RS60475B1 - Benzo-n-hidroksi amidna jedinjenja koja imaju antitumorsku aktivnost - Google Patents

Benzo-n-hidroksi amidna jedinjenja koja imaju antitumorsku aktivnost

Info

Publication number
RS60475B1
RS60475B1 RS20200774A RSP20200774A RS60475B1 RS 60475 B1 RS60475 B1 RS 60475B1 RS 20200774 A RS20200774 A RS 20200774A RS P20200774 A RSP20200774 A RS P20200774A RS 60475 B1 RS60475 B1 RS 60475B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
hydroxycarbamoyl
amino
prop
enoyl
Prior art date
Application number
RS20200774A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrea Stevenazzi
Giovanni Sandrone
Daniela Modena
Pietro Samuele Pozzi
Barbara Vergani
Maria Lattanzio
Paolo Mascagni
CHRISTIAN STEINKüHLER
Gianluca Fossati
Original Assignee
Italfarmaco Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Italfarmaco Spa filed Critical Italfarmaco Spa
Publication of RS60475B1 publication Critical patent/RS60475B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 2
    • C07D317/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 2 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na nova benzo-N-hidroksi amidna jedinjenja koja imaju alfaamino kiselinski skafold koji na amino grupi nosi alfa-beta nezasićenu karbonilnu komponentu, i na njihove farmaceutske kompozicije.
[0002] Ovi molekuli imaju antitumorsku aktivnost i naročito su aktivni u delovanju na matične ćelije raka.
Osnov pronalaska
[0003] Trenutno dostupnim načinima lečenja kancera može da se postigne delimična pa čak i potpuna regresija kancera kod nekih pacijenata. Međutim, ovakvi inicijalni odgovori su skoro uvek praćeni recidivom, pri čemu je rekurentni kancer rezistentan na dalje lečenje. Stoga je otkrivanje terapeutskih pristupa koji sprečavaju recidiv od suštinskog značaja za napredovanje onkologije. Ćelije raka su izuzetno heterogene, čak i kod pojedinačnih pacijenata, u smislu svog malignog potencijala, osetljivosti na lekove i sposobnosti da metastaziraju i izazovu recidive. Hipermaligne ćelije raka, označene i kao matične ćelije raka ili inicijalne ćelije tumora, koje su veoma tumorigene i sa potencijalom za metastaziranje, zaista su izdvojene iz pacijenata obolelih od kancera koji imaju niz različitih vrsta tumora. Štaviše, ovakve ćelije raka sa izraženom osobinom matičnosti otporne su na konvencionalnu hemioterapiju i zračenje.
[0004] Usled toga se dosta nade za poboljšanje preživljavanja i kvaliteta života pacijenata obolelih od raka, a posebno pacijenata sa metastatskom bolešću, polaže u razvoj specifičnih vrsta terapije usmerenih na matične ćelije raka.
[0005] US7635788 prikazuje derivate hidroksaminske kiseline koji sadrže alfa-aminoacil komponentu i koji imaju inhibitornu aktivnost u odnosu na proizvodnju proinflamatornih citokina, naročito na TNFα. Ova jedinjenja su korisna u lečenju inflamatornih bolesti i drugih poremećaja koji se odlikuju prekomernom proizvodnjom TNFα ili drugih proinflamatornih citokina. Štaviše, navedena jedinjenja ispoljavaju citotoksičnu aktivnost prilikom in vitro ispitivanja na humanoj ćelijskoj liniji hepatoma Hep-G2.
Definicije
[0006] Osim ako nije drugačije definisano, predviđa se da svi izrazi iz oblasti, oznake i ostala naučna terminologija koja se koristi u ovom dokumentu, imaju značenja koja uobičajeno podrazumevaju stručnjaci u oblasti na koju se ovaj prikaz odnosi. U nekim slučajevima, izrazi sa uobičajenim podrazumevanim značenjima su u ovom dokumentu definisani u cilju jasnoće i/ili lake dostupnosti reference; dakle, uključivanje tih definicija u ovaj dokument ne bi trebalo shvatati kao suštinsku razliku u odnosu na ono što se uobičajeno podrazumeva u oblasti.
[0007] Izraz „halogen“ u ovom dokumentu odnosi se na fluor (F), hlor (Cl), brom (Br) ili jod (I). Izraz alkil“ u ovom dokumentu odnosi se na granati ili linearni ugljovodonik koji sadrži od 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri C1-C4alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, izobutil, terc-butil.
[0008] Izraz „aril“ u ovom dokumentu odnosi se na aromatične mono- i poli-karbociklične sisteme prstenova, pri čemu pojedinačni karbociklični prstenovi u poli-karbocikličnim sistemima prstenova mogu da budu jedni sa drugima fuzionisani ili vezani putem jednostruke veze. Pogodne aril grupe uključuju, ali nisu ograničene na, fenil, naftil i bifenil.
[0009] Izraz „ariloksi“ u ovom dokumentu odnosi se na O-aril grupu, pri čemu je „aril“ definisan prethodno u tekstu.
[0010] Izraz „alkoksi“ u ovom dokumentu odnosi se na O-alkil grupu, pri čemu je „alkil“ definisan prethodno u tekstu.
[0011] Izraz „arilalkil“ u ovom dokumentu odnosi se na aril radikal, kao što je definisano u ovom dokumentu.
[0012] Izraz „arilkarbonil“ u ovom dokumentu odnosi se na -C(O)-aril, pri čemu je „aril“ definisan prethodno u tekstu.
[0013] Izraz „heterocikl“ u ovom dokumentu se odnosi na monociklični prsten sa 4, 5, 6, 7 ili 8 članova, koji je zasićen ili nezasićen, i koji se sastoji od atoma ugljenika i jednog ili više heteroatoma odabranih od N, O i S, i pri čemu heteroatomi azota i sumpora mogu izborno da budu oksidovani, a heteroatom azota može po izboru da bude kvaternizovan. Heterociklični prsten može da bude vezan za bilo koji heteroatom ili atom ugljenika, pod uslovom da vezivanje dovodi do stvaranja stabilne strukture. Izraz takođe uključuje bilo koji biciklični sistem u kome je bilo koji od prethodno navedenih heterocikličnih prstenova fuzionisan sa arilom ili drugim heterociklom. Kada je heterociklični prsten predstavljen aromatičnim prstenom, moguće je definisati ga kao „heteroaromatični prsten“
[0014] Izraze „koji sadrže“, „koji ima“, „uključujući“ i „koji sadrži" potrebno je shvatati kao izraze otvorenog značenja (tj. da znače „uključujući, ali ne i ograničeno na“) i potrebno je shvatiti ih tako da obezbeđuju podršku i za izraze kao što je “sastoji se u osnovi od“, „koji se u osnovi sastoji od“, “sastoji se od“, „koji se sastoji od“.
[0015] Izraze “sastoji se u osnovi od“, „koji se u osnovi sastoji od“ potrebno je razumeti kao izraze polu-zatvorenog značenja, koji znače da nisu uključeni bilo kakvi drugi sastojci i/ili koraci koji materijalno utiču na osnovne i nove karakteristike pronalaska (tako da ekscipijensi izborno mogu da budu uključeni).
[0016] Izraze „sastoji se od“, „koji se sastoji od“ potrebno je razumeti kao izraze zatvorenog značenja.
[0017] Izraz „farmaceutski prihvatljive soli“ u ovom dokumentu odnosi se na one soli koje poseduju biološku efikasnost i svojstva sonog jedinjenja i koje ne proizvode neželjene reakcije kada se primenjuju kod sisara, poželjno čoveka. Farmaceutski prihvatljive soli mogu da bude neorganske ili organske soli; primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničene na: karbonat, hidrohlorid, hidrobromid, sulfat, vodonik sulfat, citrat, maleat, fumarat, acetat, trifluoroacetat, pamoat, 2-naftalensulfonat i paratoluensulfonat. Dodatne informacije o farmaceutski prihvatljivim solima mogu da se pronađu u izdanju Handbook of pharmaceutical salts, P. Stahl, C. Wermuth, WILEY-VCH, 127-133, 2008, koje je u ovaj dokument uključeno putem reference.
[0018] Izraz „fiziološki prihvatljiv ekscipijens“ u ovom dokumentu se odnosi na supstancu koja nema nikakav sopstveni fiziološki farmakološki prihvatljiv efekat i koja ne proizvodi neželjene reakcije kada se primeni kod sisara, poželjno čoveka. Fiziološki prihvatljivi ekscipijensi su dobro poznati u oblasti i prikazani su, na primer, u izdanju Handbook of Pharmaceutical Excipients, šesto izdanje 2009.
[0019] Izraz „izomeri“ u ovom dokumentu se odnosi na strukturne (ili konstitucionalne) izomere (tj. tautomere) i stereoizomere (ili prostorne izomere) tj. dijastereoizomere i enantiomere.
