JPH09266948A - 血液浄化器および血液浄化装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 β２−ミクログロブリンに代表される小分子
量蛋白を血液中より充分に除去しうる安全で簡易な血液
浄化器および血液浄化装置を提供する。 【解決手段】 ｌｏｇＰ（Ｐはオクタノール−水系での
分配係数）値が２．５０以上の化合物を固定したセルロ
ース類と水の重量比が１：９から３：７の範囲にあり、
平均粒子径が３００から６００μｍの球状ヒドロゲル
が、血液の入口と出口を有し、少なくとも出口側には血
液は通過するがヒドロゲルは通過できないヒドロゲルの
流出防止具を装着した容器に７０万から２０００万個、
水溶液とともに収納されており、該容器は密閉され、少
なくともその内部が滅菌されていることを特徴とする血
液浄化器。前記血液浄化器を血液透析器と接続してなる
血液浄化装置。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は血液浄化器および血
液浄化装置に関する。さらに詳しくは、体外循環治療に
用いる血液浄化器および血液浄化装置に関する。

【０００２】

【従来の技術】ここ四半世紀に体外循環による血液浄化
技術はめざましい進歩を遂げてきた。なかでも血液透析
は腎不全患者の腎臓機能を代行する血液浄化法として広
く普及している。この血液透析は透析膜を介して血液と
透析液とを接触せしめ、両液中の溶質の濃度差により血
液中の不要成分を透析液側に排出させることを原理とす
るもので、プレート状や中空糸状の透析膜を用いたさま
ざまな血液透析器が開発され、臨床使用されている。ま
た、血液透析と同様に膜を用いた血液浄化法としては血
液濾過や血液透析濾過などが施行されている。一方、吸
着体を用いた血液浄化も種々検討され、腎臓機能を補助
するための粒状活性炭を充填した吸着器が市販されてい
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】近年、血液透析の分野
において、血液透析治療を行っている腎不全患者の血液
中に小分子量蛋白が蓄積していることが問題視されてい
る。この蓄積は、本来は腎臓で代謝されるこれらの小分
子量蛋白が旧来の血液透析器では除去することができな
かったために起こった問題であると考えられている。か
かる小分子量蛋白の一例として、透析性アミロイドーシ
ス患者のアミロイド沈着を構成する蛋白であることが１
９８５年に下条らにより明らかにされたβ２−ミクログ
ロブリンが挙げられる。β２−ミクログロブリンの分子
量は１１，７３１と報告されている(F.Gejyo et al., B
iochemical and Biophysical Research Communication
s, Vol.129, No.3, Pages 701-706,1985)。かかる小分
子量蛋白の除去性能を向上させるために、血液透析膜の
孔径を大きくする手段がとられ、いわゆるハイパフォー
マンス・メンブレンと呼ばれる膜を用いた血液透析器が
開発されて臨床使用されているが、現在のところ充分な
除去能力が得られているとは言い難い。また、血液濾過
法、血液透析濾過法ではこれらの小分子量蛋白をかなり
高い効率で除去することが可能となりつつあるが、これ
らの方法では、通常の血液透析では必要としない大量の
補液を必要とする点、広く用いられている透析装置単独
では取り扱えず、追加の装置を必要とする点などの問題
点がある。さらに、これらの膜を用いる方法では、大孔
径化に伴い透析液側からの菌由来のエンドトキシンをは
じめとする毒性物質による汚染が懸念されている。一
方、粒状活性炭を充填した吸着器は、元々蛋白の吸着を
目的としたものではなく、小分子量蛋白の吸着能力は乏
しく、充分な除去をなしえないのが現状である。

【０００４】本発明は叙上の課題を解決し、β２−ミク
ログロブリンに代表される小分子量蛋白を血液中より充
分に除去しうる安全で簡易な血液浄化器および血液浄化
装置を提供することを目的とするものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】我々は、血液中のβ２−
ミクログロブリンに代表される小分子量蛋白を充分に除
去することが可能な、安全で簡易な血液浄化器について
鋭意検討した結果、ｌｏｇＰ（Ｐはオクタノール−水系
での分配係数）値が２．５０以上の化合物を固定したセ
ルロース類（以下、Ｃ−セルロース類という）と水から
なるコロイド質固相を持つヒドロゲルであって、Ｃ−セ
ルロース類と水の重量比および粒径を特定範囲とした球
状体を、入口と出口を有する容器に、水溶液中で一定量
収納し、該容器を密閉し、その内部を滅菌することによ
り、目的に合致した器具が得られることを見いだし、体
外循環治療に用いる血液浄化器を発明した。

【０００６】さらに、この血液浄化器を透析器と連結し
て使用することにより、腎臓機能を代行するシステムが
得られることを見いだし、直接血液灌流方式の体外循環
治療に用いる血液浄化装置を完成させた。

