ES2894696T3 - Método para la reducción o eliminación de uno o más componentes de un producto sanguíneo - Google Patents
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Abstract
Un método para la reducción o eliminación de uno o más componentes de un producto sanguíneo de un recipiente o una bolsa de sangre, en donde comprende la adición continua del producto sanguíneo a un filtro que contiene una entrada para el producto sanguíneo, una salida para el producto sanguíneo en el cual el uno o más componentes se han reducido o eliminado, membranas de fibras huecas que tienen poros a través de los cuales uno o más componentes y plasma sanguíneo puede pasar hacia afuera, un espacio entre las membranas de fibras huecas, una salida de plasma sanguíneo, una entrada de plasma sanguíneo, y un bucle conectado entre la salida del plasma sanguíneo y la entrada del plasma sanguíneo, en donde el espacio entre las fibras huecas en el filtro y el bucle contiene un material adsorbente que une específicamente el uno o más componentes, en donde los poros de las fibras huecas no permiten el pasaje del material adsorbente en las membranas de fibras huecas, en donde el plasma sanguíneo y el material adsorbente se hace recircular continuamente a través del bucle de regreso al filtro y al espacio entre las membranas de fibras huecas, y en donde cuando la concentración del uno o más componentes en el producto sanguíneo que sale del filtro a través de la salida del producto sanguíneo alcanza un valor predeterminado, la adición del producto sanguíneo se detiene y se caracteriza en que en el material adsorbente comprende al menos una matriz que tiene menos un ligando covalentemente unido a la misma, en donde la matriz es la agarosa reticulada granulada con un tamaño de gránulo promedio en el intervalo de 70-100 micrómetros.
Description
DESCRIPCIÓN
Método para la reducción o eliminación de uno o más componentes de un producto sanguíneo
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a un método para la reducción o eliminación de uno o más componentes de un producto sanguíneo.
Antecedentes
Diferentes clases de terapias sanguíneas o procedimientos de aféresis se llevan a cabo sobre una base diaria en un gran número de pacientes.
El objetivo de los procedimientos de aféresis es por ejemplo reducir el nivel de ciertos componentes sanguíneos, tal como anticuerpos, proteínas, toxinas u otros componentes en la sangre del paciente, que contribuyen a diferentes condiciones de enfermedad, o derivar el plasma sanguíneo, componentes sanguíneos y moléculas de donadores de sangre.
Los filtros utilizados en la diálisis, intercambio de plasma (este último es usualmente abreviado TPE, es decir intercambio de plasma terapéutico, referido como TPE, a continuación) y tratamientos de filtración dobles (abreviado en general DFPP, referido como DFPP a continuación), tienen diferentes tamaños de poro, respectivamente.
Estos métodos permiten una separación basada en el peso molecular y tamaño de los diferentes componentes sanguíneos. Sin embargo, los métodos no logran ninguna separación bioespecífica, es decir la separación no se basa en especificidad biológica de cada componente sanguíneo.
Por lo tanto se introdujo una metodología más específica llamada inmunoabsorción, normalmente abreviada IA y referida como IA a continuación. En la IA, se utiliza una columna bioespecífica en un tratamiento sanguíneo extracorpóreo. Un tratamiento más eficaz y gentil de esta manera se puede lograr para el paciente. La columna contiene un material portador granulado, referido en la presente y a continuación como una matriz, al cual un ligando, referido como un ligando a continuación, que consiste frecuentemente de o contiene al menos una proteína como un péptido, un anticuerpo, o una estructura de carbohidrato, se une covalentemente. El ligando es capaz de unir el componente deseado para reducción, más o menos específicamente.
La IA permite un tratamiento específico, es decir, una eliminación o reducción específica del componente o sustancia diana del tratamiento, por ejemplo una reducción de inmunoglobulina u otras proteínas en la sangre.
Ejemplos son columnas que contienen proteína A. Estas columnas contienen proteína A unida a un material portador polimérico, es decir, agarosa reticulada. Otro ejemplo es columnas basadas en inmunoglobulina para la eliminación específica de inmunoglobulinas o para separación de otras proteínas o componentes del plasma sanguíneo. Otros ejemplos son columnas con sacáridos del grupo sanguíneo covalentemente unidos con una vista para unir específicamente la proporción de anticuerpos en la sangre que son específicos para los determinantes del grupo sanguíneo A y B, respectivamente, mientras que otros anticuerpos y componentes sanguíneos pasan a través de la columna.
Durante IA se usa frecuentemente un filtro de plasma (conforme el intercambio de plasma) o una centrifuga, que separa continuamente el plasma de las células sanguíneas, y el plasma es conducido a través de un tubo a una columna donde la proteína o sustancia diana se unen y de esta manera se separa específicamente de otros componentes de plasma. El plasma sanguíneo que se ha hecho pasar a través de la columna se regresa continuamente al paciente.
WO 95/04560 divulga el tratamiento de tumores a través de acondicionamiento de sangre extracorpóreo, donde la sangre se hace pasar a través de un filtro.
WO 95/04559 divulga un arreglo con un filtro de membrana para eliminar las sustancias en relación con los proceso de purificación de sangre.
WO 95/03084 divulga un dispositivo de absorción de afinidad extracorpóreo para el tratamiento de diferentes condiciones de enfermedad.
DE 2828549 describe un aparato para el tratamiento de sangre que comprende un dispositivo de membrana que tiene dos membranas semipermeables.
Breve descripción de la invención
La invención se define por las características de reivindicación 1 del método independiente.
La presente invención se refiere a un método para la reducción o eliminación de uno o más componentes de un producto sanguíneo, en donde comprende la adición continua del producto sanguíneo a un filtro que contiene una entrada para el producto sanguíneo, y una salida para el producto sanguíneo en el cual uno o más componentes se ha reducido o se ha eliminado, membranas de fibras huecas que tienen poros a través de los cuales el uno o más componentes y el plasma sanguíneo puede pasar hacia afuera, un espacio entre las membranas entre las fibras huecas, una salida de plasma sanguíneo, una entrada de plasma sanguíneo, y un bucle conectado entre la salida de plasma sanguíneo y la entrada de plasma sanguíneo, en donde el espacio entre las fibras hueca y el bucle contiene un material adsorbente que une específicamente el uno o más componentes, en donde los poros de las fibras huecas no permiten el paso del material adsorbente en las membranas de fibras huecas, en donde el plasma sanguíneo se hace recircular continuamente a través del bucle de regreso al espacio entre las fibras huecas y en donde la concentración del uno o más componentes en el producto sanguíneo que sale del filtro a través de la salida del producto sanguíneo alcanza un valor predeterminado, se detiene la adición del producto sanguíneo.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 muestra esquemáticamente una realización del sistema utilizado en el método de acuerdo con la presente invención.
