ES2822113T3 - Formulación estable para la administración parenteral de tapentadol - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica acuosa para administración parenteral y que es estable después del almacenamiento que comprende tapentadol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, donde la concentración de tapentadol está dentro del intervalo de 0,10 a 8,00 mg/ml, basada en el peso de la base libre de tapentadol y basada en el volumen total de la composición; y donde el valor de pH de la composición está tamponado y dentro del intervalo de 4,0 a 6,0.
Description
DESCRIPCIÓN
Formulación estable para la administración parenteral de tapentadol
La invención se refiere a una composición farmacéutica acuosa para administración parenteral que comprende tapentadol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, donde la concentración de tapentadol está dentro del intervalo de 0,10 a 8,00 mg/ml, basada en el peso de la base libre de tapentadol y basada en el volumen total de la composición; y donde el valor de pH de la composición está tamponado y dentro del intervalo de 4,0 a 6,0. La invención también se refiere a un recipiente que comprende la composición farmacéutica. La composición farmacéutica de acuerdo con la invención es particularmente útil para el tratamiento del dolor, especialmente el dolor agudo, preferiblemente en pacientes pediátricos.
Son conocidas diversas formulaciones para administración parenteral por la técnica anterior.
El documento WO 01/22998 divulga una solución terapéutica de calcitriol que es adecuada para empaquetar en viales farmacéuticos sin producir decoloración del componente antioxidante de la solución.
El documento WO 01/93830 se refiere a un procedimiento para obtener formulaciones acuosas con principios activos fácilmente oxidables, sobre todo fenoles, estables durante un período prolongado, que consiste en someterlos a desoxigenación extrema por burbujeo con un gas inerte y/o colocación bajo vacío, protegiéndolos contra la posible resorción del oxígeno manteniéndolos bajo atmósfera de gas inerte mediante llenado, bajo gas inerte, en frascos previamente despejados de aire por insuflación con el gas inerte, sometiéndolos entonces, taponados, a una baja presión como se obtiene en el frasco, de 65.000 Pa máximo, obteniendo por tanto soluciones acuosas con una concentración de oxígeno residual en la solución por debajo de 2 ppm, y preferiblemente del orden de 1 ppm e incluso 0,5 ppm.
El documento WO 02/072080 se refiere a soluciones de paracetamol acuosas administrables por vía parenteral, especialmente infusibles, que son estables al almacenamiento y están libres de partículas y decoloración. Dichas soluciones contienen una mezcla de: a) entre 1 y 17 gramos de paracetamol por litro, y b) entre 0,01 y 0,17 gramos de al menos un antioxidante fisiológicamente compatible por litro, seleccionado del grupo que comprende ácido ascórbico, N-acetil-L-cisteína y compuestos estabilizadores que contienen grupos SH que son diferentes de N-acetil-L-cisteína. La solución acuosa está libre de disolventes orgánicos y tiene un valor de pH de entre 5,5 y 6,5 y un contenido de oxígeno de menos de 0,5 miligramos por litro.
El documento WO 03/041687 un procedimiento para producir soluciones estabilizadas libres de antioxidantes basadas en sustancias fenólicas que consiste en: desoxigenación de las soluciones con un gas inerte, y desoxigenación de las retenciones de gas de los vasos, de las tuberías de fabricación e inertización de ampollas y matraces que contengan el soluto con un gas raro inerte denso tal como el argón, a baja temperatura y con pH ajustado por encima de 3,0 y por debajo de 5,0 para obtener soluciones estables de sustancias fenólicas que contengan no más de 0,02 ppm de oxígeno en la solución, que se filtra por filtración esterilizante doble.
El documento WO 2004/062689 divulga composiciones acuosas estabilizadas de inhibidor de la ruta del factor de tejido (TFPI, por sus siglas en inglés) o variantes de TFPI que comprenden un agente solubilizante, un antioxidante y un tampón. La combinación de un agente solubilizante y un antioxidante puede conducir a una mejora significativa en la vida de almacenamiento de las composiciones de TFP i o variantes de TFPI. Los agentes solubilizante y antioxidante contrarrestan sustancialmente los efectos de la degradación de TFPI o variante de TFPI mediante agregación y oxidación.
El documento WO 2008/135601 se refiere a una formulación líquida, estable a la oxidación, basada en un principio activo fenólico susceptible de oxidación tal como paracetamol en un disolvente acuoso y a un procedimiento para preparar tal formulación. La formulación y el procedimiento se caracterizan porque el principio activo se mezcla con el disolvente acuoso que tiene una temperatura entre 60 °C y 105 °C, un pH entre 5,0 y 6,0 y una concentración de oxígeno por debajo de 0,0002 %.
El documento WO 2009/124586 atañe a una composición farmacéutica acuosa estable que comprende 5-[(2RS)-2-ciclopropil-7,8-dimetoxi-2H-1-benzopiran-5-ilmetil]pirimidin-2,4-diamina en forma de una sal soluble en agua de ácido metanosulfónico, una solución fisiológica de cloruro de sodio, etanol y Povidone 12 PF, teniendo el líquido un pH superior y por encima de 4,8, pero no mayor de 5,2, y donde la cantidad de oxígeno se controla para ser 0,8 ppm o menos; que puede esterilizarse por filtración y/o por tratamiento térmico, almacenarse durante períodos de tiempo
más largos y que se puede usar para inyección en embolada o diluida para la infusión i.v.
El documento WO 2011/071400 se refiere a formulaciones líquidas estables de paracetamol para uso farmacéutico y a un procedimiento de preparación de soluciones de paracetamol estables.
El documento WO 2013/144814 divulga una composición farmacéutica lista para usar estable que comprende pemetrexed o sales farmacéuticas aceptables del mismo, en donde la composición está libre de antioxidantes, aminoácidos y agentes quelantes. También se proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica lista para usar estable que comprenda las etapas siguientes: i) purgar el gas inerte en un disolvente acuoso parenteralmente aceptable hasta que el contenido de oxígeno disuelto del disolvente llegue a menos de 7 mg/l, preferiblemente menos de 3 mg/l; ii) añadir pemetrexed de disodio bajo agitación; iii) ajustar el pH de la solución resultante a entre 4 y 9; iv) opcionalmente añadir disolvente acuoso adicional; donde la composición se purga con gas inerte durante todo el proceso.
Las formas farmacéuticas de dosificación de tapentadol también son conocidas por la técnica anterior, por ejemplo, los documentos WO 02/67651, WO 03/035053, WO 2006/002886, WO 2007/128412, WO 2007/128413, WO 2008/110323, WO 2009/067703, WO 2009/092601, US 2010/272815 y T.M.Tzschentke y col., Drugs of the future, 31(12), 2006, 1053-1061.
El documento WO 2012/119727 se refiere a una composición farmacéutica acuosa que contiene tapentadol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y se adapta para administración oral. La composición tiene una excelente estabilidad al almacenamiento sin depender de la presencia de grandes cantidades de conservantes.
El documento WO 2012/119728 divulga formulaciones parenterales para la administración de tapentadol. La concentración de tapentadol en estas formulaciones está preferiblemente por debajo de 100 mg/ml. La concentración de tapentadol en las formulaciones ejemplificadas de acuerdo con el documento W o 2012/119728 es de 15 mg/ml y 20 mg/ml, respectivamente. de acuerdo con el documento WO 2012/119728, el tapentadol exhibe propiedades antimicrobianas. Estas propiedades antimicrobianas son más pronunciadas a valores de pH más altos. En consecuencia, los conservantes pueden omitirse o su contenido en las formulaciones puede al menos disminuir. La ausencia completa de conservantes es preferible cuando el contenido de tapentadol es suficientemente alto para que, debido a su propiedad conservante, la vida útil o estabilidad en uso deseadas se puedan conseguir por la presencia del tapentadol mismo. Con ese fin, la concentración de tapentadol es preferiblemente de al menos 10 mg/ml, basada en el volumen total de la composición.
Se ha encontrado, sin embargo, que en las soluciones diluidas el tapentadol disuelto tiende a la descomposición, lo que tiene un impacto negativo sobre la estabilidad al almacenamiento de formulaciones parenterales a concentraciones tan bajas de tapentadol.
Es un objetivo de la invención proporcionar formulaciones parenterales de tapentadol que tienen ventajas en comparación con las formulaciones parenterales de tapentadol de la técnica anterior. Las formulaciones parenterales deberían contener tapentadol o sales fisiológicamente aceptables del mismo a concentraciones comparativamente bajas, pero al mismo tiempo deberían tener una buena estabilidad al almacenamiento y vida útil.
Este objetivo se ha conseguido por la materia en cuestión de las reivindicaciones de patente.
Se ha encontrado sorprendentemente que en soluciones diluidas a valores de pH en el intervalo de 6 a 7,5, el ingrediente farmacológicamente activo de otro modo químicamente muy estable tapentadol está sujeto a una degradación química inadmisible. Los inventores han encontrado inesperadamente que la estabilidad química puede mejorarse sustancialmente reduciendo el valor de pH y aumentando la capacidad tamponadora para proporcionar un valor de pH ajustado y sólidamente mantenido. Mientras que las soluciones diluidas convencionales de tapentadol son inestables y muestran un aumento sucesivo del valor de pH después de esterilización por autoclave y almacenamiento a largo plazo, el valor de pH de la composición de acuerdo con la invención permanece sustancialmente sin cambios.
Por lo tanto, se ha encontrado sorprendentemente que a concentraciones comparativamente bajas de tapentadol por debajo de 8,0 mg/ml, especialmente por debajo de 5,0 mg/ml, particularmente a concentraciones de aproximadamente 1,0 mg/ml, reducir el valor de pH de la composición farmacéutica para administración parenteral tiene un efecto estabilizador de modo que la descomposición (degradación) de tapentadol se puede reducir significativamente o incluso suprimir, también bajo condiciones de estrés después de esterilización por autoclave repetida. Por tanto, parece que bajo ciertas condiciones el efecto antimicrobiano del tapentadol por un lado (véase el documento WO 2012/119728) y la estabilidad química del tapentadol por otro lado son ambos función del valor de pH, pero en
direcciones opuestas.
Además, se ha encontrado sorprendentemente que incluso a valores de pH de la composición dentro del intervalo de 4,0 a 6,0 e incluso a tales comparativamente bajas concentraciones de tapentadol, pueden proporcionarse composiciones farmacéuticas estables para administración parenteral que no necesitan ni un conservante ni un antioxidante y son sin embargo estables al almacenamiento durante un largo período de tiempo. Esto es particularmente sorprendente, ya que el efecto antimicrobiano del tapentadol mismo es una función de su concentración y del valor de pH, de tal manera que el efecto antimicrobiano del tapentadol debería disminuir principalmente cuando su concentración y el valor de pH son comparativamente bajos.
Aún más, se ha encontrado sorprendentemente que la composición permanece químicamente estable bajo las duras condiciones de esterilización por autoclave, por ejemplo, durante al menos 20 min a 2 bar y 121 °C. Por tanto, la estabilidad al almacenamiento de la composición de acuerdo con la invención no necesita depender del efecto antimicrobiano del tapentadol solo. La esterilización por autoclave consigue una estabilidad al almacenamiento suficiente contra la descontaminación antimicrobiana sin necesidad de conservantes.
