ES2742077T3 - Inhibidores de autotaxina que comprenden un núcleo de anillo heteroaromático de bencil-amida cíclica - Google Patents

Inhibidores de autotaxina que comprenden un núcleo de anillo heteroaromático de bencil-amida cíclica Download PDF

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Urs Baettig
Darren Mark Legrand
Andrew Stuart Lister
Jeffrey Mckenna
David William Pearce
David Andrew Sandham
Oliver Ross Steward
Christopher Thomson
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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A se selecciona a partir del grupo que consiste en:**Fórmula** R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R1a es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es halógeno, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 o CN, y R3, R4 y R5 son H; o R3 es halógeno, y R2, R4 y R5 son H; o R4 es halógeno, y R2, R3 y R5 son H; o R2 es halógeno, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 o CN, R3 es halógeno, y R4 y R5 son H; Y se selecciona a partir del grupo que consiste en -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2 -O-, -C(CH3 )=CHy -C=C(CH3 )- ; B se selecciona del grupo que consiste en (1) piperidin-1-ilo, (2) piperazin-1-ilo, (3) azetidin-1-ilo, (4) pirrolidin-1-ilo, (5) morfolin-4-ilo, (6) 1,4-diazepan-1-ilo, (7) tiazolidin-3-ilo, y (8) 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo; en donde cada uno de los anillos (1) a (8) está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Q; Q se selecciona a partir del grupo que consiste en: (i) -(CRBaRBb)n-heteroarilo de 5 o 6 miembros o -(CRBa RBb)n1-O-(CRBaRBb)n-heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X; (ii) -(CRBaRBb)n-fenilo o -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-fenilo, cuyo fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X; (iii) -(CRBaRBb)n-sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros o -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros, cuyo sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X; (iv) -(CRBaRBb)n-heterociclilo de 5 o 6 miembros o -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-heterociclilo de 5 o 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del 1grupo que consiste en X; (v) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (vi) alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; (vii) alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (viii) halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (ix) hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (x) -(CRBaRBb)ncicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; (xi) -(CRBaRBb)n-C(=O)RBc o -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)RBc; (xii) -(CRBaRBb)n-C(=O)ORBe o -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)ORBe; (xiii) -(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc o -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBd-C(=O)RBc; 20 (xiv) -(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)ORBc o -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBd-C(=O)ORBc; (xv) -(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd o -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd; (xvi) -(CRBaRBb)n-NRBdRBe o -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBdRBe; (xvii) -(CRBaRBb)n-NRBd-S(O)2-RBf; (xviii) -(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe o -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe; (xix) -(CRBaRBb)n-S(O)2-RBf; (xx) halógeno; (xxi) OH; (xxii) oxo; y (xxiii) CN; RBa, RBb, RXa, RXb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; RBc, RBe y RBf se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CRBaRBb)n1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -(CRBaRBb)n1-cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -(CRBaRBb)n1-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CRBaRBb)n1-fenilo y -(CRBaRBb)n1-heterociclilo de 5 o 6 miembros, en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en X; RBd se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o RBc y RBd o RBd y RBe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en X; X se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CRXaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -(CRBaRBb)n1-cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CRXaRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CRXaRXb)q-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CRXaRXb)q-fenilo, oxo, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, - (CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe y -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CRXaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH; RXc, RXd y RXe se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CRXaRXb)q1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, - (CRXaRXb)q1-heterociclilo de 5 o 6 miembros, y -(CRXaRXb)q1-heteroarilo de 5 o 6 miembros; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterociclilo, y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CRXaRXb)q1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH; o RXd y RXe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CRXa RXb)q1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH; n y n1 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3, 4 y 5; q y q1 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en 0, 1 y 2.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de autotaxina que comprenden un núcleo de anillo heteroaromático de bencil-amida cíclica
Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos novedosos que son inhibidores de autotaxina, composiciones farmacéuticas y medicamentos que los contienen, y a su uso en el tratamiento de las enfermedades y los trastornos mediados por autotaxina.
Antecedentes de la invención
La autotaxina (ATX), también conocida como pirofosfatasa/ fosfodiesterasa de ectonucleótido (ENPP2), es una ectoenzima secretada que se sabe que posee actividad de lisofosfolipasa D (Umezu-Goto y colaboradores, 2002), y es responsable de la producción del mediador de lípido bioactivo ácido lisofosfatídico (LPA) mediante la hidrólisis de lisofosfatidil-colina (LPC) (Tokumura y colaboradores, 2002). El LPA está altamente implicado en la patogénesis de un número de enfermedades fisiopatológicas, incluyendo cáncer (Liu y colaboradores, 2009; Mills y Moolenaar, 2003), dolor neuropático (Inoue y colaboradores, 2004) y fibrosis (Tager y colaboradores, 2008). Después de la producción del LPA, el lípido se enlaza a los receptores acoplados con proteína-G específicos, de los cuales hay siete isoformas conocidas (Noguchi y colaboradores, 2009). El enlace del LPA activa múltiples sendas de señalización (Mills y Moolenaar, 2003) incluyendo migración (van Dijk y colaboradores, 1998), proliferación y sobrevivencia (Brindley, 2004) celular. Otras respuestas celulares incluyen contracción del músculo liso, apoptosis y acumulación de plaquetas (Tigyi y Parrill, 2003).
La ATX fue originalmente identificada como un factor estimulante de la movilidad celular después del aislamiento a partir de células de melanoma A2058 humanas (Stracke y colaboradores, 1992). El trabajo subsiguiente en la enzima se enfocó hacia su función como un factor de movilidad debido a su expresión aberrante en muchos tipos de cáncer, incluyendo cáncer de mama y renal (Stassar y colaboradores, 2001), linfoma de Hodgkin (Baumforth y colaboradores, 2005), linfoma folicular (Masuda, y colaboradores, 2008), así como fibrosis del pulmón y riñón (Hama y colaboradores, 2004). A los diez años siguientes a su descubrimiento, la ATX fue caracterizada como una lisofosfolipasa secretada (lisoPLD) (Tokumura y colaboradores, 2002; Gesta y colaboradores, 2002). Desde entonces la eliminación genética de ATX en ratones ha demostrado que el eje de señalización de la ATX-LPA tiene una función vital durante desarrollo embrionario del sistema cardiovascular y neural (Tanaka y colaboradores, 2006; van Meeteren y colaboradores, 2006), dando como resultado una mortalidad embrionaria temprana (Bachner y colaboradores, 1999).
La ATX pertenece a una familia de proteínas llamada pirofosfatasa/fosfodiesterasa de nucleótido (NPP), codificada por el gen ENPP. La familia consiste en siete enzimas estructuralmente relacionadas (ENPP 1 -7) conservadas dentro de los vertebrados, las cuales están numeradas de acuerdo con su descubrimiento. Éstas fueron originalmente definidas por su capacidad para hidrolizar enlaces de pirofosfato o fosfodiéster de diversos nucleótidos y derivados de nucleótidos in vitro (Stefan y colaboradores, 1999; Goding y colaboradores, 1998; Gijsbers y colaboradores, 2001), aunque la ENPP2 y los ésteres de fosfato de colina (ENPP6 y 7) tienen actividad específica para otras moléculas extracelulares no nucleótidas. La ENPP2 (ATX) es especial dentro de la familia debido a que es la única proteína secretada, mientras que otros miembros de ENPP son proteínas transmembrana (Stefan y colaboradores, 2005).
Por consiguiente, existe una necesidad de potentes inhibidores de ATX.
La Publicación Internacional Número WO2004/009588 (Pfizer) se refiere a compuestos de piperidina bicíclicos para utilizarse como antagonistas de CCR1.
La Publicación Internacional Número WO2006/066948 (Schering) se refiere a derivados de piperidina para utilizarse como antagonistas de CCR1. La Publicación Internacional Número WO2005/079769 (Schering) se refiere a derivados de piperazina para utilizarse como antagonistas de CCR1. La Publicación Internacional Número WO2004/037796 (Novartis) se refiere a derivados de 1-(4-bencil-piperazin-1-il)-3-fenil-propenona para utilizarse como antagonistas de CCR1.
La Publicación Internacional Número WO1998/56771 (Schering) se refiere a derivados de N-bencil-piperazina para utilizarse como antagonistas de quimiocina.
El documento WO09046804 divulga derivados de imidazol útiles como inhibidores de autotaxina.
El documento WO04009588 divulga derivados de piperidina bicíclicos como antagonista del receptor de quimiocinas CCR1.
El documento WO04009533 divulga derivados de ácido acetiloaminobenzoico y su uso para tratar enfermedades asociadas con mutaciones terminadoras de ARNm.
El documento WO04063169 divulga derivados de ácido hidroxámico útiles como inhibidores de histona-desacetilasa.
Breve descripción de la invención
En un primer aspecto, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Figure imgf000003_0002
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R1a es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R2 es halógeno, -CF3 , -CF2H, -OCF3 , -OCF2H, -OCH3 , -CH3 o CN, y R3, R4 y R5 son H; o
R3 es halógeno, y R2, R4 y R5 son H; o
R4 es halógeno, y R2, R3 y R5 son H; o
R2 es halógeno, -CF3 , -CF2H, -OCF3 , -OCF2H, -OCH3 , -CH3 o CN, R3 es halógeno, y R4 y R5 son H;
Y se selecciona a partir del grupo que consiste en -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- y -C=C(CH3)-
B se selecciona del grupo compuesto por
(1) piperidin-1-ilo,
(2) piperazin-1-ilo,
(3) azetidin-1-ilo,
(4) pirrolidin-1-ilo,
(5) morfolin-4-ilo,
(6) 1,4-diazepan-1-ilo,
(7) tiazolidin-3-ilo, y
(8) 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo;
donde cada uno de los anillos (1) a (8) está sin sustituir o sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo compuesto por Q;
Q se selecciona a partir del grupo que consiste en:
(i) -(C R BaRBb)n-heteroarilo de 5 o 6 miembros o -(C R Ba RBb)n1-O-(CRBaRBb)n-heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(ii) -(C R BaRBb)n-fenilo o -(C R BaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-fenilo, cuyo fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(iii) -(C R BaRBb)n-sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros o -(C R BaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros, cuyo sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(iv) -(C R BaRBb)n-heterociclilo de 5 o 6 miembros o -(C R Ba RBb)n1-O-(CRBaRBb)n-heterociclilo de 5 o 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(v) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(vi) alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(vii) alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(viii) halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(ix) hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(x) -(C R BaRBb)ncicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;
(xi) -(C R BaRBb)n-C(=O)RBc o -(CR BaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)RBc;
(xii) -(C R BaRBb)n-C(=O)ORBe o -(CR BaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)ORBe;
(xiii) -(C R BaRBb)nNRBd-C(=O)RBc o -(C R BaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBd-C(=O)RBc;
(xiv) -(C R BaRBb)nNRBd-C(=O)ORBc o -(C R BaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBd-C(=O)ORBc;
(xv) -(C R BaRBb)n-C(=O)NRBcRBd o -(C R BaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd;
(xvi) -(C R BaRBb)n-NRBdRBe o -(C R BaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBdRBe;
(xvii) -(C R BaRBb)n-NRBd-S(O)2-RBf;
(xviii) -(C R BaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe o - (CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe;
(xix) -(C R BaRBb)n-S(O)2-RBf;
(xx) halógeno;
(xxi) OH;
(xxii) oxo; y
(xxiii) CN;
RBa, RBb, RXa, RXb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
RBc, RBe y RBf se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(C R Ba RBb)n1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -(C R BaRBb)n1-cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -(CR BaRBb)n1-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CR BaRBb)n1-fenilo y -(C R BaRBb)n1-heterociclilo de 5 o 6 miembros, en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en X;
RBd se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o
RBc y RBd o RBd y RBe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en X;
X se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -(C R BaRBb)n1-cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR X aRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(C R XaRXb)q-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CR X aRXb)q-fenilo, oxo, OH, -(CR XaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CR X aRXb)q-NRXdRXe y -(CR X aRXb)q-C(=O)NRXdRX e; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
RXc, RXd y RXe se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -(CRXaRXb)q1-heterociclilo de 5 o 6 miembros, y -(CR Xa RXb)q1-heteroarilo de 5 o 6 miembros; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterociclilo, y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH; o
RXd y RXe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q i-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
n y n1 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en 0, 1,2, 3, 4 y 5;
q y q1 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en 0, 1 y 2.
En otro aspecto, se proporcionan procesos para la preparación de los compuestos del primer aspecto.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso de los compuestos del primer aspecto, en el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada a partir de fibrosis, prurito, cirrosis, cáncer, diabetes, enfermedades renales y dolor.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas y combinaciones que comprenden un compuesto del primer aspecto.
Descripción de las modalidades y divulgación adicional
Divulgación 1: Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I):
Figure imgf000005_0001
A se selecciona a partir del grupo que consiste en:
Figure imgf000005_0002
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R1a es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R2 es halógeno, -CF3 , -CF2H, -OCF3 , -OCF2H, -OCH3 , -CH3 o CN, y R3, R4 y R5 son H; o
R3 es halógeno, y R2, R4 y R5 son H; o
R4 es halógeno, y R2, R3 y R5 son H; o
R2 es halógeno, -CF3 , -CF2H, -OCF3 , -OCF2H, -OCH3 , -CH3 o CN, R3 es halógeno, y R4 y R5 son H;
Y se selecciona a partir del grupo que consiste en -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- y -C=C(CH3)-B es un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros o un sistema de anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros puenteado, cuyo anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros o sistema de anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros puenteado está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en Q;
Q se selecciona a partir del grupo que consiste en:
(i) -(C R BaRBb)n-heteroarilo de 5 o 6 miembros o -(C R Ba RBb)n i-O-(CRBaRBb)n-heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(ii) -(C R BaRBb)n-fenilo o -(C R BaRBb)n i-O-(CRBaRBb)n-fenilo, cuyo fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(iii) -(C R BaRBb)n-sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros o -(C R BaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros, cuyo sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(iv) -(C R BaRBb)n-heterociclilo de 5 o 6 miembros o -(C R Ba RBb)n1-O-(CRBaRBb)n-heterociclilo de 5 o 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(v) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(vi) alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(vii) alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(viii) halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(ix) hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(x) -(C R BaRBb)ncicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;
(xi) -(C R BaRBb)n-C(=O)RBc o -(CR BaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)RBc;
(xii) -(C R BaRBb)n-C(=O)ORBe o -(CR BaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)ORBe;
(xiii) -(C R BaRBb)nNRBd-C(=O)RBc o -(C R BaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBd-C(=O)RBc;
(xiv) -(C R BaRBb)nNRBd-C(=O)ORBc o -(C R BaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBd-C(=O)ORBc;
(xv) -(C R BaRBb)n-C(=O)NRBcRBd o -(C R BaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd;
(xvi) -(C R BaRBb)n-NRBdRBe o -(C R BaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBdRBe;
(xvii) -(C R BaRBb)n-NRBd-S(O)2-RBf;
(xviii) -(C R BaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe o - (CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe;
(xix) -(C R BaRBb)n-S(O)2-RBf;
(xx) halógeno;
(xxi) OH;
(xxii) oxo; y
(xxiii) CN;
RBa, RBb, RX a, RXb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
RBc, RBe y RBf se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(C R Ba RBb)n1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -(C R BaRBb)n1-cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -(CR BaRBb)n1-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CR BaRBb)n1-fenilo y -(C R BaRBb)n1-heterociclilo de 5 o 6 miembros, en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en X;
RBd se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o
RBc y RBd o RBd y RBe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en X;
X se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -(C R BaRBb)n1-cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR X aRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(C R XaRXb)q-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CR X aRXb)q-fenilo, oxo, OH, -(CR XaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CR X aRXb)q-NRXdRXe y -(CR X aRXb)q-C(=O)NRXdRX e; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
RXc, RXd y RXe se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -(CRXaRXb)q1-heterociclilo de 5 o 6 miembros, y -(CR XaRXb)q1-heteroarilo de 5 o 6 miembros; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterociclilo, y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q i-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH; o
RXd y RXe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
n y n1 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en 0, 1,2, 3, 4 y 5;
q y q1 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en 0, 1 y 2;
con la condición de que el compuesto no es 2-[4-cloro-2-(1H-tetrazol-5-il-metil)-fenoxi]-1-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo-[3.2.1 ]-oct-8-il]-etanona.
Divulgación 1.1: Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I):
Figure imgf000007_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Figure imgf000007_0002
R1a es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R2 es halógeno, -CF3 , -CF2 H, -OCF3 , -OCF2 H, -OCH3 , -CH3 o CN, y R3, R4 y R5 son H; o
R3 es halógeno, y R2 , R4 y R5 son H; o
R4 es halógeno, y R2 , R3 y R5 son H; o
R2 es halógeno, -CF3 , -CF2 H, -OCF3 , -OCF2 H, -OCH3 , -CH3 o CN, R3 es halógeno, y R4 y R5 son H;
Y se selecciona a partir del grupo que consiste en -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- y -C=C(CH3)-3
B es un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros o un sistema de anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros puenteado, cuyo anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros o sistema de anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros puenteado está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en Q;
Q se selecciona a partir del grupo que consiste en:
(i) -(C R BaRBb)n-heteroarilo de 5 o 6 miembros u -O-(CR Ba RBb)n-heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(ii) -(C R BaRBb)n-fenilo u -O-(CRBaRBb)n-fenilo, cuyo fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(iii) -(C R BaRBb)n-sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros u -O-(CRBaRBb)n-sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros, cuyo sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros está sin sustituir 0 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(iv) -(C R BaRBb)n-heterociclilo de 5 o 6 miembros u -O-(CR BaRBb)n-heterociclilo de 5 o 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(v) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(vi) alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(vii) alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(viii) halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(ix) hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(x) -(C R BaRBb)ncicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;
(xi) -(C R BaRBb)n-C(=O)RBc u -O-(CRBaRBb)n-C(=O)RBc;
(xii) -(C R BaRBb)n-C(=O)ORBe u -O-(CRBaRBb)nC(=O)ORBe;
(xiii) -(C R BaRBb)nNRBd-C(=O)RBc u -O-(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc;
(xiv) -(C R BaRBb)nNRBd-C(=O)ORBc u -O-(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)ORBc;
(xv) -(C R BaRBb)n-C(=O)NRBcRBd u -O-(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd;
(xvi) -(C R BaRBb)n-NRBdRBe u -O-(CR BaRBb)n-NRBdRBe;
(xvii) -(C R BaRBb)n-NRBd-S(O)2-RBf;
(xviii) -(C R BaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe u -O-(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe;
(xix) -(C R BaRBb)n-S(O)2-RBf;
(xx) halógeno;
(xxi) OH;
(xxii) oxo; y
(xxiii) CN;
RBa, RBb, RX a, RXb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
RBc, RBe y RBf se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(C R Ba RBb)n-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -(CRBaRBb)n1-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CR Ba RBb)n1-fenilo y -(C R BaRBb)n1-heterociclilo de 5 o 6 miembros, en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en X;
RBd se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o
RBc y RBd o RBd y RBe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en X;
X se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR X aRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR X aRXb)q-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CRXaRXb)q-fenilo, oxo, OH, -(CR X aRXb)q-C(=O)RXc, -(CR X aRXb)q-C(=O)ORXc, -(CR XaRXb)q-NRXdRXe y -(CR X aRXb)q-C(=O)NRXdRXe; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir 0 sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
RXc, RXd y RXe se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH y -(CRXaRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(C R Xa RXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH; o
RXd y RXe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
n y n1 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en 0, 1,2, 3 y 4;
q se selecciona a partir del grupo que consiste en 0, 1 y 2;
en donde, cuando Q o RBc es un heteroarilo de 5 miembros seleccionado a partir del grupo que consiste en:
-1 H-imidazol-4-ilo;
-1 H-imidazol-5-ilo;
-1 H-tetrazol-5-ilo;
-2H-tetrazol-5-ilo;
-1,3-oxazol-4-ilo;
-1,3-oxazol-5-ilo;
-1,3-tiazol-5-ilo;
-1,3-tiazol-4-ilo;
-1,2,4-oxadiazol-3-ilo;
-isoxazol-5-ilo;
-isotiazol-5-ilo;
-pirazol-3-ilo; y
-pirazol-5-ilo;
entonces el heteroarilo está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR XaRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR XaRXb)q-fenilo, -(CR XaRXb)q-C(=O)RXc, —(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CR XaRXb)q-NRXdRXe y -(CR XaRXb)q-C(=O)NRXdRXe;
y en donde, cuando Q o RBc es un heteroarilo de 5 miembros seleccionado a partir del grupo que consiste en:
-1H-1,2,3-triazol-4-ilo;
-2H-1,2,3-triazol-4-ilo;
-1 H-1,2,3-triazol-5-ilo;
entonces el triazolilo está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, CN, -(CR XaRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR XaRXb)q-fenilo, oxo, OH, -(CR Xa RXb)q-C(=O)RXc, -(CR XaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CR XaRXb)q-NRXdRXe y -(CR XaRXb)q-C(=O)NRXdRXe;
con la condición de que el compuesto no es 2-[4-cloro-2-(1H-tetrazol-5-il-metil)-fenoxi]-1-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo-[3.2.1 ]-oct-8-il]-etanona.
El compuesto de 2-[4-cloro-2-(1 H-tetrazol-5-il-metil)-fenoxi]-1-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il]-etanona se da a conocer en la Publicación Internacional Número WO2004/009588 (Pfizer), la cual se refiere a compuestos de piperidina bicíclicos para utilizarse como antagonistas de CCR1.
Divulgación 2: Un compuesto o una sal de acuerdo con la modalidad 1, en donde:
A se selecciona
Figure imgf000009_0001
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R1a es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R2 es halógeno, -CF3 , -CF2 H, -OCF3, -OCF2 H, -OCH3, -CH3 o CN, y R3, R4 y R5 son H; o
R3 es halógeno, y R2, R4 y R5 son H; o
R4 es halógeno, y R2, R3 y R5 son H; o
R2 es halógeno, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 o CN, R3 es halógeno, y R4 y R5 son H;
Y se selecciona a partir del grupo que consiste en -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- y -C=C(CH3)-;
B es un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros o un sistema de anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros puenteado, cuyo anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros o sistema de anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros puenteado está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en Q;
Q se selecciona a partir del grupo que consiste en:
(i) -(C R BaRBb)n-heteroarilo de 5 o 6 miembros o -(C R Ba RBb)n i-O-(CRBaRBb)n-heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(ii) -(C R BaRBb)n-sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros o -(C R BaRBb)n i-O-(CRBaRBb)n-sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros, cuyo sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(iii) -(C R BaRBb)n-heterociclilo de 5 o 6 miembros o -(C R Ba RBb)n1-O-(CRBaRBb)n-heterociclilo de 5 o 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(iv) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(v) alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(vi) alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(vii) halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(viii) hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(ix) -(C R BaRBb)ncicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;
(x) -(C R BaRBb)n-C(=O)RBc o -(CR BaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)RBc;
(xi) -(C R BaRBb)n-C(=O)ORBe o -(CR BaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)ORBe;
(xii) -(C R BaRBb)nNRBd-C(=O)RBc o -(C R BaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBd-C(=O)RBc;
(xiii) -(C R BaRBb)nNRBd-C(=O)ORBc o -(C R BaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBd-C(=O)ORBc;
(xiv) -(C R BaRBb)n-C(=O)NRBcRBd o -(C R BaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd;
(xv) -(C R BaRBb)n-NRBdRBe o -(C R BaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBdRBe;
(xvi) -(C R BaRBb)n-NRBd-S(O)2-RBf;
(xvii) -(C R BaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe o - (CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe;
(xviii) -(CR BaRBb)n-S(O)2-RBf;
(xix) halógeno;
(xx) OH;
(xxi) oxo; y
(xxii) CN;
RBa, RBb, RX a, RXb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
RBc, RBe y RBf se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(C R Ba RBb)n1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -(C R BaRBb)n1-cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -(CR BaRBb)n1-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CR BaRBb)n1-fenilo y -(C R BaRBb)n1-heterociclilo de 5 o 6 miembros, en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en X;
RBd se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o
RBc y RBd o RBd y RBe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en X;
X se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -(C R BaRBb)n1-cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR X aRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(C R XaRXb)q-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CR X aRXb)q-fenilo, oxo, OH, -(CR XaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CR X aRXb)q-NRXdRXe y -(CR X aRXb)q-C(=O)NRXdRX e; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
RXc, RXd y RXe se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -(CRXaRXb)q1-heterociclilo de 5 o 6 miembros, y -(CR Xa RXb)q1-heteroarilo de 5 o 6 miembros; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterociclilo, y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH; o
RXd y RXe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
n y n1 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en 0, 1,2, 3, 4 y 5;
q y q1 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en 0, 1 y 2;
con la condición de que el compuesto no es 2-[4-cloro-2-(1H-tetrazol-5-il-metil)-fenoxi]-1-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il]-etanona.
Divulgación 2.1: Un compuesto o una sal de acuerdo con la divulgación 1, en donde:
Figure imgf000011_0001
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R1a es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R2 es halógeno, -CF3 , -CF2H, -OCF3 , -OCF2H, -OCH3 , -CH3 o CN, y R3, R4 y R5 son H; o
R3 es halógeno, y R2, R4 y R5 son H; o
R4 es halógeno, y R2, R3 y R5 son H; o
R2 es halógeno, -CF3 , -CF2H, -OCF3 , -OCF2H, -OCH3 , -CH3 o CN, R3 es halógeno, y R4 y R5 son H;
Y se selecciona a partir del grupo que consiste en -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- y -C=C(CH3)-;
B es un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros o un sistema de anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros puenteado, cuyo anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros o sistema de anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros puenteado está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en Q;
Q se selecciona a partir del grupo que consiste en:
(i) -(C R BaRBb)n-heteroarilo de 5 o 6 miembros u -O-(CRBaRBb)n-heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(ii) -(C R BaRBb)n-sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros u -O-(CR BaRBb)n-sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros, cuyo sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(iii) -(C R BaRBb)n-heterociclilo de 5 o 6 miembros u -O-(CR Ba RBb)n-heterociclilo de 5 o 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(iv) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(v) alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(vi) alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(vii) halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(viii) hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(ix) -(C R BaRBb)nC¡cloalqu¡lo de 3 a 6 átomos de carbono;
(x) -(C R BaRBb)n-C(=O)RBc u -O-(CRBaRBb)n-C(=O)RBc;
(xi) -(C R BaRBb)n-C(=O)ORBe u -O-(CRBaRBb)nC(=O)ORBe;
(xii) -(C R BaRBb)nNRBd-C(=O)RBc u -O-(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc;
(xiii) -(C R BaRBb)nNRBd-C(=O)ORBc u -O-(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)ORBc;
(xiv) -(C R BaRBb)n-C(=O)NRBcRBd u -O-(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd;
(xv) -(C R BaRBb)n-NRBdRBe u -O-(CR BaRBb)n-NRBdRBe;
(xvi) -(C R BaRBb)n-NRBd-S(O)2-RBf;
(xvii) -(C R BaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe u -O-(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe;
(xviii) -(CR BaRBb)n-S(O)2-RBf;
(xix) halógeno;
(xx) OH;
(xxi) oxo; y
(xxii) CN;
RBa, RBb, RXa, RXb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
RBc, RBe y RBf se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Ba RBb)n1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -(CRBaRBb)n1-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CR Ba RBb)n1-fenilo y -(C R BaRBb)n1-heterociclilo de 5 o 6 miembros, en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en X;
RBd se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o
RBc y RBd o RBd y RBe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en X;
X se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR X aRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR X aRXb)q-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CRXaRXb)q-fenilo, oxo, OH, -(CR X aRXb)q-C(=O)RXc, -(CR X aRXb)q-C(=O)ORXc, -(CR XaRXb)q-NRXdRXe y -(CR X aRXb)q-C(=O)NRXdRXe; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir 0 sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
RXc, RXd y RXe se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH y -(CRXaRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(C R Xa RXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH; o
RXd y RXe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
n y n1 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en 0, 1,2, 3 y 4;
q se selecciona a partir del grupo que consiste en 0, 1 y 2;
en donde, cuando Q o RBc es un heteroarilo de 5 miembros seleccionado a partir del grupo que consiste en:
-1 H-imidazol-4-ilo;
-1 H-imidazol-5-ilo;
-1 H-tetrazol-5-ilo;
-2H-tetrazol-5-ilo;
-1,3-oxazol-4-ilo;
-1,3-oxazol-5-ilo;
-1,3-tiazol-5-ilo;
-1,3-tiazol-4-ilo;
-1,2,4-oxadiazol-3-ilo;
-isoxazol-5-ilo;
-isotiazol-5-ilo;
-pirazol-3-ilo; y
-pirazol-5-ilo;
entonces el heteroarilo está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR XaRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR XaRXb)q-fenilo, -(CR XaRXb)q-C(=O)RXc, —(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, —(CRXaRXb)q-NRXdRXe y -(CR XaRXb)q-C(=O)NRXdRXe;
y en donde, cuando Q o RBc es un heteroarilo de 5 miembros seleccionado a partir del grupo que consiste en:
-1H-1,2,3-triazol-4-ilo;
-2H-1,2,3-triazol-4-ilo;
-1 H-1,2,3-triazol-5-ilo;
entonces el triazolilo está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, CN, -(CR XaRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR XaRXb)q-fenilo, oxo, OH, -(CR Xa RXb)q-C(=O)RXc, -(CR XaRXb)q-C(=O)ORXc, —(CRXaRXb)q-NRXdRXe y -(CR XaRXb)q-C(=O)NRXdRXe;
con la condición de que el compuesto no es 2-[4-cloro-2-(1H-tetrazol-5-il-metil)-fenoxi]-1-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il]-etanona.
Figure imgf000013_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
A se selecciona a partir del grupo que consiste en:
Figure imgf000013_0002
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R1a es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R2 es halógeno, -CF3 , -CF2H, -OCF3 , -OCF2H, -OCH3 , -CH3 o CN, y R3, R4 y R5 son H; o
R3 es halógeno, y R2, R4 y R5 son H; o
R4 es halógeno, y R2, R3 y R5 son H; o
R2 es halógeno, -CF3 , -CF2H, -OCF3 , -OCF2H, -OCH3 , -CH3 o CN, R3 es halógeno, y R4 y R5 son H;
Y se selecciona a partir del grupo que consiste en -CH=CH-, -CH2 -CH2 -, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- y -C=C(CH3)-;
B se selecciona a partir del grupo que consiste en:
(1) piperidin-1-ilo,
(2) piperazin-1-ilo,
(3) azetidin-1-ilo,
(4) pirrolidin-1-ilo,
(5) morfolin-4-ilo,
(6) 1,4-diazepan-1-ilo,
(7) tiazolidin-3-ilo, y
(8) 2,5-diazabiciclo-[2.2.2]-octan-2-ilo;
en donde cada uno de los anillos (1) a (8) está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en Q;
Q se selecciona a partir del grupo que consiste en:
(i) -(C R BaRBb)n-heteroarilo de 5 o 6 miembros o -(C R Ba RBb)n1-O-(CRBaRBb)n-heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(ii) -(C R BaRBb)n-fenilo o -(C R BaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-fenilo, cuyo fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(iii) -(C R BaRBb)n-sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros o -(C R BaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros, cuyo sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(iv) -(C R BaRBb)n-heterociclilo de 5 o 6 miembros o -(C R Ba RBb)n1-O-(CRBaRBb)n-heterociclilo de 5 o 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(v) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(vi) alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(vii) alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(viii) halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(ix) hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(x) -(C R BaRBb)ncicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;
(xi) -(C R BaRBb)n-C(=O)RBc o -(CR BaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)RBc;
(xii) -(C R BaRBb)n-C(=O)ORBe o -(CR BaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)ORBe;
(xiii) -(C R BaRBb)nNRBd-C(=O)RBc o -(C R BaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBd-C(=O)RBc;
(xiv) -(C R BaRBb)nNRBd-C(=O)ORBc o -(C R BaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBd-C(=O)ORBc;
(xv) -(C R BaRBb)n-C(=O)NRBcRBd o -(C R BaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd;
(xvi) -(C R BaRBb)n-NRBdRBe o -(C R BaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBdRBe;
(xvii) -(C R BaRBb)n-NRBd-S(O)2-RBf;
(xviii) -(C R BaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe o - (CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe;
(xix) -(C R BaRBb)n-S(O)2-RBf;
(xx) halógeno;
(xxi) OH;
(xxii) oxo; y
(xxiii) CN;
RBa, RBb, RX a, RXb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
RBc, RBe y RBf se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(C R Ba RBb)n1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -(C R BaRBb)n1-cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -(CR BaRBb)n1-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CR BaRBb)n1-fenilo y -(C R BaRBb)n1-heterociclilo de 5 o 6 miembros, en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en X;
RBd se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o
RBc y RBd o RBd y RBe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en X;
X se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -(C R BaRBb)n1-cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR X aRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR X aRXb)q-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(C R X aRXb)q-fenilo, oxo, OH, -(C R X aRXb)q-C(=O)RX c, -(CRX aRXb)q-C(=O)ORXc, -(CR X aRXb)q-NRXdRXe y -(CR X aRXb)q-C(=O)NRXdRXe; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
RXc, RXd y RXe se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -(CRXaRXb)q i-heterociclilo de 5 o 6 miembros, y -(CR Xa RXb)q 1-heteroarilo de 5 o 6 miembros; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterociclilo, y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q1 -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH; o
RXd y RXe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
n y n1 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en 0, 1,2, 3, 4 y 5;
q y q1 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en 0, 1 y 2.
Divulgación 3.1: Un compuesto o una sal de acuerdo con la divulgación 1, en donde:
Figure imgf000015_0001
R2 es halógeno, -CF3, -CF2H, -OCF3 , -OCF2H, -OCH3, -CH3 o CN, y R3, R4 y R5 son H; o
R3 es halógeno, y R2, R4 y R5 son H; o
R4 es halógeno, y R2, R3 y R5 son H; o
R2 es halógeno, -CF3, -CF2H, -OCF3 , -OCF2H, -OCH3, -CH3 o CN, R3 es halógeno, y R4 y R5 son H;
Y se selecciona a partir del grupo que consiste en -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- y -C=C(CH3)-;
B se selecciona a partir del grupo que consiste en:
(1) piperidin-1-ilo,
(2) piperazin-1-ilo,
(3) azetidin-1-ilo,
(4) pirrolidin-1-ilo,
(5) morfolin-4-ilo,
(6) 1,4-diazepan-1-ilo,
(7) tiazolidin-3-ilo, y
(8) 2,5-diazabiciclo-[2.2.2]-octan-2-ilo;
en donde cada uno de los anillos (1) a (8) está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en Q;
Q se selecciona a partir del grupo que consiste en:
(i) -(CR BaRBb)n-heteroarilo de 5 o 6 miembros u -O-(CRBa RBb)n-heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en X;
(ii) -(CR BaRBb)n-fenilo u -O-(CRBaRBb)n-fenilo, cuyo fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(iii) -(C R BaRBb)n-sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros u -O-(CRBaRBb)n-sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros, cuyo sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros está sin sustituir 0 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(iv) -(C R BaRBb)n-heterociclilo de 5 o 6 miembros u -O-(CR BaRBb)n-heterociclilo de 5 o 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en X;
(v) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(vi) alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(vii) alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(viii) halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(ix) hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(x) -(C R BaRBb)ncicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;
(xi) -(C R BaRBb)n-C(=O)RBc u -O-(CRBaRBb)n-C(=O)RBc;
(xii) -(C R BaRBb)n-C(=O)ORBe u -O-(CRBaRBb)nC(=O)ORBe;
(xiii) -(C R BaRBb)nNRBd-C(=O)RBc u -O-(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc;
(xiv) -(C R BaRBb)nNRBd-C(=O)ORBc u -O-(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)ORBc;
(xv) -(C R BaRBb)n-C(=O)NRBcRBd u -O-(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd;
(xvi) -(C R BaRBb)n-NRBdRBe u -O-(CR BaRBb)n-NRBdRBe;
(xvii) -(C R BaRBb)n-NRBd-S(O)2-RBf;
(xviii) -(C R BaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe u -O-(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe;
(xix) -(C R BaRBb)n-S(O)2-RBf;
(xx) halógeno;
(xxi) OH;
(xxii) oxo; y
(xxiii) CN;
RBa, RBb, RXa, RXb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
RBc, RBe y RBf se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Ba RBb)n1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -(CRBaRBb)n1-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CR Ba RBb)n1-fenilo y -(C R BaRBb)n1-heterociclilo de 5 o 6 miembros, en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en X;
RBd se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o
RBc y RBd o RBd y RBe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en X;
X se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q-cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR X aRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(C R XaRXb)q-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CRX aRXb)q-fenilo, oxo, OH, -(C R X aRXb)q-C(=O)RX c , -(C R X aRXb)q-C(=O)ORX c, -(C R X aRXb)q-NRX dRXe y -(CRX aRXb)q-C(=O)NRXdRXe; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(C R XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
RXc, RXd y RXe se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH y -(CRXaRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(C R Xa RXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH; o
RXd y RXe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
n y n1 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en 0, 1,2, 3 y 4;
q se selecciona a partir del grupo que consiste en 0, 1 y 2;
en donde, cuando Q o RBc es un heteroarilo de 5 miembros seleccionado a partir del grupo que consiste en:
-1 H-imidazol-4-ilo;
-1 H-imidazol-5-ilo;
-1 H-tetrazol-5-ilo;
-2H-tetrazol-5-ilo;
-1,3-oxazol-4-ilo;
-1,3-oxazol-5-ilo;
-1,3-tiazol-5-ilo;
-1,3-tiazol-4-ilo;
-1,2,4-oxadiazol-3-ilo;
-isoxazol-5-ilo;
-isotiazol-5-ilo;
-pirazol-3-ilo; y
-pirazol-5-ilo;
entonces el heteroarilo está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q-cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR XaRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR XaRXb)q-fenilo, -(CR XaRXb)q-C(=O)RXc, —(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CR XaRXb)q-NRXdRXe y -(CR XaRXb)q-C(=O)NRXdRXe;
y en donde, cuando Q o RBc es un heteroarilo de 5 miembros seleccionado a partir del grupo que consiste en:
-1H-1,2,3-triazol-4-ilo;
-2H-1,2,3-triazol-4-ilo;
-1 H-1,2,3-triazol-5-ilo;
entonces el triazolilo está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q-cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, -(CR XaRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR XaRXb)q-fenilo, oxo, OH, -(CR Xa RXb)q-C(=O)RXc, -(CR XaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CR XaRXb)q-NRXdRXe y -(CR XaRXb)q-C(=O)NRXdRXe.
Divulgación 4: Un compuesto o una sal de acuerdo con la divulgación 1, en donde:
A se selecciona a partir del grupo que consiste en:
Figure imgf000017_0001
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R1a es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R2 es halógeno, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 o CN, y R3, R4 y R5 son H; o
R3 es halógeno, y R2, R4 y R5 son H; o
R4 es halógeno, y R2, R3 y R5 son H; o
R2 es halógeno, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 o CN, R3 es halógeno, y R4 y R5 son H;
Y se selecciona a partir del grupo que consiste en -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- y -C=C(CH3)-j
B se selecciona a partir del grupo que consiste en:
(1) piperidin-1-ilo,
(2) piperazin-1-ilo,
(3) azetidin-1-ilo,
(4) pirrolidin-1-ilo,
(5) morfolin-4-ilo,
(6) 1,4-diazepan-1-ilo,
(7) tiazolidin-3-ilo, y
(8) 2,5-diazabiciclo-[2.2.2]-octan-2-ilo;
en donde cada uno de los anillos (1) a (8) está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en Q;
Q se selecciona a partir del grupo que consiste en:
(i) -(C R BaRBb)n-heteroarilo de 5 o 6 miembros u -O-(CRBa RBb)n-heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(ii) -(C R BaRBb)n-sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros u -O-(CRBaRBb)n-sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros, cuyo sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(iii) -(C R BaRBb)n-heterociclilo de 5 o 6 miembros u -O-(CR BaRBb)n-heterociclilo de 5 o 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(iv) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(v) alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(vi) alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(vii) halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(viii) hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(ix) -(C R BaRBb)ncicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;
(x) -(C R BaRBb)n-C(=O)RBc u -O-(CRBaRBb)n-C(=O)RBc;
(xi) -(C R BaRBb)n-C(=O)ORBe u -O-(CRBaRBb)nC(=O)ORBe;
(xii) -(C R BaRBb)nNRBd-C(=O)RBc u -O-(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc;
(xiii) -(C R BaRBb)nNRBd-C(=O)ORBc u -O-(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)ORBc;
(xiv) -(C R BaRBb)n-C(=O)NRBcRBd u -O-(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd;
(xv) -(C R BaRBb)n-NRBdRBe u -O-(CR BaRBb)n-NRBdRBe;
(xvi) -(C R BaRBb)n-NRBd-S(O)2-RBf;
(xvii) -(C R BaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe u -O-(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe;
(xviii) -(CR BaRBb)n-S(O)2-RBf;
(xix) halógeno;
(xx) OH;
(xxi) oxo; y
(xxii) CN;
RBa, RBb, RX a, RXb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
RBc, RBe y RBf se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(C R Ba RBb)n1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -(C R BaRBb)n1-cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -(CR BaRBb)n1-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CR BaRBb)n1-fenilo y -(C R BaRBb)n1-heterociclilo de 5 o 6 miembros, en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en X;
RBd se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o
RBc y RBd o RBd y RBe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en X;
X se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -(C R BaRBb)n1-cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR X aRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(C R XaRXb)q-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CR X aRXb)q-fenilo, oxo, OH, -(CR XaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CR X aRXb)q-NRXdRXe y -(CR X aRXb)q-C(=O)NRXdRX e; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
RXc, RXd y RXe se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -(CRXaRXb)q1-heterociclilo de 5 o 6 miembros, y -(CR Xa RXb)q1-heteroarilo de 5 o 6 miembros; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterociclilo, y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q1 -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH; o
RXd y RXe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
n y n1 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en 0, 1,2, 3, 4 y 5;
q y q1 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en 0, 1 y 2.
Divulgación 4.1: Un compuesto o una sal de acuerdo con la divulgación 1, en donde:
A se selecciona a partir del grupo que consiste en:
Figure imgf000019_0001
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R1a es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R2 es halógeno, -CF3, -CF2H, -OCF3 , -OCF2H, -OCH3, -CH3 o CN, y R3, R4 y R5 son H; o
R3 es halógeno, y R2, R4 y R5 son H; o
R4 es halógeno, y R2, R3 y R5 son H; o
R2 es halógeno, -CF3, -CF2H, -OCF3 , -OCF2H, -OCH3, -CH3 o CN, R3 es halógeno, y R4 y R5 son H;
Y se selecciona a partir del grupo que consiste en -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- y -C=C(CH3)-;
B se selecciona a partir del grupo que consiste en:
(1) piperidin-1-ilo,
(2) piperazin-1-ilo,
(3) azetidin-1-ilo,
(4) pirrolidin-1-ilo,
(5) morfolin-4-ilo,
(6) 1,4-diazepan-1-ilo,
(7) tiazolidin-3-ilo, y
(8) 2,5-diazabiciclo-[2.2.2]-octan-2-ilo;
en donde cada uno de los anillos (1) a (8) está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en Q;
Q se selecciona a partir del grupo que consiste en:
(i) -(CR BaRBb)n-heteroarilo de 5 o 6 miembros u -O-(CRBa RBb)n-heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(ii) -(CR BaRBb)n-sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros u -O-(CRBaRBb)n-sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros, cuyo sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(iii) -(CR BaRBb)n-heterociclilo de 5 o 6 miembros u -O-(CRBa RBb)n-heterociclilo de 5 o 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(iv) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(v) alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(vi) alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(vii) halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(viii) hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(ix) -(C R BaRBb)ncicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;
(x) -(C R BaRBb)n-C(=O)RBc u -O-(CRBaRBb)n-C(=O)RBc;
(xi) -(C R BaRBb)n-C(=O)ORBe u -O-(CRBaRBb)nC(=O)ORBe;
(xii) -(C R BaRBb)nNRBd-C(=O)RBc u -O-(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc;
(xiii) -(C R BaRBb)nNRBd-C(=O)ORBc u -O-(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)ORBc;
(xiv) -(C R BaRBb)n-C(=O)NRBcRBd u -O-(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd;
(xv) -(C R BaRBb)n-NRBdRBe u -O-(CR BaRBb)n-NRBdRBe;
(xvi) -(C R BaRBb)n-NRBd-S(O)2-RBf;
(xvii) -(C R BaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe u -O-(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe;
(xviii) -(C R BaRBb)n-S(O)2-RBf;
(xix) halógeno;
(xx) OH;
(xxi) oxo; y
(xxii) CN;
RBa, RBb, RXa, RXb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
RBc, RBe y RBf se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Ba RBb)n1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -(CRBaRBb)n1-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CR Ba RBb)n1-fenilo y -(C R BaRBb)n1-heterociclilo de 5 o 6 miembros, en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en X;
RBd se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o
RBc y RBd o RBd y RBe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en X;
X se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q-cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR XaRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR XaRXb)q-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CRX aRXb)q-fenilo, oxo, OH, -(C R X aRXb)q-C(=O)RX c , -(C R X aRXb)q-C(=O)ORX c, -(C R X aRXb)q-NRX dRXe y -(CRX aRXb)q-C(=O)NRXdRXe; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(C R XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
RXc, RXd y RXe se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH y -(CRXaRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(C R Xa RXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH; o
RXd y RXe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
n y n1 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en 0, 1,2, 3 y 4;
q se selecciona a partir del grupo que consiste en 0, 1 y 2;
en donde, cuando Q o RBc es un heteroarilo de 5 miembros seleccionado a partir del grupo que consiste en:
-1 H-imidazol-4-ilo;
-1 H-imidazol-5-ilo;
-1 H-tetrazol-5-ilo;
-2H-tetrazol-5-ilo;
-1,3-oxazol-4-ilo;
-1,3-oxazol-5-ilo;
-1,3-tiazol-5-ilo;
-1,3-tiazol-4-ilo;
-1,2,4-oxadiazol-3-ilo;
-isoxazol-5-ilo;
-isotiazol-5-ilo;
-pirazol-3-ilo; y
-pirazol-5-ilo;
entonces el heteroarilo está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR XaRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR XaRXb)q-fenilo, -(CR XaRXb)q-C(=O)RXc, —(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CR XaRXb)q-NRXdRXe y -(CR XaRXb)q-C(=O)NRXdRXe;
y en donde, cuando Q o RBc es un heteroarilo de 5 miembros seleccionado a partir del grupo que consiste en:
-1H-1,2,3-triazol-4-ilo;
-2H-1,2,3-triazol-4-ilo;
-1 H-1,2,3-triazol-5-ilo;
entonces el triazolilo está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, CN, -(CR XaRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR XaRXb)q-fenilo, oxo, OH, -(CR Xa RXb)q-C(=O)RXc, -(CR XaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CR XaRXb)q-NRXdRXe y -(CR XaRXb)q-C(=O)NRXdRXe.
Modalidad 2: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
A se selecciona a partir del grupo que consiste en:
Figure imgf000021_0001
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R1a es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R2 es halógeno, -CF3 , -CF2 H, -OCF3 , -OCF2H, -OCH3 , -CH3 o CN, y R3, R4 y R5 son H; o
R3 es halógeno, y R2 , R4 y R5 son H; o
R4 es halógeno, y R2 , R3 y R5 son H; o
R2 es halógeno, -CF3 , -CF2 H, -OCF3 , -OCF2H, -OCH3 , -CH3 o CN, R3 es halógeno, y R4 y R5 son H;
Y se selecciona a partir del grupo que consiste en -CH=CH-, -CH2 -CH2-, -O-CH2-, -CH2 -O-, -C(CH3)=CH- y -C=C(CH3)-;
B se selecciona a partir del grupo que consiste en:
(1)
Figure imgf000022_0001
en donde:
(1.1) RB11, RB12, RB13 y RB14 son H; RB15 se selecciona a partir del grupo que consiste en Q; y RB16 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, OH y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o
(1.2) RB12, RB13, RB14, RB15 y RB16 son H; y RB11 se selecciona a partir del grupo que consiste en Q; o
(1.3) RB11, RB13, RB14, RB15 y RB16 son H; y RB12 se selecciona a partir del grupo que consiste en Q; o
(1.4) RB12, RB13, RB14, RB16 son H; RB11 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y halógeno; y RB15 se selecciona a partir del grupo que consiste en Q;
(2)
Figure imgf000022_0002
en donde:
(2.1) RB21, RB22, RB23 y RB24 son H; y RB25 se selecciona a partir del grupo que consiste en Q; o
(2.2) RB22, RB23, RB24, RB25 son H; y RB21 se selecciona a partir del grupo que consiste en Q; o
(2.3) RB21, RB23, RB24, RB25 son H; y RB22 se selecciona a partir del grupo que consiste en Q; o
(2.4) RB22, RB23 y RB24 son H; RB21 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y halógeno; y RB25 se selecciona a partir del grupo que consiste en Q;
(3)
Figure imgf000022_0003
en donde:
(3.1) RB32, RB33 y RB34 son H; RB31 se selecciona a partir de un grupo que consiste en Q; o
(3.2) RB31, RB33 y RB34 son H; RB32 se selecciona a partir de un grupo que consiste en Q; o
(3.3) RB32 y RB34 son H; RB33 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y halógeno; RB31 se selecciona a partir de un grupo que consiste en Q;
(4)
Figure imgf000023_0001
en donde:
RB4 se selecciona a partir de un grupo que consiste en Q;
(5)
Figure imgf000023_0002
en donde:
RB5 se selecciona a partir de un grupo que consiste en Q;
(6)
Figure imgf000023_0003
en donde:
RB6 se selecciona a partir de un grupo que consiste en Q;
(7)
Figure imgf000023_0004
en donde:
RB7 se selecciona a partir de un grupo que consiste en Q;
(8)
Figure imgf000023_0005
en donde:
RB8 se selecciona a partir de un grupo que consiste en Q;
Q se selecciona a partir del grupo que consiste en:
(i) -(C R BaRBb)n-heteroarilo de 5 o 6 miembros o -(C R Ba RBb)n i-O-(CRBaRBb)n-heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(ii) -(C R BaRBb)n-fenilo o -(C R BaRBb)n i-O-(CRBaRBb)n-fenilo, cuyo fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(iii) -(C R BaRBb)n-sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros o -(C R BaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros, cuyo sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(iv) -(C R BaRBb)n-heterociclilo de 5 o 6 miembros o -(C R Ba RBb)n1-O-(CRBaRBb)n-heterociclilo de 5 o 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(v) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(vi) alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(vii) alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(viii) halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(ix) hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(x) -(C R BaRBb)ncicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;
(xi) -(C R BaRBb)n-C(=O)RBc o -(CR BaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)RBc;
(xii) -(C R BaRBb)n-C(=O)ORBe o -(CR BaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)ORBe;
(xiii) -(C R BaRBb)nNRBd-C(=O)RBc o -(C R BaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBd-C(=O)RBc;
(xiv) -(C R BaRBb)nNRBd-C(=O)ORBc o -(C R BaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBd-C(=O)ORBc;
(xv) -(C R BaRBb)n-C(=O)NRBcRBd o -(C R BaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd;
(xvi) -(C R BaRBb)n-NRBdRBe o -(C R BaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBdRBe;
(xvii) -(C R BaRBb)n-NRBd-S(O)2-RBf;
(xviii) -(C R BaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe o - (CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe;
(xix) -(C R BaRBb)n-S(O)2-RBf;
(xx) halógeno;
(xxi) OH;
(xxii) oxo; y
(xxiii) CN;
RBa, RBb, RXa, RXb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
RBc, RBe y RBf se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(C R Ba RBb)n1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -(C R BaRBb)n1-cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -(CR BaRBb)n1-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CR BaRBb)n1-fenilo y -(C R BaRBb)n1-heterociclilo de 5 o 6 miembros, en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en X;
RBd se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o
RBc y RBd o RBd y RBe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en X;
X se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -(C R BaRBb)n1-cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR X aRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(C R XaRXb)q-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CR X aRXb)q-fenilo, oxo, OH, -(CR XaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CR X aRXb)q-NRXdRXe y -(CR X aRXb)q-C(=O)NRXdRX e; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
RXc, RXd y RXe se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH-(CRXaRXb)q1-heterociclilo de 5 o 6 miembros, y -(CR Xa RXb)q1-heteroarilo de 5 o 6 miembros; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterociclilo, y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH; o
RXd y RXe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
n y n1 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en 0, 1,2, 3, 4 y 5;
q y q1 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en 0, 1 y 2.
Divulgación 5.1: Un compuesto o una sal de acuerdo con la divulgación 1, en donde:
A se selecciona a partir del grupo que consiste en:
Figure imgf000025_0001
R1a es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R2 es halógeno, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 o CN, y R3, R4 y R5 son H; o
R3 es halógeno, y R2, R4 y R5 son H; o
R4 es halógeno, y R2, R3 y R5 son H; o
R2 es halógeno, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 o CN, R3 es halógeno, y R4 y R5 son H;
Y se selecciona a partir del grupo que consiste en -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- y -C=C(CH3)-;
B se selecciona a partir del grupo que consiste en:
(1)
Figure imgf000025_0002
en donde:
(1.1) RB11, RB12, RB13 y RB14 son H; RB15 se selecciona a partir del grupo que consiste en Q; y RB16 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, OH y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o
(1.2) RB12, RB13, RB14, RB15 y RB16 son H; y RB11 se selecciona a partir del grupo que consiste en Q; o
(1.3) RB11, RB13, RB14, RB15 y RB16 son H; y RB12 se selecciona a partir del grupo que consiste en Q; o
(1.4) RB12, RB13, RB14, RB16 son H; RB11 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y halógeno; y RB15 se selecciona a partir del grupo que consiste en Q;
(2)
Figure imgf000025_0003
en donde:
(2.1) RB21, RB22, RB23 y RB24 son H; y RB25 se selecciona a partir del grupo que consiste en Q; o
(2.2) RB22, RB23, RB24, RB25 son H; y RB21 se selecciona a partir del grupo que consiste en Q; o
(2.3) RB21, RB23, RB24, RB25 son H; y RB22 se selecciona a partir del grupo que consiste en Q; o
(2.4) RB22, RB23 y RB24 son H; RB21 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y halógeno; y RB25 se selecciona a partir del grupo que consiste en Q;
(3)
Figure imgf000026_0001
en donde:
(3.1) RB32, RB33 y RB34 son H; RB31 se selecciona a partir de un grupo que consiste en Q; o
(3.2) RB31, RB33 y RB34 son H; RB32 se selecciona a partir de un grupo que consiste en Q; o
(3.3) RB32 y RB34 son H; RB33 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y halógeno; RB31 se selecciona a partir de un grupo que consiste en Q;
(4)
Figure imgf000026_0002
en donde:
RB4 se selecciona a partir de un grupo que consiste en Q;
(5)
Figure imgf000026_0003
en donde:
RB5 se selecciona a partir de un grupo que consiste en Q;
(6)
Figure imgf000026_0004
en donde:
RB6 se selecciona a partir de un grupo que consiste en Q;
(7)
Figure imgf000027_0001
en donde:
RB7 se selecciona a partir de un grupo que consiste en Q;
(8)
Figure imgf000027_0002
en donde:
RB8 se selecciona a partir de un grupo que consiste en Q;
Q se selecciona a partir del grupo que consiste en:
(i) -(C R BaRBb)n-heteroarilo de 5 o 6 miembros u -O-(CRBa RBb)n-heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(ii) -(C R BaRBb)n-fenilo u -O-(CRBaRBb)n-fenilo, cuyo fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(iii) -(C R BaRBb)n-sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros u -O-(CRBaRBb)n-sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros, cuyo sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros está sin sustituir 0 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(iv) -(C R BaRBb)n-heterociclilo de 5 o 6 miembros u -O-(CR Ba RBb)n-heterociclilo de 5 o 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(v) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(vi) alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(vii) alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(viii) halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(ix) hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(x) -(C R BaRBb)ncicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;
(xi) -(C R BaRBb)n-C(=O)RBc u -O-(CRBaRBb)n-C(=O)RBc;
(xii) -(C R BaRBb)n-C(=O)ORBe u -O-(CRBaRBb)nC(=O)ORBe;
(xiii) -(C R BaRBb)nNRBd-C(=O)RBc u -O-(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc;
(xiv) -(C R BaRBb)nNRBd-C(=O)ORBc u -O-(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)ORBc;
(xv) -(C R BaRBb)n-C(=O)NRBcRBd u -O-(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd;
(xvi) -(C R BaRBb)n-NRBdRBe u -O-(CR BaRBb)n-NRBdRBe;
(xvii) -(C R BaRBb)n-NRBd-S(O)2-RBf;
(xviii) -(C R BaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe u -O-(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe;
(xix) -(C R BaRBb)n-S(O)2-RBf;
(xx) halógeno;
(xxi) OH;
(xxii) oxo; y
(xxiii) CN;
RBa, RBb, RX a, RXb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
RBc, RBe y RBf se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Ba RBb)n1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -(CRBaRBb)n1-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CR Ba RBb)n1-fenilo y -(C R BaRBb)n1-heterociclilo de 5 o 6 miembros, en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en X;
RBd se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o
RBc y RBd o RBd y RBe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en X;
X se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR XaRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR XaRXb)q-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CRX aRXb)q-fenilo, oxo, OH, -(C R X aRXb)q-C(=O)RX c , -(C R X aRXb)q-C(=O)ORX c, -(C R X aRXb)q-NRX dRXe y -(CRX aRXb)q-C(=O)NRXdRXe; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(C R XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
RXc, RXd y RXe se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH y -(CRXaRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(C R Xa RXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH; o
RXd y RXe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
n y n1 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en 0, 1,2, 3 y 4;
q se selecciona a partir del grupo que consiste en 0, 1 y 2;
en donde, cuando Q o RBc es un heteroarilo de 5 miembros seleccionado a partir del grupo que consiste en:
-1 H-imidazol-4-ilo;
-1 H-imidazol-5-ilo;
-1 H-tetrazol-5-ilo;
-2H-tetrazol-5-ilo;
-1,3-oxazol-4-ilo;
-1,3-oxazol-5-ilo;
-1,3-tiazol-5-ilo;
-1,3-tiazol-4-ilo;
-1,2,4-oxadiazol-3-ilo;
-isoxazol-5-ilo;
-isotiazol-5-ilo;
-pirazol-3-ilo; y
-pirazol-5-ilo;
entonces el heteroarilo está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR X aRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR XaRXb)q-fenilo, -(CR X aRXb)q-C(=O)RXc, -(CR X aRXb)q-C(=O)ORXc, -(CR X aRXb)q-NRXdRXe y -(CR X aRXb)q-C(=O)NRXdRXe;
y en donde, cuando Q o RBc es un heteroarilo de 5 miembros seleccionado a partir del grupo que consiste en:
-1H-1,2,3-triazol-4-ilo;
-2H-1,2,3-triazol-4-ilo;
-1 H-1,2,3-triazol-5-ilo;
entonces el triazolilo está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, CN, -(CR X aRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR X aRXb)q-fenilo, oxo, OH, -(CR Xa RXb)q-C(=O)RXc, -(CR X aRXb)q-C(=O)ORXc, -(CR X aRXb)q-NRXdRXe y -(CR X aRXb)q-C(=O)NRXdRXe.
Divulgación 6: Un compuesto o una sal de acuerdo con la divulgación 1, en donde:
A se selecciona a partir del grupo que consiste en:
Figure imgf000029_0001
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R1a es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R2 es halógeno, -CF3 , -CF2H, -OCF3 , -OCF2H, -OCH3 , -CH3 o CN, y R3 , R4 y R5 son H; o
R3 es halógeno, y R2, R4 y R5 son H; o
R4 es halógeno, y R2, R3 y R5 son H; o
R2 es halógeno, -CF3 , -CF2H, -OCF3 , -OCF2H, -OCH3 , -CH3 o CN, R3 es halógeno, y R4 y R5 son H;
Y se selecciona a partir del grupo que consiste en -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- y C=C(CH3)-;
B se selecciona a partir del grupo que consiste en:
Figure imgf000029_0002
en d dond de: ° )
(1.1) RB11, RB12, RB13y RB14 son H; RB15 se selecciona a partir del grupo que consiste en Q; y RB16 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, OH y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o
(1.2) RB12, RB13, RB14, RB15 y RB16 son H; y RB11 se selecciona a partir del grupo que consiste en Q; o
(1.3) RB11, RB13, RB14, RB15y RB16 son H; y RB12 se selecciona a partir del grupo que consiste en Q; o
(1.4) RB12, RB13, RB14, RB16 son H; RB11 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y halógeno; y RB15 se selecciona a partir del grupo que consiste en Q;
(2)
Figure imgf000029_0003
en donde:
(2.1) RB21, RB22, RB23 y RB24 son H; y RB25 se selecciona a partir del grupo que consiste en Q; o
(2.2) RB22, RB23, RB24, RB25 son H; y RB21 se selecciona a partir del grupo que consiste en Q; o
(2.3) RB21, RB23, RB24, RB25 son H; y RB22 se selecciona a partir del grupo que consiste en Q; o
(2.4) RB22, RB23 y RB24 son H; RB21 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y halógeno; y RB25 se selecciona a partir del grupo que consiste en Q;
(3)
Figure imgf000030_0001
en donde:
(3.1) RB32, RB33 y RB34 son H; RB31 se selecciona a partir de un grupo que consiste en Q; o
(3.2) RB31, RB33 y RB34 son H; RB32 se selecciona a partir de un grupo que consiste en Q; o
(3.3) RB32 y RB34 son H; RB33 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y halógeno; RB31 se selecciona a partir de un grupo que consiste en Q;
(4)
Figure imgf000030_0002
en donde:
RB4 se selecciona a partir de un grupo que consiste en Q;
(5)
Figure imgf000030_0003
Rbs
en donde:
RB5 se selecciona a partir de un grupo que consiste en Q;
(6)
Figure imgf000030_0004
en donde:
RB6 se selecciona a partir de un grupo que consiste en Q;
(7)
Figure imgf000031_0001
en donde:
RB7 se selecciona a partir de un grupo que consiste en Q;
(8)
Figure imgf000031_0002
en donde:
RB8 se selecciona a partir de un grupo que consiste en Q;
Q se selecciona a partir del grupo que consiste en:
(i) -(C R BaRBb)n-heteroarilo de 5 o 6 miembros o -(C R Ba RBb)n i-O-(CRBaRBb)n-heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(ii) -(C R BaRBb)n-sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros o -(C R BaRBb)n i-O-(CRBaRBb)n-sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros, cuyo sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(iii) -(C R BaRBb)n-heterociclilo de 5 o 6 miembros o -(C R Ba RBb)n1-O-(CRBaRBb)n-heterociclilo de 5 o 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(iv) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(v) alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(vi) alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(vii) halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(viii) hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(ix) -(C R BaRBb)ncicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;
(x) -(C R BaRBb)n-C(=O)RBc o -(CR BaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)RBc;
(xi) -(C R BaRBb)n-C(=O)ORBe o -(CR BaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)ORBe;
(xii) -(C R BaRBb)nNRBd-C(=O)RBc o -(C R BaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBd-C(=O)RBc;
(xiii) -(C R BaRBb)nNRBd-C(=O)ORBc o -(C R BaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBd-C(=O)ORBc;
(xiv) -(C R BaRBb)n-C(=O)NRBcRBd o -(C R BaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd;
(xv) -(C R BaRBb)n-NRBdRBe o -(C R BaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBdRBe;
(xvi) -(C R BaRBb)n-NRBd-S(O)2-RBf;
(xvii) -(C R BaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe o - (CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe;
(xviii) -(C R BaRBb)n-S(O)2-RBf;
(xix) halógeno;
(xx) OH;
(xxi) oxo; y
(xxii) CN;
RBa, RBb, RX a, RXb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
RBc, RBe y RBf se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(C R Ba RBb)n1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -(C R BaRBb)n1-cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -(CR BaRBb)n1-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CR BaRBb)n1-fenilo y -(C R BaRBb)n1-heterociclilo de 5 o 6 miembros, en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en X;
RBd se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o
RBc y RBd o RBd y RBe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en X;
X se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -(C R BaRBb)n1-cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR XaRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR XaRXb)q-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CR XaRXb)q-fenilo, oxo, OH, -(CR XaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CR X aRXb)q-NRXdRXe y -(CR XaRXb)q-C(=O)NRXdRXe; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
RXc, RXd y RXe se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH-(CRXaRXb)q 1-heterociclilo de 5 o 6 miembros, y -(CR Xa RXb)q1-heteroarilo de 5 o 6 miembros; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterociclilo, y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q1 -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH; o
RXd y RXe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
n y n1 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en 0, 1,2, 3, 4 y 5;
q y q1 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en 0, 1 y 2.
Divulgación 6.1: Un compuesto o una sal de acuerdo con la divulgación 1, en donde:
Figure imgf000032_0001
R2 es halógeno, -CF3, -CF2 H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 o CN, y R3, R4 y R5 son H; o
R3 es halógeno, y R2, R4 y R5 son H; o
R4 es halógeno, y R2, R3 y R5 son H; o
R2 es halógeno, -CF3, -CF2 H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 o CN, R3 es halógeno, y R4 y R5 son H;
Y se selecciona a partir del grupo que consiste en -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- y -C=C(CH3)-;
B se selecciona a partir del grupo que consiste en:
(1)
Figure imgf000033_0001
e n d o n d e :
( 1.1 ) R B 11, R B 12, R B 13 y R B U s o n H ; R B15 s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n Q ; y R B16 s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n H , O H y a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ; o
( 1.2 ) R B12, R B 13, R B14, R B15 y R B16 s o n H ; y R B11 s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n Q ; o
( 1.3 ) R B 11, R B 13, R B14, R B15 y R B16 s o n H ; y R B12 s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n Q ; o
( 1.4 ) R B12, R B 13, R B14, R B16 s o n H ; R B11 s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a lo -a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h id r o x i -a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o y h a ló g e n o ; y R B15 s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n Q ;
(2 )
Figure imgf000033_0002
e n d o n d e :
(2 .1 ) R B21, R B22, R B23 y R B24 s o n H ; y R B25 s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n Q ; o
(2 .2 ) R B22, R B23, R B24, R B25 s o n H ; y R B21 s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n Q ; o
(2 .3 ) R B21, R B23, R B24, R B25 s o n H ; y R B22 s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n Q ; o
(2 .4 ) R B22, R B23 y R B24 s o n H ; R B21 s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a lo -a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h id r o x i -a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o y h a ló g e n o ; y R B25 s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n Q ;
(3 )
Figure imgf000033_0003
e n d o n d e :
(3 .1 ) R B32, R B33 y R B34 s o n H ; R B31 s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e u n g r u p o q u e c o n s is t e e n Q ; o
(3 .2 ) R B31, R B33 y R B34 s o n H ; R B32 s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e u n g r u p o q u e c o n s is t e e n Q ; o
(3 .3 ) R B32 y R B34 s o n H ; R B33 s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a lo -a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h id r o x i -a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o y h a ló g e n o ; R B31 s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e u n g r u p o q u e c o n s is t e e n Q ;
(4 )
Figure imgf000033_0004
e n d o n d e :
R B4 s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e u n g r u p o q u e c o n s is t e e n Q ;
(5 )
Figure imgf000034_0001
e n d o n d e :
R B5 s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e u n g r u p o q u e c o n s is t e e n Q ;
(6 )
Figure imgf000034_0002
e n d o n d e :
R B6 s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e u n g r u p o q u e c o n s is t e e n Q ;
(7 )
Figure imgf000034_0003
e n d o n d e :
R B7 s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e u n g r u p o q u e c o n s is t e e n Q ;
(8 )
Figure imgf000034_0004
e n d o n d e :
R B8 s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e u n g r u p o q u e c o n s is t e e n Q ;
Q s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n :
(i) -( C R BaR Bb) n -h e t e r o a r ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s u - O -( C R Ba R Bb) n -h e t e r o a r ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s , c u y o h e t e r o a r ilo e s t á s in s u s t it u ir o s u s t it u id o c o n 1 a 3 s u s t it u y e n t e s s e l e c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n X ;
(ii) -( C R BaR Bb) n -s is t e m a d e a n i l lo b ic íc l ic o f u s io n a d o d e 9 a 10 m ie m b r o s u - O -( C R BaR Bb) n -s is t e m a d e a n i l lo b ic íc l ic o f u s io n a d o d e 9 a 10 m ie m b r o s , c u y o s is t e m a d e a n i l lo b ic íc l ic o f u s io n a d o d e 9 a 10 m ie m b r o s e s t á s in s u s t it u ir o s u s t it u id o c o n 1 a 3 s u s t it u y e n t e s s e l e c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n X ;
( iii) -( C R BaR Bb) n -h e t e r o c ic l ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s u - O -( C R Ba R Bb) n -h e t e r o c ic l ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s , c u y o h e t e r o c ic l i lo e s t á s in s u s t it u ir o s u s t it u id o c o n 1 a 3 s u s t it u y e n t e s s e l e c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n X ;
(iv ) a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ;
(v) a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ;
(v i) a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ;
(v ii) h a lo -a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ;
(v iii) h id r o x i -a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ;
(ix ) -( C R BaR Bb) n c ic lo a lq u ilo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o ;
(x) -( C R BaR Bb) n - C ( = O ) R Bc u - O -( C R BaR Bb) n - C ( = O ) R Bc;
(x i) -( C R BaR Bb) n - C ( = O ) O R Be u - O -( C R BaR Bb) n C ( = O ) O R Be;
(x ii) -( C R BaR Bb) n N R Bd- C ( = O ) R Bc u - O -( C R BaR Bb) n N R Bd- C ( = O ) R Bc;
(x iii) -( C R BaR Bb) n N R Bd- C ( = O ) O R Bc u - O -( C R BaR Bb) n N R Bd- C ( = O ) O R Bc;
(xiv) -(C R BaRBb)n-C(=O)NRBcRBd u -O-(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd;
(xv) -(C R BaRBb)n-NRBdRBe u -O-(CR BaRBb)n-NRBdRBe;
(xvi) -(C R BaRBb)n-NRBd-S(O)2-RBf;
(xvii) -(C R BaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe u -O-(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe;
(xviii) -(CR BaRBb)n-S(O)2-RBf;
(xix) halógeno;
(xx) OH;
(xxi) oxo; y
(xxii) CN;
RBa, RBb, RXa, RXb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
RBc, RBe y RBf se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Ba RBb)n1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -(CRBaRBb)n1-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CR Ba RBb)n1-fenilo y -(C R BaRBb)n1-heterociclilo de 5 o 6 miembros, en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en X;
RBd se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o
RBc y RBd o RBd y RBe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en X;
X se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR XaRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR XaRXb)q-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CRX aRXb)q-fenilo, oxo, OH, -(C R X aRXb)q-C(=O)RX c , -(C R X aRXb)q-C(=O)ORX c, -(C R X aRXb)q-NRX dRXe y -(CRX aRXb)q-C(=O)NRXdRXe; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(C R XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
RXc, RXd y RXe se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH y -(CRXaRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(C R Xa RXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH; o
RXd y RXe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
n y n1 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en 0, 1,2, 3 y 4;
q se selecciona a partir del grupo que consiste en 0, 1 y 2;
en donde, cuando Q o RBc es un heteroarilo de 5 miembros seleccionado a partir del grupo que consiste en:
-1 H-imidazol-4-ilo;
-1 H-imidazol-5-ilo;
-1 H-tetrazol-5-ilo;
-2H-tetrazol-5-ilo;
-1,3-oxazol-4-ilo;
-1,3-oxazol-5-ilo;
-1,3-tiazol-5-ilo;
-1,3-tiazol-4-ilo;
-1,2,4-oxadiazol-3-ilo;
-isoxazol-5-ilo;
-isotiazol-5-ilo;
-pirazol-3-ilo; y
-pirazol-5-ilo;
entonces el heteroarilo está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR X aRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR XaRXb)q-fenilo, -(CR X aRXb)q-C(=O)RXc, -(CR XaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CR X aRXb)q-NRXdRXe y -(CR X aRXb)q C ( = O ) N R XdR Xe;
y e n d o n d e , c u a n d o Q o R Bc e s u n h e t e r o a r ilo d e 5 m ie m b r o s s e l e c c io n a d o a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n :
- 1 H - 1 ,2 ,3 - t r ia z o l -4 - i lo ;
- 2 H - 1 ,2 ,3 - t r ia z o l -4 - i lo ;
-1 H - 1 ,2 ,3 - t r ia z o l -5 - i lo ;
e n t o n c e s e l t r ia z o li lo e s t á s u s t it u id o c o n 1 o 2 s u s t it u y e n t e s s e l e c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a lo -a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h id r o x i -a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , -( C R Xa R Xb) q -c ic lo a lq u ilo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , C N , -( C R XaR Xb) q -h e t e r o c ic l ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s , -( C R XaR Xb) q -fe n ilo , o x o , O H , -( C R Xa R Xb) q - C ( = O ) R Xc, -( C R XaR Xb) q - C ( = O ) O R Xc, —( C R XaR Xb) q -N R XdR Xe y -( C R XaR Xb) q - C ( = O ) N R XdR Xe.
M o d a l id a d 3 : U n c o m p u e s t o o u n a s a l d e a c u e r d o c o n la m o d a l id a d 1 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , e n d o n d e :
A s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n :
carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y halógeno; y RB15 se selecciona a partir del grupo que consiste en Q1;
Q1 se selecciona a partir del grupo que consiste en:
(i) -(C R BaRBb)n-heteroarilo de 5 o 6 miembros u -O-(CRBaRBb)n-heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(ii) -(C R BaRBb)n-fenilo u -O-(CRBaRBb)n-fenilo, cuyo fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(iii) -(C R BaRBb)n-sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros u -O-(CRBaRBb)n-sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros, cuyo sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(iv) -(C R BaRBb)n-heterociclilo de 5 o 6 miembros u -O-(CR BaRBb)n-heterociclilo de 5 o 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(v) halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(vi) -(C R BaRBb)n-C(=O)ORBc u -O-(CR BaRBb)nC(=O)ORBc;
(vii) -(C R BaRBb)nNRBd-C(=O)RBc u -O-(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc;
(viii) -(C R BaRBb)n-C(=O)NRBdRBc u -O-(CRBaRBb)n-C(=O)NRBdRBc; y
(ix) halógeno;
Figure imgf000037_0001
en donde:
(2.1) RB21, RB22, RB23y RB24 son H; y RB25 se selecciona a partir del grupo que consiste en Q2; o
(2.2) RB22, RB23, RB24, RB25 son H; y RB21 se selecciona a partir del grupo que consiste en Q2; o
(2.3) RB21, RB23, RB24, RB25 son H; y RB22 se selecciona a partir del grupo que consiste en Q2; o
(2.4) RB22, RB23 y RB24 son H; RB21 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y halógeno; y RB25 se selecciona a partir del grupo que consiste en Q2;
Q2 se selecciona a partir del grupo que consiste en:
(i) -(C R BaRBb)n-heteroarilo de 5 o 6 miembros u -O-(CRBaRBb)n-heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(ii) halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(iii) -(C R BaRBb)n-C(=O)ORBc u -O-(CR BaRBb)nC(=O)ORBc;
(iv) -(C R BaRBb)nNRBd-C(=O)RBc u -O-(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc;
(v) -(C R BaRBb)n-C(=O)NRBdRBc u -O-(CRBaRBb)n-C(=O)NRBdRBc; y
(vi) halógeno;
RBa, RBb, RXa, RXb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
RBc, RBe y RBf se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(C R Ba RBb)n1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -(C R BaRBb)n1-cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -(CR BaRBb)n1-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CR BaRBb)n1-fenilo y -(C R Ba RBb)n1-heterociclilo de 5 o 6 miembros, en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en X;
RBd se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o
RBc y RBd o RBd y RBe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en X;
X se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -(C R BaRBb)n1-cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR X aRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(C R XaRXb)q-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CR X aRXb)q-fenilo, oxo, OH, -(CR XaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CR X aRXb)q-NRXdRXe y -(CR X aRXb)q-C(=O)NRXdRX e; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
RXc, RXd y RXe se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q 1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -(CRXaRXb)q 1-heterociclilo de 5 o 6 miembros, y -(CR Xa RXb)q 1-heteroarilo de 5 o 6 miembros; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterociclilo, y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q 1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH; o
RXd y RXe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q 1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
n y n1 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en 0, 1,2, 3, 4 y 5;
q y q1 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en 0, 1 y 2.
Divulgación 7.1: Un compuesto o una sal de acuerdo con la divulgación 1, en donde:
Figure imgf000038_0001
R3 es halógeno, y R2, R4 y R5 son H; o
R4 es halógeno, y R2, R3 y R5 son H; o
R2 es halógeno, -CF3 , -CF2H, -OCF3 , -OCF2H, -OCH3 , -CH3 o CN, R3 es halógeno, y R4 y R5 son H;
Y se selecciona a partir del grupo que consiste en -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- y -C=C(CH3)-;
B se selecciona a partir del grupo que consiste en:
(1)
Figure imgf000038_0002
en donde:
(1.1) RB11, RB12, RB13 y RB14 son H; RB15 se selecciona a partir del grupo que consiste en Q1; y RB16 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; o
(1.2) RB12, RB13, RB14, RB15 y RB16 son H; y RB11 se selecciona a partir del grupo que consiste en Q1; o
(1.3) RB11, RB13, RB14, RB15 y RB16 son H; y RB12 se selecciona a partir del grupo que consiste en Q1; o
(1.4) RB12, RB13, RB14, RB16 son H; RB11 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y halógeno; y RB15 se selecciona a partir del grupo que consiste en Q1;
Q1 se selecciona a partir del grupo que consiste en:
(1) -(C R BaRBb)n-heteroarilo de 5 o 6 miembros u -O-(CRBaRBb)n-heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(ii) -(C R BaRBb)n-fenilo u -O-(CRBaRBb)n-fenilo, cuyo fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(iii) -(C R BaRBb)n-sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros u -O-(CRBaRBb)n-sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros, cuyo sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(iv) -(C R BaRBb)n-heterociclilo de 5 o 6 miembros u -O-(CR BaRBb)n-heterociclilo de 5 o 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(v) halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(vi) -(C R BaRBb)n-C(=O)ORBc u -O-(CR BaRBb)nC(=O)ORBc;
(vii) -(C R BaRBb)nNRBd-C(=O)RBc u -O-(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc;
(viii) -(C R BaRBb)n-C(=O)NRBdRBc u -O-(CRBaRBb)n-C(=O)NRBdRBc; y
(ix) halógeno;
(2)
Figure imgf000039_0001
en donde:
(2.1) RB21, RB22, RB23 y RB24 son H; y RB25 se selecciona a partir del grupo que consiste en Q2; o
(2.2) RB22, RB23, RB24, RB25 son H; y RB21 se selecciona a partir del grupo que consiste en Q2; o
(2.3) RB21, RB23, RB24, RB25 son H; y RB22 se selecciona a partir del grupo que consiste en Q2; o
(2.4) RB22, RB23 y RB24 son H; RB21 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y halógeno; y RB25 se selecciona a partir del grupo que consiste en Q2;
Q2 se selecciona a partir del grupo que consiste en:
(i) -(C R BaRBb)n-heteroarilo de 5 o 6 miembros u -O-(CRBaRBb)n-heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(ii) halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(iii) -(C R BaRBb)n-C(=O)ORBc u -O-(CR BaRBb)nC(=O)ORBc;
(iv) -(C R BaRBb)nNRBd-C(=O)RBc u -O-(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc;
(v) -(C R BaRBb)n-C(=O)NRBdRBc u -O-(CRBaRBb)n-C(=O)NRBdRBc; y
(vi) halógeno;
RBa, RBb, RXa, RXb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
RBc, RBe y RBf se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Ba RBb)n1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -(CRBaRBb)n1-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CR Ba RBb)n1-fenilo y -(C R BaRBb)n1-heterociclilo de 5 o 6 miembros, en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en X;
RBd se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o
RBd y RBe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en X; X se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR X aRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(c R XaRXb)q-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CRX aRXb)q-fenilo, oxo, OH, -(C R X aRXb)q-C(=O)RX c , -(C R X aRXb)q-C(=O)ORX c, -(C R X aRXb)q-NRX dRXe y -(CRX aRXb)q-C(=O)NRXdRXe; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(C R XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
RXc, RXd y RXe se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH y -(CRXaRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(C R Xa RXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH; o
RXd y RXe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
n y n1 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en 0, 1,2, 3 y 4;
q se selecciona a partir del grupo que consiste en 0, 1 y 2;
en donde, cuando Q1, Q2 o RBc es un heteroarilo de 5 miembros seleccionado a partir del grupo que consiste en: -1 H-imidazol-4-ilo;
-1 H-imidazol-5-ilo;
-1 H-tetrazol-5-ilo;
-2H-tetrazol-5-ilo;
-1,3-oxazol-4-ilo;
-1,3-oxazol-5-ilo;
-1,3-tiazol-5-ilo;
-1,3-tiazol-4-ilo;
-1,2,4-oxadiazol-3-ilo;
-isoxazol-5-ilo;
-isotiazol-5-ilo;
-pirazol-3-ilo; y
-pirazol-5-ilo;
entonces el heteroarilo está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR X aRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR XaRXb)q-fenilo, -(CR X aRXb)q-C(=O)RXc, -(CR XaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CR X aRXb)q-NRXdRXe y -(CR X aRXb)q-C(=O)NRXdRXe;
y en donde, cuando Q1, Q2 o RBc es un heteroarilo de 5 miembros seleccionado a partir del grupo que consiste en: -1H-1,2,3-triazol-4-ilo;
-2H-1,2,3-triazol-4-ilo;
-1 H-1,2,3-triazol-5-ilo;
entonces el triazolilo está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, CN, -(CR X aRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR X aRXb)q-fenilo, oxo, OH, -(CR Xa RXb)q-C(=O)RXc, -(CR X aRXb)q-C(=O)ORXc, -(CR X aRXb)q-NRXdRXe y -(CR X aRXb)q-C(=O)NRXdRXe.