Opis pronalaska
[0020] Sada je nađeno da benzo-N-hidroksi amidna jedinjenja koja imaju alfa-amino kiselinski skafold koji na amino grupi nosi alfa-beta nezasićenu karbonilnu komponentu, pokazuju izraženu inhibitornu aktivnost na proliferaciju tumorskih ćelija i matičnih tumorskih ćelija. Ova jedinjenja su naročito aktivna u delovanju na matične ćelije raka, što ih čini korisnim za lečenje humanih neoplazmi.
[0021] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli i stereoizomere,
pri čemu:
n je 0, 1 ili 2;
A nije prisutan ili predstavlja mono ili di-karbociklični ostatak, koji je izborno delimično ili potpuno nezasićen, koji sadrži atome ugljenika i izborno jedan ili više heteroatoma odabranih od N, S ili O;
R1 i R2 su nezavisno odabrani iz grupe koja sadrži -H, -OH, -OMe, -CN, -NH2, -NO2, -Cl, -COOH,
-halogen, -CF3, -N(Ra)2, linearni ili granati C1-C4alkil, aril, arilalkil, arilkarbonil, alkoksi, ariloksi ostatak, sulfonilamino i -CH2N(CH2CH3)2;
Ra je linearni ili granati C1-C3alkil ostatak;
X može da bude C ili N;
R3 i R4 su nezavisno odabrani iz grupe koja sadrži -H, -OMe, -OPh, -NO2,-NMe2, -NH2, -halogen, -CF3, -N(Ra)2, linearni ili granati C1-C4alkil, aril, arilalkil, arilkarbonil, alkoksi, ariloksi ostatak i sulfonilamino, ili R3 i R4 zajedno mogu da obrazuju heteropentacikličnu komponentu (-OCH2O-).
[0022] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da postoje u različitim izomernim oblicima: cis-obliku i trans-obliku.
[0023] Poželjni izomerni oblik je trans-oblik.
[0024] Jedinjenja prema pronalasku sadrže jedan ili više hiralnih centara (asimetričnih atoma ugljenika) i mogu, dakle, da postoje u enantiomernim i/ili dijasteroizomernim oblicima; svi mogući optički izomeri, sami ili pomešani jedni sa drugima, spadaju u obim predmetnog pronalaska. Prolekovi jedinjenja prema formuli (I) su prikazani u ovoj patentnoj prijavi. Ovi prolekovi predstavljaju bioreverzibilne derivate jedinjenja (I). Oni predstavljaju farmakološki neaktivne derivate koji mogu da podležu in vivo metaboličkoj transformaciji kako bi dali aktivno jedinjenje uključeno u opštu formulu ovog pronalaska.
U oblasti su poznati brojni različiti prolekovi [Prodrug approach: an effective solution to overcome side-effects, Patil S.J., Shirote P.J., International Journal of Medical and Pharmaceutical Sciences, 2011,1-13; Karbamat Prodrug Concept for Hydroxamate HDAC Inhibitors, Jung, Manfred et al., ChemMedChem, 2011, 1193-1198]. Neka jedinjenja formule (I) prezentuju jednu ili više baznih ili kiselih komponenti, koje mogu da se prevode u soli konvencionalnim hemijskim postupcima, u principu, putem tretmana jedinjenja organskom ili neorganskom kiselinom, organskom ili neorganskom bazom, ili jonoizmenjivačkom hromatografijom. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, soli dobijene od neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, fosforna, azotna i slične, ili od organskih kiselina kao što su sirćetna, maleinska, propionska, ćilibarna, glikolna, stearinska, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, pamoeva i slične. Dalji primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, soli dobijene od baza kao što su aluminijum, amonijak, kalcijum, bakar, gvožđe (III), litijum, magnezijum, kalijum, natrijum, cink i slične. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u oblasti. Njihova priprema je dobro opisana kod autora Berg et al. u "Pharmaceutica salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19.
[0025] Jedna klasa poželjnih jedinjenja sadrži jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli i stereoizomere,
u kojima:
n je 0, 1 ili 2;
A nije prisutan ili predstavlja mono ili di-karbociklični ostatak, koji je izborno delimično ili potpuno nezasićen, koji sadrži atome ugljenika i izborno jedan ili više heteroatoma odabranih od N, S ili O;
R1 i R2 su nezavisno odabrani iz grupe koja sadrži -H, -OH, -OMe, -CN, -NH2, -NO2, -Cl, -COOH i -CH2N(CH2CH3)2;
X može da bude C ili N;
R3 i R4 su nezavisno odabrani iz grupe koja sadrži -H, -OMe, -OPh, -NO2,-NMe2, -NH2ili R3 i R4 zajedno mogu da obrazuju heteropentacikličnu komponentu (-OCH2O-). Poželjno, A nije prisutan ili predstavlja mono ili di-karbociklični ostatak, koji je odabran iz grupe koja sadrži fenil, naftil, piridil, indanil, hinolil, imidazolil, indolil, tiazolil, benzotiofenil.
[0026] Druga klasa poželjnijih jedinjenja sadrži jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli i stereoizomere u kojima:
n je 1, X je C;
R1 i R2 su nezavisno -H, -Cl ili -OMe;
R3 i R4 su nezavisno -H, -NMe2, ili R3 i R4 mogu zajedno da obrazuju heteropentacikličnu komponentu (-OCH2O-).
Sledeća jedinjenja formule (I) su naročito poželjna:
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioksol-5-il)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil) fenil]-3-(4-metoksifenil) propanamid (1D);
- (2S)-N-[4-(hidroksikarbamoil)fenil]-3-(4-metoksifenil)-2-[[(E)-3-fenilprop-2-enoil] amino]propanamid (2D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioksol-5-il)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil) fenil]-3-fenil-propanamid (4D);
- (2S)-N-[4-(hidroksikarbamoil)fenil]-3-fenil-2-[[(E)-3-fenilprop-2enoil]amino] propanamid (5D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoksifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil) fenil]-3-(4-hidroksifenil) propanamid (7D);
- (E)-3-(2,5-dimetoksifenil)-N-[(1R)-2-[4-(hidroksikarbamoil)anilino]-1-indan-2-il-2-okso-etil]prop-2-enamid (8D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoksifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil) fenil]-4-fenil-butanamid (9D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoksifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil) fenil]-3-fenil-propanamid (10D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoksifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil) fenil]-3-(2-naftil)propanamid (11D);
- (E)-3-(2,5-dimetoksifenil)-N-[2-[4-(hidroksikarbamoil)anilino]-2-okso-etil]prop-2-enamid (12D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoksifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil) fenil]propanamid (13D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoksifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil) fenil]-3-(3-hinolil)propanamid (14D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoksifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil) fenil]-3-(3-piridil)propanamid (15D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoksifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil)fenil]-3-(4-nitrofenil) propanamid (16D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(4-aminofenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil)fenil]-3-fenil-propanamid (17D);
- (2S)-3-(4-aminofenil)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoksifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil)fenil] propanamid (18D);
- (2S)-3-(4-cijanofenil)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoksifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil)fenil] propanamid (19D);
- (2S)-N-[4-(hidroksikarbamoil)fenil]-2-[[(E)-3-(4-nitrofenil)prop-2-enoil]amino]-3-fenil-propanamid (20D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoksifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil) fenil]-3-(1H-imidazol-5- il)propanamid (21D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(3,4-dimetoksifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil) fenil]-3-(3-piridil)propanamid (22D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(3,5-dimetoksifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil) fenil]-3-(3-piridil)propanamid (23D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioksol-5-il)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil) fenil]-3-(3-piridil)propanamid (24D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioksol-5-il)prop-2-enoil]amino]-3-(benzotiofen-3-il)-N-[4-(hidroksikarbamoil)fenil]propanamid (25D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioksol-5-il)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil) fenil]-3-tiazol-4-il-propanamid (26D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioksol-5-il)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil) fenil]-4-fenil-butanamid (27D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(3,4-dimetoksifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil) fenil]-3-fenil-propanamid (28D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioksol-5-il)prop-2-enoil]amino]-3-(4-cijanofenil)-N-[4-(hidroksikarbamoil) fenil] propanamid (29D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(3,4-dimetoksifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil) fenil]-3-(1H-indol-3-il)propanamid (30D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioksol-5-il)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil)fenil]-3-(1H-indol-3-il)propanamid (31D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioksol-5-il)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil)fenil]-3-(4-nitrofenil) propanamid (32D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioksol-5-il)prop-2-enoil]amino]-3-(4-hlorofenil)-N-[4-(hidroksikarbamoil)fenil] propanamid (33D);
- (2S)-3-(4-aminofenil)-2-[[(E)-3-(3,4-dimetoksifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil)fenil] propanamid (34D);
- (2S)-3-(4-aminofenil)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioksol-5-il)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil)fenil] propanamid (35D);
- 4-[(2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioksol-5-il)prop-2-enoil]amino]-3-[4-(hidroksikarbamoil)anilino]-3-okso-propil]benzoeva kiselina (36D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioksol-5-il)prop-2-enoil]amino]-3-(3,4-dihlorofenil)-N-[4-(hidroksikarbamoil)fenil] propanamid (37D);
- (2S)-N-[4-(hidroksikarbamoil)fenil]-3-(4-metoksifenil)-2-[[(E)-3-fenilprop-2-enoil] amino]propanamid (38D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(4-dimetilaminofenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil) fenil]-3-fenil-propanamid (39D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(4-dimetilaminofenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil) fenil]-3-(4-metoksifenil) propanamid; 2,2,2-trifluorosirćetna kiselina (40D);
- (E)-N-[2-[[4-(hidroksikarbamoil)fenil]metilamino]-2-okso-etil]-3-fenil-prop-2-enamid (41D);
- (E)-3-(1,3-benzodioksol-5-il)-N-[2-[[4-(hidroksikarbamoil)fenil]metilamino]-2-oksoetil]prop-2-enamid (43D);
- (2S)-3-[4-(dietilaminometil)fenil]-N-[4-(hidroksikarbamoil)fenil]-2-[[(E)-3-fenilprop -2-enoil]amino]propanamid; 2,2,2-trifluorosirćetna kiselina (45D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioksol-5-il)prop-2-enoil]amino]-3-[4-(dietilaminometil) fenil]-N-[4-(hidroksikarbamoil)fenil]propanamid; 2,2,2-trifluorosirćetna kiselina (46D);
- (2S)-N-[4-(hidroksikarbamoil)fenil]-3-(2-naftil)-2-[[(E)-3-(6-fenoksi-3-piridil)prop-2-enoil]amino]propanamid (47D).