【０００７】すなわち本発明は、（１）ｌｏｇＰ（Ｐは
オクタノール−水系での分配係数）値が２．５０以上の
化合物を固定したセルロース類（Ｃ−セルロース類）と
水の重量比が１：９から３：７の範囲にあり、平均粒子
径が３００から６００μｍの球状ヒドロゲルが、血液の
入口と出口を有し、少なくとも出口側には血液は通過す
るがヒドロゲルは通過できないヒドロゲルの流出防止具
を装着した容器に７０万から２０００万個、水溶液とと
もに収納されており、該容器は密閉され、少なくともそ
の内部が滅菌されていることを特徴とする血液浄化器に
関する。

【０００８】さらに本発明は、（２）ｌｏｇＰ値が２．
５０以上の化合物が炭素数８〜１８個の炭化水素部位を
有する化合物である前記（１）項記載の血液浄化器。

【０００９】さらに本発明は、（３）容器内の水溶液の
ｐＨが５から８の範囲にある水溶液である前記（１）ま
たは（２）項記載の血液浄化器に関する。

【００１０】さらに本発明は、（４）容器内の水溶液が
ｐＨに対して緩衝作用を持つ化合物の水溶液である前記
（１）または（２）項記載の血液浄化器に関する。

【００１１】さらに本発明は、（５）容器内の水溶液が
クエン酸とクエン酸ナトリウムを含有する水溶液である
前記（１）または（２）項記載の血液浄化器に関する。

【００１２】さらに本発明は、（６）入口と出口を有す
る容器の一部または全体が透明性を有する樹脂成型品か
らなる前記（１）または（２）項記載の血液浄化器に関
する。

【００１３】さらに本発明は、（７）前記（１）から
（６）項のいずれかに記載の血液浄化器を血液透析器と
接続してなる血液浄化装置に関する。

【００１４】さらに本発明は、（８）血液浄化器と血液
透析器が直列に接続されている前記（７）項記載の血液
浄化装置に関する。

【００１５】

【発明の実施の形態】本発明における血液とは、全血液
はもちろんのこと、全血液より血球成分を除去した血
漿、血清等を含む。

【００１６】本発明の血液浄化器内に充填されるヒドロ
ゲルはｌｏｇＰ（Ｐはオクタノール−水系での分配係
数）値が２．５０以上の化合物を固定したセルロース類
（Ｃ−セルロース類）と水または水溶液により構成され
る。

【００１７】化合物のｌｏｇＰ値は次の方法により求め
られる。まず、化合物をオクタノーール（もしくは水）
に溶解し、これに等量の水（もしくはオクタノール）を
加え、グリッフィン・フラスク・シェイカー（Ｇｒｉｆ
ｆｉｎ ｆｌａｓｋ ｓｈａｋｅｒ）（グリッフィン・
アンド・ジョージ・リミテッド（Ｇｒｉｆｆｉｎ＆Ｇｅ
ｏｒｇｅ Ｌｔｄ．）製）で３０分間振盪する。その後
２，０００ｒｐｍで１〜２時間遠心分離し、オクタノー
ル層および水層中の化合物濃度の測定を分光学的または
ＧＬＣ等の種々の方法により測定することにより次式で
求められる。

【００１８】Ｐ＝Ｃｏｃｔ／Ｃｗ Ｃｏｃｔ：オクタノール層中の化合物濃度 Ｃｗ ：水層中の化合物濃度 これまでに多くの研究者らにより種々の化合物のｌｏｇ
Ｐ値が実測されているが、それらの実測値はシー・ハン
シュ（Ｃ．Ｈａｎｓｃｈ）らによって整理されている
（「パーティション・コエフィシエンツ・アンド・ゼア
・ユージズ；ケミカル・レビューズ（ＰＡＲＴＩＴＩＯ
Ｎ ＣＯＥＦＦＩＣＩＥＮＴＳ ＡＮＤＴＨＥＩＲ Ｕ
ＳＥＳ；Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ）、７１
巻、５２５頁、１９７１年」参照）。

【００１９】また実測値の知られていない化合物につい
ては、アール・エフ・レッカー（Ｒ．Ｆ．Ｒｅｋｋｅ
ｒ）がその著書（「ザ・ハイドロフォビック・フラグメ
ンタル・コンスタント（ＴＨＥ ＨＹＤＲＯＰＨＯＢＩ
Ｃ ＦＲＡＧＭＥＮＴＡＬ ＣＯＮＳＴＡＮＴ）」、エ
ルセビア・サイエンティフィック・パブリッシング・カ
ンパニー（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉ．Ｐｕｂ．Ｃｏ
ｍ．）、アムステルダム（１９７７））中に示している
疎水性フラグメント定数ｆを用いて計算した値（Σｆ）
が参考となる。疎水性フラグメント定数は数多くのｌｏ
ｇＰ実測値をもとに、統計学的処理を行い決定された種
々のフラグメントの疎水性を示す値であり、化合物を構
成するおのおののフラグメントのｆ値の和はｌｏｇＰ値
とほぼ一致すると報告されている。本発明においてｌｏ
ｇＰ値というとき、ｌｏｇＰ値が知られていない化合物
についてはΣｆ値を意味する。

