ES2900599T3 - 2-(Morfolin-4-il)-1,7-naftiridinas - Google Patents

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Hans Briem
Marcus Koppitz
Knut Eis
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Abstract

Uso de un compuesto intermedio en la preparación de un compuesto de fórmula general (Ib) **(Ver fórmula)** en la que: R1 representa **(Ver fórmula)** en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; R2 representa hidrógeno, halógeno, -NR7R8, CN, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4, heterocicloalcoxi de 3 a 10 miembros, alquenilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros, fenilo, heteroarilo, -(CO)NR7R8, -(SO2)R9, -(SO)R9, -SR9, -N=(SO)R9R10, -(PO)(OR7)2, -(PO)(OR7)R10, -(PO)(R10)2, en el que cada alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente cada uno del otro, con halógeno, OH, amino, -NR7R8, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o fenilo, haloalquilo C1-C2, alcoxi C1-C3, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, fenilo, -(CO)OR7, - (CO)NR7R8, -NR7(CO)R10, -NR8(CO)OR7, -(SO2)R9, -SR9, -NR7(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -(PO)(OR7)2, -(PO)(OR7)R10 o con un grupo heteroarilo; en el que cada heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente cada uno del otro, con metilo; R4 representa hidrógeno o metilo; R7, R8 representan, independientemente cada uno del otro, hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o fenilo, fenilo que está opcionalmente sustituido, una o más veces, con halógeno; R9 representa alquilo C1-C4 o fenilo, en el que cada alquilo C1-C4 o fenilo está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente cada uno del otro, con R13; R10 representa alquilo C1-C4; o R9 y R10 juntos, en el caso del grupo -N=(SO)R9R10, representan un grupo heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros; R11 representa hidrógeno, alquilo C1-C4, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8 o CN; R13 representa halógeno, OH o alcoxi C1-C6, en el que el compuesto intermedio se selecciona del grupo que consiste en: **(Ver fórmula)** y **(Ver fórmula)** en los cuales R1 y R4 son como se definen para el compuesto de fórmula general (Ib); R3 representa hidrógeno; X representa cloro, bromo o yodo; e Y representa OH, -O-SO2-CF3, Cl, Br, I, SH o -SO2Cl.

Description

DESCRIPCIÓN
2-(Morfolin-4-il)-1,7-naftiridinas
Campo de aplicación de la invención
La invención se refiere a compuestos de 2-(morfolin-4-il)-1,7-naftiridina sustituidos, con un procedimiento para su producción y con el uso de los mismos.
Antecedentes de la invención
La integridad del genoma de las células eucariotas está asegurada por vías de señalización complejas, conocidas como los mecanismos de respuesta de daño al ADN (DDR) y reparación múltiple del ADN. Cuando reconocen daño en el ADN la activación de las vías DDR da como resultado un arresto del ciclo celular, la supresión de la traducción general, la inducción de reparación del ADN y, finalmente, la supervivencia celular o la muerte celular. Las proteínas que reconocen de manera directa las estructuras de ADN aberrantes, tal como el complejo de MRE11-Rad50-Nbs1 que reconoce las rupturas de cadena doble del ADN por unión a los extremos del ADN de cadena doble o por unión de la RPA (proteína de replicación A) al ADN de cadena simple, reclutan y activan las quinasas que se encuentran más corriente arriba de la vía DDR, la ATM (ataxia-telangiectasia mutada), la ATR (relacionada con ATM-y Rad3, UniProtKB/Swiss-Prot Q13535) y la ADN-PKcs (proteína quinasa dependiente de ADN). Mientras que la ATM es activada primariamente por rupturas de cadena doble del a Dn y la ADN-PKcs está comprometida fundamentalmente en un procedimiento de unión de extremos no homólogos en la reparación del ADN, la ATR responde a un amplio espectro de daños en el ADN, incluyendo rupturas de la cadena doble y lesiones derivadas de la interferencia con la replicación del ADN. Los principales componentes de la señalización corriente abajo de la ATM incluyen Chk2 y p53, mientras que la señalización de la a Tr comprende Chk1 y cdc25. El noqueo del gen ATR en ratones es embrionariamente letal y las células con el ATR noqueado desarrollan rupturas de cromosomas y sufren apoptosis [E.J. Brown, D. Baltimore: ATR disruption leads to chromosomal fragmentation and early embryonic lethality; Genes Dev., 14, 397-402, 2000]. Por el contrario, ATM no es esencial para la supervivencia celular aún cuando las células con el ATM noqueado son hipersensibles a la radiación ionizante y a los agentes que causan rupturas de la cadena doble de ADN.
La ATR, que forma un complejo con ATRIP (proteína que interactúa con ATR, UniProtKB/Swiss-Prot Q8WXE1), es activada principalmente por extensiones largas de ADN de cadena simple que son generadas por la actividad continua de desenrrollamiento del ADN por las helicasas cuando la replicación está detenida. Es posible inducir este estrés de la replicación con horquillas de replicación detenidas mediante luz ultravioleta, determinados fármacos quimioterapéuticos, hidroxiurea o una señalización oncogénica aberrante que resulta en un mayor inicio o disparo del origen de replicación. La activación de la ATR da como resultado la inhibición del ciclo celular en la fase S o G2 a través de la vía Chk1-cdc25 y la supresión de un disparo de origen tardío. La célula aprovecha el tiempo para resolver el estrés de replicación y, finalmente reiniciará la replicación después de haber eliminado la fuente del estrés. Dado que la vía ATR asegura la supervivencia celular después del estrés de la replicación contribuye potencialmente en la resistencia a una quimioterapia. Por lo tanto la inhibición de actividad ATR quinasa podría ser de utilidad para el tratamiento de cáncer.
En las células tumorales dirigidas por oncogenes (por ejemplo, la mutación/sobrerregulación de Ras, la sobrerregulación de Myc, la sobreexpresión de CiclinaE) se ha observado un mayor estrés por replicación en comparación con células normales sanas. Se ha informado que la supresión de ATR en las células dirigidas por el oncogen Ras da como resultado una muerte sustancial de las células tumorales [O. Gilad, BY Nabet, y col.: Combining ATR suppression with oncogenic Ras synergistically increases genomic instability, causing synthetic lethality or tumorigenesis in a dosage-dependent manner, Cancer Res., 70, 9693-9702, 2010].
Aunque ATM y ATR son activadas fundamentalmente por diferentes tipos de daño del ADN su señalización incluye algo de comunicación cruzada por cuanto pueden sustituir, por lo menos parcialmente, la función de la otra. Este hallazgo sugiere la existencia de cierta selectividad de la inhibición farmacéutica de ATR por las células tumorales. Una célula normal sana, con vías ATM y ATR en paralelo, queda detenida en la fase G1 del ciclo celular con un daño de ADN inducido, aún en la presencia de un inhibidor de ATR. Por el contrario, una célula tumoral muy a menudo deficiente en la señalización de ATM y/o de p53 se basa en la vía ATR y sufre muerte celular en presencia de un inhibidor de ATR. Esto sugiere que los inhibidores de ATR se podrían usar para el tratamiento de tumores con una señalización de ATM deficiente y/o una función de p53 deficiente.
Los detalles de la señalización DDR y el rol funcional de ATM y ATR fueron revisados recientemente en: E. Fokas, R. Prevo y col.: Targeting ATR in DNA damage response and cancer therapeutics; Cancer Treatment Rev 40, 109-117, 2014. J.M. Wagner & S.H. Kaufmann: Prospects forthe use of ATR inhibitors to treat cancer, Pharmaceuticals 3, 1311­ 1334, 2010. D. Woods & J.J. Tuchi: Chemotherapy induced DNA damage response, Cancer Biol. Thera. 14, 379-389, 2013. A. Marechal & L. Zou: DNA damage sensing by the ATM and ATR kinases, Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 5, a012716, 2013. M.K. Zeman & K.A. Cimprich: Causes and consequences of replication stress. Nat. Cell Biol., 16, 2-9, 2014; S. Llona-Minguez, A. Hoglund y col.: Chemical strategies for development of ATR inhibitors; Exp. Rev. Mol. Med.
16, e10, 2014.
Se conocen algunos inhibidores de ATR quinasa (J. Med. Chem. 2013, 56, 2125-2138; Exp. Rev. Mol. Med. 16, e10 2014; WO2010054398A1; WO2010071837A1; WO2010073034A1; WO2011143399A1; WO2011143419A1 WO2011143422A1 WO2011143423A2 WO2011143425A2 WO2011143426A1; WO2011154737A1 WO2011163527A1 WO2012138938A1 WO2012178123A1 WO2012178124A1; WO2012178125A1 WO2013049719A1 WO2013049720A1 WO2013049722A1 WO2013049859A1; WO2013071085A1 WO2013071088A1 WO2013071090A1 WO2013071093A1 WO2013071094A1; WO2013152298A1 WO2014062604A1 WO2014089379A1; WO2014143240).
En WO 0058307 se describen piridinas 2,4-disustituidas fusionadas con arilo como ligandos del receptor NK3. Sin embargo, no menciona ejemplos de compuestos 1,7-naftiridina.
En WO 2006039718 se describen compuestos bicíclicos que contienen nitrógeno de arilo para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades mediadas por proteína quinasas. Sin embargo, no menciona ejemplos de compuestos 1,7-naftiridina.
En WO 2008017461 y el Journal of Medicinal Chemistry 2011, 54(22), 7899-7910 se describen derivados 1,7-naftiridina como inhibidores de p38 MAP quinasas. La posición 8 de los derivados 1,7-naftiridina está sustituida con un anillo fenilo. No se mencionan ejemplos de compuestos 1,7-naftiridina, que están sustituidos con un grupo heteroarilo en la posición 8 de la 1,7-naftiridina.
Persiste la necesidad de desarrollar de inhibidores de ATR para el tratamiento de enfermedades, en particular de enfermedades hiperproliferativas. El problema a resolver por la presente invención consiste en proporcionar compuestos intermedios que se usen en la preparación de un compuesto de fórmula (Ib)
La presente invención se refiere al uso de un compuesto intermedio en la preparación de un compuesto de fórmula general (Ib).
Figure imgf000003_0001
en la que:
R1 representa
Figure imgf000003_0002
en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
R2 representa hidrógeno, halógeno, -NR7R8, CN, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C4, heterocicloalcoxi de 3 a 10 miembros, alquenilo C2-C4 , cicloalquilo C3-C6 , heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros, fenilo, heteroarilo, -(CO)NR7R8, -(SO2 )R9, -(SO)R9, -SR9, -N=(SO)R9R10, -(PO)(OR7)2, -(PO)(OR7)R10, -(PO)(R10)2,
en el que cada uno de alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente cada uno del otro, con
halógeno, OH, amino, -NR7R8,
alquilo C1-C4-opcionalmente sustituido con hidroxilo o fenilo,
haloalquilo C1-C2, alcoxi C1-C3, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, fenilo, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8, -NR7(CO)R10, -NR8(CO)OR7,
-(SO2 )R9, -SR9, -NR7(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -(PO)(OR7)2, -(PO)(OR7)R10 o con un grupo heteroarilo; en el que cada uno de heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente cada una del otro, con metilo;
R4 representa hidrógeno o metilo;
R7, R8 representan, independientemente cada uno del otro, hidrógeno, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C6 o fenilo, fenilo que está opcionalmente sustituido, una o más veces, con halógeno;
R9 representa alquilo C1-C4 o fenilo, en el que cada uno de alquilo C1-C4 o fenilo está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente cada uno del otro, con R13;
R10 representa alquilo C1-C4 ; o
R9 y R10juntos, en el caso del grupo -N=(SO)R9R10, representan un grupo heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros; R11 representa hidrógeno, alquilo C1-C4, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8 o CN;
R13 representa halógeno, OH o alcoxi C1-C6, en el que el compuesto intermedio se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000004_0001
en los cuales
R1 y R4 son como se definen para el compuesto de fórmula general (Ib);
R3 representa hidrógeno;
X representa cloro, bromo o yodo; e Y representa OH, -O-SO2-CF3 , Cl, Br, I, SH o -SO2CL
Los términos mencionados en el presente texto tienen el significado que se detalla a continuación:
La expresión "átomo de halógeno", "halo-" o "Hal-" debe entenderse como que significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
La expresión "alquilo C1-C6" debe entenderse como que significa un grupo de hidrocarburos monovalentes saturados, lineales o ramificados, que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, por ejemplo un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, /so-propilo, /so-butilo, sec-butilo, ferc-butilo, /so-pentilo, 2-metilbutilo, 1-metilbutilo, 1-etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, neo-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1 -metilpentilo, 2-etilbutilo, 1-etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo o 1,2-dimetilbutilo, o un isómero de los mismos. En particular, dicho grupo tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono ("alquilo C1-C4"), por ejemplo un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, ferc-butilo, más particularmente 1,2 o 3 átomos de carbono ("alquilo C1-C3"), por ejemplo un grupo metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo.
La expresión "haloalquilo C1-C6" debe entenderse como que significa un grupo de hidrocarburos monovalentes, saturados, lineales o ramificados, en el que la expresión "alquilo C1-C6" es como se ha definido anteriormente, y en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de halógeno, idénticos o diferentes, es decir un átomo de halógeno es independiente del otro. En particular, dicho átomo de halógeno es F. Dicho grupo haloalquilo C1-C6 es, por ejemplo, -C F 3, -CHF2 , -CH2F, -CF2CF3 o -C H 2CF3.
La expresión "hidroxialquilo C1-C4" debe entenderse como que significa un grupo de hidrocarburos monovalentes, saturados, lineales o ramificados en el que la expresión "alquilo C1-C4" es como se ha definido anteriormente, y en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un grupo hidroxi, por ejemplo un grupo hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1,2-dihidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1,3-dihidroxipropan-2-ilo, 3-hidroxi-2-metil-propilo, 2-hidroxi-2-metil-propilo, 1 -hidroxi-2-metil-propilo.
La expresión "alcoxi C1-C6" debe entenderse como que significa un grupo de hidrocarburos monovalentes, saturados, lineales o ramificados, de la fórmula -O-(alquilo C1-Ca), en el que la expresión "alquilo C1-C6" es como se ha definido anteriormente, por ejemplo, un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-propoxi, n-butoxi, /so-butoxi, ferc-butoxi, sec-butoxi, pentoxi, /so-pentoxi o n-hexoxi, o un isómero de los mismos. En particular, dicho "alcoxi C1-C6" puede contener 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono, (un "alcoxi C1-C5"), preferentemente 1 , 2 , 3 o 4 átomos de carbono, (un "alcoxi C1-C4").
La expresión "haloalcoxi C1-C6" debe entenderse como que significa un grupo alcoxi C1-C6 monovalente, saturado, lineal o ramificado, como se ha definido anteriormente, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplazan, de manera idéntica o diferente, por un átomo de halógeno. En particular, dicho átomo de halógeno es F. Dicho grupo haloalcoxi-C1-C6 es, por ejemplo, -OCF3 , -OCHF2 , -OCH2F, -0 CF2CF3 o -OCH2CF3.
La expresión "alquenilo C2-C6" debe entenderse como que significa un grupo de hidrocarburos monovalentes, lineales 0 ramificados, que contiene uno o más enlaces dobles, y que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono o 2, 3 o 4 átomos de carbono ("alquenilo C2-C4), en particular 2 o 3 átomos de carbono ("alquenilo C2-C3"), entendiéndose que en el caso en que dicho grupo alquenilo contenga más de un enlace doble, entonces dichos enlaces dobles pueden estar aislados, o conjugados, entre sí. Dicho grupo alquenilo es, por ejemplo, un grupo vinilo, alilo, (E)-2-metilvinilo, (Z)-2-metilvinilo, homoalilo, (E)-but-2-enilo, (Z)-but-2-enilo, (E)-but-1-enilo, (Z)-but-1-enilo, pent-4-enilo, (E)-pent-3-enilo, (Z)-pent-3-enilo, (E)-pent-2-enilo, (Z)-pent-2-enilo, (E)-pent-1-enilo, (Z)-pent-1-enilo, hex-5-enilo, (E)-hex-4-enilo, (Z)-hex-4-enilo, (E)-hex-3-enilo, (Z)-hex-3-enilo, (E)-hex-2-enilo, (Z)-hex-2-enilo, (E)-hex-1-enilo, (Z)-hex-1-enilo, isopropenilo, 2-metilprop-2-enilo, 1-metilprop-2-enilo, 2-metilprop-1-enilo, (E)-1-metilprop-1-enilo, (Z)-1-metilprop-1-enilo, 3-metilbut-3-enilo, 2-metilbut-3-enilo, 1-metilbut-3-enilo, 3-metilbut-2-enilo, (E)-2-metilbut-2-enilo, (Z)-2-metilbut-2-enilo, (E)-1-metilbut-2-enilo, (Z)-1-metilbut-2-enilo, (E)-3-metilbut-1-enilo, (Z)-3-metilbut-1-enilo, (E)-2-metilbut-1-enilo, (Z)-2-metilbut-1-enilo, (E)-1-metilbut-1-enilo, (Z)-1-metilbut-1-enilo, 1,1 -dimetilprop-2-enilo, 1 -etilprop-1-enilo, 1 -propilvinilo, 1- isopropilvinilo, 4-metilpent-4-enilo, 3-metilpent-4-enilo, 2-metilpent-4-enilo, 1-metilpent-4-enilo, 4-metilpent-3-enilo, (E)-3-metilpent-3-enilo, (Z)-3-metilpent-3-enilo, (E)-2-metilpent-3-enilo, (Z)-2-metilpent-3-enilo, (E)-1-metilpent-3-enilo, (Z)-1-metilpent-3-enilo, (E)-4-metilpent-2-enilo, (z)-4-metilpent-2-enilo, (E)-3-metilpent-2-enilo, (Z)-3-metilpent-2-enilo, (E)-2-metilpent-2-enilo, (z)-2-metilpent-2-enilo, (E)-1-metilpent-2-enilo, (Z)-1-metilpent-2-enilo, (E)-4-metilpent-1-enilo, (Z)-4-metilpent-1-enilo, (E)-3-metilpent-1-enilo, (z)-3-metilpent-1-enilo, (E)-2-metilpent-1-enilo, (Z)-2-metilpent-1-enilo, (E)-1-metilpent-1-enilo, (z)-1-metilpent-1-enilo, 3-etilbut-3-enilo, 2-etilbut-3-enilo, 1 -etilbut-3-enilo, (E)-3-etilbut-2-enilo, (Z)-3-etilbut-2-enilo, (E)-2-etilbut-2-enilo, (Z)-2-etilbut-2-enilo, (E)-1-etilbut-2-enilo, (Z)-1-etilbut-2-enilo, (E)-3-etilbut-1-enilo, (Z)-3-etilbut-1 -enilo, 2-etilbut-1-enilo, (E)-1-etilbut-1-enilo, (Z)-1-etilbut-1-enilo, 2-propilprop-2-enilo, 1 -propilprop-2- enilo, 2-isopropilprop-2-enilo, 1 -isopropilprop-2-enilo, (E)-2-propilprop-1-enilo, (Z)-2-propilprop-1-enilo, (E)-1-propilprop-1 -enilo, (Z)-1 -propilprop-1 -enilo, (E)-2 -isopropilprop-1 -enilo, (Z)-2 -isopropilprop-1 -enilo, (E)-1 -isopropilprop-1 -enilo, (Z)-1-isopropilprop-1-enilo, (E)-3,3-dimetilprop-1-enilo, (Z)-3,3-dimetilprop-1-enilo, 1-(1,1-dimetiletil)etenilo, buta-1,3-dienilo, penta-1,4-dienilo, hexa-1,5-dienilo o metilhexadienilo. En particular, dicho grupo es vinilo o alilo.
La expresión "cicloalquilo C3-C10" debe entenderse como que significa un anillo de hidrocarburo, monocíclico o bicíclico, monovalente, saturado, que contiene 3, 4, 5, 6 , 7, 8 , 9 o 10 átomos de carbono ("cicloalquilo C3-C10"). Dicho grupo cicloalquilo C3-C10 es, por ejemplo, un anillo de hidrocarburo monocíclico, por ejemplo, un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo o ciclodecilo, o un anillo de hidrocarburo bicíclico, por ejemplo, un anillo perhidropentalenileno o decalino. En particular, dicho anillo contiene 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono ("cicloalquilo C3-C6"), preferentemente ciclopropilo.
La expresión "heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros", debe entenderse como que significa un anillo de hidrocarburo mono o bicíclico, monovalente, saturado, que contiene 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8 o 9 átomos de carbono, y uno o más grupos que contienen heteroátomos seleccionados entre C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NRa, en el que Ra representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C1-C6 o un grupo haloalquilo C1-C6 ; donde es posible que dicho grupo heterocicloalquilo se una al resto de la molécula por medio de cualquiera de los átomos de carbono o, si está presente, del átomo de nitrógeno.
En particular, dicho heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros puede contener 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono, y uno o más de los grupos que contienen heteroátomos mencionados previamente (un "heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros"), más particularmente dicho heterocicloalquilo puede contener 4 o 5 átomos de carbono, y uno o más de los grupos que contienen heteroátomos mencionados previamente (un "heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros").
En particular, y en un sentido no taxativo, dicho heterocicloalquilo puede ser un anillo de 4 miembros, tal como un azetidinilo, oxetanilo, o un anillo de 5 miembros, tal como tetrahidrofuranilo, dioxolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, o un anillo de 6 miembros, tal como tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo o tritianilo, o un anillo de 7 miembros, tal como, por ejemplo, un anillo diazepanilo. Opcionalmente, dicho heterocicloalquilo puede estar benzocondensado. Preferentemente, el heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros es un tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o piperazinilo.
Dicho heterocicloalquilo puede ser bicíclico, tal como, en un sentido no taxativo, un anillo de 5,5 miembros, por ejemplo un anillo hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilo, o un anillo bicíclico de 5,6 miembros, por ejemplo, un anillo hexahidropirrol[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilo.
Como se ha mencionado anteriormente, dicho anillo que contiene un átomo de nitrógeno puede estar parcialmente insaturado, es decir, puede contener uno o más enlaces dobles tal como, en un sentido no taxativo, por ejemplo, un anillo 2,5-dihidro-1H-pirrolilo, 4H-[1,3,4]tiadiazinilo, 4,5-dihidroxazolilo o 4H-[1,4]tiazinilo, o, puede estar benzocondensado, tal como, en un sentido no taxativo, por ejemplo, un anillo dihidroisoquinolinilo.
La expresión "heterocicloalcoxi de 3 a 10 miembros" de la fórmula -O-heterocicloalquilo, en el que el término "heterocicloalquilo" es como se ha definido anteriormente, se refiere a un anillo de hidrocarburo mono o bicíclico, monovalente, saturado, que contiene 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8 o 9 átomos de carbono, y uno o más grupos que contienen heteroátomos seleccionados entre C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2 , NRa, en el que Ra representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6 y que está unido al resto de la molécula por medio de un átomo de oxígeno, por ejemplo, un pirrolidinoxi, tetrahidrofuranoxi o tetrahidropiranoxi.
La expresión "heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros", debe entenderse como que significa un anillo de hidrocarburo mono- o bicíclico, monovalente, insaturado, que contiene 3, 4, 5, 6 , 7, 8 o 9 átomos de carbono, y uno o más grupos que contienen heteroátomos seleccionados entre C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NRa, en el que Ra representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C1-C6 o un grupo haloalquilo C1-C6 ; donde es posible que dicho grupo heterocicloalquenilo se una al resto de la molécula por medio de cualquiera de los átomos de carbono o, si está presente, por medio del átomo de nitrógeno. Los ejemplos de dicho heterocicloalquenilo pueden contener uno o más enlaces dobles, por ejemplo, un grupo 4H-piranilo, 2H-piranilo, 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, 3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, 3H-diazirinilo, 2,5-dihidro-1H-pirrolilo, [1,3]dioxolilo, 4H-[1,3,4]tiadiazinilo, 2,5-dihidrofuranilo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrotiofenilo, 2,3-dihidrotiofenilo, 4,5-dihidroxazolilo, 4H-[1,4]tiazinilo o 5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-ilo o puede estar benzocondensado.
El término "heteroarilo" debe entenderse como que significa un sistema de anillos aromáticos, monocíclico, bicíclico o tricíclico, monovalente, que tiene 5, 6 , 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13 o 14 átomos del anillo (un grupo "heteroarilo de 5 a 14 miembros"), 5 o 6 o 9 o 10 átomos del anillo (un grupo "heteroarilo de 5 a 10 miembros") o en particular 5 o 6 átomos del anillo (un grupo "heteroarilo de 5 a 6 miembros"), y que contiene por lo menos un heteroátomo, que puede ser idéntico o diferente, donde dicho heteroátomo pueden ser, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno o azufre y, además, en cada caso pueden estar benzocondensados. En particular, el heteroarilo se selecciona entre tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tia-4H-pirazolilo etc., y derivados benzo de los mismos, tales como, por ejemplo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, etc.; o piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc., y derivados benzo de los mismos, tales como, por ejemplo, quinolinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, etc.; o azocinilo, indolizinilo, purinilo, etc., y derivados benzo de los mismos; o cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftpiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, xantenilo, oxepinilo o 1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-ilo, etc.
En general, y a menos que se mencione de otra manera, los radicales heteroarílico o heteroarilénico incluyen todas las formas isoméricas posibles de los mismos, por ejemplo los isómeros de posición de los mismos. Así, a modo de ejemplo ilustrativo no taxativo, el término piridinilo o piridinileno incluye piridin-2-ilo, piridin-2-ileno, piridin-3-ilo, piridin-3-ileno, piridin-4-ilo y piridin-4-ileno; o el término tienilo o tienileno incluye tien-2-ilo, tien-2-ileno, tien-3-ilo y tien-3-ileno.
El término "C-i-Ce', empleado en este texto, por ejemplo, en el contexto de las definiciones de "alquilo C-i-Ce', "haloalquilo C1-C6", "alcoxi C1-C6" o "haloalcoxi C1-C6", debe entenderse como que significa un grupo alquilo que tiene una cantidad finita de átomos de carbono de entre 1 y 6 , es decir, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Además, se comprenderá que dicho término "C1-C6" incluye cualquier subintervalo comprendido en el intervalo definido, por ejemplo C1-C6, C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5; particularmente C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; más preferentemente C1-C4; en el caso de "haloalquilo C1-C6" o "haloalcoxi C1-C6" aún más particularmente C1-C2.
De manera similar, como se usa en el presente documento, el término "C2-C6", empleado en este texto, por ejemplo, en el contexto de las definiciones de "alquenilo C2-C6" y "alquinilo C2-C6", se refiere a un grupo alquenilo o un grupo alquinilo que tiene una cantidad finita de átomos de carbono de entre 2 y 6 , es decir, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Además, se comprenderá que dicho término "C2-C6" incluye cualquier subintervalo comprendido entre los valores que definen sus límites, por ejemplo, C2-C6, C3-C5, C3-C4 , C2-C3 , C2-C4 , C2-C5; en particular C2-C3.
Además, como se usa en el presente documento, el término "C3-C6", tal como se emplea en este texto, por ejemplo, en el contexto de la definición de "cicloalquilo C3-C6", hace referencia a un grupo cicloalquilo que tiene una cantidad finita de átomos de carbono de entre 3 y 6, es decir 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Además, se comprenderá que dicho término "C3-C6" incluye cualquier subintervalo comprendido entre los valores que definen sus límites, por ejemplo, C3-C6, C4-C5, C3-C5 , C3-C4 , C4-C6, C5-C6; en particular C3-C6.
Además, como se usa en el presente documento, el término "C2-C4", utilizado en todo este texto, por ejemplo en el contexto de "alquenilo C2-C4" se refiere a un grupo alquenilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 2 a 4, es decir, 2, 3 o 4 átomos de carbono. Además, se comprenderá que dicho término "C2-C4" incluye cualquier subintervalo incluido entre los valores que definen sus límites, por ejemplo, C2-C4, C2-C3 , C3-C4.
El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos del átomo designado está reemplazado con una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes, y que el resultado de dicha sustitución sea un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables están permitidas pero solamente si dichas combinaciones dan como resultado un compuesto estable.
La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a una sustitución opcional con los grupos, los radicales o las porciones especificadas.
El sustituyente de un sistema de anillos se refiere a un sustituyente unido a un sistema de anillos aromático o no aromático en el cual se reemplaza, por ejemplo, un hidrógeno disponible sobre el sistema de anillos.
Como se usa en el presente documento, la expresión "uno o más", por ejemplo, en la definición de los sustituyentes de los compuestos de las fórmulas generales de la presente invención, se interpretará como "uno, dos, tres, cuatro o cinco", en particular uno, dos, tres o cuatro, más particularmente uno, dos o tres, más particularmente uno o dos".
La invención también incluye todas las variaciones isotópicas adecuadas de un compuesto de la invención. Una variación isotópica de un compuesto de la invención se define como aquella en la que por lo menos un átomo es reemplazado por otro átomo con el mismo número atómico pero con una masa atómica diferente de la masa atómica que habitualmente o predominantemente existe en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en un compuesto de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro, bromo y yodo, tales como 2H (deuterio), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15 N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I e 131I, respectivamente. Algunas variaciones isotópicas de un compuesto de la invención, por ejemplo, aquellas en donde se incorpora uno o más isótopos radioactivos, tal como 3H o 14C, son de utilidad en los estudios de la distribución de tejidos sustrato y/o de fármacos. Los isótopos tritiados y de carbono-14, es decir, 14C, se prefieren en particular por lo fáciles que son de preparar y detectar. Además, la sustitución con isótopos, tal como deuterio, puede conferir determinadas ventajas terapéuticas como resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor vida media in vivo o menores requerimientos de dosificación, por lo que pueden resultar preferibles bajo determinadas circunstancias. Las variaciones isotópicas de un compuesto de la invención generalmente se pueden preparar mediante procedimientos convencionales conocidos por un experto en la materia, tal como mediante procedimientos ilustrativos o mediante las preparaciones que se describen más adelante en los ejemplos usando las variaciones isotópicas apropiadas de los reactivos adecuados.
Cuando en el presente documento se usa la forma en plural de la palabra, los compuestos, sales, polimorfos, hidratos, solvatos y semejantes, se considera que también comprende un solo compuesto, una sal, un polimorfo, un isómero, un hidrato, un solvato o semejantes.
Un "compuesto estable" o una "estructura estable" representa un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir el aislamiento, con un grado de pureza útil para formar una mezcla de reacción y para formularlo en un agente terapéutico eficaz.
Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos, dependiendo de la localización y la naturaleza de los distintos sustituyentes deseados. Puede haber átomos de carbono asimétricos en la configuración (R) o (S), lo cual dará como resultado mezclas racémicas en el caso de un solo centro asimétrico, y mezclas diastereoméricas en el caso de múltiples centros asimétricos. En determinados casos, también puede haber asimetría debido a la rotación restringida alrededor de un enlace determinado, por ejemplo, el enlace central que une los dos anillos aromáticos sustituidos de los compuestos especificados.
Los compuestos de la presente invención pueden contener átomos de azufre que son asimétricos, tal como un grupo sulfóxido o sulfoximina asimétrico, de la siguiente estructura:
por ejemplo,
en la que * indica los átomos por donde se puede unir el resto de la molécula.
Los sustituyentes en un anillo también pueden estar presentes en la forma cis o trans. Todas estas configuraciones (incluyendo los enantiómeros y los diastereómeros) están incluidas dentro del ámbito de la presente invención.
Los compuestos preferidos son aquellos que producen la actividad biológica más deseable. El ámbito de la presente invención también incluye los isómeros y estereoisómeros o mezclas racémicas o diastereoméricas separadas, puras o parcialmente purificadas de los compuestos de esta invención. La purificación y la separación de dichos materiales se pueden realizar usando técnicas estándar conocidas en la materia.
Los isómeros ópticos se pueden obtener por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procedimientos convencionales, por ejemplo, por formación de sales diastereoisoméricas usando un ácido o una base ópticamente activo o por formación de diastereómeros covalentes. Los ejemplos de los ácidos apropiados son el ácido tartárico, diacetiltártarico, ditoluiltartárico y alcanforsulfónico. Las mezclas de diastereoisómeros se pueden separar en sus diastereómeros individuales sobre la base de sus diferencias físicas y/o químicas, empleando procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Las bases o ácidos ópticamente activos son liberados después de las sales diastereoméricas separadas. Un procedimiento diferente para separar isómeros ópticos comprende el uso de cromatografía quiral (por ejemplo, columnas quirales para HPLC), con o sin una derivatización convencional, elegida óptimamente para maximizar la separación de los enantiómeros. Las columnas quirales de HPLC apropiadas son producidas por Diacel, por ejemplo, Chiracel OD y Chiracel OJ, entre muchas otros, todas las cuales se pueden seleccionar de forma rutinaria. También son de utilidad las separaciones enzimáticas, con o sin una derivatización. De manera similar, los compuestos ópticamente activos de la presente invención se pueden obtener por síntesis quiral, usando materiales de partida ópticamente activos.
Con el fin de diferenciar los distintos tipos de isómeros entre sí, se puede recurrir a la Sección E de las reglas de la IUPAC como referencia (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).
La presente invención incluye todos los posibles estereoisómeros de los compuestos de la presente invención como estereoisómeros individuales o como cualquier mezcla de dichos estereoisómeros, por ejemplo los isómeros R o S, o los isómeros E o Z, en cualquier relación. El aislamiento de un estereoisómero individual, por ejemplo un enantiómero individual o un diastereómero individual, de un compuesto de la presente invención se puede lograr mediante cualquier procedimiento del estado de la técnica adecuado, tal como cromatografía, en especial cromatografía quiral, por ejemplo.
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir como tautómeros. Por ejemplo, cualquier compuesto de la presente invención que contenga una unidad pirazol como un grupo heteroarilo, por ejemplo, puede existir como un tautómero 1H, o como un tautómero 2H, o aún una mezcla en cualquier cantidad de los dos tautómeros, o una unidad triazol, por ejemplo, puede existir como un tautómero 1H, un tautómero 2H o un tautómero 4H, o aún una mezcla en cualquier cantidad de dichos tautómeros 1H, 2H y 4H, es decir:
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La presente invención incluye todos los tautómeros posibles de los compuestos de la presente invención como tautómeros individuales o como cualquier mezcla de dichos tautómeros, en cualquier proporción.
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir como N-óxidos, que se definen en que por lo menos un nitrógeno de los compuestos de la presente invención está oxidado. La presente invención incluye todos dichos posibles N-óxidos.
La presente invención también se relaciona con formas que son de utilidad de los compuestos desvelados en el presente documento, tales como metabolitos, hidratos, solvatos, profármacos, sales, en particular sales farmacéuticamente aceptables y coprecipitados.
Los compuestos de la presente invención pueden existir como un hidrato, o como un solvato, en el que los compuestos de la presente invención contienen disolventes polares, en particular, por ejemplo, agua, metanol o etanol como elemento estructural de la red cristalina de los compuestos. La cantidad de los disolventes polares, en particular de agua, puede estar presente en una relación estequiométrica o no estequiométrica. En el caso de los solvatos estequiométricos, por ejemplo, los hidratos, son posibles los hemi, (semi), mono, sesqui, di, tri, tetra, pentasolvatos o hidratos, respectivamente, etcétera. La presente invención incluye todos dichos hidratos o solvatos.
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en una forma libre, por ejemplo, como una base libre o como un ácido libre o como un zwiterión, o puede existir en la forma de una sal. Dicha sal puede ser cualquier sal, ya sea una sal de adición orgánica o inorgánica, en particular cualquier sal de adición orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable, utilizada habitualmente en el campo farmacéutico.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de adición ácida inorgánica u orgánica, relativamente no tóxica, de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, véase S. M. Berge, y col., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de los compuestos de la presente invención puede ser, por ejemplo, una sal de adición ácida de un compuesto de la presente invención que comprenda un átomo de nitrógeno, en una cadena o en un anillo, por ejemplo, que sea suficientemente ácida, tal como una sal de adición ácida con un ácido inorgánico, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, bisulfúrico, fosfórico o nítrico, o con un ácido orgánico, tal como, por ejemplo, ácido fórmico, acético, acetoacético, pirúvico, trifluoroacético, propiónico, butírico, hexanoico, heptanoico, undecanoico, láurico, benzoico, salicílico, 2-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, alcanfórico, cinámico, ciclopentanpropiónico, diglucónico, 3-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, pamoico, pectínico, persulfúrico, 3-fenilpropiónico, pícrico, piválico, 2-hidroxietansulfonato, itacónico, sulfámico, trifluorometansulfónico, dodecilsulfúrico, etansulfónico, bencensulfónico, para-toluensulfónico, metansulfónico, 2-naftalensulfónico, naftalindisulfónico, ácido alcanforsulfónico, cítrico, tartárico, esteárico, láctico, oxálico, malónico, succínico, málico, adípico, algínico, maleico, fumárico, D-glucónico, mandélico, ascórbico, glucoheptanoico, glicerofosfórico, aspártico, sulfosalicílico, hemisulfúrico o tiociánico.
