ES2820839T3 - Derivado de pirazol, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo - Google Patents

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Hideaki Hirasawa
Fumiya Tanada
Yousuke Mutai
Nobuhiko Fushimi
Junichi Kobayashi
Yoshiro Kijima
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Kissei Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los siguientes compuestos: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCION
Derivado de pirazol, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo
Campo técnico
La presente invención se refiere a un derivado de pirazol, que es útil como producto farmacéutico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica que lo comprende y un uso farmacéutico del mismo.
Técnica antecedente
Los canales Potenciales de Receptores Transitorios (TRP) son canales de cationes no selectivos activados por diversos estímulos tales como temperatura, compuestos químicos, etc., y se dividen en familias TRPM, TRPA, TRPV, TRPC, TRPP, TRPML y TRPN. Además, la familia TRPM incluye los canales TRPM1, TRPM2, TRPM3, TRPM4a, TRPM4b, TRPM5, TRPM6, TRPM7 y TRPM8 (Véase, por ejemplo, la literatura no de patente 1).
TRPM8, también conocido como CMR1 (receptor 1 sensible al frío y al mentol), es el octavo miembro de la familia TRPM clonado en 2002 (véase, por ejemplo, literatura no de patente 2), y se activa por temperatura fría (8°C -28°C) o compuestos químicos que provocan sensación de frío tales como el mentol o la icilina (véase, por ejemplo, literatura no de patente 1 y 2). Además del nervio aferente primario (fibras delta A y C) y el nervio trigémino, la expresión de TRPM8 también se informa en las papilas gustativas, el endotelio vascular, la aorta, las arterias pulmonares, la próstata, el tracto genital masculino (véase, para ejemplo, literatura no de patente 3), fibras nerviosas dispersas en el suburotelio humano (véase, por ejemplo, literatura no de patente 4), cáncer de próstata (véase, por ejemplo, literatura no de patente 5) y carcinoma escamoso oral (véase, por ejemplo, literatura no de patente 6).
En los ratones con eliminación de TRPM8, se observa tanto la falta de percepción del frío como la deficiencia de hipersensibilidad a la estimulación por frío después de una lesión o inflamación nerviosa (véase, por ejemplo, la literatura no de patente 3).
En los trastornos del sistema nervioso, se informó sobre el aumento de la expresión de TRPM8 y la participación en la hipersensibilidad al frío en ratas con lesión del nervio ciático (véase, por ejemplo, la literatura no de patente 7). Se informa que la lesión del nervio periférico provocada por oxaliplatino aumenta la expresión de TRPM8 en ratones y ratas, y que TRPM8 está involucrado en la hipersensibilidad al frío provocada por oxaliplatino (véase, por ejemplo, literatura no de patente 8 y 9). Debido al hecho de que los pacientes que toman oxaliplatino tienen una mayor reactividad al mentol en comparación con los voluntarios sanos, se considera que el TRPM8 está involucrado en el dolor neuropático periférico provocado por el oxaliplatino en humanos y roedores (véase, por ejemplo, literatura no de patente 10).
Con respecto a las enfermedades del tracto urinario, se informa que TRPM8 está involucrado en los síntomas frecuentes de micción provocados por la temperatura fría en las ratas (véase, por ejemplo, literatura no de patente 11). Debido a la expresión en neuronas que proyectan axones dicotomizantes tanto en la piel como en la vejiga de las ratas, se considera que TRPM8 está involucrado en la urgencia urinaria provocada por el frío (véase, por ejemplo, literatura no de patente 12). En gatos y pacientes con trastornos del sistema nervioso central superior, tales como apoplejía y lesión de la médula espinal, la infusión de una pequeña cantidad de agua fría en la vejiga provoca un reflejo de micción que no se observa en voluntarios normales, y este reflejo aumenta con la adición de mentol (véase, por ejemplo, literatura no de patente 13 y 14). En los gatos, este reflejo disminuye de acuerdo con la desensibilización de las fibras C, por lo que se considera que las fibras C sensibles al mentol están involucradas en el reflejo (véase, por ejemplo, la literatura no de patente 13).
En pacientes con hiperactividad idiopática del detrusor o síndrome de vejiga dolorosa, se informa que la expresión de TRPM8 está aumentada en las fibras nerviosas del suburotelio, y que la expresión de TRPM8 se correlaciona con la frecuencia de micción y las puntuaciones de dolor (véase, por ejemplo, literatura no de patente 15). Por lo tanto, es probable que TRPM8 juegue un papel importante en la ruta aferente de la vejiga durante el llenado de la vejiga.
Por consiguiente, se espera el tratamiento o la prevención de enfermedades o síntomas causados por la activación de TRPM8 inhibiendo TRPM8.
Mientras que un compuesto representado por la fórmula (A) se ha descrito como un derivado de pirazol (véase, por ejemplo, literatura no de patente 16):
Figure imgf000003_0001
en la que, R1, R2 y R3 tienen los mismos significados que se definen en la literatura no de patente 16.
Sin embargo, los compuestos descritos en la literatura no de patente 16 tienen una estructura diferente a la de los compuestos de la presente invención. Además, no se describe ni se sugiere nada sobre los inhibidores de TRPM8. Y los compuestos descritos en la literatura de patentes 1 a 9 tienen estructuras diferentes a las de los compuestos de la presente invención. Además, no se describe ni se sugiere nada sobre los inhibidores de TRPM8.
Lista de citas
Literatura no de patente
Literatura no de patente 1: Makoto Tominaga, "Folia Pharmacologica Japonica", 2004, Vol. 124, p. 219-227
Literatura no de patente 2: McKemy DD. et al., "Nature" 2002, Vol. 416, p. 52-58
Literatura no de patente 3: Broad LM. et al., "Expert Opin Ther Targets", 2009, Vol. 13, p. 69-81
Literatura no de patente 4: Andersson KE. et al., "BJU Int", 2010, Vol. 106, p.1114-1127
Literatura no de patente 5: Zhang L. et al., "Endocr Relat Cancer", 2006, Vol. 13, p.27-38
Literatura no de patente 6: Okamono Y. et al., "Int J Oncol", 2012, Vol. 40, p.1431-1440
Literatura no de patente 7: Su L. et al., "BMC Neurosci", 2011, Vol.12, p.120
Literatura no de patente 8: Kawashiri T. et al., "Mol Pain", 2012, Vol. 8, p.7
Literatura no de patente 9: Gauchan P. et al., "Neurosci Lett", 2009, Vol. 458, p.93-95
Literatura no de patente 10: Kono T. et al., "Brain Behav", 2012, Vol. 2, 68-73
Literatura no de patente 11: Lei Z. et al., "Neurourol Urodyn", 2012, doi:10.1002/nau.22325
Literatura no de patente 12: Shibata Y. et al., "Neuroreport", 2011, Vol. 22, p.61-67
Literatura no de patente 13: Lindstrom S. et al., "Acta Physiol Scand", 1991, Vol.141, p.1-10
Literatura no de patente 14: Geirsson G. et al., "J Urol", 1993, Vol. 150, 427-430
Literatura no de patente 15: Mukerji G. et al., "BMC Urol", 2006, Vol. 6, p.6
Literatura no de patente 16: J. Chem. Soc. perkin Trans. 1, 2002, p. 207-210
Literatura de patente
Literatura de patente 1: Publicación de patente japonesa (Tokuhyo) No. 2009-515997 gaceta.
Literatura de patente 2: Folleto de la Publicación internacional No. WO2006/088903.
Literatura de patente 3: Folleto de la Publicación internacional No. WO2004/099164.
Literatura de patente 4: Folleto de la Publicación internacional No.WO2002/ 000651.
Literatura de patente 5: Publicación de patente japonesa No.2000-256358 gaceta.
Literatura de patente 6: Folleto de la Publicación internacional No. WO2004/067002.
Literatura de patente 7: Folleto de la Publicación internacional No. WO2004/018463.
Literatura de patente 8: Folleto de la Publicación internacional No. WO2001/012627.
Literatura de patente 9: Publicación de patente japonesa (Tokuhyo) No. 2010-536922 gaceta.
Sumario de la invención
Problema a resolver por la invención
La presente invención proporciona un derivado de pirazol novedoso, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica que comprende el mismo y un uso farmacéutico del mismo.
Medios para resolver los problemas
Los presentes inventores han realizado estudios extensos para encontrar derivados de pirazol y, como resultado, han encontrado que los compuestos que se muestran a continuación de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos tienen una potente inhibición de TRPM8, completando así la presente invención.
[1] Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los siguientes compuestos:
Figure imgf000005_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[2] Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con [1] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un aditivo farmacéutico.
[3] La composición farmacéutica de acuerdo con [2], que es una composición farmacéutica para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o síntoma causado por hiperexcitabilidad o ansiedad, depresión, síntomas del tracto urinario inferior (LTUS), algi, trastorno circulatorio, picazón, sensación de alfileres y agujas y urticaria.
En una realización, los medios para resolver los objetivos descritos anteriormente son los siguientes [14] y [15].
Efecto de la invención
El compuesto representado por los compuestos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos exhibe un potente efecto inhibidor en, por ejemplo, una prueba de confirmación de los efectos inhibidores sobre las sacudidas de perro mojado inducidos por icilina que es un método similar descrito en la publicación internacional No. WO2009/012430. Por tanto, el compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es útil como agente para tratar o prevenir enfermedades o síntomas provocados por hiperexcitabilidad o trastorno de neuronas aferentes.
Modo de llevar a cabo la invención
Los términos en la especificación están definidos.
El "átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo. Preferiblemente es un átomo de flúor o un átomo de cloro.
El término "alquilo C1-6" significa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que puede estar ramificado. Ejemplos de los mismos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, tert-pentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo, n-hexilo, isohexilo, y similares.
El "alcoxi C1-6" significa un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que puede estar ramificado. Ejemplos de los mismos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, y similares.
El término “halo alquilo C W significa el alquilo C1-6 anterior sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno iguales o diferentes. Ejemplos de los mismos incluyen monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-cloroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 3-fluoropropilo, 2-fluoropropilo, 1-fluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 1,1-difluoropropilo, 1 -fluorobutilo, 1 -fluoropentilo, 1-fluorohexilo, y similares.
El término "fluoro alquilo C1-6" significa el alquilo C1.6 anterior sustituido con 1 a 5 átomos de flúor.
El término “halo alcoxi C W significa el alcoxi C1-6 anterior sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno iguales o diferentes. Ejemplos de los mismos incluyen monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2-cloroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 1,1 -difluoroetoxi, 1,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1,1,2,2,2-pentafluoroetoxi, 2,2,2-tricloroetoxi, 3-fluoropropoxi, 2-fluoropropoxi, 1-fluoropropoxi, 3,3-difluoropropoxi, 2,2-difluoropropoxi, 1,1-difluoropropoxi, 4-fluorobutoxi, 5-fluoropentiloxi, 6-fluorohexiloxi, y similares.
El término "hidroxi alquilo C1-6" significa el alquilo C1.6 anterior sustituido por hidroxi. Ejemplos de los mismos incluyen hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, 2-hidroxipropan-2-ilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 3-hidroxipropilo, y similares. El término "mono (di) hidroxi alquilo C1-6" significa el alquilo C1.6 anterior sustituido con uno o dos de hidroxi. Ejemplos de los mismos incluyen hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, 2-hidroxipropan-2-ilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 3-hidroxipropilo, 1,2-dihidroxietilo, 1,3-dihidroxipropil y similares.
El término "hidroxi alcoxi C1-6" significa el alcoxi C1.6 anterior sustituido por hidroxi. Ejemplos de los mismos incluyen hidroximetoxi, 1-hidroxietoxi, 2-hidroxipropan-2-iloxi, 2-hidroxietoxi, 2-hidroxi-2-metilpropoxi, 3-hidroxipropoxi, y similares.
El término “alcoxi C1-6 alquilo C W significa el alquilo C1-6 anterior sustituido por el alcoxi C1.6 anterior.
El término “mono (di) alcoxi C1-6 alquilo C W significa el alquilo C1-6 anterior sustituido con uno o dos de los alquilo C1-6 anteriores. Estos alcoxi C1.6 pueden ser diferentes en el caso de la disustitución.
El término "alcoxi C1-6 alcoxi C W significa el alcoxi C1.6 anterior sustituido por el alcoxi C1-6 anterior.
El término "arilo C6-10" significa fenilo o naftilo.
El "aralquilo C7-10" significa alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por fenilo. Ejemplos de los mismos incluyen bencilo, fenetilo y similares.
El "aralquiloxi C7-10" significa alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono sustituidos por fenilo. Ejemplos de los mismos incluyen benciloxi, fenetiloxi y similares.
El término "(aralquiloxi C7-10) alquilo C W significa el alquilo C1-6 anterior sustituido por el aralquiloxi C7-10 anterior. El término "(aralquiloxi C7-10) alcoxi C W significa el alcoxi C1.6 anterior sustituido por el aralquiloxi C7-10 anterior. El término "carboxi alquilo C W significa el alquilo C1.6 anterior sustituido con carboxi.