【００２０】本発明においては、β２−ミクログロブリ
ンの吸着に有効な化合物の探索にあたり、種々のｌｏｇ
Ｐ値を有する化合物を固定し検討した結果、ｌｏｇＰ値
２．５０以上、好ましくは２．７０以上、さらに好まし
くは２．９０以上の化合物がβ２−ミクログロブリンの
吸着に有効であり、ｌｏｇＰ値２．５０未満の化合物は
殆どβ２−ミクログロブリンの吸着能を示さないことが
わかった。たとえばアルキルアミンを固定化したばあ
い、アルキルアミンをｎ−ヘキシルアミン（ｌｏｇＰ＝
２．０６）からｎ−オクチルアミン（ｌｏｇＰ＝２．９
０）に変えると、このあいだでβ２−ミクログロブリン
の吸着能は飛躍的に上昇することがわかった。これらの
結果より、本発明の血液浄化器におけるβ２−ミクログ
ロブリンの吸着能は、ｌｏｇＰ値２．５０以上の化合物
の固定によりセルロース類に導入された原子団とβ２−
ミクログロブリンとのあいだの疎水性相互作用によるも
のと考えられ、ｌｏｇＰ値２．５０未満の化合物では疎
水性が小さすぎるためにβ２−ミクログロブリンの吸着
能を示さないと考えられる。

【００２１】また一方で、ｎ−オクチルアミンを、さら
にアルキル鎖長が長く、より疎水性が高いと考えられる
セチルアミン（Σｆ＝７．２２）に変えると、β２−ミ
クログロブリンの吸着能はさらに上昇することがわかっ
た。これらの結果より、本発明の血液浄化器におけるβ
２−ミクログロブリンの吸着は、ｌｏｇＰ値２．５０以
上の化合物の固定により達成されるが、化合物のｌｏｇ
Ｐ値は大きいほど好ましいことがわかり、たとえば、セ
チルアミンよりもさらにアルキル鎖長が長く、より疎水
性が高いと考えられるオクタデシルアミン（Σｆ＝８．
２８）のような化合物の固定により、セチルアミンを固
定したばあいと同等またはそれ以上のβ２−ミクログロ
ブリンの吸着を示すものと考えられる。ｌｏｇＰ値の上
限値はとくに制限されないが、実用上１５程度である。

【００２２】本発明において、セルロース類に固定され
る化合物としては、ｌｏｇＰ値が２．５０以上の化合物
であれば特別な制限なしに用いることができる。ただ
し、セルロース類に化合物を化学結合法によって結合す
るばあいには、化合物の一部が脱離することが多いが、
この脱離基が化合物の疎水性に大きく寄与しているばあ
い、すなわち脱離によりセルロース類に固定される原子
団の疎水性がΣｆ＝２．５０より小さくなるようなばあ
いには本発明の主旨から考えて、本発明に用いる化合物
としては不適当である。その代表例を一つあげると、安
息香酸イソペンチルエステル（Σｆ＝４．１５）をエス
テル交換により水酸基を有するセルロース類に固定する
ばあいがあげられる。このばあい、実際にセルロース類
に固定される原子団はＣ₆Ｈ₅ＣＯ−であり、この原子団
のΣｆは１以下である。このような化合物が本発明で用
いる化合物として適当かどうかは、脱離基の部分を水素
に置き換えた化合物のｌｏｇＰ値が２．５０以上かどう
かにより判断すればよい。

【００２３】ｌｏｇＰ値が２．５０以上の化合物のなか
でも、炭素数７〜２０個、なかんづく８〜１８個の炭化
水素部位を有するものが好ましく、さらに不飽和炭化水
素、アルコール、アミン、チオール、カルボン酸および
その誘導体、ハロゲン化物、アルデヒド、イソシアナー
ト、グリシジルエーテルなどのオキシラン環含有化合
物、ハロゲン化シランなどのようにセルロース類への結
合に利用できる官能基を有する化合物が好ましく用いら
れる。

【００２４】前記不飽和炭化水素としては、１−ヘプテ
ン、１−オクテン、１−デセン、１−ドデセン、１−テ
トラデセン、１−ヘキサデセン、１−オクタデセン、１
−エイコセンなどがあげられる。

【００２５】前記アルコールとしては、ｎ−オクチルア
ルコール、ドデシルアルコール、ヘキサデシルアルコー
ル、１−オクテン−３−オール、ナフトール、ジフェニ
ルメタノール、４−フェニル−ブタノールなどがあげら
れる。

【００２６】前記アミンとしては、ｎ−オクチルアミ
ン、デシルアミン、ドデシルアミン、ヘキサデシルアミ
ン、オクタデシルアミン、ナフチルアミン、２−アミノ
オクテン、ジフェニルメチルアミンなどがあげられる。

【００２７】前記チオールとしては、オクタンチオー
ル、デカンチオール、ドデカンチオール、テトラデカン
チオール、ヘキサデカンチオール、オクタデカンチオー
ルなどがあげられる。

【００２８】前記カルボン酸およびその誘導体として
は、ｎ−オクタン酸、ノナン酸、２−ノネン酸、デカン
酸、ドデカン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、オレイ
ン酸、ジフェニル酢酸などがあげられ、その誘導体とし
ては前記カルボン酸の酸ハロゲン化物、エステル、アミ
ド、ヒドラジドなどがあげられる。

