ES2879392T3 - Combinación de trazodona y gabapentina para el tratamiento del dolor - Google Patents

Abstract

Composición farmacéutica que comprende una combinación sinérgica de trazodona o una sal de la misma en una cantidad para proporcionar una dosis igual o inferior a 1 mg/kg, y gabapentina o una sal o profármaco de la misma en una cantidad para proporcionar una dosis igual o inferior a 15 mg/kg, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, para una utilización en el tratamiento del dolor, siendo dicho dolor seleccionado de entre el grupo que consiste en dolor crónico, dolor inflamatorio, y dolor neuropático, en la que dicha cantidad de trazodona y dicha cantidad de gabapentina proporcionan una relación en peso de trazodona a gabapentina comprendida entre 1:15 y 1:5, y en la que dicho profármaco de gabapentina es gabapentina enacarbil.

Description

DESCRIPCIÓN

Combinación de trazodona y gabapentina para el tratamiento del dolor

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una combinación de trazodona y gabapentina, presentando dicha combinación un efecto sinérgico en el tratamiento del dolor, en particular del dolor crónico.

Antecedentes de la invención

El dolor fisiológico es un importante mecanismo de protección diseñado para advertir del peligro de estímulos potencialmente dañinos del entorno externo.

El dolor agudo intenso y el dolor crónico pueden implicar las mismas rutas impulsadas por procesos fisiopatológicos, y como tales, dejan de proporcionar un mecanismo protector, y en cambio contribuyen a síntomas debilitantes asociados con una amplia gama de estados patológicos. El dolor es una característica de muchos traumatismos y estados patológicos. Cuando se produce una lesión sustancial, a través de una enfermedad o un traumatismo, en el tejido corporal, se alteran las características de activación de los nociceptores.

Existen varios subtipos de dolor típicos: 1) dolor espontáneo que puede ser sordo, ardiente o punzante; 2) las respuestas de dolor a los estímulos nocivos son exageradas (hiperalgesia); 3) el dolor es producido por estímulos normalmente inocuos (alodinia).

Por lo tanto, el dolor se puede dividir en varias áreas diferentes debido a su fisiopatología diferente, que incluyen dolor nociceptivo, dolor inflamatorio, dolor crónico, dolor neuropático, etc.

El dolor nociceptivo es inducido por una lesión tisular o por estímulos intensos con el potencial de causar una lesión.

El dolor neuropático se define como el dolor iniciado o causado por una lesión o disfunción primaria en el sistema nervioso.

El proceso inflamatorio es una serie compleja de eventos bioquímicos y celulares que se activan en respuesta a una lesión tisular o la presencia de sustancias extrañas, que da como resultado hinchazón y dolor. El dolor artrítico constituye la mayor parte de la población de dolor inflamatorio. La enfermedad reumatoide es una de las afecciones inflamatorias crónicas más comunes en los países desarrollados, y la artritis reumatoide es una causa común de discapacidad. Otros tipos de dolor inflamatorio incluyen, pero no se limitan a, enfermedades inflamatorias del intestino (EII).

El dolor crónico representa una serie de patologías que, en promedio, padece aproximadamente 10-20% de la población adulta. El dolor crónico generalmente se asocia con afecciones clínicas caracterizadas por lesiones crónicas y/o degenerativas.

El dolor crónico se diferencia del dolor agudo principalmente por la duración. El dolor agudo presenta una duración de unos pocos días o semanas, correlacionada con la recuperación del evento que provocó el dolor (traumatismo, quemaduras, esfuerzos intensos, intervenciones quirúrgicas o dentales, y similares). Por otro lado, el dolor crónico persiste durante meses e incluso años, provocando tensión muscular, movilidad limitada, fatiga, pérdida de apetito, y apatía.

