ES2714384T3 - Derivados de bencimidazol como inhibidores de PI3 quinasa - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I) **Fórmula** en donde R1se selecciona de H, alquilo C1-6, alcoxi, hidroxi, halógeno, -CN, -NH2, -NHC(O)Ra, -NHSO2Ra, -CO2H, -CO2Ra, -CONHRb, -CONH2, -CH2OH, y heteroarilo en donde el heteroarilo puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3; R2 se selecciona de H, -NHRa, alcoxi, halógeno, -CF3, -CHF2 y alquilo C1-6; R3 se selecciona de arilo y heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo puede estar sustituido con uno a tres Rc; R4 se selecciona de H y Ra; Cada R5 se selecciona independientemente de alquilo C1-6; Cada Ra se selecciona independientemente de alquilo C1-3; Rb se selecciona de alquilo C1-3 y SO2Me; Cada Rc se selecciona independientemente de alquilo C1-3, halógeno, -CF3, e hidroxi; y n es 0-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCION
Derivados de bencimidazol como inhibidores de PI3 quinasa
Campo de la invencion
Esta invencion se refiere al uso de derivados de bencimidazol para la modulacion, particularmente la inhibicion de la actividad o funcion de la familia fosfoinositida 3' OH quinasa (en adelante PI3 quinasas), de forma adecuada, PI3Ka, PI3K8, PI3Kp y/o PI3Ky. De forma adecuada, la presente invencion se refiere al uso de bencimidazoles en el tratamiento de uno o mas estados de enfermedad seleccionados de: trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatitis, fallo multiorganico, enfermedades renales, agregacion plaquetaria, cancer, motilidad del esperma, rechazo del trasplante, rechazo del injerto y lesiones pulmonares. De forma mas adecuada, la presente invencion se refiere a compuestos de bencimidazol selectivos de PI3Kp para tratar el cancer.
Antecedentes de la invencion
La ruta de la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K) esta entre las activadas mas comunmente en el cancer humano y la importancia en la carcinogenesis esta bien establecida (Samuels Y y Ericson K. Oncogenic PI3K and its role in cancer. Current Opinion in Oncology, 2006; 18:77-82). La iniciacion de la senalizacion comienza con la fosforilacion de fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (PIP2) para producir fosfatidilinositol-3,4,5-P3 (PIP3). PIP3 es un segundo mensajero crftico que recluta protemas que contienen dominios de homologfa de pleckstrina a la membrana celular donde estan activos. Las mas estudiadas de estas protemas es AKT que promueve la supervivencia, crecimiento y proliferacion celular.
La familia PI3K consiste en 15 protemas que comparten la homologfa de la secuencia, particularmente con sus dominios quinasa, pero tienen distintas especificidades de sustrato y modos de regulacion (Vivanco I y Sawyers CL. The phosphatidylinositol 3-kinase-AKT pathway in human cancer. Nature Reviews Cancer, 2002; 2:489-501). Las PI3Ks de clase I son heterodfmeros que consisten en una subunidad catalftica p110 complejada con una de varias subunidades reguladoras denominadas de forma colectiva como p85 y han sido las mas extensamente estudiadas en el contexto de la tumorgenesis. Las subunidades catalfticas de Pl3K de clase 1A comprenden las isoformas p110a, p110p y p1108, que se asocian con una de las cinco subunidades reguladoras diferentes codificadas por tres genes separados. Una unica isoforma catalftica PI3K de clase 1B p110Y interactua con una de dos subunidades reguladoras asociadas (Crabbe T, Welham MJ, Ward SG, The PI3K inhibitor arsenal: choose your weapon Trends in Biochem Sci, 2007, 32:450-456). Las PI3Ks de clase 1 son primeramente responsables de fosforilar la molecula de senalizacion PIP2 crftica.
La union entre la ruta de PI3K y el cancer se confirmo mediante un estudio que identifico mutaciones somaticas en el gen PIK3CA que codifica la protema p110a. Posteriormente, las mutaciones en PIK3CA se han identificado en numerosos canceres que incluyen colorrectal, de mama, glioblastomas de ovario y de pulmon. En contraste a PIK3CA, no se han identificado mutaciones somaticas en la isoforma p. Sin embargo, en estudios de sobreexpresion, la isoforma PI3Kp se ha implicado como necesaria para la transformacion inducida por la perdida o inactivacion del supresor tumoral PTEN tanto in vitro como in vivo (Torbett NE, Luna A, Knight ZA, et al., A chemical screen in diverse breast cancer cell lines reveals genetic enhancers and suppressors of sensitivity to PI3K isotypeselective inhibition. Biochem J 2008; 415:97-110; Zhao JJ, Liu Z, Wang L, Shin E, Loda MF, Roberts TM, The oncogenic properties of mutant p110a and p110b phosphatidylinositol 3-kinases in human mammary epithelial cells. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102:18443-8). Consecuente con este descubrimiento, la sobreexpresion del gen PIK3CB se ha identificado en algunas vejigas, colon, glioblastomas y leucemias y bajadas mediadas por ARNip de p110p en lmeas celulares de glioblastoma que da por resultado la supresion del crecimiento tumoral in vitro e in vivo (Pu P, Kang C, Zhang Z, et al., Downregulation of PIK3CB by SiRNA suppresses malignant glioma cell growth in vitro and in vivo. Technolo Cancer Res Treat 2006; 5:271-280). Datos mas recientes usando ARNhc demostraron que la regulacion a la baja de p11p y no de p110a dio por resultado la inactivacion de la ruta de PI3K y la posterior inactivacion del crecimiento de celulas tumorales en celulas de canceres deficientes en PTEN tanto in vitro como in vivo (Wee S, Wiederschain, Maira S-M, Loo A, Miller C, et al., PTEN-deficient cancers depend on PIK3CB. Proc Natl Acad Sci 2008; 105:13057-13062). De acuerdo con un papel de la senalizacion de PIK3CB en los tumores nulos en PTEN, se presento que p110p era esencial para el fenotipo transformado en un modelo de cancer de prostata nulo en PTEN (Jia S, Liu Z, Zhang S, Lui P, Zhang L, et al., Essential roles of PI(3)K-p110b in cell growth, metabolism and tumorgenesis. Nature 2008; 10:1038).
Ademas, se ha dado a conocer que la fibrogenesis, que incluye esclerosis sistemica (SSc), artritis, nefropatfa, cirrosis hepatica y algunos canceres, estan relacionados con la deficiencia de PTEN y la correspondiente sobreexpresion de PI3K-Akt (Parapuram, S.K., et al., Loss of PTEN expression by dermal fibroblasts causes skin fibrosis. J. of Investigative Dermatology, avance de publicacion en lmea el 9 de junio de 2011; doi: 10.1038/jid.2011.156). Tomados juntos, estos descubrimientos indican a PI3K p110p como una diana prometedora para el cancer y otros smdromes relacionados con la perdida de PTEN (Hollander, M. Christine; Blumenthal, Gideon M.; Dennis, Phillip P.; PTEN loss in the continuum of common cancers, rare syndromes and mouse models. Nature Reviews/Cancer 2011; 11:289-301). Es por lo tanto deseable crear un potente inhibidor selectivo de PI3K-p.
Compendio de la invencion
Esta invencion se refiere a nuevos compuestos de formula (I):
Figure imgf000003_0001
en donde
R1 se selecciona de H, alquilo C1-6, alcoxi, hidroxi, halogeno,-CN,-NH2 ,-NHC(O)Ra,-NHSO2Ra,-CO2H,-CO2Ra,-CONHRb, CONH2,-CH2OH, y heteroarilo en donde el heteroarilo puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3;
R2 se selecciona de H,-NHRa, alcoxi, halogeno,-CF3,-CHF2 y alquilo C1-6 ;
R3 se selecciona de arilo y heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo puede estar sustituido con uno a tres Rc; R4 se selecciona de H o Ra;
Cada R5 se selecciona independientemente de alquilo C1-6;
Cada Ra se selecciona independientemente de alquilo C1-3;
Rb se selecciona de alquilo C^3 y SO2Me;
Cada Rc se selecciona independientemente de alquilo C^3 , halogeno,-CF3 , e hidroxi; y
n es 0-2,
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto de la presente invencion, se proporciona un compuesto de formula (I), (que incluye cualquier formula subgenerica particular descrita en la presente memoria) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso en terapia.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de formula (I) (que incluye cualquier formula subgenerica particular descrita en la presente memoria) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de un neoplasma susceptible en un mamifero que lo necesita.
En otro aspecto de la presente invencion, se proporciona el uso de un compuesto de formula (I) (que incluye cualquier formula subgenerica particular descrita en la presente memoria) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la preparation de un medicamento para uso en el tratamiento de un neoplasma susceptible en un mamifero que lo necesita.
En otro aspecto de la presente invencion, se proporciona una composition farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) (que incluye cualquier formula subgenerica particular descrita en la presente memoria) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de un neoplasma susceptible en un mamifero que lo necesita.
Descripcion detallada de la invencion
Esta invencion esta dirigida a compuestos de Fórmula (I).
Segun otra realizacion, la invencion incluye compuestos de Fórmula (I)(A),
Figure imgf000004_0001
en donde
R1 se selecciona de H, alquilo Ci-6, alcoxi, hidroxi, halogeno, -CN, -NH2, -NHC(O)Ra, -NHSO2Ra, -CO2H, -CO2Ra, -CONHRb, CONH2, -CH2OH, y heteroarilo en donde el heteroarilo puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3; en donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en: pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo e imidazolilo;
R2 se selecciona de H, -NHRa, alcoxi, halogeno, -CF3, -CHF2 y alquilo C1-6;
R3 se selecciona de arilo y heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo puede estar sustituido con uno a tres Rc; R4 se selecciona de H o Ra;
Cada R5 se selecciona independientemente de alquilo C1-6;
Cada Ra se selecciona independientemente de alquilo C1-3;
Rb se selecciona de alquilo C1-3 y SO2Me;
Cada Rc se selecciona independientemente de alquilo C1-3, halogeno, -CF3, e hidroxi; y
n es 0 -2 ,
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Segun otra realizacion, la invencion incluye compuestos de Fórmula (I)(B),
Figure imgf000004_0002
en donde
R1 se selecciona de H, alquilo C1-6, alcoxi, hidroxi, halogeno, -CN, -NH2, -NHC(O)Ra, -NHSO2Ra, -CO2H, -CO2Ra, -CONHRb, CONH2 , -CH2OH, y heteroarilo en donde el heteroarilo puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3;
R2 se selecciona de H, -NHRa, alcoxi, halogeno-CF3, -CHF2 y alquilo C1-6;
R3 se selecciona de arilo y heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo puede estar sustituido con uno a tres Rc, y en donde el arilo o el heteroarilo se seleccionan de fenilo, naftilo, benzotienilo, quinolinilo, isoquinolinilo y quinazolinilo;
R4 se selecciona de H o Ra;
Cada R5 se selecciona independientemente de alquilo C1-6;
Cada Ra se selecciona independientemente de alquilo Ci-3;
Rb se selecciona de alquilo C1-3 y SO2Me;
Cada Rc se selecciona independientemente de alquilo C1-3, halogeno, -CF3, e hidroxi; y
n es 0-2,
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Segun otra realizacion, la invention incluye compuestos de Fórmula (I)(B) en donde cada Rc es independientemente alquilo C1-3, F o Cl, y n es 0.
Segun otra realizacion, la invencion incluye compuestos de Fórmula (I)(B) en donde cada Rc es independientemente CF3 , o F, y n es 0.
Segun otra realizacion, la invencion incluye los compuestos de Fórmula (I)(C)
Figure imgf000005_0001
en donde
R1 se selecciona de H, alquilo Ci-6, alcoxi, hidroxi, halogeno, -CN, -NHC(O)Ra, -NHSO2Ra, -CO2H, -CO2Ra, -CONHRb, CONH2, -CH2OH, y heteroarilo en donde el heteroarilo puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3;
R2 se selecciona de H, -NHRa, alcoxi, o alquilo C1-6;
cada uno de los R6, R7 y R8 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halogeno, -CF3, e hidroxilo, o R6 y R7 se combinan para formar un arilo o heteroarilo biticlico, o R7 y R8 se combinan para formar un arilo o heteroarilo biticlico;
cada Ra se selecciona independientemente de alquilo C1-3, y
Rb se selecciona de alquilo C1-3 o SO2Me;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Segun otra realizacion, la invencion incluye los compuestos de Fórmula (I)(D)
Figure imgf000005_0002
en donde
R1 se selecciona de H, alquilo Ci-6, alcoxi, hidroxi, halogeno, -CN, -NHC(O)Ra, -NHSO2Ra, -CO2H, -CO2Ra, -CONHRb, CONH2 , -CH2OH, y heteroarilo en donde el heteroarilo puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3;
R2 se selecciona de H, -NHRa, alcoxi o alquilo C1-6;
cada Ra se selecciona independientemente de alquilo C1-3, y
Rb se selecciona de alquilo C1-3 o SO2Me;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Segun otra realizacion, la invencion incluye los compuestos de Fórmula (I)(E)
Figure imgf000006_0001
en donde
R1 se selecciona de H, alquilo C1-6, alcoxi, hidroxi, halogeno, -CN, -NHC(O)Ra, -NHSO2Ra, -CO2H, -CO2Ra, -CONHRb, CONH2, -CH2OH, y heteroarilo en donde el heteroarilo puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3;
R2 es H, -NHRa, alcoxi o alquilo C1-6 ;
cada uno de los R6 y R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-3; halogeno, -CF3, e hidroxilo;
cada Ra es independientemente alquilo C1-3; y
Rb es alquilo C1-3 o SO2Me;
0 una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Segun otra realizacion, la invencion incluye compuestos:
2-(1-metiletil)-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-ol,
2-etil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-ol,
1-[(2,3-diclorofenil)metil]-2-(1-metiletil)-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-ol,
1-[(2,3-diclorofenil)metil]-4-fluoro-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol,
1- [(2,3-diclorofenil)metil]-2-etil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-ol,
4-fluoro-2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol,
2- etil-4-fluoro-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol,
acido 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico,
1- [(2,3-diclorofenil)metil]-2-etil-4-fluoro-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol,
2- metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-4-(1H-pirrazo1-5-il)-1H-bencimidazol,
acido 1-[(2,3-diclorofenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico,
1 -[(2,3-diclorofenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-4-(1H-pirazol-5-il)-1H-bencimidazol,
2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-bencimidazol,
2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo,
1-[(2,3-diclorofenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxamida,
1- [(2-fluoro-3-metilfenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo,
2- metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-carbonitrilo,
1- [(2,3-diclorofenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carbonitrilo,
2- metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo, acido 1-[(2-fluoro-3-metilfeml)metil]-2-metil-6-(4-morfoliml)-1H-bendmidazol-4-carbox^lico,
2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-carboxamida,
1- [(2,3-diclorofenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-bencimidazol,
2- metil-6-(4-morfolinil)-1-(5-quinolinilmetil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo,
acido 2-metil-6-(4-morfoliml)-1-(5-quinolimlmetil)-1H-bendmidazol-4-carboxflico,
acido 1-[(3,4-dimetilfeml)metil]-2-metil-6-(4-morfoliml)-1H-bendmidazol-4-carbox^lico,
acido 2-metil-6-(4-morfoliml)-1-(2-naftalemlmetil)-1H-bendmidazol-4-carboxflico,
acido 1-[(3,4-didorofeml)metil]-2-metil-6-(4-morfoliml)-1H-bendmidazol-4-carbox^lico,
2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-benzimidazol 2-metil-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol,
1- [2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-il] etanona,
[2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-il] metanol,
2- metil-N-(metilsulfonil)-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-carboxamida,
5- (4-morfolinil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo,
1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo, acido 1-{[2-metil-3-(trifluorometil)feml]metil}-6-(4-morfoliml)-2-(trifluorometil)-1H-bendmidazol-4-carboxflico, acido 6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-4-carbox^lico,
1-[(3-cloro-2-metilfenil)metil]-6-(4-morfolinil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo, cido 1-[(2,3-didorofeml)metil]-6-(4-morfoliml)-2-(trifluorometil)-1H-bendmidazol-4-carbox^lico,
1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-4-carboxamida, 6- (4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo,
1-[(2,3-diclorofenil)metil]-6-(4-morfolinil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo,
1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol, acido 1-[(3-doro-2-metilfeml)metil]-6-(4-morfoliml)-2-(trifluorometil)-1H-bendmidazol-4-carbox^lico,
1-[(2,3-diclorofenil)metil]-6-(4-morfolinil)-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol,
1- [(3-cloro-2-metilfenil)metil]-6-(4-morfolinil)-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol, 2- metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-4-(1H-tetrazol-5-il)-1H-bencimidazol,
[2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-il]metanol,
acido 1-[(3-doro-2-metilfeml)metil]-2-metil-6-(4-morfoliml)-1H-bendmidazol-4-carboxflico,
acido 2-metil-1-[(2-metilfenil)metil]-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carbox^lico, 2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de etilo, 4-bromo-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol,
4-bromo-2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol,
2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-4-(1,3-oxazol-2-il)-1H-bencimidazol,
2-cloro-5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo,
2-cloro-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo,
acido 2-doro-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bendmidazol-4-carbox^lico
2-(difluorometil)-5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo,
Acido 2-(difluorometil)-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bendmidazol-4-carbox^lico,
acido 2-(difluorometil)-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)feml]metil}-6-(4-morfoliml)-1H-bencimidazol-4-carboxflico, acido 1-[(2,3-didorofenil)metil]-2-(difluorometil)-6-(4-morfolinil)-1H-bendmidazol-4-carbox^lico,
acido 1-[(3-doro-2-metilfeml)metil]-2-(difluorometil)-6-(4-morfoliml)-1H-bendmidazol-4-carboxflico,
acido 1-(1-benzotien-7-ilmetil)-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bendmidazol-4-carbox^lico,
acido 1-[(2,3-dimetilfeml)metil]-2-metil-6-(4-morfoliml)-1H-bendmidazol-4-carboxflico,
acido 1-[(3-fluoro-2-metilfenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bendmidazol-4-carbox^lico,
2,4-dimetil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol,
acido 1-[1-(3-doro-2-metilfeml)etil]-2-metil-6-(4-morfoliml)-1H-bendmidazol-4-carboxflico,
2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-4-(1,3-tiazol-2-il)-1H-bencimidazol,
4-(2-furanil)-2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol y
2-metil-4-[(metiloxi)metil]-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol.
Definiciones
Por termino "arilo” como se usa en esta memoria, a menos que se defina de otra forma, se entiende sistema anular, hidrocarbonado, aromatico. El sistema anular puede ser monodclico o polidclico condensado (por ejemplo, bidclico, tridclico, etc.). En varias realizaciones, el anillo arilo monodclico es C5-C10, o C5-C7 o C5-C6, donde estos numeros de carbono se refieren al numero de atomos de carbono que forman el sistema anular. Un sistema anular C6, es decir, un anillo fenilo es un grupo arilo adecuado. En varias realizaciones, el anillo polidclico es un grupo arilo bidclico, donde grupos arilo bidclicos adecuados son C8-C12 o C9-C10. Un anillo naftilo, que tiene 10 atomos de carbono, es un grupo arilo polidclico adecuado.
Por termino "heteroarilo” como se usa en esta memoria, a menos que se defina de otra forma, se entiende un sistema anular aromatico que contiene carbono(s) y al menos un heteroatomo. El heteroarilo puede ser monodclico o polidclico. Un grupo heteroarilo monodclico puede tener 1 a 4 heteroatomos en el anillo, mientras que un heteroarilo polidclico puede contener 1 a 10 heteroatomos. Un anillo heteroarilo polidclico puede contener uniones anulares condensadas, espiro o en puente, por ejemplo, heteroarilo bidclico es un heteroarilo polidclico. Los anillos heteroarilo bidclicos pueden contener de 8 a 12 atomos miembros. Los anillos heteroarilo monodclicos pueden contener de 5 a 8 atomos miembros (carbonos y heteroatomos). Grupos heteroarilo ilustrativos incluyen: benzofurano, benzotieno, benzotiofeno, furano, imidazol, indol, isotiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, tiazol y tiofeno. Segun una realizacion alternativa, los heteroarilos pueden estar sustituidos con uno a tres grupos alquilo.
Por termino "alcoxi” como se usa en esta memoria se entiende -O(alquilo) que incluye -OCH3,-OCH2CH3 y -OC(CH3)3 donde alquilo es como se describe en esta memoria.
Por termino "heteroatomo” como se usa en esta memoria se entiende oxfgeno, nitrogeno o azufre.
Por termino "halogeno” como se usa en esta memoria se entiende un sustituyente seleccionado de bromo, yodo, cloro y fluor.
Por termino "alquilo” y derivados del mismo y en todas las cadenas de carbono como se usan en esta memoria, incluyendo cadenas alquilo definidas por el termino “-(CH2)n”, “-(CH2)m” y similares, se entiende una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, saturada, y a menos que se defina otra cosa, la cadena de carbono contendra de 1 a 12 atomos de carbono.
Por termino "co-administracion” y derivados del mismo como se usan en esta memoria se entiende o bien administracion simultanea o cualquier forma de administracion secuencial separada de un compuesto que inhibe PI3 quinasa, como se describe en esta memoria, y un ingrediente o ingredientes activo(s) mas. El termino ingrediente o ingredientes activo(s) mas, como se usa en esta memoria, incluye cualquier compuesto o agente terapeutico conocido o que demuestre propiedades ventajosas cuando se administra a un paciente que necesita tratamiento. De forma adecuada, si la administracion no es simultanea, los compuestos se administran en proximidad cercana en el tiempo el uno del otro. Ademas, no importa si los compuestos se administran en la misma forma de dosificacion, por ejemplo, un compuesto puede administrarse de forma topica y otro compuesto puede administrarse de forma oral. El termino “compuesto” como se usa en esta memoria incluye todos los isomeros del compuesto. Ejemplos de dichos isomeros incluyen: enantiomeros, tautomeros, rotameros.
En formulas donde se dibuja un enlace “con trazo discontinuo” entre dos atomos, se entiende que dicho enlace puede ser o bien un enlace sencillo o doble. Un sistema anular que contiene dichos enlaces puede ser aromatico o no aromatico.
Ciertos compuestos descritos en esta memoria pueden contener uno o mas atomos quirales, o pueden ser capaces si no de existir como dos enantiomeros, o dos o mas diastereoisomeros. Por consiguiente, los compuestos de esta invencion incluyen mezclas de enantiomeros/diastereoisomeros ademas de enantiomeros/diastereoisomeros purificados o mezclas enriquecidas de forma enantiomerica/diastereoisomerica. Tambien se incluyen en el alcance de la invencion los isomeros individuales de los compuestos representados por la Fórmula (I) anterior ademas de cualquier mezcla total o parcialmente equilibrada de los mismos. La presente invencion tambien abarca los isomeros individuales de los compuestos representados por las formulas anteriores como mezclas con isomeros de los mismos en que se invierten uno o mas centros quirales. La presente invencion tambien incluye isotopomeros de los compuestos de Fórmula (I). Ejemplos de dichos isotopomeros incluyen aunque no estan limitados a compuestos con uno o mas atomos de deuterio.
En las composiciones farmaceuticas de la invencion se incluyen compuestos de Fórmula (I). Cuando esta presente un grupo -COOH u -OH, pueden emplearse esteres farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, de metilo, etilo, pivaloiloximetilo, y similares para -COOH, y acetato maleato y similares para -OH, y los esteres conocidos en la tecnica para modificar las caractensticas de solubilidad o hidrolisis, para uso como formulaciones de liberacion sostenida o profarmaco.
Se apreciara por los expertos en la tecnica que los compuestos de formula (I) pueden utilizarse como una version de sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula (I) incluyen sales convencionales formadas a partir de acidos o bases inorganicas u organicas farmaceuticamente aceptables (es decir, no toxicas) ademas de sales de amonio cuaternarias. Las sales representativas incluyen las siguientes: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, etanolamina, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato (metanosulfonato), metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, maleato de monopotasio, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato (metilbencenosulfonato), trietyoduro, trimetilamonio y valerato. Otras sales, tales como oxalico y trifluoroacetico, que no son en si mismas farmaceuticamente aceptables, pueden ser utiles en la preparacion de sales utiles como intermedios en la obtencion de compuestos de esta invencion y estas forman un aspecto adicional de la invencion. En una realizacion, el compuesto de formula (I) esta en la forma de la base libre. En una realizacion, el compuesto de formula (I) esta en forma de la sal tris, es decir, tris(hidroximetil)aminometano. En una realizacion, el compuesto de formula (I) esta en la forma de la sal de sulfato. En una realizacion, el compuesto de formula (I) esta en forma de la sal de hidrocloruro. En una realizacion, el compuesto de formula (I) esta en forma de la sal sodica. Ciertas versiones de sal de los compuestos pueden ser solvatos, particularmente hidratos. En una realizacion, el compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo esta en forma de un mono-, di-, tri-, o hemi-hidrato.
Se ha encontrado actualmente que los compuestos de la presente invencion son inhibidores de las fosfatoinositidas 3-quinasas (PI3Ks). Cuando la enzima fosfatoinositidas 3-quinasa (PI3K) se inhibe por un compuesto de la presente invencion, PI3K es incapaz de ejercer sus efectos enzimaticos, biologicos y/o farmacologicos. Los compuestos de la presente invencion son utiles por lo tanto en el tratamiento de trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatitis, fallo multiorganico, enfermedades renales, agregacion plaquetaria, cancer, motilidad del esperma, rechazo al trasplante, rechazo al injerto y lesiones pulmonares.
Los compuestos segun la Fórmula (I) son adecuados para la modulacion, especialmente la inhibicion de la actividad de fosfatoinositidas 3-quinasas (PI3K) y, mas particularmente, inhibidores selectivos de la isoforma beta de fosfatoinositidas 3-quinasa (PI3Kp). Por lo tanto los compuestos de la presente invencion tambien son utiles para el tratamiento de trastornos que estan mediados por PI3Ks. Dicho tratamiento implica la modulacion - especialmente la inhibicion o la regulacion a la baja - de las fosfatoinositidas 3-quinasas.
Como los compuestos farmaceuticamente activos de la presente invencion son activos como inhibidores de PI3 quinasa, particularmente los compuestos que inhiben PI3Kp, o bien de forma selectiva o junto con uno o mas de Pl3K8, PI3Ka y/o PI3Ky, exhiben utilidad terapeutica en el tratamiento de neoplasmas susceptibles, particularmente los neoplasmas que muestran una deficiencia de PTEN.
Como se usa en esta memoria, la frase “deficiente en PTEN” o “deficiencia de PTEN” describira tumores con deficiencias de la funcion supresora tumoral de PTEN (homologo de fosfatasa y tensina). Dicha deficiencia incluye mutacion en el gen PTEN, reduccion o ausencia de protemas PTEN cuando se compara con un tipo salvaje de PTEN, o mutacion o ausencia de otros genes que provocan la supresion de la funcion PTEN.
Como se usa en esta memoria, el termino “tratamiento” o “que trata” en el contexto de metodos terapeuticos, se refiere a aliviar el proceso especificado, eliminar o reducir los smtomas del proceso, ralentizar o eliminar la progresion, invasion o extension metastatica del proceso y prevenir o retrasar la reocurrencia del proceso en un sujeto aquejado anteriormente. La presente invencion proporciona ademas el uso de los compuestos de la invencion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de varios procesos en un mairnfero (por ejemplo, ser humano) que lo necesita.
“Neoplasma susceptible” como se usa en esta memoria se refiere a neoplasmas que son susceptibles de tratamiento mediante un inhibidor de quinasa y particularmente neoplasmas que son susceptibles de tratamiento por un inhibidor de PI3Kp. Los neoplasmas que se han asociado con actividad inapropiada de la fosfatasa de PTEN y particularmente neoplasmas que muestran mutacion de PTEN, o mutacion de un activador corriente arriba de PI3Kp quinasa o sobreexpresion de un activador corriente arriba de PI3Kp quinasa, y son por lo tanto susceptibles de tratamiento con un inhibidor de PI3Kp se conocen en la tecnica, e incluyen tanto tumores y canceres primarios como metastaticos. Segun una realizacion, la descripcion del tratamiento de un neoplasma susceptible puede usarse de forma intercambiable con descripcion del tratamiento de un cancer.
Segun una realizacion, “neoplasmas susceptibles” incluyen, aunque no estan limitados a neoplasmas deficientes en PTEN enumerados como sigue:
Cerebro (gliomas),
Glioblastomas,
Leucemias,
Smdrome de Bannayan-Zonana,
Enfermedad de Cowden,
Enfermedad de Lhermitte-Duclos,
Cancer de mama,
Cancer de mama inflamatorio,
Cancer colorrectal,
Tumor de Wilm,
Sarcoma de Ewing,
Rabdomiosarcoma,
Ependimoma,
Meduloblastoma,
Cancer de colon,
Cancer de cabeza y cuello,
Cancer de rinon,
Cancer de pulmon,
Cancer de Idgado,
Melanoma,
Carcinoma de celulas escamosas, Cancer de ovario,
Cancer de pancreas,
Cancer de prostata,
Cancer sarcoma,
Osteosarcoma,
Tumor de celulas gigantes del hueso, Cancer de tiroides,
Leucemia linfoblastica de celulas T, Leucemia mielogena cronica,
Leucemia linfodtica cronica,
Leucemia de celulas pilosas,
Leucemia linfoblastica aguda,
Leucemia mielogena aguda,
Leucemia neutrofila cronica,
Leucemia linfoblastica de celulas T aguda, Plasmacitoma,
Leucemia inmunoblastica de celulas grandes, Leucemia de celulas del manto,
Mieloma multiple,
Leucemia megacarioblastica,
Leucemia megacariodtica aguda, Mieloma multiple,
Leucemia promielodtica,
Eritroleucemia,
Linfoma maligno,
Linfoma de Hodgkin,
Linfoma no de Hodgkin,
Linfoma linfoblastico de celulas T,
Linfoma de Burkitt,
Linfoma folicular,
Neuroblastoma,
Cancer de vejiga,
Cancer urotelial,
Cancer vulvar,
Cancer cervical,
Cancer de endometrio,
Cancer renal,
Mesotelioma.
Cancer de esofago,
Cancer de glandulas salivales,
Cancer hepatocelular,
Cancer gastrico,
Cancer nasofarmgeo,
Cancer bucal,
Cancer de la boca,
GIST (tumor de estroma gastrointestinal),
y cancer de testiculos.
Segun una realizacion alternativa, el termino “neoplasma susceptible” incluye y esta limitado al cancer de prostata hormonorefractario, cancer de pulmon no de celulas pequenas, cancer de endometrio, cancer gastrico, melanoma, cancer de cabeza y cuello, cancer de mama, que incluye cancer de mama triple negativo, y glioma. La deficiencia de PTEN se ha correlacionado con dichos canceres como se demuestra en un numero de fuentes publicadas, por ejemplo, Am J Clin Pathol. Febrero de 2009; 131(2):257-63 (glioblastoma), J Clin Neurosci. Diciembre de 2010; 17(l2):1543-7 (glioblastoma), Nat Genet. Mayo de 2009; 41(5):619-24 (cancer de prostata), Br J Cancer. 21 de octubre de 2008; 99(8):1296-301 (cancer de prostata), Int J Cancer. 15 de marzo de 2007; 120(6):1284-92 (cancer de prostata), J Invest Dermatol. Enero de 2006; 126(1):154-60 (melanoma), J Clin Oncol. 10 de enero de 2006; 24(2):288-95 (melanoma), Am J Clin Pathol. Octubre de 2005; 124(4):528-36 (melanoma), Int J Oncol. Abril de 2009; 34(4):983-93 (cancer de mama), Epigenetics. 1 de mayo de 2011; 6(5):638-49 (cancer de mama), Gynecol Oncol. Febrero de 2009; 112(2):307-13 (cancer de ovario), Mod Pathol. Octubre de 2010; 23(10):1316-24 (cancer de ovario), J Pathol. Febrero de 2010; 220(3):392-400 (cancer de ovario), Lung. Marzo-abril de 2009; 187(2):104-9 (cancer de pulmon), Anticancer Res. Enero-febrero de 2007; 27(1B):575-81 (cancer de pulmon), Am J Surg. Junio de 2008; 195(6):719-25 (cancer de colon), J Clin Oncol. 10 de diciembre de 2009; 27(35):5924-30 (cancer de colon), Gynecol Oncol. Junio de 2004; 93(3):621-7 (cancer cervical), y J Oral Pathol Med. Agosto de 2002; 31(7):379-84 (cancer de cabeza y cuello).
En otro aspecto de la presente invencion, se proporciona un metodo para tratar un neoplasma susceptible en un mairnfero que lo necesita, que comprende administrar al mairnfero una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de formula (I) (que incluye cualquier formula subgenerica particular descrita en la presente memoria) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto de la presente invencion, se proporciona un metodo para tratar fibrosis en un mairnfero que lo necesita, que comprende administrar al mamffero una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de formula (I) (que incluye cualquier formula subgenerica particular descrita en la presente memoria) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. La fibrosis incluye, de forma alternativa o colectiva, esclerosis sistemica (SSc), artritis, nefropatfa y cirrosis hepatica.