【００２９】前記ハロゲン化物としては、塩化オクチ
ル、臭化オクチル、塩化デシル、塩化ドデシルなどがあ
げられる。

【００３０】前記アルデヒドとしては、オクチルアルデ
ヒド、ｎ−カプリンアルデヒド、ドデシルアルデヒドな
どがあげられる。

【００３１】前記イソシアナートとしては、ドデシルイ
ソシアナート、ヘキサデシルイソシアナート、オクタデ
シルイソシアナートなどがあげられる。

【００３２】前記グリシジルエーテルとしては、ドデシ
ルグリシジルエーテル、ヘキサデシルグリシジルエーテ
ル、オクタデシルグリシジルエーテルなどがあげられ
る。

【００３３】前記ハロゲン化シランとしては、ｎ−オク
チルトリクロロシラン、オクタデシルトリクロロシラン
などがあげられる。

【００３４】これらの他にも、前記の例示化合物の炭化
水素部分の水素原子がハロゲン、窒素、酸素、イオウな
どのヘテロ原子を含有する置換基、他のアルキル基など
で置換された化合物のうち、ｌｏｇＰ値が２．５０以上
の化合物、前述のシー・ハンシュ（Ｃ．Ｈａｎｓｃｈ）
らの総説「パーティション・コエフィシエンツ・アンド
・ゼア・ユージズ；ケミカル・レビューズ（ＰＡＲＴＩ
ＴＩＯＮ ＣＯＥＦＦＩＣＩＥＮＴＳ ＡＮＤ ＴＨＥ
ＩＲ ＵＳＥＳ；Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ
ｓ）、７１巻、５２５頁、１９７１年」中の５５５ペー
ジから６１３ページの表に示されているｌｏｇＰ値が
２．５０以上の化合物などを用いることができるが、本
発明においてはこれらのみに限定されるものではない。

【００３５】なお、これらの化合物はそれぞれ単独で用
いてもよいし、任意の２種類以上を組み合わせてもよ
く、さらにはｌｏｇＰ値が２．５０未満の化合物との組
み合わせで用いてもよい。

【００３６】セルロース類に対してｌｏｇＰ値が２．５
０以上の化合物を固定する方法には、公知の種々の方
法、例えば物理的に結合させる方法、イオン結合を介し
て結合させる方法、共有結合を介して結合させる方法な
どを用いることができるが、結合した化合物が脱離しに
くいことが重要であることから、共有結合を介して固定
することが最も好ましい。具体的な手段としては、セル
ロース類の水酸基を利用して直接的に該化合物をエステ
ル結合、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結
合、ウレタン結合等を介して結合させる方法や、セルロ
ース類にアミノ基、アルデヒド基、エポキシ基、カルボ
キシル基などの官能基を導入することにより反応性の高
い状態とした（活性化）後、該化合物を結合させる方法
が挙げられる。また、セルロース類に官能基を導入して
活性化する具体的な方法としては、臭化シアン法、エポ
キシ法、トレシルクロリド性、過ヨウ素酸酸化法などが
具体例として挙げられるが、これらのみに限定されるも
のではない。

【００３７】また、本発明に示したヒドロゲルにおける
ｌｏｇＰ値が２．５０以上の化合物の固定量は担体であ
るセルロース類の乾燥重量（１ｇ）当たり１０〜１００
０μｍｏｌが好ましいが、充分な吸着能を有しかつ全血
液を処理する場合の血小板の粘着・付着を防ぐという観
点から、さらに好ましくは５０〜５００μｍｏｌであ
り、最も好ましくは１００〜３００μｍｏｌである。

【００３８】また、本発明でいうセルロース類とは、天
然セルロース、再生セルロースおよびセルロース誘導体
の少なくとも１種のことであり、例えば天然セルロース
としては木綿繊維を脱脂したもの、麻類の繊維、木材か
らリグニンやヘミセルロースなどを除去してえられるパ
ルプ、該パルプをさらに精製してえられる精製セルロー
スなどがある。また、再生セルロースとは天然セルロー
スをいったんセルロース誘導体にしたのち加水分解など
により再生させたセルロースのことである。セルロース
誘導体としては、例えば天然または再生セルロースの水
酸基の一部または全部がエステル化および／またはエー
テル化されたものなどが挙げられる。前記セルロースの
水酸基の一部または全部がエステル化されたものの具体
例としては、例えば酢酸セルロース、プロピオン酸セル
ロース、酪酸セルロース、ニトロセルロース、硫酸セル
ロース、リン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、硝酸
セルロース、セルロースのジカルボン酸エステルなどが
挙げられるが、これに限定されるものではない。また前
記セルロースの水酸基の一部または全部がエーテル化さ
れたものの具体例としては、例えばメチルセルロース、
エチルセルロース、ベンジルセルロース、シアノエチル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、アミノエチ
ルセルロース、オキシエチルセルロースなどが挙げられ
るが、これに限定されるものではない。また、本発明は
ｌｏｇＰ値が２．５０以上の化合物が固定されているこ
とが必須要件であり、これに加え他の原子団が固定され
ていることに何ら制限を与えるものではない。