Además, otra sal farmacéuticamente aceptable apropiada de un compuesto de acuerdo con la presente invención es una sal de metal alcalino suficientemente ácida, por ejemplo, una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalino térreo, por ejemplo, una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que proporciona un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, una sal con N-metil-glucamina, dimetil-glucamina, etil-glucamina, lisina, diciclohexilamina, 1,6-hexadiamina, etanolamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris-hidroxi-metilaminometano, aminopropandiol, base Sovak, 1-amino-2,3,4-butantriol. Además, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tal como metilo, etilo, propilo, y butilo cloruros, bromuros y yoduros; sulfatos de dialquilo como sulfato de dimetilo, dietilo y dibutilo; y sulfatos de diamilo, haluros de cadena larga, tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros.
Los expertos en la materia comprenderán además que las sales de adición ácida de los compuestos reivindicados se pueden preparar por reacción de los compuestos con el ácido inorgánico u orgánico apropiado utilizando cualquiera de los numerosos procedimientos conocidos. Como alternativa, se pueden preparar sales de metales alcalinos y alcalino-térreos de los compuestos ácidos de la invención por reacción de los compuestos de la invención con la base apropiada utilizando diversos procedimientos conocidos.
La presente invención incluye todas las sales posibles de los compuestos de la presente invención como sales individuales o como cualquier mezcla de dichas sales, en cualquier proporción.
Aún más, la presente invención incluye todas las formas cristalinas, o polimorfos, posibles de los compuestos de la presente invención, ya sea como polimorfos individuales, o como una mezcla de más de un polimorfo, en cualquier proporción.
Cuando los radicales en los compuestos de la presente invención están sustituidos, los radicales pueden estar mono o polisustituidos, a menos que se especifique de otra manera. En el contexto de la presente invención, todos los radicales que aparecen más de una vez se definen de manera independiente entre sí. Se prefiere la sustitución con uno, dos o tres sustituyentes idénticos o diferentes.
En el contexto de la presente invención, el término "tratamiento" o "tratar" incluye la inhibición, el retardación, la comprobación, el alivio, atenuación, restricción, reducción, supresión, rechazo o cura de una enfermedad (el término "enfermedad" incluye, pero en un sentido no taxativo, una condición, un trastorno, una lesión o un problema de salud), o el desarrollo, el transcurso o el progreso de dichos estados y/o los síntomas de dichos estados. El término "terapia" se considera aquí como sinónimo del término "tratamiento".
Los términos "prevención", "profilaxis" o "preclusión" se usan como sinónimos en el contexto de la presente invención y se refieren a evitar o reducir el riesgo de contraer, experimentar, padecer o tener una enfermedad o un desarrollo o un avance de dichos estados y/o los síntomas de dichos estados.El tratamiento o la prevención de una enfermedad puede ser parcial o completo.
El documento también describe compuestos de fórmula general (Ib), en los cuales
R1 representa:
Figure imgf000010_0001
en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
R2 representa hidrógeno, halógeno, -NR7R8, CN, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C4, heterocicloalcoxi de 3 a 10 miembros, alquenilo C2-C4 , cicloalquenilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros, fenilo, heteroarilo, -(CO)NR7R8, -(SO2 )R9, -(SO)R9, -SR9, -N=(SO)R9R10, -(PO)(OR7)2, -(PO)(OR7)R10, -(PO)(R10)2,
en el que cada uno de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6 , heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente cada uno del otro, con
halógeno, OH, amino, -NR7R8,
alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o fenilo,
haloalquilo C1-C2 , alcoxi C1-C3 , cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, fenilo, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8, -NR7(CO)R10, -NR8(CO)OR7, -(SO2)R9, -SR9, -NR7(SO2)R9, -((SO)=NR11)R10, -(PO)(OR7)2, -(PO)(OR7)R10 o con un grupo heteroarilo;
en el que cada uno de heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente cada uno del otro, con metilo;
R4 representa hidrógeno o metilo;
R7, R8 representan, independientemente cada uno del otro, hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o fenilo, fenilo que está opcionalmente sustituido, una o más veces, con halógeno;
R9 representa alquilo C1-C4 o fenilo, en el que cada uno de alquilo C1-C4 o fenilo está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente cada uno del otro, con R13;
R10 representa alquilo C1-C4; o
R9 y R10 juntos, en el caso del grupo -N=(SO)R9R10, representan un grupo heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros; R11 representa hidrógeno, alquilo C1-C4, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8 o CN;
R13 r epresenta halógeno, OH o alcoxi C1-C6.
El documento también describe compuestos de fórmula general (Ib), en la que
R1 representa:
en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
R2 representa hidrógeno, cloro,-amino, propilamino, dimetilamino, metil(propil)amino, metil(2 -metilpropil)amino, 2.2- dimetilpropil(metil)amino, ciclopropil(metil)amino, metil(fenil)amino, CN, metilo, etilo, propan-2-ilo, 3-metilbutan-2-ilo, pentan-3-ilo, hexan-2-ilo, 3,3-dimetilbutan-2-ilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, 2-metilpropan-1-iloxi, propan-2-iloxi, (2-oxotetrahidrofuran-3-il)oxi, propenilo, ciclopropilo, ciclohexilo, azetidinilo, pirrolidinilo, 2-oxo-1,3-oxazolidin-2-ona, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepanilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, 3-oxo-piperazin-1-ilo, 2-oxo-1.3- oxazinan-3-ilo, 1-oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo, 1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo, 1,1-dioxido-1,2-tiazolidin-2-ilo, 5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-ilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo, 1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]oct-6-ilo, (3aR,6aS)-tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-ilo, (1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ilo, 1,1-dioxido-1-tia-6-azaespiro[3.3]hept-6-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-1-ilo, 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, 3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-ilo, fenilo, 1.3- dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilo, 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo, pirrolilo, pirazolilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, 2 -oxo-1 ,2 -dihidropiridin-4-ilo, indolilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-ilo, 6,7-dihidro-5H-pirrol[1,2-a]imidazol-3-ilo, -(CO)NH2 , metilsulfonilo, etilsulfonilo, propan-2-ilsulfonilo, fenilsulfonilo, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propan-2 -ilsulfinilo, fenilsulfinilo, metilsulfanilo, etilsulfanilo, propan-2 -ilsulfanilo, fenilsulfanilo, -N=(SO)dimetilo, -N=(SO)dietilo,
Figure imgf000011_0001
en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula, -(PO)(O-metil)2, -(PO)(O-etil)metilo, -(PO)(O-2-metilpropil)metilo, -(PO)(O-etil)2-metilpropilo, -(PO)dimetilo, -(Po)dietilo,
donde cada metilo, etilo, propan-2-ilo, 3-metilbutan-2-ilo, pentan-3-ilo, hexan-2-ilo, 3,3-dimetilbutan-2-ilo, metoxi, etoxi, propoxi, 2 -metil-propan-1 -iloxi, butoxi, ciclopropilo, ciclohexilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 3-oxo-piperazin-1-ilo, fenilo, pirrolilo, pirazolilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, indolilo,
Figure imgf000011_0002
está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma independiente en cada caso, con flúor, cloro, bromo, OH, amino,-NH-ciclopropilo, dimetilamino, metilo, etilo, propan-1-ilo, propan-2-ilo, 2-metilpropilo, terc-butilo, hidroximetilo, 2 -hidroxietilo, 2 -metil-2 -hidroxipropan-1 -ilo, 2 -hidroxipropan-2 -ilo, bencilo, fluoroetilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, metoximetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, fenilo, -(CO)O-metilo, (CO)O-terc-butilo, -(CO)NH2 , -(CO)NH-metilo, -(CO)NH-terc-butilo, -(CO)dimetilamino, -(CO)piperidin-1-ilo, -(CO)NH-ciclopropilo, -NH(CO)metilo, -NH(CO)O-terc-butilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propan-2-ilsulfonilo, fenilsulfonilo, metilsulfanilo, -(SO2)NR7R8, NH(SO2)metilo,-((SO)=NH)metilo, -((SO)=NH)etilo, -((SO)=NH)propan-2-ilo, -((SO)=N-metil)metilo, -((SO)=N-(CO)O-etil)metilo, -((SO)=N-(CN))metilo, -((SO)=N-(CO)NH-etil)metilo, -(PO)(O-metil)2, -(PO)(OH)(O-metilo) o con furanilo o pirazolilo,
en el que cada 1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma independiente en cada caso, con metilo;
R4 representa hidrógeno o metilo.
El documento también describe compuestos de fórmula general (Ib), en la que
R1 representa:
Figure imgf000012_0001
en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
R2 representa 2,2-dimetilpropil(metil)amino, cidopropil(metil)amino, metil(fenil)amino, 3-metilbutan-2-ilo, ciclopropilo, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo, piperidinilo, piperazinilo, 5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-ilo, 3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-ilo, fenilo, pirrolilo, pirazolilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridinilo, 1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-ilo o 6,7-dihidro-5H-pirrol[1,2-a]imidazol-3-ilo, en el que cada 3-metilbutan-2-ilo, ciclopropilo, piperidinilo, piperazinilo, fenilo, pirrolilo, pirazolilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo o piridinilo está opcionalmente sustituido, una, dos o tres veces, en forma independiente en cada caso, con
flúor, cloro, OH, amino, metilo, etilo, propan-1-ilo, propan-2-ilo, ferc-butilo, hidroximetilo, bencilo, fluoroetilo, trifluorometilo, metoxi, ciclopropilo, -(CO)O-metilo, metilsulfonilo, metilsulfanilo o-((SO)=NH)metilo;
R4 representa metilo.
El documento también describe compuestos de fórmula general (Ib), en la que
R1 representa:
Figure imgf000012_0002
en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
R2 representa tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo, piperidinilo, 5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-ilo, fenilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, piridinilo o 6,7-dihidro-5H-pirrol[1,2-a]imidazol-3-ilo,
en el que cada piperidinilo, fenilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo o piridinilo está opcionalmente sustituido, una o dos veces, en forma independiente en cada caso, con flúor, amino, metilo, etilo, propan-2 -ilo, hidroximetilo, metoxi, ciclopropilo, metilsulfonilo, metilsulfanilo o-((SO)=NH)metilo;
R4 representa metilo.
El documento también describe compuestos de fórmula (Ib), en la que
R1 representa:
Figure imgf000012_0003
en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
R2 representa 2,2-dimetilpropil(metil)amino, ciclopropil(metil)amino, metil(fenil)amino, 3-metilbutan-2-ilo, ciclopropilo, tetrahidro-2 H-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1 -ilo, 5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-ilo, 3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-ilo, fenilo, pirrol-2-ilo, 1H-pirazol-5-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, 1H-imidazol-5-ilo, 1,2-oxazol-5-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-ilo o 6,7-dihidro-5H-pirrol[1,2-a]imidazol-3-ilo,
en la que cada 3-metilbutan-2-ilo, ciclopropilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, fenilo, pirrol-2-ilo, 1H-pirazol-5-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, 1H-imidazol-5-ilo,, 1,2-oxazol-5-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo está opcionalmente sustituido, una, dos o tres veces, en forma independiente en cada caso, con flúor, cloro, OH, amino, metilo, etilo, propan-1-ilo, propan-2-ilo, ferc-butilo, hidroximetilo, bencilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, metoxi, ciclopropilo, -(CO)O-metilo, metilsulfonilo, metilsulfanilo o-((SO)=NH)metilo;
R4 representa metilo.
El documento también describe compuestos de fórmula (Ib), en la que
R1 representa:
/ = N
< ^ NH
*
en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
R2 representa tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo, piperidin-4-ilo, 5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-ilo, fenilo, pirrol-2-ilo, 1H-pirazol-5-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1,2-oxazol-5-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, piridin-3-ilo, 6,7-dihidro-5H-pirrol[1,2-a]imidazol-3-ilo,
en el que cada piperidin-4-ilo, fenilo, pirrol-2-ilo, 1H-pirazol-5-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1,2-oxazol-5-ilo, piridin-3-ilo está opcionalmente sustituido, una o dos veces, en forma independiente en cada caso, con flúor, OH, amino, metilo, etilo, propan-2 -ilo, hidroximetilo, 2 -fluoroetilo, metoxi, ciclopropilo, etilsulfonilo, metilsulfanilo,-((SO)=NH)metilo,
R4 representa metilo.
El documento también describe compuestos de fórmula (Ib), en la que
R1 representa:
Figure imgf000013_0001
,
en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
R2 representa fenilo, pirazolilo, tiofenilo o piridinilo,
en el que cada fenilo, pirazolilo, tiofenilo o piridinilo está opcionalmente sustituido, una o dos veces, en forma independiente en cada caso, con
flúor, cloro, amino, metilo, etilo, propan-1 -ilo, propan-2 -ilo, ferc-butilo, bencilo, fluoroetilo, trifluorometilo, metoxi, ciclopropilo, metilsulfonilo, metilsulfanilo, -((SO)=NH)metilo,
R4 representa metilo.
El documento también describe compuestos de fórmula (Ib), en la que
R1 representa:
Figure imgf000013_0002
,
en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
R2 representa fenilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-5-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo o piridin-3-ilo, piridin-4-ilo,
en el que cada fenilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-5-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, está opcionalmente sustituido, una o dos veces, en forma independiente en cada caso, con
flúor, cloro, amino, metilo, etilo, propan-1-ilo, propan-2-ilo, ferc-butilo, bencilo, fluoroetilo, trifluorometilo, metoxi, ciclopropilo, metilsulfonilo, metilsulfanilo, -((SO)=NH)metilo,
R4 representa metilo.
El documento también describe compuestos de fórmula (Ib), en la que
R1 representa:
Figure imgf000014_0001
en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
R2 representa fenilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-5-ilo o piridin-3-ilo,
en el que cada fenilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-5-ilo o piridin-3-ilo, está opcionalmente sustituido, una o dos veces, en forma independiente en cada caso, con
flúor, amino, metilo, etilo, propan-1 -ilo, propan-2 -ilo, ferc-butilo, bencilo, fluoroetilo, trifluorometilo, metoxi, ciclopropilo, metilsulfonilo, metilsulfanilo, -((SO)=NH)metilo,
R4 representa metilo.
El documento también describe compuestos de fórmula general (Ib), en la que R2 representa heteroarilo de 5 o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente cada uno del otro, con flúor, cloro, metilo, etilo, 2 ,2 ,-dimetiletilo, ciclopropilo, trifluorometilo, metoxi, bencilo o metanosulfonilo.
El documento también describe compuestos de fórmula (Ib), en la que
R2 representa fenilo, pirazolilo, tiofenilo o piridinilo,
en el que cada fenilo, pirazolilo, tiofenilo o piridinilo está opcionalmente sustituido, una o dos veces, independientemente cada uno del otro, con
flúor, cloro, amino, metilo, etilo, propan-1 -ilo, propan-2 -ilo, ferc-butilo, bencilo, fluoroetilo, trifluorometilo, metoxi, ciclopropilo, metilsulfonilo, metilsulfanilo o -((SO)=NH)metilo
El documento también describe compuestos de fórmula (Ib), en la que
R2 representa fenilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-5-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, en el que cada fenilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-5-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo está opcionalmente sustituido, una o dos veces, independientemente cada uno del otro, con
flúor, cloro, amino, metilo, etilo, propan-1 -ilo, propan-2 -ilo, ferc-butilo, bencilo, fluoroetilo, trifluorometilo, metoxi, ciclopropilo, metilsulfonilo, metilsulfanilo o -((SO)=NH)metilo.
El documento también describe compuestos de fórmula (Ib), en la que
R2 representa fenilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-5-il o piridin-3-ilo,
en el que cada fenilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-5-il o piridin-3-ilo está opcionalmente sustituido, una o dos veces, independientemente cada uno del otro, con
flúor, amino, metilo, etilo, propan-1 -ilo, propan-2 -ilo, ferc-butilo, bencilo, fluoroetilo, trifluorometilo, metoxi, ciclopropilo, metilsulfonilo, metilsulfanilo o -((SO)=NH)metilo.
El documento también describe compuestos de fórmula general (Ib), en la que R2 representa heteroarilo de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido, una o dos veces, independientemente cada uno del otro, con cloro, metilo, etilo, 2 ,2 ,-dimetiletilo, ciclopropilo, trifluorometilo, bencilo, metanosulfonilo.
El documento también describe compuestos de fórmula general (Ib), en la que R2 representa piridinilo, tiazolilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, en el que cada piridinilo, tiazolilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo está opcionalmente sustituido, una o dos veces, independientemente cada uno del otro, con flúor cloro, metilo, etilo, 2 ,2 ,-dimetiletilo, ciclopropilo, trifluorometilo, metoxi, bencilo, metanosulfonilo.
El documento también describe compuestos de fórmula (Ib), en la que R4 representa H o metilo.
El documento también describe compuestos de fórmula (Ib), en la que R4 representa H.
El documento también describe compuestos de fórmula (Ib), en la que R4 representa metilo.
El documento también describe compuestos de fórmula (Ib), en la que R4 representa metilo en la configuración absoluta R.
El documento también describe compuestos de fórmula (Ib), en la que R7 representa hidrógeno y R8 representa hidrógeno.
El documento también describe (Ib), en la que R7 representa hidrógeno y R8 representa alquilo C1-C4.
El documento también describe compuestos de fórmula (Ib), en la que R7representa alquilo C1-C4-y R8 representa alquilo C1-C4.
El documento también describe compuestos de fórmula (Ib), en la que R9 representa metilo, etilo, propilo o fenilo opcionalmente sustituido con R13
El documento también describe compuestos de fórmula (Ib), en la que R10 representa metilo, etilo o propilo.
El documento también describe compuestos de fórmula (Ib), en la que R11 representa hidrógeno, metilo, etilo o -(CO)OR7
El documento también describe compuestos de fórmula (Ib), de acuerdo con cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente, en la forma de un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo o una mezcla de los mismos.
Debe entenderse que la presente invención se relaciona con cualquier subcombinación dentro de cualquier forma de realización o aspecto de la presente invención de compuestos de fórmula general (I) o (Ib), anteriormente.
Aún más particularmente, la presente invención cubre los compuestos del título de fórmula general (I) o (Ib), que se desvelan en la sección de Ejemplos de este documento, posteriormente.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención cubre procedimientos para preparar compuestos de la presente invención, donde dichos procedimientos comprenden las etapas descritas a continuación en los esquemas 1 a 6 y/o en la Sección Experimental.
En particular, la presente invención cubre un procedimiento para preparar compuestos de fórmula general 5,
Figure imgf000015_0001
caracterizado porque los compuestos de fórmula general 4, en la que R3 y R4 tienen los mismos significados que los definidos para los compuestos de fórmula general (I) o (Ib), se hacen reaccionar en un disolvente orgánico a una temperatura entre - 20 °C y el punto de ebullición del disolvente, preferentemente entre -5 °C y 30 °C, usando una base fuerte para obtener compuestos de fórmula general (5).
La preparación de los compuestos de fórmula general 5 puede llevarse a cabo en un disolvente orgánico aprótico, preferentemente en tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida.
Las bases fuertes preferidas que pueden usarse para la preparación de los compuestos de fórmula general 5 son LiHMDS, KHMDS, NaHMDS o LDA.
En particular, la presente invención cubre un procedimiento para preparar compuestos de fórmula general 8 ,
Figure imgf000015_0002
caracterizado porque los compuestos de fórmula general 7, en la que R1, R3 y R4 tienen los mismos significados que los definidos para los compuestos de fórmula general (I) o (Ib), se hacen reaccionar en un disolvente orgánico a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente, preferentemente entre -5 °C y 30 °C, usando una base fuerte para obtener compuestos de fórmula general (8 ).
La preparación de los compuestos de fórmula general 8 puede llevarse a cabo en un disolvente orgánico aprótico, preferentemente en tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida.
Las bases fuertes preferidas que pueden usarse para la preparación de los compuestos de fórmula general 8 son LiHMDS, KHMDS, NaHMDS o LDA.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención cubre compuestos intermediarios que son útiles en la preparación de los compuestos de fórmula general (Ib), particularmente en los procedimientos descritos en el presente documento. En particular, la presente invención cubre compuestos de fórmula general 5,
Figure imgf000016_0001
en la que R3 representa H y R4 representa metilo.
De acuerdo con un aspecto adicional, el presente documento describe compuestos intermedios que son útiles en la preparación de compuestos de fórmula general (Ib), particularmente en los procedimientos descritos en el presente documento. En particular, el presente documento describe compuestos de fórmula general 8 ,
Figure imgf000016_0002
en la que R1, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de fórmula general (Ib) anteriormente.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención cubre compuestos intermediarios que son útiles en la preparación de los compuestos de fórmula general (Ib), particularmente en los procedimientos descritos en el presente documento. En particular, la presente invención cubre compuestos de fórmula general 9,
Figure imgf000016_0003
en la que R3 representa H y R4 representa metilo.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención cubre compuestos intermediarios que son útiles en la preparación de los compuestos de de fórmula general (Ib), particularmente en los procedimientos descritos en el presente documento. En particular, la presente invención cubre compuestos de fórmula general 11,
Figure imgf000017_0001
en la que R1, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de fórmula general (Ib) anteriormente.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención cubre compuestos intermediarios que son útiles en la preparación de los compuestos de fórmula general (Ib), particularmente en los procedimientos descritos en el presente documento. En particular, la presente invención cubre compuestos de fórmula general 12,
Figure imgf000017_0002
en la que R1, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de fórmula general (Ib) anteriormente y X es bromo, cloro o yodo.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención cubre compuestos intermediarios que son útiles en la preparación de los compuestos de fórmula general (Ib), particularmente en los procedimientos descritos en el presente documento. En particular, la presente invención cubre compuestos de fórmula general 15,
Figure imgf000017_0003
en la que R1, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de fórmula general (Ib) anteriormente.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención cubre compuestos intermedios que son útiles en la preparación de compuestos de fórmula general (Ib), particularmente en los procedimientos descritos en el presente documento. En particular, la presente invención cubre compuestos de fórmula general 16,
Figure imgf000017_0004
en la que R1, R3 y R4 son como se han definido anteriormente para el compuesto de fórmula general (Ib).
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención cubre compuestos intermedios que son útiles en la preparación de compuestos de fórmula general (Ib), particularmente en los procedimientos descritos en el presente documento. En particular, la presente invención cubre compuestos de fórmula general 39,
Figure imgf000018_0001
en la que Y representa OH, -O-SO2-CF3 , Cl, Br, I, SH o -SO2Cl, preferentemente OH, -O-SO2-CF3 o Cl.
De acuerdo con un aspecto adicional, el presente documento describe compuestos intermedios que son útiles en la preparación de compuestos de fórmula general (Ib), particularmente en los procedimientos descritos en el presente documento. En particular, el presente documento describe compuestos de fórmula
Figure imgf000018_0002
(también denominado como 4,4,5,5-tetrametil-(3-(N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil)fenil)-1,3,2-dioxaborolano). De acuerdo con un aspecto adicional, el presente documento describe compuestos intermedios que son útiles en la preparación de compuestos de la presente invención de fórmula general (Ib), particularmente en los procedimientos descritos en el presente documento. En particular, el presente documento describe compuestos de fórmula
Figure imgf000018_0003
(también mencionado como 4,4,5,5-tetrametil-(4-(N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil)fenil)-1,3,2-dioxaborolano). De acuerdo con aun otro aspecto, la presente invención cubre el uso de los compuestos intermediarios de fórmula general 5,
Figure imgf000019_0001
en la que R3 y R4 son como se definen para el compuesto de fórmula general (Ib) anteriormente, para la preparación de un compuesto de fórmula general (Ib) como se define anteriormente.
De acuerdo con aun otro aspecto, el presente documento describe el uso de los compuestos intermediarios de fórmula general 8 ,
Figure imgf000019_0002
en la que R1, R3y R4son como se definen para el compuesto de fórmula general (Ib) anteriormente, para la preparación de un compuesto de fórmula general (Ib) como se define anteriormente.
De acuerdo con aun otro aspecto, la presente invención cubre el uso de los compuestos intermediarios de fórmula general 9,
Figure imgf000019_0003
en la que R3 y R4 son como se definen para el compuesto de fórmula general (Ib) anteriormente, para la preparación de un compuesto de fórmula general (Ib) como se define anteriormente.
De acuerdo con aun otro aspecto, la presente invención cubre el uso de los compuestos intermediarios de fórmula general 11,
Figure imgf000019_0004
en la que R1, R3y R4son como se definen para el compuesto de fórmula general (Ib) anteriormente, para la preparación de un compuesto de fórmula general (Ib) como se define anteriormente.
De acuerdo con aun otro aspecto, la presente invención cubre el uso de los compuestos intermediarios de fórmula general 1 2 ,
Figure imgf000020_0001
en la que R1, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de fórmula general (Ib), anteriormente, y X es cloro, bromo o yodo, para la preparación de un compuesto de fórmula general (Ib) como se define anteriormente.
De acuerdo con aun otro aspecto, la presente invención cubre el uso de los compuestos intermediarios de fórmula general 15,
Figure imgf000020_0002
en la que R1, R3y R4son como se definen para el compuesto de fórmula general (Ib) anteriormente, para la preparación de un compuesto de fórmula general (Ib) como se define anteriormente.
De acuerdo con aun otro aspecto, la presente invención cubre el uso de los compuestos intermediarios de fórmula general 16,
Figure imgf000020_0003
16
en la que R1, R3y R4son como se definen para el compuesto de fórmula general (Ib) anteriormente, para la preparación de un compuesto de fórmula general (Ib) como se define anteriormente.
De acuerdo con aun otro aspecto, la presente invención cubre el uso de los compuestos intermediarios de fórmula general 39,
Figure imgf000020_0004
39
en la que Y representa OH, -O-SO2-CF3 , Cl, Br, I, SH o -SO 2Cl, preferentemente OH, -O-SO2-CF3 o Cl para la preparación de un compuesto de fórmula general (Ib) como se define anteriormente.
Los compuestos de la fórmula general (Ib) presenta un valioso espectro de acción que no se podría haber predicho. Por lo tanto, son adecuados para su uso como medicamentos en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en seres humanos y animales.
En particular, se ha encontrado sorprendentemente que dichos compuestos inhiben eficazmente la ATR quinasa y por ello se pueden usar para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades mediadas por la ATR quinasa, en particular de enfermedades hiperproliferativas.
El presente documento describe un procedimiento para usar los compuestos y/o las composiciones farmacéuticas de la presente invención, en el tratamiento de enfermedades, en particular de enfermedades hiperproliferativas. Los compuestos se pueden utilizar para inhibir, bloquear, reducir, disminuir, etc., la proliferación celular y/o división celular y/o para producir apoptosis. Este procedimiento comprende administrar a un mamífero que lo necesita, en particular un ser humano, una cantidad de un compuesto de esta invención que sea eficaz para tratar dicha enfermedad. Los trastornos hiperproliferativos incluyen, pero en un sentido no taxativo, por ejemplo, psoriasis, queloides y otras hiperplasias que afectan a la piel, hiperplasia de próstata benigna (BPH), tumores sólidos, tales como cáncer de mama, del tracto respiratorio, de cerebro, de los órganos reproductores, del tracto digestivo, del tracto urinario, oftalmológico, de hígado, de piel, de cabeza y cuello, de tiroides, de paratiroides y sus metástasis distantes. Estos trastornos también incluyen linfomas, sarcomas y leucemias.
Los ejemplos de cáncer de mama incluyen, en un sentido no taxativo, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ y carcinoma lobular in situ.
Los ejemplos de cánceres del tracto respiratorio incluyen, en un sentido no taxativo, carcinomas de pulmón de células pequeñas y no pequeñas, así como adenomas bronquiales y blastomas pleuropulmonares.
Los ejemplos de cánceres de cerebro incluyen, en un sentido no taxativo gliomas del tallo cerebral y del hipotálamo, astrocitoma cerebelar y cerebral, meduloblastoma, ependimoma, así como tumores neuroectodermales y pineales.
Los tumores de los órganos reproductores masculinos incluyen, en un sentido no taxativo, cáncer de próstata y testicular. Los tumores de los órganos reproductores femeninos incluyen, en un sentido no taxativo, cáncer de endometrio, de cuello de útero, ovárico, vaginal y vulvar, así como sarcoma de útero.
Los tumores del tracto digestivo incluyen, en un sentido no taxativo, cáncer anal, de colon, colorrectales, esofágico, de vejiga, gástricos, pancreáticos, rectales, del intestino delgado y de las glándulas salivales.
Los tumores del tracto urinario incluyen, pero en un sentido no taxativo, cáncer de vejiga, de pene, de riñón, de la pelvis renal, de uréter, uretral y papilar renal humano.
Los cánceres oftalmológicos incluyen, en un sentido no taxativo, melanoma intraocular y retinoblastoma.
Los ejemplos de cánceres hepáticos incluyen, en un sentido no taxativo, carcinoma hepatocelular (carcinomas de células hepáticas con o sin variantes fibrolamelares), colangiocarcinoma (carcinoma del conducto biliar intrahepático) y colangiocarcinoma hepatocelular mixto.
Los cánceres de piel incluyen, en un sentido no taxativo, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer de células cutáneas de Merkel y cáncer cutáneo distinto del melanoma.
Los distintos tipos de cáncer de cabeza y cuello incluyen, pero en un sentido no taxativo, de laringe, de hipofaringe, nasofaringeo, orofaringeo, de labio y de la cavidad oral y de células escamosas. Los linfomas incluyen, pero en un sentido no taxativo, linfoma relacionado con SIDA, linfoma no Hodgkin, linfoma de linfocitos T cutáneo, linfoma de Burkitt, enfermedad de Hodgkin y linfoma del sistema nervioso central.
Los sarcomas incluyen, en un sentido no taxativo, sarcoma de los tejidos blandos, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma y rabdomiosarcoma.
Las leucemias incluyen, en un sentido no taxativo, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielogénica crónica y leucemia de las células pilosas.
Estos trastornos han sido todos bien caracterizados en seres humanos, pero también existen con una etiología similar en otros mamíferos, y pueden tratarse administrando las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento.
El presente documento describe el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas con una señalización de ATM deficiente y/o una función p53 deficiente, en particular de carcinoma de pulmón, en particular de cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer colorrectal, cáncer de vejiga, linfomas, gliomas y cáncer de ovario.
En particular, el presente documento describe el tratamiento de carcinoma de pulmón, en particular cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer colorrectal, cáncer de vejiga, linfomas, en particular un linfoma difuso de células B grandes (d Lb C) y linfoma de células del manto (MCL), cáncer de próstata, en particular cáncer de próstata resistente a la castración, gliomas y cáncer de ovario
El presente documento describe el uso de los compuestos de la fórmula general (Ib) y/o de las composiciones farmacéuticas en la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en especial de las enfermedades mencionadas previamente, en particular de una enfermedad hiperproliferativa.
Un objeto adicional del presente documento es el uso de los compuestos de la fórmula general (Ib) y/o de las composiciones farmacéuticas en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos, en particular los trastornos mencionados previamente.
El presente documento describe los compuestos de la fórmula general (Ib) para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad, en particular de una enfermedad hiperproliferativa.
El presente documento describe procedimiento de tratamiento y/o de profilaxis de enfermedades, en especial de las enfermedades mencionadas previamente, en particular de una enfermedad hiperproliferativa, usando una cantidad eficaz de los compuestos de la fórmula general (Ib) y/o de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento.
El presente documento describe los compuestos de la fórmula general (Ib) y/o de las composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en especial de las enfermedades mencionadas previamente, en particular de una enfermedad hiperproliferativa. El presente documento describe los compuestos de la fórmula general (Ib) y/o de las composiciones farmacéuticas para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas previamente, en particular de una enfermedad hiperproliferativa.
El presente documento describe una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la fórmula general (Ib), o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo, en particular una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, con uno o más excipientes, en particular excipientes farmacéuticamente adecuados, que son inertes y no tóxicos. Se pueden usar procedimientos convencionales para preparar dichas composiciones farmacéuticas en formas de dosificación apropiadas.
El presente documeto describe composiciones farmacéuticas, en particular con medicamentos, que comprenden por lo menos un compuesto de fórmula (Ib) como se describe en el presente documento, convencionalmente junto con uno o más excipientes farmacéuticamente adecuados, y con su uso para los fines mencionados previamente.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables son no tóxicos, preferentemente son no tóxicos e inertes. Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otros,
• rellenos y excipientes (por ejemplo, celulosa, celulosa microcristalina, tal como, por ejemplo, Avicel®, lactosa, manitol, almidón, fosfato de calcio tal como, por ejemplo, Di-Cafos®),
• bases de ungüentos (por ejemplo, jalea de petróleo, parafinas, triglicéridos, ceras, cera de lana, alcoholes de cera de lana, lanolina, ungüentos hidrofílicos, polietilenglicoles),
• bases para supositorios (por ejemplo, polietilenglicoles, manteca de cacao, grasas duras)
• disolventes (por ejemplo, agua, etanol, isopropanol, glicerol, propilenglicol, aceites grasos de triglicéridos de longitud de cadena mediana, polietilenglicoles líquidos, parafinas),
• agentes tensioactivos, emulsionantes, dispersantes o humectantes (por ejemplo, dodecilsulfato de sodio, lecitina, fosfolípidos, alcoholes grasos tal como, por ejemplo, Lanette®, ésteres de ácidos grasos de sorbitán tal como, por ejemplo, Span®, polioxietilenésteres de ácidos grasos de sorbitán tal como, por ejemplo, Tween®, polioxietilenglicéridos de ácidos grasos tal como, por ejemplo, Cremophor®, polioxetilenésteres de ácidos grasos, polioxietilenéteres de alcoholes grasos, glicerol ésteres de ácidos grasos, poloxámeros tal como, por ejemplo, Pluronic®),
• soluciones amortiguadoras y también ácidos y bases (por ejemplo fosfatos, carbonatos, ácido cítrico, ácido acético, ácido clorhídrico, solución de hidróxido de sodio, carbonato de amonio, trometamol, trietanolamina)
• agentes de isotonicidad (por ejemplo glucosa, cloruro de sodio),
• adsorbentes (por ejemplo silicios altamente dispersos)
• agentes para aumentar la viscosidad, formadores de geles, espesantes y/o aglutinantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, almidón, carbómeros, ácidos poliacrílicos tal como, por ejemplo, Carbopol®, alginatos, gelatina),
• desintegrantes (por ejemplo, almidón modificado, carboximetilcelulosa de sodio, almidón glicolado de sodio tal como, por ejemplo, Explotab®, polivinilpirrolidona entrecruzada, croscarmelosa de sodio tal como, por ejemplo, AcDiSol®),
• reguladores de flujo, lubricantes, deslizantes y agentes desmoldeantes (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, silicios altamente dispersos tal como, por ejemplo, Aerosil®),
• materiales de recubrimiento (por ejemplo, azúcar, goma laca) y formadores de películas para membranas de películas o de difusión que se disuelven rápidamente o de una manera modificada (por ejemplo, polivinilpirrolidonas tal como, por ejemplo, Kollidon®, alcohol polivinílico, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, poliacrilatos, polimetacrilatos tal como, por ejemplo, Eudragit®),
• materiales para cápsulas (por ejemplo, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa),
• polímeros sintéticos (por ejemplo, poliláctidos, poliglicólidos, poliacrilatos, polimetacrilatos tal como, por ejemplo, Eudragit®, polivinilpirrolidonas tal como, por ejemplo, Kollidon®, alcoholes polivinílicos, acetatos de polivinilo, óxidos de polietileno, polietilenglicoles y sus copolímeros y copolímeros de bloques),
• plastificadores (por ejemplo, polietilenglicoles, propilenglicol, glicerol, triacetina, citrato de triacetilo, ftalato de dibutilo),
• mejoradores de la penetración,
• estabilizantes (por ejemplo, antioxidantes tal como, por ejemplo, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, ascorbato de sodio, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, galato de propilo),
• conservantes (por ejemplo, parabenos, ácido sórbico, tiomersal, cloruro de benzalconio, acetato de clorhexidina, benzoato de sodio),
• colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos tales como, por ejemplo, óxidos de hierro, dióxido de titanio), • saborizantes, endulzantes, enmascaradores de sabores y/u olores.
Otros excipientes y procedimientos se describen en las siguientes referencias, cada una de las cuales se incorpora en el presente documento a modo de referencia: Powell, M.F. y col., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999) Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; y Nema, S. y col., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
El presente documento describe una combinación farmacéutica, en particular un medicamento, que comprende por lo menos un compuesto de fórmula (Ib) como se describe en el presente documento y por lo menos uno o más principios activos adicionales, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas previamente.
