ES2873502T3 - Proceso de secado por pulverización - Google Patents

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Devon Dubose
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    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2/00—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic
    • B01J2/02—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic by dividing the liquid material into drops, e.g. by spraying, and solidifying the drops
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Abstract

Un proceso de secado por pulverización, que comprende: (a) suministrar una disolución de pulverización que comprende un agente activo y un material de matriz en un disolvente orgánico a un aparato de secado por pulverización, en donde dicha disolución de pulverización está formada por formar una suspensión de alimentación que comprende dicho agente activo, dicho material de matriz y dicho disolvente orgánico, en donde dicha suspensión de alimentación está a una temperatura T1, y dirigir dicha suspensión de alimentación a un intercambiador de calor, aumentando así la temperatura de dicha suspensión de alimentación a una temperatura T2, en donde (i) la temperatura T2 es mayor que la temperatura T1; y (ii) dicha disolución de pulverización está a una presión que es mayor que la presión de vapor de dicho disolvente a la temperatura T2 de manera que dicho agente activo y dicho material de matriz sean solubles en dicho disolvente a la temperatura T2; en donde el tiempo de residencia de dicha disolución de pulverización en el intercambiador de calor es menor de 1 minuto; (b) atomizar dicha disolución de pulverización en gotitas dentro de dicho aparato de secado por pulverización mediante una boquilla para eliminar al menos una parte del disolvente orgánico de dichas gotitas para formar una pluralidad de partículas, en donde dicha disolución de pulverización se suministra a dicha boquilla a una temperatura en donde dicho agente activo y dicho material de matriz son solubles en dicho disolvente; y (c) recoger dichas partículas, en donde dichas partículas comprenden dicho agente activo y dicho material de matriz.

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso de secado por pulverización
Antecedentes
Se describe un nuevo proceso de secado por pulverización. El proceso puede conducir a productos secados por pulverización con propiedades mejoradas, así como a un mayor rendimiento en comparación con los procesos de secado por pulverización convencionales.
El uso del secado por pulverización para producir polvos a partir de materias primas fluidas es bien conocido, con aplicaciones que van desde leche en polvo hasta productos químicos y farmacéuticos a granel. Véanse el Documento de Patente de los EE.UU. de Número 4.187.617 y Mujumbar et al., Drying 91, páginas 56-73 (1991). Véase también Masters, Spray Drying Handbook, páginas 263-268 (4a edición, 1985). También se conoce el uso del secado por pulverización para formar dispersiones sólidas amorfas de fármacos o agentes activos y polímeros de concentración mejorada. Véanse los Documentos de Patente de Propiedad Común de los EE.UU. de Números 6.763.607 y 6.973.741.
Cuando se desee formar un producto secado por pulverización en el que el fármaco o el agente activo sea amorfo, es deseable que el agente activo esté disuelto completamente en la disolución de pulverización cuando se atomice en gotitas. Específicamente, cuando se desea formar un producto secado por pulverización en el que el agente activo amorfo está disperso en uno o más de otros materiales, denominado material de matriz, generalmente se desea que tenga al menos una parte y, a menudo, todo el material de matriz también disuelto en la disolución de pulverización.
En tales casos, el rendimiento de un proceso de secado por pulverización convencional a menudo está limitado por la cantidad del agente activo y del material de matriz que se puede disolver en la disolución de pulverización. En general, se sabe que la solubilidad de muchas sustancias, tales como los agentes activos y los materiales de matriz, a menudo aumenta a medida que aumenta la temperatura del disolvente. Sin embargo, la industria evita el uso de temperaturas elevadas cuando se usan disolventes orgánicos, debido a los peligros inherentes y preocupaciones de seguridad cuando se procesan disolventes orgánicos, que a menudo son inflamables a altas temperaturas. Además, los procesos de secado por pulverización convencionales evitan el uso de temperaturas elevadas debido a la preocupación por la estabilidad térmica del agente activo y del material de matriz, ya que la degradación del agente activo y/o del material de matriz puede conducir a productos de degradación no deseados en las partículas producidas.
Debido a esto, las disoluciones de secado por pulverización convencionales generalmente se mantienen a temperatura ambiente o cerca de ella cuando entran en la boquilla de pulverización. Esto limita el rendimiento del proceso debido a la solubilidad a menudo baja de los agentes activos y de los materiales de matriz en los disolventes usados. Además, cuando la solubilidad del agente activo en la disolución de pulverización es baja, el agente activo a menudo se disuelve hasta cerca de su límite de solubilidad para lograr un rendimiento tan alto como sea posible. Los productos secados por pulverización obtenidos a partir de tales disoluciones a menudo no son homogéneos. Finalmente, los procesos de secado por pulverización convencionales a menudo producen productos que adolecen de no ser homogéneos porque la velocidad de eliminación del disolvente no es suficientemente rápida, y se producen amplios intervalos de tamaños de partículas porque los medios de atomización producen un amplio intervalo de tamaños de gotitas.
La Publicación de Solicitud de Patente de los EE.UU. de Número 2008/0248117A1 describe la producción de disoluciones sólidas que contienen sustancias activas poco solubles mediante un proceso de secado por pulverización que usa calentamiento de corto plazo y secado rápido. El proceso evita los disolventes orgánicos usando una corriente de alimentación que es una suspensión acuosa del activo. La suspensión acuosa se calienta para permitir la disolución del activo en la disolución de pulverización. Sin embargo, este proceso se limita a los activos que tienen una alta solubilidad en agua a temperatura elevada.
El Documento de Patente de Número WO2008/092057A2 describe un método para preparar materiales sólidos, que incluye las etapas de proporcionar una materia prima que comprende un material orgánico en un sistema disolvente que contiene un no disolvente para el material orgánico a una temperatura y/o presión elevadas por encima de las condiciones ambientales. Lo que se necesita es un proceso de secado por pulverización que dé como resultado propiedades mejoradas del producto secado por pulverización, un tamaño de partícula uniforme y que mejore el rendimiento del equipo de secado por pulverización mientras se pulverizan disoluciones de un agente activo y del material de matriz, y proporcione un proceso seguro y reproducible para producir un producto de alta calidad. Un proceso de este tipo promete aumentar la calidad y reducir los costes de fabricación de los productos secados por pulverización.