【００３９】本発明でいうヒドロゲルとは、前述の通り
水または水溶液を必須成分とするコロイド質固相のこと
をいい、ヒドロゲルを乾燥して水分を除去した後に残さ
れるゲル骨格、すなわちキセロゲルは本発明でいうヒド
ロゲルの概念から外れるものである。

【００４０】Ｃ−セルロース類と水の重量比は、ヒドロ
ゲルの付着水やヒドロゲル粒子間の間隙水を吸引濾過法
や遠心法などにより除去したときの重量（湿潤重量Ｗ
ｗ）と、続いて乾燥させて重量が変化しなくなったとき
の重量（乾燥重量Ｗｄ）とから求められる。すなわち、
Ｗｄ：（Ｗｗ−Ｗｄ）が本発明でいうＣ−セルロース類
と水の重量比となる。具体的な湿潤重量を求める方法と
しては、例えばヒドロゲルをグラスフィルターにとり、
アスピレーターを用いて吸引し、吸引時間と重量の関係
を示す重量減少曲線を作成した際に曲線の傾きが緩やか
になる吸引時間経過後に重量を測定する方法が挙げられ
る。また、乾燥方法としては、恒量化が達成できる方法
であれば特に制限はないが、１０５℃程度の温度での常
圧乾燥が特別な装置が不要で簡便に採用できる。本発明
のヒドロゲルを構成するＣ−セルロースと水の重量比は
１：９〜３：７の範囲にあるが、この重量比は、血液浄
化器に血液を通液した際の圧力損失によるヒドロゲルの
変形、およびこれに伴う圧密化を防ぐという観点から、
Ｃ−セルロース類の割合が１／９以上あることが望まし
く、さらに浄化速度の低下を防ぐという観点からＣ−セ
ルロース類の割合が３／７以下にあることが望ましいこ
とに基づく。

【００４１】本発明の血液浄化器に収納されているヒド
ロゲル粒子の形状は球状であり、球状とは真球状のもの
はもちろんのこと、広く回転楕円体を含む。この種のヒ
ドロゲルの平均粒子径に関しては、一般に血漿の如き細
胞成分をほとんど含まない体液を処理する場合には、３
００μｍ以下のものが浄化速度が高いという観点から採
用され、また、直接血液灌流方式で用いる場合には、血
球成分の充分な通過流路を確保するために２５０〜１０
００μｍのものが好ましく用いられている。本発明の球
状ヒドロゲル粒子については、血球成分の通過性および
浄化速度の両立の観点から３００〜６００μｍのものが
より好ましい。ここでいう平均粒子径とは、数平均粒子
径のことを指し、たとえば実体顕微鏡にて１０倍から５
０倍程度の倍率で２０〜５０個のヒドロゲル粒子の粒子
径を観察・測定し、えられた測定値を平均することによ
り求められる。ヒドロゲル粒子が回転楕円体の場合は、
その長径を粒子径とし、前述と同様の方法により平均粒
子径を求める。粒子径が上述の範囲にあれば粒径分布に
関しては特別な制限なく用いることが可能であるが、例
えば特開昭６３−１１７０３９号公報などに記載された
振動法を用いて均一液滴を形成し、適切な条件で凝固さ
せて作製される粒径分布の狭い粒子は特に直接血液灌流
方式で用いる場合好ましい。

【００４２】本発明のＣ−セルロース類からなるヒドロ
ゲル粒子を作製する方法としては、セルロース類をＣ−
セルロース類としたのち成形してヒドロゲル粒子とする
方法、セルロース類のヒドロゲル粒子を作製してこれに
ｌｏｇＰ値が２．５０以上の化合物を固定する方法のい
ずれの方法も可能である。

【００４３】具体的にセルロース類をＣ−セルロース類
としたのち成形してヒドロゲル粒子とする方法を挙げる
と、セルロース類にｌｏｇＰ値が２．５０以上の化合物
を固定してＣ−セルロース類としたのち、該Ｃ−セルロ
ース類を溶剤に溶かして溶液化した後、液滴化し凝固さ
せてヒドロゲル粒子とする方法、また該Ｃ−セルロース
類を溶液化するのに適当な溶剤がない場合は、Ｃ−セル
ロース類に対しさらにエステル化やエーテル化を行い溶
剤に溶けやすいものとしたのち、ヒドロゲル粒子とする
方法などが挙げられるが、これに限定されるものではな
い。

【００４４】セルロース類のヒドロゲル粒子を作製して
これにｌｏｇＰ値が２．５０以上の化合物を固定する方
法において、セルロース類のヒドロゲル粒子を作製する
方法としては、セルロース類を溶剤に溶解した後、液滴
化し凝固させてヒドロゲル粒子を作製する方法が挙げら
れるが、セルロース類としてセルロース誘導体を用いる
方法が溶剤の種類が多様化するために製造条件の選択範
囲も広くなり、好ましく用いられる。セルロース誘導体
としては、前述のセルロースの水酸基の一部または全部
がエステル化および／またはエーテル化されたものが挙
げられるが、なかでも酢酸セルロース、プロピオン酸セ
ルロースなどのセルロースエステルが多種の溶剤に溶解
するためより好ましく用いられる。これらのセルロース
誘導体をヒドロゲル粒子化したのち、そのままあるいは
必要に応じ加水分解反応を行った後、ｌｏｇＰ値が２．
５以上の化合物を固定することによりＣ−セルロース類
のヒドロゲル粒子が作製される。