En otro aspecto de la presente invencion, se proporciona un metodo para tratar cancer de prostata hormonorefractario en un mamffero que lo necesita, que comprende administrar al marnffero una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de formula (I) (que incluye cualquier formula subgenerica particular descrita en la presente memoria) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto de la presente invencion, se proporciona un metodo para tratar cancer de pulmon no de celulas pequenas en un mamffero que lo necesita, que comprende administrar al marnffero una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de formula (I) (que incluye cualquier formula subgenerica particular descrita en la presente memoria) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto de la presente invencion, se proporciona un metodo para tratar cancer de endometrio en un mairnfero que lo necesita, que comprende administrar al mairnfero una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de formula (I) (que incluye cualquier formula subgenerica particular descrita en la presente memoria) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto de la presente invencion, se proporciona un metodo para tratar cancer gastrico en un mairnfero que lo necesita, que comprende administrar al marnffero una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de formula (I) (que incluye cualquier formula subgenerica particular descrita en la presente memoria) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto de la presente invencion, se proporciona un metodo para tratar melanoma en un mamnfero que lo necesita, que comprende administrar al mamffero una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de formula (I) (que incluye cualquier formula subgenerica particular descrita en la presente memoria) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto de la presente invencion, se proporciona un metodo para tratar cancer de cabeza y cuello en un mamffero que lo necesita, que comprende administrar al mamffero una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de formula (I) (que incluye cualquier formula subgenerica particular descrita en la presente memoria) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto de la presente invencion, se proporciona un metodo para tratar cancer de mama triple negativo en un mamffero que lo necesita, que comprende administrar al mamffero una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de formula (I) (que incluye cualquier formula subgenerica particular descrita en la presente memoria) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto de la presente invencion, se proporciona un metodo para tratar glioma en un mamffero que lo necesita, que comprende administrar al mamffero una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de formula (I) (que incluye cualquier formula subgenerica particular descrita en la presente memoria) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto de la presente invencion, se proporciona un compuesto de formula (I), (que incluye cualquier formula subgenerica particular descrita en la presente memoria) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso en terapia.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de formula (I) (que incluye cualquier formula subgenerica particular descrita en la presente memoria) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de un neoplasma susceptible en un mamffero que lo necesita.
En otro aspecto de la presente invencion, se proporciona el uso de un compuesto de formula (I) (que incluye cualquier formula subgenerica particular descrita en la presente memoria) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la preparacion de un medicamento para uso en el tratamiento de un neoplasma susceptible en un mamffero que lo necesita.
En oro aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) (que incluye cualquier formula subgenerica particular descrita en la presente memoria) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de un neoplasma susceptible en un mamffero que lo necesita.
Cuando un compuesto de Fórmula (I) se administra para el tratamiento de cancer, el termino “co-administrar” y derivados del mismo como se usa en esta memoria quiere decir o bien administracion simultanea o cualquier forma de administracion secuencial separada de un compuesto que inhibe la PI3 quinasa, como se describe en esta memoria, y un ingrediente o ingredientes activo(s) adicional(es), conocidos por ser utiles en el tratamiento de cancer, que incluyen tratamiento de quimioterapia y radiacion. El termino ingrediente o ingredientes activo(s) adicional(es), como se usa en esta memoria, incluye cualquier compuesto o agente terapeutico conocido o que demuestra propiedades ventajosas cuando se administra a un paciente que necesita tratamiento para cancer. Preferiblemente, si la administracion no es simultanea, los compuestos se administran en una proximidad cercana en el tiempo el uno del otro. Ademas, no importa si los compuestos se administran en la misma forma de dosificacion, por ejemplo, un compuesto puede administrarse topicamente y otro compuesto puede administrarse de forma oral.
Tfpicamente, cualquier agente antineoplasico que tiene actividad frente a un tumor susceptible que se trata puede co-administrarse en el tratamiento de cancer en la presente invencion. Ejemplos de dichos agentes pueden encontrarse en Cancer Principles and Practice of Oncology de V.T. Devita y S. Hellman (editores), 6a edicion (15 de febrero de 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Un experto en la tecnica sena capaz de discernir que combinaciones de agentes senan utiles en base a las caractensticas particulares de los farmacos y el cancer implicados. Agentes antineoplasicos tfpicos utiles en la presente invencion incluyen, aunque no estan limitados a, agentes anti-microtubulo tales como diterpenoides y alcaloides de vinca; complejos de coordinacion del platino; agentes alquilantes tales como mostazas de nitrogeno, oxazafosforinas, alquilsulfonatos, nitrosoureas y triazenos; agentes antibioticos tales como antraciclinas, actinomicinas y bleomicinas; inhibidores de topoisomerasa II tales como epipodofilotoxinas; antimetabolitos tales como analogos de purina y pirimidina y compuestos anti-folato; inhibidores de topoisomerasa I tales como camptotecinas; hormonas y homologos hormonales; inhibidores de la ruta de transduccion de senal; inhibidores de la angiogenesis del no receptor de tirosina quinasa; agentes inmunoterapeuticos; agentes proapoptoticos; e inhibidores de la senalizacion del ciclo celular.
Ejemplos de un ingrediente o ingredientes activo(s) adicional(es) para uso en combinacion o co-administrar con los actuales compuestos que inhiben la PI3 quinasa son agentes quimioterapeuticos.
Agentes anti-microtubulos o anti-mitoticos son agentes espedficos de fase activos frente a los microtubulos de celulas tumorales M o la fase de mitosis del ciclo celular. Ejemplos de agentes anti-microtubulos incluyen, aunque no estan limitados a, diterpenoides y alcaloides de vinca.
Los diterpenoides, que se derivan de fuentes naturales, son agentes anti-cancengenos espedficos de fase que operan en las fases G2/M del ciclo celular. Se cree que los diterpenoides estabilizan la subunidad p-tubulina de los microtubulos, enlazando con esta protema. El desmontaje de la protema parece entonces que se inhibe con la mitosis frenandose y siguiendo la muerte celular. Ejemplos de diterpenoides incluyen, aunque no estan limitados a, paclitaxel y su analogo docetaxel.
El paclitaxel, 4,10-diacetato 2-benzoato 13-ester de 5p,20-epoxi-1,2a,4,7p,10p,13a-hexa-hidroxitax-11-en-9-ona con (2R,3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina; es un producto diterpeno natural aislado del arbol tejo del padfico Taxus brevifolia y esta disponible comercialmente como una disolucion inyectable TAXOL®. Es un miembro de la familia taxano de los terpenos. Se aislo por primera vez en 1971 por Wani et al. J. Am. Chem. Soc. 93:2325, 1971), que caracterizo su estructura por metodos qdmicos y cristalograficos de rayos X. Un mecanismo para su actividad se refiere a la capacidad de paclitaxel para unirse a la tubulina, inhibiendo asf el crecimiento de celulas cancengenas. Schiff et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol. Chem. 256:10435-10441 (1981). Para una revision de la smtesis y actividad anti-cancengena de algunos derivados del paclitaxel vease: D.G.I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, titulado “New trends in Natural Products Chemistry 1986”, Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pags. 219-235. El paclitaxel se ha aprobado para uso clmico en el tratamiento de cancer de ovario refractario en los Estados Unidos (Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 65:583, 1991; McGuire et al., Ann. Intem. Med., 111:273, 1989) y para el tratamiento del cancer de mama (Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797, 1991). Es un candidato potencial para el tratamiento de los neoplasmas en la piel (Einzig et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) y carcinomas de la cabeza y el cuello (Forastire et al., Sem. Oncol., 20:56, 1990). El compuesto tambien muestra potencial para el tratamiento de enfermedad renal poliqmstica (Woo et al., Nature, 368:750, 1994), cancer de pulmon y malaria. El tratamiento de pacientes con paclitaxel da por resultado la supresion de la medula osea (multiples lmeas celulares, Ignoff, R.J. et al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998) relacionada con la duracion de la dosificacion por encima de una concentracion umbral (50 nM) (Kearns, C.M. et al., Seminars in Oncology, 3(6) pag.
16-23, 1995).
El docetaxel, (2R,3S)-N-carboxi-3-fenilisoserina,N-terc-butilester, 13-ester con 4-acetato 2-benzoato de 5p,20-epoxi-1,2a,4,7p,10p,13a-hexahidroxitax-11-en-9-ona, trihidrato; esta disponible comercialmente como una disolucion inyectable como TAXOTERE®. El docetaxel esta indicado para el tratamiento de cancer de mama. El docetaxel es un derivado semisintetico de paclitaxel vease, preparado usando un precursor natural, 10-desacetil-baccatina III, extrafdo de la aguja del arbol del tejo europeo. La toxicidad limitante de dosis del docetaxel es neutropenia.
Los alcaloides de vinca son agentes antineoplasicos espedficos de fase derivados de la planta vincapervinca. Los alcaloides de la vinca actuan en la fase M (mitosis) del ciclo celular por union de forma espedfica a la tubulina. Por consiguiente, la molecula de tubulina unida es incapaz de polimerizarse en microtubulos. Se cree que la mitosis se frena en la metafase con la muerte celular a continuacion. Ejemplos de alcaloides de vinca incluyen, aunque no estan limitados a vinblastina, vincristina y vinorelbina.
La vinblastina, sulfato de vincaleucoblastina, esta disponible comercialmente como VELBAN® como una di inyectable. Aunque tiene posible indicacion como una segunda lmea de terapia de varios tumores solidos, esta principalmente indicada en el tratamiento de cancer de testmulos y varios linfomas que incluyen enfermedad de Hodgkin; y linfomas linfodticos e histiodticos. La mielosupresion es el efecto secundario limitante de la dosis de la vinblastina.
La vincristina, vincaleucoblastina, 22-oxo-, sulfato, esta disponible comercialmente como ONCOVIN® como una disolucion inyectable. La vincristina esta indicada para el tratamiento de leucemias agudas y tambien ha encontrado uso en regfmenes de tratamiento para los linfomas malignos de Hodgkin y no de Hodgkin. La alopecia y efectos neurologicos son los efectos secundarios mas comunes de la vincristina y en un menor grado se dan efectos de mielosupresion y mucositis gastrointestinal.
La vinorelbina, 3',4'-dideshidro-4'-desoxi-C'-norvincaleucoblastina [R-(R*,R*)-2,3-dihidroxibutanodioato (1:2) (sal)], disponible comercialmente como una disolucion inyectable de tartrato de vinorelbina (NAVELBINE®), es un alcaloide de vinca semisintetico. La vinorelbina esta indicada como un unico agente o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos, tal como cisplatina, en el tratamiento de varios tumores solidos, particularmente canceres de pulmon no de celulas pequenas, de mama avanzado, y de prostata hormonorefractario. La mielosupresion es el efecto secundario limitante de dosis mas comun de la vinorelbina.
Los complejos de coordinacion de platino son agentes anti-cancengenos no espedficos de fase, que son interactivos con el ADN. Los complejos de platino entran en las celulas tumorales, experimentan hidratacion y forman reticulados intra- e inter-hebra con el ADN provocando efectos biologicos adversos para el tumor. Ejemplos de complejos de coordinacion de platino incluyen, aunque no estan limitados a, cisplatina y carboplatina.
La cisplatina, cis-diaminadicloroplatino, esta disponible comercialmente como PLATINOL® como una disolucion inyectable. La cisplatina esta indicada principalmente en el tratamiento de cancer de testmulo y de ovario metastaticos y cancer de vejiga avanzado. Los efectos secundarios limitantes de dosis principales de la cisplatina son nefrotoxicidad, que puede controlarse por hidratacion y diuresis, y ototoxicidad.
La carboplatina, platino, diamina [1,1-ciclobutano-dicarboxilato(2-)-O,O'], esta disponible comercialmente como PARAPLATIN® como una disolucion inyectable. La carboplatina esta indicada principalmente en el tratamiento de primera y segunda lmea del carcinoma de ovario avanzado. La supresion de medula osea es la toxicidad limitante de la dosis de la carboplatina.
Los agentes alquilantes son agentes anti-cancengenos no espedficos de fase y electrofilos fuertes. Tfpicamente, los agentes alquilantes forman uniones covalentes, por alquilacion, al ADN a traves de restos nucleofilos de la molecula de ADN tales como grupos fosfato, amino, sulfhidrilo, hidroxi, carboxilo e imidazol. Dicha alquilacion interrumpe la funcion del acido nucleico llevando a la muerte celular. Ejemplos de agentes alquilantes incluyen, aunque no estan limitados a, mostazas de nitrogeno tales como ciclofosfamida, melfalano y clorambucilo; sulfonatos de alquilo tales como busulfano; nitrosoureas tal como carmustina; y triazenos tales como dacarbazina.
La ciclofosfamida, monohidrato de 2-oxido de 2-[bis(2-cloroetil)amino]tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafosforina, esta disponible comercialmente como una disolucion inyectable o comprimidos como CYTOXAN®. La ciclofosfamida esta indicada como un agente unico o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos, en el tratamiento de linfomas malignos, mieloma multiple y leucemias. La alopecia, nauseas, vomitos y leucopenia son los efectos secundarios limitantes de la dosis mas comunes de la ciclofosfamida.
El melfalano, 4-[bis(2-cloroetil)amino]-L-fenilalanina, esta disponible comercialmente como una disolucion inyectable o comprimidos como ALKERAN®. El melfalano esta indicado para el tratamiento paliativo de mieloma multiple y carcinoma epitelial no extirpable del ovario. La supresion de la medula osea es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun del melfalano.
El clorambucilo, acido 4-[bis(2-cloroetil)amino]bencenobutanoico, esta disponible comercialmente como LEUKERAN® comprimidos. El clorambucilo esta indicado para el tratamiento paliativo de leucemia linfatica cronica, y linfomas malignos tales como linfosarcoma, linfoma folicular gigante, y enfermedad de Hodgkin. La supresion de medula osea es el efecto secundario limitante de dosis mas comun del clorambucilo.
El busulfano, dimetanosulfonato de 1,4-butanodiol, esta disponible comercialmente como MYLERAN® comprimidos. El busulfano esta indicado para el tratamiento paliativo de leucemia mielogena cronica. La supresion de medula osea es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun del busulfano.
La carmustina, 1,3-[bis(2-cloroetil)-1-nitrosourea, esta disponible comercialmente como viales individuales de material liofilizado como BiCNU®. La carmustina esta indicada para el tratamiento paliativo como un agente individual o en combinacion con otros agentes para tumores cerebrales, mieloma multiple, enfermedad de Hodgkin, y linfomas no de Hodgkin. La mielosupresion retrasada es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun de la carmustina.
La dacarbazina, 5-(3,3-dimetil-1-triazeno)-imidazol-4-carboxamida, esta disponible comercialmente como viales individuales de material como DTIC-Dome®. La dacarbazina esta indicada para el tratamiento de melanoma maligno metastatico y en combinacion con otros agentes para el tratamiento de segunda lmea de la enfermedad de Hodgkin. Nauseas, vomitos y anorexia son los efectos secundarios limitantes de la dosis mas comunes de la dacarbazina. Los agentes antineoplasicos antibioticos son agentes no espedficos de fase, que se unen o intercalan con el ADN. Tfpicamente, dicha accion da por resultado complejos estables de ADN o ruptura de la hebra, que interrumpe la funcion normal de los acidos nucleicos llevando a la muerte celular. Ejemplos de agentes antineoplasicos antibioticos incluyen, aunque no estan limitados a, actinomicinas tales como dactinomicina, antrociclinas tales como daunorubicina y doxorubicina; y bleomicinas.
La dactinomicina, tambien conocida como Actinomicina D, esta disponible comercialmente en forma inyectable como COSMEGEN®. La dactinomicina esta indicada para el tratamiento del tumor de Wilm y rabdomiosarcoma. Nauseas, vomitos y anorexia son los efectos secundarios limitantes de la dosis mas comunes de la dactinomicina.
La daunorubicina, hidrocloruro de (8S-cis)-8-acetil-10-[(3-amino-2,3,6-tridesoxi-a-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroxi-1-metoxi-5,12-naftacenodiona, esta disponible comercialmente como una forma inyectable liposomica como DAUNOXOME® o como un inyectable como c Er UBIDINE®. La daunorubicina esta indicada para la induccion de la remision en el tratamiento de leucemia no linfodtica aguda y sarcoma de Kaposi asociado con VIH avanzado. La mielosupresion es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun de la daunorubicina.
La doxorubicina, hidrocloruro de (8S,10S)-10-[(3-amino-2,3,6-tridesoxi-a-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-8-glicoloil-7,8,9,10tetrahidro-6,8,11-trihidroxi-1-metoxi-5,12-naftacenodiona, esta disponible comercialmente como una forma inyectable como RUBEX® o ADRIAMYCIN RDF®. La doxorubicina esta indicada principalmente para el tratamiento de leucemia linfoblastica aguda y leucemia mieloblastica aguda, pero es tambien un componente util en el tratamiento de algunos tumores solidos y linfomas. La mielosupresion es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun de la doxorubicina.
La bleomicina, una mezcla de antibioticos glucopeptidicos citotoxicos aislados de una cepa de Streptomyces verticillus, esta disponible comercialmente como BLENOXANE®. La bleomicina esta indicada como un tratamiento paliativo, como un agente individual o en combinacion con otros agentes, de carcinoma de celulas escamosas, linfomas y carcinomas testiculares. Las toxicidades pulmonar y cutanea son los efectos secundarios limitantes de la dosis mas comunes de la bleomicina.
Los inhibidores de topoisomerasa II incluyen, aunque no estan limitados a, epipodofilotoxinas.
Las epipodofilotoxinas son agentes antineoplasicos espedficos de fase derivados de la planta de la mandragora. Las epipodofilotoxinas afectan tipicamente a celulas en las fases S y G2 del ciclo celular formando un complejo ternario con la topoisomerasa II y el ADN provocando roturas de la hebra de ADN. Las roturas de hebra se acumulan y sigue la muerte celular. Ejemplos de epipodofilotoxinas incluyen, aunque no estan limitados a, etoposido y teniposido.
El etoposido, 4'-desmetil-epipodofilotoxina 9[4,6-0-(R)-etiliden-p-D-glucopiranosido], esta disponible comercialmente como una disolucion inyectable o capsulas como VePESID® y se conoce normalmente como VP-16. El etoposido esta indicado como un agente individual o en combinacion con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de canceres testicular y de pulmon no de celulas pequenas. La mielosupresion es el efecto secundario mas comun del etoposido. La incidencia de leucopenia tiende a ser mas grave que la trombocitopenia.
El teniposido, 4'-desmetil-epipodofilotoxina 9[4,6-0-(R)-teniliden-p-D-glucopiranosido], esta disponible comercialmente como una disolucion inyectable como VUMON® y se conoce normalmente como VM-26. El teniposido esta indicado como un agente individual o en combinacion con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de leucemia aguda en ninos. La mielosupresion es el efecto secundario limitante de dosis mas comun del teniposido. El teniposido puede inducir tanto leucopenia como trombocitopenia.
Los agentes neoplasicos antimetabolito son agentes antineoplasicos espedficos de fase que actuan en la fase S (smtesis de ADN) del ciclo celular inhibiendo la smtesis de ADN o inhibiendo la smtesis de base purina o pirimidina y limitando asf la smtesis de ADN. Por consiguiente, la fase S no procede y sigue la muerte celular. Ejemplos de agentes antineoplasicos antimetabolito incluyen, aunque no estan limitados a, fluorouracilo, metotrexato, citarabina, mercaptopurina, tioguanina y gemcitabina.
El 5-fluorouracilo, 5-fluoro-2,4-(1H,3H)pirimidinadiona, esta disponible comercialmente como fluorouracilo. La administracion de 5-fluorouracilo lleva a la inhibicion de la smtesis de timidilato y se incorpora ademas tanto en ARN como ADN. El resultado tfpicamente es la muerte celular. El 5-fluorouracilo esta indicado como un agente individual o en combinacion con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de carcinomas de la mama, colon, recto, estomago y pancreas. La mielosupresion y la mucositis son efectos secundarios limitantes de dosis de 5-fluorouracilo. Otros analogos de fluoropirimidina incluyen 5-fluorodesoxiuridina (floxuridina) y monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina.
La citarabina, 4-amino-1-p-D-arabinofuranosil-2(1H)-pirimidinona, esta disponible comercialmente como CYTOSAR-U® y se conoce normalmente como Ara-C. Se cree que la citarabina muestra especificidad a la fase celular en la fase S inhibiendo el alargamiento de la cadena de ADN por la incorporacion terminal de citarabina en la cadena de ADN en crecimiento. La citarabina esta indicada como un agente individual o en combinacion con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de leucemia aguda. Otros analogos de citidina incluyen 5-azacitidina y 2',2'-difluorodesoxicitidina (gemcitabina). La citarabina induce la leucopenia, trombocitopenia y mucositis.
La mercaptopurina, monohidrato de 1,7-dihidro-6H-purina-6-tiona, esta disponible comercialmente como PURINETHOL®. La mercaptopurina muestra especificidad de fase celular en la fase S inhibiendo la smtesis de ADN mediante un mecanismo hasta ahora no especificado. La mercaptopurina esta indicada como un agente individual o en combinacion con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de leucemia aguda. La mielosupresion y la mucositis gastrointestinal son efectos secundarios esperados de la mercaptopurina a altas dosis. Un analogo de mercaptopurina util es azatioprina.
La tioguanina, 2-amino-1,7-dihidro-6H-purina-6-tiona, esta disponible comercialmente como TABLOID®. La tioguanina muestra especificidad de fase celular en la fase S inhibiendo la smtesis de ADN mediante un mecanismo hasta ahora no especificado. La tioguanina esta indicada como un agente individual o en combinacion con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de leucemia aguda. La mielosupresion, incluyendo leucopenia, trombocitopenia y anemia, es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun de la administracion de tioguanina. Sin embargo, los efectos secundarios gastrointestinales se dan y pueden ser limitantes de la dosis. Otros analogos de purina incluyen pentostatina, eritrohidroxinoniladenina, fosfato de fludarabina y cladribina.
La gemcitabina, monohidrocloruro de 2'-desoxi-2',2'-diflurocitidina (isomero p), esta disponible comercialmente como GEMZAR®. La gemcitabina muestra especificidad de fase celular en la fase S y por bloqueo de la progresion de celulas a traves del Kmite G1/S. la gemcitabina esta indicada en combination con cisplatina en el tratamiento de cancer de pulmon no de celulas pequenas localmente avanzado y solo en el tratamiento de cancer pancreatico localmente avanzado. La mielosupresion, que incluye leucopenia, trombocitopenia y anemia, es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun de la administration de gemcitabina.
El metotrexato, acido N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinil)metil]metilamino]benzoil]-L-glutamico, esta disponible comercialmente como metotrexato sodico. El metotrexato muestra efectos de fase celular espedficamente en la fase S inhibiendo la smtesis, reparation y/o replication de ADN a traves de la inhibition de acido dihidrofolico reductasa que se necesita para la smtesis de nucleotidos de purina y timidilato. El metotrexato esta indicado como un agente individual o en combinacion con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de coriocarcinoma, leucemia menmgea, linfoma no de Hodgkin y carcinomas de la mama, cabeza, cuello, ovario y vejiga. La mielosupresion (leucopenia, trombocitopenia y anemia) y la mucositis son efectos secundarios esperados de la administracion de metotrexato.
Las camptotecinas, que incluyen, camptotecina y derivados de camptotecina estan disponibles o bajo desarrollo como inhibidores de topoisomerasa I. La actividad citotoxica de las camptotecinas se cree que esta relacionada con su actividad inhibidora de topoisomerasa I. Los ejemplos de camptotecinas incluyen, aunque no estan limitadas a irinotecano, topotecano y las diversas formas opticas de 7-(4-metilpiperazino-metileno)-10,11-etilenodioxi-20-camptotecina descritas debajo.
El HCl de irinotecano, hidrocloruro de (4S)-4,11-dietil-4-hidroxi-9-[(4-piperidinopiperidino)carboniloxi]-1H-pirano[3',4',6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14(4H,12H)-diona, esta disponible comercialmente como la disolucion inyectable CAMpTOSAR®.
El irinotecano es un derivado de camptotecina que se une, junto con su metabolito activo SN-38, al complejo topoisomerasa I-ADN. Se cree que la citotoxicidad se da como resultado de rupturas irreparables de la cadena doble provocadas por la interaction del complejo ternario topoisomerasa I:ADN:irintecano o SN-38 con enzimas de replicacion. El irinotecano esta indicado para el tratamiento de cancer metastatico del colon o el recto. Los efectos secundarios limitantes de la dosis del HCl de irinotecano son mielosupresion, que incluye neutropenia, y efectos GI, que incluyen diarrea.
El HCl de topotecano, monohidrocloruro de (S)-10-[(dimetilamino)metil]-4-etil-4,9-dihidroxi-1H-pirano[3',4',6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14-(4H,12H)-diona, esta disponible comercialmente como la disolucion inyectable HYCAMTIN®. El topotecano es un derivado de la camptotecina que se une al complejo topoisomerasa I-a Dn y evita la recombination de rupturas sencillas de la cadena provocadas por la topoisomerasa I en respuesta a la deformation por torsion de la molecula de ADN. El topotecano esta indicado para tratamiento de segunda lmea del carcinoma metastatico del cancer de ovario y de pulmon de celulas pequenas. El efecto secundario limitante de la dosis del HCl de topotecano es mielosupresion, neutropenia principalmente.
Tambien de interes, es el derivado de camptotecina de formula A siguiente, actualmente en desarrollo, que incluye la forma (R,S) de mezcla racemica ademas de los enantiomeros R y S:
Figure imgf000017_0001
Conocido por el nombre qmmico “7-(4-metilpiperazino-metileno)-10,11-etilenodioxi-20(R,S)-camptotecina (mezcla racemica) o “7-(4-metilpiperazino-metileno)-10,11-etilenodioxi-20(R)-camptotecina (enantiomero R) o “7-(4-metilpiperazino-metileno)-l0,11-etilenodioxi-20(S)-camptotecina (enantiomero S). Dicho compuesto ademas de compuestos relacionados se describen, incluyendo metodos de fabrication, en las Patentes de EE.UU. nums.
6.063.923; 5.342.947; 5.559.235, 5.491.237 y la Solicitud de patente de EE.UU. en tramitacion num. 08/977.217 presentada el 24 de noviembre de 1997.
Las hormonas y analogos hormonales son compuestos utiles para tratar canceres en que hay una relation entre la(s) hormona(s) y el crecimiento y/o falta de crecimiento del cancer. Ejemplos de hormonas y analogos hormonales utiles en el tratamiento del cancer incluyen, aunque no estan limitados a, adrenocorticosteroides tales como prednisona y prednisolona que son utiles en el tratamiento de linfoma maligno y leucemia aguda en ninos; aminoglutetimida y otros inhibidores de aromatasa tales como anastrozol, letrazol, vorazol y exemestano utiles en el tratamiento de carcinoma adrenocortical y carcinoma de mama dependiente de hormonas que contiene receptores de estrogenos; progestrinas tales como acetato de megestrol util en el tratamiento de cancer de mama dependiente de hormonas y carcinoma de endometrio; estrogenos, androgenos, y anti-androgenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona y 5a-reductasas tales como finasterida y dutasterida, utiles en el tratamiento de carcinoma de prostata e hipertrofia de prostata benigna; anti-estrogenos tales como tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno, ademas de moduladores del receptor de estrogenos selectivos (SERMS) tales como los descritos en las Patentes de EE.UU. nums. 5.681.835, 5.877.219 y 6.207.716, utiles en el tratamiento de carcinoma de mama dependiente de hormonas y otros canceres susceptibles; y hormona de liberacion de gonadotropina (GnRH) y analogos de la misma que estimulan la liberacion de la hormona leutinizante (LH) y/u hormona estimulante del folmulo (FSH) para el tratamiento del carcinoma prostatico, por ejemplo, agonistas y antagonistas de LHRH tales como acetato de goserelina y luprolida.
Los inhibidores de la ruta de transduccion de senal son esos inhibidores, que bloquean o inhiben el proceso qmmico que provoca un cambio intracelular. Como se usa en esta memoria este cambio es la proliferacion o diferenciacion celular. Los inhibidores de la transduccion de senal utiles en la presente invencion incluyen inhibidores de receptores tirosina quinasas, no receptores tirosina quinasas, bloqueantes del dominio SH2/SH3, serina/treonina quinasas, fosfatidilinositol-3-quinasas, senalizacion de mio-inositol, y oncogenes Ras.
Varias protema tirosina quinasas catalizan la fosforilacion de residuos tirosilo espedficos en varias protemas implicadas en la regulacion del crecimiento celular. Dichas protema tirosina quinasas pueden clasificarse ampliamente como receptores o no receptores quinasas.
Los receptores tirosina quinasas son protemas transmembrana que tienen un dominio de union al ligando extracelular, un dominio transmembrana y un dominio tirosina quinasa. Las receptores tirosina quinasas estan implicadas en la regulacion del crecimiento celular y se denominan generalmente receptores de factor de crecimiento. La activacion inapropiada o incontrolada de muchas de estas quinasas, es decir, actividad aberrante del receptor del factor de crecimiento quinasa, por ejemplo por sobre-expresion o mutacion, se ha mostrado que da por resultado crecimiento celular incontrolado. Por consiguiente, la actividad aberrante de dichas quinasas se ha unido al crecimiento de tejido maligno. En consecuencia, los inhibidores de dichas quinasas podnan proporcionar metodos de tratamiento para el cancer. Los receptores del factor de crecimiento incluyen, por ejemplo, receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFr), receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFr), erbB2, erbB4, receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFr), tirosina quinasa con dominios de homologfa del factor de crecimiento tipo inmunoglobulina y epidermico (TIE-2), receptor del factor de crecimiento de insulina I (IGFI), factor estimulante de la colonia de macrofagos (cfms), BTK, ckit, cmet, receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), receptores de Trk (TrkA, TrkB y TrkC), receptores de efrina (eph), y el protooncogen RET. Varios inhibidores de receptores de crecimiento estan en desarrollo e incluyen antagonistas de ligando, anticuerpos, inhibidores de tirosina quinasa y oligonucleotidos anti-sentido. Los receptores del factor de crecimiento y agentes que inhiben la funcion del receptor del factor de crecimiento se describen, por ejemplo, en Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver et al DDT Vol. 2, num. 2 febrero de 1997; y Lofts, F. J. et al, “Growth factor receptors as targets”, New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul y Kerr, David, CRC press 1994, Londres.
Las tirosina quinasas, que no son quinasas del receptor del factor de crecimiento se denominan no receptor tirosina quinasas. Las no receptor tirosina quinasas utiles en la presente invencion, que son dianas o dianas potenciales de farmacos anti-cancengenos, incluyen cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (quinasa de adhesion focal), tirosina quinasa de Bruton, y Bcr-Abl. Dichas no receptor quinasas y agentes que inhiben la funcion no receptor tirosina quinasa se describen en Sinh, S. y Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5):465-50; y Bolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15:371-404.
Los bloqueantes del dominio SH2/SH3 son agentes que interrumpen la union del dominio SH2 o SH3 en una variedad de enzimas o protemas adaptadoras que incluyen, subunidad PI3-K p85, quinasas de la familia Src, moleculas adaptadoras (Shc, Crk, Nck, Grb2) y Ras-GAP. Los dominios SH2/SH3 como dianas para farmacos anticancengenos se tratan en Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32. Los inhibidores de Serina/Treonina quinasas que incluyen bloqueantes de la cascada MAP quinasa que incluyen bloqueantes de Raf quinasas (rafk), quinasas reguladas por senal mitogena o extracelular (MEKs) y quinasas reguladas por senal extracelular (ERKs); y bloqueantes de miembros de la familia protema quinasa C que incluyen bloqueantes de PKCs (alfa, beta, gamma, epsilon, mu, lambda, iota, zeta). La familia IkB quinasa (IKKa, IKKb), quinasas de la familia PKB, miembros de la familia AKT quinasa, y quinasas del beta receptor de TGF. Dichas serina/treonina quinasas e inhibidores de las mismas se describen en Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P, Samani, A., y Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60.
1101-1107; Massague, J., Weis-Garda, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64; Philip, P.A., y Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78:3-27, Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; Patente de EE.UU. num. 6.268.391; y Martmez-Iacaci, L., et al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52.
Los inhibidores de los miembros de la familia fosfatidilinositol-3 quinasa que incluyen bloqueantes de PI3-quinasa, ATM, ADN-PK y Ku son tambien utiles en la presente invencion. Dichas quinasas se tratan en Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8; y Zhong, H. et al, Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545.
Son tambien utiles en la presente invencion los inhibidores de senalizacion de Mioinositol tales como bloqueantes de fosfolipasa C y analogos de mioinositol. Dichos inhibidores de senal se describen en Powis, G., y Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman y David Kerr, CRC press 1994, Londres.
Otro grupo de inhibidores de la ruta de transduccion de senal son los inhibidores del oncogen Ras. Dichos inhibidores incluyen inhibidores de farnesiltransferasa, geranil-geranil transferasa, y CAAX proteasas ademas de oligonucleotidos antisentido, ribozimas e inmunoterapia. Dichos inhibidores se ha mostrado que bloquean la activacion ras en celulas que contienen ras mutante tipo salvaje, actuando asf como agentes anti-proliferacion. La inhibicion del oncogen ras se trata en Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9(2) 99-102; y BioChem. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30.
Como se menciona anteriormente, los antagonistas de anticuerpo a la union del ligando de receptor quinasa pueden servir tambien como inhibidores de transduccion de senal. Este grupo de inhibidores de ruta de transduccion de senal incluye el uso de anticuerpos humanizados al dominio de union del ligando extracelular de las receptor tirosina quinasas. Por ejemplo, anticuerpo espedfico de EGFR Imclone C225 (vease Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286); anticuerpo erbB2 Herceptin® (vease Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kinases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183); y anticuerpo espedfico 2CB VEGFR2 (vease Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124).
Los inhibidores de angiogenesis de no receptor quinasa tambien pueden encontrar uso en la presente invencion. Los inhibidores de angiogenesis relacionados con VEGFR y TIE2 se tratan anteriormente respecto a los inhibidores de transduccion de senal (ambos receptores son receptor tirosina quinasas). Por consiguiente, los inhibidores de no receptor tirosina quinasa pueden usarse en combinacion con los inhibidores de la presente invencion. Por ejemplo, los anticuerpos anti-VEGF, que no reconocen VEGFR (la receptor tirosina quinasa), pero se unen al ligando; inhibidores de molecula pequena de integrina (alfav betas) que inhibiran la angiogenesis; endostatina y angiostatina (no RTK) pueden tambien probarse utiles en combinacion con los inhibidores de la familia descrita. (Vease Bruns CJ et al (2000), Cancer Res., 60: 2926-2935; Schreiber AB, Winkler ME y Derynck R. (1986), Science, 232: 1250-1253; Yen L et al. (2000), Oncogene 19: 3460-3469).
