celite®, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera. Las sustancias orgánicas se secaron a continuación (Na²SO4), se filtraron, se concentraron a vacío y a continuación se purificaron por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexanos al 0-100% para proporcionar un sólido de color amarillo (150 mg, 44%).

El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 41: 4-Acetamido-3-cloro-6-(2,3-difluoro-4-(trifluorometil)fenil)picolinato de metilo

RMN H¹(400 MHz, DMSO-cfe) 510,03 (s, 1H), 8,79 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,93-7,84 (m, 1H), 7,75 (dd, J =8,3, 6,3 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,26 (s, 3H); ESIMS m/z 409 ([M H]+).

Ejemplo 42: Preparación de 4-amino-3-cloro-6-(4-ciano-3-fluorofenil)-5-fluoropicolinato de metilo (Compuesto 135)

Se combinaron el Compuesto principal B (0,300 g, 1,255 mmoles), ácido 4-ciano-3-fluorofenilborónico (0,248 g, 1,506 mmoles), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,088 g, 0,126 mmoles) y fluoruro de cesio (0,381 g, 2,51 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (2 mL) y agua (2 mL) y se calentaron en un reactor de microondas a 110°C durante 20 min. La mezcla de reacción enfriada se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó y se concentró. El producto se purificó por cromatografía instantánea (SiO²; eluyendo con acetato de etilo en hexanos al 5-60%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,189 g, 46,5%).

Ejemplo 44: Preparación de 4-amino-6-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-3-cloropicolinato de metilo (Compuesto 114)

Etapa 1: Se combinaron el Compuesto principal N (0,600 g, 1,692 mmoles), ácido 4-bromo-2,3-difluorofenilborónico (0,481 g, 2,031 mmoles), fluoruro de cesio (0,617 g, 4,06 mmoles) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,119 g, 0,169 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (4 mL) y agua (4 mL) y se calentaron en un reactor de microondas durante 20 min a ^{1 10}°C. La mezcla de reacción enfriada se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó y se concentró sobre gel de sílice. El producto se hizo eluir con un gradiente de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 4-acetamido-6-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-3-cloropicolinato de metilo (0,515 g, 72,5%) en forma de un sólido de color blanco.

Etapa 2: Se suspendió 4-acetamido-6-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-3-cloropicolinato de metilo (0,515 g, 1,227 mmoles) en metanol (20 mL) y se añadió gota a gota cloruro de acetilo (1,559 mL, 21,93 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a vacio. El residuo se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se concentró en gel de sílice y se purificó por cromatografía instantánea (SiO2; eluyendo con acetato de etilo en hexanos al 5-60%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,231 g, 55,8%).

Ejemplo 45: Preparación de 4-amino-3-cloro-6-(2,3-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-5-fluoropicolinato de metilo

Se combinaron, el Compuesto principal B (2,0 g, 8,37 mmoles), (2,3-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)trimetilsilano (3,40 g, 10,88 mmoles), carbonato de sodio (0,887 g, 8,37 mmoles) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,587 g, 0,837 mmoles) en acetonitrilo (25 mL) y agua ^{( 8}mL). La mezcla de reacción se calentó a continuación a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción enfriada se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó dos veces más con agua y a continuación se concentró en gel de sílice. Esta mezcla se purificó por cromatografía en gel de sílice y el producto se hizo eluir con un sistema de disolvente de acetato de etilo en hexanos al 7-60%. Este procedimiento proporcionó del título en forma de un sólido de color blanco (2,7 g, 83%):pf 160-162°C; RMN H¹(300 MHz, CDCls) 57,37-7,28 (m, 1H), 7,21 (ddd, J = 7,7, 4,4, 1,3 Hz, 1H), 4,96 (s ancho, 2H), 3,97 (s, 3H), 0,35 (s, 9H).

Ejemplo 46: Preparación de 6-amino-2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-5-metoxipirimidino-4-carboxilato de metilo (Compuesto 26)

A un vial de microondas se le añadieron el Compuesto principal C (184 mg, 0,846 mmoles), 2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (270 mg, 0,930 mmoles), fluoruro de potasio (128 mg, 2,198 mmoles) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (59,3 mg, 0,085 mmoles). Posteriormente, se añadieron acetonitrilo (2,789 mL) y agua (2,79 mL). El vial de reacción se tapó y se colocó en un reactor de microondas Biotage™ Initiator durante ^{2 0}min a 115°C, con control de la temperatura con un sensor de IR externo desde el lado del recipiente. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAcy se lavó con H²O. Las sustancias orgánicas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó por medio de cromatografía instantánea (sílice; hexanos/EtOAc). Esto proporcionó el compuesto del título (172 mg, 58,9%) en forma de un sólido de color blanco.

Ejemplo 47: Preparación de 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-(4-(trimetilsilil)fenil)picolinato de metilo

Se combinaron el Compuesto principal B (600 mg, 2,5 mmoles, 1,0 equiv.) y ácido (4-(trimetilsilil)fenil)borónico (540 mg, 2,8 mmoles, 1,1 equiv.) en un vial de 20 mL seguido de fluoruro de cesio (420 mg, 2,8 mmoles, 1,1 equiv.), acetato de paladio (28 mg, 0,13 mmoles, 0,05 equiv.), y 3,3',3"-fosfinetriiltribenzenesulfonato de sodio (140 mg, 0,25 mmoles, 0,10 equiv.). Se añadió una mezcla 3:1 de agua:acetonitrilo (7,2 mL) y la mezcla de color marrón resultante se tapó y se colocó en un reactor de microondas Biotage™ Initiator durante 5 min a 150°C, con control de la temperatura con un sensor de IR externo desde el lado del recipiente. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua (150 mL) y se extrajo con diclorometano (5 x 60 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO⁴), se filtraron por gravedad y se concentraron por evaporación rotatoria. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo en hexanos al 33%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo pálido (700 mg, 79%):pf 148-150°C; RMN H¹(300 MHz, CDCls) 57,86 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 4,88 (s ancho, 2H), 3,98 (s, 3H), 0,29 (s, 9H); ESIMS m/z 353 ([M H]+).

Los siguientes compuestos se elaboraron de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 47:

4-Amino-3-doro-5-fluoro-6-(2-fluoro-4-formNfenN)picoNnato de metilo

pf 151-154°C; RMN H¹(400 MHz, CDCls) 510,06 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,79-7,84 (m, 2H), 7,67 (dd, J = 10, 1 Hz, 1H), 5,00 (s ancho, 2H), 3,99 (s, 3H); ESIMS m/z 327 ([M H]+).

6-Amino-2-(2-fluoro-4-formilfenil)-5-metoxipirimidino-4-carboxilato de metilo

pf 176-178°C; RMN H¹(400 MHz, CDCls) 510,03 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,10 (t, J = ⁸Hz, 1H), 7,73 (dd, J = ⁸, 1,5 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = ⁸, 1,5 Hz, 1H), 5,45 (s ancho, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,96 (s, 3H); ESIMS m/z 306 ([M H]+).

4-Amino-3-cloro-6-(2,3-difluoro-4-formilfenil)-5-fluoropicolinato de metilo

RMN H¹(400 MHz, CDCh) 510,40 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 5,01 (sancho, 2H), 3,97 (s, 3H). 6-Amino-2-(2,3-difluoro-4-formilfenil)-5-metoxipirimidino-4-carboxilato de metilo

pf 184-186°C; RMN H¹(400 MHz, CDCh) 510,38 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,67 (ddd, J = ⁸, ⁶, 2 Hz, 1H), 5,47 (s ancho, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,96 (s, 3H); ESIMS m/z 324 ([M H]+).

Ejemplo 48: Preparación de 4-amino-3-doro-5-fluoro-6-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)picolinato de metilo

Se añadieron secuencialmente dicloro[bis(trifenilfosfino)]-paladio(N) (150 mg, 0,21 mmoles, 0,10 equiv.) y carbonato de sodio (270 mg, 2,5 mmoles, 1,2 equiv.) a una mezcla bruta agitada de (2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)trimetilsilano (990 mg, 2,5 mmoles, 1,2 equiv.) y Compuesto principal B (500 mg, 2,1 mmoles, 1,0 equiv.) en una mezcla 1:1 de agua:acetonitrilo (7,0 mL) a 23°C. La mezcla de color naranja oscuro resultante se calentó a 85°C y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua (150 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 80 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO⁴), se filtraron por gravedad y se concentraron por evaporación rotatoria. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo en hexanos al 25%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo pálido (500 mg, 65%):pf 125-127°C; IR (película delgada) 3481 (m), 3350 (s), 2952 (w), 1728 (m), 1610 (m) cm-1;

RMN H¹(400 MHz, CDCls) 57,71 (dt, J = 6,5, 1 Hz, 1H), 7,59 (dt, J = 10,1 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = ⁸, 6,5 Hz, 1H), 4,91 (s ancho, 2H), 3,99 (s, 3H), 0,33 (d, 9H); ESIMS m/z 371 ([M H]+).

Los siguientes compuestos se elaboraron de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 48:

4-Amino-3-cloro-6-(2,3-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-5-fluoropicolinato de metilo

RMN H¹(400 MHz, CDCls) 57,33 (ddd, J = ⁸, 4,5, 1 Hz, 1H), 7,21 (ddd, J = ⁸, 5, 1,5 Hz, 1H), 4,94 (s ancho, 2H), 3,96 (s, 3H), 0,33 (d, J =1 Hz, 9H); ESIMS m/z 389 ([M H]+).

4-Amino-3-cloro-5-fluoro-6-(2-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)picolinato de metilo

pf 175-177°C; RMN H¹(400 MHz, CDCh) 57,58 (t, J ^{= 8}Hz, 1H), 7,39 (dd, J = ⁸, 1 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 4,91 (s ancho, 2H), 3,96 (s, 3H), 0,26 (s, 9H); ESIMS m/z 371 ([M H]+).

6-Amino-2-(2-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-5-metoxipirimidino-4-carboxilato de metilo

pf 140-142°C; RMN H¹(400 MHz, CDCh) 57,85 (t, J ^{= 8}Hz, 1H), 7,32 (dd, J = ⁸, 1 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 5,38 (s ancho, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 0,26 (s, 9H); ESIMS m/z 348 ([M-H]-).

