MD3881845T2 - Combinație de trazodonă și gabapentin pentru tratamentul durerii - Google Patents

Abstract

Prezenta invenţie se referă la o compoziţie farmaceutică care cuprinde o combinaţie de trazodonă sau o sare a acesteia şi gabapentin sau o sare sau un precursor al acestuia, combinaţia respectivă având un efect sinergic în tratamentul durerii.

Description

DOMENIUL INVENŢIEI

Prezenta invenţie se referă la o compoziţie farmaceutică care cuprinde o combinaţie de trazodonă şi gabapentin, combinaţia respectivă având un efect sinergic în tratamentul durerii, în special al durerii cronice.

STADIUL TEHNICII INVENŢIEI

Durerea fiziologică este un mecanism de protecţie important conceput pentru a avertiza asupra pericolului reprezentat de stimulii potenţial nocivi din mediul extern.

Durerea acută intensă şi durerea cronică pot implica aceleaşi căi conduse de procese fiziopatologice şi, ca atare, încetează să ofere un mecanism de protecţie şi contribuie în schimb la simptomele debilitante asociate cu o gamă largă de stări de boală. Durerea este o caracteristică a multor traume si stări de boală. Atunci când se produce o leziune substanţială a ţesutului corporal, prin boală sau traumă, caracteristicile activării nociceptorilor sunt modificate.

Există o serie de subtipuri tipice de durere: 1) durere spontană care poate fi surdă, arzătoare sau ca un junghi; 2) răspunsurile dureroase la stimuli nocivi sunt exagerate (hiperalgezie); 3) durerea este produsă de stimuli în mod normal inofensivi (alodinie).

Prin urmare, durerea poate fi împărţită în mai multe domenii diferite din cauza fiziopatologiei diferite, acestea incluzând durerea nociceptivă, durerea inflamatorie, durerea cronică, durerea neuropatică si aşa mai departe.

Durerea nociceptivă este indusă de leziuni tisulare sau de stimuli intensivi cu potenţial de a provoca leziuni.

Durerea neuropatică este definită ca durere iniţiată sau cauzată de o leziune primară sau de o disfuncţie a sistemului nervos.

Procesul inflamator este o serie complexă de evenimente biochimice şi celulare activate ca răspuns la leziuni tisulare sau la prezenţa unor substanţe străine, care duc la umflături şi durere. Durerea artritică reprezintă majoritatea populaţiei cu dureri inflamatorii. Boala reumatoidă este una dintre cele mai frecvente afecţiuni inflamatorii cronice în ţările dezvoltate, iar artrita reumatoidă este o cauză frecventă de invaliditate. Alte tipuri de durere inflamatorie includ, dar nu se limitează la bolile inflamatorii intestinale (BII).

Durerea cronică reprezintă o serie de patologii de care suferă, în medie, aproximativ 10-20% din populaţia adultă. Durerea cronică este în general asociată cu afecţiuni clinice caracterizate prin leziuni cronice şi/sau degenerative.

Durerea cronică diferă de durerea acută în principal prin durată. Durerea acută are o durată de câteva zile sau săptămâni, corelată cu recuperarea după evenimentul care a provocat durerea (traume, arsuri, eforturi intense, intervenţii chirurgicale sau dentare si altele asemenea). Pe de altă parte, durerea cronică persistă luni si chiar ani, provocând tensiune musculară, mobilitate limitată, oboseală, pierderea poftei de mâncare si apatie.

Exemple tipice de patologii caracterizate prin durere cronică sunt artrita reumatoidă, osteoartrita, fibromialgia, neuropatiile etc. [ Ashbum MA, Staats PS. Management of chronic pain. Lancet 1999; 353: 1865-69 ].

Durerea cronică, în special durerea neuropatică, este adesea debilitantă si este o cauză a pierderii capacităţii de muncă şi a calităţii scăzute a vieţii. Prin urmare, apar si prejudicii economice si sociale.

Medicamentele analgezice utilizate în prezent în tratamentul durerii neuropatice includ medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), antidepresive, analgezice opioide şi anticonvulsivante [ Woolf CJ, Mannion RJ, Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanism, and management. Lancet 1999; 353: 1959-1964 ].

Cu toate acestea, durerea cronică, în special durerea neuropatică, este în mod notoriu dificil de tratat cu medicamentele disponibile în prezent. În consecinţă, dezvoltarea de noi medicamente a fost întotdeauna unul dintre obiectivele principale ale industriei farmaceutice.