El término “amino alquilo C W significa el alquilo C1-6 anterior sustituido por amino.
El término "mono (di) alquilamino C1-6 alquilo C1.6" significa el amino alquilo C1-6 anterior sustituido por uno o dos de los alquilo C1-6 anteriores. Estos alquilo C1.6 pueden ser diferentes en el caso de la disustitución.
El término "alquilsulfonilamino C W significa un grupo representado por (alquilo C1-6)-SO2NH-. Ejemplos de los mismos incluyen metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, propilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino, butilsulfonilamino, isobutilsulfonilamino, sec-butil sulfonilamino, pentilsulfonilamino, hexilsulfonilamino, y similares.
El término "(alquil C1-6) carbonilo" significa carbonilo sustituido con el alquilo C1-6 anterior. Ejemplos de los mismos incluyen acetilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, isobutilcarbonilo, butilcarbonilo, sec-butilcarbonilo, tert-butilcarbonilo, pentilcarbonilo, hexilcarbonilo, y similares.
El término "alcoxicarbonilo C1-6" significa carbonilo sustituido con el alcoxi C1-6 anterior. Ejemplos de los mismos incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, y similares.
El término "alcoxicarbonil C1-6 alquilo C1.6" significa el alquilo C1-6 anterior sustituido por el alcoxicarbonilo C1.6 anterior. El término "alcoxicarbonil C1-6 alcoxi C1.6" significa el alcoxi C1.6 anterior sustituido por el alcoxicarbonilo C1-6 anterior.
El término "cidoalquilo C3-6" significa hidrocarburo alicíclico saturado monocíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de los mismos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexil.
El término "alcoxi C1-6(hidroxi) alquilo C W significa el alquilo C1-6 anterior sustituido por el alcoxi C1-6 anterior e hidroxi. Ejemplos de los mismos incluyen 1-hidroxi-2-metoxietilo, 1-hidroxi-3-metoxipropilo, 2-hidroxi-3-metoxipropilo, 1-metoxi-2-hidroxietilo, 1-metoxi-3-hidroxilpropilo, 2-metoxi-3-hidroxipropilo, y similares.
El término "heterociclo" significa heterociclo de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno, ejemplos del mismo incluyen heterociclo aromático tales como furilo, tienilo, pirrolilo, azepinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piranilo, piridilo, 1 -oxidopiridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furazanilo y similares, heterociclo insaturado tal como pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, dihidropiranilo, dihidrotiopiranilo, dihidropiridilo, dihidropirimidinilo y similares, y heterociclo saturado tal como morfonilo, tiomorfonilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo y similares. Además, el "heterociclo" anterior puede fusionarse con otros grupos cíclicos, ejemplos de los mismos incluyen isobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, cromenilo, cromanonilo, xantenilo, fenoxatiinilo, indolizinilo, isoindolizinilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, carbazolilo, carbolinilo, acridinilo, isoindolinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, imidazo[1,2-a]piridilo, imidazo[1,2-a]pirazinilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzotienilo, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinilo, azaindolizinilo y similares.
Como "heterociclo" del anillo A, se pueden ilustrar preferiblemente piridilo, benzo[1,3]dioxolilo o tienilo.
Como "heterociclo" del anillo B, se pueden ilustrar preferiblemente, piridilo, pirimidilo, piperidinilo, morfolinilo, tiazolilo, pirazinilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, azaindolizinilo, indolilo, isoquinolilo, triazolilo, tetrazolilo o dihidropirimidinilo. Más preferiblemente, 2-piridilo, 2-pirimidilo, 1 -pirazolilo, 1,2,3-triazol-2-ilo, 2-tiazolilo o 4-tiazolilo.
A continuación, se describe la presente invención con más detalle.
El compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención también incluye estereoisómeros tales como isómeros ópticos, isómeros geométricos, tautómeros y similares de los mismos.
Un isómero óptico del compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención puede tener bien sea una configuración R y una configuración S en los respectivos átomos de carbono asimétricos. Además, cualquiera de sus isómeros ópticos y una mezcla de los isómeros ópticos están incluidos en la presente invención. Además, en la mezcla de los cuerpos ópticos activos, los cuerpos racémicos que incluyen cantidades iguales de los respectivos isómeros ópticos también están incluidos dentro del alcance de la presente invención. En el caso en el que el compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención sea un cuerpo racémico sólido o cristalino, el compuesto racémico, la mezcla racémica y la solución sólida racémica también se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
En el caso de que un compuesto representado por la fórmula (I) tenga los isómeros geométricos, todos los isómeros geométricos están incluidos en el alcance de la presente invención.
Adicionalmente, en el caso de que existan tautómeros del compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención, la presente invención incluye cualquiera de los tautómeros. Por ejemplo, se pueden ilustrar tautómeros tales como los siguientes a la fórmula (I) y la fórmula (I1).
Figure imgf000007_0001
Un compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención puede convertirse en sales farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con un método general si es necesario. Tal sal puede presentarse como una sal de adición de ácido o una sal con una base.
Ejemplos de la sal de adición de ácido pueden incluir sales de adición de ácido con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y sales de adición de ácido con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético. ácido, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido butírico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido carbónico, ácido glutámico, ácido aspártico y similares.
Ejemplos de la sal con una base pueden incluir sales con bases inorgánicas, tales como una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de calcio, una sal de magnesio y similares, y sales con bases orgánicas tales como piperidina, morfolina, pirrolidina, arginina, lisina y similares.
Además, un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también incluye un solvato con un solvente farmacéuticamente aceptable tal como agua, etanol y similares.
TRPM8 es un canal de cationes cuya expresión se observa en el ganglio de la raíz dorsal, el ganglio del trigémino, y así sucesivamente. El inhibidor de TRPM8 reduce la cantidad de cationes que ingresan a las células a través de TRPM8 y, por lo tanto, suprime el aumento de la concentración de cationes intracelulares. Con base en este mecanismo, el inhibidor de TRPM8 es útil como agente para tratar o prevenir los síntomas del tracto urinario inferior (LUTS), en particular el síndrome de vejiga hiperactiva (OAB) y similares mediante la supresión de la actividad de las neuronas aferentes hiperexcitadas.
Además, la actividad inhibidora de TRPM8 puede evaluarse mediante la eficacia de la inhibición de la acción de sacudida de perro mojado que es inducida por la administración de Icilin, agonista de TRPM8. Adicionalmente, se puede evaluar un efecto sobre la vejiga hiperactiva (OAB) mediante un alargamiento del intervalo de micción contra la vejiga hiperactiva inducida por ácido acético de acuerdo con un método similar descrito en J.Urol., 2001, 166, 1142. Como otra realización de un compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención:
en la que el anillo A es fenilo;
X es CR4a;
R1 es un átomo de hidrógeno;
R2 es un átomo de halógeno;
R3 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
R4 y R4a son independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
el anillo B es fenilo, 2-piridilo, 2-pirimidilo, 1,2,3-triazol-2-ilo o 1 -pirazolilo;
R5 es un átomo de hidrógeno;
R6a es C(=O)NR10R11 o -CR12R13R14;
R7a es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-6;
R7b es un átomo de hidrógeno;
R6b es un átomo de hidrógeno;
R8 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
R10 y R11 son un átomo de hidrógeno;
R12, R13 y R14 son independientemente un átomo de hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-6 , hidroxi alquilo C1-6 o un átomo de flúor;
n es 1.
Como otra realización de un compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención:
en la que el anillo A es fenilo;
X es CR4a;
R1 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
R2 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
R3 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
R4 y R4a son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o halo alcoxi C1-6;
el anillo B esfenilo, 2-piridilo, 2-pirimidilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 1 -pirazolilo, 2-imidazolilo o 1,2,3-triazol-2-ilo;
R5 es un átomo de hidrógeno;
R6a es un átomo de hidrógeno, C(=O)NR10R11, -CR12R13R14 o un grupo seleccionado de la siguiente fórmula:
Figure imgf000009_0001
en la que, (**) es un sitio de unión;
R7a es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, hidroxi, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;
R7b es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o alquilo C1-6;
R6b es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-6;
R8 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C1-6 , alcoxi C1-6 , ciano o halo alquilo C1.6;
R10 y R11 son un átomo de hidrógeno;
R12, R13 y R14 son independientemente un átomo de hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-6 alquilo C1-6 , alquilo C1.6 , NR15R16, alcoxi C1.6 , mono(di)hidroxi alquilo C1.6 , carbamoilo, un átomo de flúor o fluoro alquilo C1-6;
R15 y R16 son un átomo de hidrógeno;
n es 1.
En una realización de un compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención, el anillo de 6 miembros formado por uno de R5 y R6a se une junto con el anillo B es un grupo representado por la siguiente fórmula.
Figure imgf000009_0002
en la que, los símbolos tienen el mismo significado que se describe en el [1] descrito anteriormente.
En una realización de un compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención, el anillo de 5 miembros formado por uno de R5 y R6a se une junto con R7a es un grupo representado por la siguiente fórmula.
Figure imgf000010_0001
en la que, R18 es amino o hidroxi alquilo C1-6 , y otros símbolos tienen el mismo significado que en el [1] descrito anteriormente.
Método para producir el compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención
Un compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede preparar mediante un método que se muestra a continuación o un método similar al mismo, o un método descrito en la literatura o un método similar al mismo.
El Compuesto (4) mostrado en el esquema 1 se puede preparar de acuerdo con los métodos descritos en Journal of Organic Chemistry, 77 (8), 3887-3906; 2012 o un método similar al mismo.
Figure imgf000010_0002
en el que el anillo A, R1, R2, R4 y X tienen los mismos significados que los definidos anteriormente.
Respectivamente, el Compuesto (1) y el Compuesto (2) pueden estar disponibles comercialmente, o pueden prepararse mediante un método descrito en la literatura o un método similar al mismo.
El Compuesto (4) también se puede preparar de acuerdo con los métodos mostrados en el Esquema 2.
Figure imgf000010_0003
en el que el anillo A, R1, R2, R4 y X tienen los mismos significados que los definidos anteriormente, U es un grupo saliente tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo o similares, y Ra es alquilo C1-6.
Etapa 2-1
El Compuesto (7) se puede preparar haciendo reaccionar el Compuesto (5) con el Compuesto (6) en un solvente y luego haciendo reaccionar el compuesto obtenido con el Compuesto (2) en presencia de una base. Como solvente, se pueden usar tolueno, benceno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y similares. Como base, pueden usarse hidróxido de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, tert-butóxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y similares. La temperatura de reacción es de 0°C hasta temperatura de reflujo del solvente, y el tiempo de reacción es usualmente de 2 horas a 3 días, variando con base en un material usado, el solvente y la temperatura de reacción o similares.
Respectivamente, el Compuesto (5) y el Compuesto (2) pueden estar disponibles comercialmente, o pueden prepararse mediante un método descrito en la literatura o un método similar al mismo.
Etapa 2-2
El Compuesto (8) se puede preparar haciendo reaccionar el Compuesto (7) con monóxido de carbono en presencia de RaOH, una base y un catalizador de paladio en un solvente. Como solvente, se pueden utilizar N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido y similares. Como RaOH, se pueden usar n-propanol, n-butanol y similares. Como base, se pueden usar trietilamina, N,N-diisopropiletilamina y similares. Como catalizador de paladio, se pueden usar acetato de paladio (II), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II), tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) y similares. Esta etapa también se puede realizar con la adición de un ligando tal como 1,3-bis(difenilfosfino) propano, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno y bis(adamantan-1-il)(butil)fosfina según sea necesario. La temperatura de reacción es desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, y el tiempo de reacción es usualmente de 2 horas a 3 días, variando con base en el material usado, el solvente y la temperatura de reacción o similares.
Etapa 2-3
El Compuesto (4) se puede preparar mediante hidrólisis del Compuesto (8) en un solvente usando una base. Como solvente, se pueden utilizar metanol, etanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, agua, una mezcla de solventes de los mismos y similares. Como base, se pueden usar hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio y similares. La temperatura de reacción es desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, y el tiempo de reacción es de 30 minutos a 3 días, variando con base en el material usado, el solvente y la temperatura de reacción o similares. Esta etapa también se puede realizar usando hidrólisis ácida o hidrogenólisis, y se pueden utilizar los métodos descritos en Theodora W. Greene & Peter G.M. Wuts Eds., "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", cuarta edición, Wiley-Interscience, 2006.
El Compuesto (7) también se puede preparar de acuerdo con los métodos mostrados en el Esquema 3.
Figure imgf000011_0001
en el que el anillo A, R1, R2, R4, X y U tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
Etapa 3
El Compuesto (7) se puede preparar de una manera similar a la descrita en la etapa 2-1 usando el Compuesto (9), el Compuesto (6), una base y el Compuesto (10).
Respectivamente, el Compuesto (10) y el Compuesto (9) pueden estar disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante un método descrito en la literatura o un método similar al mismo.