El presente documento describe una combinación farmacéutica que comprende:
uno o más principios activos seleccionados entre un compuesto de la fórmula general (Ib), y
uno o más principios activos seleccionados entre sustancias antihiperproliferativas, citostáticas o citotóxicas para el tratamiento de cáncer.
En la presente invención, el término "combinación" se usa de una manera conocida por los expertos en la materia, y se puede tratar de una combinación fija, una combinación no fija o un conjunto de partes.
Una "combinación fija" se usa de una manera conocida por los expertos en la materia, y se define como una combinación en la que, por ejemplo, un primer principio activo y un segundo principio activo están presentes juntos en una dosificación individual o una sola entidad. Un ejemplo de una "combinación fija" es una composición farmacéutica en la que están presentes un primer principio activo y un segundo principio activo combinados para una administración simultánea, tal como en una formulación. Otro ejemplo de una "combinación fija" es una combinación farmacéutica en la que un primer principio activo y un segundo principio activo están presentes en una unidad, pero no combinados en una mezcla.
Una combinación no fija o un "conjunto de partes" se usa de una manera conocida por los expertos en la materia, y se define como una combinación en la que un primer principio activo y un segundo principio activo están presentes en más de una unidad. Un ejemplo de una combinación no fija o un conjunto de partes es una combinación en la que un primer principio activo y un segundo principio activo están presentes de manera separada. Los componentes de la combinación no fija o el conjunto de partes se pueden administrar de manera separada, consecutiva, simultánea, concurrente o escalonada cronológicamente.
Los compuestos de fñormula (Ib) como se describen en el presente documento se pueden administrar como el único agente farmacéutico o en combinación con uno o más ingredientes farmacéuticamente activos adicionales, donde la combinación no posee efectos adversos inaceptables. El presente documento describe dichas combinaciones farmacéuticas. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (Ib) como se describen en el presente documento se pueden combinar con agentes quimioterapéuticos y/o con agentes anticancerosos, por ejemplo agentes antihiperproliferativos u otros agentes para tratar otras indicaciones, y semejantes, así como con mezclas y combinaciones de los mismos. Otros agentes que se pueden indicar incluyen, pero en un sentido no taxativo, agentes antiangiogénicos, inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercaladores de ADN, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica o antihormonas.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula (Ib) como se describen en el presente documento se pueden combinar con sustancias antihiperproliferativas, citostáticas o citotóxicas conocidas para el tratamiento de distintos tipos de cáncer.
Los ejemplos de adecuados principios activos combinados antihiperproliferativos, citostáticos o citotóxicos incluyen: 131I-chTNT, abarelix, abiraterona, aclarubicina, ado-trastuzumab emtansina, afatinib, aflibercept, aldesleuquina, alemtuzumab, ácido alendrónico, alitretinoína, altretamina, amifostina, aminoglutetimida, aminolevulinato de hexilo, amrubicina, amsacrina, anastrozol, ancestim, anetol-ditioletiona, angiotensina II, antitrombina III, aprepitant, arcitumomab, arglabina, trióxido arsénico, asparaginasa, axitinib, azacitidina, basiliximab, belotecán, bendamustina, belinostat, bevacizumab, bexaroteno, bicalutamida, bisantreno, bleomicina, bortezomib, buserelina, bosutinib, brentuximab-vedotina, busulfán, cabazitaxel, cabozantinib, folinato de calcio, levofolinato de calcio, capecitabina, capromab, carboplatino, carfilzomib, carmofur, carmustina, catumaxomab, celecoxib, celmoleuquina, ceritinib, cetuximab, clorambucilo, clormadinona, clormetina, cidofovir, cinacalcet, cisplatino, cladribina, ácido clodrónico, clofarabina, copanlisib, crisantaspasa, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, darbepoetina-alfa, dabrafenib, dasatinib, daunorubicina, decitabina, degarelix, denileuquina diftitox, denosumab, depreotida, deslorelina, dexrazoxano, cloruro de dibrospidio, dianhidrogalactitol, diclofenac, docetaxel, dolasetrón, doxifluridina, doxorubicina, doxorubicina estrona, dronabinol, eculizumab, edrecolomab, acetato de eliptinio, eltrombopag, endostatina, enocitabina, enzalutamida, epirubicina, epitiostanol, epoetina-alfa, epoetin-beta, epoetinzeta, eptaplatino, eribulina, erlotinib, esomeprazol, estradiol, estramustina, etopósido, everolimus, exemestano, fadrozol, fentanilo, filgrastim, fluoximesterona, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, flutamida, ácido folínico, formestano, fosaprepitant, fotemustina, fulvestrant, gadobutrol, gadoteridol, ácido gadotérico meglumina, gadoversetamida, ácido gadoxético, nitrato de galio, ganirelix, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab, Glucarpidasa, glutoxim, GM-CSF, goserelina, granisetrón, factor estimulante de colonias de granulocitos, diclorhidrato de histamina, histrelina, hidroxicarbamida, semillas de I-125, lansoprazol, ácido ibandrónico, ibritumomab-tiuxetán, ibrutinib, idarubicina, ifosfamida, imatinib, imiquimod, improsulfán, indisetrón, ácido incadrónico, mebutato de ingenol, interferón-alfa, interferón-beta, interferón-gamma, iobitridol, iobenguano (123I), iomeprol, ipilimumab, irinotecán, itraconazol, ixabepilona, lanreotida, lapatinib, Iasocolina, lenalidomida, lenograstim, lentinán, letrozol, leuprorelina, levamisol, levonorgestrel, levotiroxina de sodio, lisurida, lobaplatino, lomustina, lonidamina, masoprocol, medroxiprogesterona, megestrol, melarsoprol, melfalán, mepitiostano, mercaptopurina, mesna, metadona, metotrexato, metoxsalén, metilaminolevulinato, metilprednisolona, metiltestosterona, metirosina, mifamurtida, miltefosina, miriplatino, mitobronitol, mitoguazona, mitolactol, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, mogamulizumab, molgramostim, mopidamol, clorhidrato de morfina, sulfato de morfina, nabilona, nabiximoles, nafarelina, naloxona pentazocina, naltrexona, nartograstim, nedaplatino, nelarabina, ácido neridrónico, nivolumabpentetreotida, nilotinib, nilutamida, nimorazol, nimotuzumab, nimustina, nitracrina, nivolumab, obinutuzumab, octreotide, ofatumumab, mepesuccinato de omacetaxina, omeprazol, ondansetrón, oprelvekin, orgoteína, orilotimod, oxaliplatino, oxicodona, oximetolona, ozogamicina, terapia génica con p53, paclitaxel, palifermina, semillas de paladio-103, palonosetrón, ácido pamidrónico, panitumumab, pantoprazol, pazopanib, pegaspargasa, PEG-epoetin-beta (metoxi PEG-epoetina-beta), pembrolizumab, pegfilgrastim, peginterferón-alfa-2 b, pemetrexed, pentazocina, pentostatina, peplomicina, Perflubutano, perfosfamida, Pertuzumab, picibanilo, pilocarpina, pirarubicina, pixantrona, plerixafor, plicamicina, poliglusam, fosfato de poliestradiol, polivinilpirrolidona hialuronato de sodio, polisacárido-K, pomalidomida, ponatinib, porfímero de sodio, pralatrexato, prednimustina, prednisona, procarbazina, procodazol, propranolol, quinagolida, rabeprazol, racotumomab, cloruro de radio-223, radotinib, raloxifeno, raltitrexed, ramosetrón, ramucirumab, ranimustina, rasburicasa, razoxano, refametinib, regorafenib, ácido risedrónico, etidronato de renio-186, rituximab, romidepsina, romiplostim, romurtida, roniciclib, samario (153Sm) lexidronam, sargramostim, satumomab, secretina, sipuleucel-T, sizofirano, sobuzoxano, glicididazol de sodio, sorafenib, estanozolol, estreptozocina, sunitinib, talaporfina, tamibaroteno, tamoxifeno, tapentadol, tasonermina, teceleuquina, tecnecio (99mTc) nofetumomab merpentán, 99mTc-HYNIC-[Tyr3]-octreotida, tegafur, tegafur gimeracilo oteracilo, temoporfina, temozolomida, temsirolimus, tenipósido, testosterona, tetrofosmina, talidomida, tiotepa, timalfasina, tirotropina-alfa, tioguanina, tocilizumab, topotecán, toremifeno, tositumomab, trabectedina, tramadol, trastuzumab, trastuzumab emtansina, treosulfán, tretinoína, trifluridina tipiracilo, trilostano, triptorelina, trametinib, trofosfamida, trombopoyetina, triptofano, ubenimex, valatinib, valrubicina, vandetanib, vapreotida, vemurafenib, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina, vinorelbina, vismodegib, vorinostat, vorozol, microesferas de vidrio de itrio-90, zinostatina, zinostatina estimalámero, ácido zoledrónico, zorubicina.
En general, el uso de principios activos combinados antihiperproliferativos, citostáticos o citotóxicos en combinación con un compuesto o una composición farmacéutica descrita en el presente documento servirá para:
(1 ) obtener una mayor eficacia en la reducción del crecimiento de un tumor, o aún permitir la eliminación del tumor, en comparación con la administración de cada agente por separado,
(2 ) proporcionar para la administración menores cantidades de los agentes quimioterapéuticos empleados,
(3) proporcionar un tratamiento quimioterapéutico que sea bien tolerado en el paciente, con menos complicaciones farmacológicas perjudiciales que las observadas con quimioterapias con agentes individuales y otras terapias combinadas,
(4) poder tratar un espectro más amplio de distintos tipos de cáncer en mamíferos, en especial en seres humanos,
(5) obtener un índice de respuesta más elevado entre los pacientes tratados,
(6 ) obtener un tiempo de supervivencia más prolongado entre los pacientes tratados, en comparación con los tratamientos quimioterapéuticos convencionales,
(7) lograr un tiempo de progresión tumoral más prolongado, y/u
(8 ) obtener resultados de eficacia y tolerabilidad por lo menos tan buenos como los obtenidos con el uso de los agentes por separado, en comparación con las instancias conocidas donde otras combinaciones de agentes anticancerosos produzcan efectos de antagonismo.
Además, los compuestos de la fórmula general (I) también se pueden usar en combinación con una radioterapia y/o una intervención quirúrgica.
En una forma de realización adicional de la presente invención, se puede usar un compuesto de fórmula (Ib) como se describe en el presente documento para sensibilizar una célula a la radiación. Es decir, el tratamiento de una célula con un compuesto de acuerdo con la presente invención antes de tratar la célula con radiación vuelve a la célula más susceptible a los daños del ADN y a la muerte celular de lo que sería en ausencia de cualquier tratamiento con un tal compuesto.
El presente documento describe además medicamentos que comprenden por lo menos un compuesto de la fórmula general (Ib), típicamente junto con uno o más excipientes farmacéuticamente adecuados, inertes, no tóxicos, y su uso para los fines mencionados previamente.
La dosificación eficaz de los compuestos descritos en el presente documento para el tratamiento de cada indicación deseada se puede determinar fácilmente basado en las técnicas de laboratorio estándar conocidas para evaluar los compuestos de utilidad en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, mediante pruebas de toxicidad estándar y mediante ensayos farmacológicos estándar para determinar el tratamiento de las condiciones identificadas previamente en mamíferos, y por comparación de estos resultados con los resultados de los principios activos o los medicamentos conocidos que se usan para tratar estas condiciones. La cantidad de principio activo a administrar en el tratamiento de una de estas condiciones puede variar ampliamente de acuerdo con dichas consideraciones, tales como el compuesto particular y la unidad de dosificación empleada, el modo de administración, el período de tratamiento, la edad y el sexo del paciente tratado, y la naturaleza y la extensión de la condición a tratar.
La cantidad total de principio activo que será administrada varía en general en el intervalo de entre aproximadamente 0 , 001 mg/kg y aproximadamente 2 0 0 mg/kg de peso corporal por día y preferentemente de entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día. Los programas de dosificación clínicamente útiles varían en un intervalo entre una dosificación de una a tres veces por día y una dosificación una vez cada cuatro semanas. Además, el "descanso del fármaco" durante el cual un paciente no recibe ninguna dosis del fármaco por un período de tiempo determinado, puede ser beneficioso para el balance global entre el efecto farmacológico y la capacidad de tolerancia. Una dosificación unitaria puede contener entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 1.500 mg de principio activo, y puede ser administrada una o más veces por día o menos de una vez por día. La dosificación diaria promedio para una administración por inyección, incluyendo inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales, y el uso de técnicas de infusión, será preferentemente de entre 0 , 01 y 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación diaria rectal promedio será preferentemente de entre 0,01 y 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación diaria vaginal promedio será preferentemente de entre 0,01 y 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación diaria tópica promedio será preferentemente de entre 0,1 y 200 mg, donde las dosis se administran entre una y cuatro veces por día. La concentración transdérmica será preferentemente la que se requiere para mantener una dosis diaria entre 0,01 y 200 mg/kg. El régimen de dosificación diaria promedio por inhalación comprenderá preferentemente entre 0 , 01 y 100 mg/kg de peso corporal total.
Por supuesto, el régimen de dosificación inicial y continuo específico para cada paciente varía de acuerdo con la naturaleza y la severidad de la condición como lo podrá determinar el médico a cargo del paciente, con la actividad del compuesto específico empleado, la edad y la condición general del paciente, el tiempo de administración, la ruta de administración, la velocidad de excreción del fármaco, las combinaciones de fármacos y semejantes. El modo de tratamiento deseado y la cantidad de dosis de un compuesto de la presente invención, o una sal, un éster o una composición del mismo farmacéuticamente aceptable, pueden ser evaluados por los expertos en la materia, usando pruebas de tratamiento convencionales.
A pesar de ello, puede ser necesario apartarse de las cantidades especificadas, dependiendo específicamente del peso corporal, la ruta de administración, el comportamiento individual para con el principio activo, el tipo de formulación y el momento o el intervalo de administración. Por ejemplo, en algunos casos pueden ser suficientes cantidades menores que las cantidades mínimas mencionadas previamente, en tanto en otros casos se excederá el límite superior mencionado. En el caso de administrar cantidades mayores, puede ser aconsejable dividirlas en varias dosis individuales para su administración en el transcurso del día.
A menos que se indique de otra manera, los porcentajes en las siguientes pruebas y ejemplos son porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Los datos de proporciones de disolventes, proporciones de dilución y concentración de las soluciones líquido/líquido se basan en cada caso en el volumen.
Síntesis de compuestos (Resumen):
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar como se describe en la siguiente sección. En los esquemas y procedimientos que se describen a continuación se ilustran rutas de síntesis generales para preparar los compuestos de la fórmula general (I) de la invención, y no se deben interpretar como limitaciones. Para el experto en la materia resultará evidente que se puede modificar el orden de las transformaciones ejemplificadas en los esquemas de diversas maneras. Por ello es que el orden de las transformaciones ejemplificadas en los esquemas no pretende ser taxativo. Además, se puede lograr una interconversión de cualquiera de los sustituyentes antes y/o después de las transformaciones ejemplificadas. Estas modificaciones pueden comprender la introducción de grupos protectores, la escisión de grupos protectores, intercambio, reducción u oxidación de grupos funcionales, halogenación, metalación, sustitución u otras reacciones conocidas por el experto en la materia. Estas transformaciones incluyen las que introducen una funcionalidad que permita una interconversión adicional de los sustituyentes. Los grupos protectores apropiados, su introducción y su escisión son bien conocidos por el experto en la materia (véase, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edición, Wiley 2006). En los párrafos subsiguientes se describirán ejemplos específicos. Además, es posible conducir dos o más etapas sucesivos sin realizar ningún procedimiento de aislamiento y purificación entre dichas etapas, por ejemplo como una reacción en "un recipiente", bien conocida para un experto en la materia.
Las síntesis de los derivados 2-(morfolin-4-il)-1,7-naftiridina de acuerdo con la presente invención preferentemente se llevan a cabo de acuerdo con la secuencia de síntesis general, que se muestra en los esquemas 1-6.
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Esquema 1: Ruta para la preparación de los compuestos de la fórmula general 8, en la que R1, R3 y R4 tienen el significado indicado para la fórmula general (I), anteriormente y R tiene el mismo significado que el término alquilo. Además, los sustituyentes R1 pueden llevar un grupo protector y la interconversión de cualquiera de los sustituyentes R1 se puede lograr antes y/o después de las transformaciones ejemplificadas. Estas modificaciones pueden comprender, por ejemplo, la introducción de grupos protectores o la escisión de grupos protectores. Los grupos protectores apropiados y su introducción y su escisión son bien conocidos por los expertos en la materia (véase, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, Wiley 1999). En los párrafos subsiguientes se describirán ejemplos específicos.
El material de partida, 3-amino-2-cloropiridin-4-carboxilato de metilo 3 (n.° CAS: 173435-41-1) se encuentra disponible comercialmente o se puede preparar de acuerdo con un procedimiento de la bibliografía (véase Journal of Heterocyclic Chemistry, 38(1), 99-104; 2001).
Etapa 1 ^ 2 (Esquema 1)
Formación de amida
En la primera etapa (esquema 1), el derivado morfolina 1 (que se encuentra disponible comercialmente o se describe en la bibliografía) se puede convertir en la correspondiente acetamida 2 usando un agente acetilante. La morfolina de partida se podría usar como una sal (por ejemplo, una sal HCl) o como la amina libre.
Por ejemplo, la morfolina 1 se puede acetilar usando cloruro de acetilo en un disolvente orgánico, tal como diclorometano, en la presencia de una base tal como K2CO3. La acetilación también se puede realizar usando anhídrido acético en piridina. Como alternativa, se puede usar ácido acético, una base y un reactivo activador capaz de generar un éster activo in situ en un disolvente orgánico para la transformación. Por una revisión, véase: C.A.G.N. Montalbetti y V. Falque Tetrahedron 2005, 61, 10827-10852 y las referencias citadas en la misma).
Etapa 3 ^ 4 (Esquema 1)
Formación de amidinas
Se hace reaccionar 3-amino-2-cloropiridin-4-carboxilato de metilo 3 con la amida morfolina de la fórmula 2 en una reacción de formación de amidina para dar los compuestos de la fórmula general 4. Típicamente, la reacción se lleva a cabo con POCh puro o en un disolvente orgánico en un intervalo de temperatura de entre 0 °C y el punto de ebullición del disolvente seleccionado. Preferentemente, se usa un disolvente halogenado, tal como cloroformo, DCE o DCM para la reacción.
Etapa 4 ^ 5 (Esquema 1)
Formación de naftiridinas
Las amidinas de la fórmula 4 se pueden convertir en las correspondientes 2-(morfolin-4-il)-1,7-naftiridinas de la fórmula 5. Típicamente, la reacción se conduce en un disolvente orgánico a una temperatura de entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente seleccionado usando una base fuerte. Preferentemente se usa LiHMDS, KHMDs , NaHMDS o LDA como base.
Etapa 5 ^ 8 (Esquema 1)
Reacción catalizada por paladio con ácidos borónicos
Las cloronaftiridinas de la fórmula 5 se pueden hacer reaccionar con un derivado de ácido borónico R1-B(O)2 para dar un compuesto de la fórmula 8. El derivado de ácido borónico puede ser un ácido borónico (R = -H ) o un éster del ácido borónico, por ejemplo su isopropiléster (R = -CH(CH3)2), preferentemente un éster derivado de pinacol, en donde el intermediario de ácido borónico forma un 2-aril-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (R-R = -C(CH 3 )2-C(CH3)2-). Los grupos NH del heterociclo R1 de los derivados de ácido borónico pueden ser enmascarados con cualquier grupo protector adecuado (véase Green, Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" 1999, John Wiley & Sons y las referencias citadas en la misma). El correspondiente grupo protector se puede eliminar en cualquier etapa adecuado de la síntesis. Preferentemente se usa THP (tetrahidropiranilo), BOC (terc-butoxicarbonilo) o PMB (para-metoxibencilo) como grupos protectores durante la síntesis.
La reacción de acoplamiento se cataliza mediante catalizadores de paladio, por ejemplo por catalizadores de Pd(0) tipo tetraguis(trifenilfosfina)paladio(0 ) [Pd(PPh3 ) 4 tris(dibencilidenacetona)di-paladio(0 ) [Pd2(dba)3] o por catalizadores de Pd(II) tipo diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (ll) [Pd(PPh3 )2Ch], acetato de paladio (II) y trifenilfosfina o por dicloruro de [1 ,1 '-bis(difenilfosfina)ferroceno]paladio.
La reacción preferentemente se conduce en una mezcla de un disolvente tipo 1,2-dimetoxietano, dioxano, DMF, DME, THF o isopropanol con agua y en la presencia de una base tipo carbonato de potasio, bicarbonato de sodio o fosfato de potasio.
(revisión: D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8 y las referencias citadas en la misma).
La reacción se conduce a temperaturas que varían en un intervalo de entre temperatura ambiente (es decir, aproximadamente 20 °C) y el punto de ebullición del disolvente respectivo. Además, la reacción se puede conducir a temperaturas superiores el punto de ebullición usando tubos de presión y un horno de microondas. La reacción se completa preferentemente después de entre 1 a 36 horas de tiempo de reacción.
Las etapas para la secuencia de síntesis que dará lugar a las naftiridinas de la fórmula 8 se pueden intercambiar también usando condiciones de reacción similares para cada etapa como se describió previamente. Por ejemplo: 3 ^ 6 ^ 7 ^ 8
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Esquema 2: Ruta para la preparación de los compuestos de la fórmula general 10 y 11, en las que R1, R3 y R4 tienen el significado indicado para la fórmula general (I), anteriormente y R tiene el mismo significado que el término alquilo. Además, los sustituyentes R1 pueden llevar un grupo protector y la interconversión de cualquiera de los sustituyentes R1 se puede lograr antes y/o después de las transformaciones ejemplificadas. Estas modificaciones pueden comprender, por ejemplo, la introducción de grupos protectores o la escisión de grupos protectores. Los grupos protectores apropiados y su introducción y su escisión son bien conocidos por los expertos en la materia (véase, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, Wiley 1999). En los párrafos subsiguientes se describirán ejemplos específicos.
Etapa 8 ^ 10 (Esquema 2)
Transformación del sustituyente hidroxi a cloro
En la etapa siguiente, la hidroxinatiridina de la fórmula 8 se convierte en la correspondiente cloro-naftiridina 10. Típicamente, esta reacción tiene lugar usando POCh sin ningún disolvente adicional. La reacción típicamente se conduce a temperaturas elevadas.
Las etapas para la secuencia de síntesis que dará lugar a las naftiridinas de la fórmula 10 también se pueden intercambiar usando condiciones de reacción similares para cada etapa como se describió previamente. Por ejemplo:
5 ^ 9 ^ 10
Etapa 8 ^ 11 (Esquema 2)
Formación del triflato
La hidroxinaftiridina de la fórmula general 8 se puede convertir en el correspondiente triflato de la fórmula 11. Típicamente, la hidroxinaftiridina 8 se hace reaccionar con un reactivo triflante tal como, por ejemplo, N-fenilbis(trifluorometansulfonimida) con o sin una base en un disolvente orgánico tal como, por ejemplo, diclorometano.
Figure imgf000029_0001
19
Esquema 3: Ruta para la preparación de los compuestos de la fórmula general 12, 13, 18, 19 y 20, en las que R1, R3, R4, R7, R8 y R9 tienen el significado indicado para la fórmula general (I), anteriormente y R'' tiene el mismo significado que un alquilo C1-C6 o un heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros. Además, los sustituyentes R1 pueden llevar un grupo protector y la interconversión de cualquiera de los sustituyentes R1 se puede lograr antes y/o después de las transformaciones ejemplificadas. Estas modificaciones pueden comprender, por ejemplo, la introducción de grupos protectores o la escisión de grupos protectores. Los grupos protectores apropiados y su introducción y su escisión son bien conocidos por los expertos en la materia (véase, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, Wiley 1999). En los párrafos subsiguientes se describirán ejemplos específicos.
Etapa 8 ^ 12 (Esquema 3)
Conversión de hidroxi a halógeno (F, Br, Cl, I)
La transformación de la hidroxi-naftiridina 8 en un compuesto halógeno de la fórmula 12 se puede llevar a cabo (cuando el halógeno = Cl), por ejemplo, usando reactivos de cloración, tal como triclorofosfato con o sin un disolvente orgánico. Típicamente las reacciones se conducen a temperaturas elevadas. Cuando el halógeno = Br, se pueden usar reactivos tales como tribromuro de fósforo u oxitribromuro de fósforo. Cuando el halógeno = F, véase por ejemplo J. of Org.
Chem., 2013, 78, 4184-4189. Cuando el halógeno = I, véase, por ejemplo, Journal of Organic Chemistry, 2009, 74, 5111-5114 y las referencias citadas en la misma.
Etapa 8 ^ 13 (Esquema 3)
Conversión de hidroxi a éteres
Las hidroxi-naftiridinas de la fórmula 8 se pueden convertir en el correspondiente éter de la fórmula general 13, en la que R'' es alquilo C1-C6 o un heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros. La reacción se lleva a cabo usando haluros (preferentemente Cl, Br o I), tosilatos, mesilatos o triflatos. Esta reacción se conduce en un disolvente tal como, por ejemplo, acetonitrilo, DMF o una mezcla 1:1 de metanol y agua. La reacción se conduce en la presencia de una base tal como, por ejemplo, CsCO3 o K2CO3. La reacción se conduce a temperaturas que varían en un intervalo de entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente respectivo. Además, la reacción se puede conducir a temperaturas superiores al punto de ebullición a presión. La reacción se completa preferentemente después de entre 1 a 16 horas.
Como alternativa, el éter de la fórmula general 13 se puede sintetizar por medio de una reacción de Mitsunobu a partir de un alcohol en la presencia de una fosfina (tal como, por ejemplo, trifenilfosfina) y un azodicarboxilato (por ejemplo, azodicarboxilato de diisopropilo) en un disolvente tal como, por ejemplo, THF.
Etapa 8 ^ 15 (Esquema 3)
Conversión de hidroxi a tiol
Para la conversión de las hidroxinaftiridinas de la fórmula 8 en los tioles de la fórmula 15 se puede usar, por ejemplo, el reactivo de Lawesson o pentasulfuro de difósforo en un disolvente orgánico. Típicamente, estas reacciones se corren a temperaturas elevadas.
Etapa 15 ^ 20 (Esquema 3)
Conversión de tiol a sulfonamida
Los tioles de la fórmula general 15 se pueden convertir en las correspondiente sulfonamidas 20 por medio de los sulfonilcloruros intermediarios de la fórmula 16 de manera análoga a los procedimientos de la bibliografía. Por ejemplo, véase la European J. of Medicinal Chemistry 2013, 60, 42-50 y las referencias citadas en la misma.
Etapa 15 ^ 17 (Esquema 3)
Conversión de tiol a tioéter
Los tioles de la fórmula 15 se pueden alquilar en los correspondientes tioéteres 17. La reacción se lleva a cabo usando haluros de alquilo (preferentemente Cl, Br o I), tosilatos, mesilatos o triflatos. Esta reacción se conduce en un disolvente tal como, por ejemplo, acetonitrilo, DMF o una mezcla 1:1 de metanol y agua. La reacción se conduce en la presencia de una base tal como, por ejemplo, CsCO3 o K2CO3. La reacción se conduce a temperaturas que varían en un intervalo de entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente respectivo. Además, la reacción se puede conducir a temperaturas superiores al punto de ebullición a presión. La reacción se completa preferentemente después de entre 1 a 16 horas.
Etapa 17 ^ 18 (Esquema 3)
Conversión de tioéter a sulfóxido
Los tioéteres de la fórmula 17 se pueden oxidar en los correspondientes sulfóxidos 18. Típicamente, se usa un reactivo oxidante en un disolvente orgánico (por ejemplo, ácido 3-cloro-bencencarboperoxoico en diclorometano).
Etapa 17 ^ 19 (Esquema 3)
Conversión de tioéter a sulfona
Los tioéteres de la fórmula general 17 se pueden oxidar en los correspondientes sulfóxidos 19. Típicamente, se usa un reactivo oxidante en un disolvente orgánico (por ejemplo, ácido 3-cloro-bencencarboperoxoico en diclorometano).
Figure imgf000031_0001
Esquema 4: Ruta para la preparación de los compuestos de la fórmula general 17, 19, 21, 23, 24, 26 y 27, en las que R1, R3, R4, R7, R8 y R9 tienen el significado indicado para la fórmula general (I), anteriormente. El grupo A representa alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C5-C6 o heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros y el grupo D representa alquilo C2-C6 , cicloalquilo C5-C6 o heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros. Además, los sustituyentes R1 pueden llevar un grupo protector y la interconversión de cualquiera de los sustituyentes R1 se puede lograr antes y/o después de las transformaciones ejemplificadas. Estas modificaciones pueden comprender, por ejemplo, la introducción de grupos protectores o la escisión de grupos protectores. Los grupos protectores apropiados y su introducción y su escisión son bien conocidos por los expertos en la materia (véase, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, Wiley 1999). En los párrafos subsiguientes se describirán ejemplos específicos.
Etapa 12 ^ 17 (Esquema 4)
Conversión a tioéter
Los compuestos de halógeno de la fórmula general 12 se pueden convertir en los correspondientes tioéteres de la fórmula general 17 por sustitución nucleofílica con tioles. Típicamente, se emplea una base tal como, por ejemplo, KOtBu, NaH, carbonato de cesio, carbonato de potasio en un disolvente orgánico tal como por ejemplo terc-butanol, DMSO o DMF. La reacción se conduce típicamente a una temperatura elevada. Véase, por ejemplo, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 3466-3479 y las referencias citadas en la misma.
Etapa 11 o 12 ^ 21 (Esquema 4)
Reacción de acoplamiento cruzado C-N o de sustitución nucleofílica
Los compuestos de halógeno de la fórmula general 12 o los triflatos de la fórmula general 11 se pueden convertir en las correspondientes aminas 21 mediante una reacción de acoplamiento cruzada de C-N. Típicamente, se usa un catalizador de metal, un ligando y una base en un disolvente orgánico. Por una revisión reciente véase, por ejemplo: Chem. Soc. Rev., 2013, 42, 9 28 3 o "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (volumen 2)", 2004 de Armin de Meijere (Editor), Frangois Diederich (Editor) y las referencias de la bibliografía citadas en la misma.
Como alternativa, el compuesto de halógeno de la fórmula general 12 se puede convertir en las correspondientes aminas 21 por medio de una reacción de sustitución nucleofílica. Típicamente, se usan aminas nucleofílicas en combinación con una base (por ejemplo, trietilamina, base de Hünig, carbonato de potasio) en un disolvente orgánico (por ejemplo, iPrOH, DCM, Dm s O, DMF). Véase, por ejemplo, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21, 5502-5505 y las referencias citadas en la misma.
Etapa 11 o 12 ^ 22 (Esquema 4)
Hidrocarbonilación
Los compuestos de halógeno de la fórmula general 12 o los triflatos de la fórmula general 11 se pueden convertir en los correspondiente ésteres 22 por medio de una reacción de carbonilación catalizada por metal. Típicamente, se usa monóxido de carbono y un catalizador de paladio con o sin un ligando (por ejemplo, acetato de paladio/1,3-bis-(difenilfosfina)propano; cloruro de bis-trifenilfosfina-paladio (II)/ trifenilfosfina), un alcohol como nucleófilo (por ejemplo, metanol, etanol) en un disolvente orgánico (por ejemplo, DMF, metanol, etanol). Véase, por ejemplo, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 1649-1667 o Synthesis, 2001, 7, 1098-1109 y las referencias citadas en las mismas.
Etapa 22 ^ 23 (Esquema 4)
Formación de amida
Los ésteres de la fórmula general 22 se pueden convertir en las correspondientes amidas de la fórmula general 23. Típicamente, se hace reaccionar una amina en combinación con una base (como por ejemplo hidróxido de sodio o metanolato de magnesio) en un disolvente (como por ejemplo metanol, isopropanol, agua). Como alternativa, se puede hacer reaccionar el éster 22 con una amina y n-butillitio o trimetilaluminio en un disolvente orgánico (tal como, por ejemplo, THF, tolueno) para formar las amidas de la fórmula 23. Véase, por ejemplo, Chem. Commun., 2008, 1100­ 1102 y las referencias citadas en la misma.
Como alternativa, se puede hidrolizar el éster de la fórmula general 22 en el correspondiente ácido carboxílico (usando, por ejemplo, KOH, agua, metanol como condiciones para la hidrólisis del éster) y se hace reaccionar además con las correspondientes amidas 23 en condiciones de acoplamiento de amidas clásicas. Por una revisión de las condiciones de acoplamiento de amidas usando el ácido carboxílico libre y una amina en combinación con un agente de activación véase, por ejemplo, Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 606-631 y las referencias citadas en la misma.
Etapa 11 o 12 ^ 24 (Esquema 4)
Formación de nitrilos
Los compuestos de halógeno de la fórmula general 12 o los triflatos de la fórmula general 11 se pueden convertir en los correspondientes nitrilos 24. Típicamente, se usa un catalizador de paladio y un ligando (tal como, por ejemplo, 1,1'-bis-(difenilfosfina)ferroceno/tris-(dibencilidenacetona)dipaladio(0)), cianuro de zinc (II) en un disolvente (tal como, por ejemplo, N,N-dimetilacetamida/agua). Véase, por ejemplo, Tetrahedron Letters, 2006, 47, 3303-3305 y las referencias citadas en la misma.
Etapa 11 o 12 ^ 25 (Esquema 4)
Reacción de acoplamiento cruzado de C-C
Los compuestos de halógeno de la fórmula general 12 o los triflatos de la fórmula general 11 se pueden hacer reaccionar con un derivado de ácido borónico A-B(O)2 para dar un compuesto de la fórmula 25. El grupo A representa alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros, fenilo, heteroarilo. El derivado de ácido borónico puede ser un ácido borónico (R = -H ) o un éster del ácido borónico, por ejemplo su isopropiléster (R = -CH(CH3)2), preferentemente un éster derivado de pinacol, en donde el intermediario de ácido borónico forma un 2-aril-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (R-R = -C(CH 3 )2-C(CH3)2-). El grupo A de los derivados de ácido borónico se puede enmascarar con cualquier grupo protector adecuado (véase Green, Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" 1999, John Wiley & Sons). El correspondiente grupo protector se puede eliminar en cualquier etapa adecuada de la síntesis.
La reacción de acoplamiento es catalizada por catalizadores de paladio, por ejemplo por catalizadores de Pd(0) tipo tetraguis(trifenilfosfina)paladio(0) [Pd(PPh3 ) 4 tris(dibencilidenacetona)di-paladio(0) [Pd2(dba)3] o por catalizadores de Pd(II) tipo diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II) [Pd(PPh3 )2Ch], acetato de paladio (II) y trifenilfosfina o por dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno]paladio.
La reacción preferentemente se conduce en una mezcla de un disolvente tipo 1,2-dimetoxietano, dioxano, DMF, DME, THF o isopropanol con agua y en la presencia de una base tipo carbonato de potasio, bicarbonato de sodio o fosfato de potasio.
(revisión: D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8 y las referencias citadas en la misma).
La reacción se conduce a temperaturas que varían en un intervalo de entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente. Aún más, la reacción se puede conducir a temperaturas superiores al punto de ebullición a presión. La reacción se completa preferentemente después de entre 1 a 36 horas.
Etapa 25 ^ 26 (Esquema 4)
Hidrogenación de enlace doble
Los derivados insaturados de la fórmula 25 (en la que el grupo A representa alquenilo C2-C6 , cicloalquenilo C5-C6, heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros) se pueden hidrogenar en los correspondientes derivados saturados de la fórmula general 26 (en la que donde el grupo D representa alquilo C2-C6 , cicloalquilo C5-C6, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros). Típicamente, se usa hidrógeno (a presión atmosférica o elevada) en combinación con un catalizador heterogéneo u homogéneo tal como, por ejemplo, paladio sobre carbono en un disolvente orgánico, tal como acetato de etilo, metanol o ácido acético.
Etapa 12 ^ 27 (Esquema 4)
Reacción de deshalogenación
Los haluros de la fórmula general 12 se pueden deshalogenar, por ejemplo, mediante una reacción de hidrogenación para obtener las naftiridinas de la fórmula general 27. Típicamente, se usa hidrógeno (a presión atmosférica o elevada), una base como, por ejemplo, trietilamina y un catalizador de metal heterogéneo tal como, por ejemplo, paladio sobre carbono activado en un disolvente orgánico tal como, por ejemplo, etanol, acetato de etilo, ácido acético.
