ES2707534T3 - Compuestos útiles como inmunomoduladores - Google Patents

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ES2707534T3 ES15772037T ES15772037T ES2707534T3 ES 2707534 T3 ES2707534 T3 ES 2707534T3 ES 15772037 T ES15772037 T ES 15772037T ES 15772037 T ES15772037 T ES 15772037T ES 2707534 T3 ES2707534 T3 ES 2707534T3
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benzyl
acid
dihydrobenzo
amino
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ES15772037T
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English (en)
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Louis S Chupak
Min Ding
Scott W Martin
Xiaofan Zheng
Piyasena Hewawasam
Timothy P Connolly
Ningning Xu
Kap-Sun Yeung
Juliang Zhu
David R Langley
Daniel J Tenney
Paul Michael Scola
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Bristol Myers Squibb Co
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

Un compuesto de formula (I):**Fórmula** o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que: m es 0, 1 o 2; R1 se selecciona entre hidrogeno, -(CH2)nX y -(CH2)nAr; en donde n es 1, 2, 3 o 4; X se selecciona entre -CH3, -CF3, CN, -CO2R4, -C(O)NH2, OR4 y pirrolidonilo; R4 es H o alquilo C1-C3; Ar se selecciona entre benzodioxanilo, indazolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, naftilo, oxadiazolilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo y quinolinilo; en donde cada anillo esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4, alcoxicarbonilamino C1-C4, alquilo C1-C4, (alquilo C1-C4)carbonilo, (alquilo C1-C4)sulfonilo, amido, aminocarbonilo, aminocarbonil(alquilo C1-C3), -(CH2)qCO2alquilo C1-C4, -(CH2)qOH, carboxi, ciano, formilo, halo, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, nitro, fenilo opcionalmente sustituido con un grupo ciano, feniloxi opcionalmente sustituido con un grupo halo, fenilcarbonilo, pirrol y tetrahidropirano; y en donde q es 0, 1, 2, 3, o 4; R2 se selecciona entre**Fórmula** en donde Y se selecciona entre ciano, cloro y metilo; Rq se selecciona entre hidrogeno, alquilo C1-C3 o bencilo; R3 se selecciona entre**Fórmula** en donde Rz se selecciona entre alquilo C1-C3, alquil C1-C3 sulfonilalquilo C1-C3, alquil C1-C3sulfoxilalquilo C1- C3, amidoalquilo C1-C3, aminoalquilo C1-C4, carboxialquilo C1-C3, cianoalquilo C1-C3, dimetilamidoalquilo C1- C3, dimetilaminoalquilo C1-C4, haloalquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3, alquil C1-C3sulfanilalquilo C1-C3, piridinilalquilo C1-C3, tetrazolilalquilo C1-C3, imidazolilalquilo C1-C3, en donde el imidazol esta opcionalmente sustituido con metilo o un grupo bencilo, fenilalquilo C1-C3, en donde el fenilo esta opcionalmente sustituido con ciano, metilo o hidroxi, tiazolilalquilo C1-C3; R6 se selecciona entre hidrogeno, bencilo y metilo; cada R6' se selecciona independientemente entre hidrogeno y metilo; R7 se selecciona entre hidrogeno, alquilo C1-C3 o bencilo; o is 1 o 2; X es CH o N; p es 0 o 1; Ra es hidroxi; y Rb se selecciona entre hidrogeno, bencilo y metilo; o R3 y Rq, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo seleccionado entre**Fórmula** s es 0 o 1; z is 1, 2 o 3; y R8 se selecciona entre hidroxi y -NHSO2R11; R9 se selecciona entre hidrogeno y -CO2H; R10 se selecciona entre halo e hidroxi; R11 se selecciona entre trifluorometilo, ciclopropilo, alquilo C1-C3, dimetilamino e imidazolilo sustituido con un grupo metilo; Q se selecciona entre CH2, S, O y NCH3; y R5 se selecciona entre alquenilo C2-C4, alquilo C1-C4, ciano, metoxi, halo y trifluorometilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos útiles como inmunomoduladores
La presente divulgación se refiere generalmente a compuestos útiles como inhibidores de las interacciones proteína/ proteína PD-1/PD-L1 y proteína/proteína CD80/PD-L1. En el presente documento se proporcionan compuestos, composiciones que comprenden dichos compuestos, y su uso. La descripción se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la divulgación que son útiles para el tratamiento de diversas enfermedades, incluyendo cáncer y enfermedades infecciosas.
La muerte programada-1 (CD279) es un receptor en linfocitos T que se ha demostrado que suprime las señales de activación del receptor de linfocitos T cuando está unido por cualquiera de sus ligandos, el ligando 1 de muerte programada (PD-L1, CD274, B7-H1) o PD-L2 (CD273, B7-Dc ) (Sharpe et al., Nat. Imm. 2007). Cuando los linfocitos T que expresan PD-1, entran en contacto con células que expresan sus ligandos, las actividades funcionales en respuesta a estímulos antigénicos, incluyendo la proliferación, la secreción de citocinas y la actividad citolítica se reducen. Las interacciones PD-l/PD-Ligando regulan por disminución las respuestas durante la resolución de una infección o tumor o durante el desarrollo de autotolerancia (Keir Me, Butte MJ, Freeman GJ, et al. PD-1 y its ligands en tolerance and immunity. Annu. Rev. Immunol. 2008; 26: Epub). La estimulación antigénica crónica, tal como la que se produce durante la enfermedad tumoral o infecciones crónicas, da como resultado linfocitos T que expresan niveles elevados de PD-1 y son disfuncionales con respecto a la actividad hacia el antígeno crónico (revisado en Kim y Ahmed, Curr Opin Imm, 2010). Esto se denomina "agotamiento de linfocitos T". Los linfocitos B también muestran la supresión y el "agotamiento" de PD-/PD-ligando.
También se ha demostrado que PD-L1 interacciona con CD80 (Butte MJ et al, Immunity; 27:111-122 (2007)). Se ha demostrado que la interacción de PD-L1/CD80 sobre la expresión de las células inmunitarias es inhibitoria. Se ha demostrado que el bloqueo de esta interacción anula esta interacción inhibidora (Paterson AM, et al., J Immunol., 187:1097-1105 (2011); Yang J, et al. J Immunol. Aug 1; 187(3): 1113-9 (2011)).
Se ha mostrado que el bloqueo de la interacción PD-1/PD-L1 usando anticuerpos contra PD-L1 restaura y aumenta la activación de linfocitos T en muchos sistemas. Los pacientes con cáncer avanzado se benefician de la terapia con un anticuerpo monoclonal contra PD-L1 (Brahmer et al., New Engl J Med 2012). Los modelos animales preclínicos de tumores han demostrado que el bloqueo de la vía de PD-1/PD-L1 por los anticuerpos monoclonales puede mejorar la respuesta inmunitaria y dar como resultado la respuesta inmunitaria a varios tumores histológicamente distintos.(Dong H, Chen L. B7-H1 pathway and its role en the Evasion of tumor immunity. J Mol Med. 2003; 81(5):281-287; Dong H, Strome SE, Salamoa DR, et al. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med. 2002; 8(8):793-800).
La interferencia con la interacción PD-1/PD-L1 también ha mostrado una actividad de linfocitos T mejorada en sistemas de infección crónica. La infección crónica del virus de la coriomeningitis linfocítica crónica de ratones también muestra una mejor depuración del virus y una inmunidad restaurada con el bloqueo de PD-L1 (Barber DL, Wherry EJ, Masopust D, et al. Restoring function en exhausted CD8 T cells during chronic viral infection. Nature.
2006; 439(7077):682-687). Los ratones humanizados infectados con VIH-1 muestran una protección mejorada contra la viremia y el agotamiento vírico reducido de linfocitos T CD4+ (Palmer et al., J. Immunol 2013). El bloqueo de PD-1/PD-L1 a través de anticuerpos monoclonales contra PD-L1 puede restaurar la funcionalidad específica de antígeno in vitro contra linfocitos T de pacientes con VIH (Day, Nature 2006; Petrovas, J. Exp. Med. 2006; Trautman, Nature Med. 2006; D'Souza, J. Immunol. 2007; Zhang, Blood 2007; Kaufmann, Nature Imm. 2007; Kasu, J. Immunol. 2010; Porichis, Blood 2011), pacientes con VHC [Golden-Mason, J. Virol. 2007; Jeung, J. Leuk. Biol. 2007; Urbani, J. Hepatol. 2008; Nakamoto, PLoS Path. 2009; Nakamoto, Gastroenterology 2008] o HBV patients (Boni,J. Virol. 2007; Fisicaro, Gastro. 2010; Fisicaro et al., Gastroenterology, 2012; Boni et al., Gastro., 2012; Penna et al., JHep, 2012; Raziorrough, Hepatology 2009; Liang, World J Gastro. 2010; Zhang, Gastro. 2008).
También se ha demostrado que el bloqueo de la interacción PD-L1/CD80 estimula la inmunidad (Yang J., et al., J Immunol. Aug 1; 187(3): 1113-9 (2011)). Se ha demostrado que la estimulación inmune resultante del bloqueo de la interacción PD-L1/CD80 se potencia a través del bloqueo combinado de otras interacciones PD-1/PD-L1 o PD-1/PD-L2.
Se ha hipotetizado que las alteraciones en los fenotipos de las células inmunitarias son un factor importante en elchoque séptico (Hotchkiss, et al., Nat Rev Immunol (2013)). Estos incluyen niveles incrementados de apoptosis de PD-1 y PD-L1 y linfocitos T (Guignant, et al, Crit. Care (2011)). Los anticuerpos dirigidos a PD-L1 puede reducir el nivel de apoptosis de células inmunes (Zhang et al, Crit. Care (2011)). Adicionalmente, los ratones que carecen de expresión de PD-1 son más resistentes a los síntomas del choque séptico que los ratones salvajes (Yang J., et al. J Immunol. Aug 1; 187(3): 1113-9 (2011)). Los estudios han revelado que el bloqueo de las interacciones de los anticuerpos que usan PD-L1 puede suprimir las respuestas inmunitarias inapropiadas y mejorar los síntomas de la enfermedad.
Además de mejorar las respuestas inmunológicas a los antígenos crónicos, también se ha demostrado que el bloqueo de la ruta PD-1/PD-L1 mejora las respuestas a la vacunación, incluyendo la vacunación terapéutica en el contexto de la infección crónica (S. J. Ha, S. N. Mueller, E. J. Wherry et al., “Enhancing therapeutic vaccination by blocking PD-1-mediated inhibitory signals during chronic infection,” The Journal of Experimental Medicine, vol. 205, n.° 3, pp. 543-555, 2008.; A. C. Finnefrock, A. Tang, F. Li et al., “PD-1 blockade en rhesus macaques: impact on chronic infection and prophylactic vaccination,” The Journal of Immunology, vol. 182, n.° 2, págs. 980-987, 2009; M. -Y. Song, S. -H. Park, H. J. Nam, D. -H. Choi e Y.-C. Sung, “Enhancement of vaccine-induced primary and memory CD8+ t-cell responses by soluble PD-1,” The Journal of Immunotherapy, vol. 34, n.° 3, págs. 297-306, 2011).
La ruta PD-1 es una molécula inhibidora clave en el agotamiento de los linfocitos T que surge de la estimulación crónica del antígeno durante las infecciones crónicas y las enfermedades tumorales. Se ha demostrado que el bloqueo de la interacción PD-1/PD-L1 a través del direccionamiento a la proteína PD-L1 restaura las funciones inmunes de los linfocitos T específicas de antígeno in vitro e in vivo, incluyendo respuestas mejoradas a la vacunación en el establecimiento de una infección tumoral o crónica. En consecuencia, se desean agentes que bloquean la interacción de PD-L1 con PD-1 o CD80.
Los documentos WO 2015/034820 y WO 2011/082400 desvelan compuestos útiles como inmunomoduladores.
Los solicitantes encontraron compuestos potentes que tienen actividad como inhibidores de la interacción de PD-L1 con PD-1 y CD80, y por lo tanto, pueden ser útiles para la administración terapéutica para aumentar la inmunidad en cáncer o infecciones, incluyendo la vacuna terapéutica. Estos compuestos se proporcionan para ser útiles como productos farmacéuticos con estabilidad deseable, biodisponibilidad, índice terapéutico y valores de toxicidad que son importantes para su capacidad de tratamiento.
La presente divulgación también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente divulgación también proporciona un compuesto de fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de PD-L1, incluida su interacción con otras proteínas, tañes como la PD 1 y B7-1 (CD80).
La presente divulgación también proporciona procesos e intermedios para fabricar los compuestos de Fórmula (I) y/o sales de los mismos.
La presente divulgación también proporciona un compuesto de fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
La presente divulgación también proporciona el uso de los compuestos de fórmula (I) y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de afecciones relacionadas con PD-L1, tales como cáncer y enfermedades infecciosas.
Los compuestos de fórmula (I) y composiciones que comprenden los compuestos de fórmula (I) se pueden usar para tratar, prevenir o curar diversas enfermedades infecciosas y cáncer. Las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos son útiles para tratar, prevenir o retardar el avance de enfermedades o trastornos en diversas áreas terapéuticas, tales como cáncer y enfermedades infecciosas.
Estas y otras características de la divulgación se expondrán en forma expandida a medida que avanza la divulgación.
En un primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
m es 0, 1 o 2;
R1 se selecciona entre hidrógeno, -(CH2)nX y -(CH2)nAr; en la que
n es 1, 2, 3 o 4;
X se selecciona entre -CH3 , -CF3, CN, -CO2R4, -C(O)NH2, OR4, y pirrolidonilo;
R4 es H o alquilo C1-C3 ;
Ar se selecciona entre benzodioxanilo, indazolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, naftilo, oxadiazolilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo y quinolinilo; en la que cada anillo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4, alcoxicarbonilamino C1-C4, alquilo C1-C4 , (alquilo C1-C4)carbonilo, (alquilo C1-C4)sulfonilo, amido, aminocarbonilo, aminocarbonil(alquilo C1-C3), -(CH2)qCO2alquilo C1-C4, -(CH2)qOH, carboxi, ciano, formilo, halo, haloalquilo C1-C4 , haloalcoxi C1-C4 , nitro, fenilo opcionalmente sustituido con un grupo ciano, feniloxi opcionalmente sustituido con un grupo halo, fenilcarbonilo, pirrol y tetrahidropirano; y en el que q es 0, 1, 2, 3, o 4;
R2 se selecciona entre
Figure imgf000004_0001
en el que Y se selecciona entre ciano, cloro y metilo;
Rq se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C3 o bencilo;
R3 se selecciona entre
Figure imgf000004_0002
en la que Rz se selecciona entre alquilo C1-C3 , alquil C1-C3 sulfonilalquilo C1-C3, alquil C1-C3sulfoxilalq C3 , amidoalquilo C1-C3 , aminoalquilo C1-C4, carboxialquilo C1-C3 , cianoalquilo C1-C3 , dimetilamidoalquilo C1-C3 , dimetilaminoalquilo C1-C4 , haloalquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3 , alquil C1-C3sulfanilalquilo C1-C3, piridinilalquilo C1-C3 , tetrazolilalquilo C1-C3 , imidazolilalquilo C1-C3 , en el que el imidazol está opcionalmente sustituido con metilo oun grupo bencilo, fenilalquilo C1-C3 , en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con ciano, metilo o hidroxi, tiazolilalquilo C1-C3;
R6 se selecciona entre hidrógeno, bencilo y metilo;
cada R6' se selecciona independientemente entre hidrógeno y metilo;
R7 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C3 o bencilo;
o is 1 o 2;
X es CH o N;
p es 0 o 1;
Ra es hidroxi; y
Rb se selecciona entre hidrógeno, bencilo y metilo;
o
R3 y Rq, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo seleccionado entre
Figure imgf000005_0001
s es 0 o 1;
z is 1, 2 o 3; y
R8 se selecciona entre hidroxi y -NHSO2R11;
R9 se selecciona entre hidrógeno y -CO2H;
R10 se selecciona entre halo e hidroxi;
R11 se selecciona entre trifluorometilo, ciclopropilo, alquilo C1-C3 , dimetilamino e imidazolilo sustituido con un grupo metilo;
Q se selecciona entre CH2 , S, O y NCH3; y
R5 se selecciona entre alquenilo C2-C4, alquilo C1-C4, ciano, metoxi, halo y trifluorometilo.
En una primera realización del primer aspecto R2 es
Figure imgf000005_0002
En una segunda realización del primer aspecto R3 es
Figure imgf000005_0003
En una tercera realización del primer aspecto
R2 es
Figure imgf000005_0004
y
R3 es
Figure imgf000005_0005
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000006_0001
a sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
m es 0, 1 o 2;
R1 se selecciona entre hidrógeno, -(CH2)nX y -(CH2)nAr; en la que
n es 1, 2, 3 o 4;
X se selecciona entre -CH3 , -CF3, CN, -CO2R4, -C(O)NH2 , OR4, y pirrolidonilo;
R4 es H o alquilo C1-C3 ;
Ar se selecciona entre benzodioxanilo, indazolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, naftilo, oxadiazolilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo y quinolinilo; en la que cada anillo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-C4, alcoxicarbonilamino C1-C4 , alquilo C1-C4, (alquilo C1-C4)carbonilo, (alquilo C1-C4)sulfonilo, amido, aminocarbonilo, aminocarbonil(alquilo C1-C3), -(CH2)qCO2alquilo C1-C4 , -(CH2)qOH, carboxi, ciano, formilo, halo, haloalquilo C1-C4 , haloalcoxi C1-C4 , nitro, fenilo opcionalmente sustituido con un grupo ciano, feniloxi opcionalmente sustituido con un grupo halo, fenilcarbonilo, pirrol y tetrahidropirano; y en el que q es 0, 1, 2, 3, o 4;
R2 se selecciona entre
Figure imgf000006_0002
en el que Y se selecciona entre ciano, cloro y metilo;
Rq se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C3 o bencilo;
R3 se selecciona entre
Figure imgf000006_0003
Figure imgf000007_0001
en la que Rz se selecciona entre alquilo C1-C3 , alquil C1-C3 sulfonilalquilo C1-C3, alquil Ci-C3Sulfoxilalquilo C1-C3 , amidoalquilo C1-C3 , aminoalquilo C1-C3, carboxialquilo C1-C3 , cianoalquilo C1-C3 , dimetilamidoalquilo Ci-C3 , dimetilaminoalquilo C1-C3 , haloalquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3 , alquil C1-C3sulfanilalquilo C1-C3, piridinilalquilo C1-C3 tetrazolilalquilo C1-C3, imidazolilalquilo C1-C3 , en el que el imidazol está opcionalmente sustituido con metilo oun grupo bencilo, fenilalquilo C1-C3 , en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con ciano, metilo o hidroxi, tiazolilalquilo C1-C3;
R6 se selecciona entre hidrógeno, bencilo y metilo;
cada R6' se selecciona independientemente entre hidrógeno y metilo;
R7 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C3 o bencilo;
o is 1 o 2;
X es CH o N;
p es 0 o 1;
Ra es hidroxi; y
Rb se selecciona entre hidrógeno, bencilo y metilo;
o
R3 y Rq, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo seleccionado entre
Figure imgf000007_0002
s es 0 o 1;
z is 1 o 2; y
R8 se selecciona entre hidroxi y -NHSO2R11;
R9 se selecciona entre hidrógeno y -CO2H;
R10 se selecciona entre halo e hidroxi;
R11 se selecciona entre trifluorometilo, ciclopropilo, alquilo C1-C3 , dimetilamino e imidazolilo sustituido con un grupo metilo;
Q se selecciona entre CH2 , S, O y NCH3; y
R5 se selecciona entre alquenilo C2-C4, alquilo C1-C4, ciano, metoxi, halógeno y
En un segundo aspecto, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En un tercer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en potenciar, estimular, modular y/o aumentar la respuesta inmunitaria en un sujeto que lo necesite. En una primera realización del tercer aspecto, el uso comprende además administrar un agente antes de, después, o simultáneamente con el compuesto de fórmula (I), o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una segunda realización del tercer aspecto, el agente adicional es un agente antimicrobiano, un agente antivírico, un agente que modifica la expresión génica, un agente citotóxico y/o un modificador de la respuesta inmunitaria.
En un cuarto aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la inhibición del crecimiento, proliferación o metástasis de células cancerosas en un sujeto que lo necesita. En una primera realización del cuarto aspecto, el cáncer se selecciona entre melanoma, carcinoma de células renales, cáncer de pulmón no microcítico escamoso (CPNM), CPNM no escamoso, cáncer colorrectal, cáncer de próstata resistente a la castración, cáncer de ovarios, cáncer gástrico, carcinoma hepatocelular, carcinoma pancreático, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, carcinomas de Esófago, del tracto gastrointestinal y de mama, y neoplasia maligna hematológica.
En un quinto aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad infecciosa en un sujeto que lo necesite. En una primera realización del quinto aspecto, la enfermedad infecciosa está causada por un virus. En una segunda realización del quinto aspecto, el virus se selecciona entre VIH, Hepatitis A, Hepatitis B, Hepatitis C, Hepatitis D, virus del herpes, papilomavirus y virus de la gripe.
En un sexto aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del choque séptico en un sujeto que lo necesite.
En un séptimo aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el bloqueo de la interacción de PD-L1 con PD-1 y/o CD80 en un sujeto. Las características y ventajas de la divulgación pueden entenderse más fácilmente por los expertos en la técnica tras la lectura de la siguiente descripción detallada. Se apreciará que ciertas características de la divulgación que, con fines de claridad, se han descrito anteriormente y a continuación en el contexto de realizaciones separadas, pueden combinarse para formar una única realización. Por el contrario, diversas características de la divulgación que, por razones de brevedad, se describen en el contexto de una única realización, se pueden combinar también para formar sub-combinaciones de las mismas. Las realizaciones identificadas en el presente documento a modo de ejemplo o preferidas pretenden ser ilustrativas y no limitativas.
A menos que se indique específicamente otra cosa en el presente documento, las referencias hechas en el singular también pueden incluir el plural. Por ejemplo, "un" y "una" pueden referirse a uno, o a uno o más.
Como se usa en el presente documento, la expresión "uno o más compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos" se refiere al menos a un compuesto, al menos a una sal de los compuestos, o una combinación de los mismos. Por ejemplo, compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluye un compuesto de fórmula (I); dos compuestos de Fórmula (I); una sal de un compuesto de Fórmula (I); un compuesto de Fórmula (I) y una o más sales del compuesto de Fórmula (I); y dos o más sales de un compuesto de Fórmula (I).
A menos que se indique otra cosa, se supone que cualquier átomo con valencias insatisfechas tiene átomos de hidrógeno suficientes para satisfacer las valencias.
A lo largo de la memoria descriptiva, los grupos y sustituyentes de los mismos pueden elegirse por un experto en la técnica para proporcionar restos y compuestos estables.
A continuación se enumeran las definiciones de diversos términos usados para describir la presente divulgación. Estas definiciones se aplican a los términos que se usan a lo largo de la memoria descriptiva (a menos que estén limitados en casos específicos) individualmente o como parte de un grupo más grande. Las definiciones expuestas en el presente documento tienen precedencia sobre las definiciones establecidas en cualquier patente, solicitud de patente y/o publicación de solicitud de patente.
El término “alcoxi C1-C4”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo C1-C4 unido al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno.
El término «alcoxicarbonilo C1-C4", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi C1-C4 unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "alcoxi C1-C4 carbonilamino", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxicarbonilo C1-C4 unido al resto molecular parental a través de un grupo -NH.
El término "alquilo C1-C3", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo obtenido a partir de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a tres átomos de carbono.
El término "alquilo C1-C4", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo obtenido a partir de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono.
El término “alquilcarbonilo C1-C4”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo C1-C4 unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término “alquilsulfanilo C1-C3”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo C1-C3 unido al resto molecular parental a través de un átomo azufre.
El término "alquil C1-C3sulfanilalquilo C1-C3", como se usa en el presente documento, se refiere a un alquilsulfanilo C1-C3 unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo C1-C3.
El término “alquilsulfonilo C1-C3”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo C1-C4 unido al resto molecular parental a través de un grupo sulfonilo.
El término “alquilsulfonilo C1-C4”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo C1-C4 unido al resto molecular parental a través de un grupo sulfonilo.
El término "alquil C1-C3sulfonilalquilo C1-C3", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilsulfonilo C1-C3 unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo C1-C3.
El término “alquilsulfoxilo C1-C3”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo C1-C3 unido al resto molecular parental a través de un grupo sulfoxilo.
El término “alquilsulfoxil C1-C3alquilo C1-C3”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilsulfoxilo C1-C3 unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo C1-C3.
El término “amido,” como se usa en el presente documento, se refiere a -C(O)NH2.
El término “amidoalquilo C1-C3”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo amido unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo C1-C3.
El término “aminoalquilo C1-C3”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo amino unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo C1-C3.
El término “aminocarbonilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo amino unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término “aminocarbonil(alquilo C1-C3),” como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo aminocarbonilo unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo C1-C3.
El término “carbonilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a -C(O)-.
El término “carboxi”, como se usa en el presente documento, se refiere a -CO2H.
El término “carboxialquilo C1-C3”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo carboxi unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo C1-C3.
El término “ciano”, como se usa en el presente documento, se refiere a -CN.
El término “cianoalquilo C1-C3”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo ciano unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo C1-C3.
El término “dimetilamido”, como se usa en el presente documento, se refiere a -C(O)N(CH3)2.
El término “dimetilamidoalquilo C1-C3”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo dimetilamido unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo C1-C3.
El término “dimetilamino”, como se usa en el presente documento, se refiere a -N(CH3)2.
El término “dimetilaminoalquilo C1-C3”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo dimetilamino unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo C1-C3.
El término “formilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a -C(O)H.
Los términos "halo" y "halógeno", como se usa en el presente documento, consulte F, Cl, Br o I.
El término “haloalquilo C1-C3”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo C1-C3 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno.
El término “haloalquilo C1-C4”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo C1-C4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno.
El término “haloalcoxi C1-C4”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo haloalquilo C1-C4 unido al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno.
El término “hidroxi”, como se usa en el presente documento, se refiere a -OH.
El término “hidroxialquilo C1-C3”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidroxi unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo C1-C3.
El término “imidazolilalquilo C1-C3” como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo imidazolilo unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo C1-C3.
El término “nitro”, como se usa en el presente documento, se refiere a -NO2.
El término “fenilalquilo C1-C3”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo fenilo unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo C1-C3.
El término “fenilcarbonilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo fenilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término “feniloxi”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo fenilo unido al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno.
El término “piridinilalquilo C1-C3”, como se usa en el presente documento, se refiere a un piridinilo unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo C1-C3.
El término “sulfonilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a -SO2-.
El término “sulfoxilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a -SO-.
El término “tetrazolilalquilo C1-C3”, como se usa en el presente documento, se refiere a un tetrazolilo unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo C1-C3.
El término “tiazolilalquilo C1-C3”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo tiazolilo unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo C1-C3.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden formar sales que también están dentro del alcance de la presente divulgación. A menos que se indique otra cosa, se entiende que la referencia a un compuesto de la invención incluye la referencia a una o más de sales del mismo. El término "sal(es)" representa sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, el término "sal(es) pueden incluir zwitteriones (sales internas), por ejemplo, cuando un compuesto de Fórmula (I) contiene tanto un resto básico, tal como una amina o una piridina o un anillo de imidazol, como un resto ácido, tal como un ácido carboxílico. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), tal como, por ejemplo, sales de metal y amina aceptables en las que el catión no contribuye significativamente a la toxicidad o la actividad biológica de la sal. Sin embargo, pueden ser útiles otras sales, por ejemplo, en etapas de aislamiento o purificación que pueden emplearse durante la preparación y, por lo tanto, se contemplan dentro del alcance de la descripción. Se pueden formar sales de los compuestos de fórmula (I), por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (I) con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización.
Las sales de adición de ácidos a modo de ejemplo incluyen acetatos (tales como los formados con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos (formados con ácido clorhídrico), bromhidratos (formados con hidrogenobromuro), yodhidratos, maleatos (formados con ácido maleico), 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, metanosulfonatos (formados con ácido metanosulfónico), 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tal como los formados con ácido sulfúrico), sulfonatos (tal como los mencionados en el presente documento), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos tales como tosilatos, undecanoatos, y similares.
Las sales básicas a modo de ejemplo incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio; sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio; bario, sales de cinc y aluminio; sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como trialquilaminas tales como trietilamina, procaína, dibencilamina, W-bencil-p-fenetilamina, 1-efenamina, N,N'-dibenciletilen-diamina, deshidroabietilamina, W-etilpiperidina, bencilamina, diciclohexilamina o aminas farmacéuticamente aceptables similares y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros. Las sales preferidas incluyen monoclorhidrato, hidrogenosulfato, metanosulfonato, fosfato o sales de nitrato.
Se conocen bien en la técnica diversas formas de profármacos y se describen en:
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Cap. 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson y H. Bundgaard, ed. Cap. 5, pgs 113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991); y
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa y Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).
Además, los compuestos de fórmula (I), posteriormente a su preparación, pueden aislarse y purificarse para obtener una composición que contiene una cantidad en peso igual a o mayor del 99 % de un compuesto de Fórmula (I) ("sustancialmente puro"), que después se usa o se formula como se describe en el presente documento. Dichos compuestos "sustancialmente puros" de Fórmula (I) también se contemplan en el presente documento como parte de la presente divulgación.
Con “compuesto estable” y “estructura estable” se quiere indicar un compuesto que es lo suficientemente sólido como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado de pureza útil de una mezcla de reacción y la formulación en un agente terapéutico eficaz. La presente divulgación pretende incluir compuestos estables.
Con cantidad terapéuticamente eficaz" se pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente divulgación en solitario o una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados o una cantidad de un compuesto de la presente divulgación junto con otros principios activos eficaces para inhibir las interacciones PD-1/PD-L1 proteína/proteína y/o CD80/PD-L1 proteína/proteína o eficaces para tratar o prevenir el cáncer o una enfermedad infecciosa, tales como VIH o hepatitis B, hepatitis C y hepatitis D.
Como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" cubre el tratamiento de una patología en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluyen: (a) prevenir la aparición de la patología en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero tiene predisposición a la patología pero aún no se ha diagnosticado que la tenga; (b) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) aliviar la patología, es decir, provocar la regresión de la patología.
Los compuestos de la presente divulgación están destinados a incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio (D) y tritio (T). Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos de la divulgación marcados isotópicamente pueden prepararse generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a aquellos descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo. Por ejemplo, metilo (-CH3) también incluye grupos metilo deuterados tales como -CD3.
Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden administrarse por cualquier medio adecuado para la afección a tratar, que puede depender de la necesidad de tratamiento específico de sitio o la cantidad de compuesto de Fórmula (I) a administrar. También se incluye dentro de esta divulgación una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; y uno o más vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes no tóxicos y farmacéuticamente aceptables (denominados colectivamente en el presente documento materiales "vehículos") y, si se desea, otros principios activos. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar por cualquier vía adecuada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha ruta, y en una dosis eficaz para el tratamiento deseado.
Los compuestos y composiciones de la presente descripción pueden administrarse, por ejemplo, administrarse por vía oral, por vía mucosa, rectal o parenteral incluyendo por vía intravascular, por vía intravenosa, por vía intraperitoneal, por vía subcutánea, por vía intramuscular y por vía intraesternal en formulaciones de unidades de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales. Por ejemplo, el vehículo farmacéutico puede contener una mezcla de manitol o lactosa y celulosa microcristalina. La mezcla puede contener componentes adicionales tales como un agente lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio y un agente disgregante tal como crospovidona. La mezcla portadora puede rellenarse en una cápsula de gelatina o comprimirse como un comprimido. La composición farmacéutica se puede administrar como una forma de dosificación oral o una infusión, por ejemplo.
Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, por ejemplo, un comprimido, una cápsula, cápsula líquida, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se hace preferiblemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del principio activo. Por ejemplo, la composición farmacéutica se puede proporcionar como un comprimido o cápsula que comprende una cantidad de ingrediente activo en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,25 a 250 mg, y más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a 100 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar ampliamente en función del estado del paciente y de otros factores, pero, pero puede determinarse usando métodos rutinarios.
Cualquier composición farmacéutica contemplada en el presente documento puede, por ejemplo, administrarse por vía oral a través de cualquier preparación oral aceptable y adecuada. Los ejemplos de preparaciones orales incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, comprimidos, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas y aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras y blandas, cápsulas líquidas, jarabes y elixires. Las composiciones farmacéuticas destinadas a la administración oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas destinadas a la administración oral. Con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente aceptables, una composición farmacéutica de acuerdo con la divulgación puede contener al menos un agente seleccionado de entre agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, demulcentes, antioxidantes y agentes conservantes.
Un comprimido puede prepararse, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de Fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con al menos un excipiente no tóxico farmacéuticamente aceptable adecuado para la fabricación de comprimidos. Los excipientes a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, diluyentes inertes, tal como, por ejemplo, carbonato de calcio, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico, y fosfato sódico; agentes de granulación y desintegración, tal como, por ejemplo, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, tal como, por ejemplo, almidón, gelatina, polivinil-pirrolidona, y acacia; y agentes lubricantes, tal como, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Además, un comprimido puede estar sin recubrimiento o recubierto por técnicas conocidas para enmascarar el mal sabor de un fármaco de sabor desagradable o retardar la desintegración y absorción del principio activo en el tracto gastrointestinal, manteniendo así los efectos del principio activo durante más tiempo. Los materiales enmascarantes del sabor solubles en agua a modo de ejemplo, incluyen, pero sin limitación, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. Los materiales de retardo de tiempo a modo de ejemplo, incluyen, pero sin limitación, etil celulosa y celulosa acetato butirato.
Las cápsulas de gelatina dura pueden prepararse, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de Fórmula (I) y/o al menos una sal del mismo con al menos un diluyente sólido inerte, tal como, por ejemplo, carbonato de calcio; fosfato de calcio; y caolín.
Las cápsulas de gelatina blanda, por ejemplo, pueden prepararse mezclando al menos un compuesto de Fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con al menos un vehículo soluble en agua, tal como, por ejemplo, polietilenglicol; y al menos un medio oleoso, tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida y aceite de oliva.
Se puede preparar una suspensión acuosa, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de Fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con al menos un excipiente adecuado para la fabricación de una suspensión acuosa. Los excipientes a modo de ejemplo adecuados para la fabricación de una suspensión acuosa incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, agentes de suspensión, tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, alginato de sodio, ácido algínico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes, tal como, por ejemplo, un fosfátido de origen natural, por ejemplo, lecitina; productos de condensación de óxido de alquileno con ácidos grasos, tal como, por ejemplo, estearato de polioxietileno; productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, tal como, por ejemplo, heptadecaetileno-oxicetanol; productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, tal como, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitol; y productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tal como, por ejemplo, monooleato de polietilensorbitano. Una suspensión acuosa también puede contener al menos un conservante, tal como, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo y n-propilo; al menos un colorante; al menos un agente saporífero; y/o al menos un agente edulcorante, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, sacarosa, sacarina y aspartamo.
Las suspensiones oleosas, por ejemplo, pueden prepararse suspendiendo al menos un compuesto de Fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un aceite vegetal, tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete; aceite de oliva; aceite de sésamo; y aceite de coco; o en aceite mineral, tal como, por ejemplo, parafina líquida. Una suspensión oleosa también puede contener al menos un agente espesante, tal como, por ejemplo, cera de abejas; parafina dura; y alcohol cetílico. Con el fin de proporcionar una suspensión aceitosa aceptable, al menos uno de los agentes edulcorantes ya descritos anteriormente en el presente documento, y/o al menos un agente saporífero puede añadirse a la suspensión oleosa. Una suspensión oleosa puede contener además al menos un conservante, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, un antioxidante, tal como, por ejemplo, hidroxianisol butilado y alfa-tocoferol.
Los polvos y gránulos dispersables pueden prepararse, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de Fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con al menos un agente dispersante y/o humectante; al menos un agente de suspensión; y/o al menos un conservante. Los agentes dispersantes, agentes humectantes y agentes de suspensión adecuados son como se han descrito anteriormente. Los conservantes a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, antioxidantes, por ejemplo, ácido ascórbico. Además, los polvos y gránulos dispersables también pueden contener al menos un excipiente, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, agentes edulcorantes; agentes aromatizantes; y gentes colorantes.
Una emulsión de al menos un compuesto de Fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede prepararse, por ejemplo, en forma de una emulsión de aceite en agua. La fase aceitosa de las emulsiones que comprenden compuestos de fórmula (I) puede estar constituida a partir de ingredientes conocidos de una manera conocida. La fase oleosa puede proporcionarse por, pero sin limitación, por ejemplo, un aceite vegetal, tal como, por ejemplo, aceite de oliva y aceite de cacahuete; un aceite mineral, tal como, por ejemplo, parafina líquida; y mezclas de los mismos. Aunque la fase puede comprender simplemente un emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con tanto una grasa como un aceite. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, fosfátidos de origen natural, por ejemplo, lecitina de semilla de soja; ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tal como, por ejemplo, monooleato de sorbitán; y productos de condensación de ésteres parciales con óxido de etileno, tal como, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitano. Preferentemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Conjuntamente, el emulsionante o emulsionantes con o sin el estabilizador o estabilizadores constituyen la denominada cera emulsionante y la cera junto con el aceite y la grasa forman la denominada base de ungüento emulsionante que forma la fase oleosa dispersa de las formulaciones de crema. Una emulsión puede contener también un agente edulcorante, un agente aromatizante, un conservante y/o un antioxidante. Los emulsionantes y estabilizadores de emulsión adecuados para su uso en la formulación de la presente divulgación incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, lauril sulfato sódico, diestearato de glicerilo en solitario o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica.
Los compuestos de Fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, por ejemplo, también pueden administrarse por vía intravenosa, subcutánea y/o intramuscular a través de cualquier forma inyectable farmacéuticamente aceptable y adecuada. Las formas inyectables a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, soluciones acuosas estériles que comprenden vehículos y disolventes aceptables, tal como, por ejemplo, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico; microemulsiones estériles de aceite en agua; y suspensiones acuosas o oleaginosas.
Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones para inyección estériles isotónicas no acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles usando uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para su uso en las formulaciones para administración oral o utilizando otros agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. Los compuestos se pueden disolver en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma de tragacanto y/o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administración se conocen bien en la técnica farmacéutica. El principio activo puede administrarse también por inyección como una composición con vehículos adecuados que incluyen solución salina, dextrosa o agua, o con ciclodextrina (es decir, Captisol), solubilización de codisolvente (es decir, propilenglicol) o solubilización micelar (es decir, Tween 80).
La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, convencionalmente se usan aceites fijos estériles en forma de un disolvente o un medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite suave no volátil, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico, encuentran uso en la preparación de los inyectables. Una microemulsión inyectable estéril de aceite en agua puede prepararse, por ejemplo, 1) disolviendo al menos un compuesto de Fórmula (I) en una fase oleosa, tal como, por ejemplo, una mezcla de aceite de semilla de soja y lecitina; 2) combinando la Fórmula (I) que contiene la fase oleosa con una mezcla de agua y glicerol; y 3) procesando la combinación para formar una microemulsión.
Una suspensión acuosa u oleaginosa estéril puede prepararse de acuerdo con métodos ya conocidos en la técnica. Por ejemplo, se puede preparar una solución o suspensión acuosa estéril con un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, tal como, por ejemplo, 1,3-butano diol; y una suspensión oleaginosa estéril puede prepararse con un disolvente o medio de suspensión aceptable no tóxico estéril, tal como, por ejemplo, aceites fijos estériles, por ejemplo, monoglicéridos o diglicéridos sintéticos; y ácidos grasos, tal como, por ejemplo, ácido oleico. Los vehículos, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de esta descripción incluyen, pero sin limitación, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SEDDS) tales como succinato de dalfa-tocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos utilizados en formas de dosificación farmacéutica tal como Tweens, aceite de ricino polietoxilado tal como tensioactivo CREMOPHOR (BASF), u otras matrices de administración poliméricas similares, proteínas séricas, tales como seroalbúmina humana, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloques de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. También se pueden utilizar ventajosamente ciclodextrinas tales como alfa, beta y gamma-ciclodextrina, o derivados modificados químicamente tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo 2 y 3-hidroxipropil-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados para mejorar la liberación de compuestos de las fórmulas desveladas en el presente documento.
Los compuestos farmacéuticamente activos de esta divulgación pueden procesarse de acuerdo con procedimientos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para administración a pacientes, incluyendo seres humanos y otros mamíferos. Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, tampones, etc. Los comprimidos y pastillas pueden prepararse adicionalmente con recubrimientos entéricos. Dichas composiciones pueden comprender también adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, agentes aromatizantes y perfumantes.
Las cantidades de compuestos que se administran y el régimen de dosificación para tratar una enfermedad con los compuestos y/o composiciones de esta divulgación dependen de diversos factores, incluyendo la edad, el peso, el sexo, la condición médica del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la ruta y la frecuencia de administración, y el compuesto particular empleado. Por lo tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero puede determinarse rutinariamente usando procedimientos estándar. Una dosis diaria de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente 0,0025 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal y mucho más preferiblemente entre aproximadamente 0,005 a 10 mg/kg de peso corporal puede ser apropiada. La dosis diaria se puede administrar de una a cuatro dosis por día. Otros programas de dosificación incluyen una dosis por semana y una dosis por ciclo de dos días.
Con fines terapéuticos, los compuestos activos de esta descripción se combinan normalmente con uno o más adyuvantes apropiados para la ruta de administración indicada. Si se administran por vía oral, los compuestos se pueden mezclar con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, y/o alcohol polivinílico, y a continuación se comprimen o encapsulan para una administración conveniente. Dichas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada que puede proporcionarse en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetil celulosa.
Las composiciones farmacéuticas de esta divulgación comprenden al menos un compuesto de Fórmula (I) y/o al menos una de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente un agente adicional seleccionado de cualquier transportador, adyuvante y vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones alternativas de esta divulgación comprenden un compuesto de la Fórmula (I) descrito en el presente documento, o un profármaco del mismo, y un transportador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la descripción inhiben la interacción PD-1/PD-L1 proteína/proteína en un bloqueo de PD-L1. El bloqueo de PD-L1 puede mejorar la respuesta inmune a células cancerosas y enfermedades infecciosas en mamíferos, incluyendo seres humanos.
En un aspecto, la presente divulgación se refiere al tratamiento de un sujeto in vivo utilizando un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo de tal manera que se inhibe el crecimiento de tumores cancerosos. Un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo se puede usar solo para inhibir el crecimiento de tumores cancerosos. Como alternativa, un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo se puede usar junto con otros agentes inmunogénicos o tratamientos estándar contra el cáncer, como se describe más adelante.
En una realización, la divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo para su uso en la inhibición del crecimiento de células tumorales en un sujeto.
En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del cáncer. Los ejemplos de cánceres incluyen aquellos cuyo crecimiento se puede inhibir usando compuestos de la divulgación incluyen cánceres que responden normalmente a inmunoterapia. Los ejemplos no limitantes de cánceres preferidos para tratamiento incluyen melanoma (por ejemplo, metastásico melanoma maligno), cáncer renal (por ejemplo, carcinoma de células claras), cáncer de próstata (por ejemplo, adenocarcinoma de próstata refractario a hormonas), cáncer de mama, cáncer de colon y cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón de células pequeñas). Además, la divulgación incluye neoplasias refractarias o recurrentes cuyo crecimiento se puede inhibir usando los compuestos de la divulgación.
Los ejemplos de otros cánceres que pueden tratarse de acuerdo con la divulgación incluyen cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma maligno cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovarios, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de testículos, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroidea, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, leucemias crónicas o agudas, incluyendo leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, tumores sólidos de la infancia, linfoma linfocítico, cáncer de la vejiga, cáncer del riñón o uretra, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, angiogénesis tumoral, tumor del eje espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma hipofisario, sarcoma de Kaposi, cáncer epidermoide, cáncer de células escamosas, linfoma de linfocitos T, cánceres inducidos ambientalmente incluyendo aquellos inducidos por amianto, y combinaciones de dichos cánceres. La presente divulgación también es útil para el tratamiento de cánceres metastásicos, especialmente cánceres metastásicos que expresan PD-L1 (Iwai y otros (2005) Int. Immunol. 17:133-144).
Opcionalmente, los compuestos de Fórmula (I) o sales de los mismos pueden combinarse con otro agente inmunogénico, tales como células cancerosas, antígenos tumorales purificados (incluyendo proteínas recombinantes, péptidos y moléculas de carbohidratos), células y células transfectadas con genes que codifican citocinas inmunoestimulantes (He et al (2004) J. Immunol.
173:4919-28). Los ejemplos no limitativos de vacunas tumorales que se pueden usar incluyen péptidos de antígenos de melanoma, tales como péptidos de gp100, antígenos MAGE, Trp-2, MART1 y/o tirosinasa, o células tumorales transfectadas para expresar la citocina GM-CSF.
En los seres humanos, se ha demostrado que algunos tumores son inmunogénicos tales como melanomas. Se anticipa que al elevar el umbral de la activación de los linfocitos T por el bloqueo de PD-L1, se espera que las respuestas tumorales se activen en el huésped.
El bloqueo PD-L1 puede combinarse con un protocolo de vacunación. Se han ideado muchas estrategias experimentales para la vacunación contra tumores (véase Rosenberg, S., 2000, Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring: 60-62; Logothetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring: 300-302; Khayat, D.
2000, ASCO Educational Book Spring: 414-428; Foon, K. 2000, ASCO Educational Book Spring: 730-738; véase también Restifo, N. y Sznol, M., Cancer Vaccines, Ch. 61, págs. 3023-3043 en DeVita, V. et al. (eds.), 1997, Cáncer: Principles and Practice of Oncology. Quinta Edición). En una de estas estrategias, se prepara una vacuna usando células tumorales autólogas o alogénicas. Se ha demostrado que estas vacunas celulares son más eficaces cuando las células tumorales se transducen para expresar GM-CSF. Se ha demostrado que el GM-CSF es un potente activador de la presentación de antígenos para la vacunación de tumores (Dranoff et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90:3539-43).
El estudio de la expresión génica y los patrones de expresión génica a gran escala en diversos tumores ha conducido a la definición de los denominados antígenos específicos de tumores (Rosenberg, S A (1999) Immunity 10: 281-7). En muchos casos, estos antígenos específicos de tumor son antígenos de diferenciación expresados en los tumores y en la célula de la que se originó el tumor, por ejemplo, antígenos de melanocitos gp100, antígenos MAGE y Trp-2. Más importante aún, se puede demostrar que muchos de estos antígenos son las dianas de linfocitos T específicos de tumor encontrados en el huésped. El bloqueo de PD-L1 puede usarse junto con una colección de proteínas recombinantes y/o péptidos expresados en un tumor con el fin de generar una respuesta inmune a estas proteínas. Estas proteínas son normalmente vistas por el sistema inmunitario como antígenos propios y por lo tanto, son tolerantes a ellos. El antígeno tumoral también puede incluir la proteína telomerasa, que se requiere para la síntesis de telómeros de cromosomas y que se expresa en más del 85 % de los cánceres humanos y en solo un número limitado de tejidos somáticos (Kim, N et al. 1994) Science 266: 2011-2013).
