ES2959637T3 - 4-Amino-6-(heterocíclico)picolinatos y 6-amino-2-(heterocíclico)pirimidin-4-carboxilatos y su uso como herbicidas - Google Patents

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Abstract

Los nuevos ácidos 4-amino-6-(heterocíclico)picolínicos y sus derivados y los 6-amino-2-(heterocíclicos)pirimidina-4-carboxilatos y sus derivados son útiles para controlar la vegetación indeseable. La aparición de vegetación indeseable, por ejemplo, malezas, es un problema constante que afecta a los agricultores en cultivos, pastos y otros entornos. Las malezas compiten con los cultivos e impactan negativamente el rendimiento de los cultivos. El uso de herbicidas químicos es una herramienta importante para controlar la vegetación indeseable. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
4-Amino-6-(heterocíclico)picolinatos y 6-amino-2-(heterocíclico)pirimidin-4-carboxilatos y su uso como herbicidas Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de EE. UU. Serie No. 61/790.391 presentada el 15 de marzo de 2013.
Campo
La invención se refiere a compuestos y composiciones herbicidas, y a métodos para controlar vegetación no deseable. Antecedentes
La presencia de vegetación no deseable, p. ej., malas hierbas, es un problema constante al que se enfrentan los agricultores en cultivos, pastos, y otros entornos. Las malas hierbas compiten con los cultivos y producen un impacto negativo en el rendimiento de los cultivos. El uso de herbicidas químicos es una herramienta importante para controlar la vegetación no deseable.
Sigue existiendo la necesidad de nuevos herbicidas químicos que ofrezcan un espectro más amplio de control de malas hierbas, selectividad, daño mínimo a los cultivos, estabilidad de almacenamiento, facilidad de manejo, mayor actividad contra las malas hierbas y/o un medio para abordar la tolerancia a los herbicidas que se desarrolla con respecto a los herbicidas actualmente en uso.
Los 6-aril-4-aminopicolinatos y su uso como herbicidas se describen, por ejemplo, en los documentos WO 03/011853 A1 y WO 2012/080187 A1.
Sumario de la invención
Se proporcionan aquí compuestos de Fórmula (I):
en la que
X es N o CY, en el que Y es hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<3>, haloalquilo C<1>-C<3>, alcoxi C<1>-C<3>, haloalcoxi C<1>-C<3>, alcoxi C<1>-C<3>, alquil C1-C3tio, o haloalquil C1-C3tio;
R1 es OR1' o NRr Rr , en el que R1' es hidrógeno, alquilo C<1>-C<8>, o arilalquilo C<7>-C<10>, y R1” y Rr son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<12>, alquenilo C<3>-C<12>, o alquinilo C<3>-C<12>;
R2 es halógeno, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, alquenilo C<2>-C<4>, haloalquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, haloalcoxi C<1>-C<4>, alquil C1-C4tio, haloalquil C1-C4tio, amino, alquil C1-C4amino, haloalquil C2-C4amino, formilo, alquilo C1-C3carbonilo, haloalquil C1-C3carbonilo, ciano, o un grupo de la fórmula -CR17=CR18-SiR19R20R21, en la que R17 es hidrógeno, F, o Cl; R18 es hidrógeno, F, Cl, alquilo C<1>-C<4>, o haloalquilo C<1>-C<4>; y R19, R20, y R21 son independientemente alquilo C<1>-C<10>, cicloalquilo C<3>-C<6>, fenilo, fenilo sustituido, alcoxi C<1>-C<10>, o OH;
R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<3>-C<6>, haloalquenilo C<3>-C6, alquinilo C<3>-C<6>, formilo, alquil C1-C3carbonilo, haloalquil C1-C3carbonilo, alcoxi C<1>-C<6>carbonilo, alquil C<1>-C6carbamilo, alquil C<1>-C<6>sulfonilo, trialquil C<1>-C<6>sililo, dialquil C<1>-C<6>fosfonilo, o R3 y R4, tomados junto con N, es un anillo de 5 o 6 miembros saturado o insaturado, o R3 y R4, tomados juntos, representan =CR3'(R4'), en el que R3' y R4' son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<3>-C<6>, alquinilo C<3>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>o alquil C<1>-C<6>amino, o, R3' y R4', tomados junto con =C, representan un anillo saturado de 5 o 6 miembros;
A es uno de los grupos Ar1 a Ar6, AR9 a Ar 18, o Ar21 a Ar28:
R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<3>, haloalcoxi C<1>-C<3>, alquil Ci-C3tio, haloalquil C1-C3tio, alquil C1-C4amino, o haloalquil C2-C4amino.
R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<3>, haloalcoxi C<1>-C<3>, alquil C1-C3tio, haloalquil C1-C3tio, alquil C1-C4amino, o haloalquil C2-C4amino;
R6' es hidrógeno o halógeno;
R6” es hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, ciclopropilo, halociclopropilo, alquenilo C<2>-C<4>, haloalquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, alcoxi C<1>-C<3>, haloalcoxi C<1>-C<3>, alquil C1-C3tio, haloalquil C1-C3tio, amino, alquil C1-C4amino, haloalquil C2-C4amino, CN o NO<2>;
R7 y R7' son independientemente halógeno, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, o alcoxi C<1>-C<3>;
R8 y R8' son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, o alcoxi C<1>-C<3>;
R9, R9', R9” y R9" son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, o alcoxi C<1>-C<3>;
R10 es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<3>-C<6>, haloalquenilo C<3>-C<6>, alquinilo C<3>-C<6>, alquil C1-C3carbonilo, haloalquil C1-C3carbonilo, o trialquil C<1>-C<6>sililo;
m, cuando está presente, es 0, 1, o 2; y
n, cuando está presente, es 0, 1, o 2;
o un N-óxido o una sal agrícolamente aceptable del mismo;
con la condición de que A no sea
También se proporcionan métodos para controlar la vegetación indeseable, que comprenden aplicar un compuesto de Fórmula (I) o un N-óxido o una sal agrícolamente aceptable del mismo.
Descripción detallada
Definiciones
Como se usa aquí, herbicida e ingrediente activo herbicida significa un compuesto que controla la vegetación no deseable cuando se aplica en una cantidad apropiada.
Como se usa aquí, el control de o controlar la vegetación no deseable significa eliminar o prevenir la vegetación, o causar algún otro efecto que modifique adversamente la vegetación, p. ej., desviaciones del crecimiento o desarrollo natural, regulación, desecación, retraso, y similares.
Como se usa aquí, una cantidad eficaz como herbicida o que controla la vegetación es una cantidad de ingrediente activo herbicida cuya aplicación controla la vegetación no deseable relevante.
Como se usa aquí, aplicar un herbicida o composición herbicida significa administrarlo directamente a la vegetación diana o al lugar del mismo o al área en la que se desea el control de la vegetación no deseable. Métodos de aplicación incluyen, pero no se limitan al contacto antes del brote con el suelo o agua, al contacto después del brote con la vegetación indeseable o la zona adyacente a la vegetación indeseable.
Como se usa aquí, las plantas y la vegetación incluyen, pero no se limitan a, semillas latentes, semillas germinantes, plántulas emergentes, plantas que emergen de propágulos vegetativos, vegetación inmadura, y vegetación establecida.
Tal como se utiliza en esta memoria, sales y ésteres agrícolamente aceptables se refieren a sales y ésteres que exhiben actividad herbicida, o que son o pueden convertirse en plantas, agua o suelo en el herbicida de referencia. Los ejemplos de ésteres agrícolamente aceptables son aquellos que se hidrolizan o se pueden hidrolizar, oxidar, metabolizar o convertir de otro modo, p. ej., en plantas, agua o suelo, en el ácido carboxílico correspondiente que, dependiendo del pH, puede estar en forma disociada o no.
Las sales adecuadas incluyen aquellas derivadas de metales alcalinos o alcalino-térreos, y aquellas derivadas de amoniaco y aminas. Los cationes preferidos incluyen cationes de sodio, potasio, magnesio y amonio de la fórmula:
R13R14R15R16N+
en la que R13, R14, R15 y R16, cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo C<1>-C<12>, alquenilo C<3>-C<12>o alquinilo C<3>-C<12>, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, alcoxi C<1>-C<4>, grupos alquil(C1-C4)tio o fenilo, siempre que R13, R14, R15 y R16 sean estéricamente compatibles. Además, dos cualesquiera R13, R14, R15 y R16 pueden representar juntos un resto difuncional alifático que contiene uno a doce átomos de carbono y hasta dos átomos de oxígeno o azufre. Las sales de los compuestos de Fórmula (I) se pueden preparar mediante tratamiento de compuestos de Fórmula (I) con un hidróxido de metal, tal como hidróxido de sodio, con una amina, tal como amoniaco, trimetilamina, dietanolamina, 2-metiltiopropilamina, bisalilamina, 2-butoxietilamina, morfolina, ciclododecilamina, o bencilamina, o con un hidróxido de tetraalquilamonio, tal como hidróxido de tetrametilamonio o hidróxido de colina. Las sales de amina son a menudo formas preferidas de los compuestos de Fórmula (I) debido a que son solubles en agua y se prestan para la preparación de composiciones herbicidas de base acuosa deseables.
Los compuestos de la Fórmula (I) incluyen N-óxidos. Los N-óxidos de piridina pueden obtenerse por oxidación de las piridinas correspondientes. Métodos de oxidación adecuados se describen, por ejemplo, en Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos en química orgánica], volúmenes expandidos y posteriores a la 4a edición, volumen E 7b, pág. 565 f.
Como se usa aquí, a menos que se especifique lo contrario, acilo se refiere a formilo, alquil(C1-C3)carbonilo y haloalquil(C<1>-C3)carbonilo. Acilo C<1>-C<6>se refiere a formilo, alquil(C<1>-Cs)carbonilo y haloalquil(C<1>-Cs)carbonilo (el grupo contiene un total de 1 a 6 átomos de carbono).
Como se usa aquí, alquilo se refiere a radicales hidrocarbonados saturados, de cadena lineal o ramificada saturada. A menos que se especifique lo contrario, se desean grupos alquilo C<1>-C<10>. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo, 1-metil-etilo, butilo, 1 -metil-propilo, 2-metil-propilo, 1,1 -dimetil-etilo, pentilo, 1 -metil-butilo, 2-metilbutilo, 3-metil-butilo, 2,2-dimetil-propilo, 1 -etil-propilo, hexilo, 1,1 -dimetil-propilo, 1,2-dimetil-propilo, 1 -metil-pentilo, 2-metil-pentilo, 3-metil-pentilo, 4-metil-pentilo, 1,1 -dimetil-butilo, 1,2-dimetil-butilo, 1,3-dimetil-butilo, 2,2-dimetil-butilo, 2,3-dimetil-butilo, 3,3-dimetil-butilo, 1 -etil-butilo, 2-etil-butilo, 1,1,2-trimetil-propilo, 1,2,2-trimetil-propilo, 1 -etil-1 -metilpropilo, y 1 -etil-2-metil-propilo.
Como se usa aquí, "haloalquilo" se refiere a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada, en el que en estos grupos los átomos de hidrógeno pueden estar parcial o totalmente sustituidos por átomos de halógeno. A menos que se especifique lo contrario, se desean grupos C<1>-C<8>. Ejemplos incluyen clorometilo, bromometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1-cloroetilo, 1-bromoetilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoroetilo y 1,1,1 -trifluoroprop-2-ilo.
Como se usa aquí, alquenilo se refiere a radicales hidrocarbonados insaturados, de cadena lineal o ramificados, que contienen un doble enlace. A menos que se especifique lo contrario, se desea alquenilo C<2>-C<8>. Los grupos alquenilo pueden contener más de un enlace insaturado. Ejemplos incluyen etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metiletenilo, 1butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1 -metil-1 -butenilo, 2-metil-1-butenilo, 3-metilo-1-butenilo, 1 -metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1, 1 -dimetil-2-propenilo, 1,2-dimetil-1 -propenilo, 1,2-dimetil-2-propenilo, 1 -etil-1 -propenilo, 1 -etil-2-propenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-1-pentenilo, 2-metil-1-pentenilo, 3-metil-1-pentenilo, 4-metil-1-pentenilo, 1-metil-2- pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 3-metil-3- pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 1,1-dimetil-2-butenilo, 1, 1 -dimetil-3-butenilo, 1,2-dimetil-1 -butenilo, 1,2-dimetil-2-butenilo, 1,2-dimetil-3-butenilo, 1,3-dimetil-1-butenilo, 1,3-dimetil-2-butenilo, 1,3-dimetil-3-butenilo, 2,2-dimetil-3-butenilo, 2,3-dimetil-1 -butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2,3-dimetil-3-butenilo, 3,3-dimetil-1 -butenilo, 3,3-dimetil-2-butenilo, 1 -etil-1 -butenilo, 1 -etil-2-butenilo, 1 -etil-3-butenilo, 2-etil-1-butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1,1,2-trimetil-2-propenilo, 1 -etil-1 -metil-2-propenilo, 1-etil-2-metil-1-propenilo y 1-etil-2-metil-2-propenilo. Vinilo se refiere a un grupo que tiene la estructura -CH=CH<2>; 1-propenilo se refiere a un grupo con la estructura -CH=CH-CH<3>; y 2-propenilo se refiere a un grupo con la estructura -CH<2>-CH=CH<2>
Como se usa aquí, alquinilo representa radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que contienen un enlace triple. A menos que se especifique lo contrario, se desean grupos alquinilo C<2>-C<8>. Los grupos alquinilo pueden contener más de un enlace insaturado. Ejemplos incluyen alquinilo C<2>-C<6>, tales como etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo (o propargilo), 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 -metil-2-propinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 3-metil-1 -butinilo, 1-metil-2-butinilo, 1 -metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 1,1 -dimetil-2-propinilo, 1 -etil-2-propinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 3-metil-1 -pentinilo, 4-metil-1 -pentinilo, 1 -metil-2-pentinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1 -metil-3-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 1 -metil-4-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 3-metil-4-pentinilo, 1,1 -dimetil-2-butinilo, 1, 1 -dimetil-3-butinilo, 1,2-dimetil-3-butinilo, 2,2-dimetil-3-butinilo, 3,3-dimetil-1 -butinilo, 1 -etil-2-butinilo, 1 -etil-3-buiynilo, 2-etil-3-butinilo y 1 -etil-1 -metil-2-propinilo.
Como se usa aquí, alcoxi se refiere a un grupo de la fórmula R-O-, en la que R es alquilo como se definió anteriormente. A menos que se especifique lo contrario, se desean grupos alcoxi en los que R es un grupo alquilo C<1>-C<8>. Ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, 1-metil-etoxi, butoxi, 1-metil-propoxi, 2-metil-propoxi, 1,1-dimetil-etoxi, pentoxi, 1-metilbutiloxi, 2-metil-butoxi, 3-metil-butoxi, 2,2-dimetil-propoxi, 1-etil-propoxi, hexoxi, 1,1-dimetil-propoxi, 1,2-dimetil-propoxi, 1-metil-pentoxi, 2-metil-pentoxi, 3-metil-pentoxi, 4-metil-pentoxi, 1,1-dimetil-butoxi, 1,2-dimetil-butoxi, 1,3-dimetil-butoxi, 2,2-dimetil-butoxi, 2,3-dimetil-butoxi, 3,3-dimetil-butoxi, 1-etil-butoxi, 2-etilbutoxi, 1,1,2-trimetil-propoxi, 1,2,2-trimetil-propoxi, 1 -etil-1 -metil-propoxi y 1 -etil-2-metil-propoxi.
Como se usa aquí, haloalcoxi se refiere a un grupo de la fórmula R-O-, en el que R es haloalquilo como se definió anteriormente. A menos que se especifique lo contrario, se desean grupos haloalcoxi en los que R es un grupo alquilo C<1>-C8. Ejemplos incluyen clorometoxi, bromometoxi, diclorometoxi, triclorometoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorofluorometoxi, diclorofluorometoxi, clorodifluorometoxi, 1-cloroetoxi, 1-bromoetoxi, 1-fluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2-cloro-2-fluoroetoxi, 2-cloro-2-difluoroetoxi, 2,2-dicloro-2-fluoroetoxi, 2,2,2-tricloroetoxi, pentafluoroetoxi y 1,1,1 -trifluoroprop-2-oxi.
Como se usa aquí, alquiltio se refiere a un grupo de la fórmula R-S- en la que R es alquilo como se definió anteriormente. A menos que se especifique lo contrario, se desean grupos alquiltio en los que R es un grupo alquilo C<1>-C<8>. Los ejemplos incluyen metiltio, etiltio, propiltio, 1 -metiletiltio, butiltio, 1 -metil-propiltio, 2-metilpropiltio, 1, 1 -dimetiletiltio, pentiltio, 1-metilbutiltio, 2-metilbutiltio, 3-metilbutiltio, 2,2-dimetilpropiltio, 1 -etilpropiltio, hexiltio, 1, 1 -dimetilpropiltio, 1,2-dimetilpropiltio, 1 -metilpentiltio, 2-metilpentiltio, 3-metilpentiltio, 4-metil-pentiltio, 1,1 -dimetilbutiltio, 1,2-dimetil-butiltio, 1,3-dimetilbutiltio, 2,2-dimetilbutiltio, 2,3-dimetilbutiltio, 3,3-dimetilbutiltio, 1 -etilbutiltio, 2-etilbutiltio, 1,1,2-trimetilpropiltio, 1,2,2-trimetilpropiltio, 1 -etil-1 -metilpropiltio, y 1 -etil-2-metilpropiltio.
Como se usa aquí, haloalquiltio se refiere a un grupo alquiltio como se definió anteriormente en el que los átomos de carbono están parcial o totalmente sustituidos por átomos de halógeno. A menos que se especifique lo contrario, se desean grupos haloalquiltio en los que R es un grupo alquilo C<1>-C<8>. Ejemplos incluyen clorometiltio, bromometiltio, diclorometiltio, triclorometiltio, fluorometiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, clorofluorometiltio, diclorofluorometiltio, clorodifluorometiltio, 1 -cloroetiltio, 1-bromoetiltio, 1 -fluoroetiltio, 2-fluoroetiltio, 2,2-difluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio, 2-cloro-2-fluoroetiltio, 2-cloro-2-difluoroetiltio, 2,2-dicloro-2-fluoroetiltio, 2,2,2-tricloroetiltio, pentafluoroetiltio y 1,1,1-trifluoroprop-2-iltio.
Como se usa aquí, arilo, así como términos derivados tales como ariloxi, se refiere a un grupo fenilo, indanilo o naftilo, siendo fenilo el preferido. El término "heteroarilo", así como los términos derivados, tales como "heteroariloxi", se refieren a un anillo aromático de 5 o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos, a saber, N, O o S; estos anillos heteroaromáticos pueden condensarse con otros sistemas aromáticos. Los sustituyentes arilo o heteroarilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, alquilo C<1>-C6, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, acilo C<1>-C<6>, alquil(C<1>-C<6>)tio, alquil(C<1>-C6)sulfinilo, alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo, alcoxicarbonilo C<1>-C<6>, carbamoilo C<1>-C<6>, hidroxicarbonilo, alquil(C<1>-C<6>)carbonilo, aminocarbonilo, alquil(C<1>-C<6>)aminocarbonilo, dialquil(C<1>-C<6>)aminocarbonilo, siempre que los sustituyentes sean estéricamente compatibles y se cumplan las reglas de enlace químico y energía de deformación. Sustituyentes preferidos incluyen halógeno, alquilo C<1>-C<2>y haloalquilo C<1>-C<2>.
Como se usa aquí, alquilcarbonilo se refiere a un grupo alquilo unido a un grupo carbonilo. Alquil(Ci-C<3>)carbonilo y haloalquil(Ci-C3)carbonilo se refieren a grupos en los que un grupo alquilo C<1>-C<3>está unido a un grupo carbonilo (el grupo contiene un total de 2 a 4 átomos de carbono).
Como se usa aquí, alcoxicarbonilo se refiere a un grupo de la fórmula
en la que R es alquilo.
Como se usa aquí, arilalquilo se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo. Arilalquilo C<7>-C<10>se refiere a un grupo en el que el número total de átomos de carbono en el grupo es 7 a 10.
Como se usa aquí, alquilamino se refiere a un grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo, que pueden ser iguales o diferentes.
Como se usa aquí, haloalquilamino se refiere a un grupo alquilamino en el que los átomos de carbono de alquilo están parcial o totalmente sustituidos con átomos de halógeno.
Como se usa aquí, alquil(C<1>-C<6>)aminocarbonilo se refiere a un grupo de la fórmula RNHC(O)- en la que R es alquilo C<1>-C6, y dialquil(C<1>-C<6>)aminocarbonilo se refiere a un grupo de la fórmula R<2>NC(O)-, en la que cada R es independientemente alquilo C<1>-C<6>.
Como se usa aquí, alquilcarbamilo se refiere a un grupo carbamilo sustituido en el nitrógeno con un grupo alquilo. Como se usa aquí, alquilsulfonilo se refiere a un grupo de la fórmula
en la que R es alquilo.
Como se usa aquí, carbamilo (también denominado carbamoilo y aminocarbonilo) se refiere a un grupo de la fórmula
Como se usa aquí, dialquilfosfonilo se refiere a un grupo de la fórmula
011
— P1-O R
OR
en la que R es independientemente alquilo en cada aparición.
Como se usa aquí, trialquil(C<1>-C<6>)sililo se refiere a un grupo de la fórmula -SiR3 en la que cada R es independientemente un grupo alquilo C<1>-C<6>(el grupo contiene un total de 3 a 18 átomos de carbono).
Como se usa aquí, Me se refiere a un grupo metilo; OMe se refiere a un grupo metoxi; i-Pr se refiere a un grupo isopropilo. Tal como se utiliza en esta memoria, el término "halógeno" que incluye términos derivados tales como "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
Como se usa aquí, las plantas y la vegetación incluyen, pero no se limitan a, semillas germinantes, plántulas emergentes, plantas que emergen de propágulos vegetativos, vegetación inmadura y vegetación establecida.