[0027] Sledeća jedinjenja formule (I) su još poželjnija:
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioksol-5-il)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil) fenil]-3-(4-metoksifenil) propanamid (1D);
- (2S)-N-[4-(hidroksikarbamoil)fenil]-3-(4-metoksifenil)-2-[[(E)-3-fenilprop-2-enoil] amino]propanamid (2D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioksol-5-il)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil) fenil]-3-fenil-propanamid (4D);
- (2S)-N-[4-(hidroksikarbamoil)fenil]-3-fenil-2-[[(E)-3-fenilprop-2- enoil] amino]propanamid (5D).
[0028] Jedinjenja prema pronalasku mogu da se pripremaju upotrebom postupaka koji su poznati stručnjaku u oblasti.
[0029] Svi početni materijali, gradivni blokovi, reagensi, kiseline, baze, rastvarači i katalizatori koji se koriste za sintezu jedinjenja prema predmetnom pronalasku, dostupna su komercijalno.
[0030] Jedinjenje formule (I) mogu da se pripremaju kako sintezom na čvrstoj fazi (šema 1) i tako i sintetskim postupkom u rastvoru (šema 2). U nekim slučajevima može da bude neophodno da se jedinjenje sintetiše u vidu zaštićene vrste i da se doda jedan ili više koraka za deprotekciju.
[0031] Reakcije se prate putem HPLC ili LC-MS analize.
[0032] Finalni proizvodi se u principu prečišćavaju preparativnom HPLC-MS hromatografijom ili pomoću SPE na obrnutom faznom napunjenom kertridžu.
Sinteza na čvrstoj fazi
[0033] Jedinjenja formule (I) mogu da se sintetišu pomoću SPS prateći šemu 1. N-fmoc-4-aminobenzoeva kiselina nanosi se na hidroksilamin Wang smolu nakon klasične aktivacije pomoću HATU, HOAt i DIPEA. Fmoc deprotekcija se izvodi tretiranjem smole pomoću 20% rastvora piperidina u DMF tokom 15 minuta. Fmoc-amino kiselina se zatim kupluje sa aromatičnim aminom, nakon aktivacije pomoću HATU, HOAt i DIPEA. Sledi još jedan korak fmoc-deprotekcije i na kraju se aminska grupa aciluje tretmanom smole pomoću aktiviranog derivata cimetne kiseline. Odvajanje proizvoda sa smole se postiže putem tretmana sa 50% rastvorom TFA u DCM.
[0034] Finalni proizvodi se obično prečišćavaju pomoću preparativne LC-MS hromatografije ili pomoću SPE na C18 napunjenom kertridžu.
Sinteza iz rastvora
[0035] Jedinjenja formule (I) mogu takođe da se pripremaju klasičnom sintezom iz rastvora, kao što je prikazano na šemi 2. Obrazovanje amida može da se izvede upotrebom jednog od postupaka poznatih stručnjaku u oblasti. Na primer, nakon aktivacije karboksilne komponente pomoću HATU i DIPEA, Fmoc-amino kiselina reaguje sa etil-4-aminobenzoatom. Deprotekcija dobijenog jedinjenja A vrši se putem tretmana 20% piperidinom u DMF i ono se zatim aciluje putem reakcije sa aktiviranim derivatom cimetne kiseline, kako bi dalo intermedijer B. Finalno hidroksaminsko jedinjenje može da se dobije prateći drugačiju sintetsku rutu. Moguće je izvesti direktnu hidroksilaminolizu tretmanom estarskog intermedijera pomoću hidroksilamina i NaOH u metanolu.
[0036] U protivnom je moguće da se estarska funkcija hidrolizuje pomoću NaOH i da se zatim dobijena karboksilna kiselina prevede u hidroksaminsku kiselinu reakcijom sa hidroksilaminom nakon aktivacije preko HATU.
[0037] U nekim slučajevima je poželjno da se karboksilna kiselina prevede u zaštićeni oblik hidroksamata, kako bi se sprovelo prečišćavanje jedinjenja sa kojim se lakše radi. U tom slučaju finalno jedinjenje se dobija deprotekcijom pomoću rastvora TFA u metanolu.
pri čemu A, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i X imaju ista značenja navedena prethodno u tekstu.
Preparativna HPLC-MS hromatografija
[0038] Prečišćavanje je izvedeno upotrebom sistema za preparativnu HPLC kompanije Waters, koji je opremljen detektorom za masenu spektrometriju (ZQ200). Za prečišćavanje su korišćena tri različita postupka u zavisnosti od prirode R<1>, R<2>, R<3>i R<4>grupe.
[0039] Sirovi proizvod je rastvoren u DMSO. Rastvor je filtriran kroz PTFE membranu sa porama od 0.45 μm i injeciran u preparativni sistem. Frakcije koje odgovaraju piku povezanom sa očekivanim molekulskim jonom ([M+H]<+>) sakupljene su i koncentrovane do suva.
Uslovi rada:
• Kolona: Waters SunFire™ Prep C18 OBD™ 5μm, 19x100mm
• Rastvarač A H2O
• Rastvarač B ACN
• Rastvarač C 1% mravlja kiselina u H2O
MS metod:
• Centroid ES+ jonizacija,
• Vreme skeniranja 30 min, • m/z sken 100-1000,
• Konusni napon 15V,
• Temperatura izvora 150°C, • Temperatura desolvatacije 280°C.
Ekstrakcija u čvrstoj fazi
[0040] Prečišćavanje je obavljeno na obrnuto fazonom napunjenom SPE kertridžu (Phenomenex Strata C18-E, 55 mm, 70A).
[0041] Sirovi proizvod je rastvoren u DMF i nanesen na kertridž. Proizvod je eluiran pomoću smeša ACN/voda u različitim odnosima, u zavisnosti od prirode R<1>, R<2>, R<3>i R<4>grupe. Eluirane frakcije koje su pokazale HPLC oblast čistoće od preko 85% sakupljene su i koncentrovane do suva.
[0042] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku pokazala su izraženu inhibitornu aktivnost pri delovanju na proliferaciju matičnih ćelija raka in vitro, sa IC50vrednostima reda veličine nanomola.
[0043] Takođe su sprovedene in vivo studije u kojima je praćena sposobnost jedinjenja da smanje veličinu i težinu tumora, kao što je, na primer, opisano u primeru 7.
[0044] Ova jedinjenja mogu u skladu sa tim da se koriste, sama ili zajedno sa antitumorskim lekovima, u prevenciji i/ili u lečenju raka.
[0045] Jedinjenja prema pronalasku poželjno su korisna za prevenciju i/ili lečenje čvrstih tumora kao što su kolorektalni kancer, rak pluća, mozga, prostate ili ginekološki kanceri, ili hematološki maligniteti.
[0046] Jedinjenja prema pronalasku su naročito aktivna u delovanju na matične ćelije raka. Dakle, navedena jedinjenja su poželjno korisna za prevenciju i/ili lečenje metastatskih, recidivnih, kao i oblika bolesti rezistentnih na lekove.
[0047] Predmetni pronalazak u skladu sa tim takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule (I) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i stereoizomera, zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom.
[0048] Ove kompozicije mogu da budu tečne, pogodne za enteričku ili parenteralnu primenu, ili čvrste, na primer, u obliku kapsula, tableta, obloženih tableta, praškova ili granula za oralnu primenu, ili u oblicima pogodnim za kožnu primenu, kao što su na primer kreme ili masti, ili za inhalatornu primenu.