Además, se ha encontrado sorprendentemente que el tapentadol puede estabilizarse suficientemente contra la descomposición química por desgasificación y proporcionando la composición bajo una atmósfera de gas inerte, respectivamente, por ejemplo, por medio de desgasificación con purga de nitrógeno. Por tanto, se puede evitar el uso de antioxidantes.
Un primer aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica acuosa estable para administración parenteral que comprende tapentadol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, donde la concentración de tapentadol está dentro del intervalo de 0,10 a 8,00 mg/ml, preferiblemente dentro del intervalo de 0,10 a 5,00 mg/ml, más preferiblemente dentro del intervalo de 0,50 a 1,50 mg/ml, basado en el peso de la base libre de tapentadol y basado en el volumen total de la composición; donde el valor de pH de la composición está tamponado, preferiblemente por un tampón de citrato, y donde el valor de pH está dentro del intervalo de 4,0 a 6,0, preferiblemente dentro del intervalo de 4,5 a 5,5, en particular antes y después de esterilización por autoclave. Por tanto, preferiblemente la composición de acuerdo con la invención se ha sometido a esterilización por autoclave, preferiblemente al menos durante al menos 20 minutos al menos a 2 bar y al menos a 121 °C, y el valor de pH antes de la esterilización por autoclave, así como el valor de pH después de la esterilización por autoclave, está independientemente dentro del intervalo de 4,0 a 6,0, preferiblemente dentro del intervalo de 4,5 a 5,5.
El término "composición farmacéutica" incluye cualquier preparación o formulación farmacéutica que se personaliza para ser administrada a un ser humano o animal. Preferiblemente, la composición es una solución acuosa.
A menos que se indique expresamente lo contrario, todos los porcentajes son porcentajes en peso, en relación con el peso total de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención.
A menos que se indique expresamente lo contrario, todos los valores en ml hacen referencia al volumen total de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención.
A menos que se indique expresamente lo contrario, los parámetros y condiciones (tales como temperatura, presión, humedad relativa, volumen, peso, concentración, valor de pH, acidez de titulación, capacidad tamponadora, osmolaridad, contenido de oxígeno molecular, estabilidad al almacenamiento, color y similares) se determinan y miden de acuerdo con los requisitos y recomendaciones establecidos en la Farmacopea Europea (Ph.Eur.).A menos que se indique expresamente lo contrario, todas las referencias a la Ph.Eur. hacen referencia a la versión que es oficialmente válida en marzo de 2015. Las condiciones generales son típicamente condiciones ambientales.
A efectos de la memoria descriptiva, el término "tapentadol" incluye la base libre ((1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)fenol), así como cualquier sal fisiológicamente aceptable del mismo, en particular el clorhidrato (clorhidrato de (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)fenol).
Por tanto, a menos que se indique expresamente lo contrario, el término "tapentadol" no sólo hace referencia a la base libre, sino también a cualquier sal fisiológicamente aceptable. Además, a menos que se indique expresamente lo contrario, todas las cantidades, contenidos y concentraciones son equivalentes referidos a la base libre de tapentadol.
Preferiblemente, el tapentadol está presente en la composición de acuerdo con la invención como clorhidrato de tapentadol. En una realización preferida, el tapentadol está presente como la sal clorhidrato de tapentadol de forma A solubilizada. La forma A de clorhidrato de tapentadol es conocida por el estado de la técnica. A este respecto, se
puede hacer referencia a, por ejemplo, el documento US 2007/0213405 . Preferiblemente, la forma A se caracteriza por mostrar al menos una o más líneas de rayos X (valores 2-teta) en un patrón de difracción de polvo cuando se mide usando la radiación Cu Ka seleccionadas de la lista que comprende 15,1 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,5 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 29,3 ± 0,2 y 30,4 ± 0,2.
La concentración de tapentadol está dentro del intervalo de 0,10 a 8,00 mg/ml, preferiblemente dentro del intervalo de 0,10 a 5,00 mg/ml, más preferiblemente dentro del intervalo de 0,50 a 1,50 mg/ml, basado en el peso de la base libre de tapentadol y basado en el volumen total de la composición. En realizaciones preferidas, dicha concentración está dentro del intervalo de 1,0 ± 0,8 mg/ml, o 1,0 ± 0,7 mg/ml, o 1,0 ± 0,6 mg/ml, o 1,0 ± 0,5 mg/ml, o 1,0 ± 0,4 mg/ml, o 1,0 ± 0,3 mg/ml, o 1,0 ± 0,2 mg/ml, o 1,0 ± 0,1 mg/ml.
La composición de acuerdo con la invención es acuosa, es decir, la composición comprende agua que es típicamente agua con fines de inyección, es decir, agua altamente pura y estéril.
Preferiblemente, el contenido de agua es al menos de 50 % en peso, más preferiblemente al menos 60 % en peso, aún más preferiblemente al menos 70 % en peso, todavía más preferiblemente al menos 80 % en peso, lo más preferiblemente al menos 85 % en peso y en particular al menos 90 % en peso, basado en el peso total de la composición.
Preferiblemente, el contenido de agua es de al menos 95 % en peso, más preferiblemente al menos 96 % en peso, aún más preferiblemente al menos 97 % en peso, todavía más preferiblemente al menos 98 % en peso, lo más preferiblemente al menos 99 % en peso y en particular al menos 99,5 % en peso, basado en el peso total de la composición.
En realizaciones preferidas, el contenido de agua está dentro del intervalo de 99,020 ± 0,970 % en peso, o 99,020 ± 0,900 % en peso, o 99,020 ± 0,800 % en peso, o 99,020 ± 0,700 % en peso, o 99,020 ± 0,600 % en peso, o 99,020 ± 0,500 % en peso, o 99,020 ± 0,400 % en peso, o 99,020 ± 0,300 % en peso, basado en el peso total de la composición. Además del agua, la composición de acuerdo con la invención puede contener otros disolventes.
Otros disolventes apropiados incluyen todos los tipos de disolventes hidrófilos fisiológicamente aceptables, preferiblemente seleccionados de entre el grupo consistente en etanol, glicerol, propilenglicol, 1,3-butanodiol y macrogol 300.
Preferiblemente, sin embargo, la composición de acuerdo con la invención no contiene otros disolventes además del agua.
El valor de pH de la composición de acuerdo con la invención está tamponado, es decir, la composición comprende un tampón (es decir, un par de ácido conjugado y base conjugada).
Los tampones preferidos derivan de los ácidos siguientes: ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido malónico, ácido málico, ácido mandélico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido succínico; o ácidos inorgánicos tales como ácido fosfórico. Cuando el tampón deriva de cualquiera de los ácidos anteriores, el tampón constituye dicho ácido y su base o bases conjugadas. Los tampones derivados de ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido succínico o ácido fosfórico son particularmente preferidos.
Un experto es plenamente consciente de que los ácidos multiprotónicos pueden formar más de un solo par de ácido conjugado y base conjugada. Por ejemplo, el ácido cítrico es un ácido triprotónico de modo que forma los siguientes pares de ácido conjugado y base conjugada: (i) ácido cítrico-dihidrogenocitrato, (ii) dihidrogenocitrato-hidrogenocitrato y (iii) hidrogenocitrato-citrato. En otras palabras, cualquiera de ácido cítrico, dihidrogenocitrato e hidrogenocitrato puede ser el ácido de un tampón con la base conjugada. Un experto también es plenamente consciente de que los ácidos conjugados y las bases conjugadas están en equilibrio entre sí y que las especies predominantes que están presentes en una mezcla de citrato, hidrogenocitrato, dihidrogenocitrato y ácido cítrico se pueden determinar basándose en los valores de pKA y el valor de pH de la composición.
A efectos de la memoria descriptiva, la expresión "tampón" se refiere a la cantidad total de ácidos conjugados y bases conjugadas. Por ejemplo, cuando el tampón deriva del ácido cítrico, es decir, es un tampón de citrato, la expresión "tampón" se refiere a la cantidad total de citrato, hidrogenocitrato, dihidrogenocitrato y ácido cítrico. Además, un experto es plenamente consciente de que un tampón, por ejemplo, ácido cítrico como ácido conjugado y dihidrogenocitrato de sodio como base conjugada, puede establecerse mediante la adición de ácido cítrico y una cantidad apropiada de hidróxido de sodio, o citrato de sodio y la cantidad apropiada de ácido clorhídrico, o ácido cítrico y dihidrogenocitrato de sodio como tales. A menos que se indique expresamente lo contrario, "citrato de sodio" es
sinónimo de "citrato de trisodio". El dihidrato de citrato de sodio (= dihidrato de citrato de trisodio) tiene por tanto la fórmula lineal HOC(COONa)(CH2COONa)2 ■ 2 H2O y un peso molecular relativo de 294,10 g/mol.
Por consiguiente, en caso de que la composición contenga una cantidad adecuada de tapentadol en forma de su clorhidrato, se puede establecer un tampón añadiendo citrato de sodio, por ejemplo, en forma de citrato de sodio dihidratado. No obstante, el tapentadol y sus sales fisiológicamente aceptables no deben considerarse como ácido conjugado o base conjugada del tampón.
Preferiblemente, la concentración del tampón, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato, se ajusta para proporcionar una capacidad tamponadora suficiente.
Se ha encontrado sorprendentemente que, ajustando el contenido de tampón en la composición farmacéutica, la vida útil puede mejorarse sustancialmente, particularmente la estabilidad química de tapentadol en la composición a sus comparativamente bajas concentraciones, particularmente también en condiciones de esterilización por autoclave. Se ha encontrado que se puede encontrar una concentración óptima de tampón que, por una parte, proporciona una estabilidad suficiente de la composición, pero que por otra no arrastra cantidades significativas de material al organismo a tratar y no cambia significativamente el valor de pH de los fluidos corporales del organismo a tratar.
Preferiblemente, la composición de acuerdo con la invención comprende un tampón que comprende una o más bases conjugadas y uno o más ácidos conjugados seleccionados de entre el grupo consistente en citrato, hidrogenocitrato, dihidrogenocitrato y ácido cítrico.
En realizaciones preferidas, la composición de acuerdo con la invención comprende un tampón que comprende una o más bases conjugadas y uno o más ácidos conjugados y tiene una concentración de al menos 0,015 % en peso, más preferiblemente al menos 0,020 % en peso, aún más preferiblemente al menos 0,025 % en peso y lo más preferiblemente al menos 0,030 % en peso, basada en el peso total de una o más bases conjugadas y uno o más ácidos conjugados y basada en el peso total de la composición.