Descripción detallada de las diferentes realizaciones
En relación con la invención el material adsorbente se utiliza en un proceso continuo en conjunto con al menos un filtro de plasma, para la reducción de componentes sanguíneos en la sangre donadora, plasma sanguíneo o purificación de los componentes parcialmente purificados, tal como anticuerpos, o proteínas o para purificación de cualquier otro fluido. El material adsorbente une el componente propuesto en la sangre, el plasma sanguíneo, el plasma sanguíneo parcialmente purificado, o los componentes sanguíneos parcialmente purificados, por ejemplo un anticuerpo, una proteína o componentes en cualquier otro fluido.
En un último paso opcional, el componente de unión se eluye del material adsorbente por ejemplo al cambiar el pH en el material adsorbente rompiendo por consiguiente la unión específica entre el componente de unión y el material adsorbente. La invención también se refiere a los productos producidos de esta manera.
De esta manera, el material adsorbente se puede reutilizar opcionalmente después de la separación del producto unido y la sangre el plasma sanguíneo o el plasma sanguíneo completa o parcialmente purificado. Por ejemplo, estos componentes como anticuerpos u otras proteínas, que se han unido al material adsorbente, se pueden eluir frecuentemente al reducir el pH (al utilizar por ejemplo amortiguador de glicina 0.1 M que tiene un pH de 3 o de un pH más bajo). La elección del amortiguador de elución y las otras condiciones para la elución se pueden hacer por una persona experta en la técnica.
Como se menciona en lo anterior, la invención implica el uso del material adsorbente en conjunto con al menos un filtro de sangre o plasma. Hay una gran selección de filtros de sangre o plasma comercialmente disponibles en el mercado y estos se pueden utilizar opcionalmente de acuerdo con la invención. La elección del filtro se hace dependiendo de la aplicación actual. Por ejemplo, la capacidad, tamaño del filtro, e intervalo de velocidad de flujo (mL por minuto) de sangre y plasma sanguíneo, se eligen del volumen a ser tratado) y el efecto del tratamiento deseado. Similarmente, el tamaño del filtro, el tamaño de poro/porosidad de la membrana de filtro, la capacidad de velocidad de flujo, la presión, la capacidad de filtración, y otras propiedades mecánicas, químicas, bioquímicas, médicas y relacionadas con el flujo, se eligen por el especialista. Otro equipo utilizado para el tratamiento, tal como la máquina (normalmente un así llamado separador de plasma para el uso con los filtros de plasma), se elige por un experto. El filtro de plasma utilizado para el tratamiento se conecta normalmente a la máquina a través de la configuración normal utilizada para el tratamiento de filtro de plasma. La máquina y la tubería para las conexiones también se pueden elegir por el especialista.
Los filtros de plasma con diferentes capacidades y tamaños de poro son comercialmente disponibles. Ejemplos no limitantes son filtros de plasma con membranas comprendidas de por ejemplo polisulfona o cualquier otro plástico. Estos filtros tienen frecuentemente una línea de sangre y una línea de plasma sanguíneo, es decir, una entrada y una salida para la sangre (referida a continuación como la entrada y salida de sangre respectivamente) y una entrada y una salida para el plasma sanguíneo (referida a continuación como la entrada y salida del plasma sanguíneo, respectivamente).
Los filtros de sangre se construyen frecuentemente de manera cilíndrica con varias así llamada fibras huecas, que se desplazan axialmente dentro de un recipiente cilíndrico entre la entrada y salida de sangre del filtro. La sangre entera o plasma sanguíneo pasará a través de las membranas de fibras huecas porosas del filtro durante el uso. La velocidad de flujo de la sangre o plasma sanguíneo es controlada por bombas separadas en el separador de plasma. El plasma sanguíneo pasa de esta manera a través de los poros en las membranas de fibras huecas al espacio entre las fibras huecas y sale a través de la salida de plasma sanguíneo. Las fibras huecas se pueden fabricar de, por ejemplo una membrana de polisulfona que tiene poros que permiten el pasaje del plasma y componentes de plasma. Por ejemplo,
los filtros de sangre (plasma) tienen fibras huecas con poros de un tamaño que permite el pasaje de IgG e IgM, (por ejemplo poros de 0.1 - 0.5 mm o un intervalo dentro de este intervalo). Aún los filtros con poros más pequeños son comunes para la permisión del pasaje selectivo basado en el tamaño de estos componentes de plasma que se separan. Los poros, sin embargo, no permitirán el pasaje de componentes más grandes tal como glóbulos rojos y blancos (o por ejemplo anticuerpos, como es el caso de filtros más pequeños que tienen fibras huecas de tamaños de poro más pequeños).
El material adsorbente está presente en el filtro de plasma sanguíneo entre la entrada y salida de sangre (es decir, en el espacio entre las fibras huecas) así como en un “bucle” en la forma de una línea de tubería de plástico, elegida por el especialista. El bucle se conecta en ambos de sus extremos en la salida para el plasma sanguíneo y a la entrada para el plasma sanguíneo, respectivamente, del filtro de plasma. La mezcla del material adsorbente y el plasma sanguíneo se hace circular continuamente, del bucle en el filtro de sangre (es decir, el espacio entre las membranas de fibras huecas) y las salidas del filtro de plasma sanguíneo a través de la salida del plasma sanguíneo de regreso al bucle, a través del método llevado a cabo de acuerdo con la presente invención. La velocidad de flujo de la mezcla del plasma sanguíneo y el material adsorbente se controla por una bomba (como en el intercambio de plasma regular), y también, por ejemplo, la presión se monitorea. La velocidad de flujo del plasma se establece en una realización de la invención en una velocidad de flujo más alta que la velocidad de flujo de la línea de sangre.
Un ejemplo de la reducción o separación del componente de la sangre de acuerdo con la invención es lo siguiente: la sangre entera se bombea continuamente a través de un filtro de plasma de sangre. Una proporción del plasma pasa continuamente del interior de la sangre entera de las fibras huecas a través de los poros al espacio entre las fibras huecas (lado del plasma) con el material adsorbente. Los componentes o el componente que se desea reducir en la sangre o el plasma sanguíneo entra en contacto con el material adsorbente y se une al ligando en el material adsorbente que sale entre las fibras huecas y el “bucle”) mencionado en lo anterior. El plasma tratado regresa continuamente al espacio que contiene la sangre entera dentro de las fibras huecas. El material adsorbente junto con el componente unido, sin embargo no pasa a través de los poros sino permanecen en el espacio entre las fibras huecas y en el “bucle”.
La presente invención se explicará más con detalle a continuación con referencia a la figura 1.
La línea de circulación conectada al filtro ilustra el bucle, que contiene el material adsorbente al cual los componentes se unen, y en esta realización, el plasma del paciente. La línea entre el paciente y el filtro de plasma ilustra, en esta realización, la sangre del paciente al filtro de plasma, y la línea entre el filtro de plasma y el paciente contiene sangre entera tratada del filtro de plasma de regreso al paciente. Las bombas, detectores de aire y monitores de presión (PA, PPre, PU, y PV) y direcciones de flujo también se ilustran en la figura 1.