Compendio
La invención se refiere a un proceso según y como se define en la reivindicación 1. En una realización, la temperatura T2 de la suspensión de alimentación después de ser enviada a un intercambiador de calor, es mayor que el punto de ebullición a presión ambiente del disolvente orgánico. En otra realización, la boquilla usada para la atomización de la disolución de pulverización en el aparato de secado por pulverización es una boquilla de evaporación súbita. Una boquilla de evaporación súbita usa una caída de presión que induce una cavitación en la disolución de pulverización antes de salir por el orificio de la boquilla para inducir la formación de gotitas. Se usa un gas de barrido alrededor del orificio para eliminar o reducir la acumulación de sólidos durante la operación.
En otro aspecto, el material de matriz comprende un polímero.
En otro aspecto más, las partículas comprenden una dispersión sólida amorfa del agente activo y un polímero.
Los procesos descritos proporcionan una o más ventajas sobre un proceso de secado por pulverización convencional. Ciertas realizaciones de los procesos descritos pueden aumentar el rendimiento de un secador por pulverización mediante la formación de una disolución de pulverización que tiene una concentración más alta a una temperatura más alta que los procesos convencionales. Además, ciertas realizaciones de los procesos descritos permiten disoluciones de secado por pulverización en donde la relación de la concentración del agente activo en la disolución de pulverización a la solubilidad del agente activo en el disolvente orgánico a la temperatura de atomización es significativamente menor de uno, preferiblemente menor de 0,5, e incluso más preferiblemente menor de 0,3. Operar en este régimen generalmente conduce a productos secados por pulverización que son más homogéneos y uniformes. Además, los procesos descritos dan como resultado una evaporación rápida del disolvente orgánico y tiempos de solidificación más cortos que los procesos convencionales. Además, en algunas realizaciones, el proceso da como resultado una atomización mejorada de la disolución de pulverización con respecto a los procesos convencionales debido a que la temperatura de la disolución de pulverización cuando se atomiza está por encima del punto de ebullición del disolvente a la presión de la cámara de secado.
Breve descripción de las varias vistas de los dibujos
La Figura 1 es un esquema de un aparato de secado por pulverización adecuado para su uso en la realización del proceso de la invención.
La Figura 2 es un esquema de una boquilla de evaporación súbita, adecuada para su uso en la realización del proceso de la invención.
La Figura 3 es una figura que muestra los resultados de la difracción de rayos X del polvo de las muestras del Ejemplo 1, Control 1 y Control 2.
Descripción detallada
Se describe un proceso de secado por pulverización para producir una composición que comprende un agente activo y un material de matriz. A continuación, se describen en detalle el proceso de secado por pulverización, el aparato adecuado para llevar a cabo el proceso y los agentes activos y materiales de matriz adecuados.
Proceso de secado por pulverización
El término secado por pulverización se usa convencionalmente y se refiere ampliamente a procesos que implican romper mezclas líquidas en pequeñas gotitas (atomización) y eliminar rápidamente el disolvente de la mezcla en un recipiente (cámara de secado) donde existe una fuerte fuerza impulsora para la evaporación del disolvente de las gotitas. La fuerte fuerza impulsora para la evaporación del disolvente se proporciona generalmente manteniendo la presión parcial del disolvente en el aparato de secado por pulverización muy por debajo de la presión de vapor del disolvente a la temperatura de secado de las gotitas. Esto se logra (1) mezclando las gotitas de líquido con un gas de secado caliente, (2) manteniendo la presión en el aparato de secado por pulverización a un vacío parcial (por ejemplo, de 0,01 atm a 0,50 atm), o (3) ambos.
Generalmente, la temperatura y el caudal del gas de secado se eligen de modo que las gotitas de la disolución de pulverización estén lo suficientemente secas en el momento en que alcancen la pared del aparato, sean esencialmente sólidas, formen un polvo fino y no se adhieran a la pared del aparato. El tiempo real para alcanzar este nivel de sequedad depende del tamaño de las gotitas y de las condiciones en las que se opera el proceso. Los tamaños de las gotitas pueden variar de 1 gm a 500 gm de diámetro, dependiendo el tamaño del tamaño de partícula deseado del polvo secado por pulverización. La elevada relación de superficie a volumen de las gotitas y la gran fuerza impulsora para la evaporación del disolvente conducen a tiempos de secado reales de unos pocos segundos o menos, y a menudo menores de 0,1 segundos. Los tiempos de solidificación deben ser menores de 100 segundos y, a menudo, menores de unos pocos segundos.
Volviendo a los dibujos, en donde números iguales se refieren a elementos similares, en la Figura 1 se muestra un aparato 10 adecuado para llevar a cabo las realizaciones de los procesos descritos. En la siguiente descripción se supone que el aparato de secado por pulverización es cilíndrico. Sin embargo, el aparato de secado puede adoptar cualquier otra forma de sección transversal adecuada para secar por pulverización una disolución de pulverización, incluyendo cuadrada, rectangular y octagonal, entre otras. El aparato de secado por pulverización también se representa con una boquilla. Sin embargo, se pueden incluir múltiples boquillas en el aparato de secado por pulverización para lograr un mayor rendimiento de la disolución de pulverización.