【００４５】本発明の血液浄化器は上述のヒドロゲルを
血液の入口と出口を有し、少なくとも出口側には血液は
通過するがヒドロゲルは通過できないヒドロゲルの容器
外への流出防止具を装着した容器に収納したものであ
る。ヒドロゲルの流出防止具としては、メッシュ、不織
布、線栓などのフィルターが挙げられ、その材質として
はポリプロピレン、ポリエチレン、ポリエステルなどが
使用できる。また、容器の形状、材質、大きさにはとく
に限定はないが、好ましい具体例としては、たとえば容
器１５０〜５００ｍｌ程度、直径４〜１０ｃｍ程度の透
明または半透明の筒状容器などがあげられる。その素材
としては耐滅菌性を有するものが好ましい。具体的には
シリコーンコートされたガラス、ポリプロピレン、ポリ
カーボネート、ポリサルフォン、ポリメチルペンテン、
ポリ塩化ビニルなどが挙げられるが、ポリプロピレンや
ポリカーボネートは成型性、強度、耐薬品性等も良好で
あり好ましく、さらにポリカーボネートは透明性が高
く、使用前、使用中及び使用後の血液浄化器内部の異状
が目視にて確認されることから特に好ましく用いられ
る。

【００４６】本発明の血液浄化器に収納されているヒド
ロゲル粒子の個数は単位体積あたりに含まれるヒドロゲ
ル粒子の個数より、血液浄化器の体積あたりに換算して
求めることが可能である。ヒドロゲル粒子の個数が７０
万個より少ないと、充分な浄化能力を得ることができな
い。また２０００万個より多く収納しようとすると、血
液浄化器の体積が５００ｍｌを超えるような大きさとな
るため、体外循環血液量が非常に多くなり患者への負担
が大きくなると言う点から実用的でない。

【００４７】また、容器のヒドロゲル収納スペースに対
するヒドロゲル収納体積の比率に特に制限はなく、たと
えば収納スペースにその５０％程度の体積のヒドロゲル
を収納してもよいし、収納スペースにほぼ等しい体積の
ヒドロゲルを収納してもよいが、後者の如く収納スペー
ス全体にヒドロゲルを充填する方法が、不必要な体外循
環血液量の増加を招かず好ましい。

【００４８】本発明の血液浄化器の一実施例を図１に示
す。しかしながら、本発明の血液浄化器はこのような具
体例に限定されるものではない。

【００４９】図１において、１は円筒状の容器本体であ
り、容器本体１の上部開口および下部開口はそれぞれ上
部蓋部材２および下部蓋部材４で液密に密閉されてい
る。上部蓋部材２には血液流入側ノズル３、下部蓋部材
４には血液流出側ノズル５が設けられている。７はメッ
シュ枠６に設けられたメッシュである。血液流入側のメ
ッシュは省略してもよい。８は水溶液（充填液）、９は
球状ヒドロゲルである。

【００５０】本発明の血液浄化器中にＣ−セルロース類
からなるヒドロゲルとともに収納される水溶液、すなわ
ち充填液は、人体に対して悪影響を与えないものであれ
ば基本的にはどのような水溶液でも構わないが、滅菌時
のヒドロゲルへのダメージを防ぐためにｐＨ５から８の
範囲にあることが好ましい。また、滅菌時の温度変化な
どにより血液浄化器内のｐＨが変動すること懸念される
場合には、ｐＨに対して緩衝作用を持つ化合物の水溶液
を用いることにより充填液のｐＨの変動幅を小さくする
ことが可能となり、充填液として緩衝液が好ましく用い
られる。前記化合物の具体例としてはリン酸、酢酸、マ
レイン酸、クエン酸、ホウ酸、酒石酸、グリシンなど、
あるいはこれらのナトリウム塩、カリウム塩、カルシウ
ム塩などのように人体に安全なものが好ましく、これら
は単独で用いてもよく、２種以上併用して用いてもよ
い。さらに、前記化合物としてクエン酸とクエン酸ナト
リウムを用いた水溶液は市販の血漿灌流用血液浄化器の
充填液としての実績もあり好ましく用いられる。

【００５１】本発明の血液浄化器の滅菌方法の具体例と
しては、高圧蒸気滅菌やγ線滅菌、水溶性薬剤による滅
菌などが挙げられるが、水の存在下菌を死滅させること
ができる方法であれば特別な制限なしに行われる。なか
でも高圧蒸気滅菌は、該ヒドロゲルに大きなダメージを
与えることもなく、また特別な薬剤も使用しないため有
害な薬剤の残留もなく好ましく用いられる。

【００５２】本発明の血液浄化器は前述のごとく血漿を
灌流する方法、血液を直接灌流する方法のいずれにも用
いることが可能であり、さらに本発明の血液浄化器のみ
を血液回路内に組み込み単独使用すること、また血液透
析器や血液吸着器等の他の血液浄化器と併用することも
可能である。

