ES2823749T3 - Combinaciones farmacéuticas de un antagonista de los receptores de angiotensina y un inhibidor de NEP - Google Patents

Combinaciones farmacéuticas de un antagonista de los receptores de angiotensina y un inhibidor de NEP Download PDF

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Sven Erik Godtfredsen
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Paul Allen Sutton
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Abstract

Un compuesto que tiene la formula sumatoria [((S)-N-valeril-N-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-valina) (ester etilico del acido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionilamino)-2-metil-pentanoico)]Na3 - x H2O, en la que x es de 0 a 3, y que esta en la forma solida.

Description

DESCRIPCIÓN
Combinaciones farmacéuticas de un antagonista de los receptores de angiotensina y un inhibidor de NEP
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de acción doble y combinaciones de bloqueantes de los receptores de angiotensina e inhibidores de la endopeptidasa neutra, en particular una molécula de acción doble en la que el bloqueante de los receptores de angiotensina e inhibidor de la endopeptidasa neutra están ligados a través de enlace no covalente, o complejos supramoleculares de bloqueantes de los receptores de angiotensina e inhibidores de la endopeptidasa neutra, descritos también como profármacos ligados, tales como sales mixtas o cocristales, así como a combinaciones farmacéuticas que contienen una combinación o compuesto de acción doble de este tipo, métodos de preparación de tales compuestos de acción doble y métodos de tratamiento de un sujeto con una combinación o compuesto de acción doble de este tipo. Específicamente, la invención se refiere a un compuesto de acción doble o complejo supramolecular de dos agentes activos que tienen modos de acción idénticos o diferentes en una molécula.
Técnica anterior relacionada
La angiotensina II es una hormona que provoca la constricción de los vasos sanguíneos. Esta, a su vez, puede dar como resultado hipertensión arterial y sobrecarga del corazón. Se sabe que la angiotensina II interactúa con receptores específicos en la superficie de células diana. Hasta la fecha, se han identificado dos subtipos de receptores para la angiotensina II, a saber, AT1 y AT2. Recientemente, se han realizado grandes esfuerzos para identificar sustancias que se unan al receptor AT1. En la actualidad se sabe que los bloqueantes de los receptores de angiotensina (ARB, por sus siglas en inglés; antagonistas de la angiotensina II) evitan que la angiotensina II se una a sus receptores en las paredes de vasos sanguíneos, como resultado de lo cual la presión arterial es menor. Debido a la inhibición del receptor AT1, tales antagonistas se pueden utilizar, por lo tanto, como antihipertensores o para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, entre otras indicaciones.
La endopeptidasa neutra (EC 3.4.24.11; encefalinasa; atriopeptidasa; NEP, por sus siglas en inglés) es una metaloproteasa que contiene cinc que escinde diversos sustratos peptídicos en el lado amino de residuos hidrófobos [véase Pharmacol Rev, Tomo 45, p. 87 (1993)]. Los sustratos para esta enzima incluyen, pero no se limitan a, el péptido natriurético auricular (ANP, por sus siglas en inglés; conocido también como ANF), péptido natriurético cerebral (BNP, por sus siglas en inglés), met- y leu-encefalina, bradicinina, neurocinina A, endotelina-1 y sustancia P. ANP es un agente natriurético y vasorrelajante potente [véase J Hypertens, Tomo 19, p. 1923 (2001)]. La infusión de ANP en sujetos normales provocó una notable mejora, reproducible, de la natriuresis y diuresis, que incluía aumentos en la fracción de excreción de sodio, el flujo urinario y la velocidad de filtración glomerular [véase J Clin Pharmacol, Tomo 27, p. 927 (1987)]. Sin embargo, el ANP tiene una semivida corta en circulación, y se ha demostrado que, en membranas de la corteza renal, NEP es la principal enzima responsable de la degradación de este péptido [véase Peptides, Tomo 9, p. 173 (1988)]. Por tanto, los inhibidores de NEP (inhibidores de la endopeptidasa neutra, NEPi) deberían incrementar los niveles plasmáticos de ANP y, por ende, cabe esperar que induzcan efectos natriuréticos y diuréticos.
Aunque sustancias, tales los como bloqueantes de los receptores de angiotensina e inhibidores de la endopeptidasa neutra, puedan ser útiles en el control de la hipertensión, la hipertensión esencial es una enfermedad poligénica y no se controla siempre de forma adecuada mediante monoterapia. En el 2000, aproximadamente 333 millones de adultos en países desarrollados económicamente y aproximadamente 65 millones de estadounidenses (1 de cada 3 adultos) tenían hipertensión arterial [véase Lancet, Tomo 365, p. 217 (2005); e Hypertension, Tomo 44, p. 398 (2004)]. La vasculopatía hipertensiva prolongada e incontrolada conduce, a la larga, a diversos cambios patológicos en órganos afectados, tales como el corazón y el riñón. La hipertensión mantenida puede conducir además a un aumento de la incidencia de accidente cerebrovascular. Por consiguiente, existe una gran necesidad de evaluar la eficacia de la terapia con antihipertensores, un examen de criterios de valoración cardiovasculares adicionales, además de los de reducir la presión arterial, para obtener una mayor comprensión de los beneficios del tratamiento combinado.
La naturaleza de las vasculopatías hipertensoras es multifactorial. En ciertas circunstancias, se han combinado fármacos con diferentes mecanismos de acción. Sin embargo, tener en cuenta tan solo cualquier combinación de fármacos que tengan modos de acción diferentes no conduce necesariamente a combinaciones con efectos ventajosos. Por consiguiente, se necesita una politerapia eficaz que no tenga efectos secundarios perjudiciales.
El documento WO 03/059345 A1 da a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un inhibidor de la endopeptidasa neutra (NEP) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, opcionalmente en presencia de un portador farmacéuticamente aceptable.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de acción doble, tal como un complejo supramolecular, que comprende:
(a) un antagonista de los receptores de angiotensina;
(b) un inhibidor de la endopeptidasa neutra (NEPi); y
(c) un catión farmacéuticamente aceptable.
En un primer aspecto de la invención, el compuesto tiene la fórmula sumatoria [((S)-N-valeril-N-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-valina) (éster etílico del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionilamino)-2-metilpentanoico)]Na3 • x H2O, en la que x es de 0 a 3, y que está en la forma sólida.
El antagonista de los receptores de angiotensina y NEPi tienen grupos ácidos que facilitan la formación del compuesto de acción doble, tal como el complejo supramolecular de la presente invención. En la invención, el antagonista de los receptores de angiotensina es valsartán, y el NEPi es el éster etílico del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxipropionilamino)-2-metil-pentanoico (conocido también como el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-pfenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico). Preferentemente, el compuesto de acción doble, en particular el complejo supramolecular, es una sal mixta o un cocristal.
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende
(a) el compuesto de acción doble mencionado anteriormente; y
(b) al menos un aditivo farmacéuticamente aceptable.
En un tercer aspecto, esta invención se refiere al compuesto del primer aspecto de la invención para su uso en un método de tratamiento o prevención de una enfermedad o afección, tal como la hipertensión, insuficiencia cardiaca (aguda y crónica), insuficiencia cardiaca congestiva, disfunción ventricular izquierda y cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardiaca diabética, arritmias supraventriculares y ventriculares, fibrilación auricular, aleteo auricular, remodelación vascular perjudicial, infarto de miocardio y sus secuelas, ateroesclerosis, angina (inestable o estable), insuficiencia renal (diabética y no diabética), insuficiencia cardiaca, angina de pecho, diabetes, hiperaldosteronismo secundario, hipertensión pulmonar primaria y secundaria, afecciones de insuficiencia renal, tales como nefropatía diabética, glomerulonefritis, esclerodermia, esclerosis glomerular, proteinuria de nefropatía primaria, y también hipertensión vascular renal, retinopatía diabética, otros trastornos vasculares, tales como migraña, vasculopatía periférica, enfermedad de Raynaud, hiperplasia luminal, disfunción cognitiva (tal como el alzhéimer), glaucoma y accidente cerebrovascular.
La Figura 1 muestra una representación en forma de imagen de la celda unitaria del complejo supramolecular de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarboniM-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidratado que comprende dos unidades asimétricas. Se utiliza el siguiente código de color: gris = átomo de carbono; azul = átomo de nitrógeno; rojo = átomo de oxígeno; violeta = átomo de sodio
Descripción detallada
La presente invención se refiere a un compuesto de acción doble, en particular un complejo supramolecular, en particular un complejo supramolecular de dos agentes activos con mecanismos de acción diferentes, a saber, un antagonista de los receptores de angiotensina y un inhibidor de la endopeptidasa neutra, que pueden formar una entidad molecular única para el tratamiento de pacientes con diferentes enfermedades cardiovasculares y/o renales.
Los dos agentes activos se combinan entre sí para formar un compuesto de acción doble, en particular un complejo supramolecular. Al hacerlo, se forma una nueva entidad molecular o supramolecular que tiene propiedades específicas diferentes a la combinación física anterior.