4-Acetamido-3-cloro-6-(2,3-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)picolinato de metilo

RMN H¹(400 MHz, CDCla) 59,04 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,99 (sancho, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 0,33 (d, J =1 Hz, 9H); ESIMS m/z 413 ([M-H]-).

Ejemplo 49: Preparación de 4-acetamido-6-(4-amino-2,3,6-trifluorofenil)-3-cloropicolinato de metilo

Se irradió una suspensión de 4-acetamido-3-cloro-6-(trimetilestannil)picolinato de metilo (Compuesto principal K; 0,502 g, 1,409 mmoles, 1,0 equiv.), 2,3,5-trifluoro-4-yodoanilina (0,5 g, 1,831 mmoles, 1.3 equiv.), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (^{0 , 0 9 8}g, 0,1401 mmoles, ^{0 , 1}equiv.) y CuI (26 mg, 0,1401 mmoles, 0.1 equiv.) en DMF seca (3 mL) con microondas a 120°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 20°C y se agitó con una solución acuosa de fluoruro de potasio (KF) (20 mL) durante 15 min y a continuación se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴anhidro, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad a presión reducida. El producto bruto se purificó en gel de sílice (malla 60-120) utilizando un gradiente de EtOAc en hexanos al 0-30%, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón (280 mg, 44,8%): RMN H¹(400 MHz, DMSO-^) 59,96 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 6,51-6,46 (m, 1H), 6,22 (s ancho, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,23 (s, 3H); ESIMS m/z 376 ([M 3H]+).

Ejemplo 50: Preparación de 4-amino-3-cloro-6-(2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-5-fluoropicolinato de metilo

En un recipiente de microondas, se agitó una suspensión de (2,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)trimetilsilano (véase, p. ej., el documento WO 2013003740 A1; 0,6 g, 1,922 mmoles), 4-amino-3,6-dicloro-5-fluoropicolinato de metilo (Compuesto principal B; 0,383 g, 1,601 mmoles), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,112 g, 0,160 mmoles) y carbonato de sodio (0,204 g, 1,922 mmoles) en una mezcla 3:1 de acetonitrilo (4,00 mL) y agua (1,334 mL) con irradiación de microondas (120°C, 20 min). La mezcla de reacción se vertió en una solución de salmuera semi-saturada y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (gradiente de agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,271 g, 43,5%): RMN H¹(400 MHz, CDCla) 57,23 (dd, J =7,8, 5,1 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 9,3, 4,0 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 0,33 (d, J = 0,8 Hz, 9H); RMN F¹⁹(376 MHz, CDCh) 5 -106,81, -106,87, -121,20, -121,25, -121,29, -121,35, -137,32, -137,41; ESIMS m/z 389 ([M H]+).

Ejemplo 51: Preparación de 4-amino-3-doro-6-(2,5-difluoro-4-(trimetNsNil)fenN)picoNnato de metilo

En un recipiente de microondas, se agitó una suspensión de (2,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)trimetilsilano (véase, p. ej., el documento WO 2013003740 A1) (0,6 g, 1,922 mmoles), 4-amino-3,6-dicloropicolinato de metilo (Compuesto principal A) (0,354 g, 1,601 mmoles), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,112 g, 0,160 mmoles) y carbonato de sodio (0,204 g, 1,922 mmoles) en una mezcla 3:1 de acetonitrilo (4,00 mL) y agua (1,334 mL) con irradiación de microondas (120°C, 20 min). La mezcla de reacción se vertió en una solución de salmuera semi-saturada y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (gradiente de agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,234 g, 0,631 mmoles, 39,4%): RMN H¹(400 MHz, CDCls) 57,66 (dd, J = 8,7, 5,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J =1,2 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 10,8, 4,1 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 0,32 (d, J = 0,7 Hz, 9H); RMN F¹⁹(376 MHz, CDCls) 5-106,56, -106,61, -124,00, -124,06; ESIMS m/z 371 ([M H]+).

Ejemplo 52: Preparación de 4-acetamido-3-cloro-6-(2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)picolinato de metilo

En un recipiente de microondas, se agitó una suspensión de (2,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)trimetilsilano (véase, p. ej., el documento WO 2013003740 A1; 1 g, 2,56 mmoles), 4-acetamido-3,6-dicloropicolinato de metilo (Compuesto principal L; 0,562 g, 2,135 mmoles), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,150 g, 0,214 mmoles) y carbonato de sodio (0,272 g, 2,56 mmoles) en una mezcla 3:1 de acetonitrilo (5,34 mL) y agua (1,779 mL) bajo irradiación de microondas (120°C, 20 min). La mezcla de reacción se vertió en una solución de salmuera semi-saturada y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (gradiente de agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,481 g, 54,6%):pf 135-137°C; RMN H¹(400 MHz, CDCh) 59,07 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 8,5, 5,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 10,5, 4,1 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 0,33 (d, J = 0,8 Hz, 9H); RMN F¹⁹(376 MHz, CDCh) 5 -106,66, 106,72,-123,42,-123,48; ESIMS m/z 411 ([M-H]-).

Ejemplo 53: Preparación de 6-amino-2-(2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-5-metoxipirimidino-4-carboxilato de metilo

En un recipiente de microondas, se agitó una suspensión de (2,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)trimetilsilano (p. ej., documento WO 2013003740 A1; 1,925 g, 5,05 mmoles), 6-amino-2-cloro-5-metoxipirimidino-4-carboxilato de metilo (Compuesto principal C; 1 g, 4,60 mmoles), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,323 g, 0,460 mmol ) y carbonato de sodio (0,584 g, 5,51 mmoles) en una mezcla 3:1 de acetonitrilo (8,62 mL) y agua (2,87 mL) bajo irradiación de microondas (120°C, 20 min). La mezcla de reacción se vertió en una solución de salmuera semi-saturada y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (gradiente de agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,994 g, 58,9%):pf 130-131°C; RMN H¹(400 MHz, CDCls) 57,53 (dd, J =8,4, 5,6 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 10,2, 4,1 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 0,32 (d, J = 0,9 Hz, 9H); RMN F¹⁹(376 MHz, CDCls) 5 -107,45, -107,51, -122,32, -122,37; ESIMS m/z 367 ([M]+).

Ejemplo 56: Preparación de 6-amino-2-(4-(difluorometoxi)fenil)-5-metoxipirimidino-4-carboxilato de metilo (Compuesto 106)

Se agregaron a un vial de 5 mL apto para microondas, fluoruro de potasio (0,151 g, 2,59 mmoles), acetato de paladio (II) (0,012 g, 0,052 mmoles), 2-(4-(difluorometoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,28 g, 1,037 mmoles), 6-amino-2-cloro-5-metoxipirimidino-4-carboxilato de metilo (0,226 g, 1,037 mmoles) y 3,3',3"-fosfinetriiltribenzenosulfonato (0,052 g, 0,104 mmoles). Se añadió una mezcla de agua (1 mL) y acetonitrilo (2 mL), y la reacción se tapó y se colocó en un reactor de microondas Biotage™ Initiator durante ⁶min a 160°C, con control de la temperatura con un sensor de IR externo desde el lado del recipiente. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y agua (50 mL). Se realizó una extracción adicional con CH²Cl²(50 mL) se combinó con el EtOAc y se secó sobre Na²SO⁴(50 g) después del CH²Cl²la capa se filtró a través de un tapón de algodón. Los extractos orgánicos combinados se concentraron en un evaporador rotatorio y el residuo se purificó utilizando un sistema de purificación Teledyne ISCO con un sistema de gradiente de eluyente de CH²Cl²y EtOAc para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (134,4 mg, 39,8%).

Ejemplo 59: Preparación de 4-amino-3-cloro-6-(2,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil)picolinato de metilo (Compuesto 70)

Se combinaron 1,4-difluoro-2-yodo-5-(trifluorometil)benceno (250 mg, 0,81 mmoles), Compuesto principal K(318 mg, 0,81 mmoles), yoduro de cobre(I) (0,08 mmoles) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(N) (57 mg, 0,08 mmoles) en DMF seca (5 mL), se desairearon con una corriente de nitrógeno durante 10 min y se calentaron a 75°C. Después de 2 h, la mezcla se enfrió y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó (Na²SO4), y se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO2; eluyendo con acetato de etilo en hexanos al 0-30%) para proporcionar 100 mg del compuesto intermedio de acetamida. Este material se recogió en metanol ^{( 20}mL), se trató con cloruro de acetilo (3 mL) y se agitó durante 3 días a ^{2 0}°C. Después de la eliminación de los compuestos volátiles a vacío, la mezcla se agitó con NaHCO³saturado y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó (Na²SO4), y se evaporó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (77 mg, 24%).

Ejemplo 60: Preparación de 6-amino-2-(2,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil)-5-metoxipirimidino-4-carboxilato de metilo (Compuesto 148)

Se combinaron 2-(2,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (400 mg, 1,2 mmoles), Compuesto principal C (250 mg 1,2 mmoles), fluoruro de cesio (360 mg, 2,3 mmoles) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(N) (82 mg, 0,12 mmoles) en 1:1 volumen por volumen (v/v) de acetonitrilo-agua (4 mL) y se calentaron a 115°C durante 30 min en un reactor de microondas. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó (Na²SO4), y se evaporó. El material fue purificado mediante cromatografía instantánea (SiO2; eluyendo con acetato de etilo en hexanos al 0-30%) para proporcionar un aceite de color marrón que se trituró con hexanos-diclorometano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (40 mg, ⁸,⁸%).