Los ejemplos típicos de patologías caracterizadas por dolor crónico son artritis reumatoide, osteoartritis, fibromialgia, neuropatías, etc. [Ashbum MA, Staats PS. Management of chronic pain. Lancet 1999; 353: 1865-69]. El dolor crónico, y en particular el dolor neuropático, es a menudo debilitante y causa la pérdida de la capacidad para trabajar y una mala calidad de vida. De este modo, asimismo se producen daños económicos y sociales. Los fármacos analgésicos que se usan actualmente en el tratamiento del dolor neuropático incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), antidepresivos, analgésicos opioides, y anticonvulsivos [Woolf CJ, Mannion RJ, Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanism, and management. Lancet 1999; 353: 1959­ 1964].

Sin embargo, el dolor crónico, y en particular el dolor neuropático, es notoriamente difícil de tratar con los fármacos actualmente disponibles. En consecuencia, el desarrollo de nuevos fármacos siempre ha sido uno de los principales objetivos de la industria farmacéutica.

El documento EP1663398B1 describe una combinación de un ligando alfa-2-delta, tal como gabapentina y pregabalina, con un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina, tal como (S,S)-reboxetina, para el tratamiento del dolor neuropático.

El documento WO 2013/002584 describe una composición supresora del dolor que comprende dos o más componentes seleccionados de entre (a) antagonista del receptor 5-HT2, (b) un antagonista del receptor P2X, y (c) uno cualquiera de agonista del receptor de glicina, un antagonista del transportador de glicina, un agonista del receptor de ácido gamma-aminobutírico (GABA), y un antagonista del transportador 1 de GABA (GABA1).

Una revisión del uso de gabapentina en el tratamiento del dolor neuropático se ha publicado por Kukkar A. et al., “ Implications and mechanism of action of gabapentin in neuropathic pain”, Arch. Pharm. Res. (2013) 36:237-251. Se observó un efecto superior con la combinación de gabapentina y venlafaxina en el modelo de dolor neuropático de lesión de nervio periférico (SNI) de ratas, y con la coadministración de gabapentina con donepezilo y/o duloxetina contra el dolor neuropático inducido por ligadura del nervio espinal y en el modelo de lesión de nervio periférico.

La trazodona y una combinación de trazodona y pregabalina se han estudiado en un tratamiento de 12 y 24 semanas de la fibromialgia, como se describe en Morillas-Arques et al., “Trazodone for the treatment of fibromyalgia: an open-label, 12-week study”, BMC Musculoskeletal Disorders 2010, 11:204 y Calandre et al., “Trazodone plus pregabalin combination in the treatment of fibromyalgia: a two-phase, 24-week, open-label uncontrolled study”, BMC Musculoskeletal Disorders 2011, 12:95.

Se ha estudiado una combinación de trazodona con fentanilo y paracetamol en un modelo de ratón de dolor visceral, que muestra un potente efecto antinociceptivo sinérgico, como se describe en Fernández-Dueñas et al., “Fentanyl-trazodone-paracetamol triple drug combination: Multimodal analgesia in a mouse model of visceral pain”, Pharmacology, Biochemistry and Behavior 98 (2011) 331-336.

El documento WO2009021058 describe una composición que comprende una combinación de tres principios activos: tramadol o sus análogos, un antagonista de NMDA, y gabapentina, que se afirma que es activo en el dolor crónico neuropático. El documento US2012/0083508 describe una composición para tratar el dolor crónico con gabapentina y un agonista del receptor adrenérgico alfa-2B. Wilson R.C. et al. J. Am. Podiatric Med Ass., 1999, dan a conocer el uso de trazodona, en dosis bajas, en el tratamiento de la neuropatía diabética. En Okuda K. et al. Eur. J. Anaest., 2003, se observa que la trazodona es capaz de atenuar la hiperalgesia térmica en un modelo de rata de dolor neuropático. El documento US2008/0096872 describe una composición que comprende N-acetilcisteína y un agente antiinflamatorio con un metabolismo primario que implica al citocromo P450, para el tratamiento del dolor. La trazodona se menciona entre los fármacos con un metabolismo modificado por el citocromo P450.

