RS55662B1 - Derivati benzimidazola kao inhibitori pi3 kinaze - Google Patents

Derivati benzimidazola kao inhibitori pi3 kinaze

Info

Publication number
RS55662B1
RS55662B1 RS20170140A RSP20170140A RS55662B1 RS 55662 B1 RS55662 B1 RS 55662B1 RS 20170140 A RS20170140 A RS 20170140A RS P20170140 A RSP20170140 A RS P20170140A RS 55662 B1 RS55662 B1 RS 55662B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
cancer
leukemia
compound
cell
methyl
Prior art date
Application number
RS20170140A
Other languages
English (en)
Inventor
Junya Qu
Ralph Rivero
Robert Sanchez
Rosanna Tedesco
Original Assignee
Glaxosmithkline Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxosmithkline Llc filed Critical Glaxosmithkline Llc
Publication of RS55662B1 publication Critical patent/RS55662B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/10—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblast pronalaska
[0001]Ovaj pronalazak se odnosi na korišćenje derivata benzimidazola za modulaciju, naročito inhibiciju aktivnosti fukcije familije fosfoinozitidin 3' OH kinaza (ovde PB kinaze), pogodno, PBKa, PBK8, PBK|3, i/ili PBKy. Pogodno, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu benzimidazola u tretmanu jednog ili više bolesnih stanja izabranih od: autoimunih poremećaja, inflamatornih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, alergije, astme, pankreatitisa, otkazivanja više organa, bolesti bubrega, agregacije trombocita, kancera, pokretljivosti sperme, odbacivanja transplanta, odbacivanja grafta i povrede pluća. Pogodnije, ovaj pronalazak se odnosi na PI3K0 selektivno benzimidazol jedinjenje za tretiranje kancera.
Osnova pronalaska
[0002]Put fosfoinozitid 3-kinaze (PI3K) je među najčešće aktiviranim kod humanog kancera i značaj u kancerogenezi je dobro ustanovljen (Samuels Y and Ericson K. Oncogenic PI3K and its role in cancer. Current Opinion in Oncologv, 2006;18:77-82). Inicijacija signalizacije počinje fosforilacijom fosfatidilinozitol-4,5-bisfosfata (PIP2) da bi se proizveo posfatidilinozitol-3, 4, 5-P3 (PIP3). PIP3 je kritični sekundarni glasnik koji regrutuje proteine koji sasdrže domene homologe plekstrinu sa ćelijske membrane gde su aktivirani. Najviše proučavan od ovih proteina je AKT koji promoviše preživljavanje, rast i proliferaciju ćelija.
[0003]PI3K familija se sastoji od 15 proteina koji dele homologiju sekvence, naročito sa njihovim domenima kinaze, ali imaju različite specifičnosti za supstrat i načine regulacije (Vivanco I and Sawyers CL. The phosphatidvlinositol 3-kinase-AKT pathway in human cancer. Nature Reviews Cancer, 2002;2:489-501). Klasa I PBKs su heterodimeri koji se sastoje od pl 10 katalitičke subjedinice u kompleksu sa jednom od nekoliko regulatornih subjedinica kolektivno označenih kao p85 i najintenzivnije su proučavane u kontekstu geneze tumora. Klasa 1A PBK katalitičke subjedinice sadrže pl 10a, pl 10(3, i pl 108 izoforme, koji se vezuju sa jednom od pet različitih regulatornih subjedinica kodiranih sa tri zasebna gena. Pojedinačna klasa 1B PI3K katalitička izoforma pl 10y interaguje sa jednom od dve povezane subjedinice (Crabbe T, Welham MJ, Ward SG, The PI3k inhibitor arsenal: choose your weapon Trends in Biochem Sci, 2007;32:450-456). Klasa 1 PI3Ks su primarno odgovorne za fosforilaciju kritičnog PIP2 signalnog molekula.
[0004]Veza između PI3K puta i kancera potvrđena je studijom koja je identifikovala somatske mutacije u PIK3CA genu koji kodira pllOa protein. Nakon toga, identifikovane su mutacije PIK3CA kod različitih kancera uključujući kolorektalni, dojke, glioblastomima, jajnika i pluća. Za razliku od PIK3CA, u P izoformi nisu identifikovane somatske mutacije. Međutim, u studijama prekomerne ekspresije, PI3KP izoforma je implicirana kao neophodna za transformaciju indukovanu gubitkom ili inaktivacijom PTEN tumor suppresora iin vitroiin vivo(Torbett NE, Luna A, Knight ZA, et al., A chemical screen in diverse breast cancer cell lines reveals genetic enhancers and suppressors of sensitivity to PI3K isotvpe-selective inhibition. Biochem J 2008;415:97-110; Zhao JJ, Liu Z, Wang L, Shin E, Loda MF, Roberts TM, The oncogenic properties of mutant pllOa and pllOb phosphatidylinositol 3-kinaza in human mammary epithelial cells. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:18443-8). Konzistentno sa ovim nalazom, prekomerna ekspresija PIK3CB gena je identifikovana u nekim kancerima bešike, debelog creva, glioblastomu i leukemijama i siRNA posredovanim "knockdown" pl 10P u ćelijskim linijama glioblastoma što rezultuje u supresiji rasta tumorain vitroiin vivo(Pu P, Kang C, Zhang Z, et al., Downregulation of PIK3CB by siRNA suppresses malignant glioma cell growth in vitro and in vivo. Technolo Cancer Res Treat 2006;5:271-280). Skoriji podaci korišćenjem shRNA pokazali su da je nishodna regulacija pllOp i ne pllOa rezultovala u inaktivaciji PI3K puta i nakon toga inaktivacijom rasta ćelija tumora kod PTEN deficijentnih ćelija kancera iin vitroiin vivo(Wee S, Wiederschain, Maira S-M, Loo A, Miller C, et al., PTEN-deficient cancers depend on PIK3CB. Proc Natl Acad Sci 2008;105:13057-13062). Konzistentno sa ulogom PIK3CB signalizacije kod PTEN nuli tumora, objavljeno jedajepllOp esencijalna za transformisani fenotip kod modela kancera PTEN-null prostate (Jia S, Liu Z, Zhang S, Liu P, Zhang L, et al, Essential roles of PI(3)K-pllOb in cell growth, metabolism and tumorgenesis. Nature 2008;10:1038).
[0005]Dodatno, objavljeno je da su fibrogeneza, uključujući sistemsku sklerozu (SSc), artritis, nefropatiju, cirozu jetre, i neke kancere, povezani sa PTEN deficijencijom odgovarajuće PI3K-Akt prekomerne ekspresije (Parapuram, S.K., et al., Loss of PTEN expression by dermal fibroblasts cuases skin fibrosis. J. of Investigative Dermatology, advance online publication 9 June 2011; doi: 10.1038/jid.2011.156). Uzeti zajedno, ovi nalazi ukazuju na PI3K pliop kao obećavajuću ciljnu strukturu za kancer i druge sindrome povezane sa gubitkom PTEN (Hollander, M. Christine; Blumenthal, Gideon M.; Dennis, Phillip P.; PTEN loss in the continuum of common cancers, rare svndromes and mouse models. Nature Reviews/Cancer 2011; 11: 289-301). Stoga je poželjno stvoriti potentni, selektivni inhibitor PBK-p.
[0006] US20070066606A1 opisuje benzil-benzimidazolil derivate za koje se tvrdi da su inhibitori tirozin kinaze, korisni u tretmanu tumora.
[0007] US7223757B2 opisuje benzimidazol jedinjenja za koje se tvrdi da su inhibitori tirozin kinaza, korisni kao anti-kancer agensi.
Rezime pronalaska
[0008] Opisana su nova jedinjenja formule (I):
gde
Rl je izabran od H, Ci-6alkil, alkoksi, hidroksi, halogen, -CN, -NH2, -NHC(0)Ra, -NHS02Ra, -CO2H, -C02Ra, -CONHRb, -CONH2, -CH2OH, i heteroaril gde heteroaril može biti supstituisan sa jednom ili dve G-3alkil grupe;
R2 je izabran od H, -NHRa, alkoksi, halogen, -CF3, -CHF2, i Ci-6alkil;
R3 je izabran od aril i heteroaril, gde pomenuti aril ili heteroaril može biti supstituisan sa jednim do tri Rc;
R4 je izabran od H ili Ra;
svaki R5 je nezavisno izabran od Ci-6alkil;
svaki Raje nezavisno izabran od G-3alkil;
Rb je izabran od Ci-3alkil, i S02Me;
svaki Rc je nezavisno izabran od Ci-3alkil, halogen, -CF3, i hidroksi; i nje 0-2,
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0009]Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje, 2-metil-l-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil] metil} -6-(4-morfolinil)-1 H-benzimidazol-4-karboksilnu kiselinu predstavljenu formulom:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0010] U sledećem aspektu ovog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje formule (Ia) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u terapiji.
[0011] U sledećem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje formule (Ia) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u tretmanu osetljive neoplazme kod sisara kome je to potrebno.
[0012] U sledećem aspektu ovog pronalaska, obezbeđena je upotreba jedinjenja formule (Ia) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za pripremu medikamenta za upotrebu u tretmanu osetljive neoplazme kod sisara kome je to potrebno.
[0013] U sledećem aspektu ovog pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (Ia) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u tretmanu osetljive neoplazme kod sisara kome je to potrebno.
Detaljan opis pronalaska
[0014] Opisana su jedinjenja Formule (I).
Pronalazak se odnosi na jedinjenje, 2-metil-l-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-lHbenzimidazol-4-karboksilnu kiselinu predstavljenu formulom
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
Definicije
[0015]Pod terrminom "aril" kao što je ovde korišćeno, ukoliko nije drugačije definisano, podrazumeva se aromatični, ugljovodonični, sistem prstena. Sistem prstena može biti monociklični ili fuzionisani policiklični (npr. biciklični, triciklični, itd.). U različitim primerima izvođenja, monociklični aril prstenje C5-C10, ili C5-C7, ili C5-C6, gde se ovi brojevi ugljenika odnose na broj atoma ugljenika koji formiraju sistem prstena. Ce sistem prstena, tj. fenil prsten je pogodna aril grupa. U različitim primerima izvođenja, policiklični prsten je biciklična aril grupa, gde su pogodne biciklične aril grupe C8-C12, ili C9-C10. Naftil prsten, koji ima 10 atoma ugljenika, pogodna je policiklična aril grupa.
[0016]Pod terminom "heteroaril" kao što je ovde korišćeno, ukoliko nije drugačije definisano, podrazumeva se aromatični sistem prstena koji sadrži ugljenik (ili više njih) i najmanje jedan heteroatom. Heteroaril može biti monociklični ili policiklični. Monociklična heteroaril grupa može imati 1 do 4 heteroatoma u prstenu, dok policiklični heteroaril može sadržati 1 do 10 hetero atoma. Policiklični heteroaril prsten može sadržati fuzionisane, spiro ili premošćene veze prstena, na primer, biciklični heteroaril je policiklični heteroaril. Biciklični heteroaril prstenovi mogu sadržati od 8 do 12 atoma članova. Monociklični heteroaril prstenovi mogu sadržati od 5 do 8 atoma članova (ugljenika i heteroatoma). Primeri heteroaril grupa uključuju: benzofuran, benzotien, benzotiofen, furan, imidazol, indol, izotiazol, oksazol, pirazin, pirazol, piridazin, piridin, pirimidin, pirol, hinolin, izohinolin, hinazolin, hinoksalin, tiazol, i tiofen. Prema alternativnom primeru izvođenja, heteroarili mogu biti supstituisani sa jednom do tri alkil grupe.
[0017]Pod terminom "alkoksi" kao što je ovde korišćeno podrazumeva se -O(alkil) uključujući -OCEbvOCEbCEb i -OC(CH3)3gde je alkil kao što je ovde opisano.
[0018]Pod terminom "heteroatom" kao što je ovde korišćeno podrazumeva se kiseonik, azot ili sumpor.
[0019]Pod terminom "halogen" kao što je ovde korišćeno podrazumeva se substituent izabran od bromida, jodida, hlorida i fluorida.
[0020]Pod terminom "alkil" i njegovim izvedenim oblicima i u svim ugljenikovim lancima kao što je ovde korišćeno, uključujući alkil lance definisane pod terminom "-(CH2)n", "-(CH2)m" i slično, podrazumeva se pravolančani ili granati, zasićeni ili nezasićeni ugljovodonični lanac, i ukoliko nije drugačije definisano, ugljenični lanac će sadržati od 1 do 12 atoma ugljenika.
[0021] Pod terminom "ko-primena" i njegovim izvedenim oblicima kao stoje ovde korišćeno podrazumeva se bilo istovremena primena ili bilo koji način zasebne sekvencijalne primene jedinjenja koje inhibira PI3 kinazu, kao što je ovde opisano, i dodatnog aktivnog sastojka ili sastojaka. Termin dodatni aktivni sastojak ili sastojci, kao što je ovde korišćeno, uključuju bilo koje jedinjenje ili terapeutski agens za koji se zna ili koji pokazuje pogodne osobine kada se primenjuje na pacijenta kome je potreban tretman. Pogodno, ukoliko primena nije istovremena, jedinjenja se primenjuju u okviru kratkog vremenskog perioda. Dodatno, nije važno da li su jedinjenja primenjena u istom obliku doze, npr. jedno jedinjenje se može primeniti topikalno i drugo jedinjenje se može primeniti oralno.
[0022] Termin "jedinjenje" kao što je ovde korišćeno uključuje sve izomere jedinjenja. Primeri takvih izomera uključuju: enantiomere, tautomere, rotamere.
[0023] Određena jedinjenja opisana ovde mogu sadržati jedan ili više hiralnih atoma, ili mogu na drugi način biti sposobni da postoje kao dva enantiomera, ili dva ili više diastereoizomera. Shodno tome, opisana jedinjenja Formule (I) uključuju smeše enantiomera/diastereoizomera kao i prečišćene enantiomere/diastereoizomere ili enantiomerno/diastereoizomerno obogaćene smeše. Ovde su takođe opisani pojedinačni izomeri jedinjenja predstavljenih sa prethodnom Formulom (I) kao i bilo koje njihove potpuno ili delimično ekvilibrisane smeše. Ovde su takođe opisani pojedinačni izomeri jedinjenja predstavljeni prethodnom Formulom (I) kao smeše sa njihovim izomerima u kojima je jedan ili više hiralnih centara invertovano. Ovaj pronalazak takođe uključuje izotopomere jedinjenja Formule (Ia). Primeri takvih izotopomera uključuju, ali nisu ohgraničeni na, jedinjenja sa jednim ili više atoma deuterijuma.
[0024] Jedinjenje Formule (Ia) je uključeno u farmaceutske kompozicije pronalaska. Gde je prisutna -COOH ili -OH grupa, mogu se upotrebiti farmaceutski prihvatljivi estri, na primer metil, etil, pivaloiloksimetil, i slično za -COOH, i acetat maleat i slično za -OH, i oni estri poznati u tehnici da modifikuju karakteristike rastvorljivosti ili hidrolize, za upotrebu kao formulacije sa produženim oslobađanjem ili proleka.
[0025] Stručnjacima će biti jasno da se jedinjenja formule (I) mogu koristiti kao verzije njihove farmaceutski prihvatljive soli. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) uključuju konvencionalne soli formirane od farmaceutski prihvatljivih (tj., netoksičnih) neorganskih kiselina ili baza kao i kvaternernih amonijum soli. Reprezentativne soli uključuju sledeće: acetat, benzensulfonat, benzoat, bikarbonat, bisulfat, bitartarat, borat, bromid, kalcij um edetat, kamzilat, karbonat, hlorid, klavulanat, citrat, dihidrohlorid, edetat, edizilat, estolat, ezilat, etanol amin, fumarat, gluceptat, glukonat, glutamat, glikolilarsanilat, heksilrezorcinat, hidrabamin, hidrobromid, hidrohlorid, hidroksinaftoat, jodid, izetionat, laktat, laktobionat, laurat, malat, maleat, mandelat, mezilat (metansulfonat), metilbromid, metilnitrat, metilsulfat, monokalijum maleat, mučat, napsilat, nitrat, N-metilglukamin, oksalat, pamoat (embonat), palmitat, pantotenat, fosfat/difosfat, poligalakturonat, kalijum, salicilat, natrijum, stearat, subacetat, sukcinat, tanat, tartarat, teoklat, tozilat (metilbenzensulfonat), trietjodide, trimetilamonijum i valerat. Druge soli, kao što su oksalne i trifluoroacetatne, koje same po sebi nisu farmaceutski prihvatljive, mogu biti korisne u pripremanju soli korisnih kao intermedijera za dobijanje jedinjenja ovog pronalaska. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) je u obliku slobodne baze. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) je u obliku tris soli, tj. tris(hidroksimetil)aminometana. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) je u obliku sulfat soli. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) je u obliku hidrohloridne soli. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) je u obliku natrijumove soli. Određene verzije soli jedinjenja mogu biti solvati, naročito hidrati. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je u obliku mono-, di-, tri- ili hemihidrata.
[0026] Sada je nađeno da su jedinjenja Formule (I) inhibitori fosfatoinozitid 3-kinaza (PI3Ks). Kada je enzim fosfatoinozitid 3-kinaza (PI3K) inhibiran sa jedinjenjem Formule (I), PI3K nije sposobna da vrši svoje enzimske, biološke i/ili farmakološke efekte. Jedinjenje ovog pronalaska je stoga korisno u tretmanu autoimunih poremećaja, inflamatornih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, alergije, astme, pankreatitisa, otkazivanja više organa, bolesti bubrega, agregacije trombocita, kancera, pokretljivosti sperme, odbacivanja transplanta, odbacivanje grafta i povrede pluća.
[0027] Jedinjenja prema Formuli (I) su pogodna za modulaciju, naročito inhibiciju aktivnosti fosfatoinozitid 3-kinaza (PI3K) i, specifičnije, selektivnu inhibiciju beta izoforme fosfatoinozitid 3-kinaze (PBKP). Stoga jedinjenje ovog pronalaska je takođe korisno za tretman poremećaja koji su posredovani sa PDKs. Pomenuti tretman uključuje modulaciju - naročito inhibiciju ili nishodnu regulaciju fosfatoinozitid 3-kinaza.
[0028] Kako je farmaceutski aktivno jedinjenje ovog pronalaska aktivno kao inhibitor PI3 kinaze, naročito inhibirajući PBKp, bilo selektivno ili zajedno sa jednim ili više PI3K8, PBKa, i/ili PI3Ky, ono pokazuje terapeutsku upotrebu u tretmanu osetljivih neoplazmi, naročito onih neoplazmi koje pokazuju PTEN deficijenciju.