[0049] Farmaceutske kompozicije obezbeđene predmetnim pronalaskom mogu da se pripreme upotrebom poznatih postupaka.
[0050] Sledeći primeri imaju svrhu da dodatno ilustruju pronalazak, a da ga, međutim, pritom ne ograničavaju.
PRIMERI
[0051] Skraćenice koje se navode u nastavku teksta, korišćene su u primerima koji slede:
ACN acetonitril
Boc terc-butiloksikarbonil
DCM dihlorometan
DEA dietilamin
DIPEAN,N -diizopropiletilamin
DMF dimetilformamid
DMSO dimetilsulfoksid
EtOAc etil acetat
EtOH etanol
Et2O dietil etar
ES elektrosprej
Fmoc fluorenilmetiloksikarbonil
HATU O-(7-azabenzotriazol-il-)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat HOAt 1-hidroksi-7-azabenzotriazol
HPLC tečna hromatografija pod visokim pritiskom
LC-MS HPLC sistem opremljen masenim spektrometrom
MeOH metanol
PTFE politetrafluoroetilen
RT sobna temperatura
SPE ekstrakcija u čvrstoj fazi
SPS sinteza u čvrstoj fazi
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
PRIMER 1 (jedinjenje 4D)
Sinteza (S,E)-4-(2-(3-(benzo[d][1,3]dioksol-5-il)akrilamido)-3-fenilpropanamido)-N-hidroksibenzamida
[0052]
KORAK A: Etil (S)-4-(2-((((9H-fluoren-9-il)metoksi)karbonil)amino)-3-fenilpropanamido)benzoat
[0053]
[0054] 3g Fmoc-L-fenilalanina (7.74 mmol, 1 ekv.) je rastvoreno u 15 ml DMF i rastvor je ohlađen na 0°C. Dodati su HATU (3.84 g, 1.3 ekv.) i DIPEA (1.75 ml, 1.3 ekv.) i reakciona smeša je mešana pola sata. Zatim je dodat etil 4-aminobenzoat (1.40 g, 1 ekv.) i smeša je mešana na RT tokom 1h. Odvijanje reakcije je praćeno HPLC analizom. Kada je reakcija okončana, rastvor je sipan u vodu (150ml). Istaložena bela čvrsta supstanca je filtrirana i osušena. Dobijeno je 4g čistog proizvoda.
KORAK B: etil (S)-4-(2-amino-3-fenilpropanamido)benzoat
[0055]
[0056] Jedinjenje dobijeno u koraku A tretirano je sa 4.6 ml DEA (6 ekv.) u THF, na RT tokom jedne noći, kako bi se uklonila Fmoc-zaštita. THF je uklonjen i ostatak je rastvaran u n-heksanu do obrazovanja čvrste supstance. Rastvarač je uklonjen i proizvod je opran dva puta svežim nheksanom. Dobijeno je 2.2 g proizvoda.
KORAK C: etil (S,E)-4-(2-(3-(benzo[1,3]dioksol-5-il)akrilamido)-3-fenilpropanamido)benzoat
[0057]
[0058] (E)-3-(1,3-benzodioksol-5-il)prop-2-enoinska kiselina (430 mg, 1 ekv.) rastvorena je u 5 ml DMF, ohlađena na 0°C i dodati su HATU (1.3 ekv.) i DIPEA (1.3 ekv.). Nakon 30 minuta dodato je 700 mg jedinjenja dobijenog u koraku B. Reakciona smeša je dovedena do RT i mešana tokom 1h. Rastvor je zatim sipan u vodu (50 ml) i proizvod je ekstrahovan pomoću EtOAc. Nakon zakišeljavanja rastvarač je uparen i sirovi proizvod je prečišćen na koloni sa silika gelom.
KORAK D: (S,E)-4-(2-(3-(benzo[1,3]dioksol-5-il)akrilamido)-3-fenilpropanamido)benzoeva kiselina
[0059]
[0060] 600 mg jedinjenja dobijenog u koraku C rastvoreno je u 30 ml EtOH/THF 1:2. U rastvor je dodat 1N NaOH (3 ekv.) i reakciona smeša je mešana pri refluksu tokom 4h. Rastvarači su uklonjeni i sirovi proizvod je rastvoren u vodi. Rastvor je zakišeljen pomoću 6N HCl i uočeno je taloženje proizvoda. Filtrirana čvrsta supstanca je suspendovana u Et2O i filtrirana.
KORAK E: (S,E)-4-(2-(3-(benzo[d][1,3]dioksol-5-il)akrilamido)-3-fenilpropanamido)-N-hidroksibenzamid
[0061]
[0062] 400 mg jedinjenja dobijenog u koraku D (1 ekv.) rastvoreno je u 2.5 ml DMF. Nakon hlađenja u ledenom kupatilu, dodati su HATU (1.3 ekv.) i DIPEA (1.3 ekv.) i smeša je mešana tokom 1h. Na kraju je dodat 3M rastvor NH2OH u DMF (3 ekv.) i reakciona smeša je mešana na RT tokom 4 h. Smeša je zatim sipana u vodu i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana i suspendovana u dioksanu i smeša je promešana i zagrejana. Finalni proizvod je dobijen filtracijom.
PRIMER 2 (jedinjenje 5D)
Sinteza (S)-4-(2-cinamamido-3-fenilpropanamido)-N-hidroksibenzamida
[0063]
KORAK A: Etil (S)-4-(2-((((9H-fluoren-9-il)metoksi)karbonil)amino)-3-fenilpropanamido)benzoat
[0064]
[0065] 3g Fmoc-L-fenilalanina (7.74 mmol, 1 ekv.) je rastvoreno u 15 ml DMF i rastvor je ohlađen na 0°C. Dodati su HATU (3.84 g, 1.3 ekv.) i DIPEA (1.75 ml, 1.3 ekv.) i reakciona smeša je mešana pola sata. Zatim je dodat etil 4-aminobenzoat (1.40 g, 1 ekv.) i smeša je mešana na RT tokom 1h.
Odvijanje reakcije je praćeno HPLC analizom. Kada je reakcija okončana, rastvor je sipan u vodu (150ml). Istaložena bela čvrsta supstanca je filtrirana i osušena. Dobijeno je 4g čistog proizvoda.
KORAK B: etil (S)-4-(2-amino-3-fenilpropanamido)benzoat
[0066]
[0067] Jedinjenje dobijeno u koraku A tretirano je sa 4.6 ml DEA (6 ekv.) u THF, na RT tokom jedne noći, kako bi se uklonila Fmoc-zaštita. THF je uklonjen i ostatak je rastvaran u n-heksanu do obrazovanja čvrste supstance. Rastvarač je uklonjen i proizvod je opran dva puta svežim nheksanom. Dobijeno je 2.2 g proizvoda.
KORAK C: etil (S)-4-(2-cinamamido-3-fenilpropanamido)benzoat.
[0068]
[0069] 900 mg proizvoda dobijenog u koraku B (1 ekv.) rastvoreno je u DCM (25 ml) i rastvor je ohlađen na 0°C. Dodat je TEA (1 ekv.). Na kraju je dodat rastvor cinamoil hlorida. Reakciona smeša je mešana 1h na sobnoj temperaturi. Kada je reakcija okončana, ovaj rastvor je opran vodom (150ml)., 1N HCl i 5% NaHCO3u vodi. Organska faza je osušena pomoću CaCl2, filtrirana i uparena. Sirovi proizvod je prečišćen na koloni sa silika gelom, upotrebom smeše toluen/EtOH u funkciji mobilne faze.
KORAK D: (S)-4-(2-cinamamido-3-fenilpropanamido)benzoeva kiselina
[0070]
[0071] Etil (S)-4-(2-cinamamido-3-fenilpropanamido)benzoat dobijen u koraku C (400 mg, 1 ekv.) rastvoren je u smeši THF/EtOH i tretiran pomoću 1N NaOH (3 ekv.) tokom 1h. Rastvarač je uklonjen i sirovi proizvod je rastvoren u vodi. Ovaj rastvor je zakišeljen pomoću konc. HCl. Obrazovala se čvrsta supstanca koja je filtrirana i upotrebljena za sledeći korak.
KORAK E: 4-((S)-2-cinamamido-3-fenilpropanamido)-N-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)benzamid
[0072]
[0073] 400 mg jedinjenja dobijenog u koraku D (1 ekv.) rastvoreno je u 2.5 ml DMF. Nakon hlađenja u ledenom kupatilu, dodati su HATU (1.3 ekv.) i DIPEA (1.3 ekv.) i smeša je mešana 1h. Na kraju je dodat O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (3 ekv.) i reakciona smeša je mešana na RT tokom 4 h. Zatim je smeša sipana u vodu i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana i prečišćena na koloni sa silika gelom pomoću smeše DCM/MeOH/NH325:1:0.1 u funkciji mobilne faze.