Modalidad 4: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la fórmula (la):
Figure imgf000041_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
A se selecciona a partir del grupo que consiste en:
Figure imgf000041_0002
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R1a es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R2 es halógeno, -CF3 , -CF2H, -OCF3 , -OCF2H, -OCH3 , -CH3 o CN;
Y se selecciona a partir del grupo que consiste en -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- y -C=C(CH3)-;
A’ es CR6 o N;
R6 se selecciona a partir de H, OH y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
Z se selecciona a partir del grupo que consiste en -(CR 7a R7b)m-, -(CH 2)m i-C(=O)-(CH2)m2-, -(CH 2)m i-O-(CH2)m2-, -(CH2)m i-NR8C(=O)-(CH2)m2-, -(CH 2)m i-C(=O)NR8-(CH 2)m2- y -(CH 2)m i-NR8-(CH 2)m2-;
R7a y R7b se selecciona independientemente a partir de H, OH, alquilo de i a 4 átomos de carbono y alcoxilo de i a 4 átomos de carbono;
R8 se selecciona a partir de H y alquilo de i a 4 átomos de carbono;
m, mi y m2 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en 0, i , 2, 3, 4 y 5;
E se selecciona a partir del grupo que consiste en:
(i) heteroarilo de 5 o 6 miembros que está sin sustituir o sustituido con i a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(ii) fenilo que está sin sustituir o sustituido con i a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(iii) sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a i0 miembros que está sin sustituir o sustituido con i a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(iv) heterociclilo de 5 o 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido con i a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
X se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de i a 4 átomos de carbono, alcoxilo de i a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de i a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de i a 4 átomos de carbono, alcoxilo de i a 4 átomos de carbono-alquilo de i a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR XaRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR XaRXb)q-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CRXaRXb)q-fenilo, oxo, OH, -(CR XaRXb)q-C(=O)RXc, -(CR XaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CR XaRXb)q-NRXdRXe y -(CR XaRXb)q-
4 i
C(=O)NRXdRXe; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir 0 sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
RXa y RXb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
RXc, RXd y RXe se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q1 -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -(CRXaRXb)q1-heterociclilo de 5 o 6 miembros, y -(CR Xa RXb)q1-heteroarilo de 5 o 6 miembros; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH; o
RXd y RXe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
q y q1 se seleccionan a partir del grupo que consiste en 0, 1 y 2.
Divulgación 8.1: Un compuesto o una sal de acuerdo con la divulgación 1, de la fórmula (la):
Figure imgf000042_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
A se selecciona a partir del grupo que consiste en:
Figure imgf000042_0002
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R1a es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R2 es halógeno, -CFs, -CF2H, -OCFs, -OCF2H, -OCHs, -CH30 CN;
Y se selecciona a partir del grupo que consiste en -CH=CH-, -CH2-CH2 -, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- y -C=C(CH3)-;
A' es CR6 o N;
R6 se selecciona a partir de H, OH y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
Z se selecciona a partir del grupo que consiste en -(CR 7a R7b)m-, -C(=O)- y -O-;
R7a y R7b se selecciona independientemente a partir de H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
m se selecciona a partir del grupo que consiste en 0, 1,2, 3 y 4;
E se selecciona a partir del grupo que consiste en:
(i) heteroarilo de 5 o 6 miembros que está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(ii) fenilo que está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(iii) sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros que está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(iv) heterociclilo de 5 o 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
X se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR X aRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR XaRXb)q-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CRX aRXb)q-fenilo, oxo, OH, -(C R X aRXb)q-C(=O)RX c , -(C R X aRXb)q-C(=O)ORX c, -(C R X aRXb)q-NRX dRXe y -(CRX aRXb)q-C(=O)NRXdRXe; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(C R XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
RXa y RXb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
RXc, RXd y RXe se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH y -(CRXaRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(C R Xa RXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH; o
RXd y RXe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
q se selecciona a partir del grupo que consiste en 0, 1 y 2;
en donde, cuando E es un heteroarilo de 5 miembros seleccionado a partir del grupo que consiste en:
-1 H-imidazol-4-ilo;
-1 H-imidazol-5-ilo;
-1 H-tetrazol-5-ilo;
-2H-tetrazol-5-ilo;
-1,3-oxazol-4-ilo;
-1,3-oxazol-5-ilo;
-1,3-tiazol-5-ilo;
-1,3-tiazol-4-ilo;
-1,2,4-oxadiazol-3-ilo;
-isoxazol-5-ilo;
-isotiazol-5-ilo;
-pirazol-3-ilo; y
-pirazol-5-ilo;
entonces el heteroarilo está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR X aRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR XaRXb)q-fenilo, -(CR X aRXb)q-C(=O)RXc, -(CR X aRXb)q-C(=O)ORXc, -(CR X aRXb)q-NRXdRXe y -(CR X aRXb)q-C(=O)NRXdRXe;
y en donde, cuando E es un heteroarilo de 5 miembros seleccionado a partir del grupo que consiste en:
-1H-1,2,3-triazol-4-ilo;
-2H-1,2,3-triazol-4-ilo;
-1 H-1,2,3-triazol-5-ilo;
entonces el triazolilo está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, CN, -(CR X aRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR X aRXb)q-fenilo, oxo, OH, -(CR Xa RXb)q-C(=O)RXc, -(CR X aRXb)q-C(=O)ORXc, -(CR X aRXb)q-NRXdRXe y -(CR X aRXb)q-C(=O)NRXdRXe.
Divulgación 9: Un compuesto o una sal de acuerdo con la divulgación 1, de la fórmula (la):
Figure imgf000044_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
A se selecciona a partir del grupo que consiste en:
Figure imgf000044_0002
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R1a es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R2 es halógeno, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 o CN;
Y se selecciona a partir del grupo que consiste en -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- y -C=C(CH3)-;
A' es CR6 o N;
R6 se selecciona a partir de H, OH y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
Z se selecciona a partir del grupo que consiste en -(CR 7a R7b)m-, -C(=O)- y -O-;
R7a y R7b se selecciona independientemente a partir de H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
m se selecciona a partir de 0, 1,2, 3 y 4;
E se selecciona a partir del grupo que consiste en:
(i) heteroarilo de 5 o 6 miembros que está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(ii) fenilo que está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(iii) sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros que está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X; y
(iv) heterociclilo de 5 o 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
X se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR XaRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR XaRXb)q-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CRX aRXb)q-fenilo, oxo, OH, -(C R X aRXb)q-C(=O)RX c , -(C R X aRXb)q-C(=O)ORX c, -(C R X aRXb)q-NRX dRXe y -(CRX aRXb)q-C(=O)NRXdRXe; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(C R XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
RXa y RXb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
RXc, RXd y RXe se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH y -(CRXaRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(C R Xa RXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH; o
RXd y RXe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
q se selecciona a partir del grupo que consiste en 0, 1 y 2;
en donde, cuando E es un heteroarilo de 5 miembros seleccionado a partir del grupo que consiste en:
-1 H-imidazol-4-ilo;
-1 H-imidazol-5-ilo;
-1 H-tetrazol-5-ilo;
-2H-tetrazol-5-ilo;
-1,3-oxazol-4-ilo;
-1,3-oxazol-5-ilo;
-1,3-tiazol-5-ilo;
-1,3-tiazol-4-ilo;
-1,2,4-oxadiazol-3-ilo;
-isoxazol-5-ilo;
-isotiazol-5-ilo;
-pirazol-3-ilo; y
-pirazol-5-ilo;
entonces el heteroarilo está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR X aRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR XaRXb)q-fenilo, -(CR X aRXb)q-C(=O)RXc, -(CR XaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CR X aRXb)q-NRXdRXe y -(CR X aRXb)q-C(=O)NRXdRXe;
y en donde, cuando E es un heteroarilo de 5 miembros seleccionado a partir del grupo que consiste en:
-1H-1,2,3-triazol-4-ilo;
-2H-1,2,3-triazol-4-ilo;
-1 H-1,2,3-triazol-5-ilo;
entonces el triazolilo está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, CN, -(CR X aRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR X aRXb)q-fenilo, oxo, OH, -(CR Xa RXb)q-C(=O)RXc, -(CR X aRXb)q-C(=O)ORXc, -(CR X aRXb)q-NRXdRXe y -(CR X aRXb)q-C(=O)NRXdRXe;
y en donde si A’ es N, E no es fenilo.
Divulgación 9.1: Un compuesto o una sal de acuerdo con la divulgación 1, de la fórmula (la):
Figure imgf000046_0001
en donde:
A se selecciona a partir del grupo que consiste en:
Figure imgf000046_0002
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R1a es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R2 es halógeno, -CF3, -CF2H, -OCFs, -OCF2H, -OCHs, -CH30 CN;
Y se selecciona a partir del grupo que consiste en -CH=CH-, -CH2-CH2 -, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- y -C=C(CH3)-;
A’ es CR6 o N;
R6 se selecciona a partir de H, OH y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
Z se selecciona a partir del grupo que consiste en -(C R 7a R7b)m-, -C(=O)- y -O-;
R7a y R7b se selecciona independientemente a partir de H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
m se selecciona a partir de 0, 1,2, 3 y 4;
E se selecciona a partir del grupo que consiste en:
(i) heteroarilo de 5 o 6 miembros que está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
(ii) sistema de anillo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros que está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X; y
(iii) heterociclilo de 5 o 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
X se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR XaRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR XaRXb)q-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CRX aRXb)q-fenilo, oxo, OH, -(C R X aRXb)q-C(=O)RX c , -(C R X aRXb)q-C(=O)ORX c , -(C R X aRXb)q-NRX dRXe y -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
RXa y RXb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
RXc, RXd y RXe se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH y -(CRXaRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(C R Xa RXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH; o
RXd y RXe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
q se selecciona a partir del grupo que consiste en 0, 1 y 2;
en donde, cuando E es un heteroarilo de 5 miembros seleccionado a partir del grupo que consiste en:
-1 H-imidazol-4-ilo;
-1 H-imidazol-5-ilo;
-1 H-tetrazol-5-ilo;
-2H-tetrazol-5-ilo;
-1,3-oxazol-4-ilo;
-1,3-oxazol-5-ilo;
-1,3-tiazol-5-ilo;
-1,3-tiazol-4-ilo;
-1,2,4-oxadiazol-3-ilo;
-isoxazol-5-ilo;
-isotiazol-5-ilo;
-pirazol-3-ilo; y
-pirazol-5-ilo;
entonces el heteroarilo está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR X aRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR XaRXb)q-fenilo, -(CR X aRXb)q-C(=O)RXc, -(CR XaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CR X aRXb)q-NRXdRXe y -(CR X aRXb)q-C(=O)NRXdRXe;
y en donde, cuando E es un heteroarilo de 5 miembros seleccionado a partir del grupo que consiste en:
-1H-1,2,3-triazol-4-ilo;
-2H-1,2,3-triazol-4-ilo;
-1 H-1,2,3-triazol-5-ilo;
entonces el triazolilo está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, CN, -(CR X aRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR X aRXb)q-fenilo, oxo, OH, -(CR Xa RXb)q-C(=O)RXc, -(CR X aRXb)q-C(=O)ORXc, -(CR X aRXb)q-NRXdRXe y -(CR X aRXb)q-C(=O)NRXdRXe.
Divulgación 10: Un compuesto o una sal de acuerdo con la divulgación 1, de la fórmula (la):
Figure imgf000047_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
A se selecciona a partir del grupo que consiste en:
Figure imgf000048_0001
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R1a es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R2 es halógeno, -CF3, -CF2H, -OCFs, -OCF2H, -OCHs, -CH30 CN;
Y se selecciona a partir del grupo que consiste en -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- y -C=C(CH3)-
A’ es CR6 o N;
R6 se selecciona a partir de H, OH y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
Z se selecciona a partir del grupo que consiste en -(CR 7aR7b)m-, -(CH 2)m i-C(=O)-(CH2)m2-, -(CH 2)m i-O-(CH2)m2-, -(CH2)m1-NR8C(=O)-(CH2)m2-, -(CH 2)m1-C(=O)NR8-(CH 2)m2- y -(CH 2)m1-NR8-(CH 2)m2-;
R7a y R7b se selecciona independientemente a partir de H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R8 se selecciona a partir de H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
m, m1 y m2 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3, 4 y 5;
E es un heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
X se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR XaRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR XaRXb)q-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CRX aRXb)q-fenilo, oxo, OH, -(C R X aRXb)q-C(=O)RX c , -(C R X aRXb)q-C(=O)ORX c , -(C R X aRXb)q-NRX dRXe y -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
RXc, RXd y RXe se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q1 -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH y -(CRXaRXb)q1-heterociclilo de 5 o 6 miembros; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH; o
RXa y RXb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
RXd y RXe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
q y q1 se seleccionan a partir del grupo que consiste en 0, 1 y 2.
Divulgación 10.1: Un compuesto o una sal de acuerdo con la divulgación 1, de la fórmula (la):
Figure imgf000049_0001
en donde:
A se selecciona a partir del grupo que consiste en:
Figure imgf000049_0002
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R1a es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R2 es halógeno, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3o CN;
Y se selecciona a partir del grupo que consiste en -CH=CH-, -CH2-CH2 -, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- y -C=C(CH3)-;
A’ es CR6 o N;
R6 se selecciona a partir de H, OH y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
Z se selecciona a partir del grupo que consiste en -(C R 7a R7b)m-, -C(=O)- y -O-;
R7a y R7b se selecciona independientemente a partir de H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
m se selecciona a partir de 0, 1,2, 3 y 4;
E es un heteroarilo de 5 o 6 miembros, cuyo heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
X se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR XaRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR XaRXb)q-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CRX aRXb)q-fenilo, oxo, OH, -(C R X aRXb)q-C(=O)RX c , -(C R X aRXb)q-C(=O)ORX c , -(C R X aRXb)q-NRX dRXe y -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
RXc, RXd y RXe se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH y -(CRXaRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH; o
RXa y RXb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
RXd y RXe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
q se selecciona a partir del grupo que consiste en 0, 1 y 2;
en donde, cuando E es un heteroarilo de 5 miembros seleccionado a partir del grupo que consiste en:
-1 H-imidazol-4-ilo;
-1 H-imidazol-5-ilo;
-1 H-tetrazol-5-ilo;
-2H-tetrazol-5-ilo;
-1,3-oxazol-4-ilo;
-1,3-oxazol-5-ilo;
-1,3-tiazol-5-ilo;
-1,3-tiazol-4-ilo;
-1,2,4-oxadiazol-3-ilo;
-isoxazol-5-ilo;
-isotiazol-5-ilo;
-pirazol-3-ilo; y
-pirazol-5-ilo;
entonces el heteroarilo está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR X aRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR XaRXb)q-fenilo, -(CR X aRXb)q-C(=O)RXc, -(CR XaRXb)q-C(=O)ORXc, —(CRX aRXb)q-NRXdRXe y -(CR X aRXb)q-C(=O)NRXdRXe;
y en donde, cuando E es un heteroarilo de 5 miembros seleccionado a partir del grupo que consiste en:
-1H-1,2,3-triazol-4-ilo;
-2H-1,2,3-triazol-4-ilo;
-1 H-1,2,3-triazol-5-ilo;
entonces el triazolilo está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, CN, -(CR X aRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR X aRXb)q-fenilo, oxo, OH, -(CR Xa RXb)q-C(=O)RXc, -(CR X aRXb)q-C(=O)ORXc, —(CRX aRXb)q-NRXdRXe y -(CR X aRXb)q-C(=O)NRXdRXe.
Modalidad 5: Un compuesto acuerdo con la modalidad 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la fórmula (la):
Figure imgf000050_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
A se selecciona a partir del grupo que consiste en:
Figure imgf000051_0001
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R1a es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R2 es halógeno, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3o CN;
Y se selecciona a partir del grupo que consiste en -CH=CH-, -CH2 -CH2 -, -O-CH2-, -CH2 -O-, -C(CH3)=CH- y -C=C(CH3)-;
A’ es CR6 o N;
R6 se selecciona a partir de H, OH y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
Z se selecciona a partir del grupo que consiste en -(CR 7a R7b)m-, -(CH 2)m1-C(=O)-(CH2)m2-, -(CH 2)m i-O-(CH2)m2-, -(CH2)m1-NR8C(=O)-(CH2)m2-, -(CH 2)m1-C(=O)NR8-(CH 2)m2- y -(CH 2)m1-NR8-(CH 2)m2-;
R7a y R7b se selecciona independientemente a partir de H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R8 se selecciona a partir de H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
m, m1 y m2 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3, 4 y 5;
E se selecciona a partir del grupo que consiste en:
(i) oxadiazolilo;
(ii) pirazolilo;
(iii) oxazolilo;
(iv) isoxazolilo;
(v) piridinilo;
(vi) tiazolilo;
(vii) triazolilo;
(viii) pirimidinilo;
(ix) tetrazolilo;
(x) pirazinilo; y
(xi) furanilo;
en donde cada anillo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
X se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR XaRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR XaRXb)q-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CRX aRXb)q-fenilo, oxo, OH, -(C R X aRXb)q-C(=O)RX c , -(C R X aRXb)q-C(=O)ORX c , -(C R X aRXb)q-NRX dRXe y -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
RXa y RXb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
RXc, RXd y RXe se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q1 -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH y -(CRXaRXb)q 1-heterociclilo de 5 o 6 miembros; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH; o
RXd y RXe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
q y q1 se seleccionan a partir del grupo que consiste en 0, 1 y 2.
Divulgación 11.1: Un compuesto o una sal de acuerdo con la divulgación 1, de la fórmula (la):
Figure imgf000052_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
A se selecciona a partir del grupo que consiste en:
Figure imgf000052_0002
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R1a es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R2 es halógeno, -CF3, -CF2H, -OCF3 , -OCF2H, -OCH3, -CH3 o CN;
Y se selecciona a partir del grupo que consiste en -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- y -C=C(CH3)-;
A’ es CR6 o N;
R6 se selecciona a partir de H, OH y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
Z se selecciona a partir del grupo que consiste en -(CR 7a R7b)m-, -C(=O)- y -O-;
R7a y R7b se selecciona independientemente a partir de H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
m se selecciona a partir de 0, 1,2, 3 y 4;
E se selecciona a partir del grupo que consiste en:
(i) oxadiazolilo;
(ii) pirazolilo;
(iii) oxazolilo;
(iv) isoxazolilo;
(v) piridinilo;
(vi) tiazolilo;
(vii) triazolilo;
(viii) pirimidinilo;
(ix) tetrazolilo;
(x) pirazinilo; y
(xi) furanilo;
en donde cada anillo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
X se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR XaRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR XaRXb)q-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CRX aRXb)q-fenilo, oxo, OH, -(C R X aRXb)q-C(=O)RX c , -(C R X aRXb)q-C(=O)ORX c, -(C R X aRXb)q-NRX dRXe y -(CRX aRXb)q-C(=O)NRXdRXe; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(C R XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
RXa y RXb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
RXc, RXd y RXe se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH y -(CRXaRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(C R Xa RXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH; o
RXd y RXe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
q se selecciona a partir del grupo que consiste en 0, 1 y 2;
en donde, cuando E es un heteroarilo de 5 miembros seleccionado a partir del grupo que consiste en:
-1 H-tetrazol-5-ilo;
-2H-tetrazol-5-ilo;
-1,3-oxazol-4-ilo;
-1,3-oxazol-5-ilo;
-1,3-tiazol-5-ilo;
-1,3-tiazol-4-ilo;
-1,2,4-oxadiazol-3-ilo;
-isoxazol-5-ilo;
-pirazol-3-ilo; y
-pirazol-5-ilo;
entonces el heteroarilo está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR X aRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR XaRXb)q-fenilo, -(CR X aRXb)q-C(=O)RXc, -(CR XaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CR X aRXb)q-NRXdRXe y -(CR X aRXb)q-C(=O)NRXdRXe;
y en donde, cuando E es un heteroarilo de 5 miembros seleccionado a partir del grupo que consiste en:
-1H-1,2,3-triazol-4-ilo;
-2H-1,2,3-triazol-4-ilo;
-1 H-1,2,3-triazol-5-ilo;
entonces el triazolilo está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, CN, -(CR X aRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR X aRXb)q-fenilo, oxo, OH, -(CR Xa RXb)q-C(=O)RXc, -(CR X aRXb)q-C(=O)ORXc, -(CR X aRXb)q-NRXdRXe y -(CR X aRXb)q-C(=O)NRXdRXe.
Divulgación 12: Un compuesto o una sal de acuerdo con la divulgación 1, de la fórmula (la):
Figure imgf000054_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
A se selecciona a partir del grupo que consiste en:
Figure imgf000054_0002
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R1a es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R2 es halógeno, -CFs, -CF2H, -OCFs, -OCF2H, -OCHs, -CH30 CN;
Y se selecciona a partir del grupo que consiste en -CH=CH-, -CH2 -CH2 -, -O-CH2-, -CH2 -O-, -C(CH3)=CH- y -C=C(CH3)-;
A’ es CR6 o N;
R6 se selecciona a partir de H, OH y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
Z se selecciona a partir del grupo que consiste en -(CR 7a R7b)m-, -(CH 2)m i-C(=O)-(CH2)m2-, -(CH 2)m i-O-(CH2)m2-, -(CH2)m1-NR8C(=O)-(CH2)m2-, -(CH 2)m1-C(=O)NR8-(CH 2)m2- y -(CH 2)m1-NR8-(CH 2)m2-;
R7a y R7b se selecciona independientemente a partir de H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R8 se selecciona a partir de H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
m, m1 y m2 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3, 4 y 5;
E se selecciona a partir del grupo que consiste en:
(i) oxadiazol-2-ilo
(ii) oxadiazol-3-ilo
(iii) oxadiazol-5-ilo
(iv) pirazol-1-ilo;
(v) pirazol-3-ilo;
(vi) pirazol-4-ilo;
(vii) pirazol-5-ilo;
(viii) oxazol-2-ilo;
(ix) oxazol-4-ilo;
(xi) isoxazol-3-ilo;
(xii) isoxazol-5-ilo;
(xiii) piridin-2-ilo;
(xiv) tiazol-2-ilo;
(xv) triazol-1-ilo;
(xvi) triazol-2-ilo;
(xvii) triazol-3-ilo;
(xviii) pirimidin-2-ilo;
(ixx) pirimidin-5-ilo;
(xx) tetrazol-1-ilo;
(xxi) tetrazol-2-ilo;
(xxii) pirazin-2-ilo; y
(xxiii) furan-2-ilo;
en donde cada anillo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
X se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR XaRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR XaRXb)q-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CRX aRXb)q-fenilo, oxo, OH, -(C R X aRXb)q-C(=O)RX c , -(C R X aRXb)q-C(=O)ORX c, -(C R X aRXb)q-NRX dRXe y -(CRX aRXb)q-C(=O)NRXdRXe; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(C R XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
RXa y RXb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
RXc, RXd y RXe se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH y -(CRXaRXb)q1-heterociclilo de 5 o 6 miembros; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH; o
RXd y RXe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
q y q1 se seleccionan a partir del grupo que consiste en 0, 1 y 2.
Divulgación 12.1: Un compuesto o una sal de acuerdo con la divulgación 1, de la fórmula (la):
Figure imgf000055_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
A se selecciona a partir del grupo que consiste en:
Figure imgf000056_0001
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R1a es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R2 es halógeno, -CF3, -CF2H, -OCFs, -OCF2H, -OCHs, -CH30 CN;
Y se selecciona a partir del grupo que consiste en -CH=CH-, -CH2 -CH2-, -O-CH2-, -CH2 -O-, -C(CH3)=CH- y -C=C(CH3)-;
A’ es CR6 o N;
R6 se selecciona a partir de H, OH y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
Z se selecciona a partir del grupo que consiste en -(CR 7a R7b)m-, -C(=O)- y -O-;
R7a y R7b se selecciona independientemente a partir de H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
m se selecciona a partir de 0, 1,2, 3 y 4;
E se selecciona a partir del grupo que consiste en:
(i) oxadiazol-2-ilo;
(ii) oxadiazol-3-ilo;
(iii) oxadiazol-5-ilo;
(iv) pirazol-1-ilo;
(v) pirazol-3-ilo;
(vi) pirazol-4-ilo;
(vii) pirazol-5-ilo;
(viii) oxazol-2-ilo;
(ix) oxazol-4-ilo;
(xi) isoxazol-3-ilo;
(xii) isoxazol-5-ilo;
(xiii) piridin-2-ilo;
(xiv) tiazol-2-ilo;
(xv) triazol-1-ilo;
(xvi) triazol-2-ilo;
(xvii) triazol-3-ilo;
(xviii) pirimidin-2-ilo;
(ixx) pirimidin-5-ilo;
(xx) tetrazol-1-ilo;
(xxi) tetrazol-2-ilo;
(xxii) pirazin-2-ilo; y
(xxiii) furan-2-ilo;
en donde cada anillo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
X se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR XaRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR XaRXb)q-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CRX aRXb)q-fenilo, oxo, OH, -(C R X aRXb)q-C(=O)RX c , -(C R X aRXb)q-C(=O)ORX c, -(C R X aRXb)q-NRX dRXe y -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
RXa y RXb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
RXc, RXd y RXe se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH y -(CRXaRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(C R Xa RXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH; o
RXd y RXe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
q se selecciona a partir del grupo que consiste en 0, 1 y 2;
en donde, cuando E es un heteroarilo de 5 miembros seleccionado a partir del grupo que consiste en:
-1 H-imidazol-4-ilo;
-1 H-imidazol-5-ilo;
-1 H-tetrazol-5-ilo;
-2H-tetrazol-5-ilo;
-1,3-oxazol-4-ilo;
-1,3-oxazol-5-ilo;
-1,3-tiazol-5-ilo;
-1,3-tiazol-4-ilo;
-1,2,4-oxadiazol-3-ilo;
-isoxazol-5-ilo;
-isotiazol-5-ilo;
-pirazol-3-ilo; y
-pirazol-5-ilo;
entonces el heteroarilo está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR X aRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR XaRXb)q-fenilo, -(CR X aRXb)q-C(=O)RXc, -(CR XaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CR X aRXb)q-NRXdRXe y -(CR X aRXb)q-C(=O)NRXdRXe.
Divulgación 13: Un compuesto o una sal de acuerdo con la divulgación 1, de la fórmula (la):
Figure imgf000057_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
A se selecciona a partir del grupo que consiste en:
Figure imgf000058_0001
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R1a es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R2 es halógeno, -CF3, -CF2H, -OCFs, -OCF2H, -OCHs, -CH30 CN;
Y se selecciona a partir del grupo que consiste en -CH=CH-, -CH2 -CH2-, -O-CH2-, -CH2 -O-, -C(CH3)=CH- y -C=C(CH3)-;
A’ es CR6 o N;
R6 se selecciona a partir de H, OH y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
Z se selecciona a partir del grupo que consiste en -(CR 7a R7b)m-, -(CH 2)m1-C(=O)-(CH2)m2-, -(CH 2)m i-O-(CH2)m2-, -(CH2)m1-NR8C(=O)-(CH2)m2-, -(CH 2)m1-C(=O)NR8-(CH 2)m2- y -(CH 2)m1-NR8-(CH 2)m2-;
R7a y R7b se selecciona independientemente a partir de H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R8 se selecciona a partir de H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
m, m1 y m2 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3, 4 y 5;
E se selecciona a partir del grupo que consiste en:
(i) oxadiazol-2-ilo;
(ii) oxadiazol-3-ilo;
(iii) oxadiazol-5-ilo;
(iv) pirazol-1-ilo;
(v) pirazol-3-ilo;
(vi) pirazol-4-ilo;
(ix) oxazol-4-ilo;
(xii) isoxazol-5-ilo;
(xiii) piridin-2-ilo;
(xvi) triazol-2-ilo;
(ixx) pirimidin-5-ilo; y
(xxi) tetrazol-2-ilo;
en donde cada anillo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
X se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR XaRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR XaRXb)q-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CRX aRXb)q-fenilo, oxo, OH, -(C R X aRXb)q-C(=O)RX c , -(C R X aRXb)q-C(=O)ORX c, -(C R X aRXb)q-NRX dRXe y -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
RXa y RXb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
RXc, RXd y RXe se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q 1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH y (CRXaRXb)q i-heterociclilo de 5 o 6 miembros; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q i-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH; o
RXd y RXe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
q y q1 se seleccionan a partir del grupo que consiste en 0, 1 y 2.
Divulgación 13.1: Un compuesto o una sal de acuerdo con la divulgación 1, de la fórmula (la):
Figure imgf000059_0001
en donde:
A se selecciona a partir del grupo que consiste en:
Figure imgf000059_0002
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R1a es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R2 es halógeno, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3o CN;
Y se selecciona a partir del grupo que consiste en -CH=CH-, -CH2 -CH2-, -O-CH2-, -CH2 -O-, -C(CH3)=CH- y -C=C(CH3)-;
A’ es CR6 o N;
R6 se selecciona a partir de H, OH y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
Z se selecciona a partir del grupo que consiste en -(CR 7a R7b)m-, -C(=O)- y -O-;
R7a y R7b se selecciona independientemente a partir de H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
m se selecciona a partir de 0, 1,2, 3 y 4;
E se selecciona a partir del grupo que consiste en:
(i) oxadiazol-2-ilo;
(ii) oxadiazol-3-ilo;
(iii) oxadiazol-5-ilo;
(iv) pirazol-1-ilo;
(v) pirazol-3-ilo;
(vi) pirazol-4-ilo;
(ix) oxazol-4-ilo;
(xii) isoxazol-5-ilo;
(xiii) piridin-2-ilo;
(xvi) triazol-2-ilo;
(ixx) pirimidin-5-ilo; y
(xxi) tetrazol-2-ilo;
en donde cada anillo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
X se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR XaRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR XaRXb)q-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CRX aRXb)q-fenilo, oxo, OH, -(C R X aRXb)q-C(=O)RX c , -(C R X aRXb)q-C(=O)ORX c, -(C R X aRXb)q-NRX dRXe y -(CRX aRXb)q-C(=O)NRXdRXe; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(C R XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
RXa y RXb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
RXc, RXd y RXe se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH y -(CRXaRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(C R Xa RXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH; o
RXd y RXe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
q se selecciona a partir del grupo que consiste en 0, 1 y 2;
en donde, cuando E es un heteroarilo de 5 miembros seleccionado a partir del grupo que consiste en:
-1,3-oxazol-4-ilo;
-1,2,4-oxadiazol-3-ilo;
-isoxazol-5-ilo;
-pirazol-3-ilo; y
-pirazol-5-ilo;
entonces el heteroarilo está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q-cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR X aRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR XaRXb)q-fenilo, -(CR X aRXb)q-C(=O)RXc, -(CR XaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CR X aRXb)q-NRXdRXe y -(CR X aRXb)q-C(=O)NRXdRXe.
Divulgación 14: Un compuesto o una sal de acuerdo con cualquiera de las divulgaciones 1 a 13, en donde:
A se selecciona a partir del grupo que consiste en:
Figure imgf000061_0001
Divulgación 14.1: Un compuesto o una sal de acuerdo con cualquiera de las divulgaciones 1 a 13, en donde A se selecciona a partir del grupo que consiste en:
Figure imgf000061_0002
Divulgación 15: Un compuesto o una sal de acuerdo con la divulgación 1, de la fórmula (la):
Figure imgf000061_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R2 es halógeno, -CF3 , -CF2 H, -OCF3 , -OCF2 H, -OCH3 , -CH3 o CN;
Y se selecciona a partir del grupo que consiste en -CH=CH-, -CH2 -CH2-, -O-CH2-, -CH2 -O-, -C(CH3)=CH- y -C=C(CH3)-;
A’ es CR6 o N;
R6 se selecciona a partir de H, OH y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
Z se selecciona a partir del grupo que consiste en -(C R 7a R7b)m-, -(CH 2)m1-C(=O)-(CH2)m2-, -(CH 2)m1-O-(CH2)m2-, -(CH2)m1-NR8C(=O)-(CH2)m2-, -(CH 2)m1-C(=O)NR8-(CH 2)m2- y -(CH 2)m1-NR8-(CH 2)m2-;
R7a y R7b se selecciona independientemente a partir de H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R 8 s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e H y a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ;
m , m 1 y m 2 s e s e l e c c io n a n in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n 0 , 1 , 2 , 3 , 4 y 5 ;
E s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n :
(i) o x a d i a z o l - 2 - i lo ;
(ii) o x a d i a z o l - 3 - i lo ;
( iii) o x a d i a z o l - 5 - i lo ;
(iv) p i r a z o l - 1 - i lo ;
(v) p i r a z o l -3 - i lo ;
(v i) p i r a z o l -4 - i lo ;
(ix) o x a z o l -4 - i lo ;
(x ii) is o x a z o l - 5 - i lo ;
(x iii) p i r id in -2 - i lo ;
(x v i) t r ia z o l -2 - i lo ;
( ix x ) p ir im id in -5 - i lo ; y
(x x i) t e t r a z o l -2 - i lo ;
e n d o n d e c a d a a n i l lo e s t á s in s u s t it u ir o s u s t it u id o c o n 1 a 3 s u s t it u y e n t e s s e l e c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n X ;
X s e s e l e c c io n a in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a lo -a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h id r o x i-a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , -( C R X aR Xb) q -c ic lo a lq u ilo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , h a ló g e n o , C N , -( C R XaR Xb) q -h e t e r o c ic l ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s , -( C R XaR Xb) q -h e t e r o a r ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s , -( C R X a R Xb) q - f e n i lo , o x o , O H , -( C R X a R Xb) q - C ( = O ) R X c , -( C R X a R Xb) q - C ( = O ) O R X c, -( C R X a R Xb) q - N R X d R Xe y -( C R X aR Xb) q - C ( = O ) N R XdR Xe; e n d o n d e e l c ic lo a lq u i lo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , h e t e r o a r ilo , f e n ilo y h e t e r o c ic l i lo e s t á n s in s u s t it u ir o s u s t it u id o s p o r 1 a 3 s u s t it u y e n t e s s e l e c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , -( C R XaR Xb) q -c ic lo a lq u ilo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , h id r o x i-a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a lo -a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a ló g e n o y O H ;
R Xa y R Xb s e s e l e c c io n a n in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n H , O H , a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o y a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ;
R Xc, R Xd y R Xe s e s e l e c c io n a n in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n H , a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , -( C R Xa R Xb) q 1 -c ic lo a lq u ilo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , h id r o x i -a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a lo -a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , O H y -( C R XaR Xb) q 1 -h e t e r o c ic l ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s ; e n d o n d e e l c ic lo a lq u i lo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o y h e t e r o c ic l i lo e s t á n s in s u s t it u ir o s u s t it u id o s p o r 1 a 3 s u s t it u y e n t e s s e l e c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , -( C R X aR Xb) q 1 -c ic lo a lq u ilo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , h a lo -a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h id r o x i -a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a ló g e n o y O H ; o
R Xd y R Xe ju n t o c o n e l á t o m o d e n it r ó g e n o c o n e l q u e e s t á n u n id o s , f o r m a n u n h e t e r o c ic l i lo d e 5 a 6 m ie m b r o s , c u y o h e t e r o c ic l i lo e s t á s in s u s t it u ir o s u s t it u id o p o r 1 a 3 s u s t it u y e n t e s s e l e c c io n a d o s a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , -( C R X aR Xb) q 1 -c ic lo a lq u ilo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , h id r o x i-a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a lo -a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a ló g e n o y O H ;
q y q 1 s e s e le c c io n a n a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n 0 , 1 y 2 .
Figure imgf000062_0001
A' es CR6 o N;
R6 se selecciona a partir de H, OH y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
Z se selecciona a partir del grupo que consiste en -(CR 7a R7b)m-, -C(=O)- y -O-;
R7a y R7b se selecciona independientemente a partir de H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
m se selecciona a partir de 0, 1,2, 3 y 4;
E se selecciona a partir del grupo que consiste en:
(i) oxadiazol-2-ilo;
(ii) oxadiazol-3-ilo;
(iii) oxadiazol-5-ilo;
(iv) pirazol-1-ilo;
(v) pirazol-3-ilo;
(vi) pirazol-4-ilo;
(ix) oxazol-4-ilo;
(xii) isoxazol-5-ilo;
(xiii) piridin-2-ilo;
(xvi) triazol-2-ilo;
(ixx) pirimidin-5-ilo; y
(xxi) tetrazol-2-ilo;
en donde cada anillo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
X se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR XaRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR XaRXb)q-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CRX aRXb)q-fenilo, oxo, OH, -(C R X aRXb)q-C(=O)RX c , -(C R X aRXb)q-C(=O)ORX c, -(C R X aRXb)q-NRX dRXe y -(CRX aRXb)q-C(=O)NRXdRXe; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(C R XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
RXa y RXb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
RXc, RXd y RXe se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH y -(CRXaRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(C R Xa RXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH; o
RXd y RXe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
q se selecciona a partir del grupo que consiste en 0, 1 y 2;
en donde, cuando E es un heteroarilo de 5 miembros seleccionado a partir del grupo que consiste en:
-1,3-oxazol-4-ilo;
-1,2,4-oxadiazol-3-ilo;
-isoxazol-5-ilo; y
-pirazol-3-ilo;
entonces el heteroarilo está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR X aRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR XaRXb)q-fenilo, -(CR X aRXb)q-C(=O)RXc, -(CR X aRXb)q-C(=O)ORXc, -(CR X aRXb)q-NRXdRXe y -(CR X aRXb)q-C(=O)NRXdRXe.
Divulgación 16: Un compuesto o una sal de acuerdo con la divulgación 1, de la fórmula (Ib):
Figure imgf000064_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R1a es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R2 es halógeno, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 o CN;
Y se selecciona a partir del grupo que consiste en -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- y -C=C(CH3)-;
A' es CR6 o N;
R6 se selecciona a partir de H, OH y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
Z se selecciona a partir del grupo que consiste en -(CR 7a R7b)m-, -(CH 2)m1-C(=O)-(CH2)m2-, -(CH 2)m1-O-(CH2)m2-, -(CH2)m1-NR8C(=O)-(CH2)m2-, -(CH 2)m1-C(=O)NR8-(CH 2)m2- y -(CH 2)m1-NR8-(CH 2)m2-;
R7a y R7b se selecciona independientemente a partir de H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R8 se selecciona a partir de H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
m, m1 y m2 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en 0, 1,2, 3, 4 y 5;
E se selecciona a partir del grupo que consiste en:
(i) oxadiazol-2-ilo;
(ii) oxadiazol-3-ilo;
(iii) oxadiazol-5-ilo;
(iv) pirazol-1-ilo;
(v) pirazol-3-ilo;
(vi) pirazol-4-ilo;
(ix) oxazol-4-ilo;
(xii) isoxazol-5-ilo;
(xiii) piridin-2-ilo;
(xvi) triazol-2-ilo;
(ixx) pirimidin-5-ilo; y
(xxi) tetrazol-2-ilo;
en donde cada anillo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en X;
X se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, -(CR XaRXb)q-heterociclilo de 5 o 6 miembros, -(CR XaRXb)q-heteroarilo de 5 o 6 miembros, -(CRX aRXb)q-fenilo, oxo, OH, -(C R X aRXb)q-C(=O)RX c , -(C R X aRXb)q-C(=O)ORX c, -(C R X aRXb)q-NRX dRXe y -(CRX aRXb)q-C(=O)NRXdRXe; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(C R XaRXb)q-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH;
RXa y RXb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
RXc, RXd y RXe se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR Xa RXb)q1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH y -(CRXaRXb)q1-heterociclilo de 5 o 6 miembros; en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(CR X aRXb)q1-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y OH; o
RXd y RXe junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, cuyo h e t e r o c ic l i lo e s t á s in s u s t it u ir o s u s t it u id o p o r 1 a 3 s u s t it u y e n t e s s e l e c c io n a d o s a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , -( C R X aR Xb)q1 - c ic lo a lq u i lo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , h id r o x i-a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a lo -a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a ló g e n o y O H ;
q y q 1 s e s e l e c c io n a n a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n 0, 1 y 2.
D iv u lg a c ió n 16 .1 : U n c o m p u e s t o o u n a s a l d e a c u e r d o c o n la d iv u lg a c ió n 1, d e la f ó r m u la ( Ib ):
Figure imgf000065_0001
o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o ,
e n d o n d e :
R 1 s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n H y a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ;
R 1a e s a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ;
R 2 e s h a ló g e n o , - C F 3 , - C F 2 H , - O C F 3 , - O C F 2 H , - O C H 3 , - C H 3 o C N ;
Y s e s e l e c c i o n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n - C H = C H - , - C H 2 - C H 2 - , - O - C H 2 - , - C H 2 - O - , - C ( C H 3 ) = C H - y -C = C ( C H 3 ) - ;
A ' e s C R 6 o N ;
R 6 s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e H , O H y a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ;
Z s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n -( C R 7a R 7b)m-, - C ( = O ) - y - O - ;
R 7a y R 7b s e s e l e c c io n a in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e H , O H , a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o y a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ;
m s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e 0 , 1, 2 , 3 y 4 ;
E s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n :
(i) o x a d ia z o l - 2 - i l o ;
(ii) o x a d ia z o l - 3 - i l o ;
( iii) o x a d ia z o l - 5 - i l o ;
(iv ) p i r a z o l - 1 - i l o ;
(v) p i r a z o l - 3 - i lo ;
(v i) p ir a z o l - 4 - i lo ;
(ix) o x a z o l -4 - i lo ;
(x ii) is o x a z o l - 5 - i l o ;
(x iii) p i r id in - 2 - i lo ;
(x v i) t r ia z o l - 2 - i lo ;
( ix x ) p ir im id in - 5 - i lo ; y
(x x i) t e t r a z o l -2 - i lo ;
e n d o n d e c a d a a n i l lo e s t á s in s u s t it u ir o s u s t it u id o c o n 1 a 3 s u s t it u y e n t e s s e l e c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n X ;
X s e s e l e c c io n a in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a lo -a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h id r o x i-a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , -( C R X aR Xb) q -c ic lo a lq u ilo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , h a ló g e n o , C N , -( C R XaR Xb) q -h e t e r o c ic l ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s , -( C R XaR Xb) q -h e t e r o a r ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s , -( C R X a R Xb) q - f e n i lo , o x o , O H , -( C R X a R Xb) q - C ( = O ) R X c , -( C R X a R Xb) q - C ( = O ) O R X c, -( C R X a R Xb) q - N R X d R Xe y -( C R X aR Xb) q - C ( = O ) N R XdR Xe; e n d o n d e e l c ic lo a lq u i lo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , h e t e r o a r ilo , f e n ilo y h e t e r o c ic l i lo e s t á n s in s u s t it u ir o s u s t it u id o s p o r 1 a 3 s u s t it u y e n t e s s e l e c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , -( C R XaR Xb) q -c ic lo a lq u ilo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , h id r o x i-a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a lo -a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a ló g e n o y O H ;
R Xa y R Xb s e s e l e c c io n a n in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n H , O H , a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o y a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ;
R Xc, R Xd y R Xe s e s e l e c c io n a n in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n H , a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , -( C R Xa R Xb) q -c ic lo a lq u ilo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , h id r o x i -a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a lo -a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , O H y -( C R XaR Xb) q -h e t e r o c ic l ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s ; e n d o n d e e l c ic lo a lq u i lo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o y h e t e r o c ic l i lo e s t á n s in s u s t it u ir o s u s t it u id o s p o r 1 a 3 s u s t it u y e n t e s s e l e c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , -( C R Xa R Xb) q -c ic lo a lq u ilo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , h a lo -a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h id r o x i -a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a ló g e n o y O H ; o
R Xd y R Xe ju n t o c o n e l á t o m o d e n it r ó g e n o c o n e l q u e e s t á n u n id o s , f o r m a n u n h e t e r o c ic l i lo d e 5 a 6 m ie m b r o s , c u y o h e t e r o c ic l i lo e s t á s in s u s t it u ir o s u s t it u id o p o r 1 a 3 s u s t it u y e n t e s s e l e c c io n a d o s a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , -( C R XaR Xb) q -c ic lo a lq u ilo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , h id r o x i-a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a lo -a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a ló g e n o y O H ;
q s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n 0 , 1 y 2 ;
e n d o n d e , c u a n d o E e s u n h e t e r o a r ilo d e 5 m ie m b r o s s e l e c c io n a d o a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n :
- 1 , 3 - o x a z o l - 4 - i l o ;
- 1 , 2 , 4 - o x a d ia z o l - 3 - i l o ;
- i s o x a z o l - 5 - i l o ; y
- p ir a z o l - 3 - i l o ;
e n t o n c e s e l h e t e r o a r ilo e s t á s u s t it u id o c o n 1 o 2 s u s t it u y e n t e s s e l e c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a lo -a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h id r o x i-a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , -( C R X aR Xb) q -c ic lo a lq u ilo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , h a ló g e n o , C N , -( C R X aR Xb) q -h e t e r o c ic l ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s , -( C R XaR Xb) q -fe n ilo , -( C R X aR Xb) q - C ( = O ) R Xc, -( C R XaR Xb) q - C ( = O ) O R Xc, -( C R X aR Xb) q -N R XdR Xe y -( C R X aR Xb)q-C ( = O ) N R XdR Xe.
D iv u lg a c ió n 17 : U n c o m p u e s t o o u n a s a l d e a c u e r d o c o n c u a lq u ie r a d e l a s d iv u lg a c io n e s 1 a 16 , e n d o n d e :
R 1 e s m e t ilo .
D iv u lg a c ió n 18 : U n c o m p u e s t o o u n a s a l d e a c u e r d o c o n c u a lq u ie r a d e l a s d iv u lg a c io n e s 1 a 17 , e n d o n d e :
R 2 e s - C F a , c lo r o , - C F 2 H u - O C F 3.
D iv u lg a c ió n 19 : U n c o m p u e s t o o u n a s a l d e a c u e r d o c o n la d iv u lg a c ió n 18 , e n d o n d e :
R 2 e s - C F 3 o c lo r o .
D iv u lg a c ió n 20 : U n c o m p u e s t o o u n a s a l d e a c u e r d o c o n c u a lq u ie r a d e l a s d iv u lg a c io n e s 1 a 19 , e n d o n d e :
Y s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n - C H = C H - , - C H 2 - C H 2 - y - C ( C H 3 ) = C H - .
D iv u lg a c ió n 21 : U n c o m p u e s t o o u n a s a l d e a c u e r d o c o n c u a l q u ie r a d e la s d iv u l g a c io n e s 1 a 19 , e n d o n d e :
Y s e s e l e c c i o n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n - O - C H 2 - , - C H 2 - O - y - C ( C H 3 ) = C H - , m á s p a r t ic u l a r m e n t e , - O -C H 2 - y - C ( C H a ) = C H - .
D iv u lg a c ió n 22 : U n c o m p u e s t o o u n a s a l d e a c u e r d o c o n c u a lq u ie r a d e l a s d iv u lg a c io n e s 8 a 21, e n d o n d e :
A ’ e s C R 6, y R 6 e s H .
D iv u lg a c ió n 23 : U n c o m p u e s t o o u n a s a l d e a c u e r d o c o n c u a lq u ie r a d e l a s d iv u lg a c io n e s 8 a 22 , e n d o n d e :
Z s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n -( C R 7a R 7b)m-, e n d o n d e R 7a y R 7b s o n H , y m e s 0 o 1.
M o d a l id a d 6 : U n c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n la m o d a l id a d 1 s e l e c c io n a d o a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n : ( S , E ) - 1 -( 2 -( 5 - m e t i l - 1, 3 , 4 - o x a d i a z o l - 2 - i l ) - p i p e r i d i n - 1 - i l ) -3 -( 2 -( ( 5 -m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) -m e t i l) - 4 -( t r if lu o r o - m e t i l) - f e n i l) -p r o p - 2 - e n - 1 - o n a ;
( E ) - 1 -( 4 -( 3 - m e t i l - 1, 2 , 4 - o x a d i a z o l - 5 - i l ) - p i p e r id in - 1 - i l ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o - m e t i l ) - f e n i l ) - p r o p -2 - e n - 1 - o n a ;
( E ) - 1 -( 4 -( 5 - m e t i l - 1, 2 , 4 - o x a d ia z o l - 3 - i l ) - p i p e r id in - 1 - i l ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o - m e t o x i) - f e n i l ) -p r o p - 2 - e n - 1 - o n a ;
( E ) - 1 -( 4 -( 5 - m e t i l - 1, 2 , 4 - o x a d ia z o l - 3 - i l ) - p i p e r id in - 1 - i l ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o - m e t i l ) - f e n i l ) - p r o p -2 - e n - 1 - o n a ;
R a c -( E ) - 1 -( 2 -( 3 - m e t i l - 1, 2 , 4 - o x a d ia z o l - 5 - i l ) - p ip e r i d i n - 1 - i l ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f l u o r o - m e t i l ) - f e n i l ) -p r o p - 2 - e n - 1 - o n a ;
( R , E ) - 1 -( 2 -( 3 - m e t i l - 1, 2 , 4 - o x a d ia z o l - 5 - i l ) - p ip e r id in - 1 - i l ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f l u o r o - m e t i l ) - f e n i l ) -p r o p - 2 - e n - 1 - o n a ;
( S , E ) - 1 -( 2 -( 3 - m e t i l - 1, 2 , 4 - o x a d i a z o l - 5 - i l ) - p i p e r id in - 1 - i l ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o - m e t i l ) - f e n i l ) -p r o p - 2 - e n - 1 - o n a ;
( S , E ) - N - m e t i l - 1 -( 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l) - 4 -( t r i f l u o r o - m e t i l ) - f e n i l) - a c r i l o i l ) - p ip e r id in - 2 - c a r b o x a m id a ;
( R , E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 3 -( 5 - m e t i l - 1, 3 , 4 - o x a d ia z o l - 2 - i l ) - p i r r o l id in - 1 - i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 -o n a ;
Definiciones:
" H a lo " o " h a ló g e n o " , c o m o s e u t i l iz a e n la p r e s e n t e , p u e d e s e r f lú o r , c lo r o , b r o m o o y o d o .
" A lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ( C 1 -4 )", c o m o s e u t i l iz a e n la p r e s e n t e , d e n o t a a lq u i lo d e c a d e n a l in e a l o r a m if ic a d o q u e t ie n e d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o . S i s e e s p e c if i c a u n n ú m e r o d if e r e n t e d e á t o m o s d e c a r b o n o , t a l c o m o C 6 o C 3 , e n t o n c e s la d e f in ic ió n s e d e b e e n m e n d a r d e c o n f o r m id a d c o n lo a n t e r io r , t a l c o m o " a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o " r e p r e s e n t a r á m e t ilo , e t ilo , p r o p ilo , is o p r o p ilo , b u t ilo , is o b u t ilo , b u t ilo s e c u n d a r io y b u t ilo t e r c ia r io .
" H a lo -a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ( C 1 -4 )", c o m o s e u t i l iz a e n la p r e s e n t e , d e n o t a a lq u i lo d e c a d e n a l in e a l o r a m if ic a d o q u e t ie n e d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o c o n a l m e n o s u n h id r ó g e n o s u s t it u id o c o n u n h a ló g e n o . S i s e e s p e c if i c a u n n ú m e r o d if e r e n t e d e á t o m o s d e c a r b o n o , t a l c o m o C 6 o C 3 , e n t o n c e s la d e f in ic ió n s e d e b e e n m e n d a r d e c o n f o r m id a d c o n lo a n t e r io r , t a l c o m o " h a lo -a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o " r e p r e s e n t a r á m e t ilo , e t ilo , p r o p ilo , is o p r o p ilo , b u t ilo , is o b u t ilo , b u t ilo s e c u n d a r io y b u t ilo t e r c ia r io q u e t ie n e n a l m e n o s u n h id r ó g e n o s u s t it u id o c o n h a ló g e n o , t a l c o m o e n d o n d e e l h a ló g e n o e s f lú o r : C F 3 C F 2 - , ( C F 3 ) 2 C H - , C H 3 - C F 2 - , C F 3 C F 2 - , C F 3 , C F 2 H -, C F 3 C F 2 C H C F 3 o C F 3 C F 2 C F 2 C F 2 -.
" A lc o x ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o " , c o m o s e u t i l iz a e n la p r e s e n t e , s e r e f ie r e a u n g r u p o - O - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , e n d o n d e e l a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o e s c o m o s e d e f in e e n la p r e s e n t e . L o s e je m p lo s d e e s t o s g r u p o s in c lu y e n m e t o x ilo , e t o x ilo , p r o p o x ilo , b u t o x ilo , p e n t o x ilo o h e x o x ilo , y s im i la r e s . C o m o p a r a a lq u i lo , a m e n o s q u e s e e s p e c if iq u e u n a e s t r u c t u r a p a r t ic u la r , lo s t é r m in o s p r o p o x ilo , b u t o x ilo , e t c . , in c lu y e n t o d a s la s f o r m a s d e c a d e n a l in e a l y r a m if ic a d a q u e t ie n e n e l n ú m e r o a p r o p ia d o d e á t o m o s d e c a r b o n o , p o r e je m p lo , p r o p o x ilo in c lu y e p r o p o x ilo n o r m a l e is o p r o p o x ilo .
“H a lo - a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o " , c o m o s e u t i l iz a e n la p r e s e n t e , s e r e f ie r e a u n g r u p o - O - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , e n d o n d e e l a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o e s c o m o s e d e f in e e n la p r e s e n t e , y e s t á s u s t it u id o c o n u n o o m á s g r u p o s h a ló g e n o , p o r e je m p lo , - O - C F 3 .
“A lc o x ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o " , c o m o s e u t i l iz a e n la p r e s e n t e , s e r e f ie r e a u n g r u p o -a lq u i lo d e 1 a 3 á t o m o s d e c a r b o n o - O - a l q u i l o d e 1 a 3 á t o m o s d e c a r b o n o , e n d o n d e e l a lq u i lo d e 1 a 3 á t o m o s d e c a r b o n o e s c o m o s e d e f in e e n la p r e s e n t e . L o s e je m p lo s d e e s t o s g r u p o s in c lu y e n m e t o x i-e t i lo , m e t o x ip r o p ilo , e t o x i-p r o p ilo .
" H id r o x i-a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o " , c o m o s e u t i l iz a e n la p r e s e n t e , d e n o t a u n a lq u i lo d e c a d e n a l in e a l o r a m if ic a d o q u e t ie n e d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o c o n a l m e n o s u n h id r ó g e n o s u s t it u id o c o n u n g r u p o h id r o x ilo . S i s e e s p e c if i c a u n n ú m e r o d if e r e n t e d e á t o m o s d e c a r b o n o , t a l c o m o C 6 o C 3 , e n t o n c e s la d e f in ic ió n s e d e b e e n m e n d a r d e c o n f o r m id a d c o n lo a n t e r io r , t a l c o m o " h id r o x i-a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o " r e p r e s e n t a r á m e t ilo , e t ilo , p r o p ilo , is o p r o p ilo , b u t ilo , is o b u t ilo , b u t ilo s e c u n d a r io y b u t ilo t e r c ia r io q u e t ie n e n a l m e n o s u n h id r ó g e n o s u s t it u id o c o n h id r o x ilo .
“C i c l o a lq u i lo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o " , c o m o s e u t i l iz a e n la p r e s e n t e , s e r e f ie r e a u n a n i l lo d e h id r o c a r b u r o m o n o c íc l ic o s a t u r a d o d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o . L o s e je m p lo s d e e s t o s g r u p o s in c lu y e n c ic lo p r o p i lo , c ic lo b u t ilo , c ic lo p e n t ilo y c ic lo h e x ilo . S i s e e s p e c if i c a u n n ú m e r o d if e r e n t e d e á t o m o s d e c a r b o n o , e n t o n c e s la d e f in ic ió n s e d e b e e n m e n d a r d e c o n f o r m id a d c o n lo a n t e r io r .
“C ic lo a lq u e n i lo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o " , c o m o s e u t i l iz a e n la p r e s e n t e , s e r e f ie r e a u n a n i l lo d e h id r o c a r b u r o m o n o c íc l ic o p a r c ia lm e n t e s a t u r a d o d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o . L o s e je m p lo s d e e s t o s g r u p o s in c lu y e n c ic lo p r o p e n ilo , c ic lo b u t e n ilo , c ic lo p e n t e n i lo , c ic lo h e x e n ilo y c ic l o h e x a - 1, 4 - d ie n i l o . S i s e e s p e c if i c a u n n ú m e r o d if e r e n t e d e á t o m o s d e c a r b o n o , e n t o n c e s la d e f in ic ió n s e d e b e e n m e n d a r d e c o n f o r m id a d c o n lo a n t e r io r .
“O x o ” s e r e f ie r e a = O .
E l t é r m in o “a n i l lo h e t e r o c íc l ic o q u e c o n t ie n e n it r ó g e n o d e 4 a 8 m ie m b r o s " , c o m o s e u t i l iz a e n la p r e s e n t e , s e r e f ie r e a u n a n i l lo s a t u r a d o o p a r c ia lm e n t e s a t u r a d o d e 4 a 8 m ie m b r o s , e l c u a l p u e d e c o n t e n e r , e n a d ic ió n a l á t o m o d e n it r ó g e n o in d ic a d o e n la f ó r m u la (I), 1 o 2 h e t e r o á t o m o s a d ic io n a l e s s e l e c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e o x íg e n o , n it r ó g e n o o a z u f r e . L o s e je m p lo s a d e c u a d o s d e e s t o s a n i l lo s in c lu y e n p ir r o l id in ilo , p ip e r id in ilo , p ip e r a z in i lo , m o r f o lin i lo , t io m o r f o lin ilo y a z e t id in ilo .
E l t é r m in o “s is t e m a d e a n i l lo h e t e r o c íc l ic o q u e c o n t ie n e n it r ó g e n o d e 4 a 8 m ie m b r o s p u e n t e a d o " , c o m o s e u t i l iz a e n la p r e s e n t e , s e r e f ie r e a u n “a n i l lo h e t e r o c íc l ic o q u e c o n t ie n e n it r ó g e n o d e 4 a 8 m ie m b r o s ” c o m o s e d e f in e a n t e r io r m e n t e e n la p r e s e n t e , e n d o n d e d o s á t o m o s d e c a r b o n o n o v e c in o s ( e s d e c ir , á t o m o s d e c a r b o n o q u e n o e s t á n d ir e c t a m e n t e e n l a z a d o s e n t r e s í) d e l “a n i l lo h e t e r o c íc l ic o q u e c o n t ie n e n it r ó g e n o d e 4 a 8 m ie m b r o s ” e s t á n c o n e c t a d o s p o r m e d io d e u n a c a d e n a d e -( C H 2 ) n -c a r b o n o s a t u r a d a , e n d o n d e n e s 1 , 2 o 3. E n u n a m o d a l id a d , n e s 1 o 2. E n o tra m o d a l id a d , n e s 1.
E l t é r m in o “h e t e r o a r ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s " s e r e f ie r e a u n s is t e m a d e a n i l lo a r o m á t ic o d e 5 o 6 m ie m b r o s q u e c o n t ie n e d e 1 a 3 h e t e r o á t o m o s s e l e c c io n a d o s a p a r t ir d e o x íg e n o , n it r ó g e n o o a z u f r e . L o s e je m p lo s d e lo s a n i l lo s d e h e t e r o a r ilo d e 5 m ie m b r o s e n e s t a in s t a n c ia in c lu y e n f u r a n ilo , p ir r o lilo , o x a z o l i lo , t ia z o li lo , im id a z o l i lo , o x a d ia z o l i lo , t ia d ia z o l i lo , t r ia z o li lo , is o t ia z o li lo , is o x a z o li lo , t io f e n ilo o p ir a z o li lo . L o s e je m p lo s d e lo s a n i l lo s d e h e t e r o a r ilo d e 6 m ie m b r o s in c lu y e n p ir id in ilo , p ir id a z in i lo , p ir im id in ilo , p ir a z in i lo o t r ia z in ilo .
E l t é r m in o “a n i l lo d e h e t e r o c ic l i lo d e 5 o 6 m ie m b r o s ” s e r e f ie r e a u n s is t e m a d e a n i l lo s a t u r a d o o p a r c ia lm e n t e in s a t u r a d o d e 5 o 6 m ie m b r o s q u e c o n t ie n e d e 1 a 3 h e t e r o á t o m o s s e l e c c io n a d o s a p a r t ir d e o x íg e n o , n it r ó g e n o o a z u f r e . L o s e je m p lo s a d e c u a d o s d e e s t o s s i s t e m a s d e a n i l lo s in c lu y e n p ir r o l id in ilo , p ip e r id in ilo , p ip e r a z in i lo , m o r fo lin ilo , h o m o m o r f o lin i lo , t io m o r f o lin ilo , t e t r a h id r o -f u r a n ilo , t e t r a h id r o -p ir a n i lo , t e t r a h id r o -t io f e n i lo , p ir r o l in ilo u o x a z o l in i lo .
E l t é r m in o “s is t e m a d e a n i l lo b ic íc l ic o f u s io n a d o d e 9 a 10 m ie m b r o s ” s e r e f ie r e a u n “h e t e r o a r ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s " o a u n “a n i l lo d e h e t e r o c ic l i lo d e 5 o 6 m ie m b r o s ” c o m o s e d e f in e a n t e r io r m e n t e e n la p r e s e n t e , e n d o n d e d o s á t o m o s v e c in o s ( e s d e c ir , á t o m o s e n l a z a d o s d ir e c t a m e n t e e n t r e s í ) d e l “h e t e r o a r ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s " o " a n il lo d e h e t e r o c ic l ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s ”, f o r m a n ju n t o s u n s e g u n d o a n illo , c u y o s e g u n d o a n i l lo c o n t ie n e 0, 1 o 2 h e t e r o á t o m o s s e l e c c io n a d o s a p a r t ir d e o x íg e n o , n it r ó g e n o y a z u f r e .
E l t é r m in o " u n " , " u n o " , " e l” y t é r m in o s s im i la r e s u t i l iz a d o s e n e l c o n t e x t o d e la p r e s e n t e in v e n c ió n (e n e s p e c ia l e n e l c o n t e x t o d e la s r e iv in d ic a c io n e s ) s e d e b e n in t e r p r e t a r p a r a c u b r ir t a n t o e l s in g u l a r c o m o e l p lu r a l, a m e n o s q u e s e in d iq u e d e o t r a m a n e r a e n la p r e s e n t e o q u e s e a c la r a m e n t e c o n t r a d ic h o p o r e l c o n t e x t o .
C o m o s e u t i l iz a e n la p r e s e n t e , e l t é r m in o “s u je t o ” s e r e f ie r e a u n a n im a l . T íp ic a m e n t e e l a n im a l e s u n m a m íf e r o . U n s u je t o t a m b ié n s e r e f ie r e a , p o r e je m p lo , p r im a t e s ( p o r e je m p lo , s e r e s h u m a n o s , m a c h o s o h e m b r a s ) , r e s e s , o v e ja s , c a b r a s , c a b a l l o s , p e r r o s , g a t o s , c o n e jo s , r a t a s , r a t o n e s , p e c e s , a v e s , y s im i la r e s . E n c ie r t a s m o d a l id a d e s , e l s u je t o e s u n p r im a t e . E n t o d a v ía o t r a s m o d a l id a d e s , e l s u je t o e s u n s e r h u m a n o .
C o m o s e u t i l iz a e n la p r e s e n t e , e l t é r m in o “in h ib ir ”, " in h ib ic ió n " o " in h ib ie n d o ” s e r e f ie r e a la r e d u c c ió n o s u p r e s ió n d e u n a c o n d ic ió n , s ín t o m a , o t r a s t o r n o , o e n f e r m e d a d d a d a , o a u n a d is m in u c ió n s ig n if ic a t iv a e n la a c t iv id a d d e r e f e r e n c ia d e u n a a c t iv id a d o p r o c e s o b io ló g ic o .
C o m o s e u t i l iz a e n la p r e s e n t e , e l t é r m in o “t r a t a r ”, “t r a t a n d o " o " tr a t a m ie n to " d e c u a l q u ie r e n f e r m e d a d o t r a s t o r n o , s e r e f ie r e , e n u n a m o d a l id a d , a m it ig a r la e n f e r m e d a d o e l t r a s t o r n o ( e s d e c ir , h a c e r m á s le n t o o d e t e n e r o r e d u c ir e l d e s a r r o l lo d e la e n f e r m e d a d o d e a l m e n o s u n o d e lo s s ín t o m a s c l í n i c o s d e la m is m a ) . E n o t r a m o d a l id a d , “t r a t a r ”, " tr a t a n d o " o " tr a t a m ie n to " s e r e f ie r e a a l iv ia r o m it ig a r a l m e n o s u n p a r á m e t r o f ís ic o , in c lu y e n d o a q u é l lo s q u e n o p u e d a n s e r d is c e r n ib l e s p o r e l p a c ie n t e . E n t o d a v ía o t r a m o d a l id a d , “t r a t a r ”, " tr a t a n d o " o " tr a t a m ie n to " s e r e f ie r e a m o d u la r la e n f e r m e d a d o e l t r a s t o r n o , y a s e a f ís ic a m e n t e ( p o r e je m p lo , la e s t a b i l iz a c ió n d e u n s ín t o m a d is c e r n ib le ) , f is io ló g ic a m e n t e ( p o r e je m p lo , la e s t a b i l iz a c ió n d e u n p a r á m e t r o f ís ic o ) , o a m b a s . E n t o d a v ía o t r a m o d a l id a d , “t r a t a r ”, " tr a t a n d o " o " tr a t a m ie n to " s e r e f ie r e a p r e v e n ir o r e t a r d a r e l in ic io o d e s a r r o l lo o p r o g r e s o d e la e n f e r m e d a d o d e l t r a s t o r n o .
C o m o s e u t i l iz a e n la p r e s e n t e , u n s u je t o e s t á “e n n e c e s id a d d e ” u n t r a t a m ie n t o s i e s t e s u je t o s e b e n e f ic ia r ía b io ló g ic a m e n t e , m é d ic a m e n t e o e n s u c a l id a d d e v id a a p a r t ir d e d ic h o t r a t a m ie n t o .
C o m o s e u t i l iz a e n la p r e s e n t e , c u a n d o u n a m o d a l id a d s e r e f ie r e a v a r i a s o t r a s m o d a l id a d e s u t i l iz a n d o e l t é r m in o “d e a c u e r d o c o n c u a lq u ie r a d e ”, p o r e je m p lo , “d e a c u e r d o c o n c u a l q u ie r a d e la s m o d a l id a d e s 1 a 5 ”, e n t o n c e s e s t a m o d a l id a d s e r e f ie r e n o s o la m e n t e a la s m o d a l id a d e s in d ic a d a s p o r lo s n ú m e r o s e n t e r o s , t a le s c o m o 1 y 2 , s in o t a m b ié n a l a s m o d a l id a d e s in d ic a d a s p o r n ú m e r o s c o n u n c o m p o n e n t e d e c im a l, t a l c o m o 1.1 , 1.2 o 2.1, 2.2 , 2.3. P o r e je m p lo , “d e a c u e r d o c o n c u a l q u ie r a d e la s m o d a l id a d e s 1 a 3 ” s ig n if ic a d e a c u e r d o c o n c u a l q u ie r a d e l a s m o d a l id a d e s 1, 1 .1, 2 , 3 , 3 .1, 3 .2 , 3.3 , 3.4 , 3.5 , 3.6 , 3.7.
C o m o s e u t i l iz a e n la p r e s e n t e , c u a n d o u n a d iv u lg a c ió n s e r e f ie r e a v a r i a s o t r a s d iv u l g a c io n e s u t i l iz a n d o la e x p r e s ió n “d e a c u e r d o c o n c u a l q u ie r a d e ”, p o r e je m p lo , “d e a c u e r d o c o n c u a l q u ie r a d e la s d iv u l g a c io n e s 1 a 5 ”, e n t o n c e s d ic h a d iv u lg a c ió n s e r e f ie r e n o s o la m e n t e a la s d iv u lg a c io n e s in d ic a d a s p o r lo s n ú m e r o s e n t e r o s t a l e s c o m o 1 y 2 , s in o t a m b ié n a la s d iv u lg a c io n e s in d ic a d a s p o r lo s n ú m e r o s c o n u n c o m p o n e n t e d e c im a l t a l c o m o 1.1 , 1.2 o 2.1, 2.2 , 2.3. P o r e je m p lo , la e x p r e s ió n “d e a c u e r d o c o n c u a lq u ie r a d e la s d iv u lg a c io n e s 1 a 3 ” s e r e f ie r e a d e a c u e r d o c o n c u a lq u ie r a d e la s d iv u lg a c io n e s 1, 1 .1, 2 , 3 , 3 .1, 3 .2 , 3.3 , 3.4 , 3.5 , 3.6 , 3.7.
E n la p r e s e n t e , s e d e s c r ib e n d if e r e n t e s m o d a l id a d e s d e la in v e n c ió n . S e r e c o n o c e r á q u e la s c a r a c t e r ís t ic a s e s p e c i f i c a d a s e n c a d a m o d a l id a d s e p u e d e n c o m b in a r c o n o t r a s c a r a c t e r ís t ic a s e s p e c i f i c a d a s p a r a p r o p o r c io n a r m o d a l id a d e s a d ic io n a le s .
E l t é r m in o “c o m p u e s t o s d e la ( p r e s e n t e ) in v e n c ió n " o " u n c o m p u e s t o d e la ( p r e s e n t e ) in v e n c ió n ” s e r e f ie r e a u n c o m p u e s t o c o m o s e d e f in e e n c u a l q u ie r a d e la s m o d a l id a d e s 1 a 6.
L o s c o m p u e s t o s d e la p r e s e n t e in v e n c ió n s e p u e d e n p r e p a r a r m e d ia n t e la s r u t a s d e s c r it a s e n lo s s ig u ie n t e s e s q u e m a s o e n lo s e je m p lo s .
E n lo s s ig u ie n t e s m é t o d o s g e n e r a l e s , R 4 , R 2 , R 3 , R 5 , A , B , X e Y s o n c o m o s e d e f in e n a n t e r io r m e n t e e n la s m o d a l id a d e s , o c o m o s e lim it a n a la s d e s ig n a c io n e s d e lo s e s q u e m a s . A m e n o s q u e s e in f o r m e d e o t r a m a n e r a , lo s m a t e r ia le s d e p a r t id a s o n c u a l q u ie r a d e a q u é l lo s c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le s o s e p r e p a r a n m e d ia n t e lo s m é t o d o s c o n o c id o s .
L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la I, e n d o n d e Y e s - C H 2 - C H 2 - , s e p u e d e n p r e p a r a r a p a r t ir d e lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la I, e n d o n d e Y e s - C H = C H - , m e d ia n t e h id r o g e n a c ió n s o b r e u n c a t a l iz a d o r a d e c u a d o , t a l c o m o p a la d io s o b r e c a r b ó n , e n u n s o lv e n t e a d e c u a d o , t a l c o m o e t a n o l a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e .
Figure imgf000074_0001
L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la V s e p u e d e n p r e p a r a r c o n lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la III m e d ia n t e la r e a c c ió n c o n c lo r u r o d e a c r i lo í lo e n la p r e s e n c ia d e u n a b a s e , t a l c o m o t r ie t i l -a m in a , e n u n s o lv e n t e a d e c u a d o , t a l c o m o d ic lo r o -m e t a n o , a u n a t e m p e r a t u r a d e 0 ° C .
Esquema 2
Figure imgf000074_0002
Esquema 3
Figure imgf000075_0001
C u a n d o A e s u n t e t r a z o l o t r ia z o l e n l a z a d o c o n n it r ó g e n o , lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la I V s e p u e d e n p r e p a r a r c o m o s e i lu s t r a e n e l e s q u e m a 4 , a p a r t ir d e lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la V I I , e n d o n d e Y 1 e s u n h a ló g e n o , d e p r e f e r e n c ia b r o m o , o u n g r u p o é s t e r , d e p r e f e r e n c ia m e t il -é s t e r , m e d ia n t e u n a r e a c c ió n d e a lq u i la c ió n u t i l iz a n d o u n a b a s e a d e c u a d a , t a l c o m o c a r b o n a t o d e p o t a s io , e n u n s o lv e n t e a d e c u a d o , t a l c o m o D M F , a u n a t e m p e r a t u r a d e - 10 ° C a 50 ° C , d e p r e f e r e n c ia d e s d e 0 ° C h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . E l h e t e r o c ic lo A e s t á c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le o b ie n s e s in t e t iz a m e d ia n t e lo s p r o c e d im ie n t o s c o n o c id o s .
Esquema 4
Figure imgf000075_0002
Esquema 5
Figure imgf000076_0001
P a s o i): L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la I X s e p u e d e n p r e p a r a r a p a r t ir d e lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la V I I I m e d ia n t e u n a r e a c c ió n d e a c o p la m ie n t o c o n p r o p - 2 - in - 1 - a m in a , u t i l iz a n d o u n r e a c t iv o d e a c o p la m ie n t o a d e c u a d o , t a l c o m o T 3 P o H A T U , e n la p r e s e n c ia d e u n a b a s e o r g á n ic a , t a l c o m o t r ie t i l -a m in a , e n u n s o lv e n t e a d e c u a d o , t a l c o m o D M F , a c e t a t o d e e t ilo , o D C M , a u n a t e m p e r a t u r a d e 0 ° C a 50 ° C , d e p r e f e r e n c ia a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e .
P a s o ii) : L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la I V b s e p u e d e n p r e p a r a r a p a r t ir d e l c o m p u e s t o d e la f ó r m u la I X m e d ia n t e u n a r e a c c ió n d e c ic l a c ió n - c o n d e n s a c ió n b a jo c o n d ic io n e s á c id a s f u e r t e s , t a le s c o m o á c id o t r íf l ic o , e n u n s o lv e n t e a d e c u a d o , t a l c o m o 1, 4 - d io x a n o , a u n a t e m p e r a t u r a d e 50 ° C a 120 ° C , d e p r e f e r e n c ia a 90 ° C . L o s e x p e r t o s e n e s t e c a m p o a p r e c ia r ía n q u e s e c o n o c e n o t r o s m é t o d o s d e f o r m a c ió n d e a n i l lo s p a r a la s í n t e s is d e a n i l lo s d e o x a z o l.
Esquema 6
Figure imgf000076_0002
P a s o i): L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la X s e p u e d e n p r e p a r a r a p a r t ir d e lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la V I I I m e d ia n t e u n a r e a c c ió n d e a c o p la m ie n t o c o n u n a a c i l - h id r a z id a , t a l c o m o a c e t o - h id r a z id a , u t i l iz a n d o u n r e a c t iv o d e a c o p la m ie n t o a d e c u a d o , t a l c o m o T 3 P o H A T U , e n la p r e s e n c ia d e u n a b a s e o r g á n ic a , t a l c o m o t r ie t i l -a m in a , e n u n s o lv e n t e a d e c u a d o , t a l c o m o D M F , a c e t a t o d e e t ilo , o D C M , a u n a t e m p e r a t u r a d e 0 ° C a 50 ° C , d e p r e f e r e n c ia a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e .
Figure imgf000077_0001
C u a n d o A e s e l 1, 2 , 4 - o x a d ia z o l a lt e r n a t iv o , lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la I V s e p u e d e n p r e p a r a r a p a r t ir d e lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la V I I , e n d o n d e Y 1 e s u n h a ló g e n o , d e p r e f e r e n c ia b r o m o , c o m o s e i lu s t r a e n e l e s q u e m a 8.
P a s o i. L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la X I s e p u e d e n p r e p a r a r a p a r t ir d e lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la V I I m e d ia n t e u n a r e a c c ió n d e s u s t it u c ió n n u c le o f í l ic a c o n u n r e a c t iv o d e c ia n u r o , t a l c o m o c ia n u r o d e p o t a s io , e n u n s o lv e n t e a d e c u a d o , t a l c o m o T H F o D M F , a u n a t e m p e r a t u r a d e 0 ° C a 50 ° C , d e p r e f e r e n c ia a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e .
P a s o ii. L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la X I I s e p u e d e n p r e p a r a r a p a r t ir d e lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la X I m e d ia n t e u n a r e a c c ió n c o n h id r o x i la m in a e n la p r e s e n c ia d e u n a b a s e , t a l c o m o c a r b o n a t o d e p o t a s io , e n u n s o lv e n t e a d e c u a d o , t a l c o m o e t a n o l, a u n a t e m p e r a t u r a d e 80 ° C a 120 ° C , d e p r e f e r e n c ia a 95 ° C .
Figure imgf000077_0002
P a s o iv . L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la IV d s e p u e d e n p r e p a r a r a p a r t ir d e lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la X I I I m e d ia n t e u n a r e a c c ió n d e c ic l a c ió n - c o n d e n s a c i ó n u t i l iz a n d o u n r e a c t iv o a d e c u a d o , t a l c o m o h e x a c lo r o - e t a n o , e n u n s o lv e n t e á c id o t a l c o m o á c id o a c é t ic o , a u n a t e m p e r a t u r a d e 80 ° C a 1 20 ° C , d e p r e f e r e n c ia a 1 00 ° C .
Esquema 8
Figure imgf000078_0001
P a s o i: L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la X V s e p u e d e n p r e p a r a r a p a r t ir d e lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la X I m e d ia n t e la r e a c c ió n c o n u n a a z id a , t a l c o m o a z id a d e s o d io , e n u n s o lv e n t e a d e c u a d o , t a l c o m o t o lu e n o , a u n a t e m p e r a t u r a d e 8 0 ° C a 120 ° C , d e p r e f e r e n c ia a la t e m p e r a t u r a d e r e f lu jo .
Figure imgf000078_0002
Esquema 10
Figure imgf000079_0001
C u a n d o Y e s C H 3 C H = C H , lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la II s e p u e d e n p r e p a r a r a p a r t ir d e lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la IV , e n d o n d e Y 1 e s u n é s t e r , t a l c o m o u n m e t il -é s t e r , c o m o s e i lu s t r a e n e l e s q u e m a 12.
Esquema 12
Figure imgf000080_0001
P a s o ii. L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la X X s e p u e d e n p r e p a r a r a p a r t ir d e lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la X I X m e d ia n t e u n a r e a c c ió n d e a c o p la m ie n t o c o n N ,O -d im e t i l - h id r o x i la m in a , u t i l iz a n d o u n r e a c t iv o d e a c o p la m ie n t o a d e c u a d o , ta l c o m o H A T U o T 3 P , e n la p r e s e n c ia d e u n a b a s e a d e c u a d a , t a l c o m o t r ie t i l -a m in a , e n u n s o lv e n t e a d e c u a d o , t a l c o m o D M F o E t O A c , a u n a t e m p e r a t u r a d e 0 ° C a 50 ° C , d e p r e f e r e n c ia a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e .
P a s o iii. L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la X X I s e p u e d e n p r e p a r a r a p a r t ir d e lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la X X m e d ia n t e u n a r e a c c ió n d e s u s t it u c ió n n u c le o f í l ic a c o n u n r e a c t iv o d e G r ig n a r d a d e c u a d o , t a l c o m o b r o m u r o d e m e t i l - m a g n e s io , e n u n s o lv e n t e a d e c u a d o , t a l c o m o T H F o d ie t i l -é t e r , a u n a t e m p e r a t u r a d e - 78 ° C a 0 ° C , d e p r e f e r e n c ia a - 78 ° C .
Figure imgf000080_0002
P a s o v . L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la II s e p u e d e n p r e p a r a r a p a r t ir d e lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la X X I I m e d ia n t e la s c o n d ic io n e s d e s a p o n if ic a c ió n c o n v e n c io n a l e s c o n o c id a s p o r lo s e x p e r t o s e n e s t e c a m p o .
C u a n d o Y e s - C H 2 - O - , lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la I s e p u e d e n p r e p a r a r a p a r t ir d e lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la IV , e n d o n d e Y 1 e s u n é s t e r , t a l c o m o u n m e t il -é s t e r , c o m o s e i lu s t r a e n e l e s q u e m a 13 .