Etapa 11 o 12 ^ 19 (Esquema 4)
Reacción de sulfonilación
Se puede convertir un haluro de la fórmula general 12 o un triflato de la fórmula general 11 en la correspondiente sulfona de la fórmula general 19 mediante por reacción con una sal de sodio del ácido alquilsulfínico o una sal de sodio del ácido arilsulfínico con una base tal como, por ejemplo, 4-(N,N-dimetilamino)piridina o piridina en un disolvente orgánico como por ejemplo N,N-dimetilformamida. La reacción se conduce típicamente a una temperatura elevada. La reacción también puede estar mediada por cobre (véase, por ejemplo, European Journal of Medicinal Chemistry, 2004, volumen 39, 735 - 744).
Figure imgf000034_0001
Esquema 5: Ruta para la preparación de los compuestos de la fórmula general 38, en la que R1, R3, R4, R9 y R11 tienen el significado indicado para la fórmula general (I), anteriormente. Además, los sustituyentes R1 pueden llevar un grupo protector y la interconversión de cualquiera de los sustituyentes R1 se puede lograr antes y/o después de las transformaciones ejemplificadas. Estas modificaciones pueden comprender, por ejemplo, la introducción de grupos protectores o la escisión de grupos protectores. Los grupos protectores apropiados y su introducción y su escisión son bien conocidos por los expertos en la materia (véase, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, Wiley 1999). En los párrafos subsiguientes se describirán ejemplos específicos.
Etapa 18 ^ 31 (Esquema 5)
Formación de sulfoximina
El sulfóxido 18 es convertido en la correspondiente sulfoximina 31 en un procedimiento de dos etapas. Típicamente, el sulfóxido 18 es convertido en un intermediario sulfoximina protegido usando un procedimiento descrito (Org. Lett., 2004, 6 , 1305-1307 y las referencias citadas en la misma). La desprotección en la sulfoximina 31 se efectúa usando una base tal como, por ejemplo, K2CO3 en metanol. Las opciones adicionales para convertir el sulfóxido 18 en una sulfoximina no protegida 31 comprenden el uso de ácido hidrazoico preparado in situ (por ejemplo, Chem Med Chem, 2013, 8 , 1021) o el uso de O-(mesitilensulfonil)hidroxilamina (MSH) (por ejemplo J. Org. Chem., 1973, 38, 1239.
Etapa 31 ^ 38 (Esquema 5)
Funcionalización del nitrógeno de la sulfoximina
La funcionalización del nitrógeno de las sulfoximinas de la fórmula general 31 se puede realizar usando procedimientos descritos previamente: se pueden hacer reaccionar las N-sulfoximinas no protegidas de la fórmula 31 para dar derivados N-funcionalizados de la fórmula 38. Hay numerosos procedimientos para la preparación de sulfoximinas N-funcionalizadas mediante funcionalización del nitrógeno del grupo sulfoximina:
- Alquilación: véase, por ejemplo: a) U. Lücking y col., US 2007/0232632; b) C.R. Johnson, J. Org. Chem. 1993, 58, 1922; c) C. Bolm y col., Synthesis 2009, 10, 1601.
- Reacción con isocianatos: Véase, por ejemplo: a) V.J. Bauer y col., J. Org. Chem. 1966, 31, 3440; b) C. R. Johnson y col., J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 6594; c) S. Allenmark y col., Acta Chem. Scand. Ser. B 1983, 325; d) U. Lücking y col., US2007/0191393.
- Reacción con cloroformiatos: Véase, por ejemplo: a) P.B. Kirby y col., DE2129678; b) D.J. Cram y col., J. Am.
Chem. Soc. 1974, 96, 2183; c) P. Stoss y col., Chem. Ber. 1978, 111, 1453; d) U. Lücking y col., WO2005/37800.
- Reacción con bromociano: Véase, por ejemplo: a) D.T. Sauer y col., Inorganic Chemistry 1972, 11,238; b) C. Bolm y col., Org. Lett. 2007, 9, 2951; c) U. Lücking y col., WO 2011/29537.
Figure imgf000035_0001
Esquema 6 : Ruta para la preparación de los compuestos de la fórmula general 32, 33, 34, 35, 36 y 37, en las que R1, R3, R4, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 tienen el significado indicado para la fórmula general (I), anteriormente. Además, los sustituyentes R1 pueden llevar un grupo protector y la interconversión de cualquiera de los sustituyentes R1 se puede lograr antes y/o después de las transformaciones ejemplificadas. Estas modificaciones pueden comprender, por ejemplo, la introducción de grupos protectores o la escisión de grupos protectores. Los grupos protectores apropiados y su introducción y su escisión son bien conocidos por los expertos en la materia (véase, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, Wiley 1999). En los párrafos subsiguientes se describirán ejemplos específicos.
Etapa 11 ^ 32 (Esquema 6)
Se puede convertir un triflato de la fórmula general 11 en la correspondiente sulfonamida 32 con catálisis de paladio de manera análoga a los procedimientos de la bibliografía. Por ejemplo véase J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 16720­ 16734 y las referencias citadas en la misma.
Etapa 11 ^ 33 (Esquema 6)
Se puede convertir un triflato de la fórmula general 11 en las correspondientes sulfoximinas 33 con catálisis de paladio de manera análoga a los procedimientos de la bibliografía. Por ejemplo, véase US2001/144345.
Etapa 11 ^ 34 (Esquema 6)
Se puede convertir un triflato de la fórmula general 11 en el correspondiente compuestos sililado 34 con catálisis de paladio de manera análoga a los procedimientos de la bibliografía. Por ejemplo, véase Org. Lett. 2007, 9, 3785-3788 y las referencias citadas en la misma.
Etapa 11 ^ 35 (Esquema 6)
Se puede convertir un triflato de la fórmula general 11 en el correspondiente fosfonato 35 con catálisis de paladio de manera análoga a los procedimientos de la bibliografía. Por ejemplo, véase US2008/9465
Etapa 11 ^ 36 (Esquema 6)
Se puede convertir un triflato de la fórmula general 11 en el correspondiente fosfinato 36 con catálisis de paladio de manera análoga a los procedimientos de la bibliografía. Por ejemplo véase Adv. Synth. Cat., 2013, 355, 1361-1373 y las referencias citadas en la misma.
Etapa 11 ^ 37 (Esquema 6)
Se puede convertir un triflato de la fórmula general 11 en el correspondiente óxido de fosfina 37 con catálisis de paladio de manera análoga a los procedimientos de la bibliografía. Por ejemplo, véase US2007/4648
SECCIÓN EXPERIMENTAL
En la siguiente tabla se indican las abreviaturas usadas en este párrafo y en la sección de ejemplos.
Boc terc-butiloxicarbonilo
BuLi Butillitio
conc. concentrado
DCE Dicloroetano
DCM Diclorometano
DMAP W,W-dimetilaminopiridina
DME Dimetoxietano
DMF Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
EA Acetato de etilo
EtOAc Acetato de etilo
EtOH Etanol
HPLC, LC cromatografía líquida de alta presión
h hora
LiHMDS bi(trimetilsilil)amida de litio
KHMDS bis(trimetilsilil)amida de potasio
KOtBU terc-butóxido de potasio
min minuto
CLEM, CL-EM, CL/EM Cromatografía líquida-espectrometría de masa
LDA Diisopropilamida de litio
EM espectroscopía de masa
RMN resonancia magnética nuclear
NMO N-metilmorfolina-N-óxido
NaHMDS bi(trimetilsilil)amida de sodio
PE Éter de petróleo
Pd(dppf)Cl2 Dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino-ferroceno] paladio (II)
Rac Racemato
Fr Factor de retardo
Tr Tiempo de retención
sat. saturado
ta, TA Temperatura ambiente
TFA Ácido trifluoroacético
THF Tetrahidrofurano
TLC cromatografía en capa delgada
Los nombres químicos se generó usando ACD/Name Batch versión 12.01 o Autonom 2000.
Todos los reactivos, cuya síntesis no se describe en la parte experimental, se encuentran disponibles comercialmente o se sintetizan como se describe en las referencias de la bibliografía.
Procedimientos analíticos
Procedimiento de CL/EM 1
8, 2,7 |jm, 3 cm x 2,1 mm
D (254 nm)
,1 %
Figure imgf000037_0001
Procedimiento de CL/EM 2
Tipo de instrumento de EM: Micromass Quatro Micro; instrumento de HPLC tipo: Agilent 1100 Serie; UV DAD; columna: chromolith Flash RP-18E 25-2 mm; fase móvil A: 0,0375 % de TFA en agua, fase móvil B: 0,01875 % de TFA en acetonitrilo; gradiente: 0,0 min 100 % de A ^ 1,0 min 95 % de A ^3,0 min 95 % de A ^ 3,5 min 5 % de A ^ 3,51 min 5 % de A ^ 4,0 min 95 % de A; caudal: 0,8 ml/min; temp. de la columna: 50 °C; detección por UV: 220 nm y 254 nm.
Procedimiento de CL/EM 3
Sistema: EM (LBA639)
Controlador de disolventes binario
Controlador de muestras
Organizador
Controlador de columnas
PDA
ELSD
Volumen de inyección: 1 jl
Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,750 x 2,1 mm
Eluyente A1: H2O 0,1 % en volumen de HCOOH (99 %)
A2: H2O 0,2 % en volumen NH3 (32 %)
B1: acetonirilo
Caudal: 0,8 ml/min
Temperatura: 60 °C
Gradiente de elución A1 B1: 0-1,6 min 1-99 % de B1; 1,6-2,0 min 99% de B1
Procedimiento de CL/EM 4
Instrumento de EM: Waters ZQ; Instrumento HPLC: Waters UPLC Acquity; Columna: Acquity BEH C18 (Waters), 50 mm x 2,1 mm, 1,7 |jm; eluyente A: agua 0,1 % en volumen de ácido fórmico, eluyente B: acetonitrilo (Lichrosolv Merck); gradiente: 0,0 min 99 % de A: 1,6 min 1 % de A: 1,8 min 1 % de A: 1,81 min 99 % de A: 2,0 min 99 % de A; temperatura: 60 °C; flujo: 0,8 ml/min; Detección UV PDA 210-400 nm más longitud de onda fija de 254 nm; EM IEN (+), región de barrido 170-800 m/z
HPLC preparativa
Autopurificador: condiciones ácidas
Figure imgf000038_0001
Autopurificador: Condiciones básicas
Figure imgf000038_0002
Preparación de Intermediarios
Intermediario-1
Etapa a:
2-doro-3-[1-morfolm-4-Met-(E)-iMdenammo]isomcotmato de metilo
Figure imgf000039_0001
En argón y a una temperatura de 0 °C, se añadieron 2,44 ml (25,40 mmol) de oxicloruro de fósforo a una solución de 2,17 ml (18,8 mmol) de W-acetilmorfolina en 12 ml de dicloroetano absoluto. La solución de color amarillo se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después se añadieron 1,75 g (9,39 mmol) de 3-amino-2-cloroisonicotinato de metilo. La mezcla se agitó a 80 °C durante 3 h. El dicloroetano se destiló. Sin tratamiento posterior, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna [gel de sílice Puriflash 60 (80 g, 30 pm); acetato de etilo/metanol 1:1, (300 ml)]. De esta manera, se obtuvo 2-cloro-3-[1-morfolin-4-ilet-(E)-ilidenamino]isonicotinato de metilo con un rendimiento de 2,5 g (89 % del rendimiento teórico) como un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 [ppm] = 1,79-1,84 (2H), 2,14 (3H), 3,66-67 (4H), 3,88-3,91 (4H), 3,93 (3H), 7,77 (1H), 8,56 (2H).
Etapa b:
8-cloro-2-(morfolin-4-il)-[1,7]naftiridin-4-ol
Figure imgf000039_0002
En argón y a 0 °C, se añadieron 20,1 ml (20,1 mmol) de bis(trimetilsilil)amida de litio por goteo a una solución de 2,0 g (6,7 mmol) de 2-cloro-3-[1-morfolin-4-ilet-(E)-ilidenamino]isonicotinato de metilo en 20 ml de W,A/-dimet¡lformamida seca. La mezcla después se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Para el tratamiento posterior, se añadieron 2 ml de agua y la mezcla se concentró. El residuo se sometió a cromatografía [gel de sílice Puriflash 60 (80 g, 30 pm), acetato de etilo/metanol 1:1 (500 ml)]. Se aisló 1,16 g (65% del rendimiento teórico) de 8-cloro-2-morfolin-4-il-[1,7]naftiridin-4-ol como un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 [ppm] = 3,63-3,65 (4H), 3,72­ 3,74 (4H), 6,62 (1H), 7,73 (1H), 7,98 (1H), 11,62 (1H).
Intermediario-2
2-(morfolm-4-M)-8-[2-(tetrahidropiran-2-M)-2H-pirazol-3-M]-[1,7]naftindm-4-ol
Figure imgf000039_0003
En argón, se añadieron 244 mg (0,30 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) y 650 mg (2,00 mmol) de carbonato de cesio a una suspensión de 556 mg (2,00 mmol) de 1-(tetrahidropiran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol y 266 mg (1,00 mmol) de 8-cloro-2-morfolin-4-il-[1,7]naftiridin-4-ol en 4,0 ml de 1,4-dioxano absoluto. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 h. La solución de reacción de color pardo se purificó mediante cromatografía en columna [gel de sílice 60 (30 g); acetato de etilo (200 ml)]. De esta manera, se aislaron 206 mg (54 % del rendimiento teórico) de 2-morfolin-4-il-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-ol como un aceite de color amarillo. CLEM (procedimiento 1): m/z:
[M+H]+= 382,3, Tr = 3,0 min.
Intermediario-3
trifluorometansulfonato de 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-ilo
Figure imgf000040_0001
En argón, se añadieron 25 pl (0,15 mmol) de diisopropiletilamina a una solución de 28 mg (0,07 mmol) de 2-morfolin-4-il-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-ilH1,7]naftiridin-4-ol y 39 mg (0,11 mmol) de N-fenilbis(trifluorometansulfonimida) en 3,0 ml de diclorometano absoluto. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La solución de reacción de color pardo se purificó mediante cromatografía en columna [gel de sílice 60 (12 g, 30 pm); acetato de etilo (100 ml)]. Se aislaron 34 mg (8 8 % del rendimiento teórico) de trifluorometansulfonato de 2-morfolin-4-il-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-ilo como un aceite de color amarillo. RMN 1H(400 MHz, CDCla): 6 [ppm] = 1,48-1,52 (1H), 1,63-1,71 (2H), 2,04-2,10 (2H), 2,48-2,54 (1H), 3,62-3,75 (4H), 3,80-3,83 (4H), 3,92 (1H), 6,04-6,06 (1H), 6,96 (1H), 7,10 (1H), 7,26 (1H), 7,61 (1H), 7,69 (1H), 8,53 (1H).
Intermediario-4
4,8-dicloro-2-(morfolin-4-il)-[1,7]naftiridina
Figure imgf000040_0002
Se suspendieron 3 g (11,3 mmol) de 8-cloro-2-(morfolin-4-il)-[1,7]naftiridin-4-ol en 10 ml (107 mmol) de oxicloruro de fósforo, y la mezcla se agitó a 95 °C durante 3 h. Se formó una solución de color pardo transparente. Para el tratamiento posterior, la mezcla se ajustó cuidadosamente, con enfriamiento con hielo, hasta pH 8 usando una solución de hidróxido de sodio 5 N. Esta fase acuosa se extrajo tres veces con 50 ml de diclorometano en cada caso. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y después se concentró a sequedad. El sólido de color pardo resultante se trituró con 10 ml de metanol, se retiró por filtración y después se secó. Esto dio 2,48 g (77% del rendimiento teórico) de 4,8-diclori-2-(morfolin-4-il)-[1,7]naftiridina como un sólido de color pardo claro. CL-EM (procedimiento 1): m/z: [M+H]+ = 284,2, Tr = 3,53 min.
Intermediario-5
4-cloro-2-(morfolm-4-N)-8-[2-(tetrahidropiran-2-M)-2H-pirazol-3-N]-[1,7]naftiridma
Figure imgf000040_0003
En argón, se añadieron 813 mg (0,7 mmol) de tefragu/s(tr¡fenilfosfin)paladio(0) y 2,92 g (21,1 mmol) de carbonato de potasio a una suspensión de 2 g (7,04 mmol) de 4,8-dicloro-2-(morfolin-4-il)-[1,7]naftiridina y 2,94 g (10,56 mmol) de 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol en 30 ml de dimetoxietano y 3 ml de agua. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 2 h. Para el tratamiento posterior, se añadieron 20 ml de solución de bicarbonato de sodio a la mezcla. El sólido precipitado se retiró por filtración y se lavó con 5 ml de agua.
Esto dio 2g (71% del rendimiento teórico) de 4-cloro-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina como un sólido de color amarillo. CL-EM (procedimiento 1): m/z: [M+H]+ = 400,3, Tr = 3,62 min.
Intermediario-6
8-cloro-4-isopropoxi-2-(morfolin-4-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000041_0001
Una suspensión de 8-cloro-2-(morfolin-4-il)-[1,7]naftiridin-4-ol (2,66 g, 10 mmol), 2-yodopropano (2 ml, 20 mmol) y carbonato de potasio (1 , 66 g, 12 mmol) en acetonitrilo ( 10 0 ml) se agitó durante 8 horas a 85 °C. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se destiló a presión reducida y el residuo se disolvió en agua (30 ml) y diclorometano (50 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de metanol (10 ml) y se secó. Se obtuvieron 2 g del compuesto del título como un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 8 [ppm]= 1,38 (6 H), 3,67 - 3,82 (8 H), 4,99 - 5,12 (1H), 6,83 (1H), 7,68 (1H), 7,99 (1H).
Intermediario-7
Etapa a:
1-((R)-3-metNmorfolm-4-N)etanona
CH,
c N-T----/W0
CH 3
Se suspendieron 12,8 g (127 mmol) de (R)-3-metilmorfolina y 52,7 g (381 mmol) de carbonato de potasio en 300 ml de diclorometano, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se añadieron 19,9 g (254 mmol) de cloruro de acetilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La conversión se monitoreó mediante RMN. Para el tratamiento posterior, el sólido precipitado se retiró por filtración con succión y se lavó con 200 ml de diclorometano. El licor madre se concentró a sequedad. Se aislaron 17,19 g (95 % del rendimiento teórico) de 1-[(R)-3-metilmorfolin-4-il]etanona como un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 [ppm] = 1,23-1,35 (3h ), 2,04-2,08 (3H), 2,98 (1/2H), 3,40-3,49 (2H), 3,53-3,60 (1H), 3,66-3,69 (1H), 3,79 (1/2H), 3,87 (1H), 4,24 (1/2H), 4,56 (1/2H).
Etapa b:
2-cloro-3-[1-((R)-3-metMmorfolm-4-N)et-(£)-Midenammo]isomcotmato de metilo
Figure imgf000041_0002
En argón y a una temperatura de 0 °C, se añadieron 17,1 ml (188 mmol) de oxicloruro de fósforo a una solución de 9,00 g (62,8 mmol) de 1-[(R)-3-metilmorfolin-4-il]etanona en 78 ml de 1,2-dicloroetano absoluto. La solución de color amarillo se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después se añadieron 11,7 g (62,8 mmol) de 3-amino-2-cloroisonicotinato de metilo. La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 h, a temperatura ambiente durante la noche y al día siguiente a 80 °C durante otras 5 h. El 1,2-dicloroetano se destiló. Para el tratamiento posterior, la mezcla se colocó en 2 0 0 ml de diclorometano y 10 0 ml de agua, se añadió carbonato de sodio lentamente y en porciones con agitación vigorosa (pH = 9) y la mezcla se extrajo tres veces con 250 ml de diclorometano en cada caso. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y después se concentró a sequedad a presión reducida. De esta manera, se obtuvo 2-cloro-3-[1-((R)-3-metilmorfolin-4-il)et-(E)-ilidenamino]isonicotinato de metilo con un rendimiento de 19,5 g (100 % del rendimiento teórico) como un aceite de color pardo que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 1,37 (3H), 1,78 (3H), 3,35 (1H); 3,58 (1H), 3,72-3,75 (3H), 3,83 (3H), 3,95 (1H), 4,28 (1H), 7,52 (1H), 8,01 (1H). CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,23 min; EM (lEN/APCIpos) m/z = 312,2 [M+H]+.
Etapa c:
8-doro-2-((R)-3-metMmorfoMn-4-MH1,7]naftindm-4-ol
Figure imgf000042_0001
En argón y a 0 °C, se añadió una solución de 31,4 g (187 mmol) de bis(trimetilsilil)amida de litio disuelta en 250 ml de tetrahidrofurano seco por goteo durante un periodo de 15 min a una solución de 19,5 g (62,8 mmol) de 2-cloro-3-[1-((R)-3-metilmorfolin-4-il)et-(E)-ilidenamino]isonicotinato de metilo en 600 ml de tetrahidrofurano seco. La mezcla después se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Para el tratamiento posterior, se añadieron 50 ml de agua cuidadosamente y la mezcla se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se colocó en 600 ml de solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo cuatro veces con 200 ml de diclorometano/isopropanol (4:1) en cada caso. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y, a presión reducida, se concentró a sequedad. El residuo se recristalizó a partir de 250 ml de acetonitrilo (7,56 g). El licor madre se concentró y el residuo se recristalizó de nuevo desde 125 ml de acetonitrilo (3,65 g). Se aislaron 11,2 g (64% del rendimiento teórico, 1a fracción, limpia) y 2,63 g (14 % del rendimiento teórico, 2a fracción, aproximadamente 90 % de pureza, licor madre concentrado) de 8-cloro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-[1,7]naftiridin-4-ol como un sólido color amarillo-naranja. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,21 (3H), 3,18 (1H), 3,49 (1H), 3,65 (1H), 3,77 (1H), 3,98 (1H), 4,15 (1H), 4,41 (1H), 6,59 (1H), 7,72 (1H), 7,97 (1H), 11,59 (1H). CL-EM (procedimiento 1): Tr = 3,05 min; EM (lEN/APCIpos) m/z = 280,2 [M+H]+.
Intermediario-8
4,8-dicloro-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000042_0002
Se suspendieron 0,50 g (1,8 mmol) de 8-cloro-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,7-naftiridin-4-ol en 1,6 ml (17 mmol) de oxicloruro de fósforo, y la mezcla se agitó a 95 °C durante 3 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se colocó en un baño de hielo. La reacción se detuvo cuidadosamente por adición por goteo de NaOH (3 N) hasta pH 9. La fase acuosa se extrajo 3 veces con CH2Ch. La fase orgánica se secó (filtro de silicio) y se concentró a presión reducida. La mezcla en bruto después se agitó con MeOH y se filtró. El sólido se secó a presión reducida a 40 °C. El compuesto deseado se obtuvo sin purificación adicional. Rm N 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,25 (3H), 3,19 -3,31 (1H), 3,50 (1H), 3,61 - 3,69 (1H), 3,74 - 3,81 (1H), 3,99 (1H), 4,29 (1H), 4,57 - 4,67 (1H), 7,77 - 7,81 (2H), 8,14 (1H). CL-EM (Procedimiento 3): m/z: [M+H]+ = 299, Tr = 1,24 min.
Intermediario-9
2-[((R)-3-metMmorfoMn-4-M)-8-[2-(tetrahidropiran-2-M)-2H-pirazol-3-MH1,7]naftindm-4-ol
Figure imgf000043_0001
En argón, se añadieron 146 mg (0,18 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) y 2,33 g (7,15 mmol) de carbonato de cesio a una suspensión de 500 mg (1,79 mmol) de 8 -cloro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-ilH1,7]naftiridin-4-ol y 746 mg (2,68 mmol) de 1-(tetrahidropiran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol en 7,5 ml de 1,4-dioxano absoluto. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. La solución de reacción de color pardo se purificó mediante cromatografía en columna [gel de sílice 60 (30 g); acetato de etilo (200 ml)]. De esta manera, se aislaron 506 mg (72 % del rendimiento teórico) de 2-[(R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-ilH1,7]naftiridin-4-ol como un aceite de color amarillo. CLEM (procedimiento 1): m/z: [M+H]+ = 396,3, Tr = 3,11 min.
Intermediario-10
trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metMmorfoMn-4-M]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-N)-1H-pirazol-5-M]-1,7-naftiridin-4-ilo
Figure imgf000043_0002
En argón, se agitó una solución de 4,81 g (11,74 mmol) de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ol, 6,43 g (18 mmol) de N-fenilbis(trifluorometansulfonimida) y 4,18 ml (24 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 100 ml de diclorometano absoluto durante 3 días a temperatura ambiente. El disolvente se destiló a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía dos veces [gel de sílice 60 (400 g); diclormetano / metanol, 98 : 2/ acetato de etilo]. Se obtuvieron 2,6 g (42 % del rendimiento teórico) del compuesto del título como un sólido de color amarillo. CL-EM (procedimiento 1): m/z: [M+H]+ = 528,2, Tr = 4,00 min.
Intermediario-11
Etapa a:
1-((S)-3-metilmorfolin-4-il)etanona
Figure imgf000043_0003
Se suspendieron 12,8 g (127 mmol) de (S)-3-metilmorfolina y 52,7 g (381 mmol) de carbonato de potasio en 300 ml de diclorometano, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se añadieron 19,9 g (254 mmol) de cloruro de acetilo con enfriamiento en baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 d. El carbonato de potasio se retiró por filtración con succión y se lavó. Con enfriamiento en baño de hielo, se añadieron 43 ml (248 mmol) de W,A/-diisopropiletilamina al licor madre, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h.
La solución se lavó tres veces con 200 ml de agua en cada caso, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a sequedad a presión reducida. Se aislaron 9,39 g (69 % del rendimiento teórico) de 1-((S)-3-metilmorfolin-4-il)etanona como un aceite de color pardo. RMN 1H(400 MHz, CDCh): 8 [ppm] = 1,23-1,35 (3H), 2,04-2,08 (3H), 2,98 (1/2H), 3,40­ 3,49 (2H), 3,53-3,60 (1H), 3,66-3,69 (1H), 3,79 (1/2H), 3,87 (1H), 4,24 (1/2H), 4,56 (1/2H).
Etapa b:
2-doro-3-[1-((S)-3-metMmorfoMn-4-N)et-(E)-Midenammo]isomcotmato de metilo
Figure imgf000044_0001
En argón y a una temperatura de 0 °C, se añadieron 18,3 ml de (197 mmol) de oxicloruro de fósforo a una solución de 9,39 g (65,6 mmol) de 1-((S)-3-metilmorfolin-4-il)etanona en 83 ml de 1,2-dicloroetano absoluto. La solución de color amarillo se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después se añadieron 12,37 g (65,6 mmol) de 3-amino-2-cloroisonicotinato de metilo. La mezcla se agitó a 80 °C durante 5 h. El 1,2-dicloroetano se destiló. Para el tratamiento posterior, la mezcla se colocó en 2 0 0 ml de diclorometano y 10 0 ml de agua, con agitación vigorosa, añadiendo lentamente, en porciones, carbonato de sodio sólido, el pH se ajustó a pH = 9 y la mezcla después se extrajo tres veces con 250 ml de diclorometano en cada caso. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y después se concentró a presión reducida. De esta manera, se obtuvo 2-cloro-3-[1-((S)-3-metilmorfolin-4-il)et-(E)-ilidenamino]isonicotinato de metilo con un rendimiento de 19,2 g (94% del rendimiento teórico) como un aceite de color pardo que se hizo reaccionar adicionalmente sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 1,37 (3H), 1,78 (3H), 3,35 (1H); 3,58 (1H), 3,72-3,75 (3H), 3,83 (3H), 3,95 (1H), 4,28 (1H), 7,52 (1H), 8,01 (1H). CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,23 min; EM (lEN/APCIpos) m/z = 312,2 [M+H]+.
Etapa c:
8-doro-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-[1,7]naftiridin-4-ol
Figure imgf000044_0002
En argón a 0 °C, se añadió una solución de 30,8 g (184 mmol) de bis(trimetilsilil)amida de litio, disuelta en 250 ml de tetrahidrofurano seco, por goteo durante un periodo de 15 min a una solución de 19,2 g (61,5 mmol) de 2-cloro-3-[1-(S)-3-metilmorfolin-4-il)et-(E)-ilidenamino]isonicotinato de metilo en 600 ml de tetrahidrofurano seco. La mezcla después se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Para el tratamiento posterior, se añadieron 50 ml de agua cuidadosamente y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se colocó en 600 ml de solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo cuatro veces con 200 ml de diclorometano/isopropanol (4:1) en cada caso. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y, a presión reducida, se concentró a sequedad. El residuo se recristalizó a partir de 250 ml de acetonitrilo (5,7 g). El licor madre se concentró y el residuo se recristalizó de nuevo desde 125 ml de acetonitrilo (5,0 g). Se aislaron 10,7 g (62 % del rendimiento teórico, 1a fracción, limpia) y 4,53 g (24 % del rendimiento teórico, 2a fracción, aproximadamente 90 % de pureza, licor madre concentrado) de 8 -cloro-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-[1,7]naftiridin-4-ol como un sólido de color pardo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,21 (3H), 3,18 (1H), 3,49 (1H), 3,65 (1H), 3,76 (1H), 3,98 (1H), 4,15 (1H), 4,40 (1H), 6,60 (1H), 7,72 (1H), 7,97 (1H), 11,6 (1H). CL-EM (procedimiento 1): Tr= 3,05 min; EM (lEN/APCIpos) m/z = 280,2 [M+H]+.
Etapa d:
2-((S)-3-metNmorfolm-4-M)-8-[2-(tetrahidropiran-2-M)-2H-pirazol-3-M]-[1,7]naftiridm-4-ol
Figure imgf000045_0001
En argón, se añadieron 583 mg (0,75 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) y 9,31 g (28,6 mmol) de carbonato de cesio a una suspensión de 2,00 g (7,15 mmol) de 8 -cloro-2-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-[1,7]naftiridin-4-ol y 2,98 g (10,7 mmol) de pinacol éster de ácido 1-(tetrahidropiran-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-borónico en 80 ml de 1,4-dioxano absoluto. La mezcla de reacción se desgasificó tres veces y se agitó a 85 °C durante 3 h. Debido a que, de acuerdo con el análisis por CL/EM, la conversión resultó incompleta y se detuvo (material de partida:producto aproximadamente 40:60), se añadieron otros 2 g de pinacol éster de ácido 1-(tetrahidropiran-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-borónico, 2 0 0 mg de complejo [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) y 3 g de carbonato de cesio a la solución de la reacción y la mezcla se agitó a 85 °C durante 1 h. El disolvente se destiló y se añadieron 100 ml de solución saturada de cloruro de amonio al residuo. La fase acuosa se extrajo cuatro veces con 100 ml de diclorometano/isopropanol 4:1 en cada caso. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y después se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía [gel de sílice 60 (2 x 80 g, 50 pm); diclorometano/metanol 96:4 a 90:10]. Esto dio 402 mg (13 % del rendimiento teórico) de 2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-ol como un sólido de color pardo. r Mn 1H (400 MHz, DMsO-d6 ): 8 [ppm] = 1,18 (3H), 1,44-1,61 (3H), 1,91-2,00 (2H), 2,32-2,40 (1H), 3,09-3,18 (1H), 3,21-3,28 (1H), 3,45 (1H), 3,60-3,76 (3H), 3,91-4,02 (2H), 4,30 (1H), 6,09 (1H), 6,59 (1H), 6,91 (1H), 7,59 (1H), 7,77 (1H), 8,33 (1H), 11,46 (1H). CL-EM (procedimiento 1): Tr = 3,08 min; EM (IEN/APCIpos) m/z = 396,2 [M+H]+.
Intermediario-12
8-cloro-2-[(3R)-3-metMmorfolm-4-M]-4-(propan-2-Noxi)-1,7-naftindma
Figure imgf000045_0002
Se añadieron 2,96 g (21,5 mmol) de carbonato de potasio a una solución de 5 g (18 mmol) de 8-cloro-2-(morfolin-4-il)-[1,7]naftiridin-4-ol y 3,57 ml (36 mmol) de 2-yodopropano en 50 ml de acetonitrilo seco. La suspensión se agitó a 85 °C durante 2 h. El avance de la reacción se monitoreó mediante CLEM. Se añadieron 100 ml de agua a la mezcla. La fase acuosa se extrajo tres veces con 50 ml acetato de etilo en cada caso. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y después se concentró a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía [gel de sílice 60 (80 g, 30 pm); acetato de etilo (500 ml)]. Se obtuvieron 4 g (70 % del rendimiento teórico) de 8-cloro-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(propan-2-iloxi)-1,7-naftiridina como un sólido de color beis. CL-EM (procedimiento 1): m/z:
[M+H]+= 322,2, Tr = 3,79 min.
Intermediario-13
Etapa a:
4,8-dicloro-2-(morfolin-4-il)-[1,7]naftiridina
Figure imgf000046_0001
Se suspendieron 3 g (11,3 mmol) de 8-doro-2-(morfolin-4-il)-[1,7]naftiridin-4-ol en 10 ml (107 mmol) de oxicloruro de fósforo, y la mezcla se agitó a 95 °C durante 3 h. Se formó una solución de color pardo transparente. Para el tratamiento posterior, la mezcla se ajustó cuidadosamente, con enfriamiento con hielo, hasta pH 8 usando una solución de hidróxido de sodio 5 N. Esta fase acuosa se extrajo tres veces con 50 ml de diclorometano en cada caso. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y después se concentró a sequedad. El sólido de color pardo resultante se trituró con 10 ml de metanol, se retiró por filtración y después se secó. Esto dio 2,48 g (77% del rendimiento teórico) de 4,8-diclori-2-(morfolin-4-il)-[1,7]naftiridina como un sólido de color pardo claro. CL-EM (procedimiento 1): m/z: [M+H]+ = 284,2, Tr = 3,53 min.
Etapa b:
4-cloro-2-(morfolm-4-N)-8-[2-(tetrahidropiran-2-M)-2H-pirazol-3-N]-[1,7]naftiridma
Figure imgf000046_0002
En argón, se añadieron 813 mg (0,7 mmol) de tefragu/s(trifenilfosfin)paladio(0) y 2,92 g (21,1 mmol) de carbonato de potasio a una suspensión de 2 g (7,04 mmol) de 4,8-dicloro-2-(morfolin-4-il)-[1,7]naftiridina y 2,94 g (10,56 mmol) de 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol en 30 ml de dimetoxietano y 3 ml de agua. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 2 h. Para el tratamiento posterior, se añadieron 20 ml de solución de bicarbonato de sodio a la mezcla. El sólido precipitado se retiró por filtración y se lavó con 5 ml de agua. Esto dio 2g (71% del rendimiento teórico) de 4-cloro-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina como un sólido de color amarillo. CL-EM (procedimiento 1): m/z: [M+H]+ = 400,3, Tr = 3,62 min.
Intermediario-14
Etapa a:
1-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]etanona
Figure imgf000046_0003
Se solubilizó (3R,5S)-3,5-dimetilmorfolina (0,50 g, 4,3 mmol, 1 equiv.) en piridina (8 , 6 ml, 0,11 mol, 25equiv.) y se añadió anhídrido acético (4,0 ml, 42 mmol, 10 equiv.). La reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se concentró a presión reducida y se obtuvo el producto deseado con un 95 % de rendimiento (0,64 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1,22 (6 H), 2,00 (3H), 3,44 (2H), 3,65 (2H), 4,00 (2H). CL-EM (Procedimiento 3): m/z: [M+H]+ = 158, Tr = 0,57 min.
Etapa b:
2-cloro-3-[(E)-{1-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]etiliden}amino]isonicotinato de metilo
Figure imgf000047_0001
Se solubilizó 1-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]etanona (0,54 g, 3,4 mmol, 2,3 equiv.) en DCE (2,7 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Se añadió POCfe (0,46 ml, 4,3 mmol, 3,3 equiv.) lentamente y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadió 3-amino-2-cloroisonicotinato de metilo (0,28 g, 1,5 mmol, 1 equiv.) en una porción y la mezcla se agitó a 80 °C. Después de 6 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión reducida. La mezcla en bruto se diluyó con CH2Ch y se lavó tres veces con NaHCO3 saturado. La fase orgánica se secó (MgSO4 ) y se concentró a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gradiente: hexano 100 % hasta EtOAc al 100 %). El producto deseado se obtuvo con un 58 % de rendimiento (0,28 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm: 1,29 (3H), 1,33 (3H), 1,77 (3H), 3,56 (2H), 3,72 (2H), 3,77 (3H), 4,06 - 4,24 (2H), 7,56 (1H), 8,01 (1H). CL-EM (Procedimiento 3): m/z: [M+H]+ = 326, Tr = 0,85 min.