KORAK F: (S)-4-(2-cinamamido-3-fenilpropanamido)-N-hidroksibenzamid
[0074]
[0075] Jedinjenje dobijeno u koraku E (200 mg, 1 ekv.) rastvoreno je u MeOH (50 ml) i tretirano sa TFA (1.5 ml). Reakciona smeša je mešana na RT preko noći. Rastvarač i višak TFA uklonjeni su uparavanjem i sirovi proizvod je suspendovan u Et2O i filtriran. Dobijeno je 120 mg čistog proizvoda.
PRIMER 3 (jedinjenje 5DZ)
Sinteza (S,Z)-N-hidroksi-4-(3-fenil-2-(3-fenilakrilamido)propanamido)benzamida
[0076]
KORAK A: etil (S)-4-(2-((((9H-fluoren-9-il)metoksi)karbonil)amino)-3-fenilpropanamido)benzoat
[0077]
[0078] 3g Fmoc-L-fenilalanina (7.74 mmol, 1 ekv.) je rastvoreno u 15 ml DMF i rastvor je ohlađen na 0°C. Dodati su HATU (3.84 g, 1.3 ekv.) i DIPEA (1.75 ml, 1.3 ekv.) i reakciona smeša je mešana pola sata. Zatim je dodat etil 4-aminobenzoat (1.40 g, 1 ekv.) i smeša je mešana na RT tokom 1h. Odvijanje reakcije je praćeno HPLC analizom. Kada je reakcija okončana, ovaj rastvor je sipan u vodu (150ml). Istaložena bela čvrsta supstanca je filtrirana i osušena. Dobijeno je 4g čistog proizvoda.
KORAK B: etil (S)-4-(2-amino-3-fenilpropanamido)benzoat
[0079]
[0080] Jedinjenje dobijeno u koraku A tretirano je sa 4.6 ml DEA (6 ekv.) u THF, na RT preko noći, kako bi se uklonila Fmoc-zaštita. THF je uklonjen i ostatak je rastvaran u n-heksanu do obrazovanja čvrste supstance. Rastvarač je uklonjen i proizvod je opran dva puta svežim n-heksanom. Dobijeno je 2.2 g proizvoda.
KORAK C: etil (S,Z)-4-(3-fenil-2-(3-fenilakrilamido)propanamido)benzoat.
[0081]
[0082] (Z)-3-fenilakrilna kiselina (1 ekv.) je rastvorena u 5 ml DMF i rastvor je ohlađen na 0°C. Dodati su HATU (1.3 ekv.) i DIPEA (1.3 ekv.) i reakciona smeša je mešana tokom jednog sata. Zatim je dodat etil (S)-4-(2-amino-3-fenilpropanamido) benzoat (1 ekv.) dobijen u koraku B i smeša je mešana na RT preko noći. Odvijanje reakcije je praćeno HPLC analizom. Kada je reakcija okončana, ovaj rastvor je sipan u vodu (150ml). Sirovi proizvod je ekstrahovan pomoću EtOAc i prečišćen na koloni sa silika gelom, koristeći smešu toluen/EtOAC u odnosu 6:4 kao mobilnu fazu.
KORAK D: (S,Z)-4-(3-fenil-2-(3-fenilakrilamido)propanamido)benzoeva kiselina
[0083]
[0084] Etil (S,Z)-4-(3-fenil-2-(3-fenilakrilamido)propanamido)benzoat dobijen u koraku C (250 mg, 1 ekv.) rastvoren je u smeši THF/EtOH i tretiran pomoću 1N NaOH (3 ekv.) tokom 24h. Rastvarač je uklonjen i sirovi proizvod je rastvoren u vodi. Sirovi proizvod je prečišćen na koloni sa silika gelom, uz eluciju pomoću smeše toluen/EtOAc.
KORAK E: 4-((S)-3-fenil-2-((Z)-3-fenilakrilamido)propanamido)-N-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)benzamid
[0085]
[0086] 200 mg jedinjenja dobijenog u koraku D (1 ekv.) rastvoreno je u 1 ml DMF. Nakon hlađenja u ledenom kupatilu, dodati su HATU (1.3 ekv.) i DIPEA (1.3 ekv.) i smeša je mešana 1h. Na kraju je dodat O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (1 ekv.) i reakciona smeša je mešana 4h na RT. Smeša je zatim sipana u vodu i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana i prečišćena na koloni sa silika gelom pomoću smeše EtOAc/toluen u odnosu 7:3 u funkciji mobilne faze.
KORAK F: (S,Z)-N-hidroksi-4-(3-fenil-2-(3-fenilakrilamido)propanamido)benzamid
[0087]
[0088] Jedinjenje dobijeno u koraku E (110 mg, 1 ekv.) rastvoreno je u MeOH (25 ml) i tretirano sa TFA (1 ml). Reakciona smeša je mešana 4h na RT. Rastvarač i višak TFA uklonjeni su uparavanjem i sirovi proizvod je suspendovan u Et2O i filtriran. Dobijeno je 80 mg čistog proizvoda.
PRIMER 4 (jedinjenje 1D)
Sinteza (S,E)-4-(2-(3-(benzo[1,3]dioksol-5-il)akrilamido)-3-(4-metoksifenil)propanamido)-N-hidroksibenzamida
[0089]
KORAK A: etil (S)-4-(2-((((9H-fluoren-9-il)metoksi)karbonil)amino)-3-fenilpropanamido)benzoat
[0090]
[0091] 3g Fmoc-L-fenilalanina (7.74 mmol, 1 ekv.) je rastvoreno u 15 ml DMF i rastvor je ohlađen na 0°C. Dodati su HATU (3.84 g, 1.3 ekv.) i DIPEA (1.75 ml, 1.3 ekv.) i reakciona smeša je mešana pola sata. Zatim je dodat etil 4-aminobenzoat (1.40 g, 1 ekv.) i smeša je mešana na RT tokom 1h. Odvijanje reakcije je praćeno HPLC analizom. Kada je reakcija okončana, rastvor je sipan u vodu (150ml). Istaložena bela čvrsta supstanca je filtrirana i osušena. Dobijeno je 4g čistog proizvoda.
KORAK B: etil (S)-4-(2-amino-3-fenilpropanamido)benzoat
[0092]
[0093] Jedinjenje dobijeno u koraku A tretirano je sa 4.6 ml DEA (6 ekv.) u THF, na RT tokom jedne noći, kako bi se uklonila Fmoc-zaštita. THF je uklonjen i ostatak je rastvaran u n-heksanu do obrazovanja čvrste supstance. Rastvarač je uklonjen i proizvod je opran dva puta svežim nheksanom. Dobijeno je 2.2 g proizvoda.
KORAK C: etil (S,E)-4-(2-(3-(benzo[1,3]dioksol-5-il)akrilamido)-3-fenilpropanamido)benzoat
[0094]
[0095] (E)-3-(1,3-benzodioksol-5-il)prop-2-enoinska kiselina (430 mg, 1 ekv.) rastvorena je u 5 ml DMF, ohlađena na 0°C i izložena reakciji sa HATU (1.3 ekv.) i DIPEA (1.3 ekv.). Nakon 30 minuta dodato je 700 mg jedinjenja dobijenog u koraku B. Reakciona smeša je dovedena do RT i mešana tokom 1h. Rastvor je zatim sipan u vodu (50 ml) i proizvod je ekstrahovan pomoću EtOAc. Nakon zakišeljavanja rastvarač je uparen i sirovi proizvod je prečišćen na koloni sa silika gelom.
KORAK D: (S,E)-4-(2-(3-(benzo[1,3]dioksol-5-il)akrilamido)-3-(4-metoksifenil)propanamido)-N-hidroksibenzamid
[0096]
[0097] Rastvor jedinjenja dobijenog u koraku D u MeOH ohlađen je u ledenom kupatilu. Dodati su je rastvor 50% hidroksilamina u vodi (15 ekv.) i 1N NaOH (10 ekv.) i reakciona smeša je mešana 1h na RT. Rastvor je zatim neutralisan pomoću 1N HCl. Uočeno je taloženje. Čist proizvod je dobijen jednostavnom filtracijom.
PRIMER 5 (jedinjenje 7D)
Sinteza (S,E)-4-(2-(3-(2,5-dimetoksifenil)akrilamido)-3-(4-hidroksifenil)propanamido)-N-hidroksi benzamida
[0098]
KORAK A: nanošenje (9H-fluoren-9-il)metil (4-(hidroksikarbamoil)fenil)karbamata na hidroksilamin Wang smolu
[0099]
[0100] Reakcija je izvedena u praznoj plastičnoj filter epruveti za SPE, koristeći instrument Activotec PLS 4 x 6 Organic Synthesizer.