Por tanto, la presente invención se refiere a un compuesto, en particular un complejo supramolecular, que tiene la fórmula sumatoria [((S)-W-valeril-W-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-valina) (éster etílico del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionilamino)-2-metil-pentanoico)]Na3 • x H2O, en la que x es de 0 a 3, y que está en la forma sólida.
A efectos de la presente invención, se pretende que el término «compuesto de acción doble» describa que estos compuestos tienen dos modos de acción diferentes en un compuesto, uno es el bloqueo de los receptores de angiotensina provocado por el resto molecular ARB del compuesto y el otro es la inhibición de la endopeptidasa neutra provocada por el resto molecular NEPi del compuesto.
A efectos de la presente invención, se pretende que el término «compuesto» describa una sustancia química que comprende enlaces covalentes dentro de los dos agentes farmacéuticamente activos, los restos moleculares ARB y NEPi, e interacciones no covalentes entre estos dos agentes farmacéuticamente activos, los restos moleculares ARB y NEPi. Normalmente, se pueden observar enlaces de hidrógeno entre los dos agentes farmacéuticamente activos, los restos moleculares ARB y NEPi. Puede haber enlaces iónicos entre el catión y uno o ambos de los dos agentes farmacéuticamente activos, los restos moleculares ARB y NEPi. También puede haber otros tipos de enlaces presentes dentro del compuesto tales como fuerzas de van der Waals. A efectos ilustrativos, el compuesto de acción doble de la presente invención se podría representar como se indica a continuación:
(ARB)-(L)m-(NEPi)
donde L es un resto conector, tal como un catión o es un enlace no covalente y m es un número entero de 1 o mayor. Dicho de otro modo, los restos ARB y NEPi pueden estar conectados a través de enlaces no covalentes tales como enlaces de hidrógeno. Como alternativa o además, pueden estar conectados a través de un resto conector tal como un catión.
En una realización, el compuesto de acción doble se puede considerar que es un profármaco ligado, conforme a lo cual el resto conector, tal como el catión, que liga los dos agentes farmacéuticamente activos, el ARB y el NEPi, forma el profármaco de estos agentes que se liberan después de ingerir y absorber el profármaco ligado.
En una realización preferida, el compuesto de acción doble es un complejo, en particular un complejo supramolecular.
A efectos de la presente invención, se pretende que el término «complejo supramolecular» describa una interacción entre los dos agentes farmacéuticamente activos, los cationes y cualquier otra entidad presente tal como un disolvente, en particular agua, por medio de enlaces intermoleculares, no covalentes entre ellos. Esta interacción conduce a una asociación de las especies presentes en el complejo supramolecular que diferencia este complejo de una mezcla física de las especies.
El enlace intermolecular no covalente puede ser cualquiera de las interacciones conocidas en la técnica para formar tales complejos supramoleculares, tales como enlaces de hidrógeno, fuerzas de van der Waals y apilamiento n-n. También puede haber enlaces iónicos presentes. Preferentemente, existe enlace iónico y adicionalmente enlace de hidrógeno para formar una red de interacciones dentro del complejo. El complejo supramolecular existe preferentemente en el estado sólido pero también puede estar presente en medios líquidos. Como una realización preferida de la invención, el complejo es cristalino y, en este caso, es preferentemente un cristal mixto o cocristal.
Normalmente, el compuesto de acción doble, en particular el complejo supramolecular presenta propiedades tales como el punto de fusión, espectro de IR, etc. que son diferentes a una mezcla física de las especies.
Preferentemente, el compuesto de acción doble, en particular el complejo supramolecular, tiene una red de enlaces no covalentes, en particular enlaces de hidrógeno, entre los dos agentes farmacéuticamente activos y cualquier disolvente, si está presente, preferentemente agua. Además, se prefiere que el compuesto de acción doble, en particular el complejo supramolecular, tenga una red de enlaces no covalentes, en particular enlaces iónicos y de hidrógeno, entre los dos agentes farmacéuticamente activos, el catión y cualquier disolvente, si está presente, preferentemente agua. El catión está preferentemente coordinado con varios ligandos de oxígeno para proporcionar, de este modo, una unión entre estos ligandos de oxígeno. Los ligandos de oxígeno provienen de los grupos carbonilo y carboxilato presentes en los dos agentes farmacéuticamente activos y preferentemente también del agua.
El compuesto de acción doble comprende un resto molecular de un antagonista de los receptores de angiotensina. Esto significa que un resto molecular derivado de un antagonista de los receptores de angiotensina participa en la formación del compuesto de acción doble. El antagonista de los receptores de angiotensina forma parte del compuesto y está conectado al inhibidor de NEP directa o indirectamente a través de enlaces no covalentes. Por motivos de conveniencia, a lo largo de la solicitud, el término «antagonista de los receptores de angiotensina» se utilizará cuando se describa esta parte del compuesto. El antagonista de los receptores de angiotensina (ARB) utilizado en la presente invención es valsartán.
El ARB que se va a utilizar para preparar el complejo de acuerdo con la presente invención se puede adquirir de fuentes comerciales o se puede preparar de acuerdo con métodos conocidos. El ARB se puede utilizar a efectos de esta invención en su forma libre, así como en cualquier forma de sal o éster adecuada.
Las formas de sal preferidas incluyen las sales de adición de ácido. Los compuestos que tienen al menos un grupo ácido (p. ej., COOH o 5-tetrazolilo) también pueden formar sales con bases. Las sales adecuadas con bases son, p. ej., sales metálicas, tales como sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, p. ej., sales de sodio, potasio, calcio o magnesio, o sales con amoníaco o una amina orgánica, tal como morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una mono-, di- o tri(alquil inferior)amina, p. ej., etil-, ferf-butil-, dietil-, diisopropil-, trietil-, tributil- o dimetilpropilamina, o una mono-, di- o trihidroxi(alquil inferior)amina, p. ej., mono-, di- o trietanolamina. Además se pueden formar las correspondientes sales internas. También se incluyen las sales que no son adecuadas para usos farmacéuticos pero que se pueden emplear, p. ej., para el aislamiento o la purificación de compuestos I libres o sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales incluso más preferidas se, p. ej., seleccionan de la sal monosódica en forma amorfa; sal disódica de valsartán en forma amorfa o cristalina, especialmente en su forma hidratada.
La sal monopotásica de valsartán en forma amorfa; sal dipotásica de valsartán en forma amorfa o cristalina, especialmente en su forma hidratada.
La sal cálcica de valsartán en forma cristalina, especialmente en forma hidratada, principalmente su tetrahidrato; sal magnésica de valsartán en forma cristalina, especialmente en forma hidratada, principalmente su hexahidrato; sal mixta de calcio/magnesio de valsartán en forma cristalina, especialmente en forma hidratada; sal bis-dietilamónica de valsartán en forma cristalina, especialmente en forma hidratada; sal bis-dipropilamónica de valsartán en forma cristalina, especialmente en forma hidratada; sal bis-dibutilamónica de valsartán en forma cristalina, especialmente en forma hidratada, principalmente su hemihidrato; sal de mono-L-arginina de valsartán en forma amorfa; sal de bis-L-arginina de valsartán en forma amorfa; sal de mono-L-lisina de valsartán en forma amorfa; sal de bis-L-lisina de valsartán en forma amorfa.
Preferentemente cuando se prepara el compuesto de acción doble, en particular el complejo de acuerdo con la presente invención, se utiliza la forma libre del ARB.
El bloqueante de los receptores de angiotensina utilizado en la combinación o complejo de la presente invención es Valsartán cuya estructura molecular se muestra a continuación
Figure imgf000005_0001
Valsartán puede estar en la forma racémica o como uno de los dos isómeros que se muestran a continuación
Figure imgf000005_0002
El valsartán ((S)-N-valeril-N-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-valina) utilizado de acuerdo con la presente invención se puede adquirir de fuentes comerciales o se puede preparar de acuerdo con métodos conocidos. Por ejemplo, la preparación de valsartán se describe en la Patente de e E. UU. N.° 5399 578 y el documento EP 0443 983. Valsartán se puede utilizar a efectos de esta invención en su forma de ácido libre, así como en cualquier forma de sal adecuada. Adicionalmente, se pueden aplicar ésteres u otros derivados del grupo carboxílico para la síntesis de profármacos ligados, así como sales y derivados del grupo tetrazólico. La referencia a ARB incluye la referencia a sus sales farmacéuticamente aceptables.
Valsartán es un ácido diprótico. Por tanto, el bloqueante de los receptores de angiotensina tiene una carga de 0, 1 o 2 dependiendo del pH de la disolución.
En el compuesto de acción doble, en particular el complejo supramolecular de la presente invención, normalmente se emplea la forma libre del ARB en la preparación y la especie catiónica presente en el complejo se introduce utilizando una base, p. ej., (Cat)OH.