Etapa c:
8-cloro-2-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-4-isopropoxi-1,7-naftiridina
Figure imgf000047_0002
Se solubilizó 2-cloro-3-[(E)-{1-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]etiliden}amino]isonicotinato de metilo (0,28 g, 0,86 mmol, 1 equiv.) en THF seco ( 6 ml) en una atmósfera inerte (argón). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió una solución de LiHMDS (1,0 M en THF, 2,5 ml, 2,6 mmol, 3 equiv.) lentamente. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La reacción se detuvo con H2O y se concentró a presión reducida. El 8 -cloro-2-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-1,7-naftiridin-4-ol en bruto (0,36 g) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Se añadió CH3CN (10 ml) a 8-cloro-2-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-1,7-naftiridin-4-ol (0,20 g, 0,68 mmol, 1 equiv.). Se añadió 2-yodopropano (0,13 ml, 1,4 mmol, 2 equiv.) y K2CO3 (0,14 g, 0,81 mmol, 1,2 equiv.) en forma secuencial a la suspensión. La mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc y se lavó tres veces con H2O. La fase orgánica se secó (MgSO4 ) y se concentró a presión reducida. El producto deseado se obtuvo sin purificación adicional con un 60 % de rendimiento al cabo de dos etapas. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]: 1,31 (6 H), 1,39 (6 H), 3,64 (2H), 3,83 (2H), 4,54 (2H), 5,04 (1H), 6 , 6 6 (1H), 7,68 (1H), 7,97 (1H). CL-EM (Procedimiento 3): m/z: [M+H]+ = 336, Tr = 1,39 min.
Intermediario-15
Etapa a:
1-[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]etanona
Figure imgf000047_0003
Se solubilizó (3R,5R)-3,5-dimetilmorfolina (0,50 g, 4,3 mmol, 1 equiv.) en piridina (8 , 6 ml, 0,11 mmol, 25 equiv.) y se añadió anhídrido acético (4,0 ml, 0,42 mmol, 10 equiv.). La reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se concentró a presión reducida y se obtuvo el producto deseado con rendimiento cuantitativo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm: 1,26 (6 H), 2,00 (3H), 3,43 - 3,59 (2H), 3,83 - 3,97 (4H). CL-EM (Procedimiento 3): m/z: [M+H]+ = 158, Tr = 0 , 5 6 min.
Etapa b:
2-cloro-3-[(E)-{1-[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]etiliden}amino]isonicotinato de metilo
Figure imgf000048_0001
Se solubilizó 1-[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]etanona (0,70 g, 4,4 mmol, 2,3 equiv.) en DCE (10 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Se añadió POCh (0,59 ml, 6,4 mmol, 3,3 equiv.) lentamente y la reacción se calentó hasta ta ambiente. Después de 30 minutos, se añadió 3-amino-2-cloroisonicotinato de metilo (0,36 g, 1,9 mmol, 1 equiv.) en una porción y la mezcla se agitó a ta. Después de 48 horas, la reacción se detuvo con NaHCO3 saturado y se extrajo tres veces con CH2Ch. La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gradiente: hexano 100 % hasta EtOAc al 100 %). Se obtuvo el producto deseado con un 18 % de rendimiento (0,12 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm: 1,26 (3H), 1,33 (3H), 1,79 (3H), 3,55 (2H), 3,77 (3H), 3,89 -4,00 (4H), 7,54 -7,58 (1H), 8,02 -8,06 (1H).
Etapa c:
8-doro-2-[(3R,5R)-3,5-dimetMmorfoMn-4-M]-4-isopropoxM,7-naftiridma
Figure imgf000048_0002
Se solubilizó 2-cloro-3-[(E)-{1-[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]etiliden}amino]isonicotinato de metilo (0,12 g, 0,36 mmol, 1 equiv.) en THF seco (2,5 ml) en una atmósfera inerte (argón). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió una solución de LiHMDS (1,0 M en THF, 1,1 ml, 1,1 mmol, 3 equiv.) lentamente. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La reacción se detuvo con H2O y se concentró a presión reducida. El 8 -cloro-2-[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-1,7-naftiridin-4-ol en bruto (0,36 g) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Se añadió CH3CN (6 , 8 ml) a 8-cloro-2-[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-1,7-naftiridin-4-ol (0,14 g, 0,46 mmol, 1 equiv.). Se añadió 2-yodopropano (0,10 ml, 0,90 mmol, 2 equiv.) y K2CO3 (74 mg, 0,55 mmol, 1,2 equiv.) en forma secuencial a la suspensión. La mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 48 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con H2O, se extrajo tres veces con CH2Cl2 y se lavó con NaCl saturado. La fase orgánica se secó (filtro de silicio) y se concentró a presión reducida. El producto deseado se obtuvo sin purificación adicional con un 52 % de rendimiento al cabo de dos etapas (81 mg). r Mn 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]: 1,26 (6 H), 1,39 (6 H), 3,58 - 3,64 (2H), 3,99 -4,04 (2H), 4,17 -4,25 (2H), 4,97 - 5,07 (1H), 6,85 (1H), 7,73 (1H), 8,06 (1H). CL-EM (Procedimiento 3): m/z: [M+H]+ = 336, Tr = 1,38 min.
Intermediario-16
Etapa a:
1-bromo-3-(metilsulfinil)benceno
A una solución de (3-bromofenil)(metil)sulfano (50,0 g, 0,246 mol) en CH3CN (500 ml) se le añadió FeCh (1,2 g, 7,4 mmol) con agitación. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y después se enfrió a 0 oC. Se añadió H5 IO6 (62,0 g, 0,272 mol) en porciones y después la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. El análisis por TLC (PE: EA = 3: 1, Rf = 0,4) mostró que se había consumido la mayor parte del material de partida. La mezcla de reacción se detuvo mediante la adición de NH4Cl acuoso saturado (1,0 L) y se extrajo con EA (300 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 1-bromo-3-(metilsulfinil)benceno (55,0 g) como un aceite de color amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa b:
1-bromo-3-(N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil)benceno
Figure imgf000049_0001
A una suspensión de 1-bromo-3-(metilsulfinil)benceno (55,0 g, 0,251 mol), carbamato de etilo (45,0 g, 0,505 mol), MgO (40,3 g, 1,0 mol) y Rh2(OAc)4 (2 , 6 g, 7,6 mmol) en DCM (600 ml) se le añadió PhI(OAc)2 (122,0 g, 0,378 mol) cuidadosamente en N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. El análisis por TLC (PE: EA = 1: 1, Rf = 0,8) mostró que se había consumido la mayor parte del material de partida. La mezcla se filtró y el material filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto en bruto, que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (PE: EA = 20: 1-5: 1) para dar 1-bromo-3-(N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil)benceno (55,0 g, 81,4% del rendimiento teórico) como un sólido de color blanco. Rm N 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 8,15 - 8,14 (1 H), 7,94 - 7,92 (1H), 7,81 -7,80 (1H), 7,51 -7,47 (1H), 4,13 -4,08 (2H), 3,32 (3H), 1,25 (3H).
Etapa c:
4,4,5,5-tetrametil-(3-(N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil)fenil)-1,3,2-dioxaborolano
Figure imgf000049_0002
A una solución de 1-bromo-4-(N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil)benceno (55,0 g, 0,18 mol) en dioxano anhidro (600 ml) se le añadió 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2- dioxaborolano) (53,0 g, 0,209 mol), KOAc (35,3 g, 0,34 mol) y Pd(dppf)Ch (4,0 g, 5,47 mmol) en N2. Después de la adición, la mezcla se agitó a 80 °C durante 4 h. El análisis por TLC (PE: EA = 1: 1, Rf = 0,6) mostró que se había consumido la mayor parte del material de partida. La mezcla se filtró y al material filtrado se añadió CH3COOH (20,0 g, 0,33 mol) y pinacol (30,0 g, 0,253 mol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (PE: EA = 20: 1-5: 1) para dar el material en bruto, que se lavó con Pe /EA (100 ml x 2, PE: EA = 1: 10) para dar 4,4,5,5-tetrametil-(3-(N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil)fenil)-1,3,2-dioxaborolano (35,0 g, 55,2% del rendimiento teórico) como un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4): 8 = 8,40 (1H), 8,09 - 8,07 (1H), 7,61 - 7,58 (1H), 4,13 - 4,07 (2H), 3,32 (3H), 1,35 (12H), 1,25 - 1,22 (3H). CL-EM procedimiento 2: (ES-API) m/z = 272,0 (M+H-82)+.
Intermediario-17
Etapa a:
1-bromo-4-(metilsulfinil)benceno
Figure imgf000050_0001
A una solución de (3-bromofenil)(metil)sulfano (100,0 g, 0,492 mol) en CH3CN (500 ml) se le añadió FeCh (2,4 g, 14,8 mmol) con agitación. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y después se enfrió a 0 °C. Se añadió H5 IO6 (124,2 g, 0,545 mol) en porciones y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. El análisis por TLC (PE : EA = 5 : 1, Rf = 0,2) mostró que se había consumido la mayor parte del material de partida. La mezcla de reacción se detuvo mediante la adición de NH4O acuoso saturado (1,0 L) y se extrajo con EA (300 ml x 4). Las fases orgánicas se lavaron con salmuera (300 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (PE/EA = 20: 1 ~ 5: 1) para dar 1-bromo-4-(metilsulfinil)benceno (103,0 g, 95,5 % del rendimiento teórico) como un sólido de color blanco.
Etapa b
1-bromo-4-(N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil)benceno
Figure imgf000050_0002
A una suspensión de 1-bromo-4-(metilsulfinil)benceno (100,0 g, 0,456 mol), carbamato de etilo (77,0 g, 0,864 mol), MgO (73,4 g, 1,821 mol) y Rh2(OAc)4 (4,7 g, 10,63 mmol) en DCM (1,5 L) se le añadió PhI(OAc)2 (221,5 g, 0,688 mol) cuidadosamente en N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 días. El análisis por TLC (PE : EA = 1 : 1, Rf = 0,7) mostró que se había consumido la mayor parte del material de partida. La mezcla se filtró y el material filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (PE/EA = 20: 1 ~ 5: 1) para dar 1-bromo-4-(N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil)benceno (95,0 g, 68,0% del rendimiento teórico) como un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 = 7,87 - 7,85 (2H), 7,76 - 7,74 (2H), 4,13 - 4,08 (2H), 3,30 (3H), 1,28 - 1,22 (3H).
Etapa c:
4,4,5,5-tetrametil-(4-(N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil)fenil)-1,3,2-dioxaborolano
Figure imgf000050_0003
A una solución de 1-bromo-4-(N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil)benceno (95,0 g, 0,310 mol) en dioxano anhidro (1,5 L) se le añadió 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2- dioxaborolano) (95,0 g, 0,374 mol), KOAc (61,0 g, 0,622 mol) y Pd(dppf)Cl2 (7,0 g, 9,57 mmol) en N2. Después de la adición, la mezcla se agitó a 80 °C durante 18 h. La mezcla se filtró y al material filtrado se le añadieron CH3COOH (18,0 g, 0,30 mol) y pinacol (18,0 g, 0,152 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se concentró y el residuo primero se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (PE/EA = 20: 1 ~ 5: 1) y después se lavó con EA/PE (100 ml x 2, eA/PE = 1: 10) para dar el compuesto del título (87,0 g, 79,5 % del rendimiento teórico) como un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4): 8 = 8,04 -7,97 (4H), 4,13 -4,06 (2H), 3,30 (3H), 1,36 (12H), 1,25 -1,21 (3H). CL-EM procedimiento 2: (ES-API) m/z = 272,1 (M+H-82)+.
Intermediario-18
4-cloro-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000051_0001
Se solubilizaron el Intermediario- 8 (0,5 g, 1,7 mmol), 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,47 g, 1,7 mmol) y PdCh(PPh3)2 (0,12 g, 0,17 mmol) en DME (15 ml). Se añadió carbonato de potasio (2,5 ml, 5,0 mmol, solución ac. 2 M) y la reacción se calentó durante 10 minutos en irradiación de microondas a 130 °C. La mezcla de reacción se secó mediante filtración a través de un filtro de silicio y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (hexano\acetato de etilo). El compuesto del título se obtuvo con un 45 % de rendimiento (0,5 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1,21 (dd, 3H), 1,40 - 1,64 (m, 3H), 1,90 - 2,03 (m, 2H), 2,30 - 2,39 (m, 1H), 3,15 -3,28 (m, 2H), 3,41 -3,52 (m, 1H), 3,57 -3,78 (m, 3H), 3,92 -3,99 (m, 1H), 4,12 (t, 1H), 4,44 -4,54 (m, 1H), 5,99 - 6,09 (m, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,49 (d, 1H).
Preparación de los compuestos de la presente invención
Ejemplo 1
4-[(2-(morfolin-4-il)-8-[2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-W-etoxicarbonil-S-metilsulfoximida
Etapa a:
4-[(2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-ilH1,7]naftiridin-4-il]fenil-W-etoxicarbonil-S-metilsulfoximida
Figure imgf000051_0002
En argón, se añadieron 48 mg (0,06 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 761 mg (2,34 mmol) de carbonato de cesio a una suspensión de 300 mg (0,58 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-(morfol¡n-4-¡l)-8-[2-(tetrah¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-¡lH1,7]naft¡r¡d¡n-4-¡lo y 413 mg (1,17 mmol) de p¡nacol éster en 7,5 ml de d¡oxano absoluto. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 100 °C durante 3 h. La mezcla se somet¡ó a cromatografía d¡rectamente s¡n tratam¡ento poster¡or [gel de síl¡ce 60 (25 g, 30 pm); acetato de et¡lo (100 ml)]. Esto d¡o 280 mg (81 % del rend¡m¡ento teór¡co) de 4-[(2-(morfol¡n-4-¡l)-8-[2-(tetrah¡drop¡ran--¡l)-2H-p¡razol-3-¡lH1,7]naft¡r¡d¡n-4-¡l]fen¡l-W-etox¡carbon¡l-S-met¡lsulfox¡m¡da como un ace¡te de color amar¡llo. CL-EM (proced¡m¡ento 1): m/z: [m H]+ = 591,3, Tr = 3,43 m¡n.
Etapa b:
4-[(2-(morfolin-4-il)-8-[2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-W-etoxicarbonil-S-metilsulfoximida
Figure imgf000052_0001
Se d¡solv¡eron 185 mg (0,31 mmol) de 4-[(2-(morfol¡n-4-¡l)-8-[2-(tetrah¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-¡lH1,7]naft¡r¡d¡n-4-¡l]fen¡l-W-etox¡carbon¡l-S-met¡lsulfox¡m¡da en 20 ml de etanol, y se añad¡eron 4 ml de ( 8 mmol) de ác¡do clorhídr¡co 2 N. Después de 1 h, el anál¡s¡s por CLEM mostró la ret¡rada completa del grupo protector. El etanol se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo restante se ajustó a pH 7 usando una soluc¡ón de b¡carbonato de sod¡o. La fase acuosa se extrajo tres veces con 20 ml de d¡clorometano en cada caso. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato de sod¡o y después se concentró a sequedad. Esto d¡o 158 mg (99 % del rend¡m¡ento teór¡co) de 4-[(2-(Morfol¡n-4-¡l)-8-[2H-p¡razol-3-¡l]-[1,7]-naft¡r¡d¡n-4-¡l]fen¡l-N-etox¡carbon¡l-S-met¡lsulfox¡m¡da como un sól¡do ¡ncoloro. p.f. 230-232 °C. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,12-1,15 (3H), 3,56 (3H), 3,80 (8 H), 3,91-4,00 (2H), 7,33-7,35 (1H), 7,42 (1H), 7,57 (1H), 7,65 (1H), 7,88-7,90 (2H), 8,15-8,17 (2H), 8,35-8,36 (1H), 13,40 (1H). CL-EM (proced¡m¡ento 1): m/z:
[M+H]+= 507,3, Tr = 2,93 m¡n.
Ejemplo 2
4-[(2-(Morfolm-4-M)-8-(2H-pirazol-3-M)-[1,7]naftindm-4-N]feml-S-metMsulfoximida
Figure imgf000052_0002
Se suspend¡eron 158 mg (0,312 mmol) de 4-[(2-(morfol¡n-4-¡l)-8-[-2H-p¡razol-3-¡l]-[1,7]naft¡r¡d¡n-4-¡l]fen¡l-W-etox¡carbon¡l-S-met¡lsulfox¡m¡da en 10 ml de metóx¡do de sod¡o (33 %), y la mezcla se ag¡tó a 60 °C durante 30 m¡n. Para el tratam¡ento poster¡or, se añad¡eron 20 ml de agua y la mezcla después se extrajo tres veces con 20 ml de d¡clorometano en cada caso. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentró. El sól¡do formado se tr¡turó con 5 ml de metanol, se ret¡ró por f¡ltrac¡ón y se secó. Esto d¡o 88 mg (65 % del rend¡m¡ento teórico) de 4-[(2-(morfol¡n-4-¡l)-8-(2H-p¡razol-3-¡l)-[1,7]naft¡nd¡n-4-¡l]fen¡l-S-met¡lsulfox¡m¡da como un sólido de color amarillo. p.f. 271-273 °C. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 3,17 (3H), 3,80 (8 H), 4,35 (1H), 7,35-7,37 (1H), 7,42 (1H), 7,54 (1H), 7,65 (1H), 7,79-7,82 (2H), 8,12-8,14 (2H), 8,34-8,35 (1H), 13,40 (1H). CL-EM (procedimiento 1): m/z: [M+H]+ = 435,3, Tr = 2,62 min.
Ejemplo 3
4-[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
4-[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000053_0001
En argón, se añadieron 16 mg (0,019 mmol) de [1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferrocen]d¡cloropalad¡o (II) a una mezcla de 100 mg (0,20 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-(morfol¡n-4-¡l)-8-[1-(tetrahidro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]-1,7-naftiridin-4-ilo y 78 mg (0,39 mmol) de ácido [6-(metilsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]borón¡co en 1,4 ml de dioxano y 254 mg (0,78 mmol) de carbonato de cesio. La mezcla se agitó a 110 °C durante 4 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y una solución acuosa de cloruro de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x) y las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman. La fase orgánica se concentró y el producto en bruto (168 mg) se usó sin purificación adicional.
Etapa b:
4-[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000053_0002
Se añadieron 0,37 ml (0,73 mmol) de solución acuosa de cloruro de hidrógeno 2 N a una solución de 165 mg de 4-[6-(met¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]-2-(morfol¡n-4-il)-8-[1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]-1,7-naft¡r¡d¡na en bruto en 1,5 ml de metanol y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se basificó mediante la adición de una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones ácidas) para dar 9 mg (0,02 mmol) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 8 [ppm] = 3,40 (3H), 3,82 (8 H), 7,38 (1H), 7,43 (1H), 7,66 (1H), 7,70 (1H), 8,26 (1H), 8,36 (1H), 8,40 (1H), 9,01 (1H), 13,42 (1H).
Ejemplo 4
4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-M)-2-(morfolm-4-M)-8-(1H-pirazol-3-M)-[1,7]naftiridma
Etapa a:
4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-M)-2-(morfolm-4-M)-8-[2-(tetrahidropiran-2-M)-2H-pirazol-3-M]-[1,7]naftiridma
Figure imgf000054_0001
En argón, se añadieron 40 mg (0,05 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 635 mg (l,95m m ol) de carbonato de cesio a una suspensión de 250 mg (0,49 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-ilH1,7]naftiridin-4-ilo y 205 mg (0,97 mmol) de ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico y pinacol éster en 5,0 ml de dioxano absoluto. La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 4 h. La mezcla se sometió a cromatografía directamente sin tratamiento posterior [gel de sílice 60 (25 g, 30 pm); acetato de etilo (100 ml)]. Esto dio 55 mg (25 % del rendimiento teórico) de 4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-ilH1,7]naftiridina como un aceite de color amarillo. CL-EM (procedimiento 1 ): m/z: [M+H]+ = 448,4, Tr = 3,43 min.
Etapa b:
4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-M)-2-(morfolm-4-M)-8-(1H-pirazol-3-M)-[1,7]naftiridma
Figure imgf000054_0002
Se añadió una gota de agua y 1 ml (13 mmol) de ácido trifluoroacético a 50 mg (0,11 mmol) de 4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina. Después de una hora de agitación a temperatura ambiente, el ácido trifluoroacético se destiló y el residuo se ajustó a pH 7 usando una solución de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo tres veces con 20 ml de diclorometano en cada caso. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y después se concentró a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía [gel de sílice 60 (25 g, 30 pm); acetato de etilo (100 ml)]. Esto dio 15 mg (37 % del rendimiento teórico) de 4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina como un sólido de color amarillo. p.f.
233-235 °C. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 [ppm] = 3,76-3,78 (10H), 3,90-3,92 (2H), 4,29-4,31 (2H), 5,99 (1H), 7,38 (2H), 7,61 (1H), 7,66-7,67 (1H), 8,35-8,36 (1H), 13,35 (1H). CL-EM (procedimiento 1): m/z: [M+H]+= 364,3, Tr = 2,71 min.
Ejemplo 5
4-[4-(N,S-dimetilsulfonimidoil)fenil]-2-[morfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
4-[4-(N,S-dimetilsulfonimidoil)fenil]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000055_0001
Se solubilizó 2-[morfolin-4-il]-4-[4-(S-metilsulfonimidoil)fenil]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina (83 mg, 0,16 mmol, 1 equiv.) en THF (3 ml) y NaH (60 % en aceite mineral, 15 mg, 0,38 mmol, 2,4 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a ta y se añadió yodometano (35 pl, 0,56 mmol, 3,5 equiv.). La reacción se agitó durante 16 horas a ta y después se detuvo mediante la adición de H2O. La fase acuosa se extrajo 3 veces con CH2Ch y la fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (básica) y el compuesto deseado se obtuvo con un 63 % de rendimiento (57 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]: 1,40 - 1,66 (3H), 1,92 - 2,05 (2H), 2,34 - 2,45 (1H), 2,55 (3H), 3,22 (3H), 3,24 -3,30 (1H), 3,72 (9H), 6,06 -6,12 (1H), 6,94 (1H), 7,43 (1H), 7,52 (1H), 7,64 (1H), 7,85 (2H), 8,03 (2H), 8,39 (1H). CL-EM (Procedimiento 3): m/z: [M+H]+ = 533, Tr = 0,94 min.
Etapa b:
4-[4-(N,S-dimetilsulfonimidoil)fenil]-2-[morfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000055_0002
Se solubilizó 4-[4-(N,S-dimetilsulfonimidoil)fenil]-2-[morfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina (57 mg, 0,11 mmol, 1 equiv.) en CH2Ch (1,5 ml) y H2O (1,5 ml). Se añadió ácido fórmico (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a ta. La mezcla se neutralizó con NaHCO3 saturado y la fase acuosa se extrajo 3 veces con CH2Ch. La fase orgánica se secó (filtro de silicio) y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (gradiente desde Hex al 100 % hasta EtOAc al 100 %). El compuesto del título se obtuvo con un 70 % de rendimiento (46 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 5 [ppm]: 2,55 (3H), 3,22 (3H), 3,80 (8 H), 7,38 (1H), 7,43 (1H), 7,57 (1H), 7,64 (1H), 7,84 (2H), 8,03 (2H), 8,35 (1H), 13,42 (1H). CL-EM (Procedimiento 3): m/z: [M+H]+ = 449, Tr = 0,91 min.
Ejemplo 6
4-[4-metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
4-[4-metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000056_0001
En argón, se añadieron 16 mg (0,019 mmol) de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) a una mezcla de 100 mg (0,20 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo y 116 mg (0,39 mmol) de 4-metil-2-(metilsulfonil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina en 1,4 ml de dioxano y 254 mg (0,78 mmol) de carbonato de cesio. La mezcla se agitó a 130 °C durante 10 minutos en un horno de microondas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se filtró usando un filtro Whatman. La fase orgánica se concentró y el producto en bruto (164 mg) se usó sin purificación adicional.
Etapa b:
4-[4-metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000056_0002
Se añadieron 0,31 ml (0,61 mmol) de solución acuosa de cloruro de hidrógeno 2 N a una solución de 164 mg de 4-[4-metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto en 1,0 ml de metanol y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se basificó mediante la adición de una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 31 mg (0,07 mmol) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm] = 2,24 (3H), 3,37 (3H), 3,80 (8 H), 7,00 (1H), 7,45 (1H), 7,65 (2H), 8,19 (1H), 8,30 (1H), 8,69 (1H), 13,44 (1H).
Ejemplo 7
4-(4-metansulfomlfeml)-2-(morfolm-4-¡l)-8-(1H-p¡razol-3-¡l)-[1,7]naft¡r¡dma
Etapa a:
-(4-metansulfomlfeml)-2-(morfolm-4-M)-8-[2-(tetrah¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-M]-[1,7]naft¡r¡dma
Figure imgf000057_0001
En argón, se añadieron 25 mg (0,03 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 391 mg (1,2 mmol) de carbonato de cesio a una suspensión de 154 mg (0,3 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-ilH1,7]naftiridin-4-ilo y 169 mg (0,6 mmol) de pinacol ésterde ácido 4-metilsulfonilfenilborónico en 3,0 ml de dioxano absoluto. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 2 h. La mezcla se sometió a cromatografía directamente sin tratamiento posterior [gel de sílice 60 (12 g, 30 |jm); acetato de etilo (100 ml)]. Esto dio 110 mg (71 % del rendimiento teórico) de 4-(4-metansulfonilfenil)-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina como una espuma de color amarillo. CL-EM (procedimiento 1): m/z: [M+H]+ = 520,3, Tr= 3,38 min.
Etapa b:
4-(4-metansulfomlfeml)-2-(morfolm-4-¡l)-8-(1H-p¡razol-3-¡l)-[1,7]naft¡r¡dma
Figure imgf000057_0002
Una gota de agua y 2 ml de (26 mmol) de ácido trifluoroacético se añadieron a 110 mg (0,21 mmol) de 4-(4-metansulfonilfenil)-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina. Después de 3 h, el análisis por CLEM mostró la retirada completa del grupo protector. El ácido trifluoroacético se retiró usando un evaporador rotativo y el residuo restante se ajustó a pH 7 usando una solución de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo tres veces con 20 ml de diclorometano en cada caso. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y después se concentró a sequedad. Se añadieron 5 ml de metanol al residuo. El sólido precipitado resultante se retiró por filtración usando una frita y después se secó. Esto dio 75 mg (81 % del rendimiento teórico) de 4-(4-metansulfonilfenil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina como un sólido de color amarillo. p.f. 260-262 °C. RMN 1H (400 MHz, DMSO, 8 ppm): 3,33 (3H), 3,80 (8 H), 7,36 (1H), 7,40 (1H), 7,56 (1H), 7,67 (1H), 7,86 (2H), 8,14 (2H), 8,33 (1H), 13,40 (1H).
Ejemplo 8
clorhidrato de 4-(2-metansulfomlfeml)-2-(morfolm-4-¡l)-8-(1H-p¡razol-3-¡l)-[1,7]naft¡r¡dma
Etapa a:
4-(2-metansulfomlfeml)-2-(morfolm-4-¡l)-8-[2-(tetrah¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-¡l]-[1,7]naft¡r¡dma
Figure imgf000058_0001
En argón, se añadieron 30 mg (0,04 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 482 mg (l,48 mmol) de carbonato de cesio a una suspensión de 190 mg (0,37 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-ilH1,7]naftiridin-4-ilo y 148 mg (0,74 mmol) de ácido 2-metansulfonilfenilborónico en 2,0 ml de dimetilformamida absoluta. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 2 h. La mezcla se sometió a cromatografía directamente sin tratamiento posterior [gel de sílice 60 (25 g, 30 pm); cloroformo/metanol 95:5 (100 ml)]. Esto dio 60 mg (31 % del rendimiento teórico) de 4-(2-metansulfonilfenil)-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina como un aceite de color amarillo. CL-EM (procedimiento 1): m/z: [M+H]+ = 520,3, Tr = 2,92 min.
Etapa b:
4-(2-metansulfomlfeml)-2-(morfolm-4-¡l)-8-(1H-p¡razol-3-¡l)-[1,7]naft¡r¡dma
Figure imgf000058_0002
Una gota de agua y 1 ml (13 mmol) de ácido trifluoroacético se añadieron a 60 mg (0,12 mmol) de 4-(2-metansulfonilfenil)-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina. Después de 10 min, el ácido trifluoroacético se destiló y el residuo se ajustó a pH 7 usando una solución de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo tres veces con 20 ml de diclorometano en cada caso. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y después se concentró a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía [gel de sílice 60 (12 g, 30 pm); cloroformo/metanol 95:5 (100 ml)]. Esto dio 20 mg (40% del rendimiento teórico) de 4-(2-metansulfonilfenil)-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-1H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina como un sólido de color amarillo. CL-EM (procedimiento 1): m/z: [M+H]+ = 436,2, Tr = 2,72 min.
Etapa c:
clorhidrato de 4-(2-metansulfomlfeml)-2-(morfolm-4-M)-8-(1H-p¡razol-3-M)-[1,7]naftir¡dma
Figure imgf000059_0001
Se disolvieron 20 mg (0,046 mmol) de 4-(2-metansulfon¡lfen¡l)-2-(morfol¡n-4-¡l)-8-(1H-p¡razol-3-¡l)-[1,7]naft¡r¡d¡na en 3 ml de 2-butanol, y se añad¡eron 18 pl de tr¡met¡lcloros¡lano. La mezcla se ag¡tó en el rec¡p¡ente ab¡erto a temperatura amb¡ente durante 1 h. El sól¡do formado se ret¡ró por f¡ltrac¡ón con succ¡ón y se secó. Esto d¡o 15 mg (69 % del rend¡m¡ento teór¡co) de clorh¡drato de 4-(2-metansulfon¡lfen¡l)-2-(morfol¡n-4-¡l)-8-(1H-p¡razol-3-¡l)-[1,7]naft¡r¡d¡na como un sól¡do de color amar¡llo. p.f. 173-175 °C. RMN 1H (400 MHz, CD3OD, 8 ppm): 3,05 (3H), 3,87-3,97 (8 H), 7,36 (1H), 7,56-7,58 (1H), 7,72 (1H), 7,87 (1H), 7,89-7,95 (2H), 7,99 (1H), 8,19 (1H), 8,29 (1H), 8,29-8,31 (1H). CL-EM (proced¡m¡ento 1): m/z: [M+H]+ = 436,2, Tr = 2,72 m¡n.
Ejemplo 9
{4-[2-(morfolm-4-M)-8-(1H-pirazol-5-M)-1,7-naftiridm-4-il]feml}fosfonato de dimetilo
Etapa a:
(4-{2-(morfolm-4-M)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-M)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiNdm-4-il}feml)fosfonato de dimetilo
Figure imgf000059_0002
En argón, se añad¡eron 12 mg (0,015 mmol) de [1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferrocen]d¡cloropalad¡o (II) a una mezcla de 75 mg (0,15 mmol) de tr¡fluorometansulfonato de 2-(morfol¡n-4-¡l)-8-[1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]-1,7-naft¡r¡d¡n-4-¡lo y 91 mg(0,29 mmol) de [4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]fosfonato ded¡met¡lo en 1,1 ml de d¡oxano y 190 mg (0,58 mmol) de carbonato de ces¡o. La mezcla se ag¡tó a 110 °C durante 150 m¡nutos. Después de enfr¡ar, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo y una soluc¡ón acuosa de cloruro de sod¡o. La mezcla se extrajo con acetato de et¡lo (2x) y las fases orgán¡cas comb¡nadas se f¡ltraron usando un f¡ltro Whatman. La fase orgán¡ca se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (acetato de et¡lo) para dar 53 mg (0 , 10 mmol) del producto deseado.
Etapa b:
{4-[2-(morfolm-4-M)-8-(1H-pirazol-5-M)-1,7-naftiridm-4-il]feml}fosfonato de dimetilo
Figure imgf000060_0001
Se añadieron 0,11 ml (0,22 mmol) de solución acuosa de cloruro de hidrógeno 2 N a una solución de 53 mg de (4-{2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}fenil)fosfonato de dimetilo en 0,4 ml de metanol y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió solución acuosa de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró para dar 38 mg (0,08 mmol) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 3,83 (4H), 3,87 (3H), 3,89 (3H), 3,98 (4H), 7,20 (1H), 7,39 (2H), 7,62 (2H), 7,78 (1H), 8,00 (1H), 8,04 (1H), 8,44 (1H).
Ejemplo 10
-isopropeml-2-(morfolm-4-M)-8-(1H-pirazol-3-M)-[1,7]naftiridma
Etapa a:
4-isopropeml-2-(morfolm-4-M)-8-[2-(tetrahidropiran-2-M)-2H-pirazol-3-M]-[1,7]naftiridma
Figure imgf000060_0002
En argón, se añadieron 24 mg (29 |jmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 286 mg (0,88 mmol) de carbonato de cesio a una suspensión de 150 mg (0,29 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-ilH1,7]naftiridin-4-ilo y 483 mg (1,46 mmol) de tributilisopropenilestannano en 2,0 ml de dioxano absoluto. La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 16 h. Se añadieron 20 ml de agua a la mezcla. La fase acuosa se extrajo tres veces con 20 ml de diclorometano en cada caso. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y después se concentró a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía [gel de sílice 60 (12 g, 30 pm); cloroformo (100 ml)]. Esto dio 50 mg (42 % del rendimiento teórico) de 4-isopropenil-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina como un aceite de color amarillo. CL-EM (procedimiento 1): m/z: [M+H]+ = 406,4, Tr = 3,58 min.
Etapa b:
4-isopropeml-2-(morfolm-4-M)-8-(1H-pirazol-3-M)-[1,7]naftiridma
Figure imgf000061_0001
Una gota de agua y 1 ml (13 mmol) de ácido trifluoroacético se añadieron a 50 mg (0,12 mmol) de 4-isopropenil-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina. La mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente durante una hora, el ácido trifluoroacético después se destiló y el residuo se ajustó a pH 7 usando una solución de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo tres veces con 20 ml de diclorometano en cada caso. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y después se concentró a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía [gel de sílice 60 (12 g, 30 pm); cloroformo/metanol 95:5 (100 ml)]. Esto dio 30 mg (76 % del rendimiento teórico) de 4-isopropenil-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina como un sólido de color amarillo. p.f. 53-55 °C. RMN 1H (400 MHz, CDCla, 8 ppm): 2,17 (3H), 3,70-3,73 (4H), 3,89-3,92 (4H), 5,12 (1H), 5,46 (1H), 7,02 (1H), 7,28 (1H), 7,53 (1H), 7,68 (1H), 8,39 (1H). CL-EM (procedimiento 1): m/z: [M+H]+= 322,3, Tr = 2,85 min.
Ejemplo 11
2-(morfolm-4-M)-4-feml-8-(1H-pirazol-3-M)-[1,7]naftiridma
Etapa a:
2-(morfolm-4-M)-4-feml-8-[2-(tetrahidropiran-2-M)-2H-pirazol-3-N]-[1,7]naftiridma
Figure imgf000061_0002
En argón, se añadieron 74 mg (0,09 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 391 mg (1,2 mmol) de carbonato de cesio a una suspensión de 154 mg (0,3 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-ilo y 245 mg (1,2 mmol) de pinacol éster de ácido fenilborónico en 6,0 ml de dioxano absoluto. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 2 h. La mezcla se sometió a cromatografía directamente sin tratamiento posterior [gel de sílice 60 (12 g, 30 pm); acetato de etilo (100 ml)]. Esto dio 47 mg (36% del rendimiento teórico) de 2-(morfolin-4-il)-4-fenil-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina como un aceite de color amarillo. CL-EM (procedimiento 1): m/z:
[M+H]+ = 442,3, Tr = 3,81 min.
Etapa b:
2-(morfolm-4-M)-4-feml-8-(1H-pirazol-3-M)-[1,7]naftiridma
Figure imgf000062_0001
Una gota de agua y 1 ml (13 mmol) de ácido trifluoroacético se añadieron a 47 mg (0,11 mmol) de 2-(morfolin-4-il)-4-fenil-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-ilH1,7]naftiridina. Después de 10min, el análisis por CLEM mostró la retirada completa del grupo protector. El ácido trifluoroacético se retiró con un evaporador rotativo y el residuo restante se ajustó a pH 7 usando una solución de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo tres veces con 20 ml de diclorometano en cada caso. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y después se concentró a sequedad. Se añadieron 5 ml de metanol al residuo. El sólido precipitado resultante se retiró por filtración usando una frita y después se secó. Esto dio 30 mg (75 % del rendimiento teórico) de 2-(morfolin-4-il)-4-fenil-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina como un sólido de color amarillo. p.f. 89-91 °C. RMN 1H (400 MHz, CDCh, 8 ppm): 3,74­ 3,76 (4H), 3,91-3,93 (4H), 7,14 (1H), 7,31 (1H), 7,41 (1H), 7,45-7,47 (2H), 7,50-7,55 (3H), 7,70 (1H), 8,35 (1H). CL-EM (procedimiento 1): m/z: [M+H]+ = 358,3, Tr = 3,16 min.
