JPH01249062A - 体外循環回路 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 瘍 本発明は、悪性腫などの治療に用いられる体外ＷＩ環回
路に関する。

（従来の技術） 悪性腫瘍をはじめ自己免疫疾Ｊ！Ｌ％肝不全、ＤＩＣ，
高脂血症などの難治性疾患の治療方法として「二重濾過
血漿分離交換法」（阿岸鉄三編集ｉ医学書院、１９８４
年）が提案されている。

この方法では、患者から連続的に血液を抜きとり分離膜
を用いて血漿と血球とに分離し、得られた血漿からさら
に別の分離膜を用いて大分子量分画を除去した後（アル
ブミン分画などの血漿蛋白は残される）、血球成分とあ
わせて該患者に返血が行われる。血漿に含有される上記
大分子量分内は、例えば担癌患者の血液中に存在する種
々の特異的・非特異的免疫抑制物質であると考えられて
いる。このような大分子ｔｈｔ号画に属する免疫抑制物
質は、例えば、悪性腫瘍細胞表面が特異抗原となって生
成する抗体に、抗原、抗体、補体などの種々の物質が結
合して大きなマトリックスを形成した免疫複合体である
と考えられている。悪性腫瘍患者においては。

このような免疫抑制物質が原因となって免疫能が低下し
、かつこれらの物質をはじめとする諸因子が複雑にから
みあう結果、腫瘍細胞が正常の状態の免疫監視機構から
逸脱して増殖・転移するとされている。そのため、上記
方法のように大分子量分会を選択的に除くことにより悪
性腫瘍などの改善が行われる。しかし、このような免疫
抑制物質を除去するという方法においては、積極的に悪
性腫瘍細胞を攻撃して壊死させるという効果は得られな
い。さらに、分離膜を用いて大分子量分画を除去す゛る
際に、生体にとって必要とされる血漿蛋白の一部も除去
されるおそれがある。

血液を処理することによる悪性腫瘍の改善例としては、
この他、白木剛史による報文「高張食塩で処理した担癌
家兎血清の静脈投与Ｉこより得られた急性の腫瘍壊死」
（臨床免疫１９８６年６月号５４４〜５４７頁）が挙げ
られる。この報文■こよれば、担癌家兎から得られる血
清を濃厚塩化ナトリクム水溶液と混和した後、該塩化ナ
トリクム濃度を希釈もしくは透析により低下させた後、
再び処理面前を静脈注射により返血している。このよう
な処理により癌の縮小が確認されている。しかし、白木
の方法によれば、血液の採取、血清（もしくは血漿）の
分離、塩化ナトリクム水溶液による処理、静脈注射など
の各工程の間に汚染物質が混入するおそれがあり、これ
を無菌的に行うには非常に繁雑な操作を必要とする。

（発明が解決しようとする課題） 本発明は上記従来の欠点を解決するものであり、その目
的とするところは、効果的に悪性腫瘍などを治療しうる
システムを提供することにある。本発明の他の目的は、
生体からの体液、特に血液を処理することにより簡便か
つ安全に、また反応時間を流路の長さ等によって限定さ
れることなく、悪性腫瘍などを治療しうる上記システム
を提供することにある。

（：ａ題を解決するための手段および作用）本発明の体
外循環回路は、 （ａ）生体から採取した１１１液を、血漿分離器に導入
して血漿成分の一部を分離し、伐りの血液成分を生体へ
戻すための血液循環流路と、（ｂｌ前記血漿分離器で分
離された血漿成分を、塩又は酸から成る処理剤が収納さ
れた処理剤収納容器に導入する血漿流路と、 （ｃ）前記血漿成分と前記処理剤とが、その中で混和さ
れる前記容器と、 （ｄ）前記容器内で処理された血漿を、生体内の環境１
ζ調整するための調整装置に導く流路と、 （ｅ）前記調整装置と、 （ｆ）前記調整装置で処理された血漿を生体へ戻すため
の流路、 とを備えてなる体外循環回路であり、この回路１こより
上記目的が達成される。