El Compuesto (13) o el Compuesto (13a) se pueden preparar de acuerdo con los métodos que se muestran en el esquema 4.
Figure imgf000012_0001
en el que el anillo A, R1, R2, R4, X, U y Ra tienen los mismos significados que se han definido anteriormente; R3a es un átomo de flúor o un átomo de cloro; y P es un átomo de hidrógeno o un grupo protector.
Etapa 4-1
El Compuesto (11) se puede preparar haciendo reaccionar el Compuesto (7a) con un reactivo de fluoración en un solvente cuando R3a es un átomo de flúor. Como solvente, se pueden usar acetonitrilo, acetona, diclorometano, 1,2-dicloroetano y similares. Como reactivo de fluoración, se pueden usar diamonio (bistetrafluoroborato) de N-fluoro-N'-(clorometil)trietileno, N-fluorobencenosulfonimida, tetrafluoroborato de 1-fluoro-2,4,6-trimetilpiridinio y similares. La temperatura de reacción es de 0°C hasta temperatura de reflujo del solvente, y el tiempo de reacción es usualmente de 1 hora a 3 días, variando con base en el material usado, el solvente y la temperatura de reacción o similares.
Etapa 4-2
El Compuesto (11) se puede preparar haciendo reaccionar el Compuesto (7a) con un reactivo de cloración en un solvente cuando R3a es un átomo de cloro. Como solvente, se pueden utilizar diclorometano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, tetrahidrofurano y similares. Como el reactivo de cloración, se pueden usar N-clorosuccinimida, cloruro de tionilo y similares. La temperatura de reacción es de 0°C hasta temperatura de reflujo del solvente, y el tiempo de reacción es usualmente de 1 hora a 3 días, variando con base en el material usado, el solvente y la temperatura de reacción o similares.
Etapa 4-3 a Etapa 4-4
El Compuesto (13) se puede preparar de una manera similar a la descrita en la Etapa 2-2 a la Etapa 2-3 usando el Compuesto (11).
El Compuesto (15) o el Compuesto (15a) se pueden preparar de acuerdo con los métodos que se muestran en el Esquema 5.
en el que el anillo A, R1, R2, R4, X, P y Ra tienen los mismos significados que se han definido anteriormente; R3b es un átomo de bromo y R3c es alquilo C1-6.
Etapa 5-1
El Compuesto (12) se puede preparar haciendo reaccionar el Compuesto (8a) con un reactivo de bromación en un solvente. Como solvente, se pueden usar diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, tetrahidrofurano y similares. Como reactivo de bromación, pueden usarse N-bromosuccinimida, ácido tribromoisocianúrico, bromo y similares. La temperatura de reacción es de 0°C hasta temperatura de reflujo del solvente, y el tiempo de reacción es usualmente de 1 hora a 3 días, variando con base en el material usado, el solvente y la temperatura de reacción o similares.
Etapa 5-2
El Compuesto (14) se puede preparar haciendo reaccionar el Compuesto (12) con ácido alquilborónico o el anhídrido del mismo en presencia de una base y un catalizador de paladio en un solvente. Como solvente, se pueden usar tolueno, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano y similares. Como base, pueden usarse carbonato de cesio, carbonato de potasio, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina y similares. Como ácido alquilborónico o anhídrido del mismo, pueden usarse trimetilboroxina, ácido metilborónico, ácido etilborónico, ácido butilborónico y similares. Como catalizador de paladio, pueden usarse acetato de paladio (II), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II), tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) y similares. Esta etapa también se puede realizar con la adición de un ligando tal como 1,3-bis(difenilfosfino) propano, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno y bis(adamantan-1-il)(butil)fosfina según sea necesario. La temperatura de reacción es de 0°C hasta temperatura de reflujo del solvente, y el tiempo de reacción es usualmente de 1 hora a 3 días, variando con base en el material usado, el solvente y la temperatura de reacción o similares.
Etapa 5-3
El Compuesto (15) se puede preparar de una manera similar a la descrita en la Etapa 2-3 usando el Compuesto (14).
El Compuesto (21) ópticamente activo se puede preparar de acuerdo con los métodos que se muestran en el Esquema 6.
Figure imgf000013_0001
en el que R6a, R6b, R7ay R7b tienen los mismos significados que se han definido anteriormente; el anillo B1 es arilo C6-10 o heterociclo que no incluye NH; R8' es R8 que tiene el mismo significado que el definido anteriormente con la condición de que este R8 no incluya hidroxi, amino, carbamoílo y carboxi; y * muestra un átomo quiral.
Etapa 6-1
El Compuesto (19) se puede preparar haciendo reaccionar el Compuesto (17) con el Compuesto (16) en un solvente en presencia de ácido de Lewis. Como solvente, se pueden usar tetrahidrofurano, ciclopentilmetiléter, 1,4-dioxano, tolueno y similares. Como ácido de Lewis, se pueden usar tetraetil ortotitanato, tetraisopropil ortotitanato y similares. La temperatura de reacción es de 0°C hasta temperatura de reflujo del solvente, y el tiempo de reacción es usualmente de 1 hora a 3 días, variando con base en el material usado, el solvente y la temperatura de reacción o similares.
Respectivamente, el Compuesto (16) y el Compuesto (17) pueden estar disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante un método descrito en la literatura o un método similar al mismo.
Etapa 6-2
El Compuesto (20) se puede preparar haciendo reaccionar el Compuesto (18) con el Compuesto (19) en un solvente en presencia de una base. Tales métodos para preparar amina ópticamente activa usando imina de Elman son bien conocidos por los expertos en la técnica y se pueden preparar, por ejemplo, usando métodos descritos en Chemical Reviews 2010, 110, 3600-3740. Como solvente, se pueden usar tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno y similares. Como base, se pueden usar n-butil-litio, diisopropilamida de litio, bis(trifluorometanosulfonil) imida de litio y similares. La temperatura de reacción es de -78°C hasta temperatura ambiente, y el tiempo de reacción es usualmente de 1 hora a 12 horas, variando con base en el material usado, el solvente y la temperatura de reacción o similares.
El Compuesto (18) puede estar disponible comercialmente o puede prepararse mediante un método descrito en la literatura o un método similar al mismo.
Etapa 6-3
El Compuesto (21) se puede preparar haciendo reaccionar el Compuesto (20) en un solvente usando un ácido. Como solvente, se pueden utilizar tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, metanol, etanol, acetonitrilo, agua, una mezcla de los mismos y similares. Ejemplos del ácido incluyen cloruro de hidrógeno, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido sulfúrico y similares. La temperatura de reacción es de 0°C hasta temperatura de reflujo del solvente, y el tiempo de reacción es usualmente de 10 minutos a 1 día, variando con base en material usado, el solvente y la temperatura de reacción o similares.
El Compuesto (21a) o el Compuesto (21b) se pueden preparar de acuerdo con los métodos que se muestran en el esquema 7.
Figure imgf000014_0001
en el que el anillo B, R6a, R6b, R7a, R7b, R8y U tienen los mismos significados que los definidos anteriormente; Q es un grupo protector.
Etapa 7-1
El Compuesto (23) se puede preparar haciendo reaccionar el Compuesto (22) con un compuesto de fósforo orgánico y un agente de yodación en un solvente en presencia de una base. Tales métodos para la sustitución de hidroxi por un átomo de yodo usando un compuesto de fósforo orgánico y un agente yodante son bien conocidos por los expertos en la técnica, y pueden prepararse, por ejemplo, usando los métodos descritos en Angewandte Chemie International Edition en inglés. 1975, 14, 801-811 o un método similar al mismo. Como solvente, se pueden usar tetrahidrofurano, acetonitrilo, diclorometano, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y similares. Como base, se pueden usar imidazol, piridina y similares. Como agente de yodación, se pueden usar yodo, yoduro de sodio y similares. Como compuesto de fósforo orgánico, se pueden usar trifenilfosfina, tri(n-butil)fosfina y similares. La temperatura de reacción es de 0°C hasta temperatura de reflujo del solvente, y el tiempo de reacción es usualmente de 30 minutos a 1 día, variando con base en el material usado, el solvente y la temperatura de reacción o similares.
El Compuesto (22) puede estar disponible comercialmente o puede prepararse mediante un método descrito en la literatura o un método similar al mismo.
Etapa 7-2
El Compuesto (21a) se puede preparar haciendo reaccionar el Compuesto (23) con zinc en un solvente y luego haciendo reaccionar el compuesto obtenido con el Compuesto (24) en presencia de un catalizador de paladio. Como solvente, se pueden usar N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano y similares. Como catalizador de paladio, Se pueden utilizar acetato de paladio (II), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II), tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0), bis(dibencilidenoacetona)paladio (0), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), diclorobis[di-tert-butil (4-dimetilaminofenil)fosfino]paladio (II) y similares. La temperatura de reacción es de 0°C hasta temperatura de reflujo del solvente, y el tiempo de reacción es usualmente de 30 minutos a 1 día, variando con base en el material usado, el solvente y la temperatura de reacción o similares.
El Compuesto (24) puede estar disponible comercialmente o puede prepararse mediante un método descrito en la literatura o un método similar al mismo.
El Compuesto (21c) o el Compuesto (21d) se pueden preparar de acuerdo con los métodos mostrados en el esquema 8.
Figure imgf000015_0001
en el que R6a, R6b, R7a, R7b, R8 y Q tienen los mismos significados que se han definido anteriormente; el anillo B2 es heterociclo que incluye NH; el anillo B3 es heterociclo que contiene nitrógeno; Y es un grupo saliente tal como metanosulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi, un átomo de yodo y similares.
Etapa 8-1
El Compuesto (25) se puede preparar haciendo reaccionar el Compuesto (22) con haluro de sulfonilo o anhídrido sulfónico en presencia de una base en un solvente. Como solvente, se pueden usar diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, acetonitrilo y similares. Como base, se pueden usar piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina y similares. Como haluro de sulfonilo, se pueden usar cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo y similares. Como anhídrido sulfónico, se puede usar anhídrido trifluorometanosulfónico y similares. La temperatura de reacción es de 0°C hasta temperatura de reflujo del solvente, y el tiempo de reacción es usualmente de 30 minutos a 1 día, variando con base en el material usado, el solvente y la temperatura de reacción o similares.
Etapa 8-2
El Compuesto (21c) se puede preparar haciendo reaccionar el Compuesto (25) con el Compuesto (26) en un solvente en presencia de una base. Además, el Compuesto (21c) también se puede preparar haciendo reaccionar el Compuesto (25) en un solvente en presencia de una base para dar el Compuesto (27), y luego haciendo reaccionar el compuesto obtenido con el Compuesto (26). Como solvente, se pueden usar N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano y similares. Como base, se pueden utilizar carbonato de cesio, carbonato de potasio, piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, tert-butóxido de potasio, hidruro de sodio y similares. La temperatura de reacción es de 0°C hasta temperatura de reflujo del solvente, y el tiempo de reacción es usualmente de 30 minutos a 3 días, variando con base en material usado, el solvente y la temperatura de reacción o similares.
El Compuesto (26) puede estar disponible comercialmente o puede prepararse mediante un método descrito en la literatura o un método similar al mismo.
El Compuesto (21d) también se puede preparar de acuerdo con los métodos mostrados en el Esquema 9.
Figure imgf000016_0001
en el que el anillo B2, el anillo B3, R6a, R6b, R7a, R7b y R8 tienen los mismos significados que los definidos anteriormente; W es un grupo saliente tal como metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi y similares.
Etapa 9-1
El Compuesto (29) se puede preparar haciendo reaccionar el Compuesto (28) con un compuesto de fósforo orgánico, en un solvente en presencia de un reactivo azo. Como solvente, se pueden usar tetrahidrofurano, acetonitrilo, 1,4-dioxano, tolueno y similares. Como compuesto de fósforo orgánico, se pueden usar trifenilfospina, tri(n-butil)fosfina y similares. Como reactivo azo, se pueden utilizar éster diisopropílico de ácido azodicarboxílico, éster dietílico de ácido azodicarboxílico, azodicarbonildipiperazina y similares. La temperatura de reacción es desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo del solvente, y el tiempo de reacción es de 30 minutos a 2 días, variando con base en el material usado, el solvente y la temperatura de reacción o similares.
El Compuesto (28) puede estar disponible comercialmente o puede prepararse mediante un método descrito en la literatura o un método similar al mismo.
Etapa 9-2
El Compuesto (30) se puede preparar haciendo reaccionar el Compuesto (29) con el Compuesto (26) en un solvente en presencia o ausencia de una base. Como solvente, se pueden usar N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano y similares. Como base, se pueden utilizar carbonato de cesio, carbonato de potasio, piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, tert-butóxido de potasio, hidruro de sodio y similares. La temperatura de reacción es de 0°C hasta temperatura de reflujo del solvente, y el tiempo de reacción es usualmente de 30 minutos a 2 días, variando con base en el material utilizado, el solvente y la temperatura de reacción o similares.