Compuestos de fórmula (i)
La invención proporciona compuestos de Fórmula (I) como se define anteriormente, y N-óxidos y sales agrícolamente aceptables de los mismos.
En algunas realizaciones, el compuesto es el ácido carboxílico o un éster o sal agrícolamente aceptable. En algunas realizaciones, el compuesto es el ácido carboxílico o su éster metílico.
En algunas realizaciones, compuestos de Fórmula (I):
en la que
X es N o CY, en el que Y es hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<3>, haloalquilo C<1>-C<3>, alcoxi C<1>-C<3>, haloalcoxi C<1>-C<3>, alcoxi C<1>-C<3>, alquil C<1>-C<3>tio, o haloalquil C<1>-C<3>tio;
R1 es OR1' o NRr Rr , en el que R1' es hidrógeno, alquilo C<1>-C<8>, o arilalquilo C<7>-C<10>, y R1” y Rr son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<12>, alquenilo C<3>-C<12>, o alquinilo C<3>-C<12>;
R2 es halógeno, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, alquenilo C<2>-C<4>, haloalquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, haloalcoxi C<1>-C<4>, alquil C1-C4tio, haloalquil C1-C4tio, amino, alquil C1-C4amino, haloalquil C2-C4amino, formilo, alquilo C1-C3carbonilo, haloalquil C1-C3carbonilo, ciano, o un grupo de la fórmula -CR17=CR18-SiR19R20R21, en la que R17 es hidrógeno, F, o Cl; R18 es hidrógeno, F, Cl, alquilo C<1>-C<4>, o haloalquilo C<1>-C<4>; y R19, R20, y R21 son independientemente alquilo C<1>-C<10>, cicloalquilo C<3>-C<6>, fenilo, fenilo sustituido, alcoxi C<1>-C<10>, o OH;
R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<3>-C<6>, haloalquenilo C<3>-C6, alquinilo C<3>-C<6>, formilo, alquil C1-C3carbonilo, haloalquil CrC3carbonilo, alcoxi C<1>-C<6>carbonilo, alquil C<1>-C6carbamilo, alquil C<1>-C<6>sulfonilo, trialquil C<1>-C6sililo, dialquil CrC6fosfonilo, o R3 y R4, tomados junto con N, es un anillo de 5 o 6 miembros saturado, o R3 y R4, tomados juntos, representan =CR3'(R4'), en el que R3' y R4' son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<3>-C<6>, alquinilo C<3>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>o alquil CrC6amino, o, R3' y R4', tomados junto con =C, representan un anillo saturado de 5 o 6 miembros;
A es uno de los grupos Ar1 a Ar6, Ar9 a Ar 18, o Ar21 a Ar24:
R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<3>, haloalcoxi C<1>-C<3>, alquil Ci-C3tio, haloalquil C1-C3tio, alquil C1-C4amino, o haloalquil C2-C4amino.
R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<3>, haloalcoxi C<1>-C<3>, alquil C1-C3tio, haloalquil C1-C3tio, alquil C1-C4amino, o haloalquil C2-C4amino;
R6' es hidrógeno o halógeno;
R6” es hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, ciclopropilo, halociclopropilo, alquenilo C<2>-C<4>, haloalquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, alcoxi C<1>-C<3>, haloalcoxi C<1>-C<3>, alquil C1-C3tio, haloalquil C1-C3tio, amino, alquil C1-C4amino, haloalquil C2-C4amino, CN o NO<2>;
R7 y R7' son independientemente halógeno, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, o alcoxi C<1>-C<3>;
R8 y R8' son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, o alcoxi C<1>-C<3>;
R9, R9', R9” y R9" son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, o alcoxi C<1>-C<3>; R10 es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<3>-C<6>, haloalquenilo C<3>-C<6>, alquinilo C<3>-C<6>, formilo, alquil C1-C3carbonilo, haloalquil C1-C3carbonilo, o trialquil C<1>-C<6>sililo;
m, cuando está presente, es 0, 1, o 2; y
n, cuando está presente, es 0, 1, o 2;
o un N-óxido o una sal agrícolamente aceptable del mismo;
con la condición de que A no sea
En algunas realizaciones, m, cuando está presente, es 0 o 1; y n, cuando está presente, es 0 o 1. En ciertas realizaciones, m, cuando está presente, es 0; y n, cuando está presente, es 0. En ciertas realizaciones, m, cuando está presente, es 1;
y n, cuando está presente, es 1.
En algunas realizaciones, R1 es OR1', en el que R1' es hidrógeno, alquilo C<1>-C<8>, o arilalquilo C<7>-C<10>.
En algunas realizaciones, R2 es halógeno, alquenilo C<2>-C<4>, haloalquenilo C<2>-C<4>, o alcoxi C<1>-C<4>. En algunas realizaciones, R2 es halógeno, alquenilo C<2>-C<4>, o alcoxi C<1>-C<4>. En algunas realizaciones, R2 es Cl, OMe, vinilo, o 1 -propenilo. En algunas realizaciones, R2 es Cl. En algunas realizaciones, R2 es OMe. En algunas realizaciones, R2 es vinilo o 1 -propenilo.
En algunas realizaciones, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<3>-C<6>, haloalquenilo C<3>-C<6>, alquinilo C<3>-C<6>, formilo, alquil C1-C3carbonilo, haloalquil C1-C3carbonilo, alcoxi C<1>-C<6>carbonilo, alquil C<1>-C<6>carbamilo, o R3 y R4, tomados juntos, representan =CR3'(R4'), en el que R3' y R4' son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<3>-C<6>, alquinilo C<3>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, o alquil C<1>-C<6>amino. En algunas realizaciones, R3 y independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<3>-C<6>, haloalquenilo C<3>-C<6>, formilo, alquil C<1>-C3carbonilo, haloalquil C<1>-C<3>carbonilo, o R3 y R4, tomados juntos, representan =CR3'(R4'), en el que R3' y R4' son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, o alquil C<1>-C<6>amino. En algunas realizaciones, al menos uno de R3 y R4 son hidrógeno. En algunas realizaciones, R3 y R4 son ambos hidrógeno.
En algunas realizaciones, X es N, CH, o CF. En algunas realizaciones, X es N. En algunas realizaciones, X es CH. En algunas realizaciones, X es CF.
En algunas realizaciones: Ar es Ar1, Ar3, Ar4, Ar9, Ar10, Ar13, Ar15, Ar16, Ar21, Ar22, Ar25, o Ar27.
En algunas realizaciones: Ar es Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, Ar6, Ar15, Ar16, Ar17, Ar18, Ar25, Ar26, Ar27, o Ar28.
En algunas realizaciones: Ar es Ar1, Ar3, Ar9, Ar10, Ar13, Ar15, Ar16, Ar21, o Ar22.
En algunas realizaciones: Ar es Ar2, Ar4, Ar5, Ar6, Ar11, Ar12, Ar14, Ar17, Ar18, Ar23, Ar24, Ar26, o Ar28
En algunas realizaciones: Ar es Ar2, Ar5, Ar6, Ar11, Ar12, Ar14, Ar17, Ar18, Ar23, o Ar24.
En algunas realizaciones: Ar es Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, o Ar6.
En algunas realizaciones: Ar es Ar15, Ar16, Ar17, o Ar18.
En algunas realizaciones, R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<3>, o haloalcoxi C<1>-C<3>, alquil C1-C3tio, o haloalquil C1-C3tio.
En algunas realizaciones, R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, o alcoxi C<1>-C<3>. En algunas realizaciones, R5 es hidrógeno o F. En algunas realizaciones, R5 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R5 es F.
En algunas realizaciones, R6 es hidrógeno o halógeno. En algunas realizaciones, R6 es hidrógeno o F. En algunas realizaciones, R6 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R6 es F.
En algunas realizaciones, R6’ es hidrógeno o halógeno. En algunas realizaciones, R6' es hidrógeno o F. En algunas realizaciones, R6' es hidrógeno. En algunas realizaciones, R6’ es F.
En algunas realizaciones, R6’’ es hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, ciclopropilo, alquinilo C<2>-C<4>, CN, o NO<2>. En algunas realizaciones, R6' es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C<1>-C<4>, o ciclopropilo. En algunas realizaciones, R6" es hidrógeno o halógeno. En algunas realizaciones, R6" es hidrógeno o haloalquilo C<1>-C<4>. En algunas realizaciones, R6" es CN. En algunas realizaciones, R6" es NO<2>.
En algunas realizaciones:
R2 es halógeno, alquenilo C<2>-C<4>, haloalquenilo C<2>-C<4>, o alcoxi C<1>-C<4>;
R3 y R4 son ambos hidrógeno; y
X es N, CH o CF.
En algunas realizaciones:
R2 es halógeno, alquenilo C<2>-C<4>, o alcoxi C<1>-C<4>;
R3 y R4 son ambos hidrógeno; y
X es N, CH, o CF;
Ar es Ar1, Ar3, Ar9, Ar10, Ar13, Ar15, Ar16, Ar21, o Ar22;
R5 es hidrógeno o F;
R6 es hidrógeno o F;
R6’ es hidrógeno;
R8, R8', R9, R9', R9", y R9", si es aplicable al grupo Ar relevante, son independientemente hidrógeno o flúor, y R7, R7', si es aplicable al grupo Ar relevante, son flúor.
En algunas realizaciones:
R2 es halógeno, alquenilo C<2>-C<4>, o alcoxi C<1>-C<4>;
R3 y R4 son ambos hidrógeno; y
X es N, CH, o CF;
Ar es Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, Ar6, Ar9, Ar10, Ar11, Ar12, Ar15, Ar16, Ar25, Ar26, Ar27, o Ar28.
R5 es hidrógeno o F;
R6 es hidrógeno o F;
R6’ es hidrógeno;
R8, R8', R9, R9', R9", y R9", si es aplicable al grupo Ar relevante, son independientemente hidrógeno o flúor, y R7, R7', si es aplicable al grupo Ar relevante, son flúor.
En algunas realizaciones:
R2 es cloro, metoxi, vinilo, o 1 -propenilo;
R3 y R4 son hidrógeno; y
X es N, CH, o CF.
En algunas realizaciones:
R2 es cloro;
R3 y R4 son hidrógeno; y
X es N, CH, o CF.
En algunas realizaciones:
R2 es metoxi;
R3 y R4 son hidrógeno; y
X es N, CH, o CF.
En algunas realizaciones:
R2 es vinilo o 1 -propenilo;
R3 y R4 son hidrógeno; y
X es N, CH, o CF.
En algunas realizaciones:
R2 es cloro, metoxi, vinilo, o 1 -propenilo;
R3 y R4 son hidrógeno; y
X es N.
En algunas realizaciones:
R2 es cloro;
R3 y R4 son hidrógeno; y
X es CH.
En algunas realizaciones:
R2 es cloro, metoxi, vinilo, o 1 -propenilo;
R3 y R4 son hidrógeno; y
X es CF.
Compuestos ejemplares
La siguiente Tabla 1 describe ejemplos de compuestos de la Fórmula (I) en la que
R1 es OR1';
R3 y R4 son hidrógeno; y
R1', R2, X, Ar, m, R5, R6, R6', R6", R7, y R7', R8, R8', y R10 son una de las siguientes combinaciones:
Tabla 1
Métodos de preparación de los compuestos
A continuación se proporcionan los procedimientos ejemplares para sintetizar los compuestos de Fórmula (I).
Los ácidos 4-amino-6-(heterocíclicos) picolínicos de Fórmula (I) se pueden preparar de varias maneras. Como se representa en el Esquema I, los 4-amino-6-cloropicolinatos de Fórmula (II) pueden convertirse en los 4-amino-6-sustituidopicolinatos de Fórmula (III), en la que Ar es como se define aquí, a través del acoplamiento de Suzuki con un ácido o éster borónico, en presencia de una base, tal como fluoruro de potasio, y un catalizador, tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio(II), en una mezcla de disolvente prótico, polar, tal como acetonitrilo-agua, a una temperatura, tal como 110°C, p. ej., en un reactor de microondas (reacciónai).Los 4-amino-6-sustituido-picolinatos de Fórmula (III) se pueden transformar en los 5-yodo-4-amino-6-sustituido-picolinatos de Fórmula (IV) a través de reacción con reactivos de yodación, tales como ácido peryódico y yodo, en un disolvente prótico, polar, tal como alcohol metílico (reacciónbi).El acoplamiento de Stille de los 5-yodo-4-amino-6-sustituido-picolinatos de Fórmula (IV) con un estannano, tal como tetrametilestaño, en presencia de un catalizador, tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio-(II), en un disolvente no reactivo, tal como 1,2-dicloroetano, a una temperatura, tal como 120-130°C, p. ej., en un reactor de microondas, proporciona 5-(sustituido)-4-amino-6-sustituido-picolinatos de Fórmula (I-A), en la que Z<1>es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquenilo y alquiltio (reacciónci).
Alternativamente, los 4-amino-6-cloropicolinatos de Fórmula (II) se pueden transformar en los 5-yodo-4-amino-6-cloropicolinatos de Fórmula (V) a través de reacción con reactivos de yodación, tales como ácido peryódico y yodo, en un disolvente prótico, polar, tal como alcohol metílico (reacciónb2).El acoplamiento de Stille de los 5-yodo-4-amino-6-cloropicolinatos de Fórmula (V) con un estannano, tal como tetrametilestaño, en presencia de un catalizador, tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio-(II), en un disolvente no reactivo, tal como 1,2-dicloroetano, a una temperatura, tal como 120-130°C, p. ej., en un reactor de microondas, proporciona 5-(sustituido)-4-amino-6-cloropicolinatos de Fórmula (VI), en la que Z<1>es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquenilo y alquiltio (reacciónc2).Los 5-sustituido-4-amino-6-cloropicolinatos de Fórmula (VI) pueden convertirse en los 5-sustituido-4-amino-6-sustituido-picolinatos de Fórmula (I-A), en la que Ar es como se define aquí, a través del acoplamiento de Suzuki con un ácido o éster borónico, en presencia de una base, tal como fluoruro de potasio, y un catalizador, tal como dicloruro de b¡s(tr¡fenilfosf¡na)-palad¡o(II), en una mezcla de disolvente prótico, polar, tal como acetonitrilo-agua, a una temperatura, tal como 110°C, p. ej., en un reactor de microondas (reacciónas).
Como se muestra en el Esquema II, el 4,5,6-tricloropicolinato de Fórmula (VII) se puede convertir en el correspondiente éster isopropílico de Fórmula (VIII), a través de una reacción con alcohol isopropílico y ácido sulfúrico concentrado, por ejemplo a temperatura de reflujo en condiciones de Dean-Stark (reacción d). El éster isopropílico de Fórmula (VIII) se puede hacer reaccionar con una fuente de iones fluoruro, tal como fluoruro de cesio, en un disolvente aprótico, polar, tal como dimetilsulfóxido (DMSO), a una temperatura, tal como 80°C, en condiciones de Dean-Stark, para proporcionar el 4.5.6- trifluoropicolinato de isopropilo de Fórmula (IX) (reacción e). El 4,5,6-trifluoropicolinato de isopropilo de Fórmula (IX) puede aminarse con una fuente de nitrógeno, tal como amoníaco, en un disolvente aprótico, polar, tal como DMSO, para producir un 4-amino-5,6-difluoropicolinato de Fórmula (X) (reacciónf).El sustituyente fluoro en la posición 6 del 4-amino-5.6- difluoropicolinato de Fórmula (X) puede intercambiarse con un sustituyente cloro por tratamiento con una fuente de cloruro, tal como cloruro de hidrógeno, por ejemplo en dioxano, en un reactor Parr, a una temperatura, tal como 100°C, para producir un 4-amino-5-fluoro-6-cloro-picolinato de Fórmula (XI) (reacción g). El 4-amino-5-fluoro-6-cloropicolinato de Fórmula (XI) puede transesterificarse al correspondiente éster metílico de Fórmula (XII) por reacción con isopropóxido de titanio (IV) en alcohol metílico a temperatura de reflujo (reacción h).
Como se muestra en el Esquema III, el 4-amino-5-fluoro-6-cloropicolinato de Fórmula (XII) se puede transformar en el 3-yodo-4-amino-5-fluoro-6-cloropicolinato de Fórmula (XIII) a través de reacción con reactivos de yodación, tales como ácido peryódico y yodo, en un disolvente prótico, polar, tal como alcohol metílico (reacciónbá).El acoplamiento de Stille de los 3- yodo-4-amino-5-fluoro-6-cloropicolinatos de Fórmula (XIII) con un estannano, tal como tr¡but¡l(v¡nil)estannano, en presencia de un catalizador, tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio(II), en un disolvente no reactivo, tal como 1,2-dicloroetano, a una temperatura, tal como 120-130°C, por ejemplo en un reactor de microondas, proporciona 3-(sustituido)-4- amino-5-fluoro-6-cloropicolinatos de Fórmula (XIV), en la que R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquenilo y alquiltio (reaccióncá).Alternativamente, los 3-yodo-4-amino-5-fluoro-6-cloropicolinatos de Fórmula (XIII) se pueden tratar con carbonato de cesio y una cantidad catalítica de yoduro de cobre(I) y 1,10-fenantrolina en presencia de un disolvente prótico, polar, tal como alcohol metílico, a una temperatura, tal como 65°C, para proporcionar un ácido 3-(sustituido)-4-amino-5-fluoro-6-cloropicolínico de Fórmula (XIV), en la que R2 es alcoxi o haloalcoxi (reacciónii),que se puede esterificar a los ásteres metílicos, por ejemplo por tratamiento con cloruro de hidrógeno (gas) y alcohol metílico a 50°C (reacciónji).Los 3-(sustituidos)-4-amino-5-fluoro-6-cloropicolinatos de Fórmula (XIV) pueden convertirse en los 4-amino-6-sustituidopicolinatos de Fórmula (I-B), en la que Ar es como se define aquí, a través del acoplamiento de Suzuki con un ácido o áster borónico, en presencia de una base, tal como fluoruro de potasio, y un catalizador, tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio(II), en una mezcla de disolvente prótico, polar, tal como acetonitrilo-agua, a una temperatura, tal como 110°C, por ejemplo en un reactor de microondas (reacciónaá).
Alternativamente, los 4-amino-5-fluoro-6-cloropicolinatos de Fórmula (XII) se pueden convertir en los 4-amino-5-fluoro-6-sustituido-picolinatos de Fórmula (XV), en la que Ar es como se define aquí, a través del acoplamiento de Suzuki con un ácido o áster borónico, en presencia de una base, tal como fluoruro de potasio, y un catalizador, tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio(II), en una mezcla de disolvente prótico, polar, tal como acetonitrilo-agua, a una temperatura, tal como 110°C, por ejemplo en un reactor de microondas (reaccióna4).Los 4-amino-5-fluoro-6-sustituido-picolinatos de Fórmula (XV) se pueden transformar en los 3-yodo-4-amino-5-fluoro-6-sustituido-picolinatos de Fórmula (XVI) a través de reacción con reactivos de yodación, tales como ácido peryódico y yodo, en un disolvente prótico, polar, tal como alcohol metílico (reacción ¿<4>). El acoplamiento de Stille de los 3-yodo-4-amino-5-fluoro-6-sustituido-picolinatos de Fórmula (XVI) con un estannano, tal como tributil(vinil)estannano, en presencia de un catalizador, tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio(II), en un disolvente no reactivo, tal como 1,2-dicloroetano, a una temperatura, tal como 120-130°C, por ejemplo en un reactor de microondas, proporciona 3-(sustituido)-4-amino-5-fluoro-6-sustituido-picolinatos de Fórmula (I-B), en la que R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquenilo y alquiltio (reacciónc4).Alternativamente, los 3-yodo-4-amino-5-fluoro-6-sustituido-picolinatos de Fórmula (XVI) pueden tratarse con carbonato de cesio y una cantidad catalítica tanto de yoduro de cobre(I) como de 1,10-fenantrolina en presencia de un disolvente prótico, polar, tal como alcohol metílico, a una temperatura, tal como 65°C, para proporcionar un ácido 3-(sustituido)-4-amino-5-fluoro-6-sustituido-picolínico de Fórmula (I-B), en la que R2 es alcoxi o haloalcoxi (reacciónÍ2),que se puede esterificar a los ásteres metílicos, por ejemplo por tratamiento con cloruro de hidrógeno (gas) y alcohol metílico, a una temperatura, tal como 50°C (reacción j2).
Como se representa en el Esquema IV, los 4-acetamido-6-(trimetilestannil)picolinatos de Fórmula (XVII) se pueden convertir en los 4-acetamido-6-sustituido-picolinatos de Fórmula (XVIII), en la que Ar es como se define aquí, mediante acoplamiento de Stille a través de un bromuro de arilo o yoduro de arilo, en presencia de un catalizador, tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio(II), en un disolvente, tal como 1,2-dicloroetano, por ejemplo a temperatura de reflujo (reacción k). Los 4-amino-6-sustituido-picolinatos de Fórmula (I-C), en la que Ar es como se define aquí, se pueden sintetizar a partir de 4-acetamido-6-sustituido-picolinatos de Fórmula (XVIII) mediante métodos de desprotección estándar, tal como ácido clorhídrico gaseoso en metanol (reacción /).