En realizaciones preferidas, la composición de acuerdo con la invención comprende un tampón que comprende una o más bases conjugadas y uno o más ácidos conjugados y tiene una concentración de no más de 0,055 % en peso, más preferiblemente no más de 0,050 % en peso, aún más preferiblemente no más de 0,045 % en peso, todavía más preferiblemente no más de 0,040 % en peso y lo más preferiblemente no más de 0,035 % en peso, basada en el peso total de una o más bases conjugadas y uno o más ácidos conjugados y basada en el peso total de la composición.
En realizaciones preferidas, la composición de acuerdo con la invención comprende un tampón que comprende una o más bases conjugadas y uno o más ácidos conjugados y tiene una concentración dentro del intervalo de 0,015 a 0,055 % en peso, más preferiblemente dentro del intervalo de 0,020 a 0,050 % en peso, aún más preferiblemente dentro del intervalo de 0,025 a 0,045 % en peso, lo más preferiblemente dentro del intervalo de 0,030 a 0,045 % en peso, basada en el peso total de una o más bases conjugadas y uno o más ácidos conjugados y basada en el peso total de la composición.
En una realización preferida, el contenido del tampón, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato, está dentro del intervalo de 0,020 ± 0,018 % en peso, o 0,020 ± 0,016 % en peso, o 0,020 ± 0,014 % en peso, o 0,020 ± 0,012 % en peso, o 0,020 ± 0,010 % en peso, o 0,020 ± 0,008 % en peso, o 0,020 ± 0,006 % en peso, o 0,020 ± 0,004 % en peso, basado en el peso total de una o más bases conjugadas y uno o más ácidos conjugados y basado en el peso total de la composición.
En otra realización preferida, el contenido del tampón, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato, se encuentra dentro del intervalo de 0,030 ± 0,018 % en peso, o 0,030 ± 0,016 % en peso, o 0,030 ± 0,014 % en peso, o 0,030 ± 0,012 % en peso, o 0,030 ± 0,010 % en peso, o 0,030 ± 0,008 % en peso, o 0,030 ± 0,006 % en peso, o 0,030 ± 0,004 % en peso, basado en el peso total de una o más bases conjugadas y uno o más ácidos conjugados y basado en el peso total de la composición.
En aún otra realización preferida, el contenido del tampón, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato, está dentro del intervalo de 0,040 ± 0,035 % en peso, o 0,040 ± 0,030 % en peso, o 0,040 ± 0,025 % en peso, o 0,040 ± 0,020 % en peso, o 0,040 ± 0,015 % en peso, o 0,040 ± 0,010 % en peso, o 0,040 ± 0,005 % en peso, basado en el peso total de una o más bases conjugadas y uno o más ácidos conjugados y basado en el peso total de la composición.
En todavía otra realización preferida, el contenido del tampón, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato, está dentro del intervalo de 0,060 ± 0,035 % en peso, o 0,060 ± 0,030 % en peso, o 0,060 ± 0,025 % en peso, o 0,060 ±
0,020 % en peso, o 0,060 ± 0,015 % en peso, o 0,060 ± 0,010 % en peso, o 0,060 ± 0,005 % en peso, basado en el peso total de una o más bases conjugadas y uno o más ácidos conjugados y basado en el peso total de la composición.
En aún otra realización preferida, el contenido del tampón, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato, está dentro del intervalo de 0,080 ± 0,035 % en peso, o 0,080 ± 0,030 % en peso, o 0,080 ± 0,025 % en peso, o 0,080 ± 0,020 % en peso, o 0,080 ± 0,015 % en peso, o 0,080 ± 0,010 % en peso, o 0,080 ± 0,005 % en peso, basado en el peso total de una o más bases conjugadas y uno o más ácidos conjugados y basado en el peso total de la composición.
En una realización particularmente preferida, el contenido del tampón, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato, está dentro del intervalo de 0,032 ± 0,030 % en peso, 0,032 ± 0,026 % en peso, 0,032 ± 0,024 % en peso, 0,032 ± 0,020 % en peso, 0,032 ± 0,016 % en peso, 0,032 ± 0,012 % en peso, 0,032 ± 0,008 % en peso, 0,032 ± 0,004 % en peso, basado en el peso total de una o más bases conjugadas y uno o más ácidos conjugados y basado en el peso total de la composición.
Cuando el tampón no es ni citrato de sodio ni su dihidrato, sino un tampón diferente, el contenido de dicho tampón diferente preferiblemente asciende a un contenido equivalente al necesario para conseguir la misma capacidad tamponadora al valor de pH dado como si el tampón fuera citrato de sodio o su dihidrato en el contenido anterior en % en peso.
En realizaciones preferidas, la composición de acuerdo con la invención comprende un tampón que comprende una o más bases conjugadas y uno o más ácidos conjugados y tiene una concentración de al menos 0,5 mmol/l, más preferiblemente al menos 0,6 mmol/l, aún más preferiblemente al menos 0,7 mmol/l, todavía más preferiblemente al menos 0,8 mmol/l y lo más preferiblemente al menos 0,9 mmol/l, basada en el contenido total de una o más bases conjugadas y uno o más ácidos conjugados y basada en el volumen total de la composición.
En realizaciones preferidas, la composición de acuerdo con la invención comprende un tampón que comprende una o más bases conjugadas y uno o más ácidos conjugados y tiene una concentración de no más de 1,5 mmol/l, más preferiblemente no más de 1,4 mmol/l, aún más preferiblemente no más de 1,3 mmol/l y lo más preferiblemente no más de 1,2 mmol/l, basada en el contenido total de una o más bases conjugadas y uno o más ácidos conjugados y basada en el volumen total de la composición.
En realizaciones preferidas, la composición de acuerdo con la invención comprende un tampón que comprende una o más bases conjugadas y uno o más ácidos conjugados y tiene una concentración dentro del intervalo de 0,5 a 1,5 mmol/l, más preferiblemente dentro del intervalo de 0,6 a 1,4 mmol/l, aún más preferiblemente dentro del intervalo de 0,7 a 1,3 mmol/l y lo más preferiblemente dentro del intervalo de 0,8 a 1,2 mmol/l, basada en el contenido total de una o más bases conjugadas y uno o más ácidos conjugados y basada en el volumen total de la composición
El valor de pH tamponado de la composición de acuerdo con la invención está dentro del intervalo de 4,0 a 6,0, preferiblemente dentro del intervalo de 4,5 a 5,5.
En una realización preferida, la composición tiene un valor de pH tamponado dentro del intervalo de 4,5 ± 0,5, más preferiblemente 4,5 ± 0,4, aún más preferiblemente 4,5 ± 0,3, todavía más preferiblemente 4,5 ± 0,2 y en particular 4,5 ± 0,1.
En otra realización preferida, la composición tiene un valor de pH tamponado dentro del intervalo de 5,0 ± 1,0, más preferiblemente 5,0 ± 0,9, aún más preferiblemente 5,0 ± 0,8, todavía más preferiblemente 5,0 ± 0,7, incluso más preferiblemente 5,0 ± 0,6 o 5,0 ± 0,5, lo más preferiblemente 5,0 ± 0,4 o 5,0 ± 0,3 y en particular 5,0 ± 0,2 o 5,0 ± 0,1.
En aún otra realización preferida, la composición tiene un valor de pH tamponado dentro del intervalo de 5,5 ± 0,5, más preferiblemente 5,5 ± 0,4, aún más preferiblemente 5,5 ± 0,3, todavía más preferiblemente 5,5 ± 0,2 y en particular 5,5 ± 0,1.
Preferiblemente, el contenido de oxígeno molecular de la composición, es decir, el contenido de oxígeno molecular disuelto, es de no más de 9,0 mg/l, más preferiblemente no más de 7,0 mg/l, aún más preferiblemente no más de 5,0 mg/l, todavía más preferiblemente no más de 3,0 mg/l y lo más preferiblemente no más de 1,0 mg/l, basado en el volumen total de la composición.
Preferiblemente, el contenido de oxígeno molecular en la composición es de no más de 0,2 mg/l, más preferiblemente 0,1 mg/l, aún más preferiblemente 0,05 mg/l, basado en el volumen total de la composición.
En realizaciones preferidas, el contenido de oxígeno molecular en la composición es de no más de 0,20 mg/l, o 0,18 mg/l, o 0,16 mg/l, o 0,14 mg/l, o 0,12 mg/l, o 0,10 mg/l, o 0,09 mg/l, o 0,08 mg/l , o 0,07 mg/l, o 0,006 mg/l, o 0,05 mg/l, o 0,04 mg/l, o 0,03 mg/l, o 0,02 mg/l.
En realizaciones preferidas, el contenido de oxígeno molecular en la composición es de no más de 0,048 mg/l, o 0,046 mg/l, o 0,044 mg/l, o 0,042 mg/l, o 0,040 mg/l, o 0,038 mg/l, o 0,036 mg/l, o 0,034 mg/l, o 0,032 mg/l, o 0,030 mg/l, o 0,028 mg/l, o 0,026 mg/l, o 0,024 mg/l, o 0,022 mg/l, o 0,020 mg/l, o 0,018 mg/l, o 0,016 mg/l, o 0,014 mg/l, o 0,012 mg/l, o 0,010 mg/l.
La composición de acuerdo con la invención se envasa preferiblemente en recipientes, por ejemplo, en ampollas de vidrio. El espacio interior del recipiente comprende típicamente al menos dos fases, a saber, una fase líquida y una fase gaseosa (espacio de cabeza). En lo que atañe al contenido de oxígeno molecular, el contenido de oxígeno en la fase líquida y el contenido de oxígeno en el espacio de cabeza están típicamente equilibrados. Por tanto, la medida del contenido de oxígeno molecular en la fase gaseosa del espacio de cabeza permite extraer conclusiones también relativas al contenido de oxígeno molecular disuelto de la fase líquida, es decir, la composición acuosa como tal.
En realizaciones preferidas, al rellenar con 2,0 ml de la composición una ampolla de vidrio cerrada que tiene un volumen interior de 3,0 ml y que contiene gas nitrógeno puro, de tal modo que la ampolla rellena comprende la composición como una fase líquida y una fase gaseosa en un espacio de cabeza sobre la fase líquida, y permitir equilibrar el gas disuelto en la fase líquida y el gas en la fase gaseosa, la fase gaseosa tiene un contenido de oxígeno molecular de no más de 2,5 % de VBar, más preferiblemente no más de 2,4 % de VBar, aún más preferiblemente no más de 2,3 % de VBar, todavía más preferiblemente no más de 2,2 % de VBar, incluso más preferiblemente no más de 2,1 % de VBar y lo más preferiblemente no más de 2,0 % de VBar. En realizaciones preferidas, en las condiciones dadas, la fase gaseosa tiene preferiblemente un contenido de oxígeno molecular de no más de 1,8 % de VBar, más preferiblemente no más de 1,6 % de VBar, aún más preferiblemente no más de 1,4 % de VBar, todavía más preferiblemente no más de 1,2 % de VBar, incluso más preferiblemente no más de 1,0 % de VBar y lo más preferiblemente no más de 0,8 % de VBar.