本発明体外循環回路の実例を第１図に示す。

回路に血液を流す前に予め、生理食塩水（α１５ＭＮａ
Ｃ１）で、処理剤収納容器９を除く全回路をプクイミン
グしておく。動脈Ａから採取された血液が、チ講−プ１
を経てポンプ２により、血漿分離器４に導入される。該
血漿分離器４により、血漿成分の一部が分離され、残り
の血液成分はチ具−グ５を経て静脈Ｖ、へ返血される。

この流路により血液循環流路が構成される。なお、該血
漿分離器４の入口側と、出口側の圧力は、それぞれ圧力
検知器３と６で検知される。

一方、崩Ｍ分離器４、で分離された血漿は、チネーグ７
をへてポンプ８により、塩又は酸から成る処理剤が予め
収納された処理剤収納容器９へ導入される。チューブ７
およびポンプ８により血漿流路が構成される。このとき
、該容器９の更に下流側との連結部１０は閉じられてお
り、該容器へ一定量の血漿が送られると、動ｆｆ１Ａか
らの血流は停止される。

該容器９内で血漿と該処理剤を、一定時間混和させるこ
と１こより処理した後、連結部１０を開け、処理された
血漿をチェーグ１１をへて、ポンプ１２により調整装置
１４１こ流入さセル。

該処理剤により処理された血漿の塩濃度やｐＨが、Ｄ調
整装［１４によって生体内の環境に調整される。次に調
整された血漿は、チェープ１５をへてポンプ１７により
チ、−プ１８をへて、静脈Ｖ、へ返血される。調整装置
１４の入口圧と出口圧は、圧力検知器１３．１６によっ
て検知される。なお、このとき、チェーグ１８をチュー
ブ５に接続させることにより、調整された血漿をチニー
プ５内の血液成分と合流させて、静脈ｖ１から生体へ戻
してもよい。

容器９内に収納される塩又は酸から成る処理剤としては
、塩としては高張の無機塩溶液または有機塩溶液、酸と
しては、酸性溶液が使用されるのが好適である。使用さ
れる無機塩には、塩化ナトリウム、塩化カリタム、塩化
マグネシクム、硫酸マグネシクム、リン酸ナトリクム、
リン酸カリクム、リン酸アンモニウム、硫酸アンモニウ
ム、ホク酸ナトリクム、ホウ酸カリクムなどがある。有
機塩には、例えば、クエン酸ナトリクム、クエン酸カリ
クム、酢酸ナトリウム、酢酸カリタム、ビロリン酸ナト
リウム、ビロリン酸カリクム、フタル酸ナトリクム、７
クル酸カリウム、７マル酸ナトリクム、７マル酸カリワ
ム、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリタム、コハク酸ナト
リクム、コハク酸カリクム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリ
タム、乳酸ナトリウム、乳酸カリタムがある。さらに「
Ｇｏｏｄの緩衝液」の成分として知られるｑ　ＰＩＰＥ
Ｓ−ナトリウム、ＰＩ　ＰＥ５−カリタム、　ＭＯＰＳ
−ナトリウム、ＭＯＰＳ−カリタム、ＨＥＰＥＳ−ナト
リウム、ＨＥＰＥＳ−カリクム、Ｔｒｉｓ−塩酸塩、グ
リシン−塩酸塩、Ｔｒｉｃｉｎｅ塩酸塩、ＴＡＰ　Ｓ−
ナトリウム、　ＴＡＰＳ−カリタム、ＣＡＰＳ−ナトリ
ウム、　ＣＡＰＳ−カリタム、ＴＥＳ−ナトリウム、’
ｒＥＳ−カリクム、Ｂｉｃｉｎｅ塩酸塩などがある。上
記無機塩および有機塩は、その対になる酸もしくは塩基
もしくはその塩の組み合わせによってｐｉ（′４：ａ　
Ｏ〜ａＯの範囲で緩衝作用をもたせるか、適当なｌ！衡
液を用いてｐＨをａＯ〜ａＯにすることが好ましい。こ
れらの無機塩もしくは有機塩は０．５Ｍ以上、好ましく
は１〜４Ｍ程度の水溶液（高張塩）とし、血漿１−あた
りα１〜１００　ｍｌの割合で用いられる。これらのう
ち、高張な塩化ナトリウム水溶液が特に適している。