[0029] Kao što je ovde korišćeno, fraza "PTEN deficijentni" ili "PTEN deficijencija" opisivaće tumore sa deficijencijama tumor supresorske funkcije PTEN (fosfataza i tenzin homolog). Takva deficijencija uključuje mutacije u PTEN genu, smanjenje ili odsustvo PTEN proteina u poređenju sa PTEN divljeg tipa, ili mutaciju ili odsustvo drugih gena koji izazivaju supresiju PTEN funkcije.
[0030] Kao što je ovde korišćeno, termin "tretman" ili "tretiranje" u kontekstu terapeutskih postupaka, odnosi se na olakšavanje specificiranog stanja, eliminisanje ili smanjenje simptoma stanja, usporavanje ili eliminisanje progresije, invazije, ili metastazirajućeg širenja stanja i sprečavanje ili odlaganje ponovnog pojavljivanja stanja u prethodno pogođenom subjektu. Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu jedinjenja pronalaska za pripremu medikamenta za tretman nekoliko stanja kod sisara (npr., čoveka) kome je to potrebno.
[0031] "Osetljiva neoplazma" kao što je ovde korišćeno odnosi se na neoplazme koje su osetljive na tretman sa inhibitorom kinaze i naročito neoplazme koje su osetljive na tretman sa inhibitorom PBKp. Neoplazme koje su povezane sa neodgovarajućom aktivnošću PTEN fosfataze i naročito neoplazme koje pokazuju mutaciju PTEN, ili mutaciju ushodnog aktivatora PI3KP kinaze ili prekomernu ekspresiju ushodnog aktivatora PI3KP kinaze, i stoga su osetljive na tretman sa inhibitorom PI3KP poznate su u tehnici, uključuju i primarne i metastazirajuće tumore i kancere. Prema jednom primeru izvođenja, opis tretmana osetljive neoplazme može se korisiti naizmenično sa opisom tretmana kancera.
[0032] Prema jednom primeru izvođenja, "osetljive neoplazme" uključuju, ali nisu ograničene na PTEN-deficijentne neoplazme navedene kao što sledi:
mozak (gliomi),
glioblastomi,
leukemije,
Bannavan-Zonana sindrom,
Cowden bolest,
Lhermitte-Duclos bolest,
kancer dojke,
inflamatorni kancer dojke,
kolorektalni kancer
Wilm-ov tumor,
Ewing-ov sarkom,
Rabdomiosarkom,
ependimom,
meduloblastom,
kancer debelog creva,
kancer glave i vrata,
kancer bubrega,
kancer pluća,
kancer jetre,
melanom,
karcinom skvamoznih ćelija, kancer jajnika,
kancer pankreasa,
kancer prostate,
kancer sarkom,
osteosarkom,
tumor kosti sa džinovskim ćelijama, kancer tiroidee,
limfoblastna T ćelijska leukemija, hronična meijelogena leukemija, hronična limfocitna leukemija, leukemija vlasastih ćelija,
akutna limfoblastna leukemija,
akutna mijelogena leukemija,
hronična neutrofilna leukemija,
akutna limfoblastna T ćelijska leukemija, Plazmacitom,
Imunoblastna krupnoćelijska leukemija, Leukemija mantle ćelija,
Multipli mijelom,
Megakarioblastna leukemija,
Akutna megakariocitna leukemija, Promijelocitna leukemija, Eritroleukemjia,
maligni limfom,
Hodgkin-ov limfon,
ne-Hodgkin-ov limfom,
limfoblastni T ćelijski limfom, Burkitt-ov limfom,
folikularni limfom,
neuroblastom,
kancer bešike,
urotelijalni kancer,
kancer vulve,
kancer grlića materice,
kancer endometrijuma,
bubrežni kancer,
mezoteliom,
kancer jednjaka,
kancer pljuvačnih žlezda,
hepatocelularni kancer,
kancer želudca,
nazofaringealni kancer,
bukalni kancer,
kancer usta,
GIST (gastrointestinalni stromalni tumor),
i kancer testisa.
[0033] Prema alternativnom primeru izvođenja, termin "osetljiva neoplazma" uključuje i ograničena je na hormonski refraktorni kancer prostate, nestinoćelijski kancer pluća, kancer endometrijuma, kancer želudca, melanom, kancer glave i vrata, kancer dojke, uključujući trostruko-negativni kancer dojke, i gliom. PTEN deficijencija je korelisana sa takvim kancerima kao što je pokazano u većem broju objavljenih izvora, npr. Am J Clin Pathol. 2009 Feb;131(2):257-63 (glioblastom), J Clin Neurosci. 2010 Dec;17(12):1543-7 (glioblastom), Nat Genet. 2009 May;41(5):619-24 (kancer prostate), Br J Cancer. 2008 Oct 21;99(8):1296-301 (kancer prostate), Int J Cancer. 2007 Mar 15;120(6):1284-92 (kancer prostate), J Invest Dermatol. 2006 Jan; 126(1): 154-60 (melanom), J Clin Oncol. 2006 Jan 10;24(2):288-95 (melanom), Am J Clin Pathol. 2005 Oct;124(4):528-36 (melanom), Int J Oncol. 2009 Apr;34(4):983-93 (kancer dojke), Epigenetics. 2011 May l;6(5):638-49 (kancer dojke), Gynecol Oncol. 2009 Feb;112(2):307-13 (kancer jajnika), Mod Pathol. 2010 Oct;23(10):1316-24 (kancer jajnika), J Pathol. 2010 Feb;220(3):392-400 (kancer jajnika), Lung. 2009 Mar-Apr;187(2):104-9 (kancer pluća), Anticancer Res. 2007 Jan-Feb;27(lB):575-81 (kancer pluća), Am J Surg. 2008 Jun;195(6):719-25 (kancer debelog creva), J Clin Oncol. 2009 Dec 10;27(35):5924-30 (kancer debelog creva), Gynecol Oncol. 2004 Jun;93(3):621-7 (kancer grlića materice), i J Oral Pathol Med. 2002 Aug;31(7):379-84 (kancer glave i vrata).
[0034]Ovde je opisan postupak za tretiranje osetljive neoplazme kod sisara kome je to potrebno, koji sadrži primenu na sisara terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0035]Ovde je opisan postupak za tretiranje fibroze kod sisara kome je to potrebno, koji sadrži primenu na sisara terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Fibroza uključuje, alternativno ili kolektivno, sistemsku sklerozu (SSc), artritis, nefropatiju, i cirozu jetre.
[0036]Ovde je opisan postupak za tretiranje kancera prostate refraktornog na hormone kod sisara kome je to potrebno, koji sadrži primenu na sisara terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0037]Ovde je opisan postupak za tretiranje nesitnoćelijskog kancera pluća kod sisara kome je to potrebno, koji sadrži primenu na sisara terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Ovde je opisan postupak za tretiranje kancera endometrijuma kod sisara kome je to potrebno, koji sadrži primenu na sisara terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0038]Ovde je opisan postupak za tretiranje kancera želudca kod sisara kome je to potrebno, koji sadrži primenu na sisara terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Ovde je opisan postupak za tretiranje melanoma kod sisara kome je to potrebno, koji sadrži primenu na sisara terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0039]Ovde je opisan postupak za tretiranje kancera glave i vrata kod sisara kome je to potrebno, koji sadrži primenu na sisara terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Ovde je opisan postupak za tretiranje trostruko-negativnog kancera dojke kod sisara kome je to potrebno, koji sadrži primenu na sisara terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0040]Ovde je opisan postupak za tretiranje glioma kod sisara kome je to potrebno, koji sadrži primenu na sisara terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0041]U sledećem aspektu ovog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje formule (Ia), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u terapiji.
[0042]U sledećem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje formule (Ia), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u tretmanu osetljive neoplazme kod sisara kome je to potrebno.
[0043]U sledećem aspektu ovog pronalaska, obezbeđena je upotreba jedinjenja formule (Ia) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za pripremu medikamenta za upotrebu u tretmanu osetljive neoplazme kod sisara kome je to potrebno.
[0044]U sledećem aspektu ovog pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (Ia) ili njegovui farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u tretmanu osetljive neoplazme kod sisara kome je to potrebno.
[0045]Kada je jedinjenje Formule (I) primenjeno za tretman kancera, termin "ko-primena" i njegovi izvedeni oblici kao što je ovde korišćeno podrazumeva ili istovremenu primenu ili bilo koji način zasebne sekvencijalne primene jedinjenja koje inhibira PI3 kinazu, kao što je ovde opisano, i dodatni aktivni sastojak ili sastojke, za koje se zna da su korisni u tretmanu kancera, uključujući hemoterapiju i tretman zračenjem. Termin dodatni aktivni sastojak ili sastojci, kao što je ovde korišćeno, uključuje bilo koje jedinjenje ili terapeutski agens za koji je poznato ili koji pokazuje pogodne osobine kada je primenjen na pacijenta kome je potreban tretman kancera. Poželjno, ukoliko primena nije istovremena, jedinjenja su primenjena u kratkom vremenskom periodu. Dodatno, nije važno da li su jedinjenja primenjena u istom doznom obliku, npr. jedno jedinjenje se može primeniti topikalno i drugo jedinjenje se može primeniti oralno.
[0046]Tipično, bilo koji anti-neoplastični agens koji ima aktivnost protiv osetljivog tumora koji se tretira može se ko-primeniti u tretmanu kancera u ovom pronalasku. Primeri takvih agenasa mogu se naći u Cancer Principles and Practice f Oncologv by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Stručnjak će moći da raspozna koje će kombinacije agenasa biti korisni na osnovu određenih karakteristika lekova i kancera o kome se radi. Tipični anti-neoplastični agensi korisni u ovom pronalasku uključuju, ali nisu ograničeni na, anti-mikrotubulne agense kao što su diterpenoidi i vinka alkaloidi; koordinacioni kompleksi platine; alkilujući agensi kao što su azotni iperit, oksazafosforini, alkilsulfonati, nitrozouree i triazeni; antibiotički agensi kao što su antraciklini, aktinomicini i bleomicini; inhibitori topoizomeraze II kao što su epipodofilotoksini; antimetaboliti kao što su analozi purina i pirimidina i anti-folat jedinjenja; inhibitori topoizomeraze I kao što su kamptotecini; hormoni analozi hormona; inhibitori puteva prenosa signala; inhibitori angiogeneze ne-receptorske tirozin kinaze; imunoterapeutski agensi; proapoptotski agensi; i inhibtori signalizacije ćelijskog ciklusa.
[0047]Primeri dodatnog aktivnog sastojka ili sastojaka za korišćenje u kombinaciji ili ko-primeni sa ovim jedinjenjem za inhibiciju PI3 kinaze su hemoterapeutski agensi.
[0048]Anti-mikrotubulni ili anti-mitotički agensi su fazno specifični agensi aktivni protiv mikrotubula tumorskih ćelija tokom M ili faze mitoze ćelijskog ciklusa. Primeri anti-mikrotubulnih agenasa uključuju, ali nisu ograničeni na, diterpenoide i vinka alkaloide.
[0049]Diterpenoidi, koji su izvedeni iz prirodnih izvora, su fazno specifični anti-kancer agensi koji deluju u G2/M fazama ćelijskog ciklusa. Veruje se da diterpenoidi stabilizuju (3-tubulin subjedinicu mikrotubula, vezujući se sa ovim proteinom. Izgleda da je tada razdvajanje proteina inhibirano kako je mitoza zaustavljena i sledi smrt ćelije. Primeri diterpenoida uključuju, ali nisu ograničeni na, paklitaksel i njegov analog docetaksel.
[0050]Paklitaksel, 5(3,20-epoksi-l,2a,4,7p,10p,13a-heksa-hidroksitaks-ll-en-9-on 4,10-diacetat 2-benzoat 13-estar sa (2R,3S)-N-benzoil-3-fenilizoserinom; je prirodni diterpen proizvod izolovan iz Pacifičke kratkolisne tiseTcaus brevifoliai komercijalno je dostupan kao injektabilni rastvor TAXOL®. To je član taksanske familije terpena. Prvi put je izolovan 1971 od strane Wani et al. J. Am. Chem, Soc, 93:2325. 1971), koji su okarakterisali njegovu strukturu hemijskim i metodima rentgenske kristalografije. Jedan mehanizam za njegovu aktivnost odnosi se na sposobnost paklitaksela da vezuje tubulin, čime se inhibira rast ćelije kancera. Schiff et al, Proc. Natl. Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981). Za pregled sinteze i antikancer aktivnosti nekih derivata paklitaksela videti: D. G. I. Kingston et al, Studies in Organic Chemistrv vol. 26, entitled "New trends in Natural Products Chemistrv 1986", Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235.
[0051]Paklitaksel je odobren za kliničku upotrebu u tretmanu refraktornog kancera jajnika u Sjedinjenim Državama (Markman et al., Yale Journal of Biologv and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. Intem, Med., 111:273,1989) i za tretman kancera dojke (Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst, 83:1797,1991.) To je potencijalni kandidat za tretman neoplazmi u koži (Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol, 20:46) i karcinomima glave i vrata (Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990). Jedinjenje takođe pokazuje potencijal za tretman bolesti policističnih bubrega (Woo et. al., Nature, 368:750. 1994), kancera pluća i malarije. Tretman pacijenata sa paklitakselom rezultuje u supresiji kostne srži (višestruke ćelijske linije, Ignoff, RJ. et. al, Cancer Chemotherapv Pocket Guide, 1998) povezane sa dužinom trajanja doziranja preko koncentracije praga (50nM) (Kearns, CM. et. al., Seminars in Oncologv, 3(6) p. 16-23, 1995).
[0052]Docetaksel, (2R,3S)-N-karboksi-3-fenilizoserin,N-terc-butil estar, 13-estar sa 5p-20-epoksi-l,2a,4,7p,10p,13a-heksahidroksitaks-ll-en-9-on 4-acetat 2-benzoat, trihidrat; je komercijalno dostupan kao injektabilni rastvor kao TAXOTERE®. Docetaksel je indikovan za tretman kancera dojke. Docetaksel je polusintetički derivat paklitakselaq. v.,pripremljen korišćenjem prirodnog prekursora, 10-deacetil-bakatin III, ekstrahovan iz iglice Evropske tise. Dozno limitirajuća toksičnost docetaksela je neutropenija.
[0053]Vinka alkaloidi su fazno specifični anti-neoplastični agensi izvedeni iz biljeke zimzelena. Vinka alkaloidi deluju u M fazi (mitoza) ćelijskog ciklusa specifično se vezujući za tubulin. Kao posledica toga, vezani molekul tubulina ne može polimerizovati u mikrotubule. Veruje se da je mitoza zaustavljena u metafazi uz prateću smrt ćelija. Primeri alkaloida uključuju, ali nisu ograničeni na, vinblastin, vinkristin, i vinorelbin.
[0054]Vinblastin, vinkaleukoblastin sulfat, je komercijalno dostupan kao VELBAN® kao injektabilni rastvor. Iako ima moguću indikaciju kao terapija druge linije različitih solidnih tumora, primarno je indikovan u tretmanu kancera testisa i različitih limfoma uključujući Hodgkin-ovu bolest; i limfocitne i histiocitne limfome. Mijelosupresija je dozno limitirajući sporedni efekat vinblastina.
[0055]Vinkristin, vinkaleukoblastin, 22-okso-, sulfat, je komercijalno dostupan kao ONCOVIN® kao injektabilni ratvor. Vinkristin je indikovan za tretman akutnih leukemija i takođe je našao upotrebu u režimima tretmana za Hodgkin-ov i ne-Hodgkin-ov maligni limfom. Alopecija i neurološki efekti su najčešći sporedni efekti vinkristina i do manjeg stepena javljaju se efekti mijelosupresije i gastrointestinalnog mukozitisa.
[0056]Vinorelbin, 3',4'-didehidro -4'-dezoksi-C'-norvinkaleukoblastin [R-(R<*>,R<*>)-2,3-dihidroksibutandioat (l:2)(so)], komercijalno dostupan kao injektabilni rastvor vinorelbin tartarat (NAVELBINE®), je polusintetički vinka alkaloid. Vinorelbin je indikovan kao jedini agens ili u kombinaciji sa drugim hemoterapeutskim agensima, kao što je cisplatin, u tretmanu različitih solidnih tumora, naročito nesitnoćelijskog pluća, uznapredovalog dojke, i hormonski refraktornog kancera prostate. Mijelosupresija je najčešći dozno limitirajući sporedni efekat vinorelbina.
[0057]Koordinacioni kompleksi platine su anti kancer agensi koji nisu vezani za određenu fazu ćelijskog ciklusa, koji interaguju sa DNK. Kompleksi platine ulaze u tumorske ćelije, podležu reakciji sa vodom i formiraju intra- i interlančane unakrsne veze sa DNK izazivajući štetne biološke efekte na tumor. Primeri koordinacionih kompleksa platine uključuju, ali nisu ograničeni na, cisplatin i karboplatin.
[0058]Cisplatin, cis-diamindihloroplatina, je komercijalno dostupan kao PLATINOL® kao injektabilni rastvor. Cisplatin je primarno indikovan u tretmanu metastazirajućih kancera testisa i jajnika i uznapredovalog kancera bešike. Primarni dozno limitirajući sporedni efekti cisplatina su nefrotoksičnost, koja se može kontrolisati hidratacijom i diurezom, i ototoksičnost.
[0059]Karboplatin, platina, diamin [l,l-ciklobutan-dikarboksilat(2-)-0,0'], je komercijalno dostupan kao PARAPLATIN® kao injektabilnmi rastvor. Karboplatin je primarno indikovan u tretmanu prve i druge linije uznapredovalog kancera jajnika. Supresija kostne srži je dozno limitirajuća toksičnost karboplatina.
[0060]Alkilujući agensi su anti-kancer agensi i jaki elektrofili koji nisu vezani za određenu fazu ćelijskog ciklusa. Tipično, alkilujući agensi formiraju kovalentne veze, alkilacijom, sa DNK preko nukleofilnih delova DNK molekula kao što su fosfat, amino, sulfhidril, hidroksi, karboksil, i imidazol grupe. Takva alkilacija remeti funkciju nukleinske kiseline što vodi smrti ćelije. Primeri alkilujućih agenata uključuju, ali nisu ograničeni na, azotne iperite kao što su ciklofosfamid, melfalan, i hlorambucil; alkil sulfonate kao što je busulfan; nitrozouree kao što je karmustin; i triazene kao što je dakarbazin.