Etapa 9-3
El Compuesto (31) se puede preparar de una manera similar a la descrita en la etapa 8-1 usando el Compuesto (30).
Etapa 9-4
El Compuesto (32) se puede preparar haciendo reaccionar el Compuesto (31) con un reactivo de azidación en un solvente. Como solvente, se pueden utilizar N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo, 1,4-dioxano, tolueno y similares. Como reactivo de azidación, se puede usar azida de sodio y similares. La temperatura de reacción es desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo del solvente, y el tiempo de reacción es de 30 minutos a 2 días, variando con base en el material usado, el solvente y la temperatura de reacción o similares.
Etapa 9-5
El Compuesto (21d) se puede preparar haciendo reaccionar el Compuesto (32) con hidrógeno en un solvente en presencia de un catalizador. Como solvente, se pueden utilizar metanol, etanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, ácido acético y similares. Como catalizador, se pueden usar paladio-carbono, platino-carbono y similares. La temperatura de reacción es desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, y el tiempo de reacción es de 30 minutos a 1 día, variando con base en el material usado, el solvente y la temperatura de reacción o similares.
Además, el Compuesto (21d) se puede preparar haciendo reaccionar el Compuesto (32) con un compuesto de fósforo orgánico y agua en un solvente. Como solvente, se pueden usar tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y similares. Como compuesto de fósforo orgánico, se pueden usar trifenilfospina, tri(n-butil)fosfina y similares. La temperatura de reacción es desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo del solvente, y el tiempo de reacción es usualmente de
1 hora a 3 días, variando con base en el material usado, el solvente y la temperatura de reacción o similares.
Un compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención se puede preparar de acuerdo con los métodos que se muestran en el esquema 10.
Figure imgf000017_0001
en el que el anillo A, el anillo
Figure imgf000017_0002
tienen los mi han definido anteriormente.
Etapa 10-1
El compuesto representado por la fórmula (I) se puede preparar haciendo reaccionar el Compuesto (33) con un reactivo de condensación y el Compuesto (34) en un solvente en presencia o ausencia de una base. Como solvente se pueden utilizar N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilacetamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo, 1,4-dioxano, tolueno, metanol y agua y similares. Como base, se pueden usar trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina y similares. Como reactivo de condensación, se pueden usar 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, N,N'-carbonildiimidazol, hexafluorofosfato de 1H-benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio, cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio, anhídrido de ácido propilfosfónico y similares.
Esta etapa también se puede realizar con la adición de un activador tal como 1-hidroxibenzotriazol, 1-hidroxiazabenzotriazol, según sea necesario. La temperatura de reacción es desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo del solvente, y el tiempo de reacción es de 30 minutos a 7 días, variando con base en el material usado, el solvente y la temperatura de reacción o similares.
Respectivamente, el Compuesto (33) y el Compuesto (34) también pueden estar disponibles comercialmente, o pueden prepararse mediante un método descrito en la literatura o un método similar al mismo.
Etapa 10-2
El compuesto representado por la fórmula (I) también se puede preparar haciendo reaccionar el Compuesto (33) en un solvente en presencia de una base y un reactivo de condensación para dar el Compuesto (35) y luego haciendo reaccionar el compuesto obtenido con el Compuesto (34). Como solvente se pueden utilizar N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilacetamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo, 1,4-dioxano, tolueno, metanol y agua y similares.
Como base, se pueden usar trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina y similares. Como reactivo de condensación, se pueden usar 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, N,N'-carbonildiimidazol, hexafluorofosfato de 1H-benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio, cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio, anhídrido de ácido propilfosfónico y similares. Esta etapa también se puede realizar con la adición de un activador tal como 1-hidroxibenzotriazol, 1-hidroxiazabenzotriazol, según sea necesario. La temperatura de reacción es desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo del solvente, y el tiempo de reacción es de 30 minutos a 7 días, variando con base en el material usado, el solvente y la temperatura de reacción o similares.
El compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención también se puede preparar de acuerdo con los métodos mostrados en el esquema 11.
Figure imgf000018_0001
en el que el anillo A, el anillo B, R1, R2, R3, R4, R5, R6a, R6b, R7a, R7b, R8, Q, X y n tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
Etapa 11-1
El Compuesto (Ia) se puede preparar de una manera similar a la descrita en la etapa 10-1 usando el Compuesto (33a).
El Compuesto (33a) puede estar disponible comercialmente o también puede prepararse mediante un método descrito en la literatura o un método similar al mismo.
Etapa 11-2
El Compuesto (Ia) se puede preparar haciendo reaccionar el Compuesto (33a) con un reactivo de cloración en un solvente para dar el Compuesto (36) y luego haciendo reaccionar el compuesto obtenido con el Compuesto (34) en presencia o ausencia de una base. Como solvente, se pueden usar diclorometano, 1,2-dicloroetano y similares. Como reactivo de cloración, se pueden usar 1-cloro-N, N, 2-trimetilpropenilamina, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y similares. Como base, se pueden usar trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina y similares. Esta etapa también se puede realizar con la adición de un activador tal como N,N-dimetilformamida según sea necesario. La temperatura de reacción es desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, y el tiempo de reacción es de 30 minutos a 3 días, variando con base en el material usado, el solvente y la temperatura de reacción o similares.
Los esquemas mencionados anteriormente son de ejemplo para preparar compuestos representados por la fórmula (I) de la presente invención e intermedios sintéticos de los mismos. Estos pueden modificarse de diversas formas en esquemas que los expertos en la técnica puedan comprender fácilmente.
Además, cuando se requiera un grupo protector dependiendo del tipo de grupo funcional, las operaciones de protección y desprotección se pueden llevar a cabo de manera apropiada en combinación de acuerdo con métodos convencionales. Ejemplos con respecto al tipo de grupos protectores, de protección y de desprotección incluyen los métodos descritos en Theodora W. Greene & Peter G.M. Wuts Eds., "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis," fourth edition, Wiley-Interscience, 2006 and Peter G.M. Wuts Eds., "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis," fifth edition, Wiley-Interscience, 2014.
El compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención o un intermedio utilizado para preparar una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede aislarse/purificarse, según sea necesario, mediante extracción con solvente, cristalización/recristalización, cromatografía, cromatografía líquida preparativa de alto rendimiento, o similares, los cuales son medios de aislamiento/purificación bien conocidos por un experto en la técnica del campo relevante.
Una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo puede administrarse en diversas formas de dosificación dependiendo de sus usos. Ejemplos de tales formas de dosificación incluyen polvos, gránulos, gránulos finos, jarabes secos, tabletas, cápsulas, inyecciones, líquidos, ungüentos, supositorios, emplastos, sublinguales y similares, que se administran por vía oral o parenteral.
Estas composiciones farmacéuticas se pueden preparar mezclando o diluyendo/disolviendo apropiadamente con aditivos farmacéuticos apropiados, tales como un excipiente, un desintegrante, un aglutinante, un lubricante, un diluyente, un agente regulador, un agente de tonicidad, un conservante, un agente humectante, un emulsionante, dispersante, estabilizador, coadyuvante de solubilización y similares mediante un método conocido públicamente de acuerdo con la forma de dosificación. Además, cuando el compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en combinación con agentes distintos del inhibidor de TRPM8, las composiciones farmacéuticas se pueden preparar formulando los respectivos ingredientes activos simultáneamente o por separado en la misma forma que se describe anteriormente.
El compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo exhibe potentes efectos inhibidores basados en su inhibición de TRPM8 en la prueba de confirmación de efectos inhibidores sobre sacudidas de perro mojado inducidas por icilina. Por consiguiente, un fármaco que comprende el compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo puede usarse como agente para tratar o prevenir enfermedades o síntomas causados por la activación de TRPM8.
"Una enfermedad o un síntoma causado por la activación de TRPM8" significa una enfermedad o un síntoma causado por hiperexcitabilidad o un trastorno de las neuronas aferentes.
Ejemplos de "una enfermedad o un síntoma causado por hiperexcitabilidad o un trastorno de las neuronas aferentes" incluyen anxietas, depresión, síntomas del tracto urinario inferior (LTUS), algi, trastorno circulatorio, picazón, sensación de alfileres y agujas, urticaria y similares.
En una realización, el compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es particularmente útil como agente para tratar o prevenir síntomas del tracto urinario inferior (LTUS) o algi, entre enfermedades o síntomas. causado por hiperexcitabilidad o trastorno de las neuronas aferentes.
"Síntomas del tracto urinario inferior (LTUS)" significa síntoma causado por disfunción del tracto urinario inferior y similares, y ejemplos de "disfunción del tracto urinario inferior" incluyen vejiga hiperactiva, hiperactividad del detrusor, nocturia, cistitis tal como cistitis intersticial y similares, prostatitis tal como prostatitis crónica y similares, síndrome de vejiga dolorosa, síndrome de vejiga hipersensible, incontinencia urinaria, hiperplasia prostática benigna, anquiluretria y similares. Preferiblemente, incluye vejiga hiperactiva, sobreactividad del detrusor, cistitis intersticial y síndrome de vejiga dolorosa.
Ejemplos de "trastorno circulatorio" incluyen rinitis inducida por frío, enfermedad de Raynaud y similares.
Ejemplos de "algi" incluyen dolor de dientes, lesión de nervios periféricos provocada por oxaliplatino, migraña, dolor posoperatorio, alodinia por frío, dolor de nervios periféricos provocado por un agente anticanceroso, neuropatía periférica diabética y similares. Preferiblemente, incluye dolor de dientes, lesión de nervios periféricos provocada por oxaliplatino, migraña, dolor posoperatorio y alodinia por frío.
El compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también se puede usar de forma apropiada en combinación con al menos un agente distinto del inhibidor de TRPM8.
Ejemplos del agente que se puede usar en combinación con el compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen un agente analgésico opioide, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID), un barbitúrico. sedante, un fármaco benzodiazepínico que tiene propiedades sedantes, un bloqueador H1 que tiene propiedades sedantes, un sedante, un relajante del músculo esquelético, un antagonista del receptor de NMDA, un modulador de los receptores adrenérgicos a, un antidepresivo tricíclico, un fármaco anticonvulsivo, un antagonista de la taquiquinina (NK antagonista), un antagonista de los receptores muscarínicos, un inhibidor selectivo de COX-2, un analgésico de alquitrán de hulla, un agente neuroléptico, un agonista de TRPV1, un inhibidor de TRPV1, un bloqueador de los receptores adrenérgicos p, un agente anestésico local, un corticosteroide, un agonista del receptor 5-HT, un antagonista del receptor 5-HT2A, un analgésico colinérgico, un inhibidor de la PDE5, un inhibidor de la PDE9, un ligando a28, un cannabinoide, un antagonista del receptor de glutamato metabotrópico 1 (antagonista de mGluRI), un antagonista del receptor de glutamato metabotrópico 5 (antagonista mGluR5), un inhibidor de la recaptación de serotonina, un inhibidor de la recaptación de noradrenalina, un inhibidor de la recaptación de serotonina-noradrenalina, un inhibidor inducible de óxido nítrico sintasa (inhibidor de iNOS), un inhibidor de acetilcolina esterasa (inhibidor de AChE), un inhibidor de la EP4, un antagonista del leucotrieno B4, un inhibidor de la 5-lipoxigenasa, un bloqueador de los canales de sodio, un antagonista de 5-HT3, un agente quimioterapéutico, un antagonista de EP1, un agonista de los adrenorreceptores p3, un inhibidor de TRPA1, un inhibidor de TRPV3, un inhibidor de TRPV4, un inhibidor del canal de calcio tipo T, un inhibidor de ASIC, un inhibidor de P2X, un inhibidor de Trk, un inhibidor de FAAH, una toxina botulínica, un inhibidor de la 5a-reductasa, un anticuerpo anti-NGF, un modulador de NGF, un depresor de la producción de IgE, un inhibidor de histamina H2, un protector de la mucosa de la vejiga, un regulador de la actividad NOS, un relajante del músculo de la vejiga, un inhibidor de la recaptación de GABa , un regulador del receptor de GABA, un inhibidor de la aminotransferasa de GABA y similares.
Adicionalmente, a continuación se ilustran ejemplos concretos del agente que se usa en combinación, pero el contenido de la presente invención no se limita a los mismos. Además, ejemplos de compuestos concretos incluyen una forma libre de los mismos y otras sales farmacéuticamente aceptables.
Ejemplos de "un modulador de los receptores adrenérgicos a" pueden incluir doxazosina, tamsulosina, silodosina, clonidina, guanfacina, dexmedetomidina, tizanidina, moxonidina y similares.
Ejemplos de "un antagonista del receptor muscarínico" pueden incluir oxibutinina, tolterodina, propiverina, darifenacina, solifenacina, temiverina, bromuro de ipratropio, trospio, propantelina, temiverina, imidafenacina, fesoterodina y similares.
Ejemplos de "antagonista de EP1" pueden incluir GSK-269984A, ONO-8539 y similares.
Ejemplos de "un agonista de los adrenorreceptores p3" pueden incluir mirabegrón, solabegrón, TRK-380 y similares.