酸性溶液としては、塩酸、リン酸、酢酸、クエン酸など
の通常の無機酸または有機酸水溶液が用いられ得、好ま
しくは各種酸性の緩衝液が用いられる。酸性の緩衝液と
してはグリシン−塩酸緩衝液、クエン酸緩衝液、酢酸緩
衝液、リン酸緩衝液、硼酸緩衝液、フタル酸カリクムー
塩酸緩衝液などがある。上記酸性水溶液のｐＨは血漿と
混合したときに、＆０以下好ましくは１５以下（通常、
１０”モル以上）となるよう化調整される。

塩又は酸から成る処理剤による処理１ζより、なんらか
の理由によって、悪性櫨瘍番こたいして攻撃的に働（因
子が誘導されるものと考えられる。この因子が静脈を経
て生体に導入されることになる。

血漿と該処理剤との容積比は、特に限定されない。例え
ば、血漿１００−に対して、処理液が３Ｍ塩化ナトリク
ム水溶液ならば、１０−から２００ｄが望ましい。さら
に低濃度の塩化ナトリウム水溶液を用いる場合は、これ
より多くの処理剤量が必要となる。

血漿が処理剤収納容器９へ送られる流速は、特に限定さ
れないが、血＃′Ｉｆ離器の目詰まりの起こらない程度
でなくてはならない。

処理剤収納容器９は、市販の塩化ビニル製２００　ｄ　
ｂ＞　ラ４００　ｍｌ　（Ｄ　ｍ液／＜７グ、５００ｒ
ｎｅｂｈら１０００　ｍｅの輸液用バッグ又は１００　
ｍｅの輸血用チャンバーなどを使用するのが便利である
が、その種類は限定されない。

処理剤収納容器９内での血漿と該処理剤との処理時間は
１０分以上であるのが望ましい。

血漿分離器４は多くの種類の市販品があるが、その種類
は限定されない。市販品の多くが中空糸型のものであり
、材質は酢酸セルロース、ポリビニルアルコール、ポリ
プロピレン、ポリエチレンと種々のものがあるが、いず
れも好適である。

調整装置１４は、該処理剤で処理された血漿を、生体内
の環境に調整する機能をもつものである。例えば脱塩や
中和を行う装置であり、前記の処理によって高塩濃度ま
たは低ｐＨとなっている血漿を、もとの生体内の環境に
調整する機能を有する。脱塩装置としては、透析装置、
イオン交換器、ゲル濾過装置、限外濾過装置などが使用
され、中和装置としては、透析装置、イオン交換器など
が使用される。

例えば、透析器はとしては中空糸型の透析器などが適当
である。また、給圧下における透析法は、脱塩と脱水を
同時にできるので特に好適である。また、イオン交換ｆ
＃脂を用いて、例えば、ＮａＣ１を除去するには、　Ｎ
ａ”を除く陰イオン交換樹脂カラムおよびＣＩ−を除く
陰イオン交換樹脂カラムが順次配置される。グル濾過装
置には、血漿成分よりも遅れて溶出される塩を回路外に
除去する送液路が設けられる。また、中空糸型の限外濾
過装置を使用し、中空糸の外側の圧力を陽圧にすれば、
中空糸内の塩などの低分子化合物が、水と共に中空糸外
に出て除かれ、一方、高分子化合物は除かれないので、
前記の処理をされた血漿の全容量を、脱水によって減ら
すことができると共に、有効な高分子化合物の濃度を高
めることができるので好適である。