EP1663398B1 dezvăluie o combinaţie a unui ligand alfa-2-delta, cum ar fi gabapentin si pregabalin, cu un inhibitor selectiv al recaptării noradrenalinei, cum ar fi (S,S)-reboxetina, pentru tratamentul durerii neuropatice.

WO2013/002584 dezvăluie o compoziţie pentru suprimarea durerii care cuprinde două sau mai multe componente selectate dintre (a) antagonistul receptorului 5-HT2, (b) un antagonist al receptorului P2X şi (c) oricare dintre agonistul receptorului de glicină, un antagonist al transportorului de glicină, un agonist al receptorului acidului gama-aminobutiric (GABA) şi un antagonist al transportorului GABA 1 (GABA1).

O recapitulare a utilizării gabapentin în tratamentul durerii neuropatice a fost publicată de Kukkar A. şi colaboratorii, "Implications and mechanism of action of gabapentin în neuropathic pain", Arch. Pharm. Res. (2013) 36:237-251. Un efect superior a fost observat prin asocierea de gabapentin si venlafaxin în modelul de leziune nervoasă la şobolan (SNI) de durere neuropatică si prin co-administrarea gabapentin cu donepezil şi/sau duloxetină împotriva durerii neuropatice induse de ligaturarea nervului spinal şi în modelul de leziune nervoasă.

Trazodona si o combinaţie de trazodonă si pregabalin au fost studiate într-un tratament de 12- si 24 de săptămâni al fibromialgiei, astfel cum este prezentat în Morillas-Arques si colaboratorii., "Trazodone for the treatment of fibromyalgia: an open-label, 12-week study", BMC Musculoskeletal Disorders 2010, 11:204 şi Calandre şi colaboratorii, "Trazodone plus pregabalin combination în the treatment of fibromyalgia: a two-phase, 24-week, open-label uncontrolled study", BMC Musculoskeletal Disorders 2011, 12:95.

O combinaţie de trazodonă cu fentanil şi paracetamol a fost studiată într-un model de şoarece de durere viscerală, demonstrând un puternic efect sinergic antinociceptiv, după cum se arată în Fernández-Dueñas şi colaboratorii., "Fentanyl-trazodone-paracetamol triple drug combination: Multimodal analgesia în a mouse model of visceral pain", Pharmacology, Biochemistry and Behavior 98 (2011) 331-336.

WO2009021058 descrie o compoziţie care cuprinde o combinaţie de trei ingrediente active: tramadol sau analogii săi, un antagonist NMDA şi gabapentin, despre care se spune că este activă în durerea cronică neuropatică. US2012/0083508 prezintă o compoziţie pentru tratarea durerii cronice cu gabapentin şi un agonist al receptorilor adrenergici alfa-2B.

Wilson R.C. şi colaboratorii. J. Am. Podiatric Med Ass., 1999, raportează utilizarea trazodonei, în doze mici, în tratamentul neuropatiei diabetice.

Okuda K. si colab. Eur. J. Anaest., 2003, raportează că trazodona este capabilă să atenueze hiperalgezia termică într-un model de şobolan de durere neuropatică.

US2008/0096872 dezvăluie o compoziţie care conţine N-acetilcisteină şi un agent antiinflamator cu un metabolism primar care implică citocromul P450, pentru tratamentul durerii. Trazodona este menţionată printre medicamentele cu un metabolism modificat de citocromul P450.

În ciuda numeroaselor eforturi de cercetare îndreptate către identificarea unui compus analgezic adecvat, există un număr semnificativ de pacienţi a căror stare de durere nu are încă un tratament adecvat [ Scholz J, Woolf CJ. Can we conquer pain? Nat Neusci. 2002; 5: 1062-76 ] si există o nevoie continuă de a găsi tratamente noi capabile să îmbunătăţească starea pacienţilor.

REZUMATUL INVENŢIEI

Prezenta invenţie se referă la o compoziţie farmaceutică care cuprinde o combinaţie sinergică de trazodonă sau o sare a acesteia şi gabapentin sau o sare sau un precursor al acesteia şi cel puţin un excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic, astfel cum este definit în revendicarea 1.