A pesar de los numerosos esfuerzos de investigación dirigidos a identificar un compuesto analgésico adecuado, existe un número significativo de pacientes cuya afección de dolor aún carece de un tratamiento adecuado [Scholz J, Woolf CJ. Can we conquer pain? Nat Neusci. 2002; 5: 1062-76], y existe una necesidad continua de encontrar nuevos tratamientos capaces de mejorar las afecciones del paciente.

Sumario de la invención

El solicitante se enfrentó al problema de proporcionar una composición farmacéutica para el tratamiento del dolor, en particular el dolor crónico, que presentara una actividad mejorada en comparación con las composiciones conocidas en la técnica.

El solicitante la ha encontrado - ver la reivindicación 1 -.

En particular, el solicitante ha descubierto sorprendentemente que la combinación de trazodona con gabapentina presenta un efecto sinérgico en la reducción del dolor en dos modelos experimentales en ratas representados por (i) el dolor inflamatorio inducido por la inyección de ácido acético, y (ii) el dolor crónico inducido por ligadura del nervio ciático.

Como es conocido por los expertos en la materia, los modelos experimentales mencionados anteriormente pueden considerarse predictivos de la actividad en el hombre.

El modelo experimental de inyección de ácido acético en ratas representa una evaluación de la actividad antinociceptiva de la combinación de la invención en un modelo de dolor inflamatorio.

Los ejemplos típicos de patologías humanas caracterizadas por las disfunciones descritas en el modelo experimental mencionado anteriormente y caracterizadas por la presencia de dolor inflamatorio son edema, eritema, inflamación articular, osteoartritis, artritis reumatoide, y artrosis.

El modelo experimental de ligadura del nervio ciático en ratas representa una neuropatía que reproduce una serie de respuestas similares a las observadas en el hombre en numerosas afecciones traumáticas y patológicas asociadas con el dolor neuropático. El motivo es que la ligadura del nervio ciático es capaz de inducir un síndrome asociado con la activación de circuitos específicos dedicados al control de la percepción del dolor y caracterizado por la aparición de alodinia, hiperalgesia, y dolor espontáneo. Es bien sabido que este modelo constituye un instrumento válido para el estudio de fármacos que se usarán en el tratamiento del dolor neuropático en el hombre, y en particular en el control de afecciones tales como la alodinia y la hiperalgesia.

Los ejemplos típicos de patologías humanas caracterizadas por las disfunciones descritas en el modelo experimental mencionado anteriormente y caracterizadas por la presencia de dolor neuropático son diabetes, cáncer, inmunodeficiencia, trauma, isquemia, esclerosis múltiple, ciática, neuralgia del trigémino, fibromialgia, y síndrome posherpético.

Así, en un primer aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una combinación sinérgica de - ver la reivindicación 1 -.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 representa visualmente los resultados del ejemplo 1. Los valores de ED50 de cada fármaco (trazodona y gabapentina) se representan en los ejes X e Y. La línea que conecta ambos puntos es la línea teórica de aditividad. El valor de ED50 experimental de la combinación de trazodona y gabapentina (ED5omezcla) se encuentra significativamente por debajo del valor de ED50 aditiva teórica (ED5oaditiva).

La figura 2 representa visualmente los resultados del ejemplo 2. El número de contorsiones contadas dentro de los 10 minutos posteriores a la administración de ácido acético se proporciona en el eje Y para cada grupo de ratones a los que se les administró el vehículo o cantidades ineficaces de trazodona y gabapentina, solas o en combinación, como se proporciona en el eje X.

La figura 3 representa visualmente los resultados del ejemplo 3. En la figura 3a, el porcentaje de inhibición, expresado con referencia al resultado obtenido con el vehículo, se proporciona en el eje Y para cada grupo de ratones a los que se les administró trazodona y gabapentina solas o en combinación con una relación en peso como se proporciona en el eje X. La figura 3b solo da en el eje Y el porcentaje de inhibición de la combinación trazodona/gabapentina con una relación en peso como se proporciona en el eje X.