El aparato mostrado en la Figura 1 incluye un tanque de la suspensión de alimentación 20, un intercambiador de calor 30, una cámara de secado 40, una boquilla 50 y un medio de recogida de partículas 60. En un ejemplo, el proceso se lleva a cabo como sigue. Un agente activo y un material de matriz se combinan con un disolvente orgánico en el tanque de la suspensión de alimentación 20 para formar una suspensión de alimentación. La suspensión de alimentación está a una temperatura T1, que está por debajo del punto de ebullición a presión ambiente del disolvente orgánico. La temperatura T1 también está por debajo de Ta, temperatura a la que la solubilidad del agente activo es igual a la concentración del agente activo en el disolvente orgánico, o Tm, temperatura a la que la solubilidad del material de matriz es igual a la concentración del material de matriz en el disolvente orgánico. Al menos una parte del agente activo, una parte del material de matriz o una parte de ambos agente activo y material de matriz se suspenden, que no se disuelven, en el disolvente orgánico. Se puede usar un medio de mezcla opcional 22 para mantener la suspensión de alimentación homogénea durante el procesamiento. Cuando el disolvente orgánico es inflamable, normalmente se excluye el oxígeno de todas las partes del aparato de secado. En particular, y por razones de seguridad a menudo se usa un gas inerte, tal como nitrógeno, helio, argón y similares, para llenar el espacio vacío en el tanque de la suspensión de alimentación.
Como se usa en la presente invención, el término "suspensión de alimentación" significa una composición que comprende un agente activo, un material de matriz y un disolvente orgánico, en donde al menos una parte del agente activo, una parte del material de matriz o una parte de ambos agente activo y material de matriz se suspenden o no se disuelven en el disolvente orgánico. En un ejemplo, la suspensión de alimentación consiste esencialmente en un agente activo, un material de matriz y un disolvente orgánico. En otro ejemplo más, la suspensión de alimentación consiste en un agente activo, un material de matriz y un disolvente orgánico. En otro ejemplo más, la suspensión de alimentación consiste en partículas de agente activo suspendidas en una disolución de material de matriz disuelto en el disolvente orgánico. Se reconocerá que en tales suspensiones de alimentación, una parte del agente activo y del material de matriz se pueden disolver hasta sus límites de solubilidad a la temperatura de la suspensión de alimentación. Como se usa en la presente invención, el término "disolvente orgánico" significa un compuesto orgánico que se puede usar para disolver el agente activo y el material de matriz a temperatura elevada. En un ejemplo, el disolvente es volátil con un punto de ebullición a presión ambiente de 150°C o menos. En otro ejemplo, el disolvente tiene un punto de ebullición a presión ambiente de 100°C o menos. Disolventes adecuados incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y butanol; cetonas tales como acetona, metiletilcetona y metilisobutilcetona; ésteres tales como acetato de etilo y acetato de propilo; y otros disolventes varios, tales como tetrahidrofurano, acetonitrilo, cloruro de metileno, tolueno y 1,1,1-tricloroetano. También se pueden usar disolventes de menor volatilidad tales como dimetilacetamida o dimetilsulfóxido, generalmente en combinación con un disolvente volátil. También se pueden usar mezclas de disolventes, tal como metanol al 50% y acetona al 50%, así como mezclas con agua. En una realización, el disolvente orgánico contiene menos del 50% en peso de agua. En otra realización, el disolvente orgánico contiene menos del 25% en peso de agua. En otra realización más, el disolvente orgánico contiene menos del 10% en peso de agua. En otra realización más, el disolvente orgánico contiene menos del 5% en peso de agua. En otra realización, el disolvente orgánico no contiene esencialmente agua.
Por conveniencia, la suspensión de alimentación se mantiene a menudo a temperaturas cercanas a la ambiente; sin embargo, esto no es una limitación de los procesos descritos. Generalmente, la temperatura de la suspensión de alimentación, T1, puede variar de 0°C a 50°C o incluso más. También se pueden usar temperaturas menores de 0°C, especialmente cuando existen preocupaciones sobre la estabilidad del agente activo.
La suspensión de alimentación en el tanque de la suspensión de alimentación 20 se envía a una bomba 24, que dirige la suspensión de alimentación a un intercambiador de calor 30. El intercambiador de calor tiene una entrada de la suspensión de alimentación 26, una salida de la disolución de pulverización 36, una entrada del fluido de calentamiento 32, y una salida del fluido de calentamiento 34. En el intercambiador de calor 30, la suspensión de alimentación entra a través de la entrada de la suspensión de alimentación 26 a la temperatura T1, y sale como una disolución de pulverización a través de la salida de la disolución de pulverización 36 a la temperatura T2. La temperatura de la disolución de pulverización T2 es mayor que la temperatura de la suspensión de alimentación T1. Para evitar la vaporización / ebullición no deseada del disolvente orgánico en la disolución de pulverización, la bomba 24 aumenta la presión de la disolución de pulverización de modo que la presión de la disolución de pulverización en la salida de la disolución de pulverización 36 sea mayor que la presión de vapor del disolvente orgánico a la temperatura T2. La temperatura de la disolución de pulverización cuando entra en la boquilla 50 está generalmente cerca de T2. Preferiblemente, puede estar dentro de 30°C de la temperatura T2. Además, T2 puede ser mayor o igual que el menor de Ta y Tm. En un ejemplo, T2 es mayor o igual que el mayor de Ta y Tm. Cuando el objeto del proceso es formar una dispersión sólida amorfa de agente activo y material de matriz, T2 puede ser mayor o igual que Ta. Preferiblemente, T2 es al menos 10°C mayor que Ta. En un ejemplo, la temperatura de la disolución de pulverización T2 es mayor que el punto de ebullición a presión ambiente del disolvente orgánico.
La disolución de pulverización que sale del intercambiador de calor puede estar a cualquier temperatura, T2 , que sea mayor que T1, siempre que T2 sea mayor o igual que el menor de Ta y Tm. La temperatura T2 puede ser al menos 10°C mayor que T1, al menos 20°C mayor que T1, al menos 30°C mayor que T1, al menos 40°C mayor que T1, o incluso al menos 50°C mayor que T1. En un ejemplo, la temperatura T2 es de al menos 50°C. En otro ejemplo, la temperatura T2 es al menos 70°C. En otro ejemplo, la temperatura T2 es al menos 80°C. En otro ejemplo, la temperatura T2 es al menos 90°C. En otro ejemplo, T2 es al menos 100°C. En otro ejemplo más, T2 es al menos 120°C.