また、透析装置、イオン交換器、ゲル濾過装置などで脱
塩や中和された血漿を、更に、このような限外濾過装置
で処理すれば、脱水濃縮されるので、このような実施態
様も好適である。

回路の適当な場所にポンプ、圧力検知器が設けられるが
、これらについては、市販品が多数あり、いずれも使用
可能であるが、例えば、ポンプとしては、ローラー型ボ
ング、圧力検知器としてはビロー式圧力検知器などが挙
げられる。

この回路の他の実施態様として、処理剤収納容器９内に
導入された血漿と塩又は酸から成る処理剤との混合物を
、回路から取りはずしある期間保存することも可能であ
る。このとき回路は次のように使用される。回路を第２
図のようζこ使用し、該容器９へ一定量の血漿が送られ
、一定時間混和させることにより処理した後、該容器９
を分離し、低温で保存しておく。その後、使用するとき
は、回路を第３図のように使用し、チ講−プ１１を取り
付け、ポンプ１２によって調整装［１４に流入させる。

調整処理された血漿は、ポンプ１７によってチェープ１
８をへて、静ａＲｖｔに返血される。

（実施例） 実施例１ 家兎１０羽の背部皮下１こ腫瘍細胞Ｖｘ２を移植した。

移植２０日後、このうち５羽の動脈Ａに、あらかじめヘ
パリン含有生理食塩水で、処理剤収納容器９を除（全回
路をブライミングしてあった、第１図の本発明の回路を
接続した。動脈Ａから出た血液に、ヘノ曵リン供給１ａ
１９からへ／（リンを血液凝固阻止剤として供給した。

この血液を血漿分離器４（旭メディカル社製。商品名ニ
ゲクズマフ０−ＡＰ−０３Ｈ０）に導入し、血漿成分を
１部分離し、残りの血液成分を、チューブ５をへて、プ
ロタミン供給器２０からプロクミンを、前記へバリンの
中和のために添加した後、静脈ｖｌに返血した。

分離した血漿成分３０ｍ１を、ｚ５ｉの流速で、３Ｍ塩
化ナトリクム水溶液３０　ｍｅが収納された血液バッグ
９へ、１２号間かけて流入させた。該血液バッグを良（
振った後、１０分間静置した。その後、連結部１０を開
けて、流速５゜０　ｍｅ／ｕｓにて塩化ナトリクム処理
血漿を、中空糸型の透析カラムから成る調整装置（旭メ
ディカル社製。間品名：ＡＭ−０３゜）１４に送り、脱
塩させた。脱塩された血漿は、塩化ナトリクム濃度Ｑｌ
　５Ｍとなり、チェーズ１８をへて、プロタミン供給器
２０からプロタミンが添加された後、静脈Ｖ、に注入さ
れた。施行に要した時間は約４０分であった。処理をし
ないコントロール群として、残りの５羽を用意した。こ
のように本発明の回路を用いて血液の処理を行った結果
、施行後１０日口のコントロール群の腫瘍径平均が２０
−であったのに対し、処理群は１５ｄであった。また、
生存率もコントロール群は移植後４０日（施行後２０日
）で４０％であったが、処理群は８０浸だった。