Esquema 13
Figure imgf000081_0001
P a s o i. L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la X X I I I s e p u e d e n p r e p a r a r a p a r t ir d e lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la X I X m e d ia n t e la r e d u c c ió n d e l g r u p o d e á c id o c a r b o x í l ic o u t i l iz a n d o u n a g e n t e r e d u c t o r t a l c o m o u n c o m p le jo d e b o r a n o - T H F e n u n s o lv e n t e a d e c u a d o , t a l c o m o T H F , a u n a t e m p e r a t u r a d e 25 ° C a 50 ° C , d e p r e f e r e n c ia a 50 ° C .
Figure imgf000081_0002
L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la III e s t á n c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le s o b ie n s e s in t e t iz a n m e d ia n t e lo s p r o c e d im ie n t o s c o n o c id o s o m e d ia n t e lo s s i g u ie n t e s e s q u e m a s , e n d o n d e P e s u n g r u p o p r o t e c t o r . L a s e s t r a t e g ia s d e p r o t e c c ió n y d e s p r o t e c c ió n s o n c o n o c id a s p o r lo s e x p e r t o s e n e s t e c a m p o , c u y o s e je m p lo s s e p u e d e n e n c o n t r a r e n la p u b l ic a c ió n ‘P r o t e c t iv e G r o u p s in O r g a n ic S y n t h e s i s ’ p o r G r e e n y c o la b o r a d o r e s . A m e n o s q u e s e in f o r m e d e o t r a m a n e r a , lo s m a t e r ia le s d e p a r t id a e s t á n c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le s o b ie n s e s in t e t iz a n m e d ia n t e lo s p r o c e d im ie n t o s c o n o c id o s . E n lo s s ig u ie n t e s e s q u e m a s , R Ba y R Bb s e s e l e c c io n a n in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e H , a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , o a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , y n e s c o m o s e d e f in e a n t e r io r m e n t e e n la s m o d a l id a d e s .
Figure imgf000081_0003
P a s o i) L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la X X V s e p u e d e n p r e p a r a r a p a r t ir d e lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la X X I V m e d ia n t e u n a r e a c c ió n d e a c o p la m ie n t o c o n u n a a c i l - h id r a z id a , t a l c o m o a c e t o - h id r a z id a , y u n r e a c t iv o d e a c o p la m ie n t o t a l c o m o H A T U o T 3 P , e n la p r e s e n c ia d e u n a b a s e a d e c u a d a , t a l c o m o t r ie t i l -a m in a , e n u n s o lv e n t e a d e c u a d o t a l c o m o D M F o E t O A c , a u n a t e m p e r a t u r a d e 0 ° C a 50 ° C , d e p r e f e r e n c ia a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e .
P a s o ii) L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la X X V I s e p u e d e n p r e p a r a r a p a r t ir d e lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la X X V m e d ia n t e u n p a s o d e c ic l a c ió n - c o n d e n s a c ió n , u t i l iz a n d o u n a g e n t e d e a c t iv a c ió n a d e c u a d o , t a l c o m o e l r e a c t iv o d e B u r g e s s o t r if e n i l- f o s f in a c o n h e x a c lo r o - e t a n o , y u n a b a s e o r g á n ic a a d e c u a d a , t a l c o m o t r ie t i l -a m in a o d i - is o p r o p il - e t i l -a m in a . L a r e a c c ió n s e l le v a a c a b o e n u n s o lv e n t e a d e c u a d o , t a l c o m o T H F o D C M , a u n a t e m p e r a t u r a d e e n t r e 25 ° C y e l r e f lu jo d e l s o lv e n t e , d e p r e f e r e n c ia a la t e m p e r a t u r a d e re f lu jo d e l s o lv e n t e .
P a s o iii) . L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la I I Ia s e p u e d e n p r e p a r a r a p a r t ir d e lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la X X V I m e d ia n t e u n p a s o d e d e s p r o t e c c ió n , u t i l iz a n d o la q u ím ic a d e d e s p r o t e c c ió n e s t á n d a r c o n o c id a p o r lo s e x p e r t o s e n e s t e c a m p o . P o r e je m p lo , s i P e s u n g r u p o t e r b u t o x i-c a r b o n a t o , y e n t o n c e s lo s r e a c t iv o s d e d e s p r o t e c c ió n a d e c u a d o s s o n á c id o s f u e r t e s , t a le s c o m o á c id o t r if lu o r o -a c é t ic o .
D e u n a m a n e r a a lt e r n a t iv a , lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la X X I V a s e p u e d e n p r e p a r a r a p a r t ir d e lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la X X I V m e d ia n t e la r e a c c ió n c o n u n a f o r m a p r o t e g id a d e h id r a z in a , t a l c o m o h id r a z in - c a r b o x i la t o d e t e rb u t ilo , c o n u n r e a c t iv o d e a c o p la m ie n t o a d e c u a d o , t a l c o m o T 3 P o H A T U , e n la p r e s e n c ia d e u n a b a s e a d e c u a d a , t a l c o m o t r ie t i l -a m in a , e n u n s o lv e n t e a d e c u a d o , t a l c o m o D M F o D C M , a u n a t e m p e r a t u r a d e 0 ° C a 50 ° C , d e p r e f e r e n c ia a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la X X V s e p u e d e n p r e p a r a r a p a r t ir d e lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la X X I V a m e d ia n t e u n a r e a c c ió n d e a c o p la m ie n t o c o n u n á c id o c a r b o x í l ic o u t i l iz a n d o u n r e a c t iv o d e a c o p la m ie n t o a d e c u a d o , t a l c o m o T 3 P o H A T U , e n la p r e s e n c ia d e u n a b a s e a d e c u a d a , t a l c o m o t r ie t i l -a m in a , e n u n s o lv e n t e a d e c u a d o , t a l c o m o D M F o D C M , a u n a t e m p e r a t u r a d e 0 ° C a 50 ° C , d e p r e f e r e n c ia a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e .
Esquema 14
Figure imgf000082_0001
D e u n a m a n e r a a n á l o g a a l e s q u e m a 14 , lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la III, e n d o n d e Q e s u n a n i l lo d e - ( C R BaR Bb)n-1 , 2 , 4 - o x a d ia z o l , s e p u e d e n p r e p a r a r a p a r t ir d e lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la X X I V , m e d ia n t e e l r e e m p la z o d e la a c i l -h id r a z id a e n e l p a s o i, c o n u n a h id r o x i - a m id in a t a l c o m o h id r o x i - a c e t a m id in a .
T a m b ié n , lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la III s e p u e d e n p r e p a r a r a p a r t ir d e lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la X X I V m e d ia n t e u n a r e a c c ió n d e a c o p la m ie n t o c o n la a m in a p r im a r ia o s e c u n d a r i a a p r o p ia d a . L o s r e a c t iv o s d e a c o p la m ie n t o a d e c u a d o s s o n T 3 P o H A T U , e n la p r e s e n c ia d e u n a b a s e a d e c u a d a , t a l c o m o t r ie t i l -a m in a , e n u n s o lv e n t e a d e c u a d o , t a l c o m o D M F o a c e t a t o d e e t ilo , d e 25 ° C a 50 ° C , d e p r e f e r e n c ia a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e .
L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la III s e p u e d e n p r e p a r a r a p a r t ir d e lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la X X V I I , m e d ia n t e la q u ím ic a d e a m in a c ió n r e d u c t iv a u t i l iz a n d o a l d e h íd o s o c e t o n a s a d e c u a d a s y u n a g e n t e r e d u c t o r , t a l c o m o t r ia c e t o x ib o r o h id r u r o d e s o d io o c ia n o -b o r o h id r u r o d e s o d io o p ic o l in a - b o r a n o , e n u n s o lv e n t e a d e c u a d o , t a l c o m o m e t a n o l o T H F , a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , c o m o s e i lu s t r a e n e l e s q u e m a 15 .
D e u n a m a n e r a a lt e r n a t iv a , lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la III s e p u e d e n p r e p a r a r a p a r t ir d e lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la X X V I I m e d ia n t e la r e a c c ió n d e a c o p la m ie n t o c o n e l á c id o c a r b o x í l ic o a p r o p ia d o . L o s r e a c t iv o s d e a c o p la m ie n t o a d e c u a d o s s o n T 3 P o H A T U , e n la p r e s e n c ia d e u n a b a s e a d e c u a d a , t a l c o m o t r ie t i l -a m in a , e n u n s o lv e n t e a d e c u a d o , t a l c o m o D M F o a c e t a t o d e e t ilo , a u n a t e m p e r a t u r a d e 25 ° C a 50 ° C , d e p r e f e r e n c ia a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e .
Figure imgf000082_0002
Esquema 15
Figure imgf000083_0001
P a s o ii. L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la X X I V s e p u e d e n p r e p a r a r a p a r t ir d e lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la X X I X m e d ia n t e e l d e s p la z a m ie n t o d ir e c t o d e l g r u p o s a l ie n t e c o n u n n u c le ó f ilo a d e c u a d o , t a l c o m o t e t r a z o l, t r ia z o l, p ir a z o l, a lc ó x id o y la c t a m a s , t a le s c o m o p ir r o l id in o n a , e n la p r e s e n c ia d e u n a b a s e a d e c u a d a , t a l c o m o c a r b o n a t o d e p o t a s io , c a r b o n a t o d e c e s io o h id r u r o d e s o d io , e n u n s o lv e n t e a d e c u a d o , t a l c o m o T H F o D M F , y a u n a t e m p e r a t u r a d e 0 ° C a 120 ° C . L o s e x p e r t o s e n e s t e c a m p o s a b r á n q u e s o n p o s ib le s o t r o s r e a c t iv o s d e a c t iv a c ió n , n u c le ó f i lo s y b a s e s . P o r e je m p lo , la r e a c c ió n d e ‘M it s u n o b u ’ e s u n p r o t o c o lo a lt e r n a t iv o c o n o c id o p o r lo s e x p e r t o s e n e s t e c a m p o u t i l iz a n d o f e n o le s s u s t it u id o s c o m o e l c o m p o n e n t e n u c le o f í l ic o .
Figure imgf000083_0002
l i le
L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la I l id s e p u e d e n p r e p a r a r a p a r t ir d e lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la X X X m e d ia n t e u n a r e a c c ió n d e a d ic ió n n u c le o f í l ic a c o n u n g r u p o e le c t r o f í l ic o a d e c u a d o c o m o s e i lu s t r a e n e l e s q u e m a 17 , e n d o n d e E e s u n g r u p o e le c t r o f í l ic o , t a l c o m o u n e p ó x id o , c e t o n a o a ld e h id o . L o s n u c le ó f i lo s a d e c u a d o s in c lu y e n h e t e r o c ic lo s , t a le s c o m o p ir a z o l , e n la p r e s e n c ia d e u n a b a s e a d e c u a d a , t a l c o m o h id r u r o d e s o d io o c a r b o n a t o d e p o t a s io , o r e a c t iv o s d e G r ig n a r d , t a le s c o m o b r o m u r o d e f e n i l - m a g n e s io . L a r e a c c ió n s e c o n d u c e e n u n s o lv e n t e a d e c u a d o , t a l c o m o T H F o D M F , a u n a t e m p e r a t u r a d e 0 ° C a 120 ° C . L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la X X X e s t á n c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le s o b ie n s e s in t e t iz a n m e d ia n t e lo s p r o c e d im ie n t o s c o n o c id o s .
Esquema 17
Figure imgf000084_0001
L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la II Ic s e p u e d e n p r e p a r a r a p a r t ir d e lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la X X X I , m e d ia n t e e l a c o p la m ie n t o c o n e l á c id o c a r b o x í l ic o a p r o p ia d o , c o m o s e ilu s t r a e n e l e s q u e m a 18. L o s r e a c t iv o s d e a c o p la m ie n t o a d e c u a d o s s o n T 3 P o H A T U , e n la p r e s e n c ia d e u n a b a s e a d e c u a d a , t a l c o m o t r ie t i l -a m in a , e n u n s o lv e n t e a d e c u a d o , t a l c o m o D M F o a c e t a t o d e e t ilo , a u n a t e m p e r a t u r a d e 25 ° C a 50 ° C , d e p r e f e r e n c ia a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e .
Figure imgf000084_0002
L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la IIIf s e p u e d e n p r e p a r a r a p a r t ir d e lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la X X X I I m e d ia n t e u n a s e c u e n c i a d e a c o p la m ie n t o , c ic la c ió n , c o n d e n s a c ió n , i lu s t r a d a e n e l e s q u e m a 19.
Figure imgf000084_0003
P a s o ii. L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la X X X I V s e p u e d e n p r e p a r a r a p a r t ir d e lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la X X X I I I m e d ia n t e u n a r e a c c ió n d e a c o p la m ie n t o c o n u n á c id o c a r b o x í l ic o , e l c u a l e s t á c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le o b ie n s e s in t e t iz a m e d ia n t e lo s p r o c e d im ie n t o s c o n o c id o s , u t i l iz a n d o r e a c t iv o s d e a c o p la m ie n t o , t a le s c o m o H A T U o T 3 P , e n la p r e s e n c ia d e u n a b a s e a d e c u a d a , t a l c o m o t r ie t i l -a m in a , e n u n s o lv e n t e a d e c u a d o , t a l c o m o D C M , D M F o E t O A c , a u n a t e m p e r a t u r a d e 25 ° C a 50 ° C , d e p r e f e r e n c ia a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e .
Figure imgf000084_0004
Esquema 19
Figure imgf000085_0001
I l l f
L o s c o m p u e s t o s d e la p r e s e n t e in v e n c ió n e in t e r m e d ia r io s t a m b ié n s e p u e d e n c o n v e r t ir u n o s e n o t r o s d e a c u e r d o c o n lo s m é t o d o s c o n o c id o s g e n e r a lm e n t e p o r lo s e x p e r t o s e n e s t e c a m p o .
Figure imgf000085_0002
P a s o ii. L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la X X X I X s e p u e d e n p r e p a r a r a p a r t ir d e lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u la X X X V I I I m e d ia n t e u n a r e a c c ió n d e b r o m a c ió n c o n u n a g e n t e d e b r o m a c ió n , t a l c o m o h e x a b r o m o - a c e t o n a y t r if e n i l- f o s f in a , e n u n s o lv e n t e a d e c u a d o , t a l c o m o M e C N , d e 25 ° C a 80 ° C , d e p r e f e r e n c ia a 40 ° C .
Figure imgf000085_0003
Esquema 20
Figure imgf000086_0001
II
D e n t r o d e l a l c a n c e d e e s t e te x t o , s o la m e n t e u n g r u p o f á c ilm e n t e r e m o v ib le q u e n o s e a u n c o n s t it u y e n t e d e l p r o d u c t o f in a l d e s e a d o p a r t ic u la r d e lo s c o m p u e s t o s d e la p r e s e n t e in v e n c ió n , s e d e s ig n a c o m o u n " g r u p o p ro t e c t o r" , a m e n o s q u e e l c o n t e x t o lo in d iq u e d e o t r a m a n e r a . L a p r o t e c c ió n d e lo s g r u p o s f u n c io n a le s m e d ia n t e e s t o s g r u p o s p r o t e c t o r e s , lo s g r u p o s p r o t e c t o r e s m is m o s , y s u s r e a c c io n e s d e d is o c ia c ió n s e d e s c r ib e n , p o r e je m p lo , e n lo s t r a b a jo s d e r e f e r e n c ia c o n v e n c io n a l e s , t a le s c o m o J . F . W . M c O m ie , " P r o t e c t iv e G r o u p s in O r g a n ic C h e m is t r y " , P le n u m P r e s s , L o n d r e s y N u e v a Y o r k 1973 , e n T . W . G r e e n e y P . G . M . W u t s , " P r o t e c t iv e G r o u p s in O r g a n ic S y n t h e s is " , T e r c e r a E d ic ió n , W i le y , N u e v a Y o r k 1999 , e n " T h e P e p t id e s " ; V o lu m e n 3 ( E d it o r e s : E . G r o s s y J . M e ie n h o f e r ) , A c a d e m ic P r e s s , L o n d r e s y N u e v a Y o r k 1981, e n " M e t h o d e n d e r o r g a n is c h e n C h e m ie " ( M é t o d o s d e q u ím ic a o r g á n ic a ) , H o u b e n W e y l , 4 a . E d ic ió n , V o lu m e n 15 / I , G e o r g T h ie m e V e r l a g , S t u t t g a r t 1974 , e n H . - D . J a k u b k e y H . J e s c h k e it , " A m in o s a u r e n , P e p t id e , P r o t e in e " ( a m in o á c id o s , p é p t id o s , p r o t e ín a s ) , V e r la g C h e m ie , W e in h e im , D e e r f ie ld B e a c h , y B a s i l e a 1982 , y e n J o c h e n L e h m a n n , " C h e m ie d e r K o h le n h y d r a t e : M o n o s a c c h a r id e u n d D e r iv a t e " ( Q u ím ic a d e c a r b o h id r a t o s : m o n o s a c á r id o s y d e r iv a d o s ) , G e o r g T h ie m e V e r la g , S t u t t g a r t 1974 . U n a c a r a c t e r ís t ic a d e lo s g r u p o s p r o t e c t o r e s e s q u e s e p u e d e n r e m o v e r f á c ilm e n t e ( e s d e c ir , s in la p r e s e n t a c ió n d e r e a c c io n e s s e c u n d a r i a s in d e s e a d a s ) , p o r e je m p lo , m e d ia n t e s o lv ó l is is , r e d u c c ió n , f o t ó l is is , o d e u n a m a n e r a a lt e r n a t iv a , b a jo c o n d ic io n e s f is io l ó g ic a s ( p o r e je m p lo , m e d ia n t e d is o c ia c ió n e n z im á t ic a ) .
L a s s a l e s d e lo s c o m p u e s t o s d e la p r e s e n t e in v e n c ió n q u e t e n g a n a l m e n o s u n g r u p o f o r m a d o r d e s a l s e p u e d e n p r e p a r a r d e u n a m a n e r a c o n o c id a p o r lo s e x p e r t o s e n e s t e c a m p o . P o r e je m p lo , la s s a l e s d e lo s c o m p u e s t o s d e la p r e s e n t e in v e n c ió n q u e t e n g a n g r u p o s á c id o s s e p u e d e n f o r m a r , p o r e je m p lo , m e d ia n t e e l t r a t a m ie n t o d e lo s c o m p u e s t o s c o n c o m p u e s t o s d e m e t a le s , t a le s c o m o la s s a l e s d e m e t a le s a l c a l in o s d e á c id o s c a r b o x í l ic o s o r g á n ic o s a d e c u a d o s , p o r e je m p lo , la s a l s ó d ic a d e l á c id o 2 - e t i l - h e x a n o ic o , c o n lo s c o m p u e s t o s d e m e t a le s a l c a l in o s o d e m e t a le s a lc a l in o t é r r e o s o r g á n ic o s , t a le s c o m o lo s h id r ó x id o s , c a r b o n a t o s , o c a r b o n a t o s á c id o s c o r r e s p o n d ie n t e s , t a le s c o m o h id r ó x id o , c a r b o n a t o , o c a r b o n a t o á c id o d e s o d io o d e p o t a s io , c o n lo s c o m p u e s t o s d e c a lc io c o r r e s p o n d ie n t e s o c o n a m o n ía c o o u n a a m in a o r g á n ic a a d e c u a d a , u t i l iz á n d o s e d e p r e f e r e n c ia c a n t id a d e s e s t e q u io m é t r ic a s o s o la m e n t e u n p e q u e ñ o e x c e s o d e l a g e n t e f o r m a d o r d e s a l . L a s s a l e s d e a d ic ió n d e á c id o d e lo s c o m p u e s t o s d e la p r e s e n t e in v e n c ió n , s e o b t ie n e n d e la m a n e r a a c o s t u m b r a d a , p o r e je m p lo , m e d ia n t e e l t r a t a m ie n t o d e lo s c o m p u e s t o s c o n u n á c id o o c o n u n r e a c t iv o d e in t e r c a m b io d e a n io n e s a d e c u a d o . S e p u e d e n f o r m a r s a l e s in t e r n a s d e lo s c o m p u e s t o s d e la p r e s e n t e in v e n c ió n q u e c o n t e n g a n g r u p o s f o r m a d o r e s d e s a l e s á c id o s y b á s ic o s , p o r e je m p lo , u n g r u p o c a r b o x ilo l ib r e y u n g r u p o a m in o lib r e , p o r e je m p lo , m e d ia n t e la n e u t r a l iz a c ió n d e la s s a l e s , t a le s c o m o la s s a l e s d e a d ic ió n d e á c id o , h a s t a e l p u n t o is o e lé c t r ic o , p o r e je m p lo , c o n b a s e s d é b i le s , o m e d ia n t e e l t r a t a m ie n t o c o n in t e r c a m b ia d o r e s d e io n e s .
L a s s a l e s s e p u e d e n c o n v e r t ir e n lo s c o m p u e s t o s l ib r e s d e a c u e r d o c o n lo s m é t o d o s c o n o c id o s p o r lo s e x p e r t o s e n e s t e c a m p o . L a s s a l e s d e m e t a le s y d e a m o n io s e p u e d e n c o n v e r t ir , p o r e je m p lo , m e d ia n t e e l t r a t a m ie n t o c o n á c id o s a d e c u a d o s , y la s s a l e s d e a d ic ió n d e á c id o , p o r e je m p lo , m e d ia n t e e l t r a t a m ie n t o c o n u n a g e n t e b á s ic o a d e c u a d o .
L a s m e z c l a s d e is ó m e r o s q u e s e p u e d a n o b t e n e r d e a c u e r d o c o n la in v e n c ió n , s e p u e d e n s e p a r a r d e u n a m a n e r a c o n o c id a p o r lo s e x p e r t o s e n e s t e c a m p o e n lo s is ó m e r o s in d iv id u a le s ; lo s d ia e s t e r e o is ó m e r o s s e p u e d e n s e p a r a r , p o r e je m p lo , m e d ia n t e d iv is ió n e n t r e m e z c l a s p o l i f á s ic a s d e s o lv e n t e s , r e c r is t a l iz a c ió n y /o la s e p a r a c ió n c r o m a t o g r á f ic a , p o r e je m p lo , s o b r e g e l d e s í l i c e o m e d ia n t e , p o r e je m p lo , c r o m a t o g r a f ía d e l íq u id o s a p r e s ió n m e d ia s o b r e u n a c o lu m n a d e f a s e in v e r s a , y lo s r a c e m a t o s s e p u e d e n s e p a r a r , p o r e je m p lo , m e d ia n t e la f o r m a c ió n d e s a l e s c o n r e a c t iv o s f o r m a d o r e s d e s a l e s ó p t ic a m e n t e p u r o s y la s e p a r a c ió n d e la m e z c la d e d ia e s t e r e o is ó m e r o s q u e s e p u e d a o b t e n e r d e e s t a m a n e r a , p o r e je m p lo , p o r m e d io d e c r is t a l iz a c ió n f r a c c io n a r ia , o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e m a t e r ia le s d e c o lu m n a ó p t ic a m e n t e a c t iv o s .
L o s in t e r m e d ia r io s y lo s p r o d u c t o s f in a le s s e p u e d e n p r o c e s a r y /o p u r if ic a r d e a c u e r d o c o n lo s m é t o d o s c o n v e n c io n a l e s , p o r e je m p lo , e m p le a n d o m é t o d o s c r o m a t o g r á f ic o s , m é t o d o s d e d is t r ib u c ió n , ( r e -) c r is t a l iz a c ió n , y s im i la r e s .
L o s ig u ie n t e s e a p l ic a e n g e n e r a l a t o d o s lo s p r o c e s o s m e n c io n a d o s a n t e r io r m e n t e e n la p r e s e n t e y p o s t e r io r m e n t e e n la p r e s e n t e .
T o d o s lo s p a s o s d e p r o c e s o a n t e r io r m e n t e m e n c io n a d o s s e p u e d e n l le v a r a c a b o e n la s c o n d ic io n e s d e r e a c c ió n q u e s o n c o n o c id a s p o r lo s e x p e r t o s e n e s t e c a m p o , in c lu y e n d o a q u é l l a s m e n c io n a d a s d e u n a m a n e r a e s p e c íf i c a , e n a u s e n c ia , o , p o r c o s t u m b r e , e n la p r e s e n c ia d e s o lv e n t e s o d i lu y e n t e s , in c lu y e n d o , p o r e je m p lo , s o lv e n t e s o d i lu y e n t e s q u e s e a n in e r t e s h a c ia lo s r e a c t iv o s u t i l iz a d o s y lo s d is u e lv a n , e n a u s e n c ia o e n la p r e s e n c ia d e c a t a l iz a d o r e s , a g e n t e s d e c o n d e n s a c ió n o n e u t r a l iz a n t e s , p o r e je m p lo , in t e r c a m b ia d o r e s d e io n e s , t a le s c o m o in t e r c a m b ia d o r e s d e c a t io n e s , p o r e je m p lo , e n la f o r m a H , d e p e n d ie n d o d e la n a t u r a le z a d e la r e a c c ió n y /o d e lo s r e a c t iv o s , a t e m p e r a t u r a r e d u c id a , n o r m a l, o e le v a d a , p o r e je m p lo , e n u n in t e r v a lo d e t e m p e r a t u r a d e a p r o x im a d a m e n t e - 10 0 ° C a a p r o x im a d a m e n t e 19 0 ° C , in c lu y e n d o , p o r e je m p lo , d e a p r o x im a d a m e n t e - 80 ° C a a p r o x im a d a m e n t e 150 ° C , p o r e je m p lo , d e - 80 ° C a -6 0 ° C , a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , d e - 20 ° C a 40 ° C , o a la t e m p e r a t u r a d e r e f lu jo , b a jo p r e s ió n a t m o s f é r ic a o e n u n r e c ip ie n t e c e r r a d o , e n d o n d e s e a a p r o p ia d o b a jo p r e s ió n , y /o e n u n a a t m ó s f e r a in e r t e , p o r e je m p lo , b a jo u n a a t m ó s f e r a d e a r g ó n o d e n it r ó g e n o .
E n t o d a s la s e t a p a s d e la s r e a c c io n e s , la s m e z c l a s d e is ó m e r o s q u e s e f o r m e n s e p u e d e n s e p a r a r e n lo s is ó m e r o s in d iv id u a le s , p o r e je m p lo , lo s d ia e s t e r e o is ó m e r o s o e n a n t ió m e r o s , o e n c u a l e s q u ie r a m e z c l a s d e is ó m e r o s d e s e a d a s , p o r e je m p lo , lo s r a c e m a t o s o la s m e z c l a s d e d ia e s t e r e o is ó m e r o s , p o r e je m p lo , d e u n a m a n e r a a n á lo g a a lo s m é t o d o s d e s c r it o s b a jo " P a s o s a d ic io n a l e s d e l p r o c e s o " .
L o s s o lv e n t e s a p a r t ir d e lo s c u a l e s s e p u e d e n s e l e c c io n a r a q u e l lo s s o lv e n t e s q u e s e a n a d e c u a d o s p a r a c u a lq u ie r r e a c c ió n p a r t ic u la r , in c lu y e n a q u é l lo s m e n c io n a d o s e s p e c íf ic a m e n t e o , p o r e je m p lo , a g u a , é s t e r e s , t a le s c o m o a lc a n o a t o s in f e r io r e s d e a lq u i lo in fe r io r , p o r e je m p lo , a c e t a t o d e e t ilo , é t e r e s , t a l e s c o m o é t e r e s a l if á t ic o s , p o r e je m p lo , d ie t i l -é t e r , o é t e r e s c íc l ic o s , p o r e je m p lo , t e t r a h id r o f u r a n o o d io x a n o , h id r o c a r b u r o s a r o m á t ic o s l íq u id o s , t a le s c o m o b e n c e n o o t o lu e n o , a lc o h o le s , t a le s c o m o m e t a n o l, e t a n o l o 1 - o 2 - p r o p a n o l , n it r ilo s , t a l e s c o m o a c e t o n it r ilo , h id r o c a r b u r o s h a l o g e n a d o s , t a le s c o m o c lo r u r o d e m e t ile n o o c lo r o f o r m o , a m id a s d e á c id o , t a le s c o m o d im e t il -f o r m a m id a o d im e t i l - a c e t a m id a , b a s e s , t a le s c o m o b a s e s d e n it r ó g e n o h e t e r o c íc l ic a s , p o r e je m p lo , p ir id in a o W -m e t ilp i r r o l id in -2 - o n a , a n h íd r id o s d e á c id o c a r b o x í l ic o , t a le s c o m o a n h íd r id o s d e l á c id o a lc a n o ic o in fe r io r , p o r e je m p lo , a n h íd r id o a c é t ic o , h id r o c a r b u r o s c íc l ic o s , l in e a l e s o r a m if ic a d o s , t a l e s c o m o c ic lo h e x a n o , h e x a n o o is o p e n t a n o , m e t ilc ic lo h e x a n o , o la s m e z c l a s d e e s t o s s o lv e n t e s , p o r e je m p lo , s o lu c io n e s a c u o s a s , a m e n o s q u e s e in d iq u e d e o t r a m a n e r a e n la d e s c r ip c ió n d e lo s p r o c e s o s . E s t a s m e z c l a s d e s o lv e n t e s t a m b ié n s e p u e d e n u t i l iz a r e n e l p r o c e s a m ie n t o , p o r e je m p lo , m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía o d iv is ió n .
L o s c o m p u e s t o s d e la p r e s e n t e in v e n c ió n , in c lu y e n d o s u s s a l e s , t a m b ié n s e p u e d e n o b t e n e r e n la f o r m a d e h id r a t o s , o s u s c r is t a le s p u e d e n in c lu ir , p o r e je m p lo , a l s o lv e n t e u t i l iz a d o p a r a la c r is t a l iz a c ió n . P u e d e h a b e r d if e r e n t e s f o r m a s c r is t a l in a s p r e s e n t e s .
T a m b ié n s e d e s c r ib e n a la s f o r m a s d e l p r o c e s o e n d o n d e s e u t i l iz a c o m o m a t e r ia l d e p a r t id a u n c o m p u e s t o q u e s e p u e d a o b t e n e r c o m o u n in t e r m e d ia r io e n c u a l q u ie r e t a p a d e l p r o c e s o , y s e l le v a n a c a b o lo s p a s o s r e s t a n t e s d e l p r o c e s o , o e n d o n d e s e f o r m a u n m a t e r ia l d e p a r t id a b a jo la s c o n d ic io n e s d e r e a c c ió n o s e u t i l iz a e n la f o r m a d e u n d e r iv a d o , p o r e je m p lo , e n u n a f o r m a p r o t e g id a o e n la f o r m a d e u n a s a l , o s e p r o d u c e u n c o m p u e s t o q u e s e p u e d a o b t e n e r m e d ia n t e e l p r o c e s o d e a c u e r d o c o n la in v e n c ió n b a jo la s c o n d ic io n e s d e l p r o c e s o y s e p r o c e s a a d ic io n a lm e n t e in situ.
T o d o s lo s m a t e r ia le s d e p a r t id a , b lo q u e s d e c o n s t r u c c ió n , r e a c t iv o s , á c id o s , b a s e s , a g e n t e s d e s h id r a t a n t e s , s o lv e n t e s y c a t a l iz a d o r e s u t i l iz a d o s p a r a s in t e t iz a r lo s c o m p u e s t o s d e la p r e s e n t e in v e n c ió n s o n c u a l q u ie r a d e a q u é l lo s c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le s , o s e p u e d e n p r o d u c ir m e d ia n t e lo s m é t o d o s d e s í n t e s is o r g á n ic a c o n o c id o s p o r u n e x p e r t o o r d in a r io e n e s t e c a m p o ( H o u b e n - W e y l 4 a E d ic ió n 1952 , M e t h o d s o f O r g a n ic S y n t h e s is , T h ie m e , V o lu m e n 21 ) .
C o m o s e u t i l iz a e n la p r e s e n t e , e l t é r m in o “u n is ó m e r o ó p t ic o " o " u n e s t e r e o is ó m e r o ” s e r e f ie r e a c u a lq u ie r a d e la s d if e r e n t e s c o n f ig u r a c io n e s e s t e r e o is o m é r ic a s , la s c u a l e s p u e d e n e x is t ir p a r a u n c o m p u e s t o d a d o d e la p r e s e n t e in v e n c ió n , e in c lu y e n lo s is ó m e r o s g e o m é t r ic o s . S e e n t ie n d e q u e u n s u s t it u y e n t e s e p u e d e u n ir e n u n c e n t r o q u ir a l d e u n á t o m o d e c a r b o n o . E l t é r m in o " q u ira l" s e r e f ie r e a la s m o lé c u la s q u e t ie n e n la p r o p ie d a d d e n o p o d e r s e s o b r e p o n e r e n s u c o m p a ñ e r a d e im a g e n d e e s p e jo , m ie n t r a s q u e e l t é r m in o " a q u ir a l" s e r e f ie r e a la s m o lé c u la s q u e s e p u e d e n s o b r e p o n e r e n s u c o m p a ñ e r a d e im a g e n d e e s p e jo . P o r c o n s ig u ie n t e , la in v e n c ió n in c lu y e lo s e n a n t ió m e r o s , d ia e s t e r e ó m e r o s o r a c e m a t o s d e lo s c o m p u e s t o s d e la p r e s e n t e in v e n c ió n . L o s “e n a n t ió m e r o s ” s o n u n p a r d e e s t e r e o is ó m e r o s q u e s o n im á g e n e s d e e s p e jo q u e n o s e p u e d e n s o b r e p o n e r u n a e n la o t r a . U n a m e z c la d e 1 :1 d e u n p a r d e e n a n t ió m e r o s e s u n a m e z c la " r a c é m ic a " . E l t é r m in o s e u t i l iz a p a r a d e s ig n a r u n a m e z c l a r a c é m ic a d o n d e s e a a p r o p ia d o . L o s " d ia e s t e r e o is ó m e r o s ” s o n e s t e r e o is ó m e r o s q u e t ie n e n a l m e n o s d o s á t o m o s a s im é t r ic o s , p e r o q u e n o constituyentes, en los isómeros geométricos u ópticos puros o sustancialmente puros, diaestereómeros, racematos, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionaria.
Cualesquiera racematos resultantes de los productos finales o intermediarios se pueden resolver en los antípodas ópticos mediante los métodos conocidos, por ejemplo, mediante la separación de las sales diaestereoméricas de los mismos, obtenidas con un ácido o una base ópticamente activa, y la liberación del compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, por consiguiente, se puede emplear una fracción básica para resolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas ópticos, por ejemplo, mediante la cristalización fraccionaria de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, el ácido tartárico, ácido dibenzoil-tartárico, ácido diacetil-tartárico, ácido di-O,O'-p-toluoil-tartárico, ácido mandélico, ácido málico o ácido alcanfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también se pueden resolver mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC), utilizando un adsorbente quiral.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de sus hidratos, o pueden incluir otros solventes utilizados para su cristalización. Los compuestos de la presente invención pueden formar, inherentemente o por diseño, solvatos, con solventes farmacéuticamente aceptables (incluyendo agua); por consiguiente, se pretende que la invención abarque las formas tanto solvatadas como no solvatadas. El término "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invención (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables del mismo), con una o más moléculas de solvente. Estas moléculas de solvente son aquéllas comúnmente utilizadas en la técnica farmacéutica, que son conocidas como inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanol, y similares. El término "hidrato" se refiere al complejo en donde la molécula de solvente es agua.
Los compuestos de la presente invención, incluyendo las sales, hidratos y solvatos de los mismos, pueden formar, inherentemente o por diseño, polimorfos.
Los compuestos de la presente invención en forma libre o en forma de sal, exhiben valiosas propiedades farmacológicas, por ejemplo, como se indica en las pruebas in vitro proporcionadas en la presente y, por consiguiente, se indican para terapia o para utilizarse como productos químicos de investigación, por ejemplo, como compuestos de herramienta.
Por consiguiente, en una modalidad 7, se proporciona un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 6, para utilizarse en medicina.
Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades y divulgaciones en la presente son potentes inhibidores de ATX (véanse los datos de IC50 que se dan a conocer en la presente). Los compuestos de la presente invención, por consiguiente, son útiles en el tratamiento de una enfermedad o afección dependiente de ATX o mediada por ATX.
Por consiguiente, en una divulgación 26, se proporciona un compuesto de acuerdo con cualquiera de las divulgaciones 1 a 23, para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad o afección dependiente de ATX o mediada por ATX.
Por consiguiente, en una modalidad adicional 8, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de una enfermedad o afección que se selecciona a partir de fibrosis, prurito, cirrosis, cáncer, diabetes, enfermedades renales y dolor.
En una divulgación 31, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de una enfermedad o afección que se selecciona a partir de fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática, una enfermedad pulmonar intersticial parenquimal difusa, incluyendo fibrosis inducida por fármacos iatrogénicos, fibrosis ocupacional y/o inducida por el medio ambiente (pulmón de granjero), fibrosis inducida por radiación, fibrosis pulmonar inducida por bleomicina, fibrosis pulmonar inducida por asbesto, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (ARDS), fibrosis renal, fibrosis túbulo-intersticial, fibrosis intestinal, fibrosis hepática, fibrosis hepática inducida por alcohol, fibrosis hepática inducida por tóxico/fármaco, fibrosis hepática inducida por infección, fibrosis hepática inducida por virus, fibrosis cutánea, lesión/fibrosis de la médula espinal, mielofibrosis, fibrosis renal, fibrosis de la piel, fibrosis ocular, fibrosis posterior a trasplante, fibrosis hepática con o sin cirrosis, fibrosis cardíaca, prurito neuropático, prurito neurogénico, prurito psicogénico, prurito colestático, cirrosis biliar primaria, cirrosis hepática, cáncer de mama, cáncer pancreático, cáncer de ovario, cáncer de próstata, glioblastoma, cáncer de huesos, cáncer de colon, cáncer del intestino, cáncer de cabeza y cuello, diabetes, enfermedad renal poliquística, lesión renal aguda, enfermedad crónica del riñón, dolor neuropático y dolor por cáncer.
En una divulgación 32, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de una enfermedad o afección que se selecciona a partir de fibrosis pulmonar idiopática, cáncer de mama, cáncer pancreático, cáncer de próstata, prurito colestático, cirrosis biliar primaria y enfermedad renal poliquística, en particular fibrosis pulmonar idiopática.
Los compuestos de la invención se formularán típicamente como composiciones farmacéuticas.
P o r c o n s ig u ie n t e , e n u n a m o d a l id a d 9 d e la in v e n c ió n , la p r e s e n t e in v e n c ió n p r o p o r c io n a u n a c o m p o s ic ió n f a r m a c é u t ic a , la c u a l c o m p r e n d e u n c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n c u a l q u ie r a d e la s m o d a l id a d e s 1 a 6 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , y u n v e h íc u l o f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le .
L a c o m p o s ic ió n f a r m a c é u t ic a s e p u e d e f o r m u la r p a r a v í a s d e a d m in is t r a c ió n p a r t ic u la r e s , t a le s c o m o a d m in is t r a c ió n o r a l, a d m in is t r a c ió n p a r e n t e r a l , y a d m in is t r a c ió n r e c t a l, a d m in is t r a c ió n in h a la d a , e t c . E n a d ic ió n , la s c o m p o s ic io n e s f a r m a c é u t ic a s d e la p r e s e n t e in v e n c ió n s e p u e d e n c o n f ig u r a r e n u n a f o r m a s ó l id a ( in c lu y e n d o , s in l im it a c ió n , c á p s u l a s , t a b le t a s , p í ld o r a s , g r á n u lo s , p o lv o s o s u p o s it o r io s ) , o e n u n a f o r m a l íq u id a ( in c lu y e n d o , s in l im it a c ió n , s o lu c io n e s , s u s p e n s i o n e s o e m u ls io n e s ) . L a s c o m p o s ic io n e s f a r m a c é u t ic a s s e p u e d e n s o m e t e r a la s o p e r a c io n e s f a r m a c é u t ic a s c o n v e n c io n a l e s , t a le s c o m o e s t e r i l iz a c ió n y /o p u e d e n c o n t e n e r d i lu y e n t e s in e r t e s , a g e n t e s lu b r ic a n t e s , o a g e n t e s r e g u la d o r e s c o n v e n c io n a le s , a s í c o m o a d y u v a n t e s , t a le s c o m o c o n s e r v a d o r e s , e s t a b i l iz a n t e s , a g e n t e s h u m e c t a n t e s , e m u ls io n a n t e s y r e g u la d o r e s d e l p H , e t c .
T íp ic a m e n t e , la s c o m p o s ic io n e s f a r m a c é u t ic a s s o n t a b le t a s o c á p s u l a s d e g e la t in a q u e c o m p r e n d e n e l in g r e d ie n t e a c t iv o ju n t o c o n :
a ) d i lu y e n t e s , p o r e je m p lo , la c t o s a , d e x t r o s a , s a c a r o s a , m a n it o l, s o r b it o l, c e l u l o s a y /o g l ic in a ;
b ) lu b r ic a n t e s , p o r e je m p lo , s í l ic e , t a lc o , á c id o e s t e á r ic o , s u s a l d e m a g n e s io o d e c a lc io y /o p o l ie t i le n g lic o l ; p a r a t a b le t a s t a m b ié n ,
c ) a g lu t in a n t e s , p o r e je m p lo , s i l ic a t o d e m a g n e s io y a lu m in io , p a s t a d e a lm id ó n , g e la t in a , t r a g a c a n t o , m e t ilc e l u l o s a , c a r b o x i - m e t i l - c e l u lo s a d e s o d io y /o p o l iv in il -p ir r o l id o n a ; s i s e d e s e a ,
d ) d e s in t e g r a n t e s , p o r e je m p lo , a lm id o n e s , a g a r , á c id o a lg ín ic o , o s u s a l s ó d ic a , o m e z c l a s e f e r v e s c e n t e s ; y /o e ) a b s o r b e n t e s , c o lo r a n t e s , s a b o r iz a n t e s y e d u lc o r a n t e s .
L a s t a b le t a s p u e d e n s e r y a s e a c o n r e c u b r im ie n t o d e p e l íc u l a o b ie n c o n r e c u b r im ie n t o e n t é r ic o d e a c u e r d o c o n lo s m é t o d o s c o n o c id o s e n la t é c n ic a .
L a s c o m p o s ic io n e s a d e c u a d a s p a r a s u a d m in is t r a c ió n o r a l in c lu y e n u n a c a n t id a d e f e c t iv a d e u n c o m p u e s t o d e la p r e s e n t e in v e n c ió n , e n la f o r m a d e t a b le t a s , g r a g e a s , s u s p e n s i o n e s a c u o s a s u o le o s a s , p o lv o s o g r á n u lo s d is p e r s a b l e s , e m u ls ió n , c á p s u l a s d u r a s o b la n d a s , o ja r a b e s o e l íx i r e s . L a s c o m p o s ic io n e s d e s t in a d a s p a r a s u u s o o r a l s e p r e p a r a n d e a c u e r d o c o n c u a l q u ie r m é t o d o c o n o c id o e n la m a t e r ia p a r a la e la b o r a c ió n d e c o m p o s ic io n e s f a r m a c é u t ic a s , y e s t a s c o m p o s ic io n e s p u e d e n c o n t e n e r u n o o m á s a g e n t e s s e l e c c io n a d o s a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n a g e n t e s e d u lc o r a n t e s , a g e n t e s s a b o r iz a n t e s , a g e n t e s c o lo r a n t e s y a g e n t e s c o n s e r v a d o r e s , c o n e l o b je t o d e p r o p o r c io n a r p r e p a r a c io n e s f a r m a c é u t ic a m e n t e e le g a n t e s y d e b u e n s a b o r . L a s t a b le t a s p u e d e n c o n t e n e r a l in g r e d ie n t e a c t iv o e n m e z c la c o n e x c ip ie n t e s f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le s n o t ó x ic o s q u e s e a n a d e c u a d o s p a r a la e la b o r a c ió n d e t a b le t a s . E s t o s e x c ip ie n t e s s o n , p o r e je m p lo , d i lu y e n t e s in e r t e s , t a l e s c o m o c a r b o n a t o d e c a lc io , c a r b o n a t o d e s o d io , la c t o s a , f o s f a t o d e c a lc io o fo s f a t o d e s o d io ; a g e n t e s d e g r a n u la c ió n y d e s in t e g r a n t e s , p o r e je m p lo , a lm id ó n d e m a íz , o á c id o a lg ín ic o ; a g e n t e s a g lu t in a n t e s , p o r e je m p lo , a lm id ó n , g e la t in a o a c a c ia ; y a g e n t e s lu b r ic a n t e s , p o r e je m p lo , e s t e a r a t o d e m a g n e s io , á c id o e s t e á r ic o o t a lc o . L a s t a b le t a s q u e d a n s in r e c u b r im ie n t o o s e r e c u b r e n m e d ia n t e la s t é c n i c a s c o n o c id a s p a r a r e t a r d a r la d e s in t e g r a c ió n y a b s o r c ió n e n e l t r a c t o g a s t r o in t e s t in a l y p r o p o r c io n a r d e e s t a m a n e r a u n a a c c ió n s o s t e n id a d u r a n t e u n p e r ío d o m á s la r g o . P o r e je m p lo , s e p u e d e e m p le a r u n m a t e r ia l d e r e t r a s o d e t ie m p o , t a l c o m o m o n o e s t e a r a t o d e g l ic e r i lo o d ie s t e a r a t o d e g l ic e r i lo . L a s f o r m u la c io n e s p a r a u s o o r a l s e p u e d e n p r e s e n t a r c o m o c á p s u l a s d e g e la t in a d u r a s e n d o n d e e l in g r e d ie n t e a c t iv o s e m e z c la c o n u n d ilu y e n t e s ó l id o in e r t e , p o r e je m p lo , c a r b o n a t o d e c a lc io , f o s f a t o d e c a lc io o c a o l ín , o c o m o c á p s u l a s d e g e la t in a b la n d a e n d o n d e e l in g r e d ie n t e a c t iv o s e m e z c la c o n a g u a o c o n u n m e d io o le o s o , p o r e je m p lo , a c e it e d e c a c a h u a t e , p a r a f in a l íq u id a o a c e it e d e o liv a .
C i e r t a s c o m p o s ic io n e s in y e c t a b le s s o n s o lu c io n e s o s u s p e n s i o n e s is o t ó n ic a s a c u o s a s , y lo s s u p o s it o r io s s e p r e p a r a n c o n v e n ie n t e m e n t e a p a r t ir d e e m u l s io n e s o s u s p e n s i o n e s g r a s a s . E s t a s c o m p o s ic io n e s s e p u e d e n e s t e r i l iz a r y /o p u e d e n c o n t e n e r a d y u v a n t e s , t a le s c o m o a g e n t e s c o n s e r v a d o r e s , e s t a b i l iz a n t e s , h u m e c t a n t e s o e m u ls io n a n t e s , p r o m o t o r e s d e s o lu c ió n , s a l e s p a r a r e g u la r la p r e s ió n o s m ó t ic a y /o r e g u la d o r e s d e l p H . E n a d ic ió n , t a m b ié n p u e d e n c o n t e n e r o t r a s s u s t a n c ia s t e r a p é u t ic a m e n t e v a l io s a s . E s t a s c o m p o s ic io n e s s e p r e p a r a n d e a c u e r d o c o n lo s m é t o d o s c o n v e n c io n a l e s d e m e z c la , g r a n u la c ió n o r e c u b r im ie n t o , r e s p e c t iv a m e n t e , y c o n t ie n e n d e a p r o x im a d a m e n t e e l 0.1 a l 75 p o r c ie n t o , o c o n t ie n e n d e a p r o x im a d a m e n t e e l 1 a l 50 p o r c ie n t o , d e l in g r e d ie n t e a c t iv o .
L a s c o m p o s ic io n e s a d e c u a d a s p a r a s u a p l ic a c ió n t r a n s d é r m ic a in c lu y e n u n a c a n t id a d e f e c t iv a d e u n c o m p u e s t o d e la in v e n c ió n c o n u n v e h íc u l o a d e c u a d o . L o s v e h íc u l o s a d e c u a d o s p a r a s u m in is t r o t r a n s d é r m ic o in c lu y e n s o lv e n t e s f a r m a c o ló g ic a m e n t e a c e p t a b le s a b s o r b ib le s p a r a a y u d a r a l p a s o a t r a v é s d e la p ie l d e l h u é s p e d . P o r e je m p lo , lo s d is p o s it iv o s t r a n s d é r m ic o s e s t á n e n la f o r m a d e u n p a r c h e q u e c o m p r e n d e u n m ie m b r o d e r e s p a ld o , u n d e p ó s it o q u e c o n t ie n e a l c o m p u e s t o o p c io n a lm e n t e c o n v e h íc u l o s , o p c io n a lm e n t e u n a b a r r e r a d e c o n t r o l d e v e lo c id a d p a r a s u m in is t r a r e l c o m p u e s t o d e la p ie l d e l h u é s p e d a u n a v e lo c id a d c o n t r o la d a y p r e v ia m e n t e d e t e r m in a d a d u r a n t e u n p e r ío d o d e t ie m p o p r o lo n g a d o , y e le m e n t o s p a r a a s e g u r a r e l d is p o s it iv o a la p ie l.
L a s c o m p o s ic io n e s a d e c u a d a s p a r a s u a p l ic a c ió n t ó p ic a , p o r e je m p lo , a la p ie l y a lo s o jo s , in c lu y e n s o lu c io n e s a c u o s a s , s u s p e n s i o n e s , u n g ü e n t o s , c r e m a s , g e l e s o f o r m u la c io n e s r o c ia b le s , p o r e je m p lo , p a r a s u s u m in is t r o in d a c a t e r o l, o p o t e n c ia lm e n t e c a r m o t e r o l, L A S - 100977 , m ilv e t e r o l, o lo d a t e r o l, P F - 610355 o v i la n t e r o l. E n u n a d iv u lg a c ió n p r e f e r id a , u n o d e lo s s e g u n d o s in g r e d ie n t e s a c t iv o s e s in d a c a t e r o l ( e s d e c ir , ( R ) - 5 -[ 2 -( 5 , 6 - d ie t i l - in d a n - 2 - i l -a m in o ) - 1 - h id r o x i - e t i l ] - 8 - h id r o x i - 1 H - q u in o l in - 2 - o n a ) , o u n a s a l d e l m is m o . É s t e e s u n a g o n is t a d e l a d r e n o - r e c e p t o r -B 2 q u e t ie n e u n a d u r a c ió n d e a c c ió n e s p e c ia lm e n t e la r g a ( e s d e c ir , d u r a n t e 24 h o r a s ) , y u n in ic io d e a c c ió n c o r t o ( e s d e c ir , d e a p r o x im a d a m e n t e 10 m in u t o s ) . E s t e c o m p u e s t o s e p r e p a r a m e d ia n t e lo s p r o c e s o s d e s c r it o s e n la s S o l ic it u d e s I n t e r n a c io n a le s d e P a t e n t e N ú m e r o s W O 2000 / 75114 y W O 2005 / 123684 . E s c a p a z d e f o r m a r s a l e s d e a d ic ió n d e á c id o , e n p a r t ic u la r , la s s a l e s d e a d ic ió n d e á c id o f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le s . U n a s a l p r e f e r id a d e la ( R ) - 5 -[ 2 -( 5 , 6 - d ie t i l - in d a n - 2 - i l - a m in o ) - 1 - h i d r o x i - e t i l ] - 8 - h id r o x i - 1 H - q u in o l i n - 2 - o n a e s la s a l d e m a le a t o . O t r a s a l p r e f e r id a e s e l a c e t a t o d e ( R ) - 5 -[ 2 -( 5 , 6 - d ie t i l - in d a n - 2 - i l - a m in o ) - 1 - h id r o x i -e t i l ] -8 - h id r o x i- 1 H - q u in o l in - 2 - o n a . O t r a s a l p r e f e r id a e s e l x in a f o a t o d e ( R ) - 5 -[ 2 -( 5 , 6 - d ie t i l - in d a n - 2 - i l - a m in o ) - 1 - h id r o x i -e t i l ] -8 - h id r o x i- 1 H - q u in o l in - 2 - o n a .
L o s f á r m a c o s b r o n c o d i la t a d o r e s a d e c u a d o s in c lu y e n a lo s a g e n t e s a n t ic o l in é r g ic o s o a n t im u s c a r ín ic o s , t a le s c o m o a c l id in io ( p o r e je m p lo , e l b r o m u r o ) , B E A - 2108 ( p o r e je m p lo , e l b r o m u r o ) , B E A - 2180 ( p o r e je m p lo , e l b r o m u r o ) , C H F -54 07 , d a r i f e n a c in a ( p o r e je m p lo , e l b r o m u r o ) , d a r o t r o p io ( p o r e je m p lo , e l b r o m u r o ) , g l ic o p ir r o la t o ( p o r e je m p lo , e l r a c e m a t o o e l e n a n t ió m e r o in d iv id u a l , o u n a s a l d e l m is m o , e n e s p e c ia l e l b r o m u r o ) , d e x p ir r o n io ( p o r e je m p lo , e l b r o m u r o ) , i G S K - 202405 , G S K - 2034 23 , G S K - 573719 , G S K - 656398 , ip r a t r o p io ( p o r e je m p lo , e l b r o m u r o ) , L A S 35201, L A S 186368 , o t i lo n io ( p o r e je m p lo , e l b r o m u r o ) , o x it r o p io ( p o r e je m p lo , e l b r o m u r o ) , o x i-b u t in in a , P F - 3715455 , P F -36 35659 , p ir e n z e p in a , r e v a t r o p a t o ( p o r e je m p lo , e l b r o m h id r a t o ) , s o l if e n a c in a ( p o r e je m p lo , e l s u c c in a t o ) , S V T - 40776 , T D - 4208 , t e r o d il in a , t io tro p io ( p o r e je m p lo , e l b r o m u r o ) , t o lt e r o d in a ( p o r e je m p lo , e l t a r tra t o ) , y t r o s p io ( p o r e je m p lo , e l c lo r u r o ) . E n c ie r t a s m o d a l id a d e s p r e f e r id a s e l a n t a g o n is t a m u s c a r ín ic o e s e l a n t a g o n is t a m u s c a r ín ic o d e la r g a a c c ió n , t a l c o m o b r o m u r o d e d a r o t r o p io , g l ic o p ir r o la t o o b r o m u r o d e t io tro p io .
L o s f á r m a c o s a n t i- in f la m a t o r io s y b r o n c o d i la t a d o r e s d o b le s a d e c u a d o s in c lu y e n lo s a g o n is t a s d e l a d r e n o - r e c e p t o r b e t a - 2 / a n t a g o n is t a s m u s c a r ín ic o s d o b le s , t a l e s c o m o G S K - 961081 ( p o r e je m p lo , e l s u c c in a t o ) . y lo s q u e s e d a n a c o n o c e r e n la P a t e n t e d e lo s E s t a d o s U n id o s d e N o r t e a m é r ic a N ú m e r o U S P 2004 / 0167167 , y e n la s P u b l ic a c io n e s I n t e r n a c io n a le s N ú m e r o s W O 04 / 74246 y W O 04 / 74812.
L a s s u s t a n c ia s d e f á r m a c o a n t i - h is t a m ín ic a s a d e c u a d a s in c lu y e n c lo r h id r a t o d e c e t ir iz in a , a c e t a m in o f e n o , f u m a r a t o d e c le m a s t in a , p r o m e t a z in a , lo r a t id in a , d e s lo r a t id in a , d if e n h id r a m in a y c lo r h id r a t o d e f e x o f e n a d in a , a c t iv a s t in a , a s t e m iz o l , a z e l a s t in a , e b a s t in a , e p in a s t in a , m iz o la s t in a y t e r e n a d in a , a s í c o m o la s q u e s e d a n a c o n o c e r e n la P a t e n t e J a p o n e s a N ú m e r o j P 2004107299 , y e n la s P u b l ic a c io n e s I n t e r n a c io n a le s N ú m e r o s W O 03 /099807 y W O 04 / 026841.
Experimental
Ejemplos
L o s s ig u ie n t e s e je m p lo s p r e t e n d e n i lu s t r a r la in v e n c ió n y n o d e b e n in t e r p r e t a r s e c o m o l im it a c io n e s s o b r e la m is m a .
C o n d ic io n e s g e n e r a l e s :
L o s e s p e c t r o s d e m a s a s s e a d q u ir ie r o n e n s is t e m a s d e L C - M S , S F C - M S o G C - M S , e m p le a n d o m é t o d o s d e e le c t r o a s p e r s ió n , q u ím ic o s , y d e io n iz a c ió n p o r im p a c t o d e e le c t r o n e s d e u n n ú m e r o d e in s t r u m e n t o s d e la s s ig u ie n t e s c o n f ig u r a c io n e s : s is t e m a s d e H P L C A g i le n t 1100 c o n u n e s p e c t r ó m e t r o d e m a s a s A g i le n t 6110 . [ M H ] s e r e f ie r e a u n io n m o le c u la r p r o t o n a d o d e la e s p e c ie q u ím ic a .
L o s e s p e c t r o s d e R M N s e e je c u t a r o n e n e s p e c t r ó m e t r o s d e R M N B r u k e r A V A N C E d e 400 M H z o 500 M H z u t i l iz a n d o I C O N - N M R , b a jo e l c o n t r o l d e l p r o g r a m a T o p S p in . L o s e s p e c t r o s s e m id ie r o n a 298 K , a m e n o s q u e s e in d iq u e d e o tra m a n e r a , y f u e r o n r e f e r e n c ia d o s e n r e la c ió n c o n la r e s o n a n c ia d e l s o lv e n t e .
I n s t r u m e n t a c ió n :
Métodos de MS : U t i l iz a n d o s is t e m a s d e H P L C A g i le n t 1100 c o n u n e s p e c t r ó m e t r o d e m a s a s A g i le n t 6110 .
2minBajopHv03:
C o l u m n a : W a t e r s A c q u it y C S H , 1.7 m ic r a s , 2.1 x 50 m il ím e t r o s .
T e m p e r a t u r a : 50 ° C .
F a s e m ó v il : A : a g u a á c id o f ó r m ic o a l 0.1 p o r c ie n t o . B : A c e t o n it r i lo á c id o f ó r m ic o a l 0.1 p o r c ie n t o .
V e lo c id a d d e f lu jo : 1.0 m ilil it r o s /m in u t o .
G r a d ie n t e : 0.0 m in u t o s c o n e l 5 p o r c ie n t o d e B , d e 0.2 a 1.8 m in u t o s c o n e l 5 a l 98 p o r c ie n t o d e B , d e 1.8 a 2.1 m in u t o s c o n e l 98 p o r c ie n t o d e B , d e 2.1 a 2.3 m in u t o s c o n e l 98 p o r c ie n t o d e B .
2minBajopHv01:
C o l u m n a : W a t e r s A c q u it y C S H , 1.7 m ic r a s , 2.1 x 50 m il ím e t r o s .
T e m p e r a t u r a : 50 ° C .
F a s e m ó v il : A : a g u a á c id o f ó r m ic o a l 0.1 p o r c ie n t o . B : A c e t o n it r i lo á c id o f ó r m ic o a l 0.1 p o r c ie n t o .
V e lo c id a d d e f lu jo : 1.0 m ilil it r o s /m in u t o .
G r a d ie n t e : 0.0 m in u t o s c o n e l 5 p o r c ie n t o d e B , d e 0.2 a 1.55 m in u t o s c o n d e l 5 a l 98 p o r c ie n t o d e B , d e 1.55 a 1.75 m in u t o s c o n e l 98 p o r c ie n t o d e B , d e 1.75 a 1.8 m in u t o s c o n d e l 98 a l 5 p o r c ie n t o d e B .
8minBajopHv01:
C o l u m n a : W a t e r s A c q u it y C S H , 1.7 m ic r a s , 2.1 x 100 m il ím e t r o s .
T e m p e r a t u r a : 50 ° C .
F a s e m ó v il: A : a g u a á c id o f ó r m ic o a l 0.1 p o r c ie n t o . B : A c e t o n it r i lo á c id o f ó r m ic o a l 0.1 p o r c ie n t o .
V e lo c id a d d e f lu jo : 0.7 m ili l it r o s /m in u t o .
G r a d ie n t e : 0.0 m in u t o s c o n e l 2 p o r c ie n t o d e B , d e 0.3 a 6.5 m in u t o s c o n d e l 2 a l 98 p o r c ie n t o d e B , d e 6.5 a 7.5 m in u t o s c o n e l 98 p o r c ie n t o d e B , d e 7.5 a 8.0 m in u t o s c o n d e l 5 a l 98 p o r c ie n t o d e B .
2minBajopH:
C o l u m n a : W a t e r s A c q u it y C S H , 1.7 m ic r a s , 2.1 x 50 m il ím e t r o s .
T e m p e r a t u r a : 50 ° C .
F a s e m ó v il : A : a g u a á c id o f ó r m ic o a l 0.1 p o r c ie n t o . B : A c e t o n it r i lo á c id o f ó r m ic o a l 0.1 p o r c ie n t o .
V e lo c id a d d e f lu jo : 1.0 m ilil it r o s /m in u t o .
G r a d ie n t e : 0.0 m in u t o s c o n e l 5 p o r c ie n t o d e B , d e 0.2 a 1.3 m in u t o s c o n d e l 5 a l 98 p o r c ie n t o d e B , d e 1.3 a 1.55 m in u t o s c o n e l 98 p o r c ie n t o d e B , d e 1.55 a 1.6 m in u t o s c o n d e l 98 a l 5 p o r c ie n t o d e B .
10minBajopH:
C o l u m n a : W a t e r s A c q u it y C S H , 1.7 m ic r a s , 2.1 x 100 m il ím e t r o s .
T e m p e r a t u r a : 50 ° C .
F a s e m ó v il : A : a g u a á c id o f ó r m ic o a l 0.1 p o r c ie n t o . B : A c e t o n it r i lo á c id o f ó r m ic o a l 0.1 p o r c ie n t o .
V e lo c id a d d e f lu jo : 0.7 m ili l it r o s /m in u t o .
G r a d ie n t e : 0.0 m in u t o s c o n e l 2 p o r c ie n t o d e B , d e 0.5 a 8.0 m in u t o s c o n d e l 2 a l 98 p o r c ie n t o d e B , d e 8.0 a 9.0 m in u t o s c o n e l 98 p o r c ie n t o d e B , d e 9.0 a 9.1 m in u t o s c o n d e l 98 a l 2 p o r c ie n t o d e B .
2minBajopHv02:
C o l u m n a : W a t e r s A c q u it y C S H , 1.7 m ic r a s , 2.1 x 50 m il ím e t r o s .
T e m p e r a t u r a : 50 ° C .
F a s e m ó v il : A : a g u a T F A a l 0.1 p o r c ie n t o . B : A c e t o n it r i lo T F A a l 0.1 p o r c ie n t o .
V e lo c id a d d e f lu jo : 1.0 m ilil it r o s /m in u t o .
G r a d ie n t e : 0.0 m in u t o s c o n e l 5 p o r c ie n t o d e B , d e 0.2 a 1.55 m in u t o s c o n d e l 5 a l 98 p o r c ie n t o d e B , d e 1.55 a 1.75 m in u t o s c o n e l 98 p o r c ie n t o d e B , d e 1.75 a 1.8 m in u t o s c o n d e l 98 a l 5 p o r c ie n t o d e B .
2minAltopHv03:
C o l u m n a : W a t e r s A c q u it y C S H , 1.7 m ic r a s , 2.1 x 50 m il ím e t r o s .
T e m p e r a t u r a : 50 ° C .
F a s e m ó v il : A : a g u a a m o n ía c o a l 0.1 p o r c ie n t o . B : A c e t o n it r i lo a m o n ía c o a l 0.1 p o r c ie n t o .
V e lo c id a d d e f lu jo : 1.0 m ilil it r o s /m in u t o .
G r a d ie n t e : 0.0 m in u t o s c o n e l 5 p o r c ie n t o d e B , d e 0.2 a 1.8 m in u t o s c o n d e l 5 a l 98 p o r c ie n t o d e B , d e 1.8 a 2.1 m in u t o s c o n e l 98 p o r c ie n t o d e B , d e 2.1 a 2.3 m in u t o s c o n d e l 98 a l 5 p o r c ie n t o d e B .
8minBajopHv01:
C o l u m n a : W a t e r s A c q u it y C S H , 1.7 m ic r a s , 2.1 x 100 m il ím e t r o s .
T e m p e r a t u r a : 50 ° C .
F a s e m ó v il : A : a g u a á c id o f ó r m ic o a l 0.1 p o r c ie n t o . B : A c e t o n it r i lo á c id o f ó r m ic o a l 0.1 p o r c ie n t o .
V e lo c id a d d e f lu jo : 0.7 m ili l it r o s /m in u t o .
G r a d ie n t e : 0.0 m in u t o s c o n e l 2 p o r c ie n t o d e B , d e 0.3 a 6.5 m in u t o s c o n d e l 2 a l 98 p o r c ie n t o d e B , d e 6.5 a 7.5 m in u t o s c o n e l 98 p o r c ie n t o d e B , d e 7.5 a 8.0 m in u t o s c o n d e l 5 a l 98 p o r c ie n t o d e B .
A b r e v ia t u r a s :
Figure imgf000095_0001
H P L C c r o m a t o g r a f ía d e l íq u id o s a a lt a p r e s ió n
L C M S c r o m a t o g r a f ía d e l íq u id o s y e s p e c t r o m e t r ía d e m a s a s
M e O H m e t a n o l
M S e s p e c t r o m e t r ía d e m a s a s
m o m u lt m u lt ip le t e
m g m i l ig r a m o s
m in m in u t o s
m L m ilil it r o s
m m o l m i l im o le s
M T B E m e t il -t e r b u t il -é t e r
m / z p r o p o r c ió n d e la m a s a a la c a r g a
R M N r e s o n a n c ia m a g n é t ic a n u c le a r
p p m p a r t e s p o r m illó n
r a c r a c é m ic o
R t t ie m p o d e r e t e n c ió n
s s in g u le t e
t t r ip le t e
T B M E t e r b u t il -m e t il -é t e r
T F A á c id o t r if lu o r o -a c é t ic o
T H F t e t r a h id r o f u r a n o
Preparación de los ejemplos
Ejemplo 1:
(S,E)-1-(2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-piperidin-1-il)-3-(2-((5-metil-2H-tetrazol-2-il)-metil)-4-(trifluoro-metil)-fenil)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000096_0001
L C - M S R t = 1.26 m in u t o s ; [M H ]+ 462.4 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
1 H R M N ( 400 M H z , D M S O - d s ) 5 8 .10 ( 1 H , m ), 7.90 - 7.78 ( 3 H , m ), 7.36 ( 1 H , d ) , 6 .11 ( 2 H , s ) , 5.99 ( 0.6 H , m ), 5.89 ( 0.4 H , m ), 4.46 ( 0.4 H , m ), 4.20 ( 0.6 H , m ), 3 .11 ( 0.4 H , m ), 2.49 ( 3 H , s ) , 2.40 ( 3 H , s ) , 2.33 - 2.18 ( 1 H , m ), 1.83 ( 1 H , m ), 1 .75 ­ 1.60 ( 2 H , m ), 1.60 - 1.30 ( 2.6 H , m ).
Ejemplo 2:
(E)-1-(4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il)-3-(2-((5-metil-2H-tetrazol-2-il)-metil)-4-(trifluoro-metil)-fenil)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000097_0001
L C - M S R t = 1.28 m in u t o s ; [M H ]+ 478.4 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
i H R M N ( 400 M H z , D M S O - d s ) 5 8.00 ( 1 H , d ), 7.71 ( 1 H , d ), 7.43 ( 2 H , m ), 7.20 ( 1 H , d ), 6.08 ( 2 H , s ) , 4.40 ( 1 H , m ), 4.20 ( 1 H , m ), 3.30 (H , m ), 3 .10 ( H , m ), 2.91 ( 1 H , m ), 2.58 ( 3 H , s ) , 2.41 ( 3 H , s ) , 1.99 ( 2 H , m ), 1.60 ( 2 H , m ).
Ejemplo 4:
(E)-1-(4-(5-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)- prop-2-en-1-ona
Figure imgf000098_0001
E l á c id o ( E ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H -t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o -m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l i c o ( In t e r m e d ia r io A B ) ( 200 m il ig r a m o s , 0 .641 m il im o le s ) , y e l c lo r h id r a t o d e 3 - m e t i l - 5 -( p i p e r id in - 2 - i l ) - 1, 2 , 4 - o x a d ia z o l ( 143 m i l ig r a m o s , 0.705 m il im o le s ) s e c o lo c a r o n e n u n m a t r a z c o n D M F s e c a (4 m ilil it r o s ) . S e a g r e g ó D I P E A ( 0.559 m ilil it r o s , 3.20 m il im o le s ) , s e g u id a p o r la a d ic ió n le n t a d e T 3 P ® ( a l 50 p o r c ie n t o e n D M F ) ( 0.748 m ilil it r o s , 1.28 m il im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 2 h o r a s , y e n t o n c e s s e d iv id ió e n t r e E t O A c ( 20 m ilil it r o s ) y a g u a ( 20 m ilil it r o s ) . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e f ilt ró , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o ( M e O H a l 10 p o r c ie n t o e n E t O A c ) e n is o - h e x a n o , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S R t = 1.36 m in u t o s ; [M H ]+ 462.3 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 5a: (fí,E)-1-(2-(3-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-prop-2-en-1-ona o
Ejemplo 5b: (S,E)-1-(2-(3-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000099_0001
L a ( ' r a c j( E ) - 1 -( 2 -( 3 - m e t i l - 1, 2 , 4 - o x a d ia z o l - 5 - i l ) - p ip e r i d i n - 1 - i l ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f l u o r o - m e t i l ) -f e n i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a s e s e p a r ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía S F C q u ir a l ( C H I R A L P A K I C 250 x 10 m il ím e t r o s , 5 m ic r a s , is o p r o p a n o l a l 50 p o r c ie n t o e n C O 2 ).
Ejemplo 5a: (fí,E)-1-(2-(3-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(trifluoro-met¡l)-fen¡l)-prop-2-en-1-ona o (S,E)-1-(2-(3-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-prop-2-en-1-ona
P r im e r p ic o e lu id o : S F C R t = 3.66 m in u t o s .
L C - M S R t = 1.36 m in u t o s ; [M H ]+ 462.3 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 5b: (fí,E)-1-(2-(3-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-prop-2-en-1-ona o (S,E)-1-(2-(3-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-prop-2-en-1-ona
S e g u n d o p ic o e lu id o : S F C R t = 7.63 m in u t o s .
L C - M S R t = 1.34 m in u t o s ; [M H ]+ 462.2 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 6:
(S,E)-N-met¡l-1-(3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-acr¡lo¡l)-p¡per¡d¡n-2-carboxam¡da
Figure imgf000099_0002
L C - M S R t = 1.15 m in u t o s ; [M H ]+ N in g ú n io n d e m a s a p r e s e n t e ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
1 H R M N ( 400 M H z , D M S O - d s ) 5 8 .10 ( 1 H , m ), 7.89 - 7.71 ( 4 H , m ), 7.30 ( 0.6 H , d ) , 7 .18 ( 0.4 H , d ) , 6 .10 ( 2 H , m ), 5.08 ( 0.6 H , m ), 4.87 ( 0.4 H , m ), 4.41 ( 0.4 H , m ), 4 .11 ( 0.6 H , m ), 3.31 ( 0.4 H , m ), 3 .22 ( 0.6 H , m ), 2.61 ( 3 H , d ), 2.41 ( 3 H , s) , 2 .28 - 2 .12 ( 1 H , m ), 1.60 ( 2 H , m ), 1.49 ( 1 H , m ), 1.32 ( 2 H , m ).
Ejemplo 7:
(R,E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(3-(5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000100_0001
E l á c id o ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t ¡ l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - ¡ l ) - m e t i l ) - f e n ¡ l ) - a c r í l ¡ c o ( In t e r m e d ia r io A ) ( 100 m i l ig r a m o s , 0.359 m il im o le s ) , y ( R ) - 2 - m e t i l - 5 -( p i r r o l i d in - 3 - i l ) - 1, 3 , 4 - o x a d ia z o l ( In t e r m e d ia r io B A ) (60 m i l i - g r a m o s , 0.395 m il im o le s ) s e c o lo c a r o n e n u n m a t r a z c o n D M F s e c a ( 2 m ilil it r o s ) . S e a g r e g ó D I P E A ( 0 .313 m ilil it r o s , 1.79 m il im o le s ) , s e g u id a p o r la a d ic ió n le n t a d e T 3 P ® (a l 50 p o r c ie n t o e n D M F ) ( 0.42 m ilil it r o s , 0 .718 m il im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 2 h o r a s , y e n t o n c e s s e d iv id ió e n t r e E t O A c ( 20 m ilil it r o s ) y a g u a ( 20 m ilil it r o s ) . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e f ilt ró , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o ( M e O H a l 10 p o r c ie n t o e n E t O A c ) e n is o - h e x a n o , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S R t = 1.05 m in u t o s ; [M H ]+ 414 .3 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 8:
(S,E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(2-(5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000100_0002
E l á c id o ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l ic o ( In t e r m e d ia r io A ) ( 100 m i l ig r a m o s , 0.359 m il im o le s ) , y ( S ) - 2 - m e t i l - 5 -( p i r r o l id in - 2 - i l ) - 1, 3 , 4 - o x a d ia z o l ( In t e r m e d ia r io B B ) (60 m i l i - g r a m o s , 0.395 m il im o le s ) s e c o lo c a r o n e n u n m a t r a z c o n D M F s e c a ( 2 m ilil it r o s ) . S e a g r e g ó D I P E A ( 0 .313 m ilil it r o s , 1.79 m il im o le s ) , s e g u id a p o r la a d ic ió n le n t a d e T 3 P ® (a l 50 p o r c ie n t o e n D M F ) ( 0.42 m ilil it r o s , 0 .718 m il im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 2 h o r a s , y e n t o n c e s s e d iv id ió e n t r e E t O A c ( 20 m ilil it r o s ) y a g u a ( 20 m ilil it r o s ) . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e f ilt ró , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o ( M e O H a l 10 p o r c ie n t o e n E t O A c ) e n is o - h e x a n o , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S R t = 1.09 m in u t o s ; [M H ]+ 414 .4 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 9:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-(4-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000101_0001
E l á c id o ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l ic o ( in t e r m e d ia r io A ) (60 m i l ig r a m o s , 0 .215 m il im o le s ) , y 4 -( 3 - m e t i l - 1 H - 1, 2 , 4 - t r i a z o l - 1 - i l ) -p ip e r id in a ( in t e r m e d ia r io C A ) (66 m i l i - g r a m o s , 0 .237 m il im o le s ) s e c o lo c a r o n e n u n m a t r a z c o n D M F s e c a (1 m ilil it ro ) . S e a g r e g ó D i P E A ( 0.188 m ilil it r o s , 1.08 m il im o le s ) , s e g u id a p o r la a d ic ió n le n t a d e T 3 P ® (a l 50 p o r c ie n t o e n D M F ) ( 0.25 m ilil it r o s , 0.431 m il im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 2 h o r a s , y e n t o n c e s s e d iv id ió e n t r e E t O A c ( 20 m ilil it r o s ) y a g u a ( 20 m ilil it r o s ) . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e f ilt ró , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o ( M e O H a l 10 p o r c ie n t o e n E t O A c ) e n is o - h e x a n o , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S R t = 1.03 m in u t o s ; [M H ]+ 427.6 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 11:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-(5-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000102_0001
L C - M S R t = 1.08 m in u t o s ; [M H ]+ 428.6 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 13:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-((5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-met¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000103_0001
E l á c id o ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 1, 3 , 4 - o x a d ia z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l i c o ( in t e r m e d ia r lo A D ) ( 113 m i l ig r a m o s , 0.406 m il im o le s ) , y 2 - m e t i l - 5 -( p i p e r id i n - 4 - i l - m e t i l ) - 1, 3 , 4 - o x a d ia z o l ( in t e r m e d ia r io B D ) ( 120 m il ig r a m o s , 0.406 m il im o le s ) s e c o lo c a r o n e n u n m a t r a z c o n D M F s e c a ( 2 m ili l it r o s ) . S e a g r e g ó D i P E A ( 0.355 m ilil it r o s , 2.03 m il im o le s ) , s e g u id a p o r la a d ic ió n le n t a d e T 3 P ® (a l 50 p o r c ie n t o e n D M F ) ( 0.475 m ilil it r o s , 0 .813 m il im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 2 h o r a s , y e n t o n c e s s e d iv id ió e n t r e E t O A c ( 20 m ilil it r o s ) y a g u a ( 20 m ilil it r o s ) . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e f ilt ró , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o ( M e O H a l 10 p o r c ie n t o e n E t O A c ) e n is o - h e x a n o , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S R t = 0.95 m in u t o s ; [M H ]+ 442.2 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 14:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-h¡drox¡-4-((4-(morfol¡n-4-carbon¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-metil)-piper¡d¡n-1 -¡l)-prop-2-en-1 -ona
Figure imgf000103_0002
P a s o 1 : ( E ) - 1 -( ( 1 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i lo i l ) - 4 - h id r o x i - p ip e r id in - 4 - i l ) - m e t i l ) - 1 H -p ir a z o l -4 - c a r b o x i la t o d e e t ilo
E l á c id o ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l ic o ( in t e r m e d ia r io A ) ( 500 m i l ig r a m o s , 1.79 m il im o le s ) , y 1 -( ( 4 - h id r o x i- p ip e r id in - 4 - i l ) - m e t i l ) - 1 H -p ir a z o l -4 -c a r b o x i la t o d e e t ilo ( in t e r m e d ia r io D ) ( 572 m i l ig r a m o s , 1.97 m il im o le s ) s e c o lo c a r o n e n u n m a t r a z c o n D M F s e c a ( 10 m ilil it r o s ) . S e a g r e g ó D i P E A ( 1.57 m ilil it r o s , 8.97 m il im o le s ) , s e g u id a p o r la a d ic ió n le n t a d e T 3 P ® (a l 50 p o r c ie n t o e n D M F ) ( 2.10 m ilil it r o s , 3.59 m il im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 1 h o r a , y e n t o n c e s s e d iv id ió e n t r e E t O A c ( 50 m ilil it r o s ) y a g u a ( 50 m ilil it r o s ) . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e f iltró , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o ( M e O H a l 10 p o r c ie n t o e n E t O A c ) e n is o - h e x a n o , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S R t = 1.06 m in u t o s ; [M H ]+ 514 .7 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 2 : Á c id o ( E ) - 1 -( ( 1 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i lo i l ) - 4 - h id r o x i - p ip e r id in - 4 - i l ) - m e t i l ) - 1 H -p i r a z o l - 4 - c a r b o x í l ic o
E l ( E ) - 1 -( ( 1 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i l o i l ) - 4 - h id r o x i - p i p e r id i n - 4 - i l ) - m e t i l ) - 1 H - p ir a z o l - 4 -c a r b o x ila t o d e e t ilo ( p a s o 1 ) ( 600 m i l ig r a m o s , 1.16 7 m il im o le s ) s e c o lo c ó e n u n m a t r a z c o n E t O H (5 m ilil it r o s ) . S e a g r e g ó N a O H 2 M ( 2.92 m ilil it r o s , 5.84 m il im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 4 h o r a s . E l E t O H s e r e m o v ió a l v a c ío y s e a c id if ic ó c o n H C l 2 M (4 m ilil it r o s ) . E l s ó l id o b la n c o r e s u lt a n t e s e f iltró , s e la v ó c o n a g u a , y s e s e c ó p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S R t = 0.92 m in u t o s ; [M H ]+ 486.5 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 3 : ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 4 - h id r o x i- 4 -( ( 4 -( m o r f o l in - 4 - c a r b o n il ) - 1 H - p ir a z o l - 1 - i l ) -m e t il) - p ip e r id in -1 - i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a
E l á c id o ( E ) - 1 -( ( 1 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i lo i l ) - 4 - h id r o x i - p ip e r id in - 4 - i l ) - m e t i l ) - 1 H -p ir a z o l -4 - c a r b o x í l ic o ( p a s o 2 ) ( 100 m i l ig r a m o s , 0.206 m il im o le s ) , y m o r f o l in a ( 53.8 m i l ig r a m o s , 0 .617 m il im o le s ) s e c o lo c a r o n e n u n m a t r a z c o n D M F s e c a ( 2 m ilil it r o s ) . S e a g r e g ó D I P E a ( 0 .216 m ilil it r o s , 1.235 m il im o le s ) , s e g u id a p o r la a d ic ió n le n t a d e T 3 P ® (a l 50 p o r c ie n t o e n D M F ) ( 0.240 m ilil it r o s , 0 .412 m il im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e la n o c h e , y e n t o n c e s s e d iv id ió e n t r e E t O A c ( 20 m ilil it r o s ) y a g u a ( 20 m ilil it r o s ) . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e f ilt ró , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o ( M e O H a l 10 p o r c ie n t o e n E t O A c ) e n is o - h e x a n o , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S R t = 0.92 m in u t o s ; [M H ]+ 555.7 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 15:
(E)-1-((1-(3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-acr¡lo¡l)-4-h¡drox¡-p¡per¡d¡n-4-¡l)-met¡l)-N,N-d¡met¡l- 4 - c a r b o x í l ic o ( e je m p lo 14 , p a s o 2 ) ( 100 m i l ig r a m o s , 0.206 m il im o le s ) , y p ip e r id in a ( 52.6 m i l ig r a m o s , 0 .617 m il im o le s ) s e c o lo c a r o n e n u n m a t r a z c o n D M F s e c a ( 2 m ilil it r o s ) . S e a g r e g ó D I P E A ( 0.216 m ilil it r o s , 1.235 m il im o le s ) , s e g u id a p o r la a d ic ió n le n t a d e T 3 P ® (a l 50 p o r c ie n t o e n D M F ) ( 0.240 m ilil it r o s , 0 .412 m il im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e la n o c h e , y e n t o n c e s s e d iv id ió e n t r e E t O A c ( 20 m ilil it r o s ) y a g u a ( 20 m ilil it r o s ) . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e f iltró , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o ( M e O H a l 10 p o r c ie n t o e n E t O A c ) e n is o - h e x a n o , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S R t = 1.02 m in u t o s ; [M H ]+ 553.6 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 17:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-(5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o ( M e O H a l 10 p o r c ie n t o e n E t O A c ) e n is o - h e x a n o , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S R t = 1.14 m in u t o s ; [M H ]+ 510 .6 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 19:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-(5-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000106_0002
L C - M S R t = 1.18 m in u t o s ; [M H ]+ 428.5 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 20:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-(2-(5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-et¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000106_0001
L C - M S R t = 1.16 m in u t o s ; [M H ]+ 456.5 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 21:
(E)-3-(4-cloro-2-((3-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-((5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-met¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000107_0001
L C - M S R t = 1.23 m in u t o s ; [M H ]+ 413 .5 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 23:
(rac)(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(2-(3-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000108_0001
L C - M S R t = 1.28 m in u t o s ; [M H ]+ 428.5 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 23a: (R )- o (SHE)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(2-(3-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-piper¡d¡n-1-il)-prop-2-en-1-ona y ejemplo 23b: (R )- o (S)-(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(2-(3-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000108_0003
Figure imgf000108_0002
Figure imgf000108_0004
Ejemplo 23a: (R )- o (S)-(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(2-(3-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
P r im e r p ic o e lu id o :
S F C R t = 4.94 m in u t o s ;
L C - M S R t = 1.28 m in u t o s ; [M H ]+ 428.5 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 23b: (R )- o (S)-(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(2-(3-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
S e g u n d o p ic o e lu id o :
S F C R t = 6.67 m in u t o s .