El paciente mostrado en la figura 1 es una realización de acuerdo con la presente invención por ejemplo una bolsa de sangre que contiene sangre del donador de sangre o plasma del donador de sangre, o un recipiente con una solución líquida con un componente que se desea reducir y/o purificar de la solución líquida. El plasma o el líquido se pueden utilizar después de la reducción del componente, y de manera alternativa, el componente se puede utilizar después de la elución del material adsorbente. El último ejemplo, el componente se puede eluir del material adsorbente, por ejemplo al cambiar el pH. Las proteínas, tal como factores de coagulación, por ejemplo factor VIII, o cualquier otra proteína o para interés terapéutico ejemplar, tal como un anticuerpo, se pueden eluir frecuentemente con, por ejemplo, amortiguador de glicina, por ejemplo 0.1 M, pH 2.2, o con cualquier otro amortiguador, concentración o pH elegido por el experto para el componente específico.
El método de acuerdo con la presente invención en una realización, se puede utilizar con una vista para producir sangre entera, plasma sanguíneo, plaquetas sanguíneas, una preparación de inmunoglobulina intravenosa con contenido reducido de, por ejemplo, anticuerpos específicos del grupo sanguíneo cuando en el material adsorbente contiene un ligando que es un determinante de grupo sanguíneo A y/o B. En otra realización, cuando el componente es un anticuerpo o cualquier otra proteína, el componente se puede eluir del material adsorbente como es ejemplificado en lo anterior, y se utiliza, por ejemplo, en aplicaciones terapéuticas o analíticas.
Además, de acuerdo con una realización, uno o más componentes se pueden eliminar o reducir mediante el uso de los métodos inventivos de la misma forma para un producto sanguíneo en la forma de plasma sanguíneo, un plasma sanguíneo completa o parcialmente purificado, o cualquier otro líquido acuoso que contenga componentes de interés para eliminar o reducir del producto sanguíneo o para separar del producto sanguíneo. En este punto, el plasma sanguíneo, plasma sanguíneo parcialmente purificado o líquido se hace pasar a través de la línea de sangre entera del filtro de sangre/plasma y una proporción del plasma sanguíneo, plasma sanguíneo parcialmente purificado o líquido que contiene el componente pasará a través de los poros en el espacio entre las membranas huecas, y el componente se unirá al material adsorbente presente en el espacio y en el bucle.
Las velocidades de flujo aplicadas se determinan dependiendo por ejemplo del filtro de plasma utilizado en la presente aplicación, por ejemplo, el tiempo de tratamiento deseado y el efecto de tratamiento, y la sangre, plasma sanguíneo o volumen de líquido que se trata.
El nivel del componente o componentes que se desea reducir por lo tanto será más bajo en la salida de sangre de la sangre entera del filtro, comparada con la concentración de componente o componentes de la entrada de sangre. De esta manera, el nivel del componente en un recipiente con el componente, se reducirá cada vez más durante el tratamiento, que se detiene cuando el efecto de tratamiento deseado se ha logrado como es determinado por el experto en el campo.
Como se establece en lo anterior, de acuerdo con una realización de la presente invención, uno o más componentes se pueden separar o reducir durante el método de tratamiento de la misma manera, pero comenzando del plasma sanguíneo, del plasma sanguíneo completa o parcialmente purificado o de un líquido acuoso. En este punto, el plasma sanguíneo, plasma sanguíneo parcialmente purificado o líquido se hace pasar a través de la línea de sangre entera del filtro de sangre (plasma) y una proporción del plasma sanguíneo, plasma sanguíneo parcialmente purificado o líquido que contiene el componente pasar a través de los poros, en donde el componente se unirá al material adsorbente presente en el espacio entre las membranas de fibras huecas y el bucle.
Las velocidades de flujo aplicadas se determinan mediante, por ejemplo, el filtro de plasma utilizado y por la reciente aplicación, por ejemplo el tiempo de tratamiento deseado y el efecto de tratamiento, y la sangre, plasma sanguíneo o volumen de líquido que se trata. Esto se determina por el especialista. Por ejemplo, una velocidad de flujo sanguíneo (la velocidad de flujo a través de la línea de sangre del filtro de sangre (plasma)) de 25, 50, 100 o 200 ml por minuto se puede elegir, o un valor entre estos valores. Del mismo modo, la velocidad de flujo de plasma (el flujo de plasma con el material adsorbente en el bucle y en el espacio entre las membranas de fibras huecas, se eligen por el especialista dependiendo de la aplicación. Por ejemplo, un flujo de plasma de 50, 100, 200, 300 o 400 ml por minuto, o un valor entre estos valores, puede ser elegido. Ejemplos de parámetros que el especialista tomará en cuenta son el volumen de sangre, el tamaño de filtro, la cantidad de material adsorbente, el volumen de bucle (o plasma y material adsorbente) y el tiempo de tratamiento.
En una realización de la invención, la velocidad de flujo de la mezcla del material adsorbente y plasma sanguíneo se establece más alto que la velocidad de flujo sanguíneo, y la relación de 2 o más alto, por ejemplo, ha mostrado que da un tratamiento deseado, por ejemplo, en la reducción de la cantidad de una proteína o anticuerpo.
El material adsorbente que contiene la matriz y el ligando unido a la misma puede ser soluble o no soluble, como se menciona en lo anterior. Ejemplos de la matriz se dan a continuación. Si se utiliza una matriz soluble, esta puede ser, por ejemplo, dextrano o está comprendida de poliacrilamida con una masa molar que no permite el pasaje a través de los poros en las figuras huecas con una vista para prevenir el pasaje de material adsorbente a través de los poros en la línea de sangre entera. Ejemplos de masas molares de la matriz son 2, 3, 4, 10, 20 millones Daltons o más alto, un valor entre esos valores, durante el uso de filtros con fibras huecas con poros que no permiten el pasaje de los componentes de al menos la masa molar mencionada. Dentro de una matriz no soluble, por ejemplo se puede utilizar agarosa o agarosa reticulada. En una realización, se utiliza agarosa reticulada granuladas. El tamaño de los gránulos de agarosa se elige para ser más grande que los poros del filtro. Se dan a continuación ejemplos de matrices.
El ligando por ejemplo puede ser uno o más de los sacáridos mencionados a continuación, es decir, un péptido, una proteína, un anticuerpo, o cualquier otro ligando, que pueda unirse al componente o componentes que se reducen en la sangre, el plasma sanguíneo o cualquier otro fluido.
Por el pasaje continuo a través del sistema descrito en lo anterior, un filtro de sangre que contiene el material adsorbente descrito en lo anterior, de por ejemplo sangre entera (o a través del pasaje a través del sistema descrito en lo anterior de sangre, plasma sanguíneo o con un plasma sanguíneo completa o parcialmente purificado u otro fluido de un recipiente), y a través del retorno continuo de la sangre que se ha hecho pasar en el filtro de sangre, o al regresar continuamente al recipiente o al pasar continuamente a un recipiente separado respectivamente, componente o componentes deseados que se reducen, se pueden reducir en el recipiente que contiene plasma, o una concentración más baja de componentes se pueden lograr en otro tipo de líquido que la sangre o plasma, después del pasaje a través del filtro con el material adsorbente.