[0061]Ciklofosfamid, 2-[bis(2-hloroetil)amino]tetrahidro-2H-l,3,2-oksazafosforin 2-oksid monohidrat, je komercijalno dostupan kao injektabilni rastvor ili tablete kao CYTOXAN®. Ciklofosfamid je indikovan kao jedini agens ili u kombinaciji sa drugim hemoterapeutskim agentima, u tretmanu malignih limfoma, multiplog mijeloma, i leukemija. Alopecija, mučnina, povraćanje, i leukopenija su najčešći dozno limitirajući sporedni efekti ciklofosfamida.
[0062]Melfalan, 4-[bis(2-hloroetil)amino]-L-fenilalanin, je komercijalno dostupan kao injektabilni rastvor ili tablete kao ALKERAN®. Melfalan je indikovan za palijativni tretman multiplog mijeloma i ne-resektabilnih epitelnih karcinoma jajnika. Supresija kostne srži je najčešći dozno limitirajući efekat melfalana.
[0063]Hlorambucil, 4-[bis(2-hloroetil)amino]benzenbuterna kiselina, je komercijalno dostupan kao LEUKERAN® tablete. Hlorambucil je indikovan za palijativni tretman hronične limfatične leukemije, i malignih limfoma kao što su limfosarkom, džinovski folikularni limfom, i Hodgkin-ova bolest. Supresija kostne srži je najčešći dozno limitirajući sporedni efekat hlorambucila.
[0064]Busulfan, 1,4-butandiol dimetansulfonat, je komercijalno dostupan kao MYLERAN®
TABLETE. Busulfan je indikovan za palijativni tretman hronične mijelogene leukemije. Supresija kostne srži je najčešći dozno limitirajući sporedni efekat busulfana.
[0065]Karmustin, l,3-[bis(2-hloroetil)-l-nitrozourea, je komercijalno dostupan kao liofilizovani materijal kao BiCNU®. Karmustin je indikovan za palijativni tretman kao jedini agens ili u kombinaciji sa drugim agensima za tumore mozga, multipli mijelom, Hodgkin-ovu bolest, i ne-Hodgkin-ove limfome. Odložena mijelosupresija je najčešći dozno limitirajući sporedni efekat karmustina.
[0066]Dakarbazin, 5-(3,3-dimetil-l-triazeno)-imidazol-4-karboksamid, je komercijalno dostupan kao pojedinačne vijalice materijala kao DTIC-Dome®. Dakarbazin je indikovan za tretman metastazirajućih malignih melanoma i u kombinaciji sa drugim agensima za drugu liniju tretmana Hodgkin-ove bolesti. Mučnina, povraćanje, i anoreksija su najčešći dozno limitirajući sporedni efekti dakarbazina.
[0067]Antibiotički anti-neoplastici su agensi koji nisu vezani za određenu fazu ćelijskog ciklusa, koji se vezuju sa ili umeću u DNK. Tipično, takvo dejstvo rezultuje u stabilnim DNK kompleksima ili kidanju lanca, što remeti uobičajenu funkciju nukleinskih kiselina što vodi smrti ćelije. Primeri antibiotičkih anti-neoplastičnih agenasa uključuju, ali nisu ograničeni na, aktinomicine kao što je daktinomicin, antrocikline kao što su daunorubicin i doksorubicin; i bleomicin.
[0068]Daktinomicin, takođe poznat kao Aktinomicin D, je komercijalno dotupan kao injektabilni rastvor kao COSMEGEN®. Daktinomicin je indikovan za tretman Wilm-ovog tumora i rabdomiosarkom. Mučnina, povraćanje, i anoreksija su najčešći dozno limitirajući sporedni eekti daktinomicina.
[0069]Daunorubicin, (8S-cis-)-8-acetil-10-[(3-amino-2,3,6-tridezoksi-a-L-likso-heksopiranozil)oksi]-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11 -trihidroksi-1 -metoksi-5,12 naftacendion hidrohlorid, je komercijalno dostupan kao lipozomalni injektabilni oblik kao DAUNOXOME® ili kao injektabilni kao CERUBIDINE®. Daunorubicin je indikovan za indukciju remisije u tretmanu akutne nelimfocitne leukemije i uznapredovalog Kaposi-jevog sarkoma povezanog sa HIV. Mijelosupresija je najčešći dozno limitirajući sporedni efekat daunorubicina.
[0070]Doksorubicin, (8S, 10S)-10-[(3-amino-2,3,6-tridezoksi-a-L-likso-heksopiranozil)oksi]-8-glikoloil, 7,8,9,10-tetrahidro-6,8,ll-trihidroksi-l-metoksi-5,12 naftacendion hidrohlorid, je komercijalno dostupan kao injektabilni oblik kao RUBEX® ili ADRIAMYCIN RDF®. Doksorubicin je primarno indikovan za tretman akutne limfoblastične leukemije i akutne mijeloblastične leukemije, ali je takođe korisna komponenta u tretmanu nekih solidnih tumora i limfoma. Mijelosupresija je najčešći dozno limitirajući sporedni efekat doksorubicina.
[0071]Bleomicin, smeša citotoksičnih glikopeptidnih antibiotika izolovanih iz sojaStreptomyces verticillus,je komercijalno dostupan kao BLENOXANE®. Bleomicin je indikovan kao palijativni tretman, kao jedini agens ili u kombinaciji sa drugim agensima, karcinoma skvamoznih ćelija, limfoma, i karcinoma testisa. Plućna i kožna toksičnost su najčešći dozno limitirajući sporedni efekti bleomicina.
[0072]Inhibitori topoizomeraze II uključuju, ali nisu ograničeni na, epipodofilotoksine.
[0073]Epipodofilotoksini su fazno specifični anti-neoplastični agensi izvedeni iz biljke mandragore. Epipodofilotoksini tipično utiču na ćelije u S i G2 fazama ćelijskog ciklusa formiranjem tercijarnog kompleksa sa topoizomerazom TT i DNK izazivajući prekide DNK lanaca. Prekidi lanca se akumuliraju i sledi smrt ćelije. Primeri epipodofilotoksina uključuju, ali nisu ograničeni na, etopozid i tenipozid.
[0074]Etopozid, 4'-demetil-epipodofilotoksin 9[4,6-0-(R)-etiliden-(3-D-glukopiranozid], je komercijalno dostupan kao injektabilni rastvor ili kapsule kao VePESID® i uobičajeno je poznat kao VP-16. Etopozid je indikovan kao jedini agens ili u kombinaciji sa drugim hemoterapeutskim agensima u tretmanu kancera testisa i nesitnoćelijskog kancera pluća. Mijelosupresija je najčešći sporedni efekat etopozida. Incidenca leukopenije je teža od trombocitopenije.
[0075]Tenipozid, 4'-demetil-epipodofilotoksin 9[4,6-0-(R)-teniliden-P-D-glukopiranozid], je komercijalno dostupan kao injektabilni rastvor kao VUMON® i uobičajeno je poznat kao VM-26. Tenipozid je indikovan kao jedini agens ili u kombinaciji sa drugim hemoterapeutskim agensima u tretmanima akutne leukemije kod dece. Mijelosupresija je najčešći dozno limitirajući sporedni efekat tenipozida. Tenipozid može indukovati i leukopeniju i trombocitopeniju.
[0076]Antimetabolit neoplastični agensi su fazno specifični anti-neoplastični agensi koji deluju u S fazi (sinteza DNK) ćelijskog ciklusa inhibicijom sinteze DNK ili inhibicijom sinteze purinskih ili pirimidinskih baza i time limitirajući sintezu DNK. Kao posledica toga, S faza se ne nastavlja i sledi smrt ćelije. Primeri antimetabolit antineoplastičnih agenasa uključuju, ali nisu ograničeni na, fluorouracil, metotreksat, citarabin, merkaptopurin, tioguanin, i gemcitabin.
[0077]5-Fluorouracil, 5-fluoro-2,4- (1H,3H) pirimidindion, je komercijalno dostupan kao fluorouracil. Primena 5-fluorouracila dovodi do inhibicije sinteze timidilata i takođe se ugrađuje i u RNK i u DNK. Tipičan rezultat je smrt ćelije. 5-Fluorouracil je indikovan kao jedini agens ili u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim agensima u tretmanu karcinoma dojke, debelog creva, rektuma, želudca i pankreasa. Mijelosupresija i mukozitis su dozno limitirajući sporedni efekti 5-fluorouracila. Drugi fluoropirimidin analozi uključuju 5-fluoro dezoksiuridin (floksuridin) i 5-fluorodezoksiuridin monofosfat.
[0078]Citarabin, 4-amino-l-P-D-arabinofuranozil-2(lH)-pirimidinon, je komercijalno dostupan kao CYTOSAR-U® i uobičajeno je poznat kao Ara-C. Veruje se da citarabin pokazuje specifičnost za fazu ćelijskog ciklusa u S-fazi inhibiranjem elongacije DNK lanca terminalnom inkorporacijom citarabina u rastući DNK lanac. Citarabin je indikovan kao pojedinačni agens ili u kombinaciji sa drugim hemoterapeutskim agensima u tretmanu akutne leukemije. Drugi citidinski analozi uključuju 5-azacitidin i 2',2'-difluorodezoksicitidin (gemcitabin). Citarabin indukuje leukopeniju, trombocitopeniju, i mukozitis.
[0079]Merkaptopurin, l,7-dihidro-6H-purin-6-tion monohidrat, je komercijalno dostupan kao PURINETHOL®. Merkaptopurin pokazuje specifičnost za fazu ćelijskog ciklusa u S-fazi inhibicijom sinteze DNK preko još nepoznatog mehanizma. Merkaptopurin je indikovan kao jedini agens ili u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim agensima u tretmanu akutne leukemije. Mijelosupresija i gastrointestinalni mukozitis su očekivani sporedni efekti merkaptopurina u visokim dozama. Koristan analog merkaptopurinaje azatioprin.
[0080]Tioguanin, 2-amino-l,7-dihidro-6H-purin-6-tion, je komercijalno dostupan kao TABLOID®, pokazuje specifičnost za fazu ćelijskog ciklusa u S-fazi inhibicijom sinteze DNK preko još nepoznatog mehanizma. Tioguanin je indikovan kao jedini agens ili u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim agensima u tretmanu akutne leukemije. Mijelosupresija, uključujući leukopeniju, trombocitopenija, i anemija, je najčešći dozno limitirajući sporedni efekat primene tioguanina. Međutim, gastrointestinalni sporedni efekti se dešavaju i mogu biti dozno limitirajući. Drugi analozi purina uključuju pentostatin, eritrohidroksinoniladenin, fludarabin fosfat, i kladribin.
[0081]Gemcitabin, 2'-dezoksi-2',2'-difluorocitidin monohidrohlorid (P-izomer), je komercijalno dostupan kao GEMZAR®. Gemcitabin pokazuje specifičnost za fazu ćelijskog ciklusa u S-fazi blokiranjem napredovanja ćelija preko granice Gl/S. Gemcitabin je indikovan u kombinaciji sa cisplatinom u tretmanu lokalno uznapredovalog nesitnoćelijskog kancera pluća i zasebno u tretmanu lokalno uznapredovalog kancera pankreasa. Mijelosupresija, uključujući leukopeniju, trombocitopeniju, i anemiju, je najčešći dozno limitirajući sporedni efekat primene gemcitabina.
[0082]Metotreksat, N-[4[[(2,4-diamino-6-pteridinil) metil] metilamino] benzoil]-L-glutaminska kiselina, je komercijalno dostupan kao metotreksat natrijum. Metotreksat specifično pokazuje efekte u fazi ćelijskog ciklusa S-fazi inhibicijom sinteze DNK, popravke i/ili replikacije preko inhibicije reduktaze dihidrofolne kiseline koja je neophodna za sintezu purinskih nukleotida i timidilata. Metotreksat je indikovan kao jedini agens ili u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim agensima u tretmanu horiokarcinoma, meningealne leukemije, ne-Hodgkin-ovog limfoma, i karcinoma dojke, glave, vrata, jajnika i bešike. Mijelosupresija (leukopenija, trombocitopenija, i anemija) i mukozitis su očekivani sporedni efekti primene metotreksata.
[0083]Kamptotecini, uključujući, kamptotecin i kamptotecin derivate su dostupni ili su u razvoju kao inhibitori Topoizomeraze I. Veruje se da je citotoksična aktivnost kamptotecina povezana sa njihovom inhibitornom aktivnošću prema Topoizomerazi I. Primeri kamptotecina uključuju, ali nisu ograničeni na irinotekan, topotekan, i različite optičke oblike 7-(4-metilpiperazino-metilen)-10,l l-etilendioksi-20-kamptotecina opisane u nastavku.
[0084]Irinotekan HC1, (4S)-4,1 l-dietil-4-hidroksi-9-[(4-piperidinopiperidino) karboniloksi]-lH-pirano[3',4',6,7]indolizino[l,2-b]hinolin-3,14(4H,12H)-dion hidrohlorid, je komercijalno dostupan kao injektabilni rastvor CAMPTOSAR®.
[0085]Irinotekan je derivat kamptotecina koji se vezuje, zajedno sa svojim aktivnim metabolitom SN-38, za kompleks topoizomeraze I - DNK. Veruje se da se citotoksičnost dešava kao rezultat nepopravljivih dvolančanih prekida izazvanih interakcijom topoizomeraza I : DNK : irinotekan ili SN-38 tercijarnog kompleksa sa replikacionim enzimima. Irinotekan je indikovan za tretman metastazirajućeg kancera debelog creva ili rektuma. Dozno limitirajuću efekti irinotekan HC1 su mijelosupresija, uključujući neutropeniju, i GI efekte, uključujući dijareju.
[0086]Topotekan HC1, (S)-10-[(dimetilamino)metil]-4-etil-4,9-dihidroksi-lH-pirano[3' ,4' ,6,7] indolizino[ 1,2-b]hinolin-3,14-(4H, 12H)-dion monohidrohlorid, j e komercijalno dostupan kao injektabilni rastvor HYCAMTIN®. Topotekan je derivat kamptotecina koji se vezuje za topoizomeraza I - DNK kompleks i sprečava ponovno vezivanje prekida najednom lancu izazvanih sa Topoizomerazom I kao odgovor na torziono naprezanje DNK molekula. Topotekan je indikovan kao druga linija tretmana metastaznih karcinoma jajnika i sitnoćelijskog kancera pluća. Dozno limitirajući sporedni efekat topotekan HC1 je mijelosupresija, primarno neutropenija.
[0087]Takođe od interesa je derivat kamptotecina formule A u nastavku, koji je trenutno u razvoju, uključujući racemsku smešu (R,S) oblika kao i R i S enantiomere: poznate pod hemijskim imenom "7-(4-metilpiperazino-metilen)-10,l l-etilendioksi-20(R,S)-kamptotecin (racemska smeša) ili "7-(4-metilpiperazino-metilen)-10,ll-etilendioksi-20(R)-kamptotecin (R enantiomer) ili "7-(4-metilpiperazino-metilen)-10,ll-etilendioksi-20(S)-kamptotecin (S enantiomer). Takvo jedinjenje kao i srodna jedinjenja su opisana, uključujući postupke za pripremanje, u U.S. Patent Nos. 6,063,923; 5,342,947; 5,559,235; 5,491,237 i U.S. patent Application No. 08/977,217 koji je u postupku, podneti 24 novembra 1997.
[0088]Hormoni i analozi hormona su korisna jedinjenja za tretiranje kancera kod kojih postoji veza između hormona (ili više njih) i rasta i/ili izostanka rasta kancera. Primeri hormona i analoga hormona korisnih u tretmanu kancera uključuju, ali nisu ograničeni na, adrenokortikosteroide kao što su prednizon i prednizolon koji su korisni u tretmanu malignih limfoma i akutnih leukemija kod dece; aminoglutetimid i drugi inhibitori aromataze kao što su anastrozol, letrazol, vorazol, i eksemestan korisni u tretmanu adrenokortikalnih karcinoma i hormonski zavisnih karcinoma dojke koji sadrže receptore za estrogen; progestini kao što je megestrol acetat koristan u hormonski zavisnom kanceru dojke, karcinomu endometrijuma; estrogeni, androgeni, i anti-androgeni kao što su flutamid, nilutamid, bikalutamid, ciproteron acetat i 5a-reduktaze kao što su finasterid i dutasterid, korisni u tretmanu karcinoma prostate i benignoj hipertrofiji prostate; antiestrogeni kao što su tamoksifen, toremifen, raloksifen, droloksifen, jodoksifen, kao i selektivni modulatori estrogenskog receptora (SERMS) kao što su oni opisani u U.S. Patent Nos. 5,681,835, 5,877,219, i 6,207,716, korisni u tretmanu hormonski zavisnog karcinoma dojke i drugih osetljivih kancera; i gonadotropin-oslobađajući hormon (GnRH) i njegovi analozi koji stimulišu oslobađanje luteinizirajućeg hormona (LH) i/ili folikulostimulišući hormon (FSH) za tretman karcinoma prostate, na primer, LHRH agonisti i antagonisti kao što su goserelin acetat i luprolid.
[0089]Inhibitori signalnih puteva su oni inhibitori, koji blokiraju ili inhibiraju hemijski proces koji pokreće intracelularnu promenu. Kao što je ovde korišćeno ova promena je proliferacija ili diferencijacija ćelija. Inhibitori prenosa signala korisni u ovom pronalasku uključuju inhibitore receptorske tirozin kinaze, ne-receptorske tirozin kinaze, blokatore SH2/SH3 domena, serin/treonin kinaze, fosfotidil inozitol-3 kinaze, mioinozitol signalizacije, i Ras onkogena.
[0090]Nekoliko protein tirozin kinaza katalizuje fosforilaciju specifičnih tirozil ostataka u različitim proteinima uključenim u regulaciju ćelijskog rasta. Takve protein tirozin kinaze mogu se u širem smislu klasifikovati kao receptorske i ne-receptorske kinaze. [009T]Receptorske tirozin kinaze su transmembranski proteini koji imaju ekstracelularni domen za vezivanje Uganda, transmembranski domen, i domen tirozin kinaze. Receptorske tirozin kinaze su uključene u regulaciju ćelijskog rasta i generalno su označene kao receptori faktora rasta. Pokazano je da neodgovarajuća ili nekontrolisana aktivnost mnogih od ovih kinaza, tj. aberantna aktivnost kinaznog receptora faktora rasta, na primer sa prekomernom ekspresijom ili mutacijom, rezultuje u nekontrolisanom ćelijskom rastu. Stoga, aberantna aktivnost takvih kinaza povezana je sa rastom malignih tumora. Kao posledica toga, inhibitori takvih kinaza mogu obezbediti postupke za tretman kancera. Receptori faktora rasta uključuju, na primer, receptor epidermalnog faktora rasta (EGFr), receptor faktora rasta izveden iz trombocita (PDGFr), erbB2, erbB4, receptor vaskularnog endotelijalnog faktora rasta (VEGFr), tirozin kinaza sa homologim domenima sa imunoglobulinom-sličnim i epidermalnim faktorom rasta (TIE-2), receptor insulin faktora rasta -I (IGFI), faktor stimulacije kolonije makrofaga (cfms), BTK, ckit, cmet, receptori fibroblast faktora rasta (FGF), Trk receptori (TrkA, TrkB, and TrkC), efrin (eph) receptori, i RET protoonkogen. Nekoliko inhibitora faktora rasta su u razvoju i uključuju antagoniste liganda, antitela, inhibitore tirozin kinaze i anti-sense oligonukleotide. Receptori faktora rasta i agensi koji inhibiraju funkciju receptora faktora rasta su opisani, na primer, u Kath, John C, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 Februarv 1997; i Lofts, F. J. et al, "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapv, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, London.