Como se representa en el Esquema V, la 2,4-d¡cloro-5-metox¡pir¡m¡d¡na (XIX) se puede transformar en 2,4-dicloro-5-metoxi-6-vinilpirimidina (XX) med¡ante una reacc¡ón con bromuro de v¡n¡lmagnes¡o, en un d¡solvente aprót¡co polar, como tetrah¡drofurano (reacción m). La 2,4-dicloro-5-metox¡-6-v¡n¡lp¡r¡m¡dina (XX) se puede transformar en 2,6-dicloro-5-metoxipirimidina-4-carboxaldehído (XXI) mediante tratamiento con ozono, por ejemplo en una mezcla de disolventes de diclorometano:metanol (reacción n). El 2,6-dicloro-5-metox¡p¡rim¡d¡n-4-carboxaldehído (XXI) se puede transformar en 2,6-dicloro-5-metox¡p¡r¡m¡din-4-carbox¡lato de metilo (XXII) mediante tratamiento con bromo, por ejemplo en una mezcla de disolventes de metanol:agua (reacción o). El 2,6-dicloro-5-metox¡p¡r¡m¡din-4-carbox¡lato de metilo (XXII) se puede transformar en 6-amino-2-cloro-5-metox¡p¡r¡m¡din-4-carbox¡lato de metilo (XXIII) mediante tratamiento con amoniaco (por ejemplo, 2 equivalentes) en un disolvente, tal como DMSO (reacción p). Finalmente, los 6-amino-2-sustituido-5-metoxipirimidin-4-carboxilatos de Fórmula (I-D), en la que Ar es como se define aquí, se pueden preparar mediante acoplamiento de Suzuki con un ácido o éster borónico, con 6-amino-2-cloro-5-metox¡p¡r¡m¡dina-4-carbox¡lato (XXIII), en presencia de una base, tal como fluoruro de potasio, y un catalizador, tal como dicloruro de bis(tr¡fen¡lfosfina)-palad¡o(II), en una mezcla de disolventes próticos polares, tal como acetonitrilo-agua, a una temperatura, tal como 110°C, por ejemplo en un reactor de microondas (reacción as).
Los compuestos de Fórmulas I-A, I-B, I-C, y I-D obtenidos por cualquiera de estos procedimientos, pueden recuperarse por medios convencionales y purificarse por procedimientos convencionales, tales como por recristalización o cromatografía. Los compuestos de Fórmula (I) se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmulas I-A, I-B, I-C e I-D usando métodos estándar bien conocidos en la técnica.
Composiciones y métodos
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados aquí se emplean en mezclas que contienen una cantidad eficaz como herbicida del compuesto junto con al menos un coadyuvante o portador aceptable desde el punto de vista agrícola. Los coadyuvantes o portadores ilustrativos incluyen aquellos que no son fitotóxicos o significativamente fitotóxicos para cultivos valiosos, p. ej., a las concentraciones empleadas en la aplicación de las composiciones para el control selectivo de malas hierbas en presencia de cultivos, y/o no reaccionan o reaccionan significativamente químicamente con los compuestos proporcionados aquí u otros ingredientes de la composición. Tales mezclas pueden diseñarse para aplicarse directamente a las malas hierbas o su lugar, o pueden ser concentrados o formulaciones que se diluyen con portadores y coadyuvantes adicionales antes de la aplicación. Pueden ser sólidos, tales como, por ejemplo, polvos, gránulos, gránulos dispersables en agua, o polvos humectables, o líquidos, tales como concentrados, disoluciones o suspensiones emulsionables. También pueden proporcionarse como una premezcla o mezclarse en tanque.
Los coadyuvantes y portadores agrícolas adecuados que son útiles para preparar las mezclas herbicidas de la descripción son bien conocidos por los expertos en la técnica. Algunos de estos coadyuvantes incluyen, pero no se limitan a, concentrado de aceite de cultivo (aceite mineral (85%) emulsionantes (15%)); etoxilato de nonilfenol; sal de bencilcocoalquildimetilamonio cuaternario; combinación de hidrocarburo de petróleo, ésteres alquílicos, ácido orgánico, y tensioactivo aniónico; alquil(C9-Cn)poliglicósido; etoxilado de alcohol fosfatado; etoxilato de alcohol primario natural (C<12>-C<16>); copolímero de bloques de EO-PO de di-sec-butilfenol; polisiloxano con protección terminal de metilo; etoxilato de nonilfenol urea nitrato de amonio; aceite de semilla metilado emulsionado; etoxilato (8EO) de alcohol tridecílico (sintético); etoxilato (15 OE) de amina de sebo; dioleato-99 de PEG(400).
Los vehículos líquidos que pueden emplearse incluyen agua y disolventes orgánicos. Los disolventes orgánicos usados típicamente incluyen, pero no se limitan a, fracciones de petróleo o hidrocarburos tales como aceite mineral, disolventes aromáticos, aceites parafínicos y similares; aceites vegetales tales como aceite de soja, aceite de colza, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de semilla de girasol, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de linaza, aceite de palma, aceite de cacahuete, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de tung y similares; ésteres de los aceites vegetales anteriores; ésteres de monoalcoholes o polialcoholes dihidroxilados, trihidroxilados, u otros polialcoholes inferiores (que contienen 4-6 hidroxilos), tales como estearato de 2-etilhexilo, oleato de n-butilo, miristato de isopropilo, dioleato de propilenglicol, succinato de di-octilo, adipato de di-butilo, ftalato de di-octilo y similares; ésteres de ácidos mono-, di- y policarboxílicos y similares. Los disolventes orgánicos específicos incluyen tolueno, xileno, nafta de petróleo, aceite de cultivo, acetona, metil etil cetona, ciclohexanona, tricloroetileno, percloroetileno, acetato de etilo, acetato de amilo, acetato de butilo, éter monometílico de propilenglicol y éter monometílico de dietilenglicol, alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol isopropílico, alcohol amílico, etilenglicol, propilenglicol, glicerina, N-metil-2-pirrolidinona,N,N-dimetilalquilamidas, dimetilsulfóxido, fertilizantes líquidos, y similares. En algunas realizaciones, el agua es el portador para la dilución de los productos concentrados.
Los portadores sólidos adecuados incluyen talco, arcilla pirofilita, sílice, arcilla atapulgita, arcilla de caolín, kieselguhr, tiza, tierra de diatomeas, cal, carbonato de calcio, arcilla bentonita, tierra de Fuller, vainas de semilla de algodón, harina de trigo, harina de soja, piedra pómez, harina de madera, harina de cáscara de nuez, lignina, y similares.
En algunas realizaciones, se utilizan uno o más agentes tensioactivos en las composiciones de la presente descripción. Tales agentes tensioactivos se emplean, en algunas realizaciones, tanto en composiciones sólidas como líquidas, p. ej., aquellas diseñadas para ser diluidas con portador antes de la aplicación. Los agentes tensioactivos pueden tener carácter aniónico, catiónico o no iónico y pueden emplearse como agentes emulsionantes, agentes humectantes, agentes de suspensión o con otros fines. Los tensioactivos usados convencionalmente en la técnica de la formulación y que también pueden usarse en las presentes formulaciones se describen,entre otros,en McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual, MC Publishing Corp., Ridgewood, Nueva Jersey, 1998, y en Encyclopedia of Surfactants, Vol. I-III, Chemical Publishing Co., New York, 1980-81. Los agentes tensioactivos típicos incluyen sales de alquil sulfatos, tales como laurilsulfato de dietanolamonio; sales de alquilarilsulfonato, tales como dodecilbencenosulfonato de calcio; productos de adición de alquilfenol-óxido de alquileno, tales como etoxilato de nonilfenol-C-<18>; productos de adición de alcohol-óxido de alquileno, tales como etoxilato de alcohol tridecílico-C<16>; jabones, tales como estearato de sodio; sales alquilnaftalenosulfonato, tales como dibutilnaftalenosulfonato de sodio; ésteres dialquílicos de sales de sulfosuccinato, tales como di(2-etilhexil)sulfosuccinato de sodio; ésteres de sorbitol, tales como oleato de sorbitol; aminas cuaternarias, tales como cloruro de lauril trimetilamonio; ésteres de polietilenglicol de ácidos grasos, tales como estearato de polietilenglicol; copolímeros de bloques de óxido de etileno y óxido de propileno; sales de ésteres de mono- y dialquilfosfato; aceites vegetales o de semillas, tales como aceite de soja, aceite de colza/cánola, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de girasol, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de semilla de lino, aceite de palma, aceite de cacahuete, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de tung y similares; y ésteres de los aceites vegetales anteriores, p. ej., ésteres metílicos.
A menudo, algunos de estos materiales, tales como los aceites vegetales o de semillas y sus ésteres, se pueden utilizar indistintamente como coadyuvante agrícola, como portador líquido o como agente tensioactivo.
Otros coadyuvantes usados comúnmente en composiciones agrícolas incluyen agentes compatibilizantes, agentes antiespumantes, agentes secuestrantes, agentes neutralizantes y amortiguadores, inhibidores de la corrosión, colorantes, odorantes, agentes de propagación, auxiliares de la penetración, agentes adherentes, agentes dispersantes, agentes espesantes, depresores del punto de congelación, agentes antimicrobianos, y similares. Las composiciones también pueden contener otros componentes compatibles, por ejemplo, otros herbicidas, reguladores del crecimiento vegetal, fungicidas, insecticidas y similares, y pueden formularse con fertilizantes líquidos o vehículos fertilizantes sólidos en partículas tales como nitrato de amonio, urea y similares.
La concentración de los ingredientes activos en las composiciones herbicidas de esta descripción es generalmente de alrededor de 0,001 a alrededor de 98 por ciento en peso. Con frecuencia se emplean concentraciones de alrededor de 0,01 a alrededor de 90 por ciento en peso. En composiciones diseñadas para ser empleadas como productos concentrados, el ingrediente activo está generalmente presente en una concentración de alrededor de 5 a alrededor de 98 por ciento en peso, preferiblemente alrededor de 10 a alrededor de 90 por ciento en peso. Tales composiciones se diluyen típicamente con un portador inerte, tal como agua, antes de la aplicación. Las composiciones diluidas usualmente aplicadas a las malas hierbas o al lugar de las malas hierbas generalmente contienen alrededor de 0,0001 a alrededor de 1 por ciento en peso de ingrediente activo, y preferiblemente contienen alrededor de 0,001 a alrededor de 0,05 por ciento en peso.
Las presentes composiciones se pueden aplicar a las malas hierbas o su lugar mediante el uso de espolvoreadores, pulverizadores y aplicadores de gránulos terrestres o aéreos convencionales, por adición al agua de riego o de inundación, y por otros medios convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones descritos aquí se aplican como una aplicación post emergencia, aplicación pre-emergencia, aplicación en agua a arrozales inundados o masas de agua (p. ej., estanques, lagos y arroyos), o aplicación con efecto de quemado.
En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones proporcionados aquí se utilizan para controlar malas hierbas en cultivos, incluyendo, pero no limitados a, cítricos, manzanos, caucho, aceite, palma, silvicultura, arroz de siembra directa, de siembra en agua y trasplantado, trigo, cebada, avena, centeno, sorgo, maíz/maíz dulce, pastos, praderas, pastizales, tierras de barbecho, césped, huertos de árboles y vides, cultivos acuáticos o en hileras, así como en entornos sin cultivos, p. ej., manejo de la vegetación industrial (MVI) o servidumbre de paso. En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones se usan para controlar plantas leñosas, malas hierbas de hoja ancha y cespitosa, o juncias.
En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones proporcionados aquí se utilizan para controlar la vegetación no deseable en el arroz. En ciertas realizaciones, la vegetación no deseable esBrachiaria platyphylla(Groseb.) Nash (pasto bandera, BRAPP),Digitaria sanguinalis(L.) Scop. (pata de gallina, DIGSA),Echinochloa crus-galli(L.) P. Beauv. (cerreig, ECHCG),Echinochloa colonum(L.) LINK (arrocillo silvestre, ECHCO),Echinochloa oryzoides(Ard.) Fritsch (pasto de agua temprano, ECHOR),Echinochloa oryzicola(Vasinger) Vasinger (pasto de agua tardío, ECHPH),Ischaemum rugosumSalisb. (paja rugosa, ISCRU),Leptochloa chinensis(L.) Nees (cola china, LEFCH),Leptochloa fascicularis(Lam.) Gris (cola americana, LEFFA),Leptochloa panicoides(Presl.) Hitchc. (cola amazónica, LEFPA),Panicum dichotomiflorum(L.) Michx. (falso maíz, PANDI),Paspalum dilatatumPoir. (heno leñoso, PASDI),Cyperus difformisL. (juncia de agua, CYPDI),Cyperus esculentusL. (chufa, CYPES),Cyperus iriaL. (juncia de los arrozales, CYPIR),CyperusrotundusL. (juncia real, CYPRO), especies deEleocharis(ELOSS),Fimbristylis miliacea(L.) Vahl (fimbristilois menor, FIMMI),Schoenoplectus juncoidesRoxb. (espadaña japonesa, SCPJU),Schoenoplectus maritimusL. (cirpo marino, SCPMA),Schoenoplectus mucronatusL. (junco de laguna, SCPMU), especies deAeschynomene,(jointvetch, AESSS),Alternanteraphiloxeroides(Mart.) Griseb. (lagunilla, ALRPH),Alisma plantago-aquaticaL. (plantago de agua común, ALSPA), especies deAmaranthus,(verdulagas y amarantos, AMASS),Ammannia coccineaRottb. (amania, AMMCO),Eclipta alba(L.) Hassk. (falsa margarita americana, ECLAL),Heterantera limosa(SW.) Willd./Vahl (cucharilla, HETLI),Heterantera reniformisR. & P. (buche de gallina, HETRE),Ipomoea hederacea(L.) Jacq. (dondiego de día trepador, IPOHE),Lindernia dubia(L.) Pennell (falsa pimpinela, LIDDU),Monochoria korsakowiiRegel & Maack (monochoria, MOOKA),Monochoria vaginalis(Burm. F.) C. Presl ex Kuhth (monochoria, MOOVA),Murdannia nudiflora(L.) Brenan (cangrejillo, MUDNU),Polygonum pensilovanicumL. (polígono de Pennsilvania, POLPY),Polygonum persicariaL. (polígono pejiguera, POLPE),Polygonum hydropiperoidesMichx. (hierba inteligente suave, POLHP),Rotala indica(Willd.) Koehne (rotala enana, ROTIN),Sagittariasp., (punta de flecha, SAGSS),Sesbania exaltata(Raf.) Cory/Rydb. Ex Hill (cáñamo colorado, SEBEX), oSphenoclea zeiloanicaGaertn. (correhuela de los caminos, SPDZE).
En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones proporcionados aquí se utilizan para controlar la vegetación no deseable en cereales. En ciertas realizaciones, la vegetación no deseable esAlopecurus myosuroidesHuds. (cola de zorra, ALOMY),Apera spica-venti(L.) Beauv. (pasto de invierno, APESV),Avena fatuaL.(avena loca, AVEFA),Bromus tectorumL. (arabueyes BROTE),Lolium multiflorumLam. (vallico italiano, LOLMU),Phalaris minorRetz. (alfarín, PHAMI),Poa annuaL. (pastito de invierno, POAAN),Setaria pumila(Poir.) Roemer & J.A. Schultes (almorejo, SETLU),Setaria viridis(L.) Beauv. (almorejo verde, SETVI),Cirsium arvense(L.) Scop. (cardo cundidor, CIRAR),Galium aparineL. (amor de hortelano, GALAP),Kochia scoparia(L.) Schrad. (Kochia, KCHSC),Lamium purpureumL. (ortiga muerta, LAMPU),Matricaria recutitaL. (manzanilla silvestre, MATCH),Matricaria matricarioides(Less.) Porter (manzanilla suave, MATMT),Papaver rhoeasL. (amapola común, PAPRH),Polygonum convolvulusL. (enredadera del trigo, POLCO),Salsola tragusL. (barrilla, SASKR),Stellaría media(L.) Vill. (pamplina común, STEME),Veronica PersicaPoir. (verónica, VERPE),Viola arvensisMurr. (pensamiento silvestre, VIOAR), oViola tricolorL. (violeta silvestre, VIOTR).
En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones proporcionados aquí se utilizan para controlar la vegetación no deseable en el prado y el pasto. En ciertas realizaciones, la vegetación no deseable esAmbrosia artemisiifoliaL. (ambrosía común, AMBEL),Cassia obtusifolia(casia falcada, CASOB),Centaurea maculosaauct. no Lam. (centaurea moteada, CENMA),Cirsium arvense(L.) Scop. (cardo cundidor, CIRAR),Convolvulus arvensisL. (correhuela, CONAR),Euphorbia esulaL. (lechetrezna frondosa, EPHES),Lactuca serriolaL./Tom. (lechuga silvestre, LACSE),Plantago lanceolataL. (llantén menor, PLALA),Rumex obtusifoliusL. (acedera, RUMOB),Sida spinosaL. (sida espinosa, SIDSP),Sinapis arvensisL. (mostaza silvestre, SINAR),Sonchus arvensisL. (cerraja, SONAR),Solidagosp. (vara de oro, SOOSS),Taraxacum officinaleG.H. Weber ex Wiggers (diente de león, TAROF),Trifolium repensL. (trébol blanco, TRFRE), oUrtica dioicaL. (ortiga común, URTDI).
En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones proporcionados aquí se utilizan para controlar la vegetación no deseable encontrada en cultivos en hileras. En ciertas realizaciones, la vegetación no deseable esAlopecurus myosuroidesHuds. (cola de zorra, ALOMY),Avena fatuaL. (avena loca, AVEFA),Brachiaria platyphylla(Groseb.) Nash (pasto bandera, BRAPP),Digitaria sanguinalis(L.) Scop. (pata de gallina, DIGSA),Echinochloa crus-galli(L.) P. Beauv. (cerreig, ECHCG),Echinochloa colonum(L.) Enlace (arrocillo silvestre, ECHCO),Lolium multiflorumLam. (vallico italiano, LOLMU),Panicum dichotomiflorumMichx. (falso maíz, PANDI),Panicum miliaceumL. (mijo común, PANMI),Setaria faberiHerrm. (almorejo gigante, SETFA),Setaria viridis(L.) Beauv. (almorejo verde, SETVI),Sorgo halepense(L.) Pers. (cañota, SORHA),Sorgo bicolor(L.) Moench ssp.Arundinaceum(sorgoe, SORVU),Cyperus esculentusL. (chufa, CYPES),Cyperus rotundusL. (juncia real, CYPRO),Abutilon teophrastiMedik (verbasco, ABUTH),Amaranthussp. (verdulagas y amarantos, AMASS),Ambrosia ArtemisiifoliaL. (ambrosía común, AMBEL),Ambrosia psilostachyaD.C. (ambrosía occidental, AMBPS),Ambrosia trifidaL. (ambrosía gigante, AMBTR),Asclepias syriacaL. (algodoncillo común, ASCSY),Chenopodium albumL. (cenizo, CHEAL),Cirsium arvense(L.) Scop. (cardo cundidor, CIRAR),Commelina benghalensisL. (cornelina, COMBE),Datura stramoniumL. (estramonio, DATST),Daucus carotaL. (zanahoria salvaje, DAUCA),Euphorbia heterophyllaL. (flor de Pascua silvestre, EPHHL),Erigeron bonariensisL. (rama negra, ERIBO),Erigeron canadensisL. (erigeron canadiense, ERICA),Heliantus annuusL. (girasol común, HELAN),Jacquemontia tamnifolia(L.) Griseb. (dondiego de flores pequeñas, IAQTA),Ipomoea hederacea(L.) Jacq. (dondiego de día trepador, IPOHE),Ipomoea lacunosaL. (dondiego de día blanco, IPOLA),Lactuca serriolaL./Tom. (lechuga silvestre, LACSE),Portulaca oleraceaL. (verdulaga, POROL),Sida spinosaL. (sida espinosa, SIDSP),Sinapis arvensisL. (mostaza silvestre, SINAR),Solanum ptychantumDunal (belladona oriental, SOLPT), oXantium strumariumL. (cadillo común, XANST).
En algunas realizaciones, las tasas de aplicación de alrededor de 1 a alrededor de 4.000 gramos/hectárea (g/ha) se emplean en operaciones post-emergencia. En algunas realizaciones, se emplean tasas de alrededor de 1 a alrededor de 4.000 g/ha en operaciones pre-emergencia.