En una realización, la producción de material adsorbente con un ligando covalentemente unido se lleva a cabo completa o parcialmente de acuerdo con GMP en habitaciones limpias, y la esterilización se hace por autoclave (por ejemplo, esterilización con vapor). Para el tratamiento, el material adsorbente primero se ha esterilizado en el “bucle” o una parte del “bucle” y después se ha conectado al filtro antes del inicio del tratamiento, o se esteriliza en un recipiente (una bolsa de plástico con una conexión de tubo de plástico al “bucle”) o en una botella o en una jeringa para inyección en el “bucle” antes del tratamiento y después de que se inyecta en, por ejemplo, el “bucle” antes del tratamiento. El experto en el campo también determinará los parámetros para esterilización para lograr una esterilización validada, y esto no limita el alcance de la invención. Del mismo modo, los filtros de sangre estéril- o plasma sanguíneo, revestimientos y conectores de plástico requeridos para el tratamiento y seleccionados por el experto, se utilizarán en una realización.
Durante la privación de sangre o plasma sanguíneo o plasma sanguíneo completa o parcialmente purificado, el filtro de plasma sanguíneo, por ejemplo tiene un tamaño de poro que permite el pasaje de IgG, IgA e IgM, por ejemplo un tamaño de poro en el intervalo de 0.1 a 0.3 mm.
En conjunto con un material adsorbente que contiene una matriz con ligandos covalentemente unidos que contienen uno o más sacáridos del grupo A y/o grupo sanguíneo B, como se describe a continuación, se puede utilizar para una reducción de anticuerpos anti-A y/o anti-B de tipo IgG, IgA e IgM. El mismo tipo de filtro se puede utilizar para la eliminación de otras proteínas o anticuerpos.
El material adsorbente, es decir, el material adsorbente, consiste de o comprende al menos una matriz con al menos un ligando covalentemente unido. Ejemplos de ligandos son ligandos que contienen estructuras de carbohidratos que son capaces unir selectivamente ciertos anticuerpos, toxinas u otras proteínas. Ejemplos de ligandos son ligandos que contienen uno o más de sacáridos de grupo sanguíneo A o el grupo sanguíneo B, que se describen a continuación. Los materiales adsorbentes que contienen estos ligandos se pueden utilizar de acuerdo con la invención para reducción de anticuerpos específicos para determinantes de grupo sanguíneo, es decir, así llamados anticuerpos anti-A o anti-B de tipo IgG, IgM e IgA. Otros ejemplos son ligandos que contienen otras estructuras de carbohidratos, tal como aquellas encontradas en, por ejemplo, gangliósidos, otros glicolípidos y glicoproteínas. Existen varias de estas estructuras conocidas por ser capaces de unirse a anticuerpos, proteínas y toxinas. Ejemplos son anticuerpos anti-GM1, anticuerpos anti-GD1, anticuerpos específicos para otras estructuras de carbohidratos sialilados, anticuerpos específicos para otras estructuras de carbohidratos, proteínas y toxinas que se unen a por ejemplo estructuras Gala1-3Gal. Un material adsorbente con ligando que contiene, por ejemplo, la estructura de disacárido Gala1-4Gal, se puede utilizar en relación con la invención, por ejemplo para reducción en la sangre o plasma sanguíneo de toxinas que se forman por ciertas bacterias patogénicas (por ejemplo en una condición llamada h Us ).
Otros ejemplos de ligandos son proteínas, tal como proteína A o fragmentos de péptidos de la misma, con capacidad para unir inmunoglobulinas, anticuerpos específicos para la unión de inmunoglobulinas o para la unión de otras proteínas o toxinas.
Algunos pacientes han desarrollado anticuerpos específicos de HLA, es decir anticuerpos hacia los antígenos HLA. Estos pacientes son frecuentemente llamados pacientes “sensibilizados” y es conocido por ser más difícil de llevar a cabo un trasplante con éxito a estos pacientes. Existen varios antígenos HLA que son caracterizados por péptidos específicos. Estos péptidos se pueden utilizar como ligandos en un material adsorbente y se pueden utilizar para reducción de anticuerpos específicos de HLA en pacientes sensibilizados, facilitando de esta manera los trasplantes a estos pacientes.
Se desarrollan protocolos de tratamiento por el especialista en el campo.
De la misma manera, se pueden reducir otros componentes (o purificar) (con la ayuda de otros materiales adsorbentes, como es ejemplificado en lo anterior) de la sangre.
El tratamiento de diferentes condiciones médicas durante por ejemplo el trasplante (reducción del anticuerpo anti-A/B/H, reducción del anticuerpo anti-HLA), condiciones autoinmunitarias (reducción de por ejemplo anticuerpos específicos de GM1 y otros ejemplos dados a continuación), tratamiento de infecciones bacterianas (reducciones de toxinas ejemplificadas a continuación), pero también para el desarrollo de, por ejemplo, anticuerpos y otras proteínas se divulga en la presente.
El volumen tratado, la cantidad de material adsorbente, velocidades de flujo, temperatura, tiempo de contacto, presión, tamaño del filtro de plasma sanguíneo, tipo de filtro de plasma sanguíneo serán adaptados a la presente aplicación como es elegido por el especialista. Los materiales adsorbentes mencionados en lo anterior también se pueden utilizar para la unión de anticuerpos anti-A y/o anti-B y/o anti-H de fracciones de inmunoglobulina de sangre humana, en cualquier etapa de purificación, inicial, intermedia o producto terminado (inmunoglobulina intravenosa). El volumen específico del material adsorbente y la variante elegida del material adsorbente como se describe en lo anterior, se elige por el experto en el campo. Esto depende de, por ejemplo, la aplicación exacta deseada y la cantidad de anticuerpos que se eliminan. El material adsorbente se puede utilizar en una aplicación a gran escala para producción de por ejemplo plasma humano o inmunoglobulinas intravenosas con contenido reducido o mínimo de anticuerpos específicos del grupo sanguíneo mencionado.