[0092]Tirozin kinaze, koje nisu kinaze receptora hormona rasta označene su kao ne-receptorske tirozin kinaze. Ne-receptorske tirozin kinaze korisne u ovom pronalasku, koje su ciljne strukture ili potencijalne ciljne strukture anti-kancer lekova, uključuju cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (Focal adhesion kinase), Brutons tirozin kinazu, and i Bcr-Abl. Takve ne-receptorske kinaze i agensi koji inhibiraju funkciju ne-receptorske tirozin kinaze su opisani u Sinh, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465 - 80; and Bolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of lmmunology. 15: 371-404.
[0093]Blokatori SH2/SH3 domena su agensi koji remete vezivanje SH2 ili SH3 domena kod različitih enzima ili adpterskih proteina uključujući, PI3-K p85 subjedinicu, Src familiju kinaza, adapterske molekule (Shc, Crk, Nck, Grb2) i Ras-GAP. SH2/SH3 domeni kao ciljne strukture za anti-kancer lekove razmatrani su u Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32.
[0094]Inhibitori Serin/Treonin kinaze uključujući blokatore MAP kinaza kaskade koji uključuju blokatore Raf kinaze (rafk), mitogen ili ekstracelularno regulisane kinaze (MEKs), i ekstracelularno regulisana kinaza (ERKs); i blokatori članova familije Protein kinaze C uključujući blokatore PKCs (alfa, beta, gama, epsilon, mu, lambda, jota, zeta). Familija IkB kinaza (IKKa, IKKb), familija PKB kinaza, članovi familije AKT kinaza, i TGF beta receptor kinaza. Takve Serin/Treonin kinaze i njhovi inhibitori su opisani u Yamamoto, T., Tava, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistrv. 126 (5) 799-803; Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacologv, 60. 1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F.
(1996) Cancer Survevs. 27:41-64; Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackev, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistrv Letters, (10), 2000, 223-226; U.S. Patent No. 6,268,391; and Martinez-Iacaci, L., et al, Int. J. Cancer
(2000), 88(1), 44-52.
[0095]Inhibitori članova familije fosfotidil inozitol-3 kinaza uključujući blokatore PI3-kinaze, ATM, DNA-PK, i Ku su takođe korisni u ovom pronalasku. Takve kinaze su razmatrane u Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunologv. 8 (3) 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistrv and Cell Biologv. 29 (7):935-8; and Zhong, H. et al, Cancer res,
(2000) 60(6), 1541-1545.
[0096]U ovom pronalasku su takođe korisni inhibitori Mio-inozitol signalizacije kao što su blokatori fosfolipaze C i analozi Mioinozitola. Takvi inhibitori signala su opisani u Powis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapv ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, London.
[0097]Sledeća grupa inhibitora puta prenosa signala su inhibitori Ras Onkogena. Takvi inhibitori uključuju inhibitore farneziltransferaze, geranil-geranil transferaze, i CAAX proteaza kao i anti-sens oligonukleotide, ribozime i imunoterapiju. Pokazano je da takvi inhibitori blokiraju ras aktivaciju u ćelijama koje sadrže mutantni ras divljeg tipa, tako delujući kao antiproliferacioni agensi. Inhibicija Ras onkogena je razmatrana u Scharovskv, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99 - 102; and BioChem. Biophys. Acta, (19899) 1423(3): 19-30.
[0098]Kao što je prethodno pomenuto, antitela antagonisti Uganda receptora kinaze mogu takođe služiti kao inhibitori prenosa signala. Ova grupa inhibitora signalnog puta uključuje upotrebu humanizovanih antitela na ekstracelularni domen koji vezuje ligand receptora tirozin kinaze. Na primer Imclone C225 EGFR specifično antitelo (videti Green, M.C. et al, Monoclonal Antibodv Therapv for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286); Herceptin ® erbB2 antitelo (videti Tirozin Kinase Signalling in Breast cancenerbB Family Receptor Tirozin Kinaza, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183); i 2CB VEGFR2 specifično antitelo (videti Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124).
[0099]Inhibitori angiogeneze ne-receptorske kinaze mogu takođe imati upotrebu u ovom pronalasku. Inhibitori VEGFR i TIE2 povezani sa angiogenezom su prethodno razmatrani u odnosu na inhibitore prenosa signala (oba receptora su receptorske tirozin kinaze). Shodno tome, inhibitori ne-receptorske tirozin kinaze mogu se koristiti u kombinaciji sa inhibitorima ovog pronalska. Na primer, anti-VEGF antitela, koja ne proepoznaju VEGFR (receptor tirozin kinaza), ali se vezuju za ligand; inhibitori integrina sa malim molekulima (alfav beta3) koji će inhibirati angiogenezu; endostatin i angiostatin (ne-RTK) se takođe mogu pokazati korisnim u kombinaciji sa opisanim inhibitorima familije. (Videti Bruns CJ et al (2000), Cancer Res., 60: 2926-2935; Schreiber AB, Winkler ME, and Dervnck R. (1986), Science, 232: 1250-1253; Yen L et al. (2000), Oncogene 19: 3460-3469).
[0100]Agensi korišćeni u imunoterapeutskim režimima mogu takođe biti korisni u kombinaciji sa jedinjenjima formule (I). Postoji veći broj imunoloških strategija da bi se stvorio imuni odgovor na erbB2 ili EGFR. Ove strategije su generalno u oblasti vakcinacije tumora. Efikasnost imunoloških pristupa može se mnogo povećati preko kombinovane inhibicije erbB2/EGFR signalnih puteva korišćenjem inhibitora sa malim molekulom. Razmatranje imunoloških/tumor vakcina pristupa protiv erbB2/EGFR mogu se naći u Reilly RT et al. (2000), Cancer Res. 60: 3569-3576; and Chen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, and Kipps TJ. (1998), Cancer Res. 58: 1965-1971.
[0101]Agensi korišćeni u proapoptotskim režimima (npr., bcl-2 antisens oligonukleotidi) mogu se takođe koristiti u kombinaciji ovog pronalaska. Članovi Bcl-2 familije proteina blokiraju apoptozu. Ushodna regulacija bcl-2 je stoga povezana sa hemorezistencijom. Studije su pokazale da epidermalni faktor rasta (EGF) stimuliše antiapoptotske članove bcl-2 familije (tj., mcl-1). Stoga, strategije dizajnirane da nishodno regulišu ekspresiju bcl-2 kod tumora pokazale su klinički benefit i sada su u Fazama II/III studije, naime Genta G3139 bcl-2 antisens oligonukleotid. Takve proapoptotiske strategije korišćenjem strategije antisens oligonukleotida za bcl-2 razmatrane su u Water JS et al. (2000), J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823; and Kitada S et al. (1994), Antisense Res. Dev. 4: 71-79.
[0102]Inhibitori signalizacije ćelijskog ciklusa inhibiraju molekule uključene u kontrolu ćelijskog ciklusa. Familija protein kinaza nazvana ciklin zavisne kinaze (CDKs) i njihova interakcija sa familijom proteina označenih ciklini kontroliše napredovanje eukariotskog ćelijskog ciklusa. Koordinisana aktivacija i inaktivacija različitih ciklin/CDK kompleksa je neophodna za normalno napredovanje ćelijskog ciklusa. Nekoliko inhibitora signalizacije ćelijskog ciklusa su u razvoju. Na primer, primeri ciklin zavisnih kinaza, uključujući CDK2, CDK4, i CDK6 i inhibitori istih opisani su u, na primer, Rosania et al, Exp. Opin. Ther.
Patents (2000) 10(2):215-230.
[0103]U jednom primeru izvođenja, postupak tretmana kancera pronalaska za koji se traži zaštita uključuje ko-primenu jedinjenja formule (Ia) i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, solvata ili proleka i najmanje jednog anti-neoplastičnog agensa, kao što je onaj izabran iz grupe koju čini anti-mikrotubulni agensi, koordinacioni kompleksi platine, alkilujući agensi, antibiotički agensi, inhibitori topoizomeraze II, antimetaboliti, inhibitori topoizomeraze I, hormoni i analozi hormona, inhibitori puteva prenosa signala, inhibitori angiogeneze ne-receptorske tirozin kinaze, imunoterapeutski agensi, proapoptotski agensi, i inhibitori signalizacije ćelijskog ciklusa.
[0104]Farmaceutski aktivno jedinjenje ovog pronalaska je inkorporisano u pogodne dozne oblike kao što su kapsule, tablete, ili injektabilni preparati. Upotrebljeni su čvrsti ili tečni farmaceutski nosači. Čvrsti nosači uključuju, škrob, laktozu, kalcijum sulfat dihidrat, terra alba, saharozu, talk, želatin, agar, pektin, akaciju, magnezijum stearat, i stearinsku kiselinu. Tečni nosači uključuju sirup, ulje kikirikija, maslinovo ulje, fiziološki rastvor, i vodu. Slično tome, noosač ili razblaživač može uključivati bilo koji materijal za produženo oslobađanje, kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat, zasebno ili sa voskom. Količina čvrstog nosača veoma varira ali, poželjno, biće od oko 25 mg do oko 1 g po jediničnoj dozi. Kada je korišćen tečni nosač, preparat će biti u obliku sirupa, eliksira emulzije, meke želatinske kapsule, sterilne injektabilne tečnosti kao što je ampula, ili vodene ili ne-vodene tečne suspenzije.
[0105]Farmaceutske preparati su pripremljene praćenjem konvencionalnih tehnika farmaceutskog hemičara uključujući mešanje, granulisanje, i kompresovanje, kada je neophodno, za oblik tableta, ili mešanje, punjenje i rastvaranje sastojaka, gde je odgovarajuće, da bi se dobili željeni oralni ili parenteralni proizvodi.
[0106]Doze ovde pronađenog farmaceutski aktivnog jedinjenja u farmaceutskioj jediničnoj dozi kao što je prethodno opisano biće u efikasnoj, netoksičnoj količini poželjno izabranoj iz opega iz 0.001 - 100 mg/kg aktivnog jedinjenja, poželjno 0.001 - 50 mg/kg. Kada se tretira humani pacijent kome je potreban inhibitor PDK, izabrna doza je primenjena poželjno od 1-6 puta dnevno, oralno ili parenteralno. Poželjni oblici parenteralne primene uključuju topikalno, rektalno, transdermalno, injekcijom i kontinuirano infuzijom. Oralne dozne jedinice za humanu primenu poželjno sadrže od 0.05 do 3500 mg aktivnog jedinjenja. Prema jednom primeru izvođenja, oralna doza za humanu primenu sadrži 100 do 1000 mg na dan. Oralna primena, koja koristi niže doze je poželjna. Parenteralna primena, sa visokim dozama, međutim, može se takođe koristiti kada je bezbedno i pogodno za pacijenta.
[0107]Optimalne doze za primenu mogu se lako odrediti od strane stručnjaka, i variraće sa upotrebom određenog inhibitora PI3 kinaze, snage preparata, puta primene, i uznapredovalosti bolesnog stanja. Dodatni faktori u zavisnosti od određenog tretiranog pacijenta rezultovaće u potrebi da se podese doze, uključujući starost pacijenta, težinu, ishranu, i vreme primene. Primeri doza uključuju oralne formulacije jednake 10 mg, 25 mg, i 100 mg jedinjenja formule (I), koju treba primeniti zasebno, višestruko, ili u kombinaciji. Sledeći primer doze uključuje oralne formulacije tris(hidroksimetil)aminometan soli 2-metil-l-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-lH-benzimidazol-4-karboksilne kiseline jednake 10 mg, 25 mg, ili 100 mg slobodne baze od 2-metil-l-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-1 H-benzimidazol-4-karboksilne kiseline.
[0108]Postupak ovog pronalaska indukcije inhibitorne aktivnosti PI3 kinaze kod sisara, uključujući ljude, sadrži primenu na subjekta kome je ta aktivnost potrebna efikasne modulirajuće/inhibitorne količine za PI3 kinazu farmaceutski aktivnog jedinjenja ovog pronalaska.
[0109]Pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (Ia) za proizvodnju medikamenta za upotrebu u terapiji.
[0110]Pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (Ia) u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretiranju autoimunih poremećaja, inflamatornih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, alergije, astme, pankreatitisa, otkazivanja više organa, bolesti bubrega, agregacije trombocita, kancera, pokretljivosti sperme, odbacivanja transplanta, odbacivanja grafta i povreda pluća.
[0111]Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu kao inhibitora PI3 koja sadrži jedinjenje Formule (Ia) i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0112]Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u tretmanu autoimunih poremećaja, inflamatornih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, alergije, astme, pankreatitisa, otkazivanja više organa, bolesti bubrega, agregacije trombocita, kancera, pokretljivosti sperme, odbacivanja transplanta, odbacivanja grafta i povreda pluća, koja sadrži jedinjenje Formule (Ia) i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0113]Dodatno, farmaceutski aktivna jedinjenja ovog pronalaska mogu biti ko-primenjena sa dodatnim aktivnim sastojcima, uključujući jedinjenja za koje je poznato da imaju upotrebu kada se koriste u kombinaciji sa inhibitorom PI3 kinaze.
[0114]Bez dalje razrade, veruje se da stručnjak, koristeći prethodni opis može u potpunosti koristiti ovaj pronalazak. Sledeći primeri su, stoga, samo ilustrativni i nisu ograničavajući za obim ovog pronalaska na bilo koji način.
Eksperimentalne procedure
[0115]Jedinjenja Formule (I) mogu se pripremiti korišćenjem generalnih šema I - VII, kao što je opisano u nastavku.
[0116]2,6-Dinitroanilin 1 se može bromovati sa bromom u sirćetnoj kiselini da bi se dobio 4-bromo-2,6-dinitroanilin 2 koji se može redukovati do di-amino nitro benzena 3 sa (NH4<+>)2S. Sledeća reakcija 3 sa 2,4-pentanedionom u prisustvu jake kiseline na refluks temperaturama, u alkoholnom rastvaraču, daje nitrobenzimidazol 4. Alkilacija da bi se dobio supstituisani benzimidazol 5 može se postići sa pogodno supstituisanim alkil halidom sa bazom, kao što je K2CO3, u polarnom aprotonskom rastvaraču, kao što je DMF. Paladijumom-katalizovana zamena aromatičnog broma sa morfolinom može zatim dati supstituisani nitrobenzimidazol 6 koji se onda može redukovati do amino benzimidazola 7. Amino benzimidazol 7 se onda može pretvoriti u hidroksil analog 8, sulfonamid 9, amid 10, i halo analog 11, korišćenjem standardnih organskih manipulacija.
[0117]2,6-Dinitroanilin 1 se može bromovati sa bromom u sirćetnoj kiselini da bi se obezbedio 4-bromo-2,6-dinitroanilin 2 koji se može redukovati do di-amino nitro benzena 3 sa (NH4<+>)2S. Sledeća reakcija 3 sa karboksilnom kiselinom u prisustvu jake kiseline na povišenim temepraturama daje nitrobenzimidazol 4. Alkilacija da bi se dobio supstituisani benzimidazol 5 može se postići sa pogodno supstituisanim alkil halidom sa bazom, kao što je K2CO3, u polarnom aportonskom rastvaraču, kao što je DMF. Paladijum-katalizovana zamena aromatičnog broma sa morfolinom može zatim dati supstituisani nitrobenzimidazol 6 koji zatim može biti redukovan do amino benzimidazola 7. Amino benzimidazol 7 se može zatim pretvoriti u hidroksil analog 8, sulfonamid 9, amid 10, i halo analog 11, korišćenjem standardnih organskih manipulacija.
[0118]2-Amino-3-nitrofenol 1 se može metilovati sa Mel i K2CO3u DMF da bi se dobio metoksi nitro anilin 2. Bromovanje, sa bromom u sirćetnoj kiselini, praćeno sa acetilacijom sa anhidridom sirćetne kiseline u sirćetnoj kiselini i sumpornoj kiselini, može obezbediti intermedijer 4. Paladijum-katalizovana zamena aromatičnog broma sa morfolinom može zatim dati intermedijer 5. Gvožđe-indukovana nitro redukcija praćena sa zatvaranjem prstena može zatim obezbediti benzimidazol 6 koji se može alkilovati sa pogodno supstituisanim alkil bromidom korišćenjem baze, kao što je K2CO3, u polarnom aprotonskom rastvaraču kao što je DMF, da bi se dobili finalni proizvodi 7.
[0119]Aminobenzimidazol 1 se može pretvoriti u bromobenzimidazol 2 korišćenjem natrijum nitrita sa NaBr u vodenom rastvoru HBr. Paladijum katalizovano kupiovanje sa aril bornom kiselinom u prisustvu pogodnog fosfina sa neorganskom bazom u polarnom ne-protonskom rastvaraču može zatim obezbediti krajnje supstituisane benzimidazole 3. Het uključuje 2-, 3- furanile, i 1,3-tiozole.
[0120]Paladijum katalizovano karboniliziranje bromo-benzimidazola 1 može se postići barbotiranjem gasovitog ugljen monoksida u metanolu sa trietilaminom da bi se obezbedio metil ester 2. Hidroliza estra se zatim može postići sa litijum hidroksidom u THF/vodi da bi se dobio krajnji proizvod benzimidazol kiselina 3.
[0121]Paladijum katalizovano cijanovanje bromo-benzimidazola 1 može se postići sa cink cijanidom u DMF da bi se obezbedio benzimidazol nitril 2. Nitril se može pretvoriti u primarni karboksamid sa KOH i peroksidom u THF da bi se obezbedio amid 3. Tretman karboksamida 3 sa DMF-DMA može obezbediti intermedijer 4 koji onda može biti ciklizovan sa triazol analozima 5 sa hidrazinom u sirćetnoj kiselini.