La figura 4 representa visualmente los resultados del ejemplo 4. El porcentaje de reversión, expresado con referencia al resultado obtenido con el vehículo, se proporciona en el eje Y para cada grupo de ratas a las que se les administró trazodona y gabapentina solas o en combinación como se proporciona en el eje X.

Descripción detallada de la invención

En la presente descripción, la expresión “efecto sinérgico” significa que la combinación de trazodona con gabapentina inhibe la respuesta al dolor en ratones o ratas a una concentración inferior a la suma de las concentraciones de trazodona y gabapentina usadas solas para el mismo ensayo de dolor para obtener la misma inhibición. Es decir, un efecto sinérgico significa que la combinación de trazodona con gabapentina es eficaz para producir más que el efecto aditivo de cada componente en el mismo ensayo de dolor.

La composición farmacéutica según la presente invención comprende trazodona o una sal de la misma en una cantidad para proporcionar una dosis ineficaz si se toma sola.

La composición farmacéutica según la presente invención contiene trazodona o una sal de la misma en una cantidad para proporcionar una dosis igual o inferior a 1 mg/kg, más preferentemente igual o inferior a 0.5 mg/kg, e incluso más preferentemente igual o inferior a 0.2 mg/kg.

Preferentemente, la composición farmacéutica según la presente invención contiene trazodona o una sal de la misma en una cantidad para proporcionar una dosis igual o mayor que 0.01 mg/kg, más preferentemente igual o mayor que 0.05 mg/kg, e incluso más preferentemente igual o mayor que 0.1 mg/kg.

En consecuencia, la composición farmacéutica según la presente invención puede contener trazodona o una sal de la misma en cualquier cantidad capaz de proporcionar una dosis que oscila de 0.01 mg/kg a 1 mg/kg, preferentemente que oscila de 0.05 mg/kg a 0.5 mg/kg, más preferentemente de 0.1 mg/kg a 0.2 mg/kg, tal como, por ejemplo, 0.02, 0.04, 0.07, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.19, 0.2, 0.25, 0.3, 0.4, 0.6, 0.7, 0.8 y 0.9 mg/kg, y similares.

Ventajosamente, la composición farmacéutica según la presente invención contiene trazodona o una sal de la misma en una cantidad para proporcionar una dosis igual a aproximadamente 0.15 mg/kg.

Por lo tanto, la composición farmacéutica según la presente invención puede contener trazodona o una sal de la misma en una cantidad igual o inferior a 70 mg, más preferentemente igual o inferior a 35 mg, e incluso más preferentemente igual o inferior a 15 mg.

La composición farmacéutica según la presente invención comprende gabapentina o una sal o profármaco de la misma en una cantidad para proporcionar una dosis ineficaz si se toma sola, en la que el profármaco de gabapentina es gabapentina enacarbil.

La composición farmacéutica según la presente invención contiene gabapentina o una sal o el profármaco gabapentina enacarbil en una cantidad para proporcionar una dosis igual o inferior a 15 mg/kg, más preferentemente igual o inferior a 5 mg/kg, e incluso más preferentemente igual o inferior a 2 mg/kg.

Preferentemente, la composición farmacéutica según la presente invención contiene gabapentina o una sal o el profármaco gabapentina enacarbil en una cantidad para proporcionar una dosis igual o superior a 0.1 mg/kg, más preferentemente igual o superior a 0.5 mg/kg, e incluso más preferentemente igual o superior a 1 mg/kg.

Por lo tanto, la composición farmacéutica según la presente invención puede contener gabapentina o una sal o el profármaco gabapentina enacarbil en cualquier cantidad capaz de proporcionar una dosis que oscila de 0.1 mg/kg a 15 mg/kg, preferentemente que oscila de 0.5 mg/kg a 5 mg/kg, más preferentemente de 1 mg/kg a 2 mg/kg, tal como, por ejemplo, 0.2, 0.4, 0.7, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 6.0, 7.0, 8.0 y 9.0 mg/kg, y similares.