Como un ejemplo no limitante se puede mencionar la reducción del título del anticuerpo anti-A y/o anti-B en la sangre de un paciente en relación con el trasplante incompatible con el grupo sanguíneo. Dependiendo de, por ejemplo, del título anti-A y/o anti-B de inicio, y el volumen de plasma del paciente, el filtro (es decir, normalmente para un adulto un filtro de plasma para el tratamiento de un adulto) y la cantidad de material adsorbente con el ligando que contiene el o los determinantes del grupo sanguíneo A y/o grupo sanguíneo B se elige por el experto. Por ejemplo, 10, 20 o 30 mL o una cantidad entre estos valores, de por ejemplo, la agarosa reticulada granulada, establecida que contiene ligando A o B se puede elegir para el tratamiento. La velocidad de flujo de la línea de sangre se puede elegir para ser por ejemplo 50, 100 o 150 mL por minuto o un valor entre estos valores. La velocidad de flujo de la línea de plasma (bucle con suspensión de los gránulos de agarosa en plasma) puede, por ejemplo, ser 100 mL, 200, 300 o 400 mL por
inuto o un valor entre estos valores dependiendo de por ejemplo el tamaño del paciente, el filtro del plasma y la velocidad de flujo elegida de la línea de sangre. El volumen total de la suspensión de los gránulos de agarosa en plasma también se elige por el experto y se puede elegir por ejemplo 100, 200 o 300 mL o un valor más alto o un valor entre
estos valores. La máquina de filtración de plasma se utiliza por ejemplo para controlar las velocidades de flujo, las presiones de las líneas de sangre y plasma y también por ejemplo controlar que un mínimo de aire entre al sistema de tratamiento. La duración del tratamiento se determina por el efecto de tratamiento deseado, en este ejemplo la disminución del título) y también mediante por ejemplo el volumen de sangre. Un volumen de sangre más alto requerirá normalmente un tiempo de tratamiento más prolongado para obtener un efecto de tratamiento establecido. Estos factores también se determinan por el experto. Normalmente, el tratamiento se lleva a cabo durante 30 min, 1 h, 2 h, 3 h, 6 h o un valor entre estos valores. Similarmente, otros anticuerpos, por ejemplo anti-HLA, anti-GM1, otros anticuerpos anti-gangliósido, otros anticuerpos anti-carbohidratos, otras proteínas o toxinas, se pueden reducir de acuerdo con el método inventivo con otros materiales adsorbentes, como se ejemplifica en lo anterior.
Para volúmenes en plasma más grandes, la eficiencia del tratamiento se puede incrementar al utilizar dos o más filtros de plasma en paralelo (para dos filtros, la línea de sangre se divide en dos líneas antes de los filtros y después de la salida de sangre se conectan a una línea), y cada filtro tiene un bucle con material adsorbente.
En otra realización de la invención, se utilizan dos filtros en secuencia en un tratamiento de sangre entera, la sangre entera entra continuamente en este filtro que separa continuamente el plasma, la línea de plasma se conecta a un bucle (que a su vez se conecta al segundo filtro) que contiene un material adsorbente, como se describe en lo anterior, el flujo del bucle va a la entrada de plasma del segundo filtro, el plasma entra al espacio dentro de las fibras huecas del segundo filtro, y el plasma (con contenido reducido del componente) se regresa continuamente a la línea de salida de sangre entera del primer filtro. En este caso, la entrada de plasma del primer filtro se cierra y también se cierra la entrada de la línea de sangre del segundo filtro.
La cantidad de ligando en el material adsorbente se elige habitualmente para contener 0.1, 0.5, 1.0, 2.0, 10, 20 o 50 mg de ligando por g de peso seco de material adsorbente soluble o por mL de volumen granulado, establecido de material adsorbente no soluble, o cualquier valor entre estos valores. El valor se elige por el experto en el campo. En los ejemplos donde los ligandos de peso molecular bajo (por ejemplo, que contienen sacárido o sacáridos mono, di u oligoméricos, o aminoácidos o péptidos) se utilizan covalentemente unidos a la agarosa granulada reticulada y se utilizan para reducción de proteínas, tal como como anticuerpos, un valor en el intervalo más bajo puede ser elegido, por ejemplo, un valor de 0.1, 1, 2 o 10 mg o un valor entre estos valores, por mL de agarosa reticulada granulada.
Una realización de la invención se caracteriza porque al menos las etapas finales de la producción del material adsorbente se llevan a cabo en habitaciones limpias, y de manera preferente los reactivos y la o las habitaciones limpias utilizadas se certifican de acuerdo con los estándares internacionales y/o requisitos para la aplicación del producto. En otra realización de la invención, los componentes unidos adsorbentes, tal como por ejemplo anticuerpos anti-A y/o anti-B y/o anti-B, se pueden eluir del material adsorbente, analizar y utilizar para varias aplicaciones, tal como tratamiento de infecciones, purificación o para propósitos analíticos.
En otra realización, los productos sanguíneos obtenidos después del tratamiento con el material adsorbente utilizados en el método de acuerdo con la invención tienen una mayor pureza. Los ejemplos son sangre humana, plasma sanguíneo e preparaciones de IVIG, que después del tratamiento con el material adsorbente utilizado en el método de acuerdo con la invención tienen un contenido reducido de componentes indeseados. Como un ejemplo, se puede mencionar la eliminación de los anticuerpos anti-A y anti-B de la sangre humana, plasma sanguíneo o de preparaciones de IVIG (o durante la preparación de IVIG) utilizando como material adsorbente, por ejemplo, gránulos de agarosa reticulados con ligados que contienen grupo A sanguíneo y/o grupo sanguíneo B. Estos productos purificados se pueden utilizar para transfusión de sangre, transfusión de plasma, y para otros tratamientos, por ejemplo, tratamiento de inmunodeficiencia y ciertas enfermedades neurológicas.
En el trasplante del donador del grupo sanguíneo A1 en el trasplante de órganos o células del donador del grupo sanguíneo A1 a recipientes A2, existe el riesgo de que el recipiente A2 contenga anticuerpos específicos hacia ciertas variantes de las estructuras del grupo sanguíneo A. Al tratar al recipiente A2 con el material adsorbente que contiene la variante del grupo sanguíneo A, estos anticuerpos se pueden reducir o eliminar reduciendo de esta manera el riesgo de efectos secundarios debido a esos anticuerpos después del trasplante. Más ampliamente, ciertos pacientes con grupo sanguíneo O y con grupo sanguíneo B contienen anticuerpos no solo a trisacáridos A, sino también hacia estructuras A más largas, y estos pacientes se pueden tratar con un material adsorbente en el cual la matriz contiene una mezcla de por ejemplo trisacárido A que contiene el ligando con al menos un ligando que contiene tetrasacárido A (por ejemplo, del subtipo 1, 2, 3 o 4 mencionados a continuación) con una vista para eliminar los anticuerpos y facilitar el trasplante incompatible del grupo sanguíneo de los donadores A. En una realización de la invención, esto se puede llevar a cabo especialmente cuando exista una reducción relativamente baja del título con el trisacárido-ligando A convencional o exista un rebote persistente de los anticuerpos.
Además, en el trasplante de células madre incompatibles con el grupo sanguíneo, el producto se puede aplicar para tratar sangre obtenida de pacientes con altos títulos anti-A o y/o anti-B y/o anti-H con una vista para evitar problemas con los anticuerpos específicos anti-A, anti-B y anti-H.