[0122]Aminacija 5-hloro-2-nitrobenzojeve kiseline sa O-metil hidroksil aminom i t-butoksidom u prisustvu bakar acetata može obezbediti 3-amino-5-hloro-2-nitrobenzojevu kiselinu 2. Esterifikacija se može postići sa metanolom i sumpornom kiselinom da bi se obezbedio metil estar 3 koji može reagovati sa morfolinom u DMF sa K2CO3da bi se obezbedio analog fenil morfolina 4. Nitro redukcija se može postići korišćenjem različitih metal redukcija da bi se obezbedio diamin 5. Kondenzacija 5 sa različitim karboksilnim kiselinama može obezbediti benzimidazol metilestar 6 koji se može dalje pretvoriti u krajnje proizvode 7 (Rl = CChMe, CO2H, CONH2, CN, triazol, tetrazol) nakon alkilacije sa alkil halidom, praćene sa standardnim organskim manipulacijama kao što je prethodno opisano.
Referentni Primer A
[0123]
Priprema metil 2- metil- 6-( 4- morfolinil)- 1 -( 1 - naftalenilmetil)- 1 H- benzimidazol- 4- karboksilata
a) 3-amino-5-hloro-2-nitrobenzojeva kiselina
[0124]
[01251Pod azotom, rastvoru t-BuOK (156.8 g) i Cu(OAc)2 (3.6 g) u DMF (1.2 L) dodat je rastvor 5-hloro-2-nitrobenzojeve kiseline (40.0 g) i MeONH2HCl (33.2 g) u DMF (300 mL) na 0° C. Nakon 3č reakcija je ugašena dodavanjem H2O (2.5 L) i acidifikovana sa 10% HC1 rastvora do pH= 1. Smeša je ekstrahovana sa EA (2 L X 2) i kombinovani organski slojevi su zatim isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2S04, filtrirani i koncentrovani in-vacuo da bi se dobio sirovi proizvod kao žuta čvrsta supstanca (43.2g,
prinos 100%). 'H NMR (300 MHz, CDCb): 8 ppm 6.88 (s, IH, J= 2.4Hz), 6.91 (d, IH, J= 2.4Hz), 8.08 (br s, 2H); LC-MS: m/e = 217 [M+l]<+>.
b) metil 3-amino-5-hloro-2-nitrobenzoat
[0T26]
[0127]Smeša 3-amino-5-hloro-2-nitrobenzojeve kiseline (43.2 g) i HATU (2-(lH-7-Azabenzotriazol-l-il)~l,l,3,3-tetrametil uronijum heksafluorofosfat Metanaminium, komercijalno dostupan) (76 g) u MeOH (81 mL), Et3N (83 mL) i THF (300 mL) mešanje na sobnoj temperaturi 3č. Kada je TLC pokazala da nema početnog materijala, rastvarač je uklonjen in-vacuo i ostatak je zatim razblažen sa EtOAc (2 L). Zatim je ispran sa fiziološkim rastvorom (1 L X 3) i osušen preko anhidrovanog Na2S04, filtriran i koncentrovan in-vacuo. Ostatak je zatim prečišćen sa silika gel hromatografijom eluiranjem sa EtOAc : petroleum etar = 1 : 8 da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (29.5 g, prinos 64%>). 'H NMR (300 MHz, CDCb): 8 ppm 3.90 (s, 3H, s), 5.85 (br s, 2H), 6.80 (d, IH, J = 2.4 Hz), 6.90 (d, IH, J = 2.4 Hz); LC-MS: m/e = 231 [M+l]<+>.
c) metil 3-amino-5-(4-morfolinil)-2-nitrobenzoat
[0128]
[0129]Smeša kombinovanih serija metil 3-amino-5-hloro-2-nitrobenzoata (39 g), morfolina (29.5 g) i K2CO3(47 g) mešana je u DMF (200ml) na 110 °C 5 č. Smeša je ohlađena do sobne temeperature i sipana u vodu (1 L). Ekstrahovana je sa EtOAc (500 mL X 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2S04, filtrirani i koncentrovani in-vacuo da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (22 g, prinos 46%). 'H NMR (300 MHz, CDCb): 8 ppm 3.31 (t, 4H, J= 4.8 Hz), 3.82 (t, 4H, J= 4.8 Hz), 3.89 (s, 3H), 6.03 (d, IH, J=2.4 Hz), 6.34 (d, IH, J= 2.4 Hz); LC-MS: m/e = 282 [M+l]<+>.
d) metil 2-metil-5-(4-morfolinil)-lH-benzimidazol-7-karboksilat
[0130]
[0131]Rastvoru metil 3-amino-5-(4-morfolinil)-2-nitrobenzoata (22 g) mešanog na refluksu u HOAc (400 mL) dodato je gvožđe u prahu u delovima (13 g). Nakon dodavanja, smeša je mešana na refluksu 5 č. Ohlađena je do sobne temeprature i rastvarač je uklonjen in-vacuo. Ostatak je neutralizovan sa vodenim rastvorom Na2C03(1 L). Ekstrahovan je sa EtOAc (500 mL X 3). Kombinovani organski slojevi su zatim koncentrovani in-vacuo i ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom eluiranjem sa MeOH : DCM =1 : 30 da bi se dobio željeni proizvod kao čvrsta supstanca (16.6 g, prinos 77%).<!>H NMR (300 MHz, CDCb): 8 ppm 2.67 (s, 3H), 3.17 (t, 4H, J= 4.8 Hz), 3.90 (t, 4H, J= 4.8 Hz), 3.98 (s, 3H), 7.44 (d, IH, J= 1.8 Hz), 7.54 (d, IH, J= 1.8 Hz); LC-MS: m/e = 276 [M+l]<+>.
e) metil 2-metil-6-(4-morfolinil)-1 -(1 -naftalenilmetil)-1 H-benzimidazol-4-karboksilat
[0132]Smeša metil 2-metil-5-(4-morfolinil)-lH-benzimidazol-7-karboksilata (4.125 g), 1-(bromometil) naftalena (5 g) i K2CO3(6.2 g) mešana je na 80° C 3 č. Kada je TLC pokazala da nema više početnog materijala, smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim sipana u vodu (500 mL). Ekstrahovana je sa EtOAc (500 mL 3 3) i kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (500 mL X 3) i zatim koncentrovani in-vacuo. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom eluiranjem sa MeOH : DCM= 1 : 100 da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (4.6 g, 74%). 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 2.42 (s, 3H), 3.04 (t, 4H, J= 4.8 Hz), 3.68 (t, 4H, J= 4.8 Hz), 3.90 (s, 3H,), 6.02 (s, IH), 6.28 (d, IH, J= 7.5 Hz), 7.29 (d, IH, J= 2.4 Hz), 7.32 (d, IH, J= 7.5 Hz), 7.39 (d, IH, J= 2.4), 7.60-7.71 (m, 2H), 7.84 (d, IH, J= 8.4 Hz), 8.01 (d, IH, J= 7.5 Hz), 8.24 (d, IH, J= 7.5 Hz); LC-MS: m/e = 416 [M+l]+.
Referentni Primer B
[0133]
Priprema metil 2- metil- l- {[ 2- metil- 3-( trilfuorometil) fenillmetil}- 6-( 4- morfolinil- lH-
benzimidazol- 4- karboksilata
[0134]Rastvor metil 2-metil-5-(4-morfolinil)-lH-benzimidazol-7-karboksilata pripremljen kao što je opisano u Referentnom Primeru A korak d (500mg, 1.8 mmol), l-(bromometil)-2-metil-3-(trifluorometil)benzen (483 mg, 1.9 mmol) i K2CO3(497 mg, 3.6 mmol) u DMF (50 mL) mešan je na 80° C 3 č. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i sipana u vodu (50 mL), ekstrahovana sa EtOAc (30 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2S04i koncentrovani. Rezultujući ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa DCM : MeOH = 50 : 1 da bi se dobio sirovi proizvod (230 mg, prinos 29%), kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (300 MHz, DMSO-de): 8 ppm 2.39 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.08 (t, 4H, J=4.8 Hz), 3.72 (t, 4H, J=4.8 Hz), 3.89 (s, 3H), 5.57 (s, 2H), 6.27 (d, IH, J=7.5 Hz), 7.22 (t, IH, J=7.5 Hz), 7.27 (d, IH, J=2.4 Hz), 7.38 (d, IH, J=2.4 Hz) 7.60 (d, IH, J=7.5 Hz); LC-MS: m/e = 448 [M+l]<+>
Primer 1
[0135]
Priprema 2- metil- l-{[ 2- metil- 3-( trifluoro
4- karboksilne kiseline
[0136]Vodeni rastvor 2 N LiOH (1.2 mL) dodat je rastvoru metil 2-metil-l-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-lH-benzimidazol-4-karboksilata, pripremljen kao što je opisano u Referentnom Primeru B (180 mg, 0.4 mmol) u THF (10 mL) i mešan na 50° C 1 č. Kada je TLC pokazala da nema početnog materijala, smeša je ohlađena do sobne temperature i THF je uklonjen pod sniženim pritiskom. pH smeše je acidifikovan do pH 3. Suspenzija je filtrirana i filtrat je sakupljen, i ispran sa vodom (lOmL) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (152 mg, prinos 88%). 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 2.46 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.10 (t, 4H, J=4.8 Hz), 3.73 (t, 4H, J=4.8 Hz), 5.63 (s, 2H), 6.37 (d, IH, J=7.8 Hz), 7.26 (t, IH, J=7.8 Hz), 7.35 (d, IH, J=2.4 Hz), 7.44 (d, IH, J=2.4 Hz), 7.62 (d, IH, J=7.8 Hz); LC-MS: m/e = 434 [M+l]<+>.
Primer 2
[0137]
Priprema 2- amino- 2-( hidroksimetil)- 1, 3- propanediol so 2- metil- 1 - {[ 2- metil- 3 -
( trifluorometil) fenillmetil} - 6-( 4- morfolinil- 1 H- benzimidazol- 4- karboksilne kiseline
[0138]Priprema klice kristala - Serija 1: 2-metil-l-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-lH-benzimidazol-4-karboksilnoj kiselini (52.9 mg, 0.122 mmol), dodat je metanol (2.0 mL). Suspenziji je dodat trometamin (2-amino-2-(hidroksimetil)-l,3-propandiol)
(3.0 M rastvor u vodi, 1.0 ekvivalent). Suspenzija je zagrevana do 60°C i nastavljeno je mešanje na 60°C 3 časa. Suspenzija je zatim lagano hlađena (0.1 C/min) do 20°C. Kada je temperatura suspenzije dostigla 20°C, nastavljeno je mešanje suspenzije na 20°C 8 časova. Čvrsta supstanca kristala je izolovana vakuum filtracijom. Prinos željene soli bio je 57.2 mg (85% prinos).
[0139]Priprema klice kristala - Serija 2: 2-metil-l-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-lH-benzimidazol-4-karboksilnoj kiselini (353.0 mg), dodat je metanol (14.0 mL). Suspenzija je zagrevana do 60°C i dodat je trometamin (3.0 M rastvor u vodi, 1.0 ekvivalent) u četiri alikvote tokom 15 minuta nakon čega su dodate klice kristala kristalne trometamin soli iz serije 1. Suspenzija je mešana 60°C 3 časa, ohlađena (1 C/min) do 20°C, i mešana na 20°C 8 časova. Čvrste supstance su izolovane vakuum filtracijom, osušene na 60°C pod vakuumom 5 časova. Prinos trometamin soli bio je 401.5 mg (~88.9% prinos).
[0140]Serija 3: 2-metil-l- {[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-lH-benzimidazol-4-karboksilna kiselina (40.0 g, 92 mmol) je suspendovana u metanolu (1.6 L) u 3L boci sa okruglim dnom. Rezultujuća suspenzija je zagrevana do 60°C uz mešanje na buchii kupatilu sa rotacionim evaporatorom i dodat je tris(hidroksimetil)aminometan (3M rastvor u vodi) (0.031 L, 92 mmol) u četiri alikvote tokom 15 minuta nakon čega su dodate klice kristala kao što su proizvedene postupkom analognim Primeru 86, Serija 2, prethodno (108 mg). Ova suspenzija je mešana (boca je rotirana na buchii rotovap) na 60°C 3 časa, zatim je ohlađena (~1 °C/min) do 20°C (sobna temepratura), zatim je konačno mešana magnetnom mešalicom na 20°C (sobna temepratura) 8 časova. Rezultujuća bela čvrsta supstanca je izolovana vakuum filtracijom, osušena pod vakuumom 60°C 8 časova da bi se obezbedio 2-metil-1 - {[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil} -6-(4-morfolinil)-1H-benzimidazol-4-karboksilna kiselina - 2-amino-2-(hidroksimetil)-l,3-propanediol (1:1) (47.76 g, 86 mmol, 93 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. I protonska NMR i LCMS su konzistentne sa predloženom strukturom. 'H NMR (400 MHz, DMSO-dć) 5 ppm 7.61 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.17 - 7.33 (m, 2 H) 6.33 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 5.59 (s, 2 H) 3.66 - 3.80 (m, 4 H) 2.98 - 3.15 (m, 4 H) 2.50 - 2.58 (m, 10 H) 2.43 (s, 3 H); LCMS m/z MH+ =434.3.
Biološkitestovi
[0141]Jedinjnje ovog pronalaska je testirano prema sledećim testovima i nađeno je da je inhibitor PI3 kinaze, naročito PBKp. Aktivnosti (IC50) jedinjenja datih kao primer bile su ispod 10 nM. IC50vrednost se može pretvoriti i predstaviti kao pICsovrednost.
HTRFIn vitrotestovi za profilisanje inhibicije PI3K
[0142]Testovi profilisanja PB-kinaze razvijeni su da bi se izmerila inhibicija zavisna od jedinjenja alfa, beta, delta, i gama izoformi PI3K uin vitrokatalitičkom testu. Ovaj test je razvijen i optimizovan preko kompleta proizvedenog od strane Upstate (Millipore catalog # 33-017). Ukratko, ova procedura koristi pre-formirani HTRF (Homogeneous Time-Resolved Fluorescence energv transfer) kompleks između četiri vezujuća partnera: 1) biotinilovanog PIP3, 2) GST tagovanog domena homologije sa plekstrinom (PH), 3) Europijum obeleženog anti-GST monoklonskog antitela, i 4) Streptavidin-Alofikocijanina (APC). Nativni PIP3 proizveden aktivnošću Pl 3-Kinaze zamenjuje biotin-PIP3 sa PH domena, što rezultuje u disocijaciji HTRF kompleksa i smanjenju fluorescentnog signala. Format ovog testa je isti za sve 4 izoforme PI3K; razlike leže u koncentraciji enzima korišćenoj da se postigne najrobusniji signal. Alfa i delta testovi su izvedeni sa 400pM enzima; beta test je sa 200pM enzima i gama test je izveden sa InM enzimom. Dodatno, alfa, beta i delta testovi su izvedeni sa 150mM NaCl dok je gama test izveden u odsustvu NaCl. ATP koncentracija je lOOuM u alfa, beta, i delta testovima i 15uM ATP u gama testu. Sve reakcije su izvedene sa lOuM PIP2.
[0143]Jedinjenja su serijski razblažena (3-struko u 100% DMSO) duž 384-komorne polipropilenske ishodne ploče od kolone 1 do kolone 12 i kolone 13 do kolone 24, da bi se dobilo 11 koncentracija za svako test jedinjenje. Kolone 6 i 18 sadrže samo DMSO. Kada su napravljeni titri, 0.05mL je preneto u 384-komornu test ploču male zapremine (Greiner 784076). Ova test ploča sadržala je tri farmakološke kontrole (poznati inhibitori PI3K) i 3 test kontrole: (1) Enzim bez inhibitora; (2) Pufer minus enzim, i (3) Pufer minus enzim plus nativni PIP3. DMSO je stavljen u sve komorice kolona 6 i 18. PIP3 je dodat sa 40 mM u IX reakcionom puferu (lmL 200 mM PIP3) naizmeničnim redovima kolone 18 (komorice 18 B, D, F, H, J, L, N, P). Kontrolne reakcije bez enzima izvedene su u komoricama 18 A, C, E, G, I, K, M, O (O.lmL 100% DMSO).
[0144]Test profilisanja PB-kinaze je optimizovan korišćenjem HTRF kompleta obezbeđenog od strane Upstate (Millipore). Test komplet je sadržao sedam reagenasa: 1) 4X reakcioni pufer; 2) nativni PIP2 (supstrat); 3) Stop A (EDTA); 4) Stop B (Biotin-PIP3); 5) detekcioni miks A (Streptavidin-APC); 6) detekcioni miks B (Eu-obeleženi Anti-GST plus GST-tagovani PH-domen); 7) detekcioni miks C (KF). Dodatno, sledeće stavke su dobijene ili kupljene: PBKinaza (pripremljena od strane GSK BR&AD), ditiotreitol (Sigma, D-5545), Adenozin-5'-trifosfat (ATP, Teknova cat. # A0220), nativni PIP3 (1,2-dioktanoil-sn-glicero-3-[fosfoinozitil-3,4,5-trifosfat] tetraamonijum so (Avanti polar lipids, 850186P), DMSO (Sigma, 472301).
[0145]PBKinaza reakcioni pufer je pripremljen razblaživanjem stoka 1:4 sa dejonizovanom vodom. Sveže pripremljeni DTT je dodat u krajnjoj koncentraciji od 5 mM na dan upotrebe. Dodavanje enzima i pre-inkubacija jedinjenja inicirani su dodavanjem 2.5mL PBK (u dvostrukoj koncentraciji u odnosu na krajnju) u IX reakcionom puferu svim komoricama korišćenjem Multidrop Combi. Ploče su inkubirane na sobnoj temperaturi 15 minuta. Reakcije su inicirane dodavanjem 2.5mL 2X rastvora supstrata (PIP2 i ATP u IX reakcionom puferu) korišćenjem Multidrop Combi. Ploče su inkubirane na sobnoj temperaturi jedan čas. Reakcije su ugašene dodavanjem 2.5mL stop rastvora (Stop A i Stop B prethodno pomešane u odnosu 5:1, respektivno) svim komoricama korišćenjem Multidrop Combi. Ugašene reakcije su zatim obrađene da bi se detektovalo formiranje proizvoda dodavanjem 2.5mL detekcionog rastvora svim komoricama korišćenjem Mulitdrop Combi (detekcioni miks C, detekcioni miks A, i detekcioni miks B međusobno kombinovani u 18:1:1 odnosu, tj.: za 6000 mL ukupne zapremine, pomešati 5400 mL detekcionog miksa C, 300mL detekcionog miksa A, i 300 mL detekcionog miksa B. Napomena: ovaj rastvor treba pripremiti 2 časa pre upotrebe). Nakon jednog časa inkubacije u mraku, HTRF signal je meren na Envision čitaču ploča podešenom na 330nm ekscitaciji i dvostrukoj emisionoj detekciji na 620nm (Eu) i 665nm
(APC).