(Estos tejidos somáticos pueden protegerse del ataque inmunitario por diversos medios). El antígeno tumoral también puede ser "neo-antígenos" expresados en células cancerosas debido a mutaciones somáticas que alteran la secuencia proteica o crean proteínas de fusión entre dos secuencias no relacionadas (es decir, bcr-abl en el cromosoma Filadelfia), o idiotipo de tumores de linfocitos B.
Otras vacunas de tumores pueden incluir las proteínas de virus implicados en cánceres humanos tales como virus del papiloma humano (HPV), virus de la hepatitis (VHB, VHD y VHC) y virus del herpes sarcoma de Kaposi (KHSV). Otra forma de antígeno específico del tumor que puede usarse junto con el bloqueo de PD-L1 son las proteínas de choque térmico purificadas (HSP) aisladas del propio tejido tumoral. Estas proteínas de choque térmico contienen fragmentos de proteínas de las células tumorales y estas HSP son altamente eficientes en la administración a las células que presentan antígeno para provocar la inmunidad tumoral (Suot, R y Srivastava, P (1995) Science 269:1585-1588; Tamura, Y. et al. (1997) Science 278:117-120).
Las células dendríticas (DC) son potentes células de presentación de antígeno que pueden usarse para preparar respuestas específicas de antígeno. Las DC pueden producirse ex vivo y cargarse con diversos antígenos de proteínas y péptidos, así como con extractos de células tumorales (Nestle, F. et al. (1998) Nature Medicine 4: 328­ 332). Las Dc también pueden ser transducidas por medios genéticos para expresar también estos antígenos tumorales. Las DC también se han fusionado directamente a células tumorales con el propósito de inmunización (Kugler, A. et al. (2000) Nature Medicine 6:332-336). Como método de vacunación, la inmunización DC puede combinarse eficazmente con el bloqueo de PD-L1 para activar respuestas antitumorales más potentes.
El bloqueo de PD-L1 también puede combinarse con tratamientos estándar contra el cáncer. El bloqueo de PD-L1 puede combinarse eficazmente con regímenes quimioterapéuticos. En estos casos, puede ser posible reducir la dosis de reactivo quimioterapéutico administrado (Mokyr, M. et al. (1998) Cancer Research 58: 5301 -5304). Un ejemplo de dicha combinación es un compuesto de esta divulgación en combinación con dacarbazina para el tratamiento de melanoma. Otro ejemplo de dicha combinación es un compuesto de esta divulgación en combinación con interleucina-2 (IL-2) para el tratamiento de melanoma. La razón científica detrás del uso combinado del bloqueo de PD-L1 y la quimioterapia es que la muerte celular, que es una consecuencia de la acción citotóxica de la mayoría de los compuestos quimioterapéuticos, debería dar lugar a niveles aumentados de antígeno tumoral en la ruta de presentación del antígeno. Otras terapias combinadas que pueden dar como resultado la sinergia con el bloqueo de PD-L1 a través de la muerte celular son radiación, cirugía y privación de hormonas. Cada uno de estos protocolos crea una fuente de antígeno tumoral en el huésped. Los inhibidores de la angiogénesis también se pueden combinar con el bloqueo de PD-L1. La inhibición de la angiogénesis conduce a la muerte de células tumorales que pueden alimentar el antígeno tumoral en las rutas de presentación del antígeno huésped.
Los compuestos de esta descripción también pueden usarse en combinación con compuestos biespecíficos que dirigen las células efectoras que expresan receptores Fc alfa o Fc gamma a células tumorales (véase, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos N.° 5.922.845 y 5.837.243). Se pueden usar compuestos biespecíficos para dirigir dos antígenos separados. Por ejemplo, se han usado compuestos biespecíficos del receptor anti-Fc/antígeno anti­ tumor (por ejemplo, Her-2/neu) para dirigir macrófagos a sitios de tumor. Este direccionamiento puede activar más eficazmente las respuestas tumorales específicas. El brazo de linfocitos T de estas respuestas se aumentará mediante el uso del bloqueo de PD-L1.
Como alternativa, el antígeno puede administrarse directamente a las DC mediante el uso de compuestos biespecíficos que se unen al antígeno tumoral y un marcador de superficie celular específico de células dendríticas. Los tumores evaden la vigilancia inmune del huésped por una gran diversidad de mecanismos. Muchos de estos mecanismos pueden ser superados por la inactivación de proteínas que son expresadas por los tumores y que son inmunosupresoras. Estas incluyen entre otras TGF-beta (Kehrl, J. et al. (1986) J. Exp. Med. 163: 1037-1050), IL-10 (Howard, M. & O'Garra, A. (1992) Immunology Today 13: 198-200), y ligando Fas ligand (Hahne, M. et al. (1996) Science 274: 1363-1365). Los inhibidores que se unen y bloquean cada una de estas entidades pueden usarse junto con los compuestos de esta divulgación para contrarrestar los efectos del agente inmunosupresor y favorecer las respuestas inmunitarias del tumor por parte del huésped.
Los compuestos que activan la capacidad de respuesta inmune del huésped pueden usarse junto con bloqueo de PD-L1. Estos incluyen moléculas en la superficie de las células dendríticas que activan la función DC y la presentación del antígeno. Los compuestos anti-CD40 son capaces de sustituir eficazmente la actividad de los linfocitos T colaboradores (Ridge, J. et al. (1998) Nature 393: 474-478) y se puede utilizar junto con el bloqueo de PD-L1. (Ito, N. et al. (2000) Immunobiology 201 (5) 527-40). Los compuestos activadores de moléculas coestimuladoras de linfocitos T, como CTLA-4( por ejemplo, patente de los Estados Unidos n.° 5.811.097), OX-40 (Weinberg, A. et al. (2000) Immunol 164: 2160-2169), 4-1BB (Melero, I. et al. (1997) Nature Medicine 3: 682-685 (1997) e ICOS (Hutloff, A. et al. (1999) Nature 397: 262-266) también pueden proporcionar niveles incrementados de la activación de linfocitos T.
El trasplante de médula ósea se utiliza actualmente para tratar diversos tumores de origen hematopoyético. Mientras que la enfermedad del injerto contra huésped es una consecuencia de este tratamiento, el beneficio terapéutico puede obtenerse a partir de respuestas de injerto frente a tumor. El bloqueo de PD-L1 puede usarse para aumentar la eficacia de los linfocitos T específicos de tumor injertados donantes.
Otros métodos de la divulgación se usan para tratar pacientes que han estado expuestos a toxinas o patógenos particulares. En consecuencia, Otro aspecto de la divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad infecciosa en un sujeto. Similar a su aplicación a los tumores como se ha analizado anteriormente, el compuesto de Fórmula (I) o sales del mismo, se puede usar en solitario, o como coadyuvante, en combinación con vacunas, para estimular la respuesta inmune a patógenos, toxinas y auto-antígenos. Los ejemplos de agentes patógenos para los que este enfoque terapéutico puede ser particularmente útil incluyen patógenos para los que actualmente no existe una vacuna eficaz, o patógenos para los cuales las vacunas convencionales son menos que completamente eficaces. Estos incluyen, pero sin limitación, VIH, Hepatitis (A, B, C o D), Influenza, Herpes, Giardia, Malaria, Leishmania, Staphylococcus aureus, Pseudomonas Aeruginosa. El bloqueo de PD-L1 es particularmente útil contra infecciones establecidas por agentes tales como el VIH que presentan antígenos alterados durante el transcurso de las infecciones. Estos nuevos epítopos se reconocen como extraños en el momento de la administración, provocando así una fuerte respuesta de linfocitos T que no se amortigua por las señales negativas a través de PD-1.
Algunos ejemplos de virus patógenos que causan infecciones tratables mediante métodos de la divulgación incluyen VIH, hepatitis (A, B, C o D), herpes virus (por ejemplo, VZV, HSV-1, HAV-6, HHv-7, HHV-8, HSV-2, CMV y virus de Epstein-Barr), adenovirus, virus de la gripe, flavivirus, ecovirus, rinovirus, virus coxsackie, cornovirus, virus sincitial respiratorio, virus de las paperas, rotavirus, virus del sarampión, virus de la rubeola, parvovirus, virus vaccinia, virus HTLV, virus del dengue, virus del papiloma, virus de molusco, poliovirus, virus de la rabia, virus JC y virus de la encefalitis arboviral.
Algunos ejemplos de bacterias patógenas que causan infecciones tratables mediante procedimientos de la divulgación incluyen clamidia, bacterias rickettsiales, micobacterias, estafilococos, estreptococos, neumonococos, meningococos y conococos, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, legionella, difteria, salmonella, bacilos, cólera, tétanos, botulismo, ántrax, peste, leptospirosis y bacterias de la enfermedad de Lyme.
Algunos ejemplos de hongos patógenos que causan infecciones tratables mediante los procedimientos de la divulgación incluyen Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Genus Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum.
Algunos ejemplos de parásitos patógenos que causan infecciones tratables mediante los procedimientos de la divulgación incluyen Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi, y Nippostrongylus brasiliensis.
En todos los métodos anteriores, el bloqueo de PD-L1 puede combinarse con otras formas de inmunoterapia tales como tratamiento con citocinas (por ejemplo, interferones, GM-CSF, G-CSF, IL-2) o terapia de anticuerpos biespecíficos, que proporciona una presentación de antígenos tumorales mejorada (véase, por ejemplo, Holliger (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak (1994) Structure 2:1121-1123), vaccines, o agents that modify gene expression.
Los compuestos de esta descripción pueden provocar y amplificar respuestas autoinmunes. De hecho, la inducción de respuestas antitumorales usando vacunas de células tumorales y péptidos revela que muchas respuestas antitumorales implican anti-reactividades (despigmentación observada en el melanoma B16 modificado con anti-CTLA-4+GM-CSF en van Elsas et al. anteriormente; despigmentación en ratones vacunados con Trp-2 (Overwijk, W. et al. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96: 2982-2987); prostatitis autoinmune evocada por vacunas de células tumorales TRAMP (Hurwitz, A. ( 2000) anteriormente), la vacunación con antígenos de péptidos de melanoma y el vitíligo observado en ensayos clínicos en seres humanos (Rosenberg, S A y White, D E (1996) J. Immunother Emphasis Tumor Immunol 19 (1): 81-4).
Por lo tanto, es posible considerar el uso del bloqueo anti-PD-L1 junto con diversas autoproteínas para diseñar protocolos de vacunación para generar eficazmente respuestas inmunes contra estas autoproteínas para el tratamiento de la enfermedad. Por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer implica una acumulación inapropiada de péptido A.beta. en depósitos amiloides en el cerebro; las respuestas de anticuerpos contra el amiloide son capaces de eliminar estos depósitos amiloides (Schenk et al., (1999) Nature 400: 173-177).
Otras autoproteínas también pueden usarse como dianas tales como IgE para el tratamiento de alergia y asma, y TNF-alfa, de la artritis reumatoide. Por último, pueden inducirse respuestas de anticuerpos a diversas hormonas mediante el uso de un compuesto de Fórmula (I) o sales del mismo. Para la anticoncepción se pueden utilizar respuestas de anticuerpos neutralizantes a hormonas reproductivas. La respuesta de anticuerpos neutralizantes a hormonas y otros factores solubles que se requieren para el crecimiento de tumores particulares también pueden considerarse como posibles dianas de vacunación.
Pueden usarse métodos análogos como se ha descrito anteriormente para el uso del anticuerpo anti-PD-l1 para la inducción de respuestas terapéuticas autoinmunes para tratar pacientes que tienen una acumulación inapropiada de otros auto-antígenos, tales como depósitos amiloides, incluyendo A-beta en la enfermedad de Alzheimer, citocinas tales como TNF-alfa e IgE.
Los compuestos de esta divulgación se pueden usar para estimular respuestas inmunitarias específicas de antígeno por coadministración de un compuesto de Fórmula (I) o sales del mismo con un antígeno de interés (por ejemplo, una vacuna). En consecuencia, en otro aspecto, la divulgación proporciona un (i) antígeno; y (ii) un compuesto de fórmula (I) o sales del mismo para su uso en la mejora de una respuesta inmunitaria al antígeno en un sujeto, de forma que se mejora una respuesta inmunitaria al antígeno en el sujeto. El antígeno puede ser, por ejemplo, un antígeno tumoral, un antígeno vírico, un antígeno bacteriano o un antígeno de un patógeno. Los ejemplos no limitativos de tales antígenos incluyen los analizados en las secciones anteriores, tales como los antígenos tumorales (o vacunas tumorales) analizados anteriormente, o antígenos de los virus, bacterias u otros patógenos descritos anteriormente.
Como se ha descrito anteriormente, los compuestos de la divulgación pueden coadministrarse con uno o más agentes terapéuticos, por ejemplo, un agente citotóxico, un agente radiotóxico o un agente inmunosupresor. Los compuestos de la divulgación pueden administrarse antes, después o simultáneamente con el otro agente terapéutico o pueden coadministrarse con otras terapias conocidas, por ejemplo, una terapia anticancerosa, por ejemplo, radiación. Dichos agentes terapéuticos incluyen, entre otros, agentes antineoplásicos tales como doxorrubicina (adriamicina), cisplatino bleomicina sulfato, carmustina, clorambucilo, descarbazina y ciclofosfamida hidroxiurea que, por sí solos, son solamente eficaces a niveles que son tóxicos o subtóxicos para un paciente. El cisplatino se administra por vía intravenosa como una dosis de 100 mg/dosis una vez cada cuatro semanas y la adriamicina se administra por vía intravenosa en forma de una dosis de 60-75 mg/ml una vez cada 21 días. La coadministración de un compuesto de Fórmula (I) o sales del mismo, con agentes quimioterapéuticos proporciona dos agentes anticancerosos que actúan a través de diferentes mecanismos que producen un efecto citotóxico a las células tumorales humanas. Dicha coadministración puede resolver problemas debidos al desarrollo de resistencia a fármacos o a un cambio en la antigenicidad de las células tumorales que las hará no reactivas con el anticuerpo. También dentro del alcance de la presente divulgación se encuentran kits que comprenden un compuesto de Fórmula (I) o sales del mismo e instrucciones de uso. El kit puede contener además al menos un reactivo adicional. Los kits incluyen normalmente una etiqueta que indica el uso pretendido del contenido del kit. El término etiqueta incluye cualquier material escrito o grabado suministrado en o con el kit, o que de otro modo acompaña al kit.
Los anteriores agentes terapéuticos diferentes, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente divulgación, se pueden usar, por ejemplo, en las cantidades indicadas en Physicians' Desk Reference (PDR) o como se determina de otro modo por un experto en la técnica. En los métodos de la presente divulgación, dichos uno o más agentes terapéuticos diferentes pueden administrarse antes, simultáneamente o después de la administración de los compuestos de la invención.
En una realización, los compuestos de Fórmula (I) inhiben la interacción PD-1/PD-L1 con valores de CI50 de 20 pM o menos, por ejemplo, de 0,006 a 20 pM, según se mide por el ensayo de unión de fluorescencia en tiempo resuelto homogénea (HTRf ) de PD-1/PD-L1. Preferentemente, los compuestos de Fórmula (I) inhiben la interacción PD-1/PD-L1 con valores de CI50 de 0,006 a 100 nM.
Ejemplos
La invención se define adicionalmente en los siguientes Ejemplos. Debe entenderse que los Ejemplos se dan a modo de ilustración solamente. Como resultado, la invención no está limitada por los ejemplos ilustrativos expuestos a continuación, sino que se define por las reivindicaciones adjuntas a la presente.
Tal como se usan en la presente memoria descriptiva, los términos siguientes tienen los significados indicados: TFA para ácido trifluoroacético, ACN para acetonitrilo, min para minutos, TA para temperatura ambiente o TR para tiempo de retención, DMAP para 4-N,N-dimetilaminopiridina; EDC para 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, d Mf para N,N-dimetilformamida, h o hr para horas; EtOAc para acetato de etilo; THF para tetrahidrofurano; EtOH para etanol; Me para metilo; DMSO para dimetilsulfóxido; AcOH para ácido acético; y HATU para hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio).
Las inyecciones analíticas de LCMS se desarrollaron normalmente entre los siguientes métodos para determinar la pureza final de los intermedios y los ejemplos.
Condiciones A: Condiciones de acetonitrilo: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: de acetonitrilo:agua 5:95 con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: de acetonitrilo:agua 95:5 con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 1 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Condiciones M: Condiciones de metanol: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 0,5 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Condiciones T: Método TFA: Columna: Phenomenex LUNA C18, 2,0 X 50 mm 3um, % inicial de B = 0, % final de B = 100, Tiempo de gradiente = 4 min, Caudal = 8 ml/min, Longitud de onda = 220, Par de disolventes= Agua-metanol-TFA al 0,1 %, Disolvente A = agua al 90 %:metanol al 10 %:TFA al 0,1 %, Disolvente B = agua al 10 %: metanol al 90 %:TFA al 0,1 %.
Condiciones AA: Acetato de amonio método Columna: Phenomenex LUNA C18, 2,0 X 50 mm, 3u, % inicial de B = 0, % final de B = 100, Tiempo de gradiente = 4 min, Caudal = 8 ml/min, Longitud de onda = 220, Par de disolventes = ACN: Agua: Acetato de amonio, Disolvente A = ACN al 5 %: 95 % de agua: Acetato de amonio 10 mM Disolvente B = ACN al 95 %: 5 % de agua: Acetato de amonio 10 mM.
Intermedio: (3-bromo-2-metilfenil)metanol
Figure imgf000019_0001
(Véase también Gao, Shuanhu; Wang, Qiaoling; Chen, Chuo J. Am. Chem. Soc. 2009, 131(4), 1410-1412 material suplementario página S15.)
Se disolvió ácido 3-bromo-2-metilbenzoico (8,4 g, 39,1 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) y se enfrió en hielo/agua. Se añadió complejo de tetrahidrofurano de borano (50,8 ml, 50,8 mmol) gota a gota durante 15-20 minutos. Se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se añadieron 50 ml de metanol gota a gota para inactivar el exceso de borano. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El sólido se sometió a evaporación rotatoria en metanol para eliminar el boro residual. Se aislaron 7,8 g de un sólido amarillo pálido y se usaron sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,53 (dd, J= 7,9, 0,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 2,45 (s, 3H).
Intermedio: (2-metilbifenil-3-il)metanol
Figure imgf000019_0002
Una mezcla de (3-bromo-2-metilfenil)metanol (2,071 g, 10.3 mmol), ácido fenilborónico (2,51 g, 20,60 mmol) y complejo de [1,1 '-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) diclorometano (0,084 g, 0,103 mmol) en tolueno (15,45 ml) y etanol (5,15 ml) se colocó en atmósfera de argón. A esta solución se le añadió bicarbonato sódico, 2M (15,45 ml, 30,9 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 30 minutos La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de acetato de etilo y 5 ml de agua. La porción orgánica se concentró mediante evaporación rotatoria. El producto en bruto se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 0-40 % acetato de etilo en hexano para proporcionar 2 g de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,47-7,29 (m, 7H), 7,23 (s, 1H), 4,80 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,63-1,59 (m, 1H).
Intermedio: (3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilfenil)metanol
Figure imgf000019_0003
El disolvente tetrahidrofurano y las soluciones acuosas de fosfato tribásico potásico 0,5 M se rociaron con nitrógeno durante 15 minutos antes de dispensar para su uso. En un matraz rb de 1 l se cargaron ácido (2,3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il) borónico (5,201 g, 28,9 mmol), (3-bromo-2-metilfenil)metanol (5,00 g, 24,87 mmol) y cloro (2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil)(2'- amino-1,1 '-bifenil-2-il)paladio (II) (también conocido como precatalizador XPhos de segunda generación, número CAS 1310584-14-5, Véase Kinzel, Tom; Zhang, Yong; Buchwald, Stephen L. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132 (40), 14073-14075.) (0,588 g, 0,747 mmol), se añadió tetrahidrofurano previamente desoxigenado (124 ml) y fosfato potásico acuoso 0,5 M, solución tribásica (124 ml, 62,2 mmol), se introdujo en atmósfera de nitrógeno y se roció con nitrógeno adicional durante 10 minutos.
La reacción se agitó en nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadió acetato de etilo (300 ml) a la reacción, seguido de 200 ml de salmuera, después la reacción se repartió en un embudo separador. El extracto orgánico se lavó de nuevo (1x) con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se eliminó al vacío utilizando un evaporador rotatorio. El producto de reacción en bruto (7,84 g de aceite oscuro) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente por etapas de 25 % de acetato de etilo en hexanos y 30 % de acetato de etilo en hexanos. El producto purificado (6,19 g, rendimiento 95 %) se obtuvo en forma de un aceite marrón. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 7,37 (dd, J = 7,4; 1,1 Hz, 1H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,17-7,21 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,3; 2,1 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,31 (s, 4H), 2,27 (s, 3H).
Intermedio:(2-doro-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)fenil)metanol
Figure imgf000020_0001
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 70 % a partir de (3-bromo-2-clorofenil metanol de manera similar al (3-(2,3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il) -2-metilfenil) metanol. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,49 (dd, J= 7,3, 1,2 Hz, 1H), 7,36 - 7,22 (m, 2H), 7,00 - 6,86 (m, 3H), 4,84 (s a, 2H), 4,31 (s, 4H), 2,74 (t, J= 6,0 Hz, 1H).
Intermedio: 2-amino-3-clorobenzoato de etilo
Figure imgf000020_0002
Etanol (180 ml) y ácido 2-amino-3-clorobenzoico (12,0 g, 69,9 mmol) en un matraz de fondo redondo de 500 ml hasta obtener una solución transparente. Se añadió ácido sulfúrico (17,5 ml, 328 mmol) gota a gota durante 15 minutos. Después de la adición, la reacción se calentó a reflujo durante 48 horas. La reacción se interrumpió en hielo y se neutralizó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 200 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se eliminó el disolvente al vacío. Se obtuvo un residuo marrón. El residuo se disolvió en acetato de etilo (200 ml) y se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico (2 x 100 ml), agua (1x 100 ml) y salmuera (1 x 50 ml), se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se retiró al vacío. Se obtuvieron 12,5 g de un sólido marrón y se usaron en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,83 (dd, J= 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,0; 1,2 Hz, 1H), 6,6 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,34 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,39 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Intermedio: 3-cloro-2-cianobenzoato de etilo
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Se combinaron 2-amino-3-clorobenzoato de etilo (1,0 g, 5,01 mmol) y agua (12 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml y se enfriaron a 0 °C. Se añadió ácido clorhídrico (3,0 ml, 99 mmol). Una solución de nitrito sódico (0,86 g, 12,46 mmol) en agua (12 ml) se añadió gota a gota durante 15 minutos. Después de completar la adición, la reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. Después de 1 hora, la reacción que contenía la especie de diazonio se neutralizó con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y se mantuvo a 0 °C para la cianación. Por separado, e agua (12 ml) y el sulfato de cobre (II) pentahidratado (1,5 g, 6,01 mmol) se agitaron juntos en un matraz de fondo redondo de 250 ml para dar una solución azul. Se añadió tolueno (12 ml) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió cianuro de potasio (1,46 g, 22,42 mmol) y el color cambió a marrón. Esta mezcla marrón se calentó a 60 °C. La sal de diazonio preparada anteriormente se añadió a través de un embudo de adición lentamente durante 15 minutos. La temperatura de la sal de diazonio se mantuvo a 0 °C. Después de la adición, la temperatura de reacción se mantuvo a 70° C durante 1 hora. La reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se filtró a través de un lecho de celite y el lecho se lavó con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (1 x 25 ml), solución de salmuera (1 x 25 ml) y se secaron sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró al vacío para dar un sólido de color marrón. El material en bruto se purificó en una columna de 24 g de gel de sílice usando éter de petróleo y acetato de etilo como eluyente. El producto se eluyó en acetato de etilo al 10 %. Las fracciones recogidas se evaporaron para dar el compuesto del título (0,7 g, 66 %) como un sólido naranja claro. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,03 (dd, J= 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,0; 1,2 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,80 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,47 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Intermedio: ácido etil 3-cloro-2-cianobenzoico
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A una suspensión de 3-cloro-2-cianobenzoato de etilo (3,85 g, 18,37 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) y agua (40 ml) se añadió hidróxido de litio hidratado (0,925 g, 22,04 mmol). S obtuvo una solución transparente. Se agitó durante 5 horas. La TLC con éter de petróleo:acetato de etilo 6:4 no mostró material de partida restante. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en 50 ml de agua. El pH de la capa acuosa se ajustó a 1 usando ácido clorhídrico 1,5N. Precipitó un sólido de color blanco. Se agitó durante 15 minutos, se recogió el sólido blanco por filtración y se lavó con 25 ml de agua. Se secó durante una noche al vacío. El sólido blanquecino se destiló azeotrópicamente con 20 ml de tolueno dos veces para eliminar la humedad y dar el producto como un sólido blanquecino (3,3 g, 98 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,11 (dd, J= 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,65 (t, J= 8,0 Hz, 1H).
Intermedio: 2-cloro-6-(hidroximetil)benzonitrilo
Figure imgf000021_0002
A una solución de ácido 3-cloro-2-cianobenzoico (500 mg, 2,75 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) a 0 °C se añadió complejo de borano tetrahidrofurano (2,75 ml, 5,51 mmol). Se agitó durante 5 horas. La reacción se controló por HPLC y mostró un 39 % de producto y 58 % de material de partida. Se añadió complejo de tetrahidrofurano borano 2,75 ml, 5,51 mmol) y la reacción se agitó durante 3 horas. El análisis HPLC indicó 71 % de producto y 6 % de material de partida. Se agitó durante la noche. La reacción se enfrió a -5 °C y se detuvo lentamente con 5 ml de metanol, se agitó durante 10 minutos a -5 ° C y 10 minutos a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó. El residuo en bruto mostró una reducción parcial del nitrilo mediante Lc MS. Se cromatografió en una columna de gel de sílice usando éter de petróleo y acetona como eluyente. El producto se eluyó en acetona al 8 % en éter de petróleo. Las fracciones recogidas se evaporaron para producir un sólido blanquecino (0,2 g, 42 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5: 7,61 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 9,8; 1,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 9,8, 1,0 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,0 (s a, 1H).
Intermedio: 2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6-(hidroximetil)benzonitrilo
Figure imgf000021_0003
El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 60 % a partir de 2-cloro-6-(hidroximetil)benzonitrilo de manera similar al (3-(2,3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il)-2-metilfenil)metanol. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,49 (dd, J= 7,3, 1,2 Hz, 1H), 7,36 - 7,22 (m, 2H), 7,00 - 6,86 (m, 3H), 4,84 (s a, 2H), 4,31 (s, 4H), 2,74 (t, J = 6,0 Hz, 1H).
Intermedio: 4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-2-hidroxi-6-metilbenzaldehído
Figure imgf000021_0004
Gota a gota se añadieron 2,4-dihidroxi-6-metilbenzaldehído (131 mg, 0,858 mmol), trifenilfosfina (225 mg, 0,858 mmol) y (3- (2,3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il) -2-metilfenil) metanol (200 mg, 0,780 mmol) combinados en tetrahidrofurano seco (6 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (0,167 ml, 0,858 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml). La solución de color amarillo resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se retiró por evaporador rotatorio. El residuo se purificó con 5:1 de hexanos:acetato de etilo en una columna de gel de sílice de 24 g. Se recogieron fracciones para proporcionar el producto deseado (300 mg, 98 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Intermedio: 3-((5-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-2-formil-3-metilfenoxi)metil)benzonitrilo
Figure imgf000022_0001
El carbonato de cesio (167 mg, 0,512 mmol), 4-((3- (2,3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il) -2-metilbencil) oxi)-2-hidroxi-6- metilbenzaldehído (100 mg, 0,256 mmol) y 3-(bromometil)benzonitrilo (100 mg, 0,512 mmol) se agitaron en dimetilformamida a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se neutralizó con ácido clorhídrico diluido (0,1 N) y se lavó con agua y salmuera. Se secó sobre sulfato sódico. se filtró y se eliminó el disolvente por evaporación rotatoria. El residuo se purificó usando de 1:1 a 1:2 de hexanos:acetato de etilo en una columna de gel de sílice de 24 g. Se recogieron las fracciones para proporcionar un sólido blanco (90 mg, 69,5 % de rendimiento). RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 10,60 (s, 1H), 7,63-7,77 (m, 3H), 7,49-7,58 (m, 1H), 7,33­ 7,42 (m, 1H), 7,23-7,32 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,48 (d, 1H), 5,15 (d, 4H), 4,33 (s, 4H), 2,61-2,67 (m, 3H), 2,28 (s, 3H).
Ejemplo 1000: N-(2-(2-(3-cianobenciloxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-6-metilbencilamino)etil)acetamida
Figure imgf000022_0002
A una solución en dimetilformamida (1 ml) de 3-((5-((3- (2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi) -2-formil-3-metilfenoxi)metil)benzonitrilo (19 mg, 0,038 mmol) se añadió N-(2-aminoetil) acetamida (11,52 mg, 0,113 mmol) y la reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadieron cianoborohidruro de sodio (7,09 mg, 0,113 mmol) y ácido acético (2,151 pl, 0,038 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 45-85 % de B durante 15 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación. El rendimiento del producto fue de 13,6 mg, y su pureza estimada por análisis LCMS fue del 100 %. LCMS Condición A: 2,07 minutos, M+1= 592,3. RMN 1H (DMSO-d6) 8 = 7,90-7,98 (m, 1H), 7,76-7,84 (m, 3H), 7,60-7,65 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,71-6,81 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 3,69 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,76 (s, 3H).
Los siguientes ejemplos se prepararon por aminación reductora de la misma manera que N-(2-(2-(3-cianobenciloxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-6-metilbencilamino)etil)acetamida a partir de 3-((5-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-2-formil-3-metilfenoxi)metil)benzonitrilo y una amina apropiada.
Ejemplo 1001: Ácido (R)-2-(2-(3-cianobenciloxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-6-metilbencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000023_0001
LCMS Condición A: 1,99 minutos, M+1= 596,2, M-1= 594,3. RMN 1H (DIVISOR) 58,02 (s, 1H), 7,93-7,97 (m, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,73-6,79 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 4,02 (s a, 2H), 3,63 (d, 1H), 3,56 (d, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).
Ejemplo 1002: Ácido (R)-2-(2-(3-cianobendloxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-M)-2-metMbendloxi)-6-metilbencilamino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000023_0002
LCMS Condición A: 1,90 minutos, M+1= 595,3, M-1= 593,2. RMN 1H (DMSO-da) 58,01 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,72-6,79 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,24 (d, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 4,15 (s a, 2H), 3,83 (d, 1H), 3,58-3,66 (m, 1H), 3,21 (d, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
Ejemplo 1003: Ácido (S)-4-(2-(3-danobendloxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-M)-2-metMbendloxi)-6-metilbencilamino)-3-hidroxibutanoico
Figure imgf000023_0003
LCMS Condición A: 1,87 minutos, M+1= 609,3, M-1= 607,2. RMN 1H (DMSO-da) 57,96 (s, 1H), 7,80-7,87 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,53-7,54 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,74-6,79 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 3,89-3,93 (m, 1H), 2,90 (s, 2H), 2,74 (s, 2H), 2,68 (s a, 2H), 2,37 (s a, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,22-2,31 (m, 1H), 2,20 (s, 3H).
Ejemplo 1004: Ácido (S)-1-(2-(3-danobendloxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-M)-2-metMbendloxi)-6-metilbencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000024_0001
LCMS Condición A: 1,97 minutos, M+1= 619,3, M-1= 617,3. RMN 1H (DIVISOR) 57,96 (s, 3H), 7,86 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,74-6,80 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 3,89-3,94 (m, 1H), 3,71 (d, 1H), 3,13 (s a, 1H), 2,93 (s a, 1H), 2,90 (s, 2H), 2,74 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,76 (s a, 2H), 1,45 (s a, 2H).
Intermedio: 5-((5-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-2-formil-3-metilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000024_0002
Carbonato de cesio (125 mg, 0,384 mmol), 4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-hidroxi-6-metilbenzaldehído (100 mg, 0,256 mmol) y 5-(clorometil)nicotinonitrilo (78 mg, 0,512 mmol) se agitaron a 75 °C durante 3 horas en dimetilformamida (1 ml). La reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó con de 1:2 a 2:1 de hexano:acetato de etilo en una columna de 24 g gel de sílice. Se recogieron las fracciones para proporcionar un sólido blanco, 113 mg (87 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-da) 510,45 (s, 1H), 9,00 (d, 1H), 9,03 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,75-6,80 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
Los siguientes ejemplos se prepararon por aminación reductora de la misma manera que N-(2-(2-(3-cianobenciloxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-6-metilbencilamino)etil)acetamida a partir de 5-((5-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-2-formil-3-metilfenoxi)metil)nicotinonitrilo y una amina apropiada.
Ejemplo 1005: N-(2-(2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-6-metilbencilamino)etil )acetam ida
Figure imgf000024_0003
LCMS Condición A: 1,77 minutos, M+1= 593,4, M-1= 591,3. RMN 1H (DMSO-da) 58,98 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,74-6,80 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 3,12 (d, 2H), 2,90 (s, 1H), 2,74 (s, 1H), 2,56 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,76 (s, 3H).
Ejemplo 1006: Ácido (S)-4-(2-((5-danopiridm-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-M)-2-metilbenciloxi)-6-metilbencilamino)-3-hidroxibutanoico
Figure imgf000025_0001
LCMS Condición A: 1,68 minutos, M+1= 610,3, M-1= 608,3. RMN 1H (DMSO-d6) 59,00 (s a, 2H), 8,45 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,74-6,79 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 3,86-3,94 (m, 2H), 3,79-3,86 (m, 2H), 2,69 (s a, 2H), 2,38 (d, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,27 (m, 1H), 2,20 (s, 3H).
Ejemplo 1007: Ácido (R)-2-(2-((5-cianopiridm-3-M)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-6-metilbencilamino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000025_0002
LCMS Condición A: 1,67 minutos, M+1= 596,3, M-1= 594,3. RMN 1H (DMSO-da) 59,04 (s, 1H), 9,01 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,72-6,80 (m, 3H), 6,65 (s, 1H), 5,20-5,35 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 4,06-4,16 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
Ejemplo 1008: Ácido (R)-2-(2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-6-metilbencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000025_0003
LCMS Condición A: 1,73 minutos, M+1= 610,3, M-1= 608,3. RMN 1H (DMSO-da) 59,02 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,70-6,78 (m, 3H), 6,65 (s, 1H), 5,24-5,30 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,27 (s, 4H), 4,03-4,18 (m, 2H), 3,69 (d, 1H), 3,62 (s a, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,29 (s, 3H).
Ejemplo 1009: Ácido (S)-1-(2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-6-metilbencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000026_0001
LCMS Condición A: 1,79 minutos, M+1= 620,2, M-1= 618,2. RMN 1H (DIVISOR) 59,01 (s a, 2H), 8,45 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,74-6,80 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,21-5,26 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 3,93 (d, 1H), 3,74 (d, 1H), 3,13-3,17 (m, 1H), 2,90 (s, 2H), 2,74 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,76 (s a, 2H), 1,46 (s a, 2H).
Ejemplo 1010: Ácido (S)-2-(2-((5-danopiridm-3-N)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-6-metilbencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000026_0002
LCMS Condición A: 1,71 minutos, M+1= 610,3, M-1= 608,3. RMN 1H (DMSO-da) 59,04 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,72-6,79 (m, 3H), 6,65 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 4,10 (d, 2H), 3,67 (d, 1H), 3,59 (d, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,28 (s, 3H).
Intermedio: 2-hidroxi-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)benzaldehído
Figure imgf000026_0003
Se combinaron 2,4-dihidroxibenzaldehído (3,14 g, 22,75 mmol), trifenilfosfina (5,97 g, 22,75 mmol) y (2-metil- 1,1'-bifenil] -3-il)metanol (4,1 g, 20,68 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 ml) y se enfriaron en un baño de hielo/agua. Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (4,33 ml, 22,25 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). La solución de color amarillo resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente con agitación durante una noche. El exceso de disolvente se eliminó por el evaporador rotatorio. La mezcla de reacción se cromatografió con acetato de etilo al 0-20 % en hexanos sobre gel de sílice para dar el producto deseado (4,2 g, 64 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 11,53 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 7,51 - 7,29 (m, 11H), 6,67 (dd, J = 8,6; 2,2 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 2,26 (s, 3H).
Ejemplo 1011: Ácido (S)-4-((2-((3-cianobendl)oxi)-4-((2-metN-[1,1'-bifenM]-3-N)metoxi)bencN)ammo)-3-hidroxibutanoico
Figure imgf000027_0001
Se añadió una solución de 3-(bromometil)benzonitrilo (21,68 mg, 0,111 mmol) y trietilamina (15,41 pl, 0,111 mmol) en 0,5 ml de dimetilformamida a 2-hidroxi-4 -((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi) benzaldehído (32 mg, 0,101 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxihidroborato de sodio (63,9 mg, 0,302 mmol) y ácido (S)-4-amino-3-hidroxibutanoico (23,95 mg, 0,201 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 20-60 % de B durante 30 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/minuto Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación.
El rendimiento del producto fue de 5,0 mg, y su pureza estimada por análisis LCMS fue del 99 %. Se usaron dos inyecciones de LCMS analítica para determinar la pureza final. Condiciones A de la inyección 1: LCMS: 2,0 minutos, M+1= 537,4, M-1 = 535,4, EM = 536,2. Condiciones M de inyección 2: LCMS: 3,0 minutos, M+1= 537,3, M-1 = 535,4, EM = 536,2. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 87,95 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 3H), 7,40 - 7,36 (m, 1H), 7,34 - 7,24 (m, 4H), 7,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,69 (dd, J = 8,4; 1,8 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,94 (quin, J = 5,8 Hz, 1H), 3,84 (s a, 1H), 2,67 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 2,38 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 2,33 - 2,25 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,19 - 1,02 (m, 1H).
Intermedio: 3-((2-formil-5-((2-metilbifenil-3-il)metoxi)fenoxi)metil)benzonitrilo
Figure imgf000027_0002
Carbonato de cesio (307 mg, 0,942 mmol), 2-hidroxi-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)benzaldehído (200 mg, 0,628 mmol) y 3-(bromometil)benzonitrilo (185 mg, 0,942 mmol) se calentaron a 75 °C durante 3 horas en dimetilformamida (4 ml). Se neutralizó con ácido clorhídrico diluido (0,1 N) y se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo se purificó usando 3:1 de hexanos:acetato de etilo en una columna de gel de sílice de 12 g). Se recogieron las fracciones para proporcionar 170 mg del compuesto del título como una película blanca. LCMS Condición A: 1,5 minutos, M+1= 434,3, EM = 433,2.
Los siguientes ejemplos se prepararon por aminación reductora de la misma manera que N-(2-(2-(3-cianobenciloxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-6-metilbencilamino)etil)acetamida a partir de 3-((2-formil-5 -((2-metilbifenil-3-il)metoxi)fenoxi)metil benzonitrilo y una amina apropiada. Los datos de caracterización de LCMS se proporcionan en forma tabular.
Ejemplo 1012: Ácido (2S,3S)-2-((2-((3-cianobencM)oxi)-4-((2-metN-[1,1'-bifeml]-3-N)metoxi)bencM)ammo)-3-hidroxibutanoico
Figure imgf000028_0001
RMN 1H (DMSO-da) 58,02 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,43-7,49 (m, 3H), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,26-7,35 (m, 4H), 7,21 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 5,21-5,28 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 3,95-4,07 (m, 3H), 3,10 (d, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,06 (d, 3H).
Ejemplo 1013: Ácido (2R,3R)-2-((2-((3-cianobencM)oxi)-4-((2-metN-[1,1'-bifeml]-3-N)metoxi)bencN)ammo)-3-hidroxibutanoico
Figure imgf000028_0002
RMN 1H (DMSO-d6) 58,02 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,43-7,49 (m, 3H), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,26-7,35 (m, 4H), 7,21 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,69-6,75 (m, 1H), 5,20-5,28 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 3,96-4,08 (m, 3H), 3,11 (d, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,06 (d, 3H).
Ejemplo 1014: ácido 2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000028_0003
RMN 1H (DMSO-d6) 58,01 (s, 1H), 7,93 (d, 1H),7,81 (d, 1H), 7,58-7,64 (m, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,36-7,42 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,64 (d, 1H), 3,55 (d, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).
Ejemplo 1015: Ácido (2R,3S)-2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure imgf000029_0001
RMN 1H (DMSO-da) 58,01 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,42-7,51 (m, 3H), 7,36-7,42 (m, 1H), 7,24-7,36 (m, 4H), 7,21 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 5,19-5,28 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 3,94-4,04 (m, 2H), 3,87­ 3,94 (m, 1H), 3,87 (s a, 1H), 3,64 (s a, 2H), 2,96 (d, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,14 (d, 3H).
Ejemplo 1016: Ácido (R)-2-((2-((3-cianobencM)oxi)-4-((2-metN-[1,1'-bifeml]-3-N)metoxi)bencN)ammo)-3-hidroxi propanoico
Figure imgf000029_0002
RMN 1H (DMSO-d6) 58,02 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,46 (c, J = 7,3 Hz, 3H), 7,26-7,41 (m, 5H), 7,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,21-5,29 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 3,99-4,16 (m, 2H), 3,91 (s, 1H), 3,75 (dd, J = 11,2; 4,2 Hz, 2H), 2,74 (s, 1H), 2,19 (s, 3H).
Ejemplo 1017: Ácido 2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000029_0003
RMN 1H (DMSO-d6) 58,02 (s a, 1H), 7,87-7,98 (m, 2H), 7,81 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,25-7,49 (m, 8H), 7,20 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,83 (s a, 1H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,20-5,32 (m, 2H), 5,15 (s a, 2H), 3,99-4,22 (m, 2H), 3,91 (s, 1H), 3,76 (s a, 1H), 3,66 (s a, 1H), 2,74 (s, 1H), 2,19 (s, 3H).
Ejemplo 1018: Ácido (S)-2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000030_0001
RMN 1H (DMSO-da) 58,02 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,25-7,42 (m, 5H), 7,20 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 5,20-5,30 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,11 (d, 1H), 4,05 (d, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,91 (s, 1H).
Ejemplo 1019: Ácido (S)-2-((2-((3-cianobencN)oxi)-4-((2-metM-[1,1'-bifenM]-3-M)metoxi)bencM)ammo)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000030_0002
RMN 1H (DMSO-d6) 58,01 (s, 1H), 7,93 (d, 1H),7,81 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,42-7,50 (m, 3H), 7,35-7,42 (m, 2H), 7,24-7,35 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,65 (d, 1H), 3,56 (d, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,91 (s, 1H), 1,26 (s, 3H).
Ejemplo 1020: Ácido 2-((2-((3-cianobencN)oxi)-4-((2-metN-[1,1'-bifenM]-3-M)metoxi)bencM)ammo)-2-(hidroximetil)-3-metilbutanoico
Figure imgf000030_0003
RMN 1H (DMSO-d6) 58,02 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,42-7,50 (m, 3H), 7,36-7,42 (m, 1H), 7,24-7,36 (m, 4H), 7,20 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,07 (d, 1H), 3,98 (d, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,10-2,17 (m, 1H), 0,96 (d, 3H), 0,83 (d, 3H).
Ejemplo 1021: Ácido (S)-3-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-4-hidroxibutanoico
Figure imgf000031_0001
RMN 1H (DMSO-da) 57,99 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,36-7,42 (m, 1H), 7,25­ 7,34 (m, 4H), 7,20 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,98 (d, 1H), 3,86 (d, 1H), 3,53 (m, 2H), 2,98 (d, 1H), 2,10-2,27 (m, 5H), 1,90 (s, 1H).
Ejemplo 1022: Ácido (R)-3-((2-((3-cianobencN)oxi)-4-((2-metN-[1,1'-bifenM]-3-M)metoxi)bencM)ammo)-4-hidroxibutanoico
Figure imgf000031_0002
RMN 1H (DMSO-d6) 57,99 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,36-7,42 (m, 1H), 7,25­ 7,35 (m, 4H), 7,20 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 3,98 (d, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,43 (d, 1H), 2,98 (s a, 1H), 2,11-2,27 (m,5H).
Ejemplo 1023: Ácido (R)-2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000031_0003
RMN 1H (DMSO-d6) 58,01 (s, 1H), 7,91-7,96 (m, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,42-7,50 (m, 3H), 7,39 (m, 2H), 7,24-7,35 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,64 (d, 1H), 3,55 (d, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).
Figure imgf000031_0004
Figure imgf000032_0002
Ejemplo de referencia 1335: N-(2-((2-metoxi-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000032_0001
Se disolvió yoduro de metilo (65 mg) en 3 ml de DMF. Se combinaron 2-hidroxi-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)benzaldehído (0,016 g, 0,05 mmol) y carbonato potásico (0,021 g, 0,150 mmol) en 0,5 ml de la solución de yoduro de metilo (6,25 pl, 0,100 mmol). La reacción se calentó a 80 °C durante 3 horas. La reacción enfriada se filtró a través de una columna StratoSpheres™ PL-Thiol MP SPE de 500 mg que contenía 1,5 mmol de tiol libre para cambiar cualquier resto de yoduro de metilo. La columna se preacondicionó con metanol. Se dejó pasar la reacción a través de la columna por gravedad y la columna se eluyó adicionalmente con 1 ml de metanol.
El eluyente se combinó con N- (2-aminoetil) acetamida (0,015 g, 0,150 mmol) y triacetoxiborohidruro de SODIO (0,032 g, 0,150 mmol) y se agitó durante la noche. El análisis de LCMS fue consistente con una mezcla de material de partida e imina no reducida (M 1 = 417). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,032 g, 0,150 mmol) y N- (2-aminoetil) acetamida (0,015 g, 0,150 mmol) y se agitó durante la noche.
El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 30-70 % de B durante 25 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación. El rendimiento del producto fue de 5,4 mg, y su pureza estimada por análisis LCMS fue del 100 %. LCMS Condición A: 1,68 minutos, M+1= 419,4; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 87,86 - 7,80 (m, 1H), 7,46 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 7,39 (s, 1H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,31 -7,26 (m, 1H), 7,20 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,64 - 6,59 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,13 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,55 - 2,52 (m, 2H), 2,21 (s, 3H).