El compuesto de acción doble comprende un resto molecular de un inhibidor de la endopeptidasa neutra. Esto significa que un resto molecular derivado de un inhibidor de la endopeptidasa neutra participa en la formación del compuesto de acción doble. El inhibidor de la endopeptidasa neutra forma parte del compuesto y está conectado al ARB directa o indirectamente a través de enlaces no covalentes. Por motivos de conveniencia, a lo largo de la solicitud, el término «inhibidor de la endopeptidasa neutra» se utilizará cuando se describa esta parte del compuesto. El NEPi utilizado en la presente invención es el éster etílico del ácido 5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionilamino)-2-metil-pentanoico de fórmula II
Figure imgf000006_0001
como el isómero (2R,4S), es decir, el éster etílico del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionilamino)-2-metilpentanoico tal como se muestra a continuación:
Figure imgf000006_0002
El compuesto de fórmula (II) es un inhibidor de NEP específico y se describe en la Patente de EE. UU. N.° 5217996. Se puede adquirir de fuentes comerciales o se puede preparar de acuerdo con métodos conocidos. El compuesto de fórmula (II) se puede utilizar a efectos de esta invención en su forma libre, así como en cualquier forma de sal o éster adecuada.
El NEPi de Fórmula (II) es un ácido monoprótico. Por tanto, el NEPi tiene una carga de 0 o 1 dependiendo del pH de la disolución.
En el compuesto de acción doble, en particular el complejo supramolecular de la presente invención, normalmente se emplea la forma libre del NEPi en la preparación y la especie catiónica presente en el complejo se introduce utilizando una base, (Cat)OH.
El compuesto de acción doble comprende enlaces no covalentes entre el ARB y el NEPi. Comprende un resto conector que es un catión farmacéuticamente aceptable.
Sin ceñirse a ninguna teoría particular, la porción ácida del ARB y NEPi donan un protón al resto conector básico de modo que entonces los tres componentes quedan unidos para formar una molécula. Cuando el sujeto que se pretende tratar ingiere el profármaco ligado, la naturaleza más ácida del entorno de ingestión hace que el profármaco ligado se separe en componentes individuales en concomitancia con la ingestión y absorción y, por lo tanto, se convierta en agentes activos para proporcionar su acción biológica beneficiosa para tratar las enfermedades previstas.
El compuesto de acción doble, en particular el complejo de la presente invención puede contener un disolvente. Esto se prefiere particularmente en el caso del compuesto de acción doble, en particular el complejo, en los casos en que el disolvente puede contribuir a la estructura intermolecular, p. ej., las interacciones supramoleculares. En el compuesto de la invención, el disolvente es agua. Puede haber una o más moléculas presentes por molécula del agente activo. En este caso, a saber, si hay presente una cantidad estequiométrica del disolvente, puede haber preferentemente 1,2 o 3, más preferentemente 3, moléculas de agua presentes por molécula de agente activo. Como alternativa, el disolvente puede estar presente en cantidades no estequiométricas. Esto significa preferentemente que puede estar presente cualquier fracción estequiométrica del disolvente, tal como 0,25, 0,5, 0,75, 1,25, 1,5, 1,75, 2,25, 2,5 o 2,75, preferentemente 2,5, moléculas de agua por molécula de agente activo. Si el compuesto de acción doble, en particular el complejo está en la forma cristalina, el disolvente puede formar parte del empaquetamiento molecular y estar atrapado en la red cristalina.
Por tanto, en la presente invención, el compuesto de acción doble, en particular el complejo supramolecular se describe mediante la fórmula sumatoria:
[((S)-N-valeril-N-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-valina) (éster etílico del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionilamino)-2-metil-pentanoico)]Na3 • x H2O, en la que x es de 0 a 3, tal como 2,5. En este ejemplo más preferido, el complejo se denomina [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidratado.
A continuación se muestra una estructura simplificada del [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidratado utilizada para calcular formalmente la masa molecular relativa.
Figure imgf000007_0001
El valsartán comprende dos grupos ácidos: el ácido carboxílico y el tetrazol. En una realización de este aspecto de la presente invención, la estructura molecular del compuesto de acción doble, en particular, el complejo, de valsartán y un NEPi comprende una interacción entre el ácido carboxílico y el catión, tal como Na, o el disolvente, tal como agua, o una unión entre el grupo tetrazólico y el catión, tal como Na, o el disolvente, tal como agua. En otra realización más, el compuesto de acción doble, en particular, el complejo, comprende una interacción entre el grupo de ácido carboxílico del valsartán, el grupo tetrazólico o el grupo NEPi y el catión, tal como Na, o el disolvente, tal como agua.
El compuesto de acción doble, en particular, el complejo, de la presente invención está en la forma sólida. En el estado sólido puede estar en la forma cristalina, parcialmente cristalina, amorfa o polimorfa, preferentemente en la forma cristalina.
El compuesto de acción doble, en particular, el complejo, de la presente invención se diferencia de una combinación de un ARB y un NEPi obtenida simplemente mediante la mezcla física de los dos agentes activos. Por tanto, puede tener propiedades diferentes que hacen que sea particularmente útil para la fabricación y aplicaciones terapéuticas. La diferencia del compuesto de acción doble, en particular, el complejo, y la combinación se puede ejemplificar mediante el compuesto de acción doble de (S)-N-valeril-N-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-valina y el éster etílico del ácido (2R,4S)-5-b¡fen¡l-4-il-4-(3-carbox¡-prop¡on¡lam¡no)-2-met¡l-pentano¡co que se caracteriza por picos y desplazamientos espectrales muy distintos que no se observan en la mezcla física.
Específicamente, un compuesto de acción doble de este tipo se caracteriza preferentemente por un patrón de difracción de rayos X en polvo tomado con un difractómetro de polvo Scintag XDS2000 que utiliza radiación Ka del Cu (lambda=1,54056 A) con un detector de silicio con refrigeración Peltier a temperatura ambiente (25grados C). El intervalo de barrido fue de 1,5 grados a 40 grados en 2 theta con una velocidad de barrido de 3 grados/minuto. Las reflexiones más importantes en el diagrama de difracción de rayos X comprenden las siguientes distancias interplanares:
La caracterización preferida del [3-((1S,3R)-1-b¡fen¡l-4-ilmet¡l-3-etox¡carbon¡l-1-but¡lcarbamo¡l)prop¡onato-(S)-3'-met¡l-2'-(pentano¡l{2"-(tetrazol-5-¡lato)b¡fen¡l-4'-¡lmet¡l}amino)but¡rato] trisódico hemipentahidratado se obtiene a partir de las distancias interplanares d de los diagramas de difracción de rayos X determinados, conforme a lo cual, a continuación, se indican valores promedio de 20 en [°] (límite de error de ±0,2)
4,5, 5,5, 5,6, 9,9, 12,8, 15,7, 17,0, 17,1, 17,2, 18,3, 18,5, 19,8, 21,5, 21,7, 23,2, 23,3, 24,9, 25,3, 27,4, 27,9, 28,0, 30,2. o con un límite de error de ±0,1:
4,45, 5,52, 5,57, 9,94, 12,82, 15,66, 17,01, 17,12, 17,2, 18,32, 18,46, 19,76, 21,53, 21,72, 23,17, 23,27, 24,88, 25,3, 27,4, 27,88, 28,04, 30,2.
Las reflexiones más intensas en el patrón de difracción de rayos X muestran las siguientes distancias interplanares: 20 en [°] : .4,5, 5,6, 12,8, 17,0, 17,2, 19,8, 21,5, 27,4, en particular 4,45, 5,57, 17,01, 17,2, 19,76, 21, 27,4.
Un método preferido de comprobación de los valores promedio indicados anteriormente de las distancias interplanares y las intensidades medidas mediante experimentación con difracción de rayos X, para una sustancia dada, consiste en calcular estas distancias y sus intensidades a partir de la determinación de la estructura monocristalina detallada. Esta determinación estructural proporciona constantes de celda y posiciones atómicas, que permiten calcular el diagrama de difracción de rayos X correspondiente al sólido por medio de métodos de cálculo asistidos por ordenador. El programa utilizado es el Powder Pattern dentro del programa informático de aplicación Materials Studio (Accelrys). En la siguiente tabla se ¡lustra una comparación de estos datos, a saber, las distancias interplanares e intensidades de las líneas más importantes de [3-((1S,3R)-1-b¡fen¡l-4-ilmet¡l-3-etox¡carbon¡l-1-but¡lcarbamo¡l)prop¡onato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidratado, obtenidas a partir de medidas y a partir del cálculo de los datos monocristalinos.
Tabla
Figure imgf000008_0001
La invención se refiere a [3-((1S,3R)-1-b¡fen¡l-4-¡lmetil-3-etox¡carbon¡l-1-but¡lcarbamo¡l)prop¡onato-(S)-3'-met¡l-2'-(pentano¡l{2"-(tetrazol-5-¡lato)bifen¡l-4'-¡lmet¡l}am¡no)but¡rato] trisódico hemipentahidratado, un sólido cristalino que se caracteriza por los datos y parámetros obtenidos a partir del análisis de rayos X de monocristal y patrones de rayos X en polvo.
Se puede encontrar un análisis detallado de la teoría de los métodos de difracción de rayos X de monocristal y la definición de los datos cristalinos evaluados y los parámetros en Stout y Jensen, X-Ray Structure Determination; A Practical Guide, Mac Millian Co., Nueva York, N.Y. (1968) capítulo 3.