El agente activo y el material de matriz son ambos solubles en el disolvente orgánico a la temperatura T2. Por "soluble" se entiende que esencialmente todo el agente activo y el material de matriz se disuelven en el disolvente orgánico a la temperatura T2. En el caso del agente activo, el término "disuelto" tiene el significado convencional, lo que indica que el agente activo se ha disuelto. En el caso de los materiales de matriz, el término "disuelto" puede tener una definición más amplia. Para algunos materiales de matriz, tales como los polímeros, el término disuelto puede significar que el polímero se ha disuelto, o puede significar que el polímero está disperso en o muy hinchado por el disolvente orgánico de modo que actúa como si estuviera en disolución. Por el contrario, a la temperatura T1, al menos uno de agente activo y material de matriz están presentes como una suspensión en el disolvente orgánico. Se puede usar cualquier técnica adecuada para determinar si el agente activo y el material de matriz son solubles en el disolvente orgánico a la temperatura T2. Ejemplos incluyen análisis de dispersión de luz dinámica o estática, análisis de turbidez y observaciones visuales. En una realización, la disolución de pulverización comprende el agente activo y el material de matriz disueltos en el disolvente orgánico a la temperatura T2.
En una realización, la temperatura T2 es mayor que la temperatura a la que el agente activo y el material de matriz son solubles en el disolvente orgánico. Eso es, T2 es mayor o igual que el mayor de Ta y Tm. Puede ser deseable que la temperatura T2 sea mucho mayor que el mayor de Ta y Tm. Por lo tanto, la temperatura T2 puede ser al menos 10°C mayor que el mayor de Ta y Tm, al menos 20°C mayor que el mayor de Ta y Tm, o incluso al menos 30°C mayor que el mayor de Ta y Tm. Los productos secados por pulverización elaborados mediante las realizaciones de los procesos descritos son típicamente más uniformes y homogéneos cuando la temperatura T2 es mayor que el mayor de Ta y Tm.
En una realización, la bomba 24 aumenta la presión de la disolución de pulverización a una presión que varía de 2 atm a 400 atm. En otra realización, la presión de la disolución de pulverización cuando sale del intercambiador de calor 30 es mayor de 10 atm.
El intercambiador de calor 30 puede tener cualquier diseño en donde se transfiera calor a la suspensión de alimentación dando como resultado un aumento de temperatura. En una realización, el intercambiador de calor 30 es un intercambiador de calor indirecto, en donde un fluido de calentamiento está en contacto con la suspensión de alimentación a través de una superficie de transferencia de calor. Intercambiadores de calor indirectos ejemplares incluyen dispositivos de tubo-tubo y dispositivos de tubo-carcasa, ambos bien conocidos en la técnica. El intercambiador de calor 30 también puede ser un intercambiador de calor directo, en el que se inyecta directamente un fluido de calentamiento, tal como vapor, en la suspensión de alimentación, lo que da como resultado un aumento de la temperatura de la suspensión de alimentación. En otra realización más, la suspensión de alimentación fluye sobre una superficie caliente, tal como un elemento calefactor de resistencia, lo que da como resultado un aumento de la temperatura de la suspensión de alimentación. También se pueden usar otras fuentes de calor, tales como microondas y dispositivos ultrasónicos que pueden aumentar la temperatura de la suspensión de alimentación.
La concentración del agente activo y del material de matriz en la disolución de pulverización puede tener prácticamente cualquier valor. En una realización, la concentración de los sólidos totales (es decir, agente activo y material de matriz) en el disolvente orgánico es al menos un 0,5% en peso. La concentración de los sólidos totales en el disolvente orgánico puede ser al menos un 1% en peso, al menos un 5% en peso, o incluso al menos un 10% en peso o más. En otra realización, la concentración del agente activo en el disolvente orgánico es al menos 1,25 veces la solubilidad del agente activo en el disolvente orgánico a la temperatura T1. La concentración del agente activo en el disolvente orgánico puede ser al menos 1,5 veces, al menos 2,0 veces o incluso 2,5 veces o más la solubilidad del agente activo en el disolvente orgánico a la temperatura T1.
En una realización, el tiempo de residencia de la suspensión de alimentación en el intercambiador de calor 30 se minimiza para limitar el tiempo que la suspensión/disolución está expuesta a temperaturas elevadas. El tiempo de residencia de la suspensión/disolución en el intercambiador de calor puede ser menor de 30 minutos, menor de 20 minutos, menor de 10 minutos, menor de 5 minutos, o incluso menor de 1 minuto.
La disolución de pulverización procedente de la salida de la disolución de pulverización 36 se dirige a una cámara de secado 40, donde entra en una boquilla 50 para atomizar la disolución de pulverización en gotitas 44. La temperatura de la disolución de pulverización cuando entra en la boquilla 50 es la temperatura de pulverización, designada como T3. Cuando se desea mantener el agente activo y el material de matriz disueltos en la disolución de pulverización, a menudo es deseable que T3 sea o esté cerca de T2. Sin embargo, a veces hay ventajas para que T3 sea significativamente menor que T2. Por ejemplo, se puede reducir la degradación del agente activo o la atomización en ciertas boquillas puede ser más efectiva cuando la T3 es significativamente menor que T2.
En un ejemplo, la temperatura T3 es menos de 5°C menor que T2. En otro ejemplo, la temperatura T3 es menos de 20°C menor que T2. En otro ejemplo, la temperatura T3 es menos de 50°C menor que T2. En otro ejemplo más, ambas temperaturas T2 y T3 son mayores que el mayor de Ta y Tm.