Ejemplos de "un protector de la mucosa de la vejiga" pueden incluir polisulfato de pentosano, ácido hialurónico, sulfato de condroitina y similares.
Cuando el compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en combinación con uno o más de los agentes descritos anteriormente, la presente invención incluye todos los métodos de administración siguientes 1) a 5. ):
1) administración simultánea mediante una preparación combinada,
2) administración simultánea por la misma ruta de administración como una formulación separada,
3) administración simultánea por una ruta de administración diferente como una formulación separada,
4) administración en diferentes momentos por la misma ruta de administración como una formulación separada, y
5) administración en diferentes momentos mediante una ruta de administración diferente como una formulación separada.
Además, en el caso de la administración en diferentes momentos como una formulación separada como en 4) o 5), el orden de administración del compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y los agentes descritos anteriormente que se administran en combinación no están particularmente limitados.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se pueden administrar apropiadamente en combinación con uno o más de los agentes descritos anteriormente para lograr un efecto ventajoso que sea igual o mayor que un efecto aditivo en la prevención o tratamiento de las enfermedades descritas anteriormente. Alternativamente, en comparación con el caso de ser administrado solo, la cantidad utilizada puede reducirse, o puede mitigarse el efecto secundario de los agentes sin el inhibidor de TRPM8 usados juntos, o puede evitarse o mitigarse el efecto secundario de los agentes sin el inhibidor de TRPM8 usados juntos.
La composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar por vía sistémica o local, y por vía oral o parenteral (vía nasal, pulmonar, intravenosa, rectal, subcutánea, intramuscular, transdérmica y similares).
Cuando se emplea la composición farmacéutica de la presente invención para la terapia real, la cantidad de administración del ingrediente activo, que es el compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se determina apropiadamente dependiendo de la edad, sexo y peso del paciente, la extensión de la enfermedad y terapia y similares. Por ejemplo, en el caso de la administración oral, se puede administrar apropiadamente en el rango de aproximadamente 1 a 3000 mg por día para un adulto (considerado como un peso corporal de 60 kg), en una porción o en varias porciones divididas. La dosis diaria como agente de administración oral es preferiblemente de 10 a 1000 mg, y más preferiblemente de 20 a 400 mg. Por ejemplo, en el caso de la administración parenteral, puede administrarse apropiadamente en el rango de aproximadamente 0.6 a 300 mg por día para un adulto, en una porción o en varias porciones divididas. La dosis diaria como agente de administración parenteral es preferiblemente de 1 a 100 mg, y más preferiblemente de 6 a 60 mg. Además, la cantidad de administración del compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es el ingrediente activo del inhibidor de TRPM8 de la presente invención se puede reducir de acuerdo con la cantidad de administración de agentes distintos del inhibidor de TRPM8.
A continuación, la presente invención se ilustra en detalle con referencia a Ejemplos, Ejemplos de referencia y Ejemplos de prueba, pero el alcance de la presente invención se define por las reivindicaciones 1-3.
Entre los símbolos utilizados en cada uno de los Ejemplos de referencia, Ejemplos y Tablas, Ej. de Ref. significa Número de Ejemplo de referencia, Ej. No. significa Número de Ejemplo, Estruct. significa fórmula química estructural, P.D. significa datos espectrales y P.C. significa condición de purificación. * significa un átomo quiral. Rel. significa configuración relativa. 1 H-RMN significa un espectro de resonancia magnética nuclear de protones, CDC h significa cloroformo-d, y DMSO-d 6 significa dimetilsulfóxido-d 6 , y CD 3 OD significa metanol-d 4 . Además, MS significa espectrometría de masas, ESI-MS significa espectrometría de masas de ionización por electroaspersión. RT significa tiempo de retención de la cromatografía líquida de alto rendimiento. SiO2 significa cromatografía en columna sobre sílica gel y APS significa cromatografía en columna sobre sílica gel aminopropilado. Cuando se separó/purificó una mezcla de estereoisómeros usando cromatografía en columna de fase normal, producto de baja polaridad y LP significan un compuesto eluido anterior, producto de alta polaridad y HP significan un compuesto eluido último. TBS significa tert-butildimetilsililo, TBDPS significa tert-butildifenilsililo, Bn significa bencilo, m Om significa metoximetilo, Cbz significa benciloxicarbonilo, Boc significa tert-butoxicarbonilo y Bu significa n-butilo.
Como se describió anteriormente, la presente invención también incluye tautómeros del compuesto representado por la fórmula (I). Por tanto, los nombres de los compuestos en los Ejemplos de referencia y los Ejemplos, y las fórmulas estructurales químicas de las Tablas no se limitan a los nombres de los compuestos de los mismos y las fórmulas estructurales químicas de los mismos en las Tablas, e incluyen sus tautómeros de los mismos.
En cada ejemplo de referencia, la irradiación del microondas utilizó el iniciador Biotage.
En cada ejemplo, se realizaron cromatografía líquida de alto rendimiento y ESI-MS en las siguientes condiciones.
Instrumento: Instrumento 6520 Accurate-Mass Q-TOF (Agilent)
Columna: Inertsil ODS-4 (GL-science) 2.1 x 50 mm, 3 pm
Tasa de flujo: 0.75 ml/min.
Gradiente:
[Tabla 1]
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[Tabla 2]
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Ejemplo de referencia 1-6-1
3-(2-Bromo-6-fluorofenil)-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol
A una solución de 2-bromo-6-fluorobenzaldehído (4.439 g) en tolueno (96 ml) se le añadió p-toluenosulfonilhidrazina (4.072 g) y la mezcla se agitó a 110°C durante 3 horas. Se dejó enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente y a la mezcla se le añadieron etóxido de sodio (4.464 g) y una solución de 1-etinil-4-fluorobenceno (3.94 g) en tolueno (68 ml). La mezcla se agitó a 110°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua y salmuera sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para producir el compuesto del título (3.283 g). La fórmula estructural, los datos espectrales y las condiciones de purificación se muestran en la Tabla 6.
Ejemplos de referencia 1-6-2, 1-6-18 y 1-6-34
Los Ejemplos de referencia 1-6-2, 1-6-18 y 1-6-34 se sintetizaron de una manera similar a la del Ejemplo de referencia 1-6-1 usando los materiales correspondientes. La fórmula estructural, los datos espectrales y las condiciones de purificación se muestran en la Tabla 6, la Tabla 7 y la Tabla 9.
Ejemplo de referencia 1-11-1
Ácido 3-Fluoro-2-[4-fluoro-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]benzoico
Una solución de 3-(2-bromo-6-fluorofenil)-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol (0.30 g) en acetonitrilo (3 ml) se añadió Selectfluor (marca registrada) (0.38 g), y la mezcla se agitó a 8o°C durante la noche. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para producir 3-(2-bromo-6-fluorofenil)-4-fluoro-5-(4 -fluorofenil)-1H-pirazol (0.22 g). A una mezcla del producto (0.22 g), n-propanol (3 ml) y N-metilpirrolidona (1 ml) se añadieron trietilamina (0.19 g), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0.035 g) y aducto de diclorometano de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) (0.051 g), y la mezcla se agitó a 100°C bajo una atmósfera de monóxido de carbono durante 5 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió agua y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para producir éster propílico del ácido 3-fluoro-2-[4-fluoro-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]benzoico (0.113 g). A una solución del producto (0.113 g) en metanol (1 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (2 mol/l, 0.9 ml) y la mezcla se agitó a 60°C durante 1.5 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió ácido clorhídrico (2 mol/l, 0.94 ml). El precipitado se recolectó mediante filtración para producir el compuesto del título (80 mg). La fórmula estructural, los datos espectrales y las condiciones de purificación se muestran en la Tabla 16.
Ejemplos de referencia 1-11-2 a 1-11-4
Los Ejemplos de referencia 1-11-2 a 1-11-4 se sintetizaron de una manera similar a la del Ejemplo de referencia 1-11­ 1 utilizando los materiales correspondientes. La fórmula estructural, los datos espectrales y las condiciones de purificación se muestran en la Tabla 16.
Ejemplo de referencia 1-13-1
Ácido 3-Fluoro-2-[5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]benzoico
A una suspensión de 3-(2-bromo-6-fluorofenil)-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol (1.163 g) en n-propanol (22 ml) se le añadió N-metilpirrolidona (7.5 ml), trietilamina (1.053 g), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0.192 g) y aducto de diclorometano de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) (0.284 g), y la mezcla se agitó a 100°C bajo una atmósfera de monóxido de carbono durante 10 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió ácido clorhídrico (1 mol/l) y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para producir éster propílico del ácido 3-fluoro-2-[5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]benzoico (1.114 g). A una solución del producto (1.114 g) en metanol (10 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (2 mol/l, 10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico (1 mol/l) bajo enfriamiento con hielo. El precipitado se recolectó mediante filtración y se secó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (0.844 g). La fórmula estructural, los datos espectrales y las condiciones de purificación se muestran en la Tabla 18.
Ejemplo de referencia 1-13-13
El Ejemplo de referencia 1-13-13 se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de referencia 1-13-1 utilizando los materiales correspondientes. La fórmula estructural, los datos espectrales y las condiciones de purificación se muestran en la Tabla 19.
Ejemplo de referencia 1-18-1
4-Fluoro-2-(4-fluorofenil)-8H-pirazolo[5,1-a]isoindol-8-ona
A una suspensión de ácido 3-fluoro-2-[5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]benzoico (0,20 g) en diclorometano (2 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0.30 g) y una solución de T3P (marca registrada) en N,N-dimetilformamida (1.6 mol/l, 0.79 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (0.19 g). La fórmula estructural, los datos espectrales y las condiciones de purificación se muestran en la Tabla 22.
Ejemplos de referencia 1-18-2 a 1-18-3
Los Ejemplos de referencia 1-18-2 a 1-18-3 se sintetizaron de una manera similar a la del Ejemplo de referencia 1-18­ 1 utilizando los materiales correspondientes. La fórmula estructural, los datos espectrales y las condiciones de purificación se muestran en la Tabla 22.
[Tabla 6]
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[Tabla 7]
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[Tabla 9]
Figure imgf000024_0002
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[Tabla 16]
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[Tabla 18]
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[Tabla 19]
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[Tabla 22]
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Ejemplo de referencia 2-12-1
Clorhidrato de (3R)-3-Amino-4-(piridin-2-il)butan-1-ol
A una solución de 3-(tert-butildimetilsililoxi)propanol (0,40 g) en tetrahidrofurano (4 ml) se le añadió (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0.258 g) y ortotitanato de tetraetilo (0.63 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió salmuera y la mezcla se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para producir (R)-N-[(1E)-3-(tert-butildimetilsililoxi)propiliden]-2-metilpropano-2-sulfinamida (0.33 g). A una solución de 2-metilpiridina (0.14 g) en tetrahidrofurano (2 ml) se le añadió una solución de n-butil-litio en n-hexano (2.6 mol/l, 0.96 ml) a -78°C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. A la mezcla se le añadió gota a gota una solución de (R)-N-[(1E)-3-(tert-butildimetilsililoxi)propiliden]-2-metilpropano-2-sulfinamida (0.33 g) en tetrahidrofurano (2 ml), y la mezcla se agitó a -78°C durante 0.5 horas. Se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. El producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/metanol). El producto crudo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa en fase reversa (Capcell Pak C18 UG80, eluyente: acetonitrilo/agua) para producir (R)-N-[(2R)-4-(tert-butildimetilsililoxi)-1-(piridin-2-il)butan-2-il]-2-metilpropano-2-sulfinamida (0.174 g) como un producto de alta polaridad y (R)-N-[(2S)-4-(tert-butildimetilsililoxi)-1-(piridin-2-il)butan-2-il]-2-metilpropano-2-sulfinamida (0.060 g) como un producto de baja polaridad. A una solución de (R)-N-[(2R)-4-(tert-butildimetilsililoxi)-1-(piridin-2-il)butan-2-il]-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,174 g) en metanol (1 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4 mol/l, 1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado se recolectó mediante filtración para producir el compuesto del título (0.098 g). La fórmula estructural, los datos espectrales y las condiciones de purificación se muestran en la Tabla 28.
Ejemplos de referencia 2-12-17, 2-12-24, 2-12-27 y 2-12-30
Los Ejemplos de referencia 2-12-17, 2-12-24, 2-12-27 y 2-12-30 se sintetizaron de una manera similar a la del Ejemplo de referencia 2-12-1 utilizando los materiales correspondientes. La fórmula estructural, los datos espectrales y las condiciones de purificación se muestran en la Tabla 29 y la Tabla 31.