Datos cristalinos
fórmula sumatoria C48H55N6O8Na3^2,5H2O masa molecular 957,99
color del cristal incoloro
forma del cristal tabular: hexagonal
sistema cristalino monoclínico
grupo espacial P2i
Parámetros de red a=20,344 A
b=42,018 A
c=20,374 A
a = 90°
P = 119,29°
Y = 90°
volumen de la celda unitaria 15190,03 A3
Z (el número de unidades asimétricas en la celda unitaria) 2
densidad calculada 1,26845 g/cm3
Datos de las medidas con rayos X de monocristal
difractómetro Nonius KappaCCD
generador de rayos X generador de rayos X Nonius FR571 con ánodo giratorio de cobre
temperatura 270 K y 150 K
Notas:
Se recogieron dos conjuntos de datos en dos monocristales adecuados a dos temperaturas diferentes para garantizar que no hubiera cambio de fase durante el enfriamiento.
No se observó ninguno de los átomos de hidrógeno del agua ni átomos de nitrógeno amínicos en los mapas de Fourier de modo que no se incluyeron en el ajuste.
Programa informático utilizado para resolver la estructura
SHELXD (Sheldrick, Gottingen)
En tres dimensiones, tres longitudes de arista a, b y c, y tres ángulos interaxiales a, p y y definen la celda unitaria. De este modo, se determina el volumen de la celda unitaria Vc. Se ilustra una descripción diferenciada de estos parámetros cristalinos en el capítulo 3 de Stout y Jensen (véase anteriormente). Los detalles para [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidratado de las medidas monocristalinas, especialmente las coordinadas atómicas, los parámetros térmicos isotrópicos, las coordinadas de los átomos de hidrógeno así como los parámetros térmicos isotrópicos correspondientes, muestran que existe una celda unitaria monocíclica, su contenido en la celda de doce unidades de fórmula de C48H55N6O8Na3 • 2,5 H2O como resultado de dos unidades asimétricas en posiciones duplicadas.
El grupo espacial acéntrico P21 determinado a partir de la estructura de rayos X monocristalina es un grupo espacial común para moléculas enantiomórficamente puras. En este grupo espacial hay dos posiciones generales lo cual quiere decir que para doce unidades de fórmula en la celda unitaria debe haber 18 iones de sodio y 15 aguas en la unidad asimétrica.
En la Figura 1 se muestra una representación en forma de imagen de la celda unitaria del complejo supramolecular de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidratado que comprende dos unidades asimétricas.
Basándose en la resolución de la estructura monocristalina, la unidad asimétrica de la supramolécula de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidratado comprende seis de cada uno de los restos ARB y NEPi, 18 átomos de sodio y 15 moléculas de agua. El [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-utilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidratado se puede considerar un complejo supramolecular de sodio, coordinado mediante ligados de oxígeno. Estos oxígenos provienen de doce grupos carboxilato y dieciocho grupos carbonilo de los restos anteriores, y de 13 de las 15 moléculas de agua. El cristal es una red tridimensional infinita de estos complejos de sodio.
Un compuesto de este tipo también se puede caracterizar por un espectro de absorción de infrarrojos obtenido utilizando un espectrómetro de infrarrojos por transformada de Fourier con un accesorio de reflexión total atenuada (ATR-FTIR, por sus siglas en inglés) (Nicolet Magna-IR 560) que muestra las siguientes bandas significativas, expresadas en números de onda recíprocos (cm_1):
2956 (d), 1711 (f), 1637 (f), 1597 (f), 1488 (d), 1459 (m), 1401 (f), 1357 (d), 1295 (m), 1266 (m), 1176 (d), 1085 (m), 1010 (d), 1942 (d), 907 (d), 862 (d), 763 (f), 742 (m), 698 (m), 533 (f). Son característicos del complejo en particular los siguientes picos 1711 (f), 1637(f), 1597(f) y 1401(f). El margen de error para todas las bandas de absorción de ATR-IR es ± 2 cm_1. Las intensidades de las bandas de absorción se indican del siguiente modo: (d) = intensidad débil; (m) = media; y (f) = fuerte.
Un compuesto de este tipo también se puede caracterizar por un espectro Raman medido mediante un espectrómetro Raman dispersivo con fuente de excitación láser de 785 nm (Kaiser Optical Systems, Inc.) que muestra las siguientes bandas significativas expresadas en números de onda recíprocos (cm_1):
3061 (m), 2930 (m, ancha), 1612 (f), 1523 (m), 1461 (d), 1427 (d), 1287 (f), 1195 (d), 1108 (d), 11053 (d), 1041 (d), 1011 (d), 997 (m), 866(d), 850 (d), 822 (d), 808 (d), 735 (d), 715 (d), 669 (d), 643 (d), 631 (d), 618 (d), 602 (d), 557 (d), 522 (d), 453 (d), 410 (d), 328 (d).
El margen de error para todas las bandas Raman es ± 2 cm-1. Las intensidades de las bandas de absorción se indican del siguiente modo: (d) = intensidad débil; (m) = media; y (f) = fuerte.
Un compuesto de este tipo también se puede caracterizar por propiedades de fusión distintas medidas por calorimetría diferencial de barrido (CDB). Utilizando un instrumento Q1000 (Ta Instruments), la temperatura de inicio de la fusión y la temperatura máxima de pico para un complejo de este tipo se observan a 139°C y 145°C, respectivamente. La velocidad de calentamiento es 10 K/min.
La segunda realización de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acción doble tal como se ha descrito anteriormente con respecto a la primera realización de la invención, en particular el complejo tal como se describe en la presente y al menos un aditivo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden preparar de una manera conocida per se y son aquellas adecuadas para la administración enteral, tal como oral o rectal, y parenteral a mamíferos (animales de sangre caliente), incluidos los seres humanos, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de la combinación o compuesto de acción doble, en particular el complejo, solo o en combinación con al menos un portador farmacéuticamente aceptable, especialmente adecuado para la aplicación enteral o parenteral. Las formulaciones orales típicas incluyen comprimidos, cápsulas, jarabes, elixires y suspensiones. Las formulaciones inyectables típicas incluyen disoluciones y suspensiones.
Los aditivos farmacéuticamente aceptables adecuados para su uso en la presente invención incluyen, sin limitación y con la condición de que sean químicamente inertes de modo que no afecten de forma adversa a la combinación o el compuesto de acción doble, en particular el complejo de la presente invención, diluyentes o materiales de relleno, disgregantes, deslizantes, lubricantes, aglutinantes, colorantes y combinaciones de estos. La cantidad de cada aditivo en una formulación farmacéutica sólida puede variar dentro de intervalos convencionales en la técnica. Son ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables típicos para su uso en las formulaciones descritas anteriormente: azúcares, tales como lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; almidones, tales como almidón de maíz, almidón de tapioca y almidón de papa; celulosa y derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y metilcelulosa; fosfatos de calcio, tales como fosfato dicálcico y fosfato tricálcico; sulfato de sodio; sulfato de calcio; polivinilpirrolidona; alcohol polivinílico; ácido esteárico; estearatos de metales alcalinotérreos, tales como estearato de magnesio y estearato de calcio; ácido esteárico; aceites vegetales, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceita de oliva y aceite de maíz; tensioactivos no iónicos, catiónicos y aniónicos; polímeros de etilenglicol; pciclodextrina; alcoholes grasos; y sólidos de cereales hidrolizados, así como otros materiales de relleno, aglutinantes, disgregantes, tampones, conservantes, antioxidantes, lubricantes, agentes saborizantes y similares compatibles atóxicos de uso común en formulaciones farmacéuticas.
Los preparados farmacéuticos para la administración enteral o parenteral están, p. ej., en formas de dosis unitarias, tales como comprimidos recubiertos, comprimidos, cápsulas o supositorios y también ampollas. Estos se preparan de un modo que se conoce per se, p. ej., utilizando procesos de mezclado, granulación, recubrimiento, solubilización o liofilización convencionales. Por tanto, las composiciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener combinando el compuesto de acción doble, en particular el complejo, con excipientes sólidos, si se desea, granulando una mezcla que se ha obtenido y, si se requiere o es necesario, procesando la mezcla o gránulo en comprimidos o núcleos de comprimidos recubiertos después de haber añadido sustancias auxiliares adecuadas.