Los agentes usados en regfmenes inmunoterapeuticos pueden tambien ser utiles en combinacion con los compuestos de formula (I). Hay un numero de estrategias inmunologicas para generar una respuesta inmune frente a erbB2 o EGFR. Estas estrategias estan generalmente en el ambito de las vacunaciones tumorales. La eficacia de las aproximaciones inmunologicas puede mejorarse mucho a traves de la inhibicion combinada de las rutas de senalizacion erbB2/EGFR usando un inhibidor de molecula pequena. La discusion de la aproximacion inmunologica/vacuna de tumor frente a erbB2/EGFR se encuentra en Reilly RT et al. (2000), Cancer Res. 60: 3569­ 3576; y Chen Y. Hu D, Eling DJ, Robbins J y Kipps TJ. (1998), Cancer Res. 58: 1965-1971.
Los agentes usados en regfmenes proapoptoticos (por ejemplo, oligonucleotidos antisentido bcl-2) pueden usarse tambien en la combinacion de la presente invencion. Los miembros de la familia de protemas Bcl-2 bloquean la apoptosis. La sobrerregulacion de bcl-2 se ha relacionado por lo tanto con la quimioresistencia. Los estudios han mostrado que el factor de crecimiento epidermico (EGF) estimula los miembros anti-apoptoticos de la familia bcl-2 (es decir, mcl-1). Por lo tanto, las estrategias disenadas para infra-regular la expresion de bcl-2 en tumores han demostrado beneficio clmico y estan ahora en ensayos en fase II/III, concretamente el oligonucleotido antisentido bcl-2 G3139 de Genta. Dichas estrategias pro-apoptoticas que usan la estrategia de oligonucleotido antisentido para bcl-2 se tratan en Water JS et al. (2000), J. Clin. Oncol. 18:1812-1823; y Kitada S et al. (1994), Antisense Res. Dev.
4:71-79.
Los inhibidores de senalizacion del ciclo celular inhiben moleculas implicadas en el control del ciclo celular. Una familia de protema quinasas denominada quinasas dependientes de ciclina (CDKs) y su interaccion con una familia de protemas denominadas ciclinas controla la progresion a traves del ciclo celular eucariotico. La activacion e inactivacion coordinada de diferentes complejos de ciclina/CDK es necesaria para la progresion normal a traves del ciclo celular. Varios inhibidores de la senalizacion del ciclo celular estan en desarrollo. Por ejemplo, los ejemplos de quinasas dependientes de ciclina, que incluyen CDK2, CDK4 y CDK6 e inhibidores para los mismos se describen en, por ejemplo, Rosania et al, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230.
En una realizacion, el metodo de tratamiento del cancer de la invencion reivindicada incluye la co-administracion de un compuesto de formula I y/o una sal, hidrato, solvato o profarmaco farmaceuticamente aceptable del mismo y al menos un agente antineoplasico, tal como uno seleccionado del grupo que consiste en agentes anti-microtubulos, complejos de coordinacion de platino, agentes alquilantes, agentes antibioticos, inhibidores de topoisomerasa II, antimetabolitos, inhibidores de topoisomerasa I, hormonas y analogos hormonales, inhibidores de la ruta de transduccion de senal, inhibidores de angiogenesis de no receptor tirosina quinasa, agentes inmunoterapeuticos, agentes pro-apoptoticos e inhibidores de senalizacion del ciclo celular.
Los compuestos farmaceuticamente activos de la presente invencion se incorporan en formas de dosificacion convenientes tales como capsulas, comprimidos, o preparados inyectables. Se emplean vehnculos farmaceuticos solidos o Kquidos. Los vehnculos solidos incluyen, almidon, lactosa, dihidrato de sulfato de calcio, alabastro, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arabiga, estearato de magnesio y acido estearico. Los vehnculos Uquidos incluyen jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, solucion salina y agua. De forma similar, el vehnculo o diluyente puede incluir cualquier material de liberacion prolongada, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera. La cantidad de vehnculo solido vana ampliamente pero, preferiblemente, sera de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g por unidad de dosificacion. Cuando se usa un vehnculo lfquido, la preparacion estara en forma de un jarabe, elixir, emulsion, capsula de gelatina blanda, lfquido inyectable esteril tal como una ampolla, o una suspension lfquida acuosa o no acuosa.
Los preparados farmaceuticos estan hechos siguiendo tecnicas convencionales de una qrnmica farmaceutica que implica mezclar, granular y comprimir, cuando sea necesario, para formas de comprimido, o mezclar, rellenar y disolver los ingredientes, como sea apropiado, para dar los productos orales o parenterales deseados.
Las dosis de los compuestos farmaceuticamente activos actualmente inventados en una unidad de dosificacion farmaceutica como se describe anteriormente sera una cantidad no toxica, eficaz, preferiblemente seleccionada del intervalo de 0,001-100 mg/kg de compuesto activo, preferiblemente 0,001-50 mg/kg. Cuando se trata un paciente humano que necesita un inhibidor Pl3K, la dosis seleccionada se administra preferiblemente de 1-6 veces al dfa, oralmente o parenteralmente. Las formas preferidas de administracion parenteral incluyen de forma topica, rectal, transdermica, por inyeccion y de forma continua por infusion. Las unidades de dosificacion oral para la administracion humana contienen preferiblemente de 0,05 a 3500 mg de compuesto activo. Segun una realizacion, la dosificacion oral para la administracion humana contiene 100 a 1000 mg por dfa. Se prefiere la administracion oral, que usa dosificaciones menores. La administracion parenteral, a altas dosificaciones, sin embargo, tambien puede usarse cuando es seguro y conveniente para el paciente.
Las dosificaciones optimas a administrar pueden determinarse facilmente por los expertos en la tecnica, y variaran con el inhibidor PI3 quinasa particular en uso, la fortaleza del preparado, el modo de administracion, y el avance del proceso de enfermedad. Factores adicionales que dependen del paciente particular que se trata daran por resultado una necesidad de ajustar dosificaciones, que incluyen edad del paciente, peso, dieta y tiempo de administracion. Las dosificaciones ilustrativas incluyen formulaciones orales equivalentes a 10 mg, 25 mg y 100 mg del compuesto de formula (I), a administrarse solas, de forma multiple o en combinacion. Otra dosificacion ilustrativa incluye formulaciones orales de la sal de tris(hidroximetil)aminometano del acido 2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]-metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico equivalente a 10 mg, 25 mg o 100 mg de la base libre de acido 2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico.
El metodo de esta invencion de induccion de actividad inhibidora de PI3 quinasa en mairnferos, incluyendo seres humanos, comprende administrar a un sujeto que necesita dicha actividad una cantidad efectiva que modula/inhibe la PI3 quinasa de un compuesto farmaceuticamente activo de la presente invencion.
Esta invencion tambien proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) en la fabricacion de un medicamento para uso como inhibidor de PI3 quinasa.
Esta invencion tambien proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) en la fabricacion de un medicamento para uso en terapia.
La invencion tambien proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) en la fabricacion de un medicamento para uso en el tratamiento de trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatitis, fallo multiorganico, enfermedades renales, agregacion plaquetaria, cancer, motilidad del esperma, rechazo del trasplante, rechazo del injerto y lesiones pulmonares.
La invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica para uso como un inhibidor de PI3 que comprende un compuesto de Fórmula (I) y un vehnculo farmaceuticamente aceptable.
La invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatitis, fallo multiorganico, enfermedades renales, agregacion plaquetaria, cancer, motilidad del esperma, rechazo del trasplante, rechazo del injerto y lesiones pulmonares, que comprende un compuesto de Fórmula (I) y un vehnculo farmaceuticamente aceptable.
Ademas, los compuestos farmaceuticamente activos de la presente invencion pueden co-administrarse con mas ingredientes activos, que incluyen compuestos conocidos por tener utilidad cuando se usan en combinacion con un inhibidor de PI3 quinasa.
Sin elaboracion adicional, se cree que un experto en la tecnica puede, usando la descripcion anterior, utilizar la presente invencion en toda su extension. Los siguientes ejemplos, por lo tanto, se van a construir como meramente ilustrativos y no una limitacion del alcance de la presente invencion de ninguna forma.
Procedimientos experimentales
Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse usando los esquemas generales I-VII, como se describe a continuacion.
Esquema I (R2=Me)
Figure imgf000021_0001
Puede bromarse 2,6-dinitro anilina 1 con bromo en acido acetico para proporcionar 4-bromo-2,6-dinitroanilina 2 que puede reducirse al di-aminonitrobenceno 3 con (NH4+)2S. La reaccion posterior de 3 con 2,4-pentanodiona en presencia de acido fuerte a temperaturas de reflujo, en un disolvente alcoholico, proporciona nitrobencimidazol 4. La alquilacion para proporcionar bencimidazol sustituido 5 puede conseguirse con un haluro de alquilo adecuadamente sustituido con una base, tal como K2CO3, en un disolvente aprotico polar, tal como DMF. El desplazamiento catalizado por paladio del bromo aromatico con morfolina puede proporcionar entonces nitrobencimidazol sustituido 6 que puede entonces reducirse al aminobencimidazol 7. El aminobencimidazol 7 puede entonces convertirse en el analogo hidroxilo 8, sulfonamida 9, amida 10 y analogo halo 11, usando manipulaciones organicas estandar.
Figure imgf000022_0001
Puede bromarse 2,6-dinitro anilina 1 con bromo en acido acetico para proporcionar 4-bromo-2,6-dinitroanilina 2 que puede reducirse al di-aminonitrobenceno 3 con (NH4+)2S. La posterior reaccion de 3 con un acido carboxflico en presencia de acido fuerte a temperaturas elevadas proporciona nitrobencimidazol 4. La alquilacion para proporcionar bencimidazol sustituido 5 puede conseguirse con un haluro de alquilo adecuadamente sustituido con una base, tal como K2CO3 , en un disolvente aprotico polar, tal como DMF. El desplazamiento catalizado con paladio del bromo aromatico con morfolina puede proporcionar entonces nitrobencimidazol sustituido 6 que pueden reducirse entonces al aminobencimidazol 7. El aminobencimidazol 7 puede entonces convertirse en analogo hidroxilo 8 , sulfonamida 9, amida 10 y analogo halo 1 1 , usando manipulaciones organicas estandar.
Figure imgf000023_0001
El 2-amino-3-nitrofenol 1 puede metilarse con Mel y K2CO3 en DMF para proporcionar metoxinitroanilina 2. La
bromacion, con bromo en acido acetico, seguido por acetilacion con anhidrido acetico en acido acetico y acido
sulfurico, puede proporcionar intermedio 4. El desplazamiento catalizado con paladio del bromo aromatico con
morfolina puede proporcionar entonces intermedio 5. La nitro reduction inducida por hierro seguida por cierre de
anillo puede proporcionar entonces bencimidazol 6 que puede alquilarse con un bromuro de alquilo adecuadamente
sustituido usando una base, tal como K2CO3, en un disolvente aprotico polar tal como DMF, para proporcionar los
productos finales 7.
Esquema IV
Figure imgf000023_0002
El aminobencimidazol 1 puede convertirse a bromobencimidazol 2 usando nitrito sodico con NaBr en HBr acuoso. El
acoplamiento catalizado con paladio con un acido arilboronico en presencia de una fosfina adecuada con una base
inorganica en un disolvente no protico polar puede entonces proporcionar bencimidazoles sustituidos 3 finales. Het
incluye 2-, 3-furanilos, y 1,3-tiozoles.
Figure imgf000023_0003
La carbonilacion catalizada con paladio de bromo-bencimidazol 1 puede conseguirse burbujeando gas de monoxido
de carbono en metanol con trietilamina para proporcionar metilester 2. La hidrolisis del ester puede conseguirse
entonces con hidroxido de litio en THF/agua para proporcionar acido bencimidazol 3 de producto final.
Figure imgf000024_0001
La cianurizacion catalizada por paladio de bromo-bencimidazol 1 puede conseguirse con cianuro de zinc en DMF para proporcionar nitrilo de bencimidazol 2. El nitrilo puede convertirse a la carboxamida primaria con KOH y peroxido en THF para proporcionar amida 3. El tratamiento de la carboxamida 3 con DMF-DMA puede proporcionar intermedio 4 que puede entonces ciclarse a analogos de triazol 5 con hidracina en acido acetico.
Esquema VII
Figure imgf000024_0002
La aminacion de acido 5-cloro-2-nitrobenzoico con O-metilhidroxilamina y t-butoxido en presencia de acetato de cobre puede proporcionar acido 3-amino-5-cloro-2-nitrobenzoico 2. La esterificacion puede conseguirse con metanol y acido sulfurico para proporcionar metilester 3 que puede reaccionar con morfolina en DMF con K2CO3 para proporcionar analogo de fenilmorfolina 4. La nitro-reduccion puede conseguirse usando una variedad de reducciones metalicas para proporcionar diamina 5. La condensation de 5 con una variedad de acidos carboxflicos puede proporcionar metilester de bencimidazol 6 que puede ademas convertirse a los productos finales 7 (R1==CO2Me, CO2H, CONH2, CN, triazol, tetrazol) despues de alquilacion con un haluro de alquilo, seguido por manipulaciones organicas estandar como se describe anteriormente.
Ejemplo 1
Figure imgf000024_0003
Preparacion de 5-bromo-2-metil-7-nitro-1H-bencimidazol
a) 4-bromo-2,6-dinitrobencenamina
Figure imgf000025_0001
Se anadio gota a gota bromo (1,5 mL, 30 mmol) a una suspension agitada de 2,6-dinitroanilina (5 g, 27,3 mmol) en acido acetico glacial (50 mL) y se calento a 120°C durante 2 h. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla resultante se vertio en agua (50 mL). El solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con agua, despues se seco a vado. El solido se redisolvio en EtOAc, se lavo con agua y salmuera saturada. La fase organica se recogio y se concentro a vado para dar el producto deseado (6,88 g, 95%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,37 (br s, 2H), 8,58 (s, 2H).
b) 5-bromo-3-nitrobenceno-1,2-diamina
Figure imgf000025_0002
Se disolvio 4-bromo-2,6-dinitrobencenamina en EtOH (50 mL) y se anadio (NH^S (2,2 mL) a la mezcla. La mezcla de reaccion se calento a 90°C durante 1 h. La TLC mostro un nuevo compuesto y que quedaba algo de material de partida sin reaccionar. Adicionalmente, se anadio otra carga de (NH4)2S (2,5 mL). Despues de 1 h, el analisis por TLC mostro que quedaba poco material de partida. La mezcla de reaccion se concentro para dar un solido rojo intenso. Despues, se purifico por cromatografia en gel de sflice elmdo con DCM para proporcionar el producto deseado como un solido rojo (578 mg, 50%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 3,50 (br s, 2H), 5,93 (br s, 2H), 7,04 (d, 1H, J=1,8 Hz), 7,87 (d, 1H, J=1,8 Hz); LC-MS: m/e=232 [M+1]+.
c) 6-bromo-2-metil-4-nitro-1H-benzo[d]imidazol
Figure imgf000025_0003
Se sometio a reflujo una mezcla de 5-bromo-3-nitrobenceno-1,2-diamina (464 mg) y pentano-2,4-diona (400 mg) en EtOH (27 mL) y HCl 5 N (7,4 mL) durante 3 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el disolvente se elimino a vado. El residuo se disolvio en EtOAc y se lavo con disolucion acuosa de NaHCO3 y salmuera. La fase organica se concentro para proporcionar el producto deseado como un solido (460 mg, 90%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 2,73 (s, 3H), 8,11 (d, 1H, J=1,8 Hz), 8,24 (d, 1H, J=1,8 Hz), 10,20 (s, 1H, s); LC-MS: m/e=256 [M+1]+.
Ejemplo 2 (R=H) y Ejemplo 3 (R=Ac)
Figure imgf000025_0004
Preparacion de 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-amina y N-(2-metil-6-morfolm-4-il-1-naftalen-1-ilmetil-1H-benzoimidazol-4-il)-acetamida
a) 6-bromo-2-metil-1-(naftalen-1-ilmetil)-4-nitro-1H-benzo d]imidazol
Se agito a 80°C una mezcla de 6-bromo-2-metil-4-nitro-1H-benzo[d]imidazol (preparado siguiendo el mismo procedimiento que el Ejemplo 1) (3 g), 1-(bromometil) naftaleno (2,85 g) y K2CO3 (3,23 g) en DMF (100 mL) durante toda la noche. El filtrado se vertio entonces en agua. Despues se vertio el filtrado en agua. Despues se filtro para proporcionar un solido y el solido se lavo con agua y despues se seco a vado para proporcionar el producto deseado (4,63 g, 100%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 2,54 (s, 3H), 6,16 (s, 2H), 6,32 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,33 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,61-7,72 (m, 2H), 7,87 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,01 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,14 (d, 1H, J=1,8 Hz), 8,19 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,28 (d, 1H, J=1,8 Hz); LC-MS: m/e=296 [M+1]+.
b) 4-(2-metil-3-(naftalen-1-ilmetil)-7-nitro-3H-benzo[d]imidazol-5-il) morfolina
Figure imgf000026_0001
Se desgasifico con nitrogeno una mezcla de 6-bromo-2-metil-1-(naftalen-1-ilmetil)-4-nitro-1H-benzo[d]imidazol (4,63 g), morfolina (3,05 g), Pd2(dba)3 (1,05 g), Cs2CO3 (5,72 g) y X-Phos (1,09 g) en dioxano (100 mL) y despues se agito a 80°C durante toda la noche. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el disolvente se elimino a vado. El residuo se purifico despues por cromatografia en gel de sflice elmdo con EtOAc: Eter de petroleo=1:1 para proporcionar el producto deseado como un solido amarillo (2,8 g, 60%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,46 (s, 3H), 3,12 (t, 4H, J=4,8 Hz). 3,70 (t, 4H, J=4,8 Hz), 6,09 (s, 2H), 6,31 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,34 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,53 (d, 1H, J=2,1 Hz), 7,62-7,70 (m, 3H), 7,86 (d, 1H, J=8,1 Hz), 8,01 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,23 (d, 1H, J=8,1 Hz); LC-MS: m/e=403 [M+1]+.
c) 2-metil-6-morfolino-1-(naftalen-1-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-4-amina y N-(2-metil-6-morfolin-4-il-1-naftalen)-1-ilmetil-1H-benzoimidazol-4-il)-acetamida
Se anadio polvo de hierro (336 mg) a una mezcla a reflujo de 4-(2-metil-3-(naftalen-1-ilmetil)-7-nitro-3H-benzo[d]imidazol-5-il) morfolina (804 mg) en HOAc (50 mL) y la mezcla continuo a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el HOAc se elimino a vado. Despues se neutralizo el residuo con una disolucion acuosa de NaHCO3. Se extrajo con DCM y la fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a vado. El residuo se purifico por cromatografia en gel de sflice elmda con MeOH: DCM=1:30 para proporcionar el Ejemplo 2 (350 mg, 47%) y el Ejemplo 3 (350 mg, 42%). Ejemplo 2, 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,33 (s, 3H), 2,91 (t, 4H J=4,8 Hz), 3,64 (t, 4H J=4,8 Hz), 5,15 (br s, 2H), 5,83 (s, 2H), 6,10 (d, 1H, J=2,1 Hz), 6,12 (d, 1H, J=2,1 Hz), 6,38 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,34 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,58-7,68 (m, 2H), 7,84 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,01 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,23 (d, 1H, J=8,4 Hz) ; LC-MS: m/e=373 [M+l]+; Ejemplo 3, 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,18 (s, 3H), 2,40 (s, 3H, s), 2,96 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,67 (t, 4H, J=4,8 Hz), 5,95 (s, 2H), 6,34 (d, 1H, J=7,5 Hz), 6,68 (s, 1H), 7,34 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,59-7,70 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,01 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,23 (d, 1H, J=7,5 Hz), 9,81 (s, 1H); LC-MS: m/e=415 [M+l]+.
Ejemplo 4
Figure imgf000026_0002
Preparacion de N-[2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil-1H-bencimidazol-4-il]metanosulfonamida
a) 2-metil-6-morfolino-1-(naftalen-1-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-4-amina
Figure imgf000026_0003
Se agito a temperatura de reflujo una mezcla de 4-(2-metil-3-(naftalen-1-ilmetil)-7-nitro-3H-benzo[d]imidazol-5-il) morfolina (804 mg), preparado como se describe en el Ejemplo 2, polvo de hierro (168 mg) y FeSO4 (84 mg) en etanol (30 mL) y H2O (30 mL) durante toda la noche. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el disolvente se elimino a vado. El residuo se disolvio en DCM y se filtro. El filtrado se lavo despues con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a vado para proporcionar el producto deseado como un solido (720 mg, 97%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 2,33 (s, 3H), 2,91 (t, 4H J=4,8 Hz), 3,64 (t, 4H J=4,8 Hz), 5,15 (br s, 2H), 5,83 (s, 2H), 6,10 (d, 1H, J=2,1 Hz), 6,12 (d, 1H, J=2,1 Hz), 6,38 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,34 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,58-7,68 (m, 2H), 7,84 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,01 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,23 (d, 1H, J=8,4 Hz); LC-MS: m/e=373 [M+l]+.
b) N-(2-metil-6-morfolino-1-(naftalen-1-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-4-il) metanosulfonamida
Se anadio una disolucion de cloruro de metanosulfonilo (69 mg) en DCM a 0°C a una disolucion de 2-metil-6-morfolino-1-(naftalen-1-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-4-amina (186 mg), Et3N (0,15 mL) y DCM (20 mL) y despues se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyo con DCM y se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a vado. El residuo se purifico despues por cromatografia en gel de sflice elmdo con MeOH: DCM=1:30 para proporcionar el producto deseado como un solido (180 mg, 80%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,40 (s, 3H), 2,98 (t, 4H, J=4,8Hz), 3,21 (s, 3H), 3,68 (t, 4H, J=4,8Hz), 5,96 (s, 2H), 6,37 (d, 1H, J=8,1Hz), 6,80 (s, 2H), 7,35 (t, 1H, J=8,1Hz), 7,60-7,71 (m, 2H), 7,85 (d, 1H, J=8,1Hz), 8,01 (d, 1H, J=8,1Hz), 8,24 (d, 1H, J=8,1Hz), 9,49 (br s, 1H); LC-MS: m/e=451 [M+1]+.
Ejemplo 5
Figure imgf000027_0001
Preparacion de 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-ol
a) 2-metil-6-morfolino-1-(naftalen-1-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-4-amina
Figure imgf000027_0002
Se anadio TiCl3 (19,7 mL) a una disolucion de 4-(2-metil-3-(naftalen-1-ilmetil)-7-nitro-3H-benzo[d]imidazol-5-il) morfolina (1,82 g) preparado siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 4, y NH4OAc (4,85 g) en MeOH (150 mL). Despues de agitar durante 7 minutos a temperatura ambiente, la TLC mostro que no quedaba material de partida. El pH de la mezcla se hizo basico anadiendo una disolucion acuosa de Na2CO3. El disolvente se elimino a presion reducida y el residuo se extrajo con DCM (250 mL x2). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vado para proporcionar el producto deseado como un solido blanco (1,52 g, 91%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 2,47 (s, 3H), 3,02 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,78 (t, 4H, J=4,8 Hz), 4,30 (s, 2H), 5,68 (s, 2H), 6,05 (d, 1H, J=1,8 Hz), 6,25 (d, 1H, J=1,8 Hz), 6,56 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,27 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,55-7,66 (m, 2H), 7,77 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,93 (d, 1H, J=8,1 Hz), 8,05 (d, 1H, J=8,1 Hz); LC-MS: m/e=373 [M+l]+.
b) 2-metil-6-morfolino-1-(naftalen-1-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-4-ol
Se anadio gota a gota una disolucion acuosa de NaNO2 (344 mg) a 0°C a una disolucion de 2-metil-6-morfolino-1-(naftalen-1-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-4-amina (842 mg) en H2O (20 mL), MeOH (1 mL) y H2SO4 conc. (3 mL). La mezcla se agito a 0°C durante 15 min y despues se agito a temperatura de reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el pH se neutralizo con una disolucion acuosa de NaHCO3. Se extrajo con DCM (100 mL x3). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vado. El residuo se purifico despues por cromatografia en gel de sflice elmdo con MeOH: Dc M=1: 60 y despues por HPLC-prep para proporcionar el producto bruto deseado LC-MS: m/e=374 [M+1]+que contiene una impureza que se elimino por la secuencia de dos etapas que se describe a continuacion.
c) 4-{[(1,1-dimetiletil) (difenil) silil]oxi}-2-metil-6-(4-morfo linil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol
Figure imgf000028_0001
Se agito a temperatura ambiente una mezcla de 2-metil-6-morfolino-1-(naftalen-1-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-4-ol bruto (200 mg), imidazol (73 mg) y TBDPSCI (162 mg) en DCM seco (30 mL) durante 1 h. El analisis de LC-MS mostro el producto deseado, por lo que el disolvente se elimino a vado. El residuo se purifico mediante cromatografia en gel de sflice elmdo con EtOAc: Eter de petroleo=1: 2 para proporcionar el producto TBDP eter deseado como un solido blanco (260 mg, 79%). 1H RMN (300 MHz, CDCls) 5 ppm 1,24 (s, 9H), 2,53-2,56 (m, 7H), 3,55 (t, 4H, J=4,8 Hz), 5,69 (s, 2H), 5,92 (d, 1H, J=1,8 Hz), 6,12 (d, 1H, J=1,8 Hz), 6,55 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,25-7,45 (m, 7H), 7,56-7,67 (m, 2H), 7,78 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,84-7,87 (m 4H), 7,94 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,06 (d, 1H, J=8,7 Hz); LC-MS: m/e=612 [M+l]+.
d) 2-metil-6-morfolino-1-(naftalen-1-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-4-ol
Se anadio TBAF (0,64 mL, 1 mol/L) a temperatura ambiente a una disolucion de 4-{[(1,1-dimetiletil)(difenil)silil]oxi} -2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol en THF (50 mL) y la mezcla se agito durante 1 h. La TlC mostro consumo de material de partida. El disolvente se elimino a vado y el residuo se purifico por cromatografia en gel de sflice elmdo con MeOH: DCM=1: 60 para proporcionar el producto deseado como un solido blanco (150 mg, 94%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,36 (s, 3H), 2,94 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,65 (t, 4H, J=4,8 Hz), 5,87 (s, 2H), 6,30 (d, 1H, J=1,8 Hz), 6,35 (d, 1H, J=1,8 Hz), 6,39 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,35 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,60- 7,71 (m, 2H), 7,86 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,01 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,23 (d, 1H, J=8,4 Hz); LC-MS: m/e=374 [M+1]+.
Ejemplo 6
Figure imgf000028_0002
Preparacion de 1-[(2,3-diclorofenil)metil]-2-metil-4-(metiloxi)-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol
a) 2-metoxi-6-nitrobencenamina
Figure imgf000028_0003
Se anadio Mel (11 mL) a temperatura ambiente a una mezcla de 2-amino-3-nitrofenol (19,25 g) y K2CO3 (19 g) en DMF (100 mL) y la mezcla se agito durante toda noche y despues se vertio en agua. El precipitado resultante se recogio por filtracion y el solido se lavo con agua para proporcionar el producto deseado (19 g, 90%). 1H RMN (300 MHz, CDCls) 5 ppm 3,92 (s, 1H), 6,43 (br s, 1H), 6,61 (dd, 1H, J=7,5, 9,0 Hz), 6,89 (dd, 1H, J=0,9, 7,5 Hz), 7,73 (dd, 1H, J=0,9, 9,0 Hz); LC-MS: m/e=169 [M+l]+.
b) 4-bromo-2-metoxi-6-nitrobencenamina
Figure imgf000029_0001
Se anadieron AcONa (17,6 g) y Br2 (6,76 mL) a una disolucion de 2-metoxi-6-nitrobencenamina (21,74 g) en HOAc (250 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 min. El precipitado resultante se filtro, se lavo con agua y se seco a vado para proporcionar el producto deseado como un solido amarillo (26,43 g, 83%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 53,91 (s, 3H), 7,18 (d, 1H, J=1,8 Hz), 7,70 (d, 1H, J=1,8 Hz); LC-MS: m/e=247 [M+l]+.
c) N-(4-bromo-2-metoxi-6-nitrofenil) acetamida
Figure imgf000029_0002
Se anadio H2SO4 conc. a 70°C a una disolucion de 4-bromo-2-metoxi-6-nitrobencenamina (27,85 g) en HOAc (150 mL) y Ac2O (17 mL) y la mezcla se agito a 70°C durante 30 minutos y se mantuvo a temperatura ambiente durante toda noche. El precipitado formado se recogio por filtracion y se lavo con hexano para proporcionar el producto deseado como un solido amarillo claro (24,45 g, 75%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,01 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,61 (d, 1H, J=1,8 Hz), 7,65 (d, 1H, J=1,8 Hz), 9,91 (s, 1H); LC-MS: m/e=289 [M+l]+.
d) N-(2-metoxi-4-morfolino-6-nitrofenil) acetamida
Figure imgf000029_0003
Se desgasifico con N2 una mezcla de N-(4-bromo-2-metoxi-6-nitrofenil) acetamida (2,89 g), morfolina (2,61 g), BINAP (1,21 g) y t-BuOK (1,53 g) en dioxano (50 mL) y la mezcla se agito a 110°C en un tubo sellado durante toda noche. Se enfrio a temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro a vado. El residuo se purifico por cromatografia en gel de sflice elmdo con MeOH/DCM=1/50 para proporcionar el producto deseado (1,03 g, 35%). 1H RMN (300 MHz, CDCls) 5 ppm 2,15 (s, 1H), 3,18 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,85 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,88 (s, 3H), 6,63 (d, 1H, J=2,7 Hz), 6,96 (d, 1H, J=2,7 Hz).
e) 4-(7-metoxi-2-metil-3H-benzo[d]imidazol-5-il) morfolina
Figure imgf000029_0004
Se anadio polvo de hierro a una disolucion a reflujo de cargas combinadas de N-(2-metoxi-4-morfolino-6-nitrofenil) acetamida (2,06 g) en HOAc (60 mL) (1,18 g) y la mezcla se agito a temperatura de reflujo durante toda la noche. Se enfrio a temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro a vado y el residuo se lavo con EtOAc: Eter de petroleo=1: 1 para proporcionar un producto bruto en forma de un solido (1,73 g, 100%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,56 (s, 3H), 3,12 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,88 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,94 (s, 3H), 6,39 (s, 1H), 6,62 (s, 1H); LC-MS: m/e=248 [M+1]+.
f) 1-[(2,3-didorofenil)metil]-2-metil-4-(metiloxi)-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol
Se agito a 80°C una mezcla de 18 (1,73 g), 1-(bromometil)-2,3-diclorobenceno (1,68 g) y K2CO3 (1,93 g) en DMF (50 mL) durante 72 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en agua. Se extrajo con EtOAc y la fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a vado. El residuo se purifico despues por cromatografia en gel de sflice, elmdo con EtOAc 100% y despues MeOH: DCM=1:30 para proporcionar el producto deseado como un solido blanco (360 mg, 9%) 1H RMN (CDCl3, TMS, 300 MHz) ppm 2,48 (s, 3H), 3,11 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,85 (t, 4H, J=4,8 Hz), 4,02 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 6,19 (d, 1H, J=1,8 Hz), 6,30 (d, 1H, J=7,5 Hz), 6,42 (d, 1H, J=1,8 Hz), 7,03 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,41 (d, 1H, J=7,5 Hz); LC-MS: m/e=406 [M+l]+.
Ejemplo 7
Figure imgf000030_0001
Preparacion de 1 -[(2,3-diclorofenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-amina
a) 6-bromo-1-(2,3-diclorobencil)-2-metil-4-nitro-1H-benzo[d]imidazol
Figure imgf000030_0002
Se agito a 80°C una mezcla del Ejemplo 1 (1,17 g) (preparado como se describe anteriormente), 1-(bromometil)-2,3-diclorobenceno (1,19 g) y K2CO3 (1,27 g) en DMF (80 mL) durante 3h. Cuando la TLC no mostro material de partida, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se vertio entonces en agua. Despues se filtro para proporcionar un solido y el solido se lavo con agua y despues se seco a vado para proporcionar el producto deseado (1,59 g, 83%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 2,67 (s, 3H), 5,45 (m, 2H), 6,24 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,10 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,47 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,59 (d, 1H, J=1,8 Hz), 8,24 (d, 1H, J=1,8 Hz); LC-MS: m/e=416 [M+1]+.
b) 4-(3-(2,3-diclorobencil)-2-metil-7-nitro-3H-benzo[d]imidazol-5-il) morfolina
Figure imgf000030_0003
Se desgasifico con nitrogeno una mezcla de 6-bromo-1-(2,3-diclorobencil)-2-metil-4-nitro-1H-benzo[d]imidazol (1,69 g), morfolina (1,07 g), Pd2(dba)3 (376. mg), Cs2CO3 (2 g) y X-Phos (383 mg) en dioxano (80 mL) y despues se agito a 80°C durante 3 h. Cuando la TLC mostro un consumo completo de material de partida, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el disolvente se elimino a vado. El residuo restante se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a vado. El residuo se purifico despues por cromatografia en gel de sflice elmdo con EtOAc: Eter de petroleo=1: 1 para proporcionar el producto deseado como un solido amarillo (831 mg, 48%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 2,62 (s, 3H), 3,18 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,87 (t, 4H, J=4,8 Hz), 5,41 (s, 2H), 6,28 (d, 1H, J=7,8 Hz), 6,86 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,08 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,46 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,79 (d, 1H, J=2,4 Hz); LC-MS: m/e=421 [M+l]+.
c) 1-[(2,3-diclorofenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-amina
Se agito a temperatura de reflujo una mezcla de 4-(3-(2,3-diclorobencil)-2-metil-7-nitro-3H-benzo[d]imidazol-5-il) morfolina (210 mg), polvo de hierro (56 mg) y FeSO4 (152 mg) en etanol (25 mL) y H2O (25 mL) durante 3 h. Cuando la TLC mostro el consumo de todo el material de partida, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro a vado y el residuo se purifico despues por cromatografia en gel de sflice elmdo con MeOH: DCM: NH3:H2O=1: 60: 0,5% para proporcionar el producto deseado como un solido amarillo (137 mg, 70%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,32 (s, 1H), 2,94 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,68 (t, 4H, J=4,8 Hz), 5,16 (br, s, 2H ), 5,40 (s, 2H), 6,09 (d, 1H, J=1,8 Hz), 6,13 (d, 1H, J=1,8 Hz), 6,32 (dd, 1H, J=1,5, 7,5 Hz), 7,25 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,58 (dd, 1H, J=1,5, 7,5 Hz); LC-MS: m/e=391 [M+l]+.