En algunas realizaciones, los compuestos, composiciones y métodos proporcionados aquí se usan junto con uno o más herbicidas diferentes para controlar una variedad más amplia de vegetación no deseable. Cuando se usan junto con otros herbicidas, los compuestos actualmente reivindicados pueden formularse con el otro herbicida o herbicidas, mezclarse en el tanque con el otro herbicida o herbicidas, o aplicarse secuencialmente con el otro herbicida o herbicidas. Algunos de los herbicidas que se pueden emplear junto con los compuestos de la presente descripción incluyen: 4-CPA, 4-CPB, 4-CPP, 2,4-D, sal de colina de 2,4-D, ésteres y aminas de 2,4-D, 2,4-DB, 3,4-DA, 3,4-DB, 2,4-DEB, 2,4-DEP, 3,4-DP, 2,3,6-TBA, 2,4,5-T, 2,4,5-TB, acetoclor, acifluorfen, aclonifen, acroleína, alaclor, allidoclor, aloxidim, alcohol alílico, alorac, ametridiona, ametrin, amibuzin, amicarbazona, amidosulfuron, aminociclopiraclor, aminopiralid, amiprofos-metilo, amitrol, sulfamato de amonio, anilofos, anisuron, asulam, atraton, atrazina, azafenidina, azimsulfuron, aziprotrina, barban, BCPC, beflubutamid, benazolin, bencarbazona, benfluralin, benfuresato, bensukfuron-metilo, bensulida, bentiocarb, bentazonsodio, benzadox, benzfendizona, benzipram, benzobiciclon, benzofenap, benzofluor, benzoilprop, benztiazuron, biciclopirona, bifenox, bilanafos, bispiribac-sodio, bórax, bromacilo, bromobonilo, bromobutida, bromofenoxima, bromoxinil, brompirazon, butaclor, butafenacilo, butamifos, butenaclor, butidazol, butiuron, butralin, butroxidim, buturon, butilato, ácido cacodílico, cafenstrol, clorato cálcico,calcio cianamida, cambendiclor, carbasulam, carbetamida, carboxazola, clorprocarb, carfentrazona-etilo, CDEA, CEPC, clometoxifen, cloramben, cloranocril, clorazifop, clorazina, clorbromuron, clorbufam, cloreturon, clorfenac, clorfenprop, clorflurazol, clorflurenol, cloridazon, clorimuron, clornitrofen, cloropon, clorotoluron, cloroxuron, cloroxinil, clorprofam, clorsulfuron, clortal, clortiamid, cinidon-etilo, cinmetilin, cinosulfuron, cisanilida, cletodim, cliodinato, clodinafop-propargilo, clofop, clomazona, clomeprop, cloprop, cloproxidim, clopiralid, cloransulam-metilo, CMA, sulfato de cobre, CPMF, CPPC, credazina, cresol, cumiluron, cianatrin, cianazina, cicloato, ciclosulfamuron, cicloxidim, cicluron, cihalofop-butilo, ciperquat, ciprazina, ciprazol, cipromid, daimuron, dalapon, dazomet, delaclor, desmedifam, desmetrin, di-alato, dicamba, diclobenil, dicloralurea, diclormato, diclorprop, diclorprop-P, diclofop, diclosulam, dietamquat, dietatil, difenopenteno, difenoxuron, difenzoquat, diflufenican, diflufenzopir, dimefuron, dimepiperato, dimetaclor, dimetametrin, dimetenamida, dimetenamida-P, dimexano, dimidazon, dinitramina, dinofenato, dinoprop, dinosam, dinoseb, dinoterb, difenamid, dipropetrin, diquat, disul, ditiopir, diuron, DMPA, DNOC, DSMA, EBEP, eglinazina, endotal, epronaz, EPTC, erbon, esprocarb, etalfluralin, etbenzamida, etametsulfuron, etidimuron, etiolato, etobenzamid, etobenzamid, etofumesato, etoxifeno, etoxisulfuron, etinofen, etnipromid, etobenzanid, EXD, fenasulam, fenoprop, fenoxaprop, fenoxaprop-P-etilo, fenozaprop-P-etilo isoxadifen-etilo, fenoxasulfona, fenteracol, fentiaprop, fentrazamida, fenuron, sufato ferrico, flamprop, framprop-M, flazasulfuron, florasulam, fluazifop, fluazifop-P-butilo, fluazolato, flucarbazona, flucetosulfuron, flucloralin, flufenacet, flufenican, flufenpir-etilo, flumetsulam, flumezin, flumiclorac-pentilo, flumioxazin, flumipropin, fluometuron, fluorodifen, fluoroglicofen, fluoromidina, fluoronitrofen, fluotiuron, flupoxam, flupropacil, flupropanato, flupirsulfuron, fluridona, flurocloridona, fluroxipir, flurtamone, flutiacet, fomesafen, foramsulfuron, fosamina, furiloxifen, glufosinato, glufosinatoamonio, glifosato, halosafen, halosulfuron-metilo, haloxidina, haloxifop-metilo, haloxifop-P-metilo, halauxifen-metilo, hexacloroacetona, hexaflurato, hexazinona, imazametabenz, imazamox, imazapic, imazapir, imazaquin, imazetapir, imazosulfuron, indanofan, indaziflam, yodobonil, yodometano, yodosulfuron, iofensulfuron, ioxinil, ipazina, ipfencarbazona, iprimidam, isocarbamid, isocil, isometiozin, isonoruron, isopolinato, isopropalin, isoproturon, isouron, isoxaben, isoxaclortol, isoxaflutol, isoxapirifop, karbutilato, ketospiradox, lactofen, lenacilo, linuron, ésteres y aminas de MAA, MAMA, MCPA, MCPA-tioetilo, Mc Pb , mecoprop, mecoprop-P, medinoterb, mefenacet, mefluidida, mesoprazina, mesosulfuron, mesotriona, metam, metamifop, metamitron, metazaclor, metazosulfuron, metflurazon, metabenztiazuron, metapropalin, metazol, metiobencarb, metiozolin, metiuron, metometon, metoprotrina, bromida de metilo, isotiocianato de metilo, metildimron, metobenzuron, metobromuron, metolaclor, metosulam, metoxuron, metribuzina, metsulfuron, molinato, monalida, monisouron, ácido monocloroacetico, monolinuron, monuron, morfamquat, MSMA, naproanilida, napropamida, napropamida-M, naptalam, neburon, nicosulfuron, nipiraclofen, nitralin, nitrofen, nitrofluorfen, norflurazon, noruron, OCH, orbencarb, orto-diclorobenceno, ortosulfamuron, orizalina, oxadiargilo, oxadiazon, oxapirazon, oxasulfuron, oxaziclomefona, oxifluorfen, paraflufen-etilo, parafluron, paraquat, pebulato, ácido pelargonico, pendimetalin, penoxsulam, pentaclorofenol, pentanoclor, pentoxazona, perfluidona, petoxamida, fenisofam, fenmedifam, fenmedifm-etilo, fenobenzuron, acetato fenilmercurio, picloram, picolinafen, pinoxaden, piperofos, arsenito potásico, azida de potasio, cianato potásico, pretilaclor, primisulfuron-metilo, prociazina, prodiamina, profluazol, profluralin, profoxidim, proglinazina, prohexadiona-calcio, prometon, prometrin, propaclor, propanil, propaquizafop, propazina, profam, propisoclor, propoxicarbazona, propirisulfuron, propizamida, prosulfalin, prosulfocarb, prosulfuron, proxan, prinaclor, pidanon, piraclonil, piraflufen, pirasulfotol, pirazogil, pirazolinato, pirazosulfuron-etilo, pirazoxifen, piribenzoxim, piributicarb, piriclor, piridafol, piridato, piriftalida, piriminobac, pirimisulfan, piritiobac-metilo, piroxasulfona, piroxsulam, quinclorac, quinmerac, quinoclamina, quinonamida, quizalofop, quizalofop-P-etilo, rodetanil, rimsulfuron, saflufenacil, S-metolaclor, sebutilazina, secbumeton, setoxidim, siduron, simazina, simeton, simetrina, SMA, arsenito de sodio, azida de sodio, clorato de sodio, sulcotriona, sulfalato, sulfentrazona, sulfometuron, sulfosato, sulfosulfuron, ácido sulfúrico, sulglicapin, swep, TCA, tebutam, tebutiuron, tefuriltriona, tembotriona, tepraloxidim, terbacil, terbucarb, terbuclor, terbumeton, terbutilazina, terbutrina, tetrafluron, tenilclor, tiazafluron, tiazopir, tiadizimina, tidiazuron, tiencarbazona-metilo, tifensulfuron, tiobencarb, tiocarbazil, tioclorim, topramezona, tralkoxidim, triafamona, tri-alato, triasulfuron, triaziflam, tribenuron, tricamba, ésteres y aminas de triclopir, tridifano, trietazina, trifloxisulfuron, trifluralin, triflusulfuron, trifop, trifopsima, trihidroxitriazina, trimeturon, tripropindan, tritac, tritosulfuron, vernolato y xilaclor.
Los compuestos y composiciones de la presente descripción se pueden emplear generalmente en combinación con agentes protectores de herbicidas conocidos, tales como benoxacor, bentiocarb, brassinolida, cloquintocet (p. ej., mexilo), ciometrinil, daimuron, diclormid, diciclonon, dimepiperato, disulfoton, fenclorazol-etilo, fenclorim, flurazol, fluxofenim, furilazol, proteínas harpin, isoxadifen-etilo, mefenpir-dietilo, MG 191, MON 4660, anhídrido naptálico (NA), oxabetrinil, R29148 y amidas de ácido W-fenilsulfonilbenzoico, para mejorar su selectividad.
Los compuestos, composiciones y métodos descritos aquí se utilizarán para controlar la vegetación no deseable en cultivos tolerantes al glifosato, tolerantes al glufosinato, tolerantes a dicamba, tolerantes fenoxi auxina, tolerantes piridiloxi auxina, tolerantes ariloxifenoxipropionato, tolerantes a inhibidores de acetil CoA carboxilasa (ACCasa), tolerantes a la imidazolinona, tolerantes a inhibidores de acetolactato sintasa (ALS), tolerantes a inhibidores 4-hidroxifenil-piruvato dioxigensasa (HPPD), tolerantes a inhibidores protoporfirinogeno oxidasa (PPO), tolerantes a triazina, y tolerantes bromoxinil (tales como, pero no limitados a, soja, algodón, canola/colza oleginosa, arroz, cereales, maíz, césped, etc.), por ejemplo, junto con glifosato, glufosinato, dicamba, fenoxi auxinas, piridiloxi auxinas, ariloxifenoxipropionatos, inhibidores de ACCasa, imidazolinonas, inhibidores de ALS, inhibidores de HPPD, inhibidores de PPO, triazinas y bromoxinil. Las composiciones y los métodos se pueden utilizar para controlar la vegetación no deseable en cultivos que poseen rasgos múltiples o acumulados que confieren tolerancia a múltiples compuestos químicos y/o inhibidores de múltiples modos de acción.
Los compuestos y composiciones proporcionados aquí también se pueden emplear para controlar malas hierbas resistentes o tolerantes a herbicidas. Las malas hierbas resistentes o tolerantes ilustrativas incluyen, pero no se limitan a, biotipos resistentes o tolerantes a inhibidores de acetolactato sintasa (ALS), inhibidores del fotosistema II, inhibidores de acetil CoA carboxilasa (ACCasa), auxinas sintéticas, inhibidores del fotosistema I, inhibidores de 5-enolpiruvilshikitato-3-fosfato (EPSP) sintasa, inhibidores del ensamblaje de microtúbulos, inhibidores de la síntesis de lípidos, inhibidores de protoporfirinógeno oxidasa (PPO), inhibidores de la biosíntesis de carotenoides, inhibidores de los ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA), inhibidores de fitoeno desaturasa (PDS), inhibidores de glutamina sintetasa, inhibidores de 4-hidroxifenil-piruvato-dioxigenasa (HPPD), inhibidores de la mitosis, inhibidores de la biosíntesis de la celulosa, herbicidas con múltiples modos de acción tales como quinclorac y herbicidas no clasificados tales como los ácidos arilaminopropiónicos, difenzoquat, endotal y organoarsénicos. Las malas hierbas resistentes o tolerantes ilustrativas incluyen, pero no se limitan a, biotipos con resistencia o tolerancia a múltiples herbicidas, múltiples clases de compuestos químicos y múltiples modos de acción de herbicidas.
Sintesis de precursores
Preparación 1: 4-Amino-3,6-dicloropicolinato de metilo (Compuesto principal A)
Preparado como se describe en Fields et al., documento WO 2001051468 A1.
Preparación 2: 4-Amino-3,6-dicloro-5-fluoropicolinato de metilo (Compuesto principal B)
Preparado como se describe en Fields et al., Tetrahedron Letters 2010, 51,79-81.
Preparación 3: 2,6-Dicloro-5-metoxi-4-vinilpirimidina
A una disolución de 2,6-dicloro-5-metoxipirimidina comercialmente disponible (100 gramos (g), 0,55 moles (mol)) en tetrahidrofurano seco se añadió, gota a gota, bromuro de vinilmagnesio 1 molar (M) en disolvente de tetrahidrofurano (124 g, 0,94 mol) durante una hora (h) a temperatura ambiente. Después, la mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. El exceso de reactivo de Grignard se inactivó mediante adición de acetona (200 mililitros (ml)) mientras la temperatura de la mezcla se mantenía a una temperatura menor que 20°C. Después de eso, se añadió de una vez 2,3-dicloro-5,6-dicianop-benzoquinona (DDQ; 151 g, 0,67 mol), y se agitó durante la noche. Precipitó un sólido amarillo. El sólido se filtró y se lavó con acetato de etilo (500 ml). El filtrado se concentró a presión reducida, y el compuesto bruto resultante se diluyó con acetato de etilo (2 litros (l)). El semisólido oscuro, no disuelto, resultante se separó mediante filtración usando acetato de etilo. Se concentró adicionalmente a presión reducida para proporcionar un compuesto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna. El compuesto se eluyó con una mezcla de acetato de etilo del 5% al 10% en hexano para proporcionar el compuesto del título (70 g, 60%): p.f. 60-61°C; 1H RMN (CDCh) 53,99 (s, 3H), 5,85 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H).
Preparación 4: 2,6-Dicloro-5-metoxi-pirimidin-4-carbaldehído
Una disolución de 2,6-dicloro-5-metoxi-4-vinilpirimidina (50 g, 0,24 mol) en diclorometano:metanol (4:1,2 l) se enfrió a -78°C. Se burbujeó gas ozono a su través durante 5 h. La reacción se detuvo con sulfuro de dimetilo (50 ml). La mezcla se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida a 40°C para proporcionar el compuesto del título (50,5 g, 100%); cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC; 85% de acetonitrilo amortiguado con 0,1% volumen por volumen (v/v) de ácido acético).
Preparación 5: 2,6-Dicloro-5-metoxi-pirimidin-4-carboxilato de metilo
Se preparó una disolución de 2,6-dicloro-5-metoxi-pirimidin-4-carbaldehído (50 g, 0,24 mol) en metanol (1 l) y agua (60 ml). A la disolución se le añadió bicarbonato de sodio (400 g). Se añadió gota a gota una disolución 2 M de bromo (192 g, 1,2 mol) en metanol/agua (600 ml, 9:1) a la disolución de pirimidina durante 45 minutos (min) a 0°C mientras se agitaba la mezcla. La agitación se continuó a la misma temperatura durante 1 h. Posteriormente, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Mientras se agitaba, la mezcla de reacción se vertió después sobre una mezcla de hielo triturado (2 l), bisulfito de sodio (50 g) y cloruro de sodio (NaCl; 200 g). El producto se extrajo con acetato de etilo (1 l x 2), y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. La evaporación del disolvente a presión reducida produjo un material espeso, que solidificó tras un largo tiempo de reposo para dar el compuesto del título (50,8 g, 87 %); ESIMSm/z238 ([M+H]+).
Preparación 6: 6-Amino-2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-carboxilato de metilo (Compuesto principal C)
Se preparó una disolución de 2,6-dicloro-5-metoxi-pirimidin-4-carboxilato de metilo (25 g, 0,1 mol) y sulfóxido de dimetilo (DMSO). A esta disolución se añadió, a 0-5°C, una disolución de amoníaco (2 eq) en DMSO. Esta mezcla se agitó a la misma temperatura de 0-5°C durante 10 a 15 min. Posteriormente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, y el sólido resultante se separó por filtración. El filtrado de acetato de etilo se lavó con una disolución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Tras concentrar, se obtuvo el producto bruto. El producto bruto se agitó en una cantidad mínima de acetato de etilo, y se filtró para obtener el compuesto puro. Se obtuvo compuesto puro adicional a partir del filtrado que, después de concentrar, se purificó mediante cromatografía ultrarrápida. Esto produjo el compuesto del título (11 g, 50%): p.f. 158°C; 1H RMN (DMSO-de) 53,71 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,65 (s a, 1H), 8,01 (s a, 1 H).
Preparación 7: 4-Amino-3,6-dicloro-5-yodopicolinato de metilo
Se disolvieron 4-amino-3,6-dicloropicolinato de metilo (10,0 g, 45,2 milimoles (mmol)), ácido periódico (3,93 g, 17,2 mmol) y yodo (11,44 g, 45,1 mmol) en metanol (30 ml), y se agitó a reflujo a 60°C durante 27 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con éter dietílico, y se lavó dos veces con bisulfito de sodio acuoso saturado. Las capas acuosas se extrajeron una vez con éter dietílico, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El producto se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0-50% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (12,44 g, 79%): p.f. 130,0-131,5°C; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 55,56 (s, 2H), 3,97 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCh) 5 163,80, 153,00, 152,75, 145,63, 112,12, 83,91, 53,21; EIMSm/z346.
Preparación 8: 4-Amino-3,6-dicloro-5-metilpicolinato de metilo (Compuesto principal D)
Una mezcla de 4-amino-3,6-dicloro-5-yodopicolinato de metilo (8,1 g, 23,4 mmol), tetrametilestannano (8,35 g, 46,7 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (2,5 g, 3,5 mmol) en 1,2-dicloroetano (40 ml) se irradió en un microondas Biotage Initiator a 120°C durante 30 minutos, con monitorización de la temperatura mediante sensor de infrarrojos (IR) externo desde un costado. La mezcla de reacción se cargó directamente en un cartucho de gel de sílice y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0-50% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido naranja (4,53 g, 83%): p.f. 133-136°C; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 54,92 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,29 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCh) 5164,34, 150,24, 148,69, 143,94, 117,01,114,60, 53,02, 14,40; ESIMSm/z236 ([M+H]+), 234 ([M-H]- ).
Preparación 9: 6-Amino-2,5-dicloropirimidin-4-carboxilato de metilo (Compuesto principal E)
Preparado como se describe en Epp et al., documento WO 2007082076 A1.
Preparación 10: 4-Amino-6-cloro-5-fluoro-3-metoxipicolinato de metilo (Compuesto principal F)
Preparado como se describe en Epp et al., documento WO 2013003740 A1.
Preparación 11: 4-Amino-6-cloro-5-fluoro-3-vinilpicolinato de metilo (Compuesto principal G)
Se suspendieron en dicloroetano (71,1 ml), 4-amino-6-cloro-5-fluoro-3-yodopicolinato de metilo (7,05 g, 21,33 mmol, preparado como se describe en Epp et al., documento WO 2013003740 A1) y viniltri-n-butilestaño (7,52 ml, 25,6 mmol), y la mezcla se desgasificó con argón durante 10 min. Entonces se añadió cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (1,497 g, 2,133 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 70°C durante la noche (disolución de color naranja claro). La reacción se controló por cromatografía de gases-espectrometría de masas (GC-MS). Después de 20 h, la mezcla de reacción se concentró, se adsorbió en Celite, y se purificó mediante cromatografía en columna (SiO<2>; gradiente de hexanos/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color marrón claro (3,23 g, 65,7%): p.f. 99-100°C; 1H RMN (400 MHz, CDCta) 56,87 (dd,J= 18,1, 11,6 Hz, 1H), 5,72 (dd,J=11,5, 1,3 Hz, 1H), 5,52 (dd,J=18,2, 1,3 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,91 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCL) 5 -138,79 (s); EIMSm /z230.
Preparación 12: 4-Amino-3,5,6-tricloropicolinato de metilo (Compuesto principal H)
Preparado como se describe en Finkelstein et al., documento WO 2006062979 A1.
Preparación 13: 4-Amino-6-bromo-3-cloro-5-fluoropicolinato de metilo (Compuesto principal I)
Preparado como se describe en Arndt et al., documento US 20120190857 A1.
Preparación 14: 4-Amino-3-cloro-5-fluoro-6-(trimetilstanil)picolinato de metilo (Compuesto principal J)
Se combinaron en dioxano seco (6 ml) 4-amino-6-bromo-3-cloro-5-fluoropicolinato de metilo (500 mg, 1,8 mmol), 1,1,1,2,2,2-hexametildistannano (580 mg, 1,8 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (120 mg, 0,18 mmol), se rociaron con una corriente de nitrógeno durante 10 min, y a continuación se calentaron a 80°C durante 2 h. La mezcla enfriada se agitó con acetato de etilo (25 ml) y NaCl saturado (25 ml) durante 15 min. La fase orgánica se separó, se filtró a través de tierra de diatomeas, se secó (Na<2>SO<4>) y se evaporó. El residuo se recogió en acetato de etilo (4 ml), se agitó y se trató en porciones con hexanos (15 ml). La disolución blanca lechosa se decantó de cualquier sólido producido, se filtró a través de lana de vidrio, y se evaporó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (660 mg, 100%): 1H RMN (400 MHz, CDCh) 54,63 (d,J= 29,1 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 0,39 (s, 4H); 19F RMN (376 MHz, CDCh) 5 - 130,28; EIMSm/z366.
Preparación 15: 4-Acetamido-3-cloro-6-(trimetilestannil)-picolinato de metilo (Compuesto principal K)
Preparado como se describe en Balko et al., documento WO 2003011853 A1.
Preparación 16: 4-Acetamido-3,6-dicloropicolinato de metilo (Compuesto principal L)
Preparado como se describe en Fields et al., documento WO 2001051468 A1.
Preparación 17: 4-Amino-3-cloro-6-yodopicolinato de metilo (Compuesto principal M)
Preparado como se describe en Balko et al., documento WO 2007082098 A2.
Preparación 18: 4-Acetamido-3-cloro-6-yodopicolinato de metilo (Compuesto principal N)
Preparado como se describe en Balko et al., documento WO 2007082098 A2.
Preparación 19: 4-Amino-6-bromo-3,5-difluoropicolinato de metilo (Compuesto principal O)
Preparado como se describe en Fields et al., documento WO 2001051468 A1.
Preparación 20: 6-Amino-2-cloro-5-vinilpirimidin-4-carboxilato de metilo (Compuesto principal P)
Preparado como se describe en Epp et al., documento US20090088322.
Preparación 21: 2,2,5-Trifluoro-6-yodobenzo[d][1,3]dioxol
Se añadió 2,2,6-trifluorobenzo[o][1,3]dioxol-5-amina (8,0 g, 42 mmol) a ácido clorhídrico concentrado (HCl conc.; 200 ml), se enfrió a 5°C, se agitó vigorosamente, y se trató gota a gota con una disolución de nitrito de sodio (4,3 g, 63 mmol) en agua (10 ml) durante 10 min. La agitación se continuó durante 30 min a 5-10°C, y la mezcla se vertió con cuidado en una disolución de yoduro de sodio (19 g, 130 mmol) en agua (200 ml), se agitó rápidamente con diclorometano (100 ml). Después de 20 min, la mezcla se trató con una disolución de bisulfito de sodio al 10% (NaHSO3; 20 ml), y se agitó durante 20 min más. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (75 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado (30 ml), se secaron (Na2SO4), y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice con hexano para dar el compuesto del título como un líquido transparente (6 g, 51%): 1HNMR (400 MHz, CDCl3) 57,41 (d,J=5,0 Hz, 1H), 6,90 (d,J= 6,6 Hz, 1 H); 19F RMN (376 MHz, CDCb) 5 -49,63 (s), -95,24 (s); EIMSm/z302.