[0146]Gubitak HTRF signala je usled zamene biotinilovanog-PIP3 sa PH domena sa PBK zavisnim pretvaranjem PIP2 u PIP3. Ovaj gubitak signala je nelinearan u odnosu i na povećanje proizvoda i na vreme. Ova nelinearna detekcija će uticati na tačnost izračunavanja IC50; stoga, postoji potreba za korekcionim faktorom da bi se dobile tačnije IC50vrednosti. Ova korekcija je izvedena iz standarda testova u komoricama kolona 6 i 18 test ploče.
[0147]Svi podaci su izračunati korišćenjem odnosa akceptorske (APC) prema donorskoj (Europijum) fluorescenciji u svakoj komorici test ploče. Procenat inhibicije za svaku koncentraciju jedinjenja izračunat je kao što sledi: %inhibicije = 100<*>(p odnos fluorescencije - CtrlB)/(CtrlA - CtrlB) gde CtrlA = (-) PBKinaza reakcija i CrtlB= PBKinaza + DMSO.
[0148]IC50je zatim izračunat fitovanjem podataka za %inhibicije u jednačinu: %inhibicije= min + (max-min)/(l +([inhibitor]/IC50)<A>n) gde min je %inhibicije bez inhibitora (tipično 0%), max je signal u (-) enzimskoj kontroli, i n je Hill-ov koeficijent (tipično 1). Konačno, IC50je pretvoreno u pICso (pICso = -log(ICso)), i pIC50 vrednost je korigovana korišćenjem kontrola sa ploče i jednačine u nastavku: pICso (korigovana) = pICso (uočena) + loglO((CtrlACtrlB)/(CtrlB-CtrlC)), gde CtrlA i CtrlB su kao što je prethodno definisano i CrtlC= lOmM PI(3,4,5)P3, 100% zamena biotinilovanog PI(3,4,5)P3.
[0149]Jedinjenje navedeno u Tabeli 1 je generalno testirano prema ovde opisanim testovima. Tabela 1 navodi pICso vrednosti za ili eksperimentalno izvođenje ili prošek dva ili više eksperimentalnih izvođenja sa prikazanim primerima.
Ćelijski testovi - Test inhibicije rasta ćelija kod PTEN divljeg tipa ili PTEN
deficijentnih linija tumorskih ćelija
[0150]Dvadeset dva fosfataza i tenzin homologa (PTEN) divljeg tipa ili PTEN deficijentnih linija tumorskih ćelija kultivisano je generalno prema instrukcijama datim od strane dobavljača ćelijskih kultura American Type Culture Collection, Manassas, VA, sa 10% fetalnog goveđeg seruma sa 5% CO2i 37°C. Ćelije su zasejane bilo u T-75 ili T-175 bocu 3-4 dana pre postavljanja na 96-komorne test ploče tako da su boce imale oko 70-80% konfluence u vreme sakupljanja. Ćelije su sakupljene korišćenjem 0.25% tripsin-EDTA (Invitrogen #25200056). Ekskluziono bojenje sa tripan plavim korišćeno je da se odredi broj ćelija.
[0151]Vijabilne ćelije su postavljene u providne, 96-komorne ploče sa ravnim dnom (BD #353075) pod uslovima nezavisnim od vezivanja sa 2,000-10,000 ćelija po komorici u zavisnosti od ćelijske linije. Da bi se stvorili uslovi za rast nezavisni od vezivanja, napravljen je stok rastvor 5% agara u vodi i autoklaviran da se istopi i steriliše. Od 5% rastvora agara, 0.6% agar/medijum + 10% fetalni goveđi serum (FBS) rastvor je napravljen da bi se stvorio donji sloj agara u pločama da bi se sprečilo vezivanje ćelija. Pločama je dodato sedamdeset pet mikrolitara po komorici 0.6% agar-medijum rastvora. Nakon solidifikacije, rastvor ćelija od 266,870 do 1, 334,022 ćelija (u zavisnosti od ćelijske linije) u 10 ml 0.3% agar/medijum + 10% FBS je napravljeno i 75 ul suspenzije ćelije/medijum/agar je dodato pločama. Nakon što se solidifikovao sloj sa ćelijama, na vrh ćelija dodato je 50 ul medijuma + 10%> FBS. Koloni 12 je dodato 0.3%> Brij 35 (Sigma B4184) rastvora u medijumu + 10%> FBS kao kontrola za oduzimanje bazalnog nivoa. Ćelije su inkubirane preko noći na 5% CO2i 37°C. Sledećeg dana jedna ploča ćelija je obrađena u vreme dodavanja jedinjenja da bi se kvantifikovao početni broj ćelija (T = 0 ili TO).
[0152]Da bi se stvorile titracione ploče jedinjenja, 15 jul 2 mM ili 20 ul 20 mM rastvora jedinejnja iz peimera 1 je razblaženo u poliperopilenskoj 96-komornoj ploči sa providnim dnom (BD #351190) korišćenjem3-struke titracije u 10 tačaka ili dvostruke titracije u 20 tačaka, respektivno. Dodato je tri stotine mikrolitara medijuma razblaženjima jedinjenja. Ćelijama je dodato deset mikrolitara serijskih razblaženja po komorici i ploče su inkubirane 6 dana na 5% CO2i 37°C. Krajnja koncentracija DMSO u svim komoricama je bila 0.15% i najveća konačna koncentracija jedinjenja iz primera 1 bila je 3.7 uM ili 30.7 uM.
[0153]Nakon 6-dnevne inkibacije, 20 ul Alamar Blue (Invitrogen #DAL1100) je dodato ćelijama, inkubirano na 5% CO2i 37°C 6 časova i ploče su očtane na Spectramax (Gemini EM) na 530nm (ekscitacija) i 590nm (emisija) sa isključenim "auto cutoff'. Za analizu krivih odgovora na dozu inhibicije ćelijskog rasta, podaci su plotovani kao procenat DMSO-tretiranih kontrolinih uzoraka (DMSO uzorci podešeni na 100%). Ćelijski odgovor je određen za jedinjenje iz primera 1 i kontrolna jedinjenja fitovanjem odgovora na koncentraciju sa 4 parametarskim fitovanjem krive korišćenjem XLfit softvera i određivanjem koncentracije koja inhibira 50% Ymax-Ymin prozora (EC50). EC50je srednja tačka prozora efekta aktivnog jedinjenja (između Ymax platoa i Ymin platoa jedinjenja) i predstavlja koncentraciju jedinjenja iz primera 1 gde je uočeno 50% njegovog maksimalnog efekta. Vrednosti iz komorica sa 0.3% Brij 35 (pod uslovima nezavisnim od vezivanja) oduzete su od svih uzoraka za korekciju bazalne vrednosti.
[0154]Rezultati prikazani u Tabeli 2 pokazuju da su višestruke ćelijske linije sa gubitkom tumor supresorskog PTEN bile osetljive, dok je relativno nekoliko PTEN linija tumorskih ćelija divljeg tipa bilo osetljivo.
In Vivo Eksperimenti
Dozno zavisna inhibicija tumora
[0155] Aktivnost jedinjenja iz primera 1 procenjena jein vivoprotiv PC-3 (ćelijske linije karcinoma prostate koja kodira deficijentni PTEN protein) ksenograft mišjeg modela. Miševi koji nose PC-3 tumor stvoreni su injektiranjem 2.5 x IO<6>PC-3 ćelija suspendovanih 1:1 u Matrigel potkožno u bok ženki golih miševa (Charles River - Wilmington; soj Crl: CD-1-Foxnl). Jedan set miševa, svaki oko 19 nedelja starosti, implantirani su sa ćelijama za 100, 30, i 10 mg/kg doze i drugi set miševa, svaki oko 11 nedelja starosti, su implantirane sa ćelijama za 10, 3, i 1 mg/kg doze.
[0156]Miševi koji imaju PC-3 ksenografte su randomizovani u grupe za doziranje od n=8 na osnovu zapremine tumora 29 (100, 30, i 10 mg/kg) ili 28 (1, 3, 10 mg/kg) dana nakon implantacije tumorskih ćelija. Tretman miševa je započet sledećeg dana i nastavljen 21 dan. Miševi su primili jednom dnevno oralnu gavažu sajedinjenjem ili nosačem sa 10 mL/kg.
[01571Rast tumora je meren dva puta nedeljno u dve dimenzije sa nonijusom; najduža dimenzija je definisana kao dužina (1), a širina (w) je merena normalno na dužinu. Zapremine tumora (V) su izračunate sledećom jednačinom: V = (V^lvv<2>. Srednje vrednosti zapremina tumora su korišćene da se porede tretirane grupe. Stabilna bolest za ovu studiju je definisana kao zapremina tumora koja se tokom trajanja tretmana sa jedinjenjem značajno ne povećava ili smanjuje, već ostaje slična zapremini pre tretmana sa lekom u poređenju sa tretmanom nosačem gde zapremina tumora nastavlja da se povećava tokom trajanja studije. Odlaganje rasta tumora je definisano kao zapremina tumora koja je smanjena tokom trajanja tretmana sa jedinjenjem u odnosu na zapreminu tumora tretiranu sa nosačem.
[0158]Rezultati su demonstrirali da je tretman ženki golih miševa koje nose PC-3 ksenografte prostate sa 10, 30, i 100 mg/kg jedinjenja iz primera 1 u toku 21 dana rezultovao u stabilnoj bolesti, sa 1 i 3 mg/kg dozama je rezultovao u odlaganju rasta tumora u odnosu na nosač tokom perioda doziranja.
B) Farmakodinaski efekti
[0159]Aktivnost jedinjenja primera 1 procenjena jein vivoprotiv PC-3 (ćelijska linija karcinoma prostate koja kodira deficijentni PTEN protein) ksenograft mišjeg modela. Ženke golih miševa (Charles River Laboratories, Wilmington, DE; soj CD-l-Foxnl,~6 nedelja starosti) potkožno su injektirani sa 2 miliona PC-3 (humanog karcinoma prostate) ćelija pomešanih 1:1 sa Matrigel u bok. Dozvoljenoje da tumori rastu oko 5 nedelja.
[0160]Na miševe koji nose PC-3 ksenografte primenjeno je 3 mg/kg jedinjenja iz primera 1 ili 10 mg/kg jedinjenja iz primera 1 i eutanazirani su korišćenjem ugljen dioksida nakon 1, 2, 4, 6, 8, 10, i 24 časa (n=3 miša/tretmanu/vreme); na dodatna 3 miša koja nose PC-3 ksenografte primenjen je nosač i eutanazirani su nakon 2 časa. Tumor je isečen. Polovina svakog tumora je odmah obrađena sa Medicon (BD Catalog # 340592) u 1 mL Meso-Scale Discoverv (MSD) puferu za lizu sa inhibitorima proteaze (Roche kompletni proteaza koktel, cat# 04 693 116 001) i inhibitorima fosfataze (Sigma, cat # P2850 i P-5726) 30-60 sekundi i preneti u 1.5 mL Eppendorf epruvete. Epruvete su ostale na vlažnom ledu do centrifugiranja 10 minuta na 4°C na maksimalnoj brzini u stonoj centrifugi sa rashaldnim sistemom.
[0161]Lizati tumora su serijski razblaženi u 96-komornim polipropilenskim pločama na vlažnom ledu. Lizati (150 uL) su napunjeni u red 1; redovi 2-12 su napunjeni sa 75 uL kompletnog Meso Scale Discoverv (MSD) pufera za lizu (deo MSD kompleta; # K15100D-3). Uzorci su serijski razblaženi 2-struko duž ploče sa sekvencijalnim transferom 75 uL preko komorice 11; red 12 je sadržao samo pufer za lizu. MSD Multi-Spot test ploče (komplet za lizu celih ćelija: Phospho(ser473),Total AKT Assay, catalog # K15100D-3) su blokirane sa 150 uL 3% blokatora A preko noći na 4°C uz šejkiranje pre ispiranja 4X sa 200 uL MSD Tris pufera za ispiranje. Pedeset mikrolitara serijski razblaženih lizata pipetirano je na blokirane MSD ploče, pokriveno, i inkubirano preko noći na 4°C uz šejkiranje. Ploče su isprane sa Tris puferom kao prethodno. Dodato je detekciono antitelo (25 uLAvell) u finalnoj koncentraciji od 10 nM u 1 mL blokatora A i 2 mLTris pufera za ispiranje i inkubirane 1 čas na sobnoj temperaturi uz šejkiranje. Ploče su isprane kao što je prethodno opisano, pre dodavanja 150 uL MSD pufera za očitavanje i očitane su odmah na 6000 MSD čitaču ploča. Sve je izvedeno u skladu sa Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) protokolima PA0079 i PA0271.
[0162]Kontrole bez lizata u koloni 12 su predstavljene kao srednje vrednosti i korišćene su kao bazalna vrednost koja se oduzima od svih komorica. P/T AKT je izračunata kao što je prikazano: (fosfo AKT(Ser473) signal)/[(fosfo AKT(Ser473) signal) + (ukupan AKT signal)]. Vrednosti iz tri tačke u svakom redu razblaženih uzoraka koje su identifikovane da su u linearnom opsegu detekcije su predstavljene kao srednje vrednosti da bi predstavljale P/T AKT vrednost svakog uzorka tumora. Srednje vrednosti i standardne devijacije P/T AKT vrednosti za svaku grupu od 3 miša su određene. Procenat inhibicije je izračunat za svaku grupu kao što sledi: 100-[(uzorak P/T AKT vrednost)/(nosač P/T AKT vrednost)]* 100.
[0163]Jedinjenje iz primera 1 pokazalo je dozno zavisnu inhibiciju farmakodinamskog markera pAKT (pAKT/tAKT).
Dodatne reference:
[0164]Jedinjenja ovog pronalaska se takođe mogu testirati da se odredi njihova inhibitorna aktivnost na PI3Ka, PI3KS PI3K|3 i PI3Ky prema međunarodnoj patetnoj objavi br. WO2009/039140.
[0165]Farmaceutski aktivna jedinjenja unutar obima ovog pronalaska su korisna kao inhibitori PI3 kinaze kod sisara, naročito ljudi, kojima je to potrebno.
[0166]Opisan je postupak za tretiranje bolesti povezanih sa inhibicijom PB kinaze, naročito: autoimunih poremećaja, inflamatornih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, alergije, astme, pankreatitisa, otkazivanja više organa, bolesti bubrega, agregacije trombocita, kancera, pokretljivosti sperme, odbacivanja transplanta, odbacivanja grafta i povrede pluća i drugih stanja koja zahtevaju modulaciju/inhibiciju PB kinaze, koji sadrži primenu efikasne količine jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljve soli, hidrata, solvata ili proleka. Jedinjenja Formule (I) takođe obezbeđuju postupak za tretiranje prethodno naznačenih bolesnih stanja zbog njihove sposobnosti da deluju kao inhibitori PB. Lek se može primeniti na pacijenta kome je to potrebno bilo kojim poznatim putem primene, uključujući, ali ne ograničavajući se na, intravenski, intramuskularni, oralni, potkožni, intradermalni, i parenteralni.

Claims (14)

1. Jedinjenje Formule (Ia) koje je 2-metil-l-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil) lH-benzimidazol-4-karboksilna kiselina, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 Formule (Ia) koje je 2-metil-l-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil) lH-benzimidazol-4-karboksilna kiselina.
3. Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (Ia) prema patentnom zahtevu 1.
4. Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenje formule (Ia) prema patentnom zahtevu 3, gde je so 1:1 Tris so.
5. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje Formule (Ia) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
6. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 5 za upotrebu u tretmanu osetljive neoplazme kod sisara kome je to potrebno.
7. Jeidnjenje Formule (Ia) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4 za upotrebu u terapiji.
8. Kombinacija (a) 2-metil-l-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-6-(4-morfolinil)-lH-benzimidazol-4-karboksilne kiseline ili njene farmaceutski prihvatljive soli i (b) najmanje jednog anti-neoplastičnog agensa; za upotrebu u tretmanu kancera.
9. Jedinjenje Formule (Ia) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom pod patentnih zahteva 1-4, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 5, ili kombinacija prema patentnom zahtevu 8, za upotrebu u tremanu PTEN-deficijentne osetljive neoplazme izabrane od mozga (gliomi), glioblastoma, leukemije, Bannavan-Zonana sindroma, Cowden bolesti, Lhermitte-Duclos bolesti, kancera dojke, inflamatornog kancera dojke, kolorektalnog kancera Wilm-ov tumora, Ewing-ov sarkoma, Rabdomiosarkoma, ependimoma, meduloblastoma, kancera debelog creva, kancera glave i vrata, kancera bubrega, kancera pluća, kancera jetre, melanoma, karcinoma skvamoznih ćelija, kancera jajnika, kancera pankreasa, kancera prostate, kancera sarkoma, osteosarkoma, tumora kosti sa džinovskim ćelijama, kancera tiroidee, limfoblastne T ćelijske leukemije, hronične meijelogene leukemije, hronične limfocitne leukemije, leukemije vlasastih ćelija, akutne limfoblastne leukemije, akutne mijelogene leukemije, hronične neutrofilne leukemije, akutne limfoblastne T ćelijske leukemije, Plazmacitoma, Imunoblastne krupnoćelijske leukemije, Leukemije mantle ćelija, Multiplog mijeloma, Megakarioblastne leukemije, Akutne megakariocitne leukemije, Promijelocitne leukemije, Eritroleukemije, malignog limfoma, Hodgkin-ovog limfoma, ne-Hodgkin-ovog limfoma, limfoblastnog T ćelijskog limfoma, Burkitt-ovog limfoma, folikularnog limfoma, neuroblastoma, kancera bešike, urotelijalnog kancera, kancera vulve, kancera grlića materice, kancera endometrijuma, bubrežnog kancera, mezotelioma, kancera jednjaka, kancera pljuvačnih žlezda, hepatocelularnog kancera, kancera želudca, nazofaringealnog kancera, bukalnog kancera, kancera usta, GIST (gastrointestinalnog stromalnog tumora), i kancera testisa.
10. Jedinjenje Formule (Ia) ili njegoa farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu, ili farmaceutska kompozicija za upotrebu, ili kombinacija za upotrebu, prema patentnom zahtevu 9 gde je pomenuta PTEN-deifcijentna neoplazma izabrana od kancera prostate, nesitnoćelijskog kancera pluća, kancera endometrijuma, kancera želudca, melanoma, kancera glave i vrata, kancera dojke, uključujući trostruko-negativni kancer dojke, i glioma.