Ejemplo 8
Figure imgf000031_0001
Preparacion de N-[1-[(2,3-diclorofenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-il] metanosulfonamida
Se anadio una disolucion de cloruro de metanosulfonilo (40 mg) en DCM a 0°C a una disolucion del Ejemplo 7 (82 mg) y Et3N (42 mg) y DCM seco (20 mL) despues se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. La TLC mostro que no quedaba material de partida y se detecto algun producto di-mesilado por LC-MS: m/e=547 [M+1]+. El disolvente se elimino a vado, se anadio Th F (10 mL) y se anadio una disolucion acuosa de NaOH 2N (10 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. El producto deseado se detecto como el producto principal en LC-MS. Se extrajo con DCM (75 mL x2) y las fases organicas combinadas se concentraron a vado. El residuo se purifico por cromatografia en gel de sflice elmdo con MeOH: DCM: NH3: H2O=1: 60: 0,5% para proporcionar el producto deseado como un solido amarillo (25 mg, 26%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 52,40 ppm (s, 1H), 3,03-3,04 (m, 4H), 3,09 (s, 3H), 3,70-3,75 (m, 4H), 5,5-5,56 (m, 2H), 6,31-6,34 (m, 1H), 6,80-6,82 (m, 2H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,60-7,62 (m, 1H), 9,50 (s, 1H); LC-MS: m/e=469 [M+1]+.
Ejemplo 9
Figure imgf000031_0002
Preparacion de N-[1-[(2,3-diclorofenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-il] acetamida
Se anadio una disolucion de Ac2O (20 mg) en DCM a 0°C a una disolucion del Ejemplo 7 (78 mg) y Et3N (30 mg) en DCM seco (30 mL) y despues la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se agito despues a temperatura de reflujo hasta que la TLC no mostro material de partida. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con DCM (150 mL) y se lavo con salmuera (100 mL x2). La fase organica se concentro a vado y el residuo se purifico por cromatografia en gel de sflice elmdo con MeOH: DCM=1: 60 y despues mediante HPLC-prep para proporcionar el producto deseado como un solido amarillo (21 mg, 24%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 2,28 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,14 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,84 (t, 4H, J=4,8 Hz), 5,33 (s, 2H), 6,28-6,30 (m, 2H), 7,05 (t, 1H, J=8,1 Hz), 7,42 (dd, 1H, J=1,2 Hz, J=8,1 Hz), 8,08 (d, 1H, J=1,8 Hz), 8,27 (br s, 1H); LC-MS: m/e=433 [M+l]+.
Ejemplo 10
Figure imgf000032_0001
Preparation de 1-[(2,3-didorofenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-ol
El compuesto del trtulo se preparo siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, reemplazando el 1-(bromometil) naftaleno con 1-(bromometil)-2,3-diclorobenceno (130 mg, 69%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,35 (s, 3H), 2,97 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,68 (t, 4H, J=4,8 Hz), 5,44 (s, 2H), 6,24 (d, 1H, J=2,1 Hz), 6,31 (dd, 1H, J=1,2, 7,8 Hz), 6,38 (d, 1H, J=2,1 Hz), 7,26 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,59 (dd, 1H, J=1,2, 7,8 Hz), 9,61 (s, 1H); LC-MS: m/e=392 [M+1]+.
Ejemplo 11
Figure imgf000032_0002
Preparacion de 2-(1-metiletil)-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-ol
a) 6-bromo-2-isopropil-4-nitro-1H-benzo[d]imidazol
Figure imgf000032_0003
Se agito a 120°C una mezcla de 5-bromo-3-nitrobenceno-1,2-diamina (preparado siguiendo el mismo procedimiento que para el Ejemplo 1,5,0 g) en acido isobutrnco (20 mL) durante toda la noche. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en agua (100 mL). El pH se neutralizo con una disolucion acuosa de Na2CO3. Despues se extrajo con EtOAc y la fase organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre MgSO4 anhidro, se filtro y se concentro a vatio. El residuo se purifico despues por cromatografia en gel de sflice elmdo con EtOAc: Eter de petroleo=1: 1 para proporcionar el producto deseado como un solido amarillo (4,7 g, 77%). 1H RMN (300 MHz, CDCls) 5 ppm 1,51 (m, 6H, J=6,9 Hz), 3,32 (m, 1H, J=6,9 Hz), 8,16 (d, 1H, J=1,5 Hz), 8,25 (d, 1H, J=1,5 Hz), 10,26 (br s, 1H); LC-MS: m/e=284 [M+l]+.
b) 6-bromo-2-(1-metiletil)-1-(1-naftalenilmetil)-4-nitro-1H-bencimidazol
Figure imgf000032_0004
Se agito a 80°C una mezcla de 6-bromo-2-isopropil-4-nitro-1H-benzo[d]imidazol (4,7 g), 1-(bromometil) naftaleno (4,01 g) y K2CO3 (4,55 g) en DMF (150 mL) durante 2 h. Se enfrio a temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se vertio despues en agua (1 L). Despues se filtro para proporcionar un solido que se lavo con agua y despues se seco a vatio para proporcionar el producto bruto (7,2 g). LC-MS: m/e=425 [M+1]+.
c) 2-(1-metiletil)-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-4-nitro-1H-bencimidazol
Figure imgf000033_0001
Se desgasifico con nitrogeno una mezcla de 6-bromo-2-(1-metiletil)-1-(1-naftalenilmetil)-4-nitro-1H-bencimidazol (2,05 g), morfolina (1,26 g), Pd2(dba)3 (0,46 g) Cs2CO3 (2,36 g) y X-Phos (0,41 g) en dioxano (30 mL) y despues se agito a 80°C durante toda la noche. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el disolvente se elimino a vado. El residuo se purifico despues por cromatografia en gel de sflice elmdo con (EtOAc: Eter de petroleo=1: 1) para proporcionar el producto deseado como un solido amarillo (1,6 g, 77%). LC-MS: m/e=431 [M+1]+.
d) 2-(1-metiletil)-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-amina
Figure imgf000033_0002
Se anadio TiCl3 (16,3 mL) a una disolucion de 2-(1-metiletil)-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-4-nitro-1H-bencimidazol (1,6 g) y NH4OAc (4 g) en MeOH (40 mL). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la TLC no mostro material de partida. El pH de la mezcla se hizo basico anadiendo una disolucion acuosa de Na2CO3. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se extrajo con DCM (250 mL x2). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vado para proporcionar el producto deseado como un solido blanco (1,2 g, 81%). LC-MS: m/e=401 [M+1]+.
e) 2-(1-metiletil)-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-ol
Se anadio gota a gota una disolucion acuosa de NaNO2 (78 mg) a 0°C a una disolucion de 2-(1-metiletil)-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-amina en H2O (20 mL) y H2SO4 conc. (1 mL). La mezcla se agito a 0°C durante 15 min y despues se calento a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el pH se neutralizo con una disolucion acuosa de NaHCO3. La disolucion se extrajo con DCM (250 mL x3). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vado. El residuo se purifico despues por cromatografia en gel de sflice elmdo con EtOAc: Eter de petroleo=1: 1 para proporcionar el producto deseado como un solido (80 mg, 27%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,21 (d, 6 H, J=6 , 6 Hz), 2,91 (t, 4H, J=7,5 Hz), 3,03 (m, 1H, J=6 , 6 Hz), 3,64 (t, 4H, J=7,5 Hz), 5,89 (s, 2H), 6,27-6,34 (m, 3H), 7,32 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,59-7,70 (m, 2H), 7,83 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,00 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,27 (d, 1H, J=7,5 Hz), 9,55 (s, 1H); LC-MS: m/e=402 [M+1]+.
Ejemplo 12
Figure imgf000033_0003
Preparacion de 2-etil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-ol
El compuesto del fitulo se preparo siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 11, reemplazando el acido isobufirico con acido propionico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,20 (t, 3H, J=7,5 Hz), 2,67 (q, 2H, J=7,5 Hz), 2,93 (t, 4H, J=4,5 Hz), 3,64 (t, 4H, J=4,5 Hz), 5,86 (s, 2H), 6,26 (s, 1H), 6,33-6,34 (m, 2H), 7,32 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,57-7,68 (m 2H), 7,82 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,98 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,23 (d, 1H, J=8,1 Hz), 9,54 (s, 1H); LC-MS: m/e=388 [M+1]+.
Ejemplo 13
Figure imgf000034_0001
Preparacion de 1-[(2,3-didorofenil)metil]-2-(1-metiletil)-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-ol
El compuesto del trtulo se preparo siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 11, reemplazando el 1-(bromometil) naftaleno con 1-(bromometil)-2,3-diclorobenceno. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 1,20 (d, 6H, J=6,9 Hz), 2,94-3,06 (m, 2H), 3,67 (t, 4H, J=4,5 Hz), 5,45 (s, 2H), 6,24-6,26 (m, 2H), 6,34 (s, 1H), 7,23 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,56 (d, 1H, J=7,8 Hz), 9,54 (s, 1H); LC-MS: m/e=420 [M+1]+.
Ejemplo 14
Figure imgf000034_0002
Preparacion de 1-[(2,3-diclorofenil)metil]-2-etil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-ol
El compuesto del trtulo se preparo siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 12, reemplazando el 1-(bromometil) naftaleno con 1-(bromometil)-2,3-diclorobenceno. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 1,29 (t, 3H, J=7,5 Hz), 2,86 (q, 2H, J=7,5 Hz), 3,10 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,82 (t, 4H, J=4,8 Hz), 5,32 (s, 2H), 6,10 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,37 (dd, 2H, J=1,5, 7,8 Hz), 6,54 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,04 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,4 (dd, 1H, J=1,5, 7,8 Hz); LC-MS: m/e=406 [M+1]+.
Ejemplo 15
Figure imgf000034_0003
Preparacion de 4-fluoro-2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol
Se anadio NaNO2 (56 mg) a -50°C a una disolucion de 2-metil-6-morfolino-1-(naftalen-1-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-4-amina (preparado siguiendo el mismo procedimiento utilizado para el Ejemplo 2) (200 mg) en 70 % de HF/piridina (2 mL) en un reactor de teflon y la mezcla se agito a -50°C durante 30 minutos y despues se calento a 70°C durante 1 hora. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el pH se neutralizo con una disolucion acuosa de Na2CO3. Despues se extrajo con DCM (100 mL x2). Las fases organicas combinadas se concentraron a vado y el residuo se purifico por TLC-prep desarrollada con EtOAc: Eterde petroleo=1: 1 para proporcionar el producto deseado como un solido (10 mg, 5%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 2,54 (s, 3H), 3,05 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,79 (t, 4H, J=4,8 Hz), 5,75 (s, 2H), 6,37 (d, 1H, J=1,8 Hz), 6,53 (d, 1H, J=7,5 Hz), 6,66-6,71 (m, 1H), 7,30 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,59-7,69 (m, 2H ), 7,81 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,96 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,05 (d, 1H, J=7,8 Hz); LC-MS: m/e=376 [M+1]+.
Ejemplo 16
Figure imgf000035_0001
Preparacion de 1-[(2,3-diclorofenil)metil]-4-fluoro-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol
Se anadio NaNO2 (53 mg) a -50°C a una disolucion de 1-[(2,3-diclorofenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-amina (preparado siguiendo el mismo procedimiento que para el Ejemplo 7, 200 mg) en 70% HF/piridina (4 mL) en un reactor de teflon y la mezcla se agito a -50°C durante 30 minutos y despues se calento a 70°C durante 1 hora. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el pH se neutralizo con una disolucion acuosa de Na2CO3. Despues se extrajo con DCM (100 mL x2). Las fases organicas combinadas se concentraron a vado y el residuo se purifico por TLC-prep desarrollada con MeOH: DCM=1: 30 para proporcionar el producto deseado como un solido (40 mg, 20%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 52,49 ppm (s, 3H), 3,09 (t, 4H, J=4,5 Hz), 3,83 (t, 4H, J=4,5 Hz), 5,32 (s, 2H), 6,29- 6,33 (m, 2H), 6,66 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,06 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,42 (d, 1H, J=7,8 Hz); LC-MS: m/e=394 [M+1]+.
Ejemplo 17
Figure imgf000035_0002
Preparacion de 2-etil-4-fluoro-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol
Se anadio NaNO2 (50 mg, 0,73 mmol) a -50°C a una disolucion de 2-etil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-amina (preparado siguiendo el mismo procedimiento que para el Ejemplo 12, 200 mg, 0,49 mmol) en 70% de HF/piridina (3 mL) y la mezcla resultante se agito adicionalmente durante 1 h. Despues la mezcla se calento a 70°C durante 1 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se extrajo con DCM (30 mL x3). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a vado. El residuo resultante se purifico por TLC-prep para dar el producto (20 mg, 10%), como un solido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,22 (t, 3H, J=7,5 Hz), 2,69 (q, 2H, J=7,5 Hz), 3,02 (t, 4H, J=3,9 Hz), 3,66 (t, 4H, J=3,9 Hz), 5,97 (s, 2H), 6,32 (d, 1H, J=7,8 Hz), 6,74-6,79 (m, 2H), 7,34 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,60-7,70 (m, 2H), 7,85 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,00 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,24 (d, 1H, J=7,8 Hz); LC-MS: m/e=390 [M+1]+.
Ejemplo 18
Figure imgf000035_0003
Preparacion de 1-[(2,3-diclorofenil)metil]-2-etil-4-fluoro-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol
Se anadio NaNO2 (52 mg) a -50°C a una disolucion de 1-[(2,3-diclorofenil)metil]-2-etil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-amina (preparado siguiendo el mismo procedimiento que para el Ejemplo 14, 203 mg) en 70% HF/piridina (2 mL) en un reactor de teflon y la mezcla se agito a -50°C durante 30 min y despues se calento a 70°C durante 1 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el pH se neutralizo con una disolucion acuosa de Na2CO3. Despues se extrajo con DCM (100 mL x2). Las fases organicas combinadas se concentraron a vado y el residuo se purifico por TLC-prep desarrollada con EtOAc: Eter de petroleo=1: 1 para proporcionar el producto deseado como un solido (5 mg, 4%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 1,39 ppm (t, 3H, J=7,5 Hz), 2,80 (q, 2H, J=7,5 Hz), 3,10 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,84 (t, 4H, J=4,8 Hz), 5,34 (s, 2H), 6,29-6,34 (m, 2H), 6,68 (dd, 1H, J=1,8, 12,6 Hz), 7,06 (t, 1H, J=7,8 Hz ), 7,43 (d, 1H, J=7,8 Hz); LC-MS: m/e=408 [M+1]+.
Ejemplo 19
Figure imgf000036_0001
Preparation de 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-4-(1 H-pirazol-5-il)-1H-bencimidazol
a) 4-bromo-2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol
Figure imgf000036_0002
Se anadio gota a gota una disolucion acuosa de NaNO2 (214 mg, 3,1 mmol) a 0-5°C a una disolucion de 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-amina (preparado siguiendo el mismo procedimiento que para el Ejemplo 2, 1,1 g, 3 mmol) en HBr acuoso. (50 mL). Despues de la adicion, la mezcla se agito a 0°C durante 5 minutos, se anadio gota a gota a 60°C a otra disolucion de NaBr (927 mg, 9 mmol) en HBr acuoso (50 mL). La mezcla resultante se calento despues a 80°C durante 30 minutos y despues se enfrio a temperatura ambiente. El pH de la disolucion se neutralizo con NaHCO3 acuoso (600 mL) y se extrajo con DCM (500 mL x3). Las fases organicas combinadas se concentraron a vatio y el residuo se purifico por cromatografia en gel de sflice elmdo con Eter de petroleo: EtOAc=1: 1 para dar el producto deseado (725 mg, 55%) como un solido blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 52,55 ppm (s, 3H), 3,05 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,79 (t, 4H, J=4,8 Hz), 5,73 (s, 2H), 6,50 (dd, 1H, J=1,2, 7,5 Hz), 6,53 (d, 1H, J=1,8 Hz), 7,15 (d, 1H, J=1,8 Hz), 7,28 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,60-7,67 (m, 2H), 7,81 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,96 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,06 (d, 1H, J=8,4 Hz); LC-MS: m/e=436 [M+1]+.
b) 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-4-(1H-pirazol-5-il)-1H-bencimidazol
Se agito a 100°C una mezcla de 4-bromo-2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol (200 mg, 0,46 mmol), acido 1H-pirazol-5-ilboronico (100 mg, 0,92 mmol), Pd(dba)2 (40 mg, 0,046 mmol), Cs2CO3 (300 mg, 0,92 mmol) y P(t-Bu)3 (10% en peso en hexano, 20 mg, 0,092 mmol) en dioxano (20 mL) y agua (10 mL), durante 18 h bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaction se enfrio y despues se concentro. El residuo resultante se purifico por cromatografia en gel de sflice elmdo con EtOAc para dar el producto (140 mg 72%), como un solido blanco. 1H RMN mostro que este compuesto esta en forma de mezcla tautomerica (tautomero mayor/tautomero menor=5/3). 1H RMN del tautomero mayor (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,45 (s, 3H), 3,08 (s, 4H), 3,71 (s, 4H), 6,00 (s, 2H), 6,37 (d, 1H, J=7,2 Hz), 6,96 (s, 1H), 7,24-7,72 (m, 6H), 7,83-7,87 (m, 1H), 8,01 (d, 1H, J=7,2 Hz), 8,25 (d, 1H, J=4,2 Hz), 13,24 (brs, 1H); LC-MS: m/e=424 [M+1]+.
Ejemplo 20
Figure imgf000036_0003
Preparation de acido 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico
a) 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000037_0001
Se desgasifico con CO (g) una mezcla del intermedio 4-bromo-2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol, preparado siguiendo el mismo procedimiento que para el Ejemplo 19 (400 mg, 0,92 mmol), dppf (51 mg, 0,092 mmol), Pd(AcO)2 (20,6 mg, 0,092 mmol) y trietilamina (111 mg, 1,1 mmol) en metanol (50 mL), Despues, la mezcla de reaction se agito a 60°C durante 18 h bajo una atmosfera de CO (g). La mezcla de reaction se enfrio, se concentro. El residuo resultante se purifico por cromatografia en gel de sflice elmdo con AE para dar el producto deseado (170 mg, 45%), como un solido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,42 (s, 3H), 3,05 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,69 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,90 (s, 3H), 6,02 (s, 2H), 6,28 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,29-7,39 (m, 3H), 7,60-7,71 (m. 2H), 7,85 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,01 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,24 (d, 1H, J=8,4 Hz); LC-MS: m/e=416 [M+1]+.
b) Acido 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico
Se agito a 50°C una mezcla de 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo (170 mg, 0,41 mmol) y LiOH (172 mg, 4,1 mmol) en t Hf (15 mL) y agua (10 mL) durante 1 h. Despues se neutralizo el pH de la mezcla de reaccion con. HCl aq 1 N. Despues, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h, se filtro para dar el producto deseado (150 mg, 91%), como un solido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,51 (s, 3H), 3,07 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,70 (t, 4H, J=4,8 Hz), 6,09 (s, 2H), 6,38 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,32-7,46 (m. 3H), 7,60­ 7,73 (m, 2H), 7,87 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,02 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,23 (d, 1H, J=8,1 Hz); LC-MS: m/e=402 [M+1]+.
Ejemplo 21
Preparacion de 1-[(2,3-diclorofenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-4-(1H-1,2,4-triazo1-3-il)-1H-bencimidazol a) 4-bromo-1-[(2,3-diclorofenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol
Figure imgf000037_0002
Se anadio una disolucion de NaNO2 (0,37 g, 5,4 mmol) en agua (0,5 mL) a una disolucion de 1-[(2,3-diclorofenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-amina (preparado siguiendo el mismo procedimiento que para el Ejemplo 7, 2,0 g, 5 mmol) en HBr (60 mL) a 0-5°C y se agito durante 15 min. La mezcla se anadio gota a gota a una disolucion de NaBr (1,5 g, 15 mmol) en HBr (60 mL) a 60°C, y despues se calento a 80°C durante 30 min. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en una disolucion de Na2CO3 (200 mL). La mezcla se extrajo con DCM (100 mL x3). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatografia en gel de sflice elmdo con EtOAc para dar el producto (1 g, 44%), como un solido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,39 (s, 3H), 3,06 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,70 (t, 4H, J=4,8 Hz), 5,53 (s, 2H), 6,31 (dd, 1H, J=1,2, 7,8 Hz), 7,02 (d, 1H, J=2,1 Hz), 7,09 (d, 1H, J=2,1 Hz), 7,26 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,60 (dd, 1H, J=1,2 Hz, 7,8 Hz); LC-MS: m/e=455 [M+1]+.
Figure imgf000037_0003
b) 1-[(2,3-didorofenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carbonitrilo
Se agito bajo N2a 100°C una mezcla de 4-bromo-1-[(2,3-diclorofenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol (1 g, 2,2 mmol), Pd(dba)2 (161) mg, 0,22 mmol), dppf (244 mg, 0,44 mmol), Zn(CN)2 (l030 mg, 8,8 mmol), agua (1 mL), Fe(OAc)2 (191 mg, 1,1 mmol) y polvo de Zn (429 mg, 6,6 mmol) en DMF (50 mL) durante 20 h. Cuando la TlC mostro que no quedaba material de partida, la mezcla de reaction se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc (100 mL x3). La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro. El residuo resultante se purifico por cromatografia en gel de sflice elmdo con EtOAc para dar el producto (400 mg, 45%), como un solido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,43 (s, 3H), 3,11 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,72 (t, 4H, J=4,8 Hz), 5,60 (s, 2H), 6,30 (dd, 1H, J=1,2, 8,1 Hz), 7,25 (t, 1H, J=8,1 Hz), 7,35 (d, 1H, J=2,1 Hz), 7,42 (d, 1H, J=2,1 Hz), 7,60 (dd, 1H, J=1,2, 8,1 Hz); LC-MS: m/e=401 [M+1]+.
c) 11-[(2,3-diclorofenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxamida
Figure imgf000038_0001
Se anadio gota a gota una disolucion de KOH (78 mg, 1,4 mmol) en agua (10 mL) a una disolucion de 1-[(2,3-diclorofenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-benzimidazol-4-carbonitrilo (280 mg, 0,7 mmol) y 30% de H2O2 (3 mL) en THF (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se calento a 50°C durante 2 h. Cuando la TLC mostro que no quedaba material de partida, el pH de la mezcla se acidifico a pH aprox. 5 y se extrajo con EtOAc (50 mL x3). La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro. El residuo resultante se purifico por cromatografia en gel de sflice elmdo con EtOAc para dar el producto (150 mg, 51%), como un solido blanco. 1H RMN (300 Mhz, DMSO-d6) 5 ppm 2,44 (s, 3H), 3,11 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,71 (t, 4H, J=4,8 Hz), 5,60 (s, 2H), 6,31 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,16 (br s, 2H), 7,25 (t, 1H, J=8,1 Hz), 7,35 (d, 1H, J=1,8 Hz), 7,41 (d, 1H, J=1,8 Hz), 7,60 (d, 1H, J=8,1 Hz); LC-MS: m/e=419 [M+1]+.
d) 1-[(2,3-diclorofenil)metil]-N-[(1E)-(dimetilamino)metiliden]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxamida
Figure imgf000038_0002
Se agito a 130°C una disolucion de cargas combinadas de 1 1-[(2,3-diclorofenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxamida (220 mg, 0,52 mmol) en DMF-DMA (15 mL) durante 2 h. Cuando la TLC mostro que no quedaba material de partida, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el disolvente se elimino a presion reducida para dar el producto bruto (JS211561-105A1, 220 mg, 89%), como un solido amarillo. LC-MS: m/e=474 [M+1]+.
e) 1-[(2,3-diclorofenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-bencimidazol
Se anadio monohidrato de hidrazina (2 mL) a una disolucion de 1-[(2,3-diclorofenil)metil]-N-[(1E)-(dimetilamino)metiliden]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxamida (220 mg, 0,46 mmol) en acido acetico (5 mL) y se agito a 130°C durante 20 min. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en una disolucion saturada de NaHCO3 (15 mL). La mezcla se extrajo con DCM (30 mL x3). Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purifico por cromatografia en gel de sflice elmdo con DCM: MeOH=30: 1 para dar el producto deseado (110 mg, 53%), como un solido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,50 (s, 3H), 3,12 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,75 (t, 4H, J=4,8 Hz), 5,62 (s, 2H), 6,36 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,21 (s, 1H), 7,27 (t, 1H, J=8,1 Hz), 7,54 (s, 1H), 7,61 (d, 1H, J=8,1 Hz), 8,08 (s, 1H), 13,80 (s, 1H); LC-MS: m/e=443 [M+1]+.
Ejemplo 22
Figure imgf000039_0001
Preparacion de acido 1-[(2,3-diclorofenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico
a) 1-[(2,3-diclorofenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000039_0002
Se desgasifico con CO (g) una mezcla de 4-bromo-1-[(2,3-diclorofenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol (preparado siguiendo el mismo procedimiento que para el Ejemplo 21, 150 mg, 0,33 mmol, dppf (18 mg, 0,033 mmol), Pd(AcO)2 (14,8 mg, 0,066 mmol) y trietilamina (37 mg, 0,363 mmol) en metanol (30 mL). Despues, la mezcla de reaccion se agito a 60°C durante 4 h bajo una atmosfera de CO (g). La mezcla de reaccion se enfrio, se concentro. El residuo resultante se purifico por cromatografia en gel de sflice elmdo con Eter de petroleo: EtOAc=1: 1 para dar el producto deseado (65 mg, 45%), como un solido blanco. 1H RMN (300 MHz, CdC|3) 52,58 ppm (s, 3H), 3,16 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,86 (t, 4H, J=4,8 Hz), 4,07 (s, 3H), 5,38 (s, 2H), 6,24 (d, 1H, J=7,8 Hz), 6,77 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,03 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,42 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,67 (d, 1H, J=2,4 Hz); LC-MS: m/e=434 [M+1]+.
b) Acido 1-[(2,3-diclorofenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico
Se agito a temperatura ambiente durante toda la noche una mezcla de 1-[(2,3-diclorofenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo (65 mg, 0,15 mmol) y LiOH (19 mg, 0,5) mmol) en THF (5 mL) y agua (5 mL). Despues se neutralizo el pH de la mezcla de reaccion con HCl aq 1 N. Despues, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h, se filtro para dar el producto (47 mg, 74%, con aproximadamente 10% de monocloruro como impureza) como un solido blanco. 1H r Mn (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,53 (s, 3H), 3,12 (t, 4H, J=4,5 Hz), 3,73 (t, 4H, J=4,5 Hz), 5,66 (s, 2H), 6,42 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,26 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,42 (s, 1H,), 7,48 (s, 1H), 7,62 (d, 1H, J=7,8 Hz) ; LC-MS: m/e=420 [M+1]+.
Ejemplo 23
Figure imgf000039_0003
Preparacion de 1-[(2,3-diclorofenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-4-(1H-pirazol-5-il)-1H-bencimidazol
Se agito a 80°C una mezcla de 4-bromo-1-[(2,3-diclorofenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol (preparado siguiendo el mismo procedimiento que para el Ejemplo 21, 250 mg, 0,55 mmol), acido 1H-pirazol-5-il boronico (64 mg, 0,57 mmol), Pd(dba)2 (32 mg, 0,055 mmol), Cs2CO3 (358 mg, 1,1 mmol) y P(t-Bu)3 (10 % en peso en hexano, 110 mg, 0,055 mmol) en dioxano (16 mL) y agua (8 mL), en una atmosfera de nitrogeno. durante 3 h La mezcla de reaccion se enfrio y despues se concentro. El residuo resultante se purifico por cromatografia en gel de sflice elmdo con Eter de petroleo: EtOAc=1: 1 para dar el producto bruto (122 mg). El producto bruto se purifico por HPLC-prep para obtener el producto puro (72 mg, 30%), como un solido blanco. 1H RMN mostro que este compuesto esta en forma de mezcla tautomerica (tautomero mayor/tautomero menor=5/3). 1H RMN del tautomero mayor (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,46 (s, 3H,), 3,12-3,14 (m, 4H), 3,73-3,76 (m, 4H), 5,57 (s, 2H), 6,36 (d, 1H, J=7,8 Hz), 6,97 (s, 1H), 7,20-7,28 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,53-7,61 (m, 2H), 13,17 (s, 1H); LC-MS: m/e=442 [M+1]+.
Ejemplo 24
Figure imgf000040_0001
Preparation de 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-carbonitrilo
Se agito bajo N2 a 80°C una mezcla de 4-bromo-2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol (preparado siguiendo el mismo procedimiento que para el Ejemplo 19, 300 mg, 0,69 mmol), Pd(PPh3)4 (80 mg, 0,069 mmol) y Zn(CN)2 (162 mg, 1,38 mmol) en DMF (30 mL) durante 18 h. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertio en agua y se filtro. La torta filtrante se purifico por cromatografia en gel de sflice elmdo con Eter de petroleo: EtOAc=1: 1 para dar el producto (180 mg, 68%), como un solido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 2,44 (s, 3H), 3,07 (t, 4H, J=4,5 Hz), 3,68 (t, 4H, J=4,5 Hz), 6,04 (s, 2H), 6,32 (d, 1H, J=7,2 Hz), 7,31-7,40 (m, 3H), 7,60-7,71 (m, 2H), 7,86 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,01 (d, 1H, J=7,2 Hz), 8,22 (d, 1H, J=8,4 Hz); LC-MS: m/e=383 [M+1]+. Ejemplo 25
Preparacion de 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-bencimidazol
a) 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-carboxamida
Figure imgf000040_0002
Se anadio gota a gota una disolucion de KOH (45 mg, 0,8 mmol) en agua (10 mL) a una disolucion de 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-carbonitrilo (preparado utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 24, 150 mg, 0,4 mmol) y 30% de H2O2 (3 mL) en THF (15 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se calento a 35°C durante 1 h. Cuando la TLC mostro que no quedaba material de partida, se anadio agua (50 mL) y despues se filtro. La torta filtrante se purifico por cromatografia en gel de sflice elmdo con Eter de petroleo: EtOAc=1: 2 para dar el producto (115 mg, 72%), como un solido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 2,47 (s, 3H), 3,05 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,69 (t, 4H, J=4,8 Hz), 6,05 (s, 2H), 6,34 (d, 1H, J=7,2 Hz), 7,25 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,34 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,53 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,63 -7,70 (m, 2H,), 7,77 (d, 1H, J=3,0 Hz), 7,86 (d, 1H, J=8,1 Hz), 8,01 (d, 1H, J=7,2 Hz), 8,24 (d, 1H, J=8,1 Hz), 9,24 (d, 1H, J=3,0 Hz); LC-MS: m/e=401 [M+1]+.
b) N-[(1E)-(dimetilamino)metiliden]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-carboxamida
Figure imgf000040_0003
Se agito a 130°C una disolucion de cargas combinadas de 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1Hbencimidazol-4-carboxamida (150 mg, 0,38 mmol) en DMF-DMA (10 mL) durante 2 h. Cuando la TLC mostro que no quedaba material de partida, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el disolvente se elimino a presion reducida para dar el producto bruto (130 mg, 76%), como un solido amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 2,39 (s, 3H), 3,02 (t, 4H, J=4,5 Hz), 3,13 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,69 (t, 4H, J=4,5 Hz), 5,99 (s, 2H), 6,30 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,12 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,33 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,54 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,60-7,71 (m, 2H), 7,85 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,01 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,25 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,54 (s, 1H); LC-MS: m/e=456 [M+1]+.
c) 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-bencimidazol
Se anadio hidrato de hidrazina (3 mL) a una disolucion de N-[(1E)-(dimetilamino)metiliden]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4 -carboxamida (130 mg, 0,29 mmol) en acido acetico (10 mL) y se agito a 130°C durante 30 min. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en una disolucion saturada de Na2CO3 (20 mL). Se realizo una filtracion y la torta filtrante se purifico por cromatografia en gel de sflice elmdo con EtOAc para dar el producto (88 mg, 72%), como un solido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 2,50 (s, 3H), 3,09 (s, 4H), 3,71 (s, 4H), 6,06 (s, 2H), 6,37 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,20 (s, 1H), 7,34 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,54 (s, 1H), 7,61-7,72 (m, 2H,), 7,86 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,02 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,09 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J=8,4 Hz), 13,85 (s, 1H); LC-MS: m/e=425 [M+1]+.