En un ejemplo, las temperaturas T2 y T3 son al menos 5°C mayores que el mayor de Ta y Tm. En otro ejemplo, las temperaturas T2 y T3 son al menos 20°C mayores que el mayor de Ta y Tm. En otro ejemplo más, las temperaturas T2 y T3 son al menos 50°C mayores que el mayor de Ta y Tm.
Se puede usar prácticamente cualquier boquilla para atomizar la disolución de pulverización en gotitas.
Los inventores han descubierto que las boquillas de presión son eficaces en las realizaciones de los procesos descritos. En otra realización, se usa una boquilla de evaporación súbita, como se describe a continuación.
La cámara de secado 40 también tiene una fuente de gas de secado calentado 42 que se combina con las gotitas 44 en la cámara de secado 40. En la cámara de secado 40, al menos una parte del disolvente se elimina de las gotitas para formar una pluralidad de partículas que comprenden el agente activo y el material de matriz. Generalmente, se desea que las gotitas estén lo suficientemente secas en el momento en que entren en contacto con la superficie de la cámara de secado para que no se peguen o cubran las superficies de la cámara.
Las partículas, junto con el disolvente evaporado y el gas de secado, salen de la cámara de secado por la salida 46 y se dirigen a un medio de recogida de partículas 60. Medios de recogida de partículas adecuados incluyen ciclones, filtros, colectores de partículas electrostáticos y similares. En los medios de recogida de partículas 60, el disolvente evaporado y el gas de secado 62 se separan de la pluralidad de partículas 66, permitiendo la recogida de las partículas.
Las partículas pueden tener cualquier tamaño deseado. En un ejemplo, las partículas tienen un diámetro promedio que varía de 0,5 pm a 500 pm. En otro ejemplo, las partículas tienen un diámetro que varía de 0,5 pm a 100 pm. En otro ejemplo, las partículas tienen un diámetro promedio de más de 10 pm. En otro ejemplo más, las partículas tienen un diámetro promedio de más de 20 pm.
En otro ejemplo más, las partículas tienen un diámetro promedio de más de 30 pm. En otro ejemplo más, las partículas tienen un diámetro aerodinámico promedio en masa que varía de 0,5 pm a 10 pm. En otro ejemplo más, las partículas tienen un diámetro aerodinámico promedio en masa que varía de 1 pm a 5 pm.
En un ejemplo, la concentración del disolvente que queda en las partículas cuando se recogen (es decir, la concentración del disolvente residual) es menor del 10% en peso basado en el peso total de las partículas. En otro ejemplo, la concentración del disolvente residual en las partículas cuando se recogen es menor del 5% en peso. En otro ejemplo más, la concentración del disolvente residual en las partículas es menor del 3% en peso. En otro ejemplo, se puede usar un proceso de secado posterior al proceso de secado por pulverización para eliminar el disolvente residual de las partículas. Procesos ejemplares incluyen secado en bandeja, secado en lecho fluido, secado al vacío y los procesos de secado descritos en los Documentos de Patentes de Números WO2006/079921 y WO2008/012617.
En una realización, la boquilla 50 es una boquilla de evaporación súbita 50a. En la Figura 2 se muestra un esquema en sección transversal de una boquilla de evaporación súbita 50a. La boquilla de evaporación súbita 50a consiste en un tubo central 51 y un tubo exterior 53. El tubo central 51 está en comunicación fluida con la disolución de pulverización de entrada 55, mientras que el tubo exterior 53 está en comunicación fluida con un gas de barrido 52. La boquilla de evaporación súbita 50a tiene un extremo de entrada, representado por A, y un extremo de salida, representado por B. La disolución de pulverización 55 procedente del intercambiador de calor 30 (no mostrado en la Figura 2) entra en el tubo central 51 en A. Un gas de barrido 52 entra en el tubo exterior 53 en A. A medida que la disolución de pulverización 55 viaja a través del tubo central 51 desde la entrada A hasta la salida B, disminuye la presión debido a la caída de presión. Entre la entrada A y la salida B, la presión de la disolución de pulverización 55 disminuye a un valor que es menor que la presión de vapor del disolvente en la disolución de pulverización, lo que lleva a la formación de burbujas de vapor del disolvente (un proceso conocido como cavitación). En el momento en que la disolución de pulverización 55 alcanza la salida B del tubo central 51, es un fluido 56 que comprende gotitas de disolución de pulverización y disolvente en fase de vapor. En una realización, el tubo central 51 está revestido con un revestimiento antiadherente. En otra realización, el tubo exterior 53 está revestido con un revestimiento antiadherente. En otra realización más, el tubo central 51 y el tubo exterior 53 están revestidos con un revestimiento antiadherente. Revestimientos antiadherentes incluyen, por ejemplo, politetrafluoroetileno (PTFE) u otros revestimientos antiadherentes adecuados.
El gas de barrido 52 que sale a través de la salida 58 del tubo exterior está en comunicación fluida con el fluido 56 que sale a través del tubo central 51. El gas de barrido 52 reduce la probabilidad de que se forme material sólido en la salida del tubo central 51 o en la salida del tubo exterior 53.
Agentes activos
El proceso de la presente invención se usa para formar una composición que comprende un agente activo. Por "agente activo" se entiende un fármaco, medicamento, agente farmacéutico, terapéutico, nutracéutico, agroquímico, fertilizante, pesticida, herbicida, nutriente u otro compuesto que se desee formular con un material de matriz. El agente activo puede ser una "molécula pequeña", que generalmente tiene un peso molecular de 2000 Dalton o menos. El agente activo también puede ser un "activo biológico". Activos biológicos incluyen proteínas, anticuerpos, fragmentos de anticuerpos, péptidos, oligonucleótidos, vacunas y derivados diversos de dichos materiales. En una realización, el agente activo es una molécula pequeña. En otra realización, el agente activo es un activo biológico. En otra realización más, el agente activo es una mezcla de una molécula pequeña y un activo biológico. En otra realización más, las composiciones preparadas mediante algunos de los procesos descritos comprenden dos o más agentes activos.