Ejemplo de referencia 2-29-1
(2R,3S)-4-(Benciloxi)-3-metoxi-1-(piridin-2-il)butan-2-amina
A una solución de 3-(benciloxi)-2-metoxipropanal (1,90 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió (R)-2-metilpropano-2- sulfinamida (1.53 g) y ortotitanato de tetraetilo (3.53 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió salmuera y la mezcla se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para producir (R)-N-[(1E, 2S)-3-(benciloxi)-2 -metoxipropiliden]-2-metilpropano-2-sulfinamida (0.57 g) como un producto de alta polaridad y (R)-N-[(1E, 2R)-3-(benciloxi)-2-metoxipropiliden]-2-metilpropano-2 -sulfinamida (0,70 g) como producto de baja polaridad. A una solución de 2-metilpiridina (0.27 g) en tetrahidrofurano (2 ml) se le añadió una solución de n-butil-litio en n-hexano (2.6 mol/l, 1.0 ml) a -78°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. A la mezcla se le añadió gota a gota una solución de (R)-N-[(1E,2S)-3- (benciloxi)-2-metoxipropiliden]-2-metilpropano-2-sulfinamida (0.57 g) en tetrahidrofurano (4 ml) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1.5 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron agua y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/metanol). El producto crudo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa en fase reversa (Capcell Pak C18 UG80, eluyente: acetonitrilo/agua) para producir (R)-N-[(2R,3S)-4-(benciloxi)-3-metoxi-1-(piridin-2-il)butan-2-il]-2-metilpropano-2-sulfinamida (0.20 g) como producto de alta polaridad. A una solución del producto (0.20 g) en metanol (2 ml) se le añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4 mol/l, 2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel de aminopropilo (eluyente: acetato de etilo/metanol) para producir el compuesto del título (0.15 g). La fórmula estructural, los datos espectrales y las condiciones de purificación se muestran en la Tabla 38.
Ejemplo de referencia 2-45-1
(2R,3S)-4-(tert-Butildifenilsililoxi)-3-metoxi-1-(1H-pirazol-1-il)butan-2-amina
A una mezcla de (1S)-2-(benciloxi)-1-((4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etan-1-ol (9.7 g), ftalimida (11.31 g) y trifenilfosfina (20,17 g) en tetrahidrofurano (70 ml) se añadió una solución de éster dietílico de ácido azodicarboxílico en tolueno (2,2 mol/l, 35 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/n-hexano). Al producto purificado se le añadió éter dietílico y el sólido se eliminó por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida para producir N-[(1R)-2-(benciloxi)-1-((4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etil]ftalimida (10.6 g). A una solución del producto (10,6 g) en etanol (50 ml) se le añadió monohidrato de hidrazina (19,24 g) y la mezcla se agitó a 80°C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó bajo presión reducida. A una solución del residuo en etanol (20 ml) se le añadió dicarbonato de di-tert-butilo (6,71 g) e hidróxido de paladio-carbono al 20% (50% húmedo, 2 g) y la mezcla se agitó a 50°C bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para producir éster tert-butílico del ácido N-[(1R)-1-((4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2-hidroxietil]carbámico (4,9 g). A una solución de éster tert-butílico del ácido N-[(1R)-1-((4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2-hidroxietil]carbámico (12,6 g) en diclorometano (70 ml), se añadieron trietilamina (9,76 g) y cloruro de metanosulfonilo (7,18 g) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y el producto crudo se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El extracto se concentró bajo presión reducida. A una solución del residuo en N,N-dimetilformamida (100 ml) se le añadieron carbonato de cesio (47,13 g) y pirazol (6,57 g) y la mezcla se agitó a 80°C durante 4 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para producir Éster tertbutílico del ácido N-[(1R)-1-((4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo)-2-(1H-pirazol-1-il)etil]carbámico (6,5 g). A una mezcla del producto (6,5 g), metanol (21 ml) y agua (7 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (1,6 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/metanol) para producir éster tert-butílico del ácido N-[(2R,3S)-3,4-dihidroxi-1-(1H-pirazol)-1-il)butan-2-il]carbámico (5,0 g). A una solución del producto (5,0 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se le añadieron imidazol (1,71 g) y tert-butildifenilclorosilano (6,31 g) a 0°C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para producir éster tert-butílico del ácido N-[(2R,3S)-4-(tert-butildifenilsililoxi)-3-hidroxi-1-(1H-pirazol-1-il)butan-2-il]carbámico (7,8 g). A una mezcla del producto (7,8 g), yodometano (2,61 g), tetrahidrofurano (30 ml) y N,N-dimetilformamida (3 ml) se le añadió en porciones hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 642 mg) a 0°C. C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 4 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para producir éster tert-butílico del ácido N-[(2R,3S)-4-(tert-butildifenilsililoxi)-3-metoxi-1-(1H-pirazol-1-il)butan-2-il]carbámico (6,8 g). A una solución del producto (6,8 g) en diclorometano (20 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Al residuo se le añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (2 mol/l) y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel de aminopropilo (eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para producir el compuesto del título (4,5 g). La fórmula estructural, los datos espectrales y las condiciones de purificación se muestran en la Tabla 41.
Ejemplo de referencia 2-45-4
El Ejemplo de referencia 2-45-4 se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de referencia 2-45-1 utilizando los materiales correspondientes. La fórmula estructural, los datos espectrales y las condiciones de purificación se muestran en la Tabla 41.
Ejemplo de referencia 2-46-1
Éster tert-butílico del ácido N-[(2S,3S)-4-(tert-Butildifenilsililoxi)-1-yodo-3-metoxibutan-2-il]carbámico
A una solución de (4S)-4-[(1R)-1-azido-2-(benciloxi)etil]-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (2,3 g) en metanol (5 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4 mol/l, 10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4 mol/l, 10 ml) y la mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. A una solución del residuo en N,N-dimetilformamida (25 ml) se le añadieron imidazol (678 mg) y tert-butildifenilclorosilano (2,51 g) a 0°C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para producir (2S,3R)-3-azido-4-(benciloxi)-1-(tert-butildifenilsililoxi)butan-2-ol (4,58 g). A una mezcla del producto (4,58 g), N,N-dimetilformamida (10 ml) y yodometano (2,05 g) se le añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 425 mg) a 0°C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para producir [(2S,3R)-3-azido-4-(benciloxi)-2-metoxibutil](tert-butildifenilsilil) éter (4,3 g). Una mezcla del producto (4,3 g), dicarbonato de di-tert-butilo (2,3 g), hidróxido de paladio sobre carbono al 20% (50% húmedo, 2 g) y etanol (30 ml) se agitó a 60°C bajo una atmósfera de hidrógeno durante 13 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para producir éster tert-butílico del ácido N-[(2R,3S)-4-(tert-butildifenilsililoxi)-1-hidroxi-3-metoxibutan-2-il]carbámico (2,88 g). A una mezcla del producto (2,88 g), imidazol (662 mg), trifenilfosfina (2,55 g) y tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió yodo (2,16 g) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para producir el compuesto del título (3,08 g). La fórmula estructural, los datos espectrales y las condiciones de purificación se muestran en la Tabla 42.
Ejemplo de referencia 2-47-1
(2S,3R)-3-Amino-2-metoxi-4-(pirimidin-2-il)butan-1-ol
Una mezcla de éster tert-butílico del ácido N-[(2S,3S)-4-(tert-butildifenilsililoxi)-1-yodo-3-metoxibutan-2-il]carbámico (1,09 g) y zinc (268 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón durante 2 horas. A la mezcla se le añadieron 2-bromopirimidina (296 mg) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (131 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se filtró a través de un lecho de celite. El producto crudo se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel de aminopropilo (eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para producir éster tert-butílico del ácido N-[(2R,3S)-4-(tertbutildifenilsililoxi)-3-metoxi-1-(pirimidin-2)-il)butan-2-il]carbámico (455 mg). Se agitó una mezcla del producto (455 mg) y una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4 mol/l, 5 ml) a 50°C durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. A una solución del residuo en tetrahidrofurano (1 ml) se le añadió una solución de fluoruro de tetra-n-butilamonio en tetrahidrofurano (1 mol/l, 1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel de aminopropilo (eluyente: acetato de etilo/metanol) para producir el compuesto del título (150 mg). La fórmula estructural, los datos espectrales y las condiciones de purificación se muestran en la Tabla 42.
Ejemplo de referencia 2-48-1
(2R,3S)-4-(tert-Butildifenilsililoxi)-3-metoxi-1-(pirimidin-2-il)butan-2-amina
Una mezcla de éster tert-butílico del ácido N-[(2S,3S)-4-(tert-butildifenilsililoxi)-1-yodo-3-metoxibutan-2-il]carbámico (600 mg) y zinc (148 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón durante 2 horas. A la mezcla se le añadieron 2-bromopirimidina (163 mg) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (72 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se filtró a través de un lecho de celite. El producto crudo se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel de aminopropilo (eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para producir éster tert-butílico del ácido N-[(2R,3S)-4-(tertbutildifenilsililoxi)-3-metoxi-1-(pirimidin-2)-il)butan-2-il]carbámico (290 mg). A una solución del producto (290 mg) en diclorometano (2 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel de aminopropilo (eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para producir el compuesto del título (150 mg). La fórmula estructural, los datos espectrales y las condiciones de purificación se muestran en la Tabla 42.
Ejemplo de referencia 2-49-1
Trifluoroacetato (2R,3S)-4-(tert-Butildifenilsililoxi)-1-(3-fluoropiridin-2-il)-3-metoxibutan-2-amina
Una mezcla de éster tert-butílico del ácido N-[(2S,3S)-4-(tert-butildifenilsililoxi)-1-yodo-3-metoxibutan-2-il]carbámico (200 mg), zinc (49 mg) y N,N-dimetilformamida (5 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón durante 2 horas. A la mezcla se le añadieron 2-bromo-3-fluoropiridina (60 mg) y bis[di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina]dicloropaladio (II) (24 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. A la mezcla se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se filtró a través de un lecho de celite. El producto crudo se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel de aminopropilo (eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para producir éster tert-butílico del ácido N-[(2R,3S)-4-(tert-butildifenilsililoxi)-1-(3-fluoropiridin-2-ilo)-3-metoxibutan-2-il]carbámico (45 mg). A una solución del producto (45 mg) en diclorometano (1 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (0,2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del título (55 mg). La fórmula estructural, los datos espectrales y las condiciones de purificación se muestran en la Tabla 43.
Ejemplo de referencia 2-49-2
El Ejemplo de referencia 2-49-2 se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de referencia 2-49-1 usando los materiales correspondientes. La fórmula estructural, los datos espectrales y las condiciones de purificación se muestran en la Tabla 43.
Ejemplo de referencia 2-57-1
(2R,3S)-4-(Benciloxi)-3-fluoro-1-(pirimidin-2-il)butan-2-amina
A una solución de (1S)-2-(benciloxi)-1-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]etan-1-ol (1,4 g) en diclorometano (10 ml) se añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre (1,34 g) a -78°C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para producir (4S)-4-[(1R)-2-(benciloxi)-1-fluoroetilo]-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (0,52 g). Al producto (0,52 g) en metanol (3 ml) se le añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4 mol/l, 3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para producir (2S,3R)-4-(benciloxi)-3-fluorobutano-1,2 -diol (0,21 g). A una solución del producto (210 mg) en N,N-dimetilformamida (2,5 ml) se le añadieron imidazol (169 mg) y tert-butildifenilclorosilano (300 mg) a 0°C y la mezcla se agitó durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió agua y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para producir (2S,3R)-4-benciloxi-1 -(tert-butildifenilsililoxi)-3- fluorobutan-2-ol (0,45 g). A una solución del producto (0,45 g) en diclorometano (1 ml) se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,322 g), 4-dimetilaminopiridina (12 mg) y cloruro de metanosulfonilo (0,125 g) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y el producto crudo se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida. Al residuo se le añadieron N,N-dimetilformamida (3 ml) y azida sódica (0,19 g) y la mezcla se agitó a 100°C durante la noche. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió agua y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para producir [(2R,3S)-2-azido-4-benciloxi-3-fluorobutan-1-il](tert-butildifenilsilil)éter (0,27 g). A una solución del producto (0,27 g) en etanol (3 ml) se le añadió dicarbonato de di-tert-butilo (0,20 g) y paladio-carbono al 10% (50% húmedo, 30 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Al residuo se le añadieron tetrahidrofurano (3 ml) y una solución de fluoruro de tetra-n-butilamonio en tetrahidrofurano (1 mol/l, 670 |jl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió agua y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para producir éster tert-butílico del ácido N-[(2R,3S)-4-(benciloxi)-3-fluoro-1-hidroxibutan-2-il]carbámico (113 mg). A una mezcla del producto (100 mg), imidazol (33 mg), trifenilfosfina (126 mg) y tetrahidrofurano (2 ml) se le añadió yodo (122 mg) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para producir éster tert-butílico del ácido N-[(2S,3S)-4-(benciloxi)-3-fluoro-1-yodobutan-2-il]carbámico (135 mg). Se agitó una mezcla del producto (135 mg), zinc (46 mg), una pastilla de yodo y N,N-dimetilformamida (1,5 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón durante 1 hora. A la mezcla se le añadieron 2-bromopirimidina (51 mg) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (22 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se filtró a través de un lecho de celite. Se añadió agua al filtrado y se extrajo el producto crudo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para producir éster tert-butílico del ácido N-[(2R,3S)-4-(benciloxi)-3-fluoro-1-(pirimidin-2-il)butan-2-il]carbámico (70 mg). A una solución del producto (70 mg) en metanol (1 ml) se le añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4 mol/l, 1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel de aminopropilo (eluyente: acetato de etilo/metanol) para producir el compuesto del título (50 mg). La fórmula estructural, los datos espectrales y las condiciones de purificación se muestran en la Tabla 44.