Los procedimientos adecuados para ajustar y determinar el contenido de oxígeno de composiciones farmacéuticas acuosas son conocidos por el experto y los dispositivos de medida adecuados están disponibles comercialmente. El contenido de oxígeno se puede reducir mediante la purga de la composición con un gas inerte como el nitrógeno y/o sometiendo la composición a una presión reducida y/o purgando el espacio de cabeza de la composición con un gas inerte tal como nitrógeno. Preferiblemente, el contenido de oxígeno en el espacio de cabeza se determina por medio de un sensor de oxígeno electroquímico, por ejemplo, un analizador de espacio de cabeza Orbisphere 510, Hach Lange.
Se ha encontrado sorprendentemente que, al reducir el contenido de oxígeno de la composición farmacéutica, la vida útil puede mejorarse sustancialmente, particularmente la estabilidad química de tapentadol en la composición a sus comparativamente bajas concentraciones.
La osmolaridad de la composición depende del contenido de sus constituyentes y se ajusta preferiblemente durante la fabricación de la composición mediante la adición de una cantidad adecuada de un agente de isotonización, preferiblemente cloruro de sodio. Otros agentes de isotonización, tales como manitol o sorbitol, pueden añadirse también como alternativa o adicionalmente. Se prefieren los agentes de isotonización iónicos.
Por tanto, preferiblemente la composición de acuerdo con la invención comprende un agente de isotonización, más preferiblemente cloruro de sodio.
Preferiblemente, el contenido del cloruro de sodio es de no más de 1,0 % en peso, más preferiblemente no más de 0,8 % en peso, aún más preferiblemente no más de 0,6 % en peso, todavía más preferiblemente no más de 0,4 % en peso, lo más preferiblemente no más de 0,2 % en peso y en particular no más de 0,1 % en peso, basado en el peso total de la composición.
En realizaciones preferidas, el contenido de agua está dentro del intervalo de 0,848 ± 0,800 % en peso, o 0,848 ± 0,700 % en peso, o 0,848 ± 0,600 % en peso, o 0,848 ± 0,500 % en peso, o 0,848 ± 0,400 % en peso, o 0,848 ± 0,300 % en peso, o 0,848 ± 0,200 % en peso, o 0,848 ± 0,100 % en peso, basado en el peso total de la composición.
Preferiblemente, la composición de acuerdo con la invención no contiene ningún conservante. Con los fines de la memoria descriptiva, un "conservante" hace referencia preferiblemente a cualquier sustancia que se añada habitualmente a las composiciones farmacéuticas para conservarlas frente a la degradación microbiana o el
crecimiento microbiano. En este sentido, el crecimiento microbiano desempeña típicamente un papel esencial, es decir, el conservante sirve al propósito principal de evitar la contaminación microbiana. Como aspecto secundario, también puede ser deseable evitar cualquier efecto de los microbios sobre los ingredientes activos y excipientes, respectivamente, es decir, para evitar la degradación microbiana.
Los ejemplos representativos de conservantes incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido benzoico, benzoato de sodio, alcohol bencílico, Bronopol, Cetrimide, cloruro de cetilpiridinio, clorhexidina, clorbutanol, clorocresol, cloroxilenol, cresol, alcohol etílico, glicerina, hexetidina, imidurea, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico, propilenglicol, propionato de sodio, timerosal, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, isobutilparabeno, bencilparabeno, ácido sórbico, y sorbato de potasio.
Preferiblemente, la composición de acuerdo con la invención no contiene ningún agente quelante tal como EDTA o sus sales de sodio o calcio. Sin embargo, la composición de acuerdo con la invención puede contener un tampón de citrato y, en estas circunstancias, el ácido cítrico y sus sales deben considerarse como un tampón y no como un agente quelante, aunque es conocido que el ácido cítrico y su sal también tienen un cierto grado de capacidad quelante.
Preferiblemente, la composición de acuerdo con la invención no contiene ningún antioxidante. Los ejemplos de antioxidantes que preferiblemente no están contenidos en la composición de acuerdo con la invención incluyen, pero sin limitación
• ésteres de propilo, octilo y dodecilo de ácido gálico,
• hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT),
• ácido ascórbico, ascorbato de sodio,
• monotioglicerol
• metabisulfito de potasio o de sodio,
• ácido propiónico,
• galato de propilo,
• bisulfito de sodio, sulfito de sodio y
• los tocoferoles o vitamina E.
Preferiblemente, la composición de acuerdo con la invención no contiene ningún conservante ni ningún antioxidante.
En una realización preferida, la composición de acuerdo con la invención consiste esencialmente en tapentadol, tampón, agente de isotonización y agua.
Las realizaciones particularmente preferidas A1 a A8 de la composición de acuerdo con la invención se resumen en la tabla aquí a continuación:
Preferiblemente, la composición de acuerdo con la invención tiene una acidez de titulación de no más de 1,8 mmol/l, más preferiblemente no más de 1,7 mmol/l, aún más preferiblemente no más de 1,6 mmol/l, todavía más preferiblemente no más de 1,5 mmol/l y lo más preferiblemente no más de 1,4 mmol/l.
Preferiblemente, la composición de acuerdo con la invención tiene una acidez de titulación dentro del intervalo de 1,0 a 1,8 mmol/l, más preferiblemente 1,4 a 1,8 mmol/l. Especialmente en pacientes pediátricos, la acidez de titulación es un parámetro importante en vista del menor volumen sanguíneo.
Preferiblemente, la acidez de titulación se determina a una presión parcial de CO2 de 0 mm Hg bajo argón a 37 °C, cuando se titula la composición de acuerdo con la invención en estas condiciones con NaOH 0,01 M hasta un punto final de pH 7,4.
En una realización preferida, particularmente cuando la composición tiene un valor de pH dentro del intervalo de 5,0 ± 0,5, la acidez de valoración está preferiblemente dentro del intervalo de 1,20 ± 0,20 mmol/l, más preferiblemente 1,20 ± 0,10 mmol/l.
En otra realización preferida, particularmente cuando la composición tiene un valor de pH dentro del intervalo de 4,5 ± 0,5, la acidez de valoración está preferiblemente dentro del intervalo de 1,60 ± 0,20 mmol/l, más preferiblemente 1,60 ± 0,10 mmol/l.
Para satisfacer los requisitos de alta calidad para las soluciones de infusión e inyección, respectivamente, la composición tiene que exhibir una osmolaridad fisiológicamente aceptable y un pH fisiológicamente aceptable.
La solución isotónica de cloruro de sodio (salina), por ejemplo, contiene 0,9 % en peso de cloruro de sodio y exhibe una osmolaridad de 0,308 Osmol/l, que está cerca de la osmolaridad de la sangre.
Preferiblemente, la composición tiene una osmolaridad de al menos 0,20 o al menos 0,22 Osmol/l, más preferiblemente de al menos 0,23 Osmol/l, aún más preferiblemente de al menos 0,24 Osmol/l, todavía más preferiblemente de al menos 0,25 Osmol/l, lo más preferiblemente de al menos 0,26 Osmol/l y en particular de al menos 0,27 Osmol/l.
Preferiblemente, la composición tiene una osmolaridad de no más de 0,36 Osmol/l, más preferiblemente de no más de 0,34 Osmol/l, aún más preferiblemente de no más de 0,32 Osmol/l, todavía más preferiblemente de no más de 0,31 Osmol/l, lo más preferiblemente de no más de 0,30 Osmol/l y en particular de no más de 0,29 Osmol/l.
En las realizaciones preferidas, la composición tiene una osmolaridad de 0,28 ± 0,08 Osmol/l, más preferiblemente de 0,28 ± 0,06 Osmol/l, aún más preferiblemente de 0,28 ± 0,04 Osmol/l, todavía más preferiblemente de 0,28 ± 0,03 Osmol/l, lo más preferiblemente de 0,28 ± 0,02 Osmol/l y en particular de 0,28 ± 0,01 Osmol/l.
Otro aspecto de la invención se refiere a un recipiente que comprende la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, donde el recipiente es preferiblemente un recipiente cerrado y hermético. Todas las realizaciones preferidas que se han definido anteriormente en relación con la composición de acuerdo con la invención se aplican también de forma análoga al recipiente de acuerdo con la invención.
El recipiente de acuerdo con la invención comprende un volumen distinto de la composición de acuerdo con la invención que se adapta para administración parenteral al paciente. Como la composición acuosa de acuerdo con la invención es típicamente líquida, se proporciona preferiblemente en un recipiente. Antes de la administración parenteral, la composición de acuerdo con la invención se retira entonces, completamente (dosificación única) o parcialmente (dosificación múltiple) del recipiente. Preferiblemente, el recipiente es una ampolla de vidrio.
Preferiblemente, el recipiente está compuesto de vidrio de calidad de tipo I que satisface los requisitos de la Ph.Eur. para formulaciones parenterales.
Preferiblemente, el recipiente comprende la composición como una fase líquida y una fase gaseosa en un espacio de cabeza por encima de la fase líquida, donde la fase gaseosa tiene un contenido de oxígeno molecular de no más de 2,5 % de VBar, más preferiblemente no más de 2,4 % de VBar, aún más preferiblemente no más de 2,3 % de VBar, todavía más preferiblemente no más de 2,2 % de VBar, incluso más preferiblemente no más de 2,1 % de VBar y lo
más preferiblemente no más de 2,0 % de VBar. En realizaciones preferidas, en las condiciones dadas, la fase gaseosa tiene preferiblemente un contenido de oxígeno molecular de no más de 1,8 % de VBar, más preferiblemente no más de 1,6 % de VBar, aún más preferiblemente no más de 1,4 % de VBar, todavía más preferiblemente no más de 1,2 % de VBar, incluso más preferiblemente no más de 1,0 % de VBar y lo más preferiblemente no más de 0,8 % de VBar.
El recipiente de acuerdo con la invención puede comprender una dosis única de tapentadol o puede ser de dosis múltiples. A efectos de la memoria descriptiva, "de dosis múltiples" preferiblemente significa que el recipiente abarca más de una unidad de dosificación única.
En una realización preferida, el recipiente contiene la composición de acuerdo con la invención en una cantidad superior a una única dosis de administración (unidad de dosificación).En estas circunstancias, el recipiente comprende unidades de dosificación múltiple, es decir, se personaliza para más de una única administración, preferiblemente por inyección.
Por ejemplo, cuando el recipiente comprende una solución de inyección de dosis múltiples, su volumen global es superior al volumen que se administra típicamente de una vez. En cambio, la solución de inyección de dosis múltiples se personaliza para dividirse en una multitud de unidades de dosificación que se van a administrar durante un intervalo de tratamiento que abarca típicamente varios días. Las unidades de dosificación individuales se pueden separar preferiblemente de la unidad de dosificación múltiple por medio de una jeringa. Un ejemplo típico para un recipiente de acuerdo con la invención que comprende las unidades de dosificación múltiple es un recipiente de vidrio preferiblemente esterilizado sellado con un septo. Dicho recipiente de vidrio contiene un volumen de la composición farmacéutica que supera en mucho el volumen individual de una unidad de dosificación individual que se destina a administración de una vez al paciente. Por ejemplo, cuando el recipiente tiene un volumen total de 250 ml y la unidad de dosificación prescrita es de 25 ml una vez al día, en el día 1 del intervalo de tratamiento el paciente toma 25 ml de modo que permanecen 225 ml en el recipiente; en el día 2 del intervalo de tratamiento, el paciente toma otros 25 ml de modo que permanecen 200 ml en el recipiente; y así sucesivamente, hasta que en el día 10 se toma la cantidad entera por el paciente.