【００５３】本発明の血液浄化器を血液透析器と併用す
る場合には直列接続および並列接続のいずれの方法でも
使用できるが、血液回路の複雑化や操作の煩雑化を招か
ない直列接続は簡便に好ましく用いられる。本発明の血
液浄化器と血液透析器とを直列に接続した血液浄化装置
は血液透析だけでは除去不充分なβ２−ミクログロブリ
ンをはじめとする小分子量蛋白の除去を行うことが可能
であり、操作も容易であり、且つ余分な補液も必要とし
ない簡便なシステムであり、腎不全患者の血液を浄化す
るのに好適なシステムである。なお、直列接続であるな
らば、本発明の血液浄化器と血液透析器のいずれが上流
側にあってもかまわない。

【００５４】本発明の血液浄化装置の一実施例を図２
に、他の実施例を図３に示す。

【００５５】図２において、１０は血液ポンプ１１を含
む動脈回路であり、動脈回路１０の下流方向に本発明の
血液浄化器１２および血液透析器１３がこの順序で直列
に接続されている。血液透析器１３は静脈回路１４に接
続されている。１５はドリップチャンバである。図２に
おいて矢印は血液の流れる方向を示す。

【００５６】図３に示される血液浄化装置の実施例にお
いては、動脈回路１０の下流方向に血液透析器１３およ
び血液浄化器１２がこの順序で直列に接続されている。

【００５７】以下、腎不全患者の血液の浄化におけるβ
２−ミクログロブリンの除去に関する具体的な実施例に
て本発明の効果を示すが、本発明の血液浄化器の使用態
様はこれらのみに限定されるものではない。

【００５８】実施例１ 市販の酢酸セルロースをジメチルスルホキシドとプロピ
レングリコールの混合溶剤に溶解し、この溶液を特開昭
６３−１１７０３９号公報に記載された方法（振動法）
により液滴化し、凝固させて、酢酸セルロースの球形の
ヒドロゲル粒子を得た。このヒドロゲル粒子を水酸化ナ
トリウム水溶液と混和し、加水分解反応を行い、セルロ
ースのヒドロゲル粒子を得た。次に、水酸化ナトリウム
水溶液中でエピクロルヒドリンを反応させ、ついでアル
コール水溶液中でヘキサデシルアミンを反応させてヘキ
サデシルアミンを固定したセルロースの球状ヒドロゲル
粒子（平均粒子径４６０μｍ）を得た。

【００５９】このヘキサデシルアミンを固定したセルロ
ース（固定量：１７５μｍｏｌ／ｇ−乾燥重量）の球状
ヒドロゲルにおいて、ヘキサデシルアミンを固定したセ
ルロースと水との重量比は２：８であり、球状ヒドロゲ
ルの沈降体積１ｍｌ中に含まれるゲル粒子の個数を数え
たところ、９，８００個であった。

【００６０】このヒドロゲルを血液の入口側、出口側い
ずれにも１５０μｍの目開きのメッシュ（材質：ポリエ
ステル）を装着した３５０ｍｌの透明容器（材質：ポリ
カーボネート）に充填し（容器内ゲル個数計算値：３４
３万個）、充填液としてｐＨ６から６．５に調製した５
００ｐｐｍのクエン酸とクエン酸ナトリウムとからなる
緩衝液を充填し、１２１℃、２０分間の高圧蒸気滅菌処
理を行い血液浄化器を作製した。

【００６１】この血液浄化器を生理食塩液１リットル、
ついでヘパリン１０Ｕ／ｍｌを添加した生理食塩液１リ
ットルで洗浄した後、図２に示す如く血液透析器（Ｆｉ
ｌｔｒａｌ １６、ホスパル社製）と直列につなぎ、通
常の血液透析時の血液流量（２００ｍｌ／分）で患者血
液の体外循環を施行した。体外循環前と体外循環４時間
経過時の血液中のβ２−ミクログロブリン濃度をＲＩＡ
・２抗体法にて測定した。尚、４時間経過時の血液は図
２において血液浄化器の上流側より採取した。体外循環
前には３９．４ｍｇ／ｌであったものが、４時間後には
７．７ｍｇ／ｌまで低下した。また、血液浄化器前後と
血液透析器後のβ２−ミクログロブリン濃度の時間的な
推移から、β２−ミクログロブリン除去量は、血液浄化
器により２３９ｍｇ、血液浄化装置により２６３ｍｇと
算出された。

【００６２】実施例２ 実施例１と同様に作製、洗浄した血液浄化器を図３に示
す如く血液透析器（Ｆｉｌｔｒａｌ １６、ホスパル社
製）と直列につなぎ、通常の血液透析時の血液流量（２
００ｍｌ／分）で患者血液の体外循環を施行した。体外
循環前と体外循環４時間経過時の血液中のβ２−ミクロ
グロブリン濃度をＲＩＡ・２抗体法にて測定した。尚、
４時間経過時の血液は図３において血液透析器の上流側
より採取した。体外循環前には３２．６ｍｇ／ｌであっ
たものが、４時間後には７．５ｍｇ／ｌまで低下した。
また、血液透析器前と血液浄化器後のβ２−ミクログロ
ブリン濃度の時間的な推移から、β２−ミクログロブリ
ン除去量は、血液浄化装置により２５８ｍｇと算出され
た。