Ejemplo 12
4-[4-(S-etilsulfonimidoil)fenil]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
4-[4-(etilsulfanil)fenil]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000062_0002
En argón, se añadieron 24 mg (0,029 mmol) de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) a una mezcla de 150 mg (0,29 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo y 106 mg (0,58 mmol) de ácido [4-(etilsulfanil)fenil]borónico en 2,1 ml de dioxano y 381 mg (1,17 mmol) de carbonato de cesio. La mezcla se agitó a 110 °C durante 10 minutos. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y una solución acuosa de cloruro de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x) y las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (DCM / etanol 0 % - 30 %) para dar 150 mg (0,03 mmol) del producto deseado, que contenía impurezas minoritarias, y que se usó sin purificaciones adicionales.
Etapa b:
N-[etM(4-{2-(morfoMn-4-M)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-M)-1H-pirazol-5-M]-1,7-naftiridm-4-N}fenM)-A4-sulfamMden]- 2,2,2-trifluoroacetamida
Figure imgf000063_0001
En una atmósfera de argón, se añadió una solución de 49 mg (0,43 mmol) de 2,2,2-trifluoroacetamida en 0,16 ml de THF por goteo a una solución de 27 mg (0,29 mmol) de ferc-butóxido de sodio en 0,23 ml de THF, de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. Después, se añadió una solución recién preparada de 53 mg (0,19 mmol) de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína en 0,23 ml de THF por goteo a la mezcla agitada, de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. Después la mezcla se agitó durante 10 minutos a 10 °C. Finalmente, se añadió una solución de 145 mg (0,29 mmol) de 4-[4-(etilsulfanil)fenil]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en 0,23 ml de THF por goteo a la mezcla agitada, de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. La mezcla se agitó durante 90 minutos a 10 °C y después a temperatura ambiente durante la noche. El lote se diluyó con 0,6 ml de tolueno en enfriamiento y se añadió una solución acuosa de 36 mg (0,29 mmol) de sulfito de sodio en 1,1 ml de agua de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 15 °C. El lote se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de cloruro de sodio, se filtró usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo) para dar 33 mg del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 [ppm] = 1,42 (3H), 1,61 (5H), 2,12 (2H), 2,59 (1H), 3,39 (2H), 3,48 (1H), 3,79 (6 H), 3,98 (1H), 6,10 (1H), 7,00 (1H), 7,08 (1H), 7,37 (1H), 7,75 (3H), 7,97 (2H), 8,43 (1H).
Etapa c:
4-[4-(S-etilsulfonimidoil)fenil]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000063_0002
Se disolvieron 33 mg (0,054 mmol) de N-[etil(4-{2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}fenil)-A4-sulfaniliden]-2,2,2-trifluoroacetamida en 1,05 ml de metanol. A esta solución se le añadieron 0,37 ml de agua. El pH se ajustó a 10,5 mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de potasio (25 %).
Se añadieron 28 mg (0,046 mmol) de Oxone® y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadieron otros 28 mg (0,046 mmol) de Oxone®. El pH se ajustó a 10,5 mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de potasio (25 %). El lote se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. El pH se ajustó a 10,5 mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de potasio (25 %) y el lote se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. El lote se filtró y el material filtrado se ajustó a pH 6-7 por medio de la adición de solución acuosa de cloruro de hidrógeno 1 N. La mezcla se diluyó con solución acuosa de cloruro de sodio y se extrajo con DCM (2x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de sulfito de sodio ( 10 %), se filtró usando un filtro Whatman, y se concentró para dar 25 mg de producto en bruto que se usó sin purificación adicional.
Etapa d:
4-[4-(S-etilsulfonimidoil)fenil]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000064_0001
Se añadieron 0,05 ml (0,11 mmol) de solución acuosa de cloruro de hidrógeno 2 N a una solución de 25 mg de 4-[4-(S-etilsulfonimidoil)fenil]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto en 0,22 ml de metanol y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se basificó mediante la adición de una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 5 mg (0,01 mmol) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 8 [ppm] = 1,15 (3H), 3,22 (2H), 3,81 (8 H), 4,34 (1H), 7,36 (1H), 7,44 (1H), 7,56 (1H), 7,65 (1H), 7,81 (2H), 8,08 (2H), 8,35 (1H), 13,43 (1H).
Ejemplo 13
3-[(2-(morfolm-4-M)-8-[2H-pirazol-3-M]-[1,7]naftindm-4-N]feml-W-etoxicarboml-S-metMsulfoximida
Etapa a:
3-[(-2-(morfolm-4-M)-8-[2-(tetrahidropiran-2-M)-2H-pirazol-3-M]-[1,7]naftindm-4-N]feml-W-etoxicarboml-S-metilsulfoximida
Figure imgf000065_0001
En argón, se añadieron 48 mg (0,06 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 761 mg (2,34 mmol) de carbonato de cesio a una suspensión de 300 mg (0,58 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-ilH1,7]naftiridin-4-ilo y 413 mg (1,17 mmol) de pinacol éster en 7,5 ml de dioxano absoluto. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 3 h. La mezcla se sometió a cromatografía directamente sin tratamiento posterior [gel de sílice 60 (25 g, 30 pm); acetato de etilo (100 ml)]. Esto dio 270 mg (78 % del rendimiento teórico) de 3-[(-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2- il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-W-etoxicarbonil-S-metilsulfoximida como un aceite de color amarillo. CL-EM (procedimiento 1): m/z: [m H]+ = 591,3, Tr = 3,42 min.
Etapa b:
3- [(2-(morfolm-4-M)-8-[2H-pirazol-3-M]-[1,7]naftiridm-4-N]feml-W-etoxicarboml-S-metMsulfoximida
Figure imgf000065_0002
Se disolvieron 260 mg (0,44 mmol) de 3-[(-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-W-etoxicarbonil-S-metilsulfoximida en 10 ml de etanol, y se añadieron 5 ml de (10 mmol) de ácido clorhídrico 2 N. Después de 1 h, el análisis por CLEM mostró la retirada completa del grupo protector. El etanol se destiló a presión reducida y el residuo restante se ajustó a pH 7 usando una solución de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo tres veces con 20 ml de diclorometano en cada caso. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y después se concentró a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía [gel de sílice 60 (25 g, 30 pm); acetato de etilo (100 ml)]. Esto dio 160 mg (72 % del rendimiento teórico) de 3-[(2-(morfolin-4-il)-8-[2H-pirazol--il]-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-W-etoxicarbonil-S-metilsulfoximida como un sólido de color amarillo. p.f. 115-117 °C. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,09-1,13 (3H), 3,57 (3H), 3,81 (8H), 3,98-4,00 (2H), 7,34-7,35 (1H), 7,42 (1H), 7,56 (1H), 7,65 (1H), 7,91-7,96 (1H), 7,98-7,99 (1H), 8,10-8,33 (2H), 8,33-8,34 (1H), 13,40 (1H). CL-EM (procedimiento 1): m/z: [M+H]+ = 507,3, Tr = 2,93 min.
Ejemplo 14
4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(morfolin-4-il)-8-[1 -(tetrahidro-2H-piran-2-M)-1H-pirazol-5-M]-1,7-naftiridina
Figure imgf000066_0001
En argón, se añadieron 12 mg (0,015 mmol) de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) a una mezcla de 75 mg (0,15 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo y 65 mg(0,29 mmol) de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina en 1,1 ml de dioxano y 190 mg (0,58 mmol) de carbonato de cesio. La mezcla se agitó a 110 °C durante 150 minutos. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y una solución acuosa de cloruro de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x) y las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman. La fase orgánica se concentró y el producto en bruto (142 mg) se usó sin purificación adicional.
Etapa b:
4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000066_0002
Se añadieron 0,36 ml (0,71 mmol) de solución acuosa de cloruro de hidrógeno 2 N a una solución de 142 mg de 4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto en 1,4 ml de metanol y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se basificó mediante la adición de una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 22 mg (0,06 mmol) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 [ppm] = 2,51 (3H), 2,59 (2H), 2,78 (2H), 3,23 (2H), 3,76 (4H), 3,96 (4H), 5,89 (1H), 7,07 (1H), 7,31 (1H), 7,57 (1H), 7,73 (1H), 8,43 (1H), 12,99 (1H).
Ejemplo 15
4-(3-metansulfomlfeml)-2-(morfolm-4-M)-8-(1H-pirazol-3-M)-[1,7]naftiridma
Etapa a:
4-(3-metansulfomlfeml)-2-(morfolm-4-M)-8-[2-(tetrahidropiran-2-N)-2H-pirazol-3-M]-[1,7]naftiridma
Figure imgf000067_0001
En argón, se añadieron 24 mg (0,03 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 381 mg (1,17 mmol) de carbonato de cesio a una suspensión de 150 mg (0,29 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-ilH1,7]naftiridin-4-ilo y 165 mg (0,58 mmol) de 2-(3-metansulfonilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano en 5,0 ml de dioxano absoluto. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. La mezcla se sometió a cromatografía directamente sin tratamiento posterior [gel de sílice 60 (25 g, 30 pm); cloroformo/metanol 95:5 (100 ml)]. Esto dio 80 mg (53 % del rendimiento teórico) de 4-(3-metansulfonilfenil)-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina como un aceite de color amarillo. CL-EM (procedimiento 1): m/z: [M+H]+ = 520,3, Tr = 3,33 min.
Etapa b:
4-(3-metansulfomlfeml)-2-(morfolm-4-M)-8-(1H-pirazol-3-MH1,7]naftÍNdma
Figure imgf000067_0002
Una gota de agua y 1 ml (13 mmol) de ácido trifluoroacético se añadieron a 80 mg (0,15 mmol) de 4-(3-metansulfonilfenil)-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina. Después de una hora de agitación a temperatura ambiente, el ácido trifluoroacético se destiló y el residuo se ajustó a pH 7 usando una solución de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo tres veces con 20 ml de diclorometano en cada caso. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y después se concentró a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía [gel de sílice 60 (12 g, 30 pm); cloroformo/metanol 90:10 (100 ml)]. Esto dio 30 mg (45% del rendimiento teórico) de 4-(3-metansulfonilfenil)-2-(morfolin-4-il)-8-(2H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina como un sólido de color amarillo. p.f. 255-257 °C. RMN 1H (400 MHz, DMSO, 8 ppm): 3,30 (3H), 3,81 (8H), 7,36 (1H), 7,43 (1H), 7,56 (1H), 7,64 (1H), 7,86-7,95 (2H), 8,10-8,13 (2H), 8,35 (1H), 13,41 (1H). CL-EM (procedimiento 1): m/z: [M+H]+ = 436,2, Tr = 2,80 min.
Ejemplo 16
4-[5-metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
4-[5-metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000068_0001
En argón, se añadieron 16 mg (0,019 mmol) de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) a una mezcla de 100 mg (0,20 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo y 116 mg (0,39 mmol) de 3-metil-2-(metilsulfonil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina en 1,4 ml de dioxano y 254 mg (0,78 mmol) de carbonato de cesio. La mezcla se agitó a 130 °C durante 10 minutos en un horno de microondas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se filtró usando un filtro Whatman. La fase orgánica se concentró y el producto en bruto (119 mg) se usó sin purificación adicional.
Etapa b:
4-[5-metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000068_0002
Se añadieron 0,22 ml (0,45 mmol) de solución acuosa de cloruro de hidrógeno 2 N a una solución de 119 mg de 4-[5-metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto en 1,0 ml de metanol y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se basificó mediante la adición de una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 7 mg (0,016 mmol) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 2,73 (3H), 3,48 (3H), 3,81 (8H), 7,41 (2H), 7,66 (2H), 8,22 (1H), 8,35 (1H), 8,73 (1H), 13,44 (1H). Ejemplo 17
2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000069_0001
En argón, se añadieron 12 mg (0,015 mmol) de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) a una mezcla de 75 mg (0,15 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo y 71 mg (0,29 mmol) de clorhidrato de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (1:1) en 1,1 ml de dioxano y 285 mg (0,88 mmol) de carbonato de cesio. La mezcla se agitó a 110 °C durante 4 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y una solución acuosa de cloruro de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x) y las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 16 mg (0,04 mmol) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 [ppm] = 1,76 (5H), 2,09 (2H), 2,52 (3H), 3,23 (2H), 3,47 (1H), 3,69 (5H), 3,83 (4H), 3,98 (1H), 5,93 (1H), 6,03 (1H), 6,95 (1H), 6,97 (1H), 7,64 (1H), 7,72 (1H), 8,43 (1H).
Etapa b:
2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000069_0002
Se añadieron 0,04 ml (0,08 mmol) de solución acuosa de cloruro de hidrógeno 2N a una solución de 16 mg (0,036 mmol) de 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1,7-naftiridina en 0,17 ml de metanol y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se basificó mediante la adición de una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró para dar 11 mg (0,030 mmol) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 2,32 (2H), 2,98 (2H), 3,42 (2H), 3,67 (1H), 3,76 (8H), 5,90 (1H), 7,29 (1H), 7,36 (1H), 7,63 (1H), 7,67 (1H), 8,35 (1H), 13,30 (1H).
Ejemplo 18
4-c¡cloprop¡l-2-(morfolm-4-M)-8-(1H-p¡razol-3-M)-[1,7]naft¡r¡dma
Etapa a:
4-c¡clopropM-2-(morfolm-4-M)-8-[2-(tetrah¡drop¡ran-2-M)-2H-pirazol-3-¡l]-[1,7]naft¡r¡dma
Figure imgf000070_0001
En argón, se añadieron 80 mg (0,1 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 635 mg (2,0 mmol) de carbonato de cesio a una suspensión de 250 mg (0,49 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-ilH1,7]naftiridin-4-ilo y 84 mg (0,97 mmol) de 2-ciclopropil-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano en 5 ml de dioxano absoluto. La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 4 h. La mezcla se sometió a cromatografía directamente sin tratamiento posterior [gel de sílice 60 (40 g, 30 pm); cloroformo/metanol (1:1, 100 ml)]. Esto dio 150 mg (76 % del rendimiento teórico) de 4-ciclopropil-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-ilH1,7]naftiridina como un aceite de color amarillo. CL-EM (procedimiento 1): m/z: [M+H]+ = 406,3, Tr = 3,53 min.
Etapa b:
4-ciclopropM-2-(morfolm-4-M)-8-(1H-pirazol-3-M)-[1,7]naftiridma
Figure imgf000070_0002
Una gota de agua y 1 ml (13 mmol) de ácido trifluoroacético se añadieron a 150 mg (0,37 mmol) de 4-ciclopropil-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina. Después de 1 h, el análisis por CLEM mostró la retirada completa del grupo protector. El ácido trifluoroacético se destiló a presión reducida y el residuo restante se ajustó a pH 7 usando una solución de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo tres veces con 20 ml de diclorometano en cada caso. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y después se concentró a sequedad. Se añadieron 5 ml de metanol al residuo, y precipitó un sólido. Éste se retiró por filtración y se secó. Esto dio 30 mg (25 % del rendimiento teórico) de 4-ciclopropil-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina como un sólido de color amarillo. p.f. 211-214 °C. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 [ppm] = 0,92-0,96 (2H), 1,10-1,14 (2H), 2,42-2,44 (1H), 3,72-3,73 (4H), 3,77-3,78 (4H), 7,08 (1H), 7,36 (1H), 7,61 (1H), 7,99-8,00 (1H), 8,40-8,42 (1H), 13,34 (1H). CL-EM (procedimiento 1): m/z: [M+H]+ = 322,3, Tr = 2,68 min.
Ejemplo 19
3-[(2-(morfolm-4-M)-8-(2H-pirazol-3-M)-[1,7]naftÍNdm-4-N]feml-S-metMsulfoximida
Figure imgf000071_0001
Se suspendieron 120 mg (0,24 mmol) de 3-[(2-(morfol¡n-4-¡l)-8-[2-(tetrah¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-¡l]-[1,7]naft¡nd¡n-4-¡l]fen¡l-W-etox¡carbon¡l-S-met¡lsulfox¡m¡da en 8 ml de metóx¡do de sod¡o (33 %), y la mezcla se ag¡tó a 60 °C durante 30 m¡n. Para el tratam¡ento poster¡or, se añad¡eron 20 ml de agua y la mezcla después se extrajo tres veces con 20 ml de d¡clorometano en cada caso. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentró. Esto d¡o 100 mg (97% del rend¡m¡ento teór¡co) de 3-[(2-(morfol¡n-4-¡l)-8-(2H-p¡razol-3-¡l)-[1,7]naft¡r¡d¡n-4-¡l]fen¡l-S-met¡lsulfox¡m¡da como un sól¡do de color amar¡llo. p.f. 227-229 °C. RMN 1H (400 MHz, CDCl 3 -d 6 ): 8 [ppm] = 3,22 (3H), 3,79-3,81 (4H), 3,94-3,96 (4H), 7,20 (1H), 7,30-7,32 (1H), 7,35-7,36 (1H), 7,73-7,76 (3H), 8,18-8,20 (2H), 8,40-8,41 (1H). CL-EM (proced¡m¡ento 1): m/z: [M+H]+ = 435,3, Tr = 2,63 m¡n.
Ejemplo 20
clorhidrato de 4-metN-2-(morfolm-4-M)-8-(1H-pirazol-3-M)-[1,7]naftiridma
Etapa a:
4-metN-2-(morfolm-4-M)-8-[2-(tetrahidropiran-2-M)-2H-pirazol-3-N]-[1,7]naftiridma
Figure imgf000071_0002
En argón, se añad¡eron 91 mg (0,11 mmol) de complejo [1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferrocen]d¡cloropalad¡o (II) con d¡clorometano (1:1, Pd(dppf)Cl 2 ) y 241 mg (0,74 mmol) de carbonato de ces¡o a una suspens¡ón de 190 mg (0,37 mmol) de tr¡fluorometansulfonato de 2-(morfol¡n-4-¡l)-8-[2-(tetrah¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-¡l]-[1,7]naft¡r¡d¡n-4-¡lo y 44 mg (0,74 mmol) de ác¡do met¡lborón¡co en 2,5 ml de d¡oxano absoluto. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 90 °C durante 2 h. La mezcla se somet¡ó a cromatografía d¡rectamente s¡n tratam¡ento poster¡or [gel de síl¡ce 60 (40 g, 30 |jm); cloroformo/metanol (95:5, 100 ml)]. Esto d¡o 120 mg (86 % del rend¡m¡ento teór¡co) de 4-met¡l-2-(morfol¡n-4-¡l)-8-[2-(tetrah¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-¡l]-[1,7]naft¡r¡d¡na como un ace¡te de color amar¡llo. CL-EM (proced¡m¡ento 1): m/z: [M+H]+ = 380,3, Tr = 3,23 m¡n.
Etapa b:
4-metil-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina
Figure imgf000072_0001
Una gota de agua y 2 ml de (26 mmol) de ácido trifluoroacético se añadieron a 120 mg (0,32 mmol) de 4-metil-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-ilH1,7]naftiridina. Después de 1 h, el análisis por CLEM mostró la retirada completa del grupo protector. El ácido trifluoroacético se destiló a presión reducida y el residuo restante se ajustó a pH 7 usando una solución de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo tres veces con 20 ml de diclorometano en cada caso. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y después se concentró a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía [gel de sílice 60 (12 g, 30 pm); cloroformo (100 ml)]. Esto dio 45 mg (48% del rendimiento teórico) de 4-metil-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina como un sólido de color amarillo. Después de exponerse brevemente al aire, el sólido se decoloró. Por este motivo, el compuesto se convirtió al clorhidrato correspondiente. CL-EM (procedimiento 1): m/z: [M+H]+ = 296,3, Tr = 2,53 min.
Etapa c:
clorhidrato de 4-metN-2-(morfolm-4-M)-8-(1H-pirazol-3-M)-[1,7]naftiridma
Figure imgf000072_0002
Se disolvieron 45 mg (0,15 mmol) de 4-metil-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina en 4,0 ml de 2-butanol, y se añadieron 58 pl (0,46 mmol) de trimetilclorosilano. La solución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El sólido precipitado se retiró por filtración y después se secó. Esto dio 45 mg (89 % del rendimiento teórico) de clorhidrato de 4-metil-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina como un sólido de color amarillo. p.f. 164-166 °C. RMN 1H (400 MHz, DMSO, 8 ppm): 2,69 (3H), 3,81-3,86 (8H), 7,55 (1H), 7,82 (1H), 8,11-8,14 (2H), 8,38 (1H). CL-EM (procedimiento 1): m/z: [M+H]+ = 296,3, Tr = 2,51 min.
Ejemplo 21
4-[2-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-4-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
4-[2-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-4-il]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000073_0001
En argón, se añadieron 16 mg (0,019 mmol) de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) a una mezcla de 100 mg (0,20 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo y 113 mg (0,39 mmol) de 2-(metilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-tiazol en 1,4 ml de dioxano y 254 mg (0,78 mmol) de carbonato de cesio. La mezcla se agitó a 110 °C durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y una solución acuosa de cloruro de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x) y las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman. La fase orgánica se concentró y el producto en bruto (263 mg) se usó sin purificación adicional.
Etapa b:
4-[2-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-4-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000073_0002
Se añadieron 0,58 ml (1,15 mmol) de solución acuosa de cloruro de hidrógeno 2 N a una solución de 263 mg de 4-[2-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-4-il]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto en 2,3 ml de metanol y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se basificó mediante la adición de una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones ácidas) para dar 3 mg (0,007 mmol) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,61 (3H), 3,82 (8H), 7,41 (1H), 7,66 (1H), 7,82 (1H), 7,95 (1H), 8,41 (1H), 8,82 (1H), 13,42 (1H).
Ejemplo 22
4-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]piridin-2(1H)-ona
Etapa a:
4-(2-metoxipiridin-4-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000074_0001
Una mezcla de trifluorometansulfonato de 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo (320 mg, 0,21 mmol), ácido (2-metoxipiridin-4-il)borónico (94 mg, 0,62 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (II) (14 mg, 0,021 mmol), carbonato de cesio (235 mg, 0,72 mmol) en dioxano (4 ml) se calentó en un tubo cerrado herméticamente en el microondas a 100 °C durante 30 minutos. Se añadió una solución de HCl conc. (10 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas ya 50 °C durante otras 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite (1 cm). El Celite se lavó con acetato de etilo (50 ml) y metanol (20 ml). El material filtrado se secó sobre Na2SÜ4 , el disolvente se retiró a presión reducida. El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto y se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
4-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]piridin-2(1H)-ona
Figure imgf000074_0002
Se añadió 4-(2-metoxipiridin-4-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina en bruto (1,882 g, pureza de aproximadamente el 10 %) a una solución de HBr en ácido acético concentrado (2 ml) y ácido acético (15 ml) y se agitó a 100 °C durante 2 horas. La reacción se enfrió a ta, se añadió diclorometano (30 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se retiró a presión reducida y el producto en bruto (188 mg) se purificó mediante cromatografía HPLC (condiciones ácidas). El compuesto del título se obtuvo con un 1 % de rendimiento (1,6 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 [ppm] = 3,80 (8H), 6,33 (1H), 6,50 (1H), 7,41-7,66 (5H), 8,36 (1H), 11,89 (1H), 13,44 (1H).
Ejemplo 23
5-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]piridin-2(1H)-ona
Etapa a:
4-(6-metoxipiridin-3-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000075_0001
Una mezcla de trifluorometansulfonato de 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4- ilo (605 mg, 0,39 mmol), ácido (6-metoxipiridin-3-il)borónico (178 mg, 1,17 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (II) (27 mg, 0,039 mmol), carbonato de cesio (443 mg, 1,36 mmol) en dioxano (4 ml) se calentó en un tubo cerrado herméticamente en el microondas a 100 °C durante 30 minutos. Se añadió una solución de HCl conc. (10 ml) y la reacción se agitó a ta durante 16 horas y a 50 °C durante otras 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite (1 cm). El Celite se lavó con acetato de etilo (50 ml) y metanol (20 ml). El material filtrado se secó sobre Na2SÜ4, el disolvente se retiró a presión reducida. El compuesto del título se obtuvo como un producto en bruto y se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
5- [2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]piridin-2(1H)-ona
Figure imgf000075_0002
Se añadió 4-(6-metoxipiridin-3-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina en bruto (1,344 g, pureza aproximadamente del 10 %) a una solución de HBr en ácido acético concentrado (2 ml) y ácido acético (15 ml) y se agitó a 100 °C durante 2 horas. La reacción se enfrió a ta, se añadieron diclorometano (30 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se retiró a presión reducida y el producto en bruto (188 mg) se purificó mediante cromatografía HPLC (condiciones ácidas). El compuesto del título se obtuvo con 2 % de rendimiento (2,3 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 [ppm] = 3,79 (8H), 6,51 (1H), 7,40 (1H), 7,48 (1H), 7,51 (1H), 7,64-7,70 (3H), 8,36 (1H), 12,10 (1H), 13,40 (1H).
Ejemplo 24
4-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
4-[2-fluoro-4-(metilsulfanil)fenil]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000076_0001
En argón, se añadieron 24 mg (0,029 mmol) de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) a una mezcla de 150 mg (0,29 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo y 108 mg (0,58 mmol) de ácido [2-fluoro-4-(metilsulfanil)fenil]borónico en 2,1 ml de dioxano y 381 mg (1,17 mmol) de carbonato de cesio. La mezcla se agitó a 110 °C durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (hexano / acetato de etilo 20 % - 70 %) para dar 126 mg (0,25 mmol) del producto deseado.
Etapa b:
4-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000076_0002
En argón, se añadieron 2 mg (0,006 mmol) de perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP) y 14 mg (0,127 mmol) de N-óxido de N-metilmorfolina (NMO) a una solución de 64 mg (0,127 mmol) de 4-[2-fluoro-4-(metilsulfanil)fenil]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en 1,4 ml de DCM y 1,4 ml de acetonitrilo a 0 °C. La mezcla se agitó durante 4 horas a 0 °C. Se añadieron otros 14 mg (0,127 mmol) de N-óxido de N-metilmorfolina (NMO) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 7 horas y después durante 40 minutos a 10 °C. Finalmente, el lote se concentró para dar 81 mg de producto en bruto que se usó sin purificación adicional.
Etapa c:
4-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000077_0001
Se añadieron 0,17 ml (0,35 mmol) de solución acuosa de cloruro de hidrógeno 2 N a una solución de 81 mg de 4-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto en 0,7 ml de metanol y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se basificó mediante la adición de una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones ácidas) para dar 18 mg (0,04 mmol) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 [ppm] = 3,40 (3H), 3,80 (8H), 7,20 (1H), 7,44 (1H), 7,70 (2H), 7,88 (1H), 8,00 (1H), 8,06 (1H), 8,33 (1H), 13,55 (1H).
Ejemplo 25
-(morfolm-4-M)-4-{4-[S-(propan-2-M)sulfommidoN]fenM}-8-(1H-pirazol-5-M)-1,7-naftiridma
Etapa a:
2-(morfolin-4-il)-4-[4-(propan-2-ilsulfanil)fenil]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000077_0002
En argón, se añadieron 16 mg (0,019 mmol) de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) a una mezcla de 100 mg (0,20 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo y 76 mg (0,39 mmol) de ácido [4-(propan-2-ilsulfanil)fenil]borónico en 1,4 ml de dioxano y 253 mg (0,78 mmol) de carbonato de cesio. La mezcla se agitó a 110 °C durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y una solución acuosa de cloruro de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x) y las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (hexano / acetato de etilo 20 % - 80 %) para dar 74 mg (0,14 mmol) del producto deseado, que contenía impurezas minoritarias, y que se usó sin purificaciones adicionales.
Etapa b:
2,2,2-trifluoro-N-[(4-{2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-M}fenM)(propan-2-M)-A4-sulfamMden]acetamida
Figure imgf000078_0002
En una atmósfera de argón, se añadió una solución de 39 mg (0,35 mmol) de 2,2,2-trifluoroacetamida en 0,13 ml de THF por goteo a una solución de 22 mg (0,23 mmol) de ferc-butóxido de sodio en 0,19 ml de THF, de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. Después, se añadió una solución recién preparada de 43 mg (0,15 mmol) de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína en 0,19 ml de THF por goteo a la mezcla agitada, de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. Después la mezcla se agitó durante 10 minutos a 10 °C. Finalmente, se añadió una solución de 120 mg (0,23 mmol) de 2-(morfolin-4-il)-4-[4-(propan-2-ilsulfanil)fenil]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en 0,23 ml de THF por goteo a la mezcla agitada, de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. La mezcla se agitó durante 80 minutos a 10 °C y después a temperatura ambiente durante la noche. El lote se diluyó con 0,5 ml de tolueno en enfriamiento y se añadió una solución acuosa de 29 mg (0,23 mmol) de sulfito de sodio en 0,9 ml de agua de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 15 °C. El lote se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de cloruro de sodio, se filtró usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo) para dar 28 mg del producto deseado que contenía impurezas minoritarias.
Etapa c:
4-[4-(S-isopropilsulfonimidoil)fenil]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000078_0001
Se disolvieron 28 mg (0,035 mmol) de 2,2,2-trifluoro-N-[(4-{2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}fenil)(propan-2-il)-A4-sulfaniliden]acetamida en 0,87 ml de metanol. A esta solución se añadieron 0,31 ml de agua. El pH se ajustó a 10,5 mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de potasio (25 %). Se añadieron 23 mg (0,038 mmol) de Oxone® y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadieron otros 23 mg (0,038 mmol) de Oxone®. El pH se ajustó a 10,5 mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de potasio (25 %). El lote se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. El pH se ajustó a 10,5 mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de potasio (25 %) y el lote se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. El lote se filtró y el material filtrado se ajustó a pH 6-7 por medio de la adición de solución acuosa de cloruro de hidrógeno 1 N. La mezcla se diluyó con solución acuosa de cloruro de sodio y se extrajo con DCM (2x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de sulfito de sodio (10 %), se filtró usando un filtro Whatman, y se concentró para dar 21 mg de producto en bruto que se usó sin purificación adicional.
Etapa d:
2-(morfoMn-4-M)-4-{4-[S-(propan-2-M)sulfommidoN]fenM}-8-(1H-pirazol-5-M)-1,7-naftiridma
Figure imgf000079_0002
Se añadieron 0,04 ml (0,11 mmol) de solución acuosa de cloruro de hidrógeno 2 N a una solución de 21 mg de 2-(morfolin-4-il)-4-{4-[S-(propan-2-il)sulfonimidoil]fenil}-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto en 0,18 ml de metanol y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se basificó mediante la adición de una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 4 mg (0,01 mmol) del producto deseado,RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,22 (6H), 3,35 (1H), 3,81 (8H), 4,30 (1H), 7,36 (1H), 7,44 (1H), 7,57 (1H), 7,65 (1H), 7,82 (2H), 8,05 (2H), 8,35 (1H), 13,43 (1H).
Ejemplo 26
4-(4-metansulfomlfeml)-2-((R)-3-metNmorfolm-4-M)-8-(2H-pirazol-3-M)-[1,7]naftindma
Etapa a:
4-(4-metansulfomlfeml)-2-((R)-3-metNmorfolm-4-M)-8-[2-(tetrahidropiran-2-N)-2H-pirazol-3-M]-[1,7]naftiridma
Figure imgf000079_0001
En argón se pesaron 120 mg (227 |jmol) de trifluorometansulfonato de 2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrah¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-¡lH1,7]naft¡r¡d¡n-4-¡lo, 76 mg (0,38 mmol) de ácido 4-(metansulfonil)fenilborónico, 18 mg (22,7 |jmol) de [1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferrocen]d¡cloropalad¡o (II) x d¡clorometano y 296 mg (0,91 mmol) de carbonato de ces¡o y se d¡solv¡eron en 1,5 ml de 1,4-d¡oxano absoluto. La mezcla se desgas¡f¡có tres veces y se ag¡tó a 90 °C durante 2 h. El avance de la reacc¡ón se mon¡toreó med¡ante CL/EM. Deb¡do a que se observó una convers¡ón ¡ncompleta, se añad¡eron otros 52 mg de ác¡do 4-(metansulfon¡l)fen¡lborón¡co, 18 mg de [1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferrocen]d¡cloropalad¡o (II) x d¡clorometano y 296 mg de carbonato de ces¡o a la soluc¡ón de la reacc¡ón y la mezcla se ag¡tó a 90 °C durante 20 h. A pres¡ón reduc¡da, la mezcla se concentró a sequedad. El res¡duo se somet¡ó a cromatografía [gel de síl¡ce 60 (40 g, 50 pm); d¡clorometano/metanol 98:2 a 95:5]. Se obtuv¡eron 79 mg (65 % del rend¡m¡ento teór¡co) de 4-(4-metansulfon¡lfen¡l)-2-((R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l)-8-[2-(tetrah¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-¡l]-[1,7]naft¡r¡d¡na como un sól¡do de color amar¡llo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3 ): 8 [ppm] = 1,34 (3h ), 1,48-1,74 (3H), 2,08-2,11 (2H), 2,56 (1H), 3,19 (3H), 3,34 (1H), 3,46 (1H), 3,59 (1H), 3,71-3,84 (3H), 3,94 (1H), 4,02-4,24 (2H), 4 , 4 4 (1H), 6,08 (1H), 6,98 (1H), 7,01 (1H), 7,69-7,72 (3H), 8,14 (2H), 8,40 (1H). CL-EM (proced¡m¡ento 1): Tr=3,46 m¡n; EM (IEN/APCIpos) m/z = 534,3 [M+H]+.
Etapa b:
4-(4-metansulfomlfeml)-2-((R)-3-metMmorfolm-4-M)-8-(2H-pirazol-3-M)-[1,7]naftÍNdma
Figure imgf000080_0001
Se d¡solv¡eron 79 mg (0,15 mmol) de 4-(4-metansulfon¡lfen¡l)-2-((R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l)-8-[2-(tetrah¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-¡l]-[1,7]naft¡r¡d¡na en 5 ml de metanol, se añad¡ó 1 ml de ác¡do clorhídr¡co 2 N (2 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. Después de 1 h, el anál¡s¡s por CL/EM mostró la ret¡rada completa del grupo protector. El metanol se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se ajustó a pH = 7 usando soluc¡ón saturada de b¡carbonato de sod¡o. La fase acuosa se extrajo c¡nco veces con 10 ml de d¡clorometano en cada caso. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentró a sequedad a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se lavó dos veces con 4 ml de metanol en cada caso, se ret¡ró por f¡ltrac¡ón y se secó. Esto d¡o 44 mg ( 66 % del rend¡m¡ento teór¡co) de 4-(4-metansulfon¡lfen¡l)-2-((R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l)-8-(2H-p¡razol-3-¡l)-[1,7]naft¡r¡d¡na como un sól¡do de color amar¡llo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 8 [ppm] = 1,31 (3H), 3,33 (3H), 3,32-3,40 (1H), 3,57 (1H), 3,72 (1H), 3,83 (1H), 4,05 (1H), 4,24 (1H), 4,66 (1H), 7,35 (1H), 7,43 (1H), 7,50 (1H), 7,61 (1H), 7,87 (2H), 8,13 (2H), 8,33 (1H), 13,4 (1H). CL-EM (proced¡m¡ento 1): Tr = 2,88 m¡n; EM (IEN/APCIpos) m/z = 450,2 [M+H]+.
Ejemplo 27
2-((R)-3-metNmorfolm-4-M)-4-feml-8-(2H-pirazol-3-M)-[1,7]naftiridma
Etapa a:
2-((R)-3-metNmorfolm-4-M)-4-feml-8-[2-(tetrahidropiran-2-M)-2H-pirazol-3-M]-[1,7]naftiridma
Figure imgf000081_0001
En argón, se pesaron 120 mg (227 |jmol) de trifluorometansulfonato de 2-((R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l)-8-[2-(tetrah¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-¡l]-[1,7]naft¡r¡d¡n-4-¡lo, 46 mg (0,38 mmol) de ácido bencenborónico, 18 mg (0,0227 mmol) de [1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferrocen]d¡cloropalad¡o (II) x d¡clorometano y 296 mg (0,91 mmol) de carbonato de ces¡o y se d¡solv¡eron en 1,5 ml de 1,4-d¡oxano absoluto. La mezcla se desgas¡f¡có tres veces y se ag¡tó a 90 °C durante 1 h. El avance de la reacc¡ón se mon¡toreó med¡ante CL/EM. La mezcla se concentró a sequedad a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se somet¡ó a cromatografía [gel de síl¡ce 60 (40 g, 50 jm ); d¡clorometano/metanol 98:2 a 95:5]. Esto d¡o 90 mg (87 % del rend¡m¡ento teór¡co) de 2-((R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l)-4-fen¡l-8-[2-(tetrah¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-¡l]-[1,7]naft¡r¡d¡na como un sól¡do de color amar¡llo. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 [ppm] = 1,33 (3h ), 1,48-1,51 (1H), 1,62-1,77 (2H), 2,07-2,10 (2H), 2,56 (1H), 3,32 (1H), 3,46 (1H), 3,58 (1H), 3,69-3,83 (2H), 3,94-3,98 (1H), 4,03­ 4,52 (3H), 6,05 (1H), 6,97 (1H), 7,02 (1H), 7,47-7,56 (6H), 7,71 (1H), 8,38 (1H). CL-EM (proced¡m¡ento 1): Tr = 3,89 m¡n; EM (lEN/APCIpos) m/z = 456,3 [M+H]+.