SCURTĂ DESCRIERE A DESENELOR

Figura 1 prezintă vizual rezultatele exempluuil 1. Valorile ED50 ale fiecărui medicament (trazodonă si gabapentin) sunt reprezentate pe axele X si Y. Linia care leagă ambele puncte este linia teoretică de aditivitate. Valoarea experimentală ED50 a combinaţiei de trazodonă şi gabapentin (ED50mix) se găseşte semnificativ sub valoarea teoretică ED50 aditivă (ED50add).

Figura 2 prezintă vizual rezultatele din exemplul 2. Numărul de zbârcituri numărate în cele 10 minute de la administrarea acidului acetic sunt raportate pe axa Y pentru fiecare grup de şoareci cărora li s-a administrat vehiculul sau cantităţi ineficiente de trazodonă şi gabapentin singure sau în combinaţie, astfel cum este raportat pe axa X.

Figura 3 prezintă vizual rezultatele din exemplul 3. În figura 3a, procentul de inhibiţie, exprimat în raport cu rezultatul obţinut cu vehiculul, este raportat pe axa Y pentru fiecare grup de şoareci cărora li s-au administrat trazodonă si gabapentin singure sau în combinaţie, cu un raport de greutate raportat pe axa X. Figura 3b raportează pe axa Y doar procentul de inhibiţie al combinaţiei trazodonă/gabapentin cu un raport de greutate astfel cum este raportat pe axa X.

Figura 4 prezintă vizual rezultatele din exemplul 4. Procentul de inversare, exprimat în raport cu rezultatul obţinut cu vehiculul, este raportat pe axa Y pentru fiecare grup de şobolani cărora li s-au administrat trazodonă si gabapentin singure sau în combinaţie, astfel cum este raportat pe axa X.

DESCRIEREA DETALIATĂ A INVENŢIEI

În prezenta descriere, expresia "efect sinergic" înseamnă că combinaţia de trazodonă cu gabapentin inhibă răspunsul la durere la şoareci sau şobolani la o concentraţie mai mică decât suma concentraţiilor de trazodonă şi de gabapentin utilizate separat pentru acelaşi test de durere pentru a obţine aceeaşi inhibiţie. Cu alte cuvinte, un efect sinergic înseamnă că combinaţia de trazodonă cu gabapentin este eficientă pentru a produce mai mult decât efectul aditiv al fiecărei componente în acelaşi test de durere.

Compoziţia farmaceutică conform prezentei invenţii cuprinde trazodonă sau o sare a acesteia într-o cantitate care asigură o doză ineficientă dacă este administrată singură, astfel cum este definită în revendicarea 1.

În consecinţă, compoziţia farmaceutică conform prezentei invenţii poate conţine trazodonă sau o sare a acesteia într-o doză care variază de la 0,01 mg/kg la 1 mg/kg, de preferinţă care variază de la 0,05 mg/kg la 0,5 mg/kg, mai preferabil de la 0,1 mg/kg la 0,2 mg/kg, cum ar fi, de exemplu, 0,02, 0,04, 0,07, 0,11, 0,12, 0,13, 0,14, 0,15, 0,16, 0,17, 0,18, 0,19, 0,2, 0,25, 0,3, 0,4, 0,6, 0,7, 0,8 şi 0,9 mg/kg şi altele asemenea.

Compoziţia farmaceutică conform prezentei invenţii cuprinde gabapentin sau o sare sau un precursor al acestuia, în care precursorul este gabapentin enacarbil, într-o cantitate care să asigure o doză ineficientă dacă este administrată singură.

În consecinţă, compoziţia farmaceutică conform prezentei invenţii poate conţine gabapentin sau o sare sau un precursor al acesteia într-o doză cuprinsă între 0,1 mg/kg şi 15 mg/kg, de preferinţă între 0,5 mg/kg la 5 mg/kg, mai preferabil de la 1 mg/kg la 2 mg/kg, cum ar fi, de exemplu, 0,2, 0,4, 0,7, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 6,0, 7,0, 8,0 şi 9,0 mg/kg şi altele asemenea.

În mod avantajos, compoziţia farmaceutică conform prezentei invenţii conţine o cantitate de trazodonă sau o sare a acesteia şi o cantitate de gabapentin sau o sare sau precursor ai acestuia, astfel încât să asigure un raport în greutate trazodonă/ gabapentin cuprins între 1:20 si 1:5.

Se poate utiliza orice valoare în cadrul raportului de greutate trazodonă/ gabapentin menţionat mai sus, cum ar fi, de exemplu, 1:19, 1:18, 1:17, 1:16, 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5. Alte rapoarte sunt posibile, chiar dacă nu sunt incluse în prezenta invenţie, cum ar fi 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1 şi 9:1.