Ejemplo 61: Preparación de 6-amino-2-(2,3-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-5-metoxipirimidino-4-carboxilato de metilo

Se combinaron (2,3-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)trimetilsilano (1,3 g, 4,2 mmoles) (p. ej., documento ^wO 2013003740 A1), Compuesto principal C (750 mg, 3,5 mmoles) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (240 mg, 0,34 mmoles) en acetonitrilo-agua 1:1 v/v (10 mL) y se calentaron a 115°C durante 30 min por medio de microondas. La mezcla enfriada se repartió entre NaCl saturado y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó (Na²SO4), y se evaporó. El material fue purificado mediante cromatografía instantánea (SiO2; eluyendo con acetato de etilo en hexanos al 0-20%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (330 mg, 26%):pf 157-159°C; RMN H¹(400 MHz, CDCl3) 5 7,60 (ddd, J = 7,5, 6,0, 1,2 Hz, 1H), 7,14 (ddd, J = 7,7, 4,5, 1,5 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 0,34 (d, J = 0,7 Hz, 9H); RMN F¹⁹(376 MHz, CDCls) 5 -127,10 a -127,25 (m),-142,40 (dd, J = 22,6, 3,6 Hz); ESIMS m/z 368 ([M H]+).

Los siguientes compuestos se elaboraron de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 61 a partir de 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)trimetilsilano disponible comercialmente (preparado de acuerdo con el documento w O 2013003740 A1):

4-Amino-3-cloro-6-(2-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)picolinato de metilo (preparado utilizando la Compuesto principal A)

pf 154-156°C; RMN H¹(400 MHz, CDCls) 57,97 (m, 1H), 7,30 (m, 3H), 4,84 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 0,293 (s, 9H); ESIMS m/z 353 ([M H]+).

4-Amino-3,5-dicloro-6-(2-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)picolinato de metilo (preparado utilizando la Compuesto principal H)

pf 184-185°C; RMN H¹(400 MHz, CDCh) 57,35 (m, 3H), 5,33 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 0,290 (s, 9H); ESIMS m/z 387 ([M H])+).

Ejemplo 62: Procedimiento general para el acoplamiento de Suzuki (Método A)

Se burbujeó argón a través de una solución de Compuesto principal A, Compuesto principal B o Compuesto principal C (1,0 equiv.), ácido borónico (1,0 equiv.), Na²CO³(2,0 equiv.) y Pd (PPh^{3) 4}(0,1 equiv.) en 1:1 tolueno:etanol (20 vol) durante 15 min en un tubo sellado. La mezcla de reacción se calentó a continuación en el tubo sellado a 110°C durante 18 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. (Nota: la capa acuosa contenía productos de ácido carboxílico que se aislaron como se describe a continuación). Los extractos orgánicos se lavaron con agua, se lavaron con solución salina saturada, se secaron (Na²SO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante TLC preparativa para obtener los ésteres puros. La capa acuosa se aciduló a pH 2 utilizando HCl 1,5 N y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de salmuera, se secó (Na²SO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante TLC preparativa para obtener los derivados de ácido carboxílico puros.

Ejemplo 63: Procedimiento general para el acoplamiento de Suzuki (Método B)

Se burbujeó argón a través de una solución de Compuesto principal A, Compuesto principal B o Compuesto principal C (0,8 equiv.), ácido borónico (1,0 equiv.), NaHCO³(Solución 2M, 1,0 equiv.) y Pd (PPh^{3) 4}(0,1 equiv.) en dioxano seco (20 vol) durante 15 min en un tubo sellado. El tubo sellado se calentó a 80°C durante 18 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua, se lavó con solución saturada de salmuera, se secó (Na²SO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO2; eluyendo con acetato de etilo en hexanos al 5 40%) para proporcionar el compuesto puro.

Ejemplo 64: Preparación de 4-amino-3-cloro-6-(3-fluoro-4-yodofenil)picolinato de metilo (Compuesto ^{6 6})

A un matraz de fondo redondo de 250 mL, equipado con una barra de agitación, 4-amino-3-cloro-6-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)picolinato de metilo (0,328 g, 0,930 mmoles), y diclorometano (5,0 mL). A esta solución se le añadió monocloruro de yodo (0,141 mL, 2,79 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió otra porción de monocloruro de yodo (0,141 mL, 2,79 mmoles) y la reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 4,5 h adicionales. La mezcla de reacción se vertió en Na²SO31 M, y las capas se repartieron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO⁴anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón (0,375 g, 99%):

Los siguientes compuestos se elaboraron de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 64:

4-Amino-3,5-dicloro-6-(3-fluoro-4-yodofenil)picolinato de metilo (Compuesto 13)

El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 64 con 4-amino-3,5-dicloro-6-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)picolinato de metilo (0,381 g, 0,984 mmoles) y se aisló en forma de un sólido de color amarillo (0,360 g, 83%).

6-Amino-2-(3-fluoro-4-yodofenil)-5-metoxipirimidino-4-carboxilato de metilo (Compuesto 27)

El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 64 con 6-amino-2-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-5-metoxipirimidino-4-carboxilato de metilo (0,307 g, 0,879 mmoles) y se aisló en forma de un sólido de color amarillo (0,368 g).

Ejemplo 65: Preparación de 4-amino-3-cloro-6-(4-yodofenil)-5-metilpicolinato de metilo (Compuesto 136) (no de acuerdo con la presente invención)

Se añadió a 4-amino-3-cloro-5-metil-6-(4-(trimetilsilil)fenil)picolinato de metilo (0,95 g, 2,72 mmoles) en diclorometano (9 mL) monocloruro de yodo gota a gota (920 mg, 5,67 mmoles) en diclorometano (4,5 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, a continuación se sofocó con tiosulfato de sodio acuoso saturado, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (3x). Las capas orgánicas se secaron sobre Na²SO⁴anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 0-30%) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color rojo anaranjado (618 mg, 56%).

El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 65:

4-Amino-3-cloro-6-(3-fluoro-4-yodofenil)-5-metilpicolinato de metilo (Compuesto 79)

El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 65 y se aisló en forma de un sólido de color blanquecino (54 mg, 59%).

Ejemplo ^{6 6}: Preparación de 4-amino-6-(4-yodofenil)-3-cloro-5-fluoropicolinato de metilo (Compuesto 118) (no de acuerdo con la presente invención)

Se añadió monocloruro de yodo (280 mg, 1,7 mmoles, 2,0 equiv.) a una solución agitada de 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-(4-(trimetilsilil)fenil)picolinato de metilo (300 mg, 0,85 mmoles, 1,0 equiv.) en 1,2-dicloroetano (5,7 mL) a 23°C. La solución de color marrón resultante se agitó a 23°C durante 17 h. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de tiosulfato de sodio (100 mL) y se extrajo con diclorometano (4 x 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron por gravedad y se concentraron por evaporación rotatoria. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo en hexanos al 33%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color morado pálido (250 mg, 71%).

Los siguientes compuestos se elaboraron de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo ^{6 6}:

4-Acetamido-3-cloro-6-(2,3-difluoro-4-yodofenil)picolinato de metilo

RMN H¹(400 MHz, CDCls) 59,06 (d, J =1,5 Hz, 1H), 7,98 (s ancho, 1H), 7,60 (ddd, J = 9, 5, 2 Hz, 1H), 7,53 (ddd, J = 9, 7, 2 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,34 (s, 3H); ESIMS m/z 467 ([M H]+).

Ejemplo 67: Preparación de 4-amino-3-cloro-6-(2,5-difluoro-4-yodofenil)-5-fluoropicolinato de metilo (Compuesto 55)

A una solución de 4-amino-3-cloro-6-(2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-5-fluoropicolinato de metilo (0,280 g, 0,720 mmoles) en CH²Cl²(2,88 mL) a 20°C, se le añadió monocloruro de yodo (0,144 mL, 2,880 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante la noche. La mezcla se vertió a continuación en una solución acuosa al 10% de Na²SO3, se extrajo con EtOAc (3x), se secó sobre Na²SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (SiO²; gradiente de hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,237 g, 74,4%).

El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 67:

4-Acetamido-3-cloro-6-(2,5-difluoro-4-yodofenil)picolinato de metilo

RMN H¹(400 MHz, CDCls) 59,10 (d, J =0,7 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,76 (dd, J =8,4, 6,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J =9,8, 5,0 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,33 (s, 3H); RMN F¹⁹(376 MHz, CDCfe) 5 -99,95, -100,00, -119,90, -119,95; ESIMS m/z 465 ([M-H]-).

Ejemplo 68: Preparación de 6-amino-2-(2,3-difluoro-4-yodofenil)-5-metoxipirimidino-4-carboxilato de metilo (Compuesto 24)

Se agitó 6-amino-2-(2,3-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-5-metoxipirimidino-4-carboxilato de metilo (330 mg, 0,90 mmoles) en 1,2-dicloroetano (5 mL), se trató con monocloruro de yodo (1,0 g, 6,9 mmoles) y se calentó a 70°C durante 21 h. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bisulfito de sodio al 15%, se lavó con NaCl saturado y se secó (Na²SO⁴), y se evaporó. El material se purificó mediante RP-HPLC utilizando acetonitrilo al 70% para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (250 mg, ^{6 6}%).

Ejemplo 69: Preparación de 4-acetamido-6-(4-bromo-3-fluorofenil)-3-cloropicolinato de metilo

Aun matraz de fondo redondo de 100 mL, equipado con una barra de agitación, se le añadieron 4-acetamido-3-cloro-6-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)picolinato de metilo (433 mg, 1,11 mmoles), diclorometano (10 mL) y bromo (0,225 mL, 4,39 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió a continuación en Na²SO³1 N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO⁴anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc en hexanos al 0-50%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color tostado claro (0,440 g, 100%): RMN H¹(400 MHz, DMSO-d⁶) 510,02 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,98-7,81 (m, 2H), 7,74 (dd, J =8,4, 2,1 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,23 (s, 3H); RMN F¹⁹(376 MHz, DMSO-^) 5 -107,44; ESIMS m/z 402 ([M H])+).

Los siguientes compuestos se elaboraron de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 69:

4-Amino-6-(4-bromo-3-fluorofenil)-3,5-dicloropicolinato de metilo (Compuesto 73)

El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 69 con 4-amino-3,5-dicloro-6-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)picolinato de metilo (0,290 g, 0,749 mmoles) y se aisló en forma de un sólido de color blanco (0,250 g, 85%).