Ejemplo 26
Figure imgf000041_0001
Preparacion de 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo
a) Acido 3-amino-5-cloro-2-nitrobenzoico
Figure imgf000041_0002
Se anadio bajo nitrogeno una disolucion de acido 5-cloro-2-nitrobenzoico (40,0 g) y MeONH2 HCl (33,2 g) en DMF (300 mL) a 0°C, a una didisolucion de t-BuOK (156,8 g) y Cu(OAc)2 (3,6 g) en DMF (1,2 L) . Despues de 3 h la reaccion se detuvo por adicion de H2O (2,5 L) y se acidulo con didisolucion de HCl al 10% a pH=1. La mezcla se extrajo con AE (2 L x2) y las fases organicas combinadas se lavaron entonces con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vado para proporcionar el producto en bruto como un solido amarillo (43,2 g, rendimiento 100%). 1H RMN (300 MHz, CDCls): 5 ppm 6,88 (s, 1H, J==2,4 Hz), 6,91 (d, 1H, J==2,4 Hz), 8,08 (br s, 2H); LC-MS: m/e=217 [M+1]+.
b) 3-Amino-5-cloro-2-nitrobenzoato de metilo
Figure imgf000041_0003
Se agito a temperatura ambiente una mezcla de acido 3-amino-5-cloro-2-nitrobenzoico (43,2 g) y HATU (hexafluorofosfato metanaminio de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)--1,1,3,3-tetrametiluronio, disponible comercialmente) (76 g) en MeOH (81 mL), Et3N (83 mL) y THF (300 mL) durante 3 h. Cuando la TLC no mostro material de partida, el disolvente se elimino a vado y el residuo se diluyo despues con EtOAc (2 L). Se lavo despues con salmuera (1 L x3) y se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a vado. El residuo se purifico entonces por cromatografia en gel de sflice eluido con EtOAc: etereterde petroleo=1:8 para proporcionar el producto deseado como un solido amarillo (29,5 g, rendimiento 64%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 ppm 3,90 (s, 3H, s), 5,85 (brs, 2H), 6,80 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,90 (d, 1H, J=2,4 Hz); LC-MS: m/e=231 [M+1]+.
c) 3-Amino-5-(4-morfolinil)-2-nitrobenzoato de metilo
Figure imgf000042_0001
Se agito en DMF (200 mL) a 110°C una mezcla de cargas combinadas de 3-amino-5-cloro-2-nitrobenzoato de metilo (39 g), morfolina (29,5 g) y K2CO3 (47 g) durante 5 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en agua (1 L). Se extrajo con EtOAc (500 mL x3). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vado para proporcionar el producto deseado como un solido amarillo (22 g, rendimiento 46%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 ppm 3,31 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,82 (t, 4H, J=4,8 Hz, 3,89 (s, 3H), 6,03 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,34 (d, 1H, J=2,4 Hz); LC-MS: m/e=282 [M+1]+.
d) 2-Metil-5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo
Figure imgf000042_0002
Se anadio polvo de hierro en partes (13 g) a una didisolucion de 3-amino-5-(4-morfolinil)-2-nitrobenzoato de metilo (22 g) agitando a reflujo en AcOH (400 mL). Despues de la adicion, la mezcla se agito a reflujo durante 5 h. Se enfrio a temperatura ambiente y el disolvente se elimino a vado. El residuo se neutralizo con didisolucion acuosa de Na2CO3 (1 L). Se extrajo con EtOAc (500 mL x3). Las fases organicas combinadas se concentraron entonces a vado y el residuo se purifico por cromatografia en gel de sflice eluido con MeOH: DCM=1:30 para proporcionar el producto deseado como un solido (16,6 g, rendimiento 77%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 ppm 2,67 (s, 3H), 3,17 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,90 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,98 (s, 3H), 7,44 (d, 1H, J=1,8 Hz), 7,54 (d, 1H, J=1,8 Hz); LC-MS: m/e=276 [+1]+.
e) 2-Metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo
Se agito a 80°C una mezcla de 2-metil-5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo (4,125 g), 1-(bromometil)naftaleno (5 g) y K2CO3 (6,2 g) durante 3 h. Cuando la TLC mostro que no quedaba ningun material de partida, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y despues se vertio en agua (500 mL). Se extrajo con EtOAc (500 mL x3) y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (500 mL x3) y despues se concentraron a vado. El residuo se purifico por cromatografia en gel de sflice eluido con MeOH:DCM=1:100 para proporcionar el producto deseado como un solido amarillo (4,6 g, 74%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 2,42 (s, 3H), 3,04 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,68 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,90 (s, 3H), 6,02 (s, 1H), 6,28 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,29 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,32 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,39 (d, 1H, J=2,4), 7,60-7,71 (m, 2H), 7,84 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,01 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,24 (d, 1H, J=7,5 Hz); LC-MS: m/e=416 [M+1]+.
Ejemplo 27
Figure imgf000042_0003
Preparacion de 11-[(2,3-diclorofenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxamida
El compuesto del fitulo se preparo a partir de 1-[(2,3-diclorofenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carbonitrilo usando el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 21, etapa c. 1H RMN (300 Mhz, DMSO-d6) 5 ppm 2,44 (s, 3H), 3,11 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,71 (t, 4H, J=4,8 Hz), 5,60 (s, 2H), 6,31 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,16 (br s, 2H), 7,25 (t, 1H, J=8,1 Hz), 7,35 (d, 1H, J=1,8 Hz), 7,41 (d, 1H, J=1,8 Hz), 7,60 (d, 1H, J=8,1 Hz); LC-MS: m/e=419 [M+1]+.
Ejemplo 28
Figure imgf000043_0001
Preparation de 1-[(2-fluoro-3-metilfenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo
Se agito a 80°C una mezcla de 2-metil-5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo preparado como se describe en el Ejemplo 26, etapa d (500 mg, 1,82 mmol), K2CO3 (502 mg, 3,64 mmol) y 1-(bromometil)-2-fluoro-3-metilbenceno (389 mg, 1,91 mmol) en DMF (25 mL) durante 18 h. La mezcla de reaction se enfrio, se vertio en agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL x3). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo resultante se purifico por cromatografia en gel de sflice elmdo con EtOAc: MeOH=100: 1 para dar el producto deseado (350 mg, 48%) como un solido rojo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 2,24 (d, 3H, J=1,8 Hz), 2,47 (s, 3H), 3,09 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,75 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,86 (s, 3H), 5,51 (s, 2H), 6,62 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,00 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,22 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,32 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,36 (d, 1H, J=2,4 Hz); LC-MS: m/e=398 [M+1]+.
Ejemplo 29
Figure imgf000043_0002
Preparacion de acido 1-[(2-fluoro-3-metilfenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico
Se agito a 45°C una mezcla de 1-[(2-fluoro-3-metilfenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 28 (240 mg, 0,6 mmol) y LiOH 2 N (1,8 mL, 3,6 mmol) en THF (20 mL), durante 16 h. La disolucion se filtro; la torta filtrante se disolvio despues en agua (20 mL) y se anadio en acido formico para ajustar el pH de la disolucion a 3-4. Despues se realizo una filtration para proporcionar el producto (160 mg, 70%), como un solido blanco. 1H RMN (300 MJz, DMSO-d6): 5 ppm 2,24 (d, 3H, J=1,8 Hz), 2,50 (s, 3H), 3,12 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,75 (t, 4H, J=4,8 Hz), 5,57 (s, 2H), 6,74 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,03 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,24 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,40 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,42 (d, 1H, J=2,4 Hz); LC-MS: m/e=384 [M+1]+.
Ejemplo 30
Figure imgf000043_0003
Preparacion de 2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo
Se agito a 80°C una disolucion de 2-metil-5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo preparado como se describe en el Ejemplo 26 etapa d (500 mg, 1,8 mmoles), 1-(bromometil)-2-metil-3-(trifluorometil)benceno (483 mg, 1,9 mmoles) y K2CO3 (497 mg, 3,6 mmoles) en DMF (50 mL) durante 3 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en agua (50 mL), se extrajo con EtOAc (30 mL x3). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo resultante se purifico por cromatografia en gel de sflice eluido con DCM:MeOH=50:1 para dar el producto en bruto (230 mg, rendimiento 29%), como un solido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 2,39 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,08 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,72 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,89 (s, 3H), 5,57 (s, 2H), 6,27 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,22 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,27 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,38 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,60 (d, 1H, J=7,5 Hz); LC-MS: m/e=448 [M+1]+.
Ejemplo 31
Figure imgf000044_0001
Preparacion de acido 2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico Se anadio una disolucion acuosa de LiOH 2N (1,2 mL) a una didisolucion de 2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 30 (180 mg, 0,4 mmoles) en THF (10 mL) y se agito a 50°C durante 1 h. Cuando la TLC mostro que no quedaba material de partida, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el THF se elimino a presion reducida. El pH de la mezcla se acidulo a pH 3. La suspension se filtro y el filtrado se recogio, y se lavo con agua (10 mL) para dar el producto como un solido blanco (152 mg, rendimiento 8 8 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 2,46 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,10 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,73 (t, 4H, J=4,8 Hz), 5,63 (s, 2H), 6,37 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,26 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,35 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,44 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,62 (d, 1H, J=7,8 Hz); LC-MS: m/e=434 [M+1]+.
Ejemplo 32
Figure imgf000044_0002
Preparacion de 1-[(2,3-diclorofenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carbonitrilo
El compuesto del trtulo se preparo a partir de 4-bromo-1-[(2,3-diclorofenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol usando el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 21, etapa b. 1H r Mn (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,43 (s, 3H), 3,11 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,72 (t, 4H, J=4,8 Hz), 5,60 (s, 2H), 6,30 (dd, 1H, J=1,2, 8,1 Hz), 7,25 (t, 1H, J=8,1 Hz), 7,35 (d, 1H, J=2,1 Hz), 7,42 (d, 1H, J=2,1 Hz), 7,60 (dd, 1H, J=1,2, 8,1 Hz); LC-MS: m/e=401 [M+1]+. Ejemplo 33
Figure imgf000044_0003
Preparacion de 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-carboxamida
Se anadio una gota de DMF a una disolucion de acido 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico, preparado como se describe en el Ejemplo 20 (100 mg) en Dc M (20 mL). La disolucion se enfrio despues a 0°C y despues se anadio cloruro de oxalilo (64 mg). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se elimino a vado para proporcionar un solido blanco que se uso directamente en la siguiente etapa. Se burbujeo NH3 a 0°C en el solido disuelto en DCM seco (20 mL) durante 5 min. La mezcla se concentro despues a vado para proporcionar el producto deseado como un solido blanco (79 mg, 79%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 2,47 (s, 3H), 3,05 (t, 4H, J=4,5Hz), 3,69 (t, 4H, J=4,5Hz), 6,05 (s, 2H), 6,35 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,23 (s, 1H), 7,34 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,60-7,74 (m, 3H), 7,86 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,01 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,24 (d, 1H, J=9,0 Hz), 9,22 (s, 1H); LC-MS: m/e=401 [M+1]+.
Ejemplo 34
Figure imgf000045_0001
Preparation de 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(8-quinolinilmetil)-1H-bencimidazol-4-carbonilato de metilo
Se agito a 80°C una mezcla de 2-metil-5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 26, etapa d (500 mg, 1,82 mmol), K2CO3 (502 mg, 3,64 mmol) y 5-(bromometil) quinolina (424 mg, 1,91 mmol) en DMF (25 mL) durante 18 h. La mezcla de reaction se enfrio, se vertio en agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL x3). Las fases organicas combinadas se secaron con Na2SO4 y se concentraron. El residuo resultante se purifico por cromatografia en gel de sflice elmdo con EtOAc: MeOH=100: 1 para dar el producto en bruto (350 mg, 46%), finalmente se purifico por HPLC-prep para dar el producto (180 mg, 24%) como un solido rojo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 2,52 (s, 3H), 3,03 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,70 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,88 (s, 3H), 6,08 (s, 2H), 6,87 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,31 (d, 1H, J=2,1 Hz), 7,36 (d, 1H, J=2,1 Hz), 7,48 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,66 (dd, 1H, J=4,2, 8,4 Hz), 7,93 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,44 (dd, 1H, J=1,8, 8,4 Hz), 9,05 (dd, 1H, J=1,8, 4,2 Hz); LC-MS: m/e=417 [M+1]+.
Ejemplo 36
Figure imgf000045_0002
Preparacion de acido 1-[(3,4-dimetilfenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico
a) 1-[(3,4-dimetilfenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000045_0003
Se anadieron 4-(clorometil)-1,2-dimetilbenceno (0,185 g, 1,199 mmol) y carbonato de potasio (0,361 g, 2,397 mmol) a una disolucion de 2-metil-5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo preparado como se describe en el Ejemplo 26, etapa d (0,22 g, 0,799 mmol) en N,N-Dimetilformamida (DMF) (10 mL). La mezcla de reaccion resultante se agito a 80°C durante 3 h. Se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en agua (30 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (50 mL x3). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL) y se concentraron. El material bruto se sometio a una purification de fase normal (0~40% de EtOAc/hexano) y despues (0~1% de MeOH/DCM) para dar el producto (0,24 g, 76%). EM (ES ) m/e 394,0 [M+H]+.
b) Acido 1-[(3,4-dimetilfenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico
Se anadio hidroxido de litio (5,99 mL, 11,99 mmol) a una mezcla de 1-[(3,4-dimetilfenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo (0,24 g, 0,61 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (10 mL). La reaccion se agito a 50°C durante 2 h. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente. El disolvente organico se elimino a vatio. El precipitado se recogio por filtracion. Se anadio agua (20 mL). La mezcla se acidifico con HCl 1N. El solido resultante se filtro y se lavo con agua y se seco para dar el producto (0,16 g, 66%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,18 (s, 6H), 2,58-2,75 (s, 3H), 3,06-3,22 (m, 4H), 3,71-3,82 (m, 4H), 5,55 (s, 2H), 6,94 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,11 (d, 1H, J=7,83 Hz), 7,52 (m, 2H). EM (ES ) m/e 380,2 [M+H]+.
Ejemplo 37
Figure imgf000046_0001
Preparacion de acido 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(2-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico
El compuesto del trtulo se preparo siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 36, reemplazando el 4-(clorometil)-1,2-dimetilbenceno con 2-(bromometil) naftaleno en la primera etapa. 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,73 (br. S., 3H), 3,11-3,21 (m, 4H), 3,70-3,78 (m, 4H), 5,82 (br. S., 2H), 7,40 (d, J=7,83 Hz, 1H), 7,48-7,63 (m, 4H), 7,72 (s, 1H), 7,82-7,97 (m, 3H). EM (ES ) m/e 401,9 [M+H]+.
Ejemplo 38
Figure imgf000046_0002
Preparacion de acido 1-[(3,4-diclorofenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico
El compuesto del trtulo se preparo siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 36, reemplazando el 4-(clorometil)-1,2-dimetilbenceno con 4-(bromometil)-1,2-diclorobenceno en la primera etapa. 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,55 (s, 3H), 3,00-3,18 (m, 4H), 3,61-3,83 (m, 4H), 5,56 (s, 2H), 7,02 (dd, J=8,34, 2,02 Hz, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,50 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,60 (d, 1H). EM (ES ) m/e 420,2 [M+H]+.
Ejemplo 39
Figure imgf000046_0003
Preparation de 2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil-)-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-bencimidazol
a) 2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxamida
Figure imgf000047_0001
Se anadio cloruro de oxalilo (0,485 mL, 5,54 mmol) a la mezcla de acido 2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico, preparado como se describe en el Ejemplo 3 l (0,6 g, 1,384 mmol) en diclorometano (DCM) (60 mL) seguido de la adicion diez gotas de DMF. La mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos y se concentro para dar el cloruro de acido. Se burbujeo con gas NH3 a una mezcla del cloruro de acido bruto en tetrahidrofurano (THF) (60 mL). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio salmuera (20 mL) y EtOAc (60 mL) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (60 mL). La fase organica se combino y se concentro (0,59 g, 99%). El producto bruto se uso en la siguiente etapa. Em (ES ) m/e 433,1 [M+H]+.
b) 2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-bencimidazol
Se agito a 105°C una mezcla de 2-metiM-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxamida (0,52 g, 1,202 mmol) en N,N-dimetilformamida dimetilacetal (30 mL, 224 mmol) durante 2 horas y la reaccion se completo. La reaccion se concentro a presion reducida. Al material bruto se le anadio acido acetico (30 mL) e hidrazina monohidrato (0,264 mL, 8,42 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 100°C durante 1 h y se concentro. El producto en bruto se purifico utilizando gel de sflice (MeOH al 0~2%/DCM) para dar el producto (0,245 g, 42%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,48 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,10-3,15 (m, 4H), 3,67-3,79 (m, 4H), 5,62 (s, 2H), 6,37 (d, J=7,83 Hz, 1H), 7,19 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,26 (t, J=7,83 Hz, 1H), 7,55 (d, J=1,77 Hz, 1H), 7,62 (d, J=7,58 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 13,83 (s, 1H). EM (ES ) m/e 457,1 [M+H]+.
Ejemplo 40
Figure imgf000047_0002
Preparacion de 2-metil-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol a) 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-carbonitrilo
Figure imgf000047_0003
Se anadio POCl3 (0,931 mL, 9,99 mmol) a la mezcla de 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol 4-carboxamida, preparada como se describe en el Ejemplo 33 (0,4 g, 0,999 mmol) en diclorometano (DCM) (50 mL) seguido de la adicion de diez gotas de DMF. La reaction se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se detuvo con una disolucion acuosa de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo con DCM (100 mL). La fase organica combinada se lavo con salmuera, despues se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se elimino a vatio. El producto en bruto se purifico sobre sflice (20%~50% de EtOAc/hexano) para dar el producto (0,246 g, 64%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,45 (s, 3H), 2,96-3,15 (m, 4H), 3,62-3,72 (m, 4H), 6,05 (s, 2H), 6,32 (d, J=7,07 Hz, 1H), 7,29-7,44 (m, 3H), 7,57-7,74 (m, 2H), 7,86 (d, J=8,08 Hz, 1H), 8,02 (d, J=7,83 Hz, 1H) 8,22 (d, 1H),. EM (ES ) m/z 383,2 [M+H]+.
b) 2-metil-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol
Se anadieron hidracida acetica (232 mg, 3,14 mmol) y carbonato de potasio (434 mg, 3,14 mmol) a la suspension de 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-carbonitrilo (120 mg, 0,314 mmol) en n-butanol (15 mL). La reaccion se agito a temperatura de reflujo durante 4 dias. Se anadieron DCM (50 mL) y agua (50 mL). La fase organica se lavo con salmuera (50 mL x3), se seco (MgSO4) y se elimino el disolvente. El bruto se purifico mediante purification en fase inversa para proporcionar el producto deseado (36 mg, 25%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,71 (br. S., 3H), 1,78 (br. S., 3H), 2,21-2,37 (m, 4H), 2,90-3,08 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 5,74 (d, J=7,33 Hz, 1H), 6,17 (br. S., 1H), 6,51 (t, J=7,71 Hz, 1H), 6,75-6,95 (m, 3H), 7,04 (d, J=8,08 Hz, 1H), 7,17 (d, J=8,08 Hz, 1H), 7,43 (d, 1H). EM (ES ) m/e 439,1 [M+H]+.
Ejemplo 41
Figure imgf000048_0001
Preparation de 1-[2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-il]etanona
a) N, 2-dimetil-N-(metiloxi)-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-carboxamida
Figure imgf000048_0002
Se anadio cloruro de oxalilo (0,218 mL, 2,491 mmol) a la suspension de acido 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico, preparado como se describe en el Ejemplo 20 (200 mg, 0,498 mmol) en diclorometano (DCM) (30 mL) y seguido de diez gotas de DMF. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para dar el cloruro de acido. Se anadieron clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (97 mg, 0,996 mmol) y TEA (0,694 mL, 4,98 mmol) a la mezcla del cloruro de acido en diclorometano (DCM) (30 mL). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h. Se anadio agua (50 mL) y la fase acuosa se extrajo con DCM (50 mL x2). La fase organica combinada se lavo con salmuera (50 mL), se seco (MgSO4) y se concentro a presion reducida. El producto bruto se purifico en una purificacion en columna de sflice (0~4% MeOH/DCM) para dar el producto (100 mg, 43%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,39 (s, 3H), 2,92-3,10 (m, 4H), 3,26 (br s s., 3H), 3,56-3,75 (m, 7H), 5,99 (s, 2H), 6,35 (d, J=6,57 Hz, 1H) 6,86 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,04 (d, J=1,77 Hz, 1H), 7,26-7,40 (m, 1H), 7,54-7,73 (m, 2H), 7,86 (d, J=8,34 Hz, 1H), 8,02 (d, J=7,07 Hz, 1H), 8,25 (d, 1H). EM (ES ) m/e 445,2 [M+H]+.
b) 1-[2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-il]etanona
Se anadio una disolucion 3,0 M de cloruro de metilmagnesio (0,123 mL, 0,369 mmol) en THF a 0°C a una disolucion de N,2-dimetil-N-(metiloxi)-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-carboxamida (82 mg, 0,184 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (10 mL). La mezcla de reaccion resultante se agito a 0°C durante 2 horas y despues se detuvo muy cuidadosamente con una disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se diluyo con acetato de etilo (50 mL) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mL x2). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre (MgSO4) y se filtraron. La disolucion se concentro a presion reducida. El producto bruto se purifico en una columna de sflice (40-60% de EtOAc/hexano) para dar el producto (46 mg, 59%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,47 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,02-3,10 (m, 4H), 3,59-3,73 (m, 4H), 6,06 (s, 2H), 6,33 (d, J=6,82 Hz, 1H), 7,21-7,42 (m, 3H), 7,52-7,76 (m, 2H), 7,86 (d, J=8,34 Hz, 1H), 8,02 (d, J=7,33 Hz, 1H), 8,25 (d, 1H). EM (ES ) m/e 399,9 [M+H]+.
Ejemplo 42
Figure imgf000049_0001
Preparation de [2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-il]metanol
Se anadio LiAlH4 (19,85 mg, 0,523 mmol) a 0°C a la mezcla de acido 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico, preparado como se describe en el Ejemplo 20 (70 mg, 0,174 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (5 mL) y la mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Despues se anadio LiAlH4 (19,85 mg, 0,523 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante otra hora. La mezcla de reaccion se enfrio a 0°C y se detuvo con agua (0,04 mL), NaOH (15%, 0,04 mL) y despues agua (0,12 mL). Despues de agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 h, se anadio MgSO4 anhidro y la mezcla de reaccion se filtro a traves de celite y se lavo con EtOAc. La evaporation del disolvente dio el producto bruto. El producto bruto se purifico en una columna de sflice (0~4% MeOH/DCM) para dar el solido (12 mg, 17%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,38 (s, 3H), 2,91-3,05 (m, 4H), 3,64-3,74 (m, 4H), 4,89 (d, J=5,56 Hz, 2H), 5,12 (t, J=5,81 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,33 (d, J=6,82 Hz, 1H), 6,81 (d, J=2,02 Hz, 1H), 6,97 (d, J=1,77 Hz, 1H), 7,34 (t, J=7,71 Hz, 1H), 7,54-7,74 (m, 2H), 7,85 (d, J=8,08 Hz, 1H), 8,01 (d, J=7,58 Hz, 1H), 8,25 (d, 1H). EM (ES ) m/z 388,0 [M+H]+.
Ejemplo 43
Figure imgf000049_0002
Preparacion de [2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-il]metano
Se enfrio a 0°C una disolucion de 2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 30 (0,37 g, 0,827 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (10 mL). Se anadio LiAlH4 (0,038 g, 1 mmol) en THF (3 mL) y la mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 30 min. La mezcla de reaccion se detuvo con agua (0,04 mL), NaOH (15%, 0,04 mL) y despues agua (0,12 mL). Se anadio MgSO4 anhidro y la mezcla de reaccion se filtro a traves de celite y se lavo con EtOAc. La evaporacion del disolvente dio el producto bruto. El producto bruto se purifico en una columna de sflice (1~4% MeOH/DCM) para dar el solido (0,32 g, 88%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,35 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,99-3,07 (m, 4H), 3,67-3,76 (m, 4H), 4,87 (d, J=5,81 Hz, 2H), 5,11 (t, J=5,68 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 6,30 (d, J=7,83 Hz, 1H), 6,81 (d, J=2,27 Hz, 1H), 6,97 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,24 (t, J=7,83 Hz, 1H), 7,60 (d, 1H). EM (ES ) m/z 420,1 [M+H]+.
Ejemplo 44
Figure imgf000050_0001
Preparacion de 2-metil-N-(metilsulfonil)-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-carboxamida
Se anadieron EDC (57,3 mg, 0,299 mmol), metano sulfonamida (47,4 mg, 0,498 mmol) y DMAP (21,30 mg, 0,174 mmol) a la mezcla de acido 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico, preparado como se describe en el Ejemplo 20 (100 mg, 0,249 mmol) en N,N-Dimetilformamida (DMF) (2 mL) en un vial de 20 mL. La mezcla se agito a 60°C y se controlo por LC/MS. Despues de agitar durante 5 dias, se elimino el DMF a vado y el residuo restante se disolvio en 2 mL de DMSO y se purifico por cromatografia de fase inversa con 2 inyecciones elmdo con un gradiente de AcCN/H2O del 27% al 57% durante 12 minutos. Las fracciones que conteman el compuesto deseado, segun lo determinado por LC/MS, se combinaron y se concentraron a vado para proporcionar el compuesto deseado (47 mg, 0,097 mmol, 39,0% de rendimiento) como un solido amarillo brillante. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,52 (s, 3H), 3,12 (t, 4H), 3,50 (s, 3H), 3,73 (t, 4H), 6,15 (s, 2H), 6,38 (d, 1H), 7,35 (t, aH), 7,50 (s. 1H), 7,51-7,75 (m, 2H), 7,88 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,25 (2, 1H), 8,35 (s, 1H), 12,8 (br. s, 1H); LC-MS: m/e=480 [M+1]+.
Ejemplo 45
Figure imgf000050_0002
Preparacion de 5-(4-morfolinil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo
a) 2,3-diamino-5-(4-morfolinil) benzoato de metilo
Figure imgf000050_0003
Se agito a temperatura ambiente una mezcla de 3-amino-5-morfolino-2-nitrobenzoato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 26, etapa c (19,2 g, 68,3 mmol) y Pd/C (1,9 g) en MeOH (500 mL) en un autoclave bajo una atmosfera de H2 (4 atm), durante 3 h. Cuando el analisis por TLC indico un consumo completo de material de partida, la mezcla se filtro y el filtrado se concentro a vado para proporcionar el producto deseado como un solido marron (13,9 g, 80,1%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 6,62 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,54 (d, 1H, J=2,4 Hz), 5,84 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,70 (t, 4H, J=4,8 Hz), 2,85 (t, 4H, 4,8 Hz). LC-MS: m/e=252,1 [M+1]+.
b) 5-(4-morfolinil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo
Se calento a temperatura de reflujo una mezcla de 2,3-diamino-5-(4-morfolinil) benzoato de metilo (4,0 g) en CF3COOH (20 mL) durante 8 h. Cuando el analisis por TLC indico el consumo de material de partida, se enfrio la mezcla a temperatura ambiente y se elimino el disolvente a vado. El residuo se diluyo con NaHCO3 acuoso y se extrajo con EtOAc (250 mL x3). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (250 mL x2) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Despues de la filtracion, el disolvente se elimino mediante un rotavapor. El residuo se purifico despues por cromatografia en gel de sflice elmdo con EtOAc: Eter de petroleo=1: 4 para proporcionar el producto deseado como un solido palido. (4,3 g, 82,7%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 13,47 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,79 (t, 4H, J=4,5 Hz), 3,17 (s, 4H). LC-MS: m/e=330,1 [M+1]+.
Ejemplo 46
Figure imgf000051_0001
Preparation de 1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo
Se agito a temperatura ambiente una suspension de 5-(4-morfolinil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 45 (1,5 g, 4,56 mmol) y carbonato de potasio (1,889 g, 13,67 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (10 mL) durante 15 min. Se anadio 1-(bromometil)-2-metil-3-(trifluorometil) benceno (1,729 g, 6,83 mmol) y la mezcla de reaction resultante se agito a 80°C durante 3 horas. La mezcla se enfrio despues a temperatura ambiente y se vertio en hielo/agua. El precipitado se recogio por filtration, se lavo con agua y despues con hexanos (se convirtio en una goma en el papel de filtro; se perdio algo de material). El material bruto se purifico en una columna de gel de sflice (ISCO, eltido con 0-5% de MeOH en DCM) para dar el producto deseado (580 mg, 1,099 mmol, rendimiento del 24,12%) (se descartaron varias fracciones mixtas obtenidas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,65 (d, J=2,53 Hz, 1H), 7,61 (d, J=7,83 Hz, 1H), 7,37 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,23 (t, J=7,96 Hz, 1H), 6,29 (d, J=7,58 Hz, 1H), 5,76 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,70-3,78 (m, 4H), 3,12-3,22 (m, 4H), 2,53 (s, 3H). EM (ES ) m/e 502 [M+H]+.
Ejemplo 47
Figure imgf000051_0002
Preparacion de acido 1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico
Se agito a 50°C una mezcla de 1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 46 (510 mg, 1,017 mmol) e hidroxido de litio 2 M (6 mL, 12,00 mmol) en THF (12 mL), durante 2 h. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente. El disolvente organico se elimino a presion reducida y la fase acuosa se diluyo con agua y se acidifico mediante la adicion de HCl 1N. El precipitado formado se recogio por filtracion. El solido se lavo con eter y se convirtio en un residuo gomoso. El residuo se lavo con MeOH hasta que todo el material se transfirio al matraz de recoleccion. Los compuestos organicos se evaporaron y al reposar se formo un solido blanco. El precipitado se recogio por filtracion, se lavo con agua y se seco para dar el producto deseado (438 mg, 0,881 mmol, rendimiento del 87%) como un polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,68 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,61 (d, J=8,08 Hz, 1H), 7,23 (t, J=7,83 Hz, 1H), 7,08 (d, J=2,02 Hz, 1H), 6,27 (d, J=7,58 Hz, 1H), 5,74 (s, 2H), 3,63-3,82 (m, 4H), 3,05­ 3,21 (m, 4H), 2,52 (br .s., 3H). EM (ES ) m/e 488 [M+H]+.
Ejemplo 48
Figure imgf000052_0002
Preparación de 6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo
Se agito a temperatura ambiente a una mezcla de 5-(4-morfolinil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo preparado como se describe en el Ejemplo 45 (1,5 g, 4,56 mmol) y carbonato de potasio (1,889 g, 13,67 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (10 mL) durante 10 min. Despues de la adicion de 1-(bromometil) naftaleno (1,511 g, 6,83 mmol), se calento la mezcla a 80°C y se agito durante 3 horas a esta temperatura. La mezcla resultante se enfrio a temperatura ambiente y se vertio sobre hielo. El precipitado formado se recogio por filtration y se seco al aire (2,4 g en total). El material bruto se purifico en gel de sflice (ISCO, MeOH al 0-5% en DCM) para dar 6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo (1,48 g, 3,15 mmol, 69,2% de rendimiento). Una portion de este material (138 mg) se purifico por HPLC de fase inversa (25 a 95% de AcCN en agua, mas 0,1% de TFA) para dar el producto deseado (93,4 mg, 0,195 mmol, 4,28% de rendimiento) como un solido blanco ,1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,26 (d, J=8,34 Hz, 1H), 8,01 (d, J=7,33 Hz, 1H), 7,85 (d, J=8,08 Hz, 1H), 7,60-7,73 (m, 3H), 7,39 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,31 (t, J=7,83 Hz, 1H), 6,24 (br. S., 1H), 6,22 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,64-3,73 (m, 4H), 3,06-3,19 (m, 4H). EM (ES ) m/e 470 [M+H]+.
Ejemplo 49
Figure imgf000052_0001
Preparation de 1-[(3-cloro-2-metilfenil)metil]-6-(4-morfolinil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo
Se agito a temperatura ambiente una mezcla de 5-(4-morfolinil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 45 (1,5 g, 4,56 mmol) y carbonato de potasio (1,889 g, 13,67 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (10 mL) durante 10 min. Despues de la adicion de 1-(bromometil)-3-cloro-2-metilbenceno (1,500 g, 6,83 mmol), la mezcla se calento a 80°C y se agito durante 3 horas a esta temperatura. La mezcla resultante se enfrio a temperatura ambiente y se vertio sobre hielo. El precipitado formado se recogio por filtracion y se seco al aire (2,4 g en total). La purification en una columna de gel de sflice (10-50% de EtOAc en hexano) no produjo material puro. Las fracciones que conteman el producto se combinaron y el disolvente se elimino a presion reducida para proporcionar 1-[(3-cloro-2-metilfenil)metil]-6-(4-morfolinil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo (2,03 g, 4,34 mmol, 95% de rendimiento) (solo 87% de pureza). Una porcion de este material (165 mg) se purifico por RP-HPLC (25 a 95% de AcCN en agua, mas 0,1% de TFA) para dar el producto deseado puro (92,3 mg, 0,193 mmol, 4,24% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,64 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,28-7,43 (m, 2H), 7,04 (t, J=7,96 Hz, 1H), 5,97 (d, J=7,83 Hz, 1H), 5,71 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,66-3,80 (m, 4H), 3,06-3,25 (m, 4H), 2,46 (s, 3H). MS (ES ) m/e 468 [M+H]+.
Ejemplo 50
Figure imgf000053_0001
Preparacion de acido 6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico
Se agito a temperatura ambiente una suspension de 6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 48 (1,28 g, 2,73 mmol) en metanol (18 mL) e hidroxido de sodio 1 M (15 mL, 15,00 mmol) durante toda la noche, despues a 50°C durante 5 h. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se acidifico (pH 4) mediante la adicion de HCl 1N. El precipitado formado se recogio por filtracion, se lavo con agua y se seco para dar el producto deseado (1,13 g, 2,233 mmol, 82% de rendimiento). Una porcion de este material (132 mg) se purifico por Hp LC de fase inversa (15-95% de AcCN en agua mas 0,1% de TFA). Las fracciones que conteman el producto se combinaron y el volumen se redujo a aproximadamente 1/3 del original. El precipitado formado se recogio, se lavo con agua y se seco en un horno de vado (50°C, durante toda la noche) para dar el producto deseado (88,4 mg, 0,194 mmol, rendimiento del 7,12%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 13,11 (br. S., 1H), 8,26 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,01 (d, J=7,33 Hz, 1H), 7,85 (d, J=8,34 Hz, 1H), 7,57-7,73 (m, 3H), 7,35 (d, J=2,53 Hz, 1H), 7,29-7,34 (m, 1H), 6,24 (d, J=7,07 Hz, 1H), 6,22 (s, 2H), 3,64-3,72 (m, 4H), 3,06-3,18 (m, 4H). EM (ES ) m/e 456 [M+H]+.
Ejemplo 51
Figure imgf000053_0002
Preparacion de 1-[(2,3-diclorofenil)metil]-6-(4-morfolinil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo
Se agito a temperatura ambiente una mezcla de 5-(4-morfolinil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 45 (1,5 g, 4,56 mmol) y carbonato de potasio (1,889 g, 13,67 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (10 mL) durante 10 min. Despues de la adicion de 1-(bromometil)-2,3-diclorobenceno (1,639 g, 6,83 mmol), la mezcla se calento a 80°C y se agito durante 3 horas a esta temperatura. La mezcla resultante se enfrio a temperatura ambiente y se vertio sobre hielo. El precipitado formado se recogio por filtracion y se seco al aire para dar un producto bruto (2,2 g, 4,51 mmol, 99% de rendimiento) (91% de pureza). Una porcion de este material (230 mg) se purifico mediante HPLC de fase inversa (25 a 95% de AcCN en agua, mas 0,1% de TFA) para dar el producto deseado (137,4 mg, 0,276 mmol, 6,05% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,65 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=8,08, 1,26 Hz, 1H), 7,48 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,24 (t, J=7,96 Hz, 1H), 6,25 (dd, J=7,83, 1,26 Hz, 1H), 5,77 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,68-3,81 (m, 4H), 3,13-3,24 (m, 4H). EM (ES ) m/e 488 [M+H]+.