Preparación 22: 4,4,5,5-Tetrametil-2-(2,2,6-trifluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1,3,2-dioxaborolano
Se disolvió 2,2,5-trifluoro-6-yodobenzo[o][1,3]dioxol (1,0 g, 3,3 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml), se enfrió a 5°C, y se trató con una disolución de complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio (1,3 M; 2,7 ml, 3,5 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h a 5-15°C, se trató con 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (720 gl, 660 mg, 3,5 mmol), y se agitó durante 20 minutos. La reacción se detuvo mediante adición de cloruro de amonio saturado (NH4Cl; 5 ml), y se mezcló con acetato de etilo (20 ml) y NaCl saturado (10 ml). La fase orgánica separada se lavó con NaCl saturado (10 ml), se secó (Na2SÜ4), y se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,0 g, 100%): 1H RMN (400 MHz, CDCL) 57,37 (d,J= 4,3 Hz, 1H), 6,81 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 1,35 (s, 12H); 19F RMN (376 MHz, CDCL) 5 -49,96 (s), -104,21 (s) ); EIMSm/z302.
Preparación 23: 2,2,5-Trifluoro-4-yodobenzo[d][1,3]dioxol
Se añadió sec-butil-litio (1,4 M en ciclohexano; 6,1 ml, 8,5 mmol) a tetrahidrofurano seco (15 ml) que se había preenfriado a -40°C. La disolución se enfrió a -75°C, se trató con 2,2,5-trifluorobenzo[d][1,3]dioxol (1,5 g, 8,5 mmol), y se agitó a esta temperatura durante 90 min. Esta disolución se transfirió rápidamente mediante una cánula a una disolución agitada de yodo (2,8 g, 11 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) y la mezcla se enfrió a -75°C. La mezcla se agitó durante 1 h, tiempo durante el cual la temperatura aumentó a -20°C. La reacción se detuvo mediante adición de NH4Cl saturado (10 ml) y después se combinó con NaHSÜ3 al 10% (15 ml) y acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se lavó con NaCl saturado (10 ml), se secó (Na2SÜ4), y se evaporó. El material se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con hexano para dar el compuesto del título como un líquido transparente (1,5 g, 58%): 1H RMN (400 MHz, CDCL) 56,97 (dd,J= 8,8, 4,0 Hz, 1H), 6,81 (dd,J=11,7, 5,4 Hz, 1H); 19F RMN (376 MHz, CDCL) 5 -49,06, -103,15; EIMSm /z302.
Preparación 24: 5-Bromo-4-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol
Se disolvió 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (2,1 ml, 1,8 g, 12 mmol) en tetrahidrofurano seco (15 ml), se enfrió a -75°C y se trató con n-butil-litio (n-BuLi, 2,5 M; 4,8 ml, 12 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 min a -75°C. Se añadió 5-bromo-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol (2,0 g, 8,4 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 h a -75°C. Se añadió 1,1,2-tricloro-1,2,2-trifluoroetano (2,4 ml, 3,8 g, 20 mmol), y se continuó agitando durante 1,5 h. Se añadió NH4Cl saturado (10 ml), y la mezcla se agitó con éter dietílico (30 ml) y agua (20 ml). La fase de éter se lavó con NaCl saturado (10 ml), se secó (Na2SÜ4), y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice con hexano, y después se repurificó mediante HPLC de fase inversa usando acetonitrilo al 75% para dar el compuesto del título como un líquido transparente (640 mg, 28 %): 1H RMN (400 MHz, CDCL) 57,38 (dd,J= 8,5, 5,1 Hz, 1H), 6,90 (dd,J= 9,0, 4,7 Hz, 1 H); EIMSm /z332.
Preparación 25: 2-(4-Cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Se disolvió 5-bromo-4-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol (1,0 g, 3,7 mmol) en tetrahidrofurano seco (12 ml), se enfrió de -20 a -30°C, y se trató en porciones con disolución de complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio (1,3 M; 3,1 ml, 4,1 mmol). Después de 90 min de -20 a 0°C, se añadió 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (830 gl, 750 mg, 4,1 mmol), y la agitación se continuó a 0-20°C durante 90 min. La reacción se detuvo mediante adición de NH4Cl saturado (10 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (15 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado (15 ml), se secaron (Na2SÜ4), y se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,2 g, aprox. 100%): 1H RMN (400 MHz, CDCh) ó 7,52 (d,J= 8,1 Hz, 1 H), 6,99 - 6,94 (m, 1H), 1,36 (s, 12H); 19F RMN (376 MHz, CDCh) 5 -49,62 (s); EIMSm/z318.
Preparación 26: 4-Fluorobenzo[d][1,3]dioxol-2-tiona
Se combinaron 3-fluorobenceno-1,2-diol (5,0 g, 39 mmol) y tiofosgeno (3,3 ml, 5,0 g, 42 mmol) en cloroformo (50 ml), se enfrió a 10°C, y se trató gota a gota durante 30 minutos con hidróxido de sodio (disolución al 10%; 36 g, 90 mmol) con agitación vigorosa. Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, el cloroformo se eliminó a vacío, y el sólido formado se recogió mediante filtración y se lavó con agua. El sólido se disolvió en acetato de etilo (100 ml), la disolución se lavó con agua (30 ml) y NaCl saturado (30 ml), se secó (Na2SÜ4), y se evaporó. El sólido bruto se purificó por cromatografía sobre sílice con 0-30% de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (1,5 g, 77%): p.f. 58-59°C; 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,28 (m, 1 H), 7,12 (m, 2H); 19F RMN (376 MHz, CDCh) 5 - 131,32; EIMS m/z 170.
Preparación 27: 5-Bromo-2,2,4-trifluorobenzo[d][1,3]dioxol
Se disolvió 4-fluorobenzo[d|[1,3]dioxol-2-tiona (4,8 g, 28 mmol) en diclorometano (75 ml), se enfrió a -30°C, y se trató con fluoruro de hidrógeno (HF)-piridina (disolución al 70 por ciento en peso (% en peso); 18 ml, 20 g, 140 mmol). Se añadió en porciones 1,3-dibromo-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (9,7 g, 34 mmol) durante 30 min. La mezcla se agitó durante 2 h de -20 a -30°C, y después se agitó con disolución de NaHSÜ3 al 5% (20 ml) durante 10 min. La fase orgánica se separó, se secó (Na2SÜ4), y el diclorometano se eliminó cuidadosamente mediante destilación a través de una columna Vigreux de 200 milímetros (mm) a presión atmosférica. La presión se redujo a aprox. 150 milímetros de mercurio (mmHg) cuando la mayor parte del diclorometano se había retirado por la parte superior. Se continuó la destilación, y la fracción que hervía a 45-55°C se recogió para proporcionar el compuesto del título como un líquido transparente (3,2 g, 45 %): 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,28 (dd,J= 8,6, 6,2 Hz, 1H), 6,81 (dd,J =8,6, 1,3 Hz, 1H); 19F RMN (376 MHz, CDCL) 5 -49,25 (s), -126,72 (s); EIMSm/z254.
Preparación 28: 4,4,5,5-Tetrametil-2-(2,2,4-trifluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1,3,2-dioxaborolano
Se disolvió 5-bromo-2,2,4-trifluorobenzo[d][1,3]dioxol (4,0 g, 16 mmol) en 20 ml de tetrahidrofurano seco, se enfrió a -20°C, y se trató con complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio (1,3 M en tetrahidrofurano; 13 ml, 17 mmol) en porciones durante 10 min. Después de agitar durante 30 min de -20 a 0°C, se añadió 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (3,1 g, 17 mmol), y la agitación se continuó durante 1 h a 10-15°C. Después del tratamiento con disolución de NH4Cl saturada (10 ml), la mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó con NaCl saturado (15 ml), se secó (Na2SÜ4), y se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido marrón (3,5 g, 72%): 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,46 (d,J= 26,5 Hz, 1H), 6,90 (dd,J= 18,5, 4,5 Hz, 1H), 1,35 (s, 12H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3) 5 -49,70 (s), -126,00 (s); EIMSm/z302.
Preparación 29: 2-(2,2-Difluoro-4-metilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinano
5-Bromo-2,2-difluoro-4-metilbenzo[d][1,3]dioxol (preparado como se describe en Nakamura, Yuji; Mitani, Shigeru; Tsukuda, Shintar, documento WÜ2007069777; 1,0 g, 4,0 mmol) se combinó en DMSÜ seco (10 ml) con complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio(II) con diclorometano (330 mg, 0,40 mmol), acetato de potasio (1,2 g, 12 mmol) y 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano) (950 mg, 4,2 mmol), se calentó a 80°C durante 4 h, y después se dejó reposar durante la noche. La mezcla se agitó con acetato de etilo (50 ml) y agua (30 ml). La fase orgánica se lavó con agua, se lavó con NaCl saturado, se secó (Na2SÜ4), y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice con 5-50% de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (540 mg, 48%): 1H RMN (400 MHz, CDCL) 57,55 - 7,48 (m, 1 H), 6,88 - 6,79 (m, 1H), 5,51 - 5,47 (m, 1H), 3,83 - 3,64 (m, 5H), 1,02 (d,J= 4,9 Hz, 7H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3) 5 -49,91 (d,J= 7,1 Hz); EIMSm/z284.
Preparación 30: 1-Bromo-2-(2-bromo-1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-3-fluorobenceno
2-Bromo-6-fluorofenol (10,2 g, 53 mmol), carbonato de potasio (7,3 g, 53 mmol), 1,2-dibromo-tetrafluoroetano (21 g, 80 mmol) y 1-butanotiol (1,1 g, 12 mmol) se combinaron en W,W-dimetilformamida seca (75 ml), y se calentó a 50°C en un reactor de presión agitado. Después de enfriar, el contenido se mezcló con hidróxido de sodio 1,0 M (NaÜH; 100 ml), y se extrajo tres veces con éter dietílico (porciones de 80 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (15 ml), NaÜH 2,0 M (45 ml), se secaron (Na2SÜ4), y se concentraron por evaporación rotatoria. El material se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano para proporcionar el compuesto del título como un líquido transparente (15 g, 76%): 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,48 - 7,39 (m, 1 H), 7,22 - 7,14 (m, 2H); EIMSm /z368.
Preparación 31: 2,2,3,3,7-Pentafluoro-2,3-dihidrobenzofurano
1-Bromo-2-(2-bromo-1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-3-fluorobenceno (14 g, 38 mmol), polvo de cobre (<12 ,2>g, 192 mmol) y<2>,<2>'-bipiridina (610 mg, 3,9 mmol) se combinaron en DMSO seco (55 ml), y se calentaron a 150°C durante 1,5 h. Se aplicó vacío (aprox. 20 mm) al reactor, y el destilado se extrajo por la parte superior hasta que la temperatura del recipiente alcanzó 100°C. El destilado que contenía el producto y DMSO se diluyó con éter dietílico-pentano 1:1 (30 ml), y se lavó (3 x 5 ml) con agua, se secó y se destiló a 1 atmósfera (atm) a través de una columna Vigreux de 200 mm para eliminar la mayor parte de los disolventes. Se aplicó vacío (aprox. 20 mmHg), y la fracción que hervía a 60-65°C se recogió para proporcionar el compuesto del título como un líquido transparente (5,1 g, 64 %): 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,40 - 7,31 (m, 2H), 7,25 - 7,17 (m, 1H); EIMSm iz210.
Preparación 32: 2,2,3,3,7-Pentafluoro-6-yodo-2,3-dihidrobenzofurano
2,2,3,3,7-Pentafluoro-2,3-dihidrobenzofurano (500 mg, 2,4 mmol) se añadió en porciones a una disolución a -70°C de diisopropilamiduro de litio (LDA) preparada en tetrahidrofurano seco (7 ml) a partir de disopropilamina (380 mg, 3,8 mmol) y 2,5 M n-BuLi (1,4 ml, 3,6 mmol). Después de 40 min a -70°C, se añadió durante 15 min una disolución de yodo (1,0 g, 4,0 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). Después de 20 min a -70°C, la mezcla se calentó a -20°C y se inactivó mediante adición de NH4Cl saturado. La mezcla se trató con NaHSO3 al 10% (15 ml), se agitó durante 10 min, y se extrajo dos veces con éter dietílico (porciones de 15 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa eluyendo con 85% de acetonitrilo-agua para proporcionar el compuesto del título (200 mg, 25 %): 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,25 (dd,J= 8,1,4,8 Hz, 1H), 6,63 (dd,J= 8,0, 1,1 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H); EIMSm iz336.
Preparación 33: 5-Bromo-2,2-difluoro-4-metoxibenzo[d][1,3]dioxol
Se preparó una disolución de LDA a partir de diisopropilamina (4,2 g, 41 mmol) y n-BuLi (2,5 M; 15,4 ml, 38 mmol) en tetrahidrofurano seco (100 ml). La disolución se enfrió a -70°C, y se trató en porciones con 5-bromo-2,2-difluorobenzo[o][1,3]dioxol (7,0 g, 30 mmol). Después de 2 h a -70°C, se añadió en porciones borato de trimetilo (4,3 g, 41 mmol), se agitó a -70°C durante 1,5 h, y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se enfrió de -30 a -40°C, y se trató cuidadosamente con ácido peracético al 28%. La mezcla se agitó durante 30 min a -30°C, se calentó a 5-10°C, y se trató con disolución de NaHSO3 al 10% (100 ml), y se agitó durante 20 min. La mezcla se acidificó mediante adición de HCl 6 M, y se diluyó con una disolución saturada de NaCl (75 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml), y los extractos combinados se lavaron con NaCl saturado (50 ml), se secaron (Na2SO4) y se evaporó rotatoriamente. El fenol bruto se disolvió en DMSO seco (50 ml), se trató con NaH al 95% (750 mg, 30 mmol), y se agitó durante 30 min para producir una disolución transparente. Se añadió en porciones yoduro de metilo (5,0 g, 35 mmol), y la mezcla se agitó durante 20 h a 20°C. Se añadieron 200 mg de NaH más, y la agitación se continuó durante 1 h más. La mezcla se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 75 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 20 ml), con NaCl saturado (20 ml), se secaron (Na2SO4), y se evaporaron. El material bruto se purificó mediante cromatografía sobre sílice con un gradiente de acetato de etilo-hexano del 0 al 20% para proporcionar el compuesto del título como un líquido transparente (2,5 g, 31 %): 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,25 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 6,63 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCh) 5 -49,66; EIMSmiz266.
Preparación 34: 2-(2,2-Difluoro-4-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Se disolvió 2-(2,2-difluoro-4-metoxibenzo[a][1,3]dioxol-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,1 g, 4,1 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml), se enfrió a 0-5°C, y se trató en porciones con disolución de cloruro de isopropilmagnesiocloruro de litio (1,3 M; 3,5 ml, 4,5 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h a 0-5°C, se trató con 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (840 mg, 4,5 mmol) y se agitó a 20°C durante 90 min. La mezcla se trató con NH4Cl saturado (5 ml), y se agitó durante 10 min. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml), y el extracto se lavó con NaCl saturado (10 ml), se secó (Na2SÜ4), y se evaporó por rotación para dar el compuesto del título como un aceite que solidificó al dejar reposar (1,2 g, 93%): 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,42 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 6,72 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 1,34 (s, 12H); 19F RMN (376 MHz, CDCh) 5 -50,09; EIMSm /z314.
Preparación 35: 3,5-Difluorobenceno-1,2-diol
3,5-Difluoro-2-metoxifenol (1,0 g, 6,3 mmol, preparado como se describe en Jones, Lyn H.; Randall, Amy; Barba, Oscar; Selby, Matthew D., Ürganic & Biomolecular Chemistry 2007, 5, 3431-3433) se disolvió en diclorometano seco (11 ml), se enfrió de -20 a -30°C, y se trató en porciones con disolución de tribromuro de boro (BBr3) en diclorometano (1,0 M; 13 ml, 13 mmol). El baño de enfriamiento se retiró, y la mezcla se agitó durante 20 h a 20°C. La mezcla se enfrió a -30°C, se trató en porciones con agua (3 ml), y después se calentó a 20°C. Se añadieron HCl 6 M (10 ml) y acetato de etilo (30 ml), y la mezcla se agitó durante 20 min para producir dos fases transparentes. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado (10 ml), se secaron (Na2Sü4) y se evaporó por rotación para dar el compuesto del título como un aceite que solidificó al dejar reposar (720 mg, 78%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 56,51 (ddd,J= 9,5, 2,8, 2,1 Hz, 1H), 6,45 (ddd,J=10,3, 8,7, 2,9 Hz, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,06 (s, 1 H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3) 5 -119,56, -136,16; EIMSm/z146.
Preparación 36: 4,6-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-2-tiona
Se agitó 3,5-difluorobenceno-1,2-diol (670 mg, 4,6 mmol) en cloroformo seco (8 ml), se trató con tiofosgeno (580 mg, 5,0 mmol), se enfrió a 5-10°C, y se trató gota a gota con disolución de NaÜH al 10% (4,2 g, 11 mmol) durante 45 min. Después de 30 minutos, los volátiles se eliminaron mediante evaporación rotatoria, y el sólido residual se recogió mediante filtración y se lavó con agua. El sólido se disolvió en acetato de etilo (30 ml), se lavó con agua (2 x 20 ml), se lavó con NaCl saturado (1 x 10 ml), se secó (Na2SÜ4), y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice con un gradiente de acetato de etilo-hexano del 0 al 20% para dar el compuesto del título (710 mg, 82%): 1H RMN (400 MHz, CDCh) 56,95 (ddd,J= 6,8, 2,3, 1,4 Hz, 1H), 6,89 (td,J= 9,5, 2,3 Hz, 1H); 19F RMN (376 MHz, CDCh) 5 -109,99 (s), -127,93 (s); EIMSm/z188.
Preparación 37: 2,2,4,6-Tetrafluorobenzo[d][1,3]dioxol
Se disolvió 4,6-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-2-tiona (9,0 g, 48 mmol) en diclorometano seco (100 ml) en una botella de polietileno, se enfrió de -30 a -35°C, y se trató con complejo de piridina-fluoruro de hidrógeno al 70% (68 g, 480 mmol). La mezcla se mantuvo a esta temperatura, y se trató en porciones con W-yodosuccinimida (32 g, 144 mmol) durante 1 h. La mezcla se agitó durante 3 h mientras se calentaba a 5°C. Después de enfriar a -30°C, la mezcla se trató en porciones con NaHSÜ3 al 20% (75 ml) con agitación vigorosa. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas para eliminar los sólidos oscuros. La fase acuosa separada se extrajo con diclorometano (75 ml), y los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 50 ml) y se lavaron con NaCl saturado (1 x 50 ml). El disolvente se eliminó mediante destilación atmosférica a través de una columna Vigreux de 300 mm. El residuo se destiló a 310 mmHg, y la fracción recogida a 40-45°C contenía el compuesto del título como un líquido transparente (1,3 g, 14%): 1H RMN (400 MHz, CDCh) ó 6,71 (m, 1H), 6,68 (m, 1H); 19F RMN (376 MHz, CDCh) 5 -49,47, -113,41, -131,95; EIMSm/z194.
Preparación 38: 2,2,4,6-Tetrafluoro-5-yodobenzo[d][1,3]dioxol
Se disolvió 2,2,4,6-tetrafluorobenzo[d][1,3]dioxol (500 mg, 2,6 mmol) en tetrahidrofurano seco (7 ml), se enfrió a -70°C, y se trató gota a gota con sec-BuLi (1,3 M; 2,1 ml, 2,7 mmol) y se agitó durante 1 h a -70°C. Esta mezcla se trató gota a gota con una disolución de yodo (1,1 g, 4,4 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) durante 10 min. Después de 2 h a -70°C, la mezcla se trató con NH4Cl saturado, se extrajo con éter etílico, se secó (Na2SÜ4) y se evaporó. El material se purificó mediante HPLC de fase inversa con 85% de acetonitrilo-agua para dar el compuesto del título (250 mg; 30%): 1H RMN (400 MHz, CDCh) 56,80 - 6,77 (d,J=8,7 Hz, 1H), 6,77 - 6,75 (d,J=8,7 Hz, 1H);19F RMN (376 MHz, CDCh) 5 -48,72, -99,73, -132,62; EIMSm/z320.
Preparación 43: 2,2-Difluoro-5-metoxi-6-nitrobenzo[d][1,3]dioxol
Se disolvió 2,2,5-trifluoro-6-nitrobenzo[o][1,3]dioxol (2,5 g, 11 mmol) en metanol seco (20 ml), se trató con disolución de metóxido de sodio al 30% (3,1 g, 17 mmol), y se agitó a 20°C durante 1 h. Después de neutralizar el exceso de metóxido mediante adición de ácido acético, los volátiles se eliminaron mediante evaporación rotatoria. El residuo se recogió en acetato de etilo (50 ml), se lavó con NaHCÜ3 saturado (10 ml), NaCl saturado (10 ml), se secó (Na2SÜ4) y se evaporó. El material se purificó mediante cromatografía sobre sílice con un gradiente de acetato de etilo-hexano del 0 al 30% para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,8 g, 70 %): p.f. 84-85°C. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,71 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,98 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCh) 5-49,90 (s); EIMSm /z233.
Preparación 44: 2,2-Difluoro-6-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-amina
Se disolvió 2,2-difluoro-5-metoxi-6-nitrobenzo[d][1,3]dioxol (1,7 g, 7,3 mmol) en acetato de etilo (50 ml), y se trató con paladio al 5% sobre carbono (200 mg) e hidrógeno a 40-50 libras por pulgada cuadrada (psi) en un agitador. Después de 90 minutos, el catalizador se eliminó mediante filtración, el disolvente se eliminó mediante evaporación, y el producto se secó a vacío para dar el compuesto del título como un sólido marrón (1,5 g, qt (cuantitativo)): 1H RMN (400 MHz, CDCh) 56,63 (s, 1 H), 6,50 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,76 (d,J= 23,0 Hz, 2H); 19F RMN (376 MHz, CDCh) ó -50,32 (s); EIMSm/z203.