11. jedinjenje Formule (Ia) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu, ili farmaceutska kompozicija za upotrebu, ili kombinacija za upotrebu, prema patentnom zahtevu 10 gde je pomenuti kancer prostate hormonski refraktorni kancer prostate.
12. Upotreba jedinjenja Formule (Ia), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4 za proizvodnju medikamenta za upotrebu u tretmanu PTEN-deficijentne osetljive neoplazme koja je izabrana od mozga (gliomi), glioblastoma, leukemije, Bannavan-Zonana sindroma, Cowden bolesti, Lhermitte-Duclos bolesti, kancera dojke, inflamatornog kancera dojke, kolorektalnog kancera Wilm-ov tumora, Ewing-ov sarkoma, Rabdomiosarkoma, ependimoma, meduloblastoma, kancera debelog creva, kancera glave i vrata, kancera bubrega, kancera pluća, kancera jetre, melanoma, karcinoma skvamoznih ćelija, kancera jajnika, kancera pankreasa, kancera prostate, kancera sarkoma, osteosarkoma, tumora kosti sa džinovskim ćelijama, kancera tiroidee, limfoblastne T ćelijske leukemije, hronične meijelogene leukemije, hronične limfocitne leukemije, leukemije vlasastih ćelija, akutne limfoblastne leukemije, akutne mijelogene leukemije, hronične neutrofilne leukemije, akutne limfoblastne T ćelijske leukemije, Plazmacitoma, Imunoblastne krupnoćelijske leukemije, Leukemije mantle ćelija, Multiplog mijeloma, Megakarioblastne leukemije, Akutne megakariocitne leukemije, Promijelocitne leukemije, Eritroleukemije, malignog limfoma, Hodgkin-ovog limfoma, ne-Hodgkin-ovog limfoma, limfoblastnog T ćelijskog limfoma, Burkitt-ovog limfoma, folikularnog limfoma, neuroblastoma, kancera bešike, urotelijalnog kancera, kancera vulve, kancera grlića materice, kancera endometrijuma, bubrežnog kancera, mezotelioma, kancera jednjaka, kancera pljuvačnih žlezda, hepatocelularnog kancera, kancera želudca, nazofaringealnog kancera, bukalnog kancera, kancera usta, GIST (gastrointestinalnog stromalnog tumora), i kancera testisa.
13.Upotreba prema patentnom zahtevu 12, gde je pomenuta PTEN-deficijentna osetljiva neoplazma izabrana od kancera prostate, nesitnoćelijskog kancera pluća, kancera endometrijuma, kancera želudca, melanoma, kancera glave i vrata, kancera dojke, uključujući trostruko-negativni kancer dojke, i glioma.
14.Upotreba prema patentnom zahtevu 13, gde je pomenuti kancer prostate hormonski refraktorni kancer prostate.
RS20170140A 2010-10-06 2011-09-23 Derivati benzimidazola kao inhibitori pi3 kinaze RS55662B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39031410P 2010-10-06 2010-10-06
US201161528397P 2011-08-29 2011-08-29
PCT/US2011/052857 WO2012047538A1 (en) 2010-10-06 2011-09-23 Benzimidazole derivatives as pi3 kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55662B1 true RS55662B1 (sr) 2017-06-30

Family

ID=45925614

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170140A RS55662B1 (sr) 2010-10-06 2011-09-23 Derivati benzimidazola kao inhibitori pi3 kinaze

Country Status (39)

Country Link
US (10) US20130196990A1 (sr)
EP (2) EP2624696B1 (sr)
JP (1) JP5719028B2 (sr)
KR (1) KR101594002B1 (sr)
CN (1) CN103124496B (sr)
AR (1) AR083296A1 (sr)
AU (1) AU2011312594B2 (sr)
BR (1) BR112013008259A2 (sr)
CA (1) CA2812608C (sr)
CL (1) CL2013000935A1 (sr)
CO (1) CO6700852A2 (sr)
CR (1) CR20130192A (sr)
CY (1) CY1118792T1 (sr)
DK (1) DK2624696T3 (sr)
DO (1) DOP2013000059A (sr)
EA (1) EA022623B1 (sr)
ES (2) ES2616238T3 (sr)
HR (1) HRP20170279T1 (sr)
HU (1) HUE033209T2 (sr)
IL (1) IL225140A (sr)
JO (1) JO3194B1 (sr)
LT (1) LT2624696T (sr)
MA (1) MA34591B1 (sr)
ME (1) ME02663B (sr)
MX (1) MX337662B (sr)
MY (1) MY170236A (sr)
NZ (1) NZ608069A (sr)
PE (1) PE20140192A1 (sr)
PH (1) PH12013500646A1 (sr)
PL (1) PL2624696T3 (sr)
PT (1) PT2624696T (sr)
RS (1) RS55662B1 (sr)
SG (1) SG188974A1 (sr)
SI (1) SI2624696T1 (sr)
SM (1) SMT201700158T1 (sr)
TW (1) TWI513690B (sr)
UY (1) UY33648A (sr)
WO (1) WO2012047538A1 (sr)
ZA (1) ZA201301951B (sr)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY170236A (en) * 2010-10-06 2019-07-11 Glaxosmithkline Llc Benzimidazole derivatives as pi3 kinase inhibitors
US8778937B2 (en) * 2011-12-20 2014-07-15 Glaxosmithkline Llc Benzimidazole boronic acid derivatives as PI3 kinase inhibitors
WO2014108837A1 (en) * 2013-01-09 2014-07-17 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combination
JP6346944B2 (ja) * 2013-09-19 2018-06-20 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ 組み合わせ薬物療法
US20160287610A1 (en) * 2013-09-19 2016-10-06 GlaxoSmithKline LLCC Combination Drug Therapy
CN104557872B (zh) 2013-10-16 2017-05-24 上海璎黎药业有限公司 稠合杂环化合物、其制备方法、药物组合物和用途
CN103910682B (zh) * 2013-11-28 2016-03-02 大连理工大学 一种基于邻苯二胺环化的苯并咪唑类化合物制备方法
AU2014368925A1 (en) * 2013-12-20 2016-07-21 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of MEK type I and ERK inhibitors
AU2015274626C1 (en) 2014-06-13 2018-08-09 Gilead Sciences, Inc. Quinazolinone derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
MA40059A (fr) 2014-06-13 2015-12-17 Gilead Sciences Inc Inhibiteurs de la phosphatidylinositol 3-kinase
US10221197B2 (en) 2014-06-13 2019-03-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
AU2015274637B2 (en) 2014-06-13 2018-04-19 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
AU2015274635B2 (en) 2014-06-13 2018-04-19 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
KR20170095239A (ko) 2014-12-19 2017-08-22 얀센 파마슈티카 엔.브이. ＰＩ３Ｋβ 저해제로서의 이미다조피리다진 유도체
AU2015366202B2 (en) 2014-12-19 2020-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclyl linked imidazopyridazine derivatives as PI3Kbeta inhibitors
GB201504689D0 (en) 2015-03-19 2015-05-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
BR112018007068B1 (pt) 2015-10-09 2024-01-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de quinoxalina e piridopirazina como inibidores de pi3kbeta, seu uso e composição farmacêutica que os compreende
CA3011189C (en) * 2016-01-14 2024-02-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-substituted 2-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridines
HRP20210508T1 (hr) 2016-06-16 2021-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv Biciklički derivati piridina, pirazina i pirimidina kao inhibitori pi3k beta
CA3025746A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Azabenzimidazole derivatives as pi3k beta inhibitors
US10960008B2 (en) * 2016-07-11 2021-03-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for treating PTEN deficient epithelial cancers using a combination of anti-PI3KBETA and anti-immune checkpoint agents
WO2018057808A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Gilead Sciences, Inc. Benzimidazole derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
EP3548034A4 (en) * 2016-12-05 2020-07-08 Microbiotix, Inc. BROAD SPECTRUM INHIBITORS OF FILOVIRUS
WO2018178280A1 (en) 2017-03-29 2018-10-04 Janssen Pharmaceutica Nv Quinoxaline and pyridopyrazine derivatives as pi3k-beta inhibitors
SG11201913517UA (en) 2017-07-28 2020-02-27 Yuhan Corp Improved process for preparing aminopyrimidine derivatives
WO2019106605A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Combination treatment for cancer
US11253189B2 (en) 2018-01-24 2022-02-22 Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. Systems, devices, and methods for evaluating neuromodulation therapy via detection of magnetic fields
CN111000847B (zh) * 2020-01-02 2021-03-19 黑龙江中医药大学 一种治疗肺纤维化的药物制剂及其用途
CN111346095B (zh) * 2020-03-14 2021-06-08 温州医科大学附属第二医院、温州医科大学附属育英儿童医院 用于治疗神经外科术后头痛的药物制剂

Family Cites Families (180)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0400835A1 (en) 1989-05-15 1990-12-05 Merck & Co. Inc. Substituted benzimidazoles as angiotensin II antagonists
IL95975A (en) 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
US5559235A (en) 1991-10-29 1996-09-24 Glaxo Wellcome Inc. Water soluble camptothecin derivatives
TW284688B (sr) 1991-11-20 1996-09-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5502187A (en) 1992-04-03 1996-03-26 The Upjohn Company Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines
ES2150941T3 (es) 1992-04-03 2000-12-16 Upjohn Co Aminas biciclicas-heterociclicas eficaces farmaceuticamente.
GB9210400D0 (en) 1992-05-15 1992-07-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5342947A (en) 1992-10-09 1994-08-30 Glaxo Inc. Preparation of water soluble camptothecin derivatives
JPH0867674A (ja) 1993-07-02 1996-03-12 Senju Pharmaceut Co Ltd 眼圧降下剤
CZ154994A3 (en) 1993-07-02 1995-09-13 Senju Pharma Co Visual hypotensive agent
US5681835A (en) 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
PE27997A1 (es) 1994-04-29 1997-09-20 Lilly Co Eli Antagonistas de receptores de taquicininas
US5491237A (en) 1994-05-03 1996-02-13 Glaxo Wellcome Inc. Intermediates in pharmaceutical camptothecin preparation
US5563143A (en) 1994-09-21 1996-10-08 Pfizer Inc. Catechol diether compounds as inhibitors of TNF release
DE19514579A1 (de) 1995-04-20 1996-10-24 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz
EP0871442A1 (en) 1996-01-09 1998-10-21 Eli Lilly And Company Benzimidzolyl neuropeptide y receptor antagonists
AU2139097A (en) 1996-03-01 1997-09-16 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing sleep apnea
AU2207897A (en) 1996-03-11 1997-10-01 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing interstitial cystitis
DE69819311T2 (de) 1997-03-07 2004-07-29 Metabasis Therapeutics Inc., San Diego Neue benzimidazol inhibitoren der fructose-1,6-bisphosphatase
GB9716557D0 (en) 1997-08-06 1997-10-08 Glaxo Group Ltd Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity
WO2000059905A1 (en) 1999-04-02 2000-10-12 Neurogen Corporation ARYL AND HETEROARYL FUSED AMINOALKYL-IMIDAZOLE DERIVATIVES: SELECTIVE MODULATORS OF GABAa RECEPTORS
US6380235B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Benzimidazolones and analogues
JP2000323278A (ja) 1999-05-14 2000-11-24 Toray Ind Inc 発光素子
WO2001005758A2 (en) 1999-07-15 2001-01-25 Nps Allelix Corp. Indoles and indazoles for the treatment of migraine
US6534535B1 (en) 1999-08-12 2003-03-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
EP1214330A1 (en) 1999-09-21 2002-06-19 LION Bioscience AG Benzimidazole derivatives and combinatorial libraries thereof
EP1236726B1 (en) 1999-12-03 2004-12-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Triazaspiro 5.5]undecane derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
EP1255750A1 (en) 2000-02-01 2002-11-13 Millenium Pharmaceuticals, Inc. INDOLE AND BENZIMIDAZOLE INHIBITORS OF FACTOR Xa
PA8535601A1 (es) 2000-12-21 2002-11-28 Pfizer Derivados benzimidazol y piridilimidazol como ligandos para gabaa
US6472095B2 (en) 2000-12-29 2002-10-29 Utc Fuel Cells, Llc Hybrid fuel cell reactant flow fields
TW593278B (en) 2001-01-23 2004-06-21 Wyeth Corp 1-aryl-or 1-alkylsulfonylbenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
WO2002072549A1 (en) 2001-03-12 2002-09-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptor function and methods of use therefor
EP1378509A4 (en) 2001-03-19 2009-03-25 Ono Pharmaceutical Co DRUGS WITH TRIAZASPIRO ç5.5] UNDECANDERIVATES AS ACTIVE SUBSTANCE
FR2822463B1 (fr) 2001-03-21 2004-07-30 Lipha Derives bicycliques de guanidines et leurs applications en therapeutique
US20030009034A1 (en) 2001-03-22 2003-01-09 Neil Wishart Transition metal mediated process
GEP20053660B (en) * 2001-03-28 2005-11-10 Bristol Myers Squibb Co Novel Tyrosine Kinase Inhibitors
US7081454B2 (en) * 2001-03-28 2006-07-25 Bristol-Myers Squibb Co. Tyrosine kinase inhibitors
US6677365B2 (en) 2001-04-03 2004-01-13 Telik, Inc. Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof
CN1293072C (zh) 2001-04-20 2007-01-03 惠氏公司 作为5－羟色胺－6配体的杂环基氧基－、－硫代－和－氨基吲哚衍生物
CN1293073C (zh) 2001-04-20 2007-01-03 惠氏公司 作为5－羟色胺－6配体的杂环基烷氧基－、－烷硫基－和－烷基氨基吲哚衍生物
US7030150B2 (en) 2001-05-11 2006-04-18 Trimeris, Inc. Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
US20030096852A1 (en) 2001-06-15 2003-05-22 Genentech, Inc. Human growth hormone antagonists
CA2448737C (en) 2001-07-20 2010-06-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
FR2827862A1 (fr) 2001-07-27 2003-01-31 Lipha Derives imidazolylalkylarylalcanoiques et leurs applications en therapeutique
DE10139416A1 (de) 2001-08-17 2003-03-06 Aventis Pharma Gmbh Aminoalkyl substituierte aromatische Bicyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
FR2829765A1 (fr) 2001-09-14 2003-03-21 Lipha Derives imidazolylalkoxylarylalcanoiques leurs applications en therapeutique
WO2004089942A2 (en) 2001-10-02 2004-10-21 Acadia Pharmaceuticals Inc. Benzimidazolidinone derivatives as muscarinic agents
BR0213611A (pt) 2001-10-02 2005-12-20 Acadia Pharm Inc Composto, composição farmacêutica, seus usos, método para aumentar a atividade de um receptor colinérgico, métodos para tratamento ou prevenção de distúrbio mental, dor, pressão intraocular aumentada e progressão ou formação de placas amilóides
US7132438B2 (en) 2001-10-09 2006-11-07 Amgen Inc. Benzimidazole derivatives
EP1442028A4 (en) 2001-11-06 2009-11-04 Bristol Myers Squibb Co SUBSTITUTED ACID DERIVATIVES, WHICH APPRECIATE AS ANTIDIBILICS AND AGENTS AGAINST OBESITAS, AND METHODS
EP1460067A4 (en) 2001-11-26 2005-12-07 Takeda Pharmaceutical BICYCLIC DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE
CA2473740A1 (en) 2002-01-18 2003-07-31 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an edg receptor
EP1475408B1 (en) 2002-02-15 2011-04-06 Bridgestone Corporation Rubber composition and pneumatic tire made therefrom
KR100984595B1 (ko) 2002-03-13 2010-09-30 어레이 바이오파마 인크. Ｍｅｋ 억제제로서의 ｎ3 알킬화 벤즈이미다졸 유도체
BR0306016A (pt) 2002-03-13 2005-01-04 Array Biopharma Inc Derivados de benzimidazol n3 alquilado como inibidores da mek
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
EP1482944A4 (en) 2002-03-13 2006-04-19 Array Biopharma Inc NZ ALKYL BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AS MEK INHIBITORS
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10228103A1 (de) 2002-06-24 2004-01-15 Bayer Cropscience Ag Fungizide Wirkstoffkombinationen
DE10229777A1 (de) 2002-07-03 2004-01-29 Bayer Ag Indolin-Phenylsulfonamid-Derivate
US7205412B2 (en) 2002-07-03 2007-04-17 Samsung Electronics Co., Ltd. Antibiotic additive and ink composition comprising the same
AU2003257094A1 (en) 2002-08-08 2004-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzimidazole compounds
US20040063938A1 (en) 2002-09-30 2004-04-01 Pfizer Inc Process for preparing haloalkyl pyrimidines
WO2004043913A2 (en) 2002-11-08 2004-05-27 Trimeris, Inc. Hetero-substituted benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
EP1571146A4 (en) 2002-12-10 2010-09-01 Ono Pharmaceutical Co NITROGENIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR MEDICAL USE
US7135493B2 (en) 2003-01-13 2006-11-14 Astellas Pharma Inc. HDAC inhibitor
US20050020654A1 (en) 2003-03-15 2005-01-27 Pershadsingh Harrihar A. Novel PPAR agonists, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2004089918A1 (ja) * 2003-04-09 2004-10-21 Japan Tobacco Inc. 複素芳香５員環化合物及びその医薬用途
WO2004093912A1 (ja) 2003-04-23 2004-11-04 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. 好中球性炎症疾患の予防および／または治療剤
EP1620413A2 (en) 2003-04-30 2006-02-01 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
SE0301699D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
US7563748B2 (en) 2003-06-23 2009-07-21 Cognis Ip Management Gmbh Alcohol alkoxylate carriers for pesticide active ingredients
JP2007516180A (ja) 2003-07-02 2007-06-21 スゲン，インコーポレイティド ｃ−Ｍｅｔ阻害薬としてのアリールメチルトリアゾロおよびイミダゾピラジン類
US7312215B2 (en) * 2003-07-29 2007-12-25 Bristol-Myers Squibb Company Benzimidazole C-2 heterocycles as kinase inhibitors
DE10342503A1 (de) 2003-09-12 2005-04-14 Merck Patent Gmbh Benzyl-Benzimidazolylderivate
WO2005028447A1 (en) 2003-09-22 2005-03-31 S*Bio Pte Ltd Benzimidazole derivates: preparation and pharmaceutical applications
WO2005051928A1 (en) 2003-11-28 2005-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited Process for production of tetrazolyl compounds