Ejemplos 1024 a través de 1120 se prepararon utilizando el procedimiento de dos etapas descrito para el Ejemplo 1335: N-(2-((2-metoxi-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida Se utilizó el bromuro de alquilo apropiado en lugar de yoduro de metilo para alquilar el oxígeno fenólico y se utilizó N-(2-aminoetil) acetamida para la aminación reductora para proporcionar el ejemplo deseado. Los datos de caracterización se proporcionan en la tabla a continuación de los ejemplos.
Ejemplo 1024: N-(2-((2-(benciloxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil) acetamida
Figure imgf000033_0001
Ejemplo 1025: N-(2-((4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((3-metilbencil)oxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000033_0002
Ejemplo 1026: N-(2-((4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000033_0003
Ejemplo 1027: N-(2-((4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-propoxibencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000033_0004
Ejemplo 1028: N-(2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino) etil)acetamida
Figure imgf000033_0005
Ejemplo 1029: N-(2-((2-((4-cianobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000034_0001
Ejemplo 1030: N-(2-((2-(2-hidroxietoxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000034_0002
Ejemplo 1031: 2-(2-(((2-acetamidoetil)amino)metil)-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)acetamida
Figure imgf000034_0003
Ejemplo 1032: 5-(2-(((2-acetamidoetil)amino)metil)-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)pentanoato de metilo
Figure imgf000034_0004
Ejemplo 1033: N-(2-((4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-fenetoxibencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000034_0005
Ejemplo 1034: 3-((2-(((2-acetamidoetil)amino)metil)-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)benzoato de metilo
Figure imgf000035_0001
Ejemplo 1035: N-(2-((2-(3-hidroxipropoxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil) acetamida
Figure imgf000035_0002
Ejemplo 1036: 4-(2-(((2-acetamidoetil)amino)metil)-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)butanoato de metilo
Figure imgf000035_0003
Ejemplo 1037: N-(2-((2-((3-(hidroximetil)bencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil) amino)etil)acetamida
Figure imgf000035_0004
Ejemplo 1038: N-(2-((2-((2-(hidroximetil)bencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino) etil)acetamida
Figure imgf000035_0005
Ejemplo 1039: 4-((2-(((2-acetamidoetil)amino)metil)-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)benzamida
Figure imgf000036_0001
Ejemplo 1040: N-(2-((2-((4-acetilbencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi) bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000036_0002
Ejemplo 1041: N-(2-((4-((2-metil-[1,1'-bifeml]-3-il)metoxi)-2-((2-(metilsulfoml)bencil)oxi)bendl)ammo)etil)acetamida
Figure imgf000036_0003
Ejemplo 1042: N-(2-((2-(3-metoxipropoxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000036_0004
Ejemplo 1043: Ácido 4-((2-(((2-acetamidoetil)amino)metil)-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)benzoico
Figure imgf000036_0005
Ejemplo 1044: N-(2-((2-etoxi-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000036_0006
Ejemplo 1045: N-(2-((4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((2-metilbencil)oxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000037_0001
Ejemplo 1046: N-(2-((2-((4-(íerc-butN)bendl)oxi)-4-((2-metM-[1,r-bifeml]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000037_0002
Ejemplo 1047: N-(2-((4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((4-metilbencil)oxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000037_0003
Ejemplo 1048: N-(2-((2-((2-fluorobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000037_0004
Ejemplo 1049: N-(2-((2-((2,6-difluorobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000037_0005
Ejemplo 1050: N-(2-((2-((3-fluorobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000037_0006
Ejemplo 1051: N-(2-((4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((3-(trifluorometil)bencil)oxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000038_0001
Ejemplo 1052: N-(2-((4-((2-metN-[1,r-bifeml]-3-N)metoxi)-2-((4-(trifluorometil)bencil)oxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000038_0002
Ejemplo 1053: N-(2-((2-((2-clorobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000038_0003
Ejemplo 1054: N-(2-((2-((3-clorobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000038_0004
Ejemplo 1055: N-(2-((2-((2-cianobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino) etil)acetamida
Figure imgf000038_0005
Ejemplo 1056: N-(2-((4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(naftalen-2-ilmetoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000038_0006
Ejemplo 1057: N-(2-((4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((2-nitrobencil)oxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000039_0001
Ejemplo 1058: N-(2-((4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((4-nitrobencil)oxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000039_0002
Ejemplo 1059: N-(2-((2-((3,4-difluorobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000039_0003
Ejemplo 1060: N-(2-((2-((2,5-difluorobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000039_0004
Ejemplo 1061: N-(2-((2-((3,5-bis(trifluorometil)bencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000039_0005
Ejemplo 1062: N-(2-((2-((3,5-difluorobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000040_0001
Ejemplo 1063: N-(2-((4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(naftalen-1-ilmetoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000040_0002
Ejemplo 1064: N-(2-((2-((2,4-difluorobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000040_0003
Ejemplo 1065: N-(2-((2-((3,5-dimetilbencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000040_0004
Ejemplo 1066: N-(2-((4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((2-(trifluorometil)bencil)oxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000040_0005
Ejemplo 1067: metil 4-((2-(((2-acetamidoetil)amino)metil)-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)benzoato
Figure imgf000041_0001
Ejemplo 1068: N-(2-((2-((4-clorobendl)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifeml]-3-N)metoxi)bendl)ammo)etM)acetamida
Figure imgf000041_0002
Ejemplo 1069: N-(2-((2-((3,4-didorobendl)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifeml]-3-M)metoxi)bendl)ammo)etil)acetamida
Figure imgf000041_0003
Ejemplo 1070: N-(2-((2-((2-fluoro-3-metilbendl)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifeml]-3-il)metoxi)bendl)ammo)etil)acetamida
Figure imgf000041_0004
Ejemplo 1071: N-(2-((2-((2,3-difluorobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000041_0005
Ejemplo 1072: N-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bendl)ammo)etil)acetamida
Figure imgf000041_0006
Ejemplo 1073: N-(2-((2-((3-benzoilbencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000042_0001
Ejemplo 1074: N-(2-((4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(quinolin-8-ilmetoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000042_0002
Ejemplo 1075: N-(2-((2-((4-fluorobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000042_0003
Ejemplo 1076: N-(2-((4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((3-nitrobencil)oxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000042_0004
Ejemplo 1077: N-(2-((2-((3-(2-fluorofenoxi)bencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000042_0005
Ejemplo 1078: N-(2-((2-((3-(4-fluorofenoxi)bencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000043_0001
Ejemplo 1079: N-(2-((2-((2-fluoro-3-(trifluorometil)bendl)oxi)-4-((2-metM-[1,1'-bifeml]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000043_0002
Ejemplo 1080: N-(2-((2-((2-fluoro-5-(trifluorometil)bendl)oxi)-4-((2-metM-[1,1'-bifeml]-3-M)metoxi)bendl)ammo)etM)acetamida
Figure imgf000043_0003
Ejemplo 1081: N-(2-((2-((3-fluoro-5-(trifluorometil)bendl)oxi)-4-((2-metM-[1,1'-bifeml]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000043_0004
Ejemplo 1082: N-(2-((4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((3-(trifluorometoxi)bencil)oxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000044_0001
Ejemplo 1083: N-(2-((2-((4-doro-2-(tNfluorometil)qumolm-6-N)metoxi)-4-((2-metM-[1,1'-bifenM]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000044_0002
Ejemplo 1084: N-(2-((4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((4-(metilsulfoml)bendl)oxi)bendl)ammo)etil)acetamida
Figure imgf000044_0003
Ejemplo 1085: N-(2-((2-((2-(difluorometoxi)bendl)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000044_0004
Ejemplo 1086: N-(2-((2-((3-metoxibencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000044_0005
Ejemplo 1087: N-(2-((4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((2-(trifluorometoxi)bencil)oxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000045_0001
Ejemplo 1088: N-(2-((2-((4-(difluorometoxi)bendl)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifeml]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000045_0002
Ejemplo 1089: N-(2-((2-((2'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-il)metoxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000045_0003
Ejemplo 1090: N-(2-((2-((4-metoxibencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000045_0004
Ejemplo 1091: N-(2-((2-((3-doro-5-fluorobendl)oxi)-4-((2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000045_0005
Ejemplo 1092: N-(2-((2-((2,6-difluoro-3-metoxibendl)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifeml]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000046_0001
Ejemplo 1093: N-(2-((2-((4-fluoro-3-metoxibencM)oxi)-4-((2-metN-[1,1'-bifeml]-3-il)metoxi)bencil)am ino)etil)acetamida
Figure imgf000046_0002
Ejemplo 1094: N-(2-((2-((2-fluoro-5-metilbencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)am ino)etil)acetamida
Figure imgf000046_0003
Ejemplo 1095: N-(2-((2-((5-ciano-2-fluorobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)am ino)etil)acetamida
Figure imgf000046_0004
Ejemplo 1096: N-(2-((2-((3-fluoro-5-metoxibencM)oxi)-4-((2-metN-[1,1'-bifeml]-3-il)metoxi)bencil)am ino)etil)acetamida
Figure imgf000046_0005
Ejemplo 1097: N-(2-((2-((4-bromo-2-cianobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifeml]-3-il)metoxi)bencil)ammo)etil)acetamida
Figure imgf000047_0001
Ejemplo 1098: N-(2-((2-((1H-mdazol-5-il)metoxi)-4-((2-metil-[1,r-bifeml]-3-il)metoxi)bencil)ammo)etil)acetamida
Figure imgf000047_0002
Ejemplo 1099: N-(2-((4-((2-metil-[1,1'-bifeml]-3-il)metoxi)-2-((1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-mdazol-5-il)metoxi)bencil)ammo)etil)acetamida
Figure imgf000047_0003
Ejemplo 1100: N-(2-((4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(pirimidin-4-ilmetoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000047_0004
Ejemplo 1101: 2-(3-((2-(((2-acetamidoetil)amino)metil)-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il) metoxi)fenoxi)metil)fenil)acetato de metilo
Figure imgf000047_0005
Ejemplo 1102: N-(2-((2-((1H-indazol-6-il)metoxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000048_0001
Ejemplo 1103: 3-((2-(((2-acetamidoetil)amino)metil)-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il) metoxi)fenoxi)metil)-4-fluorobenzoato de metilo
Figure imgf000048_0002
Ejemplo 1104: N-(2-((2-((5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metoxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il) metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000048_0003
Ejemplo 1105: 3-((2-(((2-acetamidoetil)amino)metil)-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il) metoxi)fenoxi)metil)benzoato de ferc-butilo
Figure imgf000048_0004
Ejemplo 1106: N-(2-((2-((3-fluoro-5-(trifluorometoxi)bencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il) metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000048_0005
Ejemplo 1107: N-(2-((2-((3,5-dimetoxibencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxibencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000049_0001
Ejemplo 1108: N-(2-((2-((4-fluoro-3-metilbendl)oxi)-4-((2-metN-[1,1'-bifeml]-3-il)metoxi)bencil)ammo)etM)acetamida
Figure imgf000049_0002
Ejem plo 1109: N-(2-((2-((5-cloro-2-fluorobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000049_0003
Ejemplo 1110: N-(2-((2-((3-cloro-4-fluorobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000049_0004
Ejemplo 1111: N-(2-((4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(piridin-4-ilmetoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000049_0005
Ejemplo 1112: N-(2-((2-((3-(1 H-pirrol-1 -il)bencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000050_0001
Ejemplo 1113: N-(2-((2-((3-fluoro-5-metNbendl)oxi)-4-((2-metN-[1,1'-bifenN]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000050_0002
Ejemplo 1114: N-(2-((2-((3-ciano-4-fluorobendl)oxi)-4-((2-metN-[1,1'-bifeml]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000050_0003
Ejemplo 1115: N-(2-((4-((2-metM-[1,1'-bifeml]-3-M)metoxi)-2-((5-metiMsoxazol-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000050_0004
Ejemplo 1116: N-(2-((2-((3-(difluorometoxi)bendl)oxi)-4-((2-metN-[1,1'-bifenM]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000050_0005
Ejemplo 1117: N-(2-((4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(piridin-3-ilmetoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000051_0001
Ejemplo 1118: N-(2-((2-(isoquinolin-1-ilmetoxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino) etil)acetamida
Figure imgf000051_0002
Ejemplo 1119: (3-((2-(((2-acetamidoetil)amino)metil)-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il) metoxi)fenoxi)metil)fenil)carbamato de íerc-butilo
Figure imgf000051_0003
Ejemplo 1120: (S)-N-(2-((4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-oxopirrolidin-2-il)metoxi) bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000051_0004
Figure imgf000051_0005
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0003
Intermedio: 4-((3-(2,3-Dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-hidroxi benzaldehído
Figure imgf000055_0001
Se combinaron 2,4-dihidroxibenzaldehído (0,356 g, 2,58 mmol), trifenilfosfina (0,675 g, 2,58 mmol) y (3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilfenil)metanol (0,6 g, 2,341 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml) y se enfriaron en un baño de hielo/agua. Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (0,501 ml, 2,58 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). La solución de color amarillo resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente con agitación durante una noche. El exceso de disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. La mezcla de reacción que contenía el producto se purificó sobre gel de sílice usando acetato de etilo en hexanos como eluyente para proporcionar el compuesto del título (0,5 g, 56 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 811,52 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 2H, coincidente con el cloroformo residual), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,69 - 6,63 (m, 1H), 6,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,33 (s, 4H), 2,28 (s, 3H).
Ejemplo: 1121 Ácido (S)-4-(2-(3-cianobenciloxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi) bencilamino)-3-hidroxibutanoico
Figure imgf000055_0002
Se añadió una solución de trietilamina (15,33 jl, 0,110 mmol) en dimetilformamida (1000 jl) a 3-(bromometil)benzonitrilo (21,56 mg, 0,110 mmol) y 4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-hidroxibenzaldehído (37,6 mg, 0,1 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxihidroborato de sodio (63,6 mg, 0,300 mmol) y ácido (S)-4-amino-3-hidroxibutanoico (23,82 mg, 0,200 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente durante 72 horas. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 40-80 % de B durante 15 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/minuto Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación. El rendimiento del producto fue de 3,1 mg, y su pureza estimada por análisis LCMS fue del 100 %. Se usaron dos inyecciones de LCMS analítica para determinar la pureza final. LCMS Condición A: 1,7 minutos, M+1= 595,3, M-1 = 593,2, EM = 594,2. Condición M de LCMS: 3,0 minutos, M+1= 595,3, M-1 = 593,3, EM = 594,2. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 87,95 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,65 - 7,60 (m, 1H), 7,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,29 - 7,21 (m, 2H), 7,16 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,80 - 6,73 (m, 3H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 3,91 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,84 - 3,69 (m, 2H), 2,62 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,41 - 2,22 (m, 2H), 2,20 (s, 3H).
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar a (S)-4-(2-(3-cianobenciloxi)-4-(3- (2,3dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi) bencilamino)-3-hidroxibutanoico a partir de 3-((5 (3- (2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi) -2-formilfenoxi)metil)benzonitrilo y la amina apropiada. Los datos de LCMS para estos ejemplos se dan en forma de tabla.
Ejemplo 1122: Ácido (R)-2-(2-(3-danobenciloxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)-2-metilbenciloxi)bencilamino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000056_0001
RMN 1H (DMSO-da) 88,01 (s, 1H), 7,91 (d, 1 H),7,81 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,82 (s a, 1H), 6,69-6,80 (m, 3H), 5,20-5,29 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 4,12 (d, 1H), 4,05 (d, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,71-3,80 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,18 (s a, 1H), 2,19 (s, 3H).
Ejemplo 1123: Ácido (2R,3S)-2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure imgf000056_0002
Ejemplo 1124: Ácido 2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000056_0003
Ejemplo 1125: Ácido (2R,3R)-2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure imgf000057_0001
RMN 1H (DMSO-da) 58,02 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,68-6,84 (m, 4H), 5,20-5,28 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 3,94-4,08 (m, 3H), 3,10 (d, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,06 (d, 3H).
Ejemplo 1126: Ácido (S)-3-((2-((3-cianobencN)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-4-hidroxibutanoico
Figure imgf000057_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 57,93 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,68-7,73 (m, 1H), 7,56-7,62 (m, 1H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,14­ 7,24 (m, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,67-6,76 (m, 3H), 5,30 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,34 (d, 1H), 4,29 (s, 4H), 4,21 (d, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,35-3,44 (m, 2H), 2,39-2,57 (m, 2H), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 1127: Ácido (R)-2-((2-((3-cianobencN)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000057_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 58,00 (s, 2H), 7,87-7,96 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,33-7,44 (m, 2H), 7,14-7,23 (m, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,70-6,77 (m, 3H), 5,29 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 4,25 (s, 2H), 3,95 (d, 1H), 3,74 (d, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,45 (s, 3H).
Ejemplo 1128: Ácido (S)-2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000058_0001
RMN 1H (DMSO-da) 58,01 (s, 1H), 7,93 (d, 1H),7,81 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,68-6,77 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 3,63 (d, 1H), 3,55 (d, 1H), 3,18 (s, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,91 (s, 1H), 1,26 (s, 3H).
Ejemplo 1129: Ácido (R)-3-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-4-hidroxibutanoico
Figure imgf000058_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 57,94 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,32-7,40 (m, 2H), 7,14-7,24 (m, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,69-6,77 (m, 3H), 5,31 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,32-4,38 (m, 1H), 4,29 (s, 4H), 4,17-4,25 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,36-3,43 (m, 2H), 2,40-2,58 (m, 2H), 2,22 (s, 3H).
Figure imgf000058_0003
Intermedio: 2-((5-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-2-formilfenoxi)metil)isonicotinonitrilo
Figure imgf000059_0001
Carbonato de cesio (173 mg, 0,531 mmol), 4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-hidroxi-6-metilbenzaldehído (100 mg, 0,256 mmol) y 3-(bromometil)benzonitrilo (81 mg, 0,531 mmol) se agitaron en dimetilformamida a 75 °C durante una noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se neutralizó con ácido clorhídrico diluido (0,1 N) y se lavó con agua y salmuera. Se secó sobre sulfato sódico. se filtró y se eliminó el disolvente por evaporación rotatoria. El residuo se purificó con 2:3 de hexanos:acetato de etilo en una columna de gel de sílice de 24 g. Se recogieron las fracciones para proporcionar un sólido blanco (18 mg, 13,8 % de rendimiento).
Los ejemplos siguientes se prepararon por aminación reductora a partir de 2-((5-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-2-formilfenoxi)metil)isonicotinonitrilo y una amina apropiada usando un método similar al usado para preparar ácido (S)-4-(2-(3-cianobenciloxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi) bencilamino)-3-hidroxibutanoico.
Ejemplo 1130: N-(2-(2-((4-cianopiridin-2-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)bencilamino)etil)acetamida
Figure imgf000059_0002
LCMS Condición A: 1,87 minutos, M+1= 579,3. RMN 1H (DMSO-da) 88,85 (d, 1H), 7,91-8,04 (m, 1H), 7,72-7,91 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,20-7,27 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,71-6,82 (m, 3H), 6,66 (d, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 3,71 (m, 2H), 3,11-3,19 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,77 (s, 3H).
Ejemplo 1131: Ácido (R)-2-(2-((4-cianopiridin-2-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)bencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000059_0003
LCMS Condición A: 1,81 minutos, M+1= 596,2, M-1= 594,3. RMN 1H (DMSO-d6) 88,84 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,14-7,18 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,70-6,79 (m, 3H), 5,38 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 4,06 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,30 (s, 3H).
Ejemplo 1132: Ácido (S)-1-(2-((4-cianopiridin-2-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2- metMbendloxi)bencM)piperidm-2-carboxíMco
Figure imgf000060_0001
LCMS Condición A: 1,81 minutos, M+1= 606,3, M-1= 604,3. RMN 1H (DIVISOR) 58,84 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,68-6,82 (m, 4H), 5,28-5,33 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 4,02 (d, 1H), 3,81 (d, 1H), 3,17 (d, 1H), 3,00 (s a, 1H), 2,44 (s a, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,83 (s a, 1H), 1,76 (s a, 1H), 1,53 (s a, 3H), 1,37 (s a, 1H).
Intermedio: 3-((2-formil-3-metoxi-5-((2-metilbifenil-3-il)metoxi)fenoxi)metil)benzonitrilo
Figure imgf000060_0002
Carbonato de cesio (112 mg, 0,344 mmol), 2-hidroxi-6-metoxi-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)benzaldehído (40 mg, 0,115 mmol) y 3-(bromometil)benzonitrilo (67,5 mg, 0,344 mmol) se calentaron a 75 °C durante la noche en dimetilformamida (1 ml). Se neutralizó con ácido clorhídrico diluido (0,1 N) y se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo se purificó con 2:1 de hexanos:acetato de etilo en una columna de gel de sílice de 12 g. Se recogieron las fracciones para proporcionar 28 mg del compuesto del título como una película incolora. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 510,31 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 19,6; 7,9 Hz, 2H), 7,69 - 7,58 (m, 1H), 7,54 - 7,44 (m, 3H), 7,40 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 3H), 7,24 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
Ejemplo 1133: Ácido (S)-4-((2-((3-cianobencil)oxi)-6-metoxi-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure imgf000060_0003
Se combinó una solución en dimetilformamida (2 ml) de 3-((2-formil-3-metoxi-5 -((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il) metoxi)fenoxi)metil)benzonitrilo ( 26 mg, 0,056 mmol) con ácido (S)-4-amino-3-hidroxibutanoico (20,04 mg, 0,168 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron cianoborohidruro sódico (10,6 mg, 0,168 mmol) y 3 gotas de ácido acético (3,21 |jl, 0,056 mmol). Se agitaron a temperatura ambiente durante una noche. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 40-80 % de B durante 15 minutos, después una retención de 7 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación. El rendimiento del producto fue de 12,3 mg, y su pureza estimada por análisis LCMS fue del 100 %. RMN 1H (DMSO-d6) 87,95 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,27-7,34 (m, 3H), 7,21 (d, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 3,76-3,99 (m, 4H), 2,63 (d, 2H), 2,55 (s, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,91 (s, 1H). LCMS Condición A: 2,03 minutos, M+1= 567,4, M-1= 565,4, EM = 566,2.
Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera similar a ácido (S)-4-((2-((3-cianobencil)oxi)-6-metoxi-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico a partir de 3-((2-formil-3-metoxi-5-((2-metilbifenil-3-il)metoxi)fenoxi)metil) benzonitrilo y la amina apropiada mediante aminación reductora. Los datos de LCMS para estos ejemplos se dan en forma de tabla.
Ejemplo 1134: Ácido (R)-2-((2-((3-cianobencM)oxi)-6-metoxi-4-((2-metM-[1,1'-bifenM]-3-M)metoxi)bencN)ammo)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000061_0001
RMN 1H (DMSO-d6) 87,99 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,78-7,93 (m, 3H), 7,57-7,65 (m, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,26-7,35 (m, 3H), 7,21 (d, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,22-5,27 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,04-4,16 (m, 2H), 3,91 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,72 (s a, 1H), 3,57-3,65 (m, 1H), 3,09 (s a, 1H), 2,21 (s, 3H).
Ejemplo 1135: Ácido (2R,3S)-2-((2-((3-cianobencil)oxi)-6-metoxi-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure imgf000061_0002
RMN 1H (DMSO-d6) 88,01 (s a, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,47 (s a, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,25-7,35 (m, 3H), 7,21 (d, 1H), 6,52 (s a, 1H), 6,48 (s a, 1H), 5,23 (d, 2H), 5,18 (s a, 2H), 4,07 (s a, 2H), 3,89-3,99 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,75-3,96 (m, 5H), 2,85-2,95 (m, 2H), 2,74 (s, 1H), 2,21 (s a, 3H), 1,16 (d, 3H).
Ejemplo 1136: Ácido (2S,3S)-2-((2-((3-cianobencil)oxi)-6-metoxi-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure imgf000062_0001
RMN 1H (DMSO-da) 57,99 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,43-7,51 (m, 3H), 7,36-7,43 (m, 1H), 7,26-7,33 (m, 3H), 7,21 (d, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,24 (d, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,07-4,18 (m, 2H), 3,99-4,07 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,10 (d, 1H), 2,90 (s, 1H), 2,74 (s, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,04 (d, 3H).
Ejemplo 1137: Ácido 2-((2-((3-danobencil)oxi)-6-metoxi-4-((2-metil-[1,1'-bifeml]-3-il)metoxi)bencil)ammo)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000062_0002
RMN 1H (DMSO-d6) 58,00 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,44-7,49 (m, 2H), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,26-7,34 (m, 2H), 7,20-7,23 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,15-5,28 (m, 3H), 4,05 (s, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,64 (d, 1H), 3,53 (d, 1H), 2,20 (s, 2H), 1,24 (s, 2H).
Ejemplo 1138: Ácido (2R,3R)-2-((2-((3-cianobencil)oxi)-6-metoxi-4-((2-metil-[1,1'-bifeml]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure imgf000062_0003
RMN 1H (DMSO-d6) 58,00 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,43-7,51 (m, 3H), 7,36-7,42 (m, 1H), 7,26-7,35 (m, 3H), 7,21 (d, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,16-5,25 (m, 4H), 4,02 (s a, 2H), 3,91 (s a, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,88-2,98 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,05 (d, 3H).
Figure imgf000062_0004
Figure imgf000063_0003
Intermedio: 3-((5-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-2-formil-3-metoxifenoxi)metil)benzonitrilo
Figure imgf000063_0001
Una mezcla en dimetilformamida (3 ml) de carbonato de cesio (120 mg, 0,369 mmol), 4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-hidroxi-6-metoxibenzaldehído (100 mg, 0,246 mmol) y 3-(bromometil)benzonitrilo (72,4 mg, 0,369 mmol) se calentó a 75 °C durante la noche. La reacción se neutralizó con ácido clorhídrico diluido (0,1 N) y se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo se purificó con 2:1 de hexano:acetato de etilo on a 12 g gel de sílice columna para dar el compuesto del título (80 mg) como una película blanca, RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 810,47 (s, 1H), 7,85 - 7,80 (m, 1H), 7,79 - 7,75 (m, 1H), 7,67 - 7,63 (m, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 1H), 7,31 - 7,29 (m, 2H parcialmente oscurecido por cloroformo), 6,96 -6,92 (m, 1H), 6,86 - 6,83 (m, 1H), 6,82 - 6,77 (m, 1H), 6,31 - 6,25 (m, 1H), 6,24 - 6,18 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,34 (s, 4H), 3,94 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
Ejemplo 1139: Ácido (R)-2-((2-((3-cianobencM)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-M)-2-metMbencN)oxi)-6-metoxibencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000063_0002
A una solución en dimetilformamida (1 ml) de 3-((5-((3- (2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi) -2-formil-3-metilfenoxi)metil)benzonitrilo (20 mg, 0,038 mmol) se añadió ácido (R)-2-amino-3-hidroxipropanoico (12,09 mg, 0,115 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron cianoborohidruro de sodio (7,23 mg, 0,115 mmol) y 3 gotas de ácido acético (2,195 pl, 0,038 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 45­ 85 % de B durante 15 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación. El rendimiento del producto fue de 6,5 mg, y su pureza estimada por análisis LCMS fue del 100 %. RMN 1H (DMSO-d6) 8 8,00 (s a, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,70­ 6,84 (m, 2H), 6,48 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,20-5,30 (m, 2H), 5,16 (s a, 2H), 4,29 (s a, 4H), 4,06-4,21 (m, 2H), 3,74-3,82 (m, 1H), 3,60-3,64 (m, 1H), 3,13 (s a, 2H), 2,90 (s, 1H), 2,74 (s, 1H), 2,22 (s a, 3H). LCMS Condición A: 1,85 minutos, M+1= 611,4, M-1= 609,4, EM = 610,2.
Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera similar a ácido (R)-2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3 dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-6-metoxibencil)amino)-3-hidroxipropanoico a partir de 3-((5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formil-3-metoxifenoxi)metil)benzonitrilo y la amina apropiada. Los datos de LCMS para estos ejemplos se dan en forma de tabla.
Ejemplo 1140: Ácido (S)-4-((2-((3-cianobencM)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)-2-metNbencN)oxi)-6-metoxibencil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure imgf000064_0001
RMN 1H (DMSO-da) 87,95 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,71-6,82 (m, 2H), 6,48 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,28-4,28 (m, 1H), 4,29 (s, 4H), 3,84-3,93 (m, 1H), 3,82 (s a, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,62 (d, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 1141: Ácido (S)-2-((2-((3-cianobencM)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)-2-metNbencN)oxi)-6-metoxibencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000064_0002
RMN 1H (DMSO-d6) 88,00 (s a, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,72-6,82 (m, 2H), 6,52 (s a, 1H), 6,48 (s a, 1H), 5,20-5,30 (m, 2H), 5,16 (s a, 2H), 4,29 (s, 4H), 4,06­ 4,22 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,78 (d, 1H), 3,58-3,67 (m, 1H), 3,13 (s a, 1H), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 1142: Ácido (S)-2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-6-metoxibencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000064_0003
RMN 1H (DMSO-d6) 88,00 (s, 1H), 7,91 (d, 1H),7,81 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,71-6,81 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,20-5,29 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 4,08 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,66 (d, 1H), 3,55 (d, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,25 (s, 3H)______________ ________________
Ejemplo Método RT M 1 M-1
Figure imgf000065_0003
Intermedio: 5-(2-formil-5-((2-metilbifenil-3-il)metoxi)fenoxi)pentanonitrilo
Figure imgf000065_0001
Dimetilformamida (4 ml) que contenía carbonato de cesio (115 mg, 0,353 mmol), 2-hidroxi-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)benzaldehído (75 mg, 0,236 mmol) y 5-clorovaleronitrilo (41,5 mg, 0,353 mmol) se calentó a 75 °C durante la noche. La mezcla se filtró y se neutralizó con ácido clorhídrico diluido (0,1 N). Se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico. El residuo se purificó usando 3:1 de hexanos:acetato de etilo en una columna de gel de sílice de 12 g. Se recogieron las fracciones que contenían el compuesto del título para proporcionar la película incolora, RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 810,24 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 - 7,44 (m, 3H), 7,42 - 7,36 (m, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 3H), 7,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,19 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,51 (s a, 3H), 1,95 - 1,85 (m, 2H), 1,83 - 1,72 (m, 2H).
Ejemplo 1143: Ácido (R)-2-((2-(4-cianobutoxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000065_0002
Una solución en dimetilformamida (1 ml) de 5-(2-formil-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)pentanonitrilo (20 mg, 0,050 mmol) y ácido (R)-2-amino-3-hidroxipropanoico (15,78 mg, 0,150 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron cianoborohidruro de sodio (9,44 mg, 0,150 mmol) y 3 gotas de ácido acético (2,87 |jl, 0,050 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 30-70 % de B durante 15 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación. El rendimiento del producto fue de 14,6 mg, y su pureza estimada por análisis LCMS fue del 98 %.
RMN 1H (DMSO-d6) 8 = 7,46 (m, 3H), 7,36-7,42 (m, 1H), 7,26-7,35 (m, 4H), 7,21 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,68 (d, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,98-4,12 (m, 4H), 3,77 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,17 (d, 1H), 2,58 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,84-1,93 (m, 2H), 1,74-1,81 (m, 2H). Condición M de LCMS: 2,81 minutos, M+1= 489,5, M-1= 487,6, EM = 488,2.
Ejemplo 1144: Ácido (S)-4-((2-(4-cianobutoxi)-4-((2-metN-[1,1'-bifeml]-3-N)metoxi)bencN)ammo)-3-hidroxibutanoico
Figure imgf000066_0001
Una solución en dimetilformamida (1 ml) de 5-(2-formil-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)pentanonitrilo (20 mg, 0,050 mmol) y ácido (S)-4-amino-3-hidroxibutanoico (17,89 mg, 0,150 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron cianoborohidruro de sodio (9,44 mg, 0,150 mmol) y 3 gotas de ácido acético (2,87 |jl, 0,050 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x mm, partículas de 5 jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 20-100 % de B durante 15 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación. El rendimiento del producto fue de 10,7 mg, y su pureza estimada por análisis LCMS fue del 99 %. RMN 1H (DMSO-da) 8 = 7,47 (m, 3H), 7,36-7,42 (m, 1H), 7,26-7,36 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,88-3,94 (m, 2H), 2,56-2,65 (m, 4H), 2,40 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,91 (s, 1H), 1,81-1,88 (m, 2H), 1,71-1,79 (m, 2H). LCMS Condición A: 2,0 minutos, M+1= 503,3, M-1= 501,3, EM = 502,3.
Intermedio: 4-((2-cloro-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)bencil)oxi)-2-hidroxibenzaldehído
Figure imgf000066_0002
Se combinaron 2,4-dihidroxibenzaldehído (212 mg, 1,538 mmol), trifenilfosfina (404 mg, 1,538 mmol) y (2-cloro-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)fenil)metanol (387 mg, 1,399 mmol) en tetrahidrofurano seco (4 ml) y se enfriaron en un baño de hielo/agua. Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (0,299 ml, 1,538 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml). La solución de color amarillo resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente con agitación durante la noche. Se repartió entre acetato de etilo y agua. La porción orgánica se concentró mediante evaporación rotatoria. Se sometió a cromatografía con acetato de etilo al 0-50 % en hexanos en gel de sílice. Las fracciones que contenían la masa deseada mediante análisis LCMS se combinaron. La RMN sugirió una mezcla de productos (dos picos de aldehído). Este material (368 mg) se usó sin purificación adicional en la preparación de 3-((5-((2-cloro-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)bencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)benzonitrilo.
Intermedio: 3-((5-((2-cloro-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)bencil)oxi)-2-formilfenoxi) metil)benzonitrilo
Figure imgf000066_0003
Se disolvieron 4-((2-cloro-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)bencil)oxi)-2-hidroxibenzaldehído (368 mg, 0,927 mmol) y carbonato de cesio (604 mg, 1,855 mmol) en dimetilformamida (5 ml). Se añadió 3(bromometil)benzonitrilo (273 mg, 1,391 mmol) en dimetilformamida (5 ml). Se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se diluyó con 100 ml de éter dietílico y se formó un precipitado. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. Se resuspendió en acetato de etilo y se adsorbió sobre gel de sílice. Se cromatografió el residuo en 40 g de gel de sílice con 0-100 % de acetato de etilo en hexanos. El producto se presentó como un pico aplanado consistente con una baja solubilidad. El compuesto del título (180 mg, 38 %) se aisló en forma de un sólido de color blanco después de la eliminación del disolvente. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,28 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,90 - 7,80 (m, 3H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,42 (d, J = 16,1 Hz, 2H), 6,99 - 6,77 (m, 5H), 5,35 (d, J = 14,2 Hz, 4H), 4,30 (s, 4H).
Ejemplo 1145: Ácido (S)-1-(4-(2-doro-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-M)bencMoxi)-2-(3-cianobenciloxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000067_0001
Se combinaron cianoborohidruro sódico (6,87 mg, 0,109 mmol), ácido (S)-piperidin-2-carboxílico (10,60 mg, 0,082 mmol) y 3-((5-((2-cloro-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)bencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)benzonitrilo (28 mg, 0,055 mmol) en dimetilformamida (1 ml) y ácido acético (0,050 ml). Se agitaron a temperatura ambiente durante una noche. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 35-75 % de B durante 20 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/minuto Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación. El rendimiento del producto fue de 9,5 mg, y su pureza estimada por análisis LCMS fue del 100 %. Se usaron dos inyecciones de LCMS analítica para determinar la pureza final. LCMS Condición A: 1,8 minutos, M+1= 625,3, M-1= 623,3, EM = 624,2. Condición M: LCMS: 2,8 minutos, M+1= 625,3, M-1= 623,3, EM = 624,2. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 87,96 (s, 2H), 7,83 (dd, J= 19,1, 7,7 Hz, 2H), 7,62 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 13,9; 8,1 Hz, 2H), 6,98 - 6,93 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,30 (s, 4H), 3,98 - 3,71 (m, 3H), 2,96 (s a, 1H), 2,41 (s a, 1H), 1,87 - 1,67 (m, 2H), 1,58­ 1,31 (m, 4H).
Los ejemplos siguientes se prepararon de la misma manera que el ácido (S)-1-(4-(2-cloro-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benciloxi)-2-(3-cianobenciloxi)bencil)piperidin-2-carboxílico a partir de 3-((5-((2-cloro-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)bencil)oxi)-2-formilfenoxi) metil)benzonitrilo y una amina apropiada. Los datos de caracterización de LCMS se proporcionan en forma tabular.
Ejemplo 1146: Ácido (R)-2-(4-(2-doro-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)bencNoxi)-2-(3-danobencMoxi) bencilamino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000067_0002
El compuesto del título se preparó a partir de ácido (R)-2-amino-3-hidroxipropanoico. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,02 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,97 - 6,93 (m, 1H), 6,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,70 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,30 - 5,22 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 4,30 (s, 4H), 4,13 - 4,01 (m, 2H), 3,80 - 3,72 (m, 1H), 3,65 (dd, J = 11,3; 6,7 Hz, 1H), 3,18 (t, J= 5,5 Hz, 1H).
Ejemplo 1147: Ácido (S)-4-(4-(2-cloro-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benciloxi)-2-(3-cianobenciloxi) bencilamino)-3-hidroxibutanoico
Figure imgf000068_0001
El compuesto del título se preparó a partir de ácido (S)-4-amino-3-hidroxibutanoico. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 7,95 (s, 1H), 7,90 - 7,78 (m, 2H), 7,67 - 7,60 (m, 1H), 7,57 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,46 - 7,39 (m, 1H), 7,39 - 7,34 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,98 -6,93 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,90 - 6,85 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,67 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,30 (s, 4H), 3,97 - 3,92 (m, 1H), 3,88 - 3,78 (m, 2H), 2,66 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,44 -2,36 (m, 1H), 2,33 - 2,23 (m, 1H).
Ejemplo 1148: Ácido (R)-2-(4-(2-doro-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)bencNoxi)-2-(3-danobencMoxi) bencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000068_0002
El compuesto del título se preparó a partir de ácido (R)-2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,01 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,45 - 7,34 (m, 3H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 1,8Hz, 1H), 6,89 - 6,85 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,73 - 6,66 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,30 (s, 4H), 4,01 (s, 2H), 3,68 - 3,61 (m, 1H), 3,56 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 1,26 (s, 3H).
Ejemplo 1149: Ácido (S)-2-(4-(2-doro-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benciloxi)-2-(3-cianobenciloxi) bencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000068_0003
El compuesto del título se preparó a partir de ácido (S)-2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,01 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7,44 - 7,34 (m, 3H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,89 - 6,85 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,30 (s, 4H), 4,01 (s, 2H), 3,66 - 3,61 (m, 1H), 3,56 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 1,26 (s, 3H).
Ejemplo 1150: N-(2-(4-(2-cloro-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benciloxi)-2-(3-cianobenciloxi) bencilamino)etil)acetamida
Figure imgf000069_0001
El compuesto del título se preparó a partir de N-(2-aminoetil)acetamida. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 87,93 (s, 1H), 7,83 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,66 - 7,60 (m, 1H), 7,57 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 1H), 7,38 - 7,33 (m, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 -6,93 (m, 1H), 6,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,90 - 6,86 (m, 1H), 6,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 8,3; 2,0 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,30 (s, 4H), 3,13 (c, J = 6,2 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,77 (s, 3H).
Figure imgf000069_0003
Intermedio: 5-((5-(2-doro-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benciloxi)-2-formil-4-metilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000069_0002
Carbonato de cesio (178 mg, 0,548 mmol), 4-((2-cloro-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)bencil)oxi)-2-hidroxi-5-metilbenzaldehído (150 mg, 0,365 mmol) y 5-(clorometil)nicotinonitrilo (111 mg, 0,730 mmol) se agitaron a 75 °C durante 3 horas en dimetilformamida(2 ml). La reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó con de 1:2 a 2:1 de hexano:acetato de etilo en una columna de 24 g gel de gel de sílice). Se recogieron las fracciones para proporcionar un sólido blanco como el producto deseado (110 mg, 57 %). Rm N 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 10,34 (s, 1H), 8,92 - 8,88 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,57 - 7,49 (m, 1H), 7,40 - 7,34 (m, 2H), 7,02 - 6,88 (m, 3H), 6,51 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,35 (s, 4H), 2,32 (s, 3H).
Los ejemplos siguientes se prepararon por aminación reductora de la misma manera que el ácido (S)-1-(4-(2-cloro-3-(2,3-dihidrobenzo [b][1,4]dioxin-6-il)benciloxi)-2-(3-cianobenciloxi)bencil)piperidin-2-carboxílico a partir de 5-((5-(2-cloro-3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)benciloxi)-2-formil-4-metilfenoxi)metil)nicotinonitrilo y una amina apropiada.
Ejemplo 1151: 5-((5-(2-doro-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-M)bencMoxi)-2-((2-hidroxietMammo)metM)-4-metilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000070_0001
LCMS Condición A: 1,83 minutos, M+1= 572,2. RMN 1H (DMSO-da) 58,97 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,85-6,97 (m, 4H), 5,28 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,30 (s, 4H), 3,47 (m, 2H), 2,90 (s, 1H), 2,74 (s, 1H), 2,58 (m, 2H), 2,14 (s, 3H).
Ejemplo 1152: Ácido (S)-1-(4-(2-doro-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)bendloxi)-2-((5-danopiridm-3-M)metoxi)-5-metilbendl)piperidm-2-carboxNico
Figure imgf000070_0002
LCMS Condición A: 1,80 minutos, M+1= 640,2, M-1= 638,2. RMN 1H (DMSO-d6) 59,00 (s, 2H), 8,48 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,41-7,45 (m, 1H), 7,36-7,38 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,92-6,97 (m, 2H), 6,88-6,91 (m, 2H), 5,30 (d, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,30 (s, 4H), 3,94 (s, 1H), 3,71-3,77 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,94 (s a, 1H), 2,39 (d, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,83 (s a, 1H), 1,75 (d, 1H), 1,51 (s a, 3H), 1,37 (s a, 1H).
Ejemplo 1153: Ácido (R)-2-(4-(2-doro-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)bendloxi)-2-((5-danopiridm-3-il)metboxi)-5-meti l bencilamino)-3-bidroxi propanoico
Figure imgf000070_0003
LCMS Condición A: 1,70 minutos, M+1= 616,2, M-1= 614,2. RMN 1H (DMSO-da) 59,04 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,92-6,97 (m, 3H), 6,88-6,91 (m, 1H), 5,28-5,35 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,30 (s, 4H), 4,08 (d, 1H), 4,00 (d, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,11-3,19 (m, 1H), 2,14 (s, 3H). Ejemplo 1154: Ácido (S)-2-(4-(2-doro-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)bendloxi)-2-((5-danopiridm-3-il)metoxi)-5-metilbencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000071_0001
LCMS Condición A: 1,74 minutos, M+1= 630,3, M-1= 628,2 RMN 1H (DIVISOR) 59,03 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H), 7,35-7,38 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,87-6,97 (m, 4H), 5,32 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,30 (s, 4H), 3,99 (s, 2H), 3,64 (d, 1H), 3,55 (d, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).
Ejemplo 1155: Ácido (R)-1-(4-(2-doro-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)bendloxi)-2-((5-danopindm-3-il)metoxi)-5-metilbencil)piperidin-2-carboxMico
Figure imgf000071_0002
LCMS Condición A: 1,80 minutos, M+1= 640,2, M-1= 638,3. RMN 1H (DMSO-da) 5 = 8,94-9,05 (m, 2H), 8,48 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,92-6,97 (m, 2H), 6,88-6,91 (m, 2H), 5,26-5,32 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,30 (s, 4H), 3,89-3,97 (m, 1H), 3,72-3,78 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,94 (s a, 1H), 2,39 (d, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,83 (s a, 1H), 1,75 (d, 1H), 1,52 (s a, 3H), 1,37 (s a, 1H).
Ejemplo 1156: Ácido (R)-2-(4-(2-doro-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)bendloxi)-2-((5-danopindm-3-il)metoxi)-5-metilbencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000071_0003
LCMS Condición A: 1,76 minutos, M+1= 630,3, M-1= 628,3. RMN 1H (DMSO-da) 59,03 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,87-6,97 (m, 4H), 5,32 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,30 (s, 4H), 3,99 (s, 2H), 3,64 (d, 1H), 3,55 (d, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).
Intermedio: 5-cloro-2,4-dihidroxibenzaldehído
Figure imgf000072_0001
5-Cloro-2,4-dihidroxibenzaldehído se preparó usando el procedimiento de la bibliografía: Vogel, H; Goeldner, M. et.al. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 3505 -3508, Información complementaria, página 6. El compuesto se purificó adicionalmente por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo:hexanos (1:5) como eluyente. RMN 1H (CLOROFORMO-d): 11,26 (s, 1H), 9,70 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,21 (s a, 1H).
Intermedio: 5-cloro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-hidroxibenzaldehído
Figure imgf000072_0002
Gota a gota se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,532 ml, 2,68 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) a una solución enfriada (0 °C) de 5-cloro-2,4-dihidroxibenzaldehído (421 mg, 2,440 mmol), trifenilfosfina (711 mg, 2,71 mmol) y (3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilfenil)metanol (686 mg, 2,68 mmol) en tetrahidrofurano seco (7 ml). La mezcla de reacción resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente con agitación durante la noche. El producto se filtró de la reacción usando un embudo de filtro Buchner y se aclaró con tetrahidrofurano (aprox. 5 ml) después se secó al vacío a temperatura ambiente para producir 393 mg de un sólido casi incoloro. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 11,44 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 6,5; 2,4 Hz, 1H), 7,23-7,27 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,2; 2,0 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,32 (s, 4H), 2,28 (s, 3H).
Intermedio: 3-((4-cloro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)benzonitrilo
Figure imgf000072_0003
5-Cloro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-hidroxibenzaldehído (180 mg, 0.438 mmol) se suspendió parcialmente en dimetilformamida (4.3 ml), se añadió carbonato de cesio (180 mg, 0,552 mmol)y la reacción se agitó durante aproximadamente 5 minutos en que pareció mostrar una solubilidad mejorada. Se añadió bromuro de 3-cianobencilo (94 mg, 0,479 mmol) a la reacción. La reacción se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Las fracciones volátiles se eliminaron de la reacción y el residuo sólido se repartió entre diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo una vez con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, después se secaron sobre sulfato sódico. El agente de secado se eliminó por filtración y el disolvente se eliminó al vacío para producir el compuesto del título (241 mg) en forma de un sólido incoloro. Se observó un solvato de * 0,45 diclorometano en la RMN de protones. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 10,33 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,69 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,53-7,58 (m, 1H), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,25-7,27 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,2; 2,0 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,32 (s, 4H), 2,29 (s, 3H).