Preparación 45: 2,2-Difluoro-5-yodo-6-metoxibenzo[d][1,3]dioxol
Se disolvió 2,2-difluoro-6-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-amina (1,4 g, 6,9 mmol) en diclorometano (5 ml), y se añadió en porciones a HCl concentrado agitado rápidamente (75 ml) para formar una suspensión blanca suelta. La mezcla se enfrió a 0-5°C, y se trató en porciones con nitrito de sodio (710 mg, 10 mmol) en agua (10 ml). Después de 40 minutos, esta mezcla se vertió como una corriente delgada en una disolución de yoduro de sodio (3,1 g, 21 mmol) en agua (75 ml), y se agitó rápidamente con diclorometano (50 ml). Después de 45 min, la mezcla se agitó con disolución de NaHSÜ3 al 15% (20 ml) durante 10 min. La fase acuosa separada se extrajo con diclorometano (30 ml), y los extractos combinados se lavaron con NaCl saturado (15 ml), se secaron (Na2SÜ4) y se evaporaron. El material se purificó mediante cromatografía sobre sílice con un gradiente de acetato de etilo-hexano del 0 al 15 % para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1,8 g, 83 %): p.f. 50-51°C; 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,45 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 3,86 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3) 5 -49,81 (s); EIMSm/z314.
Preparación 46: 2-(2,2-Difluoro-6-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Se disolvió 2,2-difluoro-5-yodo-6-metoxibenzo[o][1,3]dioxol (1,6 g, 5,0 mmol) en tetrahidrofurano seco (15 ml), se enfrió a 0-5°C, y se trató en porciones con cloruro de litio isopropilmagnesio (1,3 M; 4,1 ml, 5,3 mmol). Después de 50 min, se añadió 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,0 g, 5,4 mmol), y la agitación se continuó durante 40 min a 15-20°C. La mezcla se trató con NH4Cl saturado (10 ml), y después se mezcló con NaCl saturado (10 ml) y acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se lavó con NaCl saturado (10 ml), se secó (Na2SÜ4) y se evaporó para dar el compuesto del título como un aceite espeso, que se usó sin purificación adicional (1,4 g, 89%): 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,35 (s, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 3,81 (s, 3H), 1,34 (s, 12H); 19F RMN (376 MHz, CDCh) 5 -50,17 (s); EIMSm/z314.
Preparación 47: 2-(6-Cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Se disolvió 5-bromo-6-cloro-2,2-difluorobenzo[a][1,3]dioxol (1,0 g, 3,7 mmol) en tetrahidrofurano seco (7 ml), se enfrió a 0-5°C, y se trató en porciones con cloruro de litio isopropilmagnesio (1,3 M; 3,0 ml, 3,9 mmol). Después de 30 min, se añadió 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (730 mg, 4,0 mmol), y la agitación se continuó durante 45 min a 10-15°C. Se añadió NH4Cl saturado (10 ml), y la mezcla se agitó con acetato de etilo (20 ml) y NaCl saturado (10 ml). La fase orgánica se lavó con NaCl saturado (10 ml), se secó (Na2SÜ4) y se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,2 g, qt): 1H RMN (400 MHz, DMSÜ-afe) 57,64 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 1,30 (s, 12H); 19F RMN (376 MHz, DMSÜ-afe) 5 -48,97 (s); EIMS miz 318.
Preparación 49: 6-Bromo-4-fluorobenzo[d][1,3]dioxol-2-tiona
5-Bromo-3-fluorobenceno-1,2-diol (2,0 g, 9,7 mmol, preparado según Lu, Hejun; Tang, Peng Cho; Chen, Yiqian; Wang, Shenglan; Wang, Hua; Zhang, Lei; Li, Jun, WÜ 2011140936 A1) se disolvió en cloroformo (25 ml), se trató con tiofosgeno (1,2 g, 11 mmol) y se enfrió a 0-5°C. Se añadió gota a gota hidróxido de sodio (10% acuoso, 8,9 g, 22 mmol) con agitación vigorosa durante 30 min. Después de 1 h, el cloroformo se eliminó a vacío, y el pH se ajustó a 2 mediante adición de HCl 6 M. El sólido que se formó se recogió en acetato de etilo (120 ml), se lavó con NaCl saturado (30 ml), se secó (Na2SÜ4) y se evaporó. El material se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de acetato de etilo-hexano del 0 al 30% para dar el compuesto del título como un sólido de color canela (1,5 g, 62%): p.f. 41-42°C; 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,35 - 7,30 (m, 1H), 7,29 (d,J= 1,6 Hz, 1H); 19F RMN (376 MHz, CDCh) 5 -128,93; EIMSmiz2481250. Preparación 50: 6-Bromo-2,2,4-trifluorobenzo[d][1,3]dioxol
Se disolvió 6-bromo-4-fluorobenzo[d][1,3]dioxol-2-tiona (6,9 g, 28 mmol) en diclorometano seco (150 ml), se enfrió a -40°C, y se trató con hidrofluoruro de piridina (70% de HF en peso; 39 g, 273 mmoles). Se añadió en porciones A-yodosuccinimida (19 g, 84 mmol) mientras se mantenía la temperatura por debajo de -30°C. La mezcla se agitó durante 30 min de -35 a -0°C, y después se dejó calentar hasta 20°C y se agitó durante 30 min. Aplicando enfriamiento externo para mantener la temperatura por debajo de 35°C, la mezcla se trató en porciones con una disolución de NaHSÜ3 (8 g) en agua (50 ml), y se agitó durante 15 min. La mezcla se trató con agua adicional (200 ml) para disolver los sólidos. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado (30 ml), y se secó (Na2SÜ4). La mayor parte del disolvente se eliminó mediante destilación atmosférica a través de una columna Üldershaw de 7 platos, y cuando el volumen del recipiente fue aprox. 50 ml, la destilación se continuó a través de una columna Vigreux de 200 mm hasta que la temperatura de la cabeza alcanzó 75°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la presión se redujo a 50 mmHg, y el producto se recogió por la cabeza a 75-80°C a través de un cabezal de destilación simple para dar el compuesto del título como un líquido rosa pálido (5,3 g, 74%): 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 7,11 (dd,J= 9,0, 1,7 Hz, 1H), 7,07 (m, 1H); 19F RMN (376 MHz, CDCh) 5 -49,56, -132,65; EIMSmiz254.
Preparación 51: 4,4,5,5-Tetrametil-2-(2,2,7-trifluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1,3,2-dioxaborolano
Se disolvió 6-bromo-2,2,4-trifluorobenzo[o][1,3]dioxol (2,0 g, 7,8 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml), se enfrió a -5 hasta 0°C, y se trató en porciones con complejo de cloruro de litio isopropilmagnesio (1,3 M; 6,3 ml, 8,2 mmol). El baño de enfriamiento se retiró, y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,6 g, 8,4 mmol), la mezcla se agitó durante 1 h, y después se trató con NH4Cl saturado (5 ml). La mezcla se diluyó con acetato de etilo (40 ml) y NaCl saturado (10 ml), y el pH se ajustó a 2 mediante adición de HCl. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado (5 ml), se secó (Na<2>SO<4>), y se evaporó para dar el compuesto del título, que se usó sin purificación adicional (2 g, 85%): 1H RMN (400 MHz, CDCl<3>)<ó>7,36 (d,J= 9,8 Hz, 1H), 7,29 (d,J= 6,5 Hz, 1H), 1,33 (s, 12H); 19F RMN (376 MHz, CDCta) 5 -49,79, -136,26; EIMSm/z302.
Preparación 52: 3-Bromo-6-fluorobenceno-1,2-diol
Se agitó 3-bromo-6-fluoro-2-hidroxibenzaldehído (9,0 g, 41 mmol, preparado según Castro, Alfred C.; Depew, Kristopher M.; Grogan, Michael J.; Holson, Edward B.; Hopkins, Brian T.; Johannes, Charles W.; Keaney, Gregg F.; Koney, Nii O.; Liu, Tao; Mann, David A.; Nevalainen, Marta; Peluso, Stephane; Perez, Lawrence Bias; Snyder, Daniel A.; Tibbitts, Thomas T., WO 2008024337 A2en NaOH 1,0 M (47 ml), y se trató con peróxido de hidrógeno (6%; 49 g, 86 mmol). Se aplicó enfriamiento externo para mantener la temperatura controlada por debajo de 50°C. Después de 2 h de agitación total, la mezcla se agitó con una disolución de NaHSO3 en 50 ml de agua, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml). Los extractos combinados se lavaron con NaCl saturado (20 ml), se secaron (Na2SO4), y se evaporaron. El derivado de catecol, como un líquido naranja oscuro, se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional (8,9 g, qt): EIMSm/z206.
Preparación 53: 4-Bromo-7-fluorobenzo[d][1,3]dioxol-2-tiona
Se disolvió 3-bromo-6-fluorobenceno-1,2-diol (8,9 g, 43 mmol) en cloroformo (100 ml), se enfrió a 0-5°C, y se trató con tiofosgeno (5,4 g, 47 mmol). Se añadió en porciones disolución acuosa de hidróxido de sodio (10% en peso; 40 g, 99 mmol) durante 30 min con agitación vigorosa. La agitación se continuó durante 60 minutos a 5-15°C, y después se eliminó la mayor parte del cloroformo mediante evaporación rotatoria. El pH se ajustó a 2 mediante adición de HCl 1 M, y la tiona precipitada se recogió en acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se lavó con agua (25 ml), NaCl saturado (25 ml), se secó (Na2SO4), y se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo-hexano al 0-20% para dar el compuesto del título como un sólido de color canela (6,2 g, 58%): p.f. 72-76°C; 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,40 (dd,J= 9,2, 4,1 Hz, 1H), 7,04 (t,J= 9,1 Hz, 1H); 19F RMN (376 MHz, CDCh) 5 -132,68; EIMSm/z248.
Preparación 54: 4-Bromo-2,2,7-trifluorobenzo[d][1,3]dioxol
Se disolvió 4-bromo-7-fluorobenzo[d][1,3]dioxol-2-tiona (6,1 g, 25 mmol) en diclorometano seco (100 ml), se enfrió de -30 a -40°C, y se trató con hidrofluoruro de piridina (70% en peso; 35 g, 245 mmoles). Se añadió N-yodosuccinimida en porciones de -25 a -35°C, y la mezcla se dejó calentar a 20°C y se agitó durante 2 h. La mezcla oscura se enfrió a 0°C, y se trató con disolución de NaHSÜ3 al 15% (30 ml) con agitación. Después de 20 minutos, la mezcla se diluyó con diclorometano (75 ml) y agua (200 ml) para disolver los sólidos. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado (25 ml) y se secó (Na2SÜ4). El disolvente se eliminó mediante destilación atmosférica a través de una columna Vigreux de 450 mm. El producto se llevó a 30-40 mmHg a 80-90°C para dar el compuesto del título como un líquido transparente (3,0 g, 47%): 1H RMN (400 MHz, CDCb) 57,18 (dd,J= 9,3, 4,2 Hz, 1H), 6,85 (t,J= 9,3 Hz, 1H); 19F RMN (376 MHz, CDCb) 5 -49,08, -136,17; EIMSm/z254.
Preparación 55: 4,4,5,5-Tetrametil-2-(2,2,7-trifluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)-1,3,2-dioxaborolano
Se disolvió 4-bromo-2,2,7-trifluorobenzo[o][1,3]dioxol (2,0 g, 7,8 mmol) en tetrahidrofurano seco (12 ml), se enfrió a -5°C, y se trató en porciones con complejo de cloruro de litio isopropilmagnesio (1,3 M; 6,3 ml, 8,2 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h de 5 a 15°C, se trató con 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,6 g, 8,4 mmol), y se agitó durante 2 h a 10 hasta 20 °C. La mezcla se trató con NH4Cl saturado (5 ml), se agitó durante 10 min, y después se agitó con HCl 1 M (10 ml) y acetato de etilo (75 ml). La fase orgánica se lavó con NaCl saturado (10 ml), se secó (Na2SÜ4) y se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2,3 g, 98%): 1H RMN (400 MHz, CDCb) 57,41 (dd,J= 8,7, 5,3 Hz, 1H), 6,88 (dd,J= 9,5, 8,8 Hz, 1H), 1,36 (s, 12H); 19F RMN (376 MHz, CDCb) 5 -49,07, -131,31; EIMSm/z302.
Preparación 56: (2,2-Difluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-4-il)trimetilsilano
Se añadió (2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)trimetilsilano (5,0 g, 22 mmol, preparado como se describe en Gorecka, Joanna; Leroux, Frederic; Schlosser, Manfred, European Journal of Ürganic Chemistry 2004,1, 64-68) a una disolución agitada de sec-BuLi (1,4 M; 10 ml, 14 mmol) en tetrahidrofurano seco (28 ml) enfriada a -75°C. Después de 2 h a -75°C, se añadió 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (4,2 g, 23 mmol), y la mezcla se agitó durante 90 min a -75°C. La mezcla se trató con NH4Cl saturado (5 ml), y se calentó a 20°C. La mezcla se combinó con agua (75 ml), se acidificó con HCl 6 M, y se extrajo con éter dietílico (100 ml). La fase orgánica se lavó con NaCl saturado (15 ml), se secó (Na2SÜ4), y se evaporó para dar el compuesto del título (pureza estimada del 60%), que se usó sin purificación adicional: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 57,39 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 7,07 (d,J=7,5 Hz, 1H), 1,36 (s, , 12H), 0,33 (s, 9H); 19F RMN (376 MHz, CDCb) 5 -49,33; EIMSm/z356.
Preparación 59: 5-Bromo-2,2-dimetilbenzo[d][1,3]dioxol
A benceno (50 ml) en un matraz de fondo redondo de 250 ml se añadió 4-bromobenceno-1,2-diol (1 g, 5,29 mmol), 2,2-dimetoxipropano (2,204 g, 21,16 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (0,050 g, 0,265 mmol). El matraz se equipó con una trampa Dean-Stark, y se calentó a reflujo durante 18 h. Tras enfriar, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo de decantación, y se lavó con una disolución de NaOH 2 N (100 ml) y una disolución saturada de NaCl (100 ml). La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró, y se concentró para producir 5-bromo-2,2-dimetilbenzo[d][1,3]dioxol como un aceite marrón oscuro (767 mg, 63%): 1H r Mn (400 MHz, CdCI3) ó 6,91 - 6,85 (m, 2H), 6,62 - 6,57 (m, 1H), 1,66 (s, 6H); 13C RMN (101 MHz, CDCI<3>) ó 146,81 (s), 144,25 (s), 123,64 (s), 121,02 (s), 112,05 (s), 109,40 (s), 108,46 (s), 25,83 (s); ESIMSm /z230 ([M+H]+), 228 ([M-H]-).
Preparación 60: 2-(2,2-Dimetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
A DMSO (10 ml) se añadió acetato de potasio (1,671 g, 17,03 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,729 g, 6,81 mmol), 5-bromo-2,2-dimetilbenzo[d][1,3]dioxol (1,3 g, 5,68 mmol) y PdCl<2>(dppf) (0,415 g, 0,568 mmol). La reacción se calentó a una temperatura externa de 80°C durante 18 h. Tras enfriar, la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo (50 ml). La mezcla de agua con hielo se transfirió a un embudo de decantación, y se completaron dos extracciones con acetato de etilo (50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, y se filtraron. La disolución se concentró sobre 5 g de Celite® usando acetato de etilo como disolvente. La Celite impregnada se cargó en un sistema de purificación Teledyne Isco y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando 0-30% de acetato de etilo:hexanos para producir 2-(2,2-dimetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como un semisólido rojo (767 mg, 49%): 1H r Mn (400 MHz, CDCI<3>) ó 7,31 (dt,J= 6,6, 3,3 Hz, 1H), 7,15 (s, 1 H), 6,74 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 1,66 (s, 6H), 1,32 (s, 12H); 13C RMN (101 MHz, CDCI<3>)<ó>129,21 (s), 113,78 (s), 108,15 (s), 83,59 (s), 25,86 (s), 24,82 (s); ESIMSm /z277 ([M+H]+), 275 ([M-H]-).
Preparación 63: 2-(Benzo[d][1,3]dioxol-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Se disolvió benzo[d|[1,3]dioxol (3,05 g, 25 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml), y se enfrió a -108°C utilizando un baño de tetrahidrofurano/nitrógeno líquido. Se añadió gota a gota sec-butil-litio (1,4 M en ciclohexano; 19,64 ml, 27,5 mmol), manteniendo la temperatura por debajo de -100°C. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperaturas entre -100°C y -108°C durante 2 h para asegurar la desprotonación completa. Después se añadió gota a gota 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (4,65 g, 25,00 mmol) a la mezcla de reacción, manteniendo la temperatura por debajo de -100°C. La mezcla de reacción se dejó calentar entonces hasta temperatura ambiente, y se repartió entre éter dietílico y agua. La fase orgánica se extrajo con agua una vez más, y las fases acuosas se combinaron y acidificaron a pH 4 con HCl. El producto se extrajo con éter dietílico, y la fase orgánica se secó y se concentró a vacío. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (2,14 g, 34,5%): 1H RMN (300 MHz, CDCI<3>) ó 7,21 (dd,J= 7,6, 1,4 Hz, 1H), 6,90 (dd,J= 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,82 (t,J= 7,6 Hz, 1 H), 6,02 (s, 2H), 1,36 (s, 12H); EIMSm /z248.
Preparación 64: 2-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Se disolvió 2,2-difluorobenzo[a][1,3]dioxol (6 g, 38,0 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml), y se enfrió a -75°C. Se añadió gota a gota sec-butil-litio (1,4 M en ciclohexano; 29,8 ml, 41,7 mmol), manteniendo la temperatura por debajo de -65°C. Después, la mezcla de reacción se agitó a -75°C durante 1 h para asegurar la desprotonación completa. Después se añadió gota a gota 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (7,06 g, 38,0 mmol) a la mezcla de reacción, manteniendo la temperatura por debajo de -65°C. La mezcla de reacción se dejó calentar entonces hasta temperatura ambiente y reposar a temperatura ambiente durante 2 h, y posteriormente se repartió entre éter dietílico y agua. La fase acuosa se acidificó a pH 3 con HCl 12 N. El producto se extrajo con éter dietílico, y la fase orgánica se secó y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (7,06 g, 65,5%): 1H RMN (300 MHz, CDCh) 57,43 (dd,J= 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,13 (dd,J= 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,05 (t,J =7,7 Hz, 1H), 1,37 (s, 12H); EIMSm/z284.
Preparación 65: 4-Cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol
Se disolvió 2,2-difluorobenzo[d|[1,3]dioxol (6,3 g, 39,8 mmol) en tetrahidrofurano (66 ml), y se enfrió a -78°C. Se añadió gota a gota n-butil-litio (disolución 2,5 M en hexanos; 16,74 ml, 41,8 mmol), manteniendo la temperatura por debajo de -70°C. Después, la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 h para asegurar la desprotonación completa. Se disolvió 1,2,2-trifluorotricloroetano (14,93 g, 80 mmol) en tetrahidrofurano (33 ml), y se enfrió a -65°C. El litiato se transfirió mediante una cánula a la disolución de 1,2,2-trifluorotricloroetano a una velocidad que permitió que la temperatura permaneciera entre -60°C y -65°C durante la adición. La mezcla de reacción se dejó calentar entonces hasta temperatura ambiente y se repartió entre éter dietílico y agua. La fase orgánica se concentró, y el producto se hizo pasar rápidamente a través de 100 g de gel de sílice usando hexano como disolvente para proporcionar el compuesto del título como un aceite transparente (5,74 g, 74,8%): 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,08 (dd,J =8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,03 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 6,97 (dd,J= 7,9, 1,5 Hz, 1H); EIMSm/z192.
Preparación 66: 2-(7-Cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Se disolvió 4-cloro-2,2-difluorobenzo[a][1,3]dioxol (3 g, 15,58 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml), y se enfrió a -75°C. Se añadió gota a gota W-butil-litio (2,5 M en hexanos; 6,86 ml, 17,14 mmol), manteniendo la temperatura por debajo de -65°C. Después, la mezcla de reacción se agitó a -75°C durante 1 h para asegurar la desprotonación completa. Después se añadió gota a gota 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (3,19 g, 17,14 mmol) a la mezcla de reacción, manteniendo la temperatura por debajo de -65°C. La mezcla de reacción se dejó calentar entonces hasta temperatura ambiente, se añadió a éter dietílico (200 ml), y se extrajo con agua (2 x 100 ml). Las fases acuosas se combinaron y se acidificaron a pH 4 con HCl concentrado. El producto se extrajo con éter dietílico, y la fase orgánica se secó y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (3,82 g, 77%): 1H RMN (400 MHz, CDCL) 57,38 (d,J= 8,4 Hz, 1 H), 7,06 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 1,36 (s, 12H); EIMSm/z318.
Preparación 67: 2-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-4,4,5,5-tetram etil-1,3,2-dioxaborolano
A una disolución de 5-bromo-2,2-difluorobenzo[o][1,3]dioxol (1,5 g, 6,3 mmol) en N,Ndimetilformamida (12,7 ml) se añadió 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,6 g, 6,3 mmol), acetato de potasio (1,9 g, 19,0 mmol), y (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)-dicloropaladio(II) (0,3 g, 0,32 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 18 h, la mezcla de reacción se diluyó entonces con EtzO y se lavó con agua. Las capas orgánicas se separaron, se secaron con Na2SO4, se filtraron, se concentraron a vacío, y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 0-100% de acetona en hexanos, para producir un aceite marrón (0,9 g, 50%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) ó 7,55 (d,J=8,0 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (d,J=8,0 Hz, 1H), 1,30 (s, 12H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-ofe) 5 -49,26 (s); EIMSm/z284.