Ventajosamente, la composición farmacéutica según la presente invención contiene gabapentina o una sal o el profármaco gabapentina enacarbil en una cantidad para proporcionar una dosis igual a alrededor de 1.5 mg/kg.

En consecuencia, la composición farmacéutica según la presente invención puede contener gabapentina o una sal o el profármaco gabapentina enacarbil en una cantidad igual o inferior a 1000 mg, más preferentemente igual o inferior a 350 mg, e incluso más preferentemente igual o inferior a 150 mg.

Ventajosamente, la composición farmacéutica según la presente invención contiene una cantidad de trazodona o una sal de la misma y una cantidad de gabapentina o una sal o el profármaco gabapentina enacarbil para proporcionar una relación en peso de trazodona a gabapentina que oscila de 1:15 a 1:5.

Puede usarse cualquier valor dentro de la relación en peso de trazodona a gabapentina mencionada anteriormente, tal como, por ejemplo, 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5.

Ventajosamente, la composición farmacéutica según la presente invención contiene una cantidad de trazodona o una sal de la misma y una cantidad de gabapentina o una sal o el profármaco gabapentina enacarbil para proporcionar una relación en peso de trazodona a gabapentina de aproximadamente 1:10.

Los profármacos presentan un perfil farmacocinético diferente al original, lo que permite una absorción más fácil a través del epitelio de la mucosa, una mejor formulación de sal y/o solubilidad, una estabilidad sistémica mejorada (para un aumento de la vida media plasmática, por ejemplo).

Se describen ejemplos útiles de profármacos adecuados, por ejemplo, en Stella V.J. et al., “Prodrug strategies to overcome poor water solubility”, Advance Drug Delivery Reviews 59 (2007) 677-694, y en Simplicio A.L. et al., “Prodrugs for Amines”, Molecules 2008, 13, 519-547.

Un ejemplo ventajosamente útil de profármaco de gabapentina es el compuesto ácido (1-{[({(1RS)-1-[isobutiriloxi]etoxi}carbonil)amino]metil}ciclohexil)acético, comúnmente conocido como gabapentina enacarbil.

Las sales de trazodona y gabapentina están comprendidas dentro del alcance de la presente invención. La sal se puede formar con compuestos orgánicos e inorgánicos fisiológicamente aceptables que presentan una función ácida o básica.

Los ejemplos típicos de ácidos inorgánicos fisiológicamente aceptables adecuados son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y ácido nítrico.

Los ejemplos típicos de ácidos orgánicos fisiológicamente aceptables adecuados son ácido acético, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido paratoluensulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido succínico, ácido tánico, y ácido tartárico.

Los ejemplos típicos de bases inorgánicas fisiológicamente aceptables adecuadas son hidróxidos, carbonatos e hidrogenocarbonatos de amonio, calcio, magnesio, sodio, y potasio, por ejemplo hidróxido de amonio, hidróxido de calcio, carbonato de magnesio, hidrogenocarbonato de sodio, e hidrogenocarbonato de potasio.

Los ejemplos típicos de bases orgánicas fisiológicamente aceptables adecuadas son: arginina, betaína, cafeína, colina, N,N-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, N-metilglucamina, glucamina, glucosamina, histidina, N-(2-hidroxietil)piperidina, N-(2-hidroxietil)pirrolidina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, y trometamina.

Preferentemente, la composición farmacéutica según la presente invención es para uso sistémico.

Más preferentemente, la composición farmacéutica según la presente invención se formula para administración oral o parenteral.

Preferentemente, la composición farmacéutica según la presente invención se prepara en formas de dosificación adecuadas.

Los ejemplos de formas de dosificación adecuadas son comprimidos, cápsulas, comprimidos recubiertos, gránulos y disoluciones y jarabes para administración oral; cremas, ungüentos, parches transdérmicos y emplastos antisépticos para administración tópica; supositorios para administración rectal; y disoluciones estériles para administración por inyección, o aerosol u administración oftálmica.