Ejemplo 52
Figure imgf000053_0003
Preparacion de acido 1-[(23-diclorofenil)metil]-6-(4-morfolinil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico
Se agito a 50°C una mezcla de 1-[(2,3-diclorofenil)metil]-6-(4-morfolinil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo preparado como se describe en el Ejemplo 5l (1,95 g, 3,99 mmol)) e hidroxido de litio 2 M (0,096 g, 3,99 mmol) en tetrahidrofurano (THF) durante 3 h. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente, el disolvente organico se elimino a presion reducida y el residuo acuoso se acidifico (pH 4) mediante la adicion de HCl 1N. Se formo un precipitado gomoso. Despues de permanecer a temperatura ambiente durante toda la noche, se convirtio en un solido. El precipitado se recogio, se lavo con agua y se seco para dar el producto bruto deseado (1,83 g, 3,86 mmol, 97% de rendimiento) como un solido gris. Una porcion de este material (148 mg) se purifico por HPLC de fase inversa (15-95% de AceN en agua mas 0,1% de TFA). Las fracciones que conteman el producto se combinaron y el volumen se redujo a aproximadamente 1/3 del original. El precipitado formado se recogio, se lavo con agua y se seco en un horno de vado para dar el producto deseado (88,3 mg, 0,182 mmol, rendimiento del 4,57%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 13,09 (s, 1H), 7,64 (d, J=2,53 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=8,08, 1,26 Hz, 1H), 7,44 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,24 (t, J=8,08 Hz, 1H), 6,26 (dd, J=7,83, 1,26 Hz, 1H), 5,77 (s, 2H), 3,66-3,81 (m, 4H), 3,12-3,25 (m, 4H). EM (ES ) m/e 474 [M+H]+.
Ejemplo 53
Figure imgf000054_0001
Preparacion de acido 1-[(3-cloro-2-metilfenil)metil]-6-(4-morfolinil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico
Se trato con hidroxido de sodio ac. 1 M (12 mL, 12,00 mmol) una suspension de 1-[(3-cloro-2-metilfenil)metil]-6-(4-morfolinil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 49 (1,09 g, 2,330 mmol) en metanol (12 mL) y tetrahidrofurano (THF) (4 mL) y se agito a 70°C durante 1,5 h (la mezcla se volvio homogenea). La reaccion se enfrio a temperatura ambiente, el volumen se redujo a la mitad y el residuo se acidifico (pH 4) mediante la adicion de HCl 1N. El precipitado se recogio, se lavo con agua y se seco para dar el producto bruto deseado (918,6 mg, 2,024 mmol, 87% de rendimiento) como un solido amarillo. Una porcion de ella (140 mg) se suspendio en 3,5 mL de DMSO. Despues de la sonicacion y el calentamiento, el solido se disolvio pero se cayo. El precipitado se recogio y se lavo con DMSO, pero todavia mostraba impurezas por LC/MS. Se disolvio otra alicuota (132 mg) calentando en 5 mL de DMSO y se purifico por HPLC de fase inversa (15 a 95% de AcCN en agua mas 0,1% de TFA). El producto deseado se aislo por evaporacion del disolvente organico: el precipitado se recogio por filtracion, se lavo con agua y se seco en un horno de vado para proporcionar el producto deseado puro (89 mg, 0,192 mmol, rendimiento del 8,25%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 13,09 (s, 1H), 7,63 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,36 (d, J=7,83 Hz, 1H), 7,30 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,05 (t, J=7,96 Hz, 1H), 5,98 (d, J=7,58 Hz, 1H), 5,70 (s, 2H), 3,66-3,83 (m, 4H), 3,08-3,24 (m, 4H), 2,47 (s, 3H). EM (ES ) m/e 453,9 [M+H]+.
Ejemplo 54
Figure imgf000054_0002
Preparacion de 1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-4-carboxamida
Se anadio cloruro de oxalilo (0,251 mL, 2,87 mmol) a una suspension de acido 1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico, preparado como se describe en el Ejemplo 47 (350 mg, 0,718 mmol) en diclorometano (DCM) (6 mL). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos (se convirtio en una disolucion) y despues se evaporo el disolvente. El residuo (cloruro de acido bruto) se disolvio en tetrahidrofurano (THF) (6 mL). Se burbujeo gas NH3 (la mezcla cambio de color amarillo a blanco y se formo un precipitado); La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos y despues se repartio entre salmuera (15 mL) y EtOAc (20 mL). La fase acuosa se extrajo con otra alicuota de EtOAc (20 mL). Las fases organicas se combinaron y se concentraron para proporcionar el producto deseado (297 mg, 0,580 mmol, 81% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,59 (d, J=2,53 Hz, 1H), 7,99 (d, J=2,78 Hz, 1H), 7,77 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,62 (d, J=7,58 Hz, 1H), 7,31 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,25 (t, J=7,83 Hz, 1H), 6,36 (d, J=7,58 Hz, 1H), 5,78 (s, 2H), 3,60-3,80 (m, 4H), 3,09-3,22 (m, 4H), 2,53 (s, 3H). MS (ES ) m/e 487 [M+H]+.
Ejemplo 55
Figure imgf000055_0001
Preparacion de 1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-4-(1H-1,2,4-triazo-1-3-il)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol
Se agito a 105°C una mezcla de 1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-4-carboxamida, preparada como se describe en el Ejemplo 54 (250 mg, 0,514 mmol) y N,N-dimetilformamida dimetil acetal (7 mL, 52,3 mmol) durante 1,5 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo se suspendio en acido acetico (5 mL). Despues de la adicion de hidracina monohidrato (0,113 mL, 3,60 mmol), la mezcla de reaccion se calento a 100°C durante 1 hora. El disolvente se concentro a vado, el residuo se destilo azeotropicamente con tolueno (x2) y el residuo se disolvio en DMSO y se purifico por HPLC de fase inversa (20-95% de AcCN en agua mas 0,1% de TFA). Las fracciones que conteman el producto se combinaron, se neutralizaron mediante la adicion de una disolucion acuosa saturada de NaHCO3 y la organica se evaporo. El precipitado en el residuo acuoso se recogio por filtracion, se lavo con agua y se seco en un horno de vado (45°C) durante toda la noche para dar el producto deseado (157,1 mg, 0,302 mmol, 58,7% de rendimiento) como un polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, cloroforo-d) 5 ppm 13,05 (br. S., 1H), 8,12 (s, 1H), 8,00 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,63 (d, J=7,83 Hz, 1H), 7,18 (t, J=7,83 Hz, 1H), 6,56 (d, J=7,83 Hz, 1H), 6,51 (d, J=2,27 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,71-3,95 (m, 4H), 3,09-3,30 (m, 4H), 2,57 (s, 3H). EM (ES ) m/e 511 [M+H]+.
Ejemplo 56
Figure imgf000055_0002
Preparacion de 1-[(2,3-diclorofenil)metil]-6-(4-morfolinin-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol
a) 1-[(2,3-Didorofenil)metil]-6-(4-morfolinil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-4-carboxamida.
Figure imgf000056_0001
Se anadio cloruro de oxalilo (0,332 mL, 3,80 mmol) a una suspension de acido 1-[(2,3-diclorofenil)metil]-6-(4-morfolinil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico, preparado como se describe en el Ejemplo 52 (450 mg, 0,949 mmol) en diclorometano (DCM) (7 mL). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos y despues se evaporo el disolvente. El residuo (cloruro de acido bruto) se suspendio en tetrahidrofurano (THF) (7 mL). Se burbujeo gas NH3 (la mezcla cambio de color amarillo a blanco), se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos y despues se repartio entre salmuera (15 mL) y EtOAc (20 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x20 mL) y CH2Cl2 (10 mL). Las fases organicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para proporcionar el producto deseado (395 mg, 0,835 mmol, 88% de rendimiento) que se uso como en la siguiente etapa. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,56 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,98 (d, J=2,53 Hz, 1H), 7,76 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=8,08, 1,26 Hz, 1H), 7,42 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,25 (t, J=7,96 Hz, 1H), 6,33 (dd, J=7,83, 1,26 Hz, 1H), 5,80 (s, 2H), 3,68-3,83 (m, 4H), 3,14-3,24 (m, 4H). EM (ES ) m/e 473,1 [M+H]+.
b) 1-[(2,3-Diclorofenil)metil]-6-(4-morfolinil)-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol
Se agito a 105°C una suspension de 1-[(2,3-diclorofenil)metil]-6-(4-morfolinil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-4-carboxamida, preparada como se describe en el Ejemplo 56, etapa a (389 mg, 0,822 mmol) en N,N-dimetilformamida dimetilacetal (9 mL, 67,2 mmol) durante 1 hora. La reaccion se concentro a presion reducida y el residuo se suspendio en acido acetico (7 mL). Despues de la adicion de hidracina monohidrato (0,181 mL, 5,75 mmol), se calento la mezcla de reaccion a 100°C durante 1 hora. El disolvente se concentro a vado y el residuo se disolvio en DMSO y se purifico por HPLC de fase inversa (20-95% de AcCN en agua mas 0,1% de TFA) (se filtra algo de solido residual). Las fracciones que conteman el producto se combinaron, se neutralizaron mediante la adicion de una disolucion acuosa saturada de NaHCO3 y la organica se evaporo (algo de compuesto se perdio durante la transferencia). El precipitado en el residuo acuoso se recogio por filtracion, se lavo con agua y se seco en un horno de vado (45°C) durante toda la noche para dar el producto deseado (115 mg, 0,227 mmol, rendimiento del 27,6%) como un polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 13,05 (br. S., 1H), 8,12 (s, 1H), 8,00 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,47 (dd, J=8,08, 1,26 Hz, 1H), 7,10 (t, J=7,96 Hz, 1H), 6,59 (d, J=2,27 Hz, 1H), 6,37 (dd, J=7,83, 1,01 Hz, 1H), 5,62 (s, 2H), 3,79-3,92 (m, 4H), 3,17-3,30 (m, 4H). EM (ES ) m/e 497 [M+H]+.
Ejemplo 57
Figure imgf000056_0002
Preparacion de 1-[(3-cloro-2-metilfenil)metil]-6-(4-morfolinil)-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(trifluorometil)-1H -benzimidazol
Se anadio cloruro de oxalilo (0,347 mL, 3,97 mmol) a una suspension de acido 1-[(3-cloro-2-metilfenil)metil]-6-(4-morfolinil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico, preparado como se describe en el Ejemplo 53 (450 mg, 0,992 mmol) en diclorometano (DCM) (8 mL). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos y despues se evaporo el disolvente. El residuo (cloruro de acido bruto) se suspendio en tetrahidrofurano (THF) (8 mL). Se burbujeo gas NH3 (la mezcla cambio de color amarillo a blanco) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos y despues se repartio entre salmuera (15 mL) y EtOAc (20 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x20 mL) y CH2Cl2 (10 mL). Las fases organicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto bruto se suspendio en N,N-dimetilformamida dimetilacetal (10 mL, 74,7 mmol) y se agito a 105°C durante 2 h. El exceso de disolvente se evaporo y el residuo se suspendio en acido acetico (10 mL). Despues de la adicion de hidracina monohidrato (0,194 mL, 3,97 mmol), la mezcla se agito a 100°C durante 1,5 h. El disolvente se evaporo y el residuo se disolvio en DMSO caliente (8 mL) y se purifico por HPLC de fase inversa (20­ 90% de AcCN en agua mas 0,1% de TFA) para dar el producto deseado (96 mg, 0,197 mmol, rendimiento 19,90%) como un polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORM-d) 5 ppm 13,08 (br. S., 1H), 8,11 (s, 1H), 7,98 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,08 Hz, 1H), 7,01 (t, J=7,96 Hz, 1H), 6,51 (d, J=2,02 Hz, 1H), 6,32 (d, J=7,83 Hz, 1H), 5,51 (s, 2 H), 3,73-3,97 (m, 4H), 3,12-3,30 (m, 4H), 2,50 (s, 3H). EM (ES ) m/e 476,9 [M+H]+.
Ejemplo 58
Figure imgf000057_0001
Preparation de 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-4-(1H-tetrazol-5-il)-1H-bencimidazol
Se anadieron 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-carbonitrilo, preparado como se describe en el Ejemplo 24 (80 mg, 0,209 mmol), azida sodica (109 mg, 1,673 mmol) y cloruro de amonio (90 mg, 1,673 mmol) y N,N-dimetilformamida (DMF) (2 mL) en un frasco de 5 mL de peso molecular 2. La mezcla de reaction se sometio a irradiation de microondas a 180°C durante 15 min, despues 80 min a 185°C. El analisis LC-MS solo mostro una conversion del 30%; sin embargo, el calentamiento durante mas tiempo causo la descomposicion del producto. Las dos mezclas de reaccion se combinaron. La mezcla combinada se anadio en agua (10 mL) y se extrajo con DCM (30 mL x4). Las fases organicas combinadas se lavaron con disolucion saturada de NH4Cl, se secaron y se concentraron. La reaccion se sometio a purification en una columna de sflice (20~60% de EtOAc/hexano) y despues (1~5% de MeOH/DCM) para dar el producto (24 mg, 13%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,53 (s, 3H) 3,08-3,15 (m, 4H) 3,68-3,75 (m, 4H) 6,10 (s, 2H) 6,40 (d, J=7,33 Hz, 1H ) 7,26-7,39 (m, 2H) 7,56-7,74 (m, 3H) 7,88 (d, J=8,34 Hz, 1H) 8,03 (d, J=8,08 Hz, 1H) 8,26 (d, 1 H). EM (ES ) m/e 426,0 [M+H]+.
Ejemplo 59
Figure imgf000057_0002
Preparacion de acido 1-[(3-cloro-2-metilfenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico
Se anadieron 1-(bromometil)-3-cloro-2-metilbenceno (0,239 g, 1,090 mmol) y carbonato de potasio (0,301 g, 2,179 mmol) a una disolucion de 2-metil-5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 26, etapa d (0,2 g, 0,726 mmol) en N,N-Dimetilformamida (DMF) (10 mL). La mezcla de reaccion resultante se agito a 80°C durante 3 horas. La disolucion se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. La fase organica combinada se lavo con salmuera y se concentro. El residuo se purifico en un sistema de purificacion Biotage Isolera utilizando un cartucho de gel de sflice Biotage 10g SNAP y se eluyo con un gradiente de DCM a MeOH/DCM al 5% en 10 volumenes de columna. El compuesto esperado se recogio y se evaporo para dar un solido bronceado. El solido bronceado se disolvio en tetrahidrofurano (t Hf) (10,00 mL) seguido de la adicion de una disolucion de hidroxido de litio 1 M (10 mL, 10 mmol). La reaccion se agito a 50°C durante 2 h. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y el disolvente organico se elimino a vatio. La disolucion se diluyo con agua (20 mL) y se acidifico con HCl 1N. Despues, la mezcla se filtro y el solido amarillo se purifico por fase inversa con un gradiente de acetonitrilo (TFA al 0,1%) y agua (TFA al 0,1% v/v) (25-55%) durante 10 minutos. Las fracciones apropiadas se recogieron y se evaporaron para dar el producto deseado (104,4 mg, 0,253 mmol, 34,9% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,48 (s, 3H) 2,85 (s, 3H) 3,13 (d, J=4,04 Hz, 4H) 3,78-3,90 (m, 4H) 5,58 (s, 2H) 6,37 (d, J=7,83 Hz, 1H) 6,89 (d, J=1,52 Hz, 1H) 7,04 (t, J=7,96 Hz, 1H) 7,37 (d, J=8,08 Hz, 1H) 7,52 (d, 1H). EM (ES ) m/e 399,8 [M+H]+.
Ejemplo 60
Figure imgf000058_0001
Preparation de acido 2-metil-1-[(2-metilfenil)metil]-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico
Se anadieron bromuro de 2-metilbencilo (0,145 mL, 1,090 mmol) y carbonato de potasio (0,301 g, 2,179 mmol) a una disolucion de 2-metil-5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 26, etapa d (0,2 g, 0,726 mmol) en N,N-Dimetilformamida (DMF) (10 mL). La mezcla de reaction resultante se agito a 80°C durante 3 horas. La disolucion se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. La fase organica combinada se lavo con salmuera y se concentro. El residuo se purifico en un sistema de purification Biotage Isolera utilizando un cartucho de gel de sflice Biotage 10g SNAP y se eluyo con un gradiente de DCM a MeOH/DCM al 5% en 10 volumenes de columna. El compuesto esperado se recogio y se evaporo para dar un solido bronceado. El solido bronceado se disolvio en tetrahidrofurano (THF) (10,00 mL) seguido de la adicion de una disolucion de hidroxido de litio 1 M (10 mL, 10 mmol). La reaccion se agito a 50°C durante 2 h. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y el disolvente organico se elimino a vatio. La disolucion se diluyo con agua (20 mL) y se acidifico con HCl 1N. Despues, la mezcla se filtro y el solido gris se purifico por HPLC de fase inversa con un gradiente de acetonitrilo (TFA al 0,1%) y agua (TFA al 0,1% v/v) (10-40%) durante 10 minutos. Las fracciones apropiadas se recogieron y se evaporaron para dar el producto deseado (152,6 mg, 0,418 mmol, 57,5% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,45 (s, 3H) 2,87 (s, 3H) 3,00 (br. S., 4H) 3,72-3,81 (m, 4H) 5,53 (s, 2H) 6,60 (d, J=7,58 Hz, 1H) 6,78 (d, J=1,26 Hz, 1H) 7,14 (t, 1H) 7,23-7,33 (m, 3H). MS (ES ) m/e 365,8 [M+H]+.
Ejemplo 61
Figure imgf000058_0002
Preparacion de 2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de etilo Se anadio cloruro de oxalilo (0,202 mL, 2,307 mmol) a una mezcla de acido 2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico, preparado como se describe en el Ejemplo 31 (0,25 g, 0,577 mmol) en diclorometano (DCM) (20 mL) seguido de diez gotas de DMF. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos y se concentro para dar el cloruro de acido. Al cloruro de acido bruto se le anadio etanol (20,00 mL). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reaccion se concentro. El producto bruto se purifico en una columna de sflice (MeOH al 0~10%/DCM). Las fracciones se concentraron y se anadio DCM (50 mL). La fase organica se lavo con disolucion saturada de NaHCO3 (20 mL), salmuera (20 mL), se seco (MgSO4) y se concentro para dar el producto como un solido blanco (0,18 g, 64%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,38 (t, J=7,07 Hz, 3H) 2,56 (s, 3H) 2,59 (s, 3H) 3,10-3,18 (m, 4H) 3,70-3,78 (m, 4H) 4,45 (q, J=7,07 Hz, 2H) 5,71 (s, 2H) 6,49 (d, J=7,58 Hz, 1H) 7,26 (t, J=7,96 Hz, 1H) 7,43 (d, J=2,02 Hz, 1H) 7,55 (d, J=1,52 Hz, 1H) 7,64 (d, 1H). EM (ES ) m/e 462,2 [M+H]+.
Ejemplo 62
Figure imgf000059_0001
Preparation de 4-bromo-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol
a) 6-bromo-2-metil-4-nitro-1 -(fenilmetil)-IH-bencimidazol
Figure imgf000059_0002
Se agito a 60°C una mezcla de 6-bromo-2-metil-4-nitro-1H-benzo[d]imidazol, preparado como se describe en el Ejemplo 1 (22 g), (bromometil) benceno (15 g) y K2CO3 (35 g) en DMF (250 mL), durante 2 h. La mezcla de reaction se enfrio a temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se vertio entonces en agua. Despues se filtro para proporcionar un solido y el solido se lavo con agua y despues se seco a vatio para proporcionar el producto deseado (28 g, 93%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-da): 5 ppm 2,60 (s, 3H), 5,62 (s, 2H), 7,12-7,15 (m, 2H), 7,29-7,39 (m, 3H), 8,12 (d, 1H, J=1,8 Hz), 8,32 (d, 1H, J=1,8 Hz); LC-MS: m/e=346 [M+1]+.
b) 2-metil-6-(4-morfolinil)-4-nitro-1-(fenilmetil)-1H-bencimidazol
Figure imgf000059_0003
Se desgasifico con nitrogeno una mezcla de 6-bromo-2-metil-4-nitro-1-(fenilmetil)-1H-bencimidazol (28 g), morfolina (21 g), Pd(dba)2 (4,6 g), Cs2CO3 (52,8 g) y X-Phos (3,9 g) en dioxano (250 mL) y despues se agito a 82°C durante 4 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el disolvente se elimino a vatio. El residuo se purifico despues por cromatografia en gel de sflice elmdo con EtOAc: Eter de petroleo=1: 1 para proporcionar el producto deseado como un solido amarillo (17 g, 60%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 2,51 (s, 3H), 3,17 (t, 4H, J=4,8 Hz). 3,76 (t, 4H, J=4,8 Hz), 5,55 (s, 2H), 7,10-7,13 (m, 2H), 7,28-7,37 (m, 3H), 7,57-7,61 (m, 2H); LC-MS: m/e=353 [M+1]+.
b) 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(fenilmetil)-1H-bencimidazol-4-amina
Figure imgf000059_0004
Se anadio Pd/C (8,7 g) aguado a una disolucion de 2-metil-6-(4-morfolinil)-4-nitro-1-(fenilmetil)-1H-bencimidazol (17 g) en EtOH (300 mL) y se agito la mezcla a 60°C durante 50 h en atmosfera de H2 (4 atm). La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se filtro; el filtrado se concentro a vado. El residuo se purifico por cromatografia en gel de sflice elmdo con EtOAc para proporcionar el producto deseado como un solido blanco (7,4 g, 6 6 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 2,37 (s, 3H), 2,96 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,72 (t, 4H, J=4,8 Hz), 4,94 (br s, 2H ), 6,04-6,11 (m, 2H), 11,57 (br s, 1H); LC-MS: m/e=233 [M+1]+.
c) 4-bromo-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol
Se anadio gota a gota a 0-5°C una disolucion de NaNO2 (720 mg, 10,5 mmol) en agua (10 mL) a una disolucion de 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(fenilmetil)-1H-bencimidazol-4-amina (2,3 g, 10 mmol) en HBr acuoso (50 mL). Despues de la adicion, la mezcla se agito a 0 °C durante 5 minutos, se anadio gota a gota a 60°C otra disolucion de NaBr (3,1 g, 30 mmol) en HBr acuoso (50 mL). La mezcla resultante se calento despues a 80°C durante 30 minutos y despues se enfrio a temperatura ambiente. Se neutralizo con NaOH acuoso 2N y se extrajo con EtOAc (100 mL x3). Las fases organicas combinadas se concentraron a vado y el residuo se purifico por cromatografia en gel de sflice elmdo con Eter de petroleo: EtOAc=1: 1 para dar el producto deseado (1,7 g, 58%) como un solido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 2,44 (s, 3H), 3,07 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,74 (t, 4H, J=4,8 Hz), 6,85 (d, 1H, J=1,8 Hz), 7,04 (d, 1H, J=1,8 Hz), 12,20 (br s, 1H); LC-MS: m/e=296 [M+1]+.
Ejemplo 63
Figure imgf000060_0001
Preparacion de 4-bromo-2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol
Se agito a temperatura ambiente una suspension de 4-bromo-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol, preparado como se describe en el Ejemplo 62 (500 mg, 1,688 mmol) y carbonato de potasio (700 mg, 5,06 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) ( 6 mL) durante 15 min. Se anadio 1-(bromometil)-2-metil-3-(trifluorometil) benceno (641 mg, 2,53 mmol) y la mezcla de reaccion resultante se agito a 80°C durante 3 horas. Despues se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en hielo/agua. El precipitado se recogio por filtracion, se lavo con agua, despues con algunos mL de hexanos y se seco al aire. El material bruto se purifico en una columna de gel de sflice (ISCO, EtOAc al 0­ 80% en hexanos) hasta el producto deseado (565 mg, 1,182 mmol, rendimiento 70,0%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,59 (d, J=7,83 Hz, 1H), 7,16 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,10-7,15 (m, 1H), 6,46-6,52 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 3,75-3,89 (m, 4H), 3,05-3,14 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). EM (ES ) m/e 468,9 [M+H]+.
Ejemplo 64
Figure imgf000060_0002
Preparacion de 2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-4-(1,3-oxazol-2-il)-1H-bencimidazol Se agito a temperatura de reflujo una mezcla de 4-bromo-2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol (150 mg, 0,320 mmol), preparado como se describe en el Ejemplo 63, 2-(tributilestanil)-1,3-oxazol (195 mg, 0,545 mmol) y Pd(Ph3 P)2Cl2 (11,27 mg, 0,016 mmol) en tetrahidrofurano (Th F) (5 mL), durante 19 h. La conversion al producto deseado se observa mediante analisis de LC/MS, pero la mayoria de la mezcla sigue siendo SM. La mezcla de reaccion se transfirio a un vial apto para microondas y se irradio a 120°C en un reactor de microondas durante 90 min. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y c Hc I3 , se lavo con disolucion acuosa saturada de NH4CI y salmuera, se seco sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico en una columna de gel de sflice (ISCO, EtOAc al 0-70% en hexanos-no se observo ningun pico de producto, despues MeOH al 0-10% en CH2Cl2) para dar el producto deseado (94,8 mg, 0,204 mmol, 63,5% de rendimiento) como un polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,87 (s, 1H), 7,71 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,58 (d, J=7,83 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,11 (t, J=7,83 Hz, 1H), 6,66 (d, J=2,27 Hz, 1H), 6,47 (d, J=7,83 Hz, 1H), 5,31 (s, 2 H), 3,81-3,92 (m, 4H), 3,11-3,24 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,56 (s, 3H). EM (ES ) m/e 457,1 [M+H]+.
Figure imgf000061_0001
Preparation de 2-cloro-5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo
a) 6-(4-morfolinil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000061_0002
Se anadio urea (720 mg, 12 mmol) a una disolucion de 2,3-diamino-5-(4-morfolinil) benzoato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 45, etapa a (11,0 g, 4,0 mmol) en DMF (50 mL) y la mezcla se calento a 170°C durante 4 h. Cuando el analisis por TLC mostro que no quedaba material de partida, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, despues se diluyo con DCM (200 mL), se lavo con agua (50 mL x2) y se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a vado. El residuo se purifico despues por cromatografia en sflice (elmdo con EtOAc) para proporcionar el producto deseado como un solido amarillo oscuro (690 mg, 62%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 3,02 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,74 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,86 (s, 3H), 6,82 (d, 1H, J=2,1 Hz), 6,99 (d, 1H, J=2,1 Hz), 10,48 (s, 1H), 10,82 (s, 1H). LC-MS: m/e=278 [M+1]+.
b) 2-cloro-5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo
Se anadio N,N-dimetilanilina (8,8 g, 73,5 mmol) a una disolucion de cargas combinadas de 6-(4-morfolinil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo (6,8 g, 24,5 mmol) en POCl3 (25 mL) y la mezcla se calento a 103°C durante 12 h. Cuando el analisis de TLC mostro que no quedaba material de partida, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se purifico por cromatografia (elmdo con Eter de petroleo/EtOAc= 1/1) en sflice para proporcionar el producto deseado como un solido blanquecino (1,6 g, 23 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 3,11 (t, 4H, J=4,5 Hz), 3,77 (t, 4H, J=4,5 Hz), 3,93 (s, 3H), 7,43 (d, 1H, J=1,8 Hz), 7,50 (d, 1H, J=1,8 Hz), 12,97 (s, 1H). LC-MS: m/e=296 [M+1]+.
Ejemplo 66
Figure imgf000061_0003
Preparacion de 2-cloro-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo Se anadio carbonato de potasio (0,467 g, 3,38 mmol) y 1-(bromometil)-2-metil-3-(trifluorometil) benceno (0,428 g, 1,691 mmol) a la mezcla de 2-cloro-5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 65 (0,5 g, 1,691 mmol) en N,N-Dimetilformamida (DMF) (10 mL). La mezcla de reaction se agito a 80°C durante 1 h. La reaccion se enfrio. Se anadio agua (100 mL). Precipito el solido. La filtration dio el solido que se purifico en una columna de sflice (20-60% de EtOAc/hexano) para dar el producto como un solido blanco (0,66 g, 83%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,54 (s, 3H) 3,07-3,16 (m, 4H) 3,68-3,78 (m, 4H) 3,91 (s, 3H) 5,63 (s, 2H) 6,41 (d, J=7,83 Hz, 1H) 7,28 (t, J=7,83 Hz, 1H) 7,39 (d, J=2,27 Hz, 1H) 7,50 (d, J=2,53 Hz, 1H) 7,63 (d, 1H). EM (ES ) m/e 468,0 [M+H]+.
Ejemplo 67
Figure imgf000062_0001
Preparacion de acido 2-cloro-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico Se anadio una mezcla de 2-cloro-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 66 (0,6 g, 1,282 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (10 mL) en hidroxido de litio 2 N (6,41 mL, 12,82 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 50°C durante 70 min. La reaccion se enfrio. El disolvente organico se elimino a vado. La mezcla acuosa se acidifico usando HCl 1N. El solido precipito. La filtracion y el lavado con agua dieron el producto como un solido blanco (0,55 g, 90%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,54 (s, 3H) 3,05-3,16 (m, 4H) 3,67-3,78 (m, 4H) 5,63 (s, 2H) 6,43 (d, J=7,83 Hz, 1H ) 7,28 (t, J=7,83 Hz, 1H) 7,36 (d, J=2,27 Hz, 1H) 7,49 (d, J=2,53 Hz, 1H) 7,63 (d, J=8,08 Hz, 1H) 12,90 (s, 1H ). EM (ES ) m/e 453,9 [M+H]+.
Ejemplo 68
Figure imgf000062_0002
Preparacion de 2-(difluorometil)-5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo
a) 2,3-diamino-5-morfolinobenzoato de metilo
Figure imgf000062_0003
Se anadio Pd/C (9,8 g, 10%) a una mezcla de 3-amino-5-(4-morfolinil)-2-nitrobenzoato de metilo intermedio, preparado como se describe en el Ejemplo 26, etapa c (98 g, 0,35 mol) en MeOH (2,2 L) y la mezcla resultante se agito despues a temperatura ambiente en atmosfera de H2 (4 atm). Despues de agitar durante 16 h, se filtro y se concentro a vado para dar el producto bruto (84,4 g, 96%) como un solido oscuro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 2,85 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,70 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,76 (s, 3H), 4,77 (br. S, 2H), 5,86 (br. S, 2H), 6,54 (d, 1H, J=2,7 Hz), 6,61 (d, 1H, J=2,7 Hz); LC-MS: m/e=252 [M+1]+.
b) 2-(difluorometil)-5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo
Se agito a temperatura de reflujo una mezcla de 2,3-diamino-5-morfolinobenzoato de metilo (40,16 g, 160 mmol) y acido 2,2-difluoroacetico (46,08 g, 480 mmol) en tolueno (500 mL) durante 15 h. Despues se enfrio la mezcla a temperatura ambiente y el disolvente se elimino a vado. El residuo se purifico mediante cromatografia en gel de sflice elmdo con Eter de petroleo: EtOAc=2: 1 para proporcionar el producto deseado. Despues, se disolvio con EtOAc (2 L) y se lavo con NaHCO3 acuoso (1 L) y salmuera (1 L). La fase organica se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro para dar el producto deseado (40,9 g, 82%) como un solido amarillo. RMN 1H mostro que este compuesto esta en una forma de mezcla tautomerica (tautomero mayor/tautomero menor=5/1) RMN 1H del tautomero mayor (300 MHz, DMSO-d6): ppm 3,14 (t, 4H, J=4,8 Hz ), 3,78 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,96 (s, 3H), 7,21 (t, 1H, J=52,8 Hz), 7,55 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,65 (d, 1H, J=2,4 Hz), 12,92 (s, 1H); LC-MS: m/e=312 [M+1]+.
Ejemplo 69
Figure imgf000063_0001
Preparation de acido 2-(difluorometil)-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico a) 2-(difluorometil)-6-morfolino-1-(naftalen-1-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000063_0002
Se agito a 70°C una mezcla de 2-(difluorometil)-5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 68 (500 mg, 1,6 mmol), K2CO3 (442 mg, 3,2 mmol) y 1-(bromometil) naftaleno (426 mg, 1,9 mmol) en DMF (15 mL) durante 18 h. La mezcla de reaction se enfrio a temperatura ambiente y se filtro. El liquido se vertio en agua (100 mL) y se filtro, la torta filtrante se recogio y se purifico por cromatografia en gel de sflice elmdo con Eter de petroleo: EtOAc=1: 1 para dar el producto deseado (710 mg, 98%) como un solido amarillo.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 3,08 (t, 4H, J=4,5 Hz), 3,68 (t, 4H, J=4,5 Hz), 3,94 (s 3H), 6,21 (s, 2H), 6,27 (d, 1H, J=6,9 Hz), 7,21-7,38 (m, 3H), 7,56-7,69 (m, 3H), 7,84 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,00 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,24 (d, 1H, J=8,7 Hz); LC-MS: m/e=452 [M+1]+.
b) Acido 2-(difluorometil)-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico
Se agito a 45°C una mezcla de 2-(difluorometil)-6-morfolino-1-(naftalen-1-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxilato de metilo (700 mg, 1,55 mmol) y LiOH 2N (5 mL) en THF (10 mL) durante 4 h. Se filtro, la torta filtrante se disolvio en agua (10 mL) y se anadio acido formico para ajustar el pH a 3-4. Despues se realizo una filtration y la torta filtrante se recogio, se seco a vatio para dar el producto (450 mg, 66%) como un solido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 3,07 (s, 4H), 3,68 (s, 4H, s), 6,20 (s, 2H), 6,30 (d, 1H, J=7,2 Hz), 7,20 -7,72 (m, 6H), 7,85 (d, 1H, J=8,1 Hz), 8,01 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,24 (d, 1H, J=7,5 Hz); LC-MS: m/e=438 [M+1]+.