El agente activo puede ser muy soluble en agua, escasamente soluble en agua o poco soluble en agua. En una realización, el agente activo es "poco soluble en agua", lo que significa que el agente activo tiene una solubilidad en agua (en el intervalo de pH de 6,5 a 7,5 a 25°C) de menos de 5 mg/ml. El agente activo puede tener una solubilidad acuosa incluso menor, tal como menos de aproximadamente 1 mg/ml, menos de aproximadamente 0,1 mg/ml e incluso menos de aproximadamente 0,01 mg/ml.
Materiales de matriz
Los procesos descritos se usan para formar composiciones que comprenden un material de matriz. Los materiales de matriz adecuados para su uso en las composiciones formadas por los métodos descritos deben ser inertes, en el sentido que no reaccionen químicamente con el agente activo de una manera adversa. El material de matriz puede ser neutro o ionizable. En una realización, la composición incluye dos o más materiales de matriz.
Materiales de matriz ejemplares incluyen polisacáridos. Los polisacáridos pueden ser no derivatizados, tal como celulosa, almidón, dextrano, pululano, dextrina, maltodextrina, glucógeno, inulina, fructano, manano, quitina, polidextrosa, flexímero (una forma de dextrano de anillo abierto) y oligosacáridos. A menudo, se prefieren derivados y versiones sustituidas de los polisacáridos. Ejemplos de tales derivados de polisacáridos incluyen derivados con enlaces éster y éter. Se incluyen en esta clase éteres de celulosa, ésteres de celulosa y derivados de celulosa que tienen sustituyentes tanto éster como éter. Ejemplos específicos incluyen acetato de celulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetil celulosa e hidroxietil celulosa. Derivados de almidón incluyen acetato de almidón y carboximetil almidón. También se incluyen materiales de matriz sintéticos, tales como poliacrilatos y polimetacrilatos, materiales de matriz de vinilo, polietilenos, polioxietilenos, polipropilenos, poliamidas, poliésteres, policarbonatos y derivados y versiones sustituidas de los mismos; copolímeros de varios tipos, incluyendo copolímeros aleatorios y de bloque; otros materiales de matriz tales como lactosa, trehalosa, sacarosa, fructosa, maltosa, dextrosa, xilitol, sorbitol, glicina, aminoácidos, ácido cítrico, fosfolípidos, sales biliares; y mezclas de los mismos.
En una realización, el material de matriz es anfifílico, lo que significa que el material de matriz tiene partes hidrófobas e hidrófilas. En otra realización, el material de matriz es ionizable.
En otra realización más, el material de matriz comprende un polímero. Polímeros de matriz apropiados incluyen polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinilo/vinilpirrolidona, alcohol vinílico, copolímeros de acetato de vinilo/alcohol vinílico, hidroxietil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, carboximetil celulosa, carboximetil etilcelulosa, succinato de hidroxipropil metilcelulosa acetato, ftalato de acetato de celulosa y trimeilato de acetato de celulosa. En otra realización más, el material de matriz comprende un polímero celulósico ionizable. En otra realización más, el material de matriz comprende un polímero ionizable anfifílico.
En una realización, el material de matriz es biodegradable, lo que significa que el material de matriz se degradará con el tiempo. Por "degradar" se entiende que en un entorno de uso, el material de matriz se descompone en especies más pequeñas que se pueden absorber, metabolizar o de otro modo eliminar o mover del entorno de uso. Esta degradación se puede producir mediante reacción enzimática, hidrolítica, oxidativa o de otro tipo, como es bien conocido en la técnica, o mediante degradación del material de matriz en especies solubles en agua que se pueden eliminar fácilmente del entorno de uso.
Composiciones
En un ejemplo, la composición preparada mediante los procesos descritos está en la forma de una dispersión sólida amorfa de agente activo y material de matriz. En otro ejemplo, las partículas comprenden una dispersión sólida amorfa de agente activo y material de matriz que consiste esencialmente en un agente activo amorfo disperso molecularmente por todo el material de matriz. En esta realización, la dispersión sólida se puede considerar una "disolución sólida" de agente activo y material de matriz. El término "disolución sólida" incluye tanto disoluciones sólidas termodinámicamente estables en las que el agente activo está completamente disuelto en el material de matriz, como materiales homogéneos que consisten en un agente activo amorfo disperso molecularmente por todo el material de matriz en cantidades mayores que la solubilidad del agente activo en el material de matriz. Una dispersión se considera una "disolución sólida" cuando muestra una única temperatura de transición vítrea cuando se analiza mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC, por sus siglas en inglés). En una realización, las partículas tienen al menos una Tg debido al carácter amorfo del material de matriz. En otro ejemplo, al menos el 90% en peso del agente activo en las partículas es amorfo. En otro ejemplo más, el agente activo es amorfo y está molecularmente disperso en una parte del uno o más de los materiales de matriz, mientras que la parte restante de los materiales de matriz está presente como una fase separada. Este material de matriz de fase separada puede ser amorfo, cristalino o una mezcla de ambos, amorfo y cristalino.
En otro ejemplo, las partículas comprenden el agente activo en forma cristalina, que se distribuye homogénea o sustancialmente homogéneamente en el material de matriz. En otro ejemplo más, las partículas comprenden el agente activo en forma amorfa o no cristalina, que se distribuye homogéneamente en la matriz del material de matriz. En otro ejemplo más, las partículas comprenden una mezcla de agente activo en formas cristalinas y amorfas distribuidas homogéneamente en el material de matriz.
En otro ejemplo más, las partículas comprenden una mezcla de dominios ricos en agente activo y dominios ricos en material de matriz. El agente activo en los dominios puede ser amorfo, cristalino o una mezcla de amorfo y cristalino.