L C - M S R t = 1.28 m in u t o s ; [M H ]+ 428.3 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 24:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-(5-met¡l-oxazol-2-¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000109_0001
E l á c id o ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l ic o ( in t e r m e d ia r io A ) ( 150 m i l ig r a m o s , 0.538 m il im o le s ) , y 5 - m e t i l -2 -( p ip e r id in - 4 - i l ) - o x a z o l ( in t e r m e d ia r io C i ) ( 131 m i l ig r a m o s , 0.646 m il im o le s ) s e c o lo c a r o n e n u n m a t r a z c o n D M F s e c a ( 3 m ilil it r o s ) . S e a g r e g ó D i P E A ( 0.47 m ilil it r o s , 2.69 m il im o le s ) , s e g u id a p o r la a d ic ió n le n t a d e T 3 P ® ( a l 50 p o r c ie n t o e n D M F ) ( 0.63 m ilil it r o s , 1.08 m il im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 2 h o r a s , y e n t o n c e s s e d iv id ió e n t r e E t O A c ( 20 m ilil it r o s ) y a g u a ( 20 m ilil it r o s ) . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e f ilt ró , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o ( M e O H a l 10 p o r c ie n t o e n E t O A c ) e n is o -h e x a n o , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S R t = 1.10 m in u t o s ; [M H ]+ 427.2 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 25:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-(4-met¡l-2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000109_0002
E l á c id o ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l ic o ( In t e r m e d ia r io A ) ( 100 m i l ig r a m o s , 0.359 m il im o le s ) , y 4 -( 4 - m e t i l - 2 H - 1, 2 , 3 - t r ia z o l - 2 - i l ) - p ip e r i d i n a ( in t e r m e d ia r io C J ) (66 m i l ig r a m o s , 0.395 m il im o le s ) s e c o lo c a r o n e n u n m a t r a z c o n D M F s e c a ( 2 m ilil it r o s ) . S e a g r e g ó D i P E A ( 0 .313 m ilil it r o s , 1.79 m il im o le s ) , s e g u id a p o r la a d ic ió n le n t a d e T 3 P ® (a l 50 p o r c ie n t o e n D M F ) ( 0.42 m ilil it r o s , 0 .718 m il im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 2 h o r a s , y e n t o n c e s s e d iv id ió e n t r e E t O A c ( 20 m ilil it r o s ) y a g u a ( 2 m ili l it r o s ) . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e f ilt ró , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o ( M e O H a l 10 p o r c ie n t o e n E t O A c ) e n is o - h e x a n o , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S R t = 1.23 m in u t o s ; [M H ]+ 427.4 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 26:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-(3-(5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-prop¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000110_0001
E l á c id o ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l ic o ( in t e r m e d ia r io A ) ( 100 m i l ig r a m o s , 0.359 m il im o le s ) , y 2 - m e t i l - 5 -( 3 -( p ip e r i d i n - 4 - i l ) - p r o p i l ) - 1, 3 , 4 - o x a d ia z o l ( in t e r m e d ia r io B F ) ( 113 m i l ig r a m o s , 0.538 m il im o le s ) s e c o lo c a r o n e n u n m a t r a z c o n D M F s e c a ( 2 m ilil it r o s ) . S e a g r e g ó D i P E A ( 0.31 m ili l it r o s , 1.79 m il im o le s ) , s e g u id a p o r la a d ic ió n le n t a d e T 3 P ® (a l 50 p o r c ie n t o e n D M F ) ( 0.42 m ilil it r o s , 0 .718 m il im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 2 h o r a s , y e n t o n c e s s e d iv id ió e n t r e E t O A c ( 20 m ilil it r o s ) y a g u a ( 20 m ilil it r o s ) . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e f ilt ró , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o ( M e O H a l 10 p o r c ie n t o e n E t O A c ) e n is o - h e x a n o , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S R t = 1.25 m in u t o s ; [M H ]+ 470.6 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 27:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-(2-met¡l-oxazol-4-¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000110_0002
L C - M S R t = 1.19 m in u t o s ; [M H ]+ 427.4 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 28:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-(4-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000111_0001
L C - M S R t = 1.09 m in u t o s ; [M H ]+ 426.3 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 29
(E)-1-(3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-acr¡lo¡l)-p¡per¡d¡n-2-carbox¡lato de metilo
Figure imgf000111_0002
L C - M S R t = 1.27 m in u t o s ; [M H ]+ 404.5 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 30:
(rac)(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(2-(3-¡soprop¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000112_0001
L C - M S R t = 1.44 m in u t o s ; [M H ]+ 456.3 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 30a: (R o S, E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(2-(3-¡soprop¡l-1,2,4-oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -¡l)-prop-2-en-1 -ona
Ejemplo 30b: (R o S, E)-3-(4-cloro-2-((5-metil-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(2-(3-¡sopropil-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-piper¡d¡n-1-¡l -prop-2-en-1-ona
Figure imgf000112_0002
e s t e r e o is ó m e r o ( R ) e s t e r e o is ó m e r o ( S )
L a ( r a c ) -( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 2 -( 3 - i s o p r o p i l - 1, 2 , 4 - o x a d ia z o l - 5 - i l ) - p ip e r i d i n - 1 - i l ) -p r o p - 2 - e n - 1 - o n a s e s e p a r ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía S F C q u ir a l ( C H I R A L P A K i C 250 x 10 m il ím e t r o s , 5 m ic r a s , m e t a n o l a l 50 p o r c ie n t o e n C O 2 ).
Ejemplo 30a: (R o S, E)-3-(4-cloro-2-((5-metil-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(2-(3-¡sopropil-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-piper¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona,
Figure imgf000112_0003
L C - M S R t = 1.43 m in u t o s ; [M H ]+ 456.5 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 31:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-metil)-fen¡l)-1-(4-((5-met¡l-oxazol-2-¡l)-met¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000113_0001
L a p r e p a r a c ió n d e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e d e s c r ib e e n e l e je m p lo 14 , p a s o 1.
L C - M S R t = 1.06 m in u t o s ; [M H ]+ 514 .7 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 33:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-(2-(4-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-et¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 2 h o r a s , y e n t o n c e s s e d iv id ió e n t r e E t O A c ( 20 m ilil it r o s ) y a g u a ( 20 m ilil it r o s ) . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e f ilt ró , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o ( M e O H a l 10 p o r c ie n t o e n E t O A c ) e n is o - h e x a n o , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S R t = 1.29 m in u t o s ; [M H ]+ 454.3 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 34:
(rac)-(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(3-(3-¡soprop¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000114_0001
L C - M S R t = 1.35 m in u t o s ; [M H ]+ 456.5 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 34a: (R o S, E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(3-(3-¡soprop¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-p¡per¡d¡n-1 -¡l)-prop-2-en-1 -ona
Ejemplo 34b: (R o S, E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(3-(3-¡soprop¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-p¡per¡d¡n-1 -¡l)-prop-2-en-1 -ona
Figure imgf000114_0002
L a ( r a c ) -( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 3 -( 3 - i s o p r o p i l - 1, 2 , 4 - o x a d ia z o l - 5 - i l ) - p i p e r id i n - 1 - i l ) -p r o p - 2 - e n - 1 - o n a s e s e p a r ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía S F C q u ir a l ( C H I R A L P A K I C 250 x 10 m il ím e t r o s , 5 m ic r a s , 45 p o r c ie n t o d e is o p r o p a n o l e n C O 2 ).
Ejemplo 34a: (R o S, E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(3-(3-¡soprop¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona,
Figure imgf000114_0003
L C - M S R t = 1.35 m in u t o s ; [M H ]+ 456.5 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 34b: (R o S, E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(3-(3-¡soprop¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-p¡per¡d¡n-1 -¡l)-prop-2-en-1 -ona
Figure imgf000115_0001
L C - M S R t = 1.43 m in u t o s ; [M H ]+ 456.5 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 35:
Ácido (E)-1-((1-(3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-acr¡lo¡l)-4-h¡droxi-p¡per¡d¡n-4-¡l)-met¡l)-1H-irazol-4-carboxílico
Figure imgf000115_0002
L C - M S R t = 0.92 m in u t o s ; [M H ]+ 486.5 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 36:
1-(4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-piperidin-1-il)-2-(2-((5-metil-2H-tetrazol-2-il)-metil)-4-(trifluoro-metil)-fenoxi)-etanona
Figure imgf000115_0003
P a s o 1 : Á c id o 2 - h id r o x i -5 -( t r if lu o r o -m e t i l) - b e n z o ic o
E l á c id o 2 -m e t o x i- 5 -( t r if lu o r o - m e t i l ) -b e n z o ic o ( 5.00 g r a m o s , 22.71 m il im o le s ) s e c o lo c ó e n u n m a t r a z c o n y o d o c ic lo h e x a n o ( 29.4 m ilil it r o s , 227 m il im o le s ) , y D M F ( 25 m ilil it r o s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e p u s o a re f lu jo d u r a n t e 4 h o r a s , s e e n f r ió y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o d e E t O A c e n is o h e x a n o , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
1 H R M N ( 400 M H z , C D C l a ) 5 10 .70 ( 1 H , s ) , 8.29 ( 1 H , d ), 7.80 ( 1 H , d d e d ) , 7 .15 ( 1 H , d ).
P a s o 2 : 2 -( h id r o x i-m e t il) -4 -( t r i f lu o r o -m e t il) - f e n o l
E l á c id o 2 - h id r o x i -5 -( t r if lu o r o -m e t i l) - b e n z o ic o ( 6.50 g r a m o s , 31.5 m il im o le s ) s e c o lo c ó e n u n m a t r a z c o n T H F ( 50 m ilil it r o s ) , y s e e n f r ió s o b r e h ie lo . S e a g r e g ó e l c o m p le jo d e t e t r a h id r o f u r a n o d e b o r a n o ( 47.3 m ilil it r o s , 47.3 m il im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a 50 ° C d u r a n t e 6 h o r a s . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e d e s a c t iv ó c u id a d o s a m e n t e c o n H C l 1 M ( 50 m ilil it r o s ) , y s e d iv id ió e n t r e E t O A c y a g u a . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e f iltró , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o d e E t O A c e n is o h e x a n o , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
1 H R M N ( 400 M H z , C D C I 3 ) 5 7.80 ( 1 H , s ) , 7.50 ( 1 H , d d e d ), 7.32 ( 1 H , d ) , 7.00 ( 1 H , d ) , 4.98 ( 2 H , s ) , 2.23 ( 1 H , s a ) .
P a s o 3 : 2 -( 2 -( h id r o x i- m e t i l) -4 -( t r if lu o r o - m e t i l) - f e n o x i) - a c e t a t o d e t e rb u t ilo
E l 2 -( h id r o x i-m e t il) -4 -( t r i f lu o r o -m e t il) - f e n o l ( 4.70 g r a m o s , 24.46 m il im o le s ) s e c o lo c ó e n u n m a t r a z c o n M e C N s e c o ( 100 m ilil it r o s ) . S e a g r e g ó 2 - b r o m o - a c e t a t o d e t e r b u t ilo ( 5.25 g r a m o s , 26.9 m il im o le s ) , s e g u id o p o r c a r b o n a t o d e p o t a s io ( 16.9 g r a m o s , 122 m il im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e la n o c h e . E l K 2 C O 3 s e f ilt ró , s e la v ó c o n M e C N y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o d e E t O A c e n is o h e x a n o , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
i H R M N ( 400 M H z , D M S O -d 6 ) 5 7.70 ( 1 H , d ), 7.58 ( 1 H , d d e d ) , 7.01 ( 1 H , d ), 5.30 ( 1 H , t), 4.81 ( 2 H , s ) , 4.60 ( 2 H , d ), 1.41 ( 9 H , s ) .
P a s o 4 : 2 -( 2 -( b r o m o - m e t i l) - 4 -( t r i f lu o r o - m e t i l) - f e n o x i) - a c e t a t o d e t e r b u t ilo
E l 2 -( 2 -( h id r o x i- m e t i l) -4 -( t r if lu o r o - m e t i l) - f e n o x i) - a c e t a t o d e t e r b u t ilo ( 1.00 g r a m o s , 3 .27 m il im o le s ) s e c o lo c ó e n u n m a t r a z c o n M e C N s e c o ( 25 m ilil it r o s ) . S e a g r e g ó t r if e n i l- f o s f in a ( 1.28 g r a m o s , 4.90 m il im o le s ) , s e g u id a p o r h e x a b r o m o -a c e t o n a ( 0.868 g r a m o s , 1.63 m il im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a 40 ° C d u r a n t e 1 h o r a . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío , y la p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n d e l 0 a l 40 p o r c ie n t o d e E t O A c e n is o h e x a n o , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
iH R M N ( 400 M H z , D M S O - d s ) 5 7.87 ( 1 H , d ), 7.69 ( 1 H , d d e d ) , 7 .11 ( 1 H , d ) , 4.91 ( 2 H , s ) , 4 .72 ( 2 H , s ) , 1.43 ( 9 H , s ) .
P a s o 5 : 2 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l -2 - i l ) - m e t i l ) -4 -( t r if lu o r o - m e t i l ) - f e n o x i) - a c e t a t o d e t e rb u t ilo
E l 2 -( 2 -( b r o m o - m e t i l) - 4 -( t r i f lu o r o - m e t i l) - f e n o x i) - a c e t a t o d e t e r b u t ilo ( 1.20 g r a m o s , 3.25 m il im o le s ) s e c o lo c ó e n u n m a t r a z c o n D M F s e c a ( 10 m ilil it r o s ) . S e a g r e g ó 5 - m e t i l -2 H - t e t r a z o l ( 0.41 g r a m o s , 4.88 m il im o le s ) , s e g u id o p o r c a r b o n a t o d e p o t a s io ( 0.90 g r a m o s , 6.50 m il im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 1 h o r a . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e d iv id ió e n t r e E t O A c ( 100 m ilil it r o s ) y a g u a ( 100 m ilil it r o s ) . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e f iltró , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o d e E t O A c e n is o h e x a n o , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo y u n s u b p r o d u c t o d e 2 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 1 H -t e t r a z o l - 1 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o - m e t i l ) - f e n o x i) - a c e t a t o d e t e rb u t ilo .
L C - M S R t = 1.42 m in u t o s ; [M H ]+ 373.6 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 6 : Á c id o 2 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l -2 - i l ) - m e t i l ) -4 -( t r if lu o r o - m e t i l ) - f e n o x i) - a c é t ic o
E l 2 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l -2 - i l ) - m e t i l ) -4 -( t r if lu o r o - m e t i l ) - f e n o x i) - a c e t a t o t e r b u t ilo ( 260 m i l ig r a m o s , 0.70 m il im o le s ) s e c o lo c ó e n u n m a t r a z c o n D C M s e c o ( 2 m ilil it r o s ) . S e a g r e g ó T F A ( 0.54 m ilil it r o s , 6.98 m il im o le s ) , y la m e z c l a d e r e a c c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 2 h o r a s . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e d iv id ió e n t r e D C M ( 50 m ilil it r o s ) y a g u a ( 50 m ilil it r o s ) . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e f iltró , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S R t = 1.10 m in u t o s ; [M H ]+ 317 .2 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Figure imgf000116_0001
L C - M S R t = 1.21 m in u t o s ; [M H ]+ 466.3 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
i H R M N ( 400 M H z , D M S O - d s ) 5 7.75 ( 1 H , d ), 7.70 ( 1 H , d ), 7.19 ( 1 H , d ), 5.91 ( 2 H , s ) , 5.07 ( 2 H , m ), 4 .21 ( 1 H , m ), 3.72 ( 1 H , m ), 3 .18 ( 1 H , m ), 3.09 ( 1 H , m ), 2.82 ( 1 H , m ), 2.58 ( 3 H , s ) , 2.42 ( 3 H , s ) , 1.91 ( 2 H , m ), 1.68 ( 1 H , m ), 1.50 ( 1 H , m ).
Ejemplo 37:
(E)-1-(4-(3-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000117_0001
Ejemplo 38a: (R o S, E)-1-(2-(5-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-prop-2-en-1-ona y
Ejemplo 38b: (R o S, E)-1-(2-(5-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000118_0001
Estereoisómero (R) Estereoisómero (S) L a ( r a c ) -( E ) - 1 -( 2 -( 5 - m e t i l - 1, 2 , 4 - o x a d ia z o l - 3 - i l ) - p i p e r id in - 1 - i l ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l) - 4 -( t r i f lu o r o -m e t i l) -f e n i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a s e s e p a r ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía S F C q u ir a l ( C H I R A L P A K I C 250 x 10 m il ím e t r o s , 5 m ie r a s , 4 5 p o r c ie n t o d e is o p r o p a n o l e n C O 2 ).
Ejemplo 38a: (R o S, E)-1-(2-(5-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-metil)-fen¡l)-prop-2-en-1-ona
P r im e r p ic o e lu id o :
S F C R t = 3.61 m in u t o s .
L C - M S R t = 1.34 m in u t o s ; [M H ]+ 462.2 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 38b: (R o S, E)-1-(2-(5-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000118_0002
L C - M S R t = 1.04 m in u t o s ; [M H ]+ 296 .1 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 2 : 1 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - e t a n o n a
L a 4 - c l o r o - N - m e t o x i - N - m e t i l - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - b e n z a m id a ( 1.70 g r a m o s , 5.75 m il im o le s ) s e c o lo c ó e n u n m a t r a z c o n T H F ( 25 m ilil it r o s ) , y s e e n f r ió h a s t a - 78 ° C . E n t o n c e s s e a g r e g ó b r o m u r o d e m e t i l - m a g n e s io (3 M e n é t e r ) ( 3.83 m ilil it r o s , 11.50 m il im o le s ) y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a - 78 ° C d u r a n t e 30 m in u t o s , y e n t o n c e s s e d e jó r e g r e s a r a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e d e s a c t iv ó c o n a g u a y s e d iv id ió e n t r e é t e r ( 200 m ilil it r o s ) , y H C l 1 M ( 100 m ilil it r o s ) . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e f iltró , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o d e E t O A c e n is o h e x a n o , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
P a s o 3 : ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - b u t - 2 - e n o a t o d e e t ilo ,
E l N a H (a l 60 p o r c ie n t o e n a c e it e ) ( 299 m i l ig r a m o s , 7.48 m il im o le s ) s e s u s p e n d ió e n T H F s e c o ( 15 m ilil it r o s ) , y s e e n f r ió s o b r e u n b a ñ o d e h ie lo . S e a g r e g ó f o s f o n o a c e t a t o d e tr ie t ilo ( 1.80 m ilil it r o s , 8.98 m il im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a 0 ° C d u r a n t e 30 m in u t o s . S e a g r e g ó le n t a m e n t e u n a s o lu c ió n d e 1 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l -2 - i l ) - m e t i l) - f e n i l) - e t a n o n a ( 750 m i l ig r a m o s , 2.99 m il im o le s ) e n T H F ( 5 m ilil it r o s ) y la m e z c la d e r e a c c ió n s e p u s o a re f lu jo d u r a n t e 1 h o r a . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e d iv id ió e n t r e E t O A c y a g u a . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e filtró , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n d e l 0 a l 10 p o r c ie n t o d e E t O A c e n is o h e x a n o , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S R t = 1.40 m in u t o s ; [M H ]+ 321.5 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 4 : Á c id o ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - b u t - 2 - e n o ic o
E l ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - b u t - 2 - e n o a t o d e e t ilo ( 250 m i l ig r a m o s , 0.78 m il im o le s ) s e c o lo c ó e n u n m a t r a z c o n E t O H (4 m ilil it r o s ) . S e a g r e g ó N a O H 2 M ( 1.95 m ilil it r o s , 3.90 m il im o le s ) , y la m e z c l a d e r e a c c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 4 h o r a s . E l E t O H s e r e m o v ió a l v a c ío , la m e z c la d e r e a c c ió n s e a c id if ic ó c o n H C l 2 M (3 m ilil it r o s ) , y s e d iv id ió e n t r e D C M ( 10 m ilil it r o s ) y a g u a ( 10 m ilil it r o s ) . L a f a s e o r g á n ic a s e p a s ó a t r a v é s d e u n s e p a r a d o r d e f a s e s , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o d e E t O A c e n is o h e x a n o , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S R t = 1.14 m in u t o s ; [M H ]+ 293.5 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 5 : ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 4 -( 5 - m e t i l - 1, 3 , 4 - o x a d ia z o l - 2 - i l ) - p ip e r id in - 1 - i l ) - b u t - 2 -e n - 1 - o n a
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l e je m p lo 36 , p a s o 7 a p a r t ir d e á c id o ( E ) - 3 -( 4 - c lo r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - b u t - 2 - e n o ic o y 2 - m e t i l - 5 -( p i p e r id i n - 4 - i l ) - 1, 3 , 4 - o x a d i a z o l ( In t e r m e d ia r io B G ) .
L C - M S R t = 1 .13 m in u t o s ; [M H ]+ 444 .1 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 40:
1-(4-(5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-propan-1-ona
Figure imgf000119_0001
L C - M S R t = 1.16 m in u t o s ; [M H ]+ 464.6 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 41:
(E)-3-(4-fluoro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-((5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-met¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000120_0001
P a s o 2 : ( E ) - 3 -( 4 - f l u o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 4 -( ( 5 - m e t i l - 1, 3 , 4 - o x a d i a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - p i p e r id i n - 1 -i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a
E l 2 -( 2 - b r o m o - 5 - f l u o r o - b e n c i l ) - 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l ( 104 m i l i - g r a m o s , 0.383 m il im o le s ) , d ia c e t a t o d e p a la d io ( 7.16 m i l ig r a m o s , 0.032 m il im o le s ) , y t r i -o -t o l i l - f o s f in a ( 9.70 m i l ig r a m o s , 0.032 m il im o le s ) s e c o lo c a r o n e n u n m a t r a z . S e a g r e g ó 1 -( 4 -( ( 5 - m e t i l - 1, 3 , 4 - o x a d ia z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - p ip e r id in - 1 - i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a ( In t e r m e d ia r io G ) ( 75 m il ig r a m o s , 0 .319 m il im o le s ) d is u e lt a e n D M F d e s g a s i f i c a d a s e c a ( 2 m ili l it r o s ) , s e g u id a p o r t r ie t i l -a m in a ( 0 .133 m il il it r o s , 0.956 m il im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a 1 00 ° C d u r a n t e la n o c h e . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a 1 00 ° C d u r a n t e 18 h o r a s , y e n t o n c e s s e d iv id ió e n t r e E t O A c ( 20 m ilil it r o s ) y a g u a ( 20 m ilil it r o s ) . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e f iltró , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o ( M e O H a l 10 p o r c ie n t o e n E t O A c ) e n is o - h e x a n o , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S R t = 0.95 m in u t o s ; [M H ]+ 426.3 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 42:
(E)-3-(4,5-d¡fluoro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-((5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-met¡l)-p¡per¡d¡n-1-il)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000120_0002
P a s o 2 : 2 -( 2 - b r o m o - 4 , 5 - d i f l u o r o - b e n c i l) - 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l
2 -( 2 - b r o m o - 4 , 5 - d i f l u o r o - b e n c i l) - 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l in t e r m e d ia r io A , p a s o 1 a p a r t ir d e 1 - b r o m o - 2 -( b r o m o -m e t i l) - 4 - f lu o r o - b e n c e n o , y 5 - m e t i l - 1 H - t e t r a z o l . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n d e l 0 a l 50 p o r c ie n t o d e E t O A c e n is o h e x a n o , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
P a s o 3 : ( E ) - 3 -( 4 , 5 - d i f lu o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 4 -( ( 5 - m e t i l - 1, 3 , 4 - o x a d ia z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - p i p e r id in -1 - i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l e je m p lo 41, p a s o 2 a p a r t ir d e 2 - m e t i l - 5 -( p ip e r id in - 4 - i l - m e t i l ) - 1, 3 , 4 - o x a d ia z o l ( In t e r m e d ia r io G ) , y 2 -( 2 - b r o m o - 4 , 5 - d i f l u o r o - b e n c i l) - 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l .
L C - M S R t = 0.98 m in u t o s ; [M H ]+ 444.3 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 43:
(E)-3-(5-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-((5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-met¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000121_0001
P a s o 2 : 2 -( 2 - b r o m o - 4 - c l o r o - b e n c i l ) - 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l
E l 2 -( 2 - b r o m o - 4 - c l o r o - b e n c i l ) - 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l in t e r m e d ia r io A , p a s o 1 a p a r t ir d e 2 - b r o m o - 1 -( b r o m o - m e t i l) - 4 - c l o r o - b e n c e n o , y 5 - m e t i l - 1 H - t e t r a z o l . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n d e l 0 a l 50 p o r c ie n t o d e E t O A c e n is o h e x a n o , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
P a s o 3 : ( E ) - 3 -( 5 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 4 -( ( 5 - m e t i l - 1, 3 , 4 - o x a d i a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - p i p e r id i n - 1 - i l ) -p r o p - 2 - e n - 1 - o n a
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l e je m p lo 41, p a s o 2 a p a r t ir d e 2 - m e t i l - 5 -( p ip e r id in - 4 - i l - m e t i l ) - 1, 3 , 4 - o x a d ia z o l ( In t e r m e d ia r io G ) , y 2 -( 2 - b r o m o - 4 - c l o r o - b e n c i l ) - 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l .
L C - M S R t = 1.02 m in u t o s ; [M H ]+ 442.2 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 44:
(E)-3-(2-fluoro-6-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-((5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-met¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000121_0002
P a s o 1 : 2 - b r o m o - 1 -( b r o m o -m e t i l) - 3 - f lu o r o -b e n c e n o
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l in t e r m e d ia r io A C , p a s o 1 a p a r t ir d e 2 -b r o m o -1 - f l u o r o -3 - m e t i l - b e n c e n o .
P a s o 2 : 2 -( 2 - b r o m o - 3 - f l u o r o - b e n c i l ) - 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l
E l 2 -( 2 - b r o m o - 3 - f l u o r o - b e n c i l ) - 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s i m i la r a a q u é l d e l in t e r m e d ia r io A , p a s o 1 a p a r t ir d e 2 - b r o m o - 1 -( b r o m o -m e t i l) - 3 - f lu o r o -b e n c e n o , y 5 - m e t i l - 1 H - t e t r a z o l . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n d e l 0 a l 50 p o r c ie n t o d e E t O A c e n is o h e x a n o , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
P a s o 3 : ( E ) - 3 -( 2 - f l u o r o - 6 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 4 -( ( 5 - m e t i l - 1, 3 , 4 - o x a d i a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - p i p e r id i n - 1 -i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l e je m p lo 41, p a s o 2 a p a r t ir d e 2 - m e t i l - 5 -( p ip e r id in -4 -M -m e t M ) -1,3 ,4 -o x a d ia z o l ( In t e r m e d ia r io G ) , y 2 -( 2 - b r o m o - 3 - f l u o r o - b e n c i l ) - 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l .
L C - M S R t = 0.94 m in u t o s ; [M H ]+ 426.3 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 45:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-oxazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-((5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-met¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000122_0001
P a s o 1 : 2 -( 2 - b r o m o - 5 - c lo r o - f e n i l ) - N -( p r o p - 2 - i n - 1 - ¡ l ) - a c e t a m ¡ d a
A u n a s o lu c ió n a g it a d a d e á c id o 2 -( 2 - b r o m o - 5 - c lo r o - f e n i l ) - a c é t ic o ( 23 g r a m o s , 92 m il im o le s ) e n a c e t a t o d e e t ilo ( 160 m ilil it r o s ) , b a jo n it r ó g e n o , s e le a g r e g ó D I P E A ( 40.3 m ilil it r o s , 230 m il im o le s ) . L a s o lu c ió n s e e n f r ió h a s t a 5 ° C ( b a ñ o d e h ie lo ) , y s e le a g r e g ó p r o p - 2 - i n - 1 - a m i n a ( 7.09 m ilil it r o s , 111 m i l i - m o le s ) . A e s t a s u s p e n s ió n a g it a d a s e le a g r e g ó p o r g o t e o T 3 P ® ( a l 50 p o r c ie n t o e n E t O A c ) ( 81 m ili l it r o s , 138 m il im o le s ) , m a n t e n ie n d o la t e m p e r a t u r a p o r d e b a jo d e 20 ° C d u r a n t e la a d ic ió n . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 3 h o r a s , y e n t o n c e s s e d e s a c t iv ó m e d ia n t e la a d ic ió n d e a g u a , lo c u a l d io c o m o r e s u lt a d o u n p r e c ip it a d o b la n c o e s p e s o . É s t e s e filtró a l v a c ío , la v a n d o c o n a g u a , s e g u id a p o r N a H C O 3 s a t u r a d o . E l p r e c ip it a d o s e s u s p e n d ió e n d ie t i l - é t e r ( 300 m ilil it r o s ) , s e filtró a l v a c ío , s e la v ó c o n is o - h e x a n o y e n t o n c e s s e s e c ó e n u n h o r n o a l v a c ío a 40 ° C , p r o p o r c io n a n d o e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
P a s o 2 : 2 -( 2 - b r o m o - 5 - c lo r o - b e n c i l ) - 5 - m e t i l - o x a z o l
L a 2 -( 2 - b r o m o - 5 - c lo r o - f e n i l ) - N -( p r o p - 2 - i n - 1 - i l ) - a c e t a m id a ( 22 g r a m o s , 77 m il im o le s ) s e d is o lv ió e n d io x a n o ( 256 m ilil it r o s ) . S e a g r e g ó á c id o t r íf l ic o ( 6.82 m ilil it r o s , 77 m il im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e c a le n t ó a 90 ° C d u r a n t e 18 h o r a s . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e e n f r ió y e n t o n c e s s e n e u t r a l iz ó c o n N a O H 2 M . S e r e m o v ió e l 50 p o r c ie n t o d e l d io x a n o a l v a c ío y la e m u ls ió n a c u o s a s e e x t r a jo c o n E t O A c ( 2 v e c e s ) . L a s f a s e s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a r o n c o n a g u a ( 2 v e c e s ) y s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b r e M g S O 4 , s e f ilt r a r o n , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n E t O A c a l 10 p o r c ie n t o e n is o h e x a n o , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
P a s o 3 : ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - o x a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 4 -( ( 5 - m e t i l - 1, 3 , 4 - o x a d i a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - p i p e r id i n - 1 - i l ) -p r o p - 2 - e n - 1 - o n a
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l e je m p lo 41, p a s o 2 , a p a r t ir d e 2 - m e t i l - 5 -( p ip e r id in - 4 - i l - m e t i l ) - 1, 3 , 4 - o x a d ia z o l ( In t e r m e d ia r io G ) , y 2 -( 2 - b r o m o - 5 - c lo r o - b e n c i l ) - 5 - m e t i l - o x a z o l .
L C - M S R t = 1.18 m in u t o s ; [M H ]+ 441.2 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 46:
(E)-3-(2-cloro-6-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-((5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-met¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s i m i la r a a q u é l d e l in t e r m e d ia r io A C , p a s o 1, a p a r t ir d e 2 -b r o m o -1 - c lo r o -3 - m e t i l - b e n c e n o .
P a s o 2 : 2 -( 2 - b r o m o - 3 - c l o r o - b e n c i l ) - 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l
E l 2 -( 2 - b r o m o - 3 - c l o r o - b e n c i l ) - 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l in t e r m e d ia r io A , p a s o 1, a p a r t ir d e 2 - b r o m o - 1 -( b r o m o - m e t i l) - 3 - c lo r o - b e n c e n o , y 5 - m e t i l - 1 H - t e t r a z o l . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n d e l 0 a l 50 p o r c ie n t o d e E t O A c e n is o h e x a n o , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
P a s o 3 : ( E ) - 3 -( 2 - c lo r o - 6 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 4 -( ( 5 - m e t i l - 1, 3 , 4 - o x a d i a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - p i p e r id i n - 1 - i l ) -p r o p - 2 - e n - 1 - o n a
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l e je m p lo 41, p a s o 2 , a p a r t ir d e 2 - m e t i l - 5 -( p ip e r id in - 4 - i l - m e t i l ) - 1, 3 , 4 - o x a d ia z o l ( In t e r m e d ia r io G ) , y 2 -( 2 - b r o m o - 3 - c l o r o - b e n c i l ) - 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l .
L C - M S R t = 0.98 m in u t o s ; [M H ]+ 442.3 M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 47:
4- 5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l -p¡perid¡n-1-carbox¡lato de 4-cloro-2- 5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l -metil -benc¡lo
Figure imgf000123_0002
Figure imgf000123_0001
L C - M S R t = 1.29 m in u t o s ; [M H ]+ 431.5 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 49.1:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-p¡peraz¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000124_0001
E l á c id o ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l ic o ( In t e r m e d ia r io A ) ( 27.9 m i l ig r a m o s , 0.100 m il im o le s ) s e d is o lv ió e n D M F (1 m ilil it ro ) . E s t a s o lu c ió n s e le a g r e g ó a H A T U ( 46 m i l ig r a m o s , 0 .120 m il im o le s ) , y la m e z c l a d e r e a c c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 1 h o r a . S e a g r e g ó t r ie t i l -a m in a (1 m ilil it ro ) e n D M F (1 m ilil it ro ) a u n f r a s c o q u e c o n t e n ía 2 -( p ip e r a z i n - 1 - i l ) - p i r i m id in a ( 16.4 m i l ig r a m o s , 0.100 m il im o le s ) . S e a g r e g ó e l á c id o a c t iv a d o a l f r a s c o q u e c o n t e n ía la a m in a , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 6 h o r a s . L a m u e s t r a c r u d a s e p u r if ic ó m e d ia n t e H P L c p r e p a r a t iv a e n f a s e in v e r s a , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S R t = 1.23 m in u t o s ; [M H ]+ 425 .2 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
L o s e je m p lo s 49.2 a 49.20 y lo s e je m p lo s 49 .22 a 49.30 s e p r e p a r a r o n m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l e je m p lo 49 .1 a p a r t ir d e á c id o ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l ic o ( I n t e r m e d ia r io A ) , y la a m in a c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le .
Ejemplo 49.2:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(3-(met¡l-sulfon¡l)-azet¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000124_0002
Ejemplo 49.3:
(E)-1-(1-(3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-acr¡lo¡l)-p¡per¡d¡n-4-¡l)-¡m¡dazol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000125_0001
Ejemplo 49.6:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-(2-h¡drox¡-et¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000126_0001
Ejemplo 49.9:
(E)-1-(3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-acr¡lo¡l)-p¡per¡d¡n-4-carbox¡lato de et¡lo
Figure imgf000127_0001
Ejemplo 49.10:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-(2-oxo-2-(p¡per¡d¡n-1-¡l)-etox¡)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
L C - M S R t
Figure imgf000127_0002
Ejemplo 49.11:
(E)-1-(4-((1H-p¡razol-1-¡l)-met¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-prop-2-en-1-ona
L C - M S R t = 1.06 m in u t o s ; [M H ]+ 426 .2 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 49.12:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-(tr¡fluoro-met¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000128_0001
L C - M S R t = 1 .19 m in u t o s ; [M H ]+ 414 .5 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 49.13:
(E)-2-((1-(3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-acr¡lo¡l)-p¡per¡d¡n-4-¡l)-ox¡)-N,N-d¡met¡l-benzam¡da
Figure imgf000128_0002
Ejemplo 49.15:
(E)-1-(3-acet¡l-p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000129_0001
Ejemplo 49.18:
(S,E)-N-(1-(3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-acr¡lo¡l)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-2,2,2-tr¡fluoro-acetam¡da
Figure imgf000130_0001
Ejemplo 49.21:
(R,E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(2-met¡l-4-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-p¡peraz¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000131_0001
Ejemplo 49.24:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-(metox¡-met¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona L C - M S R t = 0.94 m in u t o s ; [M H ]+ 403.2 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 49.27:
(E)-3-(3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-acr¡lo¡l)-t¡azol¡d¡na-2-carbox¡lato de metilo
Figure imgf000133_0001
Ejemplo 49.29:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-(3-(p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-p¡r¡d¡n-2-¡l)-p¡peraz¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000134_0002
Ejemplo 50a: (E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-((2S, 4 R o 4S)-4-h¡drox¡-2-met¡l-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona y ejemplo 50b: (E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-((2R, 4R o 4S)-4-h¡drox-2-metl- erdn-1-l- ro -2-en-1-ona
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000135_0001
Paso 1: ((R o S), E)-1-(3-(4-cloro-2-((5-metil-2H-tetrazol-2-il)-metil)-fenil)-acriloil)-2-metil-piperidin-4-ona, ((R o S), E)-1-(3-(4-cloro-2-((5-metil-2H-tetrazol-2-il)-metil)-fenil)-acriloil)-2-metil-piperidin-4-ona
La rac-('E)-1-(3-(4-cloro-2-((5-metil-2H-tetrazol-2-il)-metil)-fenil)-acriloil)-2-metil-piperidin-4-ona se preparó de una manera análoga al ejemplo 49.21 a partir de ácido (E)-3-(4-cloro-2-((5-metil-2H-tetrazol-2-il)-metil)-fenil)-acrílico (Intermediario A), y 2-metil-piperidin-4-ona. El racemato se separó mediante cromatografía SFC quiral (CHIRALPAK AD-H 250 x 10 milímetros, 5 micras, metanol al 40 por ciento en CO2), para proporcionar los enantiómeros individuales: Primer pico eluido: ((R o S), E)-1-(3-(4-cloro-2-((5-metil-2H-tetrazol-2-il)-metil)-fenil)-acriloil)-2-metil-piperidin-4-ona: SFC Rt = 4.29 minutos; (c H i R A l P a K AD-H 250 x 10 milímetros, 5 micras, metanol al 40 por ciento en CO2).
LC-MS Rt = 1.02 minutos; [M+H]+ 374.2; Método 2minBajopHv03.
Segundo pico eluido: ((R o S), E)-1-(3-(4-cloro-2-((5-metil-2H-tetrazol-2-il)-metil)-fenil)-acriloil)-2-metil-piperidin-4-ona: SFC Rt = 5.62 minutos; ( C H i R a L p A K A d - H 250 x 10 milímetros, 5 micras, metanol al 40 por ciento en CO2).
LC-MS Rt = 1.02 minutos; [M+H]+ 374.1; Método 2minBajopHv03.
Paso 2: (E)-3-(4-cloro-2-((5-metil-2H-tetrazol-2-il)-metil)-fenil)-1 -((2S, 4R o 4S)-4-hidroxi-2-metil-piperidin-1 -il)-prop-2-en-1-ona y ejemplo 50b: (E)-3-(4-cloro-2-((5-metil-2H-tetrazol-2-il)-metil)-fenil)-1-((2R, 4R o 4S)-4-hidroxi-2-metilpiperidin-1 -il)-prop-2-en-1 -ona
La ((R o S), E)-1-(3-(4-cloro-2-((5-metil-2H-tetrazol-2-il)-metil)-fenil)-acriloil)-2-metil-piperidin-4-ona (segundo pico eluido a partir del paso 1) (199 miligramos, 0.532 milimoles) se colocó en un matraz con metanol (10 mililitros), y la mezcla de reacción se enfrió sobre un baño de hielo. Se agregó borohidruro de sodio (40.3 miligramos, 1.065 milimoles), y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. El solvente se removió al vacío, y el residuo resultante se dividió entre EtOAc (40 mililitros), y una solución saturada de bicarbonato de sodio (40 mililitros). La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, y el solvente se removió al vacío. La mezcla diaestereomérica se separó mediante cromatografía SFC quiral (CHIRALPAK ID 250 x 10 milímetros, 5 micras, isopropanol al 30 por ciento en CO2), para proporcionar los siguientes diaestereómeros de los compuestos del título.
Pico 3:
SFC Rt = 11.66 minutos; (CHIRALPAK ID 250 x 10 milímetros, 5 micras, isopropanol al 30 por ciento en CO2).
LC-MS Rt = 1.06 minutos; [M+H]+ 376.3; Método 2minBajopHv03.
Pico 4:
SFC Rt = 16.47 minutos; (CHIRALPAK ID 250 x 10 milímetros, 5 micras, isopropanol al 30 por ciento en CO2).
LC-MS Rt = 1.07 minutos; [M+H]+ 376.3; Método 2minBajopHv03.
Ejemplo 51:
Ácido (E)-1-(3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-acr¡lo¡l)-p¡per¡d¡n-4-carboxíl¡co
Figure imgf000136_0001
L a p u r if ic a c ió n s e h iz o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía e n c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e , e lu y e n d o c o n u n g r a d ie n t e d e l is o - h e x a n o h a s t a a c e t a t o d e e t ilo . L a s f r a c c io n e s d e l p r o d u c t o s e c o m b in a r o n y s e e v a p o r a r o n a l v a c ío , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n a c e it e t r a n s p a r e n t e .
L C M S R t 1.27 m in u t o s ; [ M - 100 H ] 438.3 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 2 : Á c id o ( E ) - 1 -( 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f l u o r o - m e t i l) - f e n i l ) - a c r i l o i l ) - p ip e r id in - 4 - c a r b o x í l ic o S e a g r e g ó u n a s o lu c ió n d e h id r ó x id o d e lit io ( 61.3 m i l ig r a m o s , 2.56 m il im o le s ) e n a g u a ( 2.00 m ilil it r o s ) , a u n a s o lu c ió n d e ( E ) - 1 -( 3 -( 2 -( ( 5 -m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) -m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o -m e t i l) - f e n i l ) - a c r i lo i l ) - p ip e r id in - 4 - c a r b o x i la t o d e m e t ilo ( p a s o 1 ) ( 280 m i l ig r a m o s , 0.640 m il im o le s ) e n T H F ( 2 m ili l it r o s ) , y la m e z c la r e s u lt a n t e s e a g it ó d u r a n t e la n o c h e a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . L a r e a c c ió n s e c o n c e n t r ó h a s t a 2 m ilil it r o s , y e l p H s e a ju s t ó a 1 c o n á c id o c lo r h íd r ic o 2 M . L a m e z c la r e s u lt a n t e s e e x t r a jo c o n a c e t a t o d e e t ilo ( 20 m ilil it r o s , 3 v e c e s ) . L a s s o l u c io n e s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a r o n c o n s a l m u e r a ( 20 m ilil it r o s ) , s e s e c a r o n s o b r e s u lf a t o d e s o d io , s e f ilt r a r o n , y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c ío , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n a e s p u m a b la n c a .
L C M S R t 1 .12 m in u t o s ; [M H ] 424.3 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
1 H R M N ( 400 M H z , D M S O - d s ) 5 12.29 ( 1 H , s ) , 8.08 ( 1 H , d ), 7.85 ( 1 H , s ) , 7.81 ( 1 H , d ), 7.41 ( 1 H , d ), 7.26 ( 1 H , d ) , 6 .11 ( 2 H , d ), 4.28 ( 1 H , m ), 4.09 ( 1 H , m ), 3 .18 ( 1 H , m ), 2.86 ( 1 H , m ), 2.55 ( 1 H , m ), 2.14 ( 3 H , s ) , 1.87 ( 2 H , m ), 1.46 ( 2 H , m ).
Ejemplo 52:
(E)-3-(4-(d¡fluoro-met¡l)-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-(5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000137_0001
S e a g r e g ó T 3 P ® a l 50 p o r c ie n t o e n a c e t a t o d e e t ilo ( 240 m ic r o l it r o s , 0.408 m il im o le s ) , a u n a s o lu c ió n d e á c id o ( E ) - 3 -( 4 -( d i f lu o r o - m e t i l ) - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l -2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) -a c r í l ic o ( In t e r m e d ia r io A H ) ( 100 m i l ig r a m o s , 0.340 m il im o le s ) , 2 - m e t i l - 5 -( p i p e r id i n - 4 - i l ) - 1, 3 , 4 - o x a d i a z o l ( In t e r m e d ia r io B G ) (96 m i l ig r a m o s , 0.340 m il im o le s ) , y T E A ( 189 m ic r o l it r o s , 1.359 m il im o le s ) e n D C M (1 m ilil it ro ) , y la m e z c la r e s u lt a n t e s e a g it ó d u r a n t e 18 h o r a s a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n u n a s o lu c ió n s a t u r a d a d e b ic a r b o n a t o d e s o d io (5 m ilil it r o s ) . L a s o lu c ió n a c u o s a s e e x t r a jo c o n a c e t a t o d e e t i lo ( 10 m ilil it r o s , 3 v e c e s ) . L a s s o l u c io n e s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a r o n c o n s a l m u e r a ( 10 m ilil it r o s ) , s e s e c a r o n s o b r e s u lf a t o d e s o d io , s e f ilt r a r o n , y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n s e h iz o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía e n c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e , e lu y e n d o c o n u n g r a d ie n t e d e l is o - h e x a n o h a s t a M e O H a l 10 p o r c ie n t o e n a c e t a t o d e e t ilo . L a s f r a c c io n e s d e l p r o d u c t o s e c o m b in a r o n y s e e v a p o r a r o n a l v a c ío , p a r a d a r u n a g o m a c la r a . L a g o m a s e tr itu ró c o n M T B E , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n s ó l id o b la n c o .
L C M S R t 1.05 m in u t o s ; [M H ] 444.3 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
1 H R M N ( 400 M H z , D M S O - d s ) 5 8.01 ( 1 H , m ), 7.80 ( 1 H , d ) , 7.68 - 7.57 ( 2 H , m ), 7.25 ( 1 H , d ), 7.09 ( 1 H , t), 6.07 ( 2 H , s ) , 4 .35 ( 1 H , m ), 4 .19 ( 1 H , m ), 3.28 ( 2 H , m ), 3.00 ( 1 H , m ), 2.47 ( 3 H , s ) , 2.41 ( 3 H , s ) , 2.05 ( 2 H , m ), 1.64 ( 2 H , m ).
Ejemplo 53:
(E)-1-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-met¡l)-p¡peraz¡n-1-¡l)-3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fenil)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000137_0002
P a s o 1 : ( E ) - 4 -( 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H -t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f l u o r o -m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i lo i l ) - p ip e r a z in - 1 - c a r b o x ila t o d e t e r b u t ilo S e a g r e g ó T 3 P ® a l 50 p o r c ie n t o e n a c e t a t o d e e t ilo ( 2.94 m ilil it r o s , 5.00 m il im o le s ) a u n a s o lu c ió n d e á c id o ( E ) - 3 -( 2 -( ( 5 -m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) -m e t i l) - 4 -( t r if lu o r o -m e t i l) - f e n i l) - a c r í l ic o ( I n t e r m e d ia r io A B ) ( 1.3 g r a m o s , 4 .16 m il im o le s ) , p ip e r a z in - 1 - c a r b o x i la t o d e t e r b u t ilo ( 0.775 g r a m o s , 4 .16 m il im o le s ) , y T E A ( 2.321 m ilil it r o s , 16.65 m il im o le s ) e n D C M ( 10 m ilil it r o s ) , y la m e z c l a r e s u lt a n t e s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 5 h o r a s ; e n t o n c e s s e d e jó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 4 d ía s . L a m e z c l a d e r e a c c ió n s e v e r t ió e n b ic a r b o n a t o d e s o d io s a t u r a d o ( 100 m ilil it r o s ) . L a c a p a a c u o s a s e e x t r a jo c o n a c e t a t o d e e t ilo ( 100 m ilil it r o s , 3 v e c e s ) . L a s s o l u c io n e s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a r o n c o n a g u a ( 50 m ilil it r o s ) , s a l m u e r a ( 50 m ilil it r o s ) , s e s e c a r o n s o b r e s u lf a t o d e s o d io , s e f ilt r a r o n , y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n s e h iz o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía e n c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e , e lu y e n d o c o n u n g r a d ie n t e d e l is o - h e x a n o h a s t a a c e t a t o d e e t ilo e n is o h e x a n o . L a s f r a c c io n e s d e l p r o d u c t o s e c o m b in a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c ío , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n s ó l id o b la n c o .
L C M S R t 1.36 m in u t o s ; [M H ] 481.7 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 2 : ( E ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H -t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o -m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( p ip e r a z in - 1 - i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a
S e a g r e g ó T F A ( 20 m ilil it r o s ) p o r g o t e o a u n a s o lu c ió n d e ( E ) - 4 -( 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H -t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f l u o r o -m e t i l ) -f e n i l ) - a c r i l o i l ) - p ip e r a z in - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r b u t ilo ( p a s o 1 ) ( 1.82 g r a m o s , 3.79 m il im o le s ) e n D C M ( 20 m ilil it r o s ) , y la m e z c l a r e s u lt a n t e s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 2 h o r a s .
S e a g r e g ó t o lu e n o ( 50 m ilil it r o s ) , y la r e a c c ió n s e c o n c e n t r ó a l v a c ío . E l r e s id u o s e tr itu ró c o n é t e r , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n s ó l id o b la n c o .
L C M S R t 0.73 m in u t o s ; [M H ] 381.8 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 3 : ( E ) - 1 -( 4 -( ( 1 - m e t i l - 1 H - p ir a z o l - 4 - i l ) - m e t i l ) - p ip e r a z in - 1 - i l ) -3 -( 2 -( ( 5 -m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) -m e t i l) - 4 -( t r i f lu o r o - m e t i l) -f e n i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a
S e a g r e g ó u n c o m p le jo d e 2 - p ic o l in a - b o r a n o ( 34.6 m i l ig r a m o s , 0.324 m il im o le s ) a u n a s o lu c ió n d e 1 - m e t i l - 1 H - p i r a z o l -4 - c a r b a ld e h íd o ( 33.4 m i l ig r a m o s , 0.303 m il im o le s ) , ( E ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f l u o r o - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( p ip e r a z in - 1 - i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a ( p a s o 2 ) ( 100 m i l ig r a m o s , 0.202 m il im o le s ) , y á c id o a c é t ic o ( 0.1 m il il it r o s ) e n M e O H (1 m ilil it ro ) , y la m e z c la r e s u lt a n t e s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 18 h o r a s . L a r e a c c ió n s e c o n c e n t r ó a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n s e l le v ó a c a b o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía e n c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e , e lu y e n d o c o n u n g r a d ie n t e d e l is o -h e x a n o h a s t a M e O H a l 10 p o r c ie n t o e n a c e t a t o d e e t ilo . L a s f r a c c io n e s d e l p r o d u c t o s e c o m b in a r o n y s e e v a p o r a r o n a l v a c ío , p a r a d a r u n a g o m a in c o lo r a . L a g o m a s e d is o lv ió e n é t e r ( 5 m ilil it r o s ) , y s e a g r e g ó H C l 1 M e n u n a s o lu c ió n d e é t e r ( 2 m ilil it r o s ) . L a s u s p e n s ió n r e s u lt a n t e s e c o n c e n t r ó a l v a c ío , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n a s a l d e c lo r h id r a t o , c o m o u n s ó l id o a m a r il lo .
L C M S R t 0.76 m in u t o s ; [M H ] 475.4 M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
1 H R M N ( 400 M H z , 403 K , D M S O - d a ) 5 7.95 ( 1 H , d ) , 7.85 ( 1 H , s ) , 7.81 - 7.74 (m , 3 H ) , 7.59 ( 1 H , s ) , 7.09 ( 1 H , d ), 6.04 ( 2 H , s ) , 4 .18 ( 2 H , s ) , 4 .12 - 3 .77 ( 5 H , m ), 3.42 - 2.70 ( 6 H , m ), 2.43 ( 3 h , s ) . (n o s e o b s e r v ó 1 p ro t ó n in t e r c a m b ia b le a e s t a t e m p e r a t u r a ) .
Ejemplo 54:
(E)-1-(4-(5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-metox¡)-fenil - ro -2-en-1-ona
Figure imgf000138_0001
L C M S R t 1.20 m in u t o s ; [M H ] 478.3 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
iH R M N ( 400 M H z , D M S O - d s ) 5 8.00 ( 1 H , d ), 7.74 ( 1 H , d ), 7.48 - 7.41 ( 2 H , m ), 7.20 ( 1 H , s ) , 6.07 ( 2 H , s ) , 4.35 ( 1 H , m ), 4 .18 ( 1 H , m ), 3 .27 ( 2 H , m ), 2.99 ( 1 H , m ), 2.47 ( 3 H , s ) , 2.42 ( 3 H , s ) , 2.04 ( 2 H , m ), 1.63 ( 2 H , m ).
Ejemplo 55:
(E)-3-(4-(d¡fluoro-met¡l)-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-(5-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000139_0001
U n a s o lu c ió n d e 1 -( 4 -( ( 5 - m e t i l - 1, 3 , 4 - o x a d ia z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - p ip e r id in - 1 - i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a ( In t e r m e d ia r io G ) ( 75 m i l ig r a m o s , 0 .319 m il im o le s ) e n D M F d e s g a s i f i c a d a ( 2 m ilil it r o s ) , s e a g r e g ó a u n a m e z c la d e 2 -( 2 -b r o m o -5 -( t r if lu o r o -m e t o x i) - b e n c i l ) - 5 -m e t i l - 2 H - t e t r a z o l ( In t e r m e d ia r io A B , p a s o 2 ) ( 129 m i l ig r a m o s , 0.383 m il im o le s ) , d ia c e t a t o d e p a la d io ( 7.16 m i l ig r a m o s , 0.032 m il im o le s ) , y t r i -( o -t o l i l ) - f o s f in a ( 9.70 m i l ig r a m o s , 0.032 m il im o le s ) . L a m e z c la s e a g it ó b r e v e m e n t e , s e a g r e g ó T E A ( 0.133 m ilil it r o s , 0.956 m il im o le s ) , y la m e z c la s e c a le n t ó a 10 0 ° C d u r a n t e 18 h o r a s . S e a g r e g ó a g u a ( 20 m ilil it r o s ) , y la m e z c la s e e x t r a jo c o n a c e t a t o d e e t ilo ( 20 m ilil it r o s , 3 v e c e s ) . L o s e x t r a c t o s o r g á n ic o s c o m b in a d o s s e la v a r o n c o n a g u a ( 20 m ilil it r o s ) , s a l m u e r a ( 20 m ilil it r o s ) , s e s e c a r o n s o b r e s u lf a t o d e s o d io , s e f ilt ra ro n , y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n s e l le v ó a c a b o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía e n c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e , e lu y e n d o c o n u n g r a d ie n t e d e l is o - h e x a n o h a s t a M e O H a l 10 p o r c ie n t o e n a c e t a t o d e e t ilo . L a s f r a c c io n e s d e l p r o d u c t o s e c o m b in a r o n y s e e v a p o r a r o n a l v a c ío , y e l r e s id u o s e c r is t a l iz ó a p a r t ir d e a c e t a t o d e e t i lo \ is o - h e x a n o , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n s ó l id o b la n c o .
L C M S R t 1.07 m in u t o s ; [M H ] 492.3 , M é t o d o 2 m i n B a j o p H v 01.
iH R M N ( 400 M H z , D M S O - d s ) 5 7.99 ( 1 H , d ), 7.71 ( 1 H , d ) 7.47 - 7.42 ( 2 H , m ), 7 .17 ( 1 H , d ), 6.05 ( 2 H , s ) , 4.45 ( 1 H , m ), 4 .19 ( 1 H , m ), 3.06 ( 1 H , m ), 2.79 ( 2 H , m ), 2.67 ( 1 H , m ), 2.46 ( 3 H , s ) , 2.42 ( 3 H , s ) , 2.03 ( 1 H , m ), 1.73 ( 2 H , m ), 1.16 ( 2 H , m ).
Ejemplo 57:
(E)-1-(4-(5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000140_0001
L C M S : R t 1 .13 m in u t o s ; [M H ]+ 474.3 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 59:
(E)-3-(4-(d¡fluoro-met¡l)-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-((5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-met¡l)-p¡per¡d ¡n-1 -¡l)-prop-2-en-1 -ona
Figure imgf000141_0001
P a s o 2 : ( E ) - 1 -( 2 , 5 - d i a z a b ic ic lo -[ 2.2.2 ] - o c t a n - 2 - i l ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l e je m p lo 52 , a p a r t ir d e á c id o ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l i c o ( in t e r m e d ia r io A ) , y 2 , 5 - d ia z a b i c i c l o -[ 2.2.2 ] - o c t a n o ( p a s o 1 ) .
L C M S : R t 0.68 m in u t o s [M H ] 373.6 , 375.6 M é to d o 2 m i n B a jo p H v 01.
P a s o 3 : ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 5 -( ( 2 - m e t i l - o x a z o l - 4 - i l ) - m e t i l ) - 2 , 5 - d ia z a b ic i c l o -[ 2.2.2 ] - o c t a n - 2 - i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l e je m p lo 53 , p a s o 3 , a p a r t ir d e ( E ) - 1 -( 2 , 5 -d i a z a b i c i c l o -[ 2.2.2 ] - o c t a n - 2 - i l ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a ( p a s o 2 ) , y 2 - m e t i l -o x a z o l - 4 - c a r b a l d e h íd o .
L C M S : R t 0.74 m in u t o s ; [M H ]+ 468.6 , 470.6 , M é t o d o 2 m i n B a j o p H v 01.
Ejemplo 62:
(R,E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(2-met¡l-4-((2-met¡l-oxazol-4-¡l)-met¡l)-p¡peraz¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000142_0001
P a s o 1 : ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 4 -( h id r o x i- m e t i l ) - p ip e r id in - 1 - i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l e je m p lo 52 , a p a r t ir d e á c id o ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o -2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l i c o ( in t e r m e d ia r io A ) , y p ip e r id in - 4 - i l - m e t a n o l .
L C M S : R t 0.96 m in u t o s [M H ] 376.6 , 378.6 , M é t o d o 2 m i n B a j o p H v 01.
P a s o 2 : ( E ) - 1 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i l o i l ) - p ip e r id in - 4 - c a r b a l d e h í d o
U n a s o lu c ió n d e t r ió x id o d e a z u f r e -p i r id in a ( 1.46 g r a m o s , 9 .15 m il im o le s ) e n D M S O ( 2 m ilil it r o s ) s e a g r e g ó a u n a s o lu c ió n d e ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 4 -( h id r o x i- m e t i l ) - p ip e r id in - 1 - i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a ( p a s o 1 ) ( 860 m i l ig r a m o s , 2.29 m il im o le s ) , y D i P E A ( 1.60 m ilil it r o s , 9 .15 m il im o le s ) e n D C M ( 20 m ilil it r o s ) , y s e a g it ó a 0 ° C d u r a n t e 1 h o r a . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e d iv id ió e n t r e D C M y H C l 1 M . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e s u lf a t o d e m a g n e s io , s e f iltró , y s e c o n c e n t r ó a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n s e h iz o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía e n c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e , e lu y e n d o c o n u n g r a d ie n t e d e l is o - h e x a n o h a s t a m e t a n o l a l 10 p o r c ie n t o e n a c e t a t o d e e t ilo . L a s f r a c c io n e s d e l p r o d u c t o s e c o m b in a r o n y s e e v a p o r a r o n a l v a c ío , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n a e s p u m a b la n c a .
L C M S : R t 1.01 m in u t o s [M H ] 374.5 , 376.5 , M é t o d o 2 m i n B a j o p H v 01.
P a s o 3 : ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 4 -( h id r o x i -( 4 - m e t i l - t ia z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - p ip e r i d in - 1 - i l ) -p r o p - 2 - e n - 1 - o n a
S e a g r e g ó p o r g o t e o u n a s o lu c ió n d e b u t il- l it io 2.5 M e n h e x a n o s ( 0.120 m ilil it r o s , 0.300 m il im o le s ) a u n a s o lu c ió n d e 2 - b r o m o - 4 - m e t i l - t ia z o l ( 44.5 m il ig r a m o s , 0.250 m il im o le s ) e n T H F ( 2 m ilil it r o s ) a < - 70 ° C , y la m e z c la r e s u lt a n t e s e a g it ó d u r a n t e 30 m in u t o s . S e a g r e g ó p o r g o t e o u n a s o lu c ió n d e c lo r u r o d e la n t a n o -c lo r u r o d e lit io ( 0.6 M e n T H F , 0 .417 m ilil it r o s , 0.250 m il im o le s ) , y la m e z c la r e s u lt a n t e s e a g it ó d u r a n t e 30 m in u t o s . S e a g r e g ó p o r g o t e o u n a s o lu c ió n d e ( E ) - 1 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i l o i l ) - p ip e r id in - 4 - c a r b a l d e h í d o ( p a s o 2 ) ( 93 m il ig r a m o s , 0 .25 m il im o le s ) e n T H F (1 m ilil it ro ) , y la m e z c la s e a g it ó a - 70 ° C d u r a n t e 30 m in u t o s , e n t o n c e s s e d e jó c a le n t a r a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . L a r e a c c ió n s e d e s a c t iv ó c o n u n a s o lu c ió n s a t u r a d a d e c lo r u r o d e a m o n io ( 5 m ilil it r o s ) , y s e e x t r a jo c o n a c e t a t o d e e t ilo ( 10 m ilil it r o s , 3 v e c e s ) . L a s s o lu c io n e s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a r o n c o n s a l m u e r a ( 20 m ilil it r o s ) , s e s e c a r o n s o b r e s u lf a t o d e s o d io , s e f ilt r a r o n , y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n s e l le v ó a c a b o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía e n c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e , e lu y e n d o c o n u n g r a d ie n t e d e l is o - h e x a n o h a s t a a c e t a t o d e e t ilo . L a s f r a c c io n e s d e l p r o d u c t o s e c o m b in a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c ío , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n s ó l id o b la n c o .
L C M S R t 1.07 m in u t o s [M H ]+ 473.6 , 475.6 , M é to d o 2 m i n B a jo p H v 01.
Ejemplo 64:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-(4-fluoro-fen¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000143_0001
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l e je m p lo 52 , a p a r t ir d e á c id o ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o -2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l i c o ( In t e r m e d ia r io A ) , y 4 -( 4 - f lu o r o - f e n i l ) -p ip e r id in a ( c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le ) .
L C M S : R t 1.32 m in u t o s [M H ] 440.2 , 442.2 M é to d o 2 m i n B a jo p H v 01.
Ejemplo 65:
(R,E)-2-(3-met¡l-4-(3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-acr¡lo¡l)-p¡peraz¡n-1-¡l)-acetato de terbut¡lo
Figure imgf000144_0001
L C M S : R t 1.39 m in ; [ M - 100 H ] 395.3 , M é to d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 2 : ( R , E ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f l u o r o - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 2 - m e t i l - p ip e r a z i n - 1 - i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a S e a g r e g ó T F A ( 10 m ilil it r o s ) a u n a s o lu c ió n d e ( R ,E ) - 2 -( 3 - m e t i l - 4 -( 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o -m e t i l) - f e n i l ) -a c r i lo i l ) -p ip e r a z in - 1 - i l ) -a c e t a t o d e t e r b u t ilo ( p a s o 1 ) ( 2.7 g r a m o s , 5.46 m il im o le s ) e n D C M ( 10 m ilil it r o s ) , y la m e z c la r e s u lt a n t e s e a g it ó d u r a n t e 1 h o r a . S e a g r e g ó t o lu e n o ( 100 m ilil it r o s ) , y la r e a c c ió n s e c o n c e n t r ó a l v a c ío . L a g o m a r e s u lt a n t e s e a g it ó e n d ie t i l -é t e r ( 250 m ilil it r o s ) , s e a g r e g ó a g u a (1 m ilil it ro ) , y e l s ó l id o r e s u lt a n t e s e r e c o le c t ó m e d ia n t e f ilt r a c ió n , s e la v ó c o n é t e r , y s e s e c ó a l v a c ío , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n a s a l d e t r if lu o r o -a c e t a t o .
L C M S : R t 0.74 m in u t o s ; [M H ]+ 395.0 , 397.5 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 3 : ( R , E ) - 2 -( 3 - m e t i l - 4 -( 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i l o i l ) - p ip e r a z in - 1 - i l ) - a c e t a t o d e t e rb u t ilo
S e a g r e g ó p o r g o t e o b r o m o -a c e t a t o d e t e r b u t ilo ( 0.512 m il i- l i t r o s , 3.46 m il im o le s ) a u n a m e z c l a d e s a l d e t r if lu o r o -a c e t a t o d e ( R , E ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f l u o r o - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 2 - m e t i l - p ip e r a z i n - 1 - i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a ( p a s o 2 ) ( 1.6 g r a m o s , 3 .15 m il im o le s ) , y c a r b o n a t o d e p o t a s io ( 0.957 g r a m o s , 6.92 m il im o le s ) e n D M F ( 12 m ilil it r o s ) , y la m e z c la r e s u lt a n t e s e a g it ó d u r a n t e la n o c h e a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . L a r e a c c ió n s e v e r t ió e n a g u a ( 120 m ilil it r o s ) , y s e e x t r a jo c o n a c e t a t o d e e t ilo ( 50 m ilil it r o s , 3 v e c e s ) . L o s e x t r a c t o s o r g á n ic o s c o m b in a d o s s e la v a r o n c o n a g u a ( 50 m ilil it r o s ) , s a l m u e r a ( 50 m ilil it r o s ) , s e s e c a r o n s o b r e s u lf a t o d e s o d io , s e f ilt r a r o n , y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n s e h iz o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía e n c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e , e lu y e n d o c o n u n g r a d ie n t e d e l is o - h e x a n o h a s t a M e O H a l 10 p o r c ie n t o e n a c e t a t o d e e t ilo . L a s f r a c c io n e s d e l p r o d u c t o s e c o m b in a r o n y s e e v a p o r a r o n a l v a c ío , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n a e s p u m a a m a r i l la .
L C M S : R t 1.09 m in u t o s ; [M H ] ; 509.6 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 66
rac-(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-((4-cloro-fen¡l)-(h¡drox¡)-met¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000144_0002
L C M S : R t 1.25 m in u t o s ; [M H ]+ ; 486.2 , 488.2 , 490.2 , M é to d o 2 m i n B a jo p H v 01.
Ejemplo 66a: ((R o S), E)-3-(4-cloro-2-((5-metil-2H-tetrazol-2-il)-metil)-fenil)-1-(4-((4-cloro-fenil)(hidroxi)-metil)-piperidin-1-il)-prop-2-en-1-ona y ejemplo 66b: ((R o S), E)-3-(4-cloro-2-((5-metil-2H-tetrazol-2-il)-metil)-fenil)-1-(4-((4-cloro-fenil)(hidroxi)-metil)-piperidin-1-il)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000145_0001
L a ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 4 -( ( 4 - c lo r o - f e n i l) ( h id r o x i) - m e t i l) - p ip e r id in - 1 - i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 -o n a r a c é m ic a ( e je m p lo 66 ) s e s e p a r ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía q u ir a l S F C ( m é t o d o : C H I R A L P A K A D - H 250 x 10 m il ím e t r o s , 5 m ic r a s , m e t a n o l a l 40 p o r c ie n t o e n C O 2 ).
Ejemplo 66a: ((R o S), E)-3-(4-cloro-2-((5-metil-2H-tetrazol-2-il)-metil)-fenil)-1-(4-((4-cloro-fenil)(hidroxi)-metil)-piperidin-1-il)-prop-2-en-1-ona
P r im e r p ic o e lu id o :
S F C R t = 4.96 m in u t o s ; ( L U X A 2 , 250 x 10 m il ím e t r o s , 5 m ic r a s , 35 ° C , 10 m il il it r o s /m in u t o m e t a n o l a l 50 p o r c ie n t o e n C O 2 )
L C M S R t = 1.25 m in u t o s ; [M H ]+ 486.2 , 488.2 , 490.2 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 66b: ((R o S), E)-3-(4-cloro-2-((5-metil-2H-tetrazol-2-il)-metil)-fenil)-1-(4-((4-cloro-fenil)(hidroxi)-metil)-piperidin-1-il)-prop-2-en-1-ona
S e g u n d o p ic o e lu id o :
S F C R t = 7.74 m in u t o s ; ( L U X A 2 , 250 x 10 m il ím e t r o s , 5 m ic r a s , 35 ° C , 10 m il il it r o s /m in u t o , e l m e t a n o l a l 50 p o r c ie n t o e n C O 2 )
L C M S R t = 1.24 m in u t o s ; [M H ]+ 486.3 , 488.3 , 490.3 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 67:
(E)-1-(3-(2-((5-metil-2H-tetrazol-2-il)-metil)-4-(trifluoro-metil)-fenil)-acriloil)-piperidin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000146_0001
L C M S : R t 0.82 m in u t o s ; [M H ]+ 490.5 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 70:
(R,E)-3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-1-(2-met¡l-4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-met¡l)-piperazin-1 -¡l)-prop-2-en-1 -ona
Figure imgf000147_0001
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l e je m p lo 53 , m e d ia n t e e l r e e m p la z o d e p ip e r a z in - 1 - c a r b o x i la t o d e t e r b u t ilo ( p a s o 1 ) c o n ( R ) - 3 - m e t i l - p ip e r a z i n - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r b u t ilo . E l c o m p u e s t o s e a is ló c o m o u n a s a l d e c lo r h id r a t o .
L C M S R t 0.76 m in u t o s ; [M H ] 489.3 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 71:
(E)-1-(4-((5-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-met¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l -fen¡l -prop-2-en-1-ona
Figure imgf000147_0002
L C M S : R t 1.26 m in u t o s ; [M H ]+ 476.4 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 72:
(E)-1-(4-((5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-met¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(4-met¡l-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000147_0003
Figure imgf000148_0001
L C M S : R t 0.84 m in u t o s ; M S m /z 476.5 [ M H ] ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 75:
(E)-3-(2-((2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)-met¡l)-4-cloro-fen¡l)-1-(4-((5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-met¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000149_0001
P a s o 1 : 2 -( 2 - b r o m o - 5 - c l o r o - b e n c i l ) - 2 H - 1, 2 , 3 - t r i a z o l
S e a g r e g ó 2 H - 1, 2 , 3 - t r i a z o l ( 0.486 g r a m o s , 7.03 m il im o le s ) a u n a s u s p e n s ió n d e c a r b o n a t o d e p o t a s io ( 1.166 g r a m o s , 8 .44 m il im o le s ) , y 1 - b r o m o - 2 -( b r o m o - m e t i l) - 4 - c l o r o - b e n c e n o ( 2 g r a m o s , 7.03 m il im o le s ) e n D M F ( 15 m ilil it r o s ) , y la m e z c la r e s u lt a n t e s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 60 h o r a s . L a r e a c c ió n s e v e r t ió e n a g u a ( 150 m ilil it r o s ) , y s e e x t r a jo c o n a c e t a t o d e e t ilo ( 100 m ilil it r o s , 3 v e c e s ) . L o s m a t e r ia le s o r g á n ic o s c o m b in a d o s s e la v a r o n c o n a g u a ( 100 m ilil it r o s ) , s e s e c a r o n s o b r e s u lf a t o d e s o d io , s e f ilt r a r o n , y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n s e l le v ó a c a b o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía e n c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e , e lu y e n d o c o n u n g r a d ie n t e d e l is o - h e x a n o h a s t a a c e t a t o d e e t ilo a l 75 p o r c ie n t o e n is o h e x a n o . L a s f r a c c io n e s d e l p r o d u c t o s e c o m b in a r o n y s e e v a p o r a r o n a l v a c ío , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n s ó l id o b la n c o .
1 H R M N ( 400 M H z , C D C l a ) 5 7.73 ( 2 H , s ) , 7.55 ( 1 H , d ) , 7.19 , ( 1 H , d d ) , 6.87 ( 1 H , m ), 5.74 ( 2 H , s ) .
P a s o 2 : ( E ) - 3 -( 2 -( ( 2 H - 1, 2 , 3 - t r ia z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 - c l o r o - f e n i l ) - 1 -( 4 -( ( 5 - m e t i l - 1, 3 , 4 - o x a d i a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - p i p e r id i n - 1 - i l ) -p r o p - 2 - e n - 1 - o n a
S e a g r e g ó u n a s o lu c ió n d e 2 - m e t i l - 5 -( p i p e r id i n - 4 - i l - m e t i l ) - 1, 3 , 4 - o x a d ia z o l ( In t e r m e d ia r io G ) ( 75 m i l ig r a m o s , 0.319 m il im o le s ) e n D M F d e s g a s i f i c a d a ( 2 m ilil it r o s ) , a u n a m e z c la d e 2 -( 2 - b r o m o - 5 - c l o r o - b e n c i l ) - 2 H - 1, 2 , 3 - t r i a z o l ( p a s o 1 ) ( 104 m i l ig r a m o s , 0.383 m il im o le s ) , a c e t a t o d e p a la d io ( 7.16 m i l ig r a m o s , 0.032 m il im o le s ) , y t r i -( o -t o l i l ) - f o s f in a ( 9.70 m i l ig r a m o s , 0.032 m il im o le s ) . L a m e z c la s e a g it ó b r e v e m e n t e y s e a g r e g ó T E A ( 0.133 m ilil it r o s , 0.956 m il im o le s ) , y la m e z c la s e c a le n t ó a 10 0 ° C d u r a n t e 18 h o r a s . S e a g r e g ó a g u a ( 20 m ilil it r o s ) , y la m e z c la s e e x t r a jo c o n a c e t a t o d e e t ilo ( 20 m ilil it r o s , 3 v e c e s ) . L o s m a t e r ia le s o r g á n ic o s c o m b in a d o s s e la v a r o n c o n a g u a ( 20 m ilil it r o s ) , s a l m u e r a ( 20 m ilil it r o s ) , s e s e c a r o n s o b r e s u lf a t o d e s o d io , s e f ilt r a r o n , y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c ío h a s t a o b t e n e r u n a g o m a . L a p u r if ic a c ió n s e l le v ó a c a b o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía e n c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e , e lu y e n d o c o n u n g r a d ie n t e d e l is o -h e x a n o h a s t a M e O H a l 10 p o r c ie n t o e n a c e t a t o d e e t ilo . L a s f r a c c io n e s d e l p r o d u c t o s e c o m b in a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c ío , y e l r e s id u o s e c r is t a l iz ó a p a r t ir d e é t e r , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n s ó l id o b la n c o .
L C M S : R t 1.02 m in u t o s ; [M H ]+ 427.2 , 429.2 , M é t o d o 2 m i n B a j o p H v 01.
Ejemplo 76:
(E)-3-(4-cloro-2-((3-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-((2-met¡l-oxazol-4-¡l)-met¡l)-p¡peraz¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000149_0002
m ilil it r o s ) , s a l m u e r a ( 10 m ilil it r o s ) , s e s e c ó s o b r e s u lf a t o d e m a g n e s io , s e f iltró , y s e c o n c e n t r ó a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n s e l le v ó a c a b o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía e n c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e , e lu y e n d o c o n u n g r a d ie n t e d e l is o - h e x a n o h a s t a a c e t a t o d e e t ilo a l 20 p o r c ie n t o e n is o h e x a n o . L a s f r a c c io n e s d e l p r o d u c t o s e c o m b in a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c ío , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n a c e it e c o lo r a m a r il lo .
M é t o d o d e L C M S : R t 1.22 m in u t o s [M H ] 289.4 M é t o d o 2 m i n B a j o p H v 01.
P a s o 2 : ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 3 - m e t i l - 1, 2 , 4 - o x a d i a z o l - 5 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 4 -( ( 2 - m e t i l - o x a z o l - 4 - i l ) - m e t i l ) - p ip e r a z in - 1 - i l ) -p r o p - 2 - e n - 1 - o n a
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l e je m p lo 56 , a p a r t ir d e 1 -( 4 -( ( 2 - m e t i l - o x a z o l -4 - i l ) - m e t i l ) - p ip e r a z in - 1 - i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a ( In t e r m e d ia r io IA ), y 5 -( 2 - b r o m o - 5 - c l o r o - b e n c i l ) - 3 - m e t i l - 1, 2 , 4 - o x a d ia z o l ( p a s o 1 ) .
L C M S : R t 0.73 m in u t o s ; [M H ]+ 442.4 , 444.4 , M é t o d o 2 m i n B a j o p H v 01.
Ejemplos 77-80
E s t o s e je m p lo s s e p r e p a r a r o n m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l e je m p lo 75 , a p a r t ir d e lo s c o m p u e s t o s d e p a r t id a c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le s a p r o p ia d o s , e n e l p a s o 1. E l p r o d u c t o r e s u lt a n t e s e a c o p la c o n e l in t e r m e d ia r io G e n e l p a s o 2.
Ejemplo 77
(E)-3-(2-((2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-cloro-fen¡l)-1-(4-((5-metil-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-met¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000150_0001
L C M S : R t 0.99 m in u t o s ; [ M H ] 428.2 , 430.2 , M é t o d o 2 m i n B a j o p H v 01.
Ejemplo 78:
(E)-3-(3-fluoro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-((5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-met¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000150_0002
L C M S : R t 0.94 m in u t o s ; [M H ]+ 426.3 , M é t o d o 2 m i n B a jo p H v 01.
Ejemplo 79:
(E)-3-(5-fluoro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-((5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-met¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000151_0001
L C M S : R t 0.96 m in u t o s ; [M H ]+ 426.3 , M é t o d o 2 m i n B a jo p H v 01.
Ejemplo 80:
(E)-3-(4-cloro-2-((4-met¡l-2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)-met¡l)-fenil)-1-(4-((5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-met¡l)-p¡per¡d¡n-1-il)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000151_0002
L C M S : R t 1.07 m in u t o s ; [M H ]+ 441.2 , 443.2 , M é t o d o 2 m i n B a j o p H v 01.
Ejemplo 81:
(E)-1-(4-((5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-met¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)-fen¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000151_0003
S e a g r e g ó T 3 P ® a l 50 p o r c ie n t o e n a c e t a t o d e e t ilo ( 1.132 m ilil it r o s , 1.922 m il im o le s ) a u n a s o lu c ió n d e á c id o ( E ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H -t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l i c o ( In t e r m e d ia r io A B ) ( 0.5 g r a m o s , 1.601 m il im o le s ) , 2 -m e t i l - 5 -( p ip e r id in - 4 - i l - m e t i l ) - 1, 3 , 4 - o x a d ia z o l ( In t e r m e d ia r io B D ) y T E A ( 0.893 m ilil it r o s , 6.41 m il im o le s ) e n D C M ( 10 m ilil it r o s ) , y la m e z c la r e s u lt a n t e s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 2 h o r a s . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e v e r t ió e n u n a s o lu c ió n s a t u r a d a d e b ic a r b o n a t o d e s o d io ( 50 m ilil it r o s ) . L a c a p a a c u o s a s e e x t r a jo c o n a c e t a t o d e e t ilo ( 50 m ilil it r o s , 3 v e c e s ) . L a s s o l u c io n e s o r g á n ic a s s e c o m b in a r o n , s e la v a r o n c o n s a l m u e r a ( 50 m ilil it r o s ) , s e s e c a r o n s o b r e s u lf a t o d e s o d io , s e f ilt r a r o n , y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n s e l le v ó a c a b o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía e n c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e , e lu y e n d o c o n u n g r a d ie n t e d e l is o - h e x a n o h a s t a M e O H a l 10 p o r c ie n t o e n a c e t a t o d e e t ilo . L a s f r a c c io n e s d e l p r o d u c t o s e c o m b in a r o n y s e e v a p o r a r o n a l v a c ío ; e l r e s id u o s e c r is t a l iz ó a p a r t ir d e M T B E c a l ie n t e , e l p r e c ip it a d o s e a ñ e jó d u r a n t e 3 h o r a s , s e r e c o le c t ó m e d ia n t e f ilt r a c ió n , s e la v ó c o n u n a p e q u e ñ a c a n t id a d d e M T B E , y s e s e c ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n s ó l id o b la n c o .