[0101] Nakon bubrenja smole uz pomoć DCM i DMF, dodat je rastvor 4-((((9H-fluoren-9-il)metoksi)karbonil)amino)benzoeve kiseline (4 ekv.), HATU (4 ekv.), HOAt (4 ekv.) i DIPEA (8 ekv.) u DMF. Reakciona smeša je mućkana na RT preko noći. Smola je filtrirana i oprana pomoću DMF i DCM.
KORAK B: prvo kuplovanje
[0102]
[0103] Smola iz koraka A (200 mg, 1 ekv.) stavljena je u DMF da nabubri, a zatim filtrirana. Fmocdeprotekcija je izvedena dvostrukim tretmanom smole pomoću 20% rastvora piperidina u DMF tokom 30 minuta. Rastvor je otfiltriran i smola je oprana pomoću DMF. U smolu je dodat rastvor (S)-2-((((9H-fluoren-9-il)metoksi)karbonil)amino)-3-(4-((terc-butoksikarbonil)oksi)fenil)propionske kiseline (4 ekv.), HATU (4 ekv.), HOAt (4 ekv.) i DIPEA (8 ekv.) u DMF. Reakciona smeša je mućkana na RT preko noći. Smola je filtrirana i oprana pomoću DMF i DCM.
KORAK C: drugo kuplovanje
[0104]
[0105] Smola iz koraka B (1 ekv.) stavljena je u DMF da nabubri, a zatim filtrirana. Fmocdeprotekcija je izvedena dvostrukim tretmanom smole pomoću 20% rastvora piperidina u DMF tokom 30 minuta. Rastvor je otfiltriran i smola je oprana pomoću DMF. U smolu je dodat rastvor (E)-3-(2,5-dimetoksifenil)akrilne kiseline (4 ekv.), HATU (4 ekv.), HOAt (4 ekv.) i DIPEA (8 ekv.) u DMF. Reakciona smeša je mućkana na RT preko noći. Smola je filtrirana i oprana pomoću DMF i DCM.
KORAK D: odvajanje
[0106]
[0107] Odvajanje proizvoda sa smole postignuto je tretmanom pomoću 50% TFA u DCM na RT tokom 30 minuta. Tokom ovog koraka takođe je uklonjena i Boc-zaštita.
[0108] Sirovi proizvod je prečišćen na SPE kertridžu.
PRIMER 6
[0109] Sledeća jedinjenja su pripremljena upotrebom procedure opisane u primeru 5:
PRIMER 7
Citotoksična aktivnost in vitro
[0110] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku su mali molekuli formule (I), koji se odlikuju prisustvom komponente za helaciju metala, benzohidroksamata, α-amino kiselinskog N-acilovanog centralnog jezgra i α,β-nezasićenja na acil komponenti. Čini se da je ovo konkretno strukturno svojstvo odgovorno za visoku inhibitornu aktivnost pri delovanju na ćelijske linije matičnih ćelija i na HCT116 ćelije (ATCC CCL-247), koje predstavljaju humanu ćelijsku liniju kolorektalnog karcinoma široko korišćenu u biologiji kancera kako in vitro, tako i in vivo (Botchkina Cancer Genom Proteom 6, 19-30, 2009; Yeung PNAS 107, 3722-3727, 2010).
[0111] Citotoksična aktivnost je procenjivana na sledeći način:
- Ćelijska linija pre-B leukemije 697 zasejavana je sa gustinom od 2 x10<5>ć/bunarčiću;
- Ćelijske linije karcinoma debelog creva, HCT116, HT29 i COLO2015 zasejavane su sa gustinom od 4 x103, 4 x103 i 10 x103 ć/bunarčiću, redom;
- Primarne humane bubrežne ćelije zasejavane su sa gustinom od 1,5 x10<3>i 6,5 x10<3>, u dva zasebna eksperimenta;
- Humane PBMC zasejavane su sa gustinom od 5x105 ćelija/bunarčiću;
- Matične ćelije raka debelog creva (CSC) zasejavane su sa gustinom od 3 x10<3>;
[0112] Ispitivana jedinjenja su dodata nakon 24 h i inkubirana tokom 72 h (48 h za ćelijsku liniju 697). Koncentracije molekula su bile u opsegu od 10000 nM do 1.5 nM (10000 do 1 nM za ćelijsku liniju 697). Citotoksična aktivnost jedinjenja je procenjena pomoću testa CellTiter 96® Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay (Promega) kojim je merena funkcionalnost mitohondrija u skladu s uputstvima proizvođača. Vijabilnost matičnih ćelija raka debelog creva je određena pomoću testa za ćelijsku vijabilnost CellTiter-Glo Luminescent cell viability assay (Promega).
[0113] U primarnom skriningu za citotoksičnost koji je sproveden na ćelijskoj liniji 697, aktivnost jedinjenja D je bila slična ili viša od aktivnosti zasićenih jedinjenja.
[0114] Inhibitorna aktivnost nezasićenih jedinjenja prema predmetnom pronalasku na proliferaciju HCT116 ćelija je 30 do 80 puta viša od aktivnosti koju su prikazali zasićeni analozi poznati u stanju tehnike, iz US7635788, dok je u najmanju ruku slična ili 3.5 do 40 puta viša pri delovanju na matične ćelije (videti tabelu 1). Konkretno, sva jedinjenja prema pronalasku pokazala su se aktivnijim u delovanju HCT116 od zasićenih analoga iz prethodnog stanja tehnike.
[0115] Citotoksičnost jedinjenja je potvrđena dodatnim testiranjem dve druge ćelijske linije raka debelog creva, HT29 (ATCC HTB38) i Colo205 (ATCC CCL222) i matičnih ćelija raka debelog creva (CSC ćelije) (videti tabele 2 i 3). Potrebno je istaći da je citotoksična aktivnost usmerena na humane primarne bubrežne ćelije i mononuklearne ćelije periferne krvi (PBMC) izolovane iz zdravih davalaca bila niža u poređenju sa citotoksičnošću u odnosu na tumorske ćelije (videti tabelu 4).
[0116] Pokazalo se da je cis oblik pripremljen prema primeru 3 manje potentan od trans-oblika u delovanju na HCT116 ćelije.
[0117] Osim toga cis-oblik je hemijski manje stabilan od trans oblika. U testu forsirane degradacije sva jedinjenja u trans obliku pokazuju visoku stabilnost čak i na visokim temperaturama (15 dana na 80°C) i na niskom pH (15 dana na pH 2), dok su cis-analozi bio nešto manje stabilni na 80°C i definitivno manje stabilni na pH 2.
Tabela 2: Citotoksična aktivnost jedinjenja usmerena na ćelijske linije raka debelog creva
[0118] Aktivnost jedinjenja u bilo kojoj dozi računa se kao procenat inhibicije nasuprot kontroli tretiranoj vehikulumom (= 0). IC50 vrednosti su ekstrapolirane na osnovu krive doza inhibicije/odgovor, upotrebom GraphPad Prism programa.
Tabela 3: Citotoksična aktivnost jedinjenja usmerena na matične ćelije raka debelog creva
Tabela 4: Citotoksična aktivnost jedinjenja usmerena na primarne bubrežne ćelije i PBMC
Antitumorska aktivnost in vivo
[0119] Jedinjenja prema ovom pronalasku takođe su pokazala in vivo aktivnost u modelu ksenografta raka debelog creva gde je humana HTC116 ćelijska linija kolorektalnog karcinoma injecirana potkožno (sc) u ženke CD1 golih miševa (videti tabelu 5).
[0120] Ženke CD-1 golih miševa, stare 5 nedelja i teške 20 do 22 g, bile su smeštene u štalici ustanove Italfarmaco Research Centre. Miševi su gajeni u mikroizolatorskim kavezima i dobijali su sterilnu hranu i vodu u standardnim uslovima.
[0121] Ksenografti su obrazovani potkožnom injekcijom 7x10<6>HCT116 ćelija u desni bok životinja.
[0122] Veličine tumora su utvrđene merenjem pomoću kalipera i zapremine tumora su izračunavane prema sledećoj formuli:
Zapremina tumora (mm3) = (w2 x l)/2
gde je „w“ širina, a „l“ je dužina karcinoma u mm.
[0123] Rast tumora je praćen putem merenja zapremine tri puta nedeljno.
[0124] Masa tumora je dostigla merljive vrednosti tri nedelje nakon transplantacije, i u tom trenutku su otpočeli tretmani.
[0125] U eksperimentu su takođe korišćena i dva referentna jedinjenja. Cimetna hidroksaminska kiselina, panobinostat, i 5-FU. Jedinjenja su primenjena pri MTD dozi u skladu sa prethodnim eksperimentima ili kao što je opisano u literaturi. Kako je prikazano u tabeli 5, jedinjenja prema ovom pronalasku su bila u stanju da smanje veličinu i zapreminu tumora, pri čemu je njihova aktivnost bila uporediva sa dva referentna jedinjenja.