En otro ejemplo más, las composiciones comprenden un tercer componente además del agente activo y del material de matriz. Este tercer componente puede ser cualquier compuesto o mezcla de compuestos que facilite el uso previsto de las composiciones descritas. Terceros componentes ejemplares incluyen, pero no se limitan a, materiales de matriz, agentes tensioactivos, agentes humectantes, diluyentes, cargas, agentes de hinchamiento, desintegrantes, sabores, fragancias, agentes amortiguadores y/u otros componentes conocidos en la técnica.
Sin más elaboración, se cree que un experto en la técnica puede, usando la descripción anterior, utilizar la presente invención en su máxima extensión. Por lo tanto, los siguientes ejemplos específicos se deben interpretar como meramente ilustrativos y no restrictivos del alcance de la invención. Los expertos en la técnica comprenderán que se pueden usar variaciones de las condiciones y de los procesos de los siguientes ejemplos.
Ejemplos
El Agente Activo 1 era S-(fluorometil) 6a,9-difluoro-11p,17-dihidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17pcarbotioato, 17-propionato, también conocido como propionato de fluticasona, que tiene la estructura:
Figure imgf000008_0001
El Agente Activo 1 tiene una solubilidad de 0,4 pg/ml en tampón de pH 7,4 y un valor Log P de 103,7. Se determinó mediante DSC que la Tg del Agente Activo amorfo 1 era 84°C. La solubilidad a temperatura ambiente (de 20°C a 30°C) del Agente Activo 1 en metanol es un 0,3% en peso.
Ejemplo 1
Se preparó una dispersión de secado por pulverización usando un aparato similar al mostrado en la Figura 1. Se preparó una suspensión de alimentación mezclando 3 g de Agente Activo 1 y 9 g de succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulosa de grado MG (HPMCAS-MG, AQOAT-MG disponible en Shin Etsu, Tokio, Japón) con 88 g de metanol como disolvente. El HPMCAS-MG se disolvió en el disolvente, mientras que el agente activo permaneció en suspensión. La suspensión de alimentación se mantuvo a temperatura ambiente, de 20°C a 30°C, con agitación en un recipiente a presión para evitar la sedimentación de las partículas del Agente Activo 1. El contenido de sólidos totales de la suspensión de alimentación fue del 12% en peso.
La suspensión de alimentación en el recipiente a presión se presurizó a 1,689 MPa (245 psig) y se dirigió a una velocidad de 26 g/min a un intercambiador de calor de tubos y carcasa. Se hizo circular un fluido de calentamiento a 160°C a contracorriente a través del intercambiador de calor. La disolución de pulverización que salía del intercambiador de calor estaba a una temperatura T2 , de 120°C, y se disolvieron en la disolución de pulverización la totalidad del agente activo y del material de matriz. El tiempo de residencia promedio de la disolución de pulverización en el intercambiador de calor fue menor de 60 segundos. El tiempo total que la disolución de pulverización estuvo a una temperatura de 120°C fue menor de 80 segundos. Por tanto, el tiempo transcurrido desde el momento en que la disolución de pulverización salió del intercambiador de calor hasta el momento en que salió de la boquilla de presión fue de 20 segundos. La temperatura de la boquilla fue de 120°C.
La disolución de pulverización se envió a la cámara de secado por pulverización donde se atomizó usando una boquilla de presión Schlick 2.0 (Düsen-Schlick GmbH de Untersiemau, Alemania). La disolución de pulverización se atomizó en gotitas dentro de la cámara de secado por pulverización, mientras simultáneamente se mezclaban las gotitas con un gas de secado de nitrógeno que se introdujo en la cámara de secado a una temperatura de 140°C y a un caudal de 520 g/min, lo que resultó en la formación de partículas sólidas.
Las partículas sólidas, junto con el disolvente evaporado y el gas de secado, se dirigieron a un separador ciclónico, donde se recogieron las partículas sólidas. Posteriormente, las partículas se secaron en una cámara de vacío a 0,15 atm durante 2 a 3 horas para eliminar el metanol residual de las partículas.
Las partículas resultantes tenían un 25% en peso de Agente Activo 1 en HPMCAS-MG.
Control 1
Como control, se preparó una composición de Agente Activo 1 al 25% en peso en HPMCAS-MG usando un proceso de secado por pulverización convencional a temperatura ambiente. Para el Control 1, se formó una disolución de alimentación disolviendo 0,45 g de Agente Activo 1 y 1,35 g de HPMCAS-MG en 179,7 g de metanol. Tanto el Agente Activo como el material de matriz se disolvieron completamente en el metanol a temperatura ambiente. El contenido de sólidos totales de esta disolución fue un 1,0% en peso.
Esta disolución se secó por pulverización usando el mismo aparato que se describe para el Ejemplo 1, excepto que se pasó por alto el intercambiador de calor, de modo que la disolución de pulverización no se calentó antes de la atomización. Todas las demás variables operativas fueron nominalmente las mismas que se describen en el Ejemplo 1.
Control 2
Como un segundo control, se preparó una suspensión de alimentación similar a la formada para el Ejemplo 1 y luego la disolución de pulverización se secó por pulverización sin calentar. La suspensión de alimentación consistió en 2,25 g de Agente Activo 1, 6,75 g de HPMCAS-MG y 66 g de metanol, lo que dio como resultado una suspensión de alimentación que contenía un 12% en peso de sólidos.
Debido a que la alimentación era una suspensión en lugar de una disolución, se usó una boquilla de dos fluidos (fabricada por Spray Systems, Wheaton, Illinois) para evitar obstrucciones.
La suspensión de alimentación se secó por pulverización usando el mismo aparato que se describe para el Ejemplo 1, excepto que se pasó por alto el intercambiador de calor, de modo que la disolución de pulverización no se calentó antes de la atomización, y se usó una boquilla de dos fluidos para la atomización de la alimentación. Todas las demás variables operativas fueron nominalmente las mismas que se describen en el Ejemplo 1.