În mod avantajos, compoziţia farmaceutică conform prezentei invenţii conţine o cantitate de trazodonă sau o sare a acesteia şi o cantitate de gabapentin sau o sare sau precursor ai acestuia astfel încât să asigure un raport în greutate trazodonă/ gabapentin de aproximativ 1:10.

Precursorul de gabapentin este compusul acid (1-{[({(1RS)-1-[izobutiriloxi]etoxi}carbonil)amino] metil} ciclohexil) acetic, cunoscut sub denumirea de gabapentin enacarbil.

Sărurile de trazodonă şi gabapentin sunt incluse în domeniul de aplicare al prezentei invenţii. Sarea poate fi formată cu compuşi organici şi anorganici acceptabili din punct de vedere fiziologic care au o funcţie acidă sau bazică.

Exemple tipice de acizi anorganici fiziologic acceptabili sunt acidul clorhidric, acidul bromhidric, acidul sulfuric, acidul fosforic şi acidul azotic.

Exemple tipice de acizi organici fiziologic acceptabili sunt acidul acetic, acidul ascorbic, acidul benzoic, acidul citric, acidul fumaric, acidul lactic, acidul maleic, acidul metansulfonic, acidul oxalic, acidul paratoluensulfonic, acidul benzensulfonic, acidul succinic, acidul tanic şi acidul tartric.

Exemple tipice de baze anorganice fiziologic acceptabile sunt hidroxizii, carbonaţii şi hidrogenocarbonaţii de amoniu, calciu, magneziu, sodiu şi potasiu, de exemplu hidroxidul de amoniu, hidroxidul de calciu, carbonatul de magneziu, hidrogenocarbonatul de sodiu şi hidrogenocarbonatul de potasiu.

Exemple tipice de baze organice fiziologic acceptabile adecvate sunt: arginină, betaină, cafeină, colină, N,N-dibenziletilendiamină, dietilamină, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, etanolamină, etilendiamină, N-etilmorfolină, N-etilpiperidină, N-metilglucamină, glucamină, glucozamină, histidină, N-(2-hidroxietil)piperidină, N-(2-hidroxietil)pirrolidină, izopropilamină, lizină, metilglucamină, morfină, piperazină, piperidină, teobromină, trietilamină, trimetilamină, tripropilamină si trometamină.

De preferinţă, compoziţia farmaceutică conform prezentei invenţii este pentru utilizare sistemică.

Mai preferabil, compoziţia farmaceutică conform prezentei invenţii este formulată pentru administrare orală sau parenterală.

De preferinţă, compoziţia farmaceutică conform prezentei invenţii este preparată în forme farmaceutice adecvate.

Exemple de forme farmaceutice adecvate sunt comprimatele, capsulele, comprimatele acoperite, granulele, soluţiile si siropurile pentru administrare orală; cremele, unguentele transdermice si plasturii antiseptici pentru administrare locală; supozitoarele pentru administrare rectală şi soluţiile sterile pentru administrare prin injectare, aerosol sau administrare oftalmică.

Formele farmaceutice ale compoziţiei farmaceutice din prezenta invenţie pot fi preparate conform tehnicilor bine cunoscute de către chimiştii farmaceutici, inclusiv amestecarea, granulaţia, comprimarea, dizolvarea, sterilizarea si altele asemenea.

În mod avantajos, aceste forme farmaceutice sunt formulate astfel încât să asigure o eliberare controlată în timp a unui compus din formula generală (I) menţionată mai sus sau a unei sări acceptabile din punct de vedere farmaceutic a acestuia. În special, în funcţie de tipul de terapie, timpul de eliberare necesar poate fi foarte scurt, normal sau lung.

Excipientul acceptabil din punct de vedere farmaceutic poate fi selectat din grupul care cuprinde agenţi de îngroşare, glisanţi, lianţi, dezintegranţi, umpluturi, diluanţi, conservanţi, stabilizatori, agenţi tensioactivi, tamponatori, fluidizatori, lubrifianţi, umectanţi, absorbanţi, săruri pentru reglarea presiunii osmotice, emulgatori, arome, coloranţi, îndulcitori şi altele asemenea.

Compoziţia farmaceutică conform prezentei invenţii este eficientă pentru tratamentul durerii.