6-Amino-2-(4-bromo-3-fluorofenil)-5-metoxipirimidino-4-carboxilato de metilo (Compuesto 171)

El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 69 con 6-amino-2-(3-fluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-5-metoxipirimidino-4-carboxilato de metilo (0,250 g, 0,715 mmoles) y se aisló en forma de un sólido de color blanco (0,200 g, 78%).

Ejemplo 70: Preparación de 4-amino-6-(4-bromofenil)-3-cloro-5-metilpicolinato de metilo (Compuesto 81) (no de acuerdo con la presente invención)

Se añadió a 4-amino-3-cloro-5-metil-6-(4-(trimetilsilil)fenil)picolinato de metilo (150 mg, 0,43 mmoles) y carbonato de potasio (215 mg, 1,56 mmoles) en ¹,²-dicloroetano (Dc E, 2,9 mL) se le añadió bromo (0,03 mL, 0,58 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El DCE se concentró a vacío y el material bruto se repartió entre acetato de etilo y carbonato de potasio acuoso. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x), se lavó con agua, se secó sobre MgSO⁴anhidro, se filtró y se absorbió sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 0-40%) proporcionó del título en forma de un polvo de color naranja pálido ^{( 6 8}mg, 45%).

El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 70:

4-Amino-6-(4-bromo-3-fluorofenil)-3-cloro-5-metilpicolinato de metilo (Compuesto 112)

El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 70 y se aisló en forma de un sólido de color blanquecino (96 mg, 52%).

Ejemplo 71: Preparación de 4-amino-6-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-3-cloro-5-fluoropicolinato de metilo (Compuesto 109)

Se disolvió 4-amino-3-cloro-6-(2,3-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-5-fluoropicolinato de metilo (2,5 g, 6,43 mmoles) en acetonitrilo (32 mL) y se añadió bromo (3,31 mL, 64,3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, momento en el que la cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS) indicó que la reacción estaba casi completa. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y agua y se añadió tiosulfato de sodio (10,17 g, 64,3 mmoles). La fase acuosa se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos se combinaron y se concentraron a vacío. El producto se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO2; eluyendo con acetato de etilo en hexanos al 5-40%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (1,62 g, 63,7%).

Ejemplo 73: Preparación de 4-amino-6-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-3-cloro-5-fluoropicolinato de metilo (Compuesto 51)

A una solución de 4-amino-3-cloro-6-(2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-5-fluoropicolinato de metilo (0,240 g, 0,617 mmoles) en CH²Cl²(2,469 mL) a 20°C se le añadió bromo (0,127 mL, 2,469 mmoles). Después de 24 h, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de Na²S²O³y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (SiO2; gradiente de hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,187 g, 77%).

El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 73:

4-Acetamido-6-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-3-cloropicolinato de metilo

pf 177-179°C; RMN H1 (400 MHz, CDCls) 59,10 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 9,1, ^{6 , 6}Hz, 1H), 7,40 (dd, J =9,9, 5,5 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,33 (s, 3H); RMN F19 (376 MHz, CDCls) 5-112,76, -112,80, -119,21,-119,26; ESIMS m/z 418 ([M-H]-).

Ejemplo 74: Preparación de 6-amino-2-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-5-metoxipirimidino-4-carboxilato de metilo (Compuesto ^{1 2 2})

Se agitó 6-amino-2-(2,3-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)-5-metoxipirimidino-4-carboxilato de metilo (350 mg, 0,95 mmoles) en 1,2-dicloroetano (4 mL), se trató con bromo (1,0 g, 6,3 mmoles), y se calentó a 60°C durante ⁶h. Después de enfriar, la mezcla se agitó con una solución de bisulfito de sodio al 15% hasta que dio negativo en un papel de almidón y yodo. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaCl saturado, se secó (Na²SO⁴), y se evaporó. La purificación mediante cromatografía instantánea (SiO²; eluyendo con acetato de etilo en hexanos al 0 30%) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (75 mg, 23%).

Ejemplo 75: Preparación de 4-amino-6-(4-bromo-3-fluorofenil)-3-cloropicolinato de metilo (Compuesto 115)

A un matraz de fondo redondo de 100 mL, equipado con una barra de agitación, se le añadieron 4-acetamido-6-(4-bromo-3-fluorofenil)-3-cloropicolinato de metilo (0,411 g, 1,023 mmoles), metanol (5,12 mL) y cloruro de acetilo (1,45 mL, 20,5 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se eliminó con un evaporador rotatorio. El sólido resultante se disolvió en NaHCO31 N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO⁴anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,324 g, ^{8 8}%).

Ejemplo 76: Preparación de 4-amino-3-cloro-6-(2,3-difluoro-4-yodofenil)picolinato de metilo (Compuesto 129)

Se añadió lentamente cloruro de acetilo (1,3 mL, 18 mmoles, 10 equiv.) a metanol (12 mL) y se agitó a 23°C durante 30 min. Se añadió 4-acetamido-3-cloro-6-(2,3-difluoro-4-yodofenil)picolinato de metilo (830 mg, 1,8 mmoles, 1,0 equiv.) y la mezcla de color blanco heterogénea se agitó a 23°C durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró por evaporación rotatoria. El residuo se diluyó con bicarbonato de sodio saturado (200 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 75 mL). La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró por gravedad y se concentró mediante evaporación rotatoria para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (720 mg, 95%). Ejemplo 77: Preparación de 4-amino-6-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-3-cloropicolinato de metilo (Compuesto 127)

Se añadió lentamente cloruro de acetilo (1,017 mL, 14,30 mmoles) a una solución de 4-acetamido-6-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-3-cloropicolinato de metilo (0,300 g, 0,715 mmoles) en una mezcla de metanol (3,57 mL) y THF (3,57 mL). La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 2 h. La mezcla se vertió a continuación en una solución acuosa saturada de NaHCO³y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron, se concentraron y se secaron a vacío para proporcionar 4-amino-6-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-3-cloropicolinato de metilo (0,257 g, 95%) en forma de un sólido de color blanco.

Ejemplo 78: Preparación de 4-(N-acet¡lacetam¡do)-3-cloro-6-(2,5-d¡fluoro-4-(tr¡met¡ls¡l¡l)fen¡l)p¡col¡nato de metilo

A una soluc¡ón de 4-am¡no-3-cloro-6-(2,5-d¡fluoro-4-(tr¡met¡ls¡l¡l)fen¡l)p¡col¡nato de met¡lo (0,280 g, 0,755 mmoles) en d¡cloroetano (3,02 mL), se le añad¡eron N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,396 mL, 2,265 mmoles) y cloruro de acet¡lo (0,107 mL, 1,510 mmoles). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a ^{2 0}°C durante 4 h y a cont¡nuac¡ón a 60°C durante ²h. La mezcla se vert¡ó en una soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na²SO4, se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ¡nstantánea en columna (S¡O²; grad¡ente de hexanos/EtOAc) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amarillo claro (104 mg, 30,3%):pf 121-123°C; RMN H¹(400 MHz, CDCls) 57,88 (d, J =0,7 Hz, 1H), 7,79 (dd, J =8,5, 5,8 Hz, 1H), 7,15 (dd, J =10,9, 4,1 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,35 (s, ⁶H), 0,35 (d, J = 0,8 Hz, 9H); ESIMS m/z 455 ([M H]+).

Ejemplo 79: Preparac¡ón de 4-am¡no-6-(4-bromofen¡l)-5-fluoro-3-v¡n¡lp¡col¡nato de met¡lo (Compuesto 57) (no de acuerdo con la presente ¡nvenc¡ón)

A una suspens¡ón a 0°C de tetrafluoroborato de n¡tros¡lo (0,122 g, 1,044 mmoles) en CH²Cl²(2 mL) se le añad¡ó una soluc¡ón de 4-am¡no-6-(4-am¡nofen¡l)-5-fluoro-3-v¡n¡lp¡col¡nato de met¡lo (0,3 g, 1,044 mmoles) en una mezcla 1:1 de CH²Cl²y CH3CN (10 mL). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0°C durante 30 m¡n, a cont¡nuac¡ón se añad¡ó gota a gota a una suspens¡ón de bromuro de potas¡o (0,497 g, 4,18 mmoles), 18-corona-6 (0,028 g, 0,104 mmoles), bromuro de cobre(II) (0,023 g, 0,104 mmoles), bromuro de cobre(I) (0,015 g, 0,104 mmoles) y 1,10-fenantrol¡na (0,019 g, 0,104 mmoles). La mezcla se ag¡tó a 20°C durante 1 h. Se añad¡ó bromuro de cobre(I) ad¡c¡onal (0,749 g, 5 equ¡v.) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 20°C durante 1 h ad¡c¡onal. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con Et2O y se f¡ltró sobre una almohad¡lla corta de Cel¡te®. El sobrenadante se concentró y se purificó med¡ante cromatografía ¡nstantánea en columna (S¡O2; grad¡ente de hexanos/EtOAc) segu¡do de HPLC preparat¡va de fase ¡nversa (grad¡ente de agua/aceton¡tr¡lo) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color marrón claro (130 mg, 35,5%).

El s¡gu¡ente compuesto se preparó de acuerdo con los proced¡m¡entos descritos en el Ejemplo 79:

4-Acetam¡do-6-(4-bromo-2,3,6-tr¡fluorofen¡l)-3-clorop¡col¡nato de met¡lo

RMN H¹(400 MHz, DMSO-da) 510,08 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,87-7,84 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,25 (s, 3H); ESIMS m/z 437 ([M 2H]+).

Ejemplo 81: Preparación de 4-amino-5-fluoro-6-(4-yodofenil)-3-vinilpicolinato de metilo (Compuesto 139) (no de acuerdo con la presente invención)

A una suspensión a 0°C de tetrafluoroborato de nitrosilo (0,041 g, 0,348 mmoles) en CH²CI²(1 mL) se le añadió una solución de 4-amino-6-(4-aminofenil)-5-fluoro-3-vinilpicolinato de metilo (0,1 g, 0,348 mmoles) en una mezcla 1:1 de CH2Cl2 y CH3CN (4 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min, a continuación se añadió una solución de yoduro de sodio (0,261 g, 1,740 mmoles) disuelto en un mínimo de agua y la mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 30 min. La mezcla se vertió a continuación en una solución acuosa al 10% de sulfito de sodio y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (SiO²; gradiente de hexanos/EtOAc) seguido de HPLC preparativa de fase inversa (gradiente de agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (32 mg, 23,09%).