Preferiblemente, el recipiente contiene al menos 2, más preferiblemente al menos 3, incluso más preferiblemente al menos 5, todavía más preferiblemente al menos 10, lo más preferiblemente al menos 12, y en particular al menos 15 unidades de dosificación individuales.
En otra realización preferida, el recipiente comprende una unidad de dosificación única, es decir, sólo una unidad de dosificación individual. En estas circunstancias, el recipiente comprende preferiblemente de 1,0 a 3,0 ml de la composición.
Preferiblemente, las unidades de dosificación individuales tienen un volumen de 0,25 ml a 3,0 ml, más preferiblemente de 0,5 ml a 2,75 ml, aún más preferiblemente de 0,75 ml a 2,5 ml y lo más preferiblemente de 1,0 ml a 2,0 ml.
En una realización preferida, las unidades de dosificación individuales tienen un volumen de 1,0 ± 0,9 ml, más preferiblemente de 1,0 ± 0,75 ml, aún más preferiblemente 1,0 ± 0,5 ml, todavía más preferiblemente de 1,0 ± 0,4 ml, incluso más preferiblemente de 1,0 ± 0,2 ml, lo más preferiblemente de 1,0 ± 0,15 ml y en particular de 1,0 ± 0,1 ml.
En otra realización preferida, las unidades de dosificación individuales tienen un volumen de 2,0 ± 0,9 ml, más preferiblemente de 2,0 ± 0,75 ml, aún más preferiblemente de 2,0 ± 0,5 ml, todavía más preferiblemente de 2,0 ± 0,4 ml, aún más preferiblemente de 2,0 ± 0,2 ml, lo más preferiblemente de 2,0 ± 0,15 ml y en particular de 2,0 ± 0,1 ml.
En aún otra realización preferida, las unidades de dosificación individuales tienen un volumen de 3,0 ± 0,9 ml, más preferiblemente de 3,0 ± 0,75 ml, aún más preferiblemente de 3,0 ± 0,5 ml, todavía más preferiblemente de 3,0 ± 0,4 ml, incluso más preferiblemente de 3,0 ± 0,2 ml, lo más preferiblemente de 3,0 ± 0,15 ml y en particular de 3,0 ± 0,1ml.
Las una o más unidades de dosificación individuales que están contenidas en el recipiente pueden personalizarse para su administración una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces, cinco veces, seis veces o incluso más frecuentemente, opcionalmente en intervalos de tiempo regulares.
La composición contenida en el recipiente también puede personalizarse para una administración continua, preferiblemente por infusión. Preferiblemente, la composición que está contenida en el recipiente se adapta para una administración continua durante al menos 30 minutos o 45 minutos, más preferiblemente durante al menos 1 h o 2 h, aún más preferiblemente durante al menos 3 h o 4 h, todavía más preferiblemente durante al menos 6 h u 8 h , lo más preferiblemente durante al menos 10 h y en particular durante al menos 12 h.
El tapentadol se administra en una cantidad terapéuticamente efectiva. La cantidad que constituye una cantidad terapéuticamente efectiva varía en función de la afección tratada, la gravedad de dicha afección y el paciente que está siendo tratado.
Preferiblemente, la cantidad de tapentadol contenida en la unidad de dosificación individual está preferiblemente dentro del intervalo de 0,2 a 0,6 mg/kg de peso corporal.
En una realización preferida, la cantidad de tapentadol que está contenida en la unidad de dosificación individual está preferiblemente dentro del intervalo de 10 mg a 250 mg, más preferiblemente dentro del intervalo de 15 mg a 200 mg, aún más preferiblemente dentro del intervalo de 20 mg a 150 mg, todavía más preferiblemente dentro del intervalo de 30 mg a 130 mg, y lo más preferiblemente dentro del intervalo de 40 mg a 115 mg y en particular dentro del intervalo de 50 mg a 100 mg.
En otra realización preferida, la cantidad de tapentadol que está contenida en la unidad de dosificación individual está preferiblemente dentro del intervalo de 0,1 mg a 60 mg, más preferiblemente dentro del intervalo de 0,1 mg a 55 mg, aún más preferiblemente dentro del intervalo de 0,2 mg a 50 mg.
Preferiblemente, el recipiente de acuerdo con la invención comprende tapentadol en una cantidad dentro del intervalo de 1,00 mg a 3,00 mg, basada en el peso de la base libre de tapentadol.
Preferiblemente, la dosis diaria de tapentadol es de no más de 250 mg, más preferiblemente no más de 225 mg, todavía más preferiblemente no más de 200 mg, aún más preferiblemente no más de 175 mg y en particular no más de 150 mg.
Preferiblemente, la dosis diaria de tapentadol es de al menos 15 mg, más preferiblemente al menos 20 mg, todavía más preferiblemente al menos 25 mg, aún más preferiblemente al menos 30 mg, lo más preferiblemente al menos 35 mg y en particular al menos 40 mg.
La composición de acuerdo con la invención, particularmente cuando está contenida en el recipiente de acuerdo con la invención, tiene una excelente vida útil y estabilidad al almacenamiento. Por tanto, preferiblemente, la composición de acuerdo con la invención es estable tras almacenamiento.
Preferiblemente, la composición de acuerdo con la invención es estable tras almacenamiento en condiciones de almacenamiento acelerado a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante al menos 3 meses, más preferiblemente al menos 6 meses. Preferiblemente, los criterios de estabilidad están de acuerdo con la Ph.Eur. y las directrices de la EMEA, respectivamente, preferiblemente de acuerdo con la edición que es válida en marzo de 2015.
En realizaciones preferidas, el valor de pH de la composición después del almacenamiento en condiciones de almacenamiento acelerado a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante al menos 3 meses, más preferiblemente al menos 6 meses, no difiere relativamente en más de ± 0,4 unidades de pH, más preferiblemente en no más de ± 0,3 unidades de pH, más preferiblemente en no más de ± 0,2 unidades de pH, del valor de pH inicial de la composición antes del almacenamiento.
Preferiblemente, la composición es incolora antes del almacenamiento y después del almacenamiento en condiciones de almacenamiento acelerado a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante al menos 3 meses, más preferiblemente al menos 6 meses. Preferiblemente, la composición es incolora antes del almacenamiento y durante/después del almacenamiento, en particular durante/después de un tiempo de almacenamiento de más de tres meses, preferiblemente de más de 6 meses, más preferiblemente de más de 12 meses, lo más preferiblemente de al menos durante veinticuatro meses.
En realizaciones preferidas, la composición tiene un contenido de productos de descomposición de tapentadol después del almacenamiento en condiciones de almacenamiento acelerado a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante al menos 3 meses, más preferiblemente al menos 6 meses, de no más de 1,0 % en peso, más preferiblemente no más de 0,9 % en peso, aún más preferiblemente no más de 0,8 % en peso, todavía más preferiblemente no más de 0,7 % en peso, aún más preferiblemente no más de 0,6 % en peso, y lo más preferiblemente no más de 0,5 % en peso, en relación con el contenido total de tapentadol que estaba originalmente contenido en la composición antes del almacenamiento y basado en el peso de la base libre de tapentadol. Los productos de descomposición de tapentadol son preferiblemente analizados por HPLC.
A efectos de la memoria descriptiva, puede distinguirse adicionalmente entre la vida útil y la estabilidad en uso. La vida útil hace referencia preferiblemente a la estabilidad al almacenamiento de un recipiente cerrado. La estabilidad en uso hace referencia preferiblemente al recipiente de almacenamiento que contiene una preparación de unidad de dosificación múltiple que se ha utilizado por primera vez. Típicamente, la vida útil de una preparación de unidad de dosificación múltiple es mucho más larga que su estabilidad en uso. Preferiblemente, los criterios de estabilidad están de acuerdo con la Ph.Eur. y las directrices de la EMEA, respectivamente, preferiblemente de acuerdo con la edición que es válida en marzo de 2015.
Preferiblemente, la composición de acuerdo con la invención, especialmente cuando está contenida en el recipiente de acuerdo con la invención, exhibe una vida útil en condiciones ambientales de al menos 6 meses, más preferiblemente al menos 12 meses, aún más preferiblemente al menos 15 meses, todavía más preferiblemente al menos 18 meses, lo más preferiblemente al menos 21 meses y en particular al menos 24 meses.
Preferiblemente, la composición de acuerdo con la invención, particularmente cuando está contenida en el recipiente de acuerdo con la invención, se proporciona como una preparación unidad de dosificación múltiple que exhibe una estabilidad en uso en condiciones ambientales de al menos 1 semana, más preferiblemente al menos 2 semanas, aún más preferiblemente al menos 3 semanas, todavía más preferiblemente al menos 4 semanas, lo más preferiblemente al menos 5 semanas y en particular al menos 6 semanas.
Se ha encontrado sorprendentemente que, incluso a concentraciones comparativamente bajas de tapentadol, el valor de pH y el contenido de oxígeno molecular pueden controlarse de tal manera que se pueden reducir las reacciones de descomposición no deseadas de tapentadol. No se necesitan excipientes adicionales para la estabilización.
Preferiblemente, la composición de acuerdo con la invención exhibe una potencia antimicrobiana que cumple con los requisitos de la Ph.Eur., preferiblemente en su versión para 2010. Preferiblemente, la potencia antimicrobiana se consigue contra S. aureus, Ps.aeruginosa, S. spp., C. albicans, y/o A. niger, preferiblemente satisfaciendo el requisito de reducción logarítmica de 1, preferiblemente 3, después de 7 días y ningún aumento después de 28 días. En una realización particularmente preferida, la potencia antimicrobiana se consigue contra bacterias satisfaciendo el requisito de reducción logarítmica de 3 después de 14 días y contra mohos y levadura el de reducción logarítmica de 1 después de 14 días.
La composición de acuerdo con la invención, particularmente cuando está contenida en el recipiente de acuerdo con la invención, exhibe una excelente capacidad de esterilización en autoclave, es decir, puede ser sometida a esterilización en autoclave en condiciones adecuadas durante un período de tiempo adecuado sin causar una degradación significativa de tapentadol bajo las condiciones típicamente drásticas de esterilización por autoclave. Preferiblemente, la composición es estable tras esterilización en autoclave y exhibe preferiblemente un valor de pH inalterado tras esterilización en autoclave.
Preferiblemente, la composición es estable tras esterilización en autoclave durante 20 minutos a 121 °C y 2 bar. Preferiblemente, la composición es estable tras esterilización en autoclave durante 20 minutos a 121 °C y 2 bar y, preferiblemente, exhibe un valor de pH inalterado tras esterilización en autoclave bajo estas condiciones.