Ejemplo de referencia 2-57-4
El Ejemplo de referencia 2-57-4 se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de referencia 2-57-1 usando los materiales correspondientes. La fórmula estructural, los datos espectrales y las condiciones de purificación se muestran en la Tabla 44.
Ejemplo de referencia 2-58-1
(2R,3S)-4-(Benciloxi)-3-fluoro-1-(1H-pirazol-1-il)butan-2-amina
A una solución de (1S)-2-(benciloxi)-1-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il] etan-1-ol (1,4 g) en diclorometano (10 ml) se añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre (1,34 g) a -78°C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para producir (4S)-4-[(1R)-2-(benciloxi)-1-fluoroetilo]-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (0,52 g). A una solución del producto (0,52 g) en metanol (3 ml) se le añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4 mol/l, 3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para producir (2S,3R)-4-(benciloxi)-3-fluorobutano-1,2 -diol (0,21 g). A una solución del producto (50 mg) en tolueno (1 ml) se le añadieron trifenilfosfina (67 mg) y una solución de éster dietílico de ácido azodicarboxílico en tolueno (2,2 mol/l, 116 pl) y la mezcla se agitó a 80°C°C durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para producir (2R)-2-[(1R)-2-(benciloxi)-1-fluoroetil]oxirano (40 mg). A una solución del producto (40 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se le añadieron carbonato de cesio (133 mg) y pirazol (15 mg) y la mezcla se agitó a 100°C durante 1 hora. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió agua y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para producir (2S,3R)-4-(benciloxi)-3-fluoro-1-(1H -pirazol-1-il)butan-2-ol (32 mg). A una solución del producto (32 mg) en diclorometano (2 ml) se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (40 mg), 4-dimetilaminopiridina (2 mg) y cloruro de metanosulfonilo (18 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y el producto crudo se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida. Al residuo se le añadieron N,N-dimetilformamida (2 ml) y azida sódica (24 mg) y la mezcla se agitó a 100°C durante 2 días. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió agua y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para producir 1-[(2R,3S)-2-azido-4-(benciloxi)-3 -fluorobutil]-1H-pirazol (33 mg). A una solución del producto (33 mg) en etanol (3 ml) se le añadió paladio-carbono al 10% (50% húmedo, 10 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel de aminopropilo (eluyente: acetato de etilo/metanol) para producir el compuesto del título (21 mg). La fórmula estructural, los datos espectrales y las condiciones de purificación se muestran en la Tabla 45.
Ejemplo de referencia 2-58-5
El Ejemplo de referencia 2-58-5 se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de referencia 2-58-1 usando los materiales correspondientes. La fórmula estructural, los datos espectrales y las condiciones de purificación se muestran en la Tabla 45.
Ejemplo de referencia 2-59-1
(2R)-4-(Benciloxi)-3,3-difluoro-1-(1H-pirazol-1-il)butan-2-amina
A una solución de (2S)-4-(benciloxi)-3,3-difluorobutano-1,2-diol (0,50 g) en tolueno (1,5 ml) se le añadió trifenilfosfina (678 mg) y una solución de éster dietílico de ácido azodicarboxílico. en tolueno (2,2 mol/l, 1,17 ml) y la mezcla se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/nhexano) para producir (2S)-2-[2-(benciloxi)-1,1-difluoroetil]oxirano (350 mg). A una solución del producto (350 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se le añadieron carbonato de cesio (1,07 g) y pirazol (123 mg) y la mezcla se agitó a 100°C durante 1 hora. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió agua y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para producir (2S)-4-(benciloxi)-3,3-difluoro-1-(1H-pirazol-1-il)butan-2-ol (400 mg). A una solución del producto (400 mg) en diclorometano (4 ml) se le añadieron piridina (1 ml) y anhídrido trifluorometanosulfónico (560 mg) a -20°C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico (0,5 mol/l) y el producto crudo se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida. Al residuo se le añadieron N,N-dimetilformamida (3 ml) y azida sódica (278 mg) y la mezcla se agitó a 100°C durante 1 día. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió agua y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para producir 1-[(2R)-2-azido-4-(benciloxi)-3,3 -difluorobutil]-1H-pirazol (400 mg). A una solución del producto (400 mg) en etanol (5 ml) se le añadió paladio-carbono al 10% (50% húmedo, 80 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel de aminopropilo (eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para producir el compuesto del título (154 mg). La fórmula estructural, los datos espectrales y las condiciones de purificación se muestran en la Tabla 45.
Ejemplo de referencia 2-59-2
Clorhidrato de (2R)-4-(Benciloxi)-3,3-difluoro-1-(2H-1,2,3-triazol-2-il)butan-2-amina
A una solución de [(2R)-2-azido-4-benciloxi-3,3-difluorobutan-1-il](tert-butildifenilsilil)éter (3,5 g) en etanol (20 ml) se le añadió di-tert-butil dicarbonato (1,7 g) y paladio-carbono al 10% (50% húmedo, 500 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Al residuo se le añadieron tetrahidrofurano (10 ml) y una solución de fluoruro de tetra-n-butilamonio en tetrahidrofurano (1 mol/l, 8,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para producir éster tert-butílico del ácido N-[(2R)-4-(benciloxi)-3,3-difluoro-1-hidroxibutan-2-il]carbámico (1,5 g). A una solución del producto (1,0 g) en diclorometano (5 ml) se le añadieron trietilamina (611 mg) y cloruro de metanosulfonilo (450 mg) a 0°C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y el producto crudo se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó bajo presión reducida. A una solución del residuo en N,N-dimetilformamida (5 ml) se le añadieron carbonato de cesio (2,95 g) y 1,2,3-triazol (417 mg) y la mezcla se agitó a 60°C durante 3 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: n-hexano/acetato de etilo) para proporcionar éster tert-butílico del ácido N-[(2R)-4-(benciloxi)-3,3-difluoro-1-(2H-1,2,3-triazol-2-il)butan-2-il]carbámico (590 mg). A una solución del producto (590 mg) en metanol (1 ml) se le añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4 mol/l, 1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del título (480 mg). La fórmula estructural, los datos espectrales y las condiciones de purificación se muestran en la Tabla 45.
Ejemplo de referencia 2-60-1
(2R)-4-(Benciloxi)-3,3-difluoro-1-(pirimidin-2-il)butan-2-amina
A una solución de [(2R)-2-azido-4-benciloxi-3,3-difluorobutan-1-il](tert-butildifenilsilil)éter (170 mg) en etanol (2 ml) se le añadió di-tert-butil dicarbonato (112 mg) y paladio-carbono al 10% (50% húmedo, 50 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Al residuo se le añadieron tetrahidrofurano (2 ml) y una solución de fluoruro de tetra-n-butilamonio en tetrahidrofurano (1 mol/l, 500 pl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió agua y el producto crudo se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para producir éster tert-butílico del ácido N-[(2R)-4-(benciloxi)-3,3-difluoro-1-hidroxibutan-2-il]carbámico (90 mg). A una mezcla del producto (90 mg), imidazol (28 mg), trifenilfosfina (107 mg) y tetrahidrofurano (2 ml) se le añadió yodo (104 mg) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para producir éster tert-butílico del ácido N-[(2S)-4-(benciloxi)-3,3-difluoro-1-yodobutan-2-il]carbámico (56 mg). Se agitó una mezcla del producto (56 mg), zinc (18 mg), una pastilla de yodo y N,N-dimetilformamida (1 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón durante 1 hora. A la mezcla se le añadieron 2-bromopirimidina (20 mg) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (9 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se filtró a través de un lecho de celite. El producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para producir éster tertbutílico del ácido N-[(2R)-4-(benciloxi)-3,3-difluoro-1-(pirimidin-2-il)butano-2-il]carbámico (25 mg). A una solución del producto (25 mg) en metanol (1,5 ml) se le añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4 mol/l, 1,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel de aminopropilo (eluyente: acetato de etilo/metanol) para producir el compuesto del título (20 mg). La fórmula estructural, los datos espectrales y las condiciones de purificación se muestran en la Tabla 46.
Ejemplo de referencia 2-60-2
El Ejemplo de referencia 2-60-2 se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de referencia 2-60-1 usando los materiales correspondientes. La fórmula estructural, los datos espectrales y las condiciones de purificación se muestran en la Tabla 46.
[Tabla 28]
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[Tabla 29]
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[Tabla 30]
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[Tabla 31]
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[Tabla 38]
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[Tabla 41]
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[Tabla 42]
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[Tabla 43]
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[Tabla 44]
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[Tabla 45]
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[Tabla 46]
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Ejemplos
Ejemplo 1-1
3-Fluoro-2-[5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]-N-[(2R)-4-hidroxi-1-(piridin-2-il)butan-2-il]benzamida
A una suspensión de ácido 3-fluoro-2-[5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]benzoico (0,35 g) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se le añadió 1-hidroxibenzotriazol monohidrato ( 0,23 g), clorhidrato de (3R)-3-amino-4-(piridin-2-il)butan-1-ol (0,28 g), N,N-diisopropiletilamina (0,75 g) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,29 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel de aminopropilo (eluyente: acetato de etilo/metanol). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/metanol) para producir el compuesto del título (0,18 g). La fórmula estructural, los datos espectrales y las condiciones de purificación se muestran en la Tabla 49.
Ejemplos 1-172, 1-173 y 1-238
Los Ejemplos 1-172, 1-173 y 1-238 se sintetizaron de una manera similar a la del Ejemplo 1-1 usando los materiales correspondientes. La fórmula estructural, los datos espectrales y las condiciones de purificación se muestran en la Tabla 73 y la Tabla 82.
Ejemplo 27-1
3-Fluoro-2-[5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]-N-[(2R,3S)-4-hidroxi-3-metoxi-1-(1H-pirazol-1-il)butan-2-il]benzamida A una solución de ácido 3-fluoro-2-[5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]benzoico (40 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se le añadió (2R,3S)-4-(tert-butildifenilsililoxi)-3-metoxi-1-(1H-pirazol-1-il)butan-2-amina (56 mg), 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (22 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (28 mg) y N,N-diisopropiletilamina (68 ^l), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para producir N-[(2R,3S)-4-(tert-butildifenilsililoxi)-3-metoxi-1-(1H-pirazol-1-il)butan-2-il]-3-fluoro-2-[5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]benzamida (47 mg). A una solución del producto (47 mg) en tetrahidrofurano (1 ml) se le añadió una solución de fluoruro de tetra-n-butilamonio en tetrahidrofurano (1 mol/l, 150 ^l) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/metanol) para producir el compuesto del título (27 mg). La fórmula estructural, los datos espectrales y las condiciones de purificación se muestran en la Tabla 101.
Ejemplos 27-7, 27-18, 27-19, 27-20, 27-22, 27-25 y 27-30
Los Ejemplos 27-7, 27-18, 27-19, 27-20, 27-22, 27-25 y 27-30 se sintetizaron de una manera similar a la del Ejemplo 27-1 usando los materiales correspondientes. La fórmula estructural, los datos espectrales y las condiciones de purificación se muestran en la Tabla 101, Tabla 103, 104 y Tabla 105.
Ejemplo de referencia 33-1
3-Fluoro-2-[5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]-N-[(2R)-3-hidroxi-3-metil-1-(piridin-2-il)butan-2-il]benzamida
A una solución de ácido 3-fluoro-2-[5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]benzoico (0,060 g) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se le añadió éster metílico del ácido (2R)-2 amino-3-(piridin-2-il)propiónico (0,036 g), 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (0,037 g), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,046 g) y trietilamina ( 0,081 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/metanol) para producir éster metílico del ácido (2R)-2-{3-fluoro-2-[5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]benzoilamino}-3-(piridin-2-il)propiónico (0,059 g). A una solución del producto (0,059 g) en tetrahidrofurano (1 ml) se le añadió una solución de bromuro de metilmagnesio en éter dietílico (3 mol/l, 1,13 ml) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/metanol) para producir el compuesto del título (0,037 g).
Ejemplo 33-2
El ejemplo 33-2 se sintetizó de una manera similar a la del ejemplo de referencia 33-1 usando los materiales correspondientes. La fórmula estructural, los datos espectrales y las condiciones de purificación se muestran en la Tabla 109.
le
Ejemplo de referencia 39-1
3-Fluoro-2-[5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]-N-((2R,3S)-3,4-dihidroxi-1-fenilbutan-2-il)benzamida
A una solución de 4-fluoro-2-(4-fluorofenil)-8H-pirazolo [5,1-a] isoindol-8-ona (0,030 g) en tetrahidrofurano (1 ml) se le añadió clorhidrato de (2S,3R)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-1-butanol (0,020 g) y trietilamina (0,016 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió metanol y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/metanol) para producir el compuesto del título (0,023 g).