El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 81:

4-Acetamido-3-cloro-6-(2,3,6-trifluoro-4-yodofenil)picolinato de metilo

RMN H1 (400 MHz, DMSO-da) 510,07 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,89-7,85 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,25 (s, 3H); ESIMS m/z 487 ([M 3H]+).

Ejemplo 83: Preparación de 4-amino-3-cloro-6-(4-etinilfenil)-5-metilpicolinato de metilo (Compuesto 40)

A 4-amino-3-cloro-5-metil-6-(4-((trimetilsilil)etinil)fenil)-picolinato de metilo (50 mg, 0,13 mmoles) en metanol (0,7 mL), se le añadió carbonato de potasio (24 mg, 0,17 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 min, a continuación se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (4x). Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO⁴anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color marrón (34 mg, 84%).

Ejemplo 86: Preparación de 4-amino-3-cloro-6-(4-etinil-3-fluorofenil)-5-fluoropicolinato de metilo (Compuesto 133)

Se añadió 1-diazo-2-oxopropilfosfonato de dimetilo (290 mg, 1,5 mmoles, 1,2 equiv.) a una mezcla agitada de 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-(3-fluoro-4-formilfenil)picolinato de metilo (410 mg, 1,3 mmoles, 1,0 equiv.) y carbonato de potasio sólido (350 mg, 2,5 mmoles, 2,0 equiv.) en metanol (12 mL) a 23°C. La mezcla de color amarillo pálido resultante se agitó a 23°C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (150 mL) y se extrajo con diclorometano (4 x 60 mL). Las capas orgánicas se secaron (MgSO⁴), se filtraron por gravedad y se concentraron por evaporación rotatoria. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo en hexanos al 33%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (150 mg, 38%).

Ejemplo 87. Preparación de 4-amino-3-cloro-6-(4-etinil-3-fluorofenil)-5-metilpicolinato de metilo (Compuesto 151)

A una solución de 4-amino-3-cloro-6-(3-fluoro-4-formilfenil)-5-metilpicolinato de metilo (358 mg, 1,1 mmoles) y carbonato de potasio (537 mg, 3,9 mmoles) en metanol (11 mL) a temperatura ambiente se le añadió (1-diazo-2-oxopropilo)fosfonato de dimetilo (reactivo de Bestmann-Ohira, reactivo bruto; 1 mL) y la mezcla se agitó durante 3 h. La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴anhidro, se filtraron, y se absorbieron sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 0-50%) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (245 mg, 69%).

Ejemplo 89: Preparación de 4-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-cloro-6-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-fluoropicolinato

Etapa 1: Se combinó 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-fluoropicolinato de metilo (1,43 g, 4,29 mmoles) con dicarbonato de di-ferc-butilo (2,99 mL, 12,88 mmoles) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,079 g, 0,644 mmoles) en diclorometano (30 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a rt. La mezcla de reacción se concentró en una corriente de nitrógeno y se aplicó directamente a una columna de gel de sílice. El compuesto se hizo eluir con un sistema disolvente en gradiente de acetato de etilo/hexanos al 2-20% para proporcionar 4-(bis(fercbutoxicarbonil)amino)-3-cloro-6-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-fluoropicolinato de metilo (2,1 g, 92%) en forma de un sólido de color blanco.

Etapa 2: Se disolvió 4-(bis(ferc-butoxicarbonil)amino)-3-cloro-6-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-fluoropicolinato de metilo (2,1 g, 3,94 mmoles) en dicloroetano (20 mL) y se añadió ácido trifluoroacético (0,598 mL, 7,76 mmoles) a rt. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y a continuación se concentró a vacío. El producto se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO²; eluyendo con acetato de etilo en diclorometano al 2-20%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,64 g, 98%): RMN H1 (300 MHz, CüCh) 5 7,80 (dd, J = 22,0, 8,5 Hz, 2H), 7,50 (dd, J = 8,3, 7,6 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 1,56 (s, 9H); ESIMS m/z 431 ([M-H]-).

Ejemplo 91: Preparación de 4-amino-5-bromo-3-cloro-6-(2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)picolinato de metilo

A una solución de 4-amino-3-cloro-6-(2,5-difluoro-4-(trimetilsilil)fenil)picolinato de metilo (0,210 g, 0,566 mmoles) en CH2Cl2 (2,265 mL) a 20°C, se le añadió bromo (0,117 mL, 2,265 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante la noche. La mezcla se vertió a continuación en una solución acuosa saturada de Na2S2O3 y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (SiO2; gradiente de hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,125 g, 49,1%):pf 165-166°C; RMN H1 (400 MHz, CDCls) 57,10 (dd, J = 8,9, 4,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J =7,6, 5,1 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 0,33 (d, J =0,7 Hz, 9H); ESIMS m/z 450 ([M H]+).

Ejemplo 92: Preparación de ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-fluoro-4-yodofenil)picolínico (Compuesto 77)

A un matraz de fondo redondo de 100 mL, equipado con una barra de agitación, se le añadieron 4-amino-3-cloro-6-(3-fluoro-4-yodofenil)picolinato de metilo (0,284 g, 0,699 mmoles), hidróxido de sodio 1,0 N (2,79 mL, 2,79 mmoles) y metanol (5,0 mL). La mezcla de reacción se dejó agitando durante 18 h a rt. A continuación se eliminó el disolvente con un evaporador rotatorio. El sólido resultante se diluyó con H²O, que se ajustó a pH 3,0 con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO⁴anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,056 g, 21%).

Los siguientes compuestos se elaboraron de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 92:

Ácido 4-amino-3,5 dicloro-6-(3-fluoro-4-yodofenil)picolínico (compuesto 145)

El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 92 con 4-amino-3,5-dicloro-6-(3-fluoro-4-yodofenil)picolinato de metilo (0,197 g, 0,447 mmoles) y se aisló en forma de un sólido de color blanco (0,133 g, 70%).

Ácido 6-Amino-2-(3-fluoro-4-yodofenil)-5-metoxipirimidino-4-carboxílico (Compuesto 37)

El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 92 con 6-amino-2-(3-fluoro-4-yodofenil)-5-metoxipirimidino-4-carboxilato de metilo (0,309 g, 0,766 mmoles) y se aisló en forma de un sólido de color blanco (0,065 g, 22%).

Ácido 4-amino-6-(4-bromo-3-fluorofenil)-3-cloropicolínico (compuesto 110)

El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 92 con 4-amino-6-(4-bromo-3-fluorofenil)-3-cloropicolinato de metilo (291 mg, 0,809 mmoles) y se aisló en forma de un sólido de color blanquecino (0,247 g, 88%).

Ácido 4-amino-6-(4-bromo-3-fluorofenil)-3,5-dicloropicolínico (Compuesto 43)

El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 92 con 4-amino-6-(4-bromo-3-fluorofenil)-3-dicloropicolinato de metilo (225 mg, 0,571 mmoles) y se aisló en forma de un sólido de color blanco (0,219 g, 100%). Ácido 6-amino-2-(4-bromo-3-fluorofenil)-5-metoxipirimidino-4-carboxílico (Compuesto 113)

El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 92 con 6-amino-2-(4-bromo-3-fluorofenil)-5-metoxipirimidino-4-carboxilato de metilo (166 mg, 0,466 mmoles) y se aisló en forma de un sólido de color blanco (0,056 g, 35%).

Ejemplo 93: Preparación de ácido 4-amino-3-cloro-6-(4-ciano-2-fluorofenil)-5-fluoropicolínico (Compuesto 65)

En un matraz de fondo redondo de 50 mL, equipado con una barra de agitación, se disolvieron 4-amino-3-cloro-6-(4-ciano-2-fluorofenil)-5-fluoropicolinato de metilo (351 mg, 1,084 mmoles) e hidrato de hidróxido de litio (100 mg, 2,383 mmoles) en tetrahidrofurano (2,0 mL), metanol (2,0 mL) y H2O (1,0 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación se eliminó el disolvente por medio de un evaporador rotatorio. El sólido resultante se trató con H²O, que a continuación se ajustó a pH 3,0 con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO⁴anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de fase inversa (150 g C¹⁸, 0-100% de acetonitrilo en H²O), según fuera necesario, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón (0,058 g, 20%).

Ejemplo 94. Preparación de ácido 4-amino-3-cloro-6-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-5-metilpicolínico (Compuesto 161)

A 4-amino-3-cloro-6-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-5-metilpicolinato de metilo (0,35 g, 0,96 mmoles) en metanol (6,4 mL), se le añadió NaOH 1 N (1,93 mL, 3,9 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La solución se aciduló con HCl 2 N y el precipitado se filtró a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (199 mg, 59%).

Los siguientes compuestos se elaboraron de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 94:

Ácido 4-Amino-3-cloro-6-(3-fluoro-4-yodofenil)-5-metilpicolínico (Compuesto 87)

El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 94 y se aisló en forma de un polvo de color blanco (120,5 mg, 88%).

Ácido 4-amino-3 cloro-6-(4-etinil-3-fluorofenil)-5-metilpicolínico (compuesto 6)

El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 94 y se aisló en forma de un polvo de color amarillo (147 mg, 82%).

Ejemplo 96: Preparación de ácido 4-amino-3-cloro-6-(2,3-difluoro-4-(trifluorometil)fenil)picolmico (Compuesto 172)

A una mezcla de 4-acetamido-3-cloro-6-(2,3-difluoro-4-(trifluorometil)fenil)picolinato de metilo (115 mg, 0,28 mmoles) en metanol (1 mL), se le añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 2 Normal (N) (NaOH; 1,4 mL, 2,81 mmoles). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Después, la solución se concentró y se aciduló con una solución acuosa de 2N HCl. El producto deseado precipitó de la solución. Esta mezcla se extrajo (3x) con diclorometano, los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar un sólido de color blanco (94 mg, 90%).