[0126] Treba napomenuti da je tretman referentnim jedinjenjem 5-FU doveo do izražene leukopenije (70.4%) na kraju tretmana, dok je jedinjenje 4D pokazalo uporedivu efikasnost (smanjenje tumora od 54% u poređenju sa smanjenjem od 61% koje je dobijeno sa 5-FU) ali mnogo manje izraženu leukopeniju (23.7%).
[0127] Štaviše, na kraju tretmana nisu uočeni trombocitopenija i gubitak težine, što ukazuje na to da su u efikasnim dozama, jedinjenja koja su predmet ovog pronalaska, prikazala povoljan terapeutski prozor u ovom životinjskom modelu.
[0128] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku pokazuju dobru metaboličku stabilnost in vitro, kako kada se inkubiraju sa humanom frakcijom S9, tako i u humanoj plazmi. Ona takođe pokazuju dobar farmakokinetički profil u preliminarnim studijama na prekliničkim vrstama.
Tabela 5: Kratak pregled antitumorske aktivnosti in vivo

Claims (12)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I)
    i njegove farmaceutski prihvatljive soli i stereoizomeri, naznačeno time što: n je 0, 1 ili 2; A nije prisutan ili predstavlja mono ili di-karbociklični ostatak, koji je izborno delimično ili potpuno nezasićen, koji sadrži atome ugljenika i izborno jedan ili više heteroatoma odabranih od N, S ili O; R1 i R2 su nezavisno odabrani iz grupe koja sadrži -H, -OH, -OMe, -CN, -NH2, -NO2, -Cl, -COOH, -halogen, -CF3, -N(Ra)2, linearni ili granati C1-C4alkil, aril, arilalkil, arilkarbonil, alkoksi, ariloksi ostatak, sulfonilamino i -CH2N(CH2CH3)2; Ra je linearni ili granati C1-C3alkil ostatak; X može da bude C ili N; R3 i R4 su nezavisno odabrani iz grupe koja sadrži -H, -OMe, -OPh, -NO2,-NMe2, -NH2, -halogen, -CF3, -N(Ra)2, linearni ili granati C1-C4alkil, aril, arilalkil, arilkarbonil, alkoksi, ariloksi ostatak i sulfonilamino, ili R3 i R4 zajedno mogu da obrazuju heteropentacikličnu komponentu (-OCH2O-).
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, u kome: n je 0, 1 ili 2; A nije prisutan ili predstavlja mono ili di-karbociklični ostatak, koji je izborno delimično ili potpuno nezasićen, koji sadrži atome ugljenika i izborno jedan ili više heteroatoma odabranih od N, S ili O; R1 i R2 su nezavisno odabrani iz grupe koja sadrži -H, -OH, -OMe, -CN, -NH2, -NO2, -Cl, -COOH i -CH2N(CH2CH3)2; Ra je linearni ili granati C1-C3alkil ostatak; X može da bude C ili N; R3 i R4 su nezavisno odabrani iz grupe koja sadrži -H, -OMe, -OPh, -NO2,-NMe2, -NH2, ili R3 i R4 zajedno mogu da obrazuju heteropentacikličnu komponentu (-OCH2O-).
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, u kome n je 1, X je C; R1 i R2 su nezavisno -H, -Cl ili -OMe; R3 i R4 su nezavisno -H, -NMe2, ili R3 i R4 zajedno mogu da obrazuju heteropentacikličnu komponentu (-OCH2O-).
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 izabrano između: - (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioksol-5-il)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil) fenil]-3-(4-metoksifenil) propanamida (1D); - (2S)-N-[4-(hidroksikarbamoil)fenil]-3-(4-metoksifenil)-2-[[(E)-3-fenilprop-2-enoil] amino]propanamida (2D); - (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioksol-5-il)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil) fenil]-3-fenil-propanamida (4D); - (2S)-N-[4-(hidroksikarbamoil)fenil]-3-fenil-2-[[(E)-3-fenilprop-2-enoil]amino] propanamida (5D); - (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoksifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil) fenil]-3-(4-hidroksifenil) propanamida (7D); - (E)-3-(2,5-dimetoksifenil)-N-[(1R)-2-[4-(hidroksikarbamoil)anilino]-1-indan-2-il-2-okso-etil]prop-2-enamida (8D); - (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoksifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil) fenil]-4-fenil-butanamida (9D); - (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoksifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil) fenil]-3-fenil propanamida (10D); - (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoksifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil) fenil]-3-(2-naftil) propanamida (11D); - (E)-3-(2,5-dimetoksifenil)-N-[2-[4-(hidroksikarbamoil)anilino]-2-okso-etil]prop-2-enamida (12D); - (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoksifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil) fenil]propanamida (13D); - (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoksifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil) fenil]-3-(3-hinolil)propanamida (14D); - (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoksifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil) fenil]-3-(3-piridil)propanamida (15D); - (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoksifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil) fenil]-3-(4-nitrofenil) propanamida (16D); - (2S)-2-[[(E)-3-(4-aminofenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil)fenil]-3-fenil-propanamida (17D); - (2S)-3-(4-aminofenil)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoksifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil)fenil] propanamida (18D); - (2S)-3-(4-cijanofenil)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoksifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil)fenil] propanamida (19D); - (2S)-N-[4-(hidroksikarbamoil)fenil]-2-[[(E)-3-(4-nitrofenil)prop-2-enoil]amino]-fenil-propanamida (20D); - (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoksifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil) fenil]-3-(1H-imidazol-5-il)propanamida (21D); - (2S)-2-[[(E)-3-(3,4-dimetoksifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[(hidroksikarbamoil) fenil]-3-(3-piridil)propanamida (22D); - (2S)-2-[[(E)-3-(3,5-dimetoksifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[(hidroksikarbamoil) fenil]-3-(3-piridil)propanamida (23D); - (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioksol-5-il)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil) fenil]-3-(3-piridil)propanamida (24D); - (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioksol-5-il)prop-2-enoil]amino]-3-(benzotiofen-3-il)-N-[4-(hidroksikarbamoil)fenil]propanamida (25D); - (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioksol-5-il)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil) fenil]-3-tiazol-4-il-propanamida (26D); - (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioksol-5-il)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil) fenil]-4-fenil-butanamida (27D); - (2S)-2-[[(E)-3-(3,4-dimetoksifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil) fenil]-3-fenil-propanamida (28D); - (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioksol-5-il)prop-2-enoil]amino]-3-(4-cijanofenil)-N-[4-(hidroksikarbamoil)fenil]propanamida (29D); - (2S)-2-[[(E)-3-(3,4-dimetoksifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil) fenil]-3-(1H-indol-3-il)propanamida (30D); - (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioksol-5-il)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil) fenil]-3-(1H-indol-3-il)propanamida (31D); - (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioksol-5-il)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil) fenil]-3-(4-nitrofenil)propanamida (32D); - (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioksol-5-il)prop-2-enoil]amino]-3-(4-hlorofenil)-N-[ (hidroksikarbamoil)fenil] propanamida (33D); - (2S)-3-(4-aminofenil)-2-[[(E)-3-(3,4-dimetoksifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil)fenil] propanamida (34D); - (2S)-3-(4-aminofenil)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioksol-5-il)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil)fenil] propanamida (35D); - 4-[(2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioksol-5-il)prop-2-enoil]amino]-3-[4-(hidroksikarbamoil)anilino]-3-okso-propil]benzoeve kiseline (36D); - (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioksol-5-il)prop-2-enoil]amino]-3-(3,4-dihlorofenil)-N-[4-(hidroksikarbamoil)fenil]propanamida (37D); - (2S)-N-[4-(hidroksikarbamoil)fenil]-3-(4-metoksifenil)-2-[[(E)-3-fenilprop-2-enoil] amino]propanamida (38D); - (2S)-2-[[(E)-3-(4-dimetilaminofenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil) fenil]-3-fenil-propanamida (39D); - (2S)-2-[[(E)-3-(4-dimetilaminofenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroksikarbamoil) fenil]-3-(4-metoksifenil) propanamida; 2,2,2-trifluorosirćetne kiseline (40D); - (E)-N-[2-[[4-(hidroksikarbamoil)fenil]metilamino]-2-okso-etil]-3-fenil-prop-2 enamida (41D); - (E)-3-(1,3-benzodioksol-5-il)-N-[2-[[4-(hidroksikarbamoil)fenil]metilamino]-2-oksoetil]prop-2-enamida (43D); - (2S)-3-[4-(dietilaminometil)fenil]-N-[4-(hidroksikarbamoil)fenil]-2-[[(E)-3-fenilprop -2-enoil]amino]propanamida; 2,2,2-trifluorosirćetne kiseline (45D); - (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioksol-5-il)prop-2-enoil]amino]-3-[4-(dietilaminometil) fenil]-N-[4-(hidroksikarbamoil)fenil]propanamida; 2,2,2-trifluorosirćetne kiseline (46D); - (2S)-N-[4-(hidroksikarbamoil)fenil]-3-(2-naftil)-2-[[(E)-3-(6-fenoksi-3-piridil)prop-2-enoil]amino]propanamida (47D).