Ejemplo 1157: Ácido (R)-2-((5-doro-2-((3-danobendl)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-N)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000073_0001
Se disolvieron 3-((4-doro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)benzonitrilo, *0,45 cloruro de metileno (32 mg, 0,057 mmol) en dimetilformamida (568 ul), se añadió D-serina (9,9 mg, 0,094 mmol), metanol (142 pl) y ácido acético (14,2 pl). Se añadió cianoborohidruro sódico (8,8 mg, 0,140 mmol) a la solución de reacción opaca. La reacción se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se diluyó hasta aproximadamente 2 ml usando tetrahidrofurano y se agregaron 2 gotas de agua para ayudar a solubilizar las sales. La reacción se filtró a través de un filtro de jeringa de 0,45 um y el producto se purificó por HPLC de fase inversa usando las condiciones siguientes:
Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Gradiente: 50-100 % de B durante 15 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/minuto Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación.
El rendimiento del producto fue de 17,1 mg, y su pureza estimada por análisis LCMS fue del 94 %. Se usaron dos inyecciones de LCMS analítica para determinar la pureza final. r Mn 1H (DMSO-d6) 5: 8,01 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,43 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20-7,27 (m, 1H), 7,15-7,19 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,68-6,83 (m, 2H), 5,27-5,37 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,93-4,04 (m, 2H), 3,60-3,75 (m, 3H), 3,47 (s a, 4H), 3,18 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H). LCMS Condición A: 1,79 minutos, M-1: 613, Masa exacta: 614.
Los siguientes ejemplos se prepararon de la misma manera que el ácido (R)-2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico a partir de 3-((4-cloro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)benzonitrilo y la amina apropiada para proporcionar los ejemplos del título en una reacción de aminación reductora. Los datos de caracterización de LCMS para estos ejemplos se dan en forma de tabla siguiendo a los ejemplos.
Ejemplo 1158: Ácido (S)-2-((5-doro-2-((3-danobendl)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)succínico
Figure imgf000073_0002
Ejemplo 1159: Ácido 2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-(3-hidroxifenil)propanoico
Figure imgf000074_0001
Ejemplo 1160: Ácido (R)-2-((5-doro-2-((3-danobendl)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-M)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-(metiltio)propanoico
Figure imgf000074_0002
Ejemplo 1161: Ácido (R)-2-((5-doro-2-((3-danobendl)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-2-(4-hidroxifenil)acético
Figure imgf000074_0003
Ejemplo 1162: Ácido 2-((5-doro-2-((3-danobencN)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3,3,3-trifluoropropanoico
Figure imgf000074_0004
Ejemplo 1163: Ácido (2R,3R)-2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure imgf000075_0001
Ejemplo 1164: Ácido 2-((5-doro-2-((3-cianobendl)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-(1H-imidazol-4-il)propanoico
Figure imgf000075_0002
Ejemplo 1165: Ácido 1-(5-doro-2-((3-cianobendl)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)-2-metilbencil)oxi)bencil)pirrolidina-2-carboxílico
Figure imgf000075_0003
Ejemplo 1166: Ácido (2R,4R)-1-(5-doro-2-((3-cianobendl)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico
Figure imgf000075_0004
Ejemplo 1167: Ácido 2-((5-doro-2-((3-cianobendl)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-(5-hidroxi-1 H-indol-3-il)propanoico
Figure imgf000076_0001
Ejemplo 1168: Ácido 2-((5-doro-2-((3-cianobendl)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-(1-metil-1H-indol-3-il)propanoico
Figure imgf000076_0002
Ejemplo 1169: Ácido (R)-2-((5-doro-2-((3-cianobendl)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino) propanoico
Figure imgf000076_0003
Ejemplo 1170: 3-((4-doro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)-2-metNbendl)oxi)-2-(((2-hidroxietil)amino)metil)fenoxi)metil)benzonitrilo
Figure imgf000076_0004
Ejemplo 1171: Ácido (S)-2-(bendl(5-doro-2-((3-danobendl)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000077_0001
Ejemplo 1172: Ácido 2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-M)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-(dimetilamino)propanoico
Figure imgf000077_0002
Ejemplo 1173: Ácido (S)-2-((5-doro-2-((3-danobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[bj [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-6-(dimetilamino)hexanoico
Figure imgf000077_0003
Ejemplo 1174: Ácido (2S)-2-((5-doro-2-((3-cianobendl)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[bj [1,4jdioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-4-(metilsulfinil)butanoico
Figure imgf000077_0004
Ejemplo 1175: Ácido (R)-2-((5-doro-2-((3-danobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[bj[1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)succínico
Figure imgf000078_0001
Ejemplo 1176: Ácido (S)-2-((5-doro-2-((3-danobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-(1-metil-1H-imidazol-4-il)propanoico
Figure imgf000078_0002
Ejemplo 1177: Ácido 1-((5-doro-2-((3-danobendl)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)cidopropanocarboxílico
Figure imgf000078_0003
Ejemplo 1178: Ácido 2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-(tiazol-2-il)propanoico
Figure imgf000078_0004
Ejemplo 1179: Ácido 2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-metoxi-3-metilbutanoico
Figure imgf000079_0001
Ejemplo 1180: Ácido (S)-2-((5-doro-2-((3-danobencN)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4jdioxm-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-cianopropanoico
Figure imgf000079_0002
Ejemplo 1181: Ácido 2-((5-doro-2-((3-danobendl)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-(2-hidroxifenil)propanoico
Figure imgf000079_0003
Ejemplo 1182: Ácido 2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-4-(metilsulfonil)butanoico
Figure imgf000079_0004
Ejemplo 1183: Ácido (S)-2-((5-doro-2-((3-danobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[bj [1,4]dioxin-6-il)-2- metilbencil)oxi)bencil)(metil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000080_0001
Ejemplo 1184: Ácido 2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-metoxipropanoico
Figure imgf000080_0002
Ejemplo 1185: Ácido 2-((5-doro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)propanoico
Figure imgf000080_0003
Ejemplo 1186: Ácido (S)-3-(1-bencil-1H-imidazol-4-il)-2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo [b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)propanoico
Figure imgf000081_0001
Ejemplo 1187: Ácido 2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-(4-hidroxifenil)propanoico
Figure imgf000081_0002
Ejemplo 1188: Ácido 2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)(metil)amino)propanoico
Figure imgf000081_0003
Ejemplo 1189: Ácido (2S,3S)-2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure imgf000081_0004
Ejemplo 1190: Ácido (2S,3R)-1-(5-doro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[bj [1,4]dioxin-6-il)-2- metMbendl)oxi)bendl)piperidm-2,3-dicarboxíMco
Figure imgf000082_0001
Ejemplo 1191: Ácido 2-((5-doro-2-((3-cianobencN)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-(1H-imidazol-4-il)-2-metilpropanoico
Figure imgf000082_0002
Ejemplo 1192: Ácido 2-((5-doro-2-((3-cianobendl)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-(1H-indol-3-il) propanoico
Figure imgf000082_0003
Ejemplo 1193: Ácido (R)-2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)butanoico
Figure imgf000082_0004
il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)propanoico
Figure imgf000083_0001
Ejemplo 1195: Ácido (2R,3S)-2-((5-doro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure imgf000083_0002
Ejemplo 1196: Ácido (2S,4S)-1-(5-doro-2-((3-danobendl)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico
Figure imgf000083_0003
Ejemplo 1197: Ácido (2S,4R)-1-(5-doro-2-((3-danobendl)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico
Figure imgf000084_0001
Ejemplo 1198: Ácido (R)-1-(5-cloro-2-((3-cianobencM)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-M)-2-metMbendl)oxi)bendl)piperidm-2-carboxNico
Figure imgf000084_0002
Ejemplo 1199: Ácido (2R,4S)-1-(5-doro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico
Figure imgf000084_0003
Ejemplo 1200: Ácido (S)-2-((5-doro-2-((3-danobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-4-(metilsulfonil)butanoico
Figure imgf000084_0004
Ejemplo 1201: Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)butanoico
Figure imgf000085_0001
Ejemplo 1202: Ácido (S)-2-((5-doro-2-((3-danobendl)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-N)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-4-(metiltio)butanoico
Figure imgf000085_0002
Ejemplo 1203: Ácido (S)-2-((5-doro-2-((3-danobendl)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)(metil)amino)succínico
Figure imgf000085_0003
Ejemplo 1204: Ácido (2S,3R)-1-(5-doro-2-((3-danobendl)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)-3-hidroxipirrolidina-2-carboxílico
Figure imgf000085_0004
Ejemplo 1205: Ácido (R)-2-((5-doro-2-((3-danobencM)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-M)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-4-hidroxibutanoico
Figure imgf000086_0001
Ejemplo 1206: Ácido (R)-2-((5-doro-2-((3-danobencM)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-(tiazol-4-il)propanoico
Figure imgf000086_0002
Ejemplo 1207: Ácido (S)-2-((5-doro-2-((3-danobendl)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-(1-metil-1H-imidazol-5-il)propanoico
Figure imgf000086_0003
Ejemplo 1208: Ácido (S)-2-((5-doro-2-((3-danobencM)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-(tiazol-4-il)propanoico
Figure imgf000086_0004
Ejemplo 1209: Ácido 1-(5-doro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)-2-metilbencil)oxi)bencil)azetidina-2-carboxílico
Figure imgf000087_0001
Ejemplo 1210: Ácido 2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-3-metilbutanoico
Figure imgf000087_0002
Ejemplo 1211: Ácido 2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-2-(1H-indol-3-il)acético
Figure imgf000087_0003
Ejemplo 1212: 3-((4-doro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-il)-2-metMbencN)oxi)-2-(((2-hidroxi-3-morfolinopropil)amino)metil)fenoxi)metil)benzonitrilo
Figure imgf000087_0004
Ejemplo 1213: Ácido 4-(5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4jdioxin-6-il)-2-metMbendl)oxi)bendl)morfolma-3-carboxíMco
Figure imgf000088_0001
Ejemplo 1214: Ácido 2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4jdioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-2-(hidroximetil)-3-metilbutanoico
Figure imgf000088_0002
Ejemplo 1215: Ácido (2S,4R)-1-(5-doro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[bj [1,4jdioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico
Figure imgf000088_0003
Ejemplo 1216: Ácido 2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[bj [1,4jdioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-4,4,4-trifluorobutanoico
Figure imgf000088_0004
Ejemplo 1217: Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-N)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-(3-cianofenil)propanoico
Figure imgf000089_0001
Ejemplo 1218: Ácido 2-bencil-2-((5-doro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000089_0002
Ejemplo 1219: Ácido (2S,3S)-1-(5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-N)-2-metilbencil)oxi)bencil)-3-hidroxipirrolidina-2-carboxílico
Figure imgf000089_0003
Ejemplo 1220: Ácido 4-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-1-metilpiperidin-4-carboxílico
Figure imgf000089_0004
Ejemplo 1221: Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-N)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-(piridin-2-il)propanoico
Figure imgf000090_0001
Ejemplo 1222: Ácido (S)-4-(5-doro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)tiomorfolina-3-carboxílico
Figure imgf000090_0002
Ejemplo 1223: 3-((4-doro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)-2-metMbendl)oxi)-2-(((2-metiM-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)benzonitrilo
Figure imgf000090_0003
Ejemplo 1224: Ácido 1-(5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)-4-metilpiperazina-2-carboxílico
Figure imgf000090_0004
Ejemplo 1225: 3-((4-cloro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-M)-2-metNbencM)oxi)-2-(((2-hidroxi-3-(2-oxopirrolidin-1 -il)propil)amino)metil)fenoxi)metil)benzonitrilo
Figure imgf000091_0001
Ejemplo 1226: Ácido 5-(5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-M)-2-metilbencil)oxi)bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxílico
Figure imgf000091_0002
Ejemplo 1227: Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-(2H-tetrazol-2-il)propanoico
Figure imgf000091_0003
Ejemplo 1228: Ácido (R)-3-(1-bencil-1H-imidazol-4-il)-2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo [b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)propanoico
Figure imgf000092_0001
Ejemplo 1229: 3-((2-((((1H-tetrazol-5-il)metil)amino)metil)-4-cloro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)fenoxi)metil)benzonitrilo
Figure imgf000092_0002
Ejemplo 1230: Ácido (S)-1-(5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000092_0003
RMN 1H (DMSO-da) 5: 7,96 (s, 1H), 7,82 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 7,57-7,66 (m, 1H), 7,40-7,47 (m, 2H), 7,21-7,28 (m, 1H), 7,14-7,20 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,71-6,80 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,63-3,84 (m, 2H), 3,16 (dd, J = 7,5; 4,2 Hz, 1H), 2,90 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,27-2,38 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,65- 1,86 (m, 2H), 1,49 (s a, 3H), 1,37 (s a, 1H).
Figure imgf000092_0004
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Intermedio: 5-doro-2,4-dihidroxibenzaldehído
Figure imgf000097_0001
5-Cloro-2,4-dihidroxibenzaldehído se preparó usando el procedimiento de la bibliografía: Vogel, H; Goeldner, M. et.al. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 3505 -3508, Información complementaria, página 6. El compuesto se purificó adicionalmente por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo:hexanos (1:5) como eluyente, RMN 1H (CLOROFORMO-d) 811,26 (s, 1H), 9,70 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,21 (s a, 1H).
Intermedio: 5-cloro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-hidroxibenzaldehído
Figure imgf000097_0002
Gota a gota se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,532 ml, 2,68 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) a una solución enfriada (0 °C) de 5-cloro-2,4-dihidroxibenzaldehído (421 mg, 2,440 mmol), trifenilfosfina (71 mg, 2,71 mmol) y (3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilfenil)metanol (686 mg, 2,68 mmol) en tetrahidrofurano seco (7 ml). La mezcla de reacción resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente con agitación durante la noche. El producto se filtró de la reacción usando un embudo de filtro Buchner y se aclaró con tetrahidrofurano (aprox. 5 ml) después se secó al vacío a temperatura ambiente para producir 393 mg de un sólido casi incoloro. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 11,44 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 6,5; 2,4 Hz, 1H), 7,23-7,27 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,2; 2,0 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,32 (s, 4H), 2,28 (s, 3H).
Intermedio: 3-((4-cloro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)benzonitrilo
Figure imgf000097_0003
5-Cloro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-hidroxibenzaldehído (180 mg, 0.438 mmol) se suspendió parcialmente en dimetilformamida (4.3 ml), se añadió carbonato de cesio (180 mg, 0,552 mmol)y la reacción se agitó durante aproximadamente 5 minutos en que pareció mostrar una solubilidad mejorada. Se añadió bromuro de 3-cianobencilo (94 mg, 0,479 mmol) a la reacción. La reacción se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Las fracciones volátiles se eliminaron de la reacción y el residuo sólido se repartió entre diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo una vez con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, después se secaron sobre sulfato sódico. El agente de secado se eliminó por filtración y el disolvente se eliminó al vacío para producir el compuesto del título (241 mg) en forma de un sólido incoloro. Se observó un solvato de * 0,45 diclorometano en la RMN de protones. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 10,33 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,69 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,53-7,58 (m, 1H), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,25-7,27 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,2; 2,0 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,32 (s, 4H), 2,29 (s, 3H).
Ejemplo 1157: Ácido (R)-2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-M)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000098_0001
Se disolvieron 3-((4-cloro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)benzonitrilo, *0,45 cloruro de metileno (32 mg, 0,057 mmol) en dimetilformamida (568 ul), se añadió D-serina (9,9 mg, 0,094 mmol), metanol (142 jl) y ácido acético (14,2 jl). Se añadió cianoborohidruro sódico (8,8 mg, 0,140 mmol) a la solución de reacción opaca. La reacción se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se diluyó hasta aproximadamente 2 ml usando tetrahidrofurano y se agregaron 2 gotas de agua para ayudar a solubilizar las sales. La reacción se filtró a través de un filtro de jeringa de 0,45 um y el producto se purificó por HPLC de fase inversa usando las condiciones siguientes: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm; Fase móvil A: 5:95 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Gradiente: 50-100 % de B durante 15 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/minuto Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación.
El rendimiento del producto fue de 17,1 mg, y su pureza estimada por análisis LCMS fue del 94 %. Se usaron dos inyecciones de LCMS analítica para determinar la pureza final. r Mn 1H (DMSO-d6) 8: 8,01 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,43 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20-7,27 (m, 1H), 7,15-7,19 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,68-6,83 (m, 2H), 5,27-5,37 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,93-4,04 (m, 2H), 3,60-3,75 (m, 3H), 3,47 (s a, 4H), 3,18 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H). LCMS Condición A: 1,79 minutos, M-1: 613, Masa exacta: 614.
Los siguientes ejemplos se prepararon del mismo modo que el ácido (R)-2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico a partir de 3-((4-cloro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)benzonitrilo y las aminas apropiadas en una reacción de aminación reductora.
Ejemplo 1243: Ácido 3-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)oxetano-3-carboxílico
Figure imgf000098_0002
Condición M de LCMS: 2,85 minutos,M-1= 625,5. RMN 1H (DMSO-d6) 87,97 (s a, 1H), 7,85 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,37-7,47 (m, 2H), 7,19-7,26 (m, 1H), 7,17 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,07 (s a, 1H), 6,88-6,95 (m, 1H), 6,68-6,80 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,68 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,40-4,48 (m, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,65-3,72 (m, 1H), 2,23 (s, 3H).
Ejemplo 1244: Ácido (R)-2-((5-doro-2-((3-cianobencM)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-M)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000099_0001
LCMS Condición A: 1,79 minutos,M-1= 627,5. RMN 1H (DMSO-da) 58,01 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,42 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,19-7,26 (m, 1H), 7,14-7,19 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69-6,79 (m, 2H), 5,27-5,35 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,97 (s, 2H), 3,50-3,68 (m, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
Ejemplo 1245: Ácido (S)-2-((5-doro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000099_0002
Condición M de LCMS: 2.85 minutos,M+1=629,4, M-1= 627,3. RMN 1H (DMSO-d6) 5: 8,01 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,42 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,19-7,26 (m, 1H), 7,14-7,19 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69-6,79 (m, 2H), 5,27-5,35 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,97 (s, 2H), 3,50-3,68 (m, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
Ejemplo 1246: Ácido (S)-4-((5-doro-2-((3-danobendl)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure imgf000099_0003
Condición M de LCMS: 2.85 minutos,M+1=629,5, M-1= 627,5. RMN 1H (DMSO-da) 5 7,96 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58-7,66 (m, 1H), 7,39-7,48 (m, 2H), 7,23 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,13-7,19 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,70-6,80 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,27 (s, 4H), 3,91-4,00 (m, 1H), 3,81 (s a, 2H), 2,65 (s a, 2H), 2,40 (dd, J = 15,4; 4,8 Hz, 1H), 2,27 (dd, J = 15,4; 6,6 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H).
Ejemplo 1247: N-(2-((5-doro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000100_0001
Condición M de LCMS: 2,96 minutos, M+1=612,2. RMN 1H (DMSO-d6) 57,96 (s, 1H), 7,91 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,63 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40-7,46 (m, 2H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,15-7,19 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,3; 2,0 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,75 (s, 2H), 3,13-3,20 (m, 2H), 2,61 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,78 (s, 3H).
Intermedio: 3-cloro-2,4-dihidroxibenzaldehído
Figure imgf000100_0002
Se preparó 3-Cloro-2,4-dihidroxibenzaldehído usando el procedimiento de la bibliografía Ciufolini, M.A.; Tan, J.S. Org. Lett. 2006, 8(21), 4771-4774, material complementario página 4. El compuesto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 30 % en hexanos (v/v) como eluyente. RMN ]H (CLOROFORMO-d) 5: 12,01 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,33 (s a, 1H).
Intermedio: 3-cloro-2-hidroxi-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)benzaldehído
Figure imgf000100_0003
Gota a gota se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,758 ml, 3,82 mmol) en tetrahidrofurano (8,5 ml) a una solución enfriada (0 °C) de 3-cloro-2,4-dihidroxibenzaldehído (600 mg, 3,48 mmol), trifenilfosfina (1016 mg, 3,87 mmol) y 2-metil-3-bifenilmetanol (758 mg, 3,82 mmol) en tetrahidrofurano seco (8,5 ml). La mezcla de reacción resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente con agitación durante la noche. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice empleando hexanos al 60 % en diclorometano (v/v) como eluyente para producir 491 mg del compuesto del título en forma de un sólido incoloro, RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 11,80 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 7,47-7,50 (m, 2H), 7,42-7,46 (m, 2H), 7,35-7,40 (m, 1H), 7,31-7,34 (m, 2H), 7,28- 7,31 (m, 2H), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 2,28 (s, 3H).
Intermedio: 3-((2-cloro-6-formil-3-((2-metil-[1,l'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)benzonitrilo
Figure imgf000101_0001
Se disolvieron 3-doro-2-hidroxi-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)benzaldehído (80 mg, 0,227 mmol) en dimetilformamida (2,2 ml), después se añadieron carbonato de cesio (88 mg, 0,270 mmol) y bromuro de 3-cianobencilo (50 mg, 0,255 mmol). Se tapó la reacción y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se retiraron las fracciones volátiles al vacío con un evaporador rotatorio y se repartió el residuo de reacción incoloro entre diclorometano y agua. Se lavó el extracto orgánico con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Se filtró el agente de secado y se eliminó el disolvente al vacío para producir 105 mg del compuesto del título como un sólido incoloro. El producto se utilizó sin más purificación. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 10,11 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,67-7,71 (m, 1H), 7,53-7,58 (m, 1H), 7,50 (dd, J = 7,0; 2,0 Hz, 1H), 7,42-7,47 (m, 2H), 7,35-7,40 (m, 1H), 7,28-7,35 (m, 4H), 7,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 2,29 (s, 3H).
Ejemplo 1231: Ácido (R)-2-((3-doro-2-((3-cianobencM)oxi)-4-((2-metN-[1,1'-bifeml]-3-N)metoxi)bencN)ammo)-3-hidroxi propanoico
Figure imgf000101_0002
Se añadieron dimetilformamida (336 jl) y metanol (319 jl) a 3-((2-cloro-6-formil-3-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)benzonitrilo (30 mg, 0,064 mmol) y D-serina (10,8 mg, 0,103 mmol). Se añadió dimetilformamida (336 jl) a la suspensión de reacción, seguido de ácido acético (16,8 jl). La reacción se calentó suavemente, se agitó en vórtex y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La reacción fue una mezcla semiopaca. Se añadió cianoborohidruro de sodio (10,6 ml, 0,169 mmol) a la reacción y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Los volátiles se eliminaron de la reacción al vacío usando un evaporador rotatorio. Se añadió dimetilformamida (1 ml) al residuo de reacción con algo de acetonitrilo y tetrahidrofurano en un intento de solubilizar. La mezcla de reacción se calentó, después se filtró a través de un filtro de jeringa de 0,45 um. Después de la refrigeración se produce precipitación. Eliminar los disolventes al vacío y volver a disolver el residuo de la reacción en tetrahidrofurano (1 ml) y dimetilformamida (1 ml). El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 50-90 % de B durante 15 minutos, después una retención de 8 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/minuto. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación. El rendimiento del producto fue de 13,7 mg, y su pureza estimada por análisis LCMS fue del 98 %. Se usaron dos inyecciones de LCMS analítica para determinar la pureza final. RMN 1H (DMSO-d6) 8: 7,99 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,41­ 7,49 (m, 3H), 7,35-7,41 (m, 1H), 7,27-7,34 (m, 3H), 7,21 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 5,27 (s, 2H), 5,04-5,12 (m, 2H), 3,94­ 4,01 (m, 1H), 3,85-3,93 (m, 1H), 3,58- 3,69 (m, 3H), 3,18 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,23 (s a, 1H). LCMS Condición A: 1,89 minutos, M-1: 555, M+H: 557; Masa exacta: 556.
Ejemplo 1232: Ácido (S)-4-((3-doro-2-((3-cianobencM)oxi)-4-((2-metN-[1,1'-bifeml]-3-N)metoxi)bencN)ammo)-3-hidroxibutanoico
Figure imgf000102_0001
Se añadieron dimetilformamida (336 |jl) y metanol (319 |jl) a 3-((2-cloro-6-formil-3-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)benzonitrilo (30 mg, 0,064 mmol) y ácido (S)-4-amino-3-hidroxibutanoico (8,1 mg, 0,068 mmol), dimetilformamida (336 jl) a la suspensión de reacción, después ácido acético (16,8 jl). La reacción se calentó suavemente, se agitó en vórtex y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La reacción fue una mezcla semiopaca. Se añadió cianoborohidruro de sodio (10,3 mg, 0,164 mmol) a la reacción y la reacción se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. Se añadió tetrahidrofurano (0,9 ml) a la reacción y la reacción se filtró a través de un filtro de jeringa de 0,45 um. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 40­ 100 % de B durante 15 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/minuto Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación.
El rendimiento del producto fue de 1,7 mg, y su pureza estimada por análisis LCMS fue del 100 %. Se usaron dos inyecciones de LCMS analítica para determinar la pureza final. RMN 1H (DMSO-d6) 8: 7,95 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 16,5; 8,1 Hz, 2H), 7,65 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43-7,48 (m, 2H), 7,35-7,41 (m, 2H), 7,27-7,34 (m, 3H), 7,14-7,25 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 3,86-3,92 (m, 1H), 3,33-3,76 (m, 3H), 2,51 (s a, 1H), 2,33-2,40 (m, 1H), 2,17-2,25 (m, 4H), 1,90 (s, 1H), 1,03 (d, J = 5,9 Hz, 1H). LCMS Condición A: 1,96 minutos, M-1: 569,3, M+H: 571,3; Masa exacta: 570.
Los siguientes ejemplos se prepararon por aminación reductora en de la misma manera que ácido (S)-4-((3-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico a partir de 3-((2-cloro-6-formil-3-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)benzonitrilo y una amina apropiada.
Ejemplo 1233: Ácido (S)-1-(3-doro-2-(3-rianobencMoxi)-4-((2-metNbifenM-3-N)metoxi)bencN)piperidm-2-carboxílico
Figure imgf000102_0002
LCMS Condición A: 2,12 minutos, M+1= 581,3, M-1= 579,3. RMN 1H (DMSO-d6) 87,96 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,60-7,68 (m, 1H), 7,52 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,43-7,49 (m, 2H), 7,27-7,41 (m, 5H), 7,21 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,99-5,15 (m, 2H), 3,80 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,11 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 2,86 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,23 (s, 4H), 1,64-1,74 (m, 2H), 1,33-1,48 (m, J= 11,7 Hz, 4H).
Ejemplo 1234: N-(2-(3-doro-2-(3-cianobenciloxi)-4-((2-metilbifenil-3-il)metoxi)bencilamino)etil)acetamida
Figure imgf000103_0001
LCMS Condición A: 2,27 minutos, M+1= 554,3. RMN 1H (DMSO-da) 5: 7,95 (s, 1H), 7,86 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,77 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,60-7,69 (m, 1H), 7,52 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,42-7,49 (m, 2H), 7,27-7,41 (m, 5H), 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,10 (c, J = 6,4 Hz, 2H), 2,51-2,54 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,76 (s, 3H).
Intermedio: 3-doro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-hidroxibenzaldehído
Figure imgf000103_0002
Gota a gota se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,253 ml, 1,275 mmol) en tetrahidrofurano (2,5 ml) a una solución enfriada (0 °C) de 3-cloro-2,4-dihidroxibenzaldehído (200 mg, 1,159 mmol), trifenilfosfina (342 mg, 1,304 mmol) y (3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilfenil)metanol (340 mg, 1,327 mmol) en tetrahidrofurano seco (2,9 ml). La mezcla de reacción resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente con agitación durante la noche. El producto de reacción en bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (55 g) usando hexanos al 30 % en diclorometano como eluyente para producir 174 mg del compuesto del título en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 511,80 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 7,42-7,51 (m, 2H), 7,23-7,27 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,75-6,81 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,32 (s, 4H), 2,29 (s, 3H).
Intermedio: 3-((2-cloro-3-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-6-formilfenoxi)metil)benzonitrilo
Figure imgf000103_0003
Se disolvió 3-cloro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-hidroxibenzaldehído (151 mg, 0,368 mmol) en dimetilformamida (3,.5 ml). Fue necesario calentar suavemente la reacción para disolver sustrato en dimetilformamida. Se añadieron los reactivos carbonato de cesio (150 mg, 0,460 mmol) y bromuro de 3-cianobencilo (79 mg, 0,404 mmol) y la reacción se tapó y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se retiraron las fracciones volátiles al vacío con un evaporador rotatorio y se repartió el residuo de reacción incoloro entre diclorometano y agua. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, después se secaron sobre sulfato sódico. El agente de secado se eliminó por filtración y el disolvente se eliminó al vacío para producir 105 mg del compuesto del título como un sólido incoloro. El producto se utilizó sin más purificación. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 10,11 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,79-7,85 (m, 2H), 7,77 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,69 (dt, J = 7,8; 1,3 Hz, 1H), 7,52-7,58 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 6,5; 2,5 Hz, 1H), 7,27-7,30 (m, J = 3,9 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,3; 2,1 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,32 (s, 4H), 2,31 (s, 3H).
Ejemplo 1235: Ácido (R)-2-((3-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-M)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000104_0001
Se añadieron dimetilformamida (284 jl) y metanol (270 |jl) a 3-((2-cloro-3-((3-(2,3-dihidrobenzo [b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-6-formilfenoxi)metil)benzonitrilo (30 mg, 0,057 mmol) y D-serina (10,7 mg, 0,102 mmol). Se añadió dimetilformamida (284 jl) a la suspensión de reacción, seguido de ácido acético (14,2 jl). Se añadió cianoborohidruro de sodio (7,2 mg, 0,115 mmol) a la reacción y la reacción se agitó en vórtex, después se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. A la reacción se añadió agua (2 gotas) y tetrahidrofurano (0,9 ml). La reacción se sometió a agitación en vórtex mezclando, después se filtró a través de un filtro de jeringa de 0,45 um. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 40-80 % de B durante 15 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/minuto Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación.
El rendimiento del producto fue de 10,9 mg, y su pureza estimada por análisis LCMS fue del 96 %. Se usaron dos inyecciones de LCMS analítica para determinar la pureza final. RMN 1H (DMSO-d6) 8 7,99 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,14-7,22 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,72-6,80 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 5,02-5,15 (m, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,92-3,99 (m, 1H), 3,87 (t, J = 13,6 Hz, 1H), 3,55-3,69 (m, 3H), 3,39 (s a, 2H), 2,23 (s, 3H). LCMS Condición A: 1,77 minutos, M-1: 613,5, M+H: 615,5; Masa exacta: 614.
Los ejemplos siguientes se prepararon por aminación reductora de la misma manera que el ácido (R)-2-((3-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico a partir de 3-((2-cloro-3-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-6-formilfenoxi)metil)benzonitrilo y una amina apropiada.
Ejemplo 1236: Ácido (S)-1-(3-doro-2-(3-cianobencNoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)-2-metilbenciloxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000104_0002
LCMS Condición A: 2,07 minutos, M+1= 639,4, M-1= 637,4. RMN 1H (DMSO-d6) 87,95 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,13-7,21 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,71-6,81 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,98-5,15 (m, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,76-3,83 (m, 1H), 3,33-3,63 (m, 7H), 3,12 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 2,80-2,88 (m, J = 8,8 Hz, 1H), 2,23 (s, 4H), 1,70 (s a, 2H), 1,42 (s a, 4H).
Ejemplo 1237: N-(2-((3-doro-2-((3-danobendl)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000105_0001
LCMS Condición A: 2,15 minutos, M+1= 612,3. RMN 1H (DMSO-d6) 57,97 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 13,6; 7,7 Hz, 3H), 7,61-7,71 (m, 1H), 7,48 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,11-7,22 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,71-6,82 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 3,14 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,57 (s a, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,77 (s, 3H).
Ejemplo 1238: Ácido (S)-2-((3-doro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000105_0002
LCMS Condición A: 2,03 minutos, M+1= 629,4, M-1= 627,3. RMN 1H (DMSO-d6) 58,00 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,23-7,29 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 17,2; 8,1 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,71-6,81 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 5,04-5,16 (m, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,83-3,95 (m, 2H), 3,48-3,61 (m, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
Ejemplo 1239: Ácido (R)-2-((3-doro-2-((3-danobendl)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000105_0003
LCMS Condición A: 2,03 minutos, M+1= 629,4, M-1= 627,3. RMN 1H (DMSO-d6) 58,00 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,23-7,29 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 17,2; 8,1 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,71-6,81 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 5,04-5,16 (m, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,83-3,95 (m, 2H), 3,48-3,61 (m, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
Ejemplo 1240: Ácido (S)-4-((3-doro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[bj [1,4]dioxin-6-il)-2-meti l benci l)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi butanoico
Figure imgf000106_0001
LCMS Condición A: 1,83 minutos, M+1= 629,3, M-1= 627,3. RMN 1H (DMSO-da) 57,95 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 15,4; 8,4 Hz, 2H), 7,65 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,12­ 7,21 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,72-6,80 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,98-5,09 (m, 2H), 4,29-4,51 (m, 1H), 4,28 (s, 4H), 3,86-3,94 (m, 1H), 3,23-3,74 (m, 2H), 2,52 (s a, 1H), 2,33-2,42 (m, 1H), 2,17- 2,25 (m, 4H).
Intermedio: 2-((2-doro-4-formil-5-hidroxifenoxi)metil)-6-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4] dioxin-6-il)benzonitrilo
Figure imgf000106_0002
Gota a gota se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,160 ml, 0,810 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) a una solución enfriada (0 °C) de 5-cloro-2,4-dihidroxibenzaldehído (127 mg, 0,736 mmol), trifenilfosfina (212 mg, 0,810 mmol) y (2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6-(hidroximetil)benzonitrilo (211,6 mg, 0,792 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 ml). La mezcla de reacción resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente con agitación durante la noche. El disolvente se retiró de la mezcla de reacción y la mezcla se disolvió en diclorometano y se añadieron hexanos. El producto en bruto se aplicó a un cartucho Isco redi-sep de 24 g de gel de sílice y se realizó cromatografía en un sistema Biotage Isolera One usando las condiciones siguientes: CV= volumen de columna= 33,6 ml; % de A= Hexanos; % de B= Diclorometano; Longitud de onda de recolección = 254 nm, Caudal = 35 ml/minutos; Gradiente: 70 % de B a 100 % de B con el siguiente gradiente:
1 A/B 70 % 2,0 CV
2 A/B 70 % - 90 % 4,0 CV
3 A/B 90 % 3,0 CV
4 A/B 90 % - 100 % 2,0 CV
5 A/B 100 % 5,4 CV
Las fracciones se analizaron adicionalmente usando TLC y las fracciones de producto puro se combinaron y el disolvente se eliminó al vacío usando un evaporador rotatorio para producir 83,8 mg del compuesto del título en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 511,41 (s, 1H), 9,73 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,70-7,74 (m, 1H), 7,65-7,70 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 7,6; 1,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,05-7,08 (m, 1H), 6,98-7,01 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,30-4,35 (m, 4H).
Intermedio: 2-((2-cloro-5-((3-cianobencil)oxi)-4-formilfenoxi)metil)-6-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4] dioxin-6-il)benzonitrilo
Figure imgf000107_0001
Se disolvió 2-((2-cloro-4-formil-5-hidroxifenoxi)metil)-6-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benzonitrilo (78,7 mg, 0,187 mmol) en dimetilformamida (2 ml). Se añadieron los reactivos carbonato de cesio (74,4 mg, 0,228 mmol) y bromuro de 3-cianobencilo (40,7 mg, 0,208 mmol) y la reacción se tapó y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se retiraron las fracciones volátiles al vacío con un evaporador rotatorio y se repartió el residuo de reacción de color amarillo claro entre diclorometano y agua. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, después se secaron sobre sulfato sódico. El agente de secado se eliminó por filtración y el disolvente se eliminó al vacío para producir 106 mg del compuesto del título como un sólido de color amarillo claro. El producto se utilizó sin más purificación. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8 10,35 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,64-7,79 (m, 5H), 7,52-7,58 (m, 1H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,03-7,07 (m, 1H), 6,98-7,03 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,34 (s, 4H).
Ejemplo 1241: Ácido (R)-2-((5-doro-4-((2-dano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)bencM)oxi)-2-((3-danobendl)oxi)bendl)ammo)-3-hidroxi-2-metNpropanoico
Figure imgf000107_0002
2-((2-Cloro-5-((3-cianobencil)oxi)-4-formilfenoxi)metil)-6-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benzonitrilo, 0,2 acetonitrilo (20 mg, 0,037 mmol) se disolvieron en dimetilformamida (436 jl). Era necesario calentar suavemente para disolver. Se añadió D-metilserina (13,8 mg, 0,116 mmol) a la de reacción, seguido de ácido acético (21,8 jl). Se añadió cianoborohidruro de sodio (6,9 mg, 0,110 mmol) a la reacción heterogénea amarilla y la reacción se agitó en vórtex, después se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 días. La reacción se diluyó usando tetrahidrofurano, se calentó usando una pistola térmica y se filtró a través de una jeringa de filtro de 0,45 um para purificar mediante HPLC. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 30­ 70 % de B durante 15 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/minuto Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación. El rendimiento del producto fue de 11,7 mg, y su pureza estimada por análisis LCMS fue del 96 %. Se usaron dos inyecciones de LCMS analítica para determinar la pureza final. RMN 1H (DMSO-d6) 87,99 (s a, 1H), 7,91 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,71-7,78 (m, 1H), 7,68 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,52-7,63 (m, 3H), 7,10 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 6,95-7,07 (m, 2H), 5,42 (s a, 2H), 5,26-5,35 (m, 2H), 4,31 (s a, 4H), 3,92-4,03 (m, 2H), 3,49-3,70 (m, 1H), 1,26 (s, 3H). Condición M: lCm S: 2,70 minutos, M-1: 638,5; Masa exacta: 639.
El compuesto del título se preparó por aminación reductora de la misma manera que ácido (R)-2-((5-cloro-4-((2-ciano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)bencil)oxi)-2-((3-cianobencil)oxi)bencil) amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico a partir de 2-((2-cloro-5-((3-cianobencil)oxi)-4-formilfenoxi)metil)-6-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benzonitrilo y una amina apropiada.
Ejemplo 1242: Ácido (R)-2-((5-doro-4-((2-ciano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)bencM)oxi)-2-((3-cianobencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000108_0001
El compuesto del título se preparó por aminación reductora de la misma manera que ácido (R)-2-((5-cloro-4-((2-ciano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)bencil)oxi)-2-((3-cianobencil)oxi)bencil) amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico a partir de ácido 2-((2-cloro-5-((3-cianobencil)oxi)-4-formilfenoxi)metil)-6-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benzonitrilo y (R)-2-amino-3-hidroxipropanoico. Condición M de LCMS: 2,6 minutos,M-1= 624,3. RMN 1H (DMSO-da) 87,99 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,74-7,79 (m, 1H), 7,68 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,56-7,63 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,04-7,08 (m, 1H), 7,00-7,04 (m, 1H), 5,41 (s, 2H), 5,26-5,35 (m, 2H), 5,06 (s a, 1H), 4,28-4,35 (m, 4H), 3,97 (s, 2H), 3,67-3,74 (m, 1H), 3,59-3,66 (m, 1H), 3,20 (s a, 1H).
Intermedio: 5-((4-cloro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000108_0002
Carbonato de cesio (159 mg, 0,487 mmol), 5-cloro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-hidroxibenzaldehído (100 mg, 0,243 mmol) se combinaron en dimetilformamida (1 ml). Se añadió 5-(clorometil)nicotinonitrilo (74,3 mg, 0,487 mmol) y se agitó a 75 °C durante 3 horas. La reacción se neutralizó con ácido clorhídrico diluido (0,1 N) y se lavó con agua y salmuera. La porción orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El residuo se purificó en una columna de 12 g de gel de sílice eluyendo con de1:1 a 1:2 de hexano:acetato de etilo para dar el compuesto del título 92 mg, 72 %). LCMS: 1,5 minutos, M+1= 527,3, EM = 526.1 (% B inicial = 0, % final de B = 98, Tiempo de gradiente = 1,5 min, Caudal = 0,8 ml/min, Longitud de onda = 220, Par de disolventes = ACN: Agua: 0,05 % de TFA, Disolvente A = 100 % de agua: 0,05 % de TFA, Disolvente B = ACN al 100 %: 0,05 % de TFA, Columna = Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7U, Temp. del horno = 40 °C).
Ejemplo 1244: Ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-M)-2-metilbencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000109_0002
Una solución en dimetilformamida (1 ml) de 5-((4-cloro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (19 mg, 0,036 mmol) se añadió a ácido (S)-piperidin-2-carboxílico (4,66 mg, 0,036 mmol) a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron cianoborohidruro de sodio (6,80 mg, 0,108 mmol) y ácido acético (2,064 pl, 0,036 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 45-85 % de B durante 15 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/minuto Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación. El rendimiento del producto fue de 5.1 mg (22 %) y su pureza estimada por análisis LCMS fue del 99 %. Se usaron dos inyecciones de LCMS analítica para determinar la pureza final. LCMS Condición A: 1,9 minutos, M+1= 640,4, M-1= 638,3, EM = 639,2. Condición M: LCMS: 2,8 minutos, M+1= 640,4, M-1= 638,4, EM = 639,2. RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6) 89,01 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,51 - 7,39 (m, 2H), 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,38 - 5,30 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 3,80 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,72 - 3,59 (m, 1H), 3,14 (s a, 1H), 2,31 (s a, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,80 (s a, 1H), 1,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,49 (s a, 3H), 1,37 (s a, 1H).
Los siguientes ejemplos se prepararon de la misma manera que el ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico a partir de 5-((4-cloro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo y la amina apropiada. Los datos de LCMS para estos ejemplos se dan en forma de tabla.
Ejemplo 1248: Ácido (R)-2-((5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000109_0001
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 89,03 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,44 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,27 -7,21 (m, 1H), 7,18 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,40 - 5,32 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 3,96 (s a, 2H), 3,66 - 3,58 (m, 1H), 3,57 - 3,49 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).
Ejemplo 1249: Ácido (R)-2-((5-doro-2-((5-danopiridm-3-N)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000110_0001
RMN de 1H (600 MHz, DMSO-da) 59,02 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 8,52 (s a, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,82 - 6,72 (m, 2H), 5,41 -5,31 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 4,08 - 3,93 (m, 2H), 3,71 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H).
Ejemplo 1250: Ácido (S)-4-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-N)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure imgf000110_0002
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 59,05 - 8,96 (m, 2H), 8,44 (s a, 1H), 7,45 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 7,27 - 7,22 (m, 1H), 7,19 - 7,15 (m, 1H), 7,13-7,05 (m, 1H), 6,96 - 6,87 (m, 1H), 6,81 - 6,69 (m, 2H), 5,39 - 5,29 (m, 2H), 5,27 - 5,19 (m, 2H), 4,33 - 4,21 (m, 4H), 3,78 - 3,67 (m, 1H), 3,66 - 3,43 (m, 2H), 2,59 - 2,53 (m, 2H), 2,42 - 2,33 (m, 1H), 2,28 - 2,18 (m, 5H).
Ejemplo 1251: N-(2-((5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-M)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000110_0003
RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6) 59,00 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 8,43 (s a, 1H), 7,79 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 1H), 7,18 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,81 -6,72 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 3,12 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 2,55 - 2,51 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,93 -1,85 (m, 5H).
Ejemplo 1252: Ácido (S)-2-(5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)bencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000111_0001
RMN 1H (DMSO-da) 59,01 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,74-6,80 (m, 2H), 5,36 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 3,60 (d, 1H), 3,52 (d, 1H), 2,90 (s, 1H), 2,74 (s, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).
Figure imgf000111_0003
Intermedio: 2-((5-bromopiridin-3-il)metoxi)-5-cloro-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)benzaldehído
Figure imgf000111_0002
Carbonato de cesio (159 mg, 0,487 mmol), 5-cloro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-hidroxibenzaldehído (100 mg, 0,243 mmol) y 5-(clorometil)nicotinonitrilo (74,3 mg, 0,487 mmol) se agitaron a 75 °C durante 3 horas en dimetilformamida (1 ml).
La reacción se neutralizó con ácido clorhídrico diluido (0,1 N) y se lavó con agua y salmuera. Se secó sobre sulfato sódico. El residuo se purificó usando de 1:1 a 1:2 de hexanos:acetato de etilo en una columna de gel de sílice de 12 g. Se recogieron las fracciones para proporcionar un sólido amarillo como el producto deseado. Condición T de LCMS: 1,46 minutos, M+1= 527,3.
Los siguientes ejemplos se prepararon mediante aminación reductora de la misma manera que ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico a partir de 2-((5-bromopiridin-3-il)metoxi)-5-cloro-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2 metilbenciloxi)benzaldehído y la amina apropiada.
Ejemplo 1254: Ácido (R)-2-(2-((5-bromopiridin-3-il)metoxi)-5-cloro-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)bencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000112_0001
LCMS Condición A: 1,85 minutos, M+1= 685,1, M-1 = 683,2. RMN 1H (DMSO-da) 58,74 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,17-7,20 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,74-6,80 (m, 2H), 5,28 (d, 4H), 4,29 (s, 4H), 3,57 (d, 1H), 3,51 (d, 1H), 2,90 (s, 1H), 2,74 (s, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
Ejemplo 1255: N-(2-(2-((5-bromopiridin-3-il)metoxi)-5-cloro-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)bencilamino)etil)acetamida
Figure imgf000112_0002
LCMS Condición A: 1,93 minutos, M+1= 668,3, M-1 = 664,5. RMN 1H (DMSO-d6) 5 = 8,69-8,72 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 7,80 (s a, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,75-6,80 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 3,12 (m, 2H), 2,90 (s, 1H), 2,74 (s, 1H), 2,53-2,55 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,78 (s, 3H).
Intermedio: 5-((4-cloro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000112_0003
5-Cloro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-hidroxibenzaldehído (1,06 g, 2,58 mmol) se suspendió parcialmente en DMF (25 ml) y se añadió carbonato de cesio (1,186 g, 3,64 mmol) y la reacción se agitó durante aproximadamente 8 minutos en que pareció mostrar una solubilidad mejorada. Se añadió 5-(clorometil)nicotinonitrilo (433 mg, 2,84 mmol) a la reacción. La reacción se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno y se calentó a 75 °C durante tres horas. El disolvente de reacción se retiró al vacío usando un evaporador rotatorio y el residuo sólido se repartió entre diclorometano y bicarbonato sódico acuoso saturado. El extracto orgánico se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico. El agente de secado se eliminó por filtración y el disolvente se eliminó al vacío para producir el producto bruto como un sólido marrón/beige. El producto en bruto se trituró con acetato de etilo y el producto se filtró usando un embudo buchner para producir 851 mg de producto en forma de un sólido de color beige después de secar al vacío. El producto se utilizó sin más purificación. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8 10,29 (s, 1H), 8,92 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,09 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,26 (s a, 1H), 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,2; 2,0 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,32 (s, 4H), 2,30 (s, 3H).
Ejemplo 1253: Ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-M)-2-metilbencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico, sal de TFA.