Análisis de las composiciones de los Ejemplos 1, Control 1 y Control 2
Se analizaron muestras de las composiciones del Ejemplo 1, Control 1 y Control 2 mediante difracción de rayos X de polvo usando un dispositivo de medición AXS D8 Advance PXRD (Bruker, Inc. de Madison , Wisconsin). Las muestras (aproximadamente 100 mg) se comprimieron en capsulas de muestra de Lucite equipadas con placas de Si(511) como el fondo de la cápsula para no dar señal de fondo. Las muestras se centrifugaron en el plano cp a una velocidad de 30 rpm para minimizar los efectos de orientación de los cristales. La fuente de rayos X (KCua, A = 1,54 Á) se hizo funcionar a un voltaje de 45 kV y una corriente de 40 mA. Los datos de cada muestra se recogieron durante un período de 27 minutos en modo de escaneo de detector continuo a una velocidad de escaneo de 1,8 segundos/paso y un tamaño de paso de 0,04°/paso. Se recogieron difractogramas en el intervalo de 20 de 4° a 40°.
La Figura 3 muestra los resultados de este análisis. La composición del Ejemplo 1, preparada usando una suspensión de alimentación concentrada y un intercambiador de calor para aumentar la temperatura de la alimentación según los procesos descritos, mostró un halo amorfo, lo que indica que el agente activo en la composición era amorfo. Asimismo, la composición del Control 1, preparada usando un proceso de secado por pulverización convencional usando una disolución de pulverización diluida de agente activo y material de matriz disuelto en un disolvente a temperatura ambiente, también mostró un solo halo amorfo. Sin embargo, la composición del Control 2, preparada usando una suspensión de alimentación concentrada pero no calentada, mostró un gran número de picos bien definidos, lo que indica la presencia de agente activo cristalino en la composición.
Este análisis muestra que las composiciones del Ejemplo 1 y del Control 1 tenían propiedades similares. Sin embargo, debido a que la disolución de pulverización para el Ejemplo 1 contenía un 12% en peso de sólidos, mientras que la disolución de pulverización para el Control 1 solo contenía un 1% en peso de sólidos, ciertas realizaciones de los procesos descritos (Ejemplo 1) tuvieron un rendimiento que era 12 veces mayor que el proceso de secado por pulverización convencional.
Ejemplo 2
Se prepara una dispersión de secado por pulverización usando un aparato similar al que se muestra en la Figura 1 usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, excepto que se usa la boquilla de evaporación súbita de la Figura 2. Las partículas resultantes consisten en Agente Activo 1 al 25% en peso en HPMCAS.
Los términos y expresiones que se han empleado en la especificación anterior se usan en la misma como términos de descripción y no de limitación, y no hay intención en el uso de dichos términos y expresiones de excluir equivalentes de las características mostradas y descritas o partes de las mismas. reconociendo que el alcance de la invención está definido y limitado únicamente por las reivindicaciones que siguen.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso de secado por pulverización, que comprende:
(a) suministrar una disolución de pulverización que comprende un agente activo y un material de matriz en un disolvente orgánico a un aparato de secado por pulverización, en donde dicha disolución de pulverización está formada por
formar una suspensión de alimentación que comprende dicho agente activo, dicho material de matriz y dicho disolvente orgánico, en donde dicha suspensión de alimentación está a una temperatura T1, y
dirigir dicha suspensión de alimentación a un intercambiador de calor, aumentando así la temperatura de dicha suspensión de alimentación a una temperatura T2 , en donde (i) la temperatura T2 es mayor que la temperatura T1 ; y (ii) dicha disolución de pulverización está a una presión que es mayor que la presión de vapor de dicho disolvente a la temperatura T2 de manera que dicho agente activo y dicho material de matriz sean solubles en dicho disolvente a la temperatura T2 ; en donde el tiempo de residencia de dicha disolución de pulverización en el intercambiador de calor es menor de 1 minuto;
(b) atomizar dicha disolución de pulverización en gotitas dentro de dicho aparato de secado por pulverización mediante una boquilla para eliminar al menos una parte del disolvente orgánico de dichas gotitas para formar una pluralidad de partículas, en donde dicha disolución de pulverización se suministra a dicha boquilla a una temperatura en donde dicho agente activo y dicho material de matriz son solubles en dicho disolvente; y
(c) recoger dichas partículas, en donde dichas partículas comprenden dicho agente activo y dicho material de matriz.
2. El proceso de la reivindicación 1, en donde dicha temperatura T2 es mayor que el punto de ebullición a presión ambiente de dicho disolvente.
3. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde dicha disolución de pulverización se atomiza usando una boquilla de evaporación súbita.
4. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde dicho disolvente orgánico se selecciona de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, butanol, acetona, metiletil cetona, metilisobutil cetona, acetato de etilo, acetato de propilo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, cloruro de metileno, tolueno, 1,1,1-tricloroetano y mezclas de los mismos.
5. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho disolvente orgánico contiene menos del 50% en peso de agua.
6. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dichas partículas tienen un diámetro aerodinámico promedio en masa que varía de 0,5 pm a 10 pm.
7. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dichas partículas tienen un diámetro promedio de más de 10 pm.
8. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde dicho material de matriz comprende un polímero.
9. El proceso de la reivindicación 8, en donde dichas partículas comprenden una dispersión sólida amorfa de dicho agente activo en dicho polímero.
10. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde dicho aparato de secado por pulverización comprende (i) una cámara de secado, (ii) una boquilla para atomizar dicha disolución de atomización en gotitas, y (iii) una fuente de gas de secado calentado para eliminar en al menos una parte de dicho disolvente orgánico de dichas gotitas, y en donde la etapa de atomizar dicha disolución de pulverización en gotitas comprende además poner en contacto dichas gotitas en dicha cámara de secado con dicho gas de secado calentado para eliminar al menos una parte de dicho disolvente orgánico de dichas gotitas para formar la pluralidad de partículas.
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