L C M S R t 1.21 m in u t o s ; [M H ] 476.4 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
1 H R M N ( 400 M H z , D M S O - D s ) 5 8.06 ( 1 H , d ) , 7.84 ( 1 H , d ) , 7.79 ( 1 H , d d ) , 7.73 ( 1 H , d ), 7.25 ( 1 H , d ), 6.09 ( 2 H , s ) , 4.43 ( 1 H , m ), 4 .17 ( 1 H , m ), 3.07 ( 1 H , m ), 2.79 ( 2 H , d ), 2.67 ( 1 H , m ), 2.45 ( 3 H , s ) , 2.40 ( 3 H , s ) , 2.02 ( 1 H , m ), 1.72 ( 2 H , m ), 1. 15 ( 2 H , m ).
Ejemplo 82:
(E)-4-(3-(4-((5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-met¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxo-prop-1-en-1-¡l)-3-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-metil)-benzonitrilo
Figure imgf000152_0001
iH R M N ( 400 M H z , C D C l a ) 5 7.77 ( 1 H , s ) , 7.74 ( 1 H , d ) , 7.46 ( 1 H , s ) , 4.60 ( 2 H , s ) .
P a s o 2 : 4 - b r o m o - 3 -( ( 5 - m e t i l - 2 H -t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - b e n z o n it r i lo
S e a g r e g ó 5 - m e t i l -2 H - t e t r a z o l ( 0.872 g r a m o s , 10 .37 m il im o le s ) a u n a m e z c la d e 4 - b r o m o - 3 -( b r o m o -m e t i l) - b e n z o n it r i lo ( p a s o 1 ) ( 1.9 g r a m o s , 6.91 m il im o le s ) , y c a r b o n a t o d e p o t a s io ( 1.910 g r a m o s , 13.82 ) . L a r e a c c ió n s e v e r t ió e n a g u a ( 100 m ilil it r o s ) , y s e e x t r a jo c o n a c e t a t o d e e t ilo ( 100 m ilil it r o s , 3 v e c e s ) . L o s m a t e r ia le s o r g á n ic o s c o m b in a d o s s e la v a r o n c o n a g u a ( 100 m ilil it r o s ) , s a l m u e r a ( 100 m ilil it r o s ) , s e s e c a r o n s o b r e s u lf a t o d e s o d io , s e f ilt r a r o n , y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n s e l le v ó a c a b o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía e n c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e , e lu y e n d o c o n u n g r a d ie n t e d e l is o - h e x a n o a l a c e t a t o d e e t ilo . L a s f r a c c io n e s d e l p r o d u c t o s e c o m b in a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c ío , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n a c e it e t r a n s p a r e n t e .
L C M S R t 0.96 m in u t o s ; [M H ] 278 .1, 28 0 .1 M é to d o 2 m i n B a jo p H v 01.
Figure imgf000152_0002
L C M S R t 0.89 m in u t o s ; [M H ]+ 433.5 , M é t o d o 2 m i n B a j o p H v 01.
Ejemplo 83:
(E)-3-(4-metox¡-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-((5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-met¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000153_0001
L C - M S : R t = 1.42 m in u t o s ; [M H ]+ 509.3 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 2 : ( E ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H -t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o -m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 4 -( m e t i l -a m in o ) -p ip e r id in -1 - i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 -o n a
A l ( E ) - m e t i l -( 1 -( 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i - f l u o r o - m e t i l ) - f e n i l) - a c r i l o i l ) - p ip e r id in - 4 - i l ) - c a r b a m a t o d e t e r b u t ilo ( 1.6 g r a m o s , 3 .15 m il im o le s ) e n D C M ( 12 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó T F A ( 2.91 m ili l it r o s , 37.8 m il i - m o le s ) , y la m e z c la s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 4 h o r a s . E l s o lv e n t e o r g á n ic o s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o r e s u lt a n t e s e c a r g ó s o b r e u n c a r t u c h o I s o lu t e ® S C X - 2 e lu y e n d o c o n M e O H , s e g u id o p o r N H 3 2 M e n M e O H . L a s f r a c c io n e s d e a m o n ía c o m e t a n ó lic o s e c o n c e n t r a r o n b a jo p r e s ió n r e d u c id a . A l p r o d u c t o s e le a g r e g ó u n e x c e s o d e d ie t i l -é t e r , s e g u id o p o r H C l ( 2 M e n d ie t i l -é t e r , 6.3 m il im o le s ) , y s e r e m o v ió e l s o lv e n t e , b a jo p r e s ió n r e d u c id a , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n a s a l d e c lo r h id r a t o .
L C - M S : R t = 0.80 m in u t o s ; [M H ] 408.9 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 3 : ( E ) - 2 - m e t o x i - N - m e t i l - N -( 1 -( 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l) - 4 -( t r i f l u o r o - m e t i l) - f e n i l ) - a c r i l o i l ) - p ip e r id in - 4 - i l ) -a c e t a m id a
A l á c id o 2 - m e t o x i- a c é t ic o ( c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le ) e n D C M ( 2 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó ( E ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l -2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f l u o r o - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 4 -( m e t i l - a m in o ) - p i p e r id i n - 1 - i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a ( e je m p lo 84 , p a s o 2 ) ( 100 m i l ig r a m o s , 0.245 m il im o le s ) , y t r ie t i l -a m in a ( 0 .171 m ili l it r o s , 1.224 m il im o le s ) . S e a g r e g ó T 3 P ® (a l 50 p o r c ie n t o e n D M F ) ( 0 .171 m ili l it r o s , 0.294 m il im o le s ) , y la r e a c c ió n s e d e jó a g it á n d o s e a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 2 h o r a s . L a m e z c la r e s u lt a n t e s e d iv id ió e n t r e E t O A c y a g u a , y la c a p a a c u o s a s e r e m o v ió . L a c a p a o r g á n ic a s e la v ó c o n u n a s o lu c ió n s a t u r a d a d e b ic a r b o n a t o d e s o d io , a g u a , s a lm u e r a , y s e s e c ó u t i l iz a n d o u n a c o lu m n a d e s e p a r a c ió n d e f a s e s . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e u t i l iz a n d o u n g r a d ie n t e d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o d e E t O A c e n is o h e x a n o , s e g u id o p o r m e t a n o l e n E t O A c ( 10 p o r c ie n t o ) , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S : R t = 1.13 m in u t o s ; [M H ] 481.3 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
1 H R M N ( 400 M H z , D M S O - d s ) 5 8.09 ( 1 H , d ), 7.86 ( 1 H , s ) , 7.83 - 7.70 ( 2 H , m u lt ip le t e ) , 7.28 ( 1 H , d ) , 6 .11 ( 2 H , s ) , 4 .62 ­ 3. 76 ( 5 H , m u lt ip le t e ) , 3.29 ( 3 H , s ) , 3 .12 ( 1 H , t), 2.77 - 2.64 ( 4 H , m u lt ip le t e ) , 2.42 ( 3 H , s ) , 1.72 - 1.5 2 ( 4 H , m u lt ip le t e ) .
Ejemplo 85:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(3-(5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-azet¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000154_0001
e n D C M ( 3 m ilil it r o s ) , s e le s a g r e g ó t r ie t i l -a m in a ( 0.426 m ilil it r o s , 3.05 m il im o le s ) , s e g u id a p o r T 3 P ® (a l 50 p o r c ie n t o e n D M F ) ( 0.428 m ilil it r o s , 0.733 m il im o le s ) p o r g o t e o . L a m e z c la s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 18 h o r a s . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a . L a m e z c la r e s u lt a n t e s e d iv id ió e n t r e E t O A c y a g u a , y la c a p a a c u o s a s e r e m o v ió . L a c a p a o r g á n ic a s e la v ó c o n u n a s o lu c ió n s a t u r a d a d e b ic a r b o n a t o d e s o d io , a g u a , s a lm u e r a , y s e s e c ó u t i l iz a n d o u n a c o lu m n a d e s e p a r a c ió n d e f a s e s . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l i c e u t i l iz a n d o u n g r a d ie n t e d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o d e E t O A c e n is o h e x a n o , s e g u id o p o r m e t a n o l e n E t O A c ( 10 p o r c ie n t o ) , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S : R t = 3.82 m in u t o s ; [M H ]+ 488.5 , M é t o d o 8 m in B a jo p H v 01.
1 H R M N ( 400 M H z , D M S O -d 6 ) 5 8.09 ( 1 H , d ) , 7.86 ( 1 H , s ) , 7.81 ( 1 H , d ), 7.76 ( 1 H , d ) , 7.28 ( 1 H , d ) , 6 .12 ( 2 H , s ) , 4 .38 ­ 4 .12 ( 2 H , m u lt ip le t e ) , 3 .31 - 3 .19 ( 2 H , m u lt ip le t e ) , 2.97 ( 1 H , t), 2.41 ( 3 H , s ) , 2.20 ( 1 H , m u lt ip le t e ) , 2.07 - 2.00 ( 2 H , m u lt ip le t e ) , 1.7 1 - 1.5 1 ( 2 H , m u lt ip le t e ) , 1.15 - 1.0 6 ( 2 H , m u lt ip le t e ) , 1.02 - 0 .94 ( 2 H , m u lt ip le t e ) .
Ejemplo 87:
(R)-4-fluoro-N-met¡l-N-(1-(3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-acr¡lo¡l)-p¡per¡d¡n-4-¡l)-benzamida
Figure imgf000155_0001
S e a g r e g ó T 3 P ® a l 50 p o r c ie n t o e n E t O A c ( 2.94 m ilil it r o s , 5.00 m il im o le s ) a u n a s o lu c ió n d e á c id o ( E ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l -2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) -m e t i l ) - 4 -( t r if lu o r o -m e t i l) - f e n i l ) - a c r í l ic o ( In t e r m e d ia r io A B ) ( 1.3 g r a m o s , 4 .16 m il im o le s ) , p i p e r a z in - 1 -c a r b o x ila t o d e t e r b u t ilo ( 0.775 g r a m o s , 4 .16 m il im o le s ) , y t r ie t i l -a m in a ( 2.321 m ilil it r o s , 16.65 m il im o le s ) e n D C M ( 10 m ilil it r o s ) , y la m e z c la r e s u lt a n t e s e a g it ó d u r a n t e 5 h o r a s a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e v e r t ió e n b ic a r b o n a t o d e s o d io s a t u r a d o ( 100 m ilil it r o s ) , y la c a p a a c u o s a s e e x t r a jo c o n a c e t a t o d e e t ilo ( 100 m ilil it r o s , 3 v e c e s ) . L a s s o l u c io n e s o r g á n ic a s s e c o m b in a r o n y s e la v a r o n c o n a g u a ( 50 m ilil it r o s ) , s a l m u e r a ( 50 m ilil it r o s ) , s e s e c a r o n s o b r e s u lf a t o d e s o d io , s e f ilt r a r o n , y s e c o n c e n t r a r o n b a jo p r e s ió n r e d u c id a . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e u t i l iz a n d o u n g r a d ie n t e d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o d e E t O A c e n is o h e x a n o , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
P a s o 2 : ( E ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H -t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o -m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( p ip e r a z in - 1 - i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a
S e a g r e g ó T F A ( 20 m ilil it r o s ) a u n a s o lu c ió n d e ( E ) - 4 -( 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H -t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o -m e t i l ) - f e n i l ) -a c r i lo i l ) - p ip e r a z in - 1 - c a r b o x ila t o d e t e r b u t ilo ( 1.82 g r a m o s , 3.79 m il im o le s ) e n D C M ( 20 m ilil it r o s ) , y la m e z c la r e s u lt a n t e s e a g it ó d u r a n t e 2 h o r a s . S e a g r e g ó t o lu e n o ( 50 m ilil it r o s ) , y la m e z c la s e c o n c e n t r ó b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e tr itu ró c o n é t e r p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n a s a l d e T F A .
L C - M S : R t 0.73 m in u t o s ; [M H ]+ 381.8 , M é to d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 3 : ( E ) - 1 -( 4 -( ( 3 - m e t i l - 1, 2 , 4 - o x a d ia z o l - 5 - i l ) - m e t i l ) - p i p e r a z in - 1 - i l ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l) - 4 -( t r i f l u o r o -m e t i l ) - f e n i l ) -p r o p -2 - e n - 1 - o n a
A la ( E ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H -t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o -m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( p ip e r a z in - 1 - i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a ( 350 m i l ig r a m o s , 0.708 m i l i - m o le s ) , y 5 -( c l o r o - m e t i l ) - 3 - m e t i l - 1, 2 , 4 - o x a d ia z o l ( c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le ) ( 103 m i l ig r a m o s , 0 .779 m il im o le s ) e n D C M ( 5 m ilil it r o s ) , s e le s a g r e g ó t r ie t i l -a m in a ( 0.395 m ilil it r o s , 2.83 m il im o le s ) , y la m e z c la s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 18 h o r a s . S e a g r e g ó 5 -( c l o r o - m e t i l ) - 3 - m e t i l - 1, 2 , 4 - o x a d ia z o l a d ic io n a l ( 103 m il ig r a m o s , 0 .779 m il im o le s ) , y s e c o n t in u ó la a g it a c ió n d u r a n t e 18 h o r a s a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n D C M , y s e la v ó c o n a g u a . L a p o r c ió n o r g á n ic a s e s e c ó s o b r e u n a c o lu m n a d e s e p a r a c ió n d e f a s e s , y e l s o lv e n t e s e c o n c e n t r ó b a jo p r e s ió n r e d u c id a . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l i c e u t i l iz a n d o u n g r a d ie n t e d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o d e E t O A c e n is o h e x a n o , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo ;
L C - M S : R t = 3.51 m in u t o s ; [M H ] 477.4 , M é t o d o 8 m in B a jo p H v 01.
Ejemplo 89:
(E)-1-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-met¡l)-p¡peraz¡n-1-¡l)-3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fenil)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000156_0001
A la ( E ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f l u o r o - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( p ip e r a z i n - 1 - i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a ( e je m p lo 88 , p a s o 2 ) ( 110 m il ig r a m o s , 0.289 m il im o le s ) e n m e t a n o l ( 2.621 m ili l it r o s ) , s e le a g r e g a r o n á c id o a c é t ic o ( 0.262 m ilil it r o s ) , y 1 - m e t i l - 1 H - p i r a z o l - 3 - c a r b a l d e h íd o ( c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le ) ( 47.8 m i l ig r a m o s , 0.434 m il im o le s ) , y la m e z c la s e a g it ó d u r a n t e 5 m in u t o s . S e a g r e g ó 2 - p ic o l in a - b o r a n o ( 49.0 m i l ig r a m o s , 0.463 m il im o le s ) , y la m e z c la s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 18 h o r a s . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l i c e u t i l iz a n d o u n g r a d ie n t e d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o d e E t O A c e n is o h e x a n o , s e g u id o p o r m e t a n o l e n E t O A c ( 10 p o r c ie n t o ) , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S : R t = 2.16 m in u t o s ; [M H ] 475.4 , M é t o d o 8 m in B a jo p H v 01.
1 H R M N ( 400 M H z , D M S O - d s ) 5 8.07 ( 1 H , d ), 7.85 ( 1 H , s ) , 7.80 ( 1 H , d ), 7.75 ( 1 H , d ) , 7.6 ( 1 H , s ) , 7.24 ( 1 H , s ) , 6 .15 ­ 6 .07 ( 3 H , m u lt ip le t e ) , 3.79 ( 3 H , s ) , 3.67 - 3.50 ( 4 H , m u lt ip le t e ) , 3.48 - 3.28 ( 4 H , m u lt ip le t e ) , 2.44 - 2.32 ( 7 H , m u lt ip le t e ) .
Ejemplo 90:
(S,E)-N-met¡l-1-(3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-acr¡lo¡l)-p¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da
Figure imgf000157_0001
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l e je m p lo 8 6 , a p a r t ir d e á c id o ( E ) - 3 -( 2 -( ( 5 -m e t i l - 2 H - t e t r a z o l -2 - i l) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l ic o ( In t e r m e d ia r io A B ) , y ( S ) - N - m e t i l - p i r r o l id in - 2 - c a r b o x a m id a 5 ( c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le ) .
L C - M S : R t = 1 .12 m in u t o s ; [M H ]+ 423.3 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 91:
0 (S,E)-4,4-d¡fluoro-N-met¡l-1-(3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-acr¡lo¡l)-p¡rrol¡d¡n-2-carboxamida
Figure imgf000157_0002
P a s o 1 : ( S ) - 4 , 4 - d if lu o r o - 2 -( m e t i l - c a r b a m o i l ) -p ir r o l id in - 1 - c a r b o x i la t o d e t e r b u t ilo
A l á c id o ( S ) - 1 -( t e r b u t o x i -c a r b o n il ) - 4 , 4 - d if lu o r o -p ir r o l id in - 2 - c a r b o x í l ic o ( c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le ) ( 442 m il ig r a m o s , 5 1.759 m i l i -m o le s ) , y c lo r h id r a t o d e m e t i l - a m in a ( c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le ) ( 1188 m i l ig r a m o s , 17.59 m il im o le s ) e n D C M (3 m ilil it r o s ) , s e le s a g r e g ó t r ie t i l -a m in a ( 1.226 m ilil it r o s , 8.80 m il im o le s ) , s e g u id a p o r T 3 P ® (a l 50 p o r c ie n t o e n D M F ) ( 2.054 m ilil it r o s , 3.52 m il im o le s ) p o r g o t e o . L a r e a c c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 3 h o r a s . S e a g r e g a r o n E t O A c y a g u a a la m e z c la d e r e a c c ió n , y la c a p a a c u o s a s e r e m o v ió . L a c a p a o r g á n ic a s e la v ó c o n u n a s o lu c ió n s a t u r a d a d e b ic a r b o n a t o d e s o d io , a g u a , s a lm u e r a , y s e s e c ó s o b r e u n c a r t u c h o d e s e p a r a c ió n d e f a s e s . E l 0 s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo , e l c u a l s e l le v ó h a s t a e l s ig u ie n t e p a s o s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l .
P a s o 2 : ( S ) - 4 , 4 - d if lu o r o - N - m e t i l - p ir r o l id in - 2 - c a r b o x a m id a
A l ( S ) - 4 , 4 - d if lu o r o - 2 -( m e t i l - c a r b a m o il ) -p ir r o l id in - 1 -c a r b o x ila t o d e t e r b u t ilo ( 446 m i l ig r a m o s , 1 . 6 8 8 m il im o le s ) e n D C M (5 5 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó T F A ( 1.560 m ilil it r o s , 20 .25 m il im o le s ) , y la m e z c la s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 4 h o r a s . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o r e s u lt a n t e s e c a r g ó s o b r e u n c a r t u c h o I s o lu t e ® S C X -2 e lu y e n d o c o n M e O H , s e g u id o p o r N H 3 2 M e n M e O H . L a s f r a c c io n e s d e a m o n ía c o m e t a n ó lic o s e c o n c e n t r a r o n b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l p r o d u c t o c r u d o s e u t i liz ó e n e l s ig u ie n t e p a s o s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l .
0 P a s o 3 : ( S , E ) - 4 , 4 - d if l u o r o - N - m e t i l - 1 -( 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i l o i l ) - p ir r o l id in - 2 -c a r b o x a m id a
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l e je m p lo 8 6 , a p a r t ir d e á c id o ( E ) - 3 -( 2 -( ( 5 -m e t i l - 2 H - t e t r a z o l -2 - i l) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l ic o ( In t e r m e d ia r io A B ) , y ( S ) - 4 , 4 - d if lu o r o - N - m e t i l - p ir r o l id in - 2 -c a r b o x a m id a ( p a s o 2 ).
5
L C - M S : R t = 1.14 m in u t o s ; [M H ] 459.3 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 92:
(E)-1-(4-(5-et¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000158_0001
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l e je m p lo 86 , a p a r t ir d e á c id o ( E ) - 3 -( 2 -( ( 5 -m e t i l - 2 H - t e t r a z o l -2 - i l) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l ic o ( In t e r m e d ia r io A B ) , y 5 - m e t i l - 3 -( p i p e r a z in - 1 - i l - m e t i l ) - 1, 2 , 4 -o x a d ia z o l ( d is p o n ib le c o m e r c ia lm e n t e ) .
L C - M S : R t = 1.05 m in u t o s ; [M H ]+ 476.9 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 94:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-(5-et¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000159_0001
L C - M S : R t = 1.19 m in u t o s ; [M H ] 404.4 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 2 : Á c id o ( E ) - 1 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i l o i l ) - p ip e r id in - 4 - c a r b o x í l i c o
A l ( E ) - 1 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i l o i l ) - p ip e r id in - 4 - c a r b o x i la t o d e m e t ilo ( 829 m il ig r a m o s , 2.0 53 m il i - m o le s ) e n T H F (8 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó h id r ó x id o d e s o d io 2 M ( 3.08 m ilil it r o s , 6 .16 m il im o le s ) , y la m e z c la s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 18 h o r a s . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a d e ja n d o u n r e s id u o a c u o s o . E l r e s id u o s e d ilu y ó c o n u n v o lu m e n m ín im o d e E t O A c y la f a s e a c u o s a s e a c id if ic ó h a s t a u n p H d e 1, u t i l iz a n d o H C l 1 M ( a c u o s o ) . E l p r o d u c t o s e e x t r a jo u t i l iz a n d o D C M , y s e s e c ó u t i l iz a n d o u n a c o lu m n a d e s e p a r a c ió n d e f a s e s . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S : R t = 1.06 m in u t o s ; [M H ]+ 390.4 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 3 : ( E ) - 2 -( 1 -( 3 -( 4 - c lo r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l) - a c r i l o i l ) - p ip e r id in - 4 - c a r b o n i l ) - h id r a z in - c a r b o x i la t o d e t e rb u t ilo
S e a g r e g ó p o r g o t e o T 3 P ® ( a l 50 p o r c ie n t o e n D M F ) ( 1.321 m ili l it r o s , 2.262 m il im o le s ) a u n a s o lu c ió n d e á c id o ( E ) - 1 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l) - f e n i l) - a c r i l o i l ) - p ip e r id in - 4 - c a r b o x í l ic o ( 735 m i l ig r a m o s , 1.885 m i l im o le s ) , h id r a z in - c a r b o x i la t o d e t e r b u t ilo ( c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le ) ( 249 m i l ig r a m o s , 1.885 m il im o le s ) , y t r ie t i l -a m in a ( 1.051 m ilil it r o s , 7.54 m il im o le s ) e n D C M ( 10 m ilil it r o s ) , y la m e z c la r e s u lt a n t e s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 1 h o r a . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a , y e l r e s id u o r e s u lt a n t e s e v e r t ió e n a g u a , s e g u id a p o r e x t r a c c ió n c o n E t O A c . L o s e x t r a c t o s o r g á n ic o s s e la v a r o n c o n a g u a , u n a s o lu c ió n s a t u r a d a d e b ic a r b o n a t o d e s o d io , a g u a , s a lm u e r a , y s e s e c a r o n u t i l iz a n d o u n a c o lu m n a d e s e p a r a c ió n d e f a s e s . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l i c e u t i l iz a n d o u n g r a d ie n t e d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o d e E t O A c e n is o h e x a n o , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S : R t = 1.14 m in u t o s ; [M H ] 504.5 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 4 : ( E ) - 1 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i l o i l ) - p ip e r id in - 4 - c a r b o h i d r a z id a
A l ( E ) - 2 -( 1 -( 3 -( 4 - c lo r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i l o i l ) - p i p e r id in - 4 - c a r b o n i l ) - h id r a z in - c a r b o x i la t o d e t e r b u t ilo ( 685 m i l ig r a m o s , 1.359 m il im o le s ) e n D C M ( 12 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó T F A ( 1.257 m ilil it r o s , 16 .31 m il im o le s ) , y la m e z c la s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 1 h o r a . E l r e s id u o r e s u lt a n t e s e c a r g ó s o b r e u n c a r t u c h o is o lu t e ® S C X - 2 e lu y e n d o c o n M e O H , s e g u id o p o r N H 3 2 M e n M e O H . L a s f r a c c io n e s d e a m o n ía c o m e t a n ó lic o s e c o n c e n t r a r o n b a jo p r e s ió n r e d u c id a , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n a s a l d e T F A .
L C - M S : R t = 0.89 m in u t o s ; [M H ] 405.5 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 5 : ( E ) - 1 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i l o i l ) - N ' - p r o p io n i l - p ip e r id in - 4 - c a r b o h id r a z id a S e a g r e g ó p o r g o t e o T 3 P ® ( a l 50 p o r c ie n t o e n D M F ) ( 0.260 m ilil it r o s , 0.446 m il im o le s ) a u n a s o lu c ió n d e ( E ) - 1 -( 3 -( 4 -c lo r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i l o i l ) - p ip e r id in - 4 - c a r b o h id r a z id a ( 150 m i l ig r a m o s , 0.371 m il im o le s ) , á c id o p r o p a n o ic o ( 0.028 m ilil it r o s , 0.371 m il im o le s ) , y t r ie t i l -a m in a ( 0.259 m ilil it r o s , 1.857 m il im o le s ) e n D C M (4 m ilil it r o s ) , y la m e z c la r e s u lt a n t e s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 2 h o r a s . S e a g r e g ó E t O A c f o r m a n d o u n a s u s p e n s ió n b la n c a . L a s o lu c ió n s e filtró a l v a c ío , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S : R t = 0.98 m in u t o s ; [M H ]+ 460.5 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 6 : ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 4 -( 5 - e t i l - 1, 3 , 4 - o x a d ia z o l - 2 - i l ) - p i p e r id in - 1 - i l ) - p r o p - 2 -e n - 1 - o n a
A la ( E ) - 1 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i lo i l ) - N ' - p r o p io n i l - p ip e r id in - 4 - c a r b o h id r a z id a (80 m i l ig r a m o s , 0 .174 m il im o le s ) e n D C M ( 5 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g a r o n D I P E A ( 0.182 m ilil it r o s , 1.044 m il im o le s ) , t r if e n ilf o s f in a e n l a z a d a c o n p o l ím e r o ( 3 m i l im o le s / g r a m o d e c a r g a ) ( 124 m il ig r a m o s , 0.261 m il im o le s ) , y h e x a c lo r o - e t a n o ( 124 m i l i - g r a m o s , 0 .522 m il im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e c a le n t ó a 4 5 ° C d u r a n t e 4 h o r a s . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e filtró a l v a c ío , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l i c e u t i l iz a n d o u n g r a d ie n t e d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o d e E t O A c e n is o h e x a n o , s e g u id o p o r m e t a n o l e n E t O A c ( 10 p o r c ie n t o ) , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S : R t = 1 .15 m in u t o s ; [M H ]+ 442.4 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 95:
(E)-N-met¡l-N-(1-(3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-acr¡lo¡l)-p¡per¡d¡n-4-¡l)-2-(3-met¡lisoxazol-5-i l)-acetam¡da
Figure imgf000160_0001
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l e je m p lo 86 , a p a r t ir d e ( E ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l -2 H -t e t r a z o l - 2 - i l ) -m e t i l ) - 4 -( t r if lu o r o -m e t i l) - f e n i l ) - 1 -( 4 -( m e t i l -a m in o ) -p ip e r id in -1 - i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a ( e je m p lo 84 , p a s o 2 ) , y á c id o 2 -( 3 - m e t i l - i s o x a z o l - 5 - i l ) - a c é t ic o ( c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le ) .
L C - M S : R t = 1.20 m in u t o s ; [M H ] 532.4 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 96:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-(5-c¡cloprop¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000160_0002
L C - M S : R t = 3.67 m in u t o s ; [M H ] 454.4 , M é t o d o 8 m in B a jo p H v 01.
Ejemplo 97:
(E)-1'-(3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-acr¡lo¡l)-[1,4'-b¡p¡per¡d¡n]-2-ona
Figure imgf000161_0001
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l e je m p lo 86 , a p a r t ir d e á c id o ( E ) - 3 -( 2 -( ( 5 -m e t i l - 2 H - t e t r a z o l -2 - i l) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l ic o y [ 1, 4 ' - b i - p ip e r id in ] - 2 - o n a ( c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le ) .
L C - M S : R t = 3.66 m in u t o s ; [M H ] 477.5 , M é t o d o 8 m in B a jo p H v 01.
Ejemplo 98:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-((2R,4R)-2-met¡l-4-(5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-p¡per¡d¡n-1 -¡l)-prop-2-en-1 -ona
Figure imgf000161_0002
S e p r e p a r ó u n a m e z c la d ia e s t e r e o m é r ic a d e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l e je m p lo 84 , a p a r t ir d e á c id o ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l ic o ( In t e r m e d ia r io A ) , y 2 - m e t i l - 5 -( 2 - m e t i l -p i p e r id i n - 4 - i l ) - 1, 3 , 4 - o x a d i a z o l ( In t e r m e d ia r io J ) .
L a s e p a r a c ió n q u ir a l b a jo la s s ig u ie n t e s c o n d ic io n e s p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo :
Figure imgf000161_0003
Ejemplo 99:
(E)-1-(4-(metox¡-met¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-prop-2-en-1- ona
Figure imgf000162_0001
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l e je m p lo 86 , a p a r t ir d e á c id o ( E ) - 3 -( 2 -( ( 5 -m e t ¡ l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - ¡ l ) - m e t ¡ l ) - 4 -( t r ¡f lu o r o - m e t ¡ l ) - f e n i l ) - a c r í l ¡ c o y 4 -( m e t o x i- m e t i l ) - p ip e r id in a ( c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le ) .
L C - M S : R t = 4.01 m in u t o s ; [M H ] 424.3 , M é t o d o 8 m in B a jo p H v 01.
Ejemplo 100:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-(5-¡soprop¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000162_0002
P a s o 2 : ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 4 -( 5 - i s o p r o p i l - 1, 3 , 4 - o x a d i a z o l - 2 - i l ) - p ip e r id in - 1 - i l ) -p r o p - 2 - e n - 1 - o n a
A la ( E ) - 1 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i lo i l ) - N ' - is o b u t ir i l - p ip e r id in - 4 - c a r b o h id r a z id a ( 176 m i l ig r a m o s , 0.371 m il im o le s ) e n T H F (6 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó r e a c t iv o d e B u r g e s s ( 221 m i l ig r a m o s , 0.928 m il im o le s ) , y s e a g it ó a re f lu jo d u r a n t e 3 h o r a s , s e g u id o p o r r e a c t iv o d e B u r g e s s a d ic io n a l ( 221 m i l ig r a m o s , 0.928 m il im o le s ) , y s e a g it ó a re f lu jo d u r a n t e 3 h o r a s a d ic io n a l e s . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e d e jó e n f r ia r a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , y s e filtró a l v a c ío . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l i c e u t i l iz a n d o u n g r a d ie n t e d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o d e E t O A c e n is o h e x a n o , s e g u id o p o r m e t a n o l e n E t O A c ( 10 p o r c ie n t o ) , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo . E l p r o d u c t o c r u d o s e d is o lv ió e n t o n c e s e n E t O A c , y s e la v ó c o n a g u a , s a lm u e r a , y s e s e c ó s o b r e u n a c o lu m n a d e s e p a r a c ió n d e f a s e s . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S : R t = 1.21 m in u t o s ; [M H ] 456.5 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 101:
(E)-3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-1-(4-((3-met¡l-¡soxazol-5-¡l)-met¡l)-p¡peraz¡n-1- il)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000163_0001
L C - M S : R t = 1.01 m in u t o s ; [M H ] 476.3 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 102:
(E)-1-(4-(etil-sulfonil)-piperazin-1-il)-3-(2-((5-metil-2H-tetrazol-2-il)-metil)-4-(trifluoro-metil)-fenil)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000163_0002
L C - M S : R t = 1.24 m in u t o s ; [M H ] 473.3 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 103:
(E)-1-(4-(5-ciclobutil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-piperidin-1-il)-3-(2-((5-metil-2H-tetrazol-2-il)-metil)-4-(trifluoro-metil)-fenil -prop-2-en-1-ona
Figure imgf000163_0003
L C - M S : R t = 4.03 m in u t o s ; [M H ] 502.4 , M é t o d o 8 m in B a jo p H v 01.
Ejemplo 104:
(R,E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(2-met¡l-4-((5-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-met¡l)-p¡peraz¡n-1 -¡l -prop-2-en-1 -ona
Figure imgf000164_0001
L C - M S : R t = 2.84 m in u t o s ; [M H ] 576.6 , M é t o d o 8 m in B a jo p H v 01.
Ejemplo 106:
(S,E)-1-(2-(metox¡-met¡l)-4-((2-met¡l-oxazol-4-¡l)-met¡l)-p¡peraz¡n-1-¡l)-3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000165_0001
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l e je m p lo 86 a p a r t ir d e á c id o ( E ) - 3 -( 2 -( ( 5 -m e t i l - 2 H - t e t r a z o l -2 - i l) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l ic o ( I n t e r m e d ia r io A B ) , y 3 - m e t o x i- p ip e r id in a ( c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le ) .
L C - M S : R t = 1.23 m in u t o s ; [M H ] 410.6 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 108a:
((R o S) E)-1-(3-metox¡-p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-prop-2-en-1-ona y
Ejemplo 108b:
((R o S) E)-1-(3-metox¡-p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000166_0001
L a r a c -( E ) - 1 -( 3 - m e t o x i- p ip e r id in -1 - i l ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l) - 4 -( t r i f l u o r o - m e t i l) - f e n i l) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a ( e je m p lo 107 ) s e p u r if ic ó m e d ia n t e s e p a r a c ió n q u ir a l m e d ia n t e S F C u t i l iz a n d o la s s i g u ie n t e s c o n d ic io n e s :
D E T A L L E S D E L M É T O D O :
C o l u m n a : C h ir a l p a k A D - H , 250 x 10 m il ím e t r o s , 5 m ic r a s a 35 ° C .
F a s e m ó v il : 25 p o r c ie n t o d e m e t a n o l / 75 p o r c ie n t o d e C O 2.
F lu jo : 10 m il il it r o s /m in u t o .
D e t e c c ió n : U V a 220 n a n ó m e t r o s .
In s t r u m e n t o : B e r g e r M in ig r a m S F C 2 .
Ejemplo 108b:
((R o S) E)-1-(3-metox¡-p¡perid¡n-1-¡l)-3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-prop-2-en-1-ona
P r im e r p ic o e lu id o :
S F C - t ie m p o d e r e t e n c ió n d e 2.87 m in u t o s .
L C - M S : R t = 1.24 m in u t o s ; [M H ] 409.8 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 108a:
((R o S) E)-1-(3-metox¡-p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-prop-2-en-1-ona
S e g u n d o p ic o e lu id o :
S F C - t ie m p o d e r e t e n c ió n = 3.68 m in u t o s .
L C - M S : R t = 1.24 m in u t o s ; [M H ] 409.8 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 109:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000166_0002
P a s o 1 : ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 4 -( h id r o x i- m e t i l ) - p ip e r id in - 1 - i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a S e a g r e g ó p o r g o t e o T 3 P ® ( a l 50 p o r c ie n t o e n D M F ) ( 0.503 m ilil it r o s , 0.861 m il im o le s ) a u n a s o lu c ió n d e á c id o ( E ) - 3 -( 4 - c lo r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l ic o ( In t e r m e d ia r io A ) ( 200 m i l ig r a m o s , 0 .718 m il im o le s ) , p ip e r id in -4 - i l - m e t a n o l ( c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le ) ( 83 m i l ig r a m o s , 0 .718 m il im o le s ) , y t r ie t i l -a m in a ( 0.400 m ilil it r o s , 2.87 m il im o le s ) e n D C M ( 3 m ilil it r o s ) . L a m e z c la r e s u lt a n t e s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 2 h o r a s . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e d iv id ió e n t r e u n a m e z c l a d e s a l m u e r a y b ic a r b o n a t o d e s o d io s a t u r a d o ( 1 : 1, 50 m ilil it r o s ) , y E t O A c ( 50 m ilil it r o s ) . L a s c a p a s s e s e p a r a r o n , y la f a s e a c u o s a s e e x t r a jo c o n E t O A c ( 50 m ilil it r o s , 2 v e c e s ) . L o s e x t r a c t o s o r g á n ic o s c o m b in a d o s s e la v a r o n c o n s a l m u e r a ( 50 m ilil it r o s ) , s e s e c a r o n s o b r e u n a c o lu m n a d e s e p a r a c ió n d e f a s e s , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l i c e u t i l iz a n d o u n g r a d ie n t e d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o d e E t O A c e n is o h e x a n o , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S : R t = 0.94 m in u t o s ; [M H ]+ 376.4 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 2 : M e t a n -s u lf o n a t o d e ( E ) -( 1 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 -m e t i l - 2 H -t e t r a z o l - 2 - i l ) -m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i lo i l ) - p ip e r id in - 4 - i l ) -m e t i lo L a ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 4 -( h id r o x i- m e t i l ) - p ip e r id in - 1 - i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a (1 g r a m o , 2.6 6 m i l i -m o le s ) e n D C M ( 10 m ilil it r o s ) s e e n f r ió h a s t a 0 ° C . S e a g r e g ó t r ie t i l -a m in a ( 0.445 m ilil it r o s , 3 .19 m i l im o le s ) , s e g u id a p o r la a d ic ió n p o r g o t e o d e c lo r u r o d e m e t a n -s u lf o n ilo ( 0.249 m ilil it r o s , 3 .19 m il im o le s ) . L a r e a c c ió n s e a g it ó a 0 ° C d u r a n t e 3 h o r a s . S e a g r e g ó u n a s o lu c ió n s a t u r a d a d e b ic a r b o n a t o d e s o d io a la m e z c la d e r e a c c ió n , y lo s e x t r a c t o s o r g á n ic o s s e s e c a r o n s o b r e u n a c o lu m n a d e s e p a r a c ió n d e f a s e s . E l r e s id u o r e s u lt a n t e s e c a r g ó s o b r e u n c a r t u c h o I s o lu t e ® S C X - 2 e lu y e n d o c o n M e O H , s e g u id o p o r N H 3 2 M e n M e O H . L a s f r a c c io n e s d e a m o n ía c o m e t a n ó lic o s e c o n c e n t r a r o n b a jo p r e s ió n r e d u c id a , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S : R t = 1 .17 m in u t o s ; [M H ] 454.2 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 3 : ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 4 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - p ip e r id in - 1 - i l ) -p r o p - 2 - e n - 1 - o n a
A l 5 - m e t i l -2 H - t e t r a z o l ( c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le ) ( 148 m i l i - g r a m o s , 1.762 m il im o le s ) e n D M F (4 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó c a r b o n a t o d e c e s io ( 574 m il ig r a m o s , 1.762 m il im o le s ) , y la m e z c la s e a g it ó a 0 ° C d u r a n t e 5 m in u t o s . S e a g r e g ó m e t a n -s u lf o n a t o d e ( E ) -( 1 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i lo i l ) - p ip e r id in - 4 - i l ) - m e t i lo ( 400 m i l ig r a m o s , 0.881 m il i - m o le s ) e n D M F ( 2 m ilil it r o s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e c a le n t ó a 120 ° C d u r a n t e 3 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c ió n s e d e jó e n f r ia r a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , y s e v e r t ió e n t o n c e s e n a g u a , y s e e x t r a jo e n E t O A c . L a p o r c ió n a c u o s a s e r e t r o e x t r a jo c o n E t O A c , y lo s e x t r a c t o s o r g á n ic o s s e c o m b in a r o n . L o s e x t r a c t o s o r g á n ic o s c o m b in a d o s s e s e c a r o n s o b r e u n a c o lu m n a d e s e p a r a c ió n d e f a s e s , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l i c e u t i l iz a n d o u n g r a d ie n t e d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o d e E t O A c e n is o h e x a n o , s e g u id o p o r m e t a n o l e n E t O A c ( 10 p o r c ie n t o ) , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S : R t = 1.19 m in u t o s ; [M H ] 442.3 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 110:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-(5-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-met¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-il)-piper¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000167_0001
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l e je m p lo 100 ( p a s o s 1 y 2 ) a p a r t ir d e ( E ) -1 - ( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l) - f e n i l) - a c r i l o i l ) - p ip e r id in - 4 - c a r b o h id r a z id a ( e je m p lo 94 , p a s o 4 ) , y á c id o 2 - ( t e t r a h id r o -2 H - p ir a n - 4 - i l ) -a c é t ic o ( c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le ) .
L C - M S : R t = 1.15 m in u t o s ; [M H ] 512.6 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 111:
(S,E)-1-(2-(metox¡-met¡l)-p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000168_0001
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l e je m p lo 86 a p a r t ir d e á c id o ( E ) - 3 -( 2 -( ( 5 -m e t i l - 2 H - t e t r a z o l -2 - i l) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l ic o ( In t e r m e d ia r io A b ), y ( S ) - 2 -( m e t o x i- m e t i l ) -p ir r o l id in a ( c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le ) .
L C - M S : R t = 1.29 m in u t o s ; [M H ] 410.3 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 112:
(E)-N-met¡l-N-(1-(3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-acr¡lo¡l)-p¡per¡d¡n-4-¡l)-c¡clopropan-sulfonam¡da
Figure imgf000168_0002
L C - M S : R t = 1.24 m in u t o s ; [M H ] 513 .6 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 114:
(R,E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(2-met¡l-4-((3-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-met¡l)-p¡peraz¡n-1 -¡l)-prop-2-en-1 -ona
Figure imgf000169_0001
L C - M S : R t 1.36 m in u t o s ; [ M - 100 H ] 361.4 , M é to d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 2 : ( R , E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 2 - m e t i l - p ip e r a z in - 1 - i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a
S e a g r e g ó c o n p r e c a u c ió n T F A (40 m ilil it r o s ) a u n a s o lu c ió n d e ( R , E ) - 4 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) -f e n i l ) - a c r i l o i l ) - 3 - m e t i l - p ip e r a z in - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r b u t ilo ( 7.2 g r a m o s , 15 .62 m il im o le s ) e n D C M (40 m ilil it r o s ) , y la m e z c la r e s u lt a n t e s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 1 h o r a . S e a g r e g ó t o lu e n o , y la m e z c la s e c o n c e n t r ó b a jo p r e s ió n r e d u c id a . L a g o m a r e s u lt a n t e s e a g it ó v ig o r o s a m e n t e e n d ie t i l -é t e r , y s e f o r m ó u n s ó l id o b la n c o . E l s ó l id o s e r e c o le c t ó m e d ia n t e f ilt r a c ió n , s e la v ó c o n d ie t i l -é t e r , y s e s e c ó e n e l h o r n o a l v a c ío d u r a n t e 18 h o r a s , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S : R t 0.70 m in u t o s ; [M H ]+ 361.3 , M é to d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 3 : ( R , E ) - 2 -( 4 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i l o i l ) - 3 - m e t i l - p i p e r a z in - 1 - i l ) - a c e t a t o d e t e r b u t ilo
S e a g r e g ó p o r g o t e o b r o m o -a c e t a t o d e t e r b u t ilo ( 0.685 m ilil it r o s , 4.63 m il im o le s ) a u n a m e z c la d e ( R , E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 2 - m e t i l - p ip e r a z in - 1 - i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a ( 2 g r a m o s , 4 .21 m il im o le s ) , y c a r b o n a t o d e p o t a s io ( 1.281 g r a m o s , 9.27 m il im o le s ) e n D M F ( 12 m ilil it r o s ) . L a m e z c la r e s u lt a n t e s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 18 h o r a s . L a r e a c c ió n s e v e r t ió e n a g u a , y s e e x t r a jo c o n E t O A c . L o s e x t r a c t o s o r g á n ic o s s e c o m b in a r o n y s e la v a r o n c o n a g u a , s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b r e s u lf a t o d e s o d io , s e f ilt r a r o n , y s e c o n c e n t r a r o n b a jo p r e s ió n r e d u c id a , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S : R t 1.05 m in u t o s ; [M H ]+ 475.5 , M é to d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 4 : Á c id o ( R , E ) - 2 -( 4 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i l o i l ) - 3 - m e t i l - p i p e r a z in - 1 - i l ) - a c é t ic o S e a g r e g ó T F A ( 25 m ilil it r o s ) a u n a s o lu c ió n d e ( R , E ) - 2 -( 4 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i l o i l ) -3 - m e t i l - p ip e r a z in - 1 - i l ) - a c e t a t o d e t e r b u t ilo ( 1.4 g r a m o s , 2.95 m il im o le s ) e n D C M ( 25 m ilil it r o s ) , y la m e z c la r e s u lt a n t e s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 4 h o r a s . L a m e z c la s e c o n c e n t r ó b a jo p r e s ió n r e d u c id a y s e tr itu ró c o n d ie t i l -é t e r p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S : R t 0.85 m in u t o s ; [M H ]+ 419 .4 , M é to d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 5 : ( Z ) - N ' -( 2 -( ( R ) - 4 -( ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i l o i l ) - 3 - m e t i l - p i p e r a z in - 1 - i l ) -a c e t o x i) - a c e t im id a m id a
S e a g r e g ó p o r g o t e o T 3 P ® (a l 50 p o r c ie n t o e n D M F ) ( 0.418 m ilil it r o s , 0 .716 m il im o le s ) a u n a s o lu c ió n d e á c id o ( R , E ) -2 -( 4 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i lo i l ) - 3 - m e t i l - p ip e r a z in - 1 - i l ) - a c é t i c o ( 250 m i l ig r a m o s , 0.597 m il im o le s ) , N - h id r o x i- a c e t im id a m id a ( c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le ) ( 44.2 m i l ig r a m o s , 0.597 m il im o le s ) , y t r ie t i l -a m in a ( 0.333 m ilil it r o s , 2.387 m il im o le s ) e n D C M (5 m ilil it r o s ) , y la m e z c la r e s u lt a n t e s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 1 h o r a . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e v e r t ió e n a g u a , y s e e x t r a jo c o n E t O A c , y s e la v ó c o n a g u a , u n a s o lu c ió n s a t u r a d a d e b ic a r b o n a t o d e s o d io , a g u a , s a lm u e r a , y s e s e c ó u t i l iz a n d o u n a c o lu m n a d e s e p a r a c ió n d e f a s e s . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l i c e u t i l iz a n d o u n g r a d ie n t e d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o d e E t O A c e n is o h e x a n o , s e g u id o p o r m e t a n o l e n E t O A c ( 10 p o r c ie n t o ) , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ítu lo .
L C - M S : R t = 0.84 m in u t o s ; [M H ] 475.6 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 6 : ( R , E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 2 - m e t i l - 4 -( ( 3 - m e t i l - 1, 2 , 4 - o x a d i a z o l - 5 - i l ) - m e t i l ) -p ip e r a z in - 1 - i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a
A la ( Z ) - N ' -( 2 -( ( R ) - 4 -( ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i l o i l ) - 3 - m e t i l - p i p e r a z in - 1 - i l ) - a c e t o x i) -a c e t im id a m id a ( 140 m i l ig r a m o s , 0.295 m il im o le s ) e n t o lu e n o ( 5 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó u n a e s p á t u la d e t a m ic e s m o le c u la r e s , y la m e z c la s e c a le n t ó a re f lu jo d u r a n t e 5 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c ió n s e filtró a l v a c ío , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e u t i l iz a n d o u n g r a d ie n t e d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o d e E t O A c e n is o h e x a n o , s e g u id o p o r m e t a n o l e n E t O A c ( 10 p o r c ie n t o ) , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S : R t = 1.14 m in u t o s ; [M H ] 457.3 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 115:
rac-(E)-1-(3-fluoro-p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000170_0001
U n a m e z c la r a c é m ic a d e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l e je m p lo 86 a p a r t ir d e á c id o ( E ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H -t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o -m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l i c o ( In t e r m e d ia r io A B ) , y 3 - f lu o r o -p ip e r id in a ( c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le ) .
L C - M S : R t = 1.26 m in u t o s ; [M H ] 398.3 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 115a:
((R o S) E)-1-(3-fluoro-p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-prop-2-en-1-ona y
Ejemplo 115b:
((R o S) E)-1-(3-fluoro-p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000170_0002
F a s e m ó v il : 50 p o r c ie n t o d e is o p r o p a n o l / 50 p o r c ie n t o d e C O 2.
F lu jo : 10 m ilil it r o s /m in u t o .
D e t e c c ió n : U V a 220 n a n ó m e t r o s .
S is t e m a : B e r g e r M in ig r a m S F C 1 .
Ejemplo 115a:
((R o S) E)-1-(3-fluoro-p¡perid¡n-1-¡l)-3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-prop-2-en-1-ona
S e g u n d o p ic o e lu id o :
S F C - t ie m p o d e r e t e n c ió n = 3 .16 m in u t o s .
L C - M S : R t = 1.26 m in u t o s ; [M H ] 398.5 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 115b:
((R o S) E)-1-(3-fluoro-p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-prop-2-en-1-ona
P r im e r p ic o e lu id o :
S F C - t ie m p o d e r e t e n c ió n = 3.04 m in u t o s .
P ic o 1 = 103 m i l ig r a m o s ( 3.04 m in u t o s ) .
L C - M S : R t = 1.26 m in u t o s ; [M H ] 398.6 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 116:
(E)-1-(4-((4-met¡l-1,2,5-oxad¡azol-3-¡l)-met¡l)-p¡peraz¡n-1-¡l)-3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)-fen¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000171_0001
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l e je m p lo 86 a p a r t ir d e á c id o ( E ) - 3 -( 2 -( ( 5 -m e t i l - 2 H - t e t r a z o l -2 - i l) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l ic o ( In t e r m e d ia r io A B ) , y ( R ) - 2 - m e t i l - p ir r o l id in a ( c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le ) .
L C - M S : R t = 1.29 m in u t o s [ M H ] 379.8 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 118:
(E)-4-fluoro-N-met¡l-N-(1-(3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-acr¡lo¡l)-p¡per¡d¡n-4-¡l)-bencen-sulfonamida
Figure imgf000172_0001
L C - M S : R t = 0.91 m in u t o s ; [M H ] 529.5 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 120:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-((4-met¡l-2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)-met¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000173_0001
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l e je m p lo 86 , a p a r t ir d e á c id o ( E ) - 3 -( 2 -( ( 5 -m e t i l - 2 H - t e t r a z o l -2 - i l) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l ic o ( In t e r m e d ia r io A b ), y ( S ) - 2 -( t r i f lu o r o -m e t i l ) - p ip e r id in a ( c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le ) .
L C - M S : R t = 1.45 m in u t o s ; [M H ] 448.2 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 122:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-(5-(p¡per¡d¡n-1-¡l-met¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-p¡per¡d¡n-1 -¡l)-prop-2-en-1 -ona
Figure imgf000174_0001
L C - M S : R t = 0.78 m in u t o s ; [M H ]+ 511.4 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 123:
(R,E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-((5-metox¡-p¡r¡d¡n-2-¡l)-met¡l)-2-met¡l-p¡peraz¡n-1-il)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000174_0002
P a s o 1 : ( R ,E ) - 4 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i lo i l ) - 3 - m e t i l - p ip e r a z in - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e rb u t ilo A l á c id o ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l ic o ( In t e r m e d ia r io A ) ( 1.29 g r a m o s , 4.63 m il im o le s ) e n N M P ( 15 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó H A T U ( 2 .112 g r a m o s , 5.55 m il im o le s ) , y la m e z c la s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 5 m in u t o s . S e a g r e g ó ( R ) - 3 - m e t i l - p ip e r a z i n - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r b u t ilo ( 0.927 g r a m o s , 4.63 m il im o le s ) , s e g u id o p o r D I P E A ( 1.6 17 m ilil it r o s , 9.26 m il im o le s ) , y la r e a c c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 2 h o r a s . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e v e r t ió e n a g u a , y s e e x t r a jo c o n E t O A c . L a p o r c ió n o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a , u n a s o lu c ió n s a t u r a d a d e b ic a r b o n a t o d e s o d io , a g u a , s a lm u e r a , y s e s e c ó s o b r e u n a c o lu m n a d e s e p a r a c ió n d e f a s e s . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e u t i l iz a n d o u n g r a d ie n t e d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o d e E t O A c e n is o h e x a n o , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S : R t = 1.23 m in u t o s ; [M H ] 461.3 , M é t o d o 2 m in B a jo p H .
P a s o 2 : ( R , E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 2 - m e t i l - p ip e r a z in - 1 - i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a
A l ( R , E ) - 4 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i lo i l ) - 3 - m e t i l - p ip e r a z in - 1 - c a r b o x ila t o d e t e r b u t ilo ( 2.1 g r a m o s , 4.56 m il im o le s ) e n D C M ( 22 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó T F A ( 4.21 m il il it r o s , 54.7 m il im o le s ) , y la m e z c la s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 4 h o r a s . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o r e s u lt a n t e s e c a r g ó s o b r e u n c a r t u c h o I s o lu t e ® S C X - 2 , e lu y e n d o c o n M e O H , s e g u id o p o r N H 3 2 M e n M e O H . L a s f r a c c io n e s d e a m o n ía c o m e t a n ó lic o s e c o n c e n t r a r o n b a jo p r e s ió n r e d u c id a , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S : R t = 2.40 m in u t o s ; [M H ]+ = 361.6 , M é t o d o 1 0 m in B a jo p H .
P a s o 3 : ( R , E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 4 -( ( 5 - m e t o x i - p ir id in - 2 - i l ) - m e t i l ) - 2 - m e t i l - p ip e r a z i n - 1 -i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó u t i l iz a n d o u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l e je m p lo 89 a p a r t ir d e ( R , E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 ( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 2 - m e t i l - p ip e r a z in - 1 - i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a ( p a s o 2 ) , y 5 -m e t o x i- p ic o l in a ld e h íd o ( c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le ) .
L C - M S : R t = 3.04 m in u t o s ; [M H ] 482.6 , M é t o d o 10 m in B a jo p H .
Ejemplo 124:
(E)-3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-1-(2-(tr¡fluoro-met¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000175_0001
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l e je m p lo 86 a p a r t ir d e á c id o ( E ) - 3 -( 2 -( ( 5 -m e t i l - 2 H - t e t r a z o l -2 - i l) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l ic o ( I n t e r m e d ia r io A B ) , y 2 -( t r i f lu o r o -m e t il) -p ip e r id in a ( c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le ) .
L C - M S : R t = 1.47 m in u t o s ; [M H ] 448.2 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 125:
(E)-N-(1-(3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-acr¡lo¡l)-p¡per¡d¡n-4-¡l)-acetam¡da
Figure imgf000175_0002
L C - M S : R t = 0.97 m in u t o s ; [M H ]+ 403.3 , M é t o d o 2 m in B a jo p H .
Ejemplo 126:
(E)-1-(1-(3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-acr¡lo¡l)-p¡per¡d¡n-4-¡l)-p¡rrol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000176_0001
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l e je m p lo 86 a p a r t ir d e á c id o ( E ) - 3 -( 2 -( ( 5 -m e t i l - 2 H - t e t r a z o l -2 - i l) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l ic o ( I n t e r m e d ia r io A B ) , y 1 -( p i p e r id in - 4 - i l ) - p ir r o l id in - 2 - o n a ( c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le ) .
L C - M S : R t = 3.55 m in u t o s ; [M H ] 463.4 , M é t o d o 8 m in B a jo p H v 01.
Ejemplo 127:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-((5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-met¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000176_0002
P a s o 1 : ( E ) - 2 -( 1 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i lo i l ) - p ip e r id in - 4 - i l ) - a c e t a t o d e e t ilo
A l á c id o ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l ic o ( In t e r m e d ia r io A ) ( 700 m i l ig r a m o s , 2.51 m il im o le s ) e n N M P ( 10 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó H A T U ( 1146 m i l ig r a m o s , 3.01 m il im o le s ) , y la m e z c la s e a g it ó d u r a n t e 5 m in u t o s . S e a g r e g ó 2 -( p ip e r id in - 4 - i l ) -a c e t a t o d e e t i lo ( c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le ) ( 430 m i l ig r a m o s , 2.51 m il im o le s ) , s e g u id o p o r D I P E A ( 1.316 m il i- l i t r o s , 7.54 m il im o le s ) , y la a g it a c ió n s e c o n t in u ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 18 h o r a s . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e v e r t ió e n a g u a , y s e e x t r a jo c o n E t O A c . L o s e x t r a c t o s o r g á n ic o s s e la v a r o n c o n a g u a , u n a s o lu c ió n s a t u r a d a d e b ic a r b o n a t o d e s o d io , a g u a , s a lm u e r a , y s e s e c a r o n s o b r e u n a c o lu m n a d e s e p a r a c ió n d e f a s e s . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l i c e u t i l iz a n d o u n g r a d ie n t e d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o d e E t O A c e n is o h e x a n o , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S : R t = 1.19 m in u t o s ; [M H ] 432.6 , M é t o d o 2 m in B a jo p H .
P a s o 2 : Á c id o ( E ) - 2 -( 1 -( 3 -( 4 - c lo r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i l o i l ) - p i p e r id in - 4 - i l ) - a c é t ic o
A l ( E ) - 2 -( 1 -( 3 -( 4 - c lo r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i l o i l ) - p i p e r id in - 4 - i l ) - a c e t a t o d e e t i lo ( 813 m il ig r a m o s , 1.882 m i l i -m o le s ) e n T H F (9 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó h id r ó x id o d e s o d io 2 M ( 2.82 m ilil it r o s , 5.65 m il im o le s ) , y s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 18 h o r a s . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e b a s if ic ó a u n p H d e 14 , u t i l iz a n d o h id r ó x id o d e s o d io 2 M , y la s o lu c ió n a c u o s a r e s u lt a n t e s e la v ó c o n E t O A c . L a p o r c ió n a c u o s a s e a c id if ic ó a u n p H d e 1, u t i l iz a n d o H C l 1 M , y e l s ó l id o r e s u lt a n t e s e e x t r a jo e n D C M . L o s e x t r a c t o s o r g á n ic o s c o m b in a d o s s e s e c a r o n s o b r e u n a c o lu m n a d e s e p a r a c ió n d e f a s e s , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S : R t = 0.99 m in u t o s ; [M H ] 404.4 , M é t o d o 2 m in B a jo p H .
P a s o 3 : ( E ) - N ' - a c e t i l - 2 -( 1 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i l o i l ) - p i p e r id in - 4 - i l ) - a c e t o - h id r a z id a A l á c id o ( E ) - 2 -( 1 -( 3 -( 4 - c lo r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i l o i l ) - p i p e r id in - 4 - i l ) - a c é t ic o ( 200 m il ig r a m o s , 0 .495 m i l i - m o le s ) e n N M P (3 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó H A T U ( 226 m i l ig r a m o s , 0.594 m il im o le s ) , y la m e z c l a s e a g it ó d u r a n t e 5 m in u t o s a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . S e a g r e g ó a c e t o - h id r a z id a ( 36.7 m i l ig r a m o s , 0.495 m il im o le s ) , s e g u id a p o r D I P E A ( 0.259 m ilil it r o s , 1.486 m il im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 18 h o r a s . L a m e z c la r e s u lt a n t e s e v e r t ió e n a g u a , s e g u id o p o r la a d ic ió n d e E t O A c , e n c u y o p u n t o , s e p r e c ip it ó u n p r o d u c t o . E l s ó l id o s e r e c o le c t ó m e d ia n t e f ilt r a c ió n a l v a c ío p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S : R t = 0.89 m in u t o s ; [M H ] 460.6 , M é t o d o 2 m in B a jo p H .
P a s o 4 : ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 4 -( ( 5 - m e t i l - 1, 3 , 4 - o x a d i a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - p i p e r id i n - 1 - i l ) -p r o p - 2 - e n - 1 - o n a
A la ( E ) - N ' - a c e t i l - 2 -( 1 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i lo i l ) - p ip e r id in - 4 - i l ) - a c e t o - h id r a z id a ( 150 m i l ig r a m o s , 0.326 m il im o le s ) e n D C M ( 10 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g a r o n D I P E a ( 0.342 m ilil it r o s , 1.957 m i l i - m o le s ) , t r if e n ilf o s f in a e n l a z a d a c o n p o l ím e r o ( 233 m i l ig r a m o s , 0.489 m il im o le s ) , y h e x a c lo r o - e t a n o ( 232 m i l ig r a m o s , 0.978 m il im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e c a le n t ó a 4 5 ° C d u r a n t e 4 h o r a s . D e s p u é s d e e n f r ia r s e a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , la m e z c la s e f iltró , y e l f ilt r a d o s e c o n c e n t r ó b a jo p r e s ió n r e d u c id a . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e u t i l iz a n d o u n g r a d ie n t e d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o d e E t O A c e n is o h e x a n o , s e g u id o p o r m e t a n o l a l 10 p o r c ie n t o e n E t O A c , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S : R t = 1.02 m in u t o s ; [M H ]+ 442.6 , M é t o d o 2 m in B a jo p H .
Ejemplo 128:
(E)-1-(3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-acr¡lo¡l)-p¡per¡d¡n-4-carbox¡lato de metilo
Figure imgf000177_0001
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó d e a c u e r d o c o n e l p r o t o c o lo p a r a e l e je m p lo 123 , p a s o 1.
L C - M S : R t = 1.08 m in u t o s ; [M H ] 404.6 , M é t o d o 2 m in B a jo p H .
Ejemplo 129:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-(2-morfol¡n-2-oxo-et¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000178_0001
A l á c id o ( E ) - 2 -( 1 -( 3 -( 4 - c lo r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i l o i l ) - p i p e r id in - 4 - i l ) - a c é t ic o ( e je m p lo 127 , p a s o 2 ) ( 100 m i l ig r a m o s , 0.248 m il im o le s ) e n N M P ( 2 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó H A T U ( 113 m i l ig r a m o s , 0.297 m il im o le s ) , y la m e z c l a s e a g it ó d u r a n t e 5 m in u t o s a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . S e a g r e g ó m o r f o l in a ( 0.022 m ilil it r o s , 0.248 m i l im o le s ) , s e g u id a p o r D I P E A ( 0.130 m ilil it r o s , 0.743 m il im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 18 h o r a s . L a m e z c la r e s u lt a n t e s e v e r t ió e n a g u a , y s e e x t r a jo c o n E t O A c . L o s e x t r a c t o s o r g á n ic o s s e la v a r o n c o n a g u a , u n a s o lu c ió n s a t u r a d a d e b ic a r b o n a t o d e s o d io , a g u a , s a lm u e r a , y s e s e c a r o n s o b r e u n a c o lu m n a d e s e p a r a c ió n d e f a s e s . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l i c e u t i l iz a n d o u n g r a d ie n t e d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o d e E t O A c e n is o h e x a n o , s e g u id o p o r m e t a n o l a l 10 p o r c ie n t o e n E t O A c , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S : R t = 3.99 m in u t o s ; [M H ] 473.7 , M é t o d o 10 m in B a jo p H .
Ejemplo 130:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-metil-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(3-(4-fluoro-fenox¡)-azet¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000178_0002
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l e je m p lo 123 , p a s o 1, a p a r t ir d e á c id o ( E ) -3 -( 4 - c lo r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l ic o ( In t e r m e d ia r io A ) ( c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le ) ;
L C - M S : R t = 1.21 m in u t o s ; [M H ] 428 .1, M é t o d o 2 m in B a jo p H .
Ejemplo 131:
(E)-1-((2S,4S)-4-fluoro-2-(h¡drox¡-met¡l)-p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000179_0001
A l á c id o ( E ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H -t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o -m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l i c o ( in t e r m e d ia r lo A B ) ( 250 m i l ig r a m o s , 0.8 01 m il i - m o le s ) e n N M P ( 2 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó H A T U ( 365 m il ig r a m o s , 0.961 m il im o le s ) , y la m e z c la r e s u lt a n t e s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 5 m in u t o s . S e a g r e g ó ( ( 2 S , 4 S ) -4 - f lu o r o - p i r r o l id in -2 - i l ) - m e t a n o l ( c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le ) ( 95 m i l ig r a m o s , 0.801 m i l i -m o le s ) , s e g u id o p o r D i P E A ( 0.420 m ilil it r o s , 2.402 m il im o le s ) , y la a g it a c ió n s e c o n t in u ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 2 h o r a s . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e v e r t ió e n a g u a , y s e e x t r a jo c o n E t O A c . L o s e x t r a c t o s o r g á n ic o s s e la v a r o n c o n a g u a , u n a s o lu c ió n s a t u r a d a d e b ic a r b o n a t o d e s o d io , a g u a , s a lm u e r a , y s e s e c a r o n u t i l iz a n d o u n a c o lu m n a d e s e p a r a c ió n d e f a s e s . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e u t i l iz a n d o u n g r a d ie n t e d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o d e E t O A c e n is o h e x a n o , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S : R t = 1 .11 m in u t o s ; [M H ]+ 414 .2 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
1 H R M N ( 400 M H z , D M S O -d 6 ) 5 8 .11 - 7 .94 ( 1 H , m u lt ip le t e ) , 7 .91 - 7 .75 ( 3 H , m u lt ip le t e ) , 7.17 - 6 .91 ( 1 H , m u lt ip le t e ) , 6 .11 ( 2 H , s ) , 5 .49 - 5.23 ( 1 H , m u lt ip le t e ) , 5 .10 - 4 .85 ( 1 H , m u lt ip le t e ) , 4 .38 - 4 .18 ( 1 H , m u lt ip le t e ) , 4 .00 - 3.73 ( 2 H , m u lt ip le t e ) , 3. 53 - 3.36 ( 2 H , m u lt ip le t e ) , 2.42 ( 3 H , s ) , 2.36 - 2 .12 ( 2 H , m u lt ip le t e ) .
Ejemplo 132:
(S,E)-1-(2-(h¡drox¡-met¡l)-4-((2-met¡l-oxazol-4-¡l)-met¡l)-p¡peraz¡n-1-¡l)-3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000179_0002
P a s o 1 : ( S , E ) - 3 -( h id r o x i - m e t i l ) - 4 -( 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f l u o r o - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i lo i l ) - p ip e r a z in - 1 -c a r b o x ila t o d e t e rb u t ilo
A l á c id o ( E ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H -t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o -m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l i c o ( in t e r m e d ia r io A B ) ( 100 m il ig r a m o s , 0 .320 m il i - m o le s ) e n N M P ( 1.5 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó H A T U ( 146 m i l ig r a m o s , 0.384 m il im o le s ) , y la m e z c la s e a g it ó d u r a n t e 5 m in u t o s . S e a g r e g ó ( S ) - 3 -( h id r o x i - m e t i l ) - p ip e r a z in - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r b u t ilo ( 69.3 m i l i - g r a m o s , 0.320 m il im o le s ) , s e g u id o p o r D i P E A ( 0.168 m ilil it r o s , 0.961 m il im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 2 h o r a s . L a m e z c l a r e s u lt a n t e s e v e r t ió e n a g u a , y s e e x t r a jo c o n E t O A c . L o s m a t e r ia le s o r g á n ic o s s e la v a r o n c o n a g u a , u n a s o lu c ió n s a t u r a d a d e b ic a r b o n a t o d e s o d io , a g u a , s a lm u e r a , y s e s e c a r o n u t i l iz a n d o u n a c o lu m n a d e s e p a r a c ió n d e f a s e s . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l i c e u t i l iz a n d o u n g r a d ie n t e d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o d e E t O A c e n is o h e x a n o , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S : R t = 1.30 m in u t o s ; [M H ] 511.3 , M é t o d o 2 m in A lt o p H v 03.
1 H R M N ( 400 M H z , D M S O -d 6 ) 5 8 .12 - 7.98 ( 1 H , m u lt ip le t e ) , 7.90 - 7.72 ( 3 H , m u lt ip le t e ) , 7.22 ( 1 H , d ) , 6 .11 ( 2 H , s ) , 4.90 ( 1 H , a ) , 4 .56 - 3.74 ( 4 H , m u lt ip le t e ) , 3.45 ( 2 H , a ) , 3.06 - 2.74 ( 3 H m u lt ip le t e ) , 2.42 ( 3 H , s ) , 1.42 ( 9 H , s ) .
P a s o 2 : ( S , E ) - 1 -( 2 -( h id r o x i - m e t i l ) - p ip e r a z in - 1 - i l ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f l u o r o - m e t i l ) - f e n i l ) - p r o p - 2 -e n - 1 - o n a
A l ( S , E ) - 3 -( h id r o x i - m e t i l ) - 4 -( 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f l u o r o - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i lo i l ) - p ip e r a z in - 1 -c a r b o x ila t o d e t e r b u t ilo ( 383 m i l ig r a m o s , 0.750 m il im o le s ) e n D C M (4 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó T F A ( 0.694 m ilil it r o s , 9.00 m il im o le s ) , y la m e z c la s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 4 h o r a s . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o r e s u lt a n t e s e c a r g ó s o b r e u n c a r t u c h o I s o lu t e ® S C X - 2 , e lu y e n d o c o n M e O H , s e g u id o p o r N H 3 2 M e n M e O H . L a s f r a c c io n e s d e a m o n ía c o m e t a n ó lic o s e c o n c e n t r a r o n b a jo p r e s ió n r e d u c id a , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S : R t = 0.75 m in u t o s ; [M H ] 411.0 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 3 : ( S , E ) - 1 -( 2 -( h id r o x i - m e t i l ) - 4 -( ( 2 - m e t i l - o x a z o l - 4 - i l ) - m e t i l ) - p i p e r a z in - 1 - i l ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r if lu o r o -m e t i l) - f e n i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a
A la ( S , E ) - 1 -( 2 -( h id r o x i - m e t i l ) -p ip e r a z in -1 - i l ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l) - 4 -( t r i f l u o r o - m e t i l) - f e n i l) - p r o p - 2 - e n - 1 -o n a ( 487 m ic r o l it r o s , 0.244 m il im o le s ) e n m e t a n o l ( 443 m ic r o lit r o s ) , s e le a g r e g a r o n á c id o a c é t ic o ( 44.3 m ic r o l it r o s ) y 2 - m e t i l - o x a z o l - 4 - c a r b a l d e h íd o ( c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le ) ( 27.1 m i l ig r a m o s , 0.244 m il im o le s ) , y la m e z c l a s e a g it ó d u r a n t e 5 m in u t o s . S e a g r e g ó 2 - p ic o l in a - b o r a n o ( 41.3 m i l ig r a m o s , 0.390 m il im o le s ) , y la m e z c la s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 18 h o r a s . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l i c e u t i l iz a n d o u n g r a d ie n t e d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o d e E t O A c e n is o h e x a n o , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S 2 : R t = 0.85 m in u t o s ; [M H ]+ 506.4 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
iH R M N ( 400 M H z , D M S O -d 6 ) 5 8 .11 - 7.96 ( 1 H m u lt ip le t e ) , 7.88 - 7.66 ( 4 H , m u lt ip le t e ) , 7.21 ( 1 H , d ), 6 .1 -( 2 H , s ) , 4.86 ­ 4.6 6 ( 1 H , m u lt ip le t e ) , 4.54 - 3.90 ( 2 H , m u lt ip le t e ) , 3.77 - 3.49 ( 2 H , m u lt ip le t e ) , 3.45 - 3.44 ( 2 H , a ) , 3.00 a 2.73 ( 2 H , m u lt ip le t e ) , 2.41 ( 3 H , s ) , 2.37 ( 3 H , s ) , 2.10 - 1.86 ( 3 H , m u lt ip le te ) .
Ejemplo 133:
(S,E)-1-(2-(h¡drox¡-met¡l)-p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000180_0001
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l e je m p lo 129 a p a r t ir d e á c id o ( E ) - 3 -( 2 -( ( 5 -m e t i l - 2 H - t e t r a z o l -2 - i l) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l ic o ( In t e r m e d ia r io A B ) y ( S ) - p i r r o l id in -2 - i l - m e t a n o l ( c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le ) .
L C - M S : R t = 1 .15 m in u t o s ; [M H ]+ 396.5 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 134:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-(5-(morfol¡n-met¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000181_0001
L C - M S : R t = 0.86 m in u t o s ; [M H ]+ 513 .5 , M é t o d o 2 m in B a jo p H .
Ejemplo 135:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-((5-(tr¡fluoro-met¡l)-p¡r¡d¡n-2-¡l)-ox¡)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000181_0002
P a s o 1 : ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 4 - h id r o x i- p ip e r id in - 1 - i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a
A l á c id o ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l ic o ( in t e r m e d ia r io A ) (1 g r a m o , 3.59 m il im o le s ) e n N M P ( 16 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó H A T U ( 1.637 g r a m o s , 4 .31 m il im o le s ) , y la m e z c la s e a g it ó d u r a n t e 5 m in u t o s . S e a g r e g ó p ip e r id in - 4 - o l ( c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le ) ( 0.363 g r a m o s , 3.59 m il im o le s ) , s e g u id o p o r D i P E A ( 1.253 m ilil it r o s , 7 .18 m il im o le s ) , y la m e z c la s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 2 h o r a s . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e v e r t ió e n a g u a , y s e e x t r a jo c o n E t O A c . L o s e x t r a c t o s o r g á n ic o s s e la v a r o n c o n a g u a , u n a s o lu c ió n s a t u r a d a d e b ic a r b o n a t o d e s o d io , a g u a , s a lm u e r a , y s e s e c a r o n s o b r e u n a c o lu m n a d e s e p a r a c ió n d e f a s e s . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e u t i l iz a n d o u n g r a d ie n t e d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o d e E t O A c e n is o h e x a n o , s e g u id o p o r m e t a n o l e n E t O A c ( 10 p o r c ie n t o ) , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S : R t = 0.92 m in u t o s ; [M H ] 362.2 , M é t o d o 2 m in B a jo p H .
P a s o 2 : ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 4 -( ( 5 -( t r i f l u o r o - m e t i l ) - p ir i d i n - 2 - i l ) - o x i ) - p ip e r id in - 1 - i l ) -p r o p - 2 - e n - 1 - o n a
A la t r if e n i l- f o s f in a e n l a z a d a c o n p o l ím e r o ( 461 m i l ig r a m o s , 1.382 m il im o le s ) e n D C M ( 5528 m ic r o l it r o s ) a 0 ° C , s e le a g r e g ó a z o d ic a r b o x i la t o d e d it e r b u t ilo ( 255 m i l ig r a m o s , 1.106 m il im o le s ) , s e g u id o p o r 5 -( t r i f lu o r o -m e t il) -p ir id in -2 -o l ( d is p o n ib le c o m e r c ia lm e n t e ) ( 45.1 m i l ig r a m o s , 0.276 m il im o le s ) , y ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) -f e n i l) - 1 -( 4 - h id r o x i- p ip e r id in - 1 - i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a ( 100 m i l ig r a m o s , 0.276 m il im o le s ) . L a r e a c c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 18 h o r a s . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e filtró a l v a c ío , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a . S e a g r e g ó T F A (1 m ilil it ro ) a l f ilt r a d o , y la m e z c la s e a g it ó d u r a n t e 10 m in u t o s . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d ilu y ó e n D C M , y s e la v ó c o n H C l ( 1 M ) . L a p o r c ió n o r g á n ic a s e s e c ó s o b r e u n a c o lu m n a d e s e p a r a c ió n d e f a s e s , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l m a t e r ia l c r u d o s e p u r if ic ó m e d ia n t e H P L C p r e p a r a t iv a b a jo la s s ig u ie n t e s c o n d ic io n e s :
E je c u c ió n d e p r e p a r a c ió n , g r a d ie n t e d e l 50 a l 98 p o r c ie n t o , b a jo p H , 8.5 m in u t o s , ú n ic o d is p a r a d o r U V .
W a t e r s S u n f ir e C 18 , 150 x 30 m il ím e t r o s , 5 m ie r a s .
A = T F A a l 0.1 p o r c ie n t o e n a g u a , B = T F A a l 0.1 p o r c ie n t o e n M e C N .
D e 0.0 a 0.5 m in u t o s e o n e l 50 p o r c ie n t o d e B , 30 m il i l it r o s / m in u t o .
D e 0.5 a 1.0 m in u t o s e o n e l 50 p o r c ie n t o d e B , d e 30 a 50 m il il it r o s /m in u t o .
D e 1.0 a 7.25 m in u t o s c o n e l 50 a l 98 p o r c ie n t o d e B , d e 7.25 a 8.3 m in u t o s c o n e l 98 p o r c ie n t o d e B , d e 8.3 a 8.5 m in u t o s c o n e l 98 a l 50 p o r c ie n t o d e B , 50 m il il it r o s /m in u t o .
L a s f r a c c io n e s d e l p r o d u c t o s e c o n c e n t r a r o n b a jo u n a lto v a c ío , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S : R t = 5.85 m in u t o s ; [M H ] 507.6 , M é t o d o 10 m in B a jo p H .
Ejemplo 136:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-((5-(morfol¡n-met¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-met¡l)-piperidin-1 -¡l)-prop-2-en-1 -ona
Figure imgf000182_0001
L C - M S : R t = 1.15 m in u t o s ; [M H ] 396.5 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 138:
(E)-1-(4-benc¡l-4-h¡drox¡-p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-prop-2-en-1-ona - N
Figure imgf000183_0001
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó d e u n a m a n e r a a n á l o g a a l e je m p lo 138 , a p a r t ir d e á c id o ( E ) - 3 - ( 4 - c l o r o - 2 - ( ( 5 - m e t i l -2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l i c o ( In t e r m e d ia r io A ) , y 4 - b e n c i l - p ip e r id in a ( c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le ) .
L C - M S : R t = 1.37 m in u t o s ; [M H ]+ 436 .2 , M é t o d o 2 m in B a jo p H .
Ejemplo 140.1:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-((5-metox¡-p¡r¡d¡n-2-¡l)-met¡l)-p¡peraz¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
p r o d u c t o c r u d o s e u t i liz ó e n e l s ig u ie n t e p a s o s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l .
P a s o 2 : ( E ) - 4 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i l o i l ) - p ip e r a z in - 1 - c a r b o x ila t o d e t e r b u t ilo A l 2 -( 2 - b r o m o - 5 - c lo r o - b e n c i l ) - 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l ( In t e r m e d ia r io A , p a s o 1 ) (1 g r a m o , 3.48 m il im o le s ) , y 4 - a c r i l o i l -p i p e r a z in - 1 - c a r b o x i la t o d e t e r b u t ilo ( 0.836 g r a m o s , 3.48 m il im o le s ) e n D M F ( 10 m ilil it r o s ) , b a jo n it r ó g e n o , s e le s a g r e g a r o n b is -( t r i -t e r b u t i l - f o s f in a ) -p a la d io ( 0 ) ( 0.177 g r a m o s , 0.348 m il im o le s ) , y t r ie t i l -a m in a ( 0.969 m ilil it r o s , 6.96 m il im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e c a le n t ó a 80 ° C d u r a n t e 2 h o r a s , y e n t o n c e s s e d e jó e n f r ia r a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . L a m e z c la s e a g r e g ó a a g u a , y s e e x t r a jo c o n E t O A c : E t 2 O ( 400 m ilil it r o s : 100 m ilil it r o s ) . L o s e x t r a c t o s o r g á n ic o s s e la v a r o n c o n s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b r e s u lf a t o d e m a g n e s io , y s e c o n c e n t r a r o n b a jo p r e s ió n r e d u c id a . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l i c e u t i l iz a n d o u n g r a d ie n t e d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o d e E t O A c e n is o h e x a n o , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S : R t = 1.22 m in u t o s ; [M H ] 447.3 , M é t o d o 2 m in B a jo p H .
P a s o 3 : ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( p ip e r a z in - 1 - i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a
A l ( E ) - 4 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i l o i l ) - p ip e r a z in - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r b u t ilo ( 477 m i l ig r a m o s , 1.067 m il im o le s ) e n D C M ( 5 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó T F A ( 0.493 m ilil it r o s , 6.40 m il im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 3 h o r a s . S e a g r e g ó u n a p o r c ió n a d ic io n a l d e T F A ( 0.493 m ilil it r o s , 6 .40 m il im o le s ) , y s e c o n t in u ó la a g it a c ió n a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 48 h o r a s . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o r e s u lt a n t e s e c a r g ó s o b r e u n c a r t u c h o I s o lu t e ® S C X - 2 e lu y e n d o c o n M e O H , s e g u id o p o r N H 3 2 M e n M e O H . L a s f r a c c io n e s d e a m o n ía c o m e t a n ó lic o s e c o n c e n t r a r o n b a jo p r e s ió n r e d u c id a , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S : R t = 0.94 m in u t o s ; [M H ] 347.2 , M é t o d o 2 m in B a jo p H .