Las dosificaciones de los compuestos activos en la combinación o compuesto de acción doble, en particular el complejo, puede depender de diversos factores, tales como el modo de administración, la especie homeotérmica, la edad y/o la afección del individuo. La eficacia prevista en modelos de enfermedades en animales varía de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día administrados por vía oral, y la dosis prevista para el tratamiento de seres humanos varía de aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 2000 mg/día. Los intervalos preferidos son de aproximadamente 40 mg/día a aproximadamente 960 mg/día del profármaco ligado, preferentemente de aproximadamente 80 mg/día a aproximadamente 640 mg/día. El componente ARB se administra en una dosificación de aproximadamente 40 mg/día a aproximadamente 320 mg/día y el componente NEPi se administra en una dosificación de aproximadamente 40 mg/día a aproximadamente 320 mg/día. Más específicamente, las dosificaciones de ARB/NEPi, respectivamente, incluyen 40 mg/40 mg, 80 mg/80 mg, 160 mg/160 mg, 320 mg/320 mg, 40 mg/80 mg, 80 mg/160 mg, 160 mg/320 mg, 320 mg/640 mg, 80 mg/40 mg, 160 mg/80 mg y 320 mg/160 mg, respectivamente. Estas dosificaciones son «cantidades terapéuticamente eficaces». Las dosificaciones preferidas para el compuesto de acción doble, en particular el complejo de la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención son dosificaciones terapéuticamente eficaces.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener además otro agente terapéutico, p. ej., cada uno en una dosis terapéutica eficaz tal como se indica en la técnica. Tales agentes terapéuticos incluyen:
a) agentes antidiabéticos tales como insulina, derivados y miméticos de la insulina; secretagogos de la insulina tales como las sulfonilureas, p. ej., Glipizida, gliburida y Amarilo; ligandos insulinotrópicos del receptor de sulfonilurea tales como meglitinidas, p. ej., nateglinida y repaglinida; ligandos del receptor activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR); inhibidores de la fosfatasa 1b de las tirosinas de proteínas (PTP-1B) tales como PTP-112; inhibidores de GSK3 (cinasa 3 de la glucógenosintasa) tales como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 y NN-57-05445; ligandos RXR tales como GW-0791 y AGN-194204; inhibidores de cotransportadores de glucosa dependientes de sodio tales como T-1095; inhibidores de la glucógenofosforilasa A tales como BAY R3401; biguanidas tales como metformina; inhibidores de la alfa-glucosidasa tales como acarbosa; GLP-1 (péptido 1 relacionado con el glucagón), análogos de GLP-1 tales como Exendina-4 y miméticos de GLP-1; e inhibidores de DPPIV (dipeptidil-■ peptidasa IV) tales como LAF237;
b) agentes hipolipidemiantes tales como inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA)reductasa, p. ej., lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y rivastatina; inhibidores de la escualenosintasa; ligandos de FXR (receptor X farnesoide) y LXR (receptor X hepático); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico y aspirina;
c) agentes anti-obesidad tales como orlistat; y
d) agentes antihipertensores, p. ej., diuréticos del asa tales como el ácido etacrínico, furosemida y torsemida; inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE) tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril y trandolapril; inhibidores de la bomba de membrana Na-K-ATPasa tales como digoxina; inhibidores de ACE/NEP tales como omapatrilat, sampatrilat y fasidotril; bloqueantes de los receptores adrenérgicos p tales como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol y timolol; agentes inotrópicos tales como digoxina, dobutamina y milrinona; bloqueantes de los canales de calcio tales como amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina y verapamil; antagonistas del receptor de la aldosterona; e inhibidores de la aldosterona- sintasa. Los compañeros de combinación más preferidos son diuréticos, tales como hidroclorotiazida, y/o bloqueantes de los canales de calcio, tales como amlodipino o una sal de este.
Patel Mona describe otros compuestos antidiabéticos específicos en Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623­ 633, en las figuras 1 a 7. Un compuesto de la presente invención se puede administrar ya sea de forma simultánea con, antes o después del otro principio activo, ya sea por separado por la misma vía de administración o por otra diferente, o juntos en la misma formulación farmacéutica.
La estructura de los agentes terapéuticos identificados con números de código, denominaciones comerciales o genéricas se puede consultar en la edición actual del compendio estándar «The Merck Index» o en bases de datos, p. ej., Patents International (p. ej., IMS World Publications).
Por consiguiente, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas con adición de una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente terapéutico, seleccionado preferentemente de antidiabéticos, agentes hipolipidemiantes, agentes anti-obesidad o agentes antihipertensores, con la mayor preferencia antidiabéticos, agentes antihipertensores o agentes hipolipidemiantes tal como se ha descrito anteriormente.
El experto en la técnica pertinente está totalmente capacitado para seleccionar un modelo de prueba relevante para comprobar la eficacia de una combinación de la presente invención en las indicaciones terapéuticas indicadas con anterioridad y más adelante en la presente.
Se llevan a cabo estudios representativos con [3-((1 S,3R)-1-b¡fen¡l-4-¡lmet¡l-3-etox¡carbon¡l-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] tr¡sód¡co hem¡pentah¡dratado, p. ej., apl¡cando la s¡gu¡ente metodología:
Las act¡v¡dades ant¡h¡pertensora e ¡nh¡b¡dora de la endopept¡dasa neutra 24.11 (NEP) de [3-((1 S,3R)-1-b¡fen¡l-4-¡lmet¡l-3-etox¡carbon¡l-1-but¡lcarbamo¡l)prop¡onato-(S)-3'-met¡l-2'-(pentano¡l{2"-(tetrazol-5-¡lato)b¡fen¡l-4'-¡lmet¡l}am¡no)but¡rato] tr¡sód¡co hem¡pentah¡dratado se evalúa en ratas consc¡entes. El efecto h¡potensor se evalúa en ratas doblemente transgén¡cas (dTGR, por sus s¡glas en ¡nglés) que sobreexpresan tanto ren¡na humana como su sustrato, ang¡otens¡nógeno humano (Bohlender, et al., «H¡gh human ren¡n hypertens¡on ¡n transgen¡c rats». Hypertension; 29(1 Pt 2):428-34, 1997). Como consecuenc¡a, estos an¡males presentan h¡pertens¡ón depend¡ente de la ang¡otens¡na II. El efecto ¡nh¡b¡dor de NEP del [3-((1S,3R)-1-b¡fen¡l-4-¡lmet¡l-3-etox¡carbon¡l-1-but¡lcarbamo¡l)prop¡onato-(S)-3'-met¡l-2'-(pentano¡l{2"-(tetrazol-5-¡lato)b¡fen¡l-4'-¡lmet¡l}am¡no)but¡rato] tr¡sód¡co hem¡pentah¡dratado se determ¡na en ratas Sprague-Dawley consc¡entes ¡nfund¡das con pépt¡do natr¡urét¡co aur¡cular (ANP) exógeno. La potenc¡ac¡ón de los n¡veles de ANP en plasma se ut¡l¡za como índ¡ce de la ¡nh¡b¡c¡ón de NEP in vivo. En ambos modelos, se adm¡n¡stra [3-((1S,3R)-1-b¡fen¡l-4-¡lmet¡l-3-etox¡carbon¡l-1-but¡lcarbamo¡l)prop¡onato-(S)-3'-met¡l-2'-(pentano¡l{2"-(tetrazol-5-¡lato)b¡fen¡l-4'-¡lmet¡l}am¡no)but¡rato] tr¡sód¡co hem¡pentah¡dratado por vía oral como un polvo en m¡n¡cápsulas de gelat¡na. Los resultados se resumen a cont¡nuac¡ón.
• El [3-((1S,3R)-1-b¡fen¡l-4-¡lmet¡l-3-etox¡carbon¡l-1-but¡lcarbamo¡l)prop¡onato-(S)-3'-met¡l-2'-(pentano¡l{2"-(tetrazol-5-¡lato)b¡fen¡l-4'-¡lmet¡l}am¡no)but¡rato] tr¡sód¡co hem¡pentah¡dratado presenta un efecto ant¡h¡pertensor depend¡ente de la dos¡s y prolongado después de la adm¡n¡strac¡ón oral en un modelo de h¡pertens¡ón fulm¡nante en ratas dTGR consc¡entes.
• La adm¡n¡strac¡ón oral de [3-((1S,3R)-1-b¡fen¡l-4-¡lmet¡l-3-etox¡carbon¡l-1-but¡lcarbamo¡l)prop¡onato-(S)-3'-met¡l-2'-(pentano¡l{2"-(tetrazol-5-¡lato)b¡fen¡l-4'-¡lmet¡l}am¡no)but¡rato] tr¡sód¡co hem¡pentah¡dratado ¡nh¡be NEP de forma ráp¡da y depend¡ente de la dos¡s con una durac¡ón de acc¡ón prolongada, según refleja su potenc¡ac¡ón de la ¡nmunorreact¡v¡dad a ANP (ANP¡r) en plasma en ratas Sprague-Dawley consc¡entes ¡nfund¡das con ANP exógeno.
Efecto antihipertensor in vivo
Las dTGR se equ¡pan con transm¡sores rad¡otelemétr¡cos para la med¡da cont¡nua de la pres¡ón arter¡al y la frecuenc¡a card¡aca. Los an¡males se as¡gnaron aleator¡amente a grupos de vehículo (cápsula vacía) o tratam¡ento (en una dos¡s de 2, 6, 20 o 60 mg/kg, por vía oral). La pres¡ón arter¡al med¡a (PAM) de 24 h ¡n¡c¡al es de aprox¡madamente 170-180 mmHg en todos los grupos. El [3-((1S,3R)-1-b¡fen¡l-4-¡lmet¡l-3-etox¡carbon¡l-1-but¡lcarbamo¡l)prop¡onato-(S)-3'-met¡l-2'-(pentano¡l{2"-(tetrazol-5-¡lato)b¡fen¡l-4'-¡lmet¡l}am¡no)but¡rato] tr¡sód¡co hem¡pentah¡dratado reduce la PAM de forma depend¡ente de la dos¡s. Los valores obten¡dos en los grupos de tratam¡ento son depend¡entes de la dos¡s y los resultados de las tres dos¡s más altas son s¡gn¡f¡cat¡vamente d¡ferentes a los controles de vehículo.