Ejemplo 98: Preparación de ácido 4-amino-3-cloro-6-(2,3-difluoro-4-yodofenil)-5-fluoropicolínico (Compuesto 141)

Se añadió una solución 2 M de hidróxido de sodio acuoso (270 ^L, 0,54 mmoles, 2,0 equiv.) a una suspensión agitada de 4-amino-3-cloro-6-(2,3-difluoro-4-yodofenil)-5-fluoropicolinato de metilo (120 mg, 0,27 mmoles, 1,0 equiv.) en metanol (2,7 mL) a 23°C. La mezcla de color blanco heterogénea se agitó a 23°C durante 18 h. La mezcla de reacción se ajustó a aproximadamente pH 4 mediante la adición gota a gota de HCl concentrado y se concentró mediante evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en diclorometano (250 mL), se hizo pasar a través de un separador de fase de membrana hidrófoba, se secó (MgSO⁴), se filtró por gravedad y se concentró mediante evaporación rotatoria para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (110 mg, 92%). Ejemplo 99: Preparación de ácido 4-amino-6-(4-bromo-2,3,6-trifluorofenil)-3-cloropicolínico (Compuesto 162)

Se agitó una solución de 4-acetamido-6-(4-bromo-2,3,6-trifluorofenil)-3-cloropicolinato de metilo (50 mg, 0,122 mmoles, 1,0 equiv.) e hidróxido de sodio (14 mg, 0,366 mmoles, 3,0 equiv.) en THF:MeOH:H²O (1:1:0,5; 2,5 mL) a 20°C durante 2 h. La mezcla de reacción se aciduló a pH 4-5 utilizando HCl 1,5 N y se extrajo con EtOAc (2x). El extracto orgánico combinado se secó sobre Na²SO⁴anhidro y se evaporó hasta sequedad a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón (30 mg, 65%).

Ejemplo 100: Preparación de ácido 4-amino-6-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-3-cloro-5-fluoropicolmico (Compuesto 42)

A una solución de 4-amino-6-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-3-cloro-5-fluoropicolinato de metilo (0,160 g, 0,404 mmoles) en una mezcla 1:1 de MeOH (0,674 mL) y acetona (0,674 mL), se le añadió una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (0,607 mL, 1,213 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se vertió en una solución acuosa 2 N de HCl y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se secaron a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón claro (126 mg, 82%).

Ejemplo 101: Preparación de ácido 4-amino-3-cloro-6-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-5-fluoropicolínico (Compuesto 92)

A un matraz cargado con MeOH (2 mL), se le añadieron 4-amino-3-cloro-6-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-5-fluoropicolinato de metilo (190 mg, 0,52 mmoles) y una solución de hidróxido de sodio 2 M (1 mL, 1 mmoles). Después de 12 h de agitación mecánica, la mezcla de reacción se concentró utilizando un evaporador rotatorio con una temperatura de baño de agua de 40°C. Se añadió agua al aceite resultante y la solución se aciduló lentamente mediante la adición de HCl concentrado hasta que se formó un precipitado de color tostado. La filtración con papel de filtro y un embudo Büchner proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color tostado (108 mg, 59%).

Tabla 1. Número compuesto, estructura, preparación y apariencia.

Tabla 2. Datos analíticos para compuestos de la Tabla 1

1,

Ejemplos de actividades herbicidas

Las evaluaciones herbicidas se realizaron visualmente en una escala de 0 a 100, donde 0 representa ninguna actividad y 100 representa la muerte completa de la planta. Los datos se muestran como se indica en la Tabla A.

Tabla A: Tabla de conversión del porcentaje de control

Ejemplo A. Evaluación de la actividad herbicida de post-emergencia

Ensayo I de post-emergencia: Se obtuvieron semillas de especies de ensayo de proveedores comerciales y se plantaron en una maceta redonda de 13 centímetros (cm) de diámetro que contenía una mezcla de medios sin suelo (Metro-Mix 360®, Sun Gro Horticultura). Los tratamientos de post-emergencia se plantaron 8-12 días (d) antes de la aplicación y se cultivaron en un invernadero equipado con fuentes de luz complementarias para proporcionar un fotoperíodo de 16 horas (h) a 24-29°C. Todas las macetas fueron irrigadas en superficie.

Una cantidad ponderada, determinada por la tasa más alta que se iba a someter a ensayo, de cada compuesto se disolvió en 1,3 mL de acetona-dimetilsulfóxido (DMSO; 97:3, volumen por volumen (v/v)) y se diluyó con 4,1 mL de agua-isopropanol-producto concentrado de aceite de cultivo (78:20:2, v/v/v) que contenía Triton X-155 al 0,02% para obtener soluciones de partida concentradas. Se obtuvieron por dilución en serie de la solución de alta tasa en una solución que contenía un volumen apropiado de mezcla 97:3 v/v de acetona y DMSO y un volumen apropiado de una mezcla acuosa de agua, alcohol isopropílico, producto concentrado de aceite de cultivo (78:20:2, v/v/v) que contenía Triton X-155 al 0,02%.

Los compuestos formulados se aplicaron utilizando un pulverizador de aire comprimido DeVilbiss® a 0,13-0,27 atmosferas (2-4 libras por pulgada cuadrada (psi)). Después del tratamiento, las macetas se devolvieron al invernadero durante la duración del experimento. Todas las macetas fueron sub-irrigadas a demanda para proporcionar condiciones óptimas de crecimiento. Todas las macetas se fertilizaron una vez por semana mediante sub-irrigación con fertilizante Peters Peat-Lite Special® (20-10-20).

Las clasificaciones de fitotoxicidad se obtuvieron 10 días después de las aplicaciones de post-emergencia del tratamiento. Todas las evaluaciones se realizaron visualmente en una escala de 0 a 100, donde 0 representa ninguna actividad y 100 representa la muerte completa de la planta y se presenta como se indica en la Tabla A. Algunos de los compuestos de ensayo, las tasas de aplicación empleadas, las especies de plantas sometidas a ensayo y los resultados se proporcionan en la Tabla 3.

Tabla 3. Actividad herbicida de ensayo I de post-emergencia en malas hierbas de hoja ancha y cespitosa clave, así como también en especies de cultivos

Ejemplo B. Evaluación de la actividad herbicida de preemergencia

Ensayo I de preemergencia: Se plantaron semillas de especies de ensayo en macetas de plástico redondas (12,7 cm de diámetro) que contenían suelo franco arenoso. Después de la plantación, todas las macetas fueron sub-irrigadas 16 h antes de la aplicación del compuesto.

Los compuestos se disolvieron en una mezcla 97:3 v/v de acetona y DMSO y se diluyeron a la concentración apropiada en una solución de aplicación final que contenía agua, acetona, isopropanol, DMSO y Agri-dex (producto concentrado de aceite de cultivo) a una razón 59:23:15:1,0:1,5 de v/v y 0,02% p/v (peso/volumen) de Triton X-155 para obtener la solución de rociado que contiene la tasa de aplicación más alta. Las tasas de aplicación adicionales se obtuvieron por dilución en serie de la solución de tasa alta con la solución de aplicación anterior.

El compuesto formulado (2,7 mL) se pipeteó uniformemente sobre la superficie del suelo, seguido de la incorporación con agua (15 mL). Después del tratamiento, las macetas se devolvieron al invernadero durante la duración del experimento. El invernadero se programó para un fotoperíodo de aproximadamente 15 h que se mantuvo a aproximadamente 23-29°C durante el día y 22-28°C durante la noche. Los nutrientes y el agua se agregaron de manera regular a través de irrigación de la superficie y se proporcionó iluminación adicional con lámparas de 1000 vatios halógenas suspendidas, según sea necesario.

Las valoraciones del efecto herbicida se obtuvieron 14 días después del tratamiento. Todas las evaluaciones se realizaron en relación con los controles apropiados en una escala de ⁰a ^{1 0 0}, donde ⁰representa ningún efecto herbicida y ¹⁰⁰representa la muerte de una planta o la falta de emergencia del suelo y se presenta como se indica en la Tabla A. Algunos de los compuestos sometidos a ensayo, tasas de aplicación empleadas, especies de plantas sometidas a ensayo, y los resultados se proporcionan en la Tabla 4.

Tabla 4. Actividad herbicida de ensayo I preemergencia en malas hierbas de hoja ancha y cespitosas clave, así como también en especies de cultivos

Ejemplo C. Evaluación de la actividad herbicida de post-emergencia

Ensayo II de post-emergencia: Se plantaron semillas o núculas de las especies de plantas de ensayo deseadas en mezcla de plantación Sun Gro Metro-Mix® 360, que generalmente tiene un pH de 6,0 a ^{6 , 8}y un contenido de materia orgánica de aproximadamente 30 por ciento, en macetas de plástico con un área de superficie de 64 centímetros cuadrados. Cuando fue necesario para asegurar una buena germinación y plantas sanas, se aplicó un tratamiento con fungicidas y/u otro tratamiento químico o físico. Las plantas se cultivaron durante 7-21 d en un invernadero con un fotoperíodo de aproximadamente 15 h que se mantuvo a aproximadamente 23-29°C durante el día y 22-28°C durante la noche. Los nutrientes y el agua se agregaron de manera regular y se proporcionó iluminación adicional con lámparas de 1000 vatios halógenas suspendidas, según sea necesario. Las plantas se emplearon para el ensayo cuando alcanzaron la primera o la segunda etapa verdadera de la hoja.