Preferiblemente, los criterios de estabilidad están de acuerdo con la Ph.Eur. y las directrices de la EMEA, respectivamente, preferiblemente de acuerdo con la edición que es válida en marzo de 2015.
En realizaciones preferidas, la composición de acuerdo con la invención, particularmente cuando está contenida en el envase de acuerdo con la invención, tiene un contenido de productos de descomposición de tapentadol después de esterilización en autoclave de no más de 0,05 % en peso, más preferiblemente no más de 0,04 % en peso, y lo más preferiblemente no más de 0,03 % en peso, en relación con el contenido total de tapentadol que estaba originalmente contenido en la composición antes de la esterilización en autoclave y basado en el peso de la base libre de tapentadol.
Preferiblemente, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención es para uso en el tratamiento del dolor.
Por consiguiente, otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento del dolor que comprende la administración parenteral de una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención como se describe anteriormente, que puede proporcionarse en el recipiente de acuerdo con la invención como se describe anteriormente, a un sujeto necesitado de ello.
Además, la invención se refiere también al uso de tapentadol o a una sal fisiológicamente aceptable del mismo para la fabricación de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención como se describe anteriormente, o del
recipiente que contiene la composición farmacéutica de acuerdo con la invención como se describe anteriormente, para el tratamiento del dolor. Preferiblemente, el tapentadol se emplea como forma polimórfica A de clorhidrato de tapentadol. La forma A de clorhidrato de tapentadol es conocida por el estado de la técnica. A este respecto, se puede hacer referencia a, por ejemplo, el documento US 2007/0213405 . Preferiblemente, la forma A se caracteriza por mostrar al menos una o más líneas de rayos X (valores 2-teta) en un patrón de difracción de polvo cuando se mide usando la radiación Cu Ka seleccionadas de la lista que comprende 15,1 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,5 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 29,3 ± 0,2 y 30,4 ± 0,2
El dolor puede ser dolor crónico o dolor agudo. Se prefiere el dolor agudo.
Preferiblemente, el dolor se selecciona de entre el grupo que consiste en dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor visceral, dolor de parto, dolor de cáncer, dolor perioperatorio y postoperatorio.
En una realización preferida, el dolor es dolor de cáncer, preferiblemente dolor neuropático inducido por cáncer, incluyendo dolor neuropático como resultado directo del cáncer sobre los nervios periféricos, o como un efecto secundario de quimioterapia, cirugía o lesión por radiación.
En otra realización preferida, el dolor es un dolor perioperatorio o postoperatorio (postquirúrgico).
En aún otra realización preferida, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención es para uso en la gestión del dolor en urgencias.
Preferiblemente, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención es para uso en el tratamiento del dolor en mamíferos. Preferiblemente, los mamíferos son seres humanos. Preferiblemente, los seres humanos son pacientes pediátricos.
A efectos de la memoria descriptiva, los pacientes pediátricos preferiblemente abarcan bebés prematuros, bebés recién nacidos, lactantes, niños de hasta 2 años, niños y adolescentes. Preferiblemente, el límite de edad superior de los pacientes pediátricos es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16 o 17. Preferiblemente, el límite de peso corporal inferior de los pacientes pediátricos es de 30 kg o 25 kg, más preferiblemente 20 kg o 15 kg, aún más preferiblemente 10 kg o 7,5 kg, todavía más preferiblemente 5 kg o 3 kg, lo más preferiblemente 2 kg o 1 kg y en particular 500 g.
En una realización preferida, la composición se adapta para la administración parenteral a niños con un peso corporal de 10 a 15 kg, de 16 a 20 kg, de 21 a 25 kg, de 26 a 30 kg, de 31 a 35 kg, de 36 a 40 kg y/o de 41 a 45 kg. En otra realización preferida, la composición se adapta para la administración parenteral a lactantes o niños con un peso corporal inferior a 0,5 kg, 0,6 kg a 0,9 kg, 1,0 kg a 1,9 kg, 2,0 kg a 2,9 kg, 3,0 kg a 3,9 kg, 4,0 kg a 4,9 kg, 5,0 kg a 5,9 kg, 6,0 kg a 8,0 kg y/o 8,1 kg a 9,9 kg.
En una realización preferida, los pacientes pediátricos son bebés recién nacidos. Preferiblemente, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención es para uso en el tratamiento del dolor agudo en bebés recién nacidos.
En otra realización preferida, los pacientes pediátricos son bebés prematuros. Preferiblemente, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención es para uso en el tratamiento del dolor agudo en bebés prematuros.
Preferiblemente, la composición de acuerdo con la invención, particularmente cuando está contenida en el recipiente de acuerdo con la invención, es una formulación parenteral seleccionada de entre el grupo consistente en soluciones de inyección, suspensiones de inyección, soluciones de infusión, suspensiones de infusión y formulaciones de depósito, tales como soluciones de inyección de depósito, suspensiones de inyección de depósito, implantes y bombas de infusión.
En comparación con las formulaciones orales, las formulaciones parenterales tienen varias ventajas, especialmente cuando el paciente es joven o tiene problemas para tragar. Pueden dosificarse exactamente, p. ej. de acuerdo con el peso corporal de los pacientes, lo que puede ser particularmente importante en pacientes pediátricos. Además, pueden administrarse por infusión continua durante un período prolongado de tiempo (p. ej. 24 h), p. ej., mediante una bomba de infusión.
En una realización preferida, la formulación parenteral de acuerdo con la invención es una solución de infusión o una suspensión de infusión.
En otra realización preferida, la formulación parenteral es una solución inyectable o una suspensión inyectable, que
preferiblemente es una forma unitaria de dosificación única o forma unitaria de dosificación múltiple. Las soluciones de inyección de unidad de dosificación múltiple están preferiblemente contenidas en un vial de inyección, mientras que las formas de unidad de dosificación única están preferiblemente contenidas en una jeringa de un solo uso.
En otra realización preferida, la formulación parenteral es un dispositivo implantable, tal como una bomba de infusión implantable.
En una realización preferida, la formulación parenteral de acuerdo con la invención es una formulación de depósito (formulación de liberación lenta).
Preferiblemente, la formulación de depósito es una solución para infusión o una suspensión de infusión, preferiblemente personalizada para una administración intramuscular o subcutánea.
Preferiblemente, la formulación de depósito contiene además excipientes potenciadores de la viscosidad, como metilcelulosa, gelatina y polividona (polivinilpirrolidona), preferiblemente con un peso molecular no superior a 40.000 g/mol. Eligiendo el tipo apropiado y la cantidad apropiada del excipiente potenciador de la viscosidad, puede influirse en el efecto de depósito de la formulación de depósito.
Preferiblemente, la formulación de depósito es capaz de liberar el fármaco durante un período de tiempo de al menos 12 h o 14 h, más preferiblemente al menos 16 h o 18 h, aún más preferiblemente al menos 20 h, todavía más preferiblemente al menos 24 h, lo más preferiblemente al menos 36 h y en particular al menos 48 h.
La formulación de depósito se administra preferiblemente para uso en el tratamiento del dolor agudo y/o dolor postquirúrgico.
En una realización preferida, la composición de acuerdo con la invención, particularmente cuando está contenida en el recipiente de acuerdo con la invención, se adapta para administración local. En este sentido, la administración local incluye cada administración de la composición a un sitio que es idéntico al sitio de trastorno y/o al menos está localizado cerca. En particular, la administración local tiene el propósito de suministrar tapentadol directamente al sitio de acción deseado, evitando así efectos secundarios sistémicos. En estas circunstancias, la concentración sistémica de tapentadol se mantiene preferiblemente a una concentración subterapéutica; es decir, durante el tratamiento, la concentración sistémica de tapentadol nunca alcanza el nivel que se requiere para exhibir un efecto terapéutico cuando el fármaco sólo se administra por vía sistémica.
En una realización preferida, la composición de acuerdo con la invención, particularmente cuando está contenida en el recipiente de acuerdo con la invención, se adapta para administración sistémica. En esta realización la administración de la composición preferiblemente tiene el propósito de inducir una acción sistémica del tapentadol.
La composición de acuerdo con la invención se adapta para administración parenteral, preferiblemente por inyección o infusión.
La composición de acuerdo con la invención está adaptada para la administración parenteral de tapentadol. La administración parenteral puede proceder por infusión o por inyección.
Las soluciones o suspensiones de infusión pueden administrarse de forma continua, intermitente o controlada por el paciente. Para la administración, se pueden usar dispositivos de infusión tales como bombas de infusión implantables, bombas de infusión no implantables y bombas espinales.
La administración de la composición puede proceder por vía intramuscular, intravenosa, subcutánea, epidural, intratecal, intraespinal y/o intracerebroventricular. La administración intravenosa es particularmente preferible.
En una realización preferida, la administración procede por vía intraespinal, ya sea intratecal o epidural, preferiblemente por infusión. La administración intraespinal es especialmente adecuada para tratar dolor seleccionado de dolor perioperatorio, dolor postoperatorio, dolor de parto y dolor de cáncer. La dosificación de la administración intraespinal se puede controlar por medio de una bomba de infusión, ya sea por el paciente o por la selección de una tasa de infusión constante o intermitente apropiada.
En otra realización preferida, la administración procede por vía intramuscular, intravenosa o subcutánea. Este tipo de administración se prefiere especialmente para el tratamiento local o regional del dolor en las extremidades distales.
Las formulaciones de depósito se administran preferiblemente por vía intramuscular o subcutánea.
Se describe más detalladamente un proceso para la preparación de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención o del recipiente de acuerdo con la invención, respectivamente, comprendiendo dicho proceso la etapa de (a) preparar una mezcla que comprende tapentadol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, agua y un tampón.
En una realización preferida, se emplea tapentadol como la forma polimórfica A de clorhidrato de tapentadol, que se caracteriza preferiblemente por mostrar al menos una o más líneas de rayos X (valores 2-teta) en un patrón de difracción de polvo cuando se mide utilizando radiación Cu Ka seleccionadas de entre la lista que comprende 15,1 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,5 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 29,3 ± 0,2 y 30,4 ± 0,2.
Preferiblemente, en el transcurso de la fabricación de la composición de acuerdo con la invención y el recipiente de acuerdo con la invención, respectivamente, las mezclas intermedias que se obtienen después de las etapas de proceso se purgan con gas inerte, preferiblemente nitrógeno, para descargar el oxígeno disuelto y evitar el arrastre de oxígeno de la atmósfera de gas por encima de la composición.
Preferiblemente, la etapa (a) del proceso comprende una subetapa relacionada con la adición de cada constituyente a la composición, comprendiendo dicha subetapa añadir, disolver/mezclar y purgar con gas inerte, preferiblemente nitrógeno.