Como un ejemplo, se puede mencionar un material adsorbente, que contiene al menos un ligando y una matriz en
donde la matriz puede ser un polímero soluble, del cual los ejemplos son dextrano o poliacrilamida, o un polímero no soluble, del cual ejemplos son agarosa o, en una realización, agarosa reticulada. Ejemplos de ligandos consisten de uno 0 más sacáridos. Estos se unen a través de una aglicona, que se une glicosídicamente al extremo reducido del sacárido, y la aglicona se une covalentemente al material adsorbente.
El grupo A y B sanguíneo pueden estar en la forma de un determinante de A-trisacárido o un determinante de B-trisacárido, respectivamente. El determinante del grupo sanguíneo A se liga glicosídicamente a estructuras de carbohidratos adicionales que contienen por ejemplo GlcNAc o GalNAc. De esta manera, debido a estas estructuras de sacáridos adicionales, el grupo sanguíneo A se puede dividir en diferentes subtipos, es decir sub-tipo 1, 2, 3, 4 y subtipos adicionales. Esto es similar para el grupo sanguíneo B y H. Esto significa que en algunos casos los pacientes desarrollan anticuerpos anti-A y/o anti-B que requieren estructuras más grandes que el determinante de trisacárido A o B para unión más potente.
El determinante de trisacárido A del grupo sanguíneo es: GalNAca1-3(Fuca1-2)Galp1-.
A continuación se dan dos ejemplos de cada uno de los subtipos del grupo sanguíneo A 1,2, 3 y 4, respectivamente: GalNAcal -3(Fuca1 -2)Galpi-3GlcNAc£1-,
GalNAca1-3(Fuca1-2)Galp1-3GlcNAcp1-3Galp1-4Glcp1-,
Gal NAcal -3(Fuca1 -2)Galpi-4GlcNAc£1-,
GalNAca1-3(Fuca1-2)Galp1-4GlcNAcp1-3Galp1-4Glcp1-,
Gal NAcal -3(Fuca1 -2)Galpi-3Gal NAcpl-,
GalNAca1-3(Fuca1-2)Galp1-3GalNAcp1-3Galp1-4Glcp1-Gal NAcal -3(Fuca1 -2)Galpi-3Gal NAcal -,
GalNAca1-3(Fuca1-2)Galp1-3GalNAca1-3Galp1-4Glcp1-.
El determinante del grupo sanguíneo B, Gala1-3(Fuca1-2)Galp-D se puede dividir en subtipos del grupo sanguíneo como se describe en lo anterior para el ligando A.
Gala1-3(Fuca1-2)Galp1-3GlcNAcp1-,
Gala1-3(Fuca1-2)Galp1-3GlcNAcp1-3Galp1-4Glcp1-,
Gala1-3(Fuca1-2)Galp1-4GlcNAcp1-,
Gala1-3(Fuca1-2)Galp1-4GlcNAcp1-3Galp1-4Glcp1-,
Gala1-3(Fuca1-2)Galp1-3GalNAcp1-,
Gala1-3(Fuca1-2)Galp1-3GalNAcp1-3Galp1-4Glcp1-,
Gala1-3(Fuca1-2)Galp1-3GalNAca1-,
Gala1-3(Fuca1-2)Galp1-3GalNAca1-3Galp1-4Glcp1-.
El determinante del grupo sanguíneo H también se puede dividir en diferentes subtipos, como se describe en lo anterior. Una de las realizaciones utiliza un aglicón, que separa el ligando de carbohidrato de la matriz. Los ligandos que contienen el sacárido A, B o H se pueden obtener al ligar la estructura A, B o H glicosídicamente a través de la posición 1 del sacárido a un aglicón, es decir, de acuerdo con el ejemplo anterior, en la posición a l o p1 (extremo derecho de cada sacárido en lo anterior). Esto se selecciona por el experto.
Opcionalmente, como se menciona en lo anterior, el material adsorbente contiene un trisacárido A, es decir GalNAcal-3(Fuca1-2)Galp1-, junto (opcional) con una, dos o más de las estructuras anteriores, y/o junto con un trisacárido B (opcional), es decir Gala1-3(Fuca1-2)Galp1-.
Ejemplo de un material adsorbente de acuerdo con la invención es una proteína, o un péptido o carbohidrato unido directamente a una matriz o a través de una aglicona monomérica, dimérica, oligomérica o polimérica a una matriz. En una realización, el aglicón es monomérico, pero en el caso por ejemplo una unión más débil, un aglicón dimérico u
oligomérico (de esta manera, cada aglicón, y de esta manera el ligando, contiene dos o más, respectivamente, moléculas de carbohidratos covalentemente unidas a los mismos). Existen numerosos ejemplos de moléculas diméricas u oligoméricas que se pueden utilizar por lo cual los péptidos son una categoría, a lo cual los péptidos y carbohidratos se unir covalentemente, y el experto en el campo seleccionará esto.
La matriz puede ser soluble o no soluble en amortiguador, sangre, plasma sanguíneo o plasma sanguíneo completo o parcialmente purificado. Ejemplos no limitantes de matriz soluble contienen dextrano, almidón, o derivados de almidón, amilosa, amilopectina, o poliacrilamida. En una realización, el material adsorbente está en la forma de gránulos de gel porosos y contiene agarosa reticulada con el ligando covalentemente unido al mismo. Los materiales adsorbentes basados en agarosa forman una suspensión en amortiguador, sangre o plasma sanguíneo.
Como un ejemplo no limitante de aglicona monomérica donde la aglicona se une glicosídicamente a través de -O- al carbohidrato de acuerdo con el ejemplo anterior, se puede mencionar por ejemplo que la aglicona monomérica que contiene una o más de las estructuras -OPhNH-, -OEtPhNH- u -O(CH2)n-NH- donde el grupo NH se une directamente a la matriz o se une a la matriz a través de otra estructura química, que es una de las estructuras monoméricas mencionadas a continuación. Alternativamente, la estructura se puede unir a las estructuras di-, tri- u oligoméricas como se ejemplifica a continuación, o a un aminoácido, péptido o proteína. Como otro ejemplo, un carbohidrato con el tipo anterior de aglicona glicosídicamente unida, se une opcionalmente a una matriz a través de cualquiera de los grupos de aminoácidos de las estructuras ejemplificadas y otra estructura química, ejemplo de esta estructura unida a la matriz se da a continuación: -C(O)-(CH2)n-O-CH2-matriz o -(CH2)n-O-CH2-matriz donde n es un número entero, de manera preferente n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, o más alto, a fin de crear el espacio adicional entre el ligando de carbohidrato y la matriz. Ejemplos no limitantes de materiales adsorbentes construidos de acuerdo con este ejemplo de esta manera son carbohidrato-OEtPh-NH-C(O)-(CH2)n-O-CH2-matriz, Péptido-NH-C(O)-(CH2)n-O-CH2-matriz, carbohidrato-OEtPhNH-C(O)-(CH2)n-NH-CH2-matriz, péptido-NH-C(O)-(CH2)n-NH-CH2-matriz.