Ejemplo 70
Figure imgf000063_0003
Preparation de acido 2-(difluorometil)-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico
a) 2-(difluorometil)-1-(2-metil-3-(trifluorometil) bencil)-6-morfolino-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000064_0001
Se agito a 70°C una mezcla de 2-(difluorometil)-5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 6 8 (500 mg, 1,6 mmol), K2CO3 (442 mg, 3,2 mmol) y 1-(bromometil)-2-metil-3-(trifluorometil) benceno (480 mg, 1,9 mmol) en DMF (l5 mL), durante 18 h. La mezcla de reaction se enfrio a temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se vertio en agua (100 mL) y se filtro, la torta filtrante se recogio y se purifico por cromatografia en gel de sflice elmdo con Eter de petroleo: EtOAc=1: 1 para dar el producto deseado (710 mg, 98%) como un solido amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 2,53 (s, 3H), 3,14 (t, 4H, J=4,5 Hz), 3,73 (t, 4H, J=4,5 Hz), 3,93 (s, 3H), 5,75 (s, 2H), 6,27 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,22 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,30 (d, 1H, J=2,1 Hz), 7,36 (t, 1H, J=51,6 Hz), 7,58-7,61 (m, 2H); LC-MS: m/e=484 [M+1]+.
b) Acido 2-(difluorometil)-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico Se agito a 45°C una mezcla de 2-(difluorometil)-1-(2-metil-3-(trifluorometil) bencil)-6-morfolino-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxilato de metilo (700 mg, 1,45 mmol) y LiOH 2 N (5 mL) en THF (10 mL) durante 4 h. Se filtro, la torta filtrante se disolvio en agua (10 mL) y se anadio acido formico para ajustar el pH=3-4. Despues se realizo una filtration y la torta filtrante se seco a vatio para dar el producto deseado (400 mg, 59%) como un solido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 2,53 (s, 3H), 3,13 (s, 4H), 3,73 (s, 4H), 5,75 (s, 2H), 6,29 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,19-7,61 (m, 5H), 12,97 (br s, 1H); LC-MS: m/e=470 [M+1]+.
Ejemplo 71
Figure imgf000064_0002
Preparacion de acido 1-[(23-diclorofenil)metil]-2-(difluorometil)-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico a) 1-(2,3-diclorobencil)-2-(difluorometil)-6-morfolmo-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000064_0003
Se agito a 70°C una mezcla de 2-(difluorometil)-5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 68 (1000 mg, 3,2 mmol), K2CO3 (884 mg, 6,4 mmol) y 1-(bromometil)-2,3-diclorobenceno (926 mg, 3,8 mmol) en DMF (30 mL) durante 18 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se vertio en agua (100 mL) y se filtro, la torta filtrante se recogio y se purifico por cromatografia en gel de sflice elmdo con Eter de petroleo: EtOAc=1: 1 para dar el producto deseado (1,4 g, 93%) como un solido amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 3,16 (s, 4H), 3,74 (s, 4H), 3,92 (s, 3H), 5,77 (s, 2H), 6,21 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,20-7,58 (m, 5H); LC-MS: m/e=470 [M+1]+.
b) Acido 1-[(2,3-diclorofenil)metil]-2-(difluorometil)-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico
Se agito a 45°C una mezcla de 1-(2,3-diclorobencil)-2-(difluorometil)-6-morfolino-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxilato de metilo (1350 mg, 2,88 mmol) y LiOH 2 N (10 mL) en THF (2 0 mL) durante 4 h. Se filtro, la torta filtrante se disolvio en agua (10 mL) y se anadio acido formico para ajustar el pH=3-4. Despues se realizo una filtracion y la torta filtrante se seco a vado para dar el producto seco (600 mg, 46%) como un solido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 3,15 (s, 4H), 3,73 (s, 4H), 5,76 (s, 2H), 6,22 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,20-7,60 (m, 5H), 12,98 (br s, 1H); LC-MS: m/e=456 [M+1]+.
Ejemplo 72
Figure imgf000065_0001
Preparacion de acido 1-[(3-cloro-2-metilfenil)metil]-2-(difluorometil)-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico a) 1-(2,3-diclorobencil)-2-(difluorometil)-6-morfolino-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000065_0002
Se agito a 70°C una mezcla de 2-(difluorometil)-5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 68 (1,18 g, 3,8 mmol), K2CO3 (2,48g, 7,6 mmol) y 1-(bromometil)-3-cloro-2-metilbenceno (1 g, 4,6 mmol) en DMF (40 mL), durante 18 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se vertio en agua (100 mL) y se filtro, la torta filtrante se recogio y se purifico por cromatografia en gel de sflice elmdo con Eter de petroleo: EtOAc=1: 1 para dar el producto deseado (1,18 g, 69%) como un solido amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 2,46 (s, 3H), 3,13 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,73 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,92 (s, 3H), 5,70 (s, 2H), 5,97 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,04 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,26 (d, 1H, J=1,8 Hz), 7,34 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,35 (t, 1H, J=51,6 Hz), 7,58 (d, 1H, J=1,8 Hz); LC-MS: m/e=450 [M+1]+.
b) Acido 1-[(3-cloro-2-metilfenil)metil]-2-(difluorometil)-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico
Se anadio una disolucion de 1-(2,3-diclorobencil)-2-(difluorometil)-6-morfolino-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxilato de metilo (1045 mg, 2,3 mmol) en THF (40 mL) en LiOH 2 N (20 mL) y la mezcla se agito a 45°C durante 4 h. Se filtro, la torta filtrante se anadio a agua (100 mL) y se anadio acido formico para ajustar el pH=3. Despues se realizo una filtracion, la torta filtrante se recogio y se lavo con agua (200 mL), se seco a vado para dar el producto deseado (800 mg, 80%) como un solido amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 2,46 (s, 3H), 3,13 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,73 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,92 (s, 3H), 5,70 (s, 2H), 6,00 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,04 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,23 (d, 1H, J=1,8 Hz), 7,34 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,36 (t, 1H, J=51,9 Hz), 7,57 (d, 1H, J=1,8 Hz), 12,96 (br s, 1H); LC-MS: m/e=436 [M+1]+.
Ejemplo 73
Figure imgf000066_0001
Preparacion de acido 1-(1-benzotien-7-ilmetil)-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico
Se anadieron 7-(bromometil)-1-benzotiofeno (0,247 g, 1,090 mmol) y carbonato de potasio (0,301 g, 2,179 mmol) a una disolucion de 2-metil-5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 26, etapa d (0,2 g, 0,726 mmol) en N,N-Dimetilformamida (DMF) (10 mL). La mezcla de reaccion resultante se agito a 80°C durante 3 horas. Se anadio una cantidad adicional de 7-(bromometil)-1-benzotiofeno (0,247 g, 1,090 mmol) y se agito la mezcla a 80°C durante 3 horas. La disolucion se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. La fase organica combinada se lavo con salmuera y se concentro. El residuo se purifico en un sistema de purificacion Biotage Isolera utilizando un cartucho de gel de sflice Biotage 10g SNAP y se eluyo con un gradiente de DCM a MeOH/DCM al 5% en 10 volumenes de columna. El compuesto esperado se recogio y se evaporo para dar un solido bronceado. El solido bronceado se disolvio en tetrahidrofurano (t Hf) (10,00 mL) seguido de la adicion de una disolucion de hidroxido de litio 1 M (10 mL, 10 mmol). Se encontro que la reaccion era incompleta, por lo que la disolucion se neutralizo con HCl 1 M y se evaporo. El residuo se disolvio en 5 mL de metanol y se trato con NaOH 1N durante 2 horas a 50°C, lo que dio como resultado una reaccion completa. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y el disolvente organico se elimino a vado. La disolucion se diluyo con agua (20 mL) y se acidifico con HCl 1N. La mezcla se filtro despues y se aislo el solido amarillo. Se encontro que la fase acuosa contema una cantidad significativa de producto y se evaporo. Tanto el solido como el residuo se purificaron mediante cromatografia de fase inversa con un gradiente de acetonitrilo (TFA al 0,1%) y agua (TFA al 0,1% v/v) (10-45%) durante 10 minutos. Las fracciones apropiadas se recogieron y se evaporaron al producto deseado (27,9 mg, 0,068 mmol, 9,42% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,76 (s, 3 H) 3,14-3,21 (m, 4 H) 3,71-3,76 (m, 4 H) 6,01 (s, 2 H) 7,06 (d, J=7,07 Hz, 1 H) 7,36-7,44 (m, 1 H) 7,56-7,62 (m, 2 H) 7,71 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 7,83 (d, J=5,31 Hz, 1 H) 7,92 (d, 1 h). EM (ES ) m/e 408,1 [M+H]+.
Ejemplo 74
Figure imgf000066_0002
Preparacion de acido 1-[(2,3-dimetilfenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico
Se anadieron bromuro de 2,3-dimetilbencilo (0,289 g, 1,453 mmol) y carbonato de potasio (0,301 g, 2,179 mmol) a una disolucion de 2-metil-5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 26, etapa d (0,2 g, 0,726 mmol) en N,N-Dimetilformamida (DMF) (10 mL). La mezcla de reaccion resultante se agito a 80°C durante 3 horas. La disolucion se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. La fase organica combinada se lavo con salmuera y se concentro. El residuo se purifico en un sistema de purificacion Biotage Isolera utilizando un cartucho de gel de sflice Biotage 10g SNAP y se eluyo con un gradiente de DCM a MeOH/DCM al 5% en 10 volumenes de columna. El compuesto esperado se recogio y se evaporo para dar un solido bronceado. El solido bronceado se disolvio en tetrahidrofurano (THF) (10,00 mL) seguido de la adicion de una disolucion de hidroxido de litio 1 M (10 mL, 10 mmol). La reaccion se agito a 50°C durante 2 h. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y el disolvente organico se elimino a vado. La disolucion se diluyo con agua (20 mL) y se acidifico con HCl 1N. Dspues, se filtro la mezcla y el solido gris se purifico mediante HPLC de fase inversa con un gradiente de acetonitrilo (TFA al 0,1%) y agua (TFA al 0,1% v/v) (20-50%) durante 10 minutos. Las fracciones apropiadas se recogieron y se evaporaron para dar el producto deseado (55,2 mg, 0,145 mmol, 20,02% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,31 (s, 3 H) 2,36 (s, 3 H) 2,85 (s, 3 H) 3,13-3,24 (m, 4 H) 3,80-3,96 (m, 4 H) ) 5,49-5,61 (m, 2 H) 6,29-6,38 (m, 1 H) 6,94-6,99 (m, 1 H) 7,00-7,07 (m, 1 H) 7,14-7,23 (m, 1 H) 7,72 (m, 1 H). EM (ES ) m/e 379,8 [M+H]+.
Ejemplo 75
Figure imgf000067_0001
Preparacion de acido 1-[(3-fluoro-2-metilfenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico
Se anadieron 1-(bromometil)-3-fluoro-2-metilbenceno (0,295 g, 1,453 mmol) y carbonato de potasio (0,301 g, 2,179 mmol) a una disolucion de 2-metil-5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 26, etapa d (0,2 g, 0,726 mmol) en N,N-Dimetilformamida (DMF) (10 mL). La mezcla de reaccion resultante se agito a 80°C durante 3 horas. La disolucion se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. La fase organica combinada se lavo con salmuera y se concentro. El residuo se purifico en un sistema de purificacion Biotage Isolera utilizando un cartucho de gel de sflice Biotage 10g SNAP y se eluyo con un gradiente de DCM a MeOH/DCM al 5% en 10 volumenes de columna. El compuesto esperado se recogio y se evaporo para dar un solido bronceado. El solido bronceado se disolvio en tetrahidrofurano (t Hf) (10,00 mL) seguido de la adicion de una disolucion de hidroxido de litio 1 M (10 mL, 10 mmol). La reaccion se agito a 50°C durante 2 h. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y el disolvente organico se elimino a vado. La disolucion se diluyo con agua (20 mL) y se acidifico con HCl 1N. Despues, se filtro la mezcla y el solido gris se purifico por HPLC de fase inversa con un gradiente de acetonitrilo (TFA al 0,1%) y agua (TFA al 0,1% v/v) (10-40%) durante 10 minutos. Las fracciones apropiadas se recogieron y se evaporaron para dar el producto deseado (62,7 mg, 0,164 mmol, 22,51% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,36 (s, 3 H) 2,87 (s, 3 H) 3,07-3,20 (m, 4 H) 3,81-3,92 (m, 4 H) 5,55 (s, 2 H ) 6,29-6,38 (m, 1 H) 6,85-6,90 (m, 1 H) 7,03-7,17 (m, 2 H) 7,55 (m, 1 H). EM (ES ) m/e 383,8 [M+H]+.
Ejemplo 76
Figure imgf000067_0002
Preparacion de 2,4-dimetil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol
Se irradio a 120°C en un sintetizador de microondas una mezcla de 4-bromo-2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol, preparado como se describe en el Ejemplo 62 (200 mg), 0,427 mmol), trimetilboroxina (0,239 mL, 1,708 mmol), pd(Ph3 P)4 (49,4 mg, 0,043 mmol) y carbonato de potasio (118 mg, 0,854 mmol) en 1,4-Dioxano (2,5 mL)/agua (0,25). mL) durante 40 minutos, despues se enfrio y se vertio en agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron a presion reducida. El residuo se purifico por RP-HPLC (AcCN al 25-45% en agua mas TFA al 0,1%) para dar el compuesto deseado (77 mg, 0,181 mmol, 42,5% de rendimiento) como un solido blanco (contiene 3-5% del compuesto 4-H). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,58 (d, J=8,08 Hz, 1 H), 7,12 (t, J=7,83 Hz, 1 H), 6,80 (d, J=1,01 Hz, 1 H), 6,51 (d, J=7,83 Hz, 1 H), 6,40 (d, J=1,77 Hz, 1 H), 5,26 (s, 2 H), 3,78-3,91 (m, 4 H), 3,01­ 3,15 (m, 4 H), 2,67 (s, 3 H), 2,56 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H). EM (ES ) m/e 404,1 [M+H]+. (NOTA: La reaccion se repitio utilizando PdCh(dppf) como catalizador. Se observo una reduccion menor (despreciable)).
Ejemplo 77
Figure imgf000068_0001
Preparacion de acido 1-[1-(3-cloro-2-metilfenil)etil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico
Se anadieron 1-(1-bromoetil)-3-cloro-2-metilbenceno (0,339 g, 1,453 mmol) y carbonato de potasio (0,301 g, 2,179 mmol) a una disolucion de 2-metil-5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 26, etapa d (0,2 g, 0,726 mmol) en N,N-Dimetilformamida (DMF) (10 mL). La mezcla de reaccion resultante se agito a 80°C durante 3 horas. La disolucion se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. La fase organica combinada se lavo con salmuera y se concentro. El residuo se purifico en un sistema de purificacion Biotage Isolera utilizando un cartucho de gel de sflice Biotage 10g SNAP y se eluyo con un gradiente de DCM a MeOH/DCM al 5% en 10 volumenes de columna. El compuesto esperado se recogio y se evaporo para dar un solido bronceado. El solido bronceado se disolvio en tetrahidrofurano (t Hf) (10,00 mL) seguido de la adicion de una disolucion de hidroxido de litio 1 M (10 mL, 10 mmol). La reaccion se agito a 50°C durante 2 h. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y el disolvente organico se elimino a vado. La disolucion se diluyo con agua (20 mL) y se acidifico con HCl 1N. Despues, se filtro la mezcla y el solido gris se purifico mediante HPLC de fase inversa con un gradiente de acetonitrilo (TFA al 0,1%) y agua (TFA al 0,1% v/v) (20-50%) durante 10 minutos. Las fracciones apropiadas se recogieron y se evaporaron para dar el producto deseado (36,1 mg, 0,087 mmol, 12,01% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORM-d) 5 ppm 2,04-2,10 (m, 6 H) 2,88 (s, 3 H) 2,98-3,17 (m, 4 H) 3,87 (s, 4 H) 5,95-6,06 (m, 1 H) 6,70-6,77 (m, 1 H) 7,35-7,42 (m, 1 H) 7,51-7,57 (m, 1 H) 7,60­ 7,67 (m, 1 H) 7,71-7,77 (m, 1 H). EM (ES ) m/e 413,8 [M+H]+.
Ejemplo 78
Figure imgf000068_0002
Preparacion de 2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-4-(1,3-tiazol-2-il)-1H-bencimidazol
Se irradio a 110°C en un reactor de microondas una mezcla de 4-bromo-2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol, preparado como se describe en el Ejemplo 62 (200 mg), 0,427 mmol), bromuro de 2-tiazolilzinc (1,708 mL, 0,854 mmol) y Pd(Ph3P)4 (49,4 mg, 0,043 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (1,5 mL) durante 2,5 h. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y CHCl3, se lavo con disolucion acuosa saturada de NH4Cl, salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico sobre gel de sflice (ISCO, EtOAc al 0-70% en hexanos, despues MeOH al 0-10% en CH2Cl2) para dar el producto deseado (127 mg, 0,255 mmol, 59,8% de rendimiento) como un polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,97 (d, J=3,28 Hz, 1 H), 7,55 (d, J=3,54 Hz, 1 H), 7,45 (d, J=7,83 Hz, 1 H), 7,32 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,03 (t, J=7,83 Hz, 1 H), 6,74 (d, J=1,77 Hz, 1 H), 6,35 (d, J=7,83 Hz, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 3,60-3,76 (m, 4 H), 2,95-3,07 (m, 4 H), 2,60 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H). EM (ES ) m/e 473,1 [M+H]+.
Ejemplo 79
Figure imgf000069_0001
Preparation de 4-(2-furanil)-2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol
Se irradio a 100°C en un reactor de microondas una mezcla de 4-bromo-2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol, preparado como se describe en el Ejemplo 62 (200 mg), 0,427 mmol), acido 2-furanil-boronico (71,7 mg, 0,641 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (34,9 mg, 0,043 mmol) y carbonato de sodio (91 mg, 0,854 mmol) en 1,2-Dimetoxietano (DME) (2,5 mL) y agua (0,5 mL) durante 1 hora . La mezcla se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo. El residuo se purifico por RP-HPLC (Gilson, acetonitrilo al 25-65% en agua mas TFA al 0,1%) para obtener el producto deseado (48,5 mg, 0,104 mmol, 24,43% de rendimiento) como un polvo blanco (la separation de la impureza fue dificil. La cabeza del pico se descarto disminuyendo el rendimiento global). 1H r Mn (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,51-7,63 (m, 3 H), 7,42 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,12 (t, J=7,83 Hz, 1 H), 6,60 (dd, J=3,28, 1,77 Hz, 1 H), 6,51 (d, J=7,83 Hz, 1 H), 6,49 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 3,80-3,94 (m, 4 H), 3,12-3,22 (m, 4 H), 2,56 (s, 3 H), 2,53 (s, 3 H). EM (ES ) m/e 456,0 [M+H]+.
Ejemplo 80
Figure imgf000069_0002
Preparacion de 2-metil-4-[(metiloxi)metil]-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol
Se anadio hidruro de sodio (30,5 mg, 0,763 mmol) a la mezcla de [2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-il] metanol, preparado como se describe en el Ejemplo 43 (160 mg, 0,381 mmol) en N,N-Dimetilformamida (DMF) (15 mL), seguido de la adicion de yoduro de metilo (0,048 mL, 0,763 mmol). La reaction se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadio mas hidruro de sodio (30,5 mg, 0,763 mmol) y yoduro de metilo (0,048 mL, 0,763 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante otras 2 horas y despues se anadio agua (70 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (100 mL). La fase organica se lavo con salmuera (100 mL), se seco (MgSO4) y se concentro. El bruto se sometio a purification ISCO (MeOH al 0~2%/DCM) para dar el producto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,36 (s, 3 H) 2,54 (s, 3 H) 3,00-3,07 (m, 4 H) 3,37 (s, 3 H) 3,68­ 3,75 (m, 4 H ) 4,76 (s, 2 H) 5,52 (s, 2 H) 6,32 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 6,88 (m, 2 H) 7,25 (s, 1 H) 7,60 (d, 1 H). EM (ES ) m/e 434,4 [M+H]+.
Ejemplo 81
Figure imgf000070_0001
Preparation de 4-(3-furanil)-2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol
Se irradio a 100°C en un reactor de microondas durante una mezcla de 4-bromo-2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol, preparado como se describe en el Ejemplo 62 (200 mg), 0,427 mmol), acido 3-furanilboronico (47,8 mg, 0,427 mmol), carbonato de sodio (91 mg, 0,854 mmol) y aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (34,9 mg, 0,043 mmol) en 1,2-Dimetoxietano (DME) (2,5 mL) y agua (0,5 mL) durante 1 hora. La mezcla se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo. Solamente se observo una conversion parcial (aprox. 50%) mediante analisis de LC/MS. El residuo se purifico por RP-HPLC (Gilson, acetonitrilo al 25-65% en agua mas TfA al 0,1%) hasta obtener el producto deseado (28 mg, 0,060 mmol, 14,11% de rendimiento) como un polvo blanco (la separation de la impureza fue dificil. Se descarto la cabeza del pico disminuyendo el rendimiento global, ademas de la conversion parcial observada). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 8,57 (s, 1 H), 7,58 (d, J=7,58 Hz, 1 H), 7,55 (t, J=1,52 Hz, 1 H), 7,09-7,15 (m, 2 H), 7,02 (d, J=1,26 Hz, 1 H), 6,52 (d, J=7,83 Hz, 1 H), 6,48 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 5,29 (s, 2 H), 3,80-3,97 (m, 4 H), 3,07-3,21 (m, 4 H), 2,57 (s, 3 H), 2,52 (s, 3 H). MS (ES ) m/e 456,0 [M+H]+.
Ejemplo 82
Figure imgf000070_0002
Preparacion de acido 2-metil-1-{[2-metil-5-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico
Se anadieron bromuro de 2-metil-5-(trifluorometil) bencilo (0,552 g, 2,179 mmol) y carbonato de potasio (0,452 g, 3,27 mmol) a una disolucion de 2-metil-5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 26, etapa d (0,3 g, 1,090 mmol) en N,N-Dimetilformamida (DMF) (10 mL). La mezcla de reaction resultante se agito a 80°C durante 3 horas. La disolucion se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. La fase organica combinada se lavo con salmuera y se concentro. El residuo se purifico en un sistema de purification Biotage Isolera utilizando un cartucho de gel de sflice Biotage 10g SNAP y se eluyo con un gradiente de DCM a MeOH/DCM al 5% en 10 volumenes de columna. El compuesto esperado se recogio y se evaporo para dar un solido bronceado. El solido bronceado se disolvio en tetrahidrofurano (t Hf) (10,00 mL) seguido de la adicion de una disolucion de hidroxido de litio 1 M (10 mL, 10 mmol). La reaccion se agito a 50°C durante 2 h. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y el disolvente organico se elimino a vatio. La disolucion se diluyo con agua (20 mL) y se acidifico con HCl 1N. Despues, la mezcla se filtro y el solido gris se purifico mediante HPLC de fase inversa con un gradiente de acetonitrilo (TFA al 0,1%) y agua (TFA al 0,1% v/v) (25-55%) durante 10 minutos. Las fracciones apropiadas se recogieron y se evaporaron para dar el producto seco (120,1 mg, 0,277 mmol, 25,4% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 2,53 (s, 3 H) 2,88 (s, 3 H) 3,15-3,23 (m, 4 H) 3,79-3,88 (m, 4 H) 5,84 (s, 2 H) ) 7,06 (s, 1 H) 7,27 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 7,51-7,58 (m, 1 H) 7,59-7,64 (m, 1 H) 7,86 (d, 1 H). EM (ES ) m/e 433,8 [M+H]+.
Ejemplo 83
Figure imgf000071_0001
Preparacion de acido 1-[(2,5-dimetilfenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico
Se anadieron bromuro de 2,5-dimetilbencilo (0,289 g, 1,453 mmol) y carbonato de potasio (0,301 g, 2,179 mmol) a una disolucion de 2-metil-5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 26, etapa d (0,2 g, 0,726 mmol) en N,N-Dimetilformamida (DMF) (10 mL). La mezcla de reaccion resultante se agito a 80°C durante 3 horas. La disolucion se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. La fase organica combinada se lavo con salmuera y se concentro. El residuo se purifico en un sistema de purificacion Biotage Isolera utilizando un cartucho de gel de sflice Biotage 10g SNAP y se eluyo con un gradiente de DCM a MeOH/DCM al 5% en 10 volumenes de columna. El compuesto esperado se recogio y se evaporo para dar un solido bronceado. El solido bronceado se disolvio en tetrahidrofurano (THF) (10,00 mL) seguido de la adicion de una disolucion de hidroxido de litio 1 M (10 mL, 10 mmol). La reaccion se agito a 50°C durante 2 h. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y el disolvente organico se elimino a vado. La disolucion se diluyo con agua (20 mL) y se acidifico con HCl 1N. La mezcla se filtro y el solido gris se purifico por HPLC de fase inversa con un gradiente de acetonitrilo (TFA al 0,1%) y agua (TFA al 0,1% v/v) (15-50%) durante 10 minutos. Las fracciones apropiadas se recogieron y se evaporaron para dar el producto deseado (96,4 mg, 0,254 mmol, 35,0% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 2,19 (s, 3 H) 2,40 (s, 3 H) 2,84 (s, 3 H) 3,13-3,27 (m, 4 H) 3,78-3,86 (m, 4 H ) 5,70 (s, 2 H) 6,54 (s, 1 H) 7,09 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,20 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,25 (d, J=2,27 Hz, 1 H ) 7,83 (d, 1 H). EM (ES ) m/e 379,8 [M+H]+.
Ejemplo 84
Figure imgf000071_0002
Preparacion de acido 1-[1-(3-clorofenil)etil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico
Se anadieron 1-(1-bromoetil)-3-clorobenceno (0,203 mL, 1,453 mmol) y carbonato de potasio (0,301 g, 2,179 mmol) a una disolucion de 2-metil-5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 26, etapa d (0,2 g, 0,726 mmol) en N,N-Dimetilformamida (DMF) (10 mL). La mezcla de reaccion resultante se agito a 80°C durante 3 horas. La disolucion se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. La fase organica combinada se lavo con salmuera y se concentro. El residuo se purifico en un sistema de purificacion Biotage Isolera utilizando un cartucho de gel de sflice Biotage 10g SNAP y se eluyo con un gradiente de DCM a MeOH/DCM al 5% en 10 volumenes de columna. El compuesto esperado se recogio y se evaporo para dar un solido bronceado. El solido bronceado se disolvio en tetrahidrofurano (THF) (10,00 mL) seguido de la adicion de una disolucion de hidroxido de litio 1 M (10 mL, 10 mmol). La reaccion se agito a 50°C durante 2 h. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y el disolvente organico se elimino a vado. La disolucion se diluyo con agua (20 mL) y se acidifico con HCl 1N. Despues, la mezcla se filtro y el solido gris se purifico por HPLC de fase inversa con un gradiente de acetonitrilo (TFA al 0,1%) y agua (TFA al 0,1% v/v) (10-40%) durante 10 minutos. Las fracciones apropiadas se recogieron y se evaporaron para proporcionar el producto deseado (70,5 mg, 0,176 mmol, 24,27% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,04 (d, J=6,82 Hz, 3 H) 2,78 (br. S., 4 H) 3,02 (s, 3 H) 3,78 (br. S., 4 H ) 5,95-6,06 (m, 1 H) 6,49 (br. S., 1 H) 7,35-7,51 (m, 3 H) 7,57 (m, 1 H). EM (ES ) m/e 399,8 [M+H]+.
Ejemplo 85
Figure imgf000072_0001
Preparacion de acido 1-[(3-clorofenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico
Se anadieron 1-(bromometil)-3-clorobenceno (0,190 mL, 1,453 mmol) y carbonato de potasio (0,301 g, 2,179 mmol) a una disolucion de 2-metil-5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 26, etapa d (0,2 g, 0,726 mmol) en N,N-Dimetilformamida (DMF) (10 mL). La mezcla de reaccion resultante se agito a 80°C durante 3 horas. La disolucion se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. La fase organica combinada se lavo con salmuera y se concentro. El residuo se purifico en un sistema de purificacion Biotage Isolera utilizando un cartucho de gel de sflice Biotage 10g SNAP y se eluyo con un gradiente de DCM a MeOH/DCM al 5% en 10 volumenes de columna. El compuesto esperado se recogio y se evaporo para dar un solido bronceado. El solido bronceado se disolvio en tetrahidrofurano (THF) (10,00 mL) seguido de la adicion de una disolucion de hidroxido de litio 1 M (10 mL, 10 mmol). La reaccion se agito a 50°C durante 2 h. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y el disolvente organico se elimino a vado. La disolucion se diluyo con agua (20 mL) y se acidifico con HCl 1N. La mezcla se filtro despues y se aislo un solido gris. Se encontro que la fase acuosa contema una cantidad significativa de producto y se evaporo. Tanto el solido como el residuo se purificaron mediante HPLC de fase inversa con un gradiente de acetonitrilo (TFA al 0,1%) y agua (TFA al 0,1% v/v) (5 a 50%) durante 10 minutos. Las fracciones apropiadas se recogieron y se evaporaron para procurar el producto deseado (37,5 mg, 0,097 mmol, rendimiento del 13,38%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,93 (br. S., 3 H) 3,05 (br. S., 4 H) 3,77-3,85 (m, 4 H) 5,55 (br. S., 2 H ) 6,88 (s, 1 H) 7,09 (br. S., 1 H) 7,20 (s, 1 H) 7,31-7,39 (m, 3 H). EM (ES ) m/e 385,8 [M+H]+.
Ejemplo 86
Figure imgf000072_0002
Preparacion de sal de 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol de acido 2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico
Preparacion de cristal de siembra - Carga 1: Se anadio metanol (2,0 mL) al acido 2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico (52,9 mg, 0,122 mmoles). A la lechada, se anadio trometamina (2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol) (didisolucion 3,0 M en agua, 1,0 equivalente). La lechada se calento a 60°C y se mantuvo en agitacion a 60°C durante 3 horas. La lechada se enfrio despues lentamente (0,1°C/min) a 20°C. Una vez que la temperatura de la lechada alcanzo 20°C, la lechada se mantuvo en agitacion a 20°C durante 8 horas. Los solidos cristalinos se aislaron por filtracion a vado. El rendimiento de la sal deseada fue 57,2 mg (85% de rendimiento).
Preparacion de cristal de siembra - Carga 2: Se anadio metanol (14,0 mL) al acido 2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-mrofolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico (353,0 mg),mL. La lechada se calento a 60°C y se anadio trometamina (didisolucion 3,0 M en agua, 1,0 equivalente) en cuatro alicuotas durante 15 minutos seguido de la adicion de semillas cristalinas de sal de trometamina cristalina de la carga 1. La lechada se agito a 60°C durante 3 horas, se enfrio (1°C/min) a 20°C, y se agito a 20°C durante 8 horas. Los solidos se aislaron por filtracion a vado, se secaron a 60°C a vado durante 5 horas. El rendimiento de la sal de trometamina fue 401,5 mg (~88,9% de rendimiento).
Carga 3: Se suspendio acido 2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4 carboxflico (40,0 g, 92 mmoles) en metanol (1,6 L) en un matraz de fondo redondo de 3L. La lechada resultante se calento a 60°C mezclando en un bano de agua de rotavapor buchii y se anadio tris(hidroximetil)aminometano (didisolucion 3 M en agua) (0,031 L, 92 mmoles) en cuatro aflcuotas durante 15 minutos seguido de la adicion de cristales semilla como los producidos por el metodo analogo al Ejemplo 86, Carga 2, anterior (108 mg). Esta lechada se agito (matraz rotado en rotavapor buchii) a 60°C durante 3 horas, despues se enfrio (~1°C/min) a 20°C (temperatura ambiente), despues finalmente se agito magneticamente a 20°C (temperatura ambiente) durante 8 horas. El solido blanco resultante se aislo por filtracion a vado, se seco a vado a 60°C durante 8 horas para proporcionar acido 2-metiM-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico-2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol (1:1) (47,76 g, 86 mmoles, 93% de rendimiento) como un solido blanco. Tanto RMN de protones y LCMS son coherentes con la estructura propuesta. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,61 (d, J=7,83 Hz, 1H), 7,37 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,17-7,33 (m, 2H), 6,33 (d, J=7,83 Hz, 1H), 5,59 (s, 2H), 3,66-3,80 (m, 4H), 2,98-3,15 (m, 4H), 2,50-2,58 (m, 10H), 2,43 (s, 3H); LCMS m/z MH+=434,3.
Ejemplo 87
Figure imgf000073_0001
Preparacion de sal de 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol de acido 1-(3-(clorometil)-2-metilbencil)-2-metil-6-morfolino-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxflico
Se suspendio acido 1-(3-cloro-2-metilbencil)-2-metil-6-morfolino-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxflico (10 g, 25,01 mmol) en metanol (400 mL) en un matraz de fondo redondo de 1 L. La lechada resultante se calento a 60°C utilizando un bano de agua de un rotavapor buchii (sin vado) y se anadio tris (hidroximetil) aminometano (disolucion 3M en agua) (8,34 mL, 25,01 mmol) en cuatro aflcuotas durante 15 minutos. Se agito esta lechada (matraz rotado en rotovapor buchii) a 60°C durante 3 horas, despues se enfrio (~1°C/min) a 20°C (temperatura ambiente) y, finalmente, se agito magneticamente a 20°C (temperatura ambiente) durante 15 horas. El solido blanco resultante se aislo por filtracion a vado, se seco a vado a 65°C durante 18 horas para proporcionar sal de 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol de acido 1-(3-(clorometil)-2-metilbencil)-2-metil-6-morfolino-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxflico (11,1 g, 21,09 mmol, 84% de rendimiento) como un solido blanco. EM (ES ) m/e: 400,0, 402,0 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,32-7,39 (m, 2 H) 7,16 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 7,05 (t, J=7,96 Hz, 1 H) 6,05 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 5,52 (s, 2 H) 3,68-3,77 (m, 4 H) 3,36 (s, 6 H) 3,02-3,11 (m, 4 H) 2,47 (s, 3 H) 2,42 (s, 3 H).