Se colocó una cantidad ponderada, determinada mediante la tasa más alta que se iba a someter a ensayo, de cada compuesto de ensayo se situó en un vial de vidrio de 25 mL y se disolvió en 4 mL de una mezcla 97:3 v/v de acetona y DMSO para obtener soluciones de partida concentradas. Si el compuesto de ensayo no se disolvía fácilmente, la mezcla se calentó y/o se sometió a sonicación. Las soluciones de partida concentradas obtenidas se diluyeron con 20 mL de una mezcla acuosa que contenía acetona, agua, alcohol isopropílico, DMSO, producto concentrado de aceite de cultivo Atplus 411F y tensioactivo Triton® X-155 a una razón 48,5:39:10:1,5:1,0:0,02 v/v para obtener soluciones de pulverización que contienen las tasas de aplicación más altas. Se obtuvieron tasas de aplicación adicionales por dilución en serie de 12 mL de la solución de alta tasa en una solución que contenía 2 mL de mezcla 97:3 v/v de acetona y DMSO y 10 mL de una mezcla acuosa que contenía acetona, agua, alcohol isopropílico, DMSO, producto concentrado de aceite de cultivo Atplus 411F y tensioactivo Triton X-155 a una razón 48,5:39:10:1,5:1,0:0,02 v/v para obtener tasas de 1/2X, 14X, 1/8X y 1/16X de la alta tasa. Los requisitos de los compuestos se basan en un volumen de aplicación de 12 mL a una tasa de 187 litros por hectárea (L/ha). Los compuestos formulados se aplicaron al material vegetal con un pulverizador de riel Mandel suspendido equipado con boquillas 8002E calibradas para suministrar 187 L/ha en una zona de aplicación de 0,503 metros cuadrados a una altura de pulverización de 43 cm (18 pulgadas) por encima de la altura del dosel vegetal promedio. Las plantas de control se pulverizaron de la misma manera con el blanco de disolvente.

Las plantas tratadas y las plantas de control se colocaron en un invernadero como se describió anteriormente y se regaron mediante sub-irrigación para evitar el lavado de los compuestos de ensayo. Después de 14 d, la condición de las plantas de ensayo en comparación con la de las plantas no tratadas se determinó visualmente y se calificó en una escala de ⁰a ^{10 0}por ciento, donde ⁰corresponde a ninguna lesión y ¹⁰⁰corresponde a la destrucción completa y se presenta como se indica en la Tabla A. Algunos de los compuestos sometidos ensayo, las tasas de aplicación empleadas, las especies de plantas sometidas a ensayo y los resultados se proporcionan en la Tabla 5.

Tabla 5. Actividad herbicida de ensayo II de post-emergencia en malas hierbas de hoja ancha clave y especies cultivos

Tabla ⁶. Actividad herbicida de ensayo II de post-emergencia en malas hierbas cespitosas y juncia clave, así como en cultivos de pasto

Ejemplo D. Evaluación de la actividad herbicida de post-emergencia en trigo y cebada

Ensayo III de post-emergencia. Las semillas de las especies de plantas de ensayo deseadas se plantaron en la mezcla de plantación Sun Gro MetroMix® 306, que típicamente tiene un pH de 6,0 a 6,8 y un contenido de materia orgánica de aproximadamente 30 por ciento, en macetas de plástico con un área de superficie de 103,2 centímetros cuadrados (cm2). Cuando fue necesario para asegurar una buena germinación y plantas sanas, se aplicó un tratamiento con fungicidas y/u otro tratamiento químico o físico. Las plantas se cultivaron durante 7-36 d en un invernadero con un fotoperíodo de aproximadamente 14 h que se mantuvo a aproximadamente 18°C durante el día y 17°C durante la noche. Los nutrientes y el agua se agregaron de manera regular y se proporcionó iluminación adicional con lámparas de de 1000 vatios halógenas suspendidas, según sea necesario. Las plantas se emplearon para el ensayo cuando alcanzaron la fase de segunda o tercera hojas verdaderas.

Se colocó una cantidad ponderada, determinada por la tasa más alta que se iba a someter a ensayo, de cada compuesto de ensayo en un vial de vidrio de 25 mL y se disolvió en 4 mL de una mezcla 97:3 v/v de acetona y DMSO para obtener soluciones de partida concentradas. Si el compuesto de ensayo no se disolvía fácilmente, la mezcla se calentó y/o se sometió a sonicación. Las soluciones de partida concentradas obtenidas se diluyeron con 20 mL de una mezcla acuosa que contenía acetona, agua, alcohol isopropílico, DMSO, producto concentrado de aceite de cultivo Agri-Dex y tensioactivo X-77 a una razón 48:39:10:1,5:1,5:0,02 v/v para obtener soluciones de pulverización que contienen las tasas de aplicación más altas. Se obtuvieron tasas de aplicación adicionales por dilución en serie de 12 mL de la solución de alta tasa en una solución que contenía 2 mL de mezcla 97:3 v/v de acetona y DMSO y 10 mL de una mezcla acuosa que contenía acetona, agua, alcohol isopropílico, DMSO, producto concentrado de aceite de cultivo Agri-Dex y tensioactivo X-77 a una razón 48:39:10:1,5:1,5:0,02 v/v para obtener tasas de 1/2X, 1/4X, 1/8X y 1/16X de la alta tasa. Los requisitos de los compuestos se basan en un volumen de aplicación de 12 mL a una tasa de 187 litros por hectárea (L/ha). Los compuestos formulados se aplicaron al material vegetal con un pulverizador de riel Mandel suspendido equipado con boquillas 8002E calibradas para suministrar 187 L/ha en un área de aplicación de 0,503 metros cuadrados a una altura de pulverización de 43 cm (18 pulgadas) por encima de la altura del dosel vegetal promedio. Las plantas de control se pulverizaron de la misma manera con el blanco de disolvente.

Las plantas tratadas y las plantas de control se colocaron en un invernadero como se describió anteriormente y se regaron mediante sub-irrigación para evitar el lavado de los compuestos de ensayo. Después de 21 d, el estado de las plantas de ensayo en comparación con el de las plantas no tratadas se determinó visualmente y se calificó en una escala de 0 a 100 por ciento, donde 0 corresponde a ninguna lesión y 100 corresponde a la destrucción completa y se presenta como se indica en la Tabla A.

Aplicando el análisis probit bien aceptado según lo descrito por J. Berkson en Journal of the American Statistical Society, 48, 565 (1953) y por D. Finney en "Probit Analysis" Cambridge University Press (1952), se puede utilizar el daño por herbicida de un compuesto específico a diferentes tasas para calcular los valores RC²⁰, RC⁵⁰, RCs⁰y RC⁹⁰, que se definen como factores de reducción del crecimiento que corresponden a la dosis eficaz de herbicida requerida para proporcionar una reducción del crecimiento de las plantas (RC) del 20%, 50%, 80% y 90%, respectivamente. Se aplicó el análisis Probit a los datos recopilados a partir de tasas de dosis múltiples de compuestos individuales utilizando los procedimientos explicados en los siguientes ejemplos. Los datos de algunas de las tasas de dosis y el análisis de todas las tasas de dosis se recogen en las siguientes tablas.

Algunos de los compuestos sometidos a ensayo, las tasas de aplicación empleadas, las especies de plantas sometidas a ensayo y los resultados se proporcionan en las Tablas 7 a 11.

Tabla 7: Actividad de compuestos herbicidas en trigo y cebada

Tabla 8: Actividad de compuestos herbicidas en trigo y cebada

Tabla 9: Actividad de compuestos herbicidas en trigo y cebada

Tabla 10: Actividad de compuestos herbicidas en trigo y cebada

Tabla 11: Actividad de compuestos herbicidas en trigo y cebada

Ejemplo E. Evaluación de la actividad herbicida de preemergencia

Ensayo III de Preemergencia. Las semillas de las especies de ensayo se plantaron en macetas cuadradas de plástico (10 cm de ancho) que contenían suelo franco arenoso. Después de la plantación, todas las macetas fueron sub-irrigadas 16 h antes de la aplicación del compuesto.

Se colocó una cantidad ponderada, determinada por la tasa más alta que se iba a someter a ensayo, de cada compuesto de ensayo en un vial de vidrio de 25 mL y se disolvió en 4 mL de una mezcla 97:3 v/v de acetona y DMSO para obtener soluciones de partida concentradas. Si el compuesto de ensayo no se disolvió fácilmente, la mezcla se calentó y/o se sometió a sonicación. Las soluciones de partida concentradas obtenidas se diluyeron con 20 mL de una mezcla acuosa que contenía agua y 0,02% p/v (peso/volumen) de Triton X-155 para obtener soluciones de pulverización que contenían las tasas de aplicación más altas. Se obtuvieron tasas de aplicación adicionales por dilución en serie de 12 mL de la solución de alta velocidad en una solución que contenía 2 mL de una mezcla 97:3 v/v de acetona y DMSO y 10 mL de una mezcla acuosa que contiene agua y 0,02% p/v (peso/volumen) de Triton X-155 para obtener tasas de 1/2X, 1/4X, 1/8X y 1/16X de la tasa alta. Los requisitos de los compuestos se basan en un volumen de aplicación de 12 mL a una tasa de 187 litros por hectárea (L/ha). Los compuestos formulados se aplicaron a la superficie del suelo con un pulverizador de riel Mandel suspendido equipado con boquillas 8002E calibradas para suministrar 187 L/ha en un área de aplicación de 0,503 metros cuadrados. Las macetas de control se pulverizaron de la misma manera con el blanco de disolvente.

Las macetas tratadas y las macetas de control se colocaron en un invernadero tal como se describió anteriormente y se regaron con irrigación superficial. Después de 21 d, se determinó visualmente el estado de las macetas de ensayo en comparación con el de las macetas no tratadas y se calificó en una escala de 0 a 100 por ciento, donde 0 corresponde a ningún efecto herbicida y 100 corresponde a la muerte de la planta o falta de emergencia de la planta en el suelo y se presenta como se indica en la tabla A.

Aplicando el análisis probit bien aceptado según lo descrito por J. Berkson en Journal of the American Statistical Society, 48, 565 (1953) y por D. Finney en "Probit Analysis" Cambridge University Press (1952), se puede utilizar la lesión por herbicida de un compuesto específico a diferentes tasas para calcular los valores de RC²⁰, RC⁵⁰, RC⁸⁰y RC⁹⁰, que se definen como factores de reducción del crecimiento que se corresponden con la dosis eficaz de herbicida requerida para proporcionar una reducción del crecimiento de las plantas (RC) de 20 por ciento, 50 por ciento, 80 por ciento y 90 por ciento, respectivamente. El análisis Probit se aplicó a los datos recopilados a partir de tasas de dosis múltiples de compuestos individuales utilizando los procedimientos explicados en los siguientes ejemplos. Los datos de algunas de las tasas de dosis y el análisis de todas las tasas de dosis se recogen en las siguientes tablas.