Las formas de dosificación de la composición farmacéutica de la presente invención se pueden preparar según técnicas que son bien conocidas por los químicos farmacéuticos, que incluyen mezclamiento, granulación, formación de comprimidos, disolución, esterilización, y similares.

Ventajosamente, estas formas de dosificación se formulan para asegurar una liberación controlada a lo largo del tiempo de un compuesto de la fórmula general (I) antes mencionada, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Específicamente, dependiendo del tipo de terapia, el tiempo de liberación requerido puede ser muy corto, normal o largo.

El excipiente farmacéuticamente aceptable se puede seleccionar de entre el grupo que comprende espesantes, deslizantes, aglutinantes, disgregantes, cargas, diluyentes, conservantes, estabilizadores, tensioactivos, amortiguadores, fluidizantes, lubricantes, humectantes, absorbentes, sales para regular la presión osmótica, emulsionantes, aromatizantes, colorantes, edulcorantes, y similares.

La composición farmacéutica según la presente invención es eficaz para el tratamiento del dolor.

El solicitante ha descubierto que la combinación de trazodona con gabapentina presenta un efecto sinérgico en la reducción del dolor en dos modelos experimentales en animales representados por (i) el dolor inflamatorio inducido en ratones por inyección de ácido acético, y (ii) el dolor crónico inducido en ratas por ligadura del nervio ciático. Por lo tanto, la composición farmacéutica según la presente invención puede usarse para tratar de forma eficaz y con alta seguridad todo tipo de dolor crónico, ya sea de origen inflamatorio o neuropático.

Los ejemplos preferidos de dolor crónico tratado según la presente invención son los siguientes:

dolor inflamatorio inducido por edema, eritema, inflamación articular, osteoartritis, artritis reumatoide, y artrosis; y

dolor neuropático inducido por diabetes, cáncer, inmunodeficiencia, traumatismo, isquemia, esclerosis múltiple, ciática, neuralgia del trigémino, fibromialgia, y síndrome posherpético.

Los ejemplos siguientes están destinados a ilustrar más claramente la presente invención, aunque sin limitarla.

Ejemplos

Descripción de los métodos de ensayo

Ensayo de contorsión en ratones

Los compuestos de ensayo se evaluaron en el modelo de contorsiones inducidas por ácido acético en ratones (Stock J.L. et al., J. Clin. Inv. 2001, 107: 325331).

El ensayo de contorsión es un método químico usado para inducir dolor de origen periférico mediante la inyección de ácido acético en ratones. La actividad analgésica se infiere a partir de la disminución de la frecuencia de las contorsiones.

Este ensayo permitió evaluar la actividad antinociceptiva de los compuestos de la invención en un modelo de dolor inflamatorio.

La contorsión se define como un estiramiento, tensión hacia un lado, extensión de las patas traseras, contracción del abdomen de modo que el abdomen de los ratones toque el suelo, girando el tronco (giro).

Para el ensayo, se usaron ratones machos CD-1 que pesaban 20-25 g.

Los ratones se trataron por vía oral con trazodona y gabapentina solas y en combinación, o un vehículo tal como agua destilada.

Una hora después del tratamiento, se administró a los ratones una inyección intraperitoneal de ácido acético (0.7% v/v en disolución salina fisiológica, 16 pl/g de peso corporal) para inducir dolor inflamatorio y para comprobar los efectos del compuesto de ensayo en la respuesta nociceptiva.

Cinco minutos después de la administración de ácido acético, y durante los siguientes 10 minutos, se midió el número de contorsiones, que representa el parámetro para la evaluación de la respuesta nociceptiva. La actividad analgésica se evalúa como % de inhibición.

Ligadura del nervio ciático en ratas.

Se usaron ratas CD machos que pesaban 200-250 g a la llegada.