P a s o 4 : ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 4 -( ( 5 - m e t o x i - p ir i d i n - 2 - i l ) - m e t i l ) - p ip e r a z i n - 1 - i l ) - p r o p - 2 -e n - 1 - o n a
A la ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( p ip e r a z in - 1 - i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a ( 750 m i l ig r a m o s , 2.163 m il im o le s ) e n m e t a n o l ( 19.700 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g a r o n á c id o a c é t ic o ( 1.970 m ilil it r o s ) , y 5 -m e t o x i- p ic o l in a ld e h íd o ( c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le ) ( 445 m i l ig r a m o s , 3.24 m il im o le s ) , y la m e z c la s e a g it ó d u r a n t e 5 m in u t o s . S e a g r e g ó 2 -p ic o l in a - b o r a n o ( 367 m i l ig r a m o s , 3.46 m il im o le s ) , y s e c o n t in u ó la a g it a c ió n a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 18 h o r a s . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e u t i l iz a n d o u n g r a d ie n t e d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o d e E t O A c e n is o h e x a n o , s e g u id o p o r m e t a n o l e n E t O A c ( 10 p o r c ie n t o ) , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S : R t = 2.84 m in u t o s ; [M H ] 468.6 , M é t o d o 10 m in B a jo p H .
Ejemplos 140.2 a 140.9
L o s s i g u ie n t e s e je m p lo s s e p r e p a r a r o n m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l e je m p lo 140.1 a p a r t ir d e ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o -2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( p ip e r a z i n - 1 - i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a ( e je m p lo 140 .1, p a s o 3 ) , y e l a ld e h íd o c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le a p r o p ia d o :
Ejemplo 140.2:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fenil)-1-(4-((3-met¡l-¡soxazol-5-¡l)-met¡l)-p¡peraz¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000184_0001
L C - M S : R t = 1.06 m in u t o s ; [M H ] 442.3 , M é t o d o 2 m i n B a j o p H v 01.
Ejemplo 140.3:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-((2-met¡l-oxazol-4-¡l)-met¡l)-p¡peraz¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000185_0002
Ejemplo 140.5:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-((1-met¡l-5-fen¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-met¡l)-p¡peraz¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000185_0001
L C - M S : R t = 1.20 m in u t o s ; [M H ] 516 .22 , M é t o d o 2 m i n B a j o p H v 01.
Ejemplo 140.6:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-((1-met¡l-3-fen¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-met¡l)-p¡peraz¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000186_0001
L C - M S : R t = 1.24 m in u t o s ; [M H ] 517 .3 , M é t o d o 2 m i n B a j o p H v 01.
Ejemplo 140.7:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-((5-metoxi-p¡raz¡n-2-¡l)-met¡l)-p¡peraz¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000186_0002
L C - M S : R t = 1.09 m in u t o s ; [ M H ] 468.18 , M é t o d o 2 m i n B a j o p H v 01.
Ejemplo 140.8:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-((2-morfol¡n-p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-met¡l)-p¡peraz¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000186_0003
Ejemplo 140.9:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-met¡l)-p¡peraz¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000186_0004
Ejemplo 141:
(E)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-(5-(2,2,2-tr¡fluoro-et¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-p¡per¡d¡n-1 -¡l)-prop-2-en-1 -ona
Figure imgf000187_0001
L C - M S : R t = 1.30 m in u t o s ; [M H ] 450.5 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 143:
(R,E)-3-(4-cloro-2-((2-met¡l-2H-tetrazol-5-¡l)-met¡l)-fen¡l)-1-(4-(4-fluoro-benc¡l)-2-met¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000188_0001
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l e je m p lo 41, p a s o 2 , a p a r t ir d e 3 -( 2 - b r o m o -5 - c l o r o - b e n c i l ) - 5 - m e t i l - 1, 2 , 4 - o x a d ia z o l ( I n t e r m e d ia r io N ), y ( R ) - 1 -( 4 -( 4 - f l u o r o - b e n c i l ) - 2 - m e t i l - p i p e r a z in - 1 - i l ) - p r o p - 2 - e n -1 - o n a ( In t e r m e d ia r io G A ) .
L C M S : R t 0.90 m in u t o s ; M S m /z 469.5 , 471.5 [ M H ] ; M é to d o 2 m i n B a j o p H v 01.
Ejemplo 145:
(E)-N-(2-(1-(3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-acr¡lo¡l)-p¡per¡d¡n-4-¡l)-et¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxam¡da
Figure imgf000188_0002
P a s o 1 : ( E ) -( 2 -( 1 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i lo i l ) - p ip e r id in - 4 - i l ) - e t i l ) - c a r b a m a t o d e t e r b u t ilo A u n a s o lu c ió n d e 2 -( p ip e r id in - 4 - i l ) -e t i l - c a r b a m a t o d e t e r b u t ilo ( 500 m i l ig r a m o s , 2.190 m il im o le s ) , á c id o ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o -2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l i c o ( In t e r m e d ia r io A ) ( 600 m i l i - g r a m o s , 2.2 m il im o le s ) , y D I P E A ( 1.5 m ili l it r o s , 8.6 m il im o le s ) e n D C M ( 20 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó T 3 P ® , s o lu c ió n a l 50 p o r c ie n t o e n E t O A c ( 2.5 m ilil it r o s , 4. 3 m il im o le s ) , y la m e z c la s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e la n o c h e . S e a g r e g ó T 3 P ® a d ic io n a l , s o lu c ió n a l 50 p o r c ie n t o e n E t O A c ( 0.25 m ilil it r o s , 0.43 m il im o le s ) , y la m e z c la s e a g it ó d u r a n t e 1 h o r a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e .
L a m e z c la s e d ilu y ó c o n D C M , y s e la v ó c o n u n a s o lu c ió n a c u o s a d e N a O H 2 M . L a c a p a d e D C M s e s e p a r ó , s e s e c ó ( M g S O 4 ) , y s e c o n c e n t r ó a l v a c ío . E l r e s id u o s e p u r if ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e g e l d e s í l ic e , e lu y e n d o c o n d e l 25 a l 100 p o r c ie n t o d e E t O A c e n is o h e x a n o s , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo ( 1.03 g r a m o s ) .
L C - M S : R t = 1.23 m in u t o s ; [ M H ] 489.3 y 491.5 M é t o d o 2 m i n B a j o p H v 01.
P a s o 2 : ( E ) - 1 -( 4 -( 2 - a m in o - e t i l ) - p ip e r id in - 1 - i l ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a U n a s o lu c ió n d e l ( E ) -( 2 -( 1 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i lo i l ) - p ip e r id in - 4 - i l ) - e t i l ) - c a r b a m a t o d e t e r b u t ilo ( e je m p lo 145 , p a s o 1 ) ( 550 m il ig r a m o s , 1.13 m il im o le s ) e n T F A ( 5 m ilil it r o s , 65 m il im o le s ) y e n D C M (5 m ilil it r o s ) , s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 1 h o r a . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío . E l r e s id u o s e v o lv ió a d is o lv e r e n D C M , y s e la v ó c o n u n a s o lu c ió n d e N a O H 2 M . L a c a p a d e D C M s e s e p a r ó , s e s e c ó ( M g S O 4 ), y s e c o n c e n t r ó a l v a c ío , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo ( 428 m il ig r a m o s ) .
L C - M S : R t = 0.70 m in u t o s ; [ M H ] 389.3 y 391.3 ; M é t o d o 2 m i n B a j o p H v 01.
P a s o 3 : ( E ) - N -( 2 -( 1 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i lo i l ) - p ip e r id in - 4 - i l ) - e t i l ) - 1 H - 1, 2 , 3 - t r i a z o l - 4 -c a r b o x a m id a
A u n a s o lu c ió n d e ( E ) - 1 -( 4 -( 2 - a m i n o - e t i l ) - p ip e r id in - 1 - i l ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 -o n a ( e je m p lo 145 , p a s o 2 ) ( 53 m i l ig r a m o s , 0.136 m il im o le s ) , D I P E A ( 0.095 m ilil it r o s , 0.545 m il im o le s ) , y á c id o 1 H -1 , 2 , 3 - t r ia z o l - 4 - c a r b o x í l ic o ( 17 m i l ig r a m o s , 0 .150 m il im o le s ) e n D M F ( 2 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó T 3 P ® , s o lu c ió n a l 50 p o r c ie n t o e n E t O A c ( 0.159 m ilil it r o s , 0.273 m il im o le s ) . L a m e z c la r e s u lt a n t e s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 5 h o r a s . S e a g r e g ó a g u a ( 0.5 m ilil it r o s ) , y la m e z c la s e c o n c e n t r ó a l v a c ío . E l r e s id u o s e p u r if ic ó m e d ia n t e H P L C p r e p a r a t iv a e n f a s e in v e r s a , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S : R t 1.01 m in u t o s ; [ M H ] 484.6 M é to d o 2 m i n B a j o p H v 01.
Ejemplo 146:
(E)-N-(2-(1-(3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-acr¡lo¡l)-p¡per¡d¡n-4-¡l)-et¡l)-3-(tr¡fluoro-met¡l)-1H-pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000189_0001
E l e je m p lo 146 s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l e je m p lo 145 , a p a r t ir d e ( E ) - 1 -( 4 -( 2 - a m i n o - e t i l ) -p i p e r id i n - 1 - i l ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a ( e je m p lo 145 , p a s o 2 ) , y e l á c id o c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le .
L C - M S : R t 1.10 m in u t o s ; M S m /z 551.6 ( M H ) ; M é t o d o 2 m i n B a jo p H v 01.
Ejemplo 147:
(E)-N-((1-(3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-acr¡lo¡l)-p¡per¡d¡n-4-¡l)-met¡l)-3-(3-h¡drox¡-¡soxazol-5-¡l)-propanam¡da
le a g r e g ó D I P E A ( 0.667 m ilil it r o s , 3.8 m il im o le s ) , s e g u id a p o r C O M U ( h e x a f lu o r o -f o s f a t o d e 1 -[ ( 1 -( c ia n o - 2 - e t o x i - 2 - o x o -e t i l id e n - a m in o -o x i) - d im e t i l - a m in o -m o r f o l in o ) ] - u r o n io ) ( 981 m il ig r a m o s , 2.3 m il im o le s ) , y la m e z c l a r e s u lt a n t e s e a g it ó d u r a n t e 5 m in u t o s ; e n t o n c e s s e a g r e g ó 1 - B O C - 4 -( a m in o - m e t i l ) - p ip e r id in a ( 409 m i l ig r a m o s , 1.9 m il im o le s ) . L a m e z c la s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 2 h o r a s . L a s o lu c ió n s e c o n c e n t r ó a l v a c ío , y e l r e s id u o s e s u s p e n d ió e n H C l a c u o s o 0.2 M ( 200 m ilil it r o s ) . E s t o s e e x t r a jo c o n E t O A c ( 100 m ilil it r o s , 2 v e c e s ) . L o s e x t r a c t o s s e s e c a r o n ( M g S O 4 ) , y s e c o n c e n t r a r o n . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n D C M ( 100 m ilil it r o s ) , y s e t ra tó c o n N a O H 2 M ( 50 m ilil it r o s ) . L a m e z c la s e a g it ó v ig o r o s a m e n t e d u r a n t e la n o c h e . L a m e z c la s e a c id if ic ó c o n á c id o c ít r ic o y lo s m a t e r ia le s o r g á n ic o s s e r e m o v ie r o n , s e s e c a r o n ( M g S O 4 ) , y s e c o n c e n t r a r o n . E l r e s id u o s e p u r if ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e g e l d e s í l ic e , e lu y e n d o c o n d e l 25 a l 100 p o r c ie n t o d e E t O A c e n is o h e x a n o , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo ;
L C M S R t = 0.91 m in u t o s ; [ M H ] 354.5 M é to d o 2 m i n B a j o p H v 01.
P a s o 2 : 3 -( 3 - h id r o x i - i s o x a z o l - 5 - i l ) - N -( p ip e r id in - 4 - i l - m e t i l ) - p r o p a n a m id a
A u n a s o lu c ió n d e 4 -( ( 3 -( 3 - h id r o x i - is o x a z o l - 5 - i l ) - p r o p a n a m id o ) - m e t i l ) - p ip e r id in - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r b u t ilo ( e je m p lo 147 , p a s o 1 ) ( 539 m i l ig r a m o s , 1.525 m il im o le s ) e n E t O A c ( 15 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó H C l 4 N e n d io x a n o ( 15 m ilil it r o s , 60.0 m il im o le s ) , y la m e z c la r e s u lt a n t e s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 2 h o r a s . L a m e z c la s e c o n c e n t r ó a l v a c ío , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S : R t = 0.58 m in u t o s ; [ M H ] 254 .5 ; M é t o d o 2 m i n B a j o p H v 01.
Figure imgf000190_0001
S e a g r e g ó u n a p o r c ió n a d ic io n a l d e L iO H . H 2 O ( 88 m i l ig r a m o s , 2.1 m il im o le s ) e n a g u a (1 m ilil it ro ) , y la m e z c la s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e la n o c h e . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío . A l r e s id u o s e le a g r e g ó H C l 4 M e n d io x a n o (6 m ilil it r o s , 24 m il im o le s ) . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S : R t = 0.26 m in u t o s ; [ M - H ] - 128.4 ; M é t o d o 2 m i n B a jo p H v 01.
P a s o 2 : 4 -( 2 -( ( t e r b u t o x i- c a r b o n il ) -a m in o ) - e t i l ) - p ip e r id in -1 - c a r b o x i la t o d e b e n c ilo
A u n a s o lu c ió n d e 2 -( p ip e r id in - 4 - i l ) -e t i l - c a r b a m a t o d e t e r b u t ilo ( 2.965 g r a m o s , 12.99 m il im o le s ) , y D I P E A ( 9.07 m ilil it r o s , 5 1.9 m il im o le s ) e n D C M ( 60 m il i- l i t r o s ) , s e le a g r e g ó u n a s o lu c ió n d e c lo r o -f o r m a t o d e b e n c ilo ( 2.326 g r a m o s , 13.63 m il im o le s ) e n D C M ( 15 m ilil it r o s ) . L a s o lu c ió n r e s u lt a n t e s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e la n o c h e . L a m e z c la s e d iv id ió e n t r e a g u a y s e d ilu y ó c o n D C M . L a c a p a d e D C M s e s e p a r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c ío , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S : R t 1.32 m in u t o s ; [ M H ] 363.7 ; M é t o d o 2 m i n B a jo p H v 01.
P a s o 3 : 4 -( 2 -( ( t e r b u t o x i- c a r b o n il ) ( m e t i l) - a m in o ) - e t i l ) -p ip e r id in - 1 -c a r b o x i la t o d e b e n c ilo
A u n a s u s p e n s ió n d e h id r u r o d e s o d io ( d is p e r s ió n a l 60 p o r c ie n t o e n a c e it e m in e r a l) ( 0.225 g r a m o s , 5.62 m il im o le s ) e n D M F ( 10 m ilil it r o s ) a 0 ° C , s e le a g r e g ó 4 -( 2 -( ( t e r b u t o x i- c a r b o n il ) -a m in o ) - e t i l ) - p ip e r id in -1 - c a r b o x i la t o d e b e n c ilo ( e je m p lo 148 , p a s o 2 ) ( 1.018 g r a m o s , 2.81 m il im o le s ) c o m o u n a s o lu c ió n e n D M F ( 12 m ilil it r o s ) . L a m e z c l a s e a g it ó a 0 ° C d u r a n t e 20 m in u t o s , y la m e z c l a r e s u lt a n t e s e t ra tó c o n u n a s o lu c ió n d e y o d u r o d e m e t ilo ( 0.439 m ilil it r o s , 7.02 m il im o le s ) e n D M F ( 3 m ilil it r o s ) . L a m e z c la r e s u lt a n t e s e a g it ó a 0 ° C , y e n t o n c e s s e d e jó c a le n t a r g r a d u a lm e n t e d u r a n t e la n o c h e a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . S e a g r e g ó a g u a , y la m e z c la r e s u lt a n t e s e e x t r a jo c o n D C M . L o s e x t r a c t o s d e D C M s e la v a r o n 3 v e c e s c o n a g u a , y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c ío , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S : R t 1.32 m in u t o s ; [M H ]+ 363.7 ; M é to d o 2 m i n B a j o p H v 01.
P a s o 4 : M e t i l -( 2 -( p ip e r id in - 4 - i l ) -e t i l ) - c a r b a m a t o d e t e r b u t ilo
A u n a s o lu c ió n d e 4 -( 2 -( ( t e r b u t o x i- c a r b o n il ) ( m e t i l) - a m in o ) - e t i l ) -p ip e r id in - 1 -c a r b o x i la t o d e b e n c ilo ( e je m p lo 148 , p a s o 3 ) ( 1.08 g r a m o s , 2.87 m il im o le s ) e n E t O H ( 25 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g a r o n c a t a l iz a d o r d e P e a r lm a n ( h id r ó x id o d e p a la d io , P d a l 20 p o r c ie n t o s o b r e c a r b o n o , n o m in a lm e n t e 50 p o r c ie n t o d e a g u a , 0.242 g r a m o s , 0.861 m il im o le s ) y f o r m a t o d e a m o n io ( 1.809 g r a m o s , 28 .7 m il i - m o le s ) . L a m e z c la r e s u lt a n t e s e c a le n t ó a re f lu jo d u r a n t e 1 h o r a . L a m e z c la s e e n fr ió h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , s e filtró a t r a v é s d e C e l i t e ® y e l c o j ín d e l filtro s e la v ó c o n D C M . E l f i lt r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c ío . E l r e s id u o s e d iv id ió e n t r e u n a s o lu c ió n d e K 2 C O 3 1 M y D C M , la c a p a d e D C M s e s e p a r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c ío , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
P a s o 5 : ( E ) -( 2 -( 1 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l) - f e n i l) - a c r i l o i l ) - p ip e r id in - 4 - i l ) - e t i l ) ( m e t i l ) - c a r b a m a t o d e t e r b u t ilo
A u n a s o lu c ió n d e á c id o ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l ic o ( In t e r m e d ia r io A ) ( 0.854 g r a m o s , 3.0 7 m i l i - m o le s ) , m e t i l -( 2 -( p ip e r id in - 4 - i l ) - e t i l ) - c a r b a m a t o d e t e r b u t ilo ( m e t i l -( 2 -( p ip e r id in - 4 - i l ) - e t i l) - c a r b a m a t o d e t e r b u t ilo ( e je m p lo 148 , p a s o 4 ) ( 0.743 g r a m o s , 3.07 m il im o le s ) , y D I P E A ( 2.142 m ilil it r o s , 12.26 m il im o le s ) e n D M F ( 30 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó T 3 P ® , s o lu c ió n a l 50 p o r c ie n t o e n E t O A c ( 3.58 m ilil it r o s , 6 .13 m il im o le s ) . L a m e z c la r e s u lt a n t e s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 2.5 h o r a s . L a m e z c la s e d iv id ió e n t r e D C M y u n a s o lu c ió n d e c a r b o n a t o d e s o d io 1 M . L a c a p a d e D C M s e s e p a r ó y s e la v ó d o s v e c e s c o n a g u a . L o s e x t r a c t o s d e D C M s e c o n c e n t r a r o n a l v a c ío . E l r e s id u o s e p u r if ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e g e l d e s í l ic e , e lu y e n d o c o n E t O A c / is o h e x a n o s , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S : R t = 1.36 m in u t o s ; [ M H ] 503.4 ; M é t o d o 2 m i n B a jo p H v 01.
P a s o 6 : ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 4 -( 2 -( m e t i l - a m in o ) - e t i l ) -p ip e r id in - 1 - i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 -o n a
S e a g r e g ó H C l 4 M e n d io x a n o ( 20 m ilil it r o s , 80 m il im o le s ) a l ( E ) -( 2 -( 1 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) -f e n i l ) - a c r i lo i l ) - p ip e r id in - 4 - i l ) - e t i l ) ( m e t i l ) -c a r b a m a t o d e t e r b u t ilo ( 0.754 g r a m o s , 1.499 m il im o le s ) e n m e t a n o l ( 10 m ilil it r o s ) , y la m e z c la s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e la n o c h e . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío . E l r e s id u o s e v o lv ió a d is o lv e r e n D C M , y s e la v ó c o n u n a s o lu c ió n d e c a r b o n a t o d e s o d io 1 M . L a c a p a d e D C M s e s e p a r ó , y la c a p a a c u o s a s e e x t r a jo c o n D C M . L o s e x t r a c t o s d e l D C M c o m b in a d o s s e c o n c e n t r a r o n a l v a c ío , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S R t = 0.73 m in u t o s ; [ M H ] ; 403.2 y 405.3 M é t o d o 2 m i n B a jo p H v 01.
Figure imgf000191_0001
L C - M S Rt 1.01 m in u to s ; [M H ]+ 514.3 ; M é to d o 2 m i n B a j o p H v 01.
Ejemplo 149:
(E)-1-(4-(1-(1H-1,2,3-tr¡azol-4-carbon¡l)-p¡per¡d¡n-4-¡l)-p¡peraz¡n-1-¡l)-3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-metil)-fenil)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000192_0002
P a s o 1 : ( E ) - 4 -( 4 -( 3 -( 4 - c lo r o - 2 -( ( 5 - m e t ¡ l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - ¡ l ) - m e t ¡ l ) - f e n ¡ l) - a c r i l o ¡ l ) - p ¡ p e r a z ¡ n - 1 - i l ) -p ¡p e r ¡d in -1 - c a r b o x i la t o d e t e r b u t ilo
A u n a s o lu c ió n d e 4 -( p ip e r a z in - 1 - i l ) -p ip e r id in -1 -c a r b o x ila t o d e t e r b u t ilo ( 2.954 g r a m o s , 10 .97 m il im o le s ) , D I P E A ( ( 7.66 m ilil it r o s , 43.9 m il im o le s ) , y á c id o ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l ic o ( In t e r m e d ia r io A ) ( 3.21 g r a m o s , 11 .5 1 m il im o le s ) e n D M F ( 60 m il i- l it r o s ) , s e le a g r e g ó T 3 P ® , s o lu c ió n a l 50 p o r c ie n t o e n E t O A c ( 12.80 m ilil it r o s , 21.93 m il im o le s ) . L a m e z c la r e s u lt a n t e s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e la n o c h e . L a m e z c la s e d iv id ió e n t r e u n a s o lu c ió n d e c a r b o n a t o d e s o d io 1 M y D C M , y la c a p a d e D C M s e s e p a r ó . L a c a p a d e D C M s e la v ó c o n a g u a ( 3 v e c e s ) , y s e c o n c e n t r ó a l v a c ío , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S : R t 0.84 m in u t o s ; [ M H ] 530.3 ; M é t o d o 2 m i n B a jo p H v 01.
P a s o 2 : D ic lo r h id r a t o d e ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 4 -( p ip e r id in - 4 - i l ) - p ip e r a z in - 1 - i l ) -p r o p - 2 - e n - 1 - o n a
S e a g r e g ó H C l 4 M e n d io x a n o ( 40 m ilil it r o s , 160 m il im o le s ) a l ( E ) - 4 -( 4 -( 3 -( 4 - c lo r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) -f e n i l ) - a c r i lo i l ) - p ip e r a z in - 1 - i l ) -p ip e r id in -1 - c a r b o x ila t o d e t e r b u t ilo ( e je m p lo 149 , p a s o 1 ) ; la m e z c la r e s u lt a n t e s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 2 h o r a s , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n a s a l d e d ic lo r h id r a t o .
L C - M S : R t 0.54 m in u t o s ; [ M H ] ; 430.2 M é t o d o 2 m i n B a jo p H v 01.
P a s o 3 : T r i f lu o r o -a c e t a t o d e ( E ) - 1 -( 4 -( 1 -( 1 H - 1, 2 , 3 - t r ia z o l - 4 - c a r b o n i l ) - p ip e r id in - 4 - i l ) - p i p e r a z in - 1 - i l ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 -m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a
A u n a m e z c la d e ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 4 -( p ip e r id in - 4 - i l ) - p i p e r a z in - 1 - i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 -o n a , s a l d e d ic lo r h id r a t o ( e je m p lo 149 , p a s o 2 ) ( 130 m i l ig r a m o s , 0.259 m i l i - m o le s ) , D I P E A ( 0.316 m ilil it r o s , 1.810 m il i -m o le s ) , y á c id o 1 H - 1, 2 , 3 - t r i a z o l - 4 - c a r b o x í l i c o ( 38.0 m i l ig r a m o s , 0.336 m il im o le s ) e n D M F ( 1.5 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó T 3 P ® , s o lu c ió n a l 50 p o r c ie n t o e n E t O A c ( 0.302 m ilil it r o s , 0 .517 m il im o le s ) . L a m e z c la r e s u lt a n t e s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e e l f in d e s e m a n a . S e a g r e g ó a g u a ( 0.5 m ilil it r o s ) , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío . E l r e s id u o s e p u r if ic ó m e d ia n t e H P L C p r e p a r a t iv a e n f a s e in v e r s a , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o la s a l d e t r if lu o r o -a c e t a t o .
L C - M S : R t 0.87 m in u t o s ; M S m /z 525.3 ( M H ) ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 02.
Ejemplo 150:
(E)-3-((2-(4-(3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-acr¡lo¡l)-morfol¡n-2-¡l)-et¡l)-am¡no)-4-etox¡-c¡clobut-3-eno-1,2-d¡ona
Figure imgf000192_0001
P a s o 1 : ( E ) -( 2 -( 4 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l) - f e n i l ) - a c r i l o i l ) - m o r f o l in - 2 - i l ) - e t i l ) - c a r b a m a t o d e t e rb u t ilo A l á c id o ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l ic o ( in t e r m e d ia r lo A ) ( 968 m i l ig r a m o s , 3.47 m il im o le s ) e n D M F ( 20 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g a r o n ( 2 - m o r f o l in - 2 - i l -e t i l ) -c a r b a m a t o d e t e r b u t ilo ( 800 m i l ig r a m o s , 3.47 m il im o le s ) , y D i P E A ( 1.820 m ilil it r o s , 10 .42 m il im o le s ) , s e g u id a p o r T 3 P ® a l 50 p o r c ie n t o e n D M F ( 4.06 m ilil it r o s , 6.95 m il im o le s ) . L a s o lu c ió n a m a r i l la q u e s e f o r m ó in m e d ia t a m e n t e s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e la n o c h e . L a m e z c la r e s u lt a n t e s e c o n c e n t r ó a l v a c ío , y e l r e s id u o s e d ilu y ó c o n a g u a ( 50 m ilil it r o s ) . É s t a s e e x t r a jo c o n E t O A c ( 100 m ilil it r o s , 2 v e c e s ) . L o s e x t r a c t o s s e t r a t a r o n c o n M g S O 4 y a p r o x im a d a m e n t e 5 g r a m o s d e s í l ic e . D e s p u é s d e la f ilt r a c ió n , e l f ilt r a d o s e c o n c e n t r ó , p a r a d a r u n a g o m a c o lo r n a r a n ja . É s t a s e s e c ó a 50 ° C a l v a c ío d u r a n t e 2 h o r a s , p a r a d a r e l ( E ) -( 2 -( 4 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l) - f e n i l ) - a c r i l o i l ) - m o r f o l in - 2 - i l ) - e t i l ) - c a r b a m a t o d e t e rb u t ilo ( 1.46 g r a m o s ) .
L C - M S : R t = 1.22 m in u t o s ; m /z 491.3 y 493.3 [ M H ] p a r a lo s is ó t o p o s d e C l ; M é to d o 2 m i n B a j o p H v 01.
P a s o 2 : ( E ) - 1 -( 2 -( 2 - a m in o - e t i l ) - m o r f o l in o ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a E l ( E ) -( 2 -( 4 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l) - f e n i l ) - a c r i l o i l ) - m o r f o l in - 2 - i l ) - e t i l ) - c a r b a m a t o d e t e r b u t ilo ( 0.73 g r a m o s , 1.487 m il im o le s ) , y T F A ( 4.6 m ilil it r o s , 60 m il im o le s ) e n D C M ( 5 m ilil it r o s ) , s e a g it a r o n a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 1 h o r a . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n D C M ( 5 m ilil it r o s ) , y s e la v ó c o n a g u a , y e n t o n c e s c o n N a H C O 3 s a t u r a d o . L a c a p a o r g á n ic a s e s e c ó ( M g S O 4 ) , y s e c o n c e n t r ó , p a r a d a r la ( E ) - 1 -( 2 -( 2 - a m in o - e t i l ) - m o r f o l in o ) - 3 -( 4 - c lo r o -2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a ( 517 m il ig r a m o s ) .
L C - M S : R t : 0.69 m in u t o s ; M S m /z 390 [ M H ] ; M é t o d o 2 m in B a jo p H _ v 01.
P a s o 3 : ( E ) - 3 -( ( 2 -( 4 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i lo i l ) - m o r f o l in - 2 - i l ) - e t i l ) - a m in o ) - 4 - e t o x i -c ic l o b u t - 3 - e n o - 1, 2 - d i o n a
L a 3 , 4 - d ie t o x i - c ic l o b u t - 3 - e n o - 1, 2 - d io n a ( 196 m ic r o l it r o s , 1.3 m il im o le s ) , y t r ie t i l -a m in a ( 737 m ic r o l it r o s , 5.3 m il im o le s ) e n e t a n o l (5 m ilil it r o s ) , s e a g it a r o n a 40 ° C d u r a n t e 20 m in u t o s . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e e n f r ió h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , y s e a g r e g ó la ( E ) - 1 -( 2 -( 2 - a m in o - e t i l ) - m o r f o l in o ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - p r o p - 2 -e n - 1 - o n a ( 517 m i l ig r a m o s , 1.323 m il im o le s ) , y s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e la n o c h e . L a m e z c la s e c o n c e n t r ó b a jo p r e s ió n , y e n t o n c e s s e d ilu y ó c o n E t O A c . L a c a p a o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a , y e n t o n c e s s e s e c ó ( M g S O 4 ) , y s e c o n c e n t r ó . E l r e s id u o s e p u r if ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía e n s í l ic e , e lu y e n d o c o n E t O H a l 10 p o r c ie n t o / E t O A c . L a s f r a c c io n e s d e l p r o d u c t o s e c o m b in a r o n y s e c o n c e n t r a r o n , p a r a d a r la ( E ) - 3 -( ( 2 -( 4 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 -m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i l o i l ) - m o r f o l in - 2 - i l ) - e t i l ) - a m in o ) - 4 - e t o x i - c ic lo b u t - 3 - e n o - 1, 2 - d io n a ( 10 m il ig r a m o s ) .
L C - M S : R t: 1.01 m in u t o s ; M S m /z 515 [ M H ] ; M é t o d o 2 m i n B a j o p H _ v 01.
Ejemplo 151:
(E)-N-(1-(3-(4-cloro-2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-fen¡l)-acr¡lo¡l)-p¡per¡d¡n-4-¡l)-4-(1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-butanamida
Figure imgf000193_0001
L C M S R t = 0.81 m in u t o s [ M H ] 246.5 ; M é to d o 2 m i n B a jo p H v 01.
P a s o 2 : Á c id o 4 -( 1 H - 1, 2 , 3 - t r ia z o l - 4 - i l ) - b u t a n o ic o
U n a s o lu c ió n d e á c id o 4 -( 1 - b e n c i l - 1 H - 1, 2 , 3 - t r i a z o l - 4 - i l ) - b u t a n o i c o ( e je m p lo 15 1, p a s o 1 ) ( 5.3396 g r a m o s , 21.77 m il im o le s ) e n E t O H ( 435 m ilil it r o s ) s e h id r o g e n ó u t i l iz a n d o e l H - C u b e a 60 ° C , a u n a p r e s ió n d e 30 b a r . L a r e a c c ió n s e c o n c e n t r ó a l v a c ío , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C M S Rt = 0.33 m in u to s [M H ] 156.2 ; M é to d o 2 m in B a jo p H v 01.
Figure imgf000194_0001
L C M S R t = 1.15 m in u t o s ; [ M H - 100 ] ; M é t o d o 2 m i n B a j o p H v 01.
P a s o 4 : ( E ) - 1 -( 4 - a m in o - p ip e r id in - 1 - i l ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a
S e a g r e g ó H C l 4 M e n d io x a n o ( 4.46 m ilil it r o s , 17 .83 m il im o le s ) a u n a s o lu c ió n d e ( E ) -( 1 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H -t e t r a z o l -2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i lo i l ) -p ip e r id in - 4 - i l ) - c a r b a m a t o d e t e r b u t ilo ( e je m p lo 15 1, p a s o 3 ) ( 822 m i l ig r a m o s , 1.783 m il im o le s ) e n D C M (5 m ilil it r o s ) , y la m e z c l a d e r e a c c ió n s e a g it ó d u r a n t e 3 h o r a s . L a r e a c c ió n s e c o n c e n t r ó a l v a c ío , y e l r e s id u o s e s o lu b i l iz ó e n u n v o lu m e n m ín im o d e M e O H y s e a p l ic ó a u n c a r t u c h o I s o lu t e ® S C X - 2 d e 10 g r a m o s p r e v ia m e n t e h u m e d e c id o c o n M e O H . E l c a r t u c h o s e la v ó c o n M e O H , y s e e lu y ó c o n a m o n ía c o 7 M e n M e O H . E l e lu y e n t e s e c o n c e n t r ó a l v a c ío , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C M S R t = 0.65 m in u t o s [ M H ] 361.4 ; M é to d o 2 m i n B a j o p H v 01.
P a s o 5 : ( E ) - N -( 1 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i lo i l ) - p ip e r id in - 4 - i l ) - 4 -( 1 H - 1, 2 , 3 - t r i a z o l - 4 - i l ) -b u t a n a m id a
L a ( E ) - 1 -( 4 - a m in o - p ip e r id in - 1 - i l ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a ( e je m p lo 151, p a s o 4 ) ( 100 m i l ig r a m o s , 0 .227 m il im o le s ) , y á c id o 4 -( 1 H - 1, 2 , 3 - t r ia z o l - 4 - i l ) - b u t a n o ic o ( e je m p lo 151, p a s o 2 ) ( 43 m i l ig r a m o s , 0 .277 m il im o le s ) s e d is o lv ie r o n e n D M F ( 1.5 m ilil it r o s ) . S e a g r e g ó D I P E A ( 194 m ic r o l it r o s , 1.109 m il im o le s ) , s e g u id a p o r T 3 P ® a l 50 p o r c ie n t o e n D M F ( 324 m ic r o l it r o s , 0.554 m il im o le s ) , y la m e z c l a r e s u lt a n t e s e a g it ó d u r a n t e 2 d ía s . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n E t O A c , y s e la v ó c o n á c id o c ít r ic o a l 10 p o r c ie n t o , s e s e c ó ( M g S O 4 ) , s e f ilt ró , y s e c o n c e n t r ó a l v a c ío . E l r e s id u o s e p u r if ic ó m e d ia n t e H P L C p r e p a r a t iv a e n f a s e in v e r s a , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C M S R t = 0.97 m in u t o s [ M H ] ; 498.4 ; M é to d o 2 m i n B a j o p H v 01.
Ejemplo 152:
(E)-N-(1-(3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-acr¡lo¡l)-p¡per¡d¡n-4-¡l)-4-(1H-1,2,3-tr¡azol-4-il)-butanamida
Figure imgf000194_0002
P a s o 1 : ( E ) - N -( 1 -( 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l -2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i lo i l ) - p ip e r id in - 4 - i l ) - 4 -( 1 H - 1, 2 , 3 -t r ia z o l - 4 - i l ) - b u t a n a m id a
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó u t i l iz a n d o u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l e je m p lo 15 1, p a s o 5 , u t i l iz a n d o á c id o ( E ) -3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l -2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l i c o ( In t e r m e d ia r io A B ) , y á c id o 4 -( 1 H - 1, 2 , 3 - t r i a z o l - 4 - i l ) -b u t a n o ic o ( e je m p lo 15 1, p a s o 2 ) .
L C M S R t = 1.06 m in u t o s ; [ M H ] 532.4 ; M é to d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 153:
1-(4-(5-(1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-pent¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-propan-1-ona
Figure imgf000195_0001
P a s o 1 : 4 -( ( ( m e t i l -s u lf o n i l) - o x i) - m e t i l ) - p ip e r id in - 1 - c a r b o x i la t o d e t e rb u t ilo
A l N -B O C - 4 - p i p e r id i n - m e t a n o l ( 2 g r a m o s , 9.29 m i l i - m o le s ) e n D C M ( 10 m ilil it r o s ) a 0 ° C ( b a ñ o d e h ie lo ) , s e le a g r e g ó t r ie t i l -a m in a ( 1.424 m ilil it r o s , 10 .22 m il im o le s ) , s e g u id a p o r c lo r u r o d e m e t a n -s u lf o n ilo ( 0.8 m ilil it r o s , 10 .2 m il im o le s ) . S e r e m o v ió e l b a ñ o d e h ie lo , y la s u s p e n s ió n r e s u lt a n t e s e a g it ó y s e d e jó c a le n t a r a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 1 h o r a . L a s u s p e n s ió n s e d ilu y ó c o n D C M ( 50 m ilil it r o s ) , y s e la v ó c o n a g u a ( 20 m ilil it r o s ) . L a p o r c ió n o r g á n ic a s e s e c ó ( M g S O 4 ) , s e t ra tó c o n 10 g r a m o s d e s í l ic e , y s e f ilt ró . E l f ilt r a d o s e c o n c e n t r ó b a jo p r e s ió n r e d u c id a , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n a c e it e b r o n c e a d o ( 2.57 g r a m o s ) .
1 H R M N ( 400 M H z , C D C l a ) 5 1.24 ( 2 H , d c ) , 1.48 ( 9 H , s ) , 1.72 - 1.80 ( 2 H , m ), 1.88 - 2.0 ( 1 H , m ), 2.73 ( 2 H , t), 3.04 ( 3 H , s ) , 4 .10 ( 2 H , d ), 4 .14 - 4 .23 ( 2 H , m ).
P a s o 2 : 4 -( y o d o - m e t i l ) -p ip e r id in -1 - c a r b o x i la t o d e t e r b u t ilo
A l 4 -( ( ( m e t i l -s u lf o n i l) - o x i ) - m e t i l ) - p ip e r id in - 1 - c a r b o x i la t o d e t e r b u t ilo ( 2.57 g r a m o s , 8.8 m il im o le s ) e n a c e t o n a (60 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó y o d u r o d e s o d io ( 2.63 g r a m o s , 17 .5 m il im o le s ) . L a s o lu c ió n a m a r i l la f o r m a d a s e c a le n t ó a re f lu jo d u r a n t e la n o c h e . L a s u s p e n s ió n c o lo r n a r a n ja r e s u lt a n t e f o r m a d a s e e n f r ió h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , y s e filtró . E l f ilt r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c ío , y e l r e s id u o s e d iv id ió e n t r e D C M ( 100 m ilil it r o s ) y a g u a ( 20 m ilil it r o s ) . L a p o r c ió n o r g á n ic a s e s e c ó ( M g S O 4 ), y s e t ra tó c o n s í l ic e ( 10 g r a m o s ) . É s t e s e f iltró , y e l f ilt r a d o s e c o n c e n t r ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n a c e it e c o lo r n a r a n ja ( 2.19 g r a m o s ) .
i H R M N ( 400 M H z , C D C l a ) 5 1.14 ( 2 H , d c ) , 1.48 ( 9 H , s ) , 1.57 - 1.70 ( 1 H , m ), 1.82 - 1.90 ( 2 H , m ), 2.73 ( 2 H , t), 3 .12 ( 2 H , d ), 4 .10 - 4 .20 ( 2 H , m ).
P a s o 3 : ( ( 1 -( t e r b u t o x / -c a r b o n i l) - p ip e r id in - 4 - i l ) - m e t il) -t r if e n i l - f o s f o n io
A l 4 -( y o d o - m e t i l ) -p ip e r id in -1 -c a r b o x ila t o d e t e r b u t ilo ( 3.44 g r a m o s , 10 .58 m il im o le s ) e n D M F ( 20 m il i- l it r o s ) , s e le a g r e g ó t r if e n i l- f o s f in a ( 4 .16 g r a m o s , 15 .9 m il im o le s ) , y la m e z c la s e c a le n t ó a 90 ° C d u r a n t e la n o c h e . L a m e z c la r e s u lt a n t e s e e n f r ió y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío , p a r a d a r u n a c e it e v is c o s o . É s t e s e d is o lv ió e n D C M ( 20 m ilil it r o s ) , y s e a p l ic ó a u n c a r t u c h o d e 125 g r a m o s d e s í l ic e , e l c u a l s e e lu y ó c o n d e l 0 a l 10 p o r c ie n t o d e M e O H / D C M . L a s f r a c c io n e s d e l p r o d u c t o s e c o m b in a r o n y s e c o n c e n t r a r o n , p a r a d a r 4 .7 g r a m o s d e u n m a t e r ia l c r is t a l in o . E l m a t e r ia l s e a g it ó c o n d ie t i l -é t e r d u r a n t e la n o c h e , e n t o n c e s s e filtró y s e s e c ó a l v a c ío a 40 ° C p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n s ó l id o a m a r i l lo -b la n c o ( 3.6 g r a m o s ) .
L C M S : R t = 1.04 m in u t o s ; M S m /z 460.4 [ M ]+ ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 4 : 4 -( 1 - b e n c i l - 1 H - 1, 2 , 3 - t r ia z o l - 4 - i l ) - b u t a n - 1 -o l
Figure imgf000195_0002
A l 5 - h e x i n - 1 - o l ( 1.47 g r a m o s , 15 m il im o le s ) e n f - B u O H ( 150 m ilil it r o s ) y a g u a ( 150 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó b e n c i l - a z id a ( 2 g r a m o s , 15 m il im o le s ) , y a c e t a t o d e c o b r e (II) ( 0.273 g r a m o s , 1.5 m il im o le s ) . S e a g r e g ó L -a s c o r b a t o d e s o d io ( 0.60 g r a m o s , 3.00 m il im o le s ) , y la s u s p e n s ió n r e s u lt a n t e s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e la n o c h e . L a m e z c la s e c o n c e n t r ó h a s t a la m it a d d e l v o lu m e n a l v a c ío , e n t o n c e s s e tra tó c o n N a C l s ó l id o , y s e e x t r a jo c o n E t O A c ( 200 m ilil it r o s , 2 v e c e s ) . L o s e x t r a c t o s o r g á n ic o s s e s e c a r o n ( M g S O 4 ) , y s e c o n c e n t r a r o n p a r a d a r u n a g o m a . É s t a s e d is o lv ió e n M e O H ( 100 m ilil it r o s ) , y s e t ra tó c o n c a r b ó n a c t iv a d o (5 g r a m o s ) . L a s u s p e n s ió n s e c a le n t ó a 50 ° C , y e n t o n c e s s e e n f r ió , a n t e s d e f ilt r a r s e a t r a v é s d e C e l i t e ® ( m a t e r ia l d e f ilt ro ) . E l f ilt r a d o s e c o n c e n t r ó , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo ( 2.86 g r a m o s ) , c o m o u n s ó l id o .
L C M S : R t = 0.88 m in u t o s ; M S m /z 233.1 [ M 2 H ] ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 5 : 4 -( 1 - b e n c i l - 1 H - 1, 2 , 3 - t r ia z o l - 4 - i l ) - b u t a n a l
A l 4 -( 1 - b e n c i l - 1 H - 1, 2 , 3 - t r ia z o l - 4 - i l ) - b u t a n - 1 -o l ( 2.6 g r a m o s , 11 .2 m il im o le s ) d is u e lt o e n D C M (80 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó p e r y o d in a n o D e s s - M a r t in ( 4.77 g r a m o s , 11 .2 m il im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 5 h o r a s , e n t o n c e s s e d e s a c t iv ó c o n N a O H 2.0 M ( 100 m ilil it r o s ) . L a p o r c ió n o r g á n ic a s e r e m o v ió a l v a c ío . L a f a s e a c u o s a s e la v ó c o n D C M ( 50 m ilil it r o s , 2 v e c e s ) , y la p o r c ió n o r g á n ic a c o m b in a d a s e s e c ó ( M g S O 4 ) , y s e c o n c e n t r ó . L a p u r if ic a c ió n m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l i c e u t i l iz a n d o u n c a r t u c h o d e 40 g r a m o s , y u n g r a d ie n t e d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o d e is o - h e x a n o s / E t O A c c o m o e lu y e n t e , d io e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo ( 1.65 g r a m o s ) .
L C M S : R t = 0.86 m in u t o s ; M S m /z 230 .2 [ M H ] ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 6 : ( E ) - 4 -( 5 -( 1 - b e n c i l - 1 H - 1, 2 , 3 - t r i a z o l - 4 - i l ) - p e n t - 1 - e n - 1 - i l ) -p ip e r id in -1 -c a r b o x ila t o d e t e rb u t ilo
A l y o d u r o d e ( ( 1 -( t e r b u t o x i- c a r b o n il) - p ip e r id in - 4 - i l ) -m e t i l) - t r if e n i l - f o s f o n io ( 1.8 g r a m o s , 3.1 m il im o le s ) e n T H F ( 10 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó n -b u t il - l it io 1.6 M e n h e x a n o s ( 3.83 m ilil it r o s , 6.1 m il im o le s ) p o r g o t e o a - 78 ° C . L a s o lu c ió n r e s u lt a n t e s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 30 m in u t o s , e n t o n c e s s e v o lv ió a e n f r ia r h a s t a - 78 ° C , y s e a g r e g ó 4 -( 1 - b e n c i l - 1 H - 1, 2 , 3 - t r ia z o l - 4 - i l ) - b u t a n a l ( 0.703 g r a m o s , 3.06 m il im o le s ) e n T H F (5 m ilil it r o s ) . L a s o lu c ió n a m a r i l la f o r m a d a s e d e jó a g it á n d o s e a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 6 h o r a s . L a s u s p e n s ió n s e d e s a c t iv ó c o n u n a s o lu c ió n d e N H 4 C l ( 100 m ilil it r o s ) , y s e e x t r a jo c o n E t O A c ( 100 m ilil it r o s , 2 v e c e s ) . L o s e x t r a c t o s o r g á n ic o s c o m b in a d o s s e s e c a r o n ( M g S O 4 ) , y s e c o n c e n t r a r o n . E l r e s id u o s e p u r if ic ó s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o d e E t O A c / is o h e x a n o s , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo ( 854 m il ig r a m o s ) .
L C - M S : R t 1.63 m in u t o s ; M S m /z 4 11.4 [ M H ] ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 7 : 4 -( 5 -( 1 H - 1, 2 , 3 - t r ia z o l - 4 - i l ) - p e n t i l ) - p i p e r id in - 1 -c a r b o x ila t o d e t e r b u t ilo
E l ( E ) - 4 -( 5 -( 1 - b e n c i l - 1 H - 1, 2 , 3 - t r ia z o l - 4 - i l ) - p e n t - 1 - e n - 1 - i l ) -p ip e r id in -1 -c a r b o x ila t o d e t e r b u t ilo ( 854 m i l ig r a m o s , 2.080 m il im o le s ) s e d is o lv ió e n E t O H ( 40 m ilil it r o s ) , y s e h id r o g e n ó e n f lu jo u t i l iz a n d o u n H - C u b e ® , u t i l iz a n d o P d a l 10 p o r c ie n t o s o b r e c a r b ó n a 30 b a r y 70 ° C , d u r a n t e 2 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c ió n s e c o n c e n t r ó b a jo p r e s ió n r e d u c id a , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n a c e it e in c o lo r o ( 635 m il ig r a m o s ) .
L C - M S R t 1.37 m in u t o s ; M S m /z 323.6 [ M H ] ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 8 : 4 -( 5 -( 1 H - 1, 2 , 3 - t r ia z o l - 4 - i l ) - p e n t i l ) - p i p e r id in a
A l 4 -( 5 -( 1 H - 1, 2 , 3 - t r ia z o l - 4 - i l ) - p e n t i l ) - p i p e r id in - 1 -c a r b o x ila t o d e t e r b u t ilo ( 635 m i l ig r a m o s , 1.9 m il im o le s ) e n E t O A c ( 10 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó H C l 4 N e n d io x a n o ( 7.4 m ilil it r o s , 29.5 m il im o le s ) , y la s o lu c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 1.5 h o r a s . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e c o n c e n t r ó a l v a c ío , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n a g o m a b l a n c a ( 510 m il ig r a m o s ) .
L C - M S : R t 0.59 m in u t o s ; M S m /z 223 .3 [ M H ] ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 9 : 1 -( 4 -( 5 -( 1 H - 1, 2 , 3 - t r ia z o l - 4 - i l ) - p e n t i l ) - p i p e r id in - 1 - i l ) -3 -( 2 -( ( 5 -m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) -m e t i l) - 4 -( t r i f lu o r o - m e t i l) -f e n i l ) - p r o p a n - 1 - o n a
A la 4 -( 5 -( 1 H - 1, 2 , 3 - t r ia z o l - 4 - i l ) - p e n t i l ) - p i p e r id in a ( 100 m i l i - g r a m o s , 0.386 m il im o le s ) , y á c id o 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l -2 - i l) -m e t i l) - 4 -( t r if lu o r o - m e t i l) - f e n i l) - p r o p a n o ic o ( I n t e r m e d ia r io A F ) ( 121 m i l ig r a m o s , 0.386 m il im o le s ) s u s p e n d id o e n E t O A c ( 10 m ilil it r o s ) , s e le s a g r e g ó t r ie t i l -a m in a ( 0.215 m ilil it r o s , 1.546 m il im o le s ) c o n a g it a c ió n . D e s p u é s d e 5 m in u t o s , s e a g r e g ó T 3 P ® a l 50 p o r c ie n t o e n E t O A c ( 0.299 m ilil it r o s , 0.502 m il im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 5 h o r a s . L a m e z c la r e s u lt a n t e s e d ilu y ó c o n E t O A c ( 100 m ilil it r o s ) , y s e la v ó c o n u n a s o lu c ió n d e á c id o c ít r ic o a l 10 p o r c ie n t o ( 100 m ilil it r o s ) , s a l m u e r a ( 100 m ilil it r o s ) , y u n a s o lu c ió n s a t u r a d a d e b ic a r b o n a t o d e s o d io ( 100 m ilil it r o s ) . L a p o r c ió n o r g á n ic a s e s e c ó ( M g S O 4 ) , s e f ilt ró , y s e c o n c e n t r ó a l v a c ío . E l m a t e r ia l c r u d o s e p u r if ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o [ M e O H a l 10 p o r c ie n t o e n E t O A c ] / is o h e x a n o s , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo ( 110 m il ig r a m o s ) .
L C - M S : R t 1.36 m in u t o s ; M S m /z 519 .5 [ M H ] ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 154:
1-(4-(5-(1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-pent¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-2-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fenoxi)-etanona
Figure imgf000197_0001
P a s o 1 : 1 -( 4 -( 5 -( 1 H - 1, 2 , 3 - t r ia z o l - 4 - i l ) - p e n t i l ) - p i p e r id in - 1 - i l ) - 2 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l) - 4 -( t r i f lu o r o -m e t i l) -f e n o x i) - e t a n o n a
A la 4 -( 5 -( 1 H - 1, 2 , 3 - t r ia z o l - 4 - i l ) - p e n t i l ) - p i p e r id in a ( e je m p lo 153 , p a s o 8 ) ( 100 m i l ig r a m o s , 0.386 m il im o le s ) , y á c id o 2 -( 2 -( ( 5 -m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) -m e t i l) - 4 -( t r if lu o r o -m e t i l) - f e n o x i) -a c é t ic o ( e je m p lo 36 , p a s o 6 ) ( 122 m i l ig r a m o s , 0.386 m il im o le s ) s u s p e n d id o e n E t O A c ( 10 m ilil it r o s ) , s e le s a g r e g ó t r ie t i l -a m in a ( 0 .215 m ilil it r o s , 1.546 m il i - m o le s ) c o n a g it a c ió n . S e a g r e g ó D M F (3 m ilil it r o s ) p a r a a y u d a r a la s o lu b i l id a d . D e s p u é s d e 5 m in u t o s , s e a g r e g ó T 3 P ® a l 50 p o r c ie n t o e n E t O A c ( 0.299 m ilil it r o s , 0.502 m il im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó d u r a n t e 4 h o r a s . L a m e z c la r e s u lt a n t e s e d ilu y ó c o n E t O A c ( 50 m ilil it r o s ) , y s e la v ó c o n u n a s o lu c ió n d e á c id o c ít r ic o a l 10 p o r c ie n t o ( 30 m ilil it r o s ) , s a l m u e r a ( 30 m ilil it r o s ) , u n a s o lu c ió n s a t u r a d a d e b ic a r b o n a t o d e s o d io , y e n t o n c e s s e s e c ó ( M g S O 4 ) a n t e s d e c o n c e n t r a r s e a l v a c ío . E l m a t e r ia l c r u d o s e p u r if ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o d e [ M e O H a l 10 p o r c ie n t o e n E t O A c ] / is o h e x a n o s , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo ( 160 m il ig r a m o s ) .
L C - M S : R t 1.30 m in u t o s ; M S m /z 521.6 [ M H ] ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 155:
(E)-1-(4-((4-(1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-but¡l)-am¡no)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluorometil)-fenil)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000197_0002
L C - M S : R t = 1.44 m in u t o s ; M S m /z 395.4 [ M H - B O C ] ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 2 : ( E ) - 1 -( 4 - a m in o - p ip e r id in - 1 - i l ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l) - 4 -( t r i f l u o r o - m e t i l) - f e n i l) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a A l ( E ) -( 1 -( 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H -t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f l u o r o -m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i lo i l ) - p ip e r id in - 4 - i l ) -c a r b a m a t o d e t e rb u t ilo ( 536 m i l i - g r a m o s , 1.1 m il im o le s ) e n E t O A c ( 10 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó H C l 4 N e n d io x a n o ( 8.1 m il i l it r o s , 32.5 m il im o le s ) , y la s o lu c ió n r e s u lt a n t e s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 3 h o r a s . L a m e z c la s e c o n c e n t r ó a l v a c ío , y e l r e s id u o s e d iv id ió e n t r e E t O A c ( 100 m ilil it r o s ) y N a O H 1 N ( 50 m ilil it r o s ) . L a p o r c ió n o r g á n ic a s e s e c ó ( M g S O 4 ) y s e c o n c e n t r ó , p a r a d a r u n a g o m a . E l r e s id u o s e s u s p e n d ió e n M e O H / D C M y s e c a r g ó s e c o s o b r e s í l i c e ( 10 g r a m o s ) . É s t e s e a p l ic ó a u n c a r t u c h o d e 20 g r a m o s d e s í l ic e , e l c u a l s e e lu y ó c o n d e l 0 a l 10 p o r c ie n t o d e M e O H / D C M c o n t e n ie n d o a m o n ía c o 88 0 a c u o s o a l 1 p o r c ie n t o . L a s f r a c c io n e s d e l p r o d u c t o s e c o m b in a r o n y s e c o n c e n t r a r o n , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n a g o m a ( 314 m il ig r a m o s ) .
L C - M S : Rt = 0.77 m in u to s ; M S m /z 395.5 [M H ]+ ; M é to d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 3 : 1 -( a z id o - m e t i l ) -4 - m e t o x i - b e n c e n o
A l c lo r u r o d e 4 - m e t o x i- b e n c i lo ( 8.5 m ilil it r o s , 62.8 m il im o le s ) e n D M F ( 40 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó a z id a d e s o d io . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n é t e r ( 400 m ilil it r o s ) , y s e la v ó c o n a g u a ( 200 m ilil it r o s , 2 v e c e s ) , y s a l m u e r a ( 20 m ilil it r o s ) . L a s c a p a s o r g á n ic a s s e s e c a r o n ( M g S O 4 ) , y e n t o n c e s s e c o n c e n t r a r o n c u id a d o s a m e n t e ( b a ñ o d e a g u a a u n a t e m p e r a t u r a d e 20 ° C ) d e t r á s d e u n a p a n t a l la p a r a e x p lo s io n e s . S e o b t u v o e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n a c e it e t r a n s p a r e n t e ( 11 g r a m o s ) .
R M N ( 400 M H z , d 6 - D M S O ) : d 4.36 ( 2 H , s ) , 6.96 ( 2 H , d ), 7.32 ( 2 H , d ).
P a s o 4 : 4 -( 1 -( 4 - m e t o x i- b e n c i l ) - 1 H - 1, 2 , 3 - t r ia z o l - 4 - i l ) - b u t a n - 1 -o l
A l 5 - h e x in o l ( 1.2 g r a m o s , 12 .3 m il im o le s ) e n f - B u O H ( 120 m ilil it r o s ) y a g u a ( 150 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g a r o n 1 -( a z id o -m e t i l ) - 4 - m e t o x i- b e n c e n o ( 2 g r a m o s , 12.3 m il im o le s ) , y a c e t a t o d e c o b r e (II) ( 0.223 g r a m o s , 1.23 m il im o le s ) . S e a g r e g ó L -a s c o r b a t o d e s o d io ( 0.486 g r a m o s , 2.5 m il im o le s ) , y la s u s p e n s ió n b la n c a s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 3 h o r a s , e n t o n c e s s e c o n c e n t r ó h a s t a la m it a d d e l v o lu m e n . S e a g r e g ó N a C l , y e l p r e c ip it a d o f o r m a d o s e e x t r a jo c o n E t O A c ( 100 m ilil it r o s , 2 v e c e s ) . L a p o r c ió n o r g á n ic a s e s e c ó ( M g S O 4 ) , y s e c o n c e n t r ó . E l s ó l id o s e tr itu ró c o n is o -h e x a n o s , e n t o n c e s s e filtró y s e s e c ó . E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e a is ló c o m o u n s ó l id o b r o n c e a d o ( 3.10 g r a m o s ) .
L C - M S : R t = 0.90 m in u t o s ; M S m /z 262.5 [ M H ] ; M é to d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 5 : 4 -( 1 -( 4 - m e t o x i- b e n c i l ) - 1 H - 1, 2 , 3 - t r ia z o l - 4 - i l ) - b u t a n a l
A l 4 -( 1 -( 4 - m e t o x i - b e n c i l ) - 1 H - 1, 2 , 3 - t r i a z o l - 4 - i l ) - b u t a n - 1 - o l (1 g r a m o , 3.8 m il im o le s ) e n D C M ( 40 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó p e r y o d in a n o D e s s - M a r t in ( 1.62 g r a m o s , 3.8 m il im o le s ) . L a s o lu c ió n c o lo r a z u l p á l id o / v e r d e f o r m a d a s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 2 h o r a s , c u a n d o s e d e s a c t iv ó c o n u n a s o lu c ió n d e N a O H 1 N (40 m ilil it r o s ) , y s e e x t r a jo c o n D C M ( 50 m ilil it r o s , 2 v e c e s ) . L o s e x t r a c t o s s e s e c a r o n ( M g S O 4 ) y s e c o n c e n t r a r o n , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n s ó l id o b la n c o ( 775 m il ig r a m o s ) .
L C - M S : R t = 0.84 m in u t o s ; M S m /z 260.2 [ M H ] ; M é to d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 6 : ( E ) - 1 -( 4 -( ( 4 -( 1 -( 4 - m e t o x i- b e n c i l ) - 1 H -1, 2 , 3 - t r ia z o l - 4 - i l ) - b u t i l ) - a m in o ) - p ip e r i d i n - 1 - i l ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 -i l ) - m e t i l ) -4 -( t r if lu o r o - m e t i l ) - f e n i l ) -p r o p - 2 - e n - 1 - o n a
A l 4 -( 1 -( 4 - m e t o x i- b e n c i l ) - 1 H - 1, 2 , 3 - t r ia z o l - 4 - i l ) - b u t a n a l ( 206 m i l i - g r a m o s , 0.8 m il im o le s ) , y ( E ) - 1 -( 4 - a m in o - p ip e r id in - 1 - i l ) -3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o - m e t i l ) - f e n i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a ( 314 m i l ig r a m o s , 0.8 m il im o le s ) e n D C M ( 10 m ilil it r o s ) , s e le s a g r e g ó t r ia c e t o x i-b o r o h id r u r o d e s o d io ( 337 m i l ig r a m o s , 1.59 m il im o le s ) . L a m e z c la s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e la n o c h e . L a r e a c c ió n s e d e s a c t iv ó c o n N a O H 1 N ( 30 m ilil it r o s ) , y s e e x t r a jo c o n D C M ( 50 m ilil it r o s , 2 v e c e s ) . L o s e x t r a c t o s s e s e c a r o n ( M g S O 4 ), y s e c o n c e n t r a r o n .
E l r e s id u o s e c a r g ó s o b r e u n c a r t u c h o d e 24 g r a m o s d e s í l i c e e n D C M , y s e e lu y ó c o n d e l 0 a l 20 p o r c ie n t o d e M e O H q u e c o n t e n ía N H 3 880 a c u o s o a l 1 p o r c ie n t o / D C M . L a s f r a c c io n e s d e l p r o d u c t o s e c o m b in a r o n y s e c o n c e n t r a r o n , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n a g o m a ( 283 m il ig r a m o s ) .
L C - M S : R t = 0.98 m in u t o s ; M S m /z 638.6 [ M H ] ; M é to d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 7 : ( E ) - 1 -( 4 -( ( 4 -( 1 H -1, 2 , 3 - t r ia z o l - 4 - i l ) - b u t i l ) - a m in o ) - p ip e r i d i n - 1 - i l ) -3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l) - 4 -( t r i f l u o r o -m e t i l ) - f e n i l ) -p r o p -2 - e n - 1 - o n a
A la ( E ) - 1 -( 4 -( ( 4 -( 1 -( 4 - m e t o x i- b e n c i l ) - 1 H -1, 2 , 3 - t r ia z o l - 4 - i l ) - b u t i l ) - a m in o ) - p ip e r i d i n - 1 - i l ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) -m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o - m e t i l ) - f e n i l ) - p r o p -2 -e n - 1 -o n a ( 280 m i l ig r a m o s , 0.44 m il i - m o le s ) e n M e C N (5 m ilil it r o s ) y a g u a ( 0.5 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó n itra to d e a m o n io c é r ic o ( 963 m i l ig r a m o s , 1.76 m il im o le s ) . L a s o lu c ió n c o lo r n a r a n ja f o r m a d a s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 3 h o r a s . L a s o lu c ió n s e d e s a c t iv ó c o n u n a s o lu c ió n d e N a H C O 3 ( 50 m ilil it r o s ) , y la s u s p e n s ió n r e s u lt a n t e s e e x t r a jo c o n E t O A c ( 100 m ilil it r o s , 2 v e c e s ) , s e s e c ó ( M g S O 4 ) , y s e c o n c e n t r ó . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n M e C N (3 m ilil it r o s ) y a g u a ( 300 m ic r o lit r o s ) , y e n t o n c e s s e a g r e g ó n itra to d e a m o n io c é r ic o ( 963 m i l ig r a m o s , 1.756 m i l i -m o le s ) . L a s o lu c ió n c o lo r n a r a n ja s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e la n o c h e . L a s o lu c ió n s e d ilu y ó c o n u n a s o lu c ió n s a t u r a d a d e b ic a r b o n a t o d e s o d io ( 50 m ilil it r o s ) , y s e e x t r a jo c o n E t O A c ( 100 m ilil it r o s , 2 v e c e s ) , e n t o n c e s s e s e c ó ( M g S O 4 ) , y s e c o n c e n t r ó . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n D C M . E s t o s e a p l ic ó a u n c a r t u c h o d e 12 g r a m o s d e s í l ic e , e l c u a l s e e lu y ó c o n d e l 0 a l 20 p o r c ie n t o d e M e O H q u e c o n t e n ía N H 3 880 a c u o s o a l 1 p o r c ie n t o / D C M . L a s f r a c c io n e s d e l p r o d u c t o s e c o m b in a r o n y s e c o n c e n t r a r o n , p a r a d a r u n a g o m a . É s t a s e d is o lv ió e n M e O H , y s e t ra tó c o n H C l 2 N e n é t e r (1 m ilil it ro ) . D e s p u é s d e la c o n c e n t r a c ió n , e l r e s id u o s e s u s p e n d ió e n é t e r , y e s t o s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e la n o c h e . E l s ó l id o r e s u lt a n t e s e r e c o le c t ó m e d ia n t e f ilt r a c ió n , y s e s e c ó a 4 0 ° C a l v a c ío d u r a n t e la n o c h e . E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e a is ló c o m o la s a l d e c lo r h id r a t o ( 82 m il ig r a m o s ) .
L C - M S : R t = 0.84 m in u t o s ; M S m /z 518 .5 [ M H ] ; M é to d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 156:
(E)-N-(1-(3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-acr¡lo¡l)-p¡per¡d¡n-4-¡l)-6-(1H-1,2,3-tr¡azol-5-il)-hexanamida
Figure imgf000199_0001
P a s o 1 : 6 -( 1 - b e n c i l - 1 H - 1, 2 , 3 - t r ia z o l - 4 - i l ) - h e x a n - 1 -o l
A l 7 - o c t in - 1 - o l ( 2.75 g r a m o s , 21.6 m il im o le s ) e n t - B u O H ( 150 m ilil it r o s ) y a g u a ( 150 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó ( a z id o -m e t il) -b e n c e n o , ( 2.88 g r a m o s , 21.6 m il im o le s ) , s e g u id o p o r a c e t a t o d e c o b r e (II) ( 0.39 g r a m o s , 2.2 m il im o le s ) . S e a g r e g ó e n t o n c e s L - a s c o r b a t o d e s o d io , ( 0.858 g r a m o s , 4.3 m il im o le s ) . L a m e z c la s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e la n o c h e . E l s o lv e n t e d e t - B u O H s e r e m o v ió a l v a c ío , y s e a g r e g ó c lo r u r o d e s o d io s ó l id o , s e g u id o e n t o n c e s p o r E t O A c ( 100 m ilil it r o s ) . L a s c a p a s s e s e p a r a r o n y la c a p a a c u o s a s e la v ó c o n u n a p o r c ió n a d ic io n a l d e E t O A c ( 100 m ilil it r o s ) . L a s p o r c io n e s o r g á n ic a s s e c o m b in a r o n , s e s e c a r o n ( M g S O 4 ) , y s e c o n c e n t r a r o n , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n s ó l id o ( 5.58 g r a m o s ) .
L C - M S : R t 1.04 m in u t o s ; M S m /z 260.2 [ M H ] ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Figure imgf000199_0002
P a s o 3 : Á c id o 6 -( 1 H - 1, 2 , 3 - t r ia z o l - 4 - i l ) - h e x a n o ic o
E l á c id o 6 -( 1 - b e n c i l - 1 H - 1, 2 , 3 - t r i a z o l - 4 - i l ) - h e x a n o i c o ( 300 m i l i - g r a m o s , 1.1 m il im o le s ) , y P d / C a l 10 p o r c ie n t o ( 117 m il ig r a m o s ) , s e s u s p e n d ie r o n e n á c id o a c é t ic o ( 20 m ilil it r o s ) , y s e h id r o g e n a r o n a u n a p r e s ió n d e 30 b a r a 70 ° C d u r a n t e la n o c h e . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n a g u a , y s e f ilt ró . L a t o rt a d e l filtro s e la v ó c o n E t O A c , y lo s f ilt r a d o s c o m b in a d o s s e c o n c e n t r a r o n a l v a c ío , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C - M S : R t 0.73 m in u t o s ; m /z 183 [M ] ; M é t o d o 2 m i n B a jo p H _ v 01.
P a s o 4 : ( E ) - N -( 1 -( 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l -2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i lo i l ) - p ip e r id in - 4 - i l ) - 6 -( 1 H - 1, 2 , 3 -t r ia z o l - 5 - i l ) - h e x a n a m id a
A la ( E ) - 1 -( 4 - a m in o - p ip e r id in - 1 - i l ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l) - 4 -( t r i f l u o r o - m e t i l) - f e n i l) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a ( e je m p lo 155 , p a s o 2 ) ( 108 m i l ig r a m o s , 0.27 m il im o le s ) , y á c id o 6 -( 1 H - 1, 2 , 3 - t r ia z o l - 5 - i l ) - h e x a n o i c o ( 50 m i l ig r a m o s , 0.27 m il im o le s ) e n E t O A c (1 m ilil it ro ) , s e le s a g r e g a r o n t r ie t i l -a m in a ( 114 m ic r o l it r o s , 0.82 m il im o le s ) , y T 3 P ® ( 376 m ic r o l it r o s , 0.41 m il im o le s ) . L a m e z c l a s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e la n o c h e . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n u n a s o lu c ió n d e N a H C O 3 ( 20 m ilil it r o s ) , y s e e x t r a jo c o n E t O A c ( 50 m ilil it r o s , 2 v e c e s ) . L o s e x t r a c t o s s e s e c a r o n ( M g S O 4 ) , y s e c o n c e n t r a r o n . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n D M S O e n u n a c o n c e n t r a c ió n d e 100 m il ig r a m o s /m il i l it r o . É s t e s e p u r if ic ó u t i l iz a n d o H P L C d ir ig id a a m a s a s , u t i l iz a n d o u n a c o lu m n a X S e le c t C S H P r e p C 18 , 30 x 100 m il ím e t r o s , 5 m ic r a s , y d e l 30 a l 70 p o r c ie n t o d e M e C N / 0.1 p o r c ie n t o d e T F A a c u o s o c o m o e lu y e n t e . L a s f r a c c io n e s d e l p r o d u c t o s e r e c o le c t a r o n y s e c o n c e n t r a r o n , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo ( 6.8 m il ig r a m o s ) .
L C - M S : R t 1 .12 m in u t o s , m /z 560.6 [M H ] ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Ejemplo 157:
(E)-1-(4-(2-(2-(1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)-etox¡)-et¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(2-((5-met¡l-2H-tetrazol-2-¡l)-met¡l)-4-(tr¡fluorometil)-fenil)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000200_0001
P a s o 1 : 4 -( 2 -( b u t - 3 - in - 1 - i lo x i) - e t i l) - p ip e r id in - 1 - c a r b o x ila t o d e t e r b u t ilo
E l b u t - 3 - i n - 1 - o l ( 72 m i l ig r a m o s , 1.03 m il im o le s ) s e d is o lv ió e n T H F ( 3.5 m ilil it r o s ) . S e a g r e g ó h id r u r o d e s o d io ( 61.6 m i l ig r a m o s , 1.54 m il im o le s ) a la r e a c c ió n , y é s t a s e a g it ó d u r a n t e 30 m in u t o s . S e a g r e g ó 4 -( 2 - b r o m o - e t i l ) - p ip e r i d in - 1 -c a r b o x ila t o d e t e r b u t ilo ( 300 m i l ig r a m o s , 1.03 m il im o le s ) , y s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 18 h o r a s . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e d e s a c t iv ó c o n m e t a n o l y a g u a , y e n t o n c e s s e c o n c e n t r ó b a jo p r e s ió n r e d u c id a . L a s o lu c ió n a c u o s a r e s t a n t e s e e x t r a jo c o n D C M ( 20 m ilil it r o s , 2 v e c e s ) , y lo s m a t e r ia le s o r g á n ic o s c o m b in a d o s s e s e c a r o n ( M g S O 4 ), y s e c o n c e n t r a r o n p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo ( 182 m il ig r a m o s ) .
L C - M S : R t 1 .12 m in u t o s , m /z 560.6 [M H ] ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 2 : P iv a la t o d e ( 4 -( 2 -( 2 -( P ip e r id in - 4 - i l ) - e t o x i) - e t i l ) - 1 H - 1, 2 , 3 - t r i a z o l - 1 - i l ) -m e t i lo
A l p iv a la t o d e c lo r o -m e t i lo ( 18 .22 g r a m o s , 121 m i l im o le s ) s u s p e n d id o e n a g u a ( 25 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó a z id a d e s o d io ( 11.8 g r a m o s , 182 m il im o le s ) , y la m e z c la s e a g it ó a 90 ° C d u r a n t e la n o c h e . L a r e a c c ió n s e e n f r ió y la c a p a o r g á n ic a s e s e p a r ó y s e filtró a t r a v é s d e u n c o j ín d e M g S O 4 p a r a p r o p o r c io n a r p iv a la t o d e a z id o - m e t i lo c r u d o c o m o u n l íq u id o t r a n s p a r e n t e ( 15.9 g r a m o s ) . É s t e s e u t i liz ó s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l . E l 4 -( 2 -( b u t - 3 - in - 1 - i l o x i) - e t i l ) - p ip e r i d i n -1 - c a r b o x i la t o d e t e r b u t ilo ( 182 m i l ig r a m o s , 0.65 m il im o le s ) , p iv a la t o d e a z id o -m e t ilo ( 102 m i l ig r a m o s , 0.65 m il im o le s ) , y a c e t a t o d e c o b r e (II) ( 2.4 m il ig r a m o s , 0 .013 m il im o le s ) s e d is o lv ie r o n e n t e r b u t a n o l (1 m ilil it ro ) y a g u a (1 m ilil it ro ) , p a r a d a r u n a s o lu c ió n . É s t a s e t ra tó c o n L -a s c o r b a t o d e s o d io ( 26 m i l ig r a m o s , 0 .13 m il im o le s ) , y la m e z c la s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e la n o c h e . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e c o n c e n t r ó , p a r a r e m o v e r e l t - B u O H , s e s a t u r ó c o n N a C l , y s e e x t r a jo c o n E t O A c ( 20 m ilil it r o s , 2 v e c e s ) . L o s e x t r a c t o s s e s e c a r o n ( M g S O 4 ) , y s e c o n c e n t r a r o n . E l r e s id u o ( 54 m il ig r a m o s ) s e d is o lv ió e n 1 ,4 - d io x a n o ( 0.5 m ilil it r o s ) . S e a g r e g ó H C l 4 N e n d io x a n o ( 31 m ic r o l it r o s , 0 .12 m il im o le s ) , y la m e z c la s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e u n a h o r a . L a m e z c la s e c o n c e n t r ó , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o la s a l d e c lo r h id r a t o ( 42 m il ig r a m o s ) .
L C - M S : R t 0.78 m in u t o s ; M S m /z 338 [ M H ] ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 3 : P iv a la t o d e ( E ) -( 5 -( 2 -( 2 -( 1 -( 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l -2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r if lu o r o - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i lo i l ) - p ip e r id in - 4 - i l ) -e t o x i) -e t i l ) - 1 H - 1, 2 , 3 - t r i a z o l - 1 - i l ) -m e t i lo
E l c lo r h id r a t o d e p iv a la t o d e ( 5 -( 2 -( 2 -( P ip e r id in - 4 - i l ) - e t o x i) - e t i l ) - 1 H - 1, 2 , 3 - t r i a z o l - 1 - i l ) -m e t i lo ( 42 m i l ig r a m o s , 0 .13 m il im o le s ) , y á c id o ( E ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H -t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o -m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l i c o ( In t e r m e d ia r io A B ) ( 39 m i l ig r a m o s , 0 .13 m il im o le s ) e n E t O A c ( 0.5 m ilil it r o s ) , s e t r a t a r o n c o n T 3 P ® a l 50 p o r c ie n t o e n a c e t a t o d e e t ilo ( 110 m ic r o l it r o s , 0 .19 m il im o le s ) , y t r ie t i l -a m in a ( 35 m ic r o l it r o s , 0.25 m il im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó d u r a n t e 1 h o r a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n u n a s o lu c ió n d e N a H C O 3 ( 10 m ilil it r o s ) , y s e e x t r a jo c o n a c e t a t o d e e t ilo ( 20 m ilil it r o s , 2 v e c e s ) . L a p o r c ió n o r g á n ic a s e s e c ó ( M g S O 4 ) , y s e c o n c e n t r ó . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n D M S O e n u n a c o n c e n t r a c ió n d e 100 m il ig r a m o s /m il i l it r o . É s t e s e p u r if ic ó u t i l iz a n d o H P L C d ir ig id a a m a s a s , u t i l iz a n d o u n a c o lu m n a X S e le c t C S H P r e p C 1 8 , 30 x 100 m il ím e t r o s , 5 m ic r a s y d e l 40 a l 80 p o r c ie n t o d e M e C N / 0.1 p o r c ie n t o d e T F A a c u o s o c o m o e lu y e n t e . L a s f r a c c io n e s d e l p r o d u c t o s e r e c o le c t a r o n y s e c o n c e n t r a r o n , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo ( 35 m il ig r a m o s ) .
L C - M S : R t 1.46 m in u t o s , M S m /z 633.5 [ M H ] , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 4 : ( E ) - 1 -( 4 -( 2 -( 2 -( 1 H -1, 2 , 3 - t r ia z o l - 5 - i l ) - e t o x i ) - e t i l ) - p ip e r id in - 1 - i l ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l) - 4 -( t r i f l u o r o -m e t i l ) - f e n i l ) -p r o p -2 - e n - 1 - o n a
E l p iv a la t o d e ( E ) -( 5 -( 2 -( 2 -( 1 -( 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i lo i l ) - p ip e r id in - 4 - i l ) - e t o x i) -e t i l) - 1 H - 1, 2 , 3 - t r i a z o l - 1 - i l ) -m e t i lo ( 35 m i l ig r a m o s , 0.06 m il im o le s ) e n E t O H ( 200 m ic r o l it r o s ) s e t ra tó c o n h id r ó x id o d e s o d io ( 83 m ic r o l it r o s , 0 .17 m il im o le s ) , p a r a d a r u n a s o lu c ió n a m a r i l la . L a r e a c c ió n s e a g it ó d u r a n t e 4 h o r a s a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e c o n c e n t r ó y s e d ilu y ó c o n a c e t a t o d e e t ilo ( 10 m ilil it r o s ) y a g u a (1 m ilil it ro ) . L a p o r c ió n o r g á n ic a s e s e c ó ( M g S O 4 ) y s e c o n c e n t r ó , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n a g o m a ( 3.4 m il ig r a m o s ) .
L C - M S : Rt 1.48 m in u to s , M S m /z 517.4 [M-H], M é to d o 2 m in B a jo p H v 03.
Preparación de los intermediarios
Iptermediario A
Ácido (E)-3-(4-cloro-2-((5-metil-2H-tetrazol-2-il)-metil)-fenil)-acrílico
Figure imgf000201_0001
P a s o 2 : ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i l a t o d e e t ilo
E l 2 -( 2 - b r o m o - 5 - c lo r o - b e n c i l ) - 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l ( p a s o 1 ) ( 15 g r a m o s , 52.2 m il im o le s ) , t r i -o -t o l i l - f o s f in a ( 0.794 g r a m o s , 2.6 1 m il im o le s ) , y t r ie t i l -a m in a ( 10 .56 g r a m o s , 104 m il im o le s ) , s e c o lo c a r o n e n u n m a t r a z c o n D M F d e s g a s i f i c a d a s e c a (80 m ilil it r o s ) . S e a g r e g ó a c r i la t o d e e t ilo ( 7.83 g r a m o s , 78 m il im o le s ) , s e g u id o p o r d ia c e t a t o d e p a la d io ( 0.586 g r a m o s , 2.6 1 m il im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a 1 00 ° C d u r a n t e la n o c h e . L a m e z c l a s e d e jó e n f r ia r y s e d ilu y ó c o n E t O A c ( 150 m ilil it r o s ) , y s e filtró p a r a r e m o v e r c u a l q u ie r p a la d io p r e c ip it a d o ( t a m b ié n a l g u n a s s a l e s in s o lu b le s ) . L a m e z c l a d e r e a c c ió n s e d iv id ió e n t r e E t O A c y a g u a . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e f iltró , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío . C u a n d o s e r e m o v ió a p r o x im a d a m e n t e e l 75 p o r c ie n t o d e l s o lv e n t e , s e p r e c ip it ó u n s ó l id o , e l c u a l s e f iltró , s e r e c o le c t ó m e d ia n t e f ilt r a c ió n , y s e s e c ó , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n s ó l id o b la n c o ;
1 H R M N ( 400 M H z , D M S O - d s ) 5 7.92 ( 1 H , d ) , 7.89 ( 1 H , d ), 7.59 ( 1 H , d ), 7.51 ( 1 H , d d e d ) , 6.59 ( 1 H , d ), 6.09 ( 2 H , s ) , 4. 20 ( 2 H , q ) , 2.41 ( 3 H , s ) , 1.26 ( 3 H , t).
P a s o 3 : Á c id o ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l ic o
E l ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i l a t o d e e t ilo ( 8.75 g r a m o s , 28.5 m il im o le s ) s e c o lo c ó e n u n m a t r a z c o n E t O H ( 100 m ilil it r o s ) . S e a g r e g ó N a O H 2 M ( 57.1 m il i l it r o s , 114 m il im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e la n o c h e . E l e t a n o l s e r e m o v ió a l v a c ío , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a c id if ic ó c o n H C l 2 M . E l p r e c ip it a d o r e s u lt a n t e s e r e c o le c t ó m e d ia n t e f ilt r a c ió n , s e la v ó c o n a g u a , y s e s e c ó , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n s ó l id o b la n c o ;
L C M S : R t 0.99 m in u t o s ; M S m /z 279 .2 [ M H ] ; M é t o d o 2 m i n B a j o p H v 01.