Figure imgf000113_0001
Se disolvió 5-((4-Cloro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (300 mg, 0,569 mmol) en DMF (6,3 ml) con calentamiento, después se dejó enfriar brevemente antes de añadir ácido F-pipecólico (226 mg, 1,748 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (374 mg, 1,765 mmol). La reacción se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. A la reacción se añadió 5 gotas de agua y aproximadamente 3-5 ml de acetonitrilo. La reacción se agitó con vórtex y después se filtró a través de papel Whatman n.° 1 usando un embudo Buchner. El precipitado se aclaró con una pequeña cantidad de acetonitrilo. La mezcla de producto bruto filtrado se purificó por HPLC de fase inversa en 5 inyecciones de 2 ml en las siguientes condiciones usando un sistema Shimadzu Prep HPLC usando software de descubrimiento:
Columna: Waters Sunfire C18, 19 mm x 150 mm
Caudal: 25 ml/min
% A: acetonitrilo al 10 % - agua al 90 % /TFA al 0,1 %
% B: acetonitrilo al 90 % - agua al 10 % /TFA al 0,1 %
Detección: UV a 220 nm
Gradiente 0 % de B a 100 % de B durante 20 minutos, Retención a 100 % de B durante 10 minutos.
Tiempo de retención del producto= 11,9 minutos.
La fracción del producto se combinó y el disolvente se eliminó al vacío utilizando un evaporador rotatorio. La transferencia con DCM a un vial seguido de la eliminación del disolvente y el secado produjo 204 mg de producto como un sólido amorfo incoloro.
LCMS- Shimadzu HPLC system: ejecutar el software Discover,
Gradiente:
% inicial de B = 0
% final de B = 100
Tiempo de gradiente = 4 min, después retención de 100 % de B durante 1 minuto.
Caudal = 8 ml/min
Longitud de onda = 220 nm
Par de disolventes = ACN: Agua: Acetato de amonio
Disolvente A = ACN al 5 %: 95 % de agua: Acetato de amonio 10 mM
Disolvente B = ACN al 95 %: 5 % de agua: Acetato de amonio 10 mM
Columna 2 = Phenomenex LUNA C18, 50x2, 3 u
Tiempo de retención = 2,8 min, M-1: 638,4, M+1: 640,2
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8 = 8,91 (s a, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,02-8,39 (m, 1H), 7,41- 7,54 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 6,4; 2,4 Hz, 1H), 7,20-7,26 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,3; 2,1 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,17-5,25 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,43 (s a, 2H), 4,31 (s, 4H), 2,72-2,86 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,02 (s, 1H), 1,84 (s a, 3H), 1,36-1,71 (m, 2H). RMN reveló a *0,3 DCM solvato.
Ejemplo 1256: (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxm-6-N)-2-metilbencil)oxi)bencil)-N-(metilsulfonil)piperidin-2-carboxamida
Figure imgf000114_0001
En un vial que contiene ácido (S)-1-(5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico, TFA (8,0 mg, 10,61 |jmol), se añadió diclorometano (150 |jl), DMAP (8,4 mg, 0,069 mmol), metanosulfonamida (3,9 mg, 0,041 mmol) y, por último, EDC (7,1 mg, 0,037 mmol). La reacción se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. El disolvente de reacción se retiró al vacío usando un evaporador rotatorio y el residuo de reacción se disolvió en 0,5 ml de DMF y se diluyó adicionalmente con 0,4 ml de acetonitrilo. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 40-80 % de B durante 15 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación.
El rendimiento del producto fue de 6,9 mg, y su pureza estimada por análisis LCMS fue del 97 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Condiciones de inyección 1: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 jm; Fase móvil A: de acetonitrilo:agua 5:95 con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: de acetonitrilo:agua 95:5 con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 1 ml/min; Detección: UV a 220 nm. Condiciones de inyección 2: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 jm; Fase móvil A: 5:95 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 0,5 ml/min; Detección: UV a 220 nm. RMN 1H (DMSO-da) 8: 9,01 (s, 2H), 8,51 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,18 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 4,01 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,80 (s a, 1H), 2,99 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,42 (s a, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,83- 1,88 (m, 1H), 1,63 (t, J = 10,3 Hz, 2H), 1,53 (s a, 2H), 1,33 (s a, 1H) LC/MS(acetonitrilo:agua:acetato amónico) 1,85 min, M-1: 715,2, M+H: 717,3; Masa exacta: 716.
Se sintetizó una serie e acilsulfonamidas y acilsulfamidas como esquema en el procedimiento siguiente para (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)-N-(N,N-dimetilsulfamoil)piperidin-2-carboxamida.
Ejemplo 1257: (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)-N-(N,N-dimetilsulfamoil)piperidin-2-carboxamida
Figure imgf000115_0001
Ácido (S)-1-(5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico, Se disolvió TFA*0,3 cloruro de metileno (15 mg, 0,019 mmol) en diclorometano (200 pl) y DMAP (15,2 mg, 0,124 mmol), se añadió dimetilsulfamida (9,8 mg, 0,079 mmol) a la reacción seguido de EDC (13,3 mg, 0,069 mmol). La reacción se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 17,5 horas. El disolvente de reacción se retiró al vacío usando un evaporador rotatorio y el residuo de reacción se disolvió en 0,5 ml de DMF y se diluyó adicionalmente con 0,5 ml de acetonitrilo.
El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 45-85 % de B durante 15 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación. El rendimiento del producto fue de 9,9 mg y su pureza estimada mediante análisis LCMS fue del 94 %. Se usaron dos inyecciones de Lc /MS analítica para determinar la pureza final. Condiciones de inyección 1: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: de acetonitrilo:agua 5:95 con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: de acetonitrilo:agua 95:5 con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 1 ml/min; Detección: UV a 220 nm. Condiciones de inyección 2: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 0,5 ml/min; Detección: UV a 220 nm. RMN 1H (DMSO-da) 89,01 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,47 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,18 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,32-5,40 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,28 (s, 5H), 3,86 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,72-3,79 (m, 1H), 3,34 (s a, 1H), 3,27 (s a, 1H), 2,98 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,68 (s, 6H), 2,41 (s a, 1H), 1,88 (s a, 1H), 1,57-1,72 (m, 2H), 1,54 (s a, 2h ), 1,36 (s a, 1 h ) LC/MS(acetonitrilo:agua:acetato amónico) 2,02 min, M-1: 744,3, M+H: 746,3; Masa exacta: 745.
Ejemplo 1258: (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)-N-(trifluorometil)sulfonil)piperidin-2-carboxamida
Figure imgf000115_0002
Se preparó de forma similar a la (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)-N-(N,N-dimetilsulfamoil)piperidin-2-carboxamida anterior.
Purificación y análisis: El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 50-90 % de B durante 15 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación. El rendimiento del producto fue de 10,3 mg y su pureza estimada mediante análisis LCMS fue del 99 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Condiciones de inyección 1: Columna: Waters BEH Cl8, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: de acetonitrilo:agua 5:95 con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: de acetonitrilo:agua 95:5 con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 1 ml/min; Detección: UV a 220 nm. Condiciones de inyección 2: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 0,5 ml/min; Detección: UV a 220 nm. RMN 1H (DMSO-da) 89,32 (s a, 1H), 9,03 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 8,43-8,55 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,22-7,30 (m, 1H), 7,17-7,22 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,4; 1,8 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,23-4,31 (m, 5H), 4,13 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,72-3,81 (m, 1H), 3,18 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,82 (s a, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,09 (d, J= 16,1 Hz, 1H), 1,56-1,72 (m, 4H), 1,42 (s a, 1H). LC/MS (acetonitrilo:agua:acetato amónico) 2,12 min, M-1: 769,3, M+H: 771,3; Masa exacta: 770.
Ejemplo 1259: (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxm-6-M)-2-metMbencM)oxi)bencM)-N-(cidopropMsulfoml)piperidm-2-carboxamida
Figure imgf000116_0001
Se preparó de forma similar a la (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)-N-(N,N-dimetilsulfamoil)piperidin-2-carboxamida anterior.
Purificación y análisis: El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: waters xbridge c-18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 40­ 80 % de B durante 15 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación. El rendimiento del producto fue de 10,3 mg y su pureza estimada mediante análisis LCMS fue del 100 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Condiciones de inyección 1: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: de acetonitrilo:agua 5:95 con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: de acetonitrilo:agua 95:5 con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 % de B, 0­ 100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 1 ml/min; Detección: UV a 220 nm. Condiciones de inyección 2: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 0,5 ml/min; Detección: UV a 220 nm. RMN 1H (DMSO-d6) 89,03 (s, 2H), 8,50 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,47 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,23-7,30 (m, 1H), 7,14-7,21 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,1; 1,8 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 4,10-4,17 (m, 1H), 4,02-4,09 (m, 1H), 3,08 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,82-2,88 (m, 1H), 2,60-2,70 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,99 (d, J= 12,8 Hz, 1H), 1,53-1,72 (m, 4H), 1,31-1,46 (m, J = 11,0 Hz, 1H), 0,83-0,92 (m, 2H), 0,78 (d, J = 7,7 Hz, 2H). LC/MS (acetonitrilo:agua:acetato amónico) 1,77 min, M-1: 741,5, M+H: 743,3; Masa exacta: 742.
Ejemplo 1260: (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxm-6-M)-2-metilbencil)oxi)bencil)-N-(isopropilsulfonil)piperidin-2-carboxamida
Figure imgf000117_0001
Se preparó de forma similar a la (S)-1-(5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)-N-(N,N-dimetilsulfamoil)piperidin-2-carboxamida anterior.
Purificación y análisis: El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 40-80 % de B durante 15 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación. El rendimiento del producto fue de 10,7 mg y su pureza estimada mediante análisis LCMS fue del 100 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Condiciones de inyección 1: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 jm; Fase móvil A: de acetonitrilo:agua 5:95 con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: de acetonitrilo:agua 95:5 con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 % de B, 0­ 100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 1 ml/min; Detección: UV a 220 nm. Condiciones de inyección 2: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 jm; Fase móvil A: 5:95 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 0,5 ml/min; Detección: UV a 220 nm. RMN 1H (DMSO-da) 89,02 (s, 2H), 8,49 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,23-7,29 (m, 1H), 7,14-7,21 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,3; 2,0 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 4,04-4,13 (m, 1H), 3,97-4,04 (m, 1H), 3,51-3,60 (m, 1 = 13,6, 6,8, 6,8 Hz, 1H), 3,06 (d, J= 11,7 Hz, 1H), 2,57-2,67 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,99 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,51-1,74 (m, 4H), 1,33-1,45 (m, J = 15,4 Hz, 1H), 1,17 (dd, J = 6,8, 1,7 Hz, 6H). LC/MS (acetonitrilo:agua:acetato amónico) 1,81 min, M-1: 743,4, M+H: 745,3; Masa exacta: 744.
Ejemplo 1261: (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)-N-((1-metil-1H-imidazol-4-il)sulfonil)piperidin-2-carboxamida
Figure imgf000117_0002
Se preparó de forma similar a la (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)-N-(N,N-dimetilsulfamoil)piperidin-2-carboxamida anterior.
Purificación y análisis: El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 40-80 % de B durante 15 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación. El rendimiento del producto fue de 12,7 mg y su pureza estimada mediante análisis LCMS fue del 97 %. Se usaron dos inyecciones de Lc /MS analítica para determinar la pureza final. Condiciones de inyección 1: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: de acetonitrilo:agua 5:95 con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: de acetonitrilo:agua 95:5 con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 1 ml/min; Detección: UV a 220 nm. Condiciones de inyección 2: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 0,5 ml/min; Detección: UV a 220 nm). LC/MS (acetonitrilo:agua:acetato amónico) 1,86 min, M-1: 781,3; M+H: 783,3; Masa exacta: 782.
Ejemplo 1262: (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)-N-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)piperidin-2-carboxamida
Figure imgf000118_0001
Se preparó de forma similar a la (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)-N-(N,N-dimetilsulfamoil)piperidin-2-carboxamida anterior.
Purificación y análisis: El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 25-70 % de B durante 15 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación. El material se purificó adicionalmente mediante LC/MS preparativa con las condiciones siguientes: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Gradiente: 50-90 % de B durante 30 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación. El rendimiento del producto fue de 5,6 mg y su pureza estimada mediante análisis LCMS fue del 95 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Condiciones de inyección 1: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: de acetonitrilo:agua 5:95 con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: de acetonitrilo:agua 95:5 con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 1 ml/min; Detección: UV a 220 nm. Condiciones de inyección 2: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 0,5 ml/min; Detección: UV a 220 nm. RMN 1H (DMSO-da) 88,99 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,17 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,76 (dd, J = 8,4; 1,8 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,28 (s, 5H), 3,79 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 3,48 (d, J=13,2 Hz,2H), 2,.98 (s a, 3H), 2,85 (s a, 1H), 2,26 (s a, 2H), 2,21-2,25 (m, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,75 (s, 2H), 1,55-1,68 (m, 2H), 1,45 (s a, 2H), 1,20-1,30 (m, 1H). LC/MS (acetonitrilo:agua:acetato amónico) 1,98 min, M-1: 799,3; M+H: 801,5; Masa exacta: 800.
Ejemplo 1263: Ácido (R)-2-((5-doro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-M)-2-metMbencN)oxi)-2-hidroxibencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico, TFA
Figure imgf000119_0001
Se disolvió 5-((4-doro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (150 mg, 0,285 mmol) en DMF (2,7 ml) con calentamiento, se añadió ácido acético (0,135 ml) y se dejó enfriar brevemente antes de añadir 2-metil-D-serina (86 mg, 0,722 mmol). A la reacción se le añadió cianoborohidruro sódico (39 mg, 0,621 mmol). La reacción se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El análisis de la reacción mediante LCMS indicó un subproducto significativo (compuesto del título). Después, la reacción se introdujo en refrigeración durante la noche. La reacción se diluyó con tetrahidrofurano y se filtró a través de un embudo de Buchner enjuagando la almohadilla de filtro con tetrahidrofurano. El filtrado se diluyó a un volumen final de 6 ml usando tetrahidrofurano y la mezcla se purificó por HPLC de fase inversa en tres inyecciones de 2 ml en un software de descubrimiento para a Shimadzu Prep HPLC:
Columna: Waters Sunfire C18, 19 mm x 150 mm
Caudal: 25 ml/min
% A: acetonitrilo al 10 % - agua al 90 %/TFA al 0,1 %
% B: acetonitrilo al 90 % - agua al 10 %/TFA al 0,1 %
Detección: UV a 220 nm
Gradiente 0 % de B a 100 % de B durante 20 minutos, Retención a 100 % de B durante 10 minutos.
Tiempo de retención del compuesto del título = 10,9-11,0 minutos.
Las fracciones que contenían el producto deseado se secaron por evaporación centrífuga, después se disolvieron en diclorometano, se combinaron en un vial de muestra y se concentraron con un barrido de nitrógeno, después el disolvente restante final se eliminó al vacío utilizando un evaporador rotatorio. El producto se secó al vacío a temperatura ambiente para producir 36,0 mg del compuesto del título como una película incolora. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 87,39 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,3; 2,0 Hz, 1H), 6,65 (s a, 1H), 4,97 (s a, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,88 (d, J = 19,2 Hz, 3H), 3,65 (s a, 3H), 2,15-2,22 (m, 3H), 1,35 (s a, 3H).
LCMS- Shimadzu HPLC system: ejecutar el software Discover,
Gradiente:
% inicial de B = 0
% final de B = 100
Tiempo de gradiente = 4 min, después retención de 100 % de B durante 1 minuto.
Caudal= 0,8 ml/min Longitud de onda = 220 nm
Par de disolventes = ACN: Agua: Acetato de amonio
Disolvente A = ACN al 5 %: 95 % de agua: Acetato de amonio 10 mM
Disolvente B = ACN al 95 %: 5 % de agua: Acetato de amonio 10 mM
Columna 2 = Phenomenex LUNA C18, 50x2, 3 u
Tiempo de retención = 2,55 min, M-1: 512,1
Intermedio: 4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-hidroxi-5-metilbenzaldehído
Figure imgf000119_0002
Se añadió trifenilfosfina (207 mg, 0,789 mmol) a una solución de (3- (2,3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il) -2-metilfenil) metanol (168 mg, 0,657 mmol) y 2,4-dihidroxi-5-metilbenzaldehído (100 mg, 0,657 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 minutos. Gota a gota se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,153 ml, 0,789 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. A continuación se concentró y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice usando hexanos a acetato de etilo al 20 % en hexanos como eluyente para dar un sólido blanco como producto final 4-((3- (2,3-dihidrobenzo [b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi) -2-hidroxi-5 metilbenzaldehído (85 mg, 0,218 mmol, 33,1 % de rendimiento). Condición T de LCMS: 4,46 min, 391,0 (MH+). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 11,46 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 6,2; 2,6 Hz, 1H), 7,23-7,31 (m, 3H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,75-6,82 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,32 (s, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
Intermedio: 3-((5-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formil-4-metilfenoxi)metil)benzonitrilo
Figure imgf000120_0001
A una solución de 4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-hidroxi-5-metilbenzaldehído (85 mg, 0,218 mmol) en dimetilformamida (2 ml), se añadió 3-(bromometil)benzonitrilo (46,9 mg, 0,239 mmol) y carbonato de cesio (106 mg, 0,327 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió agua y se recogió un sólido de color blanco como el producto final 3-((5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formil-4-metilfenoxi)metil)benzonitrilo (100 mg, 0,198 mmol, 91 % de rendimiento). Condición T de LCMS: 4,535 min, 506 (MH+). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 510,36 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,63-7,73 (m, 3H), 7,50-7,58 (m, 1H), 7,34-7,41 (m, 1H), 7,23-7,28 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,2; 2,1 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,32 (s, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
Los siguientes ejemplos se prepararon de la misma manera que el ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico a partir de 3-((5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formil-4-metilfenoxi)metil)benzonitrilo y la amina apropiada. Los datos de LCMS para estos ejemplos se dan en forma de tabla.
Ejemplo 1264: N-(2-((2-((3-cianobencN)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-M)-2-metMbencN)oxi)-5-metilbencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000120_0002
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 57,93 (s, 1H), 7,74-7,85 (m, 3H), 7,61 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,68-6,81 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,44-3,79 (a, s, 2H), 3,11 (c, J = 6,4 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,76 (s, 3H).
Ejemplo 1265: Ácido (S)-4-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-meti l bencil)amino)-3-h idroxi butanoico
Figure imgf000120_0003
Ejemplo 1266: Ácido (S)-2-((2-((3-cianobencM)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-M)-2-metMbencN)oxi)-5-metilbencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000121_0001
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 58,03 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,20-7,27 (m, 1H), 7,12-7,20 (m, 2H), 6,88-6,95 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,23-5,32 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,98-4,12 (m, 2H), 3,76 (dd, J = 11,6; 4,6 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 11,2; 7,2 Hz, 1H), 3,17 (s, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
Ejemplo 1267: Ácido (S)-2-((2-((3-cianobencM)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-M)-2-metMbencN)oxi)-5-metilbencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000121_0002
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,02 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,19-7,26 (m, 2H), 7,16 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,88-6,96 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,98 (s, 2H), 3,50-3,70 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).
Ejemplo 1268: Ácido (S)-1-(2-((3-cianobencM)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)-2-metMbencN)oxi)-5-metilbencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000121_0003
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 57,97 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,56-7,65 (m, 1H), 7,42 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,12-7,20 (m, 2H), 6,85-6,94 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,18-5,33 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,94 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,08­ 3,21 (m, 1H), 2,93-3,00 (m, 1H), 2,38-2,47 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,80-1,88 (m, 1H), 1,64-1,76 (m, 1H), 1,45-1,55 (m a, 3H), 1,31-1,41 (m, 1H).
Ejemplo 1269: Ácido (R)-2-((2-((3-cianobencM)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)-2-metNbencN)oxi)-5-metilbencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000122_0001
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 58,01 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,19-7,26 (m, 2H), 7,16 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,89-6,94 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,11-3,70 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,26 (s, 3H)
Figure imgf000122_0003
Intermedio: 5-((5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formil-4-metilfenoxi)metil)-2-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000122_0002
A una solución de 4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-hidroxi-5-metilbenzaldehído (85 mg, 0,218 mmol) en dimetilformamida (2 ml), se añadieron 5-(bromometil)-2-fluorobenzonitrilo (51,3 mg, 0,239 mmol) y carbonato de cesio (106 mg, 0,327 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua y un sólido amarillento se recogió como producto en bruto. Se trituró con acetato de etilo para dar un sólido blanco como producto final 5-((5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formil-4-metilfenoxi)metil)-2-fluorobenzonitrilo (86 mg, 0,164 mmol, 75 % de rendimiento). Condición T de LCMS: 4,511 min, 524 (MH+). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 10,33 (s, 1H), 7,65-7,74 (m, 3H), 7,35-7,41 (m, 1H), 7,24-7,31 (m, 3H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,74-6,81 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,15 (d, J = 1,7 Hz, 4H), 4,32 (s, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
Los ejemplos siguientes se prepararon del mismo modo que 5-((5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formil-4-metilfenoxi)metil)-2-fluorobenzonitrilo a partir de 4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il) 2-metilbencil)oxi)-2-hidroxi-5-metilbenzaldehído y la amina apropiada. Los datos de LCMS para estos ejemplos se dan en forma de tabla.
Ejemplo 1270: Ácido (S)-4-((2-((3-ciano-4-fluorobencN)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)-2-metilbencil)oxi)-5-metilbencil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure imgf000123_0001
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 88,08 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,92-7,97 (m, 1H), 7,55 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,88-6,94 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,98-4,07 (m, 1H), 3,87-3,94 (m, 2H), 2,67-2,83 (m, 2H), 2,38­ 2,45 (m, 1H), 2,27-2,36 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
Ejemplo 1271: N-(2-((2-((3-ciano-4-fluorobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-metilbencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000123_0002
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,03 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,80-7,92 (m, 2H), 7,55 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,3; 2,0 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,27 (s, 4H), 3,40 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,12 (c, J = 6,4 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,77 (s, 3H).
Ejemplo 1272: Ácido (S)-1-(2-((3-ciano-4-fluorobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-metilbencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000123_0003
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,08 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,85-8,01 (m, 1H), 7,55 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,13-7,21 (m, 2H), 6,88-6,95 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,18-5,27 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,93-4,03 (m, 1H), 3,75-3,87 (m, 1H), 3,12-3,18 (m, 1H), 2,94-3,01 (m, 1H), 2,41-2,48 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,82-1,89 (m, 1H), 1,66-1,76 (m, 1H), 1,47- 1,56 (m, 3H), 1,30-1,40 (m, 1H).
Ejemplo 1273: Ácido (R)-2-((2-((3-ciano-4-fluorobencN)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)-2-metilbencil)oxi)-5-metilbencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000124_0001
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 68,09 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,96-8,04 (m, 1H), 7,52 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,75 (dd, J = 8,4; 1,5 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,85 (s a, 2H), 3,32-3,57 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,19 (s, 3H).
Ejemplo 1274: Ácido (S)-2-((2-((3-ciano-4-fluorobencN)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)-2-metilbencil)oxi)-5-metilbencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000124_0002
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 68,13 (s a, 1H), 7,92-8,04 (m, 1H), 7,54 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,90-6,94 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,75 (dd, J = 8,1; 1,5 Hz, 1H), 5,21-5,29 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,99-4,13 (m, 2H), 3,75-3,80 (m, 1H), 3,64 (dd, J = 11,2; 7,2 Hz, 1H), 3,16-3,21 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
Ejemplo 1275: Ácido (S)-2-((2-((3-ciano-4-fluorobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-metilbencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000124_0003
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 58,09 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,18-7,25 (m, 1H), 7,10-7,17 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,81 (s a, 2H), 3,11-3,55 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,18 (s, 3H).
Figure imgf000125_0002
Intermedio: 4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-metil-2-(piridin-3-ilmetoxi)benzaldehído
Figure imgf000125_0001
A una solución de 4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-hidroxi-5-metilbenzaldehído (85 mg, 0,218 mmol) en dimetilformamida (2 ml), se añadieron 3-(bromometil)piridina, bromhidrato (60,6 mg, 0,239 mmol) y carbonato de cesio (177 mg, 0,544 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua y se recogió un sólido de color marrón como producto final ((4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-metilbencil)oxi)-5-metil-2-(piridin-3ilmetoxi)benzaldehído (90 mg, 0,187 mmol, 86 % de rendimiento). Condición T de LCMS: 3,916 min, 482(MH+).RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 10,35 (s, 1H), 8,70 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 4,8; 1,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,32-7,44 (m, 3H), 7,23-7,30 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,3; 2,2 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,32 (s, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
Los siguientes ejemplos se prepararon de la misma manera que el ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico a partir de 4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-metil-2-(piridin-3-ilmetoxi)benzaldehído y la amina apropiada. Los datos de LCMS para estos ejemplos se dan en forma de tabla.
Ejemplo 1276: N-(2-((4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-M)-2-metNbencM)oxi)-5-metN-2-(pmdm-3-ilmetoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000126_0001
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 58,67 (s, 1H), 8,53 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,80-7,84 (m, 1H), 7,37-7,48 (m, 2H), 7,23 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,73-6,79 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,27 (s, 4H), 3,59 (s, 2H), 3,09 (c, J = 6,2 Hz, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,76 (s, 3H).
Ejemplo 1277: Ácido (S)-2-((4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-M)-2-metNbencM)oxi)-5-metN-2-(piridm-3-ilmetoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000126_0002
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,75 (s, 1H), 8,55 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,34-7,55 (m, 2H), 7,24 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,76 (dd, J = 8,3; 1,7 Hz, 1H), 5,21- 5,32 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,95-4,11 (m, 2H), 3,73-3,80 (m, 1H), 3,65 (dd, J = 11,4; 7,0 Hz, 1H), 3,15-3,20 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
Ejemplo 1278: Ácido (S)-4-((4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-M)-2-metNbencM)oxi)-5-metN-2-(piridm-3-ilmetoxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure imgf000126_0003
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,69 (s a, 1H), 8,53 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,35-7,50 (m, 2H), 7,24 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,88-6,94 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,76-3,84 (m, 1H), 3,61-3,73 (m, 2H), 2,51-2,57 (m, 2H), 2,22 s a, 4H), 2,09 (s, a, 4H).
Ejemplo 1279: Ácido (S)-1-(4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-metil-2-(piridin-3-ilmetoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000127_0001
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 58,71 (s a, 1H), 8,54 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,40-7,47 (m, 2H), 7,25 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,12-7,22 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,19-5,27 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,86-3,96 (m, 1H), 3,75 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 2,86-2,99 (m, 2H), 2,35-2,44 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,79-1,87 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,50 (s a,3H), 1,30-1,40 (m, 1H).
Ejemplo 1280: Ácido (S)-2-((4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-M)-2-metNbencM)oxi)-5-metN-2-(piridm-3-ilmetoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000127_0002
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,73 (s, 1H), 8,53 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,35-7,46 (m, 2H), 7,24 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,95 (s a, 2H), 3,41-3,74 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).
Ejemplo 1281: Ácido (R)-2-((4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-metil-2-(piridin-3-ilmetoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000127_0003
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,73 (s, 1H), 8,53 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,36-7,46 (m, 2H), 7,24 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,95 (s a, 2H), 3,47-3,70 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).
Figure imgf000127_0004
Figure imgf000128_0003
Intermedio: 5-((5-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-2-formil-4-metilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000128_0001
A una solución de 4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-hidroxi-5-metilbenzaldehído (102 mg, 0.261 mmol) en DMF (3 ml), se añadieron 5-(clorometil)nicotinonitrilo (43,8 mg, 0,287 mmol) y carbonato de cesio (170 mg, 0,523 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 3 h. LC/MS mostró la finalización de la reacción. A continuación, se añadió agua y se recogió un sólido de color beige como el producto final 5-((5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formil-4-metilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (129 mg, 0,255 mmol, 97 % de rendimiento). Condición T de LCMS: 4,38 min, 507 (MH+). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 810,33 (s, 1H), 8,89­ 8,94 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,35-7,44 (m, 1H), 7,24-7,32 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,3; 2,0 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,34 (s, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
Los siguientes ejemplos se prepararon de la misma manera que el ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4- ((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico a partir de 5-((5-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formil-4-metilfenoxi)metil)nicotinonitrilo y la amina apropiada. Los datos de LCMS para estos ejemplos se dan en forma de tabla.
Ejemplo 1282: N-(2-(2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-5- metilbencilamino)etil)acetamida
Figure imgf000128_0002
RMN 1H (DMSO-d6) 89,01 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,76-7,82 (m, 1H), 7,43 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,75-6,78 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 3,50-3,75 (m, 2H), 3,09-3,15 (m, 2H), 2,53 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,77 (s, 3H).
Ejemplo 1283: Ácido (S)-4-(2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-M)-2-metilbenciloxi)-5-metilbencilamino)-3-hidroxibutanoico
Figure imgf000129_0001
RMN 1H (DMSO-da) 59,00 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 7,43 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,91-6,95 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 3,70-3,93 (m, 3H), 2,63 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,34-2,41 (m, 1H), 2,20-2,30 (m, 4H), 2,12 (s, 3H).
Ejemplo 1284: Ácido (S)-2-(2-((5-cianopiridin-3-N)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b| [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-5-metilbencilamino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000129_0002
RMN 1H (DMSO-d6) 59,05 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,44 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,17 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,74-6,79 (m, 1H), 5,28-5,40 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 4,06-4,13 (m, 1H), 3,98-4,05 (m, 1H), 3,75 (dd, J = 11,4; 4,4 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 11,0; 7,0 Hz, 1H), 3,13-3,20 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
Ejemplo 1285: Ácido (S)-1-(2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b| [1,4]dioxin-6-M)-2-metilbenciloxi)-5-metilbencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000129_0003
RMN 1H (DMSO-d6) 5 = 8,99-9,03 (m, 2H), 8,50 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,16-7,20 (m, 2H), 6,91-6,96 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,27-5,36 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 3,96 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,77 (d, J= 12,8 Hz, 1H), 3,12-3,17 (m, 1H), 2,92-3,00 (m, 1H), 2,38-2,46 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,81-1,89 (m, 1H), 1,68-1,77 (m, 1H), 1,47-1,56 (s a, 3H), 1,32-1,41 (m, 1H).
Ejemplo 1286: Ácido (S)-2-(2-((5-cianopiridin-3-N)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b| [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-5-metilbencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000130_0001
RMN 1H (DMSO-da) 59,04 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,43 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,21-7,28 (m, 2H), 7,13-7,20 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,74-6,78 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 3,22-3,65 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
Ejemplo 1287: Ácido (R)-2-(2-((5-danopiridm-3-M)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-5-metilbencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000130_0002
RMN 1H (DMSO-d6) 59,04 (s, 1H), 9,00 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,43 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,21-7,28 (m, 2H), 7,17 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 6,74-6,78 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 3,24-3,67 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
Ejemplo 1288: Ácido (R)-1-(2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-5-metilbencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000130_0003
RMN 1H (DMSO-da) 5 = 8,99-9,03 (m, 2H), 8,49 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,22-7,29 (m, 1H), 7,14-7,21 (m, 2H), 6,89-6,97 (m, 2H), 6,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,75-6,79 (m, 1H), 5,27-5,35 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 3,95 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,76 (d, J= 12,8 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 8,3; 3,9 Hz, 1H), 2,92-3,00 (m, 1H), 2,36-2,44 (m, 1H), 2,24 (s,3H), 2,11 (s, 3H), 1,81-1,88 (m, 1H), 1,65-1,78 (m, 1H), 1,52 (s a, 3H), 1,32- 1,41 (m, 1H).
Figure imgf000130_0004
Figure imgf000131_0003
Intermedio 4-((3-(2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)-2-metilbenc¡l)ox¡)-5-et¡l-2-h¡drox¡benzaldehído
Figure imgf000131_0002
A una solución de 3-((5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formil-4-vinilfenoxi)metil)benzonitrilo (60 mg, 0,116 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), se añadió Pd al 10 %/C (5 mg). La mezcla de reacción se agitó bajo un globo de H2 durante 4 horas. A continuación, se filtró a través de celite y se lavó con metanol. Después, el filtrado se concentró para dar un sólido de color blanquecino como producto en bruto. El producto en bruto se purificó después mediante columna biotage usando hexanos a acetato de etilo al 25 % en hexanos como eluyente. El producto salió a acetato de etilo al ~20 % acetato en hexanos. Las fracciones se recogieron y se concentraron para dar un sólido de color blanco como producto final 4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-etil-2-hidroxibenzaldehído (27 mg, 0,067 mmol, 57,6 % de rendimiento). Procedimiento T de LC/MS: 4,610 min, 405 (MH+). RMN 1H (400 MHz, CDCls) 611,48 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 6,5; 2,6 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,26-7,29 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,79-6,83 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,33 (s, 4H), 2,66 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,23 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Intermedio 3-((5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-4-etil-2-formilfenoxi)metil)benzonitrilo
Figure imgf000131_0001
A una solución de 4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-etil-2-hidroxibenzaldehído (26 mg, 0,064 mmol) en DMF (1 ml), se añadieron 3-(bromometil)benzonitrilo (13,86 mg, 0,071 mmol) y carbonato de cesio (41,9 mg, 0,129 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. LC/MS mostró la finalización de la reacción. A continuación, se añadió agua y se recogió un sólido de color beige como producto final 3- ((5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-4-etil-2-formilfenoxi)metil)benzonitrilo (29 mg, 0,056 mmol, 87 % de rendimiento). Procedimiento T de LC/MS: 4,59 min, 520 (MH+). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 10,39 (s, 1H), 7,64-7,78 (m, 4H), 7,52-7,59 (m, 1H), 7,35-7,41 (m, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,3; 2,2 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,34 (s, 4H), 2,66 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Los siguientes ejemplos se prepararon de la misma manera que el ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4- ((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico a partir de 3-((5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-4-etil-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo y la amina apropiada.
Ejemplo 1289: N-(2-(2-(3-cianobenciloxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-5-etilbencilamino)etil)acetamida
Figure imgf000132_0001
Condición M de LCMS: 3,0 min, 606.4 (M+H). RMN 1H (DMSO-da) 57,95 (s, 1H), 7,78-7,86 (m, 3H), 7,59-7,67 (m, 1H), 7,42 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 3,48-3,77 (m, 2H), 3,09­ 3,16 (m, 2H), 2,50-2,57 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,77 (s, 3H), 1,10 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 1290: Ácido (S)-2-(2-(3-cianobencMoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-M)-2-metMbencMoxi)-5-etilbencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000132_0002
LCMS Condición A: 1,95 min, 623.3 (M+H). RMN 1H (DMSO-d6) 58,03 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,20-7,29 (m, 2H), 7,17 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,90-6,98 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 4,02 (s, 2H), 3,66 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,50-2,57 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,11 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 1291: Ácido (R)-2-(2-(3-cianobenciloxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-5-etilbencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000132_0003
LCMS Condición A: 1,94 min, 623.3 (M+H). RMN 1H (DMSO-d6) 58,03 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,20-7,28 (m, 2H), 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,90-6,98 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 4,01 (s, 2H), 3,66(d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,50-2,57 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,11 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Intermedio: 3-((5-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-2-formil-4-vinilfenoxi)metil)benzonitrilo
Figure imgf000133_0001
En un vial de microondas, 3-((4-bromo-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)benzonitrilo (200 mg, 0,351 mmol), se añadieron bis(trifenilfosfina)cloruro de paladio (II) (24,61 mg, 0,035 mmol) y cloruro de litio (74,3 mg, 1,753 mmol). Después, se cerró herméticamente, se sometió al vacío y se purgó con nitrógeno. Se añadieron DMF (12 ml) y tributil(vinil)estannano (0,123 ml, 0,421 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante una noche. LC/MS mostró la finalización de la reacción. Se añadió una solución de KF y se agitó a ta durante 2 días. Se eliminó por filtración un sólido grisáceo y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (25 ml). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró, para dar un sólido grisáceo como producto en bruto. El producto en bruto se purificó después mediante columna biotage usando hexanos a acetato de etilo al 20 % en hexanos como eluyente. El producto salió a acetato de etilo al ~15 % acetato en hexanos. Las fracciones se recogieron y se concentraron para dar un sólido amarillento como producto final 3-((5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formil-4-vinilfenoxi)metil)benzonitrilo (115 mg, 0,222 mmol, 63,4 % de rendimiento). LC/MS: Procedimiento T: 4,55 min, 518 (MH+). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8: 10,40 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66-7,74 (m, 2H), 7,52-7,60 (m, 1H), 7,34-7,39 (m, 1H), 7,25-7,31 (m, 2H), 6,91-7,03 (m, 2H), 6,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,2; 2,1 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,79 (dd, J = 17,6; 1,2 Hz, 1H), 5,24-5,30 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,34 (s, 4H), 2,28 (s, 3H).
Los siguientes ejemplos se prepararon de la misma manera que el ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico a partir de 3-((5-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formil-4-vinilfenoxi)metil)benzonitrilo y la amina apropiada.
Ejemplo 1292: N-(2-(2-(3-cianobenciloxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-5-vinilbencilamino)etil)acetamida
Figure imgf000133_0002
LCMS Condición A: 2,08 min, 604.3 (M+H). RMN 1H (DMSO-d6) 87,96 (s, 1H), 7,76-7,91 (m, 3H), 7,56-7,70 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,14-7,21 (m, 1H), 6,85-6,96 (m, 3H), 6,73-6,82 (m, 2H), 5,66 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,12 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,29 (s, 4H), 3,69 (s, 2H), 3,09­ 3,19 (m, 2H), 2,56 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,77 (s, 3H).
Ejemplo 1293: Ácido (S)-1-(2-(3-cianobenciloxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-5-vinilbencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000133_0003
Condición M de LCMS: 2,93 min, 631,3 (M+H), 629,3 (M-H). RMN 1H (DMSO-da) 58,00 (s, 1H), 7,87 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,42 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,84- 6,98 (m, 3H), 6,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 5,15 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,29 (s, 4H), 3,97 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,13-3,22 (m, 1H), 2,95-3,03 (m, 1H), 2,40-2,48 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,81-1,89 (m, 1H), 1,70-1,79 (m, 1H), 1,46-1,57 (m, 3H), 1,33-1,43 (m, 1H).
Intermedio: 5-(5-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-2-formil-4-metilfenoxi)metil)pentanonitrilo
Figure imgf000134_0001
A una solución de 4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-hidroxi-5-metilbenzaldehído (100 mg, 0.256 mmol) en DMF (5 ml), se añadieron 5-cloropentanitrilo (33,1 mg, 0,282 mmol) y carbonato potásico (125 mg, 0,384 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. LC/MS mostró la finalización de la reacción. Se añadió agua y se recogió un sólido de color negro como el producto final 5-((5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formil-4-metilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (92 mg, 0,195 mmol, 76 % de rendimiento). Procedimiento T de LC/MS: 4,33 min, 472 (MH+). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 510,32 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,40-7,46 (m, 1H), 7,25-7,31 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,3; 2,0 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,34 (s, 4H), 4,15 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,50 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,02-2,10 (m, 2H), 1,91-1,99 (m, 2H).
Los siguientes ejemplos se prepararon de la misma manera que el ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico a partir de 5-((5-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-2-formil-4-metilfenoxi)metil)pentanonitrilo y la amina apropiada mediante aminación reductora.
Ejemplo 1294: N-(2-(2-(4-cianobutoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-5-metilbencilamino)etil)acetamida
Figure imgf000134_0002
LCMS Condición A: 1,9 min, 558.3 (M+H). RMN 1H (DMSO-d6) 5 = 7,79-7,85 (m, 1H), 7,47 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,73-6,81 (m, 3H), 5,14 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 4,05 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,35-3,65 (m, 2H), 3,09-3,16 (m, 2H), 2,60 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,69-1,88 (m, 7H).
Ejemplo 1295: Ácido (S)-4-(2-(4-cianobutoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-5-metilbencilamino)-3-hidroxibutanoico
Figure imgf000135_0001
LCMS Condición A: 1,74 min, 575.3 (M+H). RMN 1H (DMSO-da) 57,47 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,78-6,83 (m, 2H), 6,76 (dd, J = 8,3; 2,0 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 4,07 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,87-3,94 (m, 1H), 3,54-3,84 (m, 2H), 2,56-2,66 (m, 4H), 2,34-2,44 (m, 1H), 2,28 (dd, J = 15,4; 5,9 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,80-1,89 (m, 2H), 1,72-1,80 (m, 2H).
Ejemplo 1296: Ácido (S)-1-(2-(4-cianobutoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-M)-2-metMbencMoxi)-5-metilbencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000135_0002
LCMS Condición A: 1,85 min, 585.3 (M+H). RMN 1H (DMSO-d6) 57,48 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,23-7,30 (m, 1H), 7,14­ 7,21 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79-6,84 (m, 2H), 6,77 (dd, J = 8,3; 2,0 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 4,07 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,97 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 8,4; 4,0 Hz, 1H), 2,97-3,04 (m, 1H), 2,60 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,46-2,52 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,08-2,14 (m, 3H), 1,80-1,90 (m, 3H), 1,68-1,80 (m, 3H), 1,48-1,59 (m, 3H), 1,33-1,43 (m, 1H).
Ejemplo 1297: Ácido (R)-2-(2-(4-cianobutoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-5-metilbencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000135_0003
LCMS Condición A: 1,78 min, 575.3 (M+H). RMN 1H (DMSO-d6) 57,43 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,11-7,18 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,70-6,77 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,25 (s, 4H), 3,95-4,13 (m, 4H), 3,73 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,50-2,55 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,81-1,89 (m, 2H), 1,70-1,81 (m, 2H), 1,31 (s, 3H).
Intermedio: 5-bromo-2,4-dihidroxibenzaldehído
Figure imgf000135_0004
A una solución de 5-bromo-2,4-dimetoxibenzaldehído (1 g, 4,08 mmol) en diclorometano (100 ml), tribromuro de boro (1,929 ml, 20,40 mmol) se añadió gota a gota a -78 °C. La mezcla de reacción se calentó después a temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. A continuación, la mezcla de reacción se inactivó con hielo y se añadió una solución 1N de hidróxido sódico acuoso para ajustar el pH a aproximadamente 10. La porción acuosa se separó y se acidificó a pH 3 con una solución de ácido clorhídrico 1N. Se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar un sólido de color parduzco como producto bruto. El producto bruto se purificó luego mediante columna de gel de sílice usando hexanos a acetato de etilo al 30 % en hexanos como eluyente, para dar un sólido blanquecino como producto final 5-bromo-2,4-dihidroxibenzaldehído (585 mg, 2,70 mmol, 66,1 % de rendimiento). LCMS Condición AA: 1,69 min, 215, 217 (M-H). RMN 1H (400 MHz, CDOs) 511,25 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,13 (s a, 1H).
Intermedio: 5-bromo-2-hidroxi-4-((2-metilbifenil-3-il)metoxi)benzaldehído
Figure imgf000136_0001
A una solución de (2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metanol (100 mg, 0,507 mmol) y 5-bromo-2,4-dihidroxibenzaldehído (100 mg, 0,461 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), se añadió trifenilfosfina (145 mg, 0,553 mmol) se añadió. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 minutos. Gota a gota se añadió diisopropilazodicarboxilato (0,108 ml, 0,553 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y al residuo se añadió acetonitrilo. Se precipitó un sólido amarillo claro y se recogió como producto final 5-bromo-2-hidroxi-4 -((2-metil- [1,1 '-bifenil] -3-il) metoxi)benzaldehído (62 mg, 0,156 mmol, rendimiento del 33,9 %).
Intermedio: 5-((4-bromo-2-formil-5-((2-metilbifenil-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000136_0002
A una solución de 5-bromo-2-hidroxi-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)benzaldehído (62 mg, 0,156 mmol) en dimetilformamida (3 ml), se añadieron 5-(clorometil)nicotinonitrilo (26,2 mg, 0,172 mmol) y carbonato de cesio (102 mg, 0,312 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 3 horas. LC/MS mostró la finalización de la reacción. Se añadió agua y se recogió un sólido parduzco como el compuesto del título (60 mg, 0,117 mmol, 74,9 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 510,28 (s, 1H), 8,93 (s, 2H), 8,16 - 8,07 (m, 2H), 7,50 - 7,43 (m, 3H), 7,42 - 7,36 (m, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 4H), 6,65 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 2,31 (s, 3H).
Los siguientes ejemplos se prepararon el mismo modo que el ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico a partir de 5-((4-bromo-2-formil-5-((2-metilbifenil-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo y la amina apropiada mediante aminación reductora.
Ejemplo 1298: Ácido (S)-1-(5-bromo-2-((5-cianopiridm-3-M)metoxi)-4-((2-metMbifenN-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxNico
Figure imgf000136_0003
LCMS Condición A: 1,91 min, 626,2 (MH+). RMN 1H (DMSO-da) 5 = 8,99-9,04 (m, 2H), 8,47 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,44-7,50 (m, 2H), 7,37-7,42 (m, 1H), 7,31-7,36 (m, 2H), 7,28-7,31 (m, 1H), 7,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,31-5,40 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 3,30-3,83 (m, 3H), 2,86-2,94 (m, 1H), 2,27-2,35 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,67-1,86 (m, 2H), 1,50 (s a, 3H), 1,33-1,42 (m, 1H).
Intermedio: 5-bromo-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-hidroxibenzaldehído
Figure imgf000137_0001
Se añadió trifenilfosfina (363 mg, 1,382 mmol) a una solución de (3-(2,3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il) -2-metilfenil)metanol (325 mg, 1,267 mmol) y 5-dihidroxi-2,4-metilbenzaldehído (250 mg, 1,152 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 minutos. Gota a gota se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,269 ml, 1,382 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y agitó durante 3 días. Después, la mezcla de reacción se concentró y al residuo se añadió acetato de etilo. Se recogió un precipitado de color blanco como el producto final 5-bromo-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-benzonitrilo (298 mg, 0,655 mmol, 56,8 % de rendimiento). lCm S Condición AA: 3,865 min, 453,455 (M-H‘). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5: 11,45 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 6,7; 2,3 Hz, 1H), 7,22-7,31 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,3; 2,0 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,32 (s, 4H), 2,28 (s, 3H).
Intermedio: 3-((4-bromo-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)benzonitrilo
Figure imgf000137_0002
A una solución de 5-bromo-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-hidroxibenzaldehído (295 mg, 0,648 mmol) en dimetilformamida (3 ml), se añadió 3-(bromometil)benzonitrilo (140 mg, 0,713 mmol) y carbonato de cesio (317 mg, 0,972 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua y se recogió un sólido de color blanco como producto final 3-((4-bromo-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)benzonitrilo (370 mg, 0,649 mmol, 100 % de rendimiento). Condición T de LCMS: 4,56 min, 570, 572(MH+). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 510,31 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,65-7,72 (m, 2H), 7,52-7,59 (m, 1H), 7,38-7,43 (m, 1H), 7,24-7,28 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,2; 2,1 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,32 (s, 4H), 2,29 (s, 3H).