Inhibición de NEP in vivo
El alcance y la durac¡ón del [3-((1S,3R)-1-b¡fen¡l-4-¡lmet¡l-3-etox¡carbon¡l-1-but¡lcarbamo¡l)prop¡onato-(S)-3'-met¡l-2'-(pentano¡l{2"-(tetrazol-5-¡lato)b¡fen¡l-4'-¡lmet¡l}am¡no)but¡rato] tr¡sód¡co hem¡pentah¡dratado para la ¡nh¡b¡c¡ón de NEP in vivo se evalúa con metodologías como las que se han descr¡to prev¡amente (Trapan¡, et al., «CGS 35601 and ¡ts orally act¡ve prodrug CGS 37808 as tr¡ple ¡nh¡b¡tors of endothel¡n-convert¡ng enzyme-1, neutral endopept¡dase 24.11, and ang¡otens¡n-convert¡ng enzyme». J Cardiovasc Pharmacol; 44(Supl 1 ):S211 -5, 2004). Se ¡nfund¡ó ANP (1-28) de rata por vía ¡ntravenosa a una veloc¡dad de 450 ng/kg/m¡n en ratas Sprague-Dawley macho, consc¡entes, con catéteres ¡mplantados de forma permanente. Después de una hora de ¡nfus¡ón, las ratas se as¡gnaron aleator¡amente a uno de se¡s grupos: control s¡n tratar, control de vehículo (cápsula vacía) o una de cuatro dos¡s de fármaco (2, 6, 20 o 60 mg/kg, por vía oral). La ¡nfus¡ón de ANP cont¡núa durante ocho horas más. Se extrajeron muestras de sangre para med¡r la ANP¡r en plasma con un k¡t de ¡nmunoensayo enz¡mát¡co comerc¡al a los -60 m¡n (es dec¡r, antes de ¡n¡c¡ar la ¡nfus¡ón de ANP), -30 m¡n (después de 30 m¡n de ¡nfus¡ón de ANP), 0 m¡n («¡n¡c¡al»; después de 60 m¡n de ¡nfus¡ón de ANP pero antes de dos¡f¡car el fármaco o su vehículo), y a las 0,25, 0,5, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8 h después de la dos¡f¡cac¡ón.
Antes de la ¡nfus¡ón de ANP, la ANP¡r es baja (0,9-1,4 ng/ml) y s¡m¡lar en todos los se¡s grupos. La ¡nfus¡ón de ANP eleva ráp¡damente (en 30 m¡n) la ANP¡r hasta ~10 ng/ml. Este n¡vel de ANP¡r se mant¡ene durante la durac¡ón del exper¡mento en los grupos s¡n tratar y de control de vehículo. En camb¡o, el [3-((1S,3R)-1-b¡fen¡l-4-¡lmet¡l-3-etox¡carbon¡l-1-but¡lcarbamo¡l)prop¡onato-(S)-3'-met¡l-2'-(pentano¡l{2"-(tetrazol-5-¡lato)b¡fen¡l-4'-¡lmet¡l}am¡no)but¡ rato] tr¡sód¡co hem¡pentah¡dratado ¡ncrementa la ANP¡r de forma ráp¡da (en 15 m¡n) y depend¡ente de la dos¡s. Resum¡endo, el LCZ696 adm¡n¡strado por vía oral ¡nh¡b¡ó NEP de forma ráp¡da y depend¡ente de la dos¡s con una durac¡ón de acc¡ón prolongada según refleja la potenc¡ac¡ón de ANP¡r en plasma.
Los resultados d¡spon¡bles ¡nd¡can un efecto terapéut¡co ¡nesperado de un compuesto de acuerdo con la ¡nvenc¡ón.
El compuesto de la presente ¡nvenc¡ón se puede preparar med¡ante un método que comprende los pasos de:
(¡) d¡solver el éster etíl¡co del ác¡do (S)-W-valer¡l-W-{[2'-(1H-tetrazol-5-¡l)-b¡fen¡l-4-¡l]-met¡l}-val¡na y (2R,4S)-5-b¡fen¡l-4-¡l-4-(3-carbox¡-prop¡on¡lam¡no)-2-met¡l-pentano¡co en un d¡solvente adecuado;
(¡¡) d¡solver un compuesto bás¡co de Na en un d¡solvente adecuado;
(iii) combinar las disoluciones obtenidas en los pasos (i) y (ii);
(iv) precipitación del sólido y secado de este para obtener el compuesto; o como alternativa obtener el compuesto de acción doble intercambiando el disolvente o disolventes empleados en los pasos (i) y (ii) mediante
(iva) evaporación de la disolución resultante a sequedad;
(va) redisolución del sólido en un disolvente adecuado;
(via) precipitación del sólido y secado de este para obtener el compuesto.
Preferentemente, en el paso (i) el ARB y el NEPi se añaden en una cantidad molar equivalente. Tanto el ARB como el NEPi se utilizan preferentemente en la forma libre. El disolvente utilizado en el paso (i) puede ser cualquier disolvente que permita la disolución de tanto el ARB como el NEPi. Los disolventes preferidos incluyen agua, metanol, etanol, 2-propanol, acetona, acetato de etilo, acetato de isopropilo, éter f-butil metílico, acetonitrilo, tolueno, DMF, NMF y cloruro de metileno, y mezclas de tales disolventes, tales como etanol-agua, metanol-agua, 2-propanol-agua, acetonitriloagua, acetona-agua, 2-propanol-tolueno, acetato de etilo-heptano, acetato de isopropilo-acetona, éter f-butil metílicoheptano, éter f-butil metílico-etanol, etanol-heptano, acetona-acetato de etilo, acetona-ciclohexano, tolueno-heptano, más preferentemente acetona.
Preferentemente, en el paso (ii) el compuesto básico de Na es un compuesto capaz de formar una sal con los grupos funcionales ácidos del ARB y el NEPi, tal como NaOH. El compuesto básico se emplea en una cantidad de al menos 3 equivalentes respecto a ya sea el ARB o el NEPi, preferentemente se emplea en cantidad estequiométrica para obtener el compuesto de acción doble, en particular el complejo con tres cationes. El disolvente utilizado en el paso (ii) puede ser cualquier disolvente o mezclas de disolventes que permitan la disolución del compuesto básico de Na. Los disolventes preferidos incluyen agua, metanol, etanol, 2-propanol, acetona, acetato de etilo, acetato de isopropilo, éter f-butil metílico, acetonitrilo, tolueno y cloruro de metileno, y mezclas de tales disolventes, más preferentemente agua.
En el paso (iii) se combinan las disoluciones obtenidas en los pasos (i) y (ii). Esto puede ocurrir añadiendo la disolución obtenida en el paso (i) a la disolución obtenida en el paso (ii) o viceversa, preferentemente, la disolución obtenida en el paso (ii) a la disolución obtenida en el paso (i).
De acuerdo con la primera alternativa, una vez combinadas y preferentemente mezcladas, el compuesto de acción doble, en particular el complejo precipita en el paso (iv). Esta mezcla y precipitación se efectúa normalmente agitando las disoluciones durante un periodo de tiempo apropiado tal como de 20 min a 6 h, preferentemente de 30 min a 3 h, más preferentemente 2 h, a temperatura ambiente. Es ventajoso añadir cristales de siembra del compuesto de acción doble. Este método facilita la precipitación.
En el paso (iv) de acuerdo con esta primera alternativa, se añade normalmente un codisolvente. El codisolvente empleado es un disolvente en el que el ARB y el NEPi en la forma de complejo presentan una solubilidad menor que permite al compuesto precipitar. La destilación, ya sea continua o escalonada, con reemplazo por este codisolvente da como resultado una mezcla predominantemente del codisolvente. Los disolventes preferidos incluyen etanol, 2-propanol, acetona, acetato de etilo, acetato de isopropilo, éter f-butil metílico, acetonitrilo, tolueno y cloruro de metileno, y mezclas de tales disolventes, más preferentemente acetato de isopropilo. Preferentemente, se emplea una cantidad mínima de disolvente para facilitar la precipitación. El sólido se recoge, p. ej., por filtración, y se seca para obtener el compuesto de acción doble, en particular el complejo de acuerdo con la presente invención. El paso de secado se puede realizar a temperatura ambiente o temperatura elevada tal como de 30 a 60 °C, preferentemente de 30 a 40 °C. Se puede emplear presión reducida para facilitar la eliminación del disolvente, preferentemente, el secado se efectúa a presión ambiente o presión reducida de, p. ej., de 10 a 30 bar, tal como 20 bar.