Etapa b:
2-((R)-3-metNmorfolm-4-M)-4-feml-8-(2H-pirazol-3-M)-[1,7]naftiridma
Figure imgf000081_0002
Se d¡solv¡eron 90 mg (0,20 mmol) de 2-((R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l)-4-fen¡l-8-[2-(tetrah¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-¡l]-[1,7]naft¡r¡d¡na en 5 ml de metanol, se añad¡ó 1 ml de ác¡do clorhídr¡co 2 N (2 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. Después de 1 h, el anál¡s¡s por CL/EM mostró la ret¡rada completa del grupo protector. El metanol se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se ajustó a pH = 7 usando soluc¡ón saturada de b¡carbonato de sod¡o. La fase acuosa se extrajo c¡nco veces con 10 ml de d¡clorometano en cada caso. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato de sod¡o y después se concentró a pres¡ón reduc¡da a sequedad. El res¡duo se somet¡ó a cromatografía dos veces [gel de síl¡ce 60 (25 g, 30 jm ); d¡clorometano/metanol 96:4]. Esto d¡o 52 mg (71 % del rend¡m¡ento teór¡co) de 2-((R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l)-4-fen¡l-8-(2H-p¡razol-3-¡l)-[1,7]naft¡r¡d¡na como un sól¡do de color naranja. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 [ppm] = 1,46 (3H), 3,57 (1H), 3,72 (1H), 3,84-3,94 (2H), 4,04 (1H), 4,17 (1H), 4,46 (1H), 7,14 (1H), 7,32 (1H), 7,43 (1H), 7,47-7,58 (5H), 7,72 (1H), 8,38 (1H). RMN 13C (101 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 13,6, 40,6, 48,6, 66,7, 71,1, 106,3, 113,5, 117,8, 126,9, 120,8, 129,0, 129,2, 137,2, 140,1, 140,4, 140,5, 143,0 144,7, 149,9, 156,8. CL-EM (proced¡m¡ento 1): Tr = 3,32 m¡n; EM (lEN/APCIpos) m/z = 372,2 [M+H]+.
Ejemplo 28
4-(3-metansulfomlfeml)-2-((R)-3-metMmorfolm-4-M)-8-(2H-pirazol-3-MH1,7]naftÍNdma
Etapa a:
4-(3-metansulfomlfeml)-2-((R)-3-metNmorfolm-4-M)-8-[2-(tetrahidropiran-2-N)-2H-pirazol-3-M]-[1,7]naftiridma
Figure imgf000082_0001
En argón, se pesaron 120 mg (227 |jmol) de trifluorometansulfonato de 2-((R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l)-8-[2-(tetrah¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-¡lH1,7]naft¡r¡d¡n-4-¡lo, 76 mg (0,38 mmol) de ácido 3-(metansulfonil)fenilborón¡co, 18 mg (22,7 jm ol) de [1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferrocen]d¡cloropalad¡o (II) x d¡clorometano y 296 mg (0,91 mmol) de carbonato de ces¡o y se d¡solv¡eron en 1,5 ml de 1,4-d¡oxano absoluto. La mezcla se desgas¡f¡có tres veces y se ag¡tó a 90 °C durante 90 m¡n. El avance de la reacc¡ón se mon¡toreó med¡ante CL/EM. A pres¡ón reduc¡da, la mezcla se concentró a sequedad. El res¡duo se somet¡ó a cromatografía [gel de síl¡ce 60 (25 g, 30 jm ); d¡clorometano/metanol 98:2]. Esto d¡o 72 mg (60 % del rend¡m¡ento teór¡co) de 4-(3-metansulfon¡lfen¡l)-2-((R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l)-8-[2-(tetrah¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-¡l]-[1,7]naft¡r¡d¡na como un sól¡do de color amar¡llo. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 [ppm] = 1,32-1,37 (3H), 1,49-1,69 (1H), 1,69 (2H), 2,09 (2H), 2,55 (1H), 2,68 (3H), 3,27-3,39 (1H), 3,47 (1H), 3,59 (1H); 3,77 (2H), 3,94-4,48 (4H), 6,10 (1H), 6,93-6,95 (1H), 7,02-7,08 (1H), 7,20-7,25 (1H), 7,42 (1H), 7,71-7,79 (3H), 8,32-8,35 (2H). CL-EM (proced¡m¡ento 1): Tr = 3,43 m¡n; EM (lEN/APCIpos) m/z = 534,3 [M+H]+.
Etapa b:
4-(3-metansulfomlfeml)-2-((R)-3-metMmorfolm-4-M)-8-(2H-pirazol-3-M)-[1,7]naftÍNdma
Figure imgf000082_0002
Se d¡solv¡eron 72 mg (0,13 mmol) de 4-(3-metansulfon¡lfen¡l)-2-((R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l)-8-[2-(tetrah¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-¡l]-[1,7]naft¡r¡d¡na en 5 ml de metanol, se añad¡ó 1 ml de ác¡do clorhídr¡co 2 N (2 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. Después de 1 h, el anál¡s¡s por CL/EM mostró la ret¡rada completa del grupo protector. El metanol se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se ajustó a pH = 7 usando soluc¡ón saturada de b¡carbonato de sod¡o. La fase acuosa se extrajo c¡nco veces con 10 ml de d¡clorometano en cada caso. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato de sod¡o y después se concentró a pres¡ón reduc¡da a sequedad. El res¡duo se somet¡ó a cromatografía dos veces [gel de síl¡ce 60 (25 g, 30 jm ); d¡clorometano/metanol 96:4]. Esto d¡o 37 mg (61 % del rend¡m¡ento teór¡co) de 4-(3-metansulfon¡lfen¡l)-2-((R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l)-8-(2H-p¡razol-3-¡l)-[1,7]naft¡r¡d¡na como un sól¡do de color naranja. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 [ppm] = 1,46 (3H), 2,66 (3H), 3,58 (1H), 3,72 (1H), 3,83-3,92 (2H), 4,04-4,20 (2H), 4,39 (1H), 6,91 (1H), 7,33-7,37 (2H), 7,42 (1H), 7,73-7,80 (3H), 8,33 (2H). CL-EM (proced¡m¡ento 1): Tr = 2,80 m¡n; EM (lEN/APCIpos) m/z = 450,2 [M+H]+.
Ejemplo 29
4-ciclopropM-2-((R)-3-metMmorfolm-4-M)-8-(1H-pirazol-3-N)-[1,7]-naftiridma
Etapa a:
4-ciclopropM-2-((R)-3-metMmorfolm-4-M)-8-[2-(tetrahidropiran-2-M)-2H-pirazol-3-M]-[1,7]naftindma
Figure imgf000083_0001
En argón, se añadieron 82 mg (0,1 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 652 mg (2,0 mmol) de carbonato de cesio a una suspensión de 264 mg (0,5 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-[1,7]naftiridin-4-ilo y 86 mg (1 mmol) de 2-ciclopropil-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano en 5 ml de dioxano absoluto. La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 4 h. Sin tratamiento posterior, la mezcla se sometió a cromatografía directamente [Puri-Flash, gel de sílice 60 (25 g, 30 pm); acetato de etilo (100 ml)]. Esto dio 100 mg (48 % del rendimiento teórico) de 4-ciclopropil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina como un sólido de color amarillo. RMN 13C (101 MHz, CDCh-d6): 8 [ppm] = 6,9, 7,0, 12,5, 13,5, 22,8, 25,0, 30,0, 39,4, 39,7, 47,1, 47,7, 66,9, 67,0, 67,6, 71,1, 84,8, 108,8, 110,2, 116,6, 128,0, 128,1, 138,5, 138,6, 139,0, 139,1, 140,3, 141,7, 148,2, 149,6, 156,6, 156,7.
Etapa b:
4-ciclopropM-2-((R)-3-metMmorfolm-4-M)-8-(1H-pirazol-3-N)-[1,7]-naftiridma
Figure imgf000083_0002
Se disolvieron 100 mg (0,24 mmol) de 4-ciclopropil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina en 5 ml de metanol, y se añadió 1 ml (2 mmol) de ácido clorhídrico 2 N. Después de 1 h, el análisis por CLEM mostró la retirada completa del grupo protector. El metanol se destiló a presión reducida y el residuo restante se ajustó a pH 7 usando una solución de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo tres veces con 20 ml de diclorometano en cada caso. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y después se concentró a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía [Puri-Flash, gel de sílice 60 (12 g, 30 pm); acetato de etilo (100 ml)]. Esto dio 70 mg (88 % del rendimiento teórico) de 4-ciclopropil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3- il)-[1,7]naftiridina como un sólido de color amarillo. p.f. 74-76 °C. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 [ppm] = 0,78-0,82 (2H), 1,14-1,17 (2H), 1,38-1,40 (3H), 2,24-2,28 (1H), 3,46-3,52 (1H), 3,64-3,71 (1H), 3,80-3,96 (3H), 4,11-4,15 (1H), 4,37-4,39 (1H), 6,86 (1H), 7,26-7,26 (1H), 7,68-7,69 (1H), 7,81-7,83 (1H), 8,44-8,45 (1H).
Ejemplo 30
4- [2-((R)-3-metNmorfolm-4-M)-8-(2H-pirazol-3-M)-[1,7]naftÍNdm-4-N]feml-S-metNsulfoximida
Etapa a:
4- [2-((R)-3-metNmorfolm-4-M)-8-[2-(tetrahidropiran-2-M)-2H-pirazol-3-N]-[1,7]naftiridm-4-N]feml-W-etoxicarboml-5 - metilsulfoximida
Figure imgf000084_0001
En argón, se añadieron 48 mg (0,06 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 761 mg (2,34 mmol) de carbonato de cesio a una suspensión de 308 mg (0,58 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-ilo y 413 mg (1,17 mmol) de pinacol éster en 7,5 ml de dioxano absoluto. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 2 h. La mezcla se sometió a cromatografía directamente sin tratamiento posterior [gel de sílice 60 (25 g, 30 |jm); acetato de etilo (100 ml)]. Esto dio 245 mg (69 % del rendimiento teórico) de 4-[(2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-ilH1,7]naftiridin-4-il]fenil-W-etoxicarbonil-S-metilsulfoximida como una espuma de color amarillo. CL-EM (procedimiento 1): m/z: [M+H]+ = 605,3, Tr = 3,52 min.
Etapa b:
4-[2-((R)-3-metNmorfolm-4-M)-8-[2-(tetrahidropiran-2-M)-2H-pirazol-3-N]-[1,7]naftiridm-4-N]feml-W-etoxicarboml-(Sj-metilsulfoximida
Figure imgf000084_0002
Se disolvieron 240 mg (0,40 mmol) de 4-[2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-A/-etoxicarbonil-S-metilsulfoximida en 10 ml de etanol, y se añadieron 4 ml de (8 mmol) de ácido clorhídrico 2 N. Después de 1 h, el análisis por CLEM mostró la retirada completa del grupo protector. El etanol se destiló a presión reducida y el residuo restante se ajustó a pH 7 usando una solución de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo tres veces con 20 ml de diclorometano en cada caso. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y después se concentró a sequedad. Esto dio 200 mg (97 % del rendimiento teórico) de 2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin-4-carbonitrilo como un sólido de color amarillo. CL-EM (procedimiento 1): m/z: [M+H]+ = 521,3, Tr = 3,00 min.
Etapa c:
4-[2-((R)-3-metNmorfolm-4-M)-8-(2H-pirazol-3-M)-[1,7]naftÍNdm-4-N]feml-S-metNsulfoximida
Figure imgf000085_0001
Se suspendieron 170 mg (0,33 mmol) de 4-[2-((R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l)-8-(2H-p¡razol-3-¡l)-[1,7]naft¡r¡d¡n-4-¡l]fen¡l-S-metilsulfoximida en 5 ml de metóx¡do de sod¡o (33 %), y la mezcla se ag¡tó a 60 °C durante 30 m¡n. Para el tratam¡ento poster¡or, se añad¡eron 20 ml de agua y la mezcla después se extrajo tres veces con 20 ml de d¡clorometano en cada caso. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentró. El sól¡do formado se tr¡turó con 5 ml de metanol, se ret¡ró por f¡ltrac¡ón y se secó. Esto d¡o 88 mg (57 % del rend¡m¡ento teór¡co) de 4-[2-((R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l)-8-(2H-p¡razol-3-¡lH1,7]naft¡r¡d¡n-4-¡l]fen¡l-S-met¡lsulfox¡m¡da como un sól¡do de color amar¡llo. p.f.
233-236 °C. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,30-1,32 (3H), 3,17 (3H), 3,54 (1H), 3,55-3,57 (1H), 3,70-3,73 (1H), 3,81-3,84 (1H), 4,22-4,25 (1H), 4,35 (1H), 7,35-7,36 (1H), 7,42 (1H), 7,48 (1H), 7,65 (1H), 7,80-7,82 (2H), 8,12­ 8,14 (2H), 8,33-8,34 (1H), 13,40 (1H). CL-EM (proced¡m¡ento 1): m/z: [M+H]+ = 449,3, Tr = 2,69 m¡n.
Ejemplo 31
3-[2-((R)-3-metNmorfolm-4-M)-8-(2H-pirazol-3-M)-[1,7]naftÍNdm-4-N]feml-S-metNsulfoximida
Etapa a:
3-[2-((R)-3-metNmorfolm-4-M)-8-[2-(tetrahidropiran-2-M)-2H-pirazol-3-N]-[1,7]naftiridm-4-N]feml-W-etoxicarboml-S-metilsulfoximida
Figure imgf000085_0002
En argón, se añad¡eron 48 mg (0,06 mmol) de complejo [1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferrocen]d¡cloropalad¡o (II) con d¡clorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 761 mg (2,34 mmol) de carbonato de ces¡o a una suspens¡ón de 308 mg (0,58 mmol) de tr¡fluorometansulfonato de 2-((R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l)-8-[2-(tetrah¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-¡l]-[1,7]naft¡r¡d¡n-4-¡lo y 413 mg (1,17 mmol) de p¡nacol éster en 7,5 ml de d¡oxano absoluto. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 90 °C durante 2 h. La mezcla se somet¡ó a cromatografía d¡rectamente s¡n tratam¡ento poster¡or [gel de síl¡ce 60 (25 g, 30 |jm); acetato de et¡lo (100 ml)]. Esto d¡o 289 mg (82 % del rend¡m¡ento teór¡co) de 3-[2-((R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l)-8-[2-(tetrah¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-¡l]-[1,7]naft¡r¡d¡n-4-¡l]fen¡l-W-etox¡carbon¡l-S-met¡lsulfox¡m¡da como un ace¡te de color amar¡llo. CL-EM (proced¡m¡ento 1): m/z: [M+H]+ = 605,3, Tr = 3,56 m¡n.
Etapa b:
4- [2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-W-etoxicarbonil-5 - metilsulfoximida
Figure imgf000086_0001
Se disolvieron 280 mg (0,46 mmol) de 3-[2-((R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l)-8-[2-(tetrah¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-¡l]-[1,7]naft¡r¡d¡n-4-¡l]fen¡l-A/-etox¡carbon¡l-S-met¡lsulfox¡m¡da en 10 ml de etanol, y se añad¡eron 4 ml de (10 mmol) de ác¡do clorhídr¡co 2 N. Después de 1 h, el anál¡s¡s por CLEM mostró la ret¡rada completa del grupo protector. El etanol se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo restante se ajustó a pH 7 usando una soluc¡ón de b¡carbonato de sod¡o. La fase acuosa se extrajo tres veces con 20 ml de d¡clorometano en cada caso. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato de sod¡o y después se concentró a sequedad. El res¡duo se somet¡ó a cromatografía [gel de síl¡ce 60 (25 g, 30 |jm); acetato de et¡lo (100 ml)]. Esto d¡o 220 mg (91 % del rend¡m¡ento teór¡co) de 2-((R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l)-8-(1H-p¡razol-3-¡l)-[1,7]naft¡r¡d¡n-4-carbon¡tr¡lo como un sól¡do de color amar¡llo. CL-EM (proced¡m¡ento 1): m/z: [M+H]+ = 521,3, Tr = 3,04 m¡n.
Etapa c:
3-[2-((R)-3-metNmorfolm-4-M)-8-(2H-pirazol-3-M)-[1,7]naftÍNdm-4-N]feml-S-metNsulfoximida
Figure imgf000086_0002
Se suspend¡eron 210 mg (0,40 mmol) de 4-[2-((R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l)-8-[2-(tetrah¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-¡l]-[1,7]naft¡r¡d¡n-4-¡l]fen¡l-A/-etox¡carbon¡l-S-met¡lsulfox¡m¡da en 5 ml de metóx¡do de sod¡o (33 %), y la mezcla se ag¡tó a 60 °C durante 30 m¡n. Para el tratam¡ento poster¡or, se añad¡eron 20 ml de agua y la mezcla después se extrajo tres veces con 20 ml de d¡clorometano en cada caso. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentró. Esto d¡o 165 mg (91 % del rend¡m¡ento teór¡co) de 3-[2-((R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l)-8-(2H-p¡razol-3-¡l)-[1,7]naft¡r¡d¡n-4-¡l]fen¡l-S-met¡lsulfox¡m¡da como un sól¡do de color amar¡llo. p.f. 79-81 °C. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,30-1,32 (3H), 3,18 (3H), 3,57-3,58 (1H), 3,71-3,75 (1H), 3,82-3,85 (1H), 4,03-4,06 (1H), 4,21-4,24 (1H), 4,34 (1H), 4,67-4,68 (1H), 7,35-7,36 (1H), 7,42 (1H), 7,48 (1H), 7,65 (1H), 7,80-7,82 (2H), 8,12-8,14 (2H), 8,33-8,34 (1H), 13,40 (1H). CL-EM (proced¡m¡ento 1): m/z: [M+H]+ = 449,3, Tr = 2,69 m¡n.
Ejemplo 32
4-metansulfoml-2-(morfolm-4-N)-8-[2-(tetrahidropiran-2-N)-2H-pirazol-3-M]-[1,7]naftindma
Etapa a:
4-metansulfoml-2-(morfolm-4-N)-8-[2-(tetrahidropiran-2-N)-2H-pirazol-3-M]-[1,7]naftindma
Figure imgf000087_0001
Una solución de 500 mg (1,25 mmol) de 4-cloro-2-(morfol¡n-4-¡l)-8-[2-(tetrah¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-¡l]-[1,7]naftiridina, 140 mg (1,38 mmol) de metansulf¡nato de sod¡o, 45 mg (0,l3 mmol) de tr¡fluorometansulfonato de cobre(II) y 29 mg (0,25 mmol) de (±)-frans-1,2-d¡am¡noc¡clohexano en 5 ml de d¡met¡lsulfóx¡do se ag¡tó a 100 °C durante 16 h. Se añad¡eron 20 ml de agua a la mezcla de reacc¡ón. El sól¡do prec¡p¡tado resultante se ret¡ró por f¡ltrac¡ón. El sól¡do se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna [Pur¡-Flash, gel de síl¡ce 60 (40 g, 30 |jm), d¡clorometano/metanol 1:1 (300 ml)]. De esta manera, se obtuvo 4-metansulfon¡l-2-(morfol¡n-4-¡l)-8-[2-(tetrah¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-¡l]-[1,7]naft¡r¡d¡na como un sól¡do de color amar¡llo con un rend¡m¡ento de 300 mg (54% del rend¡m¡ento teór¡co). CL-EM (proced¡m¡ento 1): m/z: [M+H]+ = 444,3, Tr = 3,24 m¡n.
Etapa b:
4-metansulfonil-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina
Figure imgf000087_0002
Se d¡solv¡eron 300 mg (0,67 mmol) de 4-metansulfon¡l-2-(morfol¡n-4-¡l)-8-[2-(tetrah¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-¡l]-[1.7] naft¡r¡d¡na en 5 ml de metanol, y se añad¡ó 1 ml (4 mmol) de ác¡do clorhídr¡co 2 N. Después de 1 h, el anál¡s¡s por CLEM mostró la ret¡rada completa del grupo protector. El metanol se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo restante se ajustó a pH 7 usando una soluc¡ón de b¡carbonato de sod¡o. La fase acuosa se extrajo tres veces con 20 ml de d¡clorometano en cada caso. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato de sod¡o y después se concentró a sequedad. El res¡duo sól¡do se tr¡turó con 5 ml de metanol, se ret¡ró por f¡ltrac¡ón y se secó. Esto d¡o 146 mg (60% del rend¡m¡ento teór¡co) de 4-metansulfon¡l-2-(morfol¡n-4-¡l)-8-[2-(tetrah¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-¡l]-[1.7] naft¡r¡d¡na como un sól¡do de color amar¡llo. p.f. 271-273 °C. RMN 1H (400 MHz, DMSO, 8 ppm): 3,48 (3H), 3,80 (8H), 7,35 (1H), 7,65 (1H), 7,93 (1H), 8,14-8,16 (1H), 8,49-8,50 (1H), 13,43 (1H). CL-EM (proced¡m¡ento 1): m/z: [M+H]+= 360,2, Tr = 2,78 m¡n.
Ejemplo 33
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(metilsulfonil)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(metilsulfonil)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000088_0001
Se solubilizó 4-doro-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina (50 mg, 0,12 mmol, 1 equiv.) en DMF (4 ml). Se añadió sal de sodio de ácido metansulfínico (25 mg, 0,24 mmol, 2 equiv.) y DMAP (1,5 mg, 0,012 mmol, 0,1 equiv.). La reacción se agitó durante 16 h a 120 °C. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (gradiente: hexano 100 % hasta EtüAc al 100 %). El producto deseado se obtuvo con un 74 % de rendimiento (46 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5 [ppm]: 1,24 (3H), 1,39 - 1,65 (3H), 1,89 -2,03 (2H), 2,34 -2,43 (1H), 3,20 -3,29 (1H), 3,41 - 3,54 (5H), 3,58 - 3,73 (2H), 3,77 (1H), 3,94 -4,01 (1H), 4,12 (1H), 4,45 -4,56 (1H), 5,97 -6,08 (1H), 6,89 (1H), 7,64 (1H), 7,84 (1H), 8,19 (1H), 8,54 (1H). CL-EM (Procedimiento 3): m/z: [M+H]+= 458, Tr = 1,01 min. Etapa b:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(metilsulfonil)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000088_0002
Se solubilizó 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(metilsulfonil)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina (38 mg, 0,084 mmol, 1 equiv.) en CH2Ch (1,5 ml) y H2O (1 ml). Se añadió ácido fórmico (1 ml) y la reacción se agitó durante 2 h a ta. La mezcla después se detuvo con NaHCO3 saturado y la fase acuosa se extrajo tres veces con CH2Cl2. La fase orgánica se secó (filtro de silicio) y se concentró a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (gradiente desde Hex al 100% hasta EtOAc al 100% hasta EtOAc/EtOH 8/2). El compuesto deseado se obtuvo con un 85 % de rendimiento. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]: 1,32 (3H), 3,36 - 3,46 (1H), 3,49 (3H), 3,57 (1H), 3,71 (1H), 3,84 (1H), 4,06 (1H), 4,17 (1H), 4,57 - 4,66 (1H), 7,37 (1H), 7,63 -7,66 (1H), 7,88 (1H), 8,14 (1H), 8,49 (1H), 13,46 (1H). CL-EM (Procedimiento 3): m/z: [M+H]+ = 374, Tr = 0,81 min.
Ejemplo 34
2-(morfolm-4-M)-8-(1H-pirazol-3-M)-[1,7]naftiridm-4-carbomtrMo
Etapa a:
2-(morfolm-4-M)-8-[2-(tetrahidropiran-2-M)-2H-pirazol-3-M]-[1,7]naftindm-4-carbomtrMo
Figure imgf000089_0001
En argón, se añadieron 34 mg (0,029 mmol) de tefragu/s(tr¡fen¡lfosf¡n)palad¡o(0) a una suspensión de 500 mg (0,97 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-(morfol¡n-4-¡l)-8-[2-(tetrah¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-¡lH1,7]naft¡r¡d¡n-4-¡lo y 43 mg (0,37 mmol) de c¡anuro de z¡nc en 5 ml de d¡met¡lformam¡da absoluta. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 130 °C durante 1 h. Se añad¡eron 30 ml de soluc¡ón de b¡carbonato de sod¡o a la mezcla. La fase acuosa se extrajo tres veces con 40 ml de d¡clorometano en cada caso. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato de sod¡o y después se concentró a sequedad. El res¡duo se tr¡turó con 10 ml de acetato de et¡lo, se ret¡ró por f¡ltrac¡ón y después se secó. Esto d¡o 260 mg (68 % del rend¡m¡ento teór¡co) de 2-(morfol¡n-4-¡l)-8-[2-(tetrah¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-¡l]-[1,7]naft¡r¡d¡n-4-carbon¡tr¡lo como un sól¡do ¡ncoloro. CL-EM (proced¡m¡ento 1): m/z: [M+H]+ = 391,3, Tr = 3,44 m¡n.
Etapa b:
2-(morfolm-4-M)-8-(1H-pirazol-3-M)-[1,7]naftiridm-4-carbomtrMo
Figure imgf000089_0002
Una gota de agua y 2 ml (26 mmol) de ác¡do tr¡fluoroacét¡co se añad¡eron a 100 mg (0,26 mmol) de 2-(morfol¡n-4-¡l)-8-[2-(tetrah¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-¡l]-[1,7]naft¡r¡d¡n-4-carbon¡tr¡lo. Después de 16 h, el anál¡s¡s por CLEM mostró la ret¡rada completa del grupo protector. El ác¡do tr¡fluoroacét¡co se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo restante se ajustó a pH 7 usando una soluc¡ón de b¡carbonato de sod¡o. La fase acuosa se extrajo tres veces con 20 ml de d¡clorometano en cada caso. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato de sod¡o y después se concentró a sequedad. El res¡duo se tr¡turó con 5 ml de cloroformo, se ret¡ró por f¡ltrac¡ón y después se secó. Esto d¡o 30 mg (38 % del rend¡m¡ento teór¡co) de 2-morfol¡n-4-¡l-8-(1H-p¡razol-3-¡l)-[1,7]naft¡nd¡n-4-carbon¡tnlo como un sól¡do de color amar¡llo. p.f. 256-258 °C. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 [ppm] = 3,79 (8H), 7,36 (1H), 7,65-7,66 (1H), 7,68­ 7,69 (1H), 8,28 (1H), 8,49-8,51 (1H), 13,42 (1H). CL-EM (proced¡m¡ento 1): m/z: [M+H]+ = 306,1, Tr = 2,93 m¡n.
Ejemplo 35
2-((R)-3-metNmorfolm-4-M)-8-(-2H-pirazol-3-N]-[1,7]naftiridm-4-carbomtrMo
Etapa a:
-((R)-3-metNmorfolm-4-M)-8-[2-(tetrahidropiran-2-M)-2H-pirazol-3-M]-[1,7]naftiridm-4-carbomtrMo
Figure imgf000090_0001
En argón, se añadieron 4 mg (0,004 mmol) de fefragu/s(tnfernlfosf¡n)paladio(0) a una suspensión de 60 mg (0,114 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-((R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l)-8-[2-(tetral^¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-¡l]-[1,7]naft¡r¡d¡n-4-¡lo y 14 mg (0,114 mmol) de cianuro de zinc en 2 ml de dimetilformamida absoluta. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 15 min. Para el tratamiento posterior, se añadió una mezcla de 25 ml de agua y 25 ml de solución de amoníaco al 50 % a la mezcla. El sólido precipitado se retiró por filtración con succión y se lavó con 10 ml de agua. El sólido después se secó a presión reducida. Se obtuvieron 35 mg (76 % del rendimiento teórico) de 2-((R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l)-8-[2-(tetral^¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-¡l]-[1,7]naft¡r¡d¡n-4-carbon¡tr¡lo como un sólido de color amarillo. CL-EM (procedimiento 1): m/z: [M+H]+ = 405,3, Tr = 3,53 min.
Etapa b:
2-((R)-3-metNmorfolm-4-M)-8-(-2H-pirazol-3-N]-[1,7]naftiridm-4-carbomtrilo
Figure imgf000090_0002
Se añadió 1 ml (2 mmol) de ácido clorhídrico 2 N a una solución de 35 mg (0,087 mmol) de 2-((R)-3-metNmorfolin-4-¡l)-8-[2-(tetral^¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-¡l]-[1,7]naft¡r¡d¡n-4-carbon¡tr¡lo en 2 ml de metanol. La solución se agitó a 50 °C durante 18 h. Después de 18 h, el análisis por CLEM mostró la retirada completa del grupo protector. El metanol se destiló a presión reducida y el residuo restante se ajustó a pH 7 usando una solución de bicarbonato de sodio. Precipitó un sólido; éste se separó y se lavó con 10 ml de agua. El sólido después se secó a presión reducida. Esto dio 18 mg (58 % del rendimiento teórico) de 2-((R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l)-8-(-2H-p¡razol-3-¡l]-[1,7]naft¡r¡d¡n-4-carbon¡tr¡lo como un sólido de color amarillo. CL-EM (procedimiento 1): m/z: [M+H]+ = 321,2, Tr = 3,08 min.
Ejemplo 36
2-morfolm-4-N-8-(1H-pirazol-3-M)-[1,7]naftiridm-4-carboxamida
Etapa a:
2-morfolm-4-N-8-[2-(tetrahidropiran-2-M)-2H-pirazol-3-M]-[1,7]naftindm-4-carboxamida
Figure imgf000091_0001
Se añadieron 47 mg (0,85 mmol) de hidróxido de potasio en una gota de agua a una suspensión de 300 mg (0,77 mmol) de 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-ilH1,7]naftiridin-4-carbonitrilo en 15 ml de isopropanol, y la mezcla se agitó a 70 °C durante 6 h. El disolvente se destiló y el residuo se usó sin purificación adicional para la eliminación del grupo protector. Esto dio 2-morfolin-4-il-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-carboxamida como un sólido de color amarillo con un rendimiento de 314 mg (100 % del rendimiento teórico). CL-EM (procedimiento 1): m/z: [M+H]+ = 409,3, Tr = 2,62 min.
Etapa b:
2-morfolm-4-N-8-(1H-pirazol-3-M)-[1,7]naftiridm-4-carboxamida
Figure imgf000091_0002
Una gota de agua y 1 ml (13 mmol) de ácido trifluoroacético se añadieron a 95 mg (0,23 mmol) de 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-carboxamida. Después de 2 h, el análisis por CLEM mostró la retirada completa del grupo protector. El ácido trifluoroacético se destiló a presión reducida y el residuo restante se ajustó a pH 7 usando una solución de bicarbonato de sodio. El sólido precipitado se retiró por filtración con succión y se secó. El producto se sometió a cromatografía [gel de sílice 60 (12 g, 30 pm); cloroformo/metanol (1:1, 300 ml)]. Esto dio 20 mg (25 % del rendimiento teórico) de 2-(morfolin-4-il)-8-(1 H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin-4-carboxamida como un sólido de color amarillo. p.f. 282-285 °C. RMN 1H (400 MHz, DMSO, 8 ppm): 3,79 (8H), 7,36 (1H), 7,61 (2H), 7,83­ 7,84 (1H), 7,89 (1H), 8,23 (1H), 8,37-8,39 (1H), 13,36 (1H).
Ejemplo 37
-metansulfomlmetM-2-morfolm-4-N-8-(2H-pirazol-3-M)-[1,7]naftÍNdma
Etapa a:
2-(morfolm-4-M)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-M)-1H-pirazol-5-M]-1,7-naftindm-4-carboxNato de potasio
Figure imgf000092_0001
Se suspendieron 3,3 g (8,45 mmol) de 2-(morfol¡n-4-¡l)-8-[2-(tetrah¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-¡lH1,7]naft¡r¡d¡n-4-carbonitrilo en 33 ml de 2-metox¡etanol, se añad¡eron 1,4 g (25,4 mmol) de h¡dróx¡do de potas¡o en 772 pl de agua y la mezcla se ag¡tó a 150 °C durante 7 h. Deb¡do a que se observó una convers¡ón ¡ncompleta, la mezcla se ag¡tó a 130 °C durante otras 14 h. Para el tratam¡ento poster¡or, la mayor parte del d¡solvente se ret¡ró. El res¡duo se tr¡turó con 10 ml de ¡sopropanol y 50 ml de éter d¡etíl¡co. El sól¡do de color amar¡llo prec¡p¡tado resultante se ret¡ró por f¡ltrac¡ón y se secó a pres¡ón reduc¡da. Esto d¡o 2,74 g (72 % del rend¡m¡ento teór¡co) de 2-(morfol¡n-4-¡l)-8-[1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]-1,7-naft¡r¡d¡n-4-carbox¡lato de potas¡o como un sól¡do de color amar¡llo. CL-EM (proced¡m¡ento 1): m/z: [M+H]+ = 410,3, Tr = 3,03 m¡n.
Etapa b:
2-(morfolm-4-M)-8-[2-(tetrahidropiran-2-M)-2H-pirazol-3-M]-[1,7]naftiridm-4-carboxNato de metilo
Figure imgf000092_0002
Se suspend¡eron 630 mg (1,41 mmol) de 2-(morfol¡n-4-¡l)-8-[1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razol-5-¡lH1,7]naft¡r¡d¡n-4-carbox¡lato de potas¡o en 10 ml de tetrah¡drofurano, se añad¡eron 459 mg (1,41 mmol) de carbonato de ces¡o y 102 pl (1,69 mmol) de yoduro de met¡lo y la mezcla se ag¡tó a 80 °C durante 32 h. Para el tratam¡ento poster¡or, la mayor parte del d¡solvente se ret¡ró. Se añad¡eron 20 ml de agua al res¡duo, y la mezcla se extrajo tres veces con 30 ml de cloroformo en cada caso. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato de sod¡o y después se concentró a sequedad. Esto d¡o 405 mg (68 % del rend¡m¡ento teór¡co) de 2-(morfol¡n-4-¡l)-8-[2-(tetrah¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-¡l]-[1,7]naft¡r¡d¡n-4-carbox¡lato de met¡lo como un sól¡do de color amar¡llo. CL-EM (proced¡m¡ento 1): m/z:
[M+H]+ = 424,4, Tr = 3,50 m¡n.
Etapa c:
{2-(morfoMn-4-M)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-M)-1H-pirazol-5-M]-1,7-naftiridm-4-M}metanol
Figure imgf000093_0001
A 0 °C y en una atmósfera de argón, se añadieron 178 mg (4,68 mmol) de hidruro de litio y aluminio a una solución de 660 mg (1,56 mmol) de 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-carboxilato de metilo en 16 ml de tetrahidrofurano absoluto, y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. Con enfriamiento con hielo, se añadieron 20 ml de solución saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción, y la mezcla después se extrajo tres veces con 30 ml de cloroformo en cada caso. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Esto dio 570 mg (93 % del rendimiento teórico) de {2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}metanol como un producto en bruto. Este consistía en dos compuestos. De acuerdo con el espectro RMN 1H, este producto en bruto contenía el 30 % de {2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}metanol y el 70 % de un compuesto con 2 unidades de masa adicionales. No fue posible separar los dos productos mediante cromatografía, y por lo tanto se usaron como producto en bruto en la siguiente etapa. CL-EM (procedimiento 1): m/z: [M+H]+ = 396,3, Tr = 2,95 min.
Etapa d:
metansulfonato de 2-(morfolm-4-¡l)-8-[2-(tetrah¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-¡l]-[1,7]naft¡r¡dm-4-¡lmet¡lo
Figure imgf000093_0002
En argón y a 10 °C, se añadieron 56 pl (0,72 mmol) de cloruro de metansulfonilo por goteo a una solución de 260 mg (0,66 mmol) de {2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}metanol y 119 pl (0,86 mmol) de trietilamina en 10 ml de tetrahidrofurano absoluto, y la mezcla se agitó a 10 °C durante 1 h. El sólido precipitado se retiró por filtración y el material filtrado se concentró a presión reducida. Esto dio 311 mg (100 % del rendimiento teórico) de metansulfonato de 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-ilmetilo como un sólido de color pardo. Este producto en bruto se usó sin purificación adicional para la siguiente síntesis. CL-EM (procedimiento 1): m/z: [M+H]+ = 474,3, Tr = 3,24 min.