Preparación 68: Acetato de 2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilo
Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (87,86 g, 1119,40 mmol) a 2,3-dihidro-1 H-inden-2-ol (15 g, 111,94 mmol) en atmósfera de nitrógeno a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El exceso de cloruro de acetilo se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (450 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO3 (3 x 50 ml), con salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4, y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (16,2 g, 82%), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación 69: Acetato de 5-bromo-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilo
A una disolución a 0°C de acetato de 2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilo (16 g, 90,09 mmol) en DMF seca (160 ml) se añadió N-bromosuccinimida (17,8 g, 99,09 mmol) en porciones, y la mezcla se agitó durante 48 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó entonces con acetato de etilo (450 ml), se lavó con agua enfriada con hielo (4 x 50 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando acetato de etilo/hexano (gel de sílice, malla 100-200) para proporcionar el compuesto del título (9,8 g, 42%).
Preparación 70: 5-Bromo-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol
A una disolución a 0°C de acetato de 5-bromo-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilo (9 g, 35,43 mmol) en THF (100 ml) se añadió gota a gota una disolución de NaOH (2,12 g, 53,15 mmol) en agua (25 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró entonces, se neutralizó con una disolución de HCl 6 N, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano, gel de sílice de malla 100-200) para proporcionar el compuesto del título (4,5 g, 56%).
Preparación 71: 5-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ol
A una disolución de 5-bromo-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ol (4,5 g, 21,22 mmol) en dioxano (54 ml) se añadió bis(pinacolato)diboro (6,44 g, 25,47 mmol) y acetato de potasio (8,3 g, 84,90 mmol). La mezcla de reacción se purgó con argón durante 20 minutos, y después se añadió Pd(dppf)Cl<2>(0,755 g, 1,061 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110°C durante 4 h, después se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla corta de Celite®, y se lavó con acetato de etilo (100 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano, gel de sílice de malla 100-200) para proporcionar el compuesto del título (3,8 g, 69%).
Síntesis de compuestos de fórmula (i)
Ejemplo 1 de Referencia: 4-Amino-3-cloro-6-(1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)-5-fluoropicolinato de metilo
Se añadió nitrito de tere-butilo (1,3 ml, 11 mmol, 1,5 equiv) a una disolución agitada de peroxianhídrido benzoico (36 mg, 0,15 mmol, 0,02 equiv), éster de diboro bis(pinacol) (1,9 g, 7,4 mmol, 1,0 equiv), y 1,3-dihidroisobenzofuran-5-amina (1,0 g, 7,4 mmol, 1,0 equiv) en acetonitrilo (25 ml) a 23°C. La disolución homogénea naranja/marrón resultante se agitó a 23°C durante 3 h. Se añadió carbón activado, y la mezcla negra se filtró por gravedad y se concentró mediante evaporación rotatoria para dar 1,9 g de aceite marrón oscuro, que parecía ser consistente con 2-(1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano de ~30% de pureza, mediante análisis de RMN 1H bruto.
Al 2-(1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano bruto (estimado en 570 mg, 2,3 mmol, 1,1 equiv) se añadió 4-amino-3,6-dicloro-5-fluoropicolinato de metilo (500 mg, 2,1 mmol, 1,0 equiv), dicloro [bis(trifenilfosfino)]-paladio(II) (150 mg, 0,21 mmol, 0,10 equiv) y carbonato de sodio (240 mg, 2,3 mmol, 1,1 equiv), seguido de una mezcla 1:1 de agua:acetonitrilo (7,0 ml) a 23°C. La mezcla resultante de color naranja oscuro/marrón se calentó a 85°C y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua (150 ml) y se extrajo con diclorometano (4 x 70 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron por gravedad, y se concentraron mediante evaporación rotatoria. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (gradiente de 5% de acetonitrilo hasta 100% de acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un polvo naranja (150 mg, 22 %): p.f.
153-156°C; IR (película pura) 3468 (m), 3334 (s), 3205 (m), 2952 (m), 2856 (m), 1735 (s), 1623 (s), 1579 (w) cm-1; 1H RMN (400 MHz, CDCI<3>) 57,81 -7,86 (m, 2H), 7,33 (d,J =8 Hz, 1H), 5,16 (a d,J = 4Hz, 1H), 4,89 (s a, 2H), 3,97 (s, 3H); ESIMSm/z323 [(M+H)+].
Ejemplo 2 de Referencia (Acoplamiento 1): 4-Amino-6-(benzo[d][1,3]dioxol-4-il)-3-cloro-5-fluoropicolinato de metilo
El 4-amino-3,6-dicloro-5-fluoropicolinato de metilo (1,5 g, 6,28 mmol), el 2-(benzo[d|[1,3]dioxol-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,024 g, 8,16 mmol), el fluoruro de potasio (0,875 g, 15,06 mmol; Nota: los ejemplos relacionados utilizan fluoruro de cesio) y el cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,440 g, 0,628 mmol) se combinaron en acetonitrilo (13 ml) y agua (4,5 ml). La mezcla de reacción se irradió entonces en un microondas a 110°C en un vial tapado durante 20 minutos, con monitorización de la temperatura mediante sensor de IR externo desde el costado del recipiente. La mezcla de reacción enfriada se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó y se concentró sobre 1,2 g de gel de sílice. Esta mezcla se aplicó a la parte superior de una columna de gel de sílice, y el producto se eluyó con un sistema de disolventes en gradiente de hexano/acetato de etilo al 7-60% para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1,4 g, 68,7%): p.f. 146-148°C; 1H RMN (400 MHz, CDCL) 57,16 - 7,09 (m, 1H), 6,98-6,85 (m, 2H), 6,01 (s, 2H), 4,91 (s a, 2H), 3,98 (s, 3H); ESIMSm /z325 ([M+H]+).
El método de preparación usado en este ejemplo se denomina en la Tabla 2 "Acoplamiento 1".
Ejemplo 3 (Acoplamiento 2): 4-Amino-3-cloro-6-(2,2,4-trifluorobenzo-[d][1,3]dioxol-5-il)picolinato de metilo
El 4-acetamido-3,6-dicloropicolinato de metilo (600 mg, 2,3 mmol), fluoruro de cesio (690 mg, 4,5 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(2,2,4-trifluorobenzo[d|[1,3]dioxol-5-il)-1,3,2-dioxaborolano (980 mg, 3,0 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (110 mg, 0,16 mmol) se combinaron en acetonitrilo-agua 1:1 (6 ml), y se calentaron a 115°C durante 30 minutos mediante microondas (Biotage Initiator), con monitorización de la temperatura con sensor de IR externo desde el costado del recipiente. La mezcla se agitó con agua (10 ml) y acetato de etilo (25 ml). La fase orgánica se lavó con NaCl saturado (5 ml), se secó sobre Na2SÜ4, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice con acetato de etilohexano al 5-30% para dar un sólido, que se purificó adicionalmente mediante cromatografía de líquidos de alta resolución de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua/ácido acético 70/30/0,10 v/v/v para dar 250 mg de la amida. Este material se disolvió en metanol (10 ml), se trató cuidadosamente con cloruro de acetilo (2 ml), y se calentó a reflujo durante 1 h. Después de enfriar, los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se agitó con acetato de etilo (15 ml) y disolución de NaHCÜ3 saturada (5 ml) durante 15 min. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de NaCl (5 ml), se secó sobre Na2SÜ4, y se evaporó a vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (195 mg, 24%): p.f. 153-155°C; 1H RMN (400 MHz, CDCL) 57,77 (dd,J =8,6, 7,1 Hz, 1H), 7,14 (d,J =1,9 Hz, 1H), 6,97 (dd,J =8,6, 0,9 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,00 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCL) 5 -49,37 (s), -138,91 (s); ESIMSm /z361 ([M+H]+), 359 ([M-H]-).
El método de preparación usado en este ejemplo se denomina en la Tabla 2 "Acoplamiento 2".
Ejemplo 4 de Referencia (Acoplamiento 3): 4-Amino-3-cloro-6-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-5-fluoropicolinato de metilo
En un vial para microondas de 5 ml, se combinaron 3,3',3"-fosfinatriiltribencenosulfonato (0,209 g, 0,418 mmol), fluoruro de potasio (0,365 g, 6,28 mmol), 4-amino-3-cloro-6-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-5-fluoropicolinato de metilo, diacetoxipaladio (0,047 g, 0,209 mmol), y 2-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,541 g, 2,196 mmol). Se combinaron agua (relación: 3,00, Volumen: 3 ml) y acetonitrilo (relación: 1,000, Volumen: 1 ml), y después se añadieron al vial para microondas. El vial de reacción se tapó y se colocó en un reactor de microondas Biotage Initiator durante 6 minutos a 150°C, con monitorización de la temperatura con sensor de IR externo desde el costado del recipiente. Al enfriar, el producto precipitó como un sólido. Había material adicional presente en la mezcla de acetonitrilo. Los sólidos se lavaron con agua y se secaron para producir 4-amino-3-cloro-6-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-5-fluoropicolinato de metilo como un sólido blanco (250 mg, 37%): p.f. 150-154°C; 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,42 (dt,J =7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,33 (s, 1 H), 7,28 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,62 (c,J= 8,4 Hz, 2H), 3,98 (d,J= 3,0 Hz, 3H), 3,31 - 3,18 (m, 2H); 13C RMN (101 MHz, CDCh) 5164,99, 160,32, 147,23, 144,65, 140,38, 140,24, 134,32, 134,26, 128,69, 124,76, 121,43, 121,37, 114,64, 109,71, 109,65, 71,39, 52,90, 29,69; ESIMSm /z233 ([M+H]+), 231 ([M-H]-).
El método de preparación usado en este ejemplo se denomina en la Tabla 2 "Acoplamiento 3".
Ejemplo 5 (Acoplamiento 4): 4-Amino-3-cloro-6-(2,2,5-trifluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)picolinato de metilo
El 4-acetamido-3-cloro-6-(trimetilestannil)picolinato de metilo (710 mg, 1,8 mmol) y el 2,2,5-trifluoro-4-yodobenzo[d|[1,3]dioxol (500 mg, 1,7 mmol) se combinaron en W,W-dimetilformamida seca (7 ml) y se desairearon con una corriente de nitrógeno durante 25 min. Se añadieron cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio(II) (120 mg, 0,17 mmol) y yoduro cuproso (32 mg, 0,17 mmol), y la mezcla se calentó a 80°C durante 5 h. La mezcla se combinó con acetato de etilo (30 ml) y agua (15 ml), y la fase orgánica separada se lavó con agua (10 ml), con NaCl saturado (10 ml), se secó, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice con un gradiente de acetato de etilo-hexano del 0 al 50% para dar 115 mg del intermedio de amida. Este material se disolvió en metanol (25 ml), se trató con cloruro de acetilo (3-4 ml), y se calentó a 60°C durante 2 h. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se agitó con NaHCÜ3 saturado (10 ml) y acetato de etilo (20 ml) durante 30 min. La fase orgánica se separó, se lavó con NaCl saturado (5 ml), se secó (Na2SÜ4), se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (130 mg, 20%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,52 (dd,J= 8,9, 4,0 Hz, 1H), 7,22 (dd,J=11,0, 9,0 Hz, 1 H), 7,06 (d,J=1,4 Hz, 1H), 6,99 (s, 2H), 3,88 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-afe) 5 -48,09, -121,60; ESIMSm /z361 ([M+H]+), 359 ([M-H]-).
El método de preparación usado en este ejemplo se denomina en la Tabla 2 "Acoplamiento 4".
Ejemplo 6 (Acoplamiento 5): 4-Amino-5-fluoro-3-metoxi-6-(2,2,6-trifluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)picolinato de metilo
A una mezcla de 4-amino-6-cloro-5-fluoro-3-metoxipicolinato de metilo (300 mg, 1,279 mmol) en acetonitrilo (1 ml) y agua (3 ml) se le añadió fluoruro de potasio (149 mg, 2,56 mmol), acetato de paladio (II) (28,7 mg, 0,128 mmol) y tris(3-sulfonatofenil)fosfina tetrahidrato, sal sódica (150 mg, 0,256 mmol). La mezcla de reacción se calentó entonces a 120°C durante 20 min en un reactor de microondas. La mezcla de reacción enfriada se diluyó entonces con diclorometano y se lavó con agua. Las fases se separaron, y los orgánicos se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (100 g de C18) eluyendo con acetonitrilo-agua 50/50 (ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (251 mg, 52,5%).
El método de preparación usado en este ejemplo se denomina en la Tabla 2 "Acoplamiento 5".
Ejemplo 7: 4-amino-6-(7-bromo-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)-3-cloro-5-fluoropicolinato de metilo
El 4-amino-3-cloro-6-(2,2-difluoro-7-(trimetilsilil)benzo[o][1,3]dioxol-4-il)-5-fluoropicolinato de metilo (400 mg, 0,92 mmol) se agitó en 1,2-dicloroetano (5 ml), se trató con bromo (1,0 g, 6,5 mmol), y se agitó a 20-25°C durante 4 h. La disolución se agitó con disolución de NaHSÜ3 al 10% en peso (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (35 ml). La fase orgánica se lavó con NaCl saturado (5 ml), se secó (Na2SÜ4), y se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (370 mg, 92%): p.f. 168-170°C): 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,35 (m, 1H), 5,02 (s, 1H), 3,99 (s,3H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3) 5 -49,23, -137,58; ESIMSm /z439 ([M+H]+), 437 ([M-H]-).
Ejemplo 8: 4-amino-3-cloro-6-(2,2-difluoro-7-yodobenzo-[d][1,3]dioxol-4-il)-5-fluoropicolinato de metilo
El 4-amino-3-cloro-6-(2,2-difluoro-7-(trimetilsilil)benzo[o][1,3]dioxol-4-il)-5-fluoropicolinato de metilo (400 mg, 0,92 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 ml) se trató con monocloruro de yodo (900 mg, 5,5 mmol), y se agitó durante 20 h a 20°C. La mezcla se combinó con disolución de NaHSÜ3 al 10% en peso (30 ml) y acetato de etilo (30 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (15 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado (10 ml), se secaron (Na2SÜ4), y se evaporaron para dar el compuesto del título como un sólido blanco (430 mg, 96%): p.f. 156-159°C; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 57,50 (d,J =8,6 Hz, 1H), 7,23 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,99 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCh) 5 -49,22, -137,49; ESIMSm/z487 ([M+H]+), 485 ([M-H]-).
Ejemplo de referencia 9 (Hidrólisis): Ácido 4-amino-6-(benzo[d][1,3]dioxol-4-il)-3-cloro-5-fluoropicolínico
A un recipiente de reacción que contiene 4-amino-6-(benzo[d|[1,3]dioxol-4-il)-3-cloro-5-fluoropicolinato de metilo (0,150 g, 0,462 mmol) se añadió metanol (9,24 ml) e hidróxido de sodio 2 N (0,924 ml, 1,848 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se neutralizó a pH 3 con HCl 2 N, y se concentró bajo una corriente de nitrógeno. El precipitado que se formó se separó por filtración, se lavó con agua, y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,107 g, 74,6%): p.f. 171-173°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) ó 7,08 - 7,00 (m, 2H), 6,99 - 6,93 (m, 2H), 6,93 (s a, 2H), 6,06 (s, 2H); ESIMSm/z311,2 ([M+H]+), 309,1 ([M-H]-).
El método de preparación usado en este ejemplo se denomina en la Tabla 2 "Hidrólisis".
Ejemplo 10: Preparación de 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-(2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)picolinato de metilo
Una mezcla de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ol (3,8 g, 14,61 mmol), Compuesto principal B (3,4 g, 14,61 mmol) y fluoruro de cesio (CsF; 4,44 g, 29,23 mmol) en acetonitrilo/agua (75 ml:25 ml) se purgó con Argón durante 20 min y después se añadió Pd(PPh3)2Cl2 (1,0 g, 1,46 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110°C durante 2 h, después se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho corto de Celite®, y se lavó con acetato de etilo (100 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano y gel de sílice de malla 100-200) para proporcionar el compuesto del título (1,8 g, 36%).
Ejemplo 11: Preparación de 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-(2-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)picolinato de metilo
A una disolución a -78°C de 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-(2-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)picolinato de metilo (0,5 g, 1,48 mmol) en diclorometano (15 ml) se añadió Deoxo-Fluor® (1,9 g, 8,92 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla se diluyó entonces con diclorometano (15 ml), se lavó con disolución NaHCO3 saturada enfriada con hielo (2 x 10 ml), con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano y gel de sílice de malla 230-400) para proporcionar el compuesto del título (0,145 g, 28%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe)ó7,71 (s, 1H), 7,64 (d,J =8,1 Hz, 1H), 7,41 (d,J =7,8 Hz, 1 H), 6,92 (s, 2H), 5,64 - 5,45 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,39 - 3,09 (m, 4H); ESIMSm/z339 [(M+H)+].
Ejemplo 12: Preparación de 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)picolinato de metilo
A una disolución a 0°C de 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-(2-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)picolinato de metilo (1,0 g, 2,97 mmol) en diclorometano (25 ml) se añadió clorocromiato piridinio (1,27 g, 5,95 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h, se filtró a través de una almohadilla corta de Celite®, y se lavó con diclorometano (50 ml). El filtrado se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano y gel de sílice de malla 100-200) para proporcionar el compuesto del título (0,5 g, 56%): ESIMSm/z335 [(M+H)+].
Ejemplo 13: Preparación de 4-amino-3-cloro-6-(2,2-difluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-5-fluoropicolinato de metilo
A una disolución a -78°C de 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)picolinato de metilo (0,5 g, 1,497 mmol) en diclorometano (50 ml) se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST; 1,4 g, 8,98 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó entonces con diclorometano (50 ml), se lavó con disolución NaHCO3 saturada enfriada con hielo (2 x 10 ml), con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano y gel de sílice de malla 100 200) para proporcionar el compuesto del título (0,105 g, 18%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 57,77 (d,J=6 Hz, 2H), 7,31 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,52 - 3,43 (m, 4H); ESIMS m /z357 [(M+H)+].
T l 2. N m r r r r r i n l m
T l . D n líi r l m l T l 1
Ejemplos de actividades herbicidas
Las evaluaciones herbicidas se realizaron visualmente en una escala de 0 a 100, en la que 0 representa ninguna actividad y 100 representa la muerte completa de la planta. Los datos se muestran como se indica en la Tabla 4.
T l 4: T l nv r i n lifi i n n r l r n l
Ejemplo A. Evaluación de la actividad herbicida post-emergente
Ensayo post-emergente I: Las semillas de las especies de ensayo se obtuvieron de proveedores comerciales y se plantaron en una maceta redonda de 5" que contenía una mezcla de medio sin tierra (Metro-Mix 360®, Sun Gro Horticulture). Los tratamientos de post-emergencia se plantaron de 8-12 días (d) antes de la aplicación, y se cultivaron en un invernadero equipado con fuentes de luz suplementarias para proporcionar un fotoperíodo de 16 h a 24-29°C. Todas las macetas se irrigaron superficialmente.
Se disolvieron aproximadamente 10 miligramos (mg) de cada compuesto en 1,3 ml de acetona-DMSO (97:3, volumen por volumen (v/v)), y se diluyeron con 4,1 ml de agua-isopropanol-concentrado de aceite de cultivo (78:20:2, v/v/v) que contiene 0,02% de Triton X-155. Los tratamientos se diluyeron en serie con el disolvente de formulación anterior para proporcionar 1,85, 0,926, 0,462 y 0,231 miligramos por mililitro (mg/ml) de compuesto de ensayo administrado en 2,7 ml/maceta (aproximadamente equivalente a 4,0, 2,0, 1,0 y 0,5 kg/ha, respectivamente). Los compuestos formulados se aplicaron usando un pulverizador de aire comprimido DeVilbiss® a 2-4 libras por pulgada cuadrada (psi). Después del tratamiento, las macetas se devolvieron al invernadero durante la duración del experimento. Todas las macetas se subirrigaron según fuera necesario para proporcionar condiciones óptimas de crecimiento. Todas las macetas se fertilizaron una vez por semana subirrigando con fertilizante Peters Peat-Lite Special® (20-10-20).
Las calificaciones de fitotoxicidad se obtuvieron 10 días después de las aplicaciones post-emergencia del tratamiento. Todas las evaluaciones herbicidas se realizaron visualmente en una escala de 0 a 100, en la que 0 representa ninguna actividad y 100 representa la muerte completa de la planta, y se presentan como se indica en la Tabla 4.
Algunos de los compuestos sometidos a ensayo, las tasas de aplicación empleadas, las especies de plantas sometidas a ensayo y los resultados se proporcionan en la Tabla 5.
Tabla 5. Ensayo post-emergente I Actividad herbicida en malezas clave de hoja ancha y gramíneas, así como en especies de cultivos
Ejemplo B. Evaluación de la actividad herbicida post-emergente
Ensayo post-emergente II: Se plantaron semillas o semillas de drupa de las especies de plantas de ensayo deseadas en la mezcla de plantación Sun Gro Metro-Mix® 360, que generalmente tiene un pH de 6,0 a 6,8 y un contenido de materia orgánica de alrededor de 30 por ciento, en macetas de plástico con un área de superficie de 64 centímetros cuadrados (cm2). Cuando se requirió para asegurar una buena germinación y plantas sanas, se aplicó un tratamiento fungicida y/u otro tratamiento químico o físico. Las plantas se cultivaron durante 7-21 d en un invernadero, con un fotoperíodo aproximado de 15 h que se mantuvo a alrededor de 23-29°C durante el día y 22-28°C durante la noche. Se añadieron nutrientes y agua de forma regular y se proporcionó iluminación suplementaria con lámparas de haluro metálico de 1000 vatios en el techo según fuera necesario. Las plantas se emplearon para el ensayo cuando alcanzaron la primera o segunda etapa de la hoja verdadera.