Ensayos biologicos
Los compuestos de la presente invencion se sometieron a los siguientes ensayos y se encontro que eran inhibidores de PI3 quinasas, particularmente PI3Kp. Las actividades (CI5o) de los compuestos ejemplificados contra PI3KP varian desde aproximadamente 1 nM hasta aproximadamente 10 ^M. La mayoria de los compuestos estuvieron por debajo de 500 nM; el compuesto mas activo estuvo por debajo de 10 nM. El valor CI50 puede convertirse y presentarse como valor pCIs,0,
Ensayos de perfilado in vitro de HTRF para la inhibicion de PI3K
Los ensayos de perfilado de PI3 quinasa se desarrollaron para medir la inhibicion dependiente de compuesto de las isoformas alfa, beta, delta y gamma de PI3K en un ensayo catafltico in vitro. Este ensayo se desarrollo y se optimizo a partir de un kit producido por Upstate (catalogo Millipore num. 33-017). Brevemente, este procedimiento utiliza un complejo HTRF (transferencia de energia de Fluorescencia homogenea resuelta en el tiempo) pre-formado entre cuatro companeros de union: 1) PIP3 biotinilado, 2) dominio de homologia de pleckstrina (PH) marcado con GST, 3) anticuerpo monoclonal anti-GST marcado con europio, y 4) estreptavidina-aloficocianina (APC). El PIP3 nativo producido por la actividad PI3 quinasa desplaza al PIP3-biotina del dominio PH, dando por resultado la disociacion del complejo HTRF y una disminucion en la senal de fluorescencia. El formato de este ensayo es el mismo para las 4 isoformas de PI3K; las diferencias estriban en la concentracion de enzima usada para alcanzar la senal mas fuerte. Los ensayos alfa y delta se realizan con enzima 400 pM; el ensayo beta esta con enzima 200 pM y el ensayo gamma se realiza con enzima 1 nM. Ademas, los ensayos alfa, beta y delta se realizan con NaCl 150 mM mientras el ensayo gamma se realiza en ausencia de NaCl. La concentracion de ATP es 100 uM en los ensayos alfa, beta y delta y ATP 15 uM en el ensayo gamma. Todas las reacciones se realizan a PIP2 10 uM.
Los compuestos se diluyen en serie (3 veces en DMSO al 100%) a traves de una placa madre de polipropileno de 384 pocillos desde la columna 1 a la columna 12 y la columna 13 a la columna 24, para dar 11 concentraciones para cada compuesto de ensayo. Las columnas 6 y 18 contienen solo DMSO. Una vez que se han hecho las valoraciones, se transfirieron 0,05 pL a una placa de ensayo de bajo volumen de 384 pocillos (Greiner 784076). Esta placa de ensayo contema tres controles farmacologicos (inhibidores de PI3K conocidos) y 3 controles de ensayo: (1) enzima sin inhibidor; (2) tampon menos enzima, y (3) tampon menos enzima mas PIP3 nativo. El DMSO se fijo en todos los pocillos de las columnas 6 y 18. PIP3 se anadio a 40 pM en el tampon de reaccion IX (1 pL de PIP3200 pM) en filas alternas de la columna 18 (pocillos 18 B, D, F, H, J, L, N, P). Las reacciones de control no de enzima se realizaron en los pocillos 18 A, C, E, G, I, K, M, O (0,1 pL de DMSO al 100%).
El ensayo de perfilado de PI3 quinasa se optimizo usando el kit de HTRF proporcionado por Upstate (Millipore). El kit de ensayo contema siete reactivos: 1) tampon de reaccion 4X; 2) PIP2 nativo (sustrato); 3) Parada A (EDTA); 4) Parada B (biotina-PIP3); 5) Mezcla de deteccion A (estreptavidina-APC); 6) Mezcla de deteccion B (Anti-GST marcado con Eu mas dominio PH marcado con GST); 7) Mezcla de deteccion C (KF). Ademas, los siguientes productos se obtuvieron o compraron: PI3 quinasa (preparado por GSK BR&AD), ditiotreitol (Sigma, D-5545), adenosin-5'-trifosfato (ATP, cat. Teknova num. A0220), PIP3 nativo (sal de 1,2-dioctanoil-sn-glicero-3-[fosfoinositil-3,4,5-trifosfato]tetraamonio (Avanti polar lipids 850186P), DMSO (Sigma, 472301).
El tampon de reaccion de PI3 quinasa se preparo diluyendo las existencias 1:4 con agua desionizada. Se anadio DTT recien preparado a una concentracion final de 5 mM en el dfa de uso. La adicion de enzima y el pre-incubado del compuesto se iniciaron mediante la adicion de 2,5 pL de PI3K (a dos veces su concentracion final) en 1X de tampon de reaccion a todos los pocillos usando un Multidrop Combi. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 15 minutos. Las reacciones se iniciaron por adicion de 2,5 pL de disolucion de sustrato 2X (PIP2 y ATP en 1X de tampon de reaccion) usando un Multidrop Combi. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante una hora. Las reacciones se detuvieron mediante la adicion de 2,5 pL de disolucion de parada (parada A y parada B pre-mezcladas en una relacion de 5:1, respectivamente) a todos los pocillos usando el Multidrop Combi. Las reacciones detenidas se procesaron entonces para detectar la formacion de producto anadiendo 2,5 pL de disolucion de deteccion a todos los pocillos usando el Multidrop Combi (mezcla de deteccion C, mezcla de deteccion A y mezcla de deteccion B combinados juntos en una relacion 18:1:1, es decir: para un volumen total de 6000 pL, mezclar 5400 pL de mezcla de deteccion C, 300 pL de mezcla de deteccion A y 300 pL de mezcla de deteccion B. Nota: esta disolucion se preparana 2 horas antes del uso). Despues de una hora de incubacion en la oscuridad, la senal de HTRF se midio en el equipo lector de placas Envision para excitacion de 330 nm y deteccion de emision dual a 620 nm (Eu) y 665 nm (ApC).
La perdida de la senal de HTRF es debido al desplazamiento de PIP3 biotinilado desde el dominio PH mediante la conversion dependiente de PI3K de PIP2 a PIP3. Esta perdida de senal es no lineal con respecto tanto al aumento del producto como del tiempo. Esta deteccion no lineal afectara a la exactitud de los calculos CI50; por lo tanto, hay una necesidad de un factor de correccion para obtener valores CI50 mas exactos. Esta correccion se deriva de los estandares de ensayo en los pocillos de la columna 6 y 18 de la placa de ensayo.
Todos los datos se calcularon usando la relacion de fluorescencia de aceptor (APC) a dador (Europio) en cada pocillo de la placa de ensayo. El porcentaje de inhibicion para cada concentracion de compuesto se calculo como sigue: % de inhibicion = 100* (relacion de fluorescencia - CtrlB)/(CtrlA - CtrlB) donde CtrlA = reaccion de (-) PI3quinasa y CrtlB = PI3quinasa DMSO.
Un CI50 se calculo entonces ajustando los datos de % de inhibicion a la ecuacion: % de inhibicion = min (max -min)/(1 ([inhibidor]/Cl50)An) donde min es el % de inhibicion sin inhibidor (tfpicamente 0%), max es la senal en el control (-) enzima, y n es la pendiente (tfpicamente 1). Finalmente, el CI50 se convirtio a pCl50 (pCl50 = -log(Cl50)), y el valor pCl50 se corrigio usando los controles de placa y la ecuacion siguiente:
pCl50 (corregido) = pCl50 (observado) log10((CtrlA-CtrlB)/(CtrlB-CtrlC)),
donde CtrlA y CtrlB son como se definen anteriormente y CrtlC==PI(3,4,5)P3 10 pM, 100% de desplazamiento de PI(3,4,5)P3 biotinilado.
Los compuestos enumerados en la Tabla 1 se ensayaron generalmente segun los ensayos descritos en esta memoria. La Tabla 1 enumera los valores pCl50 para o bien una marcha experimental o un promedio de dos o mas marchas experimentales con los ejemplos mostrados.
Tabla 1
Ejemplo num. PM pCI50 de PI3KB medio
3 414,51 6,7
5 373,46 8,8
11 401,51 8,7
13 420,34 8,1
14 406,32 8,5
15 375,45 9,0
17 389,48 8,6
18 408,31 8,0
20 401,47 8,2
22 420,30 7,8
25 424,51 9,6
31 433,43 8,2
32 401,30 7,9
35 402,46 7,2
38 420,30 7,0
39 456,48 9,2
41 399,50 8,8
43 419,45 8,3
50 455,44 8,9
53 453,85 9,3
54 486,42 8,6
58 425,50 8,2
59 399,88 8,2
63 468,32 9,0
70 469,42 9,7
72 435,86 8,8
73 407,50 7,6
Ensayos celulares - Ensayo de inhibicion de crecimiento celular en las lmeas de celulas tumorales de tipo salvaje de PTEN o deficiente en PTEN
Veintidos lmeas celulares tumorales de tipo salvaje de Homologo de fosfatasa y tensina (PTEN) o deficientes en PTEN se cultivaron generalmente segun las instrucciones suministradas por el suministrador de cultivo celular American Type Culture Collection, Manassas, VA, con suero bovino fetal al 10% en CO2 al 5% y 37°C. Las celulas se sembraron en un matraz o bien T-75 o T-175 3-4 dfas antes de poner en la placa el ensayo de 96 pocillos de manera que los matraces fueron concurrentes aproximadamente al 70-80% del tiempo de la cosecha. Las celulas se cosecharon usando tripsina-EDTA al 0,25% (Invitrogen num. 25200056). La tincion de exclusion de azul de tripano se uso para determinar el numero de celulas.
Las celulas viables se pusieron en la placa en placas de 96 pocillos de fondo plano, claro (BD num. 353075) bajo condiciones independientes del anclaje a 2.000-10.000 celulas por pocillo dependiendo de la lmea celular. Para generar condiciones de crecimiento independientes del anclaje, se hizo una disolucion de existencias de agar al 5% en agua y se puso en autoclave par fundir y esterilizar. A partir de la disolucion de agar al 5%, se hizo una disolucion de agar/medio al 0,6% suero bovino fetal (FBS) al 10% para generar una capa de agar en el fondo en las placas para evitar la union celular. Se anadieron setenta y cinco microlitros por pocillo de la disolucion agar-medio al 0,6% a las placas. Despues de la solidificacion, se hizo una disolucion celular de 266.870 a 1.334.022 celulas (dependiendo de la lmea celular) en 10 mL de agar/medio al 0,3% FBS al 10% y 75 pl de la suspension de celula/medio/agar se anadio a las placas. Despues de solidificar la capa celular, se anadieron 50 pl de medio FBS al 10% a la parte superior de las celulas. Una disolucion de Brij 35 al 0,3% (Sigma B4184) en medio FBS al 10% se anadio a la columna 12 como un control de sustraccion de fondo. Las celulas se incubaron toda la noche a CO2 al 5% y 37°C. Al dfa siguiente una placa de celulas se proceso en el momento de la adicion de compuesto para cuantificar el numero de celulas de partida (T=0 o T0).
Para generar las placas de valoracion de compuesto, se diluyeron 15 pl de una disolucion 2 mM o 20 pl de una disolucion 20 mM del compuesto del ejemplo 31 en una placa de 96 pocillos de polipropileno de fondo claro (BD num. 351190) usando una valoracion de 3 veces 10 puntos, o una valoracion de 2 veces 20 puntos, respectivamente. Se anadieron trescientos microlitros de medio a las diluciones del compuesto. Se anadieron diez microlitros por pocillo de las diluciones en serie a las celulas y las placas se incubaron durante 6 dfas en CO2 al 5% y 37°C. La concentracion final de DMSO en todos los pocillos fue 0,15% y la mayor concentracion final del compuesto del ejemplo 31 fue 3,7 pM o 30,7 pM.
Despues de 6 d^ as de incubacion, se anadieron 20 pl de azul alamar (Invitrogen num. DAL1100) a las celulas, se incubaron en CO2 al 5% y 37°C durante 6 horas y las placas se leyeron en un Spectramax(Gemini EM) a 530 nm (excitacion) y 590 nm (emision) con el auto lfmite desactivado. Para el analisis de las curvas de respuesta a la dosis de inhibicion de crecimiento celular, los datos se representan como el porcentaje de las muestras de control tratadas con DMSO (muestras de DMSO ajustadas al 100%). La respuesta celular se determino para el compuesto del ejemplo 31 y los compuestos de control ajustando la respuesta a la concentracion con un ajuste de curva de 4 parametros usando software XLfit y determinando la concentracion que inhibe el 50% de la ventana Ymax-Ymin (CE50). La CE50 es el punto medio del efecto ventana del compuesto activo (entre la meseta Ymaxy la meseta Ymin del compuesto) y representa la concentracion del compuesto del ejemplo 31 donde el 50% de su efecto maximo se observa. Los valores de los pocillos que conteman Brij 35 al 0,3% (bajo condiciones independientes de anclaje) se sustrajeron de todas las muestras para la correccion de fondo.
Los resultados mostrados en la Tabla 2 demuestran que multiples lmeas celulares con perdida del PTEN supresor del tumor eran sensibles, mientras que relativamente pocas lmeas celulares tumorales de PTEN tipo salvaje eran sensibles.
Tabla 2
Ensayo de crecimiento tumoral de agar blando independiente del anclaje
Lmea Origen Tipo Estado del numero Analisis Compuesto
celular de mutacion/copia western de CE50 (nM)± Des. Ymin ± Des.
de PTEN PTEN Des. Est. Est.
BT549 Mama carcinoma p.V275fs*1 Sin protema 7 ± 2 52 ± 7 WM-115 Piel melanoma p.165fs* Sin protema 8 ± 3 54 ± 14 C32 Piel melanoma p.55fs* Sin protema 8 ± 2 20 ± 14 SW1783 SNC glioblastoma p.R233* Sin protema 10 ± 3 69 ± 4 UM-UC-3 Vejiga De transicion Perdida Sin protema 10 ± 8 83 ± 29 SW1088 SNC glioblastoma Perdida Sin protema 12 ± 6 36 ± 8 H4 SNC glioblastoma Perdida Sin protema 12 ± 8 55 ± 18 CHL-1 Piel melanoma Tipo salvaje Protema 14 ± 6 82 ± 2 UACC-62 Piel melanoma p.P248fs*5 Sin protema 23 ± 27 76 ± 18 HCC19377 Mama carcinoma Perdida Sin protema 24 ± 8 67 ± 8 PC-3 Prostata carcinoma Perdida Sin protema 27 ± 12 82 ± 13 HCC70 Mama carcinoma p.F90fs*9 Sin protema 53 ± 21 27 ± 8 MDA-MB- Mama carcinoma p.?, L70Fs*7 Sin protema 89 ± 55 44 ± 6 468
HCC1395 Mama carcinoma p.N212fs*3 Sin protema 114 ± 53 26 ± 9 U-87MG SNC glioblastoma p? Sin protema 2975 ± 2771 34 ± 18 BT474 Mama carcinoma Tipo salvaje Protema 3360 ± 868 75 ± 3 U251 SNC glioblastoma p.E242fs*15 Sin protema 18996 ± 8625 80 ± 17 HCC1954 Mama carcinoma Tipo salvaje Protema >30722 >80 Colo205 Colon carcinoma Tipo salvaje ND >30722 >80 HCT-116 colon carcinoma Tipo salvaje ND >30722 >80 SKOV-3 Ovario adenocarcinoma Tipo salvaje ND >30722 >80 LOXIMVI Piel melanoma Tipo salvaje Protema >30722 >90 p.? indica una mutacion del sitio de union
Experimentos in vivo
Inhibicion tumoral dependiente de la dosis
La actividad del compuesto del ejemplo 31 se evaluo in vivo frente al modelo de raton de xenoinjerto PC-3 (lmea celular de carcinoma de prostata que codifica una protema PTEN deficiente). Los ratones que portan el tumor PC-3 se generaron inyectando 2,5 x 106 celulas de PC-3 suspendidas 1:1 en Matrigel de forma subcutanea en el flanco de ratones desnudos hembra (Charles River-Wilmington; cepa Crl: CD-1-Fonxn1). Un conjunto de ratones, cada uno de aproximadamente 19 semanas de edad, se implanto con las celulas para las dosis de 100, 30 y 10 mg/kg y otro conjunto de ratones, cada uno aproximadamente de 11 semanas de edad, se implanto con las celulas para las dosis de 10, 3 y 1 mg/kg.
Los ratones que portan xenoinjertos PC-3 se aleatorizaron en grupos de dosificacion de n=8 en base al volumen tumoral 29 (100, 30 y 10 mg/kg) o 28 (1, 3, 10 mg/kg) dfas despues de que se implantaran las celulas tumorales. El tratamiento de los ratones comenzo al dfa siguiente y continuo durante 21 dfas. Los ratones recibieron alimentacion forzada oral una vez al dfa con compuesto o vehnculo a 10 mL/kg.
El crecimiento tumoral se midio dos veces a la semana en dos dimensiones con calibres de nonio; la dimension mas larga se definio como la longitud (l), y la anchura (a) se midio perpendicular a la longitud. Los volumenes tumorales (V) se calcularon usando la siguiente ecuacion: V = (1/2)la2. Las medias de los volumenes tumorales se usaron para comparar los grupos de tratamiento. La enfermedad estable para este estudio se define como un volumen tumoral que durante el curso del tratamiento con compuesto no aumenta o disminuye sustancialmente sino que permanece similar al volumen antes del tratamiento con farmaco en comparacion con el tratado con vehnculo en que el volumen tumoral continua aumentando durante el curso del estudio. El retraso del crecimiento tumoral se define como volumen tumoral que se reduce durante el curso del tratamiento con compuesto respecto al volumen tumoral tratado con vehnculo.
Los resultados demuestran que el tratamiento de ratones desnudos hembra que portan xenoinjertos de prostata PC-3 con 10, 30 y 100 mg/kg del compuesto del ejemplo 31 durante 21 dfas dio por resultado una enfermedad estable con las dosis 1 y 3 mg/kg dando por resultado en retraso de crecimiento tumoral respecto al vehnculo durante el periodo de dosificacion.
B) Efectos farmacodinamicos
La actividad del compuesto del ejemplo 31 se evaluo in vivo frente al modelo de raton de xenoinjerto PC-3 (lmea celular de carcinoma de prostata que codifica una protema PTEN deficiente). Se inyectaron ratones desnudos hembra (Charles River Laboratories, Wilmington, DE; cepa CD-1-Foxn1, ~6 semanas de edad) de forma subcutanea con 2 millones de celulas PC-3 (carcinoma de prostata humano) mezcladas 1:1 con Matrigel en el flanco. Los tumores se dejaron crecer durante aproximadamente 5 semanas.
Los ratones que portaban xenoinjertos PC-3 se administraron con 3 mg/kg del compuesto del ejemplo 31 o 10 mg/kg de compuesto del ejemplo 31 y se sacrificaron usando dioxido de carbono despues de 1, 2, 4, 6, 8, 10 y 24 horas (n=3 ratones/tratamiento/punto temporal); unos 3 ratones adicionales que portaban xenoinjertos PC-3 se administraron con vehnculo y se sacrificaron despues de 2 horas. El tumor se extirpo. La mitad de cada tumor se proceso inmediatamente por Medicon (catalogo BD num. 340592) en 1 mL de tampon de lisis Meso-Scale Discovery (MSD) con inhibidores de proteasa (coctel de proteasa completa Roche, cat. num. 04693 116001) e inhibidores de fosfatasa (Sigma, cat. num. P2850 y P-5726) durante 30-60 segundos y se transfirio a tubos Eppendorf de 1,5 mL. Los tubos permanecieron en hielo humedo hasta que se centrifugaron durante 10 minutos a 4°C a maxima velocidad en una centnfuga refrigerada de mesa.
Los lisatos tumorales se diluyeron en serie en placas de polipropileno de 96 pocillos en hielo humedo. Los lisatos (150 |j L) se cargaron en la fila 1; las filas 2-12 se cargaron con 75 j L de tampon de lisis Meso Scale Discovery (MSD) completo (suministrado en kit MSD; num. K15100D-3). Las muestras se diluyeron en serie dos veces a traves de la placa por transferencia secuencial de 75 j L a traves del pocillo 11; la fila 12 contema solo tampon de lisis. Las placas de ensayo MSD Multi-Spot (kit de lisato celular completo: Fosfo(ser473), Ensayo AKT total, num. de catalogo K15100D-3) se bloquearon con 150 j L de Bloqueante A al 3% toda la noche a 4°C con agitacion antes de lavarse 4X con 200 j L de tampon de lavado MSD Tris. Cincuenta microlitros de los lisatos diluidos en serie se pipetearon en las placas MSD bloqueadas, se cubrieron y se incubaron toda la noche a 4°C con agitacion. Las placas se lavaron con tampon Tris como antes. Se anadio anticuerpo de deteccion (25 jL/pocillo) a una concentracion final de 10 nM en 1 mL de Bloqueante A y 2 mL de tampon de lavado Tris y se incubo durante 1 hora a temperatura ambiente con agitacion. Las placas se lavaron como se describe anteriormente, antes de la adicion de 150 j L de tampon de lectura MSD y se leyo inmediatamente en un lector de placas 6000 MSD. Todo el trabajo se realizo de acuerdo con los protocolos del Comite del cuidado y uso animal institucional (IACUC) PA0079 y PA0271.
Los controles no lisato en la columna 12 se promediaron y se usaron como fondo para restar de todos los pocillos. P/T AKT se calculo como se muestra: (senal fosfo AKT(Ser473))/[(senal fosfo AKT(Ser473)) (senal AKT total)]. Los valores de tres puntos en cada fila de muestras diluidas identificados como que estan en el intervalo lineal de deteccion se promediaron para representar cada valor P/T AKT de la muestra tumoral. Se determinaron los promedios y desviaciones estandar del valor P/T AKT para cada grupo de 3 ratones. El porcentaje de inhibicion se calculo para cada grupo como sigue: 100-[(valor P/T a Kt de la muestra)/(valor P/T AKT del vehnculo)]*100.
El compuesto del ejemplo 31 mostro inhibicion dependiente de la dosis del marcador farmacodinamico pAKT (pAKT/tAKT).
Referencias adicionales:
Los compuestos de la presente invencion pueden ensayarse tambien para determinar su actividad inhibidora en PI3Ka, PI3K8, PI3Kp y Pl3Ky segun la publicacion de patente internacional num. WO2009/039140.
Los compuestos farmaceuticamente activos en el alcance de esta invencion son utiles como inhibidores de PI3 quinasa en mairnferos, particularmente seres humanos, que lo necesitan.
La presente invencion proporciona por lo tanto un metodo para tratar enfermedades asociadas con la inhibicion de PI3 quinasa, particularmente: trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatitis, fallo multiorganico, enfermedades renales, agregacion plaquetaria, cancer, motilidad del esperma, rechazo al trasplante, rechazo al injerto y lesiones pulmonares y otros procesos que necesitan la modulacion/inhibicion de PI3 quinasa, que comprende administrar un compuesto efectivo de Fórmula (I) o una sal, hidrato, solvato o pro-farmaco farmaceuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de Fórmula (I) tambien proporcionan un metodo para tratar los estados de enfermedad indicados anteriormente por su capacidad para actuar como inhibidores de PI3. El farmaco puede administrarse a un paciente que lo necesita por cualquier ruta de administracion convencional, incluyendo, aunque no limitado a, intravenosa, intramuscular, oral, subcutanea, intradermica y parenteral.
Composicion de capsula ilustrativa
Una forma de dosificacion oral para administrar la presente invencion se produce llenando una capsula de gelatina dura estandar de dos piezas con los ingredientes en las proporciones que se muestran en la Tabla 3, a continuacion. Tabla 3
Ingredientes Cantidades
Compuesto del ejemplo 1 25 mg
Lactosa 55 mg
Talco 16 mg
Estearato de magnesio 4 mg
Composicion parentenal inyectable ilustrativa
Una forma inyectable para administrar la presente invencion se produce agitando 1,5% en peso del compuesto del ejemplo 1 en 10% en volumen de propilenglicol en agua.
Composicion de comprimido ilustrativo
La sacarosa, el sulfato de calcio dihidratado y un inhibidor de PI3K como se muestra en la Tabla 4 a continuacion, se mezclan y se granulan en las proporciones que se muestran con una solucion de gelatina al 10%. Los granulos humedos se tamizan, se secan, se mezclan con el almidon, el talco y el acido estearico; se protegen y comprimen en un comprimido.
Tabla 4
Ingredientes Cantidades
Compuestos del ejemplo 1 20 mg
Sulfato de calcio dihidratado 30 mg
Sacarosa 4 mg
Almidon 2 mg
Talco 1 mg
Acido estearico 0,5 mg

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (I)
Figure imgf000079_0001
en donde
R1 se selecciona de H, alquilo Ci-6, alcoxi, hidroxi, halogeno, -CN, -NH2, -NHC(O)Ra, -NHSO2 Ra, -CO2H, -CO2 Ra, -CONHRb, -CONH2, -CH2Oh , y heteroarilo en donde el heteroarilo puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3;
R2 se selecciona de H, -NHRa, alcoxi, halogeno, -CF3, -CHF2 y alquilo C1-6;
R3 se selecciona de arilo y heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo puede estar sustituido con uno a tres Rc; R4 se selecciona de H y Ra;
Cada R5 se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 ;
Cada Ra se selecciona independientemente de alquilo C1-3;
Rb se selecciona de alquilo C1-3 y SO2Me;
Cada Rc se selecciona independientemente de alquilo C1-3, halogeno, -CF3, e hidroxi; y
n es 0 -2 ,
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde el heteroarilo de R1 se selecciona del grupo que consiste en: pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo e imidazolilo.
3. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2,
en donde el arilo o heteroarilo de R3 se selecciona de fenilo, naftilo, benzotienilo, quinolinilo, isoquinolinilo y quinazolinilo.
4. El compuesto de las reivindicaciones 1-3, en donde cada Rc es independientemente alquilo C1-3 ; F o Cl y n es 0.
5. El compuesto de las reivindicaciones 1-3, en donde cada Rc es independientemente CF3 o F, y n es 0.
6. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, que tiene la Fórmula (I)(C)
Figure imgf000079_0002
en donde
Cada uno de los R6, R7 y R8 se selecciona independientemente de alquilo C1-3, halogeno, -CF3, e hidroxilo, o R6 y R7 se combinan para formar un arilo o heteroarilo bidclico, o R7 y R8 se combinan para formar un arilo o heteroarilo bidclico;
7. El compuesto de las reivindicaciones 1-5, que tienen la Fórmula (I)(D)
Figure imgf000080_0001
8. El compuesto de las reivindicaciones 1-3, que tiene la Fórmula (I)(E)
Figure imgf000080_0002
en donde
cada uno de los R6 y R7 se selecciona independientemente de alquilo Ci-3, halogeno, -CF3, e hidroxilo.
9. El compuesto de la reivindicacion,1, que se selecciona de
2-(1-metiletil)-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-ol,
2-etil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-ol,
1-[(2,3-diclorofenil)metil]-2-(1-metiletil)-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-ol,
1-[(2,3-diclorofenil)metil]-4-fluoro-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol,
1- [(2,3-diclorofenil)metil]-2-etil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-ol,
4-fluoro-2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol,
2- etil-4-fluoro-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol,
acido 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico,
1- [(2,3-diclorofenil)metil]-2-etil-4-fluoro-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol,
2- metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-4-(1H-pirazol-5-il)-1H-bencimidazol,
acido 1-[(2,3-diclorofenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico,
1 -[(2,3-diclorofenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-4-(1H-pirazol-5-il)-1H-bencimidazol,
2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-bencimidazol,
2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo,
1-[(2,3-diclorofenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxamida,
1- [(2-fluoro-3-metilfenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo,
2- metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-carbonitrilo,
1- [(2,3-didorofenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carbonitrilo,
2- metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo, Acido 1-[(2-fluoro-3-metilfeml)metil]-2-metil-6-(4-morfoliml)-1H-bencimidazol-4-carboxflico,
2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-carboxamida,
1- [(2,3-diclorofenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-bencimidazol,
2- metil-6-(4-morfolinil)-1-(5-quinolinilmetil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo,
acido 2-metil-6-(4-morfoliml)-1-(5-quinolimlmetil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico,
acido 1-[(3,4-dimetilfeml)metil]-2-metil-6-(4-morfoliml)-1H-bendmidazol-4-carbox^lico,
acido 2-metil-6-(4-morfoliml)-1-(2-naftalemlmetil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico,
acido 1-[(3,4-didorofeml)metil]-2-metil-6-(4-morfoliml)-1H-bendmidazol-4-carbox^lico,
2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-1H- benzimidazol 2-metil-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol,
1- [2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-il] etanona,
[2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-il] metanol,
2- metil-N-(metilsulfonil)-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-1H-bencimidazol-4-carboxamida,
5- (4-morfolinil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo,
1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo, acido 1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-4-carbox^lico, acido 6-(4-morfoliml)-1-(1-naftalemlmetil)-2-(trifluorometil)-1H-bendmidazol-4-carboxflico,
1-[(3-cloro-2-metilfenil)metil]-6-(4-morfolinil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo, acido 1-[(2,3-didorofeml)metil]-6-(4-morfoliml)-2-(trifluorometil)-1H-bendmidazol-4-carboxflico,
1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-4-carboxamida, 6- (4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo,
1-[(2,3-diclorofenil)metil]-6-(4-morfolinil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo,
1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolmil)-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol, acido 1-[(3-doro-2-metilfeml)metil]-6-(4-morfoliml)-2-(trifluorometil)-1H-bendmidazol-4-carboxflico,
1-[(2,3-diclorofenil)metil]-6-(4-morfolinil)-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol,
1- [(3-cloro-2-metilfenil)metil]-6-(4-morfolinil)-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol, 2- metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenilmetil)-4-(1H-tetrazol-5-il)-1H-bencimidazol,
[2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-il] metanol,
acido 1-[(3-doro-2-metilfenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carbox^lico,
acido 2-metiM-[(2-metilfeml)metil]-6-(4-morfoliml)-1H-bendmidazol-4-carboxflico,
2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de etilo,
4-bromo-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol,
4-bromo-2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol,
2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-4-(1,3-oxazol-2-il)-1H-bencimidazol,
2-cloro-5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo,
2-cloro-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo,
acido 2-doro-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)feml]metil}-6-(4-morfoliml)-1H-bencimidazol-4-carboxflico
2-(difluorometil)-5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo,
Acido 2-(difluorometil)-6-(4-morfoliml)-1-(1-na1:talemlmetil)-1H-bencimidazol-4-carboxflico,
acido 2-(difluorometil)-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bendmidazol-4-carbox^lico, acido 1-[(2,3-didorofenil)metil]-2-(difluorometil)-6-(4-morfolinil)-1H-bendmidazol-4-carbox^lico,
acido 1-[(3-doro-2-metilfeml)metil]-2-(difluorometil)-6-(4-morfoliml)-1H-bendmidazol-4-carboxflico,
acido 1-(1-benzotien-7-ilmetil)-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bendmidazol-4-carbox^lico,
acido 1-[(2,3-dimetilfeml)metil]-2-metil-6-(4-morfoliml)-1H-bendmidazol-4-carboxflico,
acido 1-[(3-fluoro-2-metilfenil)metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bendmidazol-4-carbox^lico,
2,4-dimetil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol,
acido 1-[1-(3-doro-2-metilfeml)etil]-2-metil-6-(4-morfoliml)-1H-bendmidazol-4-carboxflico,
2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-4-(1,3-tiazol-2-il)-1H-bencimidazol,
4-(2-furanil)-2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol y
2-metil-4-[(metiloxi)metil]-1-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol,
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
10. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo segun cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y un vehuculo farmaceuticamente aceptable.
11. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una composicion segun la reivindicacion 10 para uso en el tratamiento de un neoplasma susceptible en un mairnfero que lo necesita.
12. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 10, para uso segun la reivindicacion 11, en donde dicho neoplasma susceptible es un neoplasma deficiente en PTEN seleccionado de cerebro (gliomas), glioblastomas, leucemias, smdrome de Bannayan-Zonana, enfermedad de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos, cancer de mama, cancer de mama inflamatorio, cancer colorrectal, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, Rhabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, cancer de colon, cancer de cabeza y cuello, cancer de rinon, cancer de pulmon, cancer hepatico, melanoma, carcinoma de celulas escamosas, cancer de ovario, cancer de pancreas, cancer de prostata, sarcoma, cancer, osteosarcoma, tumor de celulas gigantes del hueso, cancer de tiroides, leucemia linfoblastica de celulas T, leucemia mielogena cronica, leucemia linfodtica cronica, leucemia de celulas pilosas, leucemia linfoblastica aguda, leucemia mielogena aguda, leucemia neutrofila cronica, leucemia linfoblastica de celulas T aguda, plasmacitoma, leucemia inmunoblastica de celulas grandes, leucemia de celulas del manto, mieloma multiple, leucemia megacarioblastica, mieloma multiple, leucemia megacariodtica aguda, leucemia promielocftica, eritroleucemia, linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma linfoblastico de celulas T, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, neuroblastoma, cancer de vejiga, cancer urotelial, cancer vulvar, cancer cervical, cancer de endometrio, cancer renal, mesotelioma, cancer de esofago, cancer de glandulas salivales, cancer hepatocelular, cancer gastrico, cancer nasofarrngeo, cancer bucal, cancer de la boca, GIST (tumor del estroma gastrointestinal) y cancer de testfculos.
13. Un compuesto segun las reivindicaciones 1-9, o una composicion segun la reivindicacion 10, para uso segun la reivindicacion 12, en donde dicho neoplasma deficiente en PTEN se selecciona de cancer de prostata hormonorefractario, cancer de pulmon no de celulas pequenas, cancer de endometrio, cancer gastrico, melanoma, cancer de cabeza y cuello, cancer de mama, incluyendo cancer de mama triple negativo, y glioma.
14. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una composicion segun la reivindicacion 10, para uso segun las reivindicaciones 11-13, en donde dicho mam^fero es un ser humano.
15. Un compuesto segun las reivindicaciones 1-9, o una composicion segun la reivindicacion 10, para uso en terapia.
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