Solicitantul a constatat că combinaţia de trazodonă cu gabapentin are un efect sinergic în reducerea durerii în două modele experimentale la animale reprezentate de (i) durerea inflamatorie indusă la şoareci prin injectarea de acid acetic si (ii) durerea cronică indusă la şobolani prin ligaturarea nervului sciatic.

În consecinţă, compoziţia farmaceutică conform prezentei invenţii poate fi utilizată pentru a trata eficient si cu siguranţă ridicată toate tipurile de durere cronică, fie de origine inflamatorie, fie neuropatică.

Exemple preferate de durere cronică tratată conform prezentei invenţii sunt următoarele: durere inflamatorie indusă de edem, eritem, inflamaţie articulară, osteoartrită, poliartrită reumatoidă si artroză; si durere neuropatică indusă de diabet, cancer, imunodeficienţă, traumă, ischemie, scleroză multiplă, sciatică, nevralgie a trigemenului, fibromialgie si sindrom post-herpetic.

Exemplele care urmează sunt destinate ilustrării suplimentare a prezentei invenţii, fără a o limita însă.

EXEMPLE

Descrierea metodelor de testare

Test de contorsionare la şoareci

Compuşii testaţi au fost evaluaţi în modelul de contorsionare indusă de acidul acetic la şoareci (Stock J.L. si colaboratorii., J. Clin. Inv. 2001, 107: 325 331).

Testul de contorsionare este o metodă chimică utilizată pentru a induce durere de origine periferică prin injectarea de acid acetic la şoareci. Activitatea analgezică se deduce din scăderea frecvenţei contorsionării.

Acest test a permis evaluarea activităţii antinociceptive a compuşilor invenţiei într-un model de durere inflamatorie.

Contorsionarea este definită ca o întindere, o tensiune într-o parte, o extensie a picioarelor din spate, o contracţie a abdomenului astfel încât abdomenul şoarecilor să atingă podeaua, o întoarcere a trunchiului (răsucire).

Pentru test au fost utilizaţi şoareci masculi CD-1 cu greutatea de 20-25 g.

Şoarecii au fost trataţi pe cale orală cu trazodonă si gabapentin singure si în combinaţie sau vehicul, cum ar fi apa distilată.

La o oră după tratament, şoarecilor li s-a administrat o injecţie intraperitoneală cu acid acetic (0,7% v/v în soluţie salină fiziologică, 16 µl/g greutate corporală) pentru a induce durere inflamatorie şi pentru a verifica efectele compusului testat asupra răspunsului nociceptiv.

La cinci minute după administrarea acidului acetic si în următoarele 10 minute, s-a măsurat numărul de contorsionări, care reprezintă parametrul de evaluare a răspunsului nociceptiv. Activitatea analgezică este evaluată ca % inhibiţie.

Ligatura nervului sciatic la şobolani

Au fost utilizaţi şobolani CD masculi care cântăreau 200-250 g la sosire.

Alodinia a fost indusă prin ligaturarea sub anestezie a nervului sciatic al piciorului posterior stâng [ Seltzer Z, Dubner R, Shir Y. A novel behavioural model of neuropathic pain disorders produced în rats by partial sciatic nerve injury. Pain 1990; 43: 205-218; Bennet GJ, Xie YK. A peripheral mononeuropathy în rat that produces disorders of pain sensation like those seen în man. Pain 1988; 33: 87-107 ].

La două săptămâni după ligaturarea nervului sciatic, au fost selectaţi şobolanii care prezentau o reducere de cel puţin 50 % a pragului de răspuns înregistrat înainte de intervenţie. Pragul durerii a fost măsurat cu un aparat von Frey, care permite, prin aplicarea unei creşteri treptate a presiunii pe laba piciorului stâng posterior al şobolanului, înregistrarea răspunsului nociceptiv, exprimat în grame, corespunzător momentului în care animalul retrage piciorul.

Imediat după o măsurare a pretratamentului, şobolanii au fost trataţi cu trazodonă şi gabapentin singure si în combinaţie sau cu vehicul, cum ar fi apa distilată. Măsurarea post-tratament a fost efectuată la o oră după administrare. Activitatea analgezică este evaluată ca % inversare.

Rezultate

Exemplul 1

Valorile ED50 ale trazodonei, gabapentin si ale combinaţiei trazodonă/gabapentin cu un raport de greutate trazodonă/gabapentin egal cu 1/10 au fost determinate utilizând testul de contorsionare la şoareci.