Algunos de los compuestos sometidos a ensayo, las tasas de aplicación empleadas, las especies de plantas sometidas a ensayo y los resultados se proporcionan en la Tabla 12.

Tabla 12: Actividad de preemergencia de compuestos herbicidas en trigo y cebada

Ejemplo F. Evaluación de la actividad herbicida de post-emergencia en arroz de siembra directa

Se plantaron semillas o núculas de las especies de plantas de ensayo deseadas en una matriz de suelo preparada mezclando un suelo franco (43 por ciento de limo, 19 por ciento de arcilla y 38 por ciento de arena, con un pH de aproximadamente 8,1 y un contenido de materia orgánica de aproximadamente 1,5 por ciento) y arena de río a una razón de 80 a 20. La matriz del suelo estaba contenida en macetas de plástico con un área de superficie de 139,7 cm2 Cuando fue necesario para asegurar una buena germinación y plantas sanas, se aplicó un tratamiento con fungicidas y/u otro tratamiento químico o físico. Las plantas se cultivaron durante 10-17 d en un invernadero con un fotoperíodo de aproximadamente 14 h que se mantuvo a aproximadamente 29°C durante el día y 26°C durante la noche. Los nutrientes y el agua se agregaron de manera regular y se proporcionó iluminación adicional con lámparas de 1000 vatios halógenas suspendidas, según sea necesario. Las plantas se emplearon para el ensayo cuando alcanzaron fase de segunda o tercera hoja verdadera.

Se colocó una cantidad ponderada, determinada por la tasa más alta que se iba a someter a ensayo, de cada compuesto de ensayo en viales de vidrio de 25 mL y se disolvió en un volumen de 97:3 v/v de acetona-DMSO para obtener soluciones de partida 12X. Si el compuesto de ensayo no se disolvía fácilmente, la mezcla se calentó y/o se sometió a sonicación. Las soluciones de partida concentradas se agregaron a las soluciones de pulverización de manera que las concentraciones finales de acetona y DMSO fueran 16,2% y 0,5%, respectivamente. Las soluciones de pulverización se diluyeron a las concentraciones finales apropiadas con la adición de 10 mL de una mezcla acuosa de producto concentrado de aceite de cultivo Agri-dex al 1,5% (v/v). Las soluciones de pulverización finales contenían producto concentrado de aceite de cultivo Agri-dex al 1,25% (v/v). Los requisitos de los compuestos se basan en un volumen de aplicación de 12 mL a una tasa de 187 l/ha. Los compuestos formulados se aplicaron al material vegetal con un pulverizador de riel Mandel suspendido equipado con boquillas 8002E calibradas para suministrar 187 L/ha sobre un área de aplicación de 0,503 metros cuadrados (m2) a una altura de pulverización de 43 cm (18 pulgadas) por encima de la altura del dosel vegetal promedio. Las plantas de control se pulverizaron de la misma manera con el blanco de disolvente.

Las plantas tratadas y las plantas de control se colocaron en un invernadero como se describió anteriormente y se regaron mediante subirrigación para evitar el lavado de los compuestos de ensayo. Después de 20-22 d, se determinó visualmente el estado de las plantas de ensayo, en comparación con el de las plantas no tratadas, y se calificó en una escala de 0 a 100 por ciento, donde 0 corresponde a ninguna lesión y 100 corresponde a la destrucción completa y se presenta como se indica en la tabla A.

Aplicando el análisis probit bien aceptado según lo descrito por J. Berkson en Journal of the American Statistical Society, 48, 565 (1953) y por D. Finney en "Probit Analysis" Cambridge University Press (1952), se puede utilizar la lesión por herbicida de un compuesto específico a diferentes tasas para calcular los valores de RC²⁰, RC⁵⁰, RCs⁰y RC⁹⁰, que se definen como factores de reducción del crecimiento que corresponden a la dosis eficaz de herbicida requerida para proporcionar una reducción del crecimiento de las plantas (RC) de 20 por ciento, 50 por ciento, 80 por ciento y 90 por ciento, respectivamente. El análisis Probit se aplicó a los datos recopilados a partir de tasas de dosis múltiples de compuestos individuales utilizando los procedimientos explicados en los siguientes ejemplos. Los datos de algunas de las tasas de dosis y el análisis de todas las tasas de dosis se recogen en las siguientes tablas.

Algunas de las tasas y proporciones de aplicación empleadas, las especies de plantas sometidas a ensayo y los resultados se proporcionan en la Tabla 13.

Tabla 13: Actividad de compuestos herbicidas en arroz de siembra directa

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I):

en donde

X es N o CY; en donde Y es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C3, haloalquilo Ci-C3, alcoxi Ci-C3, haloalcoxi Ci-C3, alquil(Ci-C3)tio, o haloalquil(Ci-C3)tio;

R1 es OR1', en donde R1' es H, alquilo C¹-C⁸, o arilalquilo C⁷-C¹⁰;

R2 es F, Cl, Br, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, haloalquinilo C2-C4, alco C⁴, haloalcoxi C¹-C⁴, alquil(Ci-C⁴)tio, haloalquil(Ci-C⁴)tio, amino, alquil(Ci-C⁴)amino, haloalquil(C²-C⁴)amino, formilo, (alquil Ci-C³)carbonilo, (haloalquil Ci-C³)carbonilo, ciano o un grupo de fórmula-CR17= CR18-SiR19R20R21, en donde

R17 es hidrógeno, F, o CI; R18 es hidrógeno, F, Cl, alquilo C¹-C⁴, o haloalquilo C¹-C⁴; y R19, R20y R21 son cada uno independientemente alquilo C¹-C¹⁰, cicloalquilo C³-C⁶, haloalquilo C¹-C¹⁰, halocicloalquilo C³-C⁶, fenilo, fenilo sustituido, alcoxi C¹-C¹⁰, u OH;

R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, haloalquenilo

C3-C6, alquinilo C3-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, formilo, (alquil C1-C3)carbonilo, (haloalquil C1-C³)carbonilo, (alcoxi Ci-C6)carbonilo, (alquil Ci-C6)carbamilo, (alquil Ci-C6)sulfonilo, tri(alquil Ci-C6)sililo, di(alquil Ci-C6)fosfonilo, o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 5 o ⁶miembros, o R3 y R4 en conjunto representan = CR3'R4', donde R3' y R4' son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C¹-C⁶, alquenilo C³-C⁶, alquinilo C³-C⁶, alcoxi C¹-C⁶, o (alquil Ci-C6)amino, o R3' y R4' átomo de carbono al que están unidos forman un anillo saturado de 5- o ⁶- miembros;

Ar es Ar2, Ar3, Ar4, Ar5 o Ar⁶:

en donde

X²es H, F, Br, I, etinilo, haloetinilo, CH³, CFH², CF²H, CF³, OCF²H, OCF³, CN, CONH², CO²H, o NO²;

X³es H, F, Br, I, etinilo, haloetinilo, CH³, CFH², CF²H, CF³, OCF²H, OCF³, CN, CONH², CO²H, o NO²;

en donde

a) cuando Ar es

en ese caso X es N, CH, CF, CCl o CCH³;

con las condiciones de que:

i) R²no es Cl, cuando X es N;

ii) X²no es Br, I o CF³, cuando R²es OCH³y X es CF; y b) cuando Ar es

en ese caso X es N, CH o CF;

con las condiciones de que:

i) R2 no es Cl, cuando X es N;

ii) X3 no es CH3, cuando R2 es OCH3 y X es N;

iii) X3 no es H, F o CH3, cuando R2 es Cl y X es CH; iv) X³no es Br o I, cuando R2 es OCH³y X es CF; y

c) cuando Ar es

en ese caso X es N, CH o CF;

con las condiciones de que:

i) R2 no es Cl, cuando X es N;

ii) X²no es F, cuando R2 es Cl y X es CH;

iii) X²no es Br, I o CF³, cuando R2 es OCH³y X es CF; d) cuando Ares

en ese caso X es N, CH o CF;

con la condición de que

i) X³no es CH³, cuando R2 es Cl y X es N;

ii) X³no es Br o I, cuando X es CF y R2 es OCH³; y e) cuando Ar es

en ese caso X es N, CH o CF;

o un N-óxido o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista agrícola.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Ar es Ar2 y X²es preferiblemente H, Br, I, etinilo, CH3, CF²H, CF³, OCF²H, o CN.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Ar es Ar3 y X³es preferiblemente H, Br, I, etinilo, OCF²H, CN o NO².

4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Ar es Ar4 y X²es preferiblemente H, F, Br, I, etinilo, CH³, CF³, OCF²H, o CN.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Ar es Ar5 y X³es preferiblemente H, F, Br, I, CH3, CF²H, CF3, OCF²H, o CN.

⁶. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Ar es Ar⁶y X²es preferiblemente Br o I.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R¹es OR1'.

⁸. El compuesto de la reivindicación 1, en donde X es N.

9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde X es CY.

10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R²es F, Cl, Br, haloalquenilo C²-C4, alcoxi Ci-C4, haloalcoxi Ci-C4, alquil(C¹-C⁴)tio, o (haloalquil C¹-C⁴)tio.

11. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R³y R⁴son hidrogeno.

12. El compuesto de la reivindicación 1 o un N-óxido o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista agrícola, en donde el compuesto es:

13. Una composición herbicida que comprende el compuesto de la reivindicación 1 o un N-óxido o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista agrícola, y un coadyuvante o portador aceptable desde el punto de vista agrícola, que comprende preferiblemente adicionalmente al menos al menos un compuesto herbicida adicional y/o un agente protector.

14. Un método para controlar la vegetación no deseable, que comprende aplicar el compuesto de la reivindicación 1, o la composición de la reivindicación 13.