Se colocó una cantidad pesada, determinada por la tasa más alta que se iba a someter a ensayo, de cada compuesto de ensayo en un vial de vidrio de 25 ml, y se disolvió en 4 ml de una mezcla 97:3 v/v de acetona y DMSO para obtener disoluciones madre concentradas. Si el compuesto de ensayo no se disolvió fácilmente, la mezcla se calentó y/o se sometió a sonicación. Las disoluciones madre concentradas obtenidas se diluyeron con 20 ml de una mezcla acuosa que contenía acetona, agua, alcohol isopropílico, DMSO, concentrado de aceite de cultivo Atplus 411F, y tensioactivo Triton® X-155, a una relación 48,5:39:10:1,5:1,0:0,02 v/v, para obtener disoluciones de pulverización que contienen las tasas de aplicación más altas. Se obtuvieron dosis de aplicación adicionales mediante dilución en serie de 12 ml de la disolución de tasa alta en una disolución que contenía 2 ml de una mezcla 97:3 v/v de acetona y DMSO y 10 ml de una mezcla acuosa que contenía acetona, agua, alcohol isopropílico, DMSO, concentrado de aceite de cultivo Atplus 411F, y tensioactivo Triton X-155 a una relación 48,5:39:10:1,5:1,0:0,02 v/v, para obtener tasas 1/2X, 1/4X, 1/8X y 1/16X de la tasa alta. Los requisitos de los compuestos se basan en un volumen de aplicación de 12 ml a una tasa de 187 litros por hectárea (l/ha). Los compuestos formulados se aplicaron al material de la planta con un pulverizador de riel Mandel suspendido equipado con boquillas 8002E calibradas para suministrar 187 l/ha sobre un área de aplicación de 0,503 metros cuadrados a una altura de pulverización de 43 cm (18 pulgadas) por encima de la altura promedio del dosel de la planta. Las plantas de control se pulverizaron de la misma manera con el disolvente en blanco.
Las plantas tratadas y las plantas de control se colocaron en un invernadero como se describió anteriormente, y se regaron mediante subirrigación para evitar la eliminación por lavado de los compuestos de ensayo. Después de 14 d, la condición de las plantas de ensayo en comparación con la de las plantas no tratadas se determinó visualmente y se calificó en una escala de 0 a 100 por ciento, en la que 0 corresponde a ninguna lesión y 100 corresponde a la destrucción completa, y se presenta como se indica en la Tabla 4.
Algunos de los compuestos sometidos a ensayo, las tasas de aplicación empleadas, las especies de plantas sometidas a ensayo, y los resultados se proporcionan en las Tablas 6 y 7.
T l . A ivi h r i i l n - m r n II n i l v liv m l z h n h
Tabla 7. Actividad herbicida del ensayo post-emergente II en malezas clave de pastos y juncos, así como en l iv
Ejemplo C. Evaluación de la actividad herbicida post-emergente en trigo y cebada
Ensayo post-emergente III. Las semillas de las especies de plantas de ensayo deseadas se plantaron en la mezcla de plantación Sun Gro MetroMix® 306, que generalmente tiene un pH de 6,0 a 6,8 y un contenido de materia orgánica de alrededor de 30 por ciento, en macetas de plástico con un área de superficie de 103,2 centímetros cuadrados (cm2). Cuando se requirió para asegurar una buena germinación y plantas sanas, se aplicó un tratamiento fungicida y/u otro tratamiento químico o físico. Las plantas se cultivaron durante 7-36 días (d) en un invernadero con un fotoperíodo aproximado de 14 horas (h), que se mantuvo a alrededor de 18°C durante el día y 17°C durante la noche. Se añadieron nutrientes y agua de forma regular y se proporcionó iluminación suplementaria con lámparas de haluro metálico de 1000 vatios en el techo según fuera necesario. Las plantas se utilizaron para los ensayos cuando alcanzaron la segunda o tercera fase de hoja verdadera.
Se colocó una cantidad pesada, determinada por la tasa más alta que se iba a someter a ensayo, de cada compuesto de ensayo en un vial de vidrio de 25 ml, y se disolvió en 4 ml de una mezcla 97:3 v/v de acetona y DMSO para obtener disoluciones madre concentradas. Si el compuesto de ensayo no se disolvió fácilmente, la mezcla se calentó y/o se sometió a sonicación. Las disoluciones madre concentradas obtenidas se diluyeron con 20 ml de una mezcla acuosa que contenía acetona, agua, alcohol isopropílico, DMSO, concentrado de aceite de cultivo Agri-Dex, y tensioactivo X-77, a una relación 48:39:10:1,5:1,5:0,02 v/v, para obtener disoluciones de pulverización que contienen las tasas de aplicación más altas. Se obtuvieron dosis de aplicación adicionales por dilución en serie de 12 ml de la disolución de tasa alta en una disolución que contenía 2 ml de una mezcla 97:3 v/v de acetona y DMSO y 10 ml de una mezcla acuosa que contenía acetona, agua, alcohol isopropílico, DMSO, concentrado de aceite de cultivo Agri-Dex, y tensioactivo X-77, a una relación 48:39:10:1,5:1,5:0,02 v/v, para obtener tasas de 1/2X, 1/4X, 1/8X y 1/16X de la tasa alta. Los requisitos de los compuestos se basan en un volumen de aplicación de 12 ml a una tasa de 187 litros por hectárea (l/ha). Los compuestos formulados se aplicaron al material de la planta con un pulverizador de riel Mandel suspendido equipado con boquillas 8002E calibradas para suministrar 187 l/ha sobre un área de aplicación de 0,503 metros cuadrados a una altura de pulverización de 43 cm (18 pulgadas) por encima de la altura promedio del dosel de la planta. Las plantas de control se pulverizaron de la misma manera con el disolvente en blanco.
Las plantas tratadas y las plantas de control se colocaron en un invernadero como se describió anteriormente, y se regaron mediante subirrigación para evitar la eliminación por lavado de los compuestos de ensayo. Después de 21 d, la condición de las plantas de ensayo en comparación con la de las plantas no tratadas se determinó visualmente y se calificó en una escala de 0 a 100 por ciento, en la que 0 corresponde a ninguna lesión y 100 corresponde a la destrucción completa, y se presenta como se indica en la Tabla 4.
Aplicando el bien aceptado análisis de probitios descrito por J. Berkson en Journal of the American Statistical Society, 48, 565 (1953) y por D. Finney en "Probit Analysis" Cambridge University Press (1952), se puede usar el daño herbicida de un compuesto específico a diversas tasas para calcular los valores de GR<20>, GR<50>, GR<80>y GR<90>, que se definen como factores de reducción del crecimiento que corresponden a la dosis efectiva de herbicida requerida para proporcionar una reducción del crecimiento de las plantas (GR) del 20 por ciento, 50 por ciento, 80 por ciento y 90 por ciento, respectivamente. Se aplicó el análisis de probitios a los datos recopilados de múltiples tasas de dosis de compuestos individuales utilizando los procedimientos explicados en los siguientes ejemplos. Los datos de algunas de las tasas de dosis y el análisis de todas las tasas de dosis se capturan en las tablas siguientes.
Algunos de los compuestos sometidos a ensayo, tasas de aplicación empleadas, especies vegetales sometidas a ensayo, y resultados se proporcionan en las Tablas 8 y 11.
Tabla 8: Actividad de los compuestos herbicidas en el tri o la cebada
Tabla 9: Actividad de los compuestos herbicidas en el tri o la cebada
Tabla 10: Actividad de los compuestos herbicidas en el tri o la cebada
Tabla 11: Actividad de los compuestos herbicidas en el tri o la cebada
Ejemplo D. Evaluación de la actividad herbicida post-emergente en arroz de siembra directa
Se plantaron semillas o nueces de las especies de plantas de ensayo deseadas en una matriz de suelo preparada mezclando un suelo franco (43 por ciento de limo, 19 por ciento de arcilla, y 38 por ciento de arena, con un pH de alrededor de 8,1 y un contenido de materia orgánica de alrededor de 1,5 por ciento) y arena de río en una relación de 80 a 20. La matriz del suelo estaba contenida en macetas de plástico con una superficie de 139,7 cm2. Cuando se requirió para asegurar una buena germinación y plantas sanas, se aplicó un tratamiento fungicida y/u otro tratamiento químico o físico. Las plantas se cultivaron durante 10-17 d en un invernadero, con un fotoperíodo aproximado de 14 h que se mantuvo a alrededor de 29°C durante el día y 26°C durante la noche. Se añadieron nutrientes y agua de forma regular y se proporcionó iluminación suplementaria con lámparas de haluro metálico de 1000 vatios en el techo según fuera necesario. Las plantas se utilizaron para los ensayos cuando alcanzaron la segunda o tercera fase de hoja verdadera.
Se colocó una cantidad pesada, determinada por la tasa más alta que se va a someter a ensayo, de cada compuesto de ensayo en viales de vidrio de 25 ml, y se disolvió en un volumen de acetona-DMSO 97:3 v/v para obtener disoluciones madre 12X. Si el compuesto de ensayo no se disolvió fácilmente, la mezcla se calentó y/o se sometió a sonicación. Las disoluciones madre concentradas se añadieron a las disoluciones de pulverización de modo que las concentraciones finales de acetona y DMSO fueran 16,2% y 0,5%, respectivamente. Las disoluciones de pulverización se diluyeron hasta las concentraciones finales apropiadas con la adición de 10 ml de una mezcla acuosa de concentrado de aceite de cultivo Agri-dex al 1,5% (v/v). Las disoluciones de pulverización finales contenían 1,25% (v/v) de concentrado de aceite de cultivo Agri-dex. Los requisitos de los compuestos se basan en un volumen de aplicación de 12 ml a una tasa de 187 l/ha. Los compuestos formulados se aplicaron al material de la planta con un pulverizador de riel Mandel suspendido equipado con boquillas 8002E calibradas para suministrar 187 l/ha sobre un área de aplicación de 0,503 metros cuadrados (m2) a una altura de pulverización de 43 cm (18 pulgadas) por encima de la altura promedio del dosel de la planta. Las plantas de control se pulverizaron de la misma manera con el disolvente en blanco.
Las plantas tratadas y las plantas de control se colocaron en un invernadero como se describió arriba y se regaron mediante subirrigación para evitar la separación por lavado de los compuestos de ensayo. Después de 20-22 días, la condición de las plantas de ensayo en comparación con la de las plantas no tratadas se determinó visualmente y se calificó en una escala de 0 a 100 por ciento, en la que 0 corresponde a ninguna lesión y 100 corresponde a la destrucción completa, y se presenta como se indica en la Tabla 4.
Aplicando el bien aceptado análisis de probitios descrito por J. Berkson en Journal of the American Statistical Society, 48, 565 (1953) y por D. Finney en "Probit Analysis" Cambridge University Press (1952), se puede usar el daño herbicida de un compuesto específico a diversas tasas para calcular los valores de GR<20>, GR<50>, GR<sü>y GR<90>, que se definen como factores de reducción del crecimiento que corresponden a la dosis efectiva de herbicida requerida para proporcionar una reducción del crecimiento de las plantas (GR) del 20 por ciento, 50 por ciento, 80 por ciento y 90 por ciento, respectivamente. Se aplicó el análisis de probitios a los datos recopilados de múltiples tasas de dosis de compuestos individuales utilizando los procedimientos explicados en los siguientes ejemplos. Los datos de algunas de las tasas de dosis y el análisis de todas las tasas de dosis se capturan en las tablas siguientes.
En la Tabla 12 se proporcionan algunas de las tasas de aplicación y relaciones empleadas, especies vegetales ensayadas, y resultados.
Tabla 12. Actividad de los compuestos herbicidas en el arroz de siembra directa
C. Tasa de Reducción del crecimiento visual (%) 21 días después de la aplicación
No aplicació
BRAP CYPD CYPE CYPI DIGS ECHC ECHC LEFC ORYS ORYS SCPJ SEBE
n (g
ia/ha) G O H U X
GR90 0,0001 0,268 13 0,0001 9
BRAPP: pasto bandera,Brachiaría platyphylla
CYPDI: juncia de agua,Cyperus difformis
CYPES: chufa(Cyperus esculentus)
CYPIR: juncia de los arrozales,Cyperus iria
DIGSA: pata de gallina,Digitaria sanguinalis
ECHCG: cerreig(Echinochloa crus-galli)
ECHCO: arrocillo silvestre, Echinochloa colonum
LEFCH: cola china,Leptochloa chinensis
SCPJU: espadaña japonesa,Schoenoplectusjunc
SEBEX : cáñamo sesbania,Sesbania exaltata
ORYSK:Oryza sativa
ORYSJ:Oryza sativa
g ia/ha: gramos de ingrediente activo por hectárea

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula (I):
    en la que X es N o CY, en el que Y es hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<3>, haloalquilo C<1>-C<3>, alcoxi C<1>-C<3>, haloalcoxi C<1>-C<3>, alcoxi C<1>-C<3>, alquil C1-C3tio, o haloalquil C1-C3tio; R1 es OR1' o NR1"R1', en el que R1' es hidrógeno, alquilo C<1>-C<8>, o arilalquilo C<7>-C<10>, y R1” y R1”' son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<12>, alquenilo C<3>-C<12>, o alquinilo C<3>-C<12>; R2 es halógeno, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, alquenilo C<2>-C<4>, haloalquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, alcoxi haloalcoxi C<1>-C<4>, alquil C1-C4tio, haloalquil CrC4tio, amino, alquil C1-C4amino, haloalquil C2-C4amino, formilo, alquilo C<1>-C3carbonilo, haloalquil C1-C3carbonilo, ciano, o un grupo de la fórmula -CR17=CR18-SiR19R20R21, en la que R17 es hidrógeno, F, o Cl; R18 es hidrógeno, F, Cl, alquilo C<1>-C<4>, o haloalquilo C<1>-C<4>; y R19, R20, y R21 son independientemente alquilo C<1>-C<10>, cicloalquilo C<3>-C<6>, fenilo, fenilo sustituido, alcoxi C<1>-C<10>, o OH; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<3>-C<6>, haloalquenilo C<3>-C<6>, alquinilo C<3>-C<6>, formilo, alquil C1-C3carbonilo, haloalquil C1-C3carbonilo, alcoxi C<1>-C<6>carbonilo, alquil C<1>-C<6>carbamilo, alquil C<1>-C<6>sulfonilo, trialquil C<1>-C6sililo, dialquil C<1>-C<6>fosfonilo, o R3 y R4, tomados junto con N, es un anillo de 5 o 6 miembros saturado o insaturado, o R3 y R4, tomados juntos, representan =CR3'(R4'), en el que R3' y R4' son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<3>-C<6>, alquinilo C<3>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>o alquil C<1>-C<6>amino, o, R3' y R4', tomados junto con =C, representan un anillo saturado de 5 o 6 miembros; A es uno de los grupos Ar1 a Ar6, Ar9 a Ar18, o Ar21 a Ar28:
    R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<3>, haloalcoxi C<1>-C<3>, alquil Ci-C3tio, haloalquil Ci-C3tio, alquil C1-C4amino, o haloalquil C2-C4amino; R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<3>, haloalcoxi C<1>-C<3>, alquil C1-C3tio, haloalquil C<1>-C3tio, alquil C1-C4amino, o haloalquil C2-C4amino; R6' es hidrógeno o halógeno. R6” es hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, ciclopropilo, halociclopropilo, alquenilo C<2>-C<4>, haloalquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, alcoxi C<1>-C<3>, haloalcoxi C<1>-C<3>, alquil C1-C3tio, haloalquil C1-C3tio, amino, alquil C<1>-C<4>amino, haloalquil C<2>-C<4>amino, CN o NO<2>; R7 y R7' son independientemente halógeno, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, o alcoxi C<1>-C<3>; R8 y R8' son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, o alcoxi C<1>-C<3>; R9, R9', R9” y R9" son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, o alcoxi C<1>-C<3>; R10 es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<3>-C<6>, haloalquenilo C<3>-C<6>, alquinilo C<3>-C<6>, formilo, alquil C<1>-C3carbonilo, haloalquil C1-C3carbonilo, o trialquil C<1>-C<6>sililo; m, cuando está presente, es 0, 1, o 2; y n, cuando está presente, es 0, 1, o 2; o un N-óxido o una sal agrícolamente aceptable del mismo; con la condición de que A no sea
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es N o CY, en el que Y es hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<3>, haloalquilo C<1>-C<3>, alcoxi C<1>-C<3>, haloalcoxi C<1>-C<3>, alcoxi C<1>-C<3>, alquil C1-C3tio, o haloalquil C1-C3tio; R1 es OR1' o NR1"R1', en el que R1' es hidrógeno, alquilo C<1>-C<8>, o arilalquilo C<7>-C<10>, y R1" y R1" son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<12>, alquenilo C<3>-C<12>, o alquinilo C<3>-C<12>; R2 es halógeno, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, alquenilo C<2>-C<4>, haloalquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, haloalcoxi C<1>-C<4>, alquil C1-C4tio, haloalquil C1-C4tio, amino, alquil C1-C4amino, haloalquil C2-C4amino, formilo, alquilo C<1>-C3carbonilo, haloalquil C1-C3carbonilo, ciano, o un grupo de la fórmula -CR17=CR18-SiR19R20R21, en la que R17 es hidrógeno, F, o Cl; R18 es hidrógeno, F, Cl, alquilo C<1>-C<4>, o haloalquilo C<1>-C<4>; y R19, R20, y R21 son independientemente alquilo C<1>-C<10>, cicloalquilo C<3>-C<6>, fenilo, fenilo sustituido, alcoxi C<1>-C<10>, o OH; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<3>-C<6>, haloalquenilo C<3>-C<6>, alquinilo C<3>-C<6>, formilo, alquil C1-C3carbonilo, haloalquil C1-C3carbonilo, alcoxi C<1>-C<6>carbonilo, alquil C<1>-C<6>carbamilo, alquil C<1>-C<6>sulfonilo, trialquil C<1>-C6sililo, dialquil C<1>-C<6>fosfonilo, o R3 y R4, tomados junto con N, es un anillo de 5 o 6 miembros saturado, o R3 y R4, tomados juntos, representan =CR3'(R4'), en el que R3' y R4' son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<3>-C<6>, alquinilo C<3>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>o alquil C<1>-C<6>amino, o, R3' y R4', tomados junto con =C, representan un anillo saturado de 5 o 6 miembros; A es uno de los grupos Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, Ar6, Ar9, Ar10, Ar11, Ar12, Ar13, Ar14, Ar15, Ar16, Ar17, Ar18, Ar21, Ar22, Ar23, o Ar24; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<3>, haloalcoxi C<1>-C<3>, alquil C1-C3tio, haloalquil C<1>-C3tio, alquil C1-C4amino, o haloalquil C2-C4amino. R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<3>, haloalcoxi C<1>-C<3>, alquil C1-C3tio, haloalquil C<1>-C<3>tio, alquil C<1>-C<4>amino, o haloalquil C<2>-C<4>amino; R6’ es hidrógeno o halógeno; R6" es hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, ciclopropilo, halociclopropilo, alquenilo C<2>-C<4>, haloalquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, alcoxi C<1>-C<3>, haloalcoxi C<1>-C<3>, alquil C1-C3tio, haloalquil C<1>-C<3>tio, amino, alquil C<1>-C<4>a haloalquil C<2>-C<4>amino, CN o NO<2>; R7 y R7' son independientemente halógeno, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, o alcoxi C<1>-C<3>; R8 y R8' son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, o alcoxi C<1>-C<3>; R9, R9', R9" y R9" son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, o alcoxi C<1>-C<3>; R10 es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<3>-C<6>, haloalquenilo C<3>-C<6>, alquinilo C<3>-C<6>, formilo, alquil C<1>-C3carbonilo, haloalquil C1-C3carbonilo, o trialquil C<1>-C6sililo; m, cuando está presente, es 0, 1, o 2; y n, cuando está presente, es 0, 1, o 2; o un N-óxido o una sal agrícolamente aceptable del mismo; con la condición de que A no sea
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que Ar es Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, Ar6, Ar15, Ar16, Ar17, o Ar18.
  4. 4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que m, cuando está presente, es 0 o 1, y en el que n, cuando está presente, es 0 o 1.
  5. 5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, en el que R1 es OR1'.
  6. 6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R2 es halógeno, alquenilo C<2>-C<4>, haloalquenilo C<2>-C<4>, o alcoxi C<1>-C<4>, preferiblemente en el que R2 es Cl, metoxi, vinilo, o 1 -propenilo.
  7. 7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, en el que R3 y R4 son ambos hidrógeno.
  8. 8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, en el que X es N, CH, o CF.
  9. 9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R5 es hidrógeno o halógeno, preferiblemente en el que R5 es hidrógeno o F.
  10. 10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, en el que R6 es hidrógeno o F, y/o R6' es hidrógeno.
  11. 11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -10, en el que: R2 es halógeno, alquenilo C<2>-C<4>, o alcoxi C<1>-C<4>; R3 y R4 son hidrógeno; y X es N, CH, o CF; Ar es Ar1, Ar3, Ar9, Ar10, Ar13, Ar15, Ar16, Ar21, o Ar22; R5 es hidrógeno o F; R6 es hidrógeno o F; R6' es hidrógeno; R8, R8', R9, R9', R9”, y R9", si es aplicable al grupo Ar relevante, son independientemente hidrógeno o flúor, y R7, R7', si es aplicable al grupo Ar relevante, son flúor; y/o en la que: R2 es cloro, metoxi, vinilo, o 1-propenilo; R3 y R4 son hidrógeno; y X es N, CH, o CF.
  12. 12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, que tiene la siguiente estructura
  13. 13. Una composición herbicida que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y un coadyuvante o portador agrícolamente aceptable.
  14. 14. La composición herbicida de la reivindicación 13, que comprende además al menos un compuesto herbicida adicional y/o un protector.
  15. 15. Un método para controlar la vegetación indeseable, que comprende aplicar una cantidad herbicidamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o la composición de cualquiera de las reivindicaciones 13-14.
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