Rezultatele sunt rezumate în următorul tabel 1.

TABELUL 1

Medicament(e) ED50 (mg/kg) Trazodonă 1,2 Gabapentin 27,8 Trazodonă/Gabapentin 2,5

Aşa cum este ilustrat în Figura 1, ED50 aditiv teoretic al combinaţiei trazodonă/gabapentin ar fi trebuit să fie de 14,5 mg/kg, rezultând astfel un indice de interacţiune de aproximativ 0,17, oferind un indiciu puternic de interacţiune sinergică.

Exemplu 2

Testul de contorsionare la şoareci a fost repetat prin administrarea la patru grupuri de şoareci a unor cantităţi crescânde ineficiente de trazodonă şi gabapentin singure sau în combinaţie cu un raport de greutate trazodonă/gabapentin egal cu 1/10, în conformitate cu următorul tabel 2 şi vehicul singur.

Rezultatele fiecărui test, exprimate ca procent de reducere a numărului de contorsionări comparativ cu vehiculul, sunt rezumate în tabelul 2 şi ilustrate în figurile 2a, 2b si 2c.

TABELUL 2

Medicament(e) Cantitate (mg/kg) Reducerea numărului de zbârcituri % TEST 1 - FIGURA 2a Trazodonă 0,15 16,0 Gabapentin 1,5 27,1 Trazodonă/Gabapentin 0,15/1,5 57,8 TEST 2 - FIGURA 2b Trazodonă 0,5 44,4 Gabapentin 5 38,1 Trazodonă/Gabapentin 0,5/5 48,1

TEST 3 - FIGURA 2c Trazodonă* 1,5 57,1 Gabapentin 15 45,9 Trazodonă/Gabapentin 1,5/15 66,4 * doza de trazodonă care nu intră în domeniul de aplicare al revendicării 1

Rezultatele au demonstrat în mod surprinzător că efectul sinergic al combinaţiei de trazodonă gabapentin a fost evident numai la cea mai mică doză de trazodonă şi gabapentin utilizată în testul 1.

Exemplul 3

Testul de contorsionare la şoareci a fost repetat prin administrarea la patru grupuri de şoareci a diferitelor cantităţi ineficiente de trazodonă şi gabapentin singure sau în combinaţie cu un raport în greutate trazodonă/gabapentin diferit, în conformitate cu tabelul 3 următor şi a vehiculului singur.

Rezultatele fiecărui test, exprimate ca procent de reducere a numărului de contorsionări în comparaţie cu vehiculul, sunt rezumate în tabelul 3 şi ilustrate în figura 3a si 3b.

TABELUL 3

Medicament(e) Cantitate (mg/kg) Reducerea numărului de contorsionări % TESTUL 1 - RAPORT 1:20 Trazodonă 0,075 2,1 Gabapentin 1,5 29,2 Trazodonă/Gabapentin 0,075/1,5 47,6 TESTUL 2 - RAPORT 1:10 Trazodonă 0,15 16,0 Gabapentin 1,5 27,1 Trazodonă/Gabapentin 0,15/1,5 57,8

TESTUL 3 - RAPORT 1:5 Trazodonă 0,15 16,3 Gabapentin 0,75 22,4 Trazodonă/Gabapentin 0,15/0,75 44,4 TEST 4 - RAPORT 1:1 * Trazodonă 0,15 12,2 Gabapentin 0,15 28,3 Trazodonă/Gabapentin 0,15/0,15 30,7

TEST 5 - RAPORT 5:1 * Trazodonă 0,75 57,4 Gabapentin 0,15 30,2 Trazodonă/Gabapentin 0,75/0,15 58,5 TEST 6 - RAPORT 10:1 * Trazodonă 1,5 59.7 Gabapentin 0,15 27.2 Trazodonă/Gabapentin 1,5/0,15 67.9

* raporturile trazodonă : gabapentin nu sunt incluse în domeniul de aplicare al revendicării 1

Rezultatele au demonstrat în mod surprinzător că combinaţia de trazodonă şi gabapentin având un raport în greutate trazodonă/gabapentin egal cu 1:10 a prezentat cea mai mare activitate analgezică sinergică.

Exemplul 4

Testul de ligatură a nervului sciatic la şobolani a fost utilizat pentru a confirma efectul sinergic al combinaţiei de trazodonă şi gabapentin în tratamentul durerii neuropatice cronice.