La alodinia fue inducida por ligadura bajo anestesia del nervio ciático de la pata trasera izquierda [Seltzer Z, Dubner R, Shir Y. A novel behavioural model of neuropathic pain disorders produced in rats by partial sciatic nerve injury. Pain 1990; 43: 205-218; Bennet GJ, Xie YK. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain 1988; 33: 87-107].

Dos semanas después de la ligadura del nervio ciático, se seleccionaron las ratas que mostraron una reducción de por lo menos un 50% en el umbral de respuesta registrado antes de la intervención. El umbral de dolor se midió con una máquina de von Frey, que permite, mediante la aplicación de un aumento gradual de presión en la pata de la pata trasera izquierda de la rata, registrar la respuesta nociceptiva, expresada en gramos, correspondiente al momento en que el animal retira la pata.

Inmediatamente después de una medida previa al tratamiento, las ratas se trataron con trazodona y gabapentina solas y en combinación, o vehículo tal como agua destilada. La medida posterior al tratamiento se realizó una hora después de la administración. La actividad analgésica se evalúa como % de reversión.

Resultados

Ejemplo 1

Los valores de ED50 de trazodona, gabapentina, y combinación de trazodona/gabapentina con una relación en peso de trazodona/gabapentina igual a 1/10, se han determinado usando el ensayo de contorsión en ratones. Los resultados se resumen en la siguiente tabla 1.

Tabla 1

Como se ilustra en la figura 1, la ED50 aditiva teórica de la combinación trazodona/gabapentina debería haber sido 14.5 mg/kg, lo que da como resultado un índice de interacción de aproximadamente 0.17, lo que proporciona una fuerte indicación de interacción sinérgica.

Ejemplo 2

El ensayo de contorsión en ratones se repitió administrando a cuatro grupos de ratones cantidades crecientes ineficaces de trazodona y gabapentina solas, o en combinación con una relación en peso de trazodona/gabapentina igual a 1/10, según la siguiente tabla 2, y vehículo solo.

Los resultados de cada ensayo, expresados como porcentaje de reducción del número de contorsiones en comparación con el vehículo, se resumen en la tabla 2 y se ilustran en las figuras 2a, 2b y 2c.

Tabla 2

Los resultados demostraron sorprendentemente que el efecto sinérgico de la combinación de trazodona/gabapentina fue evidente solo a la dosis más baja de trazodona y gabapentina utilizada en el ensayo 1.

Ejemplo 3

El ensayo de contorsión en ratones se repitió administrando a cuatro grupos de ratones diferentes cantidades ineficaces de trazodona y gabapentina solas, o en combinación con diferentes relaciones en peso de trazodona/gabapentina, según la siguiente tabla 3, y vehículo solo.

Los resultados de cada ensayo, expresados como porcentaje de reducción del número de contorsiones en comparación con el vehículo, se resumen en la tabla 3 y se ilustran en las figuras 3a y 3b.

Tabla 3

Los resultados demostraron sorprendentemente que la combinación de trazodona y gabapentina que presenta una relación en peso de trazodona/gabapentina igual a 1:10 mostró la actividad analgésica sinérgica más potenciada.

Ejemplo 4

Se utilizó el ensayo de ligadura del nervio ciático en ratas para confirmar el efecto sinérgico de la combinación de trazodona y gabapentina en el tratamiento del dolor neuropático crónico.

El ensayo se realizó administrando a cinco grupos de ratas cantidades ineficaces de trazodona y gabapentina solas, o en combinación con una relación en peso de trazodona/gabapentina igual a 1:10, y una cantidad eficaz de gabapentina según la siguiente tabla 4, y vehículo solo.

Los resultados del ensayo, expresados como porcentaje de reversión en comparación con el vehículo, se resumen en la tabla 4 y se ilustran en la figura 4.