Los siguientes ejemplos se prepararon de la misma manera que el ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico a partir de 3-((4-bromo-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo y la amina apropiada. Los datos de LCMS para estos ejemplos se dan en forma de tabla.
Ejemplo 1299: N-(2-((5-bromo-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxm-6-M)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000137_0003
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 57,94 (s, 1H), 7,73-7,85 (m, 3H), 7,59-7,66 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,43 (s a, 2H), 3,11 (c, J = 5,7 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,77 (s, 3H).
Ejemplo 1300: Ácido (S)-4-((5-bromo-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-N)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure imgf000138_0001
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 57,96 (s, 1H), 7,80-7,87 (m, 2H), 7,58-7,67 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,20-7,28 (m, 1H), 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,85-3,91 (m, 1H), 3,65-3,75 (m, 2H), 2,51-2,57 (m, 2H), 2,33­ 2,40 (m, 1H), 2,14-2,29 (m, 4H).
Ejemplo 1301: Ácido (S)-2-((5-bromo-2-((3-danobencN)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-N)-2-metilbencil)oxi)bencil)(metil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000138_0002
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 58,02 (s a, 1H), 7,90 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,57-7,69 (m, 2H), 7,45 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,13-7,21 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,68-6,83 (m, 2H), 5,27-5,38 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,13-3,78 (m, 5H), 2,24 (s, 3H).
Ejemplo 1302: Ácido (S)-1-(5-bromo-2-((3-danobencN)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-N)-2-metilbencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000138_0003
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 57,96 (s, 1H), 7,82 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 7,62 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20-7,28 (m, 1H), 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,77 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,63 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 2,89 (s a, 1H), 2,29 (s a, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,65-1,85 (m, 2H), 1,48 (s a, 3H), 1,37 (s a, 1H)
Ejemplo 1303: Ácido (R)-2-((5-bromo-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000139_0001
RMN 1H (500 MHz, DIVISOR) 88,01 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,61 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20-7,27 (m, 1H), 7,12-7,20 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,12-3,65 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).
Ejemplo 1304: Ácido (S)-2-((5-bromo-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000139_0002
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,01 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,61 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20-7,27 (m, 1H), 7,17(d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,10-3,65 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).
Figure imgf000139_0003
Figure imgf000140_0004
Intermedio: 2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6-((4-formil-5-hidroxi-2-metilfenoxi)metil)benzonitrilo
Figure imgf000140_0001
Gota a gota se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,160 ml, 0,823 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) a una solución enfriada (0 °C) de 2,4-dihidroxi-5-metilbenzaldehído (125 mg, 0,823 mmol), trifenilfosfina (216 mg, 0,823 mmol) y (2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6-(hidroximetil)benzonitrilo (200 mg, 0,748 mmol) en tetrahidrofurano seco (3 ml). La mezcla de reacción resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente con agitación durante la noche. El producto se filtró de la reacción usando un embudo de filtro Buchner y se aclaró con tetrahidrofurano (aprox. 5 ml) después se secó al vacío a temperatura ambiente para producir 75 mg de un sólido blanco.
Condición T de LCMS: 1,38 minutos, M+1= 402,0.
Intermedio: 5-((5-(2-ciano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benciloxi)-2-formil-4-metilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000140_0002
Carbonato de cesio (146 mg, 0.448 mmol), 2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6-((4-formil-5-hidroxi-2-metilfenoxi)metil)benzonitrilo (120 mg, 0.299 mmol) y 5-(clorometil)nicotinonitrilo (91 mg, 0,598 mmol) se agitaron a 75 °C durante 2 horas en dimetilformamida(2 ml). La reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó con de 1:2 a 2:1 de hexano:acetato de etilo en una columna de 24 g gel de gel de sílice). Se recogieron las fracciones para proporcionar un sólido blanco como el producto deseado (110 mg, 71 %).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 510,27 (s, 1H), 9,02 (s, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,82 - 7,68 (m, 2H), 7,64 - 7,53 (m, 2H), 7,17 - 6,96 (m, 4H), 5,46 (d, J = 5,9 Hz, 4H), 4,32 (s, 4H), 3,42 (s, 7H), 2,14 (s, 3H).
Los siguientes ejemplos se prepararon de la misma manera que el ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4- ((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico a partir de 5-((5-(2-ciano-3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)benciloxi)-2-formil-4-metilfenoxi)metil)nicotinonitrilo y la amina apropiada mediante aminación reductora.
Ejemplo 1305: N-(2-(4-(2-ciano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benciloxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-5- metilbencilamino)etil)acetamida
Figure imgf000140_0003
LCMS Condición A: 1,70 minutos, M+1= 604,3. RMN 1H (DMSO-da) 59,00 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,66-7,70 (m, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,10-7,13 (m, 2H), 7,01-7,08 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 5,30 (d, 4H), 4,32 (s, 4H), 3,65 (s, 2H), 3,13 (d, 2H), 2,90 (s, 1H), 2,74 (s, 1H), 2,54 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,77 (s, 3H).
Ejemplo 1306: 5-((5-(2-ciano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-M)bencMoxi)-2-((2-hidroxietNammo)metM)-4-metilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000141_0001
Condición M de LCMS: 2,55 minutos, M+1= 563,2, M-1= 561,3. RMN 1H (DIVISOR) 58,98 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,01-7,08 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 5,31 (d, 4H), 4,32 (s, 4H), 3,91 (s, 1H), 3,72 (s, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,08-2,14 (m, 3H), 1,91 (s, 2H).
Ejemplo 1307: Ácido (S)-4-(4-(2-dano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)bencNoxi)-2-((5-danopiridm-3-il)metoxi)-5-metilbencilamino)-3-hidroxibutanoico
Figure imgf000141_0002
LCMS Condición A: 1,53 minutos, M+1= 621,2, M-1 = 619,2. RMN 1H (DMSO-da) 59,00 (d, 2H), 8,44 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,01-7,08 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 5,31 (d, 4H), 4,32 (s, 4H), 3,88-3,93 (m, 2H), 3,74-3,81 (m, 2H), 2,63 (d, 2H), 2,39 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,13 (s, 3H).
Ejemplo 1308: Ácido (S)-2-(4-(2-ciano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)bendloxi)-2-((5-danopiridm-3-il)metoxi)-5-metilbencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000141_0003
LCMS Condición A: 1,61 minutos, M+1= 621,2, M-1 = 619,2. RMN 1H (DMSO-da) 59,03 (s, 1H), 8,99-9,01 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,01-7,07 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 5,34 (d, 4H), 4,32 (s, 4H), 4,00 (s, 2H), 3,63 (s, 1H), 3,57 (s, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).
Ejemplo 1309: Ácido (S)-1-(4-(2-dano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)bendloxi)-2-((5-danopiridm-3-il)metoxi)-5-metilbencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000142_0001
LCMS Condición A: 1,69 minutos, M+1= 631,3, M-1 = 629,4. RMN 1H (DIVISOR) 59,00 (s, 2H), 8,48 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,01-7,08 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 5,28-5,35 (m, 4H), 4,32 (s, 4H), 3,96 (d, 1H), 3,77 (d, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,95 (s a, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,84 (s a, 1H), 1,68-1,77 (m, 1H), 1,52 (s a, 3H), 1,36 (s a, 1H).
Ejemplo 1310: Ácido (R)-2-(4-(2-ciano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)bencNoxi)-2-((5-cianopiridm-3-il)metboxi)-5-meti l bencilamino)-3-hidroxi propanoico
Figure imgf000142_0002
LCMS Condición A: 1,57 minutos, M+1= 607,2, M-1 = 605,3. RMN 1H (DMSO-da) 5 = 9,02 (m, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,01-7,08 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,29-5,38 (m, 3H), 4,32 (s, 3H), 4,10 (d, 1H), 4,03 (d, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 2,13 (s, 2H).
Ejemplo 1311: Ácido (R)-2-(4-(2-ciano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)bencNoxi)-2-((5-cianopiridm-3-il)metoxi)-5-metilbencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000142_0003
LCMS Condición A: 1,61 minutos, M+1= 621,3, M-1 = 619,4. RMN 1H (DMSO-da) 59,00 (d, 1H), 9,03 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,01-7,08 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 5,34 (d, 4H), 4,32 (s, 4H), 3,99 (s, 2H), 3,64 (d, 1H), 3,55 (d, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
Intermedio: 2-((2-bromo-4-formil-5-hidroxifenoxi)metil)-6-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4] dioxin-6-il)benzonitrilo
Figure imgf000142_0004
Se añadió trifenilfosfina (145 mg, 0,553 mmol) a una solución de (2-(2,3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il) -6-metilfenil)benzonitrilo (135 mg, 0,507 mmol) y 5-bromo-2,4-metilbenzaldehído (100 mg, 0,461 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 minutos. Gota a gota se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,108 ml, 0,553 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se trituró con acetonitrilo. Se recogió un sólido blanquecino como producto bruto. El producto bruto se purificó luego mediante columna de gel de sílice usando hexanos a acetato de etilo al 25 % en hexanos como eluyente, para dar un sólido blanco como producto final 2 - ((2-bromo-4-formil-5-hidroxifenoxi)metil)-6-(23,-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benzonitrilo (60 mg, 0,129 mmol, 27,9 % de rendimiento). Condición T de LCMS: 4,131 min, 466, 468(MH+). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 511,41 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 7,73-7,78 (m, 2H), 7,65-7,72 (m, 1H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07-7,11 (m, 1H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,98-7,02 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,33 (s, 4H).
Intermedio: 2-((2-bromo-5-((3-cianobencil)oxi)-4-formilfenoxi)metil)-6-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benzonitrilo
Figure imgf000143_0001
A una solución de 2-((2-bromo-4-formil-5-hidroxifenoxi)metil)-6-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benzonitrilo (60 mg, 0,129 mmol) en dimetilformamida (1,5 ml), se añadió 3-(bromometil)benzonitrilo (27,7 mg, 0,142 mmol) y carbonato de cesio (62,9 mg, 0,193 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua y un sólido de color blanco se recogió como el producto final 2-((2-bromo-5-((3-cianobencil)oxi)-4-formilfenoxi)metil)-6-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benzonitrilo (71 mg, 0,122 mmol, 95 % de rendimiento). LCMS Condición AA: 3,751 min, 581, 583(MH+). RMN 1H (400 MHz, CDCts) 510,33 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,63-7,77 (m, 4H), 7,52-7,59 (m, 1H), 7,48 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,03-7,07 (m, 1H), 6,98-7,02 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,34 (s, 4H).
Los siguientes ejemplos se prepararon de la misma manera que el ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico a partir de 2-((2-bromo-5-((3-cianobencil)oxi)-4-formilfenoxi)metil-6-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)benzonitrilo y la amina apropiada.
Ejemplo 1312: Ácido (S)-2-((5-bromo-4-((2-dano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)bendl)oxi)-2-((3-cianobencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000143_0002
LCMS Condición A: 1,67 minutos, M-1 = 668,1. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 57,99 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,73-7,83 (m, 2H), 7,64-7,72 (m, 2H), 7,60 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,97-7,12 (m, 4H), 5,40 (s, 2H), 5,26-5,35 (m, 2H), 4,31 (s, 4H), 4,01 (s, 2H), 3,71-3,77 (m, 1H), 3,59-3,67 (m, 1H), 3,17-3,22 (m, 1H).
Ejemplo 1313: Ácido (R)-1-((5-bromo-4-((2-dano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)bendl)oxi)-2-((3-danobendl)oxi)bendl)piperidm-2-carboxíMco
Figure imgf000144_0001
LCMS Condición A: 1,75 minutos, M+1 = 694,3, M-1 = 692,3. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 57,90 (s, 1H), 7,73-7,84 (m, 3H), 7,69 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58-7,64 (m, 2H), 7,56 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,98-7,07 (m, 3H), 5,37 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,31 (s, 4H), 3,72-3,79 (m, 1H), 2,82-2,90 (m, 2H), 2,03-2,13 (s a, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,61-1,76 (m, 2H), 1,48-1,55 (m, 1H), 1,37-1,47 (m, 2H), 1,19-1,33 (m, 1H).
Ejemplo 1314: Ácido (S)-4-((5-bromo-4-((2-ciano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)bencM)oxi)-2-((3-cianobencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure imgf000144_0002
LCMS Condición A: 1,65 minutos, M-1 = 682,2. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 57,93 (s, 1H), 7,72-7,86 (m, 3H), 7,69 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51- 7,58 (m, 2H), 7,08-7,12 (m, 1H), 6,97-7,07 (m, 3H), 5,38 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,31 (s, 4H), 3,81-3,93 (m, 1H), 3,64-3,77 (m, 2H), 2,50-2,57 (m, 2H), 2,29-2,38 (m, 1H), 2,16-2,24 (m, 1H).
Ejemplo 1315: N-(2-((5-bromo-4-((2-ciano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)bencM)oxi)-2-((3-cianobencil)oxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000144_0003
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 57,91 (s, 1H), 7,78-7,84 (m, 3H), 7,73-7,78 (m, 1H), 7,69 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,08-7,11 (m, 1H), 6,99-7,08 (m, 3H), 5,37 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,31 (s, 4H), 3,65 (s, 2H), 3,07-3,13 (m, 2H), 2,52 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,77 (s, 3H).
Intermedio: 5-((4-bromo-5-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000145_0001
A una solución de 5-bromo-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-hidroxibenzaldehído (106 mg, 0,233 mmol) en DMF (3 ml), se añadieron 5-(dorometil)nicotinonitrilo (39,1 mg, 0,256 mmol) y carbonato de cesio (152 mg, 0,466 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 3 h. LC/MS mostró la finalización de la reacción. Se añadió agua y se recogió un sólido de color beige como producto final 5-((4-bromo-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (110 mg, 0,193 mmol, 83 % de rendimiento). Procedimiento T de LC/MS: 4,36 min, 571, 573(MH+). RMN 1H (400 MHz, CDCy 5: 10,27 (s, 1H), 8,92 (s, 2H), 8,10 (s, 2H), 7,44 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 7,22-7,34 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,2; 2,1 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,33 (s, 4H), 2,32 (s, 3H).
Los siguientes ejemplos se prepararon de la misma manera que el ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico a partir de 5-((4-bromo-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo y la amina apropiada.
Ejemplo 1316: Ácido (S)-4-(5-bromo-2-((5-danopiridm-3-N)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)bencilamino)-3-hidroxibutanoico
Figure imgf000145_0002
RMN 1H (DMSO-da) 5 = 8,98-9,05 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,75-6,78 (m, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 3,82-3,94 (m, 1H), 3,66-3,76 (m, 2H), 2,55 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,33-2,41 (m, 1H), 2,18-2,28 (m, 4H).
Ejemplo 1317: N-(2-(5-bromo-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)bencilamino)etil)acetamida
Figure imgf000145_0003
RMN 1H (DMSO-da) 59,02 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,76-7,83 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 3,50-3,75 (m, 2H), 3,08-3,15 (m, 2H), 2,50-2,55 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,78 (s, 3H).
Ejemplo 1318: Ácido (S)-2-(5-bromo-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)bencilamino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000146_0001
RMN 1H (DMSO-da) 8 9,04 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,30-5,41 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 3,30-3,65 (m, 4H), 3,01 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H).
Ejemplo 1319: Ácido (S)-1-(5-bromo-2-((5-cianopiridm-3-M)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-M)-2-metilbenciloxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000146_0002
RMN 1H (DMSO-d6) 8 = 8,99-9,03 (m, 2H), 8,47 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,49 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,22-7,29 (m, 1H), 7,16-7,21 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,29 (s, 5H), 3,50- 3,85 (m, 3H), 2,86-2,91 (m, 1H), 2,18-2,28 (m, 4H), 1,65-1,83 (m, 2H), 1,43-1,55 (m, 3H), 1,30-1,39 (m, 1H).
Ejemplo 1320: Ácido (R)-2-(5-bromo-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)bencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000146_0003
RMN 1H (DMSO-d6) 89,03 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,47 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,21-7,28 (m, 1H), 7,15-7,20 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,72-6,78 (m, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 3,30- 3,64 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
Ejemplo 1321: Ácido (S)-2-(5-bromo-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)bencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000147_0001
RMN 1H (DMSO-da) 59,03 (s, 1H), 9,01 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,47 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,22­ 7,27 (m, 1H), 7,16-7,20 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,1; 1,8 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,29 (s, 5H), 3,24-3,61 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
Ejemplo 1322: 5-((4-bromo-5-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-2-((2-hidroxietilamino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000147_0002
RMN 1H (DMSO-d6) 59,03 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,22­ 7,28 (m, 1H), 7,18 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,3; 2,0 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 3,72 (s, 2H), 3,48 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H).
Ejemplo 1323: Ácido (R)-1-(5-bromo-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000147_0003
RMN 1H (DMSO-da) 5 = 8,99-9,03 (m, 2H), 8,47 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,22-7,29 (m, 1H), 7,19 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,79 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,1; 1,8 Hz, 1H), 5,31-5,40 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 3,83 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,13-3,17 (m, 1H), 2,90-2,95 (m, 1H), 2,29-2,36 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,67-1,87 (m, 2H), 1,50 (s a, 3H), 1,32-1,42 (m, 1H).
Figure imgf000147_0004
Figure imgf000148_0003
Intermedio: 5-((2-formil-5-((2-metilbifenil-3-il)metoxi)fenoxi)metil-4-metilnicotinonitrilo
Figure imgf000148_0001
A una mezcla en dimetilformamida (4 ml) de carbonato de cesio (101 mg, 0,311 mmol) se añadió 2-hidroxi-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)benzaldehído (66 mg, 0,207 mmol), seguido de 5-(clorometil)-4-metilnicotinonitrilo (51,8 mg, 0,311 mmol). Se calentó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico diluido (0,1 N) y se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo se purificó usando 3:1 de hexanos:acetato de etilo en una columna de gel de sílice de 12 g. Se recogieron las fracciones para proporcionar el compuesto del título como una película blanca, 73 mg (80 % de rendimiento). RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 10,29 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,42-7,50 (m, 3H), 7,37-7,42 (m, 1H), 7,30-7,36 (m, 4H), 7,29 (s, 5H), 6,80 (m, 1H), 6,69 (d, 1H), 5,21 (d, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,61 (s a, 9H). LCMS: 1,49 minutos, M+1= 149,2, EM = 148.1 (% B inicial = 0, % final de B = 98, Tiempo de gradiente = 1,5 min, Caudal = 0,8 ml/min, Longitud de onda = 220).
Intermedio: 5-(clorometil)-4-metilnicotinonitrilo
Figure imgf000148_0002
Una mezcla de (5-bromo-4-metilpiridin-3-il)metanol (100 mg, 0,495 mmol) y cianuro de cobre (I) (111 mg, 1,237 mmol) en piridina (2 ml) se calentó durante 20 horas en un tubo cerrado herméticamente a 160 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se suspendió en 1 ml de amoniaco acuoso concentrado y 3 ml de solución de cloruro de amonio saturado se agitaron durante 2 horas. Después, la mezcla se extrajo con una solución de diclorometano:alcohol isopropílico (85:15), se secó sobre sulfato sódico y después se concentró a presión reducida y se usó en la siguiente etapa.
A una solución en dicloro metano (3 ml) de 5-(hidroximetil)-4-metilnicotinonitrilo (100 mg, 0,675 mmol) se añadió cloruro de tionilo (0,099 ml, 1,350 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La TLC mostró que la reacción se había completado. El disolvente se retiró y el producto bruto se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico y salmuera. Se concentró y se obtuvo un aceite marrón claro (80 mg, 70 % de rendimiento).
Ejemplo 1324: Ácido (R)-2-(2-((5-dano-4-metNpiridm-3-M)metoxi)-4-((2-metNbifenM-3-M)metoxi)bendlammo)-3-hidroxi propanoico
Figure imgf000149_0001
Una solución en dimetilformamida (2 ml) de 5-(2-formil-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-4-metilnicotinonitrilo (20 mg, 0,045 mmol) y ácido (R)-2-amino-3-hidroxipropanoico (14,06 mg, 0,134 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron cianoborohidruro de sodio (8,41 mg, 0,134 mmol) y 3 gotas de ácido acético (2,55 |jl, 0,045 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 35-75 % de B durante 15 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación. El rendimiento del producto fue de 12,8 mg y su pureza estimada mediante análisis LCMS fue del 96 %. RMN 1H (DMSO-d6) 58,92 (d, 2H), 7,47 (m, 3H), 7,27­ 7,41 (m, 5H), 7,21 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,26-5,34 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 3,96-4,07 (m, 2H), 3,68 (d, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,17-2,22 (m, 3H). LCMS Condición A: 1,91 minutos, M+1= 538,3, M-1 = 536,3, EM = 537,2.
Intermedio: 3-((5-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-2-formilfenoxi)metil)benzamida
Figure imgf000149_0002
Una mezcla en dimetilformamida (6 ml) de carbonato de cesio (260 mg, 0,797 mmol), El 4-((3- (2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il) -2-metilbencil)oxi)-2-hidroxibenzaldehído (200 mg, 0,531 mmol) y 3-(clorometilo)benzamida (111 mg, 0,638 mmol) se calentaron a 75 °C durante 4 horas. La LC/MS indicó una conversión del ~60 %. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico diluido (0,1 N) y se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo se purificó usando 3:1 de hexanos:acetato de etilo en una columna de gel de sílice de 12 g. Se recogieron las fracciones para proporcionar un sólido de color amarillo claro, 120 mg (42 % de rendimiento, 95 % de pureza). LCMS Condición A: 1,33 minutos, M+1 = 510,3, EM = 509,2.
Ejemplo 1325: Ácido (R)-2-((2-((3-carbamoMbendl)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000150_0001
Una solución en dimetilformamida (2 ml) de 3-((5-((3-(2,3-dihidrobenzo]b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)benzamida (20 mg, 0,039 mmol) y D-serina (12,37 mg, 0,118 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron cianoborohidruro de sodio (7,40 mg, 0,118 mmol) y 3 gotas de ácido acético (2,247 |jl, 0,039 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 25-65 % de B durante 15 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación. El rendimiento del producto fue de 7,2 mg y su pureza estimada mediante análisis LCMS fue del 99 %. RMN 1H (DMSO-d6) 88,90 (s a, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,22-7,28 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 4,22 (d, 1H), 4,03 (d, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,91 (s, 1H). LCMS Condición A: 1,65 minutos, M+1= 599,3, M-1= 597,4, EM = 598,2.
Ejemplo 1326: Ácido (R)-2-((2-((3-carbamoMbencN)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b|[1,4]dioxm-6-N)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000150_0002
Una solución en dimetilformamida (2 ml) de 3-((5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)benzamida (20 mg, 0,039 mmol) y ácido (R)-2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico (14,03 mg, 0,118 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron cianoborohidruro de sodio (7,40 mg, 0,118 mmol) y 3 gotas de ácido acético (2,247 jl, 0,039 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una semana. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 25-65 % de B durante 15 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación. El rendimiento del producto fue de 4,4 mg y su pureza estimada mediante análisis LCMS fue del 98 %. RMN 1H (DMSO-d6) 88,84 (s a, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,19-7,27 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,73-6,81 (m, 2H), 6,71 (d, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 3,99-4,11 (m, 2H), 3,64-3,69 (m, 1H), 3,56 (d, 1H), 3,18 (s, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,26 (s, 3H). LCMS Condición A: 1,67 minutos, M+1= 613,3, M-1= 611,2, EM = 612,2.
Intermedio: 5-((2-formil-5-((2-metilbifenil-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000151_0001
A una mezcla en dimetilformamida (6 ml) de carbonato de cesio (230 mg, 0,707 mmol) se añadió 2-hidroxi-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)benzaldehído (150 mg, 0,471 mmol) y 5-(dorometil)nicotinonitrilo (86 mg, 0,565 mmol). La reacción se calentó a 75 °C durante una noche. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico diluido (0,1 N) y se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo se purificó usando 1:1 de hexanos:acetato de etilo en una columna de gel de sílice de 24 g). Se recogieron las fracciones para proporcionar un sólido de color amarillo claro, 100 mg (49 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-da) 810,28 (s, 1H), 8,97-9,07 (m, 2H), 8,54 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,37-7,42 (m, 1H), 7,28-7,35 (m, 3H), 7,23 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 2,21 (s, 3H). LCMS Condición A: 2,24 minutos, M+1= 435,5, EM = 434,4.
Ejemplo 1327: Ácido (R)-2-((2-(5-cianopiridm-3-N)metoxi)-4-((2-metN-[1,1'-bifeml]-3-N)metoxi)bencN)ammo)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000151_0002
Una solución en dimetilformamida (2 ml) de 5-(2-formil-5-((2-metilbifenil-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (15 mg, 0,035 mmol) y ácido (R)-2-amino-3-hidroxipropanoico (10,88 mg, 0,104 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron cianoborohidruro de sodio (6,51 mg, 0,104 mmol) y 3 gotas de ácido acético (1,976 pl, 0,035 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 25-65 % de B durante 15 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación. El rendimiento del producto fue de 5,1 mg y su pureza estimada mediante análisis LCMS fue del 99 %. RMN 1H (DMSO-d6) 8: 9,01 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,43-7,49 (m, 3H), 7,26-7,41 (m, 5H), 7,21 (d, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,74 (d, 1H), 5,23-5,35 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,09 (d, 1H), 4,01 (d, 1H), 3,70 (d, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,91 (s, 1H). LCMS Condición A: 1,79 minutos, M+1 = 524,3, M-1= 522,3, EM = 523,2.
Los siguientes ejemplos se prepararon de la misma manera que el ácido (R)-2-((2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico a partir de 5-((2-formil-5-((2-metilbifenil-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinitrilo y la amina apropiada.
Ejemplo 1328: Ácido (S)-4-((2-(5-cianopiridm-3-M)metoxi)-4-((2-metN-[1,1'-bifenM]-3-M)metoxi)bencM)ammo)-3-hidroxibutanoico
Figure imgf000152_0001
RMN 1H (DMSO-da) 5 = 8,98-9,02 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 7,44-7,50 (m, 3H), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,26-7,35 (m, 4H), 7,21 (d, 1H), 6,81-6,84 (m, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 3,85-3,94 (m, 2H), 3,71-3,85 (m, 1H), 2,60 (d, 2H), 2,36 (m, 1H), 2,17- 2,27 (m, 4H), 1,90 (s, 2H). LCMS Condición A: 1,73 minutos, M+1= 538,3, M-1= 536,3, EM = 537,2.
Ejemplo 1329: Ácido (S)-1-(2-((5-danopiridm-3-N)metoxi)-4-((2-metN-[1,1'-bifeml]-3-N)metoxi)bencN)piperidm-2-carboxílico
Figure imgf000152_0002
RMN 1H (DMSO-d6) 59,01 (s a, 2H), 8,48 (s, 1H), 7,44-7,49 (m, 3H), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,26-7,35 (m, 4H), 7,21 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 5,25-5,32 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 3,93 (d, 1H), 3,74 (d, 1H), 2,95 (s a, 1H), 2,38 (s a, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,81 (s a, 1H), 1,76 (d, 1H), 1,51 (s a, 3H), 1,36 (s a, 1H). LCMS Condición A: 1,74 minutos, M+1 = 548,5, M-1= 546,5, EM = 547,3.
Intermedio: 5-((5-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-2-formilfenoxi)metil)-2-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000152_0003
A una mezcla de dimetilformamida (1 ml) de carbonato de potasio (26,4 mg, 0,191 mmol) y se añadió 4-((3- (2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenzol)oxi)-2-hidroxibenzaldehído (24 mg, 0,064 mmol) se añadió 5-(bromometil)-2-fluorobenzonitrilo (20,47 mg, 0,096 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se neutralizó con ácido clorhídrico diluido (0,1 N) y se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo se purificó con 2:1 de hexano:acetato de etilo; columna de 12 g de gel de sílice). Se recogieron las fracciones para proporcionar el compuesto del título como una película blanca, 15 mg (46 % de rendimiento). LCMS Condición A: 1,52 minutos, M+1= 510,3, EM = 509,2.
Ejemplo 1330: Ácido (S)-4-((2-((3-ciano-4-fluorobencN)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure imgf000153_0001
Una solución en dimetilformamida (2 ml) de 5-((5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)-2-fluorobenzonitrilo (15 mg, 0,029 mmol) y ácido (S)-4-amino-3-hidroxibutanoico (10,52 mg, 0,088 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron cianoborohidruro de sodio (5,55 mg, 0,088 mmol) y 3 gotas de ácido acético (1,685 pl, 0,029 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 20-60 % de B durante 30 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación. El material se purificó adicionalmente mediante LC/MS preparativa con las condiciones siguientes: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Gradiente: 45-85 % de B durante 20 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación.
El rendimiento del producto fue de 1,7 mg y su pureza estimada por análisis LCMS fue del 100 %., RMN 1H (DMSO-da) 88,05 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,21-7,29 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,73-6,80 (m, 3H), 6,68 (d, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 3,86-3,93 (m, 1H), 3,70-3,82 (m, 3H), 2,59 (d, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,22-2,28 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,90 (s, 1H). Condición M de LCMS: 2,8 minutos, M+1= 613,3, M-1= 611,3, EM = 612,2.
Intermedio: 2-fluoro-5-((2-formil-5-((2-metilbifenil-3-il)metoxi)fenoxi)metil)benzonitrilo
Figure imgf000153_0002
A una mezcla en dimetilformamida (4 ml) de carbonato potásico (130 mg, 0,942 mmol) y 2-hidroxi-4-((2-metil-[1, 1 '-bifenil]-3-il)metoxi)benzaldehído (100 mg, 0,314 mmol) se añadió 5-(bromometil)-2-fluorobenzonitrilo (101 mg, 0,471 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se neutralizó con ácido clorhídrico diluido (0,1 N) y se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo se purificó con 2: hexano:acetato de etilo en una columna de 24 g de gel de sílice). Se recogieron las fracciones para proporcionar el compuesto del título como una película blanca, 150 mg (100 % de rendimiento). LCMS Condición A: 1,57 minutos, M+1= 452,3, EM = 451,2.
Ejemplo 1331: Ácido (S)-4-((2-((3-ciano-4-fluorobencM)oxi)-4-((2-metN-[1,1'-bifeml]-3-N)metoxi)bencN)ammo)-3-hidroxibutanoico
Figure imgf000154_0001
Una solución en dimetilformamida (2 ml) de 2-fluoro-5-((2-formil-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)benzonitrilo (15 mg, 0,033 mmol) y ácido (S)-4-amino-3-hidroxibutanoico (11,87 mg, 0,100 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron cianoborohidruro de sodio (6,26 mg, 0,100 mmol) y 3 gotas de ácido acético (1,902 pl, 0,033 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 45-95 % de B durante 25 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación. El rendimiento del producto fue de 6,9 mg y su pureza estimada mediante análisis LCMS fue del 99 %. RMN 1H (DMSO-d6) 88,06 (d, 1H), 7,91-7,96 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,43-7,49 (m, 3H), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,26-7,34 (m, 4H), 7,20 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,78-3,86 (m, 2H), 2,66 (d, 2H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,91 (s, 1H). LCMS Condición A: 1,85 minutos, M+1= 555,3, M-1= 553,3, EM = 554,2.
Los siguientes ejemplos se prepararon de la misma manera que el ácido (S)-4-((2-((3-ciano-4-fluorobencil)oxi-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico a partir de 2-fluoro-5-((2-formil-5-((2-metilbifenil-3-il)metoxi)fenoxi)metil)benzonitrilo y la amina apropiada. Los datos de LCMS para estos ejemplos se dan en forma de tabla.
Ejemplo 1114: N-(2-((2-((3-ciano-4-fluorobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1 bifenil]-3-il)metoxi)bencil)ammo)etil)acetamida
Figure imgf000154_0002
RMN 1H (DMSO-d6) 88,03 (d, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,79 (s a, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,43-7,49 (m, 3H), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,18-7,30 (m, 3H), 6,76 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,53­ 2,57 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,77 (s, 3H).
Ejemplo 1332: Ácido (R)-2-((2-((3-ciano-4-fluorobencM)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifeml]-3-il)metoxi)bencil)ammo)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000155_0001
RMN 1H (DMSO-da) 58,14 (d, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,43-7,49 (m, 3H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,26-7,34 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,71-6,75 (m, 1H), 5,18-5,26 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,12 (d, 1H), 4,05 (d, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,18 (d, 1H), 2,19 (s, 3H).
Ejemplo 1333: Ácido (R)-2-((2-((3-ciano-4-fluorobencM)oxi)-4-((2-metN-[1,1'-bifeml]-3-N)metoxi)bencN)ammo)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000155_0002
RMN 1H (DMSO-d6) 58,12 (d, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,43-7,49 (m, 3H), 7,37-7,41 (m, 2H), 7,26-7,33 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 6,82-6,85 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,65 (d, 1H), 3,56 (d, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,23-1,28 (m, 3H).
Ejemplo 1334: Ácido (S)-1-(2-((3-ciano-4-fluorobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000155_0003
RMN 1H (DMSO-d6) 5 = 8,03-8,13 (m, 1H), 7,91-7,95 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,26-7,36 (m, 4H), 7,21 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,72 (m, 1H), 5,17-5,23 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 3,95 (d, 1H), 3,79 (d, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,98 (d, 1H), 2,39- 2,46 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,83 (s a, 1H), 1,69-1,79 (m, 1H), 1,52 (s a, 3H), 1,38 (s a, 1H).
Intermedio: Se disolvieron 5-((4-cloro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinato
Figure imgf000156_0001
Una mezcla de 5-doro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-hidroxibenzaldehído (200 mg, 0.487 mmol), 5-(bromometil)nicotinato de etilo (154 mg, 0,633 mmol), carbonato de cesio (238 mg, 0,730 mmol) en DMF (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con HCl diluido (0,1 N) y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4. El residuo se purificó mediante Biotage (2:1 Hexano/EtOAc; 24 g de columna de silicio). Las fracciones deseadas se recogieron para proporcionar 223 mg (80 %) del compuesto diana en forma de un sólido de color amarillo claro, RMN 1H (400 Mhz, CLOROFORMO-d) 810,33 (s, 1H), 9,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,42 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,47 - 7,40 (m, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,47 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 4,33 (s, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,45 (t, J = 1,2 Hz, 3H).
Ejemplo 2000: Ácido (S)-2-((5-cloro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-il)-2-metMbencM)oxi)-2-((5-(etoxicarbonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000156_0002
Una mezcla de 5-((4-cloro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinato de etilo (30 mg, 0,052 mmol), ácido (S)-2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico (18,68 mg, 0,157 mmol) y triacetoxihidroborato de sodio (34,3 mg, 0,162 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el disolvente se retiró. El 60 % del residuo resultante se usó directamente para la siguiente reacción sin purificación adicional. El 40 % del compuesto en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 30-70 % de B durante 20 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación. El rendimiento del producto fue 8,4 mg (59 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,06 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 1H), 7,20 - 7,13 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,80 - 6,72 (m, 2H), 5,39 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,36 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,95 (s, 2H), 3,61 (d, J = 11,4Hz, 1H), 3,4-3,52 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,23 (s, 3H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Condiciones de inyección 1: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: de acetonitrilo:agua 5:95 con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: de acetonitrilo:agua 95:5 con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 1 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Condiciones de inyección 2: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 0,5 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
LCMS (condiciones de la inyección 1) Tr=1,78 min, ESI m/z 677 (M+1), 675 (M-1). LCMS (condiciones de la inyección 2) Tr=2,89 min, ESI m/z 677 (M+1), 675 (M-1).
Ejemplo 2001: Ácido (S)-5-((2-(((2-carboxi-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-4-doro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)fenoxi)metil)nicotínico
Figure imgf000157_0001
Se añadió hidróxido de litio (10,46 mg, 0,437 mmol) a una solución de ácido (S) -2 - ((5-cloro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6)-il)-2-metilbencil) oxi)-2-((5-(etoxicarbonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (Ejemplo 2000) (21,13 mg, 0,0312 mmol) en THF (1 ml) y EtOH (1 ml), y la mezcla se calentó a 100 °C durante 15 minutos. El disolvente se eliminó y el material bruto se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 20-60 % de B durante 15 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación. El compuesto diana fue 4,5 mg (22 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 88,95 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,49 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,30 - 7,23 (m, 1H), 7,22 - 7,16 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,81-6,72 (m, 2H), 5,31 (d, J = 12,5 Hz, 4H), 4,28 (s, 4H), 3,99 (s, 2H), 3,65 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,56(d, J=11,0, 1H) 2,26 (s, 3H), 1,27 (s, 3H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Condiciones de inyección 1: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: de acetonitrilo:agua 5:95 con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: de acetonitrilo:agua 95:5 con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 1 ml/min; Detección: UV a 220 nm. Condiciones de inyección 2: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 0,5 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
LCMS (condiciones de la inyección 1) Tr=1,390 min, ESI m/z 649 (M+1), 647 (M-1).
LCMS (condiciones de la inyección 2 ) Tr=2,520 min, ESI m/z 649 (m+1), 647 (m -1).
Intermedio: 5-((ferc-butoxicarbonil)amino)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)pentanoato de (S)-metilo
Figure imgf000157_0002
Una mezcla de 5-((4-cloro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (37,9 mg, 0,072 mmol) (bruto), H-Orn(boc)-OMe HCl (20,36 mg, 0,072 mmol) y triacetoxihidroborato de sodio (47,3 mg, 0,223 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. Se añadieron H-Orn(Boc)-OMe HCl adicionales (20,36 mg, 0,072 mmol) y triacetoxiborahidruro de sodio (47,3 mg, 0,223 mmol). La mezcla se agitó a ta (temperatura ambiente) durante dos días. El disolvente se retiró y el residuo resultante se repartió entre diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo una vez con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera y después se secaron sobre sulfato sódico. El agente de secado se retiró por filtración y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 2002: Ácido (S)-5-((2-(((4-ammo-1-carboxibutN)ammo)metN)-4-doro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)fenoxi)metil)nicotínico
Figure imgf000157_0003
Se añadió hidróxido de litio (24,14 mg, 1,008 mmol) a una solución de 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2- ((5-cloro-2 ((5-cianopiridin-3-ilo))metoxi)-4-((3- (2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi) bencil)amino)pentanoato de (S) -metilo (54,5 mg, 0,072 mmol) (crudo) en THF (2 ml) y EtOH (2 ml). La mezcla se calentó en un tubo de microondas a 100 °C durante 30 minutos. Se añadió hidróxido de litio adicional (24,14 mg, 1,008 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en microondas a 100 °C durante 2 horas. El disolvente se retiró. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (5 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (1 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El disolvente se retiró. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 20­ 60 % de B durante 25 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación. El rendimiento del producto fue 1,3 mg (2,6 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 88,92 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,49 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,27 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,82 -6,74 (m, 2H), 5,35 - 5,23 (m, 4H), 4,29 (s, 4H), 3,91 (s, 1H), 3,81 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,75 - 3,69 (m, 1H), 2,75 (s a, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,68 (s a, 4H). Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Condiciones de inyección 1: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: de acetonitrilo:agua 5:95 con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: de acetonitrilo:agua 95:5 con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 1,0 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Condiciones de inyección 2: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 0,5 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
LCMS (condiciones de la inyección 1) Tr=1,464 min, ESI m/z 662 (M+1), 660 (M-1).
LCMS (condiciones de la inyección 2 ) Tr=2,976 min, ESI m/z 662 (m 1), 660 (m -1).
Ejemplo 2003: Ácido (S)-5-amino-2-((5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b]
[1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)pentanoico
Figure imgf000158_0001
Se añadió hidróxido de litio (24,14 mg, 1,008 mmol) a una solución de 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2- ((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-ilo))metoxi)-4-((3- (2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi) bencil)amino)pentanoato de (S) -metilo (54,5 mg, 0,072 mmol) (crudo) en THF (1 ml) y EtOH (1 ml). La mezcla se calentó en un tubo de microondas a 100 °C durante 30 minutos. El disolvente se retiró. El residuo resultante se disolvió en CH2Cl2 (5 ml) y la mezcla se trató con ácido trifluoroacético (1 ml) y se agitó a ta durante 4 horas. El disolvente se retiró. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 20-60 % de B durante 40 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación. El material se purificó adicionalmente mediante LC/MS preparativa con las condiciones siguientes: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm;
Fase móvil A: 5:95 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Gradiente: 40-80 % de B durante 30 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación. El rendimiento del producto fue 3,6 mg (7,5 %) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,00 (d, J= 5,9 Hz, 2H), 8,47 (s, 1H), 7,44 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,27 - 7,22 (m, 1H), 7,19-7,15 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,80 - 6,73 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,66 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,61 (s a, 1H), 2,83 (s a, 1H), 2,71 (s a, 1H), 2,69 - 2,62 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,69 (s a, 1H), 1,57 (s a, 3H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final.
Condiciones de inyección 1: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: de acetonitrilo:agua 5:95 con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: de acetonitrilo:agua 95:5 con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 1 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Condiciones de inyección 2: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 0,5 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
LCMS (condiciones de la inyección 1) Tr=1,61 min, ESI m/z 641 (M-1).
LCMS (condiciones de la inyección 2 ) Tr=2,67 min, ESI m/z 643 (m 1).
Intermedio: 6-((ferc-butoxicarbonil)amino)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)hexanoato de (S)-ferc-butilo
Figure imgf000159_0001
Se obtuvo 6-((ferc-butoxicarbonil)amino)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)hexanoato de (S)-ferc-butilo (58 mg, 0,072 mmol, bruto) a partir de 5-((4-cloro-5)-((3-(2,3-dihidrobenzo[b [1,4] dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (7) y H-Lys (Boc) -OTBu HCl usando el procedimiento descrito anteriormente para 5 -((terc-butoxicarbonil) amino) -2 - ((5-cloro-2 - ((5-cianopiridin-3-il) metoxi) -4- ((3- (2,3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il) -2-metilbencil) oxi) bencil) amino) pentanoato de (S) -metilo.
Ejemplo 2004: Ácido (S)-6-ammo-2-((5-doro-2-((5-cianopmdm-3-N)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b]
[1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)hexanoico
Figure imgf000159_0002
El ácido (S)-6-amino-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)hexanoico (1,5 mg, 3 %) se obtuvo a partir de 6-((ferc-butoxicarbonil)amino)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)hexanoato de (S)-ferc-butilo usando el procedimiento descrito anteriormente para el ácido (S)-5-amino-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)pentanoico (Ejemplo 2003). El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 15-55 % de B durante 40 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 89,00 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 8,48 (s a, 1H), 7,47 - 7,37 (m, 2H), 7,27 - 7,20 (m, 1H), 7,17 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,81 - 6,72 (m, 2H), 5,32 (s a, 2H), 5,23 (s a, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,72 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,90 - 2,83 (m, 1H), 2,70 (s a, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,51 (d, J = 5,1 Hz, 4H), 1,43 - 1,25 (m, 2H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final.
Condiciones de inyección 1: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: de acetonitrilo:agua 5:95 con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: de acetonitrilo:agua 95:5 con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 1 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Condiciones de inyección 2: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 0,5 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
LCMS (condiciones de la inyección 1) Tr=1,57 min, ESI m/z 657 (M+1), 655 (M-1).
LCMS (condiciones de la inyección 2 ) Tr=2,65 min, ESI m/z 657 (m 1).
Intermedios: 4-((ferc-butoxicarbonil)amino)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3 dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)butanoato de (S)-metilo
Figure imgf000160_0001
Se obtuvo 4-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)hexanoato de (S)-metilo (53,5 mg, 0,072 mmol, bruto) a partir de 5-((4-cloro-5)-((3-(2,3-dihidrobenzo[b [1,4] dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo y H-Dab(Boc)-OMe HCl usando el procedimiento descrito anteriormente para 5 - ((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((5-cloro-2 - ((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4- ((3- (2,3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il) -2-metilbencil)oxi)bencil)amino) pentanoato de (S)-metilo.
Ejemplo 2005: Ácido (S)-4-amino-2-((5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b]
[1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)butanoico
Figure imgf000160_0002
El ácido (S)-4-amino-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)butanoico (1,5 mg, 3,2 %) a partir de 4-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)hexanoato de (S)-metilo usando el procedimiento descrito anteriormente para el ácido (S)-5-amino-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)pentanoico (Ejemplo 2003). El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 40-80 % de B durante 15 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación. El material se purificó adicionalmente mediante LC/MS preparativa con las condiciones siguientes: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Gradiente: 40-80 % de B durante 30 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación. RMN 1H (400 MHz, METANOL 89,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,51 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 7,2; 1,3 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,25 - 7,16 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,78 - 6,72 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 3,98 - 3,91 (m, 1H), 3,89 - 3,82 (m, 1H), 3,45 (dd, J = 9,5; 8,3 Hz, 1H), 3,39 - 3,35 (m, 1H), 3,31 - 3,25 (m, 1H), 2,47 - 2,37 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,95 - 1,85 (m, 1H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Condiciones de inyección 1: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: de acetonitrilo:agua 5:95 con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: de acetonitrilo:agua 95:5 con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 1,0 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Condiciones de inyección 2: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 0,5 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
LCMS (condiciones de la inyección 1) Tr=1,925 min, ESI m/z 629 (M+1), 627 (M-1).
LCMS (condiciones de la inyección 2 ) Tr=3,110 min, ESI m/z 628 (m 1).
Ejemplo 2006: Ácido (S)-2-((5-doro-2-((5-danopindm-3-N)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-6-(dimetilamino)hexanoico
Figure imgf000161_0001
La mezcla de 5-((4-doro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (37,9 mg, 0,072 mmol) (bruto), ácido (S)-2-amino-6-(dimetilamino)hexanoico, TFA (87 mg, 0,216 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (47,3 mg, 0,223 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió otra cantidad de triacetoxiborohidruro de sodio (47,3 mg, 0,223 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos días. La mezcla se purificó mediante LC/MS preparativa con las condiciones siguientes: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 20­ 60 % de B durante 15 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación. El rendimiento del producto fue 18,1 mg (35 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 89,02 (s, 2H), 8,51 (s, 1H), 7,50 - 7,40 (m, 2H), 7,28 - 7,21 (m, 1H), 7,18 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,81 - 6,72 (m, 2H), 5,41 -5,30 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,92 - 3,77 (m, 2H), 3,05 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,17 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,12 (s, 6H), 1,58 (s a, 2h ), 1,32 (s a, 4H). Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Condiciones de inyección 1: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: de acetonitrilo:agua 5:95 con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: de acetonitrilo:agua 95:5 con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 1 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Condiciones de inyección 2: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 0,5 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
LCMS (condiciones de la inyección 1) Tr=1,68 min, ESI m/z 685 (M+1), 683 (M-1).
LCMS (condiciones de la inyección 2 ) Tr=2,95 min, ESI m/z 685 (m 1), 683 (m -1).