De acuerdo con una segunda alternativa, una vez combinado y preferentemente mezclado, el compuesto de acción doble, en particular el complejo, la mezcla forma preferentemente una disolución transparente. Esta mezcla se efectúa normalmente agitando las disoluciones durante un periodo de tiempo apropiado tal como de 20 min a 6 h, preferentemente de 30 min a 3 h, más preferentemente 1 h, a temperatura ambiente. Si es necesario, la temperatura se puede incrementar para garantizar así una disolución transparente.
La mezcla obtenida se puede tratar entonces además mediante el intercambio del disolvente para obtener el compuesto de acción doble, en particular el complejo.
En el paso (iva) de acuerdo con esta segunda alternativa, la disolución se evapora preferentemente a sequedad a temperaturas elevadas tales como > temperatura ambiente a 50 °C, más preferentemente de 30 a 40 °C.
Preferentemente, en el paso (va) el disolvente o mezcla de disolventes empleada es un disolvente en el que el ARB y el NEPi en la forma de complejo presentan una solubilidad menor que permite al compuesto de acción doble, en particular el complejo, precipitar. Los disolventes preferidos incluyen los mencionados anteriormente para el paso (i), tales como agua, etanol, 2-propanol, acetona acetato de etilo, acetato de isopropilo, éter f-butil metílico, acetonitrilo, tolueno y cloruro de metileno, y mezclas de tales disolventes, más preferentemente acetato de isopropilo. Preferentemente, se emplea una cantidad mínima de disolvente o mezcla de disolventes para facilitar la precipitación.
En el paso (via), la precipitación puede ocurrir a temperatura ambiente. Se puede conseguir dejando la mezcla reposar o agitando la mezcla, preferentemente agitándola. Esto se consigue preferentemente mediante agitación y/o sonicación. Tras la precipitación, el sólido se recoge, p. ej., mediante filtración, y se seca para obtener el compuesto de acuerdo con la presente invención. El paso de secado se puede realizar a temperatura ambiente o temperatura elevada tal como de 30 a 60 °C, preferentemente temperatura ambiente. Se puede emplear presión reducida para facilitar la eliminación del disolvente, preferentemente, el secado se efectúa a presión ambiente.
En un tercer aspecto, esta invención se refiere al compuesto de la invención para su uso en un método de tratamiento o prevención de una enfermedad o afección, tal como la hipertensión, insuficiencia cardiaca (aguda y crónica) insuficiencia cardiaca congestiva, disfunción ventricular izquierda y cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardiaca diabética, arritmias supraventriculares y ventriculares, fibrilación auricular, aleteo auricular, remodelación vascular perjudicial, infarto de miocardio y sus secuelas, ateroesclerosis, angina (inestable o estable), insuficiencia renal (diabética y no diabética), insuficiencia cardiaca, angina de pecho, diabetes, hiperaldosteronismo secundario, hipertensión pulmonar primaria y secundaria, afecciones de insuficiencia renal, tales como nefropatía diabética, glomerulonefritis, esclerodermia, esclerosis glomerular, proteinuria de nefropatía primaria, y también hipertensión vascular renal, retinopatía diabética, otros trastornos vasculares, tales como migraña, vasculopatía periférica, enfermedad de Raynaud, hiperplasia luminal, disfunción cognitiva (tal como el alzhéimer), glaucoma y accidente cerebrovascular.
El compuesto de acción doble, en particular el complejo de la primera realización se puede administrar solo o en forma de una composición farmacéutica de acuerdo con la segunda realización. La información referente a la dosificación, es decir, la cantidad terapéuticamente eficaz, etc., es la misma independientemente de cómo se administre el compuesto de acción doble, en particular el complejo.
El compuesto de acción doble, en particular el complejo, es beneficioso frente a una combinación de ARB o inhibidores de la endopeptidasa neutra solos, u otras combinaciones de ARB/NEPi con respecto al uso como terapia de primera línea, facilidad de formulación y facilidad de fabricación.
A continuación se demostrarán realizaciones específicas de la invención haciendo referencia a los siguientes ejemplos. Se ha de entender que estos ejemplos se dan a conocer únicamente a modo de ilustración de la invención y no se ha de considerar que limiten de ningún modo el alcance de la presente invención.
Ejemplo 1
Preparación de [valsartán (éster etílico del ácido (2R,4S)-5-bifeml-4-il-4-(3-carboxi-propiomlammo)-2-metilpentanoico]Na3 • 2,5 H 2 O
El compuesto de acción doble de valsartán y éster etílico del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionilamino)-2-metil-pentanoico se prepara disolviendo 0,42 g del éster etílico del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxipropionilamino)-2-metil-pentanoico en forma de ácido libre (~95% de pureza) y 0,41 g de valsartán en forma de ácido libre en 40 ml de acetona. Por separado, se disuelven 0,111 g de NaOH en 7 ml de H2O. Las dos disoluciones se combinan y se agitan a temperatura ambiente durante 1 hora, y se obtuvo una disolución transparente. La disolución se evapora a 35 °C para proporcionar un sólido vítreo. Al residuo sólido vítreo se añaden entonces 40 ml de acetona, y la mezcla resultante se agita y sonica hasta que se produce precipitación (~ 5 minutos). El precipitado se filtró y el sólido se seca a temperatura ambiente al aire durante 2 días hasta que se obtiene una masa constante del sólido cristalino.
La caracterización mediante diferentes métodos podría confirmar la presencia de tanto valsartán como el éster etílico del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionilamino)-2-metil-pentanoico y la formación del complejo en contraste con una mezcla física simple. Se observan picos espectrales significativos para el complejo, p. ej., en DRXP, espectroscopía de IR y Raman, que no están presentes para la mezcla física. Véase más adelante para consultar detalles sobre la caracterización.
Ejemplo 2
Preparación alternativa de [valsartán (éster etílico del ácido (2R,4S)-5-bifeml-4-il-4-(3-carboxi-propiomlamino)-2-metil-pentanoico]Na3 • 2,5 H 2 O
El compuesto de acción doble de valsartán y éster etílico del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionilamino)-2-metil-pentanoico se prepara disolviendo 22,96 mmol del éster etílico del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxipropionilamino)-2-metil-pentanoico en forma de ácido libre (~95% de pureza) y valsartán (10,00 g; 22,96 mmol) en acetona (300 mL). La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 15 min para obtener una disolución transparente. A continuación se añade una disolución de NaOH (2,76 g; 68,90 mmol) en agua (8 mL) a esta disolución en un periodo de 10 min. Comienzan a precipitar sólidos en 10 min. Como alternativa, se puede inducir la precipitación mediante la siembra de cristales. La suspensión se agita a 20-25 °C durante 2 h. Esta suspensión se concentra a 15­ 30 °C a presión reducida (180-250 mbar) hasta un volumen de lote de ~150 mL. A continuación se añade acetato de isopropilo (150 mL) al lote y la suspensión se concentra de nuevo a 15-30 °C a presión reducida (180-250 mbar) hasta un volumen de lote de ~150 mL. Esta operación (adición de 150 mL del acetato de isopropilo al lote y concentración) se repite una vez más. La suspensión se agita a 20-25 °C durante 1 h. Los sólidos se recogen por filtración en nitrógeno sobre un embudo Büchner, se lavan con acetato de isopropilo (20 mL) y se secan a 35 °C a presión reducida (20 mbar) para proporcionar el compuesto.
La caracterización reveló el mismo producto que en el Ejemplo 1.
Ejemplo 3
Preparación alternativa de [valsartán (éster etílico del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionilamino)-2-metil-pentanoico]Na3 • 2,5 H 2 O utilizando siembra de cristales
En un reactor se introducen 2,00 kg (2,323 mmol) de sal cálcica de AHU377 y 20 L de acetato de isopropilo. La suspensión se agita a 23 ± 3 °C, y se añadieron 4,56 L de HCl 2 N. La mezcla se agita a 23 ± 3 °C durante 15 min para obtener una disolución bifásica transparente. La capa orgánica se separa y se lava con 3 x 4,00 L de agua. La capa orgánica se concentra a 30-100 mbar y 22 ± 5 °C hasta ~3,5 L (3,47 kg) de disolución en acetato de isopropilo de AHU377 en forma de ácido libre como una disolución incolora.