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, kod koga je stereoizomerni oblik predstavljen trans-oblikom.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, za upotrebu kao medikament.
  7. 7. Jedinjenje za upotrebu, prema patentnom zahtevu 6, u prevenciji i/ili lečenju kancera.
  8. 8. Jedinjenje za upotrebu, prema patentnom zahtevu 7, u prevenciji i/ili lečenju kolorektalnog kancera, raka pluća, mozga, prostate ili ginekoloških kancera, ili hematoloških maligniteta.
  9. 9. Jedinjenje za upotrebu, prema patentnom zahtevu 6, u prevenciji i/ili lečenju metastatskih, recidivnih, kao i oblika bolesti rezistentnih na lekove.
  10. 10. Farmaceutska kompozicija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu najmanje jednog od jedinjenja formule (I) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i stereoizomera, prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 10, pogodna za primenu putem enteričke rute, parenteralne rute, oralne rute, topikalne rute ili inhalatorne rute.
  12. 12. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 10 ili 11, u obliku tečnosti ili čvrste supstance, poželjno u obliku kapsula, tableta, obloženih tableta, praškova, granula, krema ili masti. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20200774A 2016-07-18 2017-07-14 Benzo-n-hidroksi amidna jedinjenja koja imaju antitumorsku aktivnost RS60475B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT102016000074606A IT201600074606A1 (it) 2016-07-18 2016-07-18 New benzo-N-hydroxy amide compounds having antitumor activity
EP17737833.8A EP3484852B1 (en) 2016-07-18 2017-07-14 Benzo-n-hydroxy amide compounds having antitumor activity
PCT/EP2017/067850 WO2018015292A1 (en) 2016-07-18 2017-07-14 Benzo-n-hydroxy amide compounds having antitumor activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60475B1 true RS60475B1 (sr) 2020-08-31

Family

ID=57610105

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200774A RS60475B1 (sr) 2016-07-18 2017-07-14 Benzo-n-hidroksi amidna jedinjenja koja imaju antitumorsku aktivnost

Country Status (28)

Country Link
US (1) US10590101B2 (sr)
EP (1) EP3484852B1 (sr)
JP (1) JP6873223B2 (sr)
KR (1) KR102313230B1 (sr)
CN (1) CN109476605B (sr)
AR (1) AR109090A1 (sr)
AU (1) AU2017300486B2 (sr)
BR (1) BR112019000417A2 (sr)
CA (1) CA3030784A1 (sr)
CL (1) CL2019000126A1 (sr)
CO (1) CO2019000393A2 (sr)
CY (1) CY1123076T1 (sr)
DK (1) DK3484852T3 (sr)
ES (1) ES2802475T3 (sr)
HR (1) HRP20200933T1 (sr)
HU (1) HUE049836T2 (sr)
IL (1) IL263839B (sr)
IT (1) IT201600074606A1 (sr)
LT (1) LT3484852T (sr)
MX (1) MX387059B (sr)
PE (1) PE20190399A1 (sr)
PL (1) PL3484852T3 (sr)
PT (1) PT3484852T (sr)
RS (1) RS60475B1 (sr)
RU (1) RU2737433C2 (sr)
SI (1) SI3484852T1 (sr)
TW (1) TWI719217B (sr)
WO (1) WO2018015292A1 (sr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3825311A4 (en) * 2018-07-19 2022-08-31 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. METHOD OF PREPARING A COAGAGING FACTOR XIA INHIBITOR AND INTERMEDIATE THEREOF

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9517060D0 (en) * 1995-08-17 1995-10-25 Ciba Geigy Ag Acylated oligopeptide derivatives
US6388054B1 (en) * 1998-08-20 2002-05-14 John M. Stewart Anti-cancer compounds
BRPI0409227C1 (pt) * 2003-04-07 2021-05-25 Axys Pharm Inc composto, composição farmacêutica, uso de um composto e processo para a preparação de um composto de fórmula (i)
ITMI20041347A1 (it) * 2004-07-05 2004-10-05 Italfarmaco Spa Derivati di alfa-amminoacidi ad attivita'antiinfiammatoria
CN101784516B (zh) * 2007-06-13 2014-07-02 百时美施贵宝公司 作为凝血因子抑制剂的二肽类似物
JP2011500783A (ja) * 2007-10-22 2011-01-06 オーキッド リサーチ ラボラトリーズ リミテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
IT1396915B1 (it) * 2009-10-23 2012-12-20 Italfarmaco Spa Dietil-[6-(4-idrossicarbamoil-fenil-carbamoilossimetil)-naftalen-2-il-metil]-ammonio cloruro ed altri derivati della n-idrossi-benzammide per l'uso nel trattamento di infezioni da hiv.
CN102180826B (zh) * 2011-03-24 2012-11-07 中国药科大学 含α氨基酸结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其用途
CN103172540B (zh) * 2013-03-18 2015-07-01 潍坊博创国际生物医药研究院 苯甘氨酸类组蛋白去乙酰酶抑制剂及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
RU2019103842A3 (sr) 2020-08-18
LT3484852T (lt) 2020-07-27
DK3484852T3 (da) 2020-06-02
US20190300496A1 (en) 2019-10-03
MX2019000325A (es) 2019-08-26
CO2019000393A2 (es) 2019-04-30
US10590101B2 (en) 2020-03-17
IL263839A (en) 2019-01-31
JP2019522674A (ja) 2019-08-15
AU2017300486A1 (en) 2019-01-24
AU2017300486B2 (en) 2020-12-17
PL3484852T3 (pl) 2020-09-21
KR102313230B1 (ko) 2021-10-20
PE20190399A1 (es) 2019-03-13
JP6873223B2 (ja) 2021-05-19
PT3484852T (pt) 2020-06-02
SI3484852T1 (sl) 2020-07-31
MX387059B (es) 2025-03-19
EP3484852B1 (en) 2020-04-08
TWI719217B (zh) 2021-02-21
NZ749473A (en) 2021-10-29
TW201803845A (zh) 2018-02-01
IT201600074606A1 (it) 2018-01-18
EP3484852A1 (en) 2019-05-22
KR20190028769A (ko) 2019-03-19
ES2802475T3 (es) 2021-01-19
HRP20200933T1 (hr) 2020-09-18
CA3030784A1 (en) 2018-01-25
WO2018015292A1 (en) 2018-01-25
RU2737433C2 (ru) 2020-11-30
IL263839B (en) 2021-03-25
HUE049836T2 (hu) 2020-10-28
CN109476605A (zh) 2019-03-15
BR112019000417A2 (pt) 2019-04-30
AR109090A1 (es) 2018-10-24
RU2019103842A (ru) 2020-08-18
CN109476605B (zh) 2022-05-31
CL2019000126A1 (es) 2019-10-11
CY1123076T1 (el) 2021-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6313416B2 (ja) Ｉｄｏ阻害剤
JP6313415B2 (ja) Ｉｄｏ阻害剤
ES2561598T3 (es) Derivados de indazol sustituidos con benzodioxinilo
CN103304564B (zh) 含有羟肟酸的β-咔啉类衍生物及其制备方法和医药用途
JP2016523974A (ja) Ｉｄｏ阻害剤
JP2018525341A (ja) Ｉｄｏ阻害剤
CN110461836B (zh) 一种选择性抑制激酶化合物及其用途
WO2020076951A1 (en) Pyrimidine and pyrazine hdac1,2 inhibitors
Thaler et al. Synthesis and biological characterization of spiro [2H-(1, 3)-benzoxazine-2, 4′-piperidine] based histone deacetylase inhibitors
ES2450067T3 (es) Derivados de pirido[2,3-d]pirimidina, proceso para su preparación y su uso terapéutico
RS60475B1 (sr) Benzo-n-hidroksi amidna jedinjenja koja imaju antitumorsku aktivnost
JP2004536132A (ja) 新規なｅｔ−７４３の抗腫瘍性誘導体
WO2017175185A1 (en) Heteroaryl butanoic acid derivatives as lta4h inhibitors
HK40001015A (en) Benzo-n-hydroxy amide compounds having antitumor activity
HK40001015B (en) Benzo-n-hydroxy amide compounds having antitumor activity
NZ749473B2 (en) Benzo-n-hydroxy amide compounds having antitumor activity
AU2019214694B2 (en) Benzamide compound and preparation method, use, and pharmaceutical composition thereof
TW202613094A (zh) 用於癌症治療之雙官能化合物
RS20060049A (sr) Novi n-supstituisani amidi indolil-3-glioksilne kiseline, njihova upotreba kao leka i postupak za njihovo dobijanje
TW202606666A (zh) 生長抑制素受體亞型4(sstr4)促效劑之前藥及彼等之應用
EA051761B1 (ru) Пептидные конъюгаты агентов, нацеленных на микротрубочки, в качестве терапевтических средств
WO2019018890A1 (en) NEW SPIROCYCLIC COMPOUNDS