Ejemplo 2007: Ácido (2S,5S)-1-(5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)-5-hidroxipiperidin-2-carboxílico
Figure imgf000161_0002
Una mezcla de 5-((4-cloro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (37,9 mg, 0,072 mmol) y ácido (2S,5S)-5-hidroxipiperidin-2-carboxílico, TFA (18,66 mg, 0,072 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación se añadieron cianoborohidruro de sodio (13,57 mg, 0,216 mmol) y ácido acético (4,12 pl, 0,072 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 días. La mezcla se purificó mediante LC/MS preparativa con las condiciones siguientes: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 35­ 75 % de B durante 15 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación. El material se purificó adicionalmente mediante LC/MS preparativa con las condiciones siguientes: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Gradiente: 30-70 % de B durante 30 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación. El rendimiento del producto fue 0,8 mg (2 %). RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d4) 88,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,91 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,48 (t, J= 2,0 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 7,2; 1,8 Hz, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,78 - 6,73 (m, 2H), 5,40 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,67 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,30 (s, 4H), 4,18 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,04 (s a, 1H), 3,52 (dd, J = 10,8; 3,9 Hz, 1H), 3,19 - 3,10 (m, 1H), 3,07 - 3,00 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,27 - 2,17 (m, 1H), 2,13 - 2,04 (m, 1H), 1,85 - 1,72 (m, 2H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final.
Condiciones de inyección 1: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: de acetonitrilo:agua 5:95 con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: de acetonitrilo:agua 95:5 con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 1 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Condiciones de inyección 2: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 0,5 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
LCMS (condiciones de la inyección 1) Tr=1,62 min, ESI m/z 656 (M+1), 654 (M-1).
LCMS (condiciones de la inyección 2 ) Tr=2,77 min, ESI m/z 656 (m 1), 654 (m -1).
Ejemplo 2008: Ácido (2S,4R)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)-4-hidroxipiperidm-2-carboxílico
Figure imgf000162_0001
Se obtuvo ácido (2S,4R)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)-4-hidroxipiperidin-2-carboxílico, 6,5 g, (14 %) a partir de ácido 5-((4-cloro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo y (2S,4R)-4-hidroxipiperidin-2-carboxílico, TFA usando el procedimiento descrito anteriormente para ácido (2S,5S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)-5-hidroxipiperidin-2-carboxílico (Ejemplo 2007). El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 25-65 % de B durante 20 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación, RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,03 - 8,98 (m, 2H), 8,47 (s, 1H), 7,49 - 7,44 (m, 2H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 7,21 - 7,17 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,81 - 6,74 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 3,73 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,54 - 3,50 (m, 1H), 3,48 (s a, 1H), 3,03 (dd, J = 11,0; 2,9 Hz, 1H), 2,81 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,15 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,00 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 1,68 (d, J= 12,1 Hz, 1H), 1,51 (c, J = 11,2 Hz, 1H), 1,40-1,31 (m, 1H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final.
Condiciones de inyección 1: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: de acetonitrilo:agua 5:95 con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: de acetonitrilo:agua 95:5 con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 1 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Condiciones de inyección 2: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 0,5 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
LCMS (condiciones de la inyección 1) Tr=1,56 min, ESI m/z 656 (M+1).
LCMS (condiciones de la inyección 2) Tr=2,72 min, ESI m/z 656 (M+1), 654 (M-1).
Los Ejemplos 2009 a 2013 siguientes se prepararon a partir de la reacción entre 5-((4-cloro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (25, o 30, o 60 mg) y los aminoácidos correspondientes (3 equiv.) usando triacetoxiborohidruro sódico (3,1 equiv.) en DMF (1 ml, o 2 ml) a temperatura ambiente.
Ejemplo 2009: Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-(piridin-2-il)propanoico
Figure imgf000163_0001
El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 25-65 % de B durante 35 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación. El rendimiento del producto fue de 9,4 mg y su pureza estimada mediante análisis LCMS fue del 98 %. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8,96 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,23 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,40 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,73 (d, solapado con s,1H), 5,36 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,26 (s, 4H), 4,09 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,63 (dd, J = 8,4; 3,7 Hz, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,22 (s, 3H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Condiciones de inyección 1: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 jm; Fase móvil A: de acetonitrilo:agua 5:95 con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: de acetonitrilo:agua 95:5 con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 1 ml/min; Detección: UV a 220 nm. Ta =1,80 min, ESI m/z 677,3 (M H), 675,2 (M-H). Tr = tiempo de retención. Condiciones de inyección 2: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 jm; Fase móvil A: 5:95 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 0,5 ml/min; Detección: UV a 220 nm. Ta =2,80 min, ESI m/z 677,3 (M H), 675,2 (M-H).
Ejemplo 2010: Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-(piridin-3-il)propanoico
Figure imgf000163_0002
El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 35-75 % de B durante 15 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación. El rendimiento del producto fue de 17,8 mg y su pureza estimada mediante análisis LCMS fue del 100 %. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,00 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,41 (s a, 2H), 8,38 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,18 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,76 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 3,73 (m, 2H), 3,35 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 2,96 (m, 1H), 2. 86 (m, 1H), 2,24 (s, 3H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Condiciones de inyección 1: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 jm; Fase móvil A: de acetonitrilo:agua 5:95 con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: de acetonitrilo:agua 95:5 con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 1,0 ml/min; Detección: UV a 220 nm. Ta =1,77 min, ESI m/z 677,0 (M H), 675,0 (M-H).
Condiciones de inyección 2: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 0,5 ml/min; Detección: UV a 220 nm. Ta =3,39 min, ESI m/z 677,0 (M H), 675,1 (M-H).
Ejemplo 2011: Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-(piridin-4-il)propanoico
Figure imgf000164_0001
El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 35-75 % de B durante 15 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación. El rendimiento del producto fue de 12,5 mg y su pureza estimada mediante análisis LCMS fue del 96 %. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 69,00 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,39 (m, 3H), 7,43 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,25-7,21 (m, 3H), 7,17 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,76 (m, 2H), 3,42 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 2,98 (m, 1H), 2. 87 (m, 1H), 2,23 (s, 3H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Condiciones de inyección 1: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: de acetonitrilo:agua 5:95 con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: de acetonitrilo:agua 95:5 con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 1,0 ml/min; Detección: UV a 220 nm. Ta =1,74 min, ESI m/z 677,0 (M H), 675,3 (M-H).
Condiciones de inyección 2: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 0,5 ml/min; Detección: UV a 220 nm. Ta =2,56 min, ESI m/z 677,1 (M H), 675,1 (M-H).
Ejemplo 2012: Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)pentanodioico
Figure imgf000164_0002
El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 25-65 % de B durante 15 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación. El rendimiento del producto fue de 4,1 mg y su pureza estimada mediante análisis LCMS fue del 100 %.
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Condiciones de inyección 1: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: de acetonitrilo:agua 5:95 con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: de acetonitrilo:agua 95:5 con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 1 ml/min; Detección: UV a 220 nm. Ta =1,47 min, ESI m/z 658,6 (M H), 656,6 (M-H).
Condiciones de inyección 2: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 0,5 ml/min; Detección: UV a 220 nm. Ta =2,58 min, ESI m/z 658,7 (M H), 656,6 (M-H).
Ejemplo 2013: Ácido 2-((5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxm-6-N)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)acético
Figure imgf000165_0001
El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 30-70 % de B durante 15 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación. El rendimiento del producto fue de 5.7 mg y su pureza estimada mediante análisis LCMS fue del 100 %. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 69,03 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8,51 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,19 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 3,98 (s, 2H), 3,12 (s, 2H), 2,24 (s, 3H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Condiciones de inyección 1: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: de acetonitrilo:agua 5:95 con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: de acetonitrilo:agua 95:5 con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 1 ml/min; Detección: UV a 220 nm. Ta =1,72 min, ESI m/z 586,2 (M H), 584,1 (M-H).
Condiciones de inyección 2: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 0,5 ml/min; Detección: UV a 220 nm. Ta = 2,86 min, ESI m/z 586,2 (M H), 584,1 (M-H).
Métodos de LC-MS
Condición N-1:
Columna = Phenomenex, 2,0 x 50 mm, 3 pm
% inicial de B = 0; % final de B = 100
Tiempo de gradiente = 4 min; Tiempo de detención = 5 min
Caudal = 0,8 ml/min; Longitud de onda = 220 nm
Disolvente B = TFA al 0,1 % en metanol al 10 %/ agua al 90 %
Disolvente B = TFA al 0,1% en metanol al 90%/ agua al 10%
Temp. del horno = 40 °C
SCP-1
Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm;
Fase móvil A: de acetonitrilo:agua 5:95 con acetato amónico 10 mM;
Fase móvil B: de acetonitrilo:agua 95:5 con acetato amónico 10 mM;
Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B;
Flujo: 1 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
E jem plo 3000
Figure imgf000166_0001
El ejemplo 3000, etapa a
Figure imgf000166_0002
A una solución del reactivo de fluoración de Selectfluor® (10,46 g, 29,5 mmol) en acetonitrilo (40 ml), se añadió 2,4­ dihidroxibenzaldehído (3,0 g, 21,72 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 4 días. La reacción se diluyó con agua y EtOAc, la fase orgánica se separó y se lavó con NaCl saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para producir el producto bruto, que se purificó sobre gel de sílice (0-35 % de EtOAc/hex) para producir 5-fluoro-2,4-dihidroxibenzaldehído (0,9 g). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 11,26 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 7,26 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 7,3 Hz, 1H).
El ejemplo 3000, etapa b
Figure imgf000166_0003
A una solución de (3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilfenil)metanol (1,642 g, 6,41 mmol), 5-fluoro-2,4-dihidroxibenzaldehído (1 g, 6,41 mmol) y trifenilfosfina (2,016 g, 7,69 mmol) en THF (40 ml) se añadió una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (1,513 ml, 7,69 mmol) en THF (5 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a ta durante 3 días. El disolvente se retiró, a continuación el residuo se purificó mediante cromatografía en sílice (0-35 % de EtOAc/hexano) para producir 4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-fluoro-2-hidroxibenzaldehído (1,0 g, 2,54 mmol, 39,6 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 11,40 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 1H), 7,28 - 7,23 (m, 3H), 6,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,86 - 6,76 (m, 2H), 6,65 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,32 (s, 4H), 2,32 - 2,23 (m, 3H). LC/MS (cond. N-l): [M+Na]+ 417,20, TR = 4,469 min. El ejemplo 3000, etapa c
Figure imgf000166_0004
Una mezcla agitada de 4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-fluoro-2-hidroxibenzaldehído (0,23 g, 0,583 mmol), 5-(clorometil)nicotinonitrilo (0,089 g, 0,583 mmol) y Cs2cOa (0,228 g, 0,700 mmol), Nal (8,7 mg, 0,058 mmol) en DMF (4 ml) se calentó a 75 °C durante 3 horas.
La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta, se diluyó con agua y EtOAc, la fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó(Na2SO4 ) y se concentró. El residuo se purificó por gel de sílice (0-100 % de EtOAC en hexano) para producir 5-((5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-4-fluoro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (0,22 g, 0,431 mmol, 73,9 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 10,31 (d, J=3,0 Hz, 1H), 8,91 (dd, J = 4,4; 2,1 Hz, 2H), 8,09 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,39 - 7,35 (m, 1H), 7,26 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,80 -6,75 (m, 1H), 6,68 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,32 (s, 4H), 2,30 (s, 3H). LC/MS (cond. N-l):
[M+Na]+ 533,20, TR = 4,334 min.
Ejemplo 3000
A un vial con tapón de rosca se añadió 5-((5- ((3- (2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi) -4-fluoro-2 -formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (0,045 g, 0,088 mmol), ácido (R)-2-amino-3-hidroxipropanoico (0,030 g, 0,282 mmol), triacetoxihidroborato de sodio (0,056 g, 0,264 mmol) y DMF (1 ml). El vial se tapó y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 horas. La reacción se diluyó con EtOAc y NaCl saturado, precipitó el sólido de color blanco. El sólido de color blanco se filtró y se lavó con EtOAc y agua, después se secó para producir el Ejemplo 3000 (0,035 g, 0,055 mmol, 62,9 % de rendimiento). LC/MS (cond. N-l): [M+H]+ 600,25, RT = 3,594 min. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 9,08-8,99 (m, 2H), 8,53 (t, J= 2,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 6,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,21 - 7,15 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,81 - 6,73 (m, 2H), 5,38 - 5,21 (m, 4H), 4,29 (s, 4H), 4,03 -3,93 (m, 2H), 3,70 (dd, J= 11,3, 4,5 Hz, 1H), 3,61 (dd, J= 11,0, 6,3 Hz, 1H), 3,15 (dd, J= 6,3, 4,8 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H).
E jem plo 3001
Figure imgf000167_0001
El Ejemplo 3001 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 3000. LC/MS (cond. N-1):
[M+H]+ 614,25, Tr = 3,626 min. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4 ) 5 ppm 8,96 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,39 - 7,29 (m, 2H), 7,21 - 7,13 (m, 2H), 7,05 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,78 -6,70 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 4,22 (s, 2H), 3,93 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,51 - 1,39 (m, 3H).
E jem plo 3002
Figure imgf000167_0002
El Ejemplo 3002 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 3000. El producto final se purificó mediante HPLC preparativa (Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 25-65 % de B durante 15 minutos; Flujo: 20 ml/min.). LC/MS (cond. N-1): [M+H]+ 624,25, Tr = 3,669 min. RMN 1H (500 MHz, DM SO ^) ppm 9,00 (d, J=9,5 Hz, 2H), 8,45 (s, 1H), 7,42 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,29 -7,22 (m, 2H), 7,21 - 7,16 (m, 1H), 7,14 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,81 - 6,73 (m, 2H), 5,33 - 5,26 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 3,80 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,19-3,13 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,31 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,80 (s a, 1H), 1,74 (s a, 1H), 1,50 (s a, 3H), 1,38 (s a, 1H).
Procedimiento general para aminación reductora del intermedio 1 con diversas aminas y aminoácidos:
Figure imgf000168_0001
Una mezcla de Int-1 (1 equiv.), la amina apropiada o aminoácido (3 equiv.) y AcOH (5 equiv.) en DMF se agitó a temperatura ambiente durante 4-16 horas. A continuación, se añadió cianoborohidruro de sodio (3 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la aminación reductora (normalmente durante la noche). El producto se purificó mediante HPLC preparativa con las condiciones siguientes: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 20-60 % de B durante 30 minutos, después una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación.
Se usó uno de los siguientes métodos de LC-MS para determinar la pureza final.
Condiciones 1 de LC-MS:
Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: de acetonitrilo:agua 5:95 con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: de acetonitrilo:agua 95:5 con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 1 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Condiciones 2 de LC-MS:
Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 0,5 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Figure imgf000168_0002
Figure imgf000169_0002
Condiciones de LCMS:
Condición ACN-TFA: Columna: Waters Aquity UPLC BEHC18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 99,95 % de agua con 0,05 % de ácido trifluoroacético; Fase móvil B: 99,95 % de acetonitrilo con 0,05 % de ácido trifluoroacético; Gradiente: 2 % de B, 2-98 % de B durante 1 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 98 % de B; Flujo: 0,8 ml/min; Detección: UV a 220 nm o 254 nm.
Condición ACN-AA: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: de acetonitrilo:agua 5:95 con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: de acetonitrilo:agua 95:5 con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 1 ml/min; Detección: UV a 220 nm o 254 nm.
Condición MeOH-AA: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B durante 3 minutos, después una retención de 0,5 minutos a 100 % de B; Flujo: 0,5 ml/min; Detección: UV a 220 nm o 254 nm.
Condiciones de purificación:
Condiciones de panificación generales para los productos finales: Columna: XBridge C18, 19 x mm, partículas de 5 pm. Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM. Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 0-100 % de B durante 10-20 minutos, después una retención de 0-10 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min; El gradiente y los tiempos de retención pueden variarse opcionalmente para compuestos individuales. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación.
Ejemplo 3008: (5-((4-doro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-M)-2-metMbencN)oxi)-2-formilfenoxi)metil)piridin-3-il)carbamato de etilo
Figure imgf000169_0001
Una mezcla agitada de 5-cloro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-hidroxibenzaldehído (0,071 g, 0,173 mmol), clorhidrato de (5-(clorometil)piridin-3-il)carbamato de etilo (0,056 g, 0,225 mmol), carbonato de cesio (0,169 g, 0,519 mmol) y yoduro de sodio (3 mg, 0,02 mmol) en W,W-dimetilformamida (3 ml) se calentó a 75 °C (baño de aceite) durante 90 minutos. La reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano, y se lavó con agua (2x10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida, dando el producto en forma de un sólido pulverulento de color amarillo tras la trituración con éter dietílico. LCMS (Condición ACN-TFA, ES+) M+H = 589,2, 1,08 minutos, masa exacta calculada = 588,17. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8: 10,39 (s, 1H), 8,28 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,64 (s a, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 1H), 7,26 - 7,23 (m, 2H), 7,08 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,2; 2,1 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,32 (s, 4H), 4,25 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,33 (t, J = 1,2 Hz, 3H).
Ejemplo 3009: Ácido (S)-2-((5-cloro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-((5-((etoxicarbonil)amino)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000170_0001
Una solución de (5-((4-doro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)piridin-3-il)carbamato de etilo (0,042 g, 0,071 mmol) y ácido (S)-2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico (0,027 g, 0,227 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (0,75 ml) se trató con ácido acético glacial (10 |jl, 0,175 mmol) y se agitó durante 30 minutos. A la mezcla se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,045 g, 0,214 mmol), y la reacción se agitó durante 3 horas. Se añadieron periódicamente porciones adicionales de aminoácido y triacetoxiborohidruro de sodio hasta que el control con LCMS indicó que no había más progresión de la reacción. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante un método general para la purificación con LCMS preparativa. LCMS (Condición ACN-AA, eS+) M+H = 692,5, 1,76 minutos, masa exacta calculada = 691,23. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5: 8,24 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,41 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,28 - 7,12 (m, 3H), 7,09 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,80 - 6,67 (m, 2H), 5,30 (s a, 2H), 5,23 (s a, 2H), 4,27 (s, 4H), 4,11 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,99 (s a, 2H), 3,89 (s, 1H), 3,69 - 3,53 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 3010: N-(4-((4-doro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-il)-2-metilbendl)oxi)-2-formilfenoxi)metil)piridin-2-il)acetamida
Figure imgf000170_0002
Se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 3008. LCMS (Condición ACN-TFA, ES+): M+H = 559,3, 1,02 minutos, masa exacta calculada = 558,16. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5: 10,39 (s, 1H), 8,34 - 8,25 (m, 2H), 7,95 (s a, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 1H), 7,26 - 7,23 (m, 2H), 7,15 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,81 - 6,76 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,32 (s, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 3011: Ácido (S)-2-((2-((2-acetamidopiridin-4-il)metoxi)-5-doro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000170_0003
Se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 3009. LCMS (Condición ACN-AA, ES+) M+H = 662,5, 1,60 minutos, masa exacta calculada = 661,22. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,28 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,69 - 7,55 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,37 - 7,23 (m, 2H), 7,16 - 7,10 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,73-6,68 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 4,27 (s, 4H), 4,27 (s, 1H), 4,03 - 3,72 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,48 (s, 3H).
Ejemplo 3012: Ácido (S)-2-((5-cloro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-il)-2-metilbendl)oxi)-2-((5-(metilsulfoml)piridm-3-il)metoxi)bencil)ammo)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000171_0001
Se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 3009. LCMS (Condición ACN-AA, ES+) M+H = 683,2, 1,63 minutos, masa exacta calculada = 682,18. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5: 9,07 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 1H), 7,21 - 7,14 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,79-6,69 (m, 2H), 5,41 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,27 (s, 4H), 4,00 (s a, 2H), 3,63 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,23 (s, 3h ); LCMS (Es+) M+H = 683,1. Nota: la señal de metilo se enmascaró parcialmente.
Ejemplo 3013: (5-doro-4-([3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-metilfenil]metoxi}-2-[(5-metanosulfonilpiridin-3-il)metoxi]fenil)metanol
Figure imgf000171_0002
Este producto se aisló como subproducto a partir de la preparación del ejemplo 3012. LCMS (Condición MeOH-AA, ES+) M+H = 582,0, 2,87 minutos, masa exacta calculada = 581,13. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5: 9,06 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,28 - 7,20 (m, 1H), 7,17 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,81 - 6,70 (m, 2H), 5,39 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,47 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,27 (s, 4H), 3,35 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
Ejemplo 3014: Ácido (S)-2-((5-doro-2-((2-doro-6-metoxipiridin-4-il)metoxi-4-((3-(2,3-dihidrobenzo [b]
[1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000171_0003
Se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 3009. LCMS (Condición ACN-AA, ES+) M+H = 669,6, 1,88 minutos, masa exacta calculada = 668,17. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5: 7,53 (s, 1H), 7,37 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,22 - 7,11 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,27 (s, 4H), 3,95 (s a, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,65 - 3,60 (m, 1H), 3,54 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).
Ejemplo 3015: Ácido (2S)-2-{[(5-doro-4-{[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxm-6-N)-2-metNfeml]metoxi}-2-[(2-metoxipiridin-4-il)metoxi]fenil)metil]amino}-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000171_0004
Se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 3009. LCMS (Condición MeOH-AA, ES-) M-H = 633,2, 2,88 minutos, masa exacta calculada = 634,21. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 58,15 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,38 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 7,18 - 7,10 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,95 - 6,87 (m, 2H), 6,80 - 6,68 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,27 (s, 4H), 3,97 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,64 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).
Ejemplo 3016: (5-cloro-4-{ [3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxm-6-il)-2-metilfeml]metoxi}-2-[(2-metoxipiridm-4-il)metoxi]fenil)metanol
Figure imgf000172_0001
Este producto se aisló como subproducto a partir de la preparación del ejemplo 3015. LCMS (Condición MeOH-AA, ES+) M+H = 534,4, 3,18 minutos, masa exacta calculada = 533,16. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5: 8,15 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 1H), 7,17 - 7,11 (m, 1H), 7,03 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,78 - 6,68 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,49 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,27 (s, 4H), 3,84 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
Ejemplo 3017: Ácido (S)-1-(5-cloro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-((2-metoxipiridin-4-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000172_0002
Una suspensión de 5-cloro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-((2-metoxipindin-4-il)metoxi)benzaldehído (0,037 g, 0,070 mmol) y ácido (S)-piperidin-2-carboxílico (0,013 g, 0,104 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (0,9 ml) y ácido acético glacial (0,100 ml) se agitó durante 20 minutos, se trató con complejo de borano-2-picolina (0,015 g, 0,139 mmol), y después se agitó durante 16 horas. La reacción se diluyó con agua y acetato de etilo, después se inactivó mediante la adición de una solución saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante el procedimiento general para la purificación por LCMS preparativa. LCMS (Condición ACN-AA, ESI+) M+H = 645,05, 1,88 minutos, masa exacta calculada = 644,23. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5: 8,16 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,41 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 1H), 7,19 -7,13 (m, 1H), 7,05 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,76 - 6,71 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,27 (s, 4H), 3,89 (s, 1H), 3,84 - 3,77 (m, 1H), 3,68 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,17 (dd, J = 7,7; 4,0 Hz, 1H), 2,96 - 2,89 (m, 1H), 2,37 - 2,26 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,80 (s a, 1H), 1,72 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,49 (s a, 3H), 1,37 (s a, 1H).
Ejemplo 3018: Ácido (S)-2-((5-cloro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-((2-(dimetilcarbamoil)piridin-4-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000172_0003
Una solución de 4-((4-cloro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metil bencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)-N,N-dimetilpicolinamida (0,035 g, 0,061 mmol) y ácido (S)-2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico (0,022 g, 0,183 mmol) en N, N-dimetilformamida seca (1,0 ml) se agitó durante 2 horas, después se trató con triacetoxiborohidruro sódico (0,039 g, 0,183 mmol), y se agitó durante 40 horas. La reacción se trató con cianoborohidruro sódico (0,023 g, O, 366 mmol), y la reacción se agitó durante 18 horas. La reacción se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado, y la capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en N,N-dimetilformamida, se filtró a través de un tapón de algodón y el material bruto se purificó a través de condiciones de purificación de LCMS preparativa generales. LCMS (Condición ACN-AA, ES+) M+H = 676,2, 1,62 minutos, masa exacta calculada = 675,23. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5: 8,57 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,42 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,39 - 7,26 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,19 - 7,13 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,79 - 6,70 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,27 (s, 4H), 4,04 (s, 2H), 3,67 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,27 (s, 3H).
Ejemplo 3019: 4-(4-doro-5-{[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxm-6-il)-2-metilfenil]metoxi}-2-(hidroximetil)fenoximetil)-N,N-dimetilpiridina-2-carboxamida
Figure imgf000173_0001
Este producto se aisló como subproducto a partir de la preparación del ejemplo 3018. LCMS (Condición ACN-AA, ES+) M+H = 575,1, 2,00 minutos, masa exacta calculada = 574,19. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 58,58 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,52 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 1H), 7,18­ 7,12 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,79 - 6,70 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,27 (s, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 3020: 5-doro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-((3-(metilsulfoml)bencil)oxi)benzaldehído
Figure imgf000173_0002
Se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 3008. LCMS (Condición ACN-TFA, ES+) M+Na = 601,2, 1,14 minutos, masa exacta calculada = 578,12. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5: 10,30 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,99 - 7,93 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,75 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 1H), 7,44 - 7,38 (m, 1H), 7,27 - 7,23 (m, 2H), 6,92 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 6,77 (dd, J= 8,3, 2,0 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,31 (s, 4H), 3,09 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
Ejemplo 3021: Ácido (S)-2-((5-doro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-((3-(metilsulfoml)bencil)oxi)bendl)ammo)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000173_0003
Se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 3009. LCMS (Condición MeOH-AA, ES+) M+H = 682,7, 2,70 minutos, masa exacta calculada = 681,18. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5: 8,12 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 15,8; 7,7 Hz, 2H), 7,68 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,30 - 7,21 (m, 1H), 7,21 - 7,09 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,83 - 6,68 (m, 2H), 5,37 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,27 (s, 4H), 3,97 (s, 2H), 3,65 - 3,58 (m, 1H), 3,52 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).
Ejemplo 3022: Ácido (S)-4-ammo-2-((5-doro-2-((5-danopiridm-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b]
[1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-4-oxobutanoico
Figure imgf000174_0001
Una solución de 5-((4-cloro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (0,025 g, 0,047 mmol) y L-asparagina (0,021 g, 0,159 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (0,70 ml) se trató con ácido acético (0,014 ml, 0,237 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la mezcla se le añadió cianoborohidruro sódico (8,94 mg, 0,142 mmol) y la reacción se agitó durante 16 horas. La reacción se filtró ( filtro de punta de jeringa de 0,45 |jm) y el filtrado se purificó mediante un método general para la purificación por LCMS preparativa. LCMS (Condición MeOH-AA, ES+) M+H = 643,2, 2,67 minutos, masa exacta calculada = 642.19.% RMN (500 MHz, DMSO-da) 59,01 (d, J= 7,0 Hz, 2H), 8,49 (s, 1H), 7,65 (s a, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,43 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 1H), 7,17 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,00 (s a, 1H), 6,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,80 - 6,72 (m, 2H), 5,36 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 4,04 - 3,92 (m, 2H), 3,38 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,64 - 2,56 (m, 1H), 2,40 (dd, J = 16,3; 8,3 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H).
Ejemplo 3023: Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridm-3-N)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)succínico
Figure imgf000174_0002
Se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 3022. LCMS (Condición MeOH-AA, ES+) M+H = 644,1, 2,58 minutos, masa exacta calculada = 643,17. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 59,01 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,47 - 7,38 (m, 2H), 7,23 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,81 -6,70 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,27 (s, 4H), 3,94 - 3,80 (m, 2H), 3,23 (a, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,39 - 2,29 (m, 1H), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 3024: Ácido (R)-4-amino-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-4-oxobutanoico
Figure imgf000174_0003
Se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 3022. LCMS (Condición ACN-AA, ES+) M+H = 643,2, 1,68 minutos, masa exacta calculada = 642,19. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5: 9,01 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,49 (s, 1H), 7,70 (s a, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7,27 - 7,21 (m, 1H), 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,96 (s a, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,80 - 6,71 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 4,02 - 3,86 (m, 3H), 3,33 (s a, 1H), 2,61 -2,55 (m, 1H), 2,37 (dd, J = 16,0, 8,3 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,90 (s, 1H).
Ejemplo 3025: Ácido (R)-2-((5-doro-2-((5-cianopindm-3-N)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)succínico
Figure imgf000175_0001
Se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 3022. LCMS (Condición ACN-AA, ES+) M+H = 644,2, 1,48 minutos, masa exacta calculada = 643,17. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 8: 9,00 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,48 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,42 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,80 - 6,71 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,27 (s, 4H), 4,07 - 4,01 (m, 1H), 4,00 - 3,94 (m, 1H), 2,66 (dd, J = 16,1, 8,4 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H); algunos picos de producto fueron oscurecidos por el disolvente.
Ejemplo 3026: Ácido (S)-1-(5-doro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)-2-metMbencM)oxi)-2-((2-metoxi-5-(metoxicarbonil)bencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000175_0002
Se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 3022. LCMS (Condición MeOH-AA, ES+) M+H = 702,9, 3,11 minutos, masa exacta calculada = 701,24. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8: 8,06 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,44 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 1H), 7,16 (dd, J = 7,6; 5,5 Hz, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,80 - 6,65 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,26 (s, 4H), 3,89 (s, 3H), 3,17 (s, 2H), 2,94 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,36 (s a, 1H), 2,22 (s, 3H) 1,84 (s a, 1H), 1,67 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 1,49 (s a, 3H), 1,32 (s a, 1H); varias señales fueron oscurecidas por el disolvente.
Ejemplo 3027: Ácido (S)-1-(2-((5-carboxi-2-metoxibendl)oxi)-5-doro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-M)-2-metilbencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000175_0003
Una solución de ácido (S)-1-(5-cloro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-((2-metoxi-5-(metoxicarbonil)bencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico (0,01442 g, 0,021 mmol) en metanol seco (0,5 ml) se trató con hidróxido de litio monohidrato (8,62 mg, 0,205 mmol) y se agitó con calentamiento (baño de aceite a 65 °C) durante 45 minutos. La reacción se enfrió, después se filtró (filtro de punta de jeringa de 0,45 pm) y el filtrado se purificó mediante un método general para la purificación por LCMS preparativa. LCMS (Condición ACN-AA, ES+) M+H = 688,3, 1,54 minutos, masa exacta calculada = 687,22. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,07 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 - 7,39 (m, 2H), 7,30 - 7,22 (m, 1H), 7,18 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,79 - 6,72 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,27 (s, 4H), 3,89 (s, 3H), 3,83 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,11 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,92 (s a, 1H), 2,35 (s a, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,81 (s a, 1H), 1,66 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 1,49 (s a, 3H), 1,33 (d, J = 5,9 Hz, 1H).
Ejemplo 3028: Ácido (S)-1-(2-(bendloxi)-5-doro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-M)-2-metilbencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000176_0001
Se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 3022. LCMS (Condición ACN-AA, ES+) M+H = 614,3, 1,96 minutos, masa exacta calculada = 613,22. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5: 7,49 - 7,37 (m, 6H), 7,36 - 7,31 (m, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 1H), 7,18 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,80 - 6,72 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,77 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,89 (s a, 1H), 2,31 (s a, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,80 (s a, 1H), 1,70 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,48 (s a, 3H), 1,36 (s a, 1H).
Ejemplo 3029: Ácido (S)-1 -(5-cloro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)-2-metNbencN)oxi)-2-((2-metoxibencM)oxi)bendl)piperidm-2-carboxíMco
Figure imgf000176_0002
Se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 3022. LCMS (Condición MeOH-AA, ES+) M+H = 644,2, 3,02 minutos, masa exacta calculada = 643,23. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5: 7,48 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 10,6; 8,1 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,28 - 7,22 (m, 1H), 7,18 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,80 - 6,70 (m, 2H), 5,25 (s a, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,26 (s, 4H), 4,12 - 4,06 (m, 1H), 4,03 - 3,96 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,62 (s a, 1H), 3,12 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,66 (s a, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,00 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 1,70 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 1,58 (s a, 3H), 1,41 (s a, 1H).
Ejemplo 3030: Ácido (S)-2-((2-(2-amino-2-oxoetoxi)-5-doro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000176_0003
Se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 3022. LCMS (Condición ACN-AA, ES+) M+H = 557,3, 1,49 minutos, masa exacta calculada = 556,16. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5: 9,18 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,43 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,25 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,80 - 6,73 (m, 2H), 5,36 - 5,25 (m, 1H), 5,23 - 5,11 (m, 3H), 4,30 (s, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,68 - 3,56 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,61 (s a, 2H).
Preparación de intermedios:
(5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-3-il)carbamato de etilo
Figure imgf000176_0004
Una solución fría (baño de hielo a 0 °C) de 5 - (((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-3-amina (0,100 g, 0,419 mmol) en diclorometano seco (2,0 ml) se trató con base de Hunig (0,110). ml, 0,629 mmol) seguido de cloroformiato de etilo (0,048 ml, 0,503 mmol). La reacción se agitó durante 10 minutos, se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción se trató con hidróxido sódico, 0,2 N en metanol (3,15 ml, 0,629 mmol), y se agitó durante 3 horas. Se añadió hidróxido sódico acuoso 1,0 N adicional (1,0 ml) y la reacción se agitó durante 16 horas. La reacción se calentó (baño de agua a 45 °C), se agitó durante 2 horas, después se concentró a presión reducida y se diluyó con diclorometano y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, después se secó sobre sulfato sódico,se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido de color blanquecino que se usó directamente en la reacción siguiente. LCMS (Condición a Cn-TFA, ES+) M+H = 311,2, 0,94 minutos, masa exacta calculada = 310,17.
(5-(hidroximetil)piridin-3-il)carbamato de etilo
Figure imgf000177_0001
Una solución de (5-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-3-il)carbamato de etilo (0,130 g, 0,419 mmol) en THF seco (5 ml) se trató con fluoruro de tetrabutilamonio sólido (0,329 g, 1,257 mmol) y ácido acético glacial (0,072 ml, 1,257 mmol). La reacción se agitó durante 30 minutos, después se diluyó con acetato de etilo (15 ml) y se lavó con agua (2 x 10 ml). La capa orgánica se secó después sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida, dando el producto (0,050 g, 0,255 mmol, rendimiento del 60,8 %) en forma de un sólido de color blanquecino. El material se purificó por cromatografía en columna, columna de 40 g, acetato de etilo/Hexanos al 10-80 %, dando el producto (0,050 g, 0,255 mmol, rendimiento del 60,8 %) en forma de un sólido pulverulento de color blanco. LCMS (Condición MeOH-AA, ES+) M+H = 197,1, 1,39 minutos, masa exacta calculada = 196,08. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8: 8,24 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,05 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,27 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Clorhidrato de (5-(clorometil)piridin-3-il)carbamato de etilo
Figure imgf000177_0002
Una solución de (5-(hidroximetil)piridin-3-il)carbamato de etilo (0,050 g, 0,255 mmol) en diclorometano seco (3 ml) se trató con cloruro de tionilo (0,112 ml, 1,529 mmol), se agitó durante 3 horas, después se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco, y que se usó inmediatamente en el experimento siguiente. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8: 11,26 (s a, 1H), 8,63 (s a, 1H), 8,24 (s a, 1H), 7,41 (s a, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,34 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
N-(4-(hidroximetil)piridin-2-il)acetamida
Figure imgf000177_0003
A una solución fría (baño de hielo a 0 °°C) de ácido 2-acetamidoisonicotínico (1,56 g, 8,66 mmol) en THF anhidro (60 ml), en nitrógeno, se añadió N-metilmorfolina (0,952 ml, 8,66 mmol) y luego cloroformiato de etilo (0,828 ml, 8,66 mmol). Después de agitar durante 20 minutos se añadió borohidruro sódico (0,983 g, 26,0 mmol) en porciones. La mezcla se enfrió (-78 °C, baño de acetona en hielo seco) y se añadió metanol (50 ml) durante 90 minutos. Se dejó aumentar la temperatura a la temperatura ambiente y se continuó agitando durante 16 horas. La reacción se vertió en una capa de gel de sílice, y eluyó con diclorometano hasta que se detuvo el flujo turbio, después 10 % de metanol en diclorometano. La fracción de metanol/diclorometano se concentró a presión reducida. El aceite naranja se cargó en seco sobre celite y luego se purificó en una columna de 40 g en 25 volúmenes de metanol en diclorometano al 0­ 10 % para proporcionar el producto esperado (0,52 g, 3,13 mmol, 36,1 % de rendimiento) como un sólido blanco ceroso. Lc Ms (Condición MeOH-AA, ESI+) M+H = 167,20, 1,34 minutos, masa exacta calculada = 166,07 RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 8,24 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,20 - 8,05 (m, 2H), 7,11 (dt, J = 5,2, 0,7 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 2,22 (s, 3H).
Clorhidrato de N-(4-(Clorometil)piridin-2-il)acetamida
Figure imgf000178_0001
Una solución de N-(4-(hidroximetil)piridin-2-il)acetamida 0,050 g, 0,301 mmol) en diclorometano (3 ml) se trató con cloruro de tionilo (0,132 ml, 1,805 mmol) y la reacción se agitó durante 3 horas. La reacción se concentró, después se secó con bomba de vacío durante 30 minutos para proporcionar el producto como un sólido vítreo blanco, que se usó inmediatamente en la siguiente reacción. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 8: 12,61 (s a, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,16 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 6,4, 1,4 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 2,43 (s, 3H).
(5-(Metilsulfonil)piridin-3-il)metanol
Figure imgf000178_0002
Una mezcla agitada de (5-bromopiridin-3-il)metanol (0,386 g, 2,053 mmol), metanosulfinato de sodio (0,251 g, 2,464 mmol), yoduro de cobre (I) (0,039 g, 0,205 mmol), L-prolina (0,047 g, 0,411 mmol) e hidróxido sódico (0,411 ml, 0,411 mmol) en dimetilsulfóxido (3 ml) se calentó a 100 °C con irradiación de microondas durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. La capa acuosa se diluyó con salmuera y después se volvió a extraer dos veces con acetato de etilo, y una vez con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por biotage (RediSep 12 g de SiO2 , 0 % (3 CV), 0-50 % (15 CV), 50-100 % (10 CV), acetato de etilo en hexanos). Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron a presión reducida, dando el producto (0,084 g, 0,449 mmol, rendimiento del 21,86 %) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8: 9,05 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,27 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,12 (s, 3H).
Clorhidrato de 3-(Clorometil)-5-(metilsulfonil)piridina
Figure imgf000178_0003
Una suspensión de (5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metanol (0,084 g, 0,449 mmol) en cloroformo seco (3,0 ml) se trató con cloruro de tionilo (0,033 ml, 0,449 mmol) y se agitó durante 3 horas. La reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en forma de un polvo amarillo pálido, que se usó inmediatamente en la siguiente reacción. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8: 9,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,30 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,16 (s, 3H)
5-cloro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)benzaldehído
Figure imgf000178_0004
Se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 3008. LCMS (Condición ACN-TFA, ES+) M+H = 580,1, 1,20 minutos, masa exacta calculada = 579,11. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 10,27 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,43 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 7,28 (s a, 2H), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,81 - 6,75 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,32 (s, 4H), 3,17 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
Clorhidrato de 2-cloro-4-(clorometil)-6-metoxipiridina
Figure imgf000179_0001
Una solución de (2-doro-6-metoxipiridin-4-il)metanol (0,050 g, 0,288 mmol) en diclorometano (5 ml) se trató con cloruro de tionilo (0,126 ml, 1,728 mmol) y se agitó durante 3 horas. La reacción se concentró, después se secó con bomba de vacío durante 30 minutos para proporcionar el producto como un aceite viscoso transparente, que se usó inmediatamente en la siguiente reacción.
5-cloro-2-((2-cloro-6-metoxipiridin-4-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)benzaldehído
Figure imgf000179_0002
Una mezcla agitada de 5-cloro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-hidroxibenzaldehído (0,091 g, 0,222 mmol), clorhidrato de 2-cloro-4-(clorometil)-6-metoxipiridina (0,066 g, 0,288 mmol), carbonato de cesio (0,217 g, 0,665 mmol) y yoduro de sodio (3 mg, 0,022 mmol) en W,W-dimetilformamida (3 ml) se calentó (baño de aceite a 75 °C) durante 1,5 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano, y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida, dando el aceite naranja que solidificó después de reposar. El sólido naranja se trituró con éter dietílico, con decantación del éter seguido de secado bajo bomba de vacío. El residuo se purificó por biotage (Redi-sep 12 g SiO2 , 0% (3 CV), 0-100 % (15 CV), 100 % (2 CV), acetato de etilo en hexanos). Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron a presión reducida, dando el producto (0,036 g, 0,064 mmol, rendimiento del 28,7 %) en forma de un sólido blanco después de triturar con éter dietílico. Este material se usó como tal en el experimento siguiente. LCMS (Condición ACN-TFA, ES+) M+H = 566,2, 1,26 minutos, masa exacta calculada = 565,11.
(2-metoxipiridazin-4-il)metanol
Figure imgf000179_0003
A una solución fría (baño de hielo a 0 °C) de ácido 2-metoxiisonicotínico (0,285 g, 1,861 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml), en nitrógeno, se añadió N-metilmorfolina (0,215 ml, 1,954 mmol) y luego cloroformiato de etilo (0,187 ml, 1,954 mmol). Después de agitar durante 20 minutos se añadió borohidruro sódico (0,211 g, 5,58 mmol) en porciones. La mezcla se enfrió (-78 °C, baño de acetona en hielo seco) y se añadió metanol (10 ml) durante 5 minutos. Se dejó aumentar la temperatura a la temperatura ambiente y se continuó agitando durante 16 horas. La reacción se vertió en una capa de gel de sílice, y eluyó con diclorometano hasta que se detuvo el flujo turbio, después 10 % de metanol en diclorometano. El filtrado posterior se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (24 g de SiO2, 0-10 % (20CV) de metanol en diclorometano) para proporcionar el producto (0,24 g, 1,725 mmol, 93 % de rendimiento) como un aceite de color ámbar. LCMS (Condición ACN-TFA, ES+) M+H = 140,1, elución ancho, masa exacta calculada = 139,06. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8: 8,13 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,91 - 6,83 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,70 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 1,91 (s a, 1H).
Clorhidrato de 4-(clorometil)-2-metoxipiridina
Figure imgf000179_0004
Una solución de (2-metoxipiridin-4-il)metanol (0,100 g, 0,719 mmol) en diclorometano SECO (3 ml) se trató con cloruro de tionilo (0,315 ml, 4,31 mmol) y se agitó en nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido de color blanco que se usó inmediatamente en la siguiente reacción. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8: 8,38 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,39 (s, 3H).
5-doro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-((2-metoxipiridin-4-il)metoxi)benzaldehído
Figure imgf000180_0001
Se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 3008. LCMS (Condición ACN-TFA, ES+) M+H = 532,2, 1,27 minutos, masa exacta calculada = 531,14. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8: 10,38 (s, 1H), 8,20 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 6,3, 2,8 Hz, 1H), 7,26 - 7,20 (m, 2H), 6,95 - 6,88 (m, 2H), 6,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,80 - 6,75 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,32 (s, 4H), 3,96 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
4-(hidroximetil)-N,N-dimetilpicolinamida
Figure imgf000180_0002
Una solución de ácido 4-(hidroximetil)picolínico (0,100 g, 0,653 mmol) en W,W-dimetilformamida (2,0 ml) se trató con base de Hunig (0,228 ml, 1,306 mmol) seguido de dimetilamina, 2,0 M en THF (0,392 ml, 0,784 mmol) y HATU (0,323 g, 0,849 mmol). La reacción se agitó durante 30 minutos. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (24 g SiO2, 0-10 % (20 CV), 10-20 % (2 CV), 20 % (15 CV) metanol en diclorometano) para proporcionar el producto (0,101 g, 0,560 mmol, 86 % de rendimiento), en forma de un aceite viscoso. LCMS (Condición MeOH-AA, ES+) M+H = 181,1, 0,88 minutos, masa exacta calculada = 180,09.
Clorhidrato de 4-(clorometil)-N,N-dimetilpicolinamida
Figure imgf000180_0003
Una solución de 4-(hidroximetil)-N,N-dimetilpicolinamida (0,100 g, 0,555 mmol) en diclorometano seco (3,0 ml) se trató con cloruro de tionilo (0,243 ml, 3,33 mmol). La solución desarrolló inmediatamente un precipitado de color blanco tras la adición de cloruro de tionilo. Se agitó la mezcla durante 2 horas, después se concentró a presión reducida y el residuo se usó inmediatamente en la siguiente reacción. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8: 8,82 (s a, 1H), 8,09 - 7,95 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 3,20 (s a, 3H), 3,13 (s a, 3H).
4-((4-cloro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)-N,N-dimetilpicolinamida
Figure imgf000180_0004
Se preparó sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 3008, excepto que el residuo tras el procesamiento se purificó por biotage (RediSep 24 g de SO 2, 0 % (3 cV), 0-20 % (15 CV), 20 % (3 CV), metanol en diclorometano). Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron a presión reducida. LCMS (Condición ACN-TFA, ES+) M+H = 573,2, 1,10 minutos, masa exacta calculada = 572,17. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8: 10,37 (s, 1H), 8,64 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 5,0; 1,5 Hz, 1H), 7,41 - 7,37 (m, 1H), 7,27 -7,24 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,22 (d, J = 3,0 Hz, 3H), 4,32 (s, 4H), 3,16 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
1-(dorometil)-3-(metilsulfonil)benceno
Figure imgf000181_0001
Una suspensión de (3-(metilsulfonil)fenil)metanol (0,106 g, 0,569 mmol) en diclorometano seco (3,0 ml) se trató con cloruro de tionilo (0,249 ml, 3,42 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas, durante las cuales se disolvieron todos los sólidos. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se secó dos veces de diclorometano. El residuo se usó inmediatamente en el siguiente experimento. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 8,07 - 7,88 (m, 2H), 7,77 - 7,54 (m, 2H), 5,22 - 4,99 (m, 1H), 4,66 (s, 1H), 3,10-3,06 (m, 3H).
3-(clorometil)-4-metoxibenzoato de metilo
Figure imgf000181_0002
Una solución fría (baño de hielo a 0 °C) de ácido 3- (clorometil) -4-metoxibenzoico (0,465 g, 2,318 mmol) en diclorometano seco (1,5 ml) y metanol (1,5 ml) se trató con TMS-Diazometano (5,79 ml, 11,59 mmol). Se agitó la mezcla durante 10 minutos, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 20 días. La reacción se concentró a presión reducida, se secó dos veces del diclorometano, después se secó al vacío durante 20 minutos para proporcionar el producto (0,490 g, 2,283 mmol, 98 % de rendimiento) en forma de un polvo de color blanco. LCMS (Condición ACN-TFA, ES+) M+H = 215,1, 0,92 minutos, masa exacta calculada = 214,04. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8: 8,07 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,90 (s, 3H).