Al reactor anterior que contenía ~3,5 L (3,47 kg) de disolución en acetato de isopropilo de AHU377 en forma de ácido libre se añaden 1,984 kg (4,556 mmol) de Valsartán y 40 L de acetona. La mezcla de reacción se agita a 23 ± 3 °C para obtener una disolución transparente que se filtra a un reactor. A la mezcla de reacción se añade una disolución de 547,6 g (13,690 mmol) de NaOH en 1,0 L de agua a 23 ± 3 °C (que se preenfrió hasta 20 ± 5 °C y se filtró en línea) en un periodo de 15-30 min mientras se mantiene la temperatura interna a 20-28 °C (ligeramente exotérmica). El matraz se lava con 190 mL de agua y se añade a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agita a 23 ± 3 °C durante 15 min y se añade una suspensión densa de 4,0 g de cristales de siembra de [valsartán (éster etílico del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionilamino)-2-metil-pentanoico]Na3 • 2,5 H2O en 50 mL de acetato de isopropilo. La mezcla se agita a 23 ± 3 °C durante 2 h para obtener una suspensión. La suspensión se calienta hasta una temperatura interna a 40 ± 3 °C en un periodo de 20 min y se añaden 20 L de acetato de isopropilo en un periodo de 20 min mientras se mantiene la temperatura interna a 40 ± 3 °C. La suspensión se agita a esta temperatura durante 30 min más. La mezcla se concentra a una temperatura interna a 35 ± 5 °C (Tj 45 ± 5 °C) a presión reducida (200-350 mbar) hasta ~35 L de una suspensión densa blanca (disolvente recogido: ~25 L). A continuación se añaden 30 L de acetato de isopropilo, la mezcla se concentra a una temperatura interna a 35 ± 5 °C (Tj 45 ± 5 °C) a presión reducida (100-250 mbar) hasta ~30 L de una suspensión densa blanca (disolvente recogido: ~40 L). Nuevamente se añaden 40 L de acetato de isopropilo y la mezcla se concentra a una temperatura interna a 35 ± 5 °C (Tj 45 ± 5 °C) a presión reducida (100-200 mbar) hasta ~30 L de una suspensión densa blanca (disolvente recogido: ~30 L). La mezcla de reacción se enfría hasta 23 ± 3 °C en ~20 min y se agita a esta temperatura durante 3 h más. El sólido se recoge por filtración en nitrógeno sobre un lecho de polipropileno en un embudo Büchner. El sólido se lava con 2 X 5 L de acetato de isopropilo y se seca a 35 °C a presión reducida (20 mbar) hasta un contenido de acetato de isopropilo <0,5% para obtener el producto anterior como un sólido blanco.
La caracterización reveló el mismo producto que en el Ejemplo 1.
Difracción de rayos X en polvo
El cálculo de las distancias interplanares a partir del patrón de rayos X en polvo tomado con un difractómetro de polvo Scintag XDS2000 para las líneas más importantes para la muestra proporciona los siguientes resultados:
d en [A] : 21,2(f), 17,0(d), 7,1(f), 5,2(d), 4,7(d), 4,6(d), 4,2(d), 3,5(d), 3,3(d)
El margen de error para todas las distancias interplanares es de ± 0,1 A. Las intensidades de los picos se indican del siguiente modo: (d) = débil; (m) = media; y (f) = fuerte.
Se indican los valores promedio de 20 en [°] (límite de error de ±0,2)
4,5, 5,5, 5,6, 9,9, 12,8, 15,7, 17,0, 17,1, 17,2, 18,3, 18,5, 19,8, 21,5, 21,7, 23,2, 23,3, 24,9, 25,3, 27,4, 27,9, 28,0, 30,2.
Análisis elemental
El análisis elemental proporciona los siguientes valores medidos de los elementos presentes en la muestra. Los resultados del análisis elemental, dentro de los límites de error, corresponden a la fórmula global (C48H55N6OsNa3)^2,5H2O
Experimental C: 60,05% H: 6,24% N: 8,80%
Teórico* C: 60,18% H: 6,31% N: 8,77% Espectroscopia de infrarrojos
El espectro de absorción de infrarrojos para la muestra obtenido utilizando un espectrómetro de infrarrojos por transformada de Fourier con un accesorio de reflexión total atenuada (ATR-FTIR) (Nicolet Magna-IR 560) muestra las siguientes bandas significativas, expresadas en números de onda recíprocos (cm-1):
2956 (d), 1711 (f), 1637 (f), 1597 (f), 1488 (d), 1459 (m), 1401 (f), 1357 (d), 1295 (m), 1266 (m), 1176 (d), 1085 (m), 1010 (d), 1942 (d), 907 (d), 862 (d), 763 (f), 742 (m), 698 (m), 533 (f).
El margen de error para todas las bandas de absorción de ATR-IR es ± 2 cm-1.
Las intensidades de las bandas de absorción se indican del siguiente modo: (d) = intensidad débil; (m) = media; y (f) = fuerte.
Espectroscopia Raman
El espectro Raman de la muestra medido mediante un espectrómetro Raman dispersivo con fuente de excitación láser de 785 nm (Kaiser Optical Systems, Inc.) muestra las siguientes bandas significativas expresadas en números de onda recíprocos (cm-1):
3061 (m), 2930 (m, ancha), 1612 (f), 1523 (m), 1461 (d), 1427 (d), 1287 (f), 1195 (d), 1108 (d), 11053 (d), 1041 (d), 1011 (d), 997 (m), 866 (d), 850 (d), 822 (d), 808 (d), 735 (d), 715 (d), 669 (d), 643 (d), 631 (d), 618 (d), 602 (d), 557 (d), 522 (d), 453 (d), 410 (d), 328 (d).
El margen de error para todas las bandas Raman es ± 2 cm-1.
Las intensidades de las bandas de absorción se indican del siguiente modo: (d) = intensidad débil; (m) = media; y (f) = fuerte.
Espectroscopia de 13C-RMN con CP-MAS de alta resolución
Las muestras se investigaron mediante espectroscopia de 13C-NMR con CP-MAS (polarización cruzada con giro al ángulo mágico) de alta resolución utilizando un espectrómetro de RMN AVANCE 500 de Bruker-BioSpin equipado con un 1H de alta potencia de 300 vatios, dos amplificadores X de alta potencia de 500 vatios, preamplificadores de alta potencia necesarios, un controlador «MAS» y una sonda BioSolids de alta resolución de 4 mm de Bruker.
Cada muestra se envasa en un rotor de ZrO2 de 4mm. Los parámetros experimentales críticos son tiempos de contacto de 13C de 3 mseg, velocidad de giro de 12 KHz al ángulo mágico, un tiempo de contacto «en rampa», utilizando un esquema de desacoplamiento de 1H «SPINAL64», un retardo de recarga de 10 segs y 1024 barridos a 293 grados K. Los desplazamientos químicos son haciendo referencia con respecto al carbonilo de Glicina externa a 176,04 ppm. La 13C-RMN con CP-MAS de alta resolución muestra los siguientes picos significativos (ppm):
179,0, 177,9 177,0, 176,7, 162,0, 141,0, 137,2, 129,6, 129,1, 126,7, 125,3, 64,0, 61,5, 60,4, 50,2, 46,4, 40,6, 38,6, 33,5, 32,4, 29,8, 28,7, 22,3, 20,2, 19,1, 17,8, 16,8, 13,1, 12,1, 11,1.
Una mezcla física de las sales de Na individuales de Valsartán y éster etílico del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionilamino)-2-metil-pentanoico reveló una mezcla inerte simple de las dos sales. Sin embargo, la muestra del complejo preparado en el Ejemplo 1 presentó características espectrales claramente diferentes en comparación con una mezcla 1:1 de las sales sódicas.
CDB y ATG
Según se mide mediante calorimetría diferencial de barrido (CDB) utilizando un instrumento Q1000 (TA Instruments), la temperatura de inicio de la fusión y la temperatura máxima de pico para la muestra se observa a 139°C y 145°C, respectivamente.
Como se muestra mediante CDB y análisis termogravimétrico (ATG), al calentar, se libera el agua de hidratación en dos pasos: el primer paso ocurre por debajo de 100°C y el segundo paso por encima de 120°C.
Los instrumentos tanto de CDB como de ATG operan a una velocidad de calentamiento de 10 K/min.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la fórmula sumatoria [((S)-N-valer¡l-N-{[2'-(1H-tetrazol-5-¡l)-b¡fen¡l-4-¡l]-met¡l}-val¡na) (éster etílico del ácido (2R,4S)-5-b¡fen¡l-4-¡l-4-(3-carbox¡-prop¡on¡lam¡no)-2-metil-pentano¡co)]Na3 • x H2O, en la que x es de 0 a 3, y que está en la forma sólida.
2. El compuesto de la reivindicación 1 donde el compuesto está en forma de un complejo.
3. El compuesto de la reivindicación 2 donde el complejo es un complejo supramolecular.
4. El compuesto de una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 3 donde x es de 0,5 a 3.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde x se selecciona del grupo que consiste en 1,2 y 3.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde x se selecciona del grupo que consiste en 0,5, 0,75, 1,25, 1,5, 1,75, 2,25 y 2,75.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde x es 2,5.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6 en la forma cristalina.
9. Una composición farmacéutica que comprende
(a) el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8; y
(b) al menos un aditivo farmacéuticamente aceptable.
10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, donde el aditivo farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en diluyentes o materiales de relleno, disgregantes, deslizantes, lubricantes, aglutinantes, colorantes y combinaciones de estos.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y/o renales.
12. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, donde el uso es en el tratamiento o la prevención de la hipertensión.
13. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, donde el uso es en el tratamiento o la prevención de la insuficiencia cardiaca.
14. Una composición farmacéutica que comprende
(a) el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8;
(b) un agente terapéutico seleccionado de un antidiabético, un agente hipolipidemiante, un agente anti-obesidad y un agente antihipertensor; y
(c) al menos un aditivo farmacéuticamente aceptable.
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