Por tanto, la etapa (a) del proceso comprende preferiblemente
• la subetapa (a1) de proporcionar agua para inyecciones y purgar con gas inerte;
• la subetapa (a2) de añadir tampón, preferiblemente dihidrato de citrato de sodio, disolver y purgar con gas inerte;
• la subetapa (a3) de añadir tapentadol, preferiblemente clorhidrato de tapentadol, disolver y purgar con gas inerte;
• la subetapa (a4) de agregar el agente de isotonización, preferiblemente cloruro de sodio, disolver y purgar con gas inerte;
• la subetapa (as) de añadir ácido, preferiblemente ácido clorhídrico, mezclar y purgar con gas inerte; y
• la subetapa (a6) de añadir más agua para inyecciones, mezclar y purgar con gas inerte.
Las subetapas (a1) a (a6) pueden realizarse en orden numérico o en cualquier otro orden.
Preferiblemente, el proceso comprende una o más etapas adicionales seleccionadas de entre el grupo que consiste en
(b) purgar la mezcla con un gas inerte; y/o
(c) filtrar la mezcla a través de un filtro, preferiblemente de un tamaño de poro medio de no más de 1,0 pm, más preferiblemente no más de 0,5 pm, aún más preferiblemente no más de 0,2 pm; y/o
(d) rellenar con la mezcla un recipiente adecuado, preferiblemente una ampolla de vidrio; y/o
(e) esterilizar por autoclave la mezcla a temperatura elevada y presión elevada, preferiblemente a 121 °C y 2 bar durante al menos 20 minutos.
Preferiblemente, las etapas (b), (c), (d) y/o (e) se realizan en orden alfabético.
Se describe más detalladamente un kit que comprende el recipiente de acuerdo con la invención como se describe anteriormente y un envase, en el que el recipiente está envasado en el envase. El recipiente puede considerarse como un envase primario de la composición, mientras que el envase puede considerarse como un envase secundario de dicho envase primario.
Por tanto, cuando la composición de acuerdo con la invención está contenida en un recipiente tal como una ampolla de vidrio, dicho recipiente está preferiblemente envasado en un envase. Preferiblemente, el envase contiene información impresa y/o proporciona una barrera a la luz.
Preferiblemente, el envase está compuesto por un material que es opaco a la luz visible.
Preferiblemente, el envase es desechable. Los materiales de envasado apropiados son conocidos por el experto e incluyen, pero no sin limitación, papel, cartón, plásticos y láminas de metal. Preferiblemente, el envase comprende o consiste esencialmente en cartón.
Preferiblemente, la composición contenida en el recipiente y envasada en el envase es fotoestable.
En realizaciones preferidas, el contenido de los productos de descomposición de tapentadol en la composición después de someter el kit durante 24 horas a radiación UV a 540 Wh/m2 y una iluminación de 1320 kLxh es de no más de 0,05 % en peso, más preferiblemente no más de 0,04 % en peso, y lo más preferiblemente no más de 0,03 % en peso, en relación con el contenido total de tapentadol que estaba originalmente contenido en la composición antes de someter la composición a radiación UV y basado en el peso de base libre de tapentadol.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de tapentadol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo para la preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención como se describe anteriormente o de un recipiente de acuerdo con la invención como se describe anteriormente. Preferiblemente, se emplea tapentadol como forma polimórfica A de clorhidrato de tapentadol, que se caracteriza preferiblemente por mostrar al menos una o más líneas de rayos X (valores 2-teta) en un patrón de difracción de polvo cuando se mide utilizando la radiación Cu Ka seleccionadas de la lista que comprende 15,1 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,5 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 29,3 ± 0,2 y 30,4 ± 0,2.
Las realizaciones preferidas de la invención se compilan en las cláusulas 1 a 60 a continuación: Cláusula 1: una composición farmacéutica acuosa para administración parenteral que comprende Tapentadol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, donde la concentración de tapentadol está dentro del intervalo de 0,10 a 8,00 mg/ml, basado en el peso de la base libre de Tapentadol y basado en el volumen total de la composición; y donde el valor de pH de la composición está tamponado y dentro del intervalo de 4,0 a 6,0. Cláusula 2: la composición según la cláusula 1, que es estable al almacenamiento. Cláusula 3: la composición según la cláusula 2, que es estable tras el almacenamiento en condiciones de almacenamiento acelerado a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante al menos 3 meses. Cláusula 4: la composición según la cláusula 3, donde el valor de pH de la composición después del almacenamiento no difiere relativamente en más de 0,4 unidades de pH del valor de pH inicial de la composición antes del almacenamiento. Cláusula 5: la composición según las cláusulas 3 o 4, que es incolora antes del almacenamiento y durante/después del almacenamiento, en particular durante/después de un tiempo de almacenamiento de más de tres meses, preferiblemente de más de 6 meses, más preferiblemente de más de 12 meses, más preferiblemente de al menos veinticuatro meses. Cláusula 6: la composición según cualquiera de las cláusulas 3 a 5, que tiene un contenido de productos de descomposición de Tapentadol después del almacenamiento de no más del 1,0 % en peso, en relación con el contenido total de Tapentadol que estaba originalmente contenido en la composición antes del almacenamiento y en función del peso de la base libre de Tapentadol. Cláusula 7: la composición según cualquiera de las cláusulas anteriores, que es estable en esterilización por autoclave y preferiblemente exhibe un valor de pH inalterado en esterilización por autoclave. Cláusula 8: la composición según la cláusula 7, que es estable tras esterilización por autoclave durante 20 minutos a 121 °C y 2 bares y presenta preferiblemente un valor de pH inalterado tras esterilización por autoclave en estas condiciones. Cláusula 9: la composición según la cláusula 8, que tiene un contenido de productos de descomposición de Tapentadol después de la esterilización por autoclave de no más del 0,05 % en peso, en relación con el contenido total de Tapentadol que estaba originalmente contenido en la composición antes de la esterilización por autoclave y en base al peso de la base libre de Tapentadol. Cláusula 10: la composición según cualquiera de las cláusulas anteriores, donde el contenido de oxígeno molecular en la composición no es más de 9,0 mg/L, basado en el volumen total de la composición. Cláusula 11: la composición según la cláusula 10, donde el contenido de oxígeno molecular en la composición no es superior a 0,2 mg/L, basado en el volumen total de la composición. Cláusula 12: la composición según cualquiera de las cláusulas anteriores, donde - cuando se llenan 2,0 ml de la composición en una ampolla de vidrio cerrada que tiene un volumen interno de 3,0 ml y que contiene gas nitrógeno puro de manera que la ampolla llena comprende la composición como una fase líquida y una fase gaseosa en un espacio de cabeza por encima de la fase líquida, y permitiendo que el gas disuelto en la fase líquida y el gas en la fase gaseosa se equilibren - la fase gaseosa tiene un contenido de oxígeno molecular de no más de 2,5 % Vbar. Cláusula 13: La composición según cualquiera de las cláusulas anteriores, donde el valor de pH está dentro del intervalo de 4,5 a 5,5, en particular antes y después de la esterilización por autoclave. Cláusula 14: la composición según cualquiera de las cláusulas anteriores, que comprende un tampón que comprende una o más bases conjugadas y uno o más ácidos conjugados seleccionados del grupo que consiste en citrato, hidrogencitrato, dihidrogencitrato y ácido cítrico. Cláusula 15: la composición según cualquiera de las cláusulas anteriores, que comprende un tampón que comprende una o más bases conjugadas y uno o más ácidos conjugados y que tiene una concentración de al menos el 0,015 % en peso, basado en el peso total de una o más bases conjugadas y uno o más ácidos conjugados y basado en el peso total de la composición. Cláusula 16: la composición según cualquiera de las cláusulas anteriores, que comprende un tampón que comprende una o más bases conjugadas y uno o más ácidos conjugados y que tiene una concentración de no más del 0,055 % en peso, basado en el peso total de una o más bases conjugadas y uno o más ácidos conjugados y basado en el peso total de la composición. Cláusula 17: la composición según cualquiera de las cláusulas anteriores, que comprende un tampón que comprende una o más bases conjugadas y uno o más ácidos conjugados y que tiene una concentración dentro del intervalo del 0,015 al 0,055 % en peso, basado en el peso total de una o más bases conjugadas y uno o más ácidos conjugados y basado en el peso total de la composición. Cláusula
18: la composición según cualquiera de las cláusulas anteriores, que comprende un tampón que comprende una o más bases conjugadas y uno o más ácidos conjugados y que tiene una concentración de al menos 0,5 mmol/L, basado en el contenido total de una o más bases conjugadas y uno o más ácidos conjugados y basado en el volumen total de la composición. Cláusula 19: la composición según cualquiera de las cláusulas anteriores, que comprende un tampón que comprende una o más bases conjugadas y uno o más ácidos conjugados y que tiene una concentración de no más de 1,5 mmol/L, basado en el contenido total de una o más bases conjugadas y uno o más ácidos conjugados y basado en el volumen total de la composición. Cláusula 20: la composición según cualquiera de las cláusulas anteriores, que comprende un tampón que comprende una o más bases conjugadas y uno o más ácidos conjugados y que tiene una concentración dentro del intervalo de 0,5 a 1,5 mmol/L, basado en el contenido total de una o más bases conjugadas y uno o más ácidos conjugados y basado en el volumen total de la composición. Cláusula 21: la composición según cualquiera de las cláusulas anteriores, donde el Tapentadol está presente como clorhidrato de Tapentadol. Cláusula 22: la composición según cualquiera de las cláusulas anteriores, en la que el Tapentadol está presente como sal de clorhidrato de Tapentadol solubilizada forma A caracterizada por mostrar al menos una o más líneas de rayos X (valores 2-theta) en un patrón de difracción de polvo cuando se mide mediante el uso de radiación de Cu Ka seleccionada de la lista que comprende 15,1 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,5 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 29,3 ± 0,2 y 30,4 ± 0,2. Cláusula 23: la composición según cualquiera de las cláusulas anteriores, donde la concentración de Tapentadol está dentro del intervalo de 1,0 ± 0,5 mg/mL, basado en el peso de la base libre de Tapentadol y basado en el volumen total de la composición. Cláusula 24: la composición según cualquiera de las cláusulas anteriores, que comprende un agente isotonizante. Cláusula 25: la composición según cualquiera de las cláusulas anteriores, donde el agente isotonizante es cloruro de sodio. Cláusula 26: la composición según cualquiera de las cláusulas anteriores, que tiene una osmolaridad de al menos 0,20 osmol/L. Cláusula 27: la composición según cualquiera de las cláusulas anteriores, que tiene una osmolaridad de no más de 0,36 osmol/L. Cláusula 28: la composición según cualquiera de las cláusulas anteriores, que tiene una osmolaridad dentro del intervalo de 0,28 ± 0,08 osmol/L. Cláusula 29: la composición según cualquiera de las cláusulas anteriores, que tiene una acidez de titulación de no más de 1,8 mmol/L. Cláusula 30: la composición según cualquiera de las cláusulas anteriores, que tiene una acidez de titulación dentro del intervalo de 1,0 a 1,8 mmol/L. Cláusula 