Ejemplos no limitantes adicionales de ligandos y de carbohidratos mencionados en lo anterior y los derivados de carbohidratos de acuerdo con la presente invención, son monosacárido, disacárido u oligosacárido, GM1, otras estructuras de gangliósidos, otras estructuras sialiladas, GalNAcbeta1-3Gal, GalNAcbeta1-4Ga, galili-antígeno, carbohidrato que contiene la estructura Galalfa1-4Gal, P- antígeno, grupo sanguíneo A, grupo sanguíneo B, grupo sanguíneo H, u otros carbohidratos encontrados en las glicoproteínas, glicopéptidos o glicolípidos.
Ejemplos no limitantes adicionales de ligandos son oligómeros mono-, di-, tri-, tetra-valentes y superiores de péptidos o de sacáridos ejemplificados en lo anterior, derivados de los sacáridos por ejemplo que contienen glicósidos O, N o S de estas sustancias, donde el aglicón comprende por ejemplo una parte alifática o aromática y por ejemplo el aglicón contiene un grupo sulfidrilhidroxilo, amino o carboxilo terminal para la unión covalente a la matriz, por ejemplo, la partícula de polímero o gránulo de polímero como se describe en lo anterior, o en el cual los derivados de carbohidratos contienen al menos una molécula de biotina, avidina o estreptavidina para la unión no covalente a una matriz de avidina, estreptavidina o biotina.
El aglicón di-, tri-, tetra-, oligomérico puede contener por ejemplo una molécula que contiene al menos una o varias unidades -(CH2)n-O-, donde n es 2, 3, 4 o un número superior, que forma un oligómero por ejemplo por ligación a una o más de otras moléculas oligofuncionales. El aglicón di-, tri, tetra-, oligomérico está construido para ser capaz de ser ligado O-, N- o S-glicosídicamente - o a través de otro aglicón entre el carbohidrato y las unidades -(CH2)n-O- a uno o más carbohidratos o derivados de carbohidratos, formando de esta manera un derivado de carbohidrato dimérico, trimérico, tetramérico, u oligomérico, que a su vez se liga a la matriz. El ligando di-, tri, tetra- u oligomérico se puede elegir por el experto para obtener una unión más potente al producto del anticuerpo o proteína que se purifica y/o minimiza el tamaño del producto para la aplicación/uso específico del producto. La estructura exacta del aglicón se hace por el experto en el campo. El aglicón también puede contener un péptido o proteína.
El material adsorbente, con uno o más diferentes ligandos se puede utilizar unido a la matriz. La elección del ligando y la concentración del ligando en la matriz, las condiciones para acoplar el ligando a la matriz, se hace por el experto para la aplicación específica y no limitan el alcance de la invención.
Como otro ejemplo no limitante del ligando a ser mencionado: un péptido, una proteína, un glicopéptido o una glicoproteína. Ejemplo no limitante de esta proteína A, endopeptidasa, anticuerpo contra un cierto antígeno, tal como IgG o IgM u otro antígeno, uno o más péptidos capaces de unir el anticuerpo hacia el antígeno HLA, antígeno a anticuerpo, tal como receptor de acetilcolina, avidina, o un péptido que puede unir el componente deseado a ser reducido en la sangre o plasma sanguíneo o el plasma sanguíneo completa o parcialmente purificado. Las estructuras de carbohidratos que se unen a las toxinas producidas por las bacterias, por ejemplo Shigella, Vibrio cholera, EHEC, otras toxinas (específicas contra otras estructuras de carbohidratos) producidas por otras bacterias que inducen enfermedades. Para los propósitos de la invención, estos tipos de ligandos se pueden unir directamente a la matriz (la unión se presenta en la matriz que primero se ha activado con un grupo reactivo), o a través de un así llamado espaciador, que separa la proteína de la matriz como en el caso anterior, esto no limita el alcance de la invención. La elección del ligando y el método de unión con las condiciones tal como temperatura, tiempo de reacción,
amortiguador y concentración de ligando, se hacen por el especialista en el campo y no limitan el alcance de la invención. Existen numerosos métodos disponibles para acoplamiento químico de un ligando a una matriz y esto no limita el alcance de la invención. Como un ejemplo no limitante para unir el ligando a la matriz, se puede mencionar el uso de la así llamada matriz activada por NHS (NHS, N-hidroxisuccinimida), donde se forma una unión de amida, por ejemplo, entre un grupo amino del ligando (NH-) y un grupo carboxilo en la matriz, como es ejemplificado en lo anterior. El ligando no unido después del acoplamiento se elimina del material adsorbente al lavar el material adsorbente con por ejemplo amortiguador PA y otro amortiguador recomendado para el lavado después del acoplamiento y como es determinado por el experto en el campo.
Como se menciona en lo anterior, el acoplamiento del ligando a la matriz se lleva a cabo de manera preferente en habitaciones limpias bajo condiciones controladas y validadas, y esterilizadas por vapor como
En una realización, la matriz tiene una alta porosidad que permite la entrada en los poros de la matriz granulada también de componentes más grandes (tal como por ejemplo IgG e IgM), que se desea ser reducido de, por ejemplo sangre entera o plasma entero por el tratamiento de acuerdo con la invención. En una realización preferida de acuerdo con la invención, la porosidad de la matriz no soluble granulada se mantiene después del acoplamiento del ligando a un grado que permite la unión de las proteínas más grandes y la rápida entrada de las moléculas más pequeñas y esto se puede lograr de acuerdo con la invención al utilizar por ejemplo los ligandos moleculares bajos descritos en lo anterior.
Ejemplos de matriz preferida es la matriz basada en agarosa, por ejemplo agarosa o agarosa reticulada que es normalmente porosa o macroporosa, contiene de esta manera poros que permite la entrada de las proteínas o anticuerpos en los porosos donde una gran parte del ligando se une. Como un ejemplo no limitante, la matriz con 4% en peso seco de agarosa o 4% en peso seco de agarosa reticulada se utiliza. En otro ejemplo no limitante, la agarosa reticulada se utiliza con un contenido de peso seco de agarosa más bajo, 2 o 3% de peso seco, o un valor entre los mismos, para permitir un acceso más rápido a los poros dentro de la matriz para la unión de los componentes de plasma más grandes tal como anticuerpos IgG y/o IgM.
Ejemplos no limitantes de anticuerpos específicos son los anticuerpos anti-A, anti-B, anti-GM1, anti-galalfal-4Galbeta1-4Glc, otros anticuerpos específicos para otro gangliósido, glicolípido y estructuras de carbohidratos de glucoproteína. Un ejemplo de matriz de agarosa comercialmente disponible, que se puede utilizar de acuerdo con la invención es Sepharose 2B o CL 2B donde CL es una variante reticulada de agarosa, pero la agarosa de contenido seco más alto se puede utilizar tal como la Sepharose 4B comercialmente disponible o CL4B, CL 6B o Sepharose 4FF. También se pueden utilizar otros tipos de agarosa y la elección de la agarosa, tamaño de poro, número de gránulos de agarosa, cantidad de producto basado en agarosa durante el uso de la invención, se hace por el especialista y no limita el alcance de la invención. En una realización preferida, se utiliza una agarosa más altamente reticulada que por ejemplo la agarosa reticulada convencional, la Sepharose 4FF comercialmente disponible es un ejemplo de esta matriz preferida. La reticulación más alta da una resistencia más alta hacia la desintegración en el filtro del plasma.