Intermediario AB
Ácido (E)-3-(2-((5-metil-2H-tetrazol-2-il)-metil)-4-(trifluoro-metil)-fenil)-acrílico
Figure imgf000202_0001
P a s o 2 : ( E ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H -t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o -m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i la t o d e e t ilo
A u n a s o lu c ió n a g it a d a d e 2 -( 2 -b r o m o -5 -( t r if lu o r o -m e t i l ) - b e n c i l ) - 5 -m e t i l - 2 H -t e t r a z o l ( p a s o 1 ) ( 17 g r a m o s , 52.9 m il im o le s ) e n D M F ( 76 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g a r o n t r i -o -t o l i l - f o s f in a ( 0.806 g r a m o s , 2.65 m il im o le s ) , y t r ie t i l -a m in a ( 14 .76 m ilil it r o s , 106 m il im o le s ) . L a s o lu c ió n s e d e s g a s if ic ó m e d ia n t e b u r b u je o d e N 2 d u r a n t e 20 m in u t o s . S e a g r e g a r o n P d ( O A c ) 2 ( 0.594 g r a m o s , 2.65 m il im o le s ) , y a c r i la t o d e e t ilo ( 8.66 m ilil it r o s , 79 m il im o le s ) , y la m e z c l a d e r e a c c ió n s e c a le n t ó h a s t a 90 ° C b a jo N 2. D e s p u é s d e e n f r ia r s e a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , la m e z c la s e d iv id ió e n t r e a g u a ( 150 m ilil it r o s ) y E t O A c ( 250 m ilil it r o s ) . L a s f a s e s s e s e p a r a r o n , y la f a s e a c u o s a s e e x t r a jo c o n m á s E t O A c ( 250 m ilil it r o s ) . L a s c a p a s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a r o n c o n s a l m u e r a ( 250 m ilil it r o s , 2 v e c e s ) , s e s e c a r o n ( M g S O 4 ) , y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c ío , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n a c e it e c o lo r n a r a n ja .
L C M S : R t 1.36 m in u t o s ; M S m /z 341.5 [ M H ] ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 3 : Á c id o ( E ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H -t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o -m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l i c o
A u n a s o lu c ió n a g it a d a d e l ( E ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H -t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o -m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i la t o d e e t ilo c r u d o ( p a s o 2 ) ( 18.02 g r a m o s , 53.0 m i l im o le s a s u m id o s ) e n E t O H ( 212 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó N a O H 2 M ( 79 m ilil it r o s , 159 m il im o le s ) le n t a m e n t e . L a s o lu c ió n c o lo r n a r a n ja r e s u lt a n t e s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e la n o c h e . L a m e z c la r e s u lt a n t e s e c o n c e n t r ó a l v a c ío h a s t a u n v o lu m e n d e 100 m ilil it r o s , y e n t o n c e s s e f iltró . S e a g r e g ó le n t a m e n t e H C l 5 M ( 38 m ilil it r o s ) , p a r a a ju s t a r e l p H a 2 , c o n lo c u a l , u n s ó l id o e m p e z ó a c r is t a l iz a r s e a p a r t ir d e la s o lu c ió n . L a m e z c la s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 2 h o r a s p a r a p e r m it ir la c r is t a l iz a c ió n c o m p le t a . L a p a s t a a c u o s a r e s u lt a n t e s e f iltró , la v a n d o la t o rt a d e l filtro c o n E t O H a c u o s o a l 50 p o r c ie n t o ( 20 m ilil it r o s , 2 v e c e s ) . E l s ó l id o s e s e c ó a l v a c ío a 40 ° C d u r a n t e la n o c h e , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo ;
L C M S : R t 1.14 m in u t o s ; M S m /z 313.4 [ M H ] ; M é to d o 2 m in B a jo p H v 03.
Intermediario AC
Ácido (E)-3-(2-((5-metil-2H-tetrazol-2-il)-metil)-4-(trifluoro-metoxi)-fenil)-acrílico
Figure imgf000203_0001
P a s o 1 : 1 -b r o m o - 2 -( b r o m o - m e t i l) - 4 -( t r i f lu o r o - m e t o x i) - b e n c e n o
A u n a s o lu c ió n a g it a d a d e 1 - b r o m o - 2 - m e t i l -4 -( t r if lu o r o - m e t o x i) - b e n c e n o ( c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le ) ( 0 .125 m ilil it r o s , 0 .784 m i l i -m o le s ) e n a c e t a t o d e t e r b u t ilo ( 3.921 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó N B S ( 147 m i l ig r a m o s , 0.823 m il im o le s ) , y la s u s p e n s ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 5 m in u t o s . A la s u s p e n s ió n s e le a g r e g ó 2 , 2 ' - a z o - b i s -( 2 - m e t i l -p r o p io n it r ilo ) ( 6.44 m i l ig r a m o s , 0.039 m il im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e c a le n t ó a 80 ° C d u r a n t e 1 h o r a , e n t o n c e s s e e n f r ió h a s t a 70 ° C , y s e d e jó d u r a n t e la n o c h e . L a r e a c c ió n s e d e s a c t iv ó m e d ia n t e la a d ic ió n d e N a H C O 3 s a t u r a d o ( 2 m ilil it r o s ) y E t O A c (1 m ilil it ro ) . L a c a p a o r g á n ic a s e s e p a r ó , s e la v ó c o n N a H C O 3 s a t u r a d o , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e f iltró , y s e c o n c e n t r ó , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo , e l c u a l s e u t i liz ó e n e l s ig u ie n t e p a s o s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l .
P a s o 2 : 2 -( 2 -b r o m o -5 -( t r if lu o r o -m e t o x i) - b e n c i l) - 5 - m e t i l -2 H - t e t r a z o l
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s i m i la r a a q u é l d e l in t e r m e d ia r io A B , p a s o 1, m e d ia n t e e l r e e m p la z o d e 1 -b r o m o - 2 -( b r o m o -m e t i l) - 4 -( t r if lu o r o - m e t i l) - b e n c e n o c o n 1 - b r o m o - 2 -( b r o m o -m e t i l) - 4 -( t r if lu o r o - m e t o x i) -b e n c e n o .
L C M S : R t 1.33 m in u t o s ; M S m /z 339.1 [ M H ] ; M é to d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 3 : ( E ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H -t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o -m e t o x i) - f e n i l) - a c r i la t o d e e t ilo
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s i m i la r a a q u é l d e l in t e r m e d ia r io A B , p a s o 2 , m e d ia n t e e l r e e m p la z o d e l 2 -( 2 -b r o m o -5 -( t r if lu o r o -m e t i l ) - b e n c i l ) - 5 -m e t i l - 2 H -t e t r a z o l c o n e l 2 -( 2 -b r o m o -5 -( t r if lu o r o -m e t o x i) - b e n c i l) - 5 -m e t i l - 2 H - t e t r a z o l ( p a s o 2 ) .
L C M S : R t 1.43 m in u t o s ; M S m /z 357.3 [ M H ] ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 4 : Á c id o ( E ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H -t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o -m e t o x i) - f e n i l) - a c r í l ic o
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s i m i la r a a q u é l d e l in t e r m e d ia r io A B , p a s o 3 , m e d ia n t e e l r e e m p la z o d e l ( E ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H -t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o -m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i la t o d e e t ilo c o n e l ( E ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l -2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) -m e t i l ) - 4 -( t r if lu o r o -m e t o x i) - f e n i l ) - a c r i la t o d e e t ilo ( p a s o 3 ) ;
L C M S : R t 1.20 m in u t o s ; M S m /z 327.1 [ M H ] ; M é to d o 2 m in B a jo p H v 03.
Intermediario AD
Ácido (E)-3-(4-cloro-2-((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-metil)-fenil)-acrílico
Figure imgf000203_0002
A u n a s o lu c ió n a g it a d a d e á c id o 2 - b r o m o - 5 - c l o r o - f e n i l - a c é t ic o ( c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le ) ( 500 m i l ig r a m o s , 2.004 m il im o le s ) , y a c e t o - h id r a z id a ( 148 m i l ig r a m o s , 2.004 m il im o le s ) e n E t O A c (4 m ilil it r o s ) , b a jo N 2 , s e le a g r e g ó E t3 N ( 0.556 m ilil it r o s , 4.01 m i l i -m o le s ) . L a m e z c la r e s u lt a n t e s e e n f r ió h a s t a 10 ° C y s e a g r e g ó p o r g o t e o T 3 P ® (a l 50 p o r c ie n t o e n E t O A c ) ( 1.535 m ilil it r o s , 2.61 m il im o le s ) , d u r a n t e 10 m in u t o s , m a n t e n ie n d o la t e m p e r a t u r a in t e r n a p o r d e b a jo d e 1 5 ° C . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e d e jó c a le n t a r a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . D e s p u é s d e a g it a r d u r a n t e 1 h o r a , la m e z c la s e d ilu y ó c o n a g u a ( 2 m ilil it r o s ) , y s e f iltró , la v a n d o c o n a g u a ( 2 m ilil it r o s ) y E t O A c ( 2 m ili l it r o s , 2 v e c e s ) . E l s ó l id o r e s u lt a n t e s e s e c ó a l v a c ío a 40 ° C d u r a n t e 2 h o r a s , y e n t o n c e s s e f o r m ó u n a p a s t a a c u o s a e n E t O A c (4 m ilil it r o s ) . S e a g r e g ó E t3 N ( 0.556 m ilil it r o s , 4.01 m il im o le s ) , s e g u id o p o r T 3 P ® ( 1.76 m ilil it r o s , 1.5 e q u iv a le n t e s ) , y la m e z c la s e c a le n t ó a re f lu jo d u r a n t e la n o c h e . S e a g r e g a r o n t r ie t i l -a m in a ( 0.28 m ilil it r o s , 1 e q u iv a le n t e ) y T 3 P ® ( 1.18 m ilil it r o s , 1 e q u iv a le n t e ) a d ic io n a le s , y e l c a le n t a m ie n t o a r e f lu jo s e c o n t in u ó d u r a n t e u n to t a l d e 40 h o r a s . D e s p u é s d e e n f r ia r s e a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , s e a g r e g ó E t O A c ( 10 m ilil it r o s ) , y la m e z c la s e la v ó c o n a g u a ( 10 m ilil it r o s ) , N a H C O 3 s a t u r a d o ( 10 m ilil it r o s ) , a g u a ( 10 m ilil it r o s ) , y s a l m u e r a ( 10 m ilil it r o s ) , s e s e c ó ( M g S O 4 ) , y s e c o n c e n t r ó a l v a c ío , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n s ó l id o b la n c o .
L C M S : R t 1.05 m in u t o s ; M S m /z 289.3 [ M H ] ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 2 : ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 1, 3 , 4 - o x a d ia z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i l a t o d e e t ilo
U n a s o lu c ió n d e 2 -( 2 - b r o m o - 5 - c lo r o - b e n c i l ) - 5 - m e t i l - 1, 3 , 4 - o x a d ia z o l (5 g r a m o s , 17.39 m il im o le s ) , t r i -o -t o l i l - f o s f in a ( 0.265 g r a m o s , 0.869 m il im o le s ) , y t r ie t i l -a m in a ( 4.85 m ilil it r o s , 34.8 m il im o le s ) e n D M F ( 25 m ilil it r o s ) , s e d e s g a s if ic ó m e d ia n t e b u r b u je o d e N 2 a t r a v é s d e la s o lu c ió n d u r a n t e 20 m in u t o s . S e a g r e g a r o n a c r i la t o d e e t ilo ( 2.84 m ilil it r o s , 26.1 m il im o le s ) , y P d ( O A c ) 2 ( 0.195 g r a m o s , 0.869 m il im o le s ) , y la m e z c la s e c a le n t ó b a jo N 2 a 100 ° C . D e s p u é s d e 1 h o r a , la m e z c l a s e e n f r ió h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , y s e a g r e g ó le n t a m e n t e a g u a ( 50 m ilil it r o s ) , c a u s a n d o la f o r m a c ió n d e u n a p a s t a a c u o s a c o lo r c a f é . D e s p u é s d e l e n f r ia m ie n t o a d ic io n a l d u r a n t e la n o c h e , e l s ó l id o r e s u lt a n t e s e r e c o le c t ó m e d ia n t e f ilt r a c ió n , la v a n d o e l s ó l id o ( 20 m ilil it r o s , 3 v e c e s ) , y s e c a n d o a l v a c ío a 40 ° C d u r a n t e 2 h o r a s , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C M S : R t 1.14 m in u t o s ; M S m /z 307.5 / 309.5 [ M H ] ; M é to d o 2 m i n B a j o p H v 01.
P a s o 3 : Á c id o ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 1, 3 , 4 - o x a d ia z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l i c o
A u n a s u s p e n s ió n a g it a d a d e ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 1, 3 , 4 - o x a d ia z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i l a t o d e e t ilo ( p a s o 2 ) ( 5.34 g r a m o s , 17.4 m il im o le s ) e n E t O H ( 69.6 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó N a O H 2 M ( 43.5 m ilil it r o s , 87 m il im o le s ) , y la m e z c la s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 1.5 h o r a s . E l E t O H s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a , y la p a s t a a c u o s a s e e x t r a jo c o n T B M E (40 m ilil it r o s , 2 v e c e s ) , y e n t o n c e s s e a c id if ic ó m e d ia n t e la a d ic ió n d e H C l 2 M ( 42 m ilil it r o s ) , a u n p H d e 3. L a f a s e a c u o s a s e e x t r a jo c o n E t O A c ( 50 m ilil it r o s , 2 v e c e s ) , y lo s e x t r a c t o s o r g á n ic o s c o m b in a d o s s e la v a r o n c o n s a l m u e r a ( 50 m ilil it r o s ) , s e s e c a r o n ( M g S O 4 ), y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c ío , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n s ó l id o a m a r il lo p á l id o ;
L C M S : R t 0.91 m in u t o s ; M S m /z 377.5 [ M - H ] - : M é t o d o 2 m i n B a j o p H v 01.
Intermediario AE
Ácido (E)-3-(4-cloro-2-((3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-metil)-fenil)-acrílico
Figure imgf000204_0001
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l in t e r m e d ia r io A D , m e d ia n t e e l r e e m p la z o d e la a c e t o - h id r a z id a ( p a s o 1 ) c o n la a c e t a m id a - o x im a .
L C M S : R t 1.00 m in u t o s ; M S m /z 277.1 [ M -H ] - : M é t o d o 2 m i n B a j o p H v 01.
Intermediario AF
Ácido 3-(2-((5-metil-2H-tetrazol-2-il)-metil)-4-(trifluoro-metil)-fenil)-propanoico
Figure imgf000205_0001
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l in t e r m e d ia r io A , m e d ia n t e e l r e e m p la z o d e l a c r i la t o d e e t ilo ( p a s o 2 ) c o n d ie t i l - a c e t a l d e a c r o l e ín a ( A ld r ic h ) .
L C M S : R t 1 .12 m in u t o s ; M S m /z 315 .5 [ M -H ] - : M é t o d o 2 m i n B a j o p H v 01.
Intermediario AG
1H-imidazol-1-carboxilato de 4-cloro-2-((5-metil-2H-tetrazol-2-il)-metil)-bencilo
Figure imgf000205_0002
1 H R M N ( 400 M H z , D M S O - d s ) 5 7.82 ( 1 H , d ), 7.46 ( 1 H , d ) , 7.39 ( 1 H , d d e d ) , 3.82 ( 3 H , s ) , 2.50 ( 3 H , s ) .
P a s o 2 : 2 -( b r o m o -m e t i l) - 4 - c lo r o - b e n z o a t o d e m e t ilo
E l 4 - c lo r o - 2 -m e t i l - b e n z o a t o d e m e t ilo ( 25.7 g r a m o s , 139 m i l i - m o le s ) s e c o lo c ó e n u n m a t r a z c o n a c e t a t o d e t e r b u t ilo ( 400 m il i- l it r o s ) . S e a g r e g ó N B S ( 32.2 g r a m o s , 181 m il im o le s ) , s e g u id o p o r A I B N ( 1.14 g r a m o s , 6.96 m il im o le s ) , y la m e z c la s e a g it ó a 90 ° C d u r a n t e la n o c h e . L a m e z c la s e d iv id ió e n t r e E t O A c y a g u a . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e f iltró , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío . E l p r o d u c t o s e p u r if ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n 19 : 1 d e is o - h e x a n o : E t O A c . E l m a t e r ia l r e s u lt a n t e s e tr itu ró e n u n v o lu m e n m ín im o d e is o - h e x a n o h e la d o , y s e filtró p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
i H R M N ( 400 M H z , D M S O - d s ) 5 7.90 ( 1 H , d ), 7.78 ( 1 H , d ) , 7.57 ( 1 H , d d e d ) , 5.01 ( 2 H , s ) , 3.89 ( 3 H , s ) .
P a s o 3 : 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - b e n z o a t o d e m e t ilo
E l 2 -( b r o m o -m e t i l) - 4 - c lo r o - b e n z o a t o d e m e t ilo ( p a s o 2 ) ( 15 g r a m o s , 56.9 m il im o le s ) s e c o lo c ó e n u n m a t r a z c o n D M F s e c a ( 100 m ilil it r o s ) , y s e e n f r ió ( b a ñ o d e h ie lo ) . S e a g r e g ó 5 - m e t i l -2 H - t e t r a z o l ( 7.18 g r a m o s , 85 m il im o le s ) , s e g u id o p o r c a r b o n a t o d e p o t a s io ( 15 .73 g r a m o s , 114 m il im o le s ) , y la m e z c l a s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e la n o c h e . L a m e z c la s e d iv id ió e n t r e E t O A c y a g u a . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e f ilt ró , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío . E l p r o d u c t o s e p u r if ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n is o -h e x a n o : E t O A c , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
iH R M N ( 400 M H z , D M S O -d 6 ) 5 7.99 ( 1 H , d ), 7.63 ( 1 H , d d e d ) , 7.43 ( 1 H , d ) , 6 .18 ( 2 H , s ) , 3.80 ( 3 H , s ) , 2.43 ( 3 H , s ) .
P a s o 4 : Á c id o 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - b e n z o ic o
E l 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - b e n z o a t o d e m e t ilo ( p a s o 3 ) ( 5.50 g r a m o s , 20.62 m i l im o le s ) s e c o lo c ó e n u n m a t r a z c o n M e O H ( 100 m ilil it r o s ) . S e a g r e g ó N a O H 2 M ( 51.6 m ilil it r o s , 103 m il im o le s ) , y la m e z c la s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e la n o c h e . E l M e O H s e r e m o v ió a l v a c ío , y la m e z c la s e a c id if ic ó c o n H C l 2 M . E l s ó l id o r e s u lt a n t e s e f iltró , s e la v ó c o n a g u a , y s e s e c ó , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n s ó l id o b la n c o .
L C M S : R t 0.95 m in u t o s ; M S m /z 253.4 [ M H ] ; 2 m i n B a j o p H v 01.
P a s o 5 : ( 4 - c lo r o - 2 -( ( 5 - m e t i l -2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - m e t a n o l
E l á c id o 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - b e n z o ic o ( p a s o 4 ) ( 3.00 g r a m o s , 11 .8 7 m il im o le s ) s e c o lo c ó e n u n m a t r a z c o n T H F ( 50 m ilil it r o s ) . S e a g r e g ó le n t a m e n t e u n c o m p le jo d e b o r a n o -t e t r a h id r o f u r a n o ( 1 M e n T H F ) ( 29.7 m ilil it r o s , 29.7 m il im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a 50 ° C d u r a n t e 2 h o r a s . L a r e a c c ió n s e d e s a c t iv ó c u id a d o s a m e n t e c o n H C l 2 M , y s e a g it ó d u r a n t e 30 m in u t o s ; la m e z c la r e s u lt a n t e s e d iv id ió e n t r e E t O A c y a g u a . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e f iltró , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío . E l p r o d u c t o s e p u r if ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n is o - h e x a n o / E t O A c , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo ;
L C M S : R t 0.88 m in u t o s ; M S m /z 239.4 [ M H ] ; M é t o d o 2 m i n B a j o p H v 01.
Figure imgf000206_0001
Intermediario AH
Ácido (E)-3-(4-(difluoro-metil)-2-((5-metil-2H-tetrazol-2-il)-metil)-fenil)-acrílico
Figure imgf000206_0002
P a s o 1 : 1 - b r o m o - 4 -( d if lu o r o - m e t i l ) -2 - m e t i l - b e n c e n o
S e a g r e g ó D e o x o F lu o r ® (tr if lu o ru ro d e b is -( 2 -m e t o x i -e t i l ) - a m in o - a z u f r e ) ( 12.60 m ilil it r o s , 34.2 m il im o le s ) , a u n a s o lu c ió n d e 4 - b r o m o - 3 - m e t i l - b e n z a l d e h íd o (4 g r a m o s , 20 .10 m il im o le s ) e n D C M ( 12 m ilil it r o s ) , y la m e z c la r e s u lt a n t e s e a g it ó d u r a n t e 18 h o r a s a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . L a r e a c c ió n s e d e s a c t iv ó c o n a g u a , y e l p H s e a ju s t ó a 8 -9 c o n u n a s o lu c ió n s a t u r a d a d e b ic a r b o n a t o d e s o d io . L a m e z c la s e e x t r a jo c o n D C M ( 20 m ilil it r o s , 3 v e c e s ) . L o s e x t r a c t o s o r g á n ic o s c o m b in a d o s s e la v a r o n c o n a g u a ( 20 m ilil it r o s ) , s a l m u e r a ( 20 m ilil it r o s ) , s e s e c a r o n s o b r e s u lf a t o d e m a g n e s io , s e f ilt r a r o n , y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n s e h iz o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía e n c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e , e lu y e n d o c o n u n g r a d ie n t e d e l is o - h e x a n o a l a c e t a t o d e e t ilo a l 50 p o r c ie n t o e n is o h e x a n o . L a s f r a c c io n e s d e l p r o d u c t o s e c o m b in a r o n y s e e v a p o r a r o n a l v a c ío , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n a c e it e in c o lo r o ; 1 H R M N ( 400 M H z , C D C l a ) 5 7.63 ( 1 H , d ) , 7.39 ( 1 H , d ) , 7.20 ( 1 H , d d e d ), 6.60 ( 1 H , t), 2.49 ( 3 H , s ) .
P a s o 2 : 1 -b r o m o - 2 -( b r o m o - m e t i l ) - 4 -( d if lu o r o - m e t i l ) -b e n c e n o
U n a s o lu c ió n d e s g a s if i c a d a d e 1 - b r o m o - 2 -( b r o m o -m e t i l) - 4 -( d i f lu o r o -m e t i l ) - b e n c e n o ( p a s o 1 ) (4 g r a m o s , 18 .10 m il im o le s ) y N B S ( 3.86 g r a m o s , 21.72 m il im o le s ) , e n u n a m e z c la d e a c e t o n it r ilo ( 81 m ilil it r o s ) , y á c id o a c é t ic o ( 34.6 m ilil it r o s ) , s e b o m b e ó a t r a v é s d e u n r e a c t o r d e f lu jo f o t o q u ím ic o , y s e ir r a d ió c o n u n f o c o d e m e r c u r io a p r e s ió n m e d ia d e 125 W . L a s o lu c ió n r e s u lt a n t e s e c o n c e n t r ó a l v a c ío y s e d is o lv ió e n D C M ( 500 m ilil it r o s ) . L a s o lu c ió n s e la v ó c o n u n a s o lu c ió n s a t u r a d a d e b ic a r b o n a t o d e s o d io ( 200 m ilil it r o s ) , u n a s o lu c ió n s a t u r a d a d e t io s u lf a t o d e s o d io ( 100 m ilil it r o s ) , s e s e c ó s o b r e s u lf a t o d e m a g n e s io , s e f ilt ró , y s e c o n c e n t r ó a l v a c ío , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n a c e it e c o lo r c a f é .
L C M S R t 1.45 m in u t o s ; M S m /z [ M -H ] - 296.8 , M é t o d o 2 m in B a jo p H .
P a s o 3 : 2 -( 2 -b r o m o -5 -( d i f lu o r o - m e t i l ) - b e n c i l ) -5 - m e t i l - 2 H -t e t r a z o l
S e a g r e g ó 5 - m e t i l -2 H - t e t r a z o l ( 2.060 g r a m o s , 24.51 m il im o le s ) a u n a m e z c la d e 1 - b r o m o - 2 -( b r o m o -m e t i l) - 4 -( d i f lu o r o -m e t il) -b e n c e n o ( p a s o 2 ) ( 4.9 g r a m o s , 16 .34 m il im o le s ) , y c a r b o n a t o d e p o t a s io ( 4.52 g r a m o s , 32.7 m il im o le s ) e n D M F ( 50 m il i- l it r o s ) , y la m e z c la r e s u lt a n t e s e a g it ó d u r a n t e 18 h o r a s a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . L a r e a c c ió n s e v e r t ió e n a g u a ( 500 m ilil it r o s ) , y s e e x t r a jo c o n é t e r ( 250 m ilil it r o s , 3 v e c e s ) . L a s s o l u c io n e s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a r o n c o n a g u a ( 100 m ilil it r o s ) , s a l m u e r a ( 100 m ilil it r o s ) , s e s e c a r o n s o b r e s u lf a t o d e m a g n e s io , s e f ilt r a r o n , y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n s e l le v ó a c a b o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía e n c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e , e lu y e n d o c o n u n g r a d ie n t e d e l is o - h e x a n o a l a c e t a t o d e e t ilo . L a s f r a c c io n e s d e l p r o d u c t o s e c o m b in a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c ío , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n a c e it e t r a n s p a r e n t e .
L C M S R t 1.24 m in u t o s ; M S m /z [M H ] 30 3 .1, 30 5 .1, M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 4 : ( E ) - 3 -( 4 -( d if lu o r o -m e t i l ) - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H -t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i la t o d e e t ilo
S e a g r e g ó D M F d e s g a s i f i c a d a (5 m il i- l i t r o s ) a u n a m e z c la d e 2 -( 2 -b r o m o -5 -( d i f lu o r o - m e t i l ) - b e n c i l ) -5 - m e t i l - 2 H -t e t r a z o l ( p a s o 3 ) ( 500 m i l ig r a m o s , 1.650 m il im o le s ) , a c e t a t o d e p a la d io ( 9.26 m i l ig r a m o s , 0.041 m il im o le s ) , y t r i -( o -t o l i l ) - f o s f in a ( 25.1 m i l ig r a m o s , 0.082 m il im o le s ) . S e a g r e g ó a c r i la t o d e e t ilo ( 0.270 m ilil it r o s , 2.474 m il im o le s ) , s e g u id o e n t o n c e s p o r t r ie t i l -a m in a ( 0.460 m ilil it r o s , 3.30 m il im o le s ) , y la m e z c la r e s u lt a n t e s e c a le n t ó a 90 ° C d u r a n t e 18 h o r a s . L a r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n a g u a ( 30 m ilil it r o s ) , y s e e x t r a jo c o n d ie t i l -é t e r ( 25 m ilil it r o s , 3 v e c e s ) . L a s s o l u c io n e s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a r o n c o n a g u a ( 20 m ilil it r o s , 2 v e c e s ) , s a l m u e r a ( 20 m ilil it r o s ) , s e s e c a r o n s o b r e s u lf a t o d e s o d io , s e f ilt r a r o n , y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n s e l le v ó a c a b o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía e n c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e , e lu y e n d o c o n u n g r a d ie n t e d e l is o - h e x a n o a l a c e t a t o d e e t ilo . L a s f r a c c io n e s d e l p r o d u c t o s e c o m b in a r o n y s e e v a p o r a r o n a l v a c ío , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n s ó l id o b la n c o .
L C M S R t 1.30 m in u t o s ; M S m /z [M H ] 323 .3 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 5 : Á c id o ( E ) - 3 -( 4 -( d if l u o r o - m e t i l ) - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l i c o
U n a s o lu c ió n d e h id r ó x id o d e lit io ( 149 m i l ig r a m o s , 6.21 m il im o le s ) e n a g u a ( 5.00 m ilil it r o s ) , s e a g r e g ó a u n a s o lu c ió n d e ( E ) - 3 -( 4 -( d if lu o r o -m e t i l ) - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H -t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i la t o d e e t ilo ( p a s o 4 ) ( 500 m i l ig r a m o s , 1.551 m il im o le s ) e n T H F ( 5 m ilil it r o s ) , y la m e z c la r e s u lt a n t e s e a g it ó d u r a n t e 18 h o r a s a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . L a r e a c c ió n s e c o n c e n t r ó h a s t a 5 m ilil it r o s , y e l p H s e a ju s t ó a u n p H d e 1 c o n á c id o c lo r h íd r ic o 2 M . L a m e z c la r e s u lt a n t e s e e x t r a jo c o n a c e t a t o d e e t ilo ( 20 m ilil it r o s , 3 v e c e s ) . L o s e x t r a c t o s o r g á n ic o s c o m b in a d o s s e la v a r o n c o n s a l m u e r a ( 20 m ilil it r o s ) , s e s e c a r o n s o b r e s u lf a t o d e s o d io , s e f ilt r a r o n , y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c ío , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n s ó l id o a m a r il lo c la r o .
L C M S R t 1.03 m in u t o s ; M S m /z [M H ] 295.2 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
Intermediario AI
Ácido (E)-3-(4-(difluoro-metoxi)-2-((5-metil-2H-tetrazol-2-il)-metil)-fenil)-acrílico
Figure imgf000207_0001
P a s o 1 : 1 -b r o m o - 4 -( d if lu o r o - m e t o x i) - 2 - m e t i l - b e n c e n o
S e a g r e g ó h id r ó x id o d e p o t a s io ( 9.00 g r a m o s , 160 m il im o le s ) a u n a s o lu c ió n d e 4 - b r o m o - 3 - m e t i l - f e n o l ( 1.5 g r a m o s , 8 .02 m il im o le s ) e n a c e t o n it r ilo ( 40 m ilil it r o s ) y a g u a ( 40.0 m ilil it r o s ) , y la s o lu c ió n s e e n f r ió h a s t a - 78 ° C . L a m e z c la s e c a le n t ó a 0 ° C y s e a g r e g ó p o r g o t e o ( b r o m o -d if lu o r o -m e t il) - f o s f o n a t o d e d ie t i lo ( 2.85 m ilil it r o s , 16.04 m i l i -m o le s ) . L a m e z c l a s e a g it ó a 0 ° C d u r a n t e 30 m in u t o s , e n t o n c e s s e d e jó c a le n t a r a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , y s e a g it ó d u r a n t e 1 h o r a a d ic io n a l . L a r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n a c e t a t o d e e t ilo (5 m ilil it r o s ) , y la c a p a a c u o s a s e s e p a r ó . L a s o lu c ió n o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a (5 m ilil it r o s ) , s e s e c ó s o b r e s u lf a t o d e m a g n e s io , s e f iltró , y s e c o n c e n t r ó a l v a c ío , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n a c e it e t r a n s p a r e n t e .
1 H R M N ( 400 M H z , C D C I 3 ) 5 7.52 ( 1 H , d ) , 7.04 ( 1 H , d ) , 6.86 ( 1 H , d d ) , 6.50 (1 H , t), 2.42 ( 3 H , s ) .
P a s o 2 : 1 - b r o m o - 2 -( b r o m o - m e t i l ) - 4 -( d if lu o r o - m e t o x i) - b e n c e n o
U n a s o lu c ió n d e s g a s if i c a d a d e 1 - b r o m o - 4 -( d i f lu o r o -m e t o x i) - 2 - m e t i l - b e n c e n o ( p a s o 1 ) (4 g r a m o s , 18 .10 m il im o le s ) y N B S ( 1.279 g r a m o s , 7.19 m il im o le s ) , e n u n a m e z c la d e a c e t o n it r ilo ( 26.7 m ilil it r o s ) y á c id o a c é t ic o ( 11.46 m ilil it r o s ) , s e b o m b e ó a t r a v é s d e u n r e a c t o r d e f lu jo f o t o q u ím ic o , y s e ir r a d ió c o n u n f o c o d e m e r c u r io a p r e s ió n m e d ia d e 1 25 W . L a s o lu c ió n r e s u lt a n t e s e c o n c e n t r ó a l v a c ío y s e d is o lv ió e n a c e t a t o d e e t ilo ( 500 m ilil it r o s ) . L a s o lu c ió n s e la v ó c o n u n a s o lu c ió n s a t u r a d a d e b ic a r b o n a t o d e s o d io ( 200 m ilil it r o s ) , u n a s o lu c ió n s a t u r a d a d e t io s u lf a t o d e s o d io ( 100 m ilil it r o s ) , s e s e c ó s o b r e s u lf a t o d e m a g n e s io , s e f iltró , y s e c o n c e n t r ó a l v a c ío , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n a c e it e c o lo r c a f é .
L C - M S : R T 1.41 m in u t o s ; [M H ] 314 , 316 M é t o d o 2 m in B a jo p H .
P a s o 3 : 2 -( 2 -b r o m o -5 -( d i f lu o r o - m e t o x i) - b e n c i l ) - 5 -m e t i l - 2 H - t e t r a z o l
S e a g r e g a r o n 5 - m e t i l - 1 H - t e t r a z o l ( 0.373 g r a m o s , 4.43 m i l i - m o le s ) y c a r b o n a t o d e p o t a s io ( 0 .612 g r a m o s , 4.43 m il im o le s ) a u n a s o lu c ió n d e 1 - b r o m o - 2 -( b r o m o -m e t i l) - 4 -( d i f lu o r o -m e t o x i) - b e n c e n o ( p a s o 2 ) ( 1.4 g r a m o s , 4.43 m il im o le s ) e n D M F ( 10 m ilil it r o s ) . L a s u s p e n s ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 2 h o r a s y s e d e jó r e p o s a r d u r a n t e e l f in d e s e m a n a . L a m e z c l a d e r e a c c ió n s e c o n c e n t r ó a l v a c ío . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n a c e t a t o d e e t ilo , y s e la v ó u n a v e z c o n a g u a y u n a v e z c o n s a lm u e r a . L a c a p a o r g á n ic a s e s e c ó s o b r e s u lf a t o d e m a g n e s io , s e f iltró , y s e c o n c e n t r ó a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n s e l le v ó a c a b o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía e n c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e , e lu y e n d o c o n u n g r a d ie n t e d e l is o - h e x a n o a l a c e t a t o d e e t i lo . L a s f r a c c io n e s d e l p r o d u c t o s e c o m b in a r o n y s e e v a p o r a r o n a l v a c ío , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n a c e it e c o lo r a m a r il lo .
L C M S R t 1.26 m in u t o s ; [M H ]+ 319 .1 3 21 .1 : M é to d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 4 : ( E ) - 3 -( 4 -( d if lu o r o -m e t o x i) -2 -( ( 5 -m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) -m e t i l) - f e n i l ) - a c r i la t o d e e t ilo
S e a g r e g a r o n a c r i la t o d e e t ilo ( 0.179 m ilil it r o s , 1.645 m i l i - m o le s ) y a c e t a t o d e p a la d io ( 12.31 m i l ig r a m o s , 0.055 m il im o le s ) a u n a s o lu c ió n d e s g a s if i c a d a d e 2 -( 2 -b r o m o -5 -( d i f lu o r o - m e t o x i) - b e n c i l ) - 5 -m e t i l - 2 H - t e t r a z o l ( p a s o 3 ) ( 350 m i l ig r a m o s , 1.097 m il im o le s ) , t r i -o -t o l i l - f o s f in a ( 16.69 m i l ig r a m o s , 0.055 m il im o le s ) , y t r ie t i l -a m in a ( 0.306 m ilil it r o s , 2.194 m il im o le s ) e n D M F (3 m ilil it r o s ) , y la m e z c la r e s u lt a n t e s e c a le n t ó h a s t a 100 ° C d u r a n t e 4 h o r a s . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e v e r t ió e n a g u a ( 20 m ilil it r o s ) . L a m e z c la s e e x t r a jo c o n a c e t a t o d e e t ilo . L a c a p a o r g á n ic a s e la v ó c o n s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e s u lf a t o d e m a g n e s io , y s e filtró a t r a v é s d e 2 g r a m o s d e s í l i c e d e 2 , 4 , 6 -t r im e r c a p t o t r ia z in a . E l f ilt r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n s e l le v ó a c a b o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía e n c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e , e lu y e n d o c o n u n g r a d ie n t e d e l is o - h e x a n o a l a c e t a t o d e e t i lo . L a s f r a c c io n e s d e l p r o d u c t o s e c o m b in a r o n y s e e v a p o r a r o n a l v a c ío , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n a c e it e in c o lo r o .
iH R M N ( 400 M H z , D M S O - d s ) 5 7.95 ( 1 H , d ), 7.92 ( 1 H , s ) , 7.34 ( 1 H , t), 7.27 ( 1 H , s ) , 7.26 ( 1 H , d ), 6.54 ( 1 H , d ), 6.07 ( 2 H , s ) , 4.95 ( 2 H , c ) , 2.42 ( 3 H , s ) , 1.26 ( 3 H , t).
P a s o 5 : Á c id o ( E ) - 3 -( 4 -( d if l u o r o -m e t o x i) -2 -( ( 5 -m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) -m e t i l) - f e n i l ) - a c r í l ic o
U n a s o lu c ió n d e h id r ó x id o d e s o d io 2 M ( 1.005 m ilil it r o s , 2.010 m il im o le s ) s e a g r e g ó a u n a s o lu c ió n d e ( E ) - 3 -( 4 -( d if lu o r o -m e t o x i) - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H -t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i la t o d e e t i lo e n e t a n o l ( 3 m ilil it r o s ) . L a m e z c la s e c a le n t ó b r e v e m e n t e y s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 3 h o r a s . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e c o n c e n t r ó a l v a c ío . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n a g u a ( 5 m ilil it r o s ) , y s e a c id if ic ó c o n á c id o c lo r h íd r ic o 2 M . S e a g r e g ó a c e t a t o d e e t ilo ( 10 m ilil it r o s ) , y l a s c a p a s s e s e p a r a r o n . L a s o lu c ió n o r g á n ic a s e s e c ó s o b r e s u lf a t o d e m a g n e s io , s e filtró , y s e c o n c e n t r ó a l v a c ío , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n s ó l id o b la n c o .
L C M S R t 1.10 m in u t o s ; [M H ] 3 11 .2 2 m in B a jo p H v 03.
Intermediario AJ
Ácido (E)-3-(4-metil-2-((5-metil-2H-tetrazol-2-il)-metil)-fenil)-acrílico
P a s o 1 : ( 2 - b r o m o -5 - m e t i l - f e n i l ) - m e t a n o l
U n a s o lu c ió n d e c o m p le jo d e b o r a n o - T H F 1 M e n T H F ( 13.95 m ilil it r o s , 13 .95 m il im o le s ) s e a g r e g ó p o r g o t e o a u n a s o lu c ió n d e á c id o 2 - b r o m o - 5 - m e t i l - b e n z o ic o (1 g r a m o , 4.65 m il im o le s ) e n T H F ( 20 m ilil it r o s ) a 0 ° C . L a m e z c la r e s u lt a n t e s e a g it ó d u r a n t e 30 m in u t o s a 0 ° C , e n t o n c e s s e d e jó c a le n t a r a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , y s e a g it ó d u r a n t e 18 h o r a s . L a r e a c c ió n s e d e s a c t iv ó c o n m e t a n o l, s e g u id o p o r á c id o c lo r h íd r ic o 2 M . L a m e z c la r e s u lt a n t e s e a g it ó d u r a n t e 30 m in u t o s y s e e x t r a jo c o n a c e t a t o d e e t ilo ( 25 m ilil it r o s , 3 v e c e s ) . L a s s o lu c io n e s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a r o n c o n a g u a ( 25 m ilil it r o s ) , s a l m u e r a ( 25 m ilil it r o s ) , s e s e c a r o n s o b r e s u lf a t o d e m a g n e s io , s e f ilt r a r o n , y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c ío , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n s ó l id o b la n c o .
L C M S R t 1.13 m in u t o s ; M S m /z [ M - 18 H ] 183 .1, 185 .1, M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 2 : 1 - b r o m o - 2 -( b r o m o - m e t i l ) - 4 - m e t i l - b e n c e n o
S e a g r e g ó t r if e n i l- f o s f in a ( 1565 m i l ig r a m o s , 5.97 m il im o le s ) a u n a s o lu c ió n d e ( 2 - b r o m o -5 - m e t i l - f e n i l ) - m e t a n o l ( p a s o 1 ) ( 800 m i l i - g r a m o s , 3.98 m il im o le s ) , y h e x a b r o m o - a c e t o n a ( 1057 m i l ig r a m o s , 1.989 m il im o le s ) e n M e C N ( 20 m ilil it r o s ) , y la m e z c la s e a g it ó d u r a n t e 2 h o r a s a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . L a r e a c c ió n s e c o n c e n t r ó a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n s e lle v ó a c a b o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía e n c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e , e lu y e n d o c o n u n g r a d ie n t e d e l is o - h e x a n o h a s t a a c e t a t o d e e t ilo a l 20 p o r c ie n t o e n is o h e x a n o . L a s f r a c c io n e s d e l p r o d u c t o s e c o m b in a r o n y s e e v a p o r a r o n a l v a c ío , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n a c e it e in c o lo r o .
1 H R M N ( 400 M H z , C D C l a ) 5 7.47 ( 1 H , d ) , 7.29 ( 1 H , s ) , 7.00 ( 1 H , d ), 4.59 ( 2 H , s ) , 2.34 ( 3 H , s ) .
P a s o 3 : 2 -( 2 - b r o m o - 5 - m e t i l - b e n c i l ) - 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l
S e a g r e g ó 5 - m e t i l -2 H - t e t r a z o l ( 430 m i l ig r a m o s , 5 .11 m il im o le s ) a u n a m e z c la d e 1 - b r o m o - 2 -( b r o m o -m e t i l) - 4 - m e t i l -b e n c e n o ( p a s o 2 ) ( 900 m i l ig r a m o s , 3.41 m il im o le s ) , y c a r b o n a t o d e p o t a s io ( 942 m il ig r a m o s , 6.82 m il im o le s ) e n D M F ( 10 m ilil it r o s ) , y la m e z c la r e s u lt a n t e s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 18 h o r a s . L a r e a c c ió n s e v e r t ió e n a g u a ( 100 m ilil it r o s ) , y s e e x t r a jo c o n é t e r ( 50 m ilil it r o s , 3 v e c e s ) . L a s s o lu c io n e s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a r o n c o n a g u a ( 50 m ilil it r o s ) , s a l m u e r a ( 50 m ilil it r o s ) , s e s e c a r o n s o b r e s u lf a t o d e m a g n e s io , s e f ilt r a r o n , y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n s e l le v ó a c a b o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía e n c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e , e lu y e n d o c o n u n g r a d ie n t e d e l is o ­ h e x a n o a l a c e t a t o d e e t ilo . L a s f r a c c io n e s d e l p r o d u c t o s e c o m b in a r o n y s e e v a p o r a r o n a l v a c ío , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n a c e it e in c o lo r o .
L C M S R t 1.28 m in u t o s ; M S m /z [M H ] 26 7 .1, 26 9 .1, M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 4 : ( E ) - 3 -( 4 - m e t i l - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i l a t o d e e t ilo
S e a g r e g ó D M F ( 3 m ilil it r o s ) a u n a m e z c la d e 2 -( 2 - b r o m o - 5 - m e t i l - b e n c i l ) - 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l ( p a s o 3 ) ( 250 m il ig r a m o s , 0.9 36 m il im o le s ) , a c e t a t o d e p a la d io ( 5.25 m i l ig r a m o s , 0.023 m il im o le s ) , y t r i -( o -t o l i l ) - f o s f in a ( 14 .24 m i l ig r a m o s , 0.047 m il im o le s ) . S e a g r e g ó a c r i la t o d e e t ilo ( 0 .153 m ilil it r o s , 1.404 m il im o le s ) , s e g u id o e n t o n c e s p o r t r ie t i l -a m in a ( 0.261 m ilil it r o s , 1.872 m il im o le s ) , y la m e z c la r e s u lt a n t e s e c a le n t ó a 90 ° C d u r a n t e 18 h o r a s . L a r e a c c ió n s e d ilu y ó c o n a g u a ( 30 m ilil it r o s ) , y s e e x t r a jo c o n é t e r ( 25 m ilil it r o s , 3 v e c e s ) . L a s s o lu c io n e s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a r o n c o n a g u a ( 20 m ilil it r o s , 2 v e c e s ) , s a l m u e r a ( 20 m ilil it r o s ) , s e s e c a r o n s o b r e s u lf a t o d e s o d io , s e f ilt r a r o n , y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n s e l le v ó a c a b o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía e n c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e , e lu y e n d o c o n u n g r a d ie n t e d e l is o - h e x a n o a l a c e t a t o d e e t ilo . L a s f r a c c io n e s d e l p r o d u c t o s e c o m b in a r o n y s e e v a p o r a r o n a l v a c ío , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n s ó l id o b la n c o .
L C M S R t 1.33 m in u t o s ; M S m /z [M H ] 287.2 , M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 5 : Á c id o ( E ) - 3 -( 4 - m e t i l - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r í l ic o
U n a s o lu c ió n d e h id r ó x id o d e s o d io 1 M ( 0.880 m ilil it r o s , 0.880 m il im o le s ) s e a g r e g ó a u n a s o lu c ió n d e ( E ) - 3 -( 4 - m e t i l -2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H -t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i la t o d e e t ilo ( p a s o 4 ) ( 63 m i l ig r a m o s , 0.220 m il im o le s ) e n T H F (1 m ilil it ro ) , y la m e z c la r e s u lt a n t e s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 18 h o r a s . L a r e a c c ió n s e c o n c e n t r ó h a s t a 1 m ilil it ro , y s e a c id if ic ó c o n á c id o c lo r h íd r ic o 1 M . L a m e z c la r e s u lt a n t e s e e x t r a jo c o n a c e t a t o d e e t ilo ( 10 m ilil it r o s , 3 v e c e s ) . L a s s o l u c io n e s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a r o n c o n s a l m u e r a ( 10 m ilil it r o s ) , s e s e c a r o n s o b r e s u lf a t o d e s o d io , s e f ilt r a r o n , y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c ío , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n a g o m a in c o lo r a .
L C M S 1.03 m in u t o s ; M S m /z [M H ] 259.5 , M é to d o 2 m in B a jo p H v 03.
Intermediario B
(S)-2-metil-5-(piperidin-2-il)-1,3,4-oxadiazol
Figure imgf000210_0001
1 H R M N ( 400 M H z , D M S O -d 6 ) 5 9.70 ( 2 H , d ) , 4.59 ( 1 H , m ), 3.80 ( 1 H , m ), 3 .10 ( 1 H , m ), 2.08 ( 1 H , m ), 1.88 ( 3 H , s ) , 1.58 ( 3 H , m ), 1.39 ( 9 H , 2 ) , 1.30 ( 2 H , m ).
P a s o 2 : ( S ) - 2 -( 5 - m e t i l - 1, 3 , 4 - o x a d ia z o l - 2 - i l ) - p ip e r id in - 1 -c a r b o x ila t o d e t e r b u t ilo
E l ( S ) - 2 -( 2 - a c e t i l - h id r a z in - c a r b o n i l ) - p ip e r id in - 1 -c a r b o x ila t o d e t e r b u t ilo ( p a s o 1 ) ( 2.00 g r a m o s , 7.01 m il im o le s ) s e c o lo c ó e n u n m a t r a z c o n D C M ( 75 m ilil it r o s ) . S e a g r e g ó D I P E A ( 7.35 m ilil it r o s , 42.1 m il im o le s ) , s e g u id a p o r P S - P P h 3 ( 5.13 g r a m o s , 10 .51 m il im o le s ) , y h e x a c lo r o - e t a n o ( 4.98 g r a m o s , 21.03 m il im o le s ) . D e s p u é s d e a g it a r a 4 5 ° C d u r a n t e 4 h o r a s , e l P S - P P h 3 s e r e m o v ió m e d ia n t e f ilt r a c ió n , y s e la v ó c o n D C M . E l f i lt r a d o s e d iv id ió e n t r e D C M y a g u a . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n H C l 1 M , a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e f iltró , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío . E l p r o d u c t o s e p u r if ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n is o - h e x a n o / ( E t O A c : M e O H , 10 : 1 ) . L a s f r a c c io n e s d e l p r o d u c t o s e c o m b in a r o n y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío , p a r a d a r u n a c e it e in c o lo r o e l c u a l s e c r is t a l iz ó le n t a m e n t e p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
iH R M N ( 400 M H z , D M S O -d 6 ) 5 5.42 ( 1 H , m ), 3.89 ( 1 H , m ), 2.80 ( 1 H , m ), 2.48 ( 3 H , s ) , 2 .12 ( 1 H , m ), 1.80 ( 1 H , m ), 1.6 1 ( 2 H , m ), 1.41 ( 9 H , 2 ) , 1.38 ( 2 H , m ).
P a s o 3 : ( S ) - 2 - m e t i l - 5 -( p i p e r id i n - 2 - i l ) - 1, 3 , 4 - o x a d ia z o l
E l ( S ) - 2 -( 5 - m e t i l - 1, 3 , 4 - o x a d ia z o l - 2 - i l ) - p ip e r id in - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r b u t ilo ( p a s o 2 ) ( 500 m i l ig r a m o s , 1.87 m il im o le s ) s e c o lo c ó e n u n m a t r a z c o n D C M ( 2 m ilil it r o s ) . S e a g r e g ó T F A ( 1.44 m ilil it r o s , 18 .7 m il im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 2 h o r a s . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío , y e l r e s id u o s e d is o lv ió e n a c e t o n it r ilo ( 10 m ilil it r o s ) , y s e t ra tó c o n M P - c a r b o n a t o ( 2 g r a m o s , a p r o x im a d a m e n t e 2.5 m i l im o le s / g r a m o d e c a r g a , c a r b o n a t o á c id o s o p o r t a d o p o r p o l ím e r o m a c r o p o r o s o ) . D e s p u é s d e p o n e r e n r e m o lin o d u r a n t e 10 m in u t o s , e l p H s e p r o b ó p a r a a s e g u r a r q u e s e h u b ie r a n e u t r a l iz a d o t o d o e l T F A . L a r e s in a s e filtró y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo . N o s e h iz o n in g u n a p u r if ic a c ió n a d ic io n a l .
Intermediario BA
(R)-2-metil-5-(pirrolidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol
Figure imgf000210_0002
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l in t e r m e d ia r io B , p a s o s 1 a 3 , a p a r t ir d e l á c id o ( R ) - 1 -( t e r b u t o x i - c a r b o n i l) - p i r r o l id in -3 -c a r b o x í l ic o y a c e t o - h id r a z id a .
Intermediario BB
(S)-2-metil-5-(pirrolidin-2-il)-1,3,4-oxadiazol
Figure imgf000211_0001
Intermediario BC
(S)-N-metil-piperidin-2-carboxamida
Figure imgf000211_0002
P a s o 2 : ( S ) - N - m e t i l - p ip e r id in - 2 - c a r b o x a m id a
E l ( S ) - 2 -( m e t i l - c a r b a m o i l ) - p ip e r id in - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r b u t ilo ( p a s o 1 ) ( 700 m i l ig r a m o s , 2.89 m il im o le s ) s e d is o lv ió e n D C M ( 2 m ilil it r o s ) . S e a g r e g ó T F A ( 1.11 m il i l it r o s , 14 .44 m il im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 2 h o r a s . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío , p a r a d a r u n a c e it e in c o lo r o .
E l r e s id u o s e d is o lv ió e n a c e t o n it r ilo ( 10 m ilil it r o s ) , y s e t ra tó c o n M P - c a r b o n a t o ( 5 g r a m o s , a p r o x im a d a m e n t e 2.5 m i l im o le s / g r a m o d e c a r g a , c a r b o n a t o á c id o s o p o r t a d o p o r p o l ím e r o m a c r o p o r o s o ) . D e s p u é s d e p o n e r e n r e m o lin o d u r a n t e 10 m in u t o s , e l p H s e p r o b ó p a r a a s e g u r a r q u e s e h u b ie r a n e u t r a l iz a d o t o d o e l T F A . L a r e s in a s e filtró y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n s ó l id o b la n c o . N o s e h iz o n in g u n a p u r if ic a c ió n a d ic io n a l .
Intermediario BD
2-metil-5-(piperidin-4-il-metil)-1,3,4-oxadiazol
Figure imgf000211_0003
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l in t e r m e d ia r io B , p a s o s 1 a 3 , a p a r t ir d e l á c id o 2 -( 1 -( t e r b u t o x i - c a r b o n i l ) - p ip e r id in -4 - i l ) - a c é t ic o y a c e t o - h id r a z id a .
iH R M N ( 400 M H z , D M S O - d s ) 5 8.63 ( 1 H , s a ) , 8.32 ( 1 H , s a ) , 3.28 ( 2 H , m ), 2.90 ( 2 H , m ), 2.80 ( 2 H , d ), 2.43 ( 3 H , s ) , 2.0 3 ( 1 H , m ), 1.81 ( 2 H , m ), 1.40 ( 2 H , m ).
Intermediario BE
2-met¡l-5-(2-(p¡perid¡n-4-¡l)-et¡l)-1,3,4-oxad¡azol
Figure imgf000212_0001
P a s o 2 : 4 -( 3 -( 5 - m e t i l - 1, 3 , 4 - o x a d ia z o l - 2 - i l ) - p r o p i l ) - p ip e r id in - 1 - c a r b o x ila t o d e t e r b u t ilo
E l 4 -( 4 -( 2 - a c e t i l - h id r a z in i l ) - 4 - o x o - b u t i l) - p ip e r id in - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r b u t ilo ( p a s o 1 ) ( 2.00 g r a m o s , 6 .11 m il im o le s ) s e c o lo c ó e n u n m a t r a z c o n D C M ( 75 m ilil it r o s ) . S e a g r e g ó D I P E A ( 6.40 m ilil it r o s , 36.7 m il im o le s ) , s e g u id a p o r P S - P P h 3 ( 4.36 g r a m o s , 9 .16 m il im o le s ) , y h e x a c lo r o - e t a n o ( 4.34 g r a m o s , 18 .33 m il im o le s ) . D e s p u é s d e a g it a r a 45 ° C d u r a n t e 4 h o r a s , e l P S - P P h 3 s e r e m o v ió m e d ia n t e f ilt r a c ió n , y s e la v ó c o n D C M . E l f i lt r a d o s e d iv id ió e n t r e D C M y a g u a . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n H C l 1 M , a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e f iltró , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío . E l p r o d u c t o s e p u r if ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n is o - h e x a n o / ( E t O A c : M e O H , 10 : 1 ) . L a s f r a c c io n e s d e l p r o d u c t o s e c o m b in a r o n y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo ;
P a s o 3 : 2 - m e t i l - 5 -( 3 -( p ip e r i d i n - 4 - i l ) - p r o p i l ) - 1, 3 , 4 - o x a d ia z o l
E l 4 -( 3 -( 5 - m e t i l - 1, 3 , 4 - o x a d ia z o l - 2 - i l ) - p r o p i l ) - p ip e r id in - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r b u t ilo ( p a s o 2 ) ( 530 m i l ig r a m o s , 1.71 m il im o le s ) s e c o lo c ó e n u n m a t r a z c o n D C M ( 2 m ilil it r o s ) . S e a g r e g ó T F A ( 1.32 m ilil it r o s , 17 .13 m il im o le s ) , y la m e z c la r e s u lt a n t e s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 2 h o r a s . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío , y e l r e s id u o s e d is o lv ió e n a c e t o n it r ilo ( 10 m ilil it r o s ) , y s e t ra tó c o n M P - c a r b o n a t o ( 2 g r a m o s , a p r o x im a d a m e n t e 2.5 m i l im o le s / g r a m o d e c a r g a , c a r b o n a t o á c id o s o p o r t a d o p o r p o l ím e r o m a c r o p o r o s o ) . D e s p u é s d e p o n e r e n r e m o lin o d u r a n t e 10 m in u t o s , e l p H s e p r o b ó p a r a a s e g u r a r q u e s e h u b ie r a n e u t r a l iz a d o t o d o e l T F A . L a r e s in a s e filtró y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo . N o s e h iz o n in g u n a p u r if ic a c ió n a d ic io n a l .
iH R M N ( 400 M H z , D M S O - d s ) 5 7 .15 ( s m u y a n c h o ) , 3 .12 ( 2 H , m ), 2.80 ( 2 H , t), 2.70 ( 2 H , m ), 2.42 ( 3 H , s ) , 1.70 ( 4 H , m ), 1.45 ( 1 H , m ), 1.28 ( 2 H , m ), 1 .12 ( 2 H , m ).
Intermed¡ar¡o BG
2-met¡l-5-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1,3,4-oxad¡azol
Figure imgf000213_0001
L C M S : R t 0.84 m in u t o s ; M S m /z 284 [ M -H ] - ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 2 : 4 -( 5 - m e t i l - 1, 3 , 4 - o x a d ia z o l - 2 - i l ) - p ip e r i d i n - 1 -c a r b o x ila t o d e t e rb u t ilo
S e a g r e g ó S M O P E X ® - P P h 3 , 1 m il im o l/g r a m o ( 19.3 g r a m o s , 19 .28 m il im o le s ) a u n a s o lu c ió n d e 4 -( 2 - a c e t i l - h id r a z in -c a r b o n il ) - p ip e r id in -1 - c a r b o x i la t o d e t e r b u t ilo ( p a s o 1 ) ( 5 g r a m o s , 17 .52 m i l i -m o le s ) , h e x a c lo r o - e t a n o ( 12.45 g r a m o s , 52. 6 m il im o le s ) , y D I P E A ( 3.06 m ilil it r o s , 17 .52 m il im o le s ) e n D C M ( 50 m ilil it r o s ) , y la m e z c la r e s u lt a n t e s e a g it ó d u r a n t e la n o c h e . L a m e z c la s e filtró y la r e s in a s e la v ó c o n D C M ( 100 m ilil it r o s , 3 v e c e s ) . E l f ilt r a d o y lo s la v a d o s c o m b in a d o s s e c o n c e n t r a r o n a l v a c ío . E l r e s id u o s e p u r if ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n is o - h e x a n o / E t O A c . L a s f r a c c io n e s d e l p r o d u c t o s e c o m b in a r o n y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
L C M S : R t 1.03 m in u t o s ; M S m /z 268.5 [ M H ] ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 3 : 2 - m e t i l - 5 -( p i p e r id i n - 4 - i l ) - 1, 3 , 4 - o x a d i a z o l
S e a g r e g ó c o n p r e c a u c ió n T F A ( 15 m ilil it r o s ) a u n a s o lu c ió n d e 4 -( 5 - m e t i l - 1, 3 , 4 - o x a d ia z o l - 2 - i l ) - p ip e r i d i n - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r b u t ilo ( p a s o 2 ) ( 2.3 g r a m o s , 8.60 m il im o le s ) e n D C M ( 15 m ilil it r o s ) , y la m e z c la r e s u lt a n t e s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 2 h o r a s . S e a g r e g ó t o lu e n o ( 30 m ilil it r o s ) , y la m e z c la s e c o n c e n t r ó a l v a c ío p a r a f o r m a r u n a g o m a . S e a g r e g ó é t e r ( 100 m ilil it r o s ) , y la m e z c la s e a g it ó r á p id a m e n t e d u r a n t e 1 h o r a . E l s ó l id o b la n c o r e s u lt a n t e s e r e c o le c t ó m e d ia n t e f ilt r a c ió n , s e la v ó c o n é t e r ( 50 m ilil it r o s , 2 v e c e s ) , y s e s e c ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n s ó l id o b la n c o .
1 H R M N ( 400 M H z , D M S O - d s ) 5 8.89 ( 1 H , s a ) , 8.62 ( 1 H , s a ) , 3.30 ( 3 H , m ), 3.07 ( 2 H , m ), 2.47 ( 3 H , s ) , 2 .12 ( 2 H , m ), 1.8 9 ( 2 H , m ).
Intermediario BH
3-metil-5-(piperidin-4-il-metil)-1,2,4-oxadiazol
Figure imgf000213_0002
i H R M N ( 400 M H z , D M S O - d s ) 5 8.62 ( 1 H , s a ) , 8.31 ( 1 H , s a ) , 3.28 ( 2 H , m ), 2.90 ( 4 H , m ), 2.32 ( 3 H , s ) , 2 .11 ( 1 H , m ), 1.8 2 ( 2 H , m ), 1.41 ( 2 H , m ).
Intermediario BI
2-(azetidin-3-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol
Figure imgf000213_0003
Figure imgf000214_0001
Intermediario C
4-(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-piperidina
Figure imgf000214_0002
s ó l id o c r is t a l in o g r is á c e o ;
1 H R M N ( 400 M H z , D M S O - d s ) 5 4.81 ( 1 H , m ), 3.60 ( 2 H , m ), 3.20 ( 3 H , s ) , 3 .18 ( 2 H , m ), 1.90 ( 2 H , m ), 1.60 ( 2 H , m ), 1.4 0 ( 9 H , s ) .
P a s o 2 : 4 -( 4 - m e t i l - 2 H - 1, 2 , 3 - t r ia z o l - 2 - i l ) - p ip e r i d i n - 1 -c a r b o x ila t o d e t e r b u t ilo , 4 -( 4 - m e t i l - 1 H - 1, 2 , 3 - t r i a z o l - 1 - i l ) -p ip e r id in -1 -c a r b o x ila t o d e t e r b u t ilo , 4 -( 5 - m e t i l - 1 H - 1, 2 , 3 - t r i a z o l - 1 - i l ) -p ip e r id in -1 -c a r b o x ila t o d e t e rb u t ilo
E l 4 - m e t i l - 1 H - 1, 2 , 3 - t r i a z o l ( 357 m i l ig r a m o s , 4.30 m il im o le s ) s e c o lo c ó e n u n m a t r a z c o n D M F s e c a ( 5 m ilil it r o s ) . S e a g r e g ó h id r u r o d e s o d io ( 186 m il ig r a m o s , 4.65 m il im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 15 m in u t o s . S e a g r e g ó 4 -( ( m e t i l - s u lf o n i l ) - o x i ) -p ip e r id in - 1 -c a r b o x i la t o d e t e r b u t ilo ( p a s o 1 ) ( 1.00 g r a m o s , 3.58 m il im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a 10 0 ° C d u r a n t e 4 h o r a s . L a m e z c la r e s u lt a n t e s e d iv id ió e n t r e E t O A c y a g u a . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e f iltró , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío . E l p r o d u c t o s e p u r if ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n is o - h e x a n o / ( E t O A c : M e O H - 10 : 1 ) p a r a p r o p o r c io n a r :
P r o d u c t o d e l P a s o 2 a : 4 -( 4 - m e t i l - 2 H - 1, 2 , 3 - t r ia z o l - 2 - i l ) - p ip e r i d i n - 1 -c a r b o x ila t o d e t e r b u t ilo ;
iH R M N ( 400 M H z , D M S O - d s ) 5 7.52 ( 1 H , s ) , 4.60 ( 1 H , m ), 3.93 ( 2 H , m ), 2.98 ( 2 H , m ), 2.21 ( 3 H , s ) , 2.03 ( 2 H , m ), 1.80 ( 2 H , m ), 1.40 ( 9 H , s ) .
P r o d u c t o d e l P a s o 2 b : 4 -( 4 - m e t i l - 1 H - 1, 2 , 3 - t r i a z o l - 1 - i l ) -p ip e r id in -1 -c a r b o x ila t o d e t e r b u t ilo ;
i H R M N ( 400 M H z , D M S O -d 6 ) 5 7.91 ( 1 H , s ) , 4.62 ( 1 H , m ), 4.02 ( 2 H , m ), 2.92 ( 2 H , m ), 2.21 ( 3 H , s ) , 2.01 ( 2 H , m ), 1.80 ( 2 H , m ), 1.42 ( 9 H , s ) .
P r o d u c t o d e l P a s o 2 c : 4 -( 5 - m e t i l - 1 H - 1, 2 , 3 - t r i a z o l - 1 - i l ) -p ip e r id in -1 -c a r b o x ila t o d e t e r b u t ilo ;
i H R M N ( 400 M H z , D M S O -d 6 ) 5 7.49 ( 1 H , s ) , 4.51 ( 1 H , m ), 4.08 ( 2 H , m ), 2.97 ( 2 H , m ), 2.31 ( 3 H , s ) , 1.95 ( 2 H , m ), 1.87 ( 2 H , m ), 1.42 ( 9 H , s ) .
P a s o 3 : 4 -( 4 - m e t i l - 1 H - 1, 2 , 3 - t r i a z o l - 1 - i l ) -p ip e r id in a
E l 4 -( 4 - m e t i l - 1 H - 1, 2 , 3 - t r i a z o l - 1 - i l ) -p ip e r id in -1 - c a r b o x i la t o d e t e r b u t ilo ( P r o d u c t o p a s o 2 b ) ( 120 m i l ig r a m o s , 0.45 m il im o le s ) s e c o lo c ó e n u n m a t r a z c o n D C M ( 0.5 m ilil it r o s ) . S e a g r e g ó T F A ( 0.347 m ilil it r o s , 4.51 m il im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 2 h o r a s . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n a c e t o n it r ilo ( 5 m ilil it r o s ) , y s e t ra tó c o n M P - c a r b o n a t o (1 g r a m o , a p r o x im a d a m e n t e 2.5 m i l im o le s / g r a m o d e c a r g a , c a r b o n a t o á c id o s o p o r t a d o p o r p o l ím e r o m a c r o p o r o s o ) . D e s p u é s d e p o n e r e n r e m o lin o d u r a n t e 10 m in u t o s , e l p H s e p r o b ó p a r a a s e g u r a r q u e s e h u b ie r a n e u t r a l iz a d o t o d o e l T F A . L a r e s in a s e filtró y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo . N o s e h iz o n in g u n a p u r if ic a c ió n a d ic io n a l .
Intermediario CA
4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-piperidina
Figure imgf000215_0001
P r o d u c t o d e l P a s o 1 b : 4 -( 5 - m e t i l - 1 H - 1, 2 , 4 - t r i a z o l - 1 - i l ) -p ip e r id in -1 -c a r b o x ila t o d e t e r b u t ilo ;
i H R M N ( 400 M H z , D M S O - d s ) 5 7.79 ( 1 H , s ) , 4.45 ( 1 H , m ), 4.02 ( 2 H , m ), 2.90 ( 2 H , m ), 2.41 ( 3 H , s ) , 1.82 ( 2 H , m ), 1.75 ( 2 H , m ), 1.41 ( 9 H , s ) .
P a s o 2 : 4 -( 3 - m e t i l - 1 H - 1, 2 , 4 - t r i a z o l - 1 - i l ) -p ip e r id in a
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l in t e r m e d ia r io C , p a s o 3 , u t i l iz a n d o 4 -( 3 -m e t il - 1 H - 1, 2 , 4 - t r i a z o l - 1 - i l ) -p ip e r id in -1 - c a r b o x i la t o d e t e r b u t ilo , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
Intermediario CB
4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-piperidina
P a s o 1 : 4 -( 3 - m e t i l - 1 H - 1, 2 , 4 - t r i a z o l - 1 - i l ) -p ip
Figure imgf000215_0002
1 -c a r b o x ila t o d e t e rb u t ilo
V é a s e e l In t e r m e d ia r io C A ( p a s o 2 ) .
P a s o 2 : 4 -( 5 - m e t i l - 1 H - 1, 2 , 4 - t r i a z o l - 1 - i l ) -p ip e r id in a
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l in t e r m e d ia r io C , p a s o 3 , u t i l iz a n d o 4 -( 5 -m e t il - 1 H - 1, 2 , 4 - t r i a z o l - 1 - i l ) -p ip e r id in -1 - c a r b o x i la t o d e t e r b u t ilo , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
Intermediario CC
4-(5-metil-1H-tetrazol-1-il)-piperidina
Figure imgf000216_0001
P a s o 1 : 4 -( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - p ip e r id in - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r b u t ilo y 4 -( 5 - m e t i l - 1 H -t e t r a z o l - 1 - i l ) -p ip e r id in -1 -c a r b o x ila t o d e t e rb u t ilo
E l 5 - m e t i l -2 H - t e t r a z o l ( 181 m il ig r a m o s , 2 .15 m il im o le s ) s e c o lo c ó e n u n m a t r a z c o n D M F s e c a ( 5 m ilil it r o s ) . S e a g r e g ó h id r u r o d e s o d io ( 93 m il ig r a m o s , 2.33 m il im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 15 m in u t o s . S e a g r e g ó e n t o n c e s 4 -( ( m e t i l - s u lf o n i l ) - o x i ) -p ip e r id in - 1 -c a r b o x i la t o d e t e r b u t ilo ( I n t e r m e d ia r io C , p a s o 1 ) ( 500 m i l ig r a m o s , 1.79 m il im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a 1 00 ° C d u r a n t e 4 h o r a s . L a m e z c la r e s u lt a n t e s e d iv id ió e n t r e E t O A c y a g u a . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e f iltró , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío . E l p r o d u c t o s e p u r if ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n is o - h e x a n o / ( E t O A c : M e O H - 10 : 1 ) , p a r a p r o p o r c io n a r :
P r o d u c t o d e l P a s o 1 a : 4 -( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - p ip e r id in - 1 -c a r b o x ila t o d e t e r b u t ilo ;
1 H R M N ( 400 M H z , D M S O - d s ) 5 4.50 ( 1 H , m ), 3.98 ( 2 H , m ), 3.03 ( 2 H , m ), 2.45 ( 3 H , s ) , 2.18 ( 2 H , m ), 1.88 ( 2 H , m ), 1.4 1 ( 9 H , s ) .
P r o d u c t o d e l P a s o 1 b : 4 -( 5 - m e t i l - 1 H -t e t r a z o l - 1 - i l ) -p ip e r id in -1 -c a r b o x ila t o d e t e r b u t ilo ;
iH R M N ( 400 M H z , D M S O - d s ) 5 4.65 ( 1 H , m ), 4.08 ( 2 H , m ), 2.93 ( 2 H , m ), 2.59 ( 3 H , s ) , 2.01 ( 2 H , m ), 1.80 ( 2 H , m ), 1.4 3 ( 9 H , s ) .
P a s o 2 : 4 -( 5 - m e t i l - 1 H -t e t r a z o l - 1 - i l ) -p ip e r id in a
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l in t e r m e d ia r io C , p a s o 3 , u t i l iz a n d o e l 4 -( 5 -m e t il - 1 H -t e t r a z o l - 1 - i l ) -p ip e r id in -1 -c a r b o x ila t o d e t e r b u t ilo , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
Intermediario CD
4-(5-metil-2H-tetrazol-2-il)-piperidina
Figure imgf000216_0002
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l in t e r m e d ia r io C , m e d ia n t e e l r e e m p la z o d e l 4 - m e t i l - 1 H - 1, 2 , 3 - t r i a z o l ( p a s o 2 ) c o n 5 - m e t i l -2 H - t e t r a z o l . S e a is la r o n d o s p r o d u c t o s e n e s t e p a s o : 4 -( 5 - m e t i l - 2 H -t e t r a z o l - 2 - i l ) - p ip e r id in - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r b u t ilo y 4 -( 5 - m e t i l - 1 H - t e t r a z o l - 1 - i l ) - p ip e r id in - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r b u t ilo . E l 4 -( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - p ip e r id in - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r b u t ilo s e l le v ó a d e la n t e a l p a s o 3.
Intermediario CE
4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-piperidina
Figure imgf000216_0003
P a s o 1 : 4 -( 2 H - 1, 2 , 3 - t r ia z o l - 2 - i l ) - p i p e r id in - 1 -c a r b o x ila t o d e t e r b u t ilo y 4 -( 1 H - 1, 2 , 3 - t r i a z o l - 1 - i l ) -p ip e r id in -1 -c a r b o x ila t o d e t e r b u t ilo
E l 1 , 2 , 3 -t r ia z o l ( 148 m il ig r a m o s , 2 .15 m il im o le s ) s e c o lo c ó e n u n m a t r a z c o n D M F s e c a ( 5 m ilil it r o s ) . S e a g r e g ó h id ru ro d e s o d io ( 93 m i l ig r a m o s , 2.33 m il im o le s ) , y la m e z c l a d e r e a c c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 15 m in u t o s .
S e a g r e g ó e n t o n c e s 4 -( ( m e t i l - s u lf o n i l ) - o x i ) -p ip e r id in - 1 -c a r b o x i la t o d e t e r b u t ilo ( in t e r m e d ia r lo C , p a s o 1 ) ( 500 m i l ig r a m o s , 1.79 m il im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a 100 ° C d u r a n t e 4 h o r a s . L a m e z c la r e s u lt a n t e s e d iv id ió e n t r e E t O A c y a g u a . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e M g S Ü 4 , s e f iltró , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío . E l p r o d u c t o s e p u r if ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n is o - h e x a n o / ( E t O A c : M e O H - 10 : 1 ) p a r a p r o p o r c io n a r :
P r o d u c t o d e l P a s o 1 a : 4 -( 2 H - 1, 2 , 3 - t r i a z o l - 2 - i l ) - p i p e r i d i n - 1 -c a r b o x ila t o d e t e r b u t ilo ;
1 H R M N ( 400 M H z , D M S O - d s ) 5 7.80 ( 1 H , s ) , 4 .73 ( 1 H , m ), 3.97 ( 2 H , m ), 3.00 ( 2 H , m ), 2.08 ( 2 H , m ), 1.81 ( 2 H , m ), 1.4 1 ( 9 H , s ) .
P r o d u c t o d e l P a s o 1 b : 4 -( 1 H - 1, 2 , 3 - t r i a z o l - 1 - i l ) -p ip e r id in -1 - c a r b o x ila t o d e t e r b u t ilo ;
iH R M N ( 400 M H z , D M S O - d s ) 5 8.23 ( 1 H , s ) , 7.73 ( 1 H , s ) , 4.73 ( 1 H , m ), 4.07 ( 2 H , m ), 2.93 ( 2 H , m ), 2.06 ( 2 H , m ), 1.82 ( 2 H , m ), 1.41 ( 9 H , s ) .
P a s o 2 : 4 -( 2 H - 1, 2 , 3 - t r ia z o l - 2 - i l ) - p i p e r id in a
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l in t e r m e d ia r io C , p a s o 3 , u t i l iz a n d o 4 -( 2 H -1 , 2 , 3 - t r i a z o l - 2 - i l ) - p i p e r id in - 1 -c a r b o x ila t o d e t e r b u t ilo p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
Intermediario CF
4-(2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-etil)-piperidina
Figure imgf000217_0001
P a s o 1 : 4 -( 2 -( ( m e t i l - s u l f o n i l ) - o x i) - e t i l ) - p ip e r id in - 1 -c a r b o x ila t o d e t e rb u t ilo
E l 4 -( h id r o x i -e t i l ) - p ip e r id in -1 -c a r b o x ila t o d e t e r b u t ilo ( c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le ) ( 1.00 g r a m o s , 4.36 m il im o le s ) s e c o lo c ó e n u n m a t r a z c o n T H F s e c o ( 10 m ilil it r o s ) , y s e e n f r ió u t i l iz a n d o u n b a ñ o d e h ie lo . S e a g r e g ó t r ie t i l -a m in a ( 0.53 g r a m o s , 5 .23 m il im o le s ) , s e g u id a p o r la a d ic ió n p o r g o t e o d e c lo r u r o d e m e s ilo ( 0.60 g r a m o s , 5 .23 m il im o le s ) . D e s p u é s d e a g it a r a 0 ° C d u r a n t e 3 h o r a s , la m e z c la d e r e a c c ió n s e d iv id ió e n t r e E t O A c y N a H C O 3 s a t u r a d o . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e f iltró , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo ;
iH R M N ( 400 M H z , D M S O - d s ) 5 4 .23 ( 2 H , t), 4.02 ( 1 H , m ), 3.91 ( 2 H , m ), 3 .18 ( 3 H , s ) , 2.69 ( 2 H , m ), 1.66 ( 2 H , m ), 1.60 ( 2 H , t), 1.40 ( 9 H , s ) , 1.00 ( 2 H , m ).
P a s o 2 : 4 -( 2 -( 4 - m e t i l - 1 H - p ir a z o l - 1 - i l ) -e t i l ) - p ip e r id in -1 -c a r b o x ila t o d e t e rb u t ilo
E l 4 -( 2 -( ( m e t i l - s u l f o n i l ) - o x i) - e t i l ) - p ip e r id in - 1 -c a r b o x ila t o d e t e r b u t ilo ( p a s o 1 ) ( 500 m i l ig r a m o s , 1.70 m il im o le s ) , y 4 - m e t i l -1 H - p i r a z o l ( 168 m i l ig r a m o s , 2.04 m il im o le s ) , s e c o lo c a r o n e n u n m a t r a z c o n D M F s e c a (5 m ilil it r o s ) . S e a g r e g ó c a r b o n a t o d e p o t a s io ( 471 m i l ig r a m o s , 3.41 m il im o le s ) , y la m e z c l a d e r e a c c ió n s e a g it ó a 10 0 ° C d u r a n t e la n o c h e . L a m e z c l a r e s u lt a n t e s e d iv id ió e n t r e E t O A c y a g u a . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e f iltró , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío . E l p r o d u c t o s e p u r if ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n is o - h e x a n o / ( E t O A c : M e O H - 10 : 1 ) , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo ;
i H R M N ( 400 M H z , D M S O -d 6 ) 5 7.49 ( 1 H , s ) , 7.20 ( 1 H , s ) , 4.05 ( 2 H , t), 3.90 ( 2 H , m ), 2.65 ( 2 H , m ), 2.00 ( 3 H , s ) , 1.69 ( 2 H , t), 1.62 ( 2 H , m ), 1.40 ( 9 H , s ) , 1.31 ( 1 H , m ), 1.00 ( 2 H , m ).
P a s o 3 : 4 -( 2 -( 4 - m e t i l - 1 H - p ir a z o l - 1 - i l ) -e t i l ) - p ip e r id in a
E l 4 -( 2 -( 4 - m e t i l - 1 H - p ir a z o l - 1 - i l ) -e t i l ) - p ip e r id in -1 -c a r b o x ila t o d e t e r b u t ilo ( 280 m i l ig r a m o s , 0.954 m il im o le s ) s e c o lo c ó e n u n m a t r a z c o n M e O H s e c o (1 m ilil it ro ) . S e a g r e g ó H C l 4 M / d io x a n o ( 1.19 m ilil it r o s , 4 .77 m il im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 4 h o r a s . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
Intermediario CG
5-metil-2-(piperidin-4-il-metil)-oxazol
E l á c id o 2 -( 1 -( t e r b u t o x i - c a r b o n i l ) - p ip e r id in -4 - i l ) - a c é t ic o ( 2.00 g r a m o s , 8.22 m il im o le s ) , y 2 - a m in o - p r o p a n - 1 - o l ( 3.09 g r a m o s , 41.1 m il im o le s ) , s e c o lo c a r o n e n u n m a t r a z c o n D M F s e c a ( 10 m ilil it r o s ) . S e a g r e g ó p o r g o t e o T 3 P ® (a l 50 p o r c ie n t o e n D M F ) ( 9.60 m ilil it r o s , 16.44 m i l i - m o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 3 h o r a s . L a m e z c la r e s u lt a n t e s e d iv id ió e n t r e E t O A c y N a H C O 3 s a t u r a d o . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e f ilt ró , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo , e l c u a l s e c r is t a l iz ó le n t a m e n t e .
1 H R M N ( 400 M H z , D M S O - d a ) 5 8.28 ( 1 H , t), 3.90 ( 2 H , m ), 3.84 ( 2 H , d ) , 3 .10 ( 1 H , m ), 2.70 ( 2 H , m ), 2.02 ( 2 H , d ), 1.82 ( 1 H , m ), 1.59 ( 2 H , m ), 1.40 ( 9 H , s ) , 1.00 ( 2 H , m ).
P a s o 2 : 4 -( ( 5 - m e t i l - o x a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - p ip e r id in - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r b u t ilo
E l 4 -( 2 - o x o - 2 -( p r o p - 2 - in - 1 - i l - a m in o ) - e t i l ) - p ip e r id in - 1 -c a r b o x ila t o d e t e r b u t ilo ( 1.50 g r a m o s , 5.35 m il im o le s ) s e c o lo c ó e n u n m a t r a z c o n D C M s e c o ( 50 m ilil it r o s ) . S e a g r e g ó c lo r u r o d e o r o ( II I) ( 0.325 g r a m o s , 1.07 m il im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 24 h o r a s . L a m e z c la r e s u lt a n t e s e d iv id ió e n t r e D C M y N a H C O 3 s a t u r a d o . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e f ilt ró , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío . E l p r o d u c t o s e p u r if ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n is o - h e x a n o / E t O A c , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo ;
iH R M N ( 400 M H z , D M S O - d s ) 5 6.70 ( 1 H , s ) , 3.90 ( 2 H , m ), 2.70 ( 2 H , m ), 2.60 ( 2 H , d ) , 2.28 ( 3 H , s ) , 1.88 ( 1 H , m ), 1.60 ( 2 H , m ), 1.40 ( 9 H , s ) , 1.09 ( 2 H , m ).
P a s o 3 : 5 - m e t i l -2 -( p ip e r id in - 4 - i l - m e t i l ) -o x a z o l
E l 4 -( ( 5 - m e t i l - o x a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - p ip e r id in - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r b u t ilo ( p a s o 2 ) ( 400 m i l ig r a m o s , 1.43 m il im o le s ) s e c o lo c ó e n u n m a t r a z c o n D C M s e c o (5 m ilil it r o s ) . S e a g r e g ó T F A ( 1.00 m ilil it r o s , 12.98 m il im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 2 h o r a s . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo ; iH R M N ( 400 M H z , D M S O - d a ) 5 8.60 ( 1 H , s a n c h o ) , 8.23 ( 1 H , s a n c h o ) , 6.72 ( 1 H , s ) , 3.28 ( 2 H , m ), 2.88 ( 2 H , m ), 2.69 ( 2 H , d ) , 2.25 ( 3 H , s ) , 2.00 ( 1 H , m ), 1.80 ( 2 H , m ), 1.38 ( 2 H , m ).