31: la composición según cualquiera de las cláusulas anteriores, que no contiene ningún antioxidante y/o agente quelante. Cláusula 32: la composición según cualquiera de las cláusulas anteriores, que no contiene ningún conservante. Cláusula 33: la composición según cualquiera de las cláusulas anteriores, que tiene un volumen dentro del intervalo de 1,0 a 3,0 mL. Cláusula 34: la composición según cualquiera de las cláusulas anteriores, que comprende Tapentadol en una cantidad dentro del intervalo de 1,00 mg a 3,00 mg, basado en el peso de la base libre de Tapentadol. Cláusula 35: la composición según cualquiera de las cláusulas anteriores para su uso en el tratamiento del dolor. Cláusula 36: la composición para su uso según la cláusula 35, donde el dolor se trata en mamíferos. Cláusula 37: la composición para su uso según la cláusula 36, donde los mamíferos son humanos. Cláusula 38: la composición para su uso según la cláusula 37, donde los humanos son pacientes pediátricos. Cláusula 39: la composición para su uso según la cláusula 38, donde los pacientes pediátricos son recién nacidos. Cláusula 40: La composición para uso según la cláusula 39, en la que los pacientes pediátricos son bebés prematuros. Cláusula 41: la composición para su uso según cualquiera de las cláusulas 35 a 40, donde el dolor es un dolor agudo. Cláusula 42: la composición para su uso según cualquiera de las cláusulas 35 a 41, en donde la composición se administra mediante inyección o infusión. Cláusula 43: la composición para su uso según cualquiera de las cláusulas 35 a 42, donde la composición se administra por vía intravenosa. Cláusula 44: un recipiente que comprende la composición farmacéutica según cualquiera de las cláusulas anteriores. Cláusula 45: el recipiente según la cláusula 44, que es una ampolla de vidrio. Cláusula 46: el recipiente según la cláusula 45, en el que el vidrio es vidrio tipo I según Ph. Eur. Cláusula 47: el recipiente según cualquiera de las cláusulas 44 a 46, que comprende de 1,0 a 3,0 mL de la composición. Cláusula 48: el recipiente según cualquiera de las cláusulas 44 a 47, que comprende la composición como una fase líquida y una fase gaseosa en un espacio vacío por encima de la fase líquida, donde la fase gaseosa tiene un contenido de oxígeno molecular no superior al 2,5 % Vbar. Cláusula 49: el recipiente según cualquiera de las cláusulas 44 a 48, que comprende Tapentadol en una cantidad dentro del intervalo de 1,00 mg a 3,00 mg, basado en el peso de base libre de Tapentadol. Cláusula 50: un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica según cualquiera de las cláusulas 1 a 43 o de un recipiente según cualquiera de las cláusulas 44 a 49, que comprende la etapa de (a) preparar una mezcla que comprende Tapentadol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, agua y un tampón. Cláusula 51: el procedimiento según la cláusula 50, donde el Tapentadol se emplea como polimorfo de hidrocloruro de Tapentadol forma A caracterizado por mostrar al menos una o más líneas de rayos X (valores 2-theta) en un patrón de difracción de polvo cuando se mide mediante el uso de radiación Cu Ka seleccionada de la lista que comprende 15,1 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,5 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 29,3 ± 0,2 y 30,4 ± 0,2. Cláusula 52: el procedimiento según la cláusula 50 o 51, que comprende una o más etapas adicionales seleccionadas del grupo que consiste en (b) purgar la mezcla con un gas inerte; (c) filtrar la mezcla a través de un filtro; (d) llenar la mezcla en un recipiente adecuado; y (e) esterilizar por autoclave la mezcla a temperatura y presión elevadas. Cláusula 53: una composición farmacéutica o un recipiente que se puede obtener mediante el procedimiento según cualquiera de las cláusulas 50 a 52. Cláusula 54: uso de Tapentadol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo para la preparación de una composición farmacéutica según cualquiera de las
cláusulas 1 a 43 o de un recipiente según cualquiera de las cláusulas 44 a 49. Cláusula 55: el uso según la cláusula 54, donde el Tapentadol se emplea como polimorfo de clorhidrato de Tapentadol forma A. Cláusula 56: un kit que comprende un recipiente según cualquiera de las cláusulas 44 a 49 y un embalaje, donde el recipiente está embalado por el embalaje. Cláusula 57: el kit según la cláusula 56, donde el embalaje está hecho de un material que no es transparente a la luz visual. Cláusula 58: el kit según la cláusula 56 o 55, donde el embalaje comprende cartón. Cláusula 59: el kit según cualquiera de las cláusulas 56 a 58, donde la composición que está contenida en el recipiente y empaquetada por el embalaje es fotoestable. Cláusula 60: el kit según la cláusula 59, donde el contenido de productos de descomposición de Tapentadol en la composición después de someter el kit durante 24 horas a radiación UV a 540 Wh/m2 y una iluminación de 1320 kLxh no es superior al 0,05 % en peso, con respecto al contenido total de Tapentadol que originalmente estaba contenido en la composición antes de someterlo a radiación UV y basado en el peso de la base libre de Tapentadol.
Los siguientes ejemplos ilustran detalladamente la invención, pero no han de considerarse como limitantes de su alcance.
Ejemplo 1- Preparación de composición y recipiente:
Se preparó la siguiente composición farmacéutica (50 l) y se rellenó posteriormente en ampollas de vidrio (2,00 ml):
Se pesó el agua para inyecciones en un recipiente de acero inoxidable y se purgó con nitrógeno. Se pesó el dihidrato de citrato de sodio en un recipiente adecuado y se añadió posteriormente al agua para inyecciones mientras se purgaba. Se pesó el clorhidrato de tapentadol para uso parenteral en un recipiente adecuado y se añadió posteriormente a la solución de citrato de sodio mientras se purgaba con nitrógeno. Se pesó el cloruro de sodio en un recipiente adecuado y se añadió posteriormente a la solución mientras se purgaba con nitrógeno.
Se midió el valor de pH y se ajustó a 5,0 mediante el uso de ácido clorhídrico IN. Si es necesario, se añadió una solución de hidróxido de sodio IN para reajustar el pH al valor diana. Se añadió el agua restante a la solución mientras se purgaba con nitrógeno. Se midió de nuevo el valor de pH.
Se filtró la solución usando un filtro con poros de 0,2 pm (Fluorodyne ® KA3DFLP1, fluoruro de polivinilideno, Pall). Se llenaron con la solución filtrada (Fill and seal-machine AFV 6015, Bausch & Strobel) ampollas de vidrio transparentes de tipo I limpiadas (lavadora AWU 8000, Bausch & Strobel) y esterilizadas (túnel de la esterilización DST 8000, Bausch & Strobel) mientras se gasificaban con nitrógeno. Se cerraron las ampollas mediante un proceso de soldadura y corte (Fill and seal-machine AFV 6015, Bausch & Strobel).
Se midió el peso de llenado de las ampollas y se esterilizaron por autoclave las ampollas a 121 °C, 2 bar durante 20 minutos (autoclave Belimed IV, Belimed). Se limpiaron las ampollas desde el exterior (lavadora DAR150, Seidenader), se controlaron visualmente (EISAI AIM 287, Eisai) y se sometieron a una prueba de fugas a alto voltaje (Densok HDB II, Nikka-Densok).
Las composiciones así obtenidas en los recipientes eran estables tras esterilización con autoclave y tenían una excelente vida útil.
Ejemplo 2- Estabilidad al almacenamiento (pH, color, descomposición de tapentadol):
Se preparó una composición farmacéutica de acuerdo con la invención y una composición comparativa de acuerdo con el ejemplo 1. A continuación se resume aquí la información relevante referente a las dos composiciones:
Se investigó la estabilidad al almacenamiento. Los resultados se resumen en la tabla aquí a continuación: Composición comparativa 1:
Composición inventiva 1:
En cuanto al color de la solución, los códigos BG7, GG4, GG6 y GG7 se refieren al Book of Color de Munsell (Munsell Color Macbeth Division of Kollmorgan Instruments Corporation).
Ejemplo 3- Estabilidad al almacenamiento (fotoestabilidad):
Se sometió la composición inventiva de acuerdo con el ejemplo 1 en ampollas de vidrio transparentes de 2 ml (tipo de vidrio I) (envase primario) a una prueba de fotoestabilidad de acuerdo con ICH Q1B, investigando color, claridad y degradación (iluminación a 250 W/m2).La irradiación se realizó hasta 24 h correspondiente a 540 Wh/m2 y 1320 kLxh (requisito de ICH Q1B: no menos de 200 Wh/m2 y no menos de 1200 kLxh).En paralelo, se colocó el envase primario en una caja de cartón como envase secundario.
Los resultados experimentales se resumen en la tabla aquí siguiente:
Como demuestran los datos anteriores, el color no cambió durante 24 horas. Los productos de degradación aumentaron. Después de 8 h de irradiación los productos de degradación seguían estando dentro de la especificación, pero pasaron los límites después de 24 horas. La irradiación de 24 h en la caja de cartón del envase secundario, sin embargo, no dio como resultado ningún cambio en comparación con las pruebas iniciales.
Además, la solución de tapentadol 1 mg/ml para inyección envasada en ampollas se sometió durante 4 días a un total de 24 h de irradiación de luz en un alféizar de ventana con el fin de evaluar la comparabilidad entre la irradiación artificial y la luz del día normal. La magnitud de la degradación es similar a 6 h de irradiación artificial (UV:135 Wh/m2, iluminación:330 kLxh). El envase secundario, sin embargo, proporcionó suficiente fotoprotección.
Claims (15)
1. Una composición farmacéutica acuosa para administración parenteral y que es estable después del almacenamiento que comprende tapentadol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, donde la concentración de tapentadol está dentro del intervalo de 0,10 a 8,00 mg/ml, basada en el peso de la base libre de tapentadol y basada en el volumen total de la composición; y donde el valor de pH de la composición está tamponado y dentro del intervalo de 4,0 a 6,0.
2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, donde el valor de pH está dentro del intervalo de 4,5 a 5,5, en particular antes y después de esterilización por autoclave.
3. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende un tampón que comprende una o más bases conjugadas y uno o más ácidos conjugados seleccionados del grupo consistente en citrato, hidrogenocitrato, dihidrogenocitrato y ácido cítrico.
4. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el tapentadol está presente como clorhidrato de tapentadol.
5. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la concentración de tapentadol está dentro del intervalo de 1,0 ± 0,5 mg/ml, basada en el peso de la base libre de tapentadol y basada en el volumen total de la composición.
6. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende un agente de isotonización.
7. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende tapentadol en una cantidad dentro del intervalo de 1,00 mg a 3,00 mg, basada en el peso de la base libre de tapentadol.
8. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso en el tratamiento del dolor.
9. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 8, donde el dolor se trata en mamíferos.
10. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 9, donde los mamíferos son seres humanos.
11. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 10, donde los seres humanos son pacientes pediátricos.
12. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 11, donde los pacientes pediátricos son bebés recién nacidos.
13. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 12, donde los pacientes pediátricos son bebés prematuros.
14. La composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, donde la composición se administra mediante inyección o infusión.
15. Un recipiente que comprende la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
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