En el ejemplo de un ligando de un carbohidrato, la unión covalente a la matriz es de manera preferente estable durante el uso de acuerdo con la invención y ese tipo de unión se ha ejemplificado en lo anterior. Ejemplos no limitantes son unión de amida (ligando-NH-CO-, ligando-CO-NH-), N-C o O-C. La primera de estas tres uniones ejemplificadas, la unión de amida se forma por ejemplo a través de la reacción de un grupo carboxilo activado (activado con carbodiimida y/o N-hidroxisuccinimida) en un grupo carboxilo que contiene matriz (o ligando) con un grupo amino que contiene ligando (o respectivamente matriz). El inverso también se puede llevar a cabo, es decir activar un grupo carboxilo que contiene ligando (de la misma manera) y el acoplamiento en una matriz que contiene el grupo aino. El acoplamiento entre el ligando y la matriz también se puede llevar a cabo con la ayuda de los así llamados aglutinantes cruzado, que son reactivos contra por ejemplo a grupos amino. Esto no limita el alcance de la invención y la elección del método y condiciones se hace por el especialista.
Como un elemento limitante, la invención se puede utilizar para la reducción de toxinas, inmunoglobulinas, anticuerpos específicos tal como anticuerpos GM1, anticuerpos contra otros gangliósidos, anticuerpos, péptidos, HLA-antígeno, receptor de acetilcolina, anticuerpos anti-A y/o anti-B y/o anti-H, anticuerpos contra, por ejemplo receptor de acetilcolina y anticuerpos dirigidos contra otras estructuras, toxinas y hacia anticuerpos en ciertas condiciones autoinmunitarias.
La invención se puede utilizar por ejemplo en relación con un trasplante o en relación con la transfusión de sangre o trasfusión de plasma para la preparación de plasma humano o plasma humano secado por congelación con el contenido de anticuerpos anti-A y/o anti-B, y/o anti-H, en la preparación de inmunoglobulina intravenosa (por ejemplo con contenido de anti-A y/o anti-B reducido) o para la preparación de otros compontes de plasma.
Cuando un producto de polímero en la forma de gránulos de gel se utiliza, el tamaño de los gránulos de gel se elegirá por el especialista y no limitarán el alcance de la intención. Por ejemplo, el componente de plasma unirá más rápido gránulos de gel más pequeños. Por ejemplo, para el tratamiento de plasma en el intervalo de 20 - 200 micrómetros o una distribución menos amplia en tamaño dentro de este tamaño. Se utiliza la agarosa reticulada granulada, con un tamaño de gránulo promedio en el intervalo de 70-100. El tipo de agarosa reticulada se selecciona por el experto. En una realización preferida, un mayor grado de reticulación de la matriz (como en la Sepharose 4FF comercialmente disponible) se puede elegir por el experto en lugar de una agarosa con un menor grado de reticulación (por ejemplo
Sepharose CL2B, CL4B comercialmente disponible) para mejorar por ejemplo las propiedades de flujo y disminución del riesgo por la desintegración de la suspensión adsorbente en el plasma.
La cantidad del material adsorbente por volumen de sangre o plasma sanguíneo se ajusta por los especialistas al igual como el flujo a través del filtro y su tamaño y diseño de poro.
Como un ejemplo no limitante, 0.1 ml, 1 ml, 2 ml, 30 ml o 60 ml de material adsorbente se puede utilizar o cualquier valor entre estos valores, durante el tratamiento de entre por ejemplo 100ml a 10 L. Grandes cantidades o cantidades entre estas, del material adsorbente se pueden utilizar dependiendo de la aplicación. El tiempo de contacto, temperatura y otros parámetros se pueden elegir por el especialista y no limitan el alcance de la invención.
En general, la cantidad de material adsorbente se ajustará a los volúmenes de sangre o plasma sanguíneo establecidos para ser tratados.
Claims (10)
1. Un método para la reducción o eliminación de uno o más componentes de un producto sanguíneo de un recipiente o una bolsa de sangre, en donde comprende la adición continua del producto sanguíneo a un filtro que contiene una entrada para el producto sanguíneo, una salida para el producto sanguíneo en el cual el uno o más componentes se han reducido o eliminado, membranas de fibras huecas que tienen poros a través de los cuales uno o más componentes y plasma sanguíneo puede pasar hacia afuera, un espacio entre las membranas de fibras huecas, una salida de plasma sanguíneo, una entrada de plasma sanguíneo, y un bucle conectado entre la salida del plasma sanguíneo y la entrada del plasma sanguíneo, en donde el espacio entre las fibras huecas en el filtro y el bucle contiene un material adsorbente que une específicamente el uno o más componentes, en donde los poros de las fibras huecas no permiten el pasaje del material adsorbente en las membranas de fibras huecas, en donde el plasma sanguíneo y el material adsorbente se hace recircular continuamente a través del bucle de regreso al filtro y al espacio entre las membranas de fibras huecas, y en donde cuando la concentración del uno o más componentes en el producto sanguíneo que sale del filtro a través de la salida del producto sanguíneo alcanza un valor predeterminado, la adición del producto sanguíneo se detiene y se caracteriza en que en el material adsorbente comprende al menos una matriz que tiene menos un ligando covalentemente unido a la misma, en donde la matriz es la agarosa reticulada granulada con un tamaño de gránulo promedio en el intervalo de 70-100 micrómetros.
2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el producto sanguíneo es sangre entera, plasma sanguíneo o plasma sanguíneo completa o parcialmente purificado, o una preparación de inmunoglobulina intravenosa.
3. El método de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el material adsorbente que tiene el uno o más componentes unidos al mismo se separa del filtro, y el uno o más componentes luego se eluyen del material adsorbente.
4. El método de acuerdo con la reivindicación3, en donde el ligando es uno o más sacáridos, unidos a la matriz a través de un aglicón, o es un péptido, un anticuerpo o una proteína.
5. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el ligando comprende uno o más sacáridos del grupo sanguíneo A y/o grupo sanguíneo B.
6. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el material adsorbente se suministra en el bucle antes de conectar el bucle al filtro.
7. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la velocidad de flujo del bucle es más alta que la velocidad de flujo del producto sanguíneo o el líquido que entra al filtro.
8. El método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la velocidad de flujo del grupo sanguíneo o líquido que entra al filtro es aproximadamente 50 mL a aproximadamente 150 mL por minuto y la velocidad de flujo en el bucle es aproximadamente 100 mL a aproximadamente 400 mL por minuto.
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9. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el filtro tiene un tamaño de poro de aproximadamente 0.1 mm a aproximadamente 0.3 mm.
10. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la matriz es un polímero soluble.
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Publications (1)
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