実施例２ 家兎１０羽の大腿部に腫瘍細胞Ｖｘ２を移植した。移植
２０日後、このうち５羽に第２図に示すような本発明の
回路を接続した。回路は、あらかじめへ、４　リン含有
生理食塩水で、処理剤収納容器９を除く全回路をブライ
ミングしてあった。動脈Ａから出た血液に、へ／４　リ
ン供給器１９からヘパリンを血液凝固阻止剤として供給
した。この血液を血漿分離器４（旭メディカル社製０商
品名：プラズマフローＡＰ　−０３Ｈｏ　）に導入し、
血漿成分を一部分離し、代りの血液成分をチェープ５を
へて、プロタミン供給器２０からプロタミンを添加した
後、静Ｍ　Ｖｌに返血したＯ　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　光分離した血漿成分３０−を、２．５
ｍｌ物の流速で、３Ｍ塩化ナトリクム水溶ｆｆ３０ｗｎ
／が収納さレタ血液バッグ９へ流入させた。血漿の流入
すれた血液バッグは、回路から分離し−２０”Ｃにて３
日間保存した後、解凍した。同一個体に処理された血漿
を流入するように解凍後の血液バッグ９を、第３図のよ
うに回路に接続した。なお、接続に先だって、回路はあ
らかじめ生理食塩水でブライミングしてあった。次に、
血液バッグ９内の混合物を５．０　ｍｌ／ｕｎの流速で
、中空糸型の透析カラムから成る調整装置１４（塩メデ
ィカル社製。局品名：ＡＭ−０３，）に送り、脱塩させ
た。脱塩によって、塩化ナトリクム濃度０．１５Ｍトな
った血漿をチェーグ１８をへて、プロタミンを添加した
後静脈Ｖ、に注入した。施行１０日後のコントロール群
５羽の大腿筋巾平均が４．０側であったのに対し処理群
は＆２国だった。移植後平均生存期間はコントロール群
３５日に対し、処理群は４８日であった。

（発明の効果） このように、本発明の回路を用いて効果的に悪性腫瘍な
どの治療がなされる。患者の血液を処理し、返血すると
いうのが基本的な操作であるため患者の身体に外科手術
のような負担を与えず、処理中に血漿蛋白が失われるこ
とが殆ど無く、シかも外部の環境と遮断された回路であ
るためＮ菌などの混入がなく安全である。

また、塩又は酸から成る処理剤の収納された容器を、該
処理剤と血漿成分との処理の処理容器として用いること
により、該処理の処理時間を流路の長さ等によって限定
されることなく、自由に変えられるので装置を小型化で
きる。

また、容器を用いることにより、−旦回路を分離すると
ともできるため、施行時間を短縮し、処理された血漿を
適切なときに投与することが可能となり、さらに患者に
たいしての負担が軽減される。

以上のよう１こ、本回路を用いて、例えば、手術を行う
ことの難しい患者や抗癌剤投与の不適切な悪性辿傷患者
の治療が効果的になされ得る。

【図面の簡単な説明】

第１図、第２図、＠３図は本発明の回路をクサイ等に適
用し、その血液を処理することにより悪性Ｍ瘍の治療を
行う説明図である。なお、第２図と第３図は、分離して
施行する際の図である。 Ａ　動脈　　　　　１１　チューブ ｖ１．ＶＬ静ＩＦ　　　　　　　１２ホンフｌ　チュー
ブ　　　　１３　圧力検知器２　ポンプ　　　　　１４
　調整装置 ３　圧力検知器　　　１５　チューブ ４　血漿分離器　　　１６　圧力検知器５　チューブ　
　　１７　ポンプ ６　圧力検知器　　　１８　チューブ ７　チ、−プ　　　　１９　ヘノ鬼リン供給器８　ポン
プ　　　　　２０　プロクミン供給器９　処理剤収納容
器 １０　連結部 以　　上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）生体から採取した血液を、血漿分離器に導入
   して血漿成分の一部を分離し、残りの血液成分を生体へ
   戻すための血液循環流路と、 （ｂ）前記血漿分離器で分離された血漿成分を、塩又は
   酸から成る処理剤が収納された処理剤収納容器に導入す
   る血漿流路と、 （ｃ）前記血漿成分と前記処理剤とが、その中で混和さ
   れる前記容器と、 （ｄ）前記容器内で処理された血漿を、生体内の環境に
   調整するための調整装置に導く流路と、 （ｅ）前記調整装置と、 （ｆ）前記調整装置で処理された血漿を生体へ戻すため
   の流路、 とを備えてなる体外循環回路。