WO2005051929A1 (en) 2003-11-28 2005-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited Conversion of aromatic nitriles into tetrazoles
US20050137234A1 (en) 2003-12-19 2005-06-23 Syrrx, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2005079791A1 (en) 2004-02-12 2005-09-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Thiophene -2- carboxylic acid - (1h - benzimidazol - 2 yl) - amide derivatives and related compounds as inhibitors of the tec kinase itk (interleukin -2- inducible t cell kinase) for the treatment of inflammation, immunological and allergic disorders
JP4866723B2 (ja) 2004-02-26 2012-02-01 協和発酵キリン株式会社 好中球性炎症疾患の予防及び／または治療剤
EP1730113B1 (en) 2004-03-15 2016-12-28 Genzyme Corporation Process for the synthesis of a cxcr4 antagonist
JP2007529523A (ja) 2004-03-15 2007-10-25 イーライ リリー アンド カンパニー 肥満症を治療するためのオピオイド受容体拮抗物質としての４−（５−アミノメチル）−インドール−１−イルメチル）−ベンズアミド誘導体および関連化合物
WO2005112932A2 (en) 2004-05-07 2005-12-01 Exelixis, Inc. Raf modulators and methods of use
US7687638B2 (en) 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
RU2346996C2 (ru) 2004-06-29 2009-02-20 ЮРОПИЭН НИКЕЛЬ ПиЭлСи Усовершенствованное выщелачивание основных металлов
WO2006023400A2 (en) 2004-08-16 2006-03-02 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
CA2580767A1 (en) 2004-09-17 2006-03-30 Whitehead Institute For Biomedical Research Compounds, compositions and methods of inhibiting alpha-synuclein toxicity
WO2007134169A2 (en) 2006-05-10 2007-11-22 Nuada, Llc Indole, benzimidazole, and benzolactam boronic acid compounds, analogs thereof and methods of use thereof
US20090264384A1 (en) 2004-11-01 2009-10-22 Nuada, Inc. Indole, benzimidazole, and benzolactam boronic acid compounds, analogs thereof and methods of use thereof
EP1812451A4 (en) 2004-11-01 2009-10-21 Nuada Llc COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF
EP1828144A2 (en) 2004-11-12 2007-09-05 OSI Pharmaceuticals, Inc. Integrin antagonists useful as anticancer agents
WO2006060737A2 (en) 2004-12-03 2006-06-08 Takeda San Diego, Inc. Mitotic kinesin inhibitors
DE602006016566D1 (de) 2005-01-10 2010-10-14 Bristol Myers Squibb Co Als antikoagulanzien verwendbare phenylglycinamid-derivate
US7429608B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Amgen Inc. Benzo[d]imidazol analogs as vanilloid receptor ligands and their use in treatments
CN1834090B (zh) 2005-03-18 2011-06-29 中国科学院上海药物研究所 苯并咪唑类化合物、其制备方法以及用途
WO2007024294A2 (en) 2005-05-03 2007-03-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity
WO2006132625A1 (en) 2005-06-03 2006-12-14 Ppg Industries Ohio, Inc. Composition for the vapor phase dehydrohalogenation of 1,1,2-trihaloethane to 1,1-dihaloethylene and methods for preparing and using such compositions
US7930013B2 (en) 2005-06-29 2011-04-19 Compumedics Limited Sensor assembly with conductive bridge
EP1904501A2 (en) 2005-07-11 2008-04-02 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
JP2007063261A (ja) 2005-08-01 2007-03-15 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Ｘ線照射による肺障害の予防及び／または治療剤
WO2007023880A1 (ja) 2005-08-24 2007-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. ケモカイン産生阻害剤
ATE548363T1 (de) 2005-08-29 2012-03-15 Vertex Pharma 3,5-disubstituierte pyrid-2-one, die sich als inhibitoren der tec-familie von nicht-rezeptor- tyrosinkinasen eignen
TW200720261A (en) 2005-08-31 2007-06-01 Sankyo Co Phenylene derivatives
TWI393708B (zh) 2005-09-08 2013-04-21 Mei Pharma Inc 異羥肟酸脂化合物，其用途及其之合成方法
WO2007054965A2 (en) 2005-09-23 2007-05-18 Alembic Limited Process for preparation of tetrazoles from aromatic cyano derivatives
GB0520164D0 (en) 2005-10-04 2005-11-09 Novartis Ag Organic compounds
US7465795B2 (en) 2005-12-20 2008-12-16 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof
US7425556B2 (en) 2005-12-20 2008-09-16 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof
BRPI0620196A2 (pt) 2005-12-23 2013-01-15 Astrazeneca Ab composto, processo para a preparaÇço do mesmo, composiÇço farmacÊutica, uso de um composto, e, mÉtodos para a produÇço de um efeito antibacteriano em um animal de sangue quente, para a inibiÇço de dna girase e/ou topoisomerase iv bacteriana em um animal de sangue quente e para o tratamento de uma infecÇço bacteriana em um animal de sangue quente
AU2006336504C9 (en) 2005-12-28 2015-05-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo [D] [1,3] dioxol-5-yl) -N- (phenyl) cyclopropane- carboxamide derivatives and related compounds as modulators of ATP-Binding Cassette transporters for the treatment of Cystic Fibrosis
JP2009525955A (ja) 2006-01-13 2009-07-16 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
CA2640454A1 (en) 2006-01-26 2007-08-09 Foldrx Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating protein trafficking
WO2007091950A1 (en) 2006-02-07 2007-08-16 Astrazeneca Ab Benzimidazoles and imidazopyridines useful in the treatment of diseases or disorders associated with cannabinoid receptor 2 (cb2) such as pain
WO2007101347A1 (en) 2006-03-07 2007-09-13 Aegera Therapeutics Inc. Bir domain binding compounds
CA2646755A1 (en) 2006-03-31 2007-10-11 Astrazeneca Ab Bicyclic benzimidazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
DE102006025777A1 (de) 2006-05-31 2007-12-06 Merck Patent Gmbh Neue Materialien für organische Elektrolumineszenzvorrichtungen
EP1873157A1 (en) 2006-06-21 2008-01-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pyrazolopyrimidines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
TW200801513A (en) 2006-06-29 2008-01-01 Fermiscan Australia Pty Ltd Improved process
EP1878724A1 (en) 2006-07-15 2008-01-16 sanofi-aventis A regioselective palladium catalyzed synthesis of benzimidazoles and azabenzimidazoles
WO2008012623A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
WO2008019309A1 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
US8236783B2 (en) 2006-08-15 2012-08-07 Duke University ROS-sensitive iron chelators and methods of using the same
CN101535296A (zh) * 2006-09-14 2009-09-16 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为p13k和mtor抑制剂用于治疗增殖性疾病的2-苯并咪唑基-6-吗啉代-4-苯基嘧啶衍生物
JO3598B1 (ar) 2006-10-10 2020-07-05 Infinity Discovery Inc الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني
CA2666624C (en) 2006-10-19 2015-12-29 Signal Pharmaceuticals, Llc Heteroaryl compounds, compositions thereof, and use thereof as protein kinase inhibitors
WO2008052072A2 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds for the treatment of pain and screening methods therefor
WO2008090181A1 (en) 2007-01-23 2008-07-31 Palau Pharma, S. A. Purine derivatives
US8242151B2 (en) 2007-02-07 2012-08-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Tricyclic compounds
EP3449923A1 (en) 2007-03-07 2019-03-06 MEI Pharma, Inc. Combination of benzimidazole anti-cancer agent and a second anti-cancer agent
US8299256B2 (en) 2007-03-08 2012-10-30 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as PARP and TANK inhibitors
CN101778838A (zh) 2007-05-24 2010-07-14 惠氏有限责任公司 作为组胺-3拮抗剂的氮杂环基苯甲酰胺衍生物
TW200906825A (en) 2007-05-30 2009-02-16 Scripps Research Inst Inhibitors of protein kinases
WO2009000413A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Sanofi-Aventis A regioselective copper catalyzed synthesis of benzimidazoles and azabenzimidazoles
EP2014662A1 (de) 2007-07-12 2009-01-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indolylalkylthienopyrimidylamine als Modulatoren des EP2-Rezeptors
EP2014663A1 (de) 2007-07-12 2009-01-14 Bayer Schering Pharma AG Thienopyrimidylamine als Modulatoren des EP2-Rezeptors
EP2195656A4 (en) 2007-08-21 2011-10-19 Senomyx Inc HUMAN T2R BITTERITY RECEPTORS AND USES THEREOF
WO2009027736A2 (en) 2007-08-27 2009-03-05 Astrazeneca Ab 2,4 diaminopyrimid'lnes for the treatment of myeloproliferative disorders and cancer
JP2010539239A (ja) 2007-09-17 2010-12-16 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害剤としてのピリドピリミジン誘導体
US20090118301A1 (en) 2007-11-02 2009-05-07 Arbor Vita Corporation Compositions and Methods for Treating Cancer
AU2008328882A1 (en) 2007-11-27 2009-06-04 Cellzome Limited Amino triazoles as PI3K inhibitors
US20110052562A1 (en) 2007-12-19 2011-03-03 The Scripps Research Institute Benzimidazoles and analogs as rho kinase inhibitors
AU2009203693B2 (en) 2008-01-11 2012-06-07 Novartis Ag Pyrimidines as kinase inhibitors
AR070127A1 (es) 2008-01-11 2010-03-17 Novartis Ag Pirrolo - pirimidinas y pirrolo -piridinas
CA2712267A1 (en) 2008-01-15 2009-07-23 Wyeth Llc 3h-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses
WO2009092566A1 (en) 2008-01-22 2009-07-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted amino-benzimidazoles, medicaments comprising said compound, their use and their method of manufacture
FR2928924B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 6-heteroaryle-imidazo°1,2-a! pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
ES2367760T3 (es) 2008-03-27 2011-11-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de quinazolinona como inhibidores de la polimerización de la tubulina.
CN101981013B (zh) 2008-03-27 2013-05-29 詹森药业有限公司 作为parp和微管蛋白聚合抑制剂的四氢菲啶酮和四氢环戊二烯并喹啉酮
US20090253161A1 (en) 2008-04-03 2009-10-08 Duke University Fluorescent prochelators for cellular iron detection
CA2721060A1 (en) 2008-04-09 2009-10-15 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
AU2009254928A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Astrazeneca Ab Thiazolo [5, 4-B] pyridine and oxazolo [5, 4-B] pyridine derivatives as antibacterial agents
JP2010031250A (ja) 2008-06-23 2010-02-12 Sumitomo Chemical Co Ltd 組成物及び該組成物を用いてなる発光素子
WO2010000020A1 (en) 2008-06-30 2010-01-07 Cathrx Ltd A catheter
CA2729128C (en) 2008-07-03 2016-05-31 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazoles and related analogs as sirtuin modulators
US8513221B2 (en) * 2008-07-07 2013-08-20 Xcovery Holding, LLC PI3K isoform selective inhibitors
US20100029655A1 (en) 2008-07-11 2010-02-04 Martin Robert Leivers Processes For The Preparation Of Anti-Viral Compounds And Compositions Containing Them
US8501957B2 (en) 2008-12-10 2013-08-06 China Medical University Benzimidazole compounds and their use as anticancer agents
BRPI1006942A2 (pt) 2009-01-23 2016-04-12 Rigel Pharmaceuticals Inc composto, composição farmacêutica, kit, métodos para inibir uma atividade de uma jak quinase, para tratar uma doença, para tratar a rejeição de transplante de aloenxerto em um receptor de transplante, para tratar uma reação de hipersensibilidade, e para inibir uma cascata de transdução de sinal, e, uso do composto
RU2544010C2 (ru) 2009-02-27 2015-03-10 Энанта Фармасьютикалс, Инк. Ингибиторы вируса гепатита с
US20120006688A1 (en) 2009-03-18 2012-01-12 Basf Se Electrolyte and surface-active additives for the electrochemical deposition of smooth, dense aluminum layers from ionic liquids
EP2408449A4 (en) 2009-03-18 2012-08-08 Univ Leland Stanford Junior METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING FLAVIVIRIDAE VIRUS INFECTIONS
US8969342B2 (en) 2009-03-20 2015-03-03 Brandeis University Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal microbial infections
WO2010114726A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminobenzotriazole derivatives
NZ595674A (en) 2009-04-02 2012-12-21 Ct Nac Investigaciones Oncologicas Cnio Imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole derivatives
WO2010118208A1 (en) 2009-04-09 2010-10-14 Exelixis, Inc. Benzoxazepin-4- (5h) -yl derivatives and their use to treat cancer
AU2010241929A1 (en) 2009-04-27 2011-10-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted imidazo[1,2-a]pyridine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as beta-secretase inhibitors
WO2010126922A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Glaxosmithkline Llc Benzimidazolecarboxamides as inhibitors of fak
BRPI1010974A2 (pt) 2009-05-22 2019-09-24 Exelixis Inc benzoxazepinas baseada em inibidores p13k/ m tor contra doenças proliferativas
CN102459248A (zh) 2009-05-26 2012-05-16 埃克塞里艾克西斯公司 作为PI3K/mTOR抑制剂的苯并氧杂环庚三烯以及它们使用与制造方法
WO2010141360A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Biaryl benzotriazole derivatives
US9221765B2 (en) 2009-06-10 2015-12-29 North Carolina State University Inhibition and dispersion of bacterial biofilms with benzimidazole derivatives
WO2011000020A1 (en) 2009-06-12 2011-01-06 Sbc Research Pty Ltd Enhanced method of detection
JP2011003793A (ja) 2009-06-19 2011-01-06 Idemitsu Kosan Co Ltd 有機ｅｌ素子
WO2011009010A1 (en) 2009-07-15 2011-01-20 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Novel compounds for inhibiting eef2 kinase activity
CN102791718B (zh) 2009-10-29 2015-11-25 百时美施贵宝公司 作为α-7烟碱乙酰胆碱受体配体的奎宁环化合物
KR20120123325A (ko) 2009-12-15 2012-11-08 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 혈관 내피 리파아제 저해 활성을 갖는 옥사디아졸 유도체
ES2362337B1 (es) 2009-12-17 2012-05-16 Consejo Superior De Investigaciones Cient�?Ficas (Csic) Derivados de aminociclitoles, procedimiento de obtencion y usos.
MY170236A (en) * 2010-10-06 2019-07-11 Glaxosmithkline Llc Benzimidazole derivatives as pi3 kinase inhibitors
WO2015053091A1 (ja) 2013-10-11 2015-04-16 ユニ・チャーム株式会社 ペットフード

Also Published As

Publication number Publication date
ME02663B (me) 2017-06-20
CA2812608A1 (en) 2012-04-12
EA022623B1 (ru) 2016-02-29
EA201390302A1 (ru) 2013-09-30
US20140378456A1 (en) 2014-12-25
EP2624696A4 (en) 2014-03-26
AU2011312594A1 (en) 2013-04-11
SMT201700158T1 (it) 2017-05-08
CN103124496B (zh) 2016-03-30
US20140018534A1 (en) 2014-01-16
US9156797B2 (en) 2015-10-13
EP3170813B1 (en) 2018-12-12
CO6700852A2 (es) 2013-06-28
PL2624696T3 (pl) 2017-07-31
EP3170813A1 (en) 2017-05-24
ES2714384T3 (es) 2019-05-28
US8674090B2 (en) 2014-03-18
SI2624696T1 (sl) 2017-04-26
US8541411B2 (en) 2013-09-24
US20130196990A1 (en) 2013-08-01
US20120088767A1 (en) 2012-04-12
EP2624696B1 (en) 2016-12-21
SG188974A1 (en) 2013-06-28
US10314845B2 (en) 2019-06-11
ES2616238T3 (es) 2017-06-12
MY170236A (en) 2019-07-11
KR20130099142A (ko) 2013-09-05
US9872860B2 (en) 2018-01-23
DOP2013000059A (es) 2013-05-31
CR20130192A (es) 2013-10-03
HRP20170279T1 (hr) 2017-04-07
JO3194B1 (ar) 2018-03-08
PT2624696T (pt) 2017-03-21
WO2012047538A1 (en) 2012-04-12
HUE033209T2 (hu) 2017-11-28
CL2013000935A1 (es) 2013-07-05
MA34591B1 (fr) 2013-10-02
US8865912B2 (en) 2014-10-21
CY1118792T1 (el) 2017-07-12
IL225140A (en) 2016-09-29
US20140142321A1 (en) 2014-05-22
US20190255064A1 (en) 2019-08-22
AR083296A1 (es) 2013-02-13
US9062003B2 (en) 2015-06-23
JP5719028B2 (ja) 2015-05-13
US10660898B2 (en) 2020-05-26
ZA201301951B (en) 2014-08-27
DK2624696T3 (en) 2017-03-13
AU2011312594B2 (en) 2014-10-02
TWI513690B (zh) 2015-12-21
MX337662B (es) 2016-03-14
TW201307297A (zh) 2013-02-16
PH12013500646A1 (en) 2015-11-13
PE20140192A1 (es) 2014-02-24
US8435988B2 (en) 2013-05-07
JP2013539753A (ja) 2013-10-28
US20170112844A1 (en) 2017-04-27
MX2013003918A (es) 2013-06-05
NZ608069A (en) 2014-06-27
US20180263994A1 (en) 2018-09-20
LT2624696T (lt) 2017-03-10
US20150246889A1 (en) 2015-09-03
US20130197221A1 (en) 2013-08-01
CA2812608C (en) 2020-07-14
KR101594002B1 (ko) 2016-02-15
UY33648A (es) 2012-04-30
EP2624696A1 (en) 2013-08-14
CN103124496A (zh) 2013-05-29
BR112013008259A2 (pt) 2017-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2624696B1 (en) Benzimidazole derivatives as pi3 kinase inhibitors
US8906910B2 (en) Imidazopyridine derivatives as PI3 kinase
EP4397376B1 (en) Combination comprising an mek inhibitor and a b-raf inhibitor
US8778937B2 (en) Benzimidazole boronic acid derivatives as PI3 kinase inhibitors
WO2013028263A1 (en) Pyrazolopyrimidine derivatives as pi3 kinase inhibitors
HK1181971B (en) Benzimidazole derivatives as pi3 kinase inhibitors
HK1181971A (en) Benzimidazole derivatives as pi3 kinase inhibitors
HK40106558B (en) Combination comprising an mek inhibitor and a b-raf inhibitor
HK1231854A1 (en) Benzimidazole derivatives as pi3 kinase inhibitors
HK1231854B (en) Benzimidazole derivatives as pi3 kinase inhibitors
HK1231854A (en) Benzimidazole derivatives as pi3 kinase inhibitors