Testul a fost efectuat prin administrarea la cinci grupuri de şobolani a unor cantităţi ineficiente de trazodonă şi gabapentin singure sau în combinaţie într-un raport în greutate trazodonă/gabapentin egal cu 1:10 şi o cantitate eficientă de gabapentin în conformitate cu tabelul 4 următor şi vehicul singur.

Rezultatele testului, exprimate ca procent de inversare comparativ cu vehiculul, sunt rezumate în tabelul 4 şi ilustrate în figura 4.

TABELUL 4

Medicament(e) Cantitate (mg/kg) Inversare % Trazodonă 0,3 3,1 Gabapentin 3,0 3,7 Trazodonă/Gabapentin 0,3/3,0 44,3 Gabapentin 100 37,0

Rezultatele au confirmat efectul sinergic al combinaţiei de trazodonă şi gabapentin în tratamentul durerii neuropatice cronice, care a dus la o activitate chiar mai mare decât activitatea obţinută cu o doză eficientă convenţională de gabapentin singur.

Claims (9)

1. Compoziţie farmaceutică care cuprinde o combinaţie sinergică de trazodonă sau o sare a acesteia în cantitate de la 0,01 mg/kg la 1 mg/kg si gabapentin sau o sare sau un precursor al acesteia în cantitate de la 0,1 mg/kg la 15 mg/kg, în care raportul în greutate dintre trazodonă şi gabapentin este de la 1:20 la 1:5, iar respectivul precursor al gabapentinei este gabapentin enacarbil.

2. Compoziţie farmaceutică conform revendicării 1, în care trazodona sau o sare a acesteia este într-o cantitate aleasă din grupele formate din: 0,02 mg/kg, 0,04 mg/kg, 0,07 mg/kg, 0,11 mg/kg, 0,12 mg/kg, 0,13 mg/kg, 0,14 mg/kg, 0,15 mg/kg, 0,16 mg/kg, 0,17 mg/kg, 0,18 mg/kg, 0,19 mg/kg, 0,2 mg/kg, 0,25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0,4 mg/kg, 0,6 mg/kg, 0,7 mg/kg, 0,8 mg/kg si 0,9 mg/kg si gabapentin sau o sare sau un precursor al acesteia într-o cantitate selectată din grupul format din: 0,2 mg/kg, 0,4 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1,1 mg/kg, 1,2 mg/kg, 1,3 mg/kg, 1,4 mg/kg, 1,5 mg/kg, 1,6 mg/kg, 1,7 mg/kg, 1,8 mg/kg, 1,9 mg/kg, 2,0 mg/kg, 2,5 mg/kg, 3,0 mg/kg, 4,0 mg/kg, 6,0 mg/kg, 7,0 mg/kg, 8,0 mg/kg şi 9.0 mg/kg împreună cu cel puţin un excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic, caracterizat prin faptul că respectivele cantităţi de trazodonă şi gabapentin sunt într-un raport în greutate trazodonă/ gabapentin cuprins între 1:15 si 1:5 şi în care respectivul precursor gabapentin este gabapentin enacarbil.

3. Compoziţie farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 1-2, caracterizată prin faptul că raportul în greutate trazodonă/ gabapentin este selectat dintre următoarele rapoarte în greutate trazodonă/ gabapentin 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6.

4. Compoziţie farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările anterioare de la 1 la 3, în care compoziţia respectivă cuprinde o cantitate de trazodonă sau o sare a acesteia şi o cantitate de gabapentin sau o sare sau un precursor al acestuia într-un raport în greutate trazodonă/ gabapentin de aproximativ 1:10.

5. Compoziţie farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 1-4, pentru utilizare în tratamentul durerii.

6. Compoziţie farmaceutică pentru utilizare conform revendicării 5, în care durerea respectivă este cronică.

7. Compoziţie farmaceutică pentru utilizare conform revendicării 6, în care respectiva durere cronică este de origine inflamatorie sau neuropatică.

8. Compoziţie farmaceutică pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 5-7 în tratamentul durerii inflamatorii induse de edem, eritem, inflamaţie articulară, osteoartrită, artrită reumatoidă si artroză.

9. Compoziţie farmaceutică pentru utilizare în conformitate cu oricare dintre revendicările 5-7 în tratamentul durerii neuropatice induse de diabet, cancer, imunodeficienţă, traumă, ischemie, scleroză multiplă, sciatică, nevralgie a trigemenului, fibromialgie si sindrom post-herpetic.