Tabla 4

Los resultados confirmaron el efecto sinérgico de la combinación de trazodona y gabapentina en el tratamiento del dolor neuropático crónico, que dio como resultado una actividad incluso mayor que la actividad obtenida con una dosis eficaz convencional de gabapentina sola.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Composición farmacéutica que comprende una combinación sinérgica de trazodona o una sal de la misma en una cantidad para proporcionar una dosis igual o inferior a 1 mg/kg, y gabapentina o una sal o profármaco de la misma en una cantidad para proporcionar una dosis igual o inferior a 15 mg/kg, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, para una utilización en el tratamiento del dolor, siendo dicho dolor seleccionado de entre el grupo que consiste en dolor crónico, dolor inflamatorio, y dolor neuropático, en la que dicha cantidad de trazodona y dicha cantidad de gabapentina proporcionan una relación en peso de trazodona a gabapentina comprendida entre 1:15 y 1:5, y en la que dicho profármaco de gabapentina es gabapentina enacarbil.

2. Composición farmacéutica para una utilización según la reivindicación 1, en la que dicha composición comprende trazodona o una sal de la misma en una cantidad para proporcionar una dosis igual o inferior a 0.5 mg/kg y gabapentina o una sal o profármaco de la misma en una cantidad para proporcionar una dosis igual o inferior a 5 mg/kg.

3. Composición farmacéutica para una utilización según la reivindicación 1, en la que dicha composición comprende trazodona o una sal de la misma en una cantidad para proporcionar una dosis igual o inferior a 0.2 mg/kg y gabapentina o una sal o profármaco de la misma en una cantidad para proporcionar una dosis igual o inferior a 2 mg/kg y en la que dicho profármaco de gabapentina es gabapentina enacarbil.

4. Composición farmacéutica para una utilización según la reivindicación 1, en la que dicha composición comprende trazodona o una sal de la misma en una cantidad para proporcionar una dosis igual a aproximadamente 0.15 mg/kg y gabapentina o una sal o profármaco de la misma en una cantidad para proporcionar una dosis igual a aproximadamente 1.5 mg/kg y en la que dicho profármaco de gabapentina es gabapentina enacarbil.

5. Composición farmacéutica para una utilización según la reivindicación 1, en la que dicha composición comprende trazodona o una sal de la misma en una cantidad igual o inferior a 70 mg y gabapentina o una sal o profármaco de la misma en una cantidad igual o inferior a 1000 mg y en la que dicho profármaco de gabapentina es gabapentina enacarbil.

6. Composición farmacéutica para una utilización según la reivindicación 1, en la que dicha composición comprende trazodona o una sal de la misma en una cantidad igual o inferior a 35 mg y gabapentina o una sal o profármaco de la misma en una cantidad igual o inferior a 350 mg y en la que dicho profármaco de gabapentina es gabapentina enacarbil.

7. Composición farmacéutica para una utilización según la reivindicación 1, en la que dicha composición comprende trazodona o una sal de la misma en una cantidad igual o inferior a 15 mg y gabapentina o una sal o profármaco de la misma en una cantidad igual o inferior a 150 mg y en la que dicho profármaco de gabapentina es gabapentina enacarbil.

8. Composición farmacéutica para una utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 7, en la que dicha composición comprende una cantidad de trazodona o una sal de la misma y una cantidad de gabapentina o una sal o profármaco de la misma tal como para proporcionar una relación en peso de trazodona a gabapentina de aproximadamente 1:10 y en la que dicho profármaco de gabapentina es gabapentina enacarbil.

9. Composición farmacéutica para una utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 8, en el tratamiento del dolor crónico.

10. Composición farmacéutica para una utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 8, en la que dicho dolor inflamatorio es inducido por edema, eritema, inflamación articular, osteoartritis, artritis reumatoide, y artrosis.

11. Composición farmacéutica para una utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 8, en la que dicho dolor neuropático es inducido por diabetes, cáncer, inmunodeficiencia, traumatismo, isquemia, esclerosis múltiple, ciática, neuralgia del trigémino, fibromialgia, y síndrome posherpético.