【００６３】実施例３ 実施例１と同様に作製、洗浄した血液浄化器を図２に示
す如く血液透析器（ＢＫ−１．６Ｐ、東レ（株）製）と
直列につなぎ、通常の血液透析時の血液流量（２００ｍ
ｌ／分）で患者血液の体外循環を施行した。体外循環前
と体外循環４時間経過時の血液中のβ２−ミクログロブ
リン濃度をＲＩＡ・２抗体法にて、リゾチーム濃度を比
濁法にて、ミオグロビン濃度をＲＩＡ・ＰＥＧ法にて測
定したところ、体外循環前のβ２−ミクログロブリン、
リゾチームおよびミオグロビン濃度はそれぞれ４１．５
ｍｇ／ｌ、４６．０ｍｇ／ｌおよび７１１．０ｎｇ／ｍ
ｌであり、体外循環４時間後ではそれぞれ１１．５ｍｇ
／ｌ、１７．８ｍｇ／ｌおよび２１２．５ｎｇ／ｍｌで
あった。

【００６４】比較例 実施例３で示した同一の患者に４時間の血液透析（血液
透析器：ＢＫ−１．６Ｐ、東レ（株）製）を施行した。
血液透析前と血液透析４時間経過時の血液中のβ２ミク
ログロブリン濃度をＲＩＡ・２抗体法にて、リゾチーム
濃度を比濁法にて、ミオグロビン濃度をＲＩＡ・ＰＥＧ
法にて測定したところ、血液透析前のβ２−ミクログロ
ブリン、リゾチームおよびミオグロビン濃度はそれぞれ
３２．１ｍｇ／ｌ、４３．０ｍｇ／ｌおよび５６７．０
ｎｇ／ｍｌであり、血液透析４時間後ではそれぞれ２
２．４ｍｇ／ｌ、３４．０ｍｇ／ｌおよび２８６．９ｎ
ｇ／ｍｌであった。

【００６５】これらの結果から本発明の血液浄化器およ
び血液浄化装置は、β２−ミクログロブリンに代表され
る小分子量蛋白を充分に除去することが可能な、安全で
簡易な血液浄化器および血液浄化装置であることがわか
る。

【００６６】

【発明の効果】本発明の血液浄化器および血液浄化装置
により、血液中のβ２−ミクログロブリンをはじめとす
る小分子量蛋白を安全かつ簡便に高効率で除去できると
いう効果が奏される。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の血液浄化器の一実施例を示す一部断面
側面図である。

【図２】本発明の血液浄化装置の一実施例を示す概略説
明図である。

【図３】本発明の血液浄化装置の他の実施例を示す概略
説明図である。

【符号の説明】

１ 容器本体 ２ 上部蓋部材 ３ 血液流入側ノズル ４ 下部蓋部材 ５ 血液流出側ノズル ６ メッシュ枠 ７ メッシュ ８ 水溶液 ９ 球状ヒドロゲル １０ 動脈回路 １１ 血液ポンプ １２ 血液浄化器 １３ 血液透析器 １４ 静脈回路 １５ ドリップチャンバ

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ｌｏｇＰ（Ｐはオクタノール−水系での
   分配係数）値が２．５０以上の化合物を固定したセルロ
   ース類と水の重量比が１：９から３：７の範囲にあり、
   平均粒子径が３００から６００μｍの球状ヒドロゲル
   が、血液の入口と出口を有し、少なくとも出口側には血
   液は通過するがヒドロゲルは通過できないヒドロゲルの
   流出防止具を装着した容器に７０万から２０００万個、
   水溶液とともに収納されており、該容器は密閉され、少
   なくともその内部が滅菌されていることを特徴とする血
   液浄化器。
2. 【請求項２】 ｌｏｇＰ値が２．５０以上の化合物が炭
   素数８〜１８個の炭化水素部位を有する化合物である請
   求項１記載の血液浄化器。
3. 【請求項３】 容器内の水溶液のｐＨが５から８の範囲
   にある水溶液である請求項１または２記載の血液浄化
   器。
4. 【請求項４】 容器内の水溶液がｐＨに対して緩衝作用
   を持つ化合物の水溶液である請求項１または２記載の血
   液浄化器。
5. 【請求項５】 容器内の水溶液がクエン酸とクエン酸ナ
   トリウムを含有する水溶液である請求項１または２記載
   の血液浄化器。
6. 【請求項６】 入口と出口を有する容器の一部または全
   体が透明性を有する樹脂成型品からなる請求項１または
   ２記載の血液浄化器。
7. 【請求項７】 請求項１から６のいずれかに記載の血液
   浄化器を血液透析器と接続してなる血液浄化装置。
8. 【請求項８】 血液浄化器と血液透析器が直列に接続さ
   れている請求項７記載の血液浄化装置。