3-((4-cloro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)-4-metoxibenzoato de metilo
Figure imgf000181_0003
Una solución de 5-cloro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-hidroxibenzaldehído (0,100 g, 0,243 mmol) y 3-(clorometil)-4-metoxibenzoato de metilo (0,107 g, 0,498 mmol) en W,W-dimetilformamida seca (4,0 ml) se trató con carbonato de cesio (0,238 g, 0,730 mmol) y yoduro de sodio (4 mg, 0,03 mmol) y la mezcla se calentó (baño de aceite a 75 °C) durante 3,5 horas (temporizador), después se enfrió lentamente y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (25 ml) y se lavó con agua (2 x 25 ml), después con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por biotage (RediSep 12 g de SiO2, 0 % (3 CV), 0-100 % (15 CV), 100 % ( 2 CV), acetato de etilo en hexanos). Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron a presión reducida, proporcionando el producto como un producto parcialmente purificado, y que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (Condición ACN-TFA, ES+) M+Na = 613,5, 1,22 minutos, masa exacta calculada = 588,16. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8: 10,34 (s, 1H), 8,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,43 - 7,38 (m, 1H), 7,26 - 7,22 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,31 (s, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
2-(benciloxi)-5-cloro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)benzaldehído
Figure imgf000182_0001
Se preparó sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 3008, excepto que el residuo tras el procesamiento se purificó por biotage (RediSep 12 g de SO2 , 0 % (3 CV), 0-100 % (15 CV), 100 % (2 CV), acetato de etilo en hexanos). Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron a presión reducida. LCMS (Condición ACN-TFA, ES+) M+H = 501,0, 1,23 minutos, masa exacta calculada = 500,14. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8: 10,36 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 6H), 7,26 - 7,23 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,32 (s, 4H), 2,27 (s, 3H).
5-cloro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-((2-metoxibencil)oxi)benzaldehído
Figure imgf000182_0002
Se preparó sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 3008, excepto que el residuo tras el procesamiento se purificó por biotage (RediSep 12 g de SO2 , 0 % (3 CV), 0-100 % (15 CV), 100 % (2 CV), acetato de etilo en hexanos). Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron a presión reducida. LCMS (Condición ACN-TFA, ES+) M+H = 531,1, 1,25 minutos, masa exacta calculada = 530,15. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8: 10,36 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 2H), 7,35 (td, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,26 - 7,23 (m, 2H), 7,00 (td, J = 7,5; 0,9 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,32 (s, 4H), 3,88 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
2-(4-cloro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formilfenoxi)acetamida
Figure imgf000182_0003
Se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 3008. LCMS (Condición ACN-TFA, ES+) M+H = 467,9, 1,09 minutos, masa exacta calculada = 467,11. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
ENSAYO BIOLÓGICO
La capacidad de los compuestos de Fórmula (I) de unirse a PD-L1 se investigó usando un ensayo de unión de fluorescencia en tiempo resuelto homogéneo (HTRF) de PD-1/PD-L1.
Ensayo de unión de fluorescencia en tiempo resuelto homogéneo (HTRF).
La interacción de PD-1 y PD-L1 se puede evaluar usando preparaciones solubles purificadas de los dominios extracelulares de las dos proteínas. Los dominios extracelulares de la proteína PD-1 y PD-L1 se expresaron como proteínas de fusión con marcadores de detección, para PD-1, el marcador era la porción Fc de la inmunoglobulina (PD-1-Ig) y para PD-L1 era el motivo 6 histidina (PD-L1-His). Todos los estudios de unión se realizaron en un tampón de ensayo de HTRF que consistía en dPBS suplementado con albúmina de suero bovino al 0,1 % (con) y Tween-20 al 0,05 % (v/v). Para el ensayo de unión de h/PD-L1-His, los inhibidores se preincubaron con PD-L1-His (final 10 nM) durante 15 m en 4 pl de tampón de ensayo, seguido de la adición de PD-1-Ig (final 20 nM) en 1 pl de tampón de ensayo y una incubación adicional durante 15 m. La detección de HTRF se realizó usando anti-Ig marcado con cripato de europio (final 1 nM) y anti-His marcado con aloficocianina (APC) (final 20 nM). Los anticuerpos se diluyeron en tampón de detección de HTRF y se dispensaron 5 pl por encima de la reacción de unión. La mezcla de reacción se dejó equilibrar durante 30 minutos y se obtuvo la señal resultante (relación 665 nm/620 nm) usando un fluorómetro EnVision. Se establecieron ensayos de unión adicionales entre las proteínas humanas PD-1-Ig/PD-L2-His (20 y 5 nM, respectivamente) y CD80-His/PD-L1-Ig (100 y 10 nM, respectivamente). Proteínas recombinantes: El PD-1 humano (25-167) con un dominio Fc humano C-terminal de la etiqueta del epítopo de la inmunoglobulina G (Ig) [hPD-1 (25-167) -3S-iG] y el PD-L1 humano (18-239) con un marcador epitópica His C-terminal [hPD-L1 (18-239) -TVMV-His] se expresó en células HEK293T y se purificó secuencialmente mediante cromatografía de afinidad con Proteína y cromatografía de exclusión por tamaño. El PD-L2-His humano y el CD80-His se obtuvieron a través de fuentes comerciales.
Secuencia de PD-1 -Ig humano recombinante
Figure imgf000183_0001
Secuencia de PD-L1-His humano recombinante
Figure imgf000183_0002
La tabla a continuación enumera los valores de CI50 para los ejemplos representativos de esta divulgación medidos en el ensayo de unión de fluorescencia en tiempo resuelto homogéneo (HTRF) de PD-1/PD-L1. Los intervalos son los siguientes: A = 0,60 nM - 10 nM; B = 10,01 nM-100 nM; C = 100,01 nM-20 pM.
Figure imgf000183_0003
Figure imgf000184_0001
Figure imgf000184_0002
Figure imgf000185_0001
Figure imgf000185_0002
Figure imgf000186_0001
Figure imgf000186_0002

Claims (24)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000191_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
m es 0, 1 o 2;
R1 se selecciona entre hidrógeno, -(CH2)nX y -(CH2)nAr; en donde
n es 1, 2, 3 o 4;
X se selecciona entre -CH3 , -CF3, CN, -CO2 R4, -C(O)NH2, OR4 y pirrolidonilo;
R4 es H o alquilo C1-C3 ;
Ar se selecciona entre benzodioxanilo, indazolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, naftilo, oxadiazolilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo y quinolinilo; en donde cada anillo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4, alcoxicarbonilamino C1-C4, alquilo C1-C4 , (alquilo C1-C4)carbonilo, (alquilo C1-C4)sulfonilo, amido, aminocarbonilo, aminocarbonil(alquilo C1-C3), -(CH2)qCO2alquilo C1-C4, -(CH2)qOH, carboxi, ciano, formilo, halo, haloalquilo C1-C4 , haloalcoxi C1-C4 , nitro, fenilo opcionalmente sustituido con un grupo ciano, feniloxi opcionalmente sustituido con un grupo halo, fenilcarbonilo, pirrol y tetrahidropirano; y en donde q es 0, 1, 2, 3, o 4;
R2 se selecciona entre
Figure imgf000191_0002
en donde Y se selecciona entre ciano, cloro y metilo;
Rq se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C3 o bencilo;
R3 se selecciona entre
Figure imgf000191_0003
Figure imgf000192_0001
en donde Rz se selecciona entre alquilo C1-C3, alquil C1-C3 sulfonilalquilo C1-C3, alquil Ci-C3Sulfoxilalquilo Ci-C3, amidoalquilo C1-C3 , aminoalquilo C1-C4, carboxialquilo C1-C3, cianoalquilo C1-C3, dimetilamidoalquilo C1-C3, dimetilaminoalquilo C1-C4, haloalquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3 , alquil C1-C3sulfanilalquilo C1-C3, piridinilalquilo C1-C3, tetrazolilalquilo C1-C3, imidazolilalquilo C1-C3, en donde el imidazol está opcionalmente sustituido con metilo o un grupo bencilo, fenilalquilo C1-C3 , en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con ciano, metilo o hidroxi, tiazolilalquilo C1-C3;
R6 se selecciona entre hidrógeno, bencilo y metilo;
cada R6' se selecciona independientemente entre hidrógeno y metilo;
R7 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C3 o bencilo;
o is 1 o 2;
X es CH o N;
p es 0 o 1;
Ra es hidroxi; y
Rb se selecciona entre hidrógeno, bencilo y metilo;
o
R3 y Rq, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo seleccionado entre
Figure imgf000192_0002
s es 0 o 1;
z is 1, 2 o 3; y
R8 se selecciona entre hidroxi y -NHSO2R11;
R9 se selecciona entre hidrógeno y -CO2H;
R10 se selecciona entre halo e hidroxi;
R11 se selecciona entre trifluorometilo, ciclopropilo, alquilo C1-C3 , dimetilamino e imidazolilo sustituido con un grupo metilo;
Q se selecciona entre CH2, S, O y NCH3; y
R5 se selecciona entre alquenilo C2-C4, alquilo C1-C4, ciano, metoxi, halo y trifluorometilo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es
Figure imgf000192_0003
3. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es
Figure imgf000192_0004
4. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
R2 es
Figure imgf000193_0001
y
R3 es
Figure imgf000193_0002
5. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de
N-(2-(2-(3-cianobencNoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-N)-2-iTietNbencNoxi)-6-metilbencilamino)etil)acetamida;
Ácido (R)-2-(2-(3-cianobenciloxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-6-metilbencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (R)-2-(2-(3-cianobenciloxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-6-metilbencilamino)-3-hidroxipropanoico;
Ácido (S)-4-(2-(3-cianobenciloxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-6-metilbencilamino)-3-hidroxibutanoico;
Ácido (S)-1-(2-(3-cianobenciloxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-6-metilbencil)piperidin-2-carboxílico;
N-(2-(2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-6-metilbencilamino)etil)acetamida;
Ácido (S)-4-(2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-6-metilbencilamino)-3-hidroxibutanoico;
Ácido (R)-2-(2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin-6-N)-2-irietNbencNoxi)-6-metilbencilamino)-3-hidroxipropanoico;
Ácido (R)-2-(2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-6-metilbencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (S)-1-(2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-6-metilbencil)piperidin-2-carboxílico;
Ácido (S)-2-(2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-6-metilbencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
ácido (S)-4-(2-(3-cianobenciloxi)-4-((2-metilbifenil-3-il)metoxi)bencilamino)-3-hidroxibutanoico;
Ácido (2S,3S)-2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico;
Ácido (2R,3R)-2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico;
Ácido 2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (2R,3S)-2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico;
Ácido (R)-2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((2-metil-[1, 1 '-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
Ácido 2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
Ácido (S)-2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
Ácido (S)-2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico; Ácido 2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-2-(hidroximetil)-3-metilbutanoico; Ácido (S)-3-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-4-hidroxibutanoico;
Ácido (R)-3-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((2-metil-[1, 1 '-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-4-hidroxibutanoico;
Ácido (R)-2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((2-metil-[1, 1 '-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico; N-(2-((2-(benciloxi)-4-((2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((3-metilbencil)oxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((4-((2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)metoxi)-2-propoxibencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((2-((4-cianobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((2-(2-hidroxietoxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
2-(2-(((2-acetamidoetil)amino)metil)-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)acetamida;
5-(2-(((2-acetamidoetil)amino)metil)-5-((2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)pentanoato de metilo;
N-(2-((4-((2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)metoxi)-2-fenetoxibencil)amino)etil)acetamida;
3- ((2-(((2-acetamidoetil)amino)metil)-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)benzoato de metilo; N-(2-((2-(3-hidroxipropoxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
4- (2-(((2-acetamidoetil)amino)metil)-5-((2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)butanoato de metilo; N-(2-((2-((3-(hidroximetil)bencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((2-((2-(hidroximetil)bencil)oxi)-4-((2-metil-[l,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
4-((2-(((2-acetamidoetil)amino)metil)-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)benzamida;
N-(2-((2-((4-acetilbencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((2-(metilsulfonil)bencil)oxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((2-(3-metoxipropoxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
Ácido 4-((2-(((2-acetamidoetil)amino)metil)-5-((2-metil-[1, 1 '-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)benzoico;
N-(2-((2-etoxi-4-((2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((2-metilbencil)oxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((2-((4-(ferc-butil)bencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((4-metilbencil)oxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((2-((2-fluorobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((2-((2,6-difluorobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((2-((3-fluorobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((3-(trifluorometil)bencil)oxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((4-((2-metil-[l,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((4-(trifluorometil)bencil)oxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((2-((2-clorobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((2-((3-clorobencil)oxi)-4-((2-metil-[l,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((2-((2-cianobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(naftalen-2-ilmetoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((4-((2-metil-[l,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((2-nitrobencil)oxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((4-((2-metil-[l,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((4-nitrobencil)oxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((2-((3,4-difluorobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((2-((2,5-difluorobencil)oxi)-4-((2-metil-[l,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((2-((3,5-bis(trifluorometil)bencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida; N-(2-((2-((3,5-difluorobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(naftalen-1-ilmetoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((2-((2,4-difluorobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((2-((3,5-dimetilbencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((2-(trifluorometil)bencil)oxi)bencil)amino)etil)acetamida;
4-((2-(((2-acetamidoetil)amino)metil)-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)benzoato de metilo; N-(2-((2-((4-clorobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((2-((3,4-diclorobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((2-((2-fluoro-3-metilbencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((2-((2,3-difluorobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((2-((3-cloro-2-fluorobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((2-((3-benzoilbencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(quinolin-8-ilmetoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((2-((4-fluorobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((3-nitrobencil)oxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((2-((3-(2-fluorofenoxi)bencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida; N-(2-((2-((3-(4-fluorofenoxi)bencil)oxi)-4-((2-metil-[l,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida; N-(2-((2-((2-fluoro-3-(trifluorometil)bencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida N-(2-((2-((2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)oxi)-4-((2-metil-[l,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida N-(2-((2-((3-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)oxi)-4-((2-metil-[l,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida N-(2-((4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((3-(trifluorometoxi)bencil)oxi)bencil)amino)etil)acetamida; N-(2-((2-((4-cloro-2-(trifluorometil)quinolin-6-il)metoxi)-4-((2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((4-(metilsulfonil)bencil)oxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((2-((2-(difluorometoxi)bencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida; N-(2-((2-((3-metoxibencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((2-(trifluorometoxi)bencil)oxi)bencil)amino)etil)acetamida; N-(2-((2-((4-(difluorometoxi)bencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida; N-(2-((2-((2'-ciano-[1,1 '-bifenil]-4-il)metoxi)-4-((2-metil-[1,1 bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida; N-(2-((2-((4-metoxibencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((2-((3-cloro-5-fluorobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((2-((2,6-difluoro-3-metoxibencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1 bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida; N-(2-((2-((4-fluoro-3-metoxibencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1 bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida; N-(2-((2-((2-fluoro-5-metilbencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((2-((5-ciano-2-fluorobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((2-((3-fluoro-5-metoxibencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1 bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida; N-(2-((2-((4-bromo-2-cianobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida; N-(2-((2-((1H-indazol-5-il)metoxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida; N-(2-((4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)iT ietoxi)-2-((1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-mdazol-5-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(pirimidin-4-ilmetoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
2- (3-((2-(((2-acetamidoetil)amino)metil)-5-((2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)fenil)acetato de metilo; N-(2-((2-((1H-indazol-6-il)metoxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
3- ((2-(((2-acetamidoetil)amino)metil)-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-4-fluorobenzoato de metilo; N-(2-((2-((5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metoxi)-4-((2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida; 3-((2-(((2-acetamidoetil)amino)metil)-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)benzoato de ferc-butilo; N-(2-((2-((3-fluoro-5-(trifluorometoxi)bencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida; N-(2-((2-((3,5-dimetoxibencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((2-((4-fluoro-3-metilbencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((2-((5-cloro-2-fluorobencil)oxi)-4-((2-i r ieti41,1-bifemlí-3-il)iT ietoxi)bencil)aiT iino)etil)acetaiT iida;
N-(2-((2-((3-cloro-4-fluorobencil)oxi)-4-((2-metil-[l,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(piridin-4-ilmetoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((2-((3-(1H-pirrol-1-il)bencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((2-((3-fluoro-5-metilbencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((2-((3-ciano-4-fluorobencil)oxi)-4-((2-i r ieti41,1'-bifeml]-3-ii)iT ietoxi)bencil)aiT iino)etil)acetaiT iida;
N-(2-((4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-metilisoxazol-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((2-((3-(difluorometoxi)bencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(piridin-3-ilmetoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-((2-(isoquinolin-1-ilmetoxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
(3-((2-(((2-acetamidoetil)amino)metil)-5-((2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)fenil)carbamato de fercbutilo;
(S)-N-(2-((4-((2-metil-[1, 1 '-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-oxopirrolidin-2-il)metoxi) bencil)amino)etil)acetamida;
Ácido (s)-4-(2-(3-cianobenciloxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi) bencilamino)-3-hidroxibutanoico;
Ácido 2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
Ácido (2R,3S)-2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-iT ietilbencil)oxi)bencil)aiT im o)-3-hidroxibutanoico;
Ácido 2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2- metilpropanoico;
Ácido (2R,3R)-2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3- hidroxibutanoico;
Ácido (S)-3-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-4-hidroxibutanoico;
Ácido (R)-2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (S)-2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (R)-3-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-4-hidroxibutanoico;
N-(2-(2-((4-cianopiridin-2-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)bencilamino)etil)acetamida;
Ácido (R)-2-(2-((4-cianopiridin-2-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)bencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (S)-1-(2-((4-cianopiridin-2-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
Ácido (S)-4-((2-((3-cianobencil)oxi)-6-metoxi-4-((2-metil-[1, 1 '-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico; Ácido (R)-2-((2-((3-cianobencil)oxi)-6-metoxi-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico:
Ácido (2R,3S)-2-((2-((3-cianobencil)oxi)-6-metoxi-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico;
Ácido (2S,3S)-2-((2-((3-cianobencil)oxi)-6-metoxi-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico;
Ácido 2-((2-((3-cianobencil)oxi)-6-metoxi-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (2R,3R)-2-((2-((3-cianobencil)oxi)-6-metoxi-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico;
Ácido (R)-2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-6-metoxibencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
Ácido (S)-4-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-6-metoxibencil)amino)-3-hidroxibutanoico;
Ácido (S)-2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-6-metoxibencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
Ácido (S)-2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-6metoxibencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (R)-2-((2-(4-cianobutoxi)-4-((2-metil-[1, 1 '-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
Ácido (S)-4-((2-(4-cianobutoxi)-4-((2-metil-[1, 1 '-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico;
Ácido (S)-1-(4-(2-cloro-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benciloxi)-2-(3-cianobenciloxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-2-(4-(2-cloro-3-(2,3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il)benciloxi)-2-(3-cianobenciloxi)bencilamino)-3-hidroxipropanoico;
Ácido (S)-4-(4-(2-cloro-3-(2,3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il)benciloxi)-2-(3-cianobenciloxi)bencilamino)-3-hidroxibutanoico;
Ácido (R)-2-(4-(2-cloro-3-(2,3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il)benciloxi)-2-(3-cianobenciloxi)bencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (S)-2-(4-(2-cloro-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benciloxi)-2-(3-cianobenciloxi) bencilamino)-3-hidroxi-2- metilpropanoico;
N-(2-(4-(2-cloro-3-(2,3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il)benciloxi)-2-(3-cianobenciloxi)bencilamino)etil)acetamida; 5-((5-(2-doro-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)bencNoxi)-2-((2-hidroxietNaiTiino)iTietN)-4-metilfenoxi)metil)nicotinonitrilo;
Ácido (S)-1-(4-(2-cloro-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benciloxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-5-metilbencil)piperidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-2-(4-(2-cloro-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benciloxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metboxi)-5-metilbencilamino)-3-hidroxipropanoico;
Ácido (S)-2-(4-(2-cloro-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benciloxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-5-metilbencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (R)-1-(4-(2-cloro-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benciloxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-5-metilbencil)piperidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-2-(4-(2-cloro-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benciloxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-5-metilbencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (R)-2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((3-cianobencN)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)succínico;
Ácido 2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3- (3-hidroxifenil)propanoico;
Ácido (R)-2-((5-cloro-2-((3-cianobencN)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-(metiltio)propanoico;
Ácido (R)-2-((5-cloro-2-((3-cianobencN)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-2-(4-hidroxifenil)acético;
ácido 2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metil bencil)oxi)bencil)amino)-3,3,3-trifluoropropanoico;
Ácido (2R,3R)-2-((5-cloro-2-((3-cianobencN)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico;
Ácido 2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3- (1H-imidazol-4-il)propanoico;
Ácido 1-(5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)pirrolidin-2- carboxílico;
Ácido (2R,4R)-1-(5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxílico;
Ácido 2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3- (5-hidroxi-1H-indol-3-il)propanoico;
Ácido 2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-(1-metil-1H-indol-3-il)propanoico;
Ácido (R)-2-((5-cloro-2-((3-cianobencN)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)propanoico;
3-((4-cloro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo [b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-(((2-hidroxietil)amino)metil)fenoxi)metil)benzonitrilo;
Ácido (S)-2-(bencil(5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo [b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
Ácido 2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-(dimetilamino)propanoico;
Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-6-(dimetilamino)hexanoico;
Ácido (2S)-2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-4-(metilsulfinil)butanoico;
Ácido (R)-2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)succínico;
Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-(1-metil-1H-imidazol-4-il)propanoico;
Ácido 1-((5-doro-2-((3-cianobencN)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)-2-metNbencN)oxi)bencN)ammo)cidopropanocarboxíNco;
Ácido 2-((5-doro-2-((3-cianobencN)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)-2-metNbencN)oxi)bencN)ammo)-3-(tiazol-2-il)propanoico;
Ácido 2-((5-doro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-metoxi-3-metilbutanoico;
Ácido (S)-2-((5-doro-2-((3-cianobencN)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-cianopropanoico;
Ácido 2-((5-doro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3- (2-hidroxifenil)propanoico;
Ácido 2-((5-doro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-4- (metilsulfonil)butanoico;
Ácido (S)-2-((5-doro-2-((3-cianobencN)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)-2-metilbencil)oxi)bencil)(metil)amino)-3-hidroxipropanoico;
Ácido 2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
Ácido 2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)propanoico;
Ácido (S)-3-(1-bencil-1H-imidazol-4-il)-2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo [b][1,4]dioxin-6-il)-2- metilbencil)oxi)bencil)amino)propanoico;
Ácido 2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3- (4-hidroxifenil)propanoico;
Ácido 2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)(metil)amino)propanoico;
Ácido (2S,3S)-2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico;
Ácido (2S,3R)-1-(5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)piperidin-2,3-dicarboxílico;
Ácido 2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-(1H-imidazol-4-il)-2-metilpropanoico;
Ácido 2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3- (1H-indol-3-il)propanoico;
Ácido (R)-2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)butanoico;
Ácido (R)-3-(benciloxi)-2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)propanoico;
Ácido (2R,3S)-2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico;
Ácido (2S,4s)-1-(5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxílico;
Ácido (2S,4R)-1-(5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-(5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
Ácido (2R,4s)-1-(5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico;
Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-4-(metilsulfonil)butanoico;
Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)butanoico;
Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-4-(metiltio)butanoico;
Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)(metil)amino)succínico;
Ácido (2S,3R)-1-(5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)-3-hidroxipirrolidina-2-carboxílico;
Ácido (R)-2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-4-hidroxibutanoico;
Ácido (R)-2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-(tiazol-4-il)propanoico;
Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-(1-metil-1H-imidazol-5-il)propanoico;
Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-(tiazol-4-il)propanoico;
Ácido 1-(5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)azetidin-2-carboxílico;
Ácido 2-((5-doro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-3-metilbutanoico;
Ácido 2-((5-doro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-2- (1H-indol-3-il)acético;
3- ((4-doro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-irietNbencN)oxi)-2-(((2-hidroxi-3-morfolinopropil)amino)metil)fenoxi)metil)benzonitrilo;
Ácido 4-(5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)morfolina-3- carboxílico;
Ácido 2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-2- (hidroximetil)-3-metilbutanoico;
Ácido (2S,4R)-1-(5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)-4- fluoropirrolidina-2-carboxílico;
Ácido 2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-4,4,4-trifluorobutanoico;
Ácido (S)-2-((5-doro-2-((3-danobencN)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-(3-cianofenil)propanoico;
Ácido 2-bencil-2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo [b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
Ácido (2S,3s)-1-(5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)-3- hidroxipirrolidina-2-carboxílico;
Ácido 4-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-1- metilpiperidin-4-carboxílico;
Ácido (S)-2-((5-doro-2-((3-danobencN)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-(piridin-2-il)propanoico;
Ácido (S)-4-(5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)tiomorfolina-3-carboxílico;
3-((4-cloro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-(((2-metil-1-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2- il)amino)metil)fenoxi)metil)benzonitrilo;
Ácido 1-(5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil-4-metilpiperazina-2-carboxílico;
3- ((4-cloro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-(((2-hidroxi-3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil)amino)metil)fenoxi)metil)benzonitrilo;
Ácido 5-(5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxílico;
Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-(2H-tetrazol-2-il)propanoico;
Ácido (R)-3-(1-bencií-1H-imidazol-4-il)-2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2- metilbencil)oxi)bencil)amino)propanoico;
3- ((2-((((1H-tetrazol-5-il)metil)amino)metil)-4-doro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)fenoxi)metil)benzonitrilo;
Ácido (S)-1-(5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-2-((3-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((2-metil-[1, 1 '-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico; Ácido (S)-4-((3-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((2-metil-[1, 1 '-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico; Ácido (S)-1-(3-doro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
N-(2-((3-doro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencií)amino)etil)acetamida;
Ácido (R)-2-((3-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
Ácido (S)-1-(3-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
N-(2-((3-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)etil)acetamida;
Ácido (S)-2-((3-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (R)-2-((3-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (S)-4-((3-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico;
Ácido (R)-2-((5-cloro-4-((2-ciano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)bencil)oxi)-2-((3-cianobencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (R)-2-((5-cloro-4-((2-ciano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)bencil)oxi)-2-((3-cianobencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
Ácido 3-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)oxetano-3-carboxílico;
Ácido (R)-2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (S)-4-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico;
N-(2-((5-cloro-2-((3-cianobencN)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)etil)acetamida;
Ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
Ácido (S)-4-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico;
N-(2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)etil)acetamida;
Ácido (S)-2-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)bencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-2-(2-((5-bromopiridin-3-il)metoxi)-5-cloro-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)bencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
N-(2-(2-((5-bromopiridin-3-il)metoxi)-5-cloro-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)bencilamino)etil)acetamida;
(S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)bencil)-N-(metilsulfonil)piperidin-2-carboxamida;
(s)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)bencil)-N-(N,N-dimetlsulfamoil)piperidin-2-carboxamida;
(s)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)bencil)-N-(trifluorometilsulfonil)piperidin-2-carboxamida;
(s)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)bencil)-N-(ciclopropilsulfonil)piperidin-2-carboxamida;
(s)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)bencil)-N-(isopropilsulfonil)piperidin-2-carboxamida;
(s)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)bencil)-N-(1-metil-1H-imidazol-4-ilsulfonil)piperidin-2-carboxamida;
(S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)-N-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)piperidin-2-carboxamida;
Ácido (R)-2-(5-cloro-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-2-hidroxibencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
N-(2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-metilbencil)amino)etil)acetamida;
Ácido (S)-4-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-metoxibencil)amino)-3-hidroxibutanoico;
Ácido (S)-2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-metoxibencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
Ácido (S)-2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-metoxibencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (S)-1-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-metilbencil)piperidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-metilbencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (S)-4-((2-((3-ciano-4-fluorobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-metilbencil)amino)-3-hidroxibutanoico;
N-(2-((2-((3-ciano-4-fluorobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-metilbencil)amino)etil)acetamida;
ácido (S)-1-(2-((3-ciano-4-fluorobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-metilbencil)piperidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-2-((2-((3-ciano-4-fluorobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-metilbencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (S)-2-((2-((3-ciano-4-fluorobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-metilbencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
Ácido (S)-2-((2-((3-ciano-4-fluorobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-metilbencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
N-(2-((4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-metil-2-(piridin-3-ilmetoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
ácido (S)-2-((4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-metil-2-(piridin-3-ilmetoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
ácido (S)-4-((4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-metil-2-(piridin-3-ilmetoxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico;
ácido (S)-1-(4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-metil-2-(piridin-3-ilmetoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
ácido (S)-2-((4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-metil-2-(piridin-3-ilmetoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
ácido (R)-2-((4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-metil-2-(piridin-3-ilmetoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
N-(2-(2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-5-metilbencilamino)etil)acetamida;
Ácido (S)-4-(2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-5-metilbencilamino)-3-hidroxibutanoico;
Ácido (S)-2-(2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-5-metilbencilamino)-3-hidroxipropanoico;
Ácido (S)-1-(2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-5-metilbencil)piperidin-2-carboxílico;
Ácido (S)-2-(2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-5-metilbencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (R)-2-(2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-5-metilbencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (R)-1-(2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-5-metilbencil)piperidin-2-carboxílico;
N-(2-(2-(3-cianobenciloxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-5-etilbencilamino)etil)acetamida;
Ácido (S)-2-(2-(3-cianobenciloxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-5-etilbencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (R)-2-(2-(3-cianobenciloxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-5-metilbencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
N-(2-(2-(3-cianobenciloxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-5-metilbencilamino)etil)acetamida;
Ácido (S)-1-(2-(3-cianobenciloxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-5-vinilbencil)piperidin-2-carboxílico;
N-(2-(2-(4-cianobutoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-5-metilbencilamino)etil)acetamida;
Ácido (S)-4-(2-(4-cianobutoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-5-metilbencilamino)-3-hidroxibutanoico;
Ácido (S)-1-(2-(4-cianobutoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-5-metilbencil)piperidin-2-carboxílico;
Ácido (S)-2-(2-(4-cianobutoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-5-metilbencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
ácido (S)-1-(5-bromo-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2-metilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
N-(2-((5-bromo-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)etil)acetamida;
Ácido (S)-4-((5-bromo-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico;
Ácido (S)-2-((5-bromo-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
Ácido (S)-1-(5-bromo-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-2-((5-bromo-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (S)-2-((5-bromo-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
N-(2-(4-(2-ciano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benciloxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-5-metilbencilamino)etil)acetamida;
5-((5-(2-ciano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benciloxi)-2-((2-hidroxietilamino)metil)-4-metilfenoxi)metil)nicotinonitrilo;
Ácido (S)-4-(4-(2-ciano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benciloxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-5-metilbencilamino)-3-hidroxibutanoico;
Ácido (S)-2-(4-(2-ciano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benciloxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-5-metilbencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (S)-1-(4-(2-ciano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benciloxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-5-metilbencil)piperidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-2-(4-(2-ciano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benciloxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metboxi)-5-metilbencilamino)-3-hidroxipropanoico;
Ácido (R)-2-(4-(2-ciano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benciloxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-5 metilbencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (S)-2-((5-bromo-4-((2-ciano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)bencil)oxi)-2-((3-cianobencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
Ácido (S)-1-((5-bromo-4-((2-ciano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)bencil)oxi)-2-((3-cianobencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
Ácido (S)-4-((5-bromo-4-((2-ciano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)bencil)oxi)-2-((3-cianobencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico;
N-(2-((5-bromo-4-((2-ciano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)bencil)oxi)-2-((3-cianobencil)oxi)bencil)amino)etil)acetamida;
Ácido (S)-4-(5-bromo-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)bencilamino)-3-hidroxibutanoico;
N-(2-(5-bromo-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)bencilamino)etil)acetamida;
Ácido (S)-2-(5-bromo-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)bencilamino)-3-hidroxipropanoico;
Ácido (S)-1-(5-bromo-2-((5-cianopiridm-3-il)iTietoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)-2-metilbenciloxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-2-(5-bromo-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)bencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (S)-2-(5-bromo-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)bencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
5-((4-bromo-5-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-il)-2-iTietNbencNoxi)-2-((2-hidroxietilamino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
Ácido (R)-1-(5-bromo-2-((5-cianopiridm-3-il)iTietoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)-2-metilbenciloxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
ácido (R)-2-((2-((5-ciano-4-metilpiridin-3-il)metoxi)-4-((2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
Ácido (R)-2-((2-((3-carbamoilbencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
Ácido (R)-2-((2-((3-carbamoilbencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (R)-2-((2-(5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico; Ácido (S)-4-((2-(5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2-metil-[1,1 'bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico; ácido (S)-1-(2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
Ácido (S)-4-((2-((3-ciano-4-fluorobencN)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico;
Ácido (S)-4-((2-((3-ciano-4-fluorobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico; Ácido (R)-2-((2-((3-ciano-4-fluorobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico; Ácido (R)-2-((2-((3-ciano-4-fluorobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico; y
ácido (S)-1-(2-((3-ciano-4-fluorobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de
N-(2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-metilbencil)amino)etil)acetamida;
Ácido (S)-4-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-metoxibencil)amino)-3-hidroxibutanoico;
Ácido (S)-2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-metoxibencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
Ácido (S)-2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-metoxibencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (S)-1-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-metilbencil)piperidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-metilbencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
N-(2-((4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-metil-2-(piridin-3-ilmetoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
Ácido (S)-4-((2-((3-ciano-4-fluorobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-metilbencil)amino)-3-hidroxibutanoico;
N-(2-((2-((3-ciano-4-fluorobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-metilbencil)amino)etil)acetamida;
ácido (S)-1-(2-((3-ciano-4-fluorobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-metilbencil)piperidin-2-carboxílico;
ácido (S)-2-((4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)-2-metNbencN)oxi)-5-metN-2-(piridin-3-ilmetoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
Ácido (R)-2-((2-((3-ciano-4-fluorobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-metilbencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
ácido (S)-4-((4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)-2-metNbencN)oxi)-5-metN-2-(piridin-3-ilmetoxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico;
Ácido (S)-2-((2-((3-ciano-4-fluorobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-metilbencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
Ácido (s)-2-((2-((3-ciano-4-fluorobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-metilbencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
ácido (S)-1-(4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)-2-metNbencN)oxi)-5-metN-2-(piridin-3-ilmetoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
ácido (S)-2-((4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-N)-2-metNbencN)oxi)-5-metN-2-(piridin-3-ilmetoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
N-(2-(2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin-6-N)-2-metNbencNoxi)-5-metilbencilamino)etil)acetamida;
Ácido (S)-4-(2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin-6-N)-2-metNbencNoxi)-5-metilbencilamino)-3-hidroxibutanoico;
Ácido (S)-2-(2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin-6-N)-2-metNbencNoxi)-5-metilbencilamino)-3-hidroxipropanoico;
Ácido (S)-1-(2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin-6-N)-2-metNbencNoxi)-5-metilbencil)piperidin-2-carboxílico;
Ácido (S)-2-(2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin-6-N)-2-metNbencNoxi)-5-metilbencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (R)-2-(2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-5-metilbencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (R)-1-(2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-5-metilbencil)piperidin-2-carboxílico;
N-(2-(2-(4-cianobutoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-N)-2-metNbencNoxi)-5-metilbencilamino)etil)acetamida;
Ácido (S)-1-(2-(4-cianobutoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-5-metilbencil)piperidin-2-carboxílico; y
Ácido (s)-2-(2-(4-cianobutoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-5-metilbencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de
Ácido (R)-2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
Ácido (R)-2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (S)-1-(5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
Ácido (S)-4-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico;
Ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
Ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
Ácido (S)-2-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)bencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (R)-2-(2-((5-bromopiridin-3-il)metoxi)-5-cloro-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)bencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (2R,4R)-1-(5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico;
Ácido 2-((5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3- (1H-imidazol-4-il)-2-metilpropanoico;
Ácido (2S,4S)-1-(5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxílico;
Ácido (2S,4R)-1-(5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil) 4- hidroxipirrolidina-2-carboxílico;
Ácido (2S,3R)-1-(5-doro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)-3-hidroxipirrolidina-2-carboxílico; y
3-((4-doro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-(((2-metil-1-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)benzonitrilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de
N-(2-((5-bromo-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)etil)acetamida;
Ácido (S)-4-((5-bromo-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [14]dioxin-6-i )-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico;
Ácido (S)-2-((5-bromo-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1 4]dioxin-6- )-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
Ácido (S)-1-(5-bromo-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1 4]dioxin-6- )-2-metilbencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
Ácido (S)-2-((5-bromo-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [14]dioxin-6-i )-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (R)-2-((5-bromo-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [14]dioxin-6- )-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (S)-4-(5-bromo-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [14]dioxin-6-i l)-2-metilbenciloxi)bencilamino)-3-hidroxibutanoico;
N-(2-(5-bromo-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [14]dioxin-6-i )-2-metilbenciloxi)bencilamino)etil)acetamida;
Ácido (S)-2-(5-bromo-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [14]dioxin-6-i l)-2-metilbenciloxi)bencilamino)-3-hidroxipropanoico;
Ácido (S)-1-(5-bromo-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1 4]dioxin-6-i )-2-metilbenciloxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-2-(5-bromo-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [14]dioxin-6-i )-2-metilbenciloxi)bencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (S)-2-(5-bromo-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [14]dioxin-6-i )-2-metilbenciloxi)bencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
5- ((4-bromo-5-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)-2-((2-hidroxietilamino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo; y
Ácido (R)-1-(5-bromo-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1 4]dioxin-6-i )-2-metilbenciloxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de
Ácido (S)-4-(4-(2-cloro-3-(2,3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il)benciloxi)-2-(3-cianobenciloxi)bencilamino)-3-hidroxibutanoico;
Ácido (R)-2-(4-(2-cloro-3-(2,3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il)benciloxi)-2-(3-cianobenciloxi)bencilamino)-3-hidroxipropanoico;
Ácido (R)-2-(4-(2-cloro-3-(2,3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il)benciloxi)-2-(3-cianobenciloxi)bencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (S)-2-(4-(2-cloro-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benciloxi)-2-(3-cianobenciloxi) bencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
N-(2-(4-(2-cloro-3-(2,3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il)benciloxi)-2-(3-cianobenciloxi)bencilamino)etil)acetamida; Ácido (S)-1-(4-(2-cloro-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benciloxi)-2-(3-cianobenciloxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
5-((5-(2-cloro-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benciloxi)-2-((2-hidroxietilamino)metil)-4-metilfenoxi)metil)nicotinonitrilo;
Ácido (S)-1-(4-(2-cloro-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benciloxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-5-metilbencil)piperidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-2-(4-(2-cloro-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benciloxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metboxi)-5-metilbencilamino)-3-bidroxipropanoico;
Ácido (S)-2-(4-(2-cloro-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benciloxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-5-metilbencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (R)-1-(4-(2-cloro-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benciloxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-5-metilbencil)piperidin-2-carboxílico; y
Ácido (R)-2-(4-(2-cloro-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benciloxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-5-metilbencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de
Ácido (S)-1-(4-(2-ciano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benciloxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-5-metilbencil)piperidin-2-carboxílico;
Ácido (S)-2-((5-bromo-4-((2-ciano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)bencil)oxi)-2-((3-cianobencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
Ácido (S)-1-((5-bromo-4-((2-ciano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)bencil)oxi)-2-((3-cianobencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
Ácido (R)-2-((5-cloro-4-((2-ciano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)bencil)oxi)-2-((3-cianobencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
Ácido (R)-2-((5-cloro-4-((2-ciano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)bencil)oxi)-2-((3-cianobencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (S)-4-((5-bromo-4-((2-ciano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)bencil)oxi)-2-((3-cianobencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico;
N-(2-((5-bromo-4-((2-ciano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)bencil)oxi)-2-((3-cianobencil)oxi)bencil)amino)etil)acetamida;
N-(2-(4-(2-ciano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benciloxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-5-metilbencilamino)etil)acetamida;
5-((5-(2-ciano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benciloxi)-2-((2-hidroxietilamino)metil)-4-metilfenoxi)metil)nicotinonitrilo;
Ácido (S)-4-(4-(2-ciano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benciloxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-5-metilbencilamino)-3-hidroxibutanoico;
Ácido (S)-2-(4-(2-ciano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benciloxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-5-metilbencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (R)-2-(4-(2-ciano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benciloxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metboxi)-5-metilbencilamino)-3-hidroxipropanoico; y
Ácido (R)-2-(4-(2-ciano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benciloxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-5-metilbencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de
(S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)bencil)-N-(metilsulfonil)piperidin-2-carboxamida;
(S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)bencil)-N-(N,N-dimetlsulfamoil)piperidin-2-carboxamida;
(S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)bencil)-N-(trifluorometilsulfonil)piperidin-2-carboxamida;
(S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)bencil)-N-(ciclopropilsulfonil)piperidin-2-carboxamida;
(S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)bencil)-N-(isopropilsulfonil)piperidin-2-carboxamida; y
(S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopindin-3-il)metoxi)-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenciloxi)bencil)-N-(1-metil-1H-imidazol-4-ilsulfonil)piperidin-2-carboxamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de
ácido (S)-1-(5-bromo-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2-metilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
Ácido 2-((2-((3-cianobencil)oxi)-6-metoxi-4-((2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (S)-2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
Ácido (S)-2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico; Ácido (S)-4-((2-(4-cianobutoxi)-4-((2-metil-[1, 1 '-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico;
Ácido (R)-2-((2-((3-cianobencil)oxi)-4-((2-metil-[1, 1 '-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico; Ácido (R)-2-((2-(5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico; Ácido (S)-4-((2-((3-ciano-4-fluorobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico; Ácido (R)-2-((2-((3-ciano-4-fluorobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico; y
Ácido (R)-2-((2-((3-ciano-4-fluorobencil)oxi)-4-((2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de
ácido (S)-2-((5-cloro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-((5-(etoxicarbonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
ácido (S)-5-((2-(((2-carboxi-1-hidroxipropan-2-il)aiTiino)iTietil)-4-cloro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-ir )-2-metilbencil)oxi)fenoxi)metil)nicotínico;
ácido (S)-5-((2-(((4-amino-1-carboxibutil)airiino)iTietil)-4-cloro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-ir )-2-metilbencil)oxi)fenoxi)metil)nicotínico;
Ácido (S)-5-amino-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il' )-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)pentanoico;
Ácido (S)-6-amino-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il' )-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)hexanoico;
Ácido (S)-4-amino-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il' )-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)butanoico;
Ácido (2S,5S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-iT )-2-metilbencil)oxi)bencil)-5-hidroxipiperidin-2-carboxílico;
Ácido (2S,4R)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin )-62-i metilbencil)oxi)bencil)-4-hidroxipiperidin-2-carboxílico;
Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin )-62-i metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-(piridin-2-il)propanoico;
Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin )-62-i metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-(piridin-3-il)propanoico;
Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin )-62-i metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-(piridin-4-il)propanoico;
Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin )-62-i metilbencil)oxi)bencil)amino)pentanodioico;
Ácido 2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1.4] dioxin )-62-i metilbencil)oxi)bencil)amino)acético;
(5-((4-cloro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)piridin-3-il)carbamato de etilo;
ácido (S)-2-((5-cloro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-((5-((etoxicarbonil)amino)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
N-(4-((4-cloro-5-((3-(2,3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)piridin-2-il)acetamida;
Ácido (S)-2-((2-((2-acetamidopiridin-4-il)metoxi)-5-cloro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
ácido (S)-2-((5-cloro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
(5-cloro-4-{[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-metilfenil]metoxi}-2-[(5-metanosulfonilpiridin-3-il)metoxi]fenil)metanol;
Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((2-cloro-6-metoxipiridin-4-il)metoxi-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
ácido (2S)-2-{[(5-cloro-4-{[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-metilfenil]metoxi}-2-[(2-metoxipiridin-4-il)metoxi]fenil)metil]amino}-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
(5-cloro-4-{[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-metilfenil]metoxi}-2-[(2-metoxipiridin-4-il)metoxi]fenil)metanol; ácido (S)-1-(5-cloro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-((2-metoxipiridin-4-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
ácido (S)-2-((5-cloro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-((2-(dimetilcarbamoil)piridin-4-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
4- (4-cloro-5-{[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-metilfenil]metoxi}-2-(hidroximetil)fenoximetil)-N,N-dimetilpiridina-2-carboxamida;
5- cloro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-((3-(metilsulfonil)bencil)oxi)benzaldehído; ácido (S)-2-((5-cloro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-((3-(metilsulfonil)bencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
Ácido (S)-4-amino-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-4-oxobutanoico;
Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)succínico;
Ácido (R)-4-amino-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-4-oxobutanoico;
Ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)succínico;
ácido (S)-1-(5-cloro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-((2-metoxi-5-(metoxicarbonil)bencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
ácido (S)-1-(2-((5-carboxi-2-metoxibencil)oxi)-5-cloro-4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2 metilbencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
ácido (S)-1-(2-(benciloxi)-5-don>4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)pipendm-2-carboxílico;
ácido (S)-1-(5-don>4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbendl)oxi)-2-((2-metoxibencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico; y
ácido (S)-2-((2-(2-amino-2-oxoetoxi)-5-don>4-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de
Figure imgf000206_0001
Figure imgf000207_0001
y
Figure imgf000207_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso para mejorar, estimular, modular y/o aumentar la respuesta inmunitaria en un sujeto.
17. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, que comprende además administrar un agente adicional antes de, después de o simultáneamente con el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el agente adicional es un agente antimicrobiano, un agente antivírico, un agente citotóxico, un agente modulador de la expresión génica y/o un modificador de la respuesta inmunitaria.
19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la inhibición del crecimiento, la proliferación o la metástasis de células cancerosas en un sujeto que lo necesita.
20. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el cáncer se selecciona entre melanoma, carcinoma de células renales, cáncer de pulmón no microcítico escamoso (CPNM), CPNM no escamoso, cáncer colorrectal, cáncer de próstata resistente a la castración, cáncer de ovarios, cáncer gástrico, carcinoma hepatocelular, carcinoma pancreático, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, carcinomas de esófago, del tracto gastrointestinal y de mama, y neoplasia maligna hematológica.
21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad infecciosa en un sujeto que lo necesite.
22. Un compuesto o una sal del mismo para usar de acuerdo con la reivindicación 21, en donde la enfermedad infecciosa está causada por un virus.
23. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el virus se selecciona entre HIV, Hepatitis A, Hepatitis B, Hepatitis C, hepatitis D, virus del herpes, papilomavirus y virus de la gripe.
24. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del choque séptico en un sujeto que lo necesite.
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