Intermediario CH
4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-piperidina
Figure imgf000218_0001
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s i m i la r a a q u é l d e l in t e r m e d ia r io C F a p a r t ir d e l 4 - h id r o x ip i p e r id in - 1 - c a r b o x i la t o d e t e rb u t ilo .
Intermediario CI
5-metil-2-(piperidin-4-il)-oxazol
Figure imgf000218_0002
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s i m i la r a a q u é l d e l in t e r m e d ia r io C G , a p a r t ir d e l á c id o 1 -( t e r b u t o x i- c a r b o n il ) - p ip e r id in - 4 - c a r b o x í l ic o y p r o p - 2 - in - 1 - a m in a .
Intermediario CJ
4-(4-metil-2H-1,2,3-triazol-2-il)-piperidina
Figure imgf000219_0001
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó a p a r t ir d e 4 -( 4 - m e t i l - 2 H - 1, 2 , 3 - t r ia z o l - 2 - M ) - p ip e r i d i n - 1 - c a r b o x ila t o d e t e rb u t ilo ( I n t e r m e d ia r io C , p a s o 2 ) m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l in t e r m e d ia r io C , p a s o 3.
Intermediario D
1-((4-hidroxi-piperidin-4-il)-metil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000219_0002
P a s o 1 : 4 -( ( 4 -( e t o x i -c a r b o n i l) - 1 H - p ir a z o l - 1 - i l ) -m e t i l) - 4 - h id r o x i- p ip e r id in - 1 -c a r b o x ila t o d e t e rb u t ilo
E l 1 - o x a - 6 - a z a e s p ir o -[ 2.5 ] - o c t a n - 6 - c a r b o x i l a t o d e t e r b u t ilo ( 1.00 g r a m o s , 4.69 m il im o le s ) , y 1 H -p ir a z o l -4 -c a r b o x i la t o d e e t i lo ( 0.789 g r a m o s , 5.63 m il im o le s ) s e c o lo c a r o n e n u n m a t r a z c o n D M F s e c a ( 10 m ilil it r o s ) . S e a g r e g ó c a r b o n a t o d e p o t a s io ( 1.296 g r a m o s , 9.38 m il im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a 100 ° C d u r a n t e la n o c h e . L a m e z c la r e s u lt a n t e s e d iv id ió e n t r e E t O A c y a g u a . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e f iltró , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo ;
L C - M s R t = 1.02 m in u t o s ; [M H ]+ 354 .5 ; M é t o d o 2 m in B a jo p H v 03.
P a s o 2 : 1 -( ( 4 - h id r o x i- p ip e r id in - 4 - i l ) - m e t i l ) - 1 H -p ir a z o l -4 -c a r b o x i la t o d e e t ilo
E l 4 -( ( 4 -( e t o x i -c a r b o n i l) - 1 H - p ir a z o l - 1 - i l ) -m e t i l) - 4 - h id r o x i- p ip e r id in - 1 -c a r b o x ila t o d e t e r b u t ilo ( p a s o 1 ) ( 1.50 g r a m o s , 4.24 m il im o le s ) s e c o lo c ó e n u n m a t r a z c o n E t O H s e c o , (5 m ilil it r o s ) . S e a g r e g ó H C l 4 M e n d io x a n o ( 5.31 m ili l it r o s , 21.22 m il im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 2 h o r a s . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo ;
1 H R M N ( 400 M H z , D M S O - d s ) 5 8.90 ( 1 H , s a n c h o ) , 8.58 ( 1 H , s a n c h o ) , 8.28 ( 1 H , s ) , 7.89 ( 1 H , s ) , 4 .22 ( 2 H , c ) , 4 .18 ( 2 H , s ) , 3.58 ( 1 H , s ) , 3 .10 ( 2 H , m ), 2.99 ( 2 H , m ), 1.70 ( 2 H , m ), 1.51 ( 2 H , m ), 1.25 ( 3 H , t).
Intermediario DA
4-((4-(trifluoro-metil)-1H-pirazol-1-il)-metil)-piperidin-4-ol
Figure imgf000219_0003
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó m e d ia n t e u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l in t e r m e d ia r io D , m e d ia n t e e l r e e m p la z o d e l 1 H - p ir a z o l - 4 - c a r b o x i l a t o d e e t ilo ( p a s o 1 ) c o n 4 -( t r if lu o r o -m e t i l) - 1 H -p ir a z o l .
iH R M N ( 400 M H z , D M S O - d s ) 5 8.93 ( 1 H , s a n c h o ) , 8.62 ( 1 H , s a n c h o ) , 8.31 ( 1 H , s ) , 7.92 ( 1 H , s ) , 4 .22 ( 2 H , s ) , 3.59 ( 1 H , s ) , 3 .11 ( 2 H , m ), 2.99 ( 2 H , m ), 1.71 ( 2 H , m ), 1.52 ( 2 H , m ).
Intermediario E
5-metil-3-(piperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol
Figure imgf000220_0001
Intermediario F
2-metil-4-(piperidin-4-il)-oxazol
Figure imgf000220_0002
1 H R M N ( 400 M H z , D M S O - d a ) 5 4.42 ( 2 H , s ) , 3.82 ( 2 H , m ), 2.70 ( 3 H , m ), 1.72 ( 2 H , m ), 1.30 ( 9 H , s ) , 1.22 ( 2 H , m ). P a s o 2 : 2 - m e t i l -4 -( p ip e r id in -4 - i l ) - o x a z o l
E l 4 -( 2 - b r o m o - a c e t i l) - p ip e r id in - 1 -c a r b o x ila t o d e t e r b u t ilo ( p a s o 1 ) ( 500 m i l ig r a m o s , 1.63 m il im o le s ) , y a c e t a m id a ( 1929 m i l ig r a m o s , 32.7 m il im o le s ) , s e c o lo c a r o n e n u n m a t r a z y s e c a le n t a r o n a 1 30 ° C d u r a n t e 2 h o r a s . L a m e z c la s e v e r t ió e n E t O A c ( 50 m ilil it r o s ) , y la s u s p e n s ió n r e s u lt a n t e s e r e c o le c t ó m e d ia n t e f ilt r a c ió n y s e s e c ó , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
i H R M N ( 400 M H z , D M S O - d s ) 5 8.63 ( 1 H , s a n c h o ) , 8.39 ( 1 H , s a n c h o ) , 7.78 ( 1 H , s ) , 3.30 ( 2 H , m ), 3.00 ( 2 H , m ), 2.78 ( 1 H , m ), 2.39 ( 3 H , s ) , 2.02 ( 2 H , m ), 1.69 ( 2 H , m ).
Intermediario G
1-(4-((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-metil)-piperidin-1-il)-prop-2-en-1-ona
Figure imgf000220_0003
Intermediario GA
(R)-1 -(4-(4-fluoro-bencil)-2-metil-piperazin-1 -il)-prop-2-en-1 -ona
Figure imgf000221_0001
P a s o 1 : ( R ) - 1 -( 4 - f lu o r o - b e n c i l) - 3 - m e t i l - p ip e r a z in a
L a ( R ) - 2 - m e t i l - p ip e r a z i n a ( 15 .5 g r a m o s , 155 m il im o le s ) , y 1 -( c lo r o - m e t i l ) - 4 - f lu o r o - b e n c e n o ( 23.49 g r a m o s , 162 m i l im o le s ) s e c o lo c a r o n e n u n m a t r a z c o n M e O H s e c o ( 250 m ilil it r o s ) . S e a g r e g ó b ic a r b o n a t o d e s o d io ( 39 g r a m o s , 46 4 m il im o le s ) , y la m e z c l a d e r e a c c ió n s e c a le n t ó a re f lu jo d u r a n t e la n o c h e . D e s p u é s d e e n f r ia r s e a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , l a s s a l e s s e f ilt r a r o n . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío , y e l s ó l id o r e s u lt a n t e s e c a le n t ó a re f lu jo e n E t O A c . L a s o l u c ió n / s u s p e n s ió n c a l ie n t e s e filtró c a l ie n t e p a r a r e m o v e r m á s s a l e s , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió a l v a c ío . E l r e s id u o s e tr it u ró e n is o h e x a n o , y e l s ó l id o s e r e m o v ió m e d ia n t e f ilt r a c ió n . E l l ic o r m a d r e s e c o n c e n t r ó a l v a c ío , y e l p r o d u c t o c r u d o r e s u lt a n t e s e p u r if ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n d e l 0 a l 10 p o r c ie n t o d e M e O H e n D C M , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
P a s o 2 : ( R ) - 1 -( 4 -( 4 - f l u o r o - b e n c i l) - 2 - m e t i l - p ip e r a z in - 1 - i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a
E l c o m p u e s t o d e l t ít u lo s e p r e p a r ó a p a r t ir d e la ( R ) - 1 -( 4 - g lu o r o b e n c i l ) -3 -m e t i l - p ip e r a z in a ( p a s o 1 ) y c lo r u r o d e a c r i lo í lo , e m p le a n d o u n m é t o d o s im i la r a a q u é l d e l in t e r m e d ia r io G .
Intermediario H
(R)-3-metil-1 -(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-piperazina
Figure imgf000221_0002
P a s o 2 : ( R ) - 3 - m e t i l - 1 -( 1 - m e t i l - 1 H -p ir a z o l - 3 - i l ) - p ip e r a z in a
E l ( R ) - 2 - m e t i l - 4 -( 1 - m e t i l - 1 H - p i r a z o l - 3 - i l ) - p ip e r a z in - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r b u t ilo ( 73 m i l ig r a m o s , 0.260 m il im o le s ) e n D C M ( 3 m ilil it r o s ) s e t ra tó c o n T F A (1 m ilil it ro , 12.98 m il im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 20 m in u t o s . E l s o lv e n t e s e e v a p o r ó b a jo p r e s ió n r e d u c id a , y la m e z c la s e a p l ic ó a u n a c o lu m n a I s o lu t e ® S C X -2 , e lu y e n d o c o n M e O H , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
1 H R M N ( 400 M H z , C D C l a ) 5 7 .15 ( 1 H , s ) , 5.62 ( 1 H , s ) , 3.76 ( 3 H , s ) , 3.59 ( 1 H , m ), 3.51 ( 1 H , m ), 2.90 - 3 .10 ( 3 H , m ), 2.7 0 ( 1 H , m ), 2.32 ( 1 H , m ), 1.90 ( 2 H , m ), 1.10 ( 3 H , d ).
Intermediario IA
1 -(4-((2-metil-oxazol-4-il)-metil)-piperazin-1 -il)-prop-2-en-1 -ona
Figure imgf000221_0003
P a s o 1 : 4 -( ( 2 - m e t i l - o x a z o l - 4 - i l ) - m e t i l) - p ip e r a z in - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r b u t ilo
S e a g r e g ó t r ia c e t o x i-b o r o h id r u r o d e s o d io ( 2.29 g r a m o s , 10.80 m il im o le s ) a u n a s o lu c ió n d e p ip e r a z in - 1 -c a r b o x ila t o d e t e r b u t ilo ( 1.68 g r a m o s , 9.00 m il im o le s ) , y 2 - m e t i l - o x a z o l - 4 - c a r b a l d e h íd o ( 1.00 g r a m o s , 9.00 m il im o le s ) e n 1 , 2 - d ic l o r o -e t a n o ( 25 m ilil it r o s ) , y la m e z c la s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 18 h o r a s . L a r e a c c ió n s e c o n c e n t r ó a l v a c ío h a s t a o b t e n e r 5 m ili l it r o s , y s e d iv id ió e n t r e E t O A c y a g u a . L a f a s e o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e s u lf a t o d e m a g n e s io , s e f iltró , y s e c o n c e n t r ó a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o ( M e O H a l 10 p o r c ie n t o e n E t O A c ) e n is o - h e x a n o , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
1 H R M N ( 400 M H z , D M S O - d s ) 5 7.80 ( 1 H , s ) , 3.35 ( 2 H , s ) , 3.28 ( 4 H , m ), 2.38 ( 3 H , s ) , 2.32 ( 4 H , m ), 1.40 ( 9 H , s ) .
P a s o 2 : 2 - m e t i l - 4 -( p ip e r a z in - 1 - i l - m e t i l) - o x a z o l
S e a g r e g ó T F A ( 2 m ilil it r o s ) a u n a s o lu c ió n d e 4 -( ( 2 - m e t i l - o x a z o l - 4 - i l ) - m e t i l) - p ip e r a z in - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r b u t ilo ( p a s o 1 ) ( 850 m i l ig r a m o s , 3.02 m il im o le s ) e n D C M ( 20 m ilil it r o s ) , y la m e z c la s e a g it ó d u r a n t e 4 h o r a s a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . S e a g r e g ó t o lu e n o ( 100 m ilil it r o s ) , y la m e z c la s e c o n c e n t r ó a l v a c ío . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n t o lu e n o , y s e c o n c e n t r ó a l v a c ío . E l r e s id u o s e d is o lv ió e n D C M , s e c o n c e n t r ó a l v a c ío , y s e tr itu ró c o n é t e r , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n a s a l d e d it r if lu o r o a c e t a t o .
P a s o 3 : 1 -( 4 -( ( 2 - m e t i l - o x a z o l - 4 - i l ) - m e t i l ) - p ip e r a z in - 1 - i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a
S e a g r e g ó p o r g o t e o c lo r u r o d e a c r i lo í lo ( 0.262 m ilil it r o s , 3.23 m il im o le s ) a u n a s o lu c ió n d e 2 - m e t i l - 4 -( p ip e r a z in - 1 - i l -m e t il) -o x a z o l ( p a s o 2 ) ( 1.1 g r a m o s , 2.69 m il im o le s ) , y T E A ( 1.873 m ilil it r o s , 13 .44 m il im o le s ) e n D C M ( 10 m ilil it r o s ) a 0 ° C . L a r e a c c ió n s e d e jó c a le n t a r a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , y s e a g it ó d u r a n t e 1 h o r a . L a r e a c c ió n s e d e s a c t iv ó c o n u n a s o lu c ió n s a t u r a d a d e b ic a r b o n a t o d e s o d io ( 20 m ilil it r o s ) , y s e e x t r a jo c o n a c e t a t o d e e t ilo ( 50 m ilil it r o s , 3 v e c e s ) . L a s s o lu c io n e s a c u o s a s s e c o m b in a r o n , s e s a t u r a r o n c o n c lo r u r o d e s o d io , y s e e x t r a je r o n c o n a c e t a t o d e e t ilo ( 50 m ilil it r o s , 3 v e c e s ) . L a s s o lu c io n e s o r g á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a r o n c o n s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b r e s u lf a t o d e s o d io , s e f ilt r a r o n , y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n s e l le v ó a c a b o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía e n c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e , e lu y e n d o c o n u n g r a d ie n t e d e D C M h a s t a M e O H a l 10 p o r c ie n t o e n D C M u t i l iz a n d o lo s v a l o r e s p r e d e t e r m in a d o s d e l in s t r u m e n t o . L a s f r a c c io n e s d e l p r o d u c t o s e c o m b in a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c ío , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n a c e it e c o lo r a m a r il lo .
iH R M N ( 400 M H z , C D C l a ) 5 7.44 ( 1 H , s ) , 6.47 ( 1 H , d d ) , 6.29 ( 1 H , d d ) , 5.70 ( 1 H , d d ) , 3.75 ( 2 H , m ), 3.62 ( 1 H , m ), 3.47 ( 2 H , s ) , 2.53 ( 4 H , m ), 2.47 ( 3 H , s ) .
Intermediario IB
2-ciclopropil-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol
Figure imgf000222_0001
P a s o 2 : 4 -( 5 - c i c l o p r o p i l - 1, 3 , 4 - o x a d i a z o l - 2 - i l ) - p ip e r id in - 1 - c a r b o x i la t o d e t e rb u t ilo
A l 4 -( 2 -( c ic l o p r o p a n - c a r b o n i l ) - h id r a z in - c a r b o n i l ) - p ip e r id in - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r b u t ilo ( 593 m i l ig r a m o s , 1.904 m il im o le s ) e n T H F ( 10 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó r e a c t iv o d e B u r g e s s ( 1135 m i l ig r a m o s , 4.76 m il im o le s ) , y la m e z c la s e a g it ó a re f lu jo d u r a n t e 5 h o r a s . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a . L a m e z c la r e s u lt a n t e s e d iv id ió e n t r e E t O A c y a g u a , y la c a p a a c u o s a s e r e m o v ió . L a c a p a o r g á n ic a s e la v ó c o n u n a s o lu c ió n s a t u r a d a d e b ic a r b o n a t o d e s o d io , a g u a , s a lm u e r a , y s e s e c ó u t i l iz a n d o u n a c o lu m n a d e s e p a r a c ió n d e f a s e s . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a , y e l p r o d u c t o c r u d o s e u t i liz ó e n e l s ig u ie n t e p a s o s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l .
P a s o 3 : 2 - c ic lo p r o p i l - 5 -( p ip e r id in - 4 - i l ) - 1, 3 , 4 - o x a d ia z o l
A l 4 -( 5 - c i c l o p r o p i l - 1, 3 , 4 - o x a d i a z o l - 2 - i l ) - p ip e r id in - 1 - c a r b o x i la t o d e t e r b u t ilo ( 593 m i l ig r a m o s , 2.021 m il im o le s ) e n D C M ( 7 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó T F A ( 1.869 m ilil it r o s , 24.26 m il im o le s ) , y la m e z c la s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 1 h o r a . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o r e s u lt a n t e s e c a r g ó s o b r e u n c a r t u c h o I s o lu t e ® S C X 2 e lu y e n d o c o n M e O H s e g u id o p o r N H 3 2 M e n M e O H . L a s f r a c c io n e s d e a m o n ía c o m e t a n ó lic o s e c o n c e n t r a r o n b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l p r o d u c t o c r u d o s e u t i liz ó e n e l s ig u ie n t e p a s o s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l .
Intermediario IC
2-etil-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol
Figure imgf000223_0001
1 H R M N ( 400 M H z , D M S O - d s ) 5 3.59 ( 1 H , a ) , 3.00 a 2.91 ( 3 H , m u lt ip le t e ) , 2.81 ( 2 H , c ) , 2.58 ( 2 H , t), 1.88 ( 2 H , d a ) , 1.57 ( 2 H , c ) , 1.24 ( 3 H , t).
Intermediario ID
2-ciclobutil-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol
Figure imgf000223_0002
Intermediario J
2-metil-5-(2-metil-piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol
Figure imgf000223_0003
i H R M N ( 400 M H z , D M S O -d 6 ) 5 8.87 ( 1 H , a ) , 3.63 ( 3 H , s ) , 3.25 ( 1 H , d a ) , 3.1 ( 1 H , m u lt ip le t e a ) , 2.86 ( 1 H , t), 2.68 ( 1 H , t), 1.99 ( 2 H , t), 1.67 ( 2 H , t), 1.67 ( 1 H , c ) , 1.47 ( 1 H , q ) , 1.24 ( 3 H , d ).
P a s o 2 : 4 - m e t i l - 2 - m e t i l - p ip e r id in - 1, 4 - d ic a r b o x i l a t o d e 1 -te r b u t ilo
A l 2 - m e t i l -p ip e r id in -4 -c a r b o x i la t o d e m e t ilo ( 8.7 g r a m o s , 44.9 m il im o le s ) e n D C M ( 96 m ilil it r o s ) y m e t a n o l ( 16.04 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó t r ie t i l -a m in a ( 8.14 m ilil it r o s , 58.4 m il im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e e n f r ió h a s t a 0 ° C e n u n b a ñ o d e h ie lo . S e a g r e g ó d ic a r b o n a t o d e d it e r b u t ilo ( 14.60 m ilil it r o s , 62.9 m il im o le s ) , s e g u id o p o r t r ie t i l -a m in a ( 8.14 m ilil it r o s , 58.4 m il im o le s ) , y la r e a c c ió n s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 18 h o r a s .
A la m e z c la d e r e a c c ió n s e le a g r e g ó H C l 0.1 M , y la p o r c ió n a c u o s a s e r e t r o e x t r a jo c o n D C M . L o s e x t r a c t o s o r g á n ic o s c o m b in a d o s s e s e c a r o n s o b r e u n a c o lu m n a d e s e p a r a c ió n d e f a s e s , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a .
E l r e s id u o s e d ilu y ó c o n E t O A c , y la p o r c ió n o r g á n ic a s e la v ó c o n u n e x c e s o d e a g u a , s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e u n a c o lu m n a d e s e p a r a c ió n d e f a s e s , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
P a s o 3 : Á c id o 1 -( t e r b u t o x i -c a r b o n il ) - 2 - m e t i l -p ip e r id in - 4 - c a r b o x í l ic o
A l 4 - m e t i l - 2 - m e t i l - p ip e r id in - 1, 4 - d ic a r b o x i l a t o d e 1 - t e r b u t ilo ( 12.28 g r a m o s , 47.7 m il im o le s ) e n T H F ( 250 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó h id r ó x id o d e lit io 2 M ( 71.6 m ilil it r o s , 143 m il im o le s ) , y la m e z c la s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 18 h o r a s . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e la v ó c o n D C M y la f a s e a c u o s a s e a c id if ic ó a u n p H d e 4 , u t i l iz a n d o H C l 1 M . E l p r o d u c t o s e e x t r a jo u t i l iz a n d o D C M , y lo s e x t r a c t o s o r g á n ic o s s e s e c a r o n s o b r e u n a c o lu m n a d e s e p a r a c ió n d e f a s e s . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
P a s o 4 : 4 -( 2 - a c e t i l - h id r a z in - c a r b o n i l ) - 2 - m e t i l - p ip e r id in - 1 - c a r b o x i la t o d e t e r b u t ilo
S e a g r e g ó p o r g o t e o T 3 P ® a l 50 p o r c ie n t o e n D M F ( 2.504 m ilil it r o s , 4.29 m il im o le s ) a u n a s o lu c ió n d e á c id o 1 -( t e r b u t o x i- c a r b o n il ) - 2 -m e t i l - p ip e r id in - 4 - c a r b o x í l ic o (1 g r a m o , 3.57 m il im o le s ) , a c e t o - h id r a z id a ( c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le ) ( 0.265 g r a m o s , 3.57 m il im o le s ) , y t r ie t i l -a m in a ( 1.993 m ilil it r o s , 14 .30 m il im o le s ) e n D C M ( 15 m ilil it r o s ) , y la m e z c la r e s u lt a n t e s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 2 h o r a s . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l i c e u t i l iz a n d o u n g r a d ie n t e d e l 0 a l 1 0 0 p o r c ie n t o d e E t O A c e n is o h e x a n o , s e g u id o p o r m e t a n o l e n E t O A c ( 10 p o r c ie n t o ) , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo .
Figure imgf000224_0001
P a s o 6 : 2 - m e t i l - 5 -( 2 - m e t i l - p ip e r id in - 4 - i l ) - 1, 3 , 4 - o x a d ia z o l
A l 2 - m e t i l - 4 -( 5 - m e t i l - 1, 3 , 4 - o x a d i a z o l - 2 - i l ) - p ip e r id in - 1 -c a r b o x ila t o d e t e r b u t ilo ( 620 m il ig r a m o s , 2.204 m il im o le s ) e n D C M ( 10 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó T F A ( 2.037 m ilil it r o s , 26.4 m il im o le s ) , y s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 3 h o r a s . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o r e s u lt a n t e s e c a r g ó s o b r e u n c a r t u c h o I s o lu t e ® S C X - 2 e lu y e n d o c o n M e O H , s e g u id o p o r N H 3 2 M e n M e O H . L a s f r a c c io n e s d e a m o n ía c o m e t a n ó lic o s e c o n c e n t r a r o n b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l p r o d u c t o c r u d o s e u t i liz ó e n e l s ig u ie n t e p a s o s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l .
Intermediario K
(R)-5-metil-3-((3-metil-piperazin-1-il)-metil)-1,2,4-oxadiazol
Figure imgf000224_0002
P a s o 1 : ( R ) - 4 -( c ia n o - m e t ¡ l ) - 2 - m e t ¡ l - p ¡ p e r a z ¡n - 1 -c a r b o x ila t o d e t e rb u t ilo
A l ( R ) - 2 - m e t i l - p ip e r a z i n - 1 -c a r b o x ila t o d e t e r b u t ilo ( 500 m i l ig r a m o s , 2.497 m il im o le s ) e n T H F ( 10 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó t e t r a m e t i l - g u a n id in a ( 0.458 m ilil it r o s , 3.62 m il im o le s ) , y la m e z c la s e e n f r ió h a s t a 0 ° C u t i l iz a n d o u n b a ñ o d e h ie lo . S e a g r e g ó b r o m o -a c e t o n it r i lo ( 0.209 m ilil it r o s , 3.00 m il im o le s ) , y la m e z c la s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 18 h o r a s . A la m e z c la d e r e a c c ió n s e le a g r e g a r o n E t O A c y a g u a . L a p o r c ió n o r g á n ic a s e la v ó c o n u n e x c e s o d e a g u a , s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e u n a c o lu m n a d e s e p a r a c ió n d e f a s e s , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l p r o d u c t o c r u d o s e u t i liz ó e n e l s ig u ie n t e p a s o s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l .
P a s o 2 : ( R ) - 4 -( 2 -( h id r o x i - a m in o ) - 2 - im in o e t i l ) - 2 - m e t i l - p ip e r a z in - 1 - c a r b o x i la t o d e t e rb u t ilo
A l ( R ) - 4 -( c ia n o - m e t i l ) - 2 - m e t i l - p ip e r a z i n - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r b u t ilo ( 250 m i l ig r a m o s , 1.045 m il im o le s ) e n m e t a n o l ( 10 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó c lo r h id r a t o d e h id r o x i la m in a ( 123 m i l ig r a m o s , 1.776 m il im o le s ) , s e g u id o p o r t e t r a m e t il - g u a n id in a ( 0.225 m ilil it r o s , 1.776 m il im o le s ) , y la m e z c la r e s u lt a n t e s e c a le n t ó a 70 ° C d u r a n t e 4 h o r a s . S e a g r e g a r o n c lo r h id r a t o d e h id r o x i la m in a ( 123 m i l ig r a m o s , 1.776 m il im o le s ) , y t e t r a m e t i l - g u a n id in a ( 0.225 m ilil it r o s , 1.776 m il im o le s ) a d ic io n a l e s , y s e c o n t in u ó e l c a le n t a m ie n t o a 70 ° C d u r a n t e 18 h o r a s a d ic io n a l e s . L a m e z c la s e e n f r ió h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , y s e a g r e g ó E t O A c . L a p o r c ió n o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a , s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e u n a c o lu m n a d e s e p a r a c ió n d e f a s e s , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l p r o d u c t o c r u d o s e u t i liz ó s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l .
P a s o 3 : ( R ,Z ) - 4 -( 2 -( a c e t o x i - im in o ) - 2 - a m in o - e t i l ) - 2 - m e t i l - p ip e r a z in - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r b u t ilo
S e a g r e g ó p o r g o t e o T 3 P ® (a l 50 p o r c ie n t o e n D M F ) ( 0.617 m ilil it r o s , 1.057 m il im o le s ) a u n a s o lu c ió n d e ( R ) - 4 -( 2 -( h id r o x i -a m in o ) - 2 - im in o e t i l ) - 2 -m e t i l - p ip e r a z in - 1 -c a r b o x ila t o d e t e r b u t ilo ( 240 m i l ig r a m o s , 0.881 m il im o le s ) , á c id o a c é t ic o ( 0.050 m ilil it r o s , 0.881 m il im o le s ) , y t r ie t i l -a m in a ( 0.614 m ilil it r o s , 4.41 m il im o le s ) e n D C M (4 m ilil it r o s ) , y la m e z c la r e s u lt a n t e s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 2 h o r a s . L a r e a c c ió n s e v e r t ió e n E t O A c , y s e la v ó c o n a g u a , u n a s o lu c ió n s a t u r a d a d e b ic a r b o n a t o d e s o d io , a g u a , s a lm u e r a , y s e s e c ó s o b r e u n a c o lu m n a d e s e p a r a c ió n d e f a s e s . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a , y e l p r o d u c t o c r u d o s e u t i liz ó s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l .
P a s o 4 : ( R ) - 2 - m e t i l - 4 -( ( 5 - m e t i l - 1, 2 , 4 - o x a d i a z o l - 3 - i l ) - m e t i l ) - p i p e r a z in - 1 -c a r b o x ila t o d e t e rb u t ilo
A l ( R ,Z ) - 4 -( 2 -( a c e t o x i - im in o ) - 2 - a m in o - e t i l ) - 2 - m e t i l - p ip e r a z in - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r b u t ilo ( 277 m i l ig r a m o s , 0.881 m il im o le s ) e n t o lu e n o (5 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó u n a e s p á t u la d e t a m ic e s m o le c u la r e s , y la m e z c la r e s u lt a n t e s e c a le n t ó u t i l iz a n d o r a d ia c ió n d e m ic r o o n d a s a 120 ° C d u r a n t e 4 h o r a s . L o s t a m ic e s m o le c u la r e s s e r e m o v ie r o n m e d ia n t e f ilt r a c ió n a l v a c ío , y e l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l p r o d u c t o c r u d o s e u t i liz ó s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l .
P a s o 5 : ( R ) - 5 - m e t i l - 3 -( ( 3 - m e t i l - p ip e r a z i n - 1 - i l ) - m e t i l ) - 1, 2 , 4 - o x a d ia z o l
A l ( R ) - 2 - m e t i l - 4 -( ( 5 - m e t i l - 1, 2 , 4 - o x a d i a z o l - 3 - i l ) - m e t i l ) - p i p e r a z in - 1 - c a r b o x i la t o d e t e r b u t ilo ( 119 m i l ig r a m o s , 0.402 m il im o le s ) e n D C M (1 m ilil it ro ) , s e le a g r e g ó T F A ( 0.371 m ilil it r o s , 4.82 m il im o le s ) , y la m e z c la s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 1 h o r a . L a m e z c l a r e s u lt a n t e s e c a r g ó s o b r e u n c a r t u c h o I s o lu t e ® S C X - 2 e lu y e n d o c o n M e O H , s e g u id o p o r N H 3 2 M e n M e O H . L a s f r a c c io n e s d e a m o n ía c o m e t a n ó lic o s e c o n c e n t r a r o n b a jo p r e s ió n r e d u c id a , y e l p r o d u c t o c r u d o s e u t i liz ó s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l .
Intermediario L
(S)-4-((3-(metoxi-metil)-piperazin-1-il)-metil)-2-metil-oxazol
Figure imgf000225_0001
P a s o 1 : ( S ) - 2 -( h id r o x i - m e t i l ) - 4 -( ( 2 - m e t i l - o x a z o l - 4 - i l ) - m e t i l ) - p ip e r a z in - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r b u t ilo
A l ( S ) - 2 -( h id r o x i - m e t i l ) - p ip e r a z in - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r b u t ilo ( 100 m i l ig r a m o s , 0.462 m il im o le s ) e n M e O H ( 3 m ilil it r o s ) y á c id o a c é t ic o ( 0.300 m ilil it r o s ) , s e le a g r e g ó 2 - m e t i l - o x a z o l - 4 - c a r b a l d e h íd o ( c o m e r c ia lm e n t e d is p o n ib le ) ( 77 m il ig r a m o s , 0.694 m il im o le s ) , y la m e z c la s e a g it ó d u r a n t e 5 m in u t o s . S e a g r e g ó e n t o n c e s 2 - p ic o l in a - b o r a n o ( 78 m i l ig r a m o s , 0.740 m il im o le s ) , y la m e z c la s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 18 h o r a s . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a . L a p u r if ic a c ió n d e l p r o d u c t o c r u d o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l i c e u t i l iz a n d o u n g r a d ie n t e d e l 0 a l 100 p o r c ie n t o d e E t O A c e n is o h e x a n o , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo . E l p r o d u c t o c r u d o s e u t i liz ó s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l .
P a s o 2 : ( S ) - 2 -( m e t o x i - m e t i l ) - 4 -( ( 2 - m e t i l - o x a z o l - 4 - i l ) - m e t i l ) - p ip e r a z in - 1 - c a r b o x i la t o d e t e r b u t ilo
A l ( S ) - 2 -( h id r o x i - m e t i l ) - 4 -( ( 2 - m e t i l - o x a z o l - 4 - i l ) - m e t i l ) - p ip e r a z in - 1 - c a r b o x i l a t o d e t e r b u t ilo ( 111 m i l ig r a m o s , 0.356 m il im o le s ) a 0 ° C b a jo n it r ó g e n o , s e le a g r e g ó h id r u r o d e s o d io ( 17 .11 m i l ig r a m o s , 0.428 m il im o le s ) , y la m e z c la s e d e jó a g it á n d o s e d u r a n t e 15 m in u t o s . S e a g r e g ó y o d o - m e t a n o ( 0.027 m ilil it r o s , 0.428 m il im o le s ) , y s e c o n t in u ó la a g it a c ió n a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 72 h o r a s . S e a g r e g ó E t O A c a la m e z c la d e r e a c c ió n , y la p o r c ió n o r g á n ic a s e la v ó c o n a g u a , u n a s o lu c ió n s a t u r a d a d e b ic a r b o n a t o d e s o d io , a g u a , s a lm u e r a , y s e s e c ó s o b r e u n a c o lu m n a d e s e p a r a c ió n d e f a s e s . E l s o lv e n t e s e r e m o v ió b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l p r o d u c t o c r u d o s e u t i liz ó e n e l s ig u ie n t e p a s o s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l .
Figure imgf000225_0002
Intermediario M
5-(2-bromo-5-cloro-bencil)-2-metil-2H-tetrazol
Figure imgf000226_0001
P a s o 1 : 2 -( 2 -b r o m o -5 - c lo r o -f e n i l ) -a c e t o n it r ¡ lo
S e a g r e g ó K C N ( 0.275 g r a m o s , 4 .22 m il im o le s ) a u n a m e z c la d e 1 - b r o m o - 2 -( b r o m o -m e t i l) - 4 - c l o r o - b e n c e n o (1 g r a m o , 3 .52 m i l i - m o le s ) e n D M F (4 m ilil it r o s ) y a g u a ( 4.00 m ilil it r o s ) , y la m e z c la r e s u lt a n t e s e a g it ó d u r a n t e la n o c h e . L a m e z c la r e s u lt a n t e s e d ilu y ó c o n a g u a ( 50 m ilil it r o s ) , y s e e x t r a jo c o n a c e t a t o d e e t ilo ( 50 m ilil it r o s , 3 v e c e s ) . L o s e x t r a c t o s o r g á n ic o s c o m b in a d o s s e la v a r o n c o n a g u a ( 30 m ilil it r o s , 2 v e c e s ) , s e s e c a r o n s o b r e s u lf a t o d e m a g n e s io , s e f ilt r a r o n , y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n s e l le v ó a c a b o m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n d e l 0 a l 50 p o r c ie n t o d e E t O A c e n is o h e x a n o , p a r a d a r e l p r o d u c t o d e l t ít u lo c o m o u n s ó l id o b la n c o .
P a s o 2 : 5 -( 2 - b r o m o - 5 - c l o r o - b e n c i l) - 2 H - t e t r a z o l
E l 2 -( 2 -b r o m o -5 - c lo r o -f e n i l ) -a c e t o n it r i lo ( p a s o 1 ) ( 100 m i l i - g r a m o s , 0.434 m il im o le s ) , c lo r h id r a t o d e t r ie t i l -a m in a ( 71.7 m i l i - g r a m o s , 0.521 m il im o le s ) , y N a N 3 ( 33.8 m i l ig r a m o s , 0.521 m il im o le s ) s e c o m b in a r o n e n t o lu e n o ( 2 m ilil it r o s ) , y la m e z c l a r e s u lt a n t e s e c a le n t ó a 10 0 ° C d u r a n t e la n o c h e . D e s p u é s d e e n f r ia r s e a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , s e a g r e g a r o n H C l 1 M ( 10 m ilil it r o s ) , y a c e t a t o d e e t ilo ( 10 m ilil it r o s ) , y s e c o n t in u ó la a g it a c ió n d u r a n t e 30 m in u t o s . L a s c a p a s r e s u lt a n t e s s e s e p a r a r o n , y la p o r c ió n a c u o s a s e e x t r a jo c o n a c e t a t o d e e t ilo ( 10 m ilil it r o s , 2 v e c e s ) . L o s e x t r a c t o s o r g á n ic o s c o m b in a d o s s e la v a r o n c o n s a l m u e r a ( 10 m ilil it r o s ) , y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c ío . S e a g r e g ó N a O H 2 M ( 20 m ilil it r o s ) , y la s u s p e n s ió n r e s u lt a n t e s e a g it ó v ig o r o s a m e n t e d u r a n t e 30 m in u t o s . L a m e z c l a s e f ilt ró , y e l f ilt r a d o s e a c id if ic ó c o n H C l c o n c e n t r a d o . E l s ó l id o r e s u lt a n t e s e a is ló m e d ia n t e f ilt r a c ió n , s e la v ó c o n a g u a ( 10 m ilil it r o s , 2 v e c e s ) , y s e s e c ó e n e l h o r n o a l v a c ío , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo ;
L C M S : R t 0.93 m in u t o s ; M S m /z 273.0 , 275.0 , 277 .1 [ M H ] ; M é to d o 2 m i n B a j o p H v 01.
L I S T E A N 1 - 007 - E X P 026 - 2 s e r e g is t r ó c o m o N V P - A F Q 926 - N X - 3.
Figure imgf000226_0002
L C M S ; R t 1.18 m in u t o s ; M S m /z 287.4 , 289.4 , 291.4 [ M H ] ; M é to d o 2 m i n B a j o p H v 01.
T a m b ié n s e a is ló u n s e g u n d o r e g io is ó m e r o :
5 -( 2 - b r o m o - 5 - c l o r o - b e n c i l ) - 1 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l
L C M S : R t 1.00 m in u t o s ; M S m /z 287.3 , 289.3 , 291.3 [ M H ] ; M é to d o 2 m i n B a j o p H v 01.
Intermediario N
3-(2-bromo-5-cloro-bencil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol
Figure imgf000226_0003
( P r e p a r a d a d e a c u e r d o c o n J . M e d . C h e m . 2008 , 51 ( 11 ) , 3182 - 3193 ) :
Figure imgf000227_0001
L C M S : R t 0.51 m in u t o s ; M S m /z 26 3 .1, 26 5 .1, 26 7 .1 [ M H ] ; M é t o d o 2 m i n B a j o p H v 01.
P a s o 2 : ( Z ) - N ' - a c e t o x i - 2 -( 2 - b r o m o - 5 - c l o r o - f e n i l ) - a c e t im id a m id a
S e a g r e g ó p o r g o t e o c lo r u r o d e a c e t ilo ( 0.026 m ilil it r o s , 0.361 m il im o le s ) a u n a s o lu c ió n d e ( Z ) - 2 -( 2 - b r o m o - 5 - c lo r o -f e n i l ) - N ' -h id r o x i- a c e t im id a m id a ( 95 m i l ig r a m o s , 0.361 m il im o le s ) , y T E A ( 0.050 m ilil it r o s , 0.361 m il im o le s ) e n D C M (2 m ilil it r o s ) , y la m e z c la r e s u lt a n t e s e a g it ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e la n o c h e . L a r e a c c ió n s e d e s a c t iv ó c o n a g u a ( 5 m ilil it r o s ) , y s e e x t r a jo c o n a c e t a t o d e e t ilo ( 15 m ilil it r o s , 3 v e c e s ) . L o s e x t r a c t o s o r g á n ic o s c o m b in a d o s s e la v a r o n c o n s a l m u e r a ( 10 m ilil it r o s ) , s e s e c a r o n s o b r e s u lf a t o d e s o d io , s e f ilt r a r o n , y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c ío , p a r a d a r u n a g o m a . L a p u r if ic a c ió n m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n a c e t a t o d e e t ilo e n is o h e x a n o , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n s ó l id o a m a r il lo .
L C M S : R t 0.96 m in u t o s ; M S m /z 305 .1, 307 .0 , 309.0 [ M H ] ; M é to d o 2 m i n B a jo p H v 01.
P a s o 3 : 3 -( 2 - b r o m o - 5 - c lo r o - b e n c i l ) - 5 - m e t i l - 1, 2 , 4 - o x a d ia z o l
U n a m e z c la q u e c o m p r e n d ía ( Z ) - N ' - a c e t o x i - 2 -( 2 - b r o m o - 5 - c l o r o - f e n i l ) - a c e t im id a m id a ( p a s o 2 ) ( 56 m il ig r a m o s , 0.183 m il im o le s ) , y h e x a c lo r o - e t a n o ( 130 m il ig r a m o s , 0.550 m il im o le s ) e n A c O H ( 2 m il i- l i t r o s ) , s e a g it ó b r e v e m e n t e y s e c a le n t ó u t i l iz a n d o r a d ia c ió n d e m ic r o o n d a s d u r a n t e 1 h o r a a 100 ° C . S e a g r e g ó u n a p o r c ió n a d ic io n a l d e h e x a c lo r o -e t a n o ( 43 m i l ig r a m o s , 0 .183 m il im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e c a le n t ó e n e l r e a c t o r d e m ic r o o n d a s d u r a n t e 1 h o r a a d ic io n a l a 100 ° C . S e a g r e g ó t o lu e n o ( 20 m ilil it r o s ) , y la m e z c la s e c o n c e n t r ó a l v a c ío . L a p u r if ic a c ió n m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e s í l ic e , e lu y e n d o c o n a c e t a t o d e e t ilo e n is o h e x a n o , p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t ít u lo c o m o u n a c e it e c o lo r a m a r il lo .
L C M S : R t 1.20 m in u t o s ; M S m /z 287.3 , 289.3 , 291.3 [ M H ] ; M é to d o 2 m i n B a j o p H v 01.
Datos biológicos:
L o s c o m p u e s t o s d e la in v e n c ió n s o n a d e c u a d o s c o m o in h ib id o r e s d e A T X y s e p u e d e n p r o b a r e n lo s s ig u ie n t e s e n s a y o s .
Reactivos - L a L P C ( o le o ílo ( 18 : 1 ) ) s e a d q u ir ió e n A v a n t i P o la r L ip id s ( A la b a s t e r , A L ) , y s e s o lu b il iz ó e n m e t a n o l a 20 m M . E l A m p le x R e d s e o b t u v o e n In v it r o g e n L if e T e c h n o l o g ie s ( P a is l e y , R e in o U n id o ) , y s e d is o lv ió e n D M S O a 10 m M . L a o x id a s a d e c o l in a y p e r o x id a s a d e r a d íc u la r o ja ( H R P ) s e o b t u v ie r o n e n S i g m a A ld r ic h ( D o r s e t , R e in o U n id o ( U K ) ) , y s e d is o lv ie r o n e n H B S S a 20 U n id a d e s / m il i l it r o y a 200 U n id a d e s / m ilil it ro , r e s p e c t iv a m e n t e . T o d o s lo s r e a c t iv o s s e a lm a c e n a r o n a - 20 ° C e n a l íc u o t a s d e u n s o lo u s o . T o d a s la s m e d ic io n e s e x p e r im e n t a le s s e l le v a r o n a c a b o e n u n r e g u la d o r d e e n s a y o h e c h o in m e d ia t a m e n t e a n t e s d e u s a r s e ( H B S S , B S A a l 0.01 p o r c ie n t o e s e n c ia lm e n t e s in á c id o g r a s o ) .
Proteína - L a A T X h u m a n a r e c o m b in a n t e s e p r e p a r ó e n N o v a r t is ( B a s i le a , C H ) , e n u n a p r e p a r a c ió n d e c é l u l a s d e r iñ ó n e m b r io n a r io h u m a n o ( H E K ) , y s e a lm a c e n a r o n e n s u m in is t r o s d e a l íc u o t a s d e u n s o lo u s o d e 26 m il ig r a m o s /m il i l it r o ( 26 p M ) , y s e a lm a c e n a r o n a - 80 ° C .
Método - T o d a s l a s m e d ic io n e s e x p e r im e n t a le s s e l le v a r o n a c a b o e n p l a c a s d e p o l ie s t ir e n o n e g r a s d e 384 p o z o s ( b a jo v o lu m e n , f o n d o r e d o n d o , C o r n in g ( 3676 ) ) . S e u t i liz ó e l le c t o r d e p l a c a s e n s e r ie P e r k in E lm e r E n V is io n ( In t e n s id a d d e F lu o r e s c e n c i a / M o n o c r o m a d o r d e A b s o r b e n c ia ) o T e c a n In f in it e 200 P R O , p a r a d e t e c t a r lo s c a m b io s e n la in t e n s id a d d e f lu o r e s c e n c ia .
Evaluación de la inhibición de ATX - L a a c t iv id a d d e A T X s e d e t e r m in ó m e d ia n t e la m e d ic ió n d e la c o l in a l ib e r a d a e n la s r e a c c io n e s q u e c o n t e n ía n A T X ( 10 n M ), o x id a s a d e c o l in a ( 0.1 U n id a d e s / m il i l it r o ) , H R P ( 100 U n id a d e s / m il i l it r o ) , A m p le x R e d ( 50 p M ) , y L P C 18 : 1 ( 10 p M ) . L o s c o m p u e s t o s d e la in v e n c ió n s e p r e p a r a r o n c o m o d i lu c io n e s e n s e r ie d e 10 p u n t o s d e s d e 1 p M p o r d u p l ic a d o , y s e in c u b a r o n p r e v ia m e n t e c o n A T X a 37 ° C d u r a n t e 20 m in u t o s a n t e s d e la a d ic ió n d e lo s r e a c t iv o s r e s t a n t e s . L a c o l in a l ib e r a d a s e m id ió a p a r t ir d e lo s c a m b io s e n la in t e n s id a d d e f lu o r e s c e n c ia (A e x 530 n a n ó m e t r o s , A e m 590 n a n ó m e t r o s ) d e l p r o d u c t o R e s u r o f in a 37 ° C c a d a 2 m in u t o s d u r a n t e u n p e r ío d o d e 40 m in u t o s . L a a c t iv id a d d e la A T X s e m id ió c o m o u n a p e n d ie n t e d e la p o r c ió n l in e a l d e la c u r v a d e l p r o g r e s o , t íp ic a m e n t e e n t r e 14 y 24 m in u t o s .
Análisis de datos - L o s d a t o s d e la p e n d ie n t e s e e x p o r t a r o n a l G r a p h p a d P r is m ( s o f t w a r e G r a p h p a d , S a n D ie g o , C A ) , e n d o n d e lo s d a t o s s e a d a p t a r o n a la e c u a c ió n 1.
Figure imgf000228_0001
Tabla 1
Figure imgf000228_0002
Figure imgf000229_0001
Figure imgf000230_0001
Figure imgf000231_0001
Figure imgf000232_0001
Figure imgf000233_0001
Figure imgf000234_0001
Figure imgf000235_0001

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. U n c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n la f ó r m u la (I):
Figure imgf000236_0001
o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , e n d o n d e :
A s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n :
Figure imgf000236_0002
R 1 s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n H y a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ;
R 1a e s a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ;
R 2 e s h a ló g e n o , - C F 3 , - C F 2 H , - O C F 3 , - O C F 2 H , - O C H 3 , - C H 3 o C N , y R 3, R 4 y R 5 s o n H ; o
R 3 e s h a ló g e n o , y R 2 , R 4 y R 5 s o n H ; o
R 4 e s h a ló g e n o , y R 2 , R 3 y R 5 s o n H ; o
R 2 e s h a ló g e n o , - C F 3 , - C F 2 H , - O C F 3 , - O C F 2 H , - O C H 3 , - C H 3 o C N , R 3 e s h a ló g e n o , y R 4 y R 5 s o n H ;
Y s e s e l e c c i o n a a p a r t i r d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n - C H = C H - , - C H 2 - C H 2 - , - O - C H 2 - , - C H 2 - O - , - C ( C H 3 ) = C H -y - C = C ( C H 3 ) - ;
B s e s e l e c c io n a d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n
( 1 ) p ip e r id in - 1 - i l o ,
( 2 ) p ip e r a z in - 1 - i lo ,
( 3 ) a z e t i d i n - 1 - i l o ,
(4 ) p i r r o l id in -1 - i lo ,
(5 ) m o r f o l in -4 - i lo ,
(6 ) 1, 4 - d i a z e p a n - 1 - i l o ,
( 7 ) t ia z o l id in - 3 - i lo , y
(8 ) 2 , 5 - d ia z a b i c i c l o [ 2.2.2 ] o c t a n - 2 - i l o ;
e n d o n d e c a d a u n o d e lo s a n i l lo s ( 1 ) a (8 ) e s t á s in s u s t it u ir o s u s t it u id o c o n 1 a 3 s u s t it u y e n t e s s e l e c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n t e d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n Q ;
Q s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n :
(i) -( C R BaR Bb) n -h e t e r o a r ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s o -( C R Ba R Bb)n1- O -( C R BaR Bb) n -h e t e r o a r ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s , c u y o h e t e r o a r ilo e s t á s in s u s t it u ir o s u s t it u id o c o n 1 a 3 s u s t it u y e n t e s s e l e c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n X ;
(ii) -( C R BaR Bb) n -fe n ilo o -( C R BaR Bb) n i - O -( C R BaR Bb) n -fe n ilo , c u y o f e n ilo e s t á s in s u s t it u ir o s u s t it u id o c o n 1 a 3 s u s t it u y e n t e s s e l e c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n X ;
( iii) -( C R BaR Bb) n -s is t e m a d e a n i l lo b ic íc l ic o f u s io n a d o d e 9 a 10 m ie m b r o s o -( C R BaR Bb) n i - O -( C R BaR Bb) n -s is t e m a d e a n i l lo b ic íc l ic o f u s io n a d o d e 9 a 10 m ie m b r o s , c u y o s is t e m a d e a n i l lo b ic íc l ic o f u s io n a d o d e 9 a 10 m ie m b r o s e s t á s in s u s t it u ir o s u s t it u id o c o n 1 a 3 s u s t it u y e n t e s s e l e c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n X ;
( iv ) -( C R BaR Bb) n -h e t e r o c ic l ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s o -( C R BaR Bb)n1- O -( C R BaR Bb) n -h e t e r o c ic l ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s , c u y o h e t e r o c ic l i lo e s t á s in s u s t it u ir o s u s t it u id o c o n 1 a 3 s u s t it u y e n t e s s e l e c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n X ;
(v) a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ;
(v i) a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ;
(v ii) a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ;
(v iii) h a lo -a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ;
(ix ) h id r o x i -a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ;
(x) -( C R BaR Bb) n c ic lo a lq u ilo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o ;
(x i) -( C R BaR Bb) n - C ( = O ) R Bc o -( C R BaR Bb)n1 - O -( C R BaR Bb) n - C ( = O ) R Bc;
(x ii) -( C R BaR Bb) n - C ( = O ) O R Be o -( C R BaR Bb)n1 - O -( C R BaR Bb) n - C ( = O ) O R Be;
(x iii) -( C R BaR Bb) n N R Bd- C ( = O ) R Bc o -( C R BaR Bb)n1- O -( C R BaR Bb) n - N R Bd- C ( = O ) R Bc;
(x iv ) -( C R BaR Bb) n N R Bd- C ( = O ) O R Bc o -( C R BaR Bb)n1 - O -( C R BaR Bb) n - N R Bd- C ( = O ) O R Bc;
(x v ) -( C R BaR Bb) n - C ( = O ) N R BcR Bd o -( C R BaR Bb)n1- O -( C R BaR Bb) n - C ( = O ) N R BcR Bd;
(x v i) -( C R BaR Bb) n - N R BdR Be o -( C R BaR Bb)n1 - O -( C R BaR Bb) n - N R BdR Be;
(x v ii) -( C R BaR Bb) n - N R Bd- S ( O ) 2 - R Bf;
( x v iii) -( C R BaR Bb) n - S ( O ) 2 - N R BdR Be o - ( C R BaR Bb)n1 - O -( C R BaR Bb) n - S ( O ) 2 - N R BdR Be;
(x ix ) -( C R BaR Bb) n - S ( O ) 2 - R Bf;
(x x ) h a ló g e n o ;
(x x i) O H ;
(x x ii) o x o ; y
(x x iii) C N ;
R Ba, R Bb, R X a, R Xb s e s e l e c c io n a n in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n H , O H , a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o y a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ;
R Bc, R Be y R Bf s e s e l e c c io n a n in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n H , a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , -( C R BaR Bb)n1 -c ic lo a lq u i lo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , -( C R BaR Bb)n1- c ic lo a lq u e n i lo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , h id r o x i-a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a lo -a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , O H , -( C R BaR Bb)n1 -h e t e r o a r ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s , -( C R BaR Bb)n1 - f e n ilo y -( C R BaR Bb)n1 -h e t e r o c ic l i lo d e 5 o 6 m ie m b r o s , e n d o n d e e l c ic lo a lq u i lo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , h e t e r o a r ilo , f e n ilo y h e t e r o c ic l i lo e s t á n s in s u s t it u ir o s u s t it u id o s p o r 1 a 3 s u s t it u y e n t e s s e l e c c io n a d o s a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n X ;
R Bd s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n H y a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ; o
R Bc y R Bd o R Bd y R Be ju n t o c o n e l á t o m o d e n it r ó g e n o c o n e l q u e e s t á n u n id o s , f o r m a n u n h e t e r o c ic l i lo d e 5 a 6 m ie m b r o s , c u y o h e t e r o c ic l i lo e s t á s in s u s t it u ir o s u s t it u id o p o r 1 a 3 s u s t it u y e n t e s s e l e c c io n a d o s a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n X ;
X s e s e l e c c io n a in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a lo -a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h id r o x i-a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , -( C R X aR Xb) q -c ic lo a lq u ilo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , -( C R BaR Bb)n1 - c ic lo a lq u e n i lo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , h a ló g e n o , C N , -( C R X aR Xb) q -h e t e r o c ic l ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s , -( C R XaR Xb) q -h e t e r o a r ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s , - ( C R X aR Xb)q -fe n ilo , o x o , O H , -( C R XaR Xb) q - C ( = O ) R Xc, -( C R XaR Xb) q - C ( = O ) O R Xc, -( C R X aR Xb) q -N R XdR Xe y -( C R X aR Xb) q - C ( = O ) N R XdR X e; e n d o n d e e l c ic lo a lq u i lo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , h e t e r o a r ilo , f e n ilo y h e t e r o c ic l i lo e s t á n s in s u s t it u ir o s u s t it u id o s p o r 1 a 3 s u s t it u y e n t e s s e l e c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , -( C R X aR Xb) q -c ic lo a lq u ilo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , h id r o x i-a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a lo -a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a ló g e n o y O H ;
R Xc, R Xd y R Xe s e s e l e c c io n a n in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n H , a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , -( C R XaR Xb)q1 -c ic lo a lq u i lo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , h id r o x i -a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a lo -a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , O H , -( C R XaR Xb)q1 -h e t e r o c ic l i lo d e 5 o 6 m ie m b r o s , y -( C R XaR Xb)q1-h e t e r o a r ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s ; e n d o n d e e l c ic lo a lq u i lo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , h e t e r o c ic l i lo , y h e t e r o a r ilo e s t á n s in s u s t it u ir o s u s t it u id o s p o r 1 a 3 s u s t it u y e n t e s s e l e c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , -( C R X aR Xb)q1 -c ic lo a lq u i lo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , h a lo -a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h id r o x i -a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a ló g e n o y O H ; o
R Xd y R Xe ju n t o c o n e l á t o m o d e n it r ó g e n o c o n e l q u e e s t á n u n id o s , f o r m a n u n h e t e r o c ic l i lo d e 5 a 6 m ie m b r o s , c u y o h e t e r o c ic l i lo e s t á s in s u s t it u ir o s u s t it u id o p o r 1 a 3 s u s t it u y e n t e s s e l e c c io n a d o s a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , -( C R Xa R Xb)q1- c ic lo a lq u i lo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , h id r o x i-a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a lo -a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a ló g e n o y O H ;
n y n 1 s e s e l e c c io n a n in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n 0 , 1, 2 , 3 , 4 y 5 ;
q y q 1 s e s e l e c c io n a n in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n 0 , 1 y 2 .
Figure imgf000238_0001
e n d o n d e :
( 1.1 ) R B 11, R B 12, R B13 y R B14 s o n H ; R B15 s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n Q 1 ; y R B16 s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n H , O H y a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ; o
( 1.2 ) R B 12, R B13, R B14, R B15 y R B16 s o n H ; y R B11 s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n Q ; o
( 1 .3 ) R B 11, R B13, R B14, R B15 y R B16 s o n H ; y R B12 s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n Q ; o
( 1 .4 ) R B 12, R B13, R B14, R B16 s o n H ; R B11 s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a lo -a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h id r o x i -a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o y h a ló g e n o ; y R B15 s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n Q ;
Figure imgf000239_0001
e n d o n d e
R B4 s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e u n g r u p o q u e c o n s is t e e n Q ;
(5 )
Figure imgf000239_0002
Rbs
e n d o n d e
R B5 s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e u n g r u p o q u e c o n s is t e e n Q ;
(6 )
Figure imgf000240_0001
e n d o n d e
R B8 s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e u n g r u p o q u e c o n s is t e e n Q ;
Q s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e u n g r u p o q u e c o n s is t e e n
(i) -( C R BaR Bb) n -h e t e r o a r ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s o -( C R BaR Bb)n1 - O -( C R BaR Bb) n -h e t e r o a r ilo d e 5 a 6 m ie m b r o s e n d o n d e e l h e t e r o a r ilo e s t á s in s u s t it u ir o s u s t it u id o c o n 1 a 3 s u s t it u y e n t e s s e l e c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n X ;
(ii) -( C R BaR Bb) n -fe n ilo o -( C R BaR Bb)n1 - O -( C R BaR Bb) n -fe n ilo e n d o n d e e l f e n ilo e s t á s in s u s t it u ir o s u s t it u id o c o n 1 a 3 s u s t it u y e n t e s s e l e c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n X ;
( iii) -( C R BaR Bb) n -s is t e m a a n u l a r b ic íc l ic o f u s io n a d o d e 9 a 10 m ie m b r o s o -( C R BaR Bb)n1- O -( C R BaR Bb) n -s is t e m a a n u la r b ic íc l ic o f u s io n a d o d e 9 a 10 m ie m b r o s e n d o n d e e l s is t e m a a n u l a r b ic íc l ic o f u s io n a d o d e 9 a 10 m ie m b r o s e s t á s in s u s t it u ir o s u s t it u id o c o n 1 a 3 s u s t it u y e n t e s s e l e c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n X ; ( iv ) -( C R BaR Bb) n -h e t e r o c ic l ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s o -( C R BaR Bb)n1 - O -( C R BaR Bb) n -h e t e r o c ic l ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s , e n d o n d e e l h e t e r o c ic l i lo e s t á s in s u s t it u ir o s u s t it u id o c o n 1 a 3 s u s t it u y e n t e s s e l e c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n X ;
(v) a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ;
(v i) a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ;
(v ii) a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ;
(v iii) h a lo -a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ;
(ix ) h id r o x i -a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ;
(x) -( C R BaR Bb)n c ic lo a lq u i lo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o ;
(x i) -( C R BaR Bb) n - C ( = O ) R Bc o -( C R BaR Bb)n1 - O -( C R BaR Bb) n - C ( = O ) R Bc;
(x ii) -( C R BaR Bb) n - C ( = O ) O R Be o -( C R BaR Bb)n1 - O -( C R BaR Bb) n - C ( = O ) O R Be;
(x iii) -( C R BaR Bb) n N R Bd- C ( = O ) R Bc o -( C R BaR Bb)n1 - O -( C R BaR Bb) n - N R Bd- C ( = O ) R Bc;
(x iv ) -( C R BaR Bb) n N R Bd- C ( = O ) O R Bc o -( C R BaR Bb)n1- O -( C R BaR Bb) n - N R Bd- C ( = O ) O R Bc;
(x v ) -( C R BaR Bb) n - C ( = O ) N R BcR Bd o -( C R BaR Bb)n1 - O -( C R BaR Bb) n - C ( = O ) N R BcR Bd;
(x v i) -( C R BaR Bb) n - N R BdR Be o -( C R BaR Bb)n1 - O -( C R BaR Bb) n - N R BdR Be;
(x v ii) -( C R BaR Bb) n - N R Bd- S ( O ) 2 - R Bf;
( x v iii) -( C R BaR Bb) n - S ( O ) 2 - N R BdR Be o -( C R BaR Bb)n1 - O -( C R BaR Bb) n - S ( O ) 2 - N R BdR Be;
(x ix ) -( C R BaR Bb) n -S ( O ) 2 - R Bf;
(x x ) h a ló g e n o ;
(x x i) O H ;
(x x ii) o x o ; y
(x x iii) C N ;
R Ba, R Bb, R Xa, R Xb s e s e l e c c io n a n in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n H , O H , a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o y a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ;
R Bc, R Be y R Bf s e s e l e c c io n a n in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n H , a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , -( C R BaR Bb)n1 -c ic lo a lq u i lo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , -( C R BaR Bb)n1- c ic lo a lq u e n i lo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , h id r o x i-a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a lo -a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , O H , -( C R BaR Bb) n i-h e t e r o a r i lo d e 5 o 6 m ie m b r o s , -( C R BaR Bb) n i-f e n ilo y -( C R BaR Bb)n1 - h e t e r o c ic l i lo d e 5 o 6 m ie m b r o s , e n d o n d e e l c ic lo a lq u ilo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , h e t e r o a r ilo , fe n ilo y h e t e r o c ic l i lo e s t á n s in s u s t it u ir o s u s t it u id o s p o r 1 a 3 s u s t it u y e n t e s s e l e c c io n a d o s a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n X ;
R Bd s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n H y a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ; o
R Bc y R Bd o R Bd y R Be ju n t o c o n e l á t o m o d e n it r ó g e n o c o n e l q u e e s t á n u n id o s , f o r m a n u n h e t e r o c ic l i lo d e 5 a 6 m ie m b r o s , c u y o h e t e r o c ic l i lo e s t á s in s u s t it u ir o s u s t it u id o p o r 1 a 3 s u s t it u y e n t e s s e l e c c io n a d o s a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n X ;
X s e s e l e c c io n a in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a lo -a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h id r o x i-a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , -( C R XaR Xb) q -c ic lo a lq u ilo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , -( C R BaR Bb)n1 - c ic lo a lq u e n i lo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , h a ló g e n o , C N , -( C R XaR Xb) q -h e t e r o c ic l ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s , -( C R X a R Xb) q - h e t e r o a r ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s , -( C R X a R Xb) q -f e n ilo , o x o , O H , -( C R X a R Xb) q - C ( = O ) R X c, -( C R XaR Xb) q - C ( = O ) O R Xc, -( C R X aR Xb) q -N R XdR Xe y -( C R XaR Xb) q - C ( = O ) N R XdR Xe; e n d o n d e e l c ic lo a lq u i lo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , h e t e r o a r ilo , fe n ilo y h e t e r o c ic l i lo e s t á n s in s u s t it u ir o s u s t it u id o s p o r 1 a 3 s u s t it u y e n t e s s e l e c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , -( C R XaR Xb) q -c ic lo a lq u ilo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , h id r o x i-a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a lo -a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a ló g e n o y O H ;
R Xc, R Xd y R Xe s e s e l e c c io n a n in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n H , a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , -( C R XaR Xb)q1 - c ic lo a lq u i lo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , h id r o x i-a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a lo -a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , O H , -( C R XaR Xb)q1 -h e t e r o c ic l i lo d e 5 o 6 m ie m b r o s , y -( C R XaR Xb)q1 -h e t e r o a r ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s ; e n d o n d e e l c ic lo a lq u i lo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , h e t e r o c ic l i lo , y h e t e r o a r ilo e s t á n s in s u s t it u ir o s u s t it u id o s p o r 1 a 3 s u s t it u y e n t e s s e l e c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , -( C R XaR Xb)q1 -c ic lo a lq u i lo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , h a lo -a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h id r o x i-a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a ló g e n o y O H ; o
R Xd y R Xe ju n t o c o n e l á t o m o d e n it r ó g e n o c o n e l q u e e s t á n u n id o s , f o r m a n u n h e t e r o c ic l ilo d e 5 a 6 m ie m b r o s , c u y o h e t e r o c ic l i lo e s t á s in s u s t it u ir o s u s t it u id o p o r 1 a 3 s u s t it u y e n t e s s e l e c c io n a d o s a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , -( C R Xa R Xb)q1 -c ic lo a lq u i lo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , h id r o x i-a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a lo -a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a ló g e n o y O H ;
n y n 1 s e s e l e c c io n a n in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n 0 , 1, 2 , 3 , 4 y 5 ;
q y q 1 s e s e l e c c io n a n in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n 0 , 1 y 2.
Figure imgf000241_0001
Figure imgf000242_0001
( 2.1 ) R B 21, R B22, R B23 y R B24 s o n H ; y R B25 s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n Q 2 ; o
(2 .2 ) R B22, R B23, R B24, R B25 s o n H ; y R B21 s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n Q 2 ; o
( 2.3 ) R B 21, R B23, R B24, R B25 s o n H ; y R B22 s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n Q 2 ; o
( 2.4 ) R B22, R B23 y R B24 s o n H ; R B21 s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a lo -a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h id r o x i -a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o y h a ló g e n o ; y R B25 s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n Q 2 ;
Q 2 s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n
(i) -( C R BaR Bb) n -h e t e r o a r ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s o - O -( C R BaR Bb) n -h e t e r o a r ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s , e n d o n d e e l h e t e r o a r ilo e s t á s in s u s t it u ir o s u s t it u id o c o n 1 a 3 s u s t it u y e n t e s s e l e c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n X ;
(ii) h a lo a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ;
( iii) -( C R BaR Bb) n - C ( = O ) O R Bc o - O -( C R BaR Bb) n C ( = O ) O R Bc;
( iv ) -( C R BaR Bb) n N R Bd- C ( = O ) R Bc o - O -( C R BaR Bb) n N R Bd- C ( = O ) R Bc;
(v) -( C R BaR Bb) n - C ( = O ) N R BdR Bc o - O -( C R BaR Bb) n - C ( = O ) N R BdR Bc; y
(v i) h a ló g e n o ;
R Ba, R Bb, R Xa, R Xb s e s e l e c c io n a n in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n H , O H , a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o y a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ;
R Bc, R Be y R Bf s e s e l e c c io n a n in d e p e n d e n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n H , a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , -( C R BaR Bb)n1 -c ic lo a lq u i lo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , -( C R BaR Bb)n1 - c ic lo a lq u e n i lo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , h id r o x i-a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a lo -a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , O H , -( C R BaR Bb)n1 -h e t e r o a r ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s , -( C R BaR Bb)n1 - f e n ilo y -( C R BaR Bb)n1 - h e t e r o c ic l i lo d e 5 o 6 m ie m b r o s , e n d o n d e e l c ic lo a lq u i lo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , h e t e r o a r ilo , f e n ilo y h e t e r o c ic l i lo e s t á n s in s u s t it u ir o s u s t it u id o s c o n 1 a 3 s u s t it u y e n t e s s e l e c i o n a d o s a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n X ;
R Bd s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n H y a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ; o
R Bc y R Bd o R Bd y R Be ju n t o c o n e l á t o m o d e n it r ó g e n o a l q u e e s t á n u n id o s f o r m a n u n h e t e r o c ic l i lo d e 5 o 6 m ie m b r o s , e n d o n d e e l h e t e r o c ic l i lo e s t á s in s u s t it u ir o s u s t it u id o c o n 1 a 3 s u s t it u y e n t e s s e l e c c io n a d o s a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n X ;
X s e s e l e c c io n a in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a lo -a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h id r o x i-a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , -( C R XaR Xb) q -c ic lo a lq u ilo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , -( C R BaR Bb)n1 - c ic lo a lq u e n i lo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , h a ló g e n o , C N , -( C R XaR Xb) q -h e t e r o c ic l ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s , -( C R X aR Xb) q -h e t e r o a r ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s , -( C R X aR Xb) q -fe n ilo , o x o , O H , -( C R XaR Xb) q - C ( = O ) R Xc, -( C R XaR Xb) q - C ( = O ) O R Xc, -( C R X aR Xb) q -N R XdR Xe y -( C R XaR Xb) q - C ( = O ) N R XdR Xe; e n d o n d e e l c ic lo a lq u i lo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , h e t e r o a r ilo , f e n ilo y h e t e r o c ic l i lo e s t á n s in s u s t it u ir o s u s t it u id o s c o n 1 a 3 á t o m o s d e c a r b o n o s e l e c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , -( C R XaR Xb) q -c ic lo a lq u ilo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , h id r o x i -a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a lo -a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a ló g e n o y O H ;
R Xc, R Xd y R Xe s e s e l e c c io n a n in d e p e n d ie n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n H , a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , -( C R X aR Xb)q1 -c ic lo a lq u i lo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , h id r o x i -a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a lo -a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , O H -( C R X aR Xb)q1 -h e t e r o c ic l i lo d e 5 o 6 m ie m b r o s y -( C R X aR Xb)q1 -h e t e r o a r ilo d e 5 o 6 m ie m b r o s ; e n d o n d e e l c ic lo a lq u i lo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , h e t e r o c ic l i lo y h e t e r o a r ilo e s t á n s in s u s t it u ir o s u s t it u id o s c o n 1 a 3 s u s t it u y e n t e s s e l e c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , -( C R X aR Xb)q1 -c ic lo a lq u i lo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , h a lo -a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h id r o x ia lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a ló g e n o y O H ; o
R Xd y R Xe ju n t o c o n e l á t o m o d e n it r ó g e n o a l q u e e s t á n u n id o s f o r m a n u n h e t e r o c ic l i lo d e 5 o 6 m ie m b r o s , e n d o n d e e l h e t e r o c ic l i lo e s t á s in s u s t it u ir o s u s t it u id o c o n 1 a 3 s u s t it u y e n t e s s e l e c c io n a d o s a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , -( C R X aR Xb)q1 - c ic lo a lq u i lo d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o , h id r o x i -a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a lo -a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a ló g e n o y O H ;
n y n 1 s e s e l e c c io n a n in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n 0 , 1, 2 , 3 , 4 y 5 ;
q y q 1 s e s e l e c c io n a n in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n 0 , 1 y 2.
4. E l c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n la r e iv in d ic a c ió n 1, d e la f ó r m u la ( la ) :
Figure imgf000243_0001
o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o ,
e n d o n d e :
A s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n :
d e c a r b o n o , h id r o x i -a lq u ilo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a lo -a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o - a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o , h a ló g e n o y O H ;
q y q 1 s e s e l e c c io n a n a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n 0 , 1 y 2.
5. E l c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n la r e iv in d ic a c ió n 1, d e la f ó r m u la ( Ia ) :
Figure imgf000245_0001
R 1 s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n H y a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ;
R 1a e s a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ;
R 2 e s h a ló g e n o , - C F 3 , - C F 2 H , - O C F 3 , - O C F 2 H , - O C H 3 , - C H 3 o C N ;
Y s e s e l e c c i o n a a p a r t i r d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n - C H = C H - , - C H 2 - C H 2 - , - O - C H 2 - , - C H 2 - O - , -C ( C H 3 ) = C H - y - C = C ( C H 3 ) - ;
A ’ e s C R 6 o N ;
R 6 s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e H , O H y a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ;
Z s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n -( C R 7aR 7b)m-, -( C H 2 )m1 - C ( = O ) -( C H 2 )m2 - , -( C H 2 )m1 - O -( C H 2 )m2 - , -( C H 2 )m1 - N R 8C ( = O ) -( C H 2 )m2 - , -( C H 2 )m1 - C ( = O ) N R 8-( C H 2 )m2 - y -( C H 2 )m1 - N R 8-( C H 2 )m2 - ;
R 7a y R 7b s e s e l e c c io n a n in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e H , O H , a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o y a lc o x i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ;
R 8 s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e H y a lq u i lo d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ;
m , m 1 y m 2 s e s e l e c c io n a n in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n 0 , 1, 2 , 3 , 4 y 5 ;
E s e s e l e c c io n a a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n :
(i) o x a d ia z o l i lo ;
(ii) p ir a z o l i lo ;
( iii) o x a z o l i lo ;
( iv ) is o x a z o li lo ;
(v) p ir id in ilo ;
(v i) t ia z o li lo ;
(v ii) t r ia z o li lo ;
(v iii) p ir im id in ilo ;
(ix) t e t r a z o lilo ;
(x) p ir a z in i lo ; y
(xi) f u r a n ilo ;
e n d o n d e c a d a a n i l lo e s t á s in s u s t it u ir o s u s t it u id o c o n 1 a 3 s u s t it u y e n t e s s e l e c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t ir d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n X ;
o n a ;
( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 4 -( ( 2 - m e t i l - o x a z o l - 4 - i l ) - m e t i l ) - p ip e r a z in - 1 - i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a ; ( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 4 -( ( 1 - m e t i l - 1 H - b e n z o -[ d ] - im i d a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - p ip e r a z in - 1 - i l ) -p r o p - 2 - e n - 1 - o n a ;
( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 4 -( ( 1 - m e t i l - 5 - f e n i l - 1 H -p ir a z o l - 3 - i l ) - m e t i l ) - p ip e r a z in - 1 - i l ) - p r o p -2 - e n - 1 - o n a ;
( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 4 -( ( 1 - m e t i l - 3 - f e n i l - 1 H -p ir a z o l - 5 - i l ) - m e t i l ) - p i p e r a z in - 1 - i l ) - p r o p -2 - e n - 1 - o n a ;
( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 4 -( ( 5 - m e t o x i - p i r a z in - 2 - i l ) - m e t i l ) - p i p e r a z in - 1 - i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 -o n a ;
( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 4 -( ( 2 - m o r f o l in - p i r im i d i n - 5 - i l ) - m e t i l ) - p ip e r a z i n - 1 - i l ) - p r o p - 2 - e n -1 - o n a ;
( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 4 -( ( 1 - m e t i l - 1 H - p ir a z o l - 4 - i l ) - m e t i l ) - p ip e r a z in - 1 - i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 -o n a ;
( E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 4 -( 5 -( 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o - e t i l ) - 1, 3 , 4 - o x a d ia z o l - 2 - i l ) - p ip e r id in - 1 - i l ) -p r o p - 2 - e n - 1 - o n a ;
( E ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H -t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f l u o r o -m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 3 -( t r i f l u o r o - m e t i l ) - m o r f o l in o ) -p r o p -2 - e n - 1 - o n a ; ( R , E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 2 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 4 -( 4 - f l u o r o - b e n c i l ) - 2 - m e t i l - p ip e r a z i n - 1 - i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a ; ( R , E ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 1, 2 , 4 - o x a d i a z o l - 3 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - 1 -( 4 -( 4 - f l u o r o - b e n c i l ) - 2 - m e t i l - p i p e r a z in - 1 - i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 -o n a ;
( E ) - N -( 2 -( 1 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i l o i l ) - p ip e r id in - 4 - i l ) - e t i l ) - 1 H - 1, 2 , 3 - t r i a z o l - 4 -c a r b o x a m id a ;
( E ) - N -( 2 -( 1 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i l o i l ) - p ip e r id in - 4 - i l ) - e t i l ) - 3 -( t r i f l u o r o - m e t i l) - 1 H -p ir a z o l -4 - c a r b o x a m id a ;
( E ) - N -( ( 1 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i l o i l ) - p ip e r id in - 4 - i l ) - m e t i l ) - 3 -( 3 - h id r o x i - is o x a z o l - 5 - i l ) -p r o p a n a m id a ;
( E ) - N -( 2 -( 1 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i l o i l ) - p ip e r id in - 4 - i l ) - e t i l ) - N - m e t i l - 2 - o x o - 2 , 3 - d ih i d r o -o x a z o l - 5 - c a r b o x a m id a ;
( E ) - 1 -( 4 -( 1 -( 1 H - 1, 2 , 3 - t r ia z o l - 4 - c a r b o n i l ) - p ip e r id in - 4 - i l ) - p i p e r a z in - 1 - i l ) - 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) -f e n i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a ;
( E ) - N -( 1 -( 3 -( 4 - c l o r o - 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i lo i l ) - p ip e r i d in - 4 - i l ) - 4 -( 1 H - 1, 2 , 3 - t r ia z o l - 4 - i l ) - b u t a n a m i d a ; ( e ) - N -( 1 -( 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l -2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o - m e t i l ) - f e n i l ) - a c r i lo i l ) - p ip e r id in - 4 - i l ) - 4 -( 1 H - 1, 2 , 3 - t r i a z o l - 4 - i l ) -b u t a n a m id a ;
1 -( 4 -( 5 -( 1 H - 1, 2 , 3 - t r ia z o l - 4 - i l ) - p e n t i l ) - p ip e r id in - 1 - i l ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o - m e t i l ) - f e n i l ) - p r o p a n -1 - o n a ;
1 -( 4 -( 5 -( 1 H - 1, 2 , 3 - t r ia z o l - 4 - i l ) - p e n t i l ) - p ip e r id in - 1 - i l ) - 2 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f l u o r o - m e t i l ) - f e n o x i) -e t a n o n a ;
( E ) - 1 -( 4 -( 4 -( 1 H -1, 2 , 3 - t r ia z o l - 4 - i l ) - b u t i l - a m in o ) - p i p e r id i n - 1 - i l ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f l u o r o - m e t i l ) -f e n i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a ;
( E ) - N -( 1 -( 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l) - 4 -( t r i f l u o r o - m e t i l ) - f e n i l) - a c r i l o i l ) - p ip e r id in - 4 - i l ) - 6 -( 1 H - 1, 2 , 3 - t r i a z o l - 5 - i l ) -h e x a n a m id a ; y
( E ) - 1 -( 4 -( 2 -( 2 -( 1 H - 1, 2 , 3 - t r ia z o l - 5 - i l ) - e t o x i ) - e t i l ) - p ip e r id in - 1 - i l ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f l u o r o - m e t i l ) -f e n i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a ;
0 u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e lo s m is m o s .
7. U n c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n la r e iv in d ic a c ió n 1 q u e e s la ( E ) - 1 -( 4 -( 3 - m e t i l - 1 H - 1, 2 , 4 - t r i a z o l - 1 - i l ) - p i p e r i d i n - 1 - i l ) - 3 -( 2 -( ( 5 - m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o - m e t i l ) - f e n i l ) - p r o p - 2 - e n - 1 - o n a , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e la m is m a .
8. U n c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n la r e iv in d ic a c ió n 1 q u e e s la 1 -( 4 -( 5 - m e t i l - 1, 3 , 4 - o x a d ia z o l - 2 - i l ) - p ip e r id in - 1 - i l ) - 3 -( 2 -( ( 5 -m e t i l - 2 H - t e t r a z o l -2 - i l ) - m e t i l ) - 4 -( t r i f lu o r o - m e t i l ) - f e n i l ) - p r o p a n - 1 - o n a , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e la m is m a .
9. U n c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n la r e iv in d ic a c ió n 1 q u e e s la ( E ) - 1 -( 4 -( 5 - m e t i l - 1, 3 , 4 - o x a d i a z o l - 2 - i l ) p i p e r i d i n - 1 - i l ) - 3 -( 2 -( ( 5 -m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 -( t r if lu o r o m e t i l ) f e n i l ) p r o p - 2 - e n - 1 - o n a o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e la m is m a .
10. U n a c o m p o s ic ió n f a r m a c é u t ic a q u e c o m p r e n d e u n c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 a 9 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , y u n p o r t a d o r f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le .
11 . U n a c o m p o s ic ió n f a r m a c é u t ic a q u e c o m p r e n d e u n c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n c u a lq u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 a 9 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , y u n o o m á s c o a g e n t e s t e r a p é u t ic a m e n t e a c t iv o s .
12. U n p r o d u c t o q u e c o m p r e n d e u n c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n c u a l q u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 a 9 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , y a l m e n o s u n a g e n t e t e r a p é u t ic o d if e r e n t e e n f o r m a d e p r e p a r a d o c o m b in a d o p a r a s u u s o s im u lt á n e o , s e p a r a d o o s e c u e n c i a l e n t e r a p ia .
13. U n c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n c u a l q u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 a 9 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , p a r a s u u s o e n m e d ic in a .
14 . U n c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n c u a l q u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 a 9 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o p a r a s u u s o e n e l t r a t a m ie n t o d e u n a e n f e r m e d a d o a f e c c ió n s e l e c c io n a d a e n t r e f ib r o s is , p ru r it o , c ir r o s is , c á n c e r , d ia b e t e s , e n f e r m e d a d e s r e n a le s y d o lo r .
15 . E l c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n c u a l q u ie r a d e la s r e iv in d ic a c io n e s 1 a 9 , o u n a s a l f a r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , p a r a s u u s o d e a c u e r d o c o n la r e iv in d ic a c ió n 14 , e n d o n d e la e n f e r m e d a d o a f e c c ió n e s f ib r o s is p u lm o n a r id io p á t ic a .
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