Ejemplo 43-1
2-[5-(4-Clorofenil)-1H-pirazol-3-il]-3-fluoro-N-[(2R,3S)-4-hidroxi-3-metoxi-1-(piridin-2-il)butan-2-il]benzamida
A una suspensión de ácido 2-[5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il]-3-fluorobenzoico (0,03 g) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se le añadió (2R,3S)- 4-(benciloxi)-3-metoxi-1-(piridin-2-il)butan-2-amina (0,027 g), 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (0,016 g), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,02 g) y trietilamina (0,038 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/metanol) para producir N-[(2R,3S)-4-(benciloxi)-3-metoxi-1-(piridin-2-il)butan-2-il]-2-[5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il]-3-fluorobenzamida (0,035 g). A una solución del producto (0,035 g) en ácido trifluoroacético (0,95 ml) se le añadieron agua (0,1 ml) y dimetilsulfuro (0,2 ml) y la mezcla se agitó a 60°C durante 1 día. La mezcla de reacción Se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel de aminopropilo (eluyente: acetato de etilo/metanol) para producir el compuesto del título (0,02 g). La fórmula estructural, los datos espectrales y las condiciones de purificación se muestran en la Tabla 115.
Ejemplos 43-3, 43-5, 43-13, 43-14, 43-18, 43-23, 43-24, 43-39, 43-41,43-42 y 43-43
Los ejemplos 43-3, 43-5, 43-13, 43-14, 43-18, 43-23, 43-24, 43-39, 43-41,43-42 y 43-43 se sintetizaron de una manera similar al del Ejemplo 43-1 utilizando los materiales correspondientes. La fórmula estructural, los datos espectrales y las condiciones de purificación se muestran en la Tabla 115 a la Tabla 118, la Tabla 120 y la Tabla 121.
Ejemplo 50-1
N-[(2R)-3,3-Difluoro-4-hidroxi-1-(1H-pirazol-1-il)butan-2-il]-3-fluoro-2-[5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]benzamida
A una suspensión de 4-fluoro-2-(4-fluorofenil)-8H-pirazolo [5,1-a] isoindol-8-ona (35 mg) en tetrahidrofurano (0,5 ml) se le añadió (2R)-4-( benciloxi)-3,3-difluoro-1-(1H-pirazol-1-il)butan-2-amina (35 mg) y N,N-diisopropiletilamina (16 mg), y la mezcla se agitó a 85°C durante 20 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió agua y el producto crudo se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida. Al residuo se le añadió ácido trifluoroacético (0,95 ml), agua (0,1 ml) y dimetilsulfuro (0,2 ml) y la mezcla se agitó a 85°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel de aminopropilo (eluyente: acetato de etilo/metanol) para producir el compuesto del título (30 mg). La fórmula estructural, los datos espectrales y las condiciones de purificación se muestran en la Tabla 124.
Ejemplo 50-5
El ejemplo 50-5 se sintetizó de una manera similar a la del ejemplo 50-1 usando los materiales correspondientes. La fórmula estructural, los datos espectrales y las condiciones de purificación se muestran en la Tabla 124.
Ejemplo 50-12
N-[(2R)-3,3-Difluoro-4-hidroxi-1-(2H-1,2,3-triazol-2-il)butan-2-il]-3-fluoro-2-[5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]benzamida A una suspensión de 4-fluoro-2-(4-fluorofenil)-8H-pirazolo [5,1-a]isoindol-8-ona (48 mg) en ciclopentilmetiléter (1 ml) se le añadió clorhidrato de (2R)-4-(benciloxi)-3,3-difluoro-1-(2H-1,2,3-triazol-2-il)butan-2-amina (54 mg) y N,N-diisopropiletilamina (66 mg), y la mezcla se agitó a 80°C durante 2 días. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/n-hexano) para producir N-[(2R)-4-(benciloxi)-3,3-difluoro-1-(2H-1,2,3-triazol-2-il)butan-2-il]-3-fluoro-2-[5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]benzamida (48 mg). Al producto (48 mg) se le añadieron ácido trifluoroacético (1 ml), agua (0,1 ml) y sulfuro de dimetilo (0,2 ml) y la mezcla se agitó a 60°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel de aminopropilo (eluyente: acetato de etilo/metanol) para producir el compuesto del título (13 mg). La fórmula estructural, los datos espectrales y las condiciones de purificación se muestran en la Tabla 125.
Ejemplo 56-1
N-[(2R)-3,3-Difluoro-4-hidroxi-1-(2H-1,2,3-triazol-2-il)butan-2-il]-3-fluoro-2-[4-fluoro-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]benzamida
Una mezcla de ácido 3-fluoro-2-[4-fluoro-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]benzoico (40 mg), clorhidrato de (2R)-4-(benciloxi)-3,3-difluoro-1-(2H-1,2,3-triazol-2-il)butan-2-amina (44 mg), N,N-diisopropiletilamina (163 mg), una solución de T3P (marca registrada) en acetato de etilo (1,7 mol/l, 0,15 ml) y N-metilpirrolidona (1 ml) se agitó a 8 0 °C durante 2 días. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: acetato de etilo/n-hexano). A una solución del producto en ácido trifluoroacético (1 ml) se le añadieron agua (0,1 ml) y sulfuro de dimetilo (0,2 ml) y la mezcla se agitó a 60°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel de aminopropilo (eluyente: acetato de etilo/metanol) para producir el compuesto del título (28 mg). La fórmula estructural, los datos espectrales y las condiciones de purificación se muestran en la Tabla 131.
[Tabla 49]
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Tabla 73
Figure imgf000047_0002
Figure imgf000048_0001
[Tabla 82]
Figure imgf000048_0002
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[Tabla 101]
Figure imgf000049_0002
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[Tabla 103]
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[Tabla 104]
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Tabla 105
Figure imgf000052_0003
[Tabla 109]
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Tabla 115
Figure imgf000053_0002
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[Tabla 116]
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[Tabla 117]
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[Tabla 118]
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Figure imgf000057_0001
[Tabla 120]
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000058_0001
Tabla 121
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[Tabla 124]
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[Tabla 125]
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[Tabla 131]
Figure imgf000060_0002
Figure imgf000061_0001
Ejemplo de referencia 2-78-1
Clorhidrato de (2S,3R)-3-Amino-1-metoxi-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)butan-2-ol
A una solución de éster tert-butílico del ácido N-[(2S)-2 -((4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2-hidroxietil]carbámico (850 mg) en diclorometano (5 ml), se añadieron trietilamina (660 mg) y cloruro de metanosulfonilo (485 mg) a 0°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y el producto crudo se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó bajo presión reducida. A una solución del residuo en N,N-dimetilformamida (5 ml) se le añadieron carbonato de cesio (3,18 g) y 1,2,3-triazol (337 mg) y la mezcla se agitó a 70°C durante 4 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: n-hexano/acetato de etilo) para producir éster tert-butílico del ácido N-[(1R)-1-((4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)etil}carbámico (500 mg). Una mezcla del producto (500 mg), metanol (3 ml), agua (1 ml) y ácido trifluoroacético (182 mg) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se eliminó de manera azeotrópica dos veces con tolueno. A una solución del residuo en N,N-dimetilformamida (3 ml) se le añadió imidazol (272 mg), luego a la mezcla se le añadió tert-butildifenilclorosilano (660 mg) a 0°C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: n-hexano/acetato de etilo) para producir éster tert-butílico del ácido N-[(2R,3S)-4-(tert-butildifenilsililoxi)-3-hidroxi-1-(2H-1,2,3-triazol-2-il)butan-2-il]carbámico (610 mg). A una solución del producto (610 mg) en tolueno (5 ml) se le añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (23 mg) y 2,2-dimetoxipropano (1,25 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 80°C durante 3 días. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó bajo presión reducida. A una solución del residuo en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió una solución de fluoruro de tetra-n-butilamonio en tetrahidrofurano (1 mol/l, 1,4 ml) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: n-hexano/acetato de etilo) para producir éster tert-butílico del ácido (4R, 5S)-5-(hidroximetil)-2,2-dimetil-4-(2H-1,2,3-triazol-2-ilmetil)-1,3-oxazolidin-3-carboxílico (240 mg). A una solución del producto (240 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se le añadió yodometano (164 mg), luego a la mezcla se le añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 55 mg) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílica gel (eluyente: n-hexano/acetato de etilo) para producir éster tert-butílico del ácido (4R, 5S)-5-(metoximetil)-2,2-dimetil-4-(2H-1,2,3-triazol-2-ilmetil)-1,3-oxazolidin-3-carboxílico (220 mg). Una mezcla del producto (220 mg), metanol (1 ml) y una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4 mol/l, 1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del título (100 mg). La fórmula estructural, los datos espectrales y las condiciones de purificación se muestran en la Tabla 133.
[Tabla 133]
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000062_0002
Ejemplo 60-1
El ejemplo 60-1 se sintetizó de una manera similar a la del ejemplo de referencia 39-1 usando los materiales correspondientes. La fórmula estructural, los datos espectrales y las condiciones de purificación se muestran en la Tabla 134.
[Tabla 134]
Figure imgf000062_0001
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Ejemplo de prueba 1
Prueba de confirmación de los efectos inhibidores de las sacudidas de perros mojados inducidos por Icilina
Los compuestos de prueba se disolvieron en dimetilacetamida (wako) y se añadió una solución de metilcelulosa al 0,5% (wako) para preparar la solución o suspensión que contenía un 5% de dimetilacetamida. A una dosis de 0,3 a 10 mg/kg/5 ml de compuestos de prueba se administraron por vía oral a ratas SD hembra. Después de 1 hora, se indujeron sacudidas de perro mojado mediante la inyección intraperitoneal de icilina (1 mg/kg) que se disolvió en polietilenglicol 400 (wako). A partir de los 5 minutos después de la administración de icilina, se contaron las sacudidas de perro mojado durante 5 minutos. Por ejemplo de control, se administró vehículo (una mezcla de dimetilacetamida (wako): metilcelulosa al 0,5% (wako) = 5:95) de manera similar, y se contó el número de sacudidas de perros mojados de la misma manera. Se calculó un porcentaje de inhibición de sacudidas de perro mojado por el compuesto de prueba a partir de la siguiente fórmula: [1-(recuento de sacudidas de perro mojado del compuesto de prueba/recuento de sacudidas de perro mojado del vehículo)]x 100. Los resultados se muestran en las Tablas 136 a 138.
[Tabla 136]
Figure imgf000063_0001
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[Tabla 137]
Figure imgf000064_0002
[Tabla 138]
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Ejemplo de prueba 2
Prueba de confirmación de la acción de alargamiento del intervalo de micción de la vejiga hiperactiva inducida por ácido acético
Se disolvió uretano (sigma) en agua pura al 25% p/v, y se anestesiaron ratas SD hembra con 1,25 g/kg de uretano mediante administración subcutánea. Las cánulas se colocaron en la vena femoral y la vejiga, y la cánula de la vejiga se conectó tanto a una bomba de jeringa como a un transductor de presión. La hiperactividad del detrusor se indujo mediante la infusión intravesical de ácido acético al 0,25% en solución salina a una tasa de 3,6 ml/h, y la presión intravesical se controló mediante un transductor de presión al mismo tiempo. Los compuestos de prueba se disolvieron en una mezcla de dimetilacetamida y solución salina (20:80) y se administraron a través de la vena femoral. El alargamiento del intervalo de micción (%) por compuesto de prueba se calculó a partir de la siguiente fórmula: [un promedio del intervalo de tres micciones después de la administración/un promedio del intervalo de tres micciones antes de la administración]x 100. La dosis y los resultados se muestran en la tabla 139.
[Tabla 139]
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Como se muestra en las Tablas 136 a 138, los compuestos de la presente invención exhibieron potentes efectos inhibidores de TRPM8. Además, como se muestra en la Tabla 139, los compuestos de la presente invención tienen acción de alargamiento contra el intervalo de micción y se demostró que son efectivos para la supresión de la hiperactividad del detrusor.
Aplicabilidad industrial
Los compuestos de la presente invención exhiben una potente actividad inhibidora de TRPM8 y, por lo tanto, son útiles como agente para tratar o prevenir enfermedades o síntomas causados por la activación de TRPM8, en particular síntomas del tracto urinario inferior (LTUS), especialmente, síndrome de vejiga hiperactiva (OAB).

Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES
    Figure imgf000067_0001
    Figure imgf000068_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un aditivo farmacéutico.
  3. 3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, que es una composición farmacéutica para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o síntoma provocado por hiperexcitabilidad o ansiedad, depresión, síntomas del tracto urinario inferior (LTUS), algi, trastorno circulatorio, prurito, sensación de alfileres y agujas, y urticaria.
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