Etapa e:
4-metansulfomlmet¡l-2-(morfolm-4-¡l-)8-[2-(tetrah¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-¡l]-[1,7]naft¡r¡dma
Figure imgf000094_0001
Se añadió metilsulfinato de sodio en porciones a una solución de 311 mg (0,66 mmol) de metansulfonato de 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-ilH1,7]naftiridin-4-ilmetilo en 10 ml de dimetilsulfóxido absoluto, y la mezcla después se agitó a 120 °C durante 20 min. La mezcla se diluyó con 10 ml de agua y después se extrajo tres veces con 10 ml de diclorometano en cada caso. Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y después se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía [Puri-Flash, gel de sílice 60 (25 g, 30 |jm); diclorometano/metanol 95:5]. Esto dio 80 mg (27 % del rendimiento teórico) de 4-metansulfonilmetil-2-(morfolin-4-il-)8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina como un sólido de color amarillo. CL-EM (procedimiento 1): m/z: [M+H]+ = 458,3, Tr = 2,89 min.
Etapa f:
4-metansulfomlmetN-2-morfolm-4-N-8-(2H-pirazol-3-MH1,7]naftiridma
Figure imgf000094_0002
Se disolvieron 30 mg (0,07 mmol) de 4-metansulfonilmetil-2-(morfolin-4-il-)8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina en 1 ml de metanol, y se añadieron 0,5 ml (1 mmol) de ácido clorhídrico 2 N. Después de 1 h, el análisis por CLEM mostró la retirada completa del grupo protector. El metanol se destiló a presión reducida y el residuo restante se ajustó a pH 7 usando una solución de bicarbonato de sodio. El sólido precipitado resultante se retiró por filtración y se secó a presión reducida. Esto dio 24 mg (98 % del rendimiento teórico) de 4-metansulfonilmetil-2-morfolin-4-il-8-(2H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina como un sólido de color amarillo. p.f. 272-274 °C. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 [ppm] = 3,10 (3H), 3,74-3,81 (8H), 5,00 (2H), 7,36 (1H), 7,64 (2H), 7,94 (1H), 8,40 (3H), 13,31 (1H).
Ejemplo 38
[2-(morfolm-4-N)-8-(2H-pirazol-3-M)-[1,7]naftindm-4-M]metanol
Figure imgf000095_0001
Se disolvieron 50 mg (0,126 mmol) de [2-(morfol¡n-4-¡l)-8-[1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]-1,7-naft¡r¡d¡n-4-il}metanol en 1 ml de metanol, y se añad¡eron 0,5 ml (1 mmol) de ác¡do clorhídrico 2 N. Después de 1 h, el anál¡s¡s por CLEM mostró la ret¡rada completa del grupo protector. El metanol se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo restante se ajustó a pH 7 usando una soluc¡ón de b¡carbonato de sod¡o. La fase acuosa se extrajo tres veces con 10 ml de d¡clorometano en cada caso. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có usando cromatografía Flashmaster [gel de síl¡ce 60 (25 g, 30 pm); d¡clorometano/metanol 95:5]. Esto d¡o 20 mg (51 % del rend¡m¡ento teór¡co) de [2-(morfol¡n-4-¡l)-8-(2H-p¡razol-3-¡l)-[1,7]-naft¡r¡d¡n-4-¡l]metanol como un sól¡do de color amar¡llo. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 [ppm] =3,81 (8H), 4,95 (2H), 7,47-7,48 (1H), 7,68 (1H), 7,89-7,92 (2H), 8,35-8,36 (1H), 13,31 (1H). CL-EM (proced¡m¡ento 1): m/z: [M+H]+ = 312,2, Tr = 2,31 m¡n.
Ejemplo 39
4-(1-metansulfomlc¡clopropM)-2-(morfolm-4-M)-8-(2H-pirazol-3-¡l)-[1,7]naft¡r¡dma
Etapa a:
-(1-metansulfomlciclopropM)-2-(morfolm-4-M)-8-[2-(tetrahidropiran-2-M)-2H-pirazol-3-M)-[1,7]naftirídma
Figure imgf000095_0002
Se añad¡eron 330 pl de soluc¡ón de h¡dróx¡do de sod¡o al 50% a una soluc¡ón de 150 mg (0,328 mmol) de 4-metansulfon¡lmet¡l-2-(morfol¡n-4-¡l)-8-[2-(tetrah¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-¡l]-[1,7]naft¡r¡d¡na, 28 pl (0,319 mmol) de 1,2-d¡bromoetano y 10 mg (0,032 mmol) de bromuro de tetrabut¡lamon¡o en 960 pl de tetrah¡drofurano absoluto, y la mezcla después se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. El color de la suspens¡ón camb¡ó de verde oscuro a pardo oscuro. Se añad¡eron otros 28 pl (0,319 mmol) de 1,2-d¡bromoetano, 10 mg (0,032 mmol) de bromuro de tetrabut¡lamon¡o y 330 pl de soluc¡ón de h¡dróx¡do de sod¡o 50 %, y la mezcla se ag¡tó a 60 °C durante 3 h. La mezcla se d¡luyó con 10 ml de agua y después se extrajo tres veces con 10 ml de d¡clorometano en cada caso. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có dos veces med¡ante cromatografía en columna Flashmaster [gel de síl¡ce 60 (2 * 25 g, 30 pm), d¡clorometano/metanol 95:5]. Esto d¡o 23 mg (15% del rend¡m¡ento teór¡co) de 4-(1-metansulfon¡lc¡cloprop¡l)-2-(morfol¡n-4-¡l)-8-[2-(tetrah¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-¡l)-[1,7]naft¡r¡d¡na como un sól¡do de color amar¡llo. El sól¡do, que estaba ¡mpuro, se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en la s¡gu¡ente etapa. CL-EM (proced¡m¡ento 1): m/z: [M+H]+ = 484,2, Tr = 2,75 m¡n.
Etapa b:
-(1-metansulfomlciclopropM)-2-(morfolm-4-M)-8-(2H-pirazol-3-il)-[1,7]naftirídma
Figure imgf000096_0001
Se añadieron 0,5 ml de (1 mmol) de ácido clorhídrico 2N a una solución de 23 mg (0,048 mmol) de 4-(1-metansulfonildclopropil)-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il)H1,7]naftiridina en 1 ml de metanol. La solución se agitó a 50 °C durante 18 h. Después de 18 h, el análisis por CLEM mostró la retirada completa del grupo protector. El metanol se destiló a presión reducida y el residuo restante se ajustó a pH 7 usando una solución de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo tres veces con 10 ml de diclorometano en cada caso. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Esto dio 18 mg (85 % del rendimiento teórico) de 4-(1-metansulfonilddopropil)-2-(morfolin-4-il)-8-(2H-pirazol-3-ilH1,7]-naftiridina como un sólido de color amarillo. p.f. 220-234 °C. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 [ppm] =1,39-2,09 (4H), 3,06 (3H), 3,79-3,80 (8H), 7,36 (1H), 7,61 (1H), 7,82-7,88 (2H), 8,39-8,41 (1H), 13,36 (1H). CL-EM (procedimiento 1): m/z: [M+H]+ = 400,30, Tr = 2,21 min.
Ejemplo 40
4-isopropoxi-2-(morfolm-4-M)-8-(1H-pirazol-3-M)-[1,7]naftindma
Etapa a:
4-isopropoxi-2-(morfolm-4-M)-8-[2-(tetrahidropiran-2-M)-2H-pirazol-3-N]-[1,7]naftiridma
Figure imgf000096_0002
Se añadieron 44 mg (0,31 mmol) de carbonato de potasio a una solución de 100 mg (0,26 mmol) de 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-ol y 45 mg (0,26 mmol) de yodopropano en 6 ml de acetonitrilo seco (MeCN). La suspensión se agitó a 85 °C durante 7 h. El avance de la reacción se monitoreó mediante CLEM. El disolvente se retiró y el residuo restante se sometió a cromatografía [gel de sílice 60 (12 g, 30 pm); acetato de etilo (100 ml)]. Esto dio 90 mg (81 % del rendimiento teórico) de 4-isopropoxi-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina como un aceite de color amarillo. CL-EM (procedimiento 1): m/z: [M+H]+ = 424,3, Tr = 3,66 min.
Etapa b:
4-isopropoxi-2-(morfolm-4-M)-8-(1H-pirazol-3-M)-[1,7]naftindma
Figure imgf000097_0001
Una gota de agua y 1 ml (13 mmol) de ácido trifluoroacético se añadieron a 80 mg (0,19 mmol) de 4-isopropoxi-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina. Después de 10 min, el análisis por CLEM mostró la retirada completa del grupo protector. El ácido trifluoroacético se retiró a presión reducida y el residuo restante se ajustó a pH 7 usando una solución de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo tres veces con 20 ml de diclorometano en cada caso. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y después se concentró a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía [gel de sílice 60 (12 g, 30 pm); acetato de etilo (100 ml)]. Esto dio 40 mg (59 % del rendimiento teórico) de 4-isopropoxi-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina como una espuma de color amarillo. p.f. 73-74 °C. RMN 1H (400 MHz, CDCla, 8 ppm): 1,48 (6 H), 3,64-3,67 (4H), 3,89-3,92 (4H), 4,75-4,78 (1H), 6,37 (1H), 7,23 (1H), 7,67 (1H), 7,71 (1H), 8,38 (1H). CL-EM (procedimiento 1): m/z: [M+H]+ = 340,3, Tr = 2,95 min.
Ejemplo 41
2-(morfoMn-4-M)-4-(propan-2-Noxi)-8-(1H-pirrol-2-M)-1,7-naftiridma
Etapa a:
2-[2-(morfolin-4-il)-4-(propan-2-iloxi)-1,7-naftiridin-8-il]-1H-pirrol-1-carboxilato de íerc-butilo
Figure imgf000097_0002
En argón, se añadieron 20 mg (0,024 mmol) de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) a una mezcla de 75 mg (0,24 mmol) de 8-cloro-2-(morfolin-4-il)-4-(propan-2-iloxi)-1,7-naftiridina y 57 mg (0,27 mmol) de ácido [1-( tercbutoxicarbonil)-1H-pirrol-2-il]borónico en 2 ml de acetonitrilo y 2 ml de solución acuosa de carbonato de potasio 2 M. La mezcla se agitó en un horno de microondas a 130 °C durante 10 minutos. Después de enfriar, se añadió DCM y la mezcla se filtró usando un filtro Whatman. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante separación por HPLC (autopurificador: condiciones básicas) para dar 35 mg (0,08 mmol) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 8 [ppm] = 0,92 (9H), 1,37 (6 H), 3,52 (4H), 3,63 (4H), 5,05 (1H), 6,29 (1H), 6,39 (1H), 6,76 (1H), 7,37 (1H), 7,63 (1H), 8,20 (1H).
Etapa b:
2-(morfolin-4-il)-4-(propan-2-iloxi)-8-(1H-pirrol-2-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000098_0001
Se añadieron 7 |jl (0,096 mmol) de TFA a una solución de 9 mg (0,020 mmol) de 2-[2-(morfolin-4-il)-4-(propan-2-iloxi)-1,7-naftiridin-8-il]-1H-pirrol-1-carboxilato de ferc-butilo en 2 ml de DCM y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 150 minutos. Se añadieron otros 7 j l (0,096 mmol) de TFA y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se añadieron otros 23 j l (0,32 mmol) de TFA y la mezcla de reacción se agitó durante 8 horas. La mezcla se basificó mediante la adición de solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con DCM (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró para dar 9 mg (0,027 mmol) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 [ppm] = 1,50 (6 H), 3,70 (4H), 3,96 (4H), 4,80 (1H), 6,41 (2H), 7,03 (1H), 7,48 (1H), 7,61 (1H), 8,31 (1H), 11,53 (1H).
Ejemplo 42
4-[3-(S-metilsulfonimidoil)propoxi]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
2,2,2-trifluoro-N-[(3-hidroxipropil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]acetamida
Figure imgf000098_0002
Una mezcla de 1,00 g (2,83 mmol) de N-[{3-[(benciloxi)metoxi]propil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]-2,2,2-trifluoroacetamida y 0,75 g de paladio sobre carbono (10%) en 100 ml de etanol se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 90 minutos a 80 °C. Se añadieron 0,50 g de paladio sobre carbono (10 %) y la mezcla se agitó durante otras 3 horas en una atmósfera de hidrógeno a 80 °C. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró y el material filtrado se concentró para dar 0,61 g del producto deseado que se usó sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 2,18 (2H), 3,41 (3H), 3,61 (1H), 3,72 (1H), 3,86 (2H).
Etapa b:
2,2,2-trifluoro-N-{metil[3-({2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}oxi)propil]oxido-A6-sulfaniliden}acetamida
Figure imgf000099_0001
Una solución de 26 |jl (0,13 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo en 0,1 ml de THF se añadió por goteo a una mezcla de 50 mg (0,13 mmol) de 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ol, 28 mg de 2,2,2-trifluoro-N-[(3-hidroxipropil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]acetamida en bruto y 34 mg (0,13 mmol) de trifenilfosfina en 0,5 ml de THF y el lote se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadieron 94 mg (0,36 mmol) de trifenilfosfina y 71 j l (0,36 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Finalmente, se añadieron 34 mg (0,13 mmol) de trifenilfosfina y 26 j l (0,13 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo y la mezcla se agitó durante 6 horas antes de concentrarse. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM hasta DCM / etanol al 15 %) para dar 34 mg del producto con aproximadamente 70 % de pureza.
Etapa c:
4-[3-(S-metilsulfonimidoil)propoxi]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000099_0002
Se añadieron 39 mg (0,29 mmol) de carbonato de potasio a una solución de 34 mg 2,2,2-trifluoro-N-{metil[3-({2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}oxi)propil]oxido-A6-sulfaniliden}acetamida (pureza de aproximadamente el 70 %) en 1,2 ml de metanol y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se añadió solución acuosa de cloruro de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró para dar 27 mg del producto deseado con una pureza de aproximadamente el 6 6 %.
Etapa d:
4-[3-(S-metilsulfonimidoil)propoxi]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000100_0001
Se añadieron 0,06 ml (0,12 mmol) de solución acuosa de cloruro de hidrógeno 2 N a una solución de 27 mg de 4-[3-(S-metilsulfonimidoil)propoxi]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina (pureza de aproximadamente el 6 6 %) en 0,25 ml de metanol y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se basificó mediante la adición de una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones ácidas) para dar 3 mg (0,007 mmol) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 8 [ppm] = 2,32 (2H), 2,99 (3H), 3,31 (2H), 3,75 (4H), 3,80 (4H), 4,41 (2H), 6,90 (1H), 7,38 (1H), 7,62 (1H), 7,81 (1H), 8,35 (1H), 13,37 (1H).
Ejemplo 43
4-etoxi-2-(morfolm-4-M)-8-(1H-pirazol-3-M)-[1,7]naftÍNdma
Etapa a:
-etoxi-2-(morfolm-4-M)-8-[2-(tetrahidropiran-2-M)-2H-pirazol-3-N]-[1,7]naftiridma
Figure imgf000100_0002
Se añadieron 44 mg (0,31 mmol) de carbonato de potasio a una solución de 100 mg (0,26 mmol) de 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrah¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-il]-[1,7]naft¡r¡d¡n-4-ol y 21 pl (0,26 mmol) de yodoetano en 6 ml de acetonitrilo seco (MeCN). La suspensión se agitó a 85 °C durante 2 h. El avance de la reacción se monitoreó mediante CLEM. El disolvente se retiró y el residuo restante se hizo reaccionar adicionalmente sin purificación. CL-EM (procedimiento 1): m/z: [M+H]+ = 410,3, Tr = 3,53 min.
Etapa b:
4-etoxi-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina
Figure imgf000101_0001
Una gota de agua y 1 ml (13 mmol) de ácido trifluoroacético se añadieron a 107 mg (0,26 mmol) de 4-etoxi-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-ilH1,7]naftiridina. Después de 1 h, el análisis por CLEM mostró la retirada completa del grupo protector. El ácido trifluoroacético se retiró a presión reducida y el residuo restante se ajustó a pH 7 usando una solución de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo tres veces con 20 ml de diclorometano en cada caso. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y después se concentró a sequedad. Se añadieron 5 ml de metanol al residuo. El sólido precipitado resultante se retiró por filtración y después se secó. Esto dio 25 mg (29% del rendimiento teórico) de 4-etoxi-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina como un sólido de color amarillo. p.f. 173-175 °C. RMN 1H (400 MHz, CDCla, 8 ppm): 1,57-1,61 (3H), 3,70-3,72 (4H), 3,92-3,95 (4H), 4,22-4,27 (2H), 6,41 (1H), 7,25 (2H), 7,70 (1H), 7,75 (1H), 8,42 (1H). CL-EM (procedimiento 1): m/z:
[M+H]+= 326,3, Tr = 2,81 min.
Ejemplo 44
4-metoxi-2-(morfolm-4-M)-8-(1H-pirazol-3-M)-[1,7]naftiridma
Etapa a:
4-metoxi-2-(morfolm-4-M)-8-[2-(tetrahidropiran-2-M)-2H-pirazol-3-M]-[1,7]naftiridma
Figure imgf000101_0002
Se añadieron 44 mg (0,31 mmol) de carbonato de potasio a una solución de 100 mg (0,26 mmol) de 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-ol y 32 pl (0,26 mmol) de yoduro de metilo en 6 ml de acetonitrilo seco. La suspensión se agitó a 85 °C durante 2 h. El avance de la reacción se monitoreó mediante CLEM. El disolvente se retiró y el residuo restante se hizo reaccionar adicionalmente sin purificación. CL-EM (procedimiento 1): m/z: [M+H]+ = 396,3, Tr = 3,33 min.
Etapa b:
4-metoxi-2-(morfolm-4-M)-8-(1H-pirazol-3-M)-[1,7]naftiridma
Figure imgf000102_0001
Una gota de agua y 1 ml (13mmol) de ácido trifluoroacético se añadieron a 103 mg (0,26 mmol) de 4-metoxi-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-ilH1,7]naftiridina. Después de 10min, el análisis por CLEM mostró la retirada completa del grupo protector. El ácido trifluoroacético se retiró a presión reducida y el residuo restante se ajustó a pH 7 usando una solución de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo tres veces con 20 ml de diclorometano en cada caso. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y después se concentró a sequedad. El residuo se trituró con 5 ml de metanol. El sólido precipitado resultante se retiró por filtración y después se secó. Esto dio 30 mg (35 % del rendimiento teórico) de 4-metoxi-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina como un sólido de color amarillo. p.f. 234-235 °C. r Mn 1H (400 MHz, CDCh, 8 ppm): 3,67-3,69 (4H), 3,91-3,93 (4H), 4,01 (3H), 6,36 (1H), 7,25 (1H), 7,68 (2H), 8,40 (1H). CL-EM (procedimiento 1): m/z:
[M+H]+= 312,3, Tr = 2,60 min.
Ejemplo 45
2-metil-1-{[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]oxi}propan-2-ol
Etapa a:
2-metil-1-({2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}oxi)propan-2-ol
Figure imgf000102_0002
Se añadieron 87 mg (0,63 mmol) de carbonato de potasio a una mezcla de 60 mg (0,16 mmol) de 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ol y 102 mg (0,94 mmol) de 1-cloro-2-metilpropan-2-ol en 5,0 ml de etanol y 0,5 ml de agua y la mezcla se agitó a 70 °C durante 2 0 horas. Se añadieron 51 mg (0,47 mmol) de 1- cloro-2-metilpropan-2-ol y 44 mg (0,32 mmol) de carbonato de potasio y la mezcla se agitó durante otras 24 horas a 70 °C. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSÜ4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 17 mg (0,04 mmol) del producto deseado.
Etapa b:
2- metil-1-{[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]oxi}propan-2-ol
Figure imgf000103_0001
Se añadieron 0,04 ml (0,08 mmol) de solución acuosa de cloruro de hidrógeno 2 N a una solución de 16 mg de 2-metil-1-({2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}oxi)propan-2-ol en 0,2 ml de metanol y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se basificó mediante la adición de una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró para dar 5 mg (0,01 mmol) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 1,50 (6 H), 3,72 (4H), 3,95 (4H), 4,02 (2H), 6,45 (1H), 7,28 (1H), 7,72 (1H), 7,73 (1H), 8,44 (1H),
Ejemplo 46
2-(morfoMn-4-M)-8-(1H-pirazol-5-M)-4-(tetrahidrofurano-2-Nmetoxi)-1,7-naftiridma
Figure imgf000103_0002
Una mezcla de 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ol (259 mg, 0,43 mmol), 2- (bromometil)tetrahidrofurano (126 mg, 0,68 mmol) y carbonato de cesio (181 mg, 0,56 mmol) en DMF (1,63 ml) se calentó en un tubo cerrado herméticamente en el microondas a 100 °C durante una hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta, se añadió una solución de HCl acuoso concentrado (0,49 ml) y la reacción se agitó a esta temperatura durante dos horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se colocó en diclorometano (10 ml) y agua (10 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2x10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se retiró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía HPLC (condiciones ácidas). El compuesto del título se obtuvo con un 4 % de rendimiento (7 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 [ppm] = 1,75-2,15 (4H), 3,73-3,88 (10H), 4,25-4,36 (3H), 6,94 (1H), 7,39 (1H), 7,70 (1H), 7,75 (1H), 8,36 (1H), 13,52 (1H).
Ejemplo 47
3- {[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]oxi}dihidrofuran-2(3H)-ona
Figure imgf000104_0001
Una mezcla de 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ol (242 mg, 0,40 mmol), 3- bromodihidrofuran-2(3H)-ona (99 mg, 0,60 mmol) y carbonato de cesio (169 mg, 0,52 mmol) en DMF (2 ml) se calentó en un tubo cerrado herméticamente en el microondas a 100 °C durante una hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta, se añadió una solución de HCl acuoso concentrado (0,49 ml) y la reacción se agitó a esta temperatura durante dos horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se colocó en diclorometano (10 ml) y agua (10 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2x10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se retiró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía HPLC (condiciones ácidas). El compuesto del título se obtuvo con un 4 % de rendimiento (7 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 [ppm] = 2,91-2,95 (1H), 3,67-3,80 (9H), 4,36 (1H), 4,55 (1H), 5,80 (1H), 7,08 (1H), 7,36 (1H), 7,61 (1H), 7,70 (1H), 8,34 (1H), 13,33 (1H).
Ejemplo 48
4- [(3-metil-1,2-oxazol-5-il)metoxi]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000104_0002
Una mezcla de 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ol (283 mg, 0,47 mmol), 5-(bromometil)-3-metil-1,2-oxazol (123 mg, 0,70 mmol) y carbonato de cesio (197 mg, 0,61 mmol) en DMF (1,78 ml) se calentó en un tubo cerrado herméticamente en el microondas a 100 °C durante una hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta, se añadió una solución de HCl acuoso concentrado (0,7 ml) y la reacción se agitó a esta temperatura durante dos horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se colocó en diclorometano (10 ml) y agua (10 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2x10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se retiró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía HPLC (condiciones ácidas). El compuesto del título se obtuvo con 3 % de rendimiento ( 6 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 [ppm] = 2,27 (3H), 3,76 (8 H), 5,57 (2H), 6,65 (1H), 7,06 (1H), 7,36 (1H), 7,61 (1H), 7,69 (1H), 8,32 (1H), 13,35 (1H).
Ejemplo 49
4-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)metoxi]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000105_0001
Una mezcla de 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ol (264 mg, 0,35 mmol), 3- (bromometil)-5-metil-1,2-oxazol (91 mg, 0,51 mmol) y carbonato de cesio (147 mg, 0,45 mmol) en DMF (1,32 ml) se calentó en un tubo cerrado herméticamente en el microondas a 100 °C durante una hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta, se añadió una solución de HCl acuoso concentrado (0,51 ml) y la reacción se agitó a esta temperatura durante dos horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se colocó en diclorometano (10 ml) y agua (10 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2x10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se retiró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía HPLC (condiciones ácidas). El compuesto del título se obtuvo con 10 mg de rendimiento. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 [ppm] = 2,46 (3H), 3,77 (8 H), 5,49 (2H), 6,52 (1H), 7,09 (1H), 7,39 (1H), 7,62 (1H), 7,72 (1H), 8,34 (1H), 13,38 (1H).
Ejemplo 50
4- bencMoxi-2-(morfolm-4-M)-8-(1H-pirazol-3-M)-[1,7]naftÍNdma
Etapa a:
4-bencNoxi-2-(morfolm-4-M)-8-[2-(tetrahidropiran-2-M)-2H-pirazol-3-M]-[1,7]naftindma
Figure imgf000105_0002
Se añadieron 44 mg (0,31 mmol) de carbonato de potasio a una solución de 100 mg (0,26 mmol) de 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrah¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-il]-[1,7]naft¡r¡d¡n-4-ol, 31 pl (0,26 mmol) de bromuro de bencilo y 4 mg (0,024 mmol) de yoduro de potasio en 6 ml de acetonitrilo seco (MeCN). La suspensión se agitó a 85 °C durante 2 h. El avance de la reacción se monitoreó mediante CLEM. El disolvente se retiró y el residuo restante se sometió a cromatografía [gel de sílice 60 (12 g, 30 pm); acetato de etilo (100 ml)]. Esto dio 90 mg (73 % del rendimiento teórico) de 4-benciloxi-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina como un aceite de color amarillo. CL-EM (procedimiento 1): m/z: [M+H]+ = 472,3, Tr = 3,86 min.
Etapa b:
4-bencNoxi-2-(morfolm-4-M)-8-(1H-pirazol-3-M)-[1,7]naftindma
Figure imgf000106_0001
Una gota de agua y 1 ml (13 mmol) de ácido trifluoroacético se añadieron a 90 mg (0,19 mmol) de 4-benciloxi-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-ilH1,7]na1:tiridina. Después de 10min, el análisis por CLEM mostró la retirada completa del grupo protector. El ácido trifluoroacético se retiró a presión reducida y el residuo restante se ajustó a pH 7 usando una solución de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo tres veces con 20 ml de diclorometano en cada caso. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y después se concentró a sequedad. Se añadieron 5 ml de metanol al residuo. El sólido precipitado resultante se retiró por filtración y después se secó. Esto dio 40 mg (54% del rendimiento teórico) de 4-benciloxi-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina como un sólido de color amarillo. p.f. 217-219 °C. RMN 1H (400 MHz, Cd CI3 , 8 ppm): 3,69­ 3,71 (t, 4H), 3,92-3,94 (t, 4H), 5,29 (s, 2H), 6,52 (s, 1H), 7,41-7,51 (m, 6 H), 7,70 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,42 (d, 1H). CL­ EM (procedimiento 1): m/z: [M+H]+ = 388,3, Tr = 3,23 min.
Ejemplo 51
4-isopropoxi-2-((R)-3-metMmorfolm-4-M)-8-(1H-pirazol-3-N)-[1,7]naftÍNdma
Etapa a:
4-isopropoxi-2-((R)-3-metMmorfolm-4-M)-8-[2-(tetrahidropiran-2-N)-2H-pirazol-3-M]-[1,7]naftiridma
Figure imgf000106_0002
Se añadieron 84 mg (0,61 mmol) de carbonato de potasio a una solución de 200 mg (0,51 mmol) de 2-[(R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-ol y 101 |jl (1,01 mmol) de yodopropano en 4 ml de acetonitrilo seco. La suspensión se agitó a 85 °C durante 3 h. El avance de la reacción se monitoreó mediante CLEM. El disolvente se retiró y el residuo restante se sometió a cromatografía [gel de sílice 60 (25 g, 30 jm ); acetato de etilo (100 ml)]. Esto dio 6 0 mg (27% del rendimiento teórico) de 4-isopropoxi-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina como un aceite de color amarillo. CLEM (procedimiento 1): m/z:
[M+H]+ = 438,4, Tr = 3,73 min.
Etapa b:
4-isopropoxi-2-((R)-3-metMmorfolm-4-M)-8-(1H-pirazol-3-N)-[1,7]naftÍNdma
Figure imgf000107_0001
Se disolvieron 80 mg (0,18 mmol) de 4-¡sopropox¡-2-((R)-3-metilmorfol¡n-4-¡l)-8-[2-(tetrah¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-¡l]-[1.7] naftiridina en 2 ml de metanol, y se añadieron 2 ml (4 mmol) de ácido clorhídrico 2 N. Después de 1 h, el análisis por CLEM mostró la retirada completa del grupo protector. El etanol se destiló a presión reducida y el residuo restante se ajustó a pH 7 usando una solución de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo tres veces con 20 ml de diclorometano en cada caso. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y después se concentró a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía [gel de sílice 60 (25 g, 30 pm); acetato de etilo (100 ml)]. Esto dio 45 mg (70% del rendimiento teórico) de 4-¡sopropoxi-2-((R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l)-8-(1H-p¡razol-3-¡l)-[1.7] naftirid¡na como un sólido de color amarillo. p.f. 75-77 °C. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 [ppm] = 1,38-1,41 (3H), 1,47-1,49 (6H), 3,44-3,51 (1H), 3,65-3,72 (1H), 3,81-3,91 (3H), 4,01-4,15 (1H), 4,30-4,33 (1H), 4,74-4,79 (1H), 6,37 (1H), 7,22 (1H), 7,67-7,68 (1H), 7,70-7,72 (1H), 8,36-8,37 (1H). CL-EM (procedimiento 1): m/z: [M+H]+= 354,4, Tr = 2,92 min.
Ejemplo 52
[4-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}oxi)butil]carbamato de íerc-butilo
Etapa a:
[4-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}oxi)butil]carbamato de íerc-butilo
Figure imgf000107_0002
Se solubilizó 2-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-il]-8-[1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]-1,7-naft¡r¡d¡n-4-ol (0,41 g, 1,0 mmol, 1 equiv.) en DMF (12 ml). Se añadieron bromuro de 4-(boc-amino)butilo (0,53 g, 2,1 mmol, 2 equiv.) y K2CO3 (0,72 g, 5,2 mmol, 5 equiv.) a la mezcla. La reacción se agitó a ta durante 16 horas. La suspensión se diluyó con EtOAc y se filtró. La fase orgánica se concentró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gradiente: Hex/EtOAc 9/1 hasta EtOAc al 100 %). El producto deseado se obtuvo con un 87 % de rendimiento (0,52 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]: 1,14 - 1,24 (3H), 1,38 (9H), 1,41 - 1,69 (5H), 1,80 - 1,90 (2H), 1,99 (2H), 2,30 - 2,42 (1H), 3,03 (2H), 3,10 - 3,29 (2H), 3,40 - 3,52 (1H), 3,73 (3H), 3,91 - 3,99 (1H), 4,12 (1H), 4,27 (2H), 4,45 - 4,58 (1H), 6,01 - 6,13 (1H), 6,75 (1H), 6,84 - 6,95 (2H), 7,60 (1H), 7,75 (1H), 8,35 (1H). CL-EM (Procedimiento 3): m/z: [M+H]+ = 567, Tr = 1,31 min.
Etapa b:
[4-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}oxi)butil]carbamato de íerc-butilo
Figure imgf000108_0001
Se solubilizó [4-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}oxi)butil]carbamato de íerc-butilo (20 mg, 0,035 mmol, 1 equiv.) en CH2Ch (0,5 ml) y agua (0,5 ml). Se añadió ácido acético (0,12 ml, 1,8 mmol, 50 equiv.). Después de 2 horas, se añadió ácido fórmico (0,10 ml, 2,6 mmol, 75 equiv.) y la reacción se agitó a ta durante 1 hora. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de NaHCÜ3 saturado y la fase acuosa se extrajo 3 veces con CH2Ch. La fase orgánica se secó (filtro de silicio) y se concentró a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (gradiente: Hex/EtOAc 1/1 hasta EtOAc al 100 % hasta EtOAc/MeOH 9/1). El producto deseado se obtuvo con un 68 % de rendimiento (12 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]: 1,20 - 1,30 (4H), 1,37 (9H), 1,57 - 1,67 (2H), 1,80 - 1,89 (2H), 3,03 (2H), 3,56 (1H), 3,71 (1H), 3,83 (1H), 4,05 (1H), 4,15 (1H), 4,27 (2H), 4,56 -4,65 (1H), 6,81 (1H), 6,89 (1H), 7,37 (1H), 7,60 (1H), 7,71 (1H), 8,32 (1H), 13,37 (1H). CL-EM (Procedimiento 3): m/z: [M+H]+ = 483, Tr = 0,98 min.
Ejemplo 53
4-metoxi-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina
Etapa a:
-cloro-4-metoxi-2-((R)-3-metMmorfolm-4-N)-[1,7]naftindma
Figure imgf000108_0002
Se añadieron 320 mg (2,32 mmol) de carbonato de potasio a una solución de 540 mg (1,93 mmol) de 8-cloro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-[1,7]naftiridin-4-ol y 144 pl (2,32 mmol) de yodometano en 10 ml de acetonitrilo. La suspensión se agitó a 80 °C durante 5 h. Para el tratamiento posterior, se añadieron 20 ml de agua a la mezcla. La fase acuosa se extrajo tres veces con 30 ml de diclorometano en cada caso. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y después se concentró a sequedad. El producto en bruto se separó mediante cromatografía en columna [Puri-Flash, gel de sílice 60 (25 g, 30 pm); acetato de etilo (200 ml)]. Esto dio 270 mg (48 %) de 8-cloro-4-metoxi-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-[1,7]naftiridina como un aceite de color amarillo. CLEM (procedimiento 1): m/z:
[M+H]+ = 294,3, Tr = 3,43 min.
Etapa b:
4-metoxi-2-((R)-3-metNmorfolm-4-M)-8-[2-(tetrahidropiran-2-M)-2H-pirazol-3-M]-[1,7]naftiridma
Figure imgf000109_0001
En argón, se añadieron 145 mg (0,18 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) y 1,15 g (3,54 mmol) de carbonato de cesio a una suspensión de 260 mg (0,89 mmol) de 8-cloro-4-metoxi-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-[1,7]na1:tiridina y 369 mg (1,33 mmol) de 1-(tetrahidropiran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol en 12 ml de 1,4-dioxano absoluto. La mezcla de reacción se agitó a 95 °C durante 6 h. La solución de reacción de color pardo se purificó mediante cromatografía en columna [gel de sílice 60 (30 g); acetato de etilo (200 ml)]. De esta manera, se aislaron 360 mg (99 % del rendimiento teórico) de 4-metoxi-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina como un sólido de color amarillo. Cl Em (procedimiento 1): m/z: [M+H]+ = 410,3, Tr = 3,46 min.
Etapa c:
4-metoxi-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina
Figure imgf000109_0002
Se disolvieron 360 mg (0,88 mmol) de 4-isopropoxi-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina en 10 ml de metanol, y se añadieron 2 ml (4 mmol) de ácido clorhídrico 2 N. Después de 1 h, el análisis por CLEM mostró la retirada completa del grupo protector. El metanol se destiló a presión reducida y el residuo restante se ajustó a pH 7 usando una solución de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo tres veces con 20 ml de diclorometano en cada caso. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y después se concentró a sequedad. Se añadieron 5 ml de acetato de etilo al residuo. El sólido precipitado resultante se retiró por filtración y se secó. Esto dio 120 mg (42 % del rendimiento teórico) de 4-metoxi-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina y 100 mg (35% del rendimiento teórico) de producto levemente contaminado como un sólido de color beis. p.f. 193-195 °C. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 [ppm] = 1,27-1,29 (3H), 3,31-3,32 (1H), 3,56-3,57 (1H), 3,70-3,73 (1H), 3,82-3,85 (1H), 3,85-4,06 (1H), 4,04 (3H), 4,15-4,17 (1H), 4,61-4,63 (1H), 6,82 (1H), 7,37 (1H), 7,61 (1H), 7,70-7,71 (1H), 8,32-8,33 (1H), 13,36 (1H).
Ejemplo 54
[3-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}oxi)propil]carbamato de íerc-butilo
Etapa a:
[3-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}oxi)propil]carbamato de íerc-butilo
Figure imgf000110_0001
Se solubilizó 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ol (0,37 g, 0,93 mmol, 1 equiv.) en DMF ( 6 ml). Se añadió N-boc-3-cloropropilamina (0,36 g, 1,9 mmol, 2 equiv.) y K2CO3 (0,64 g, 4,7 mmol, 5 equiv.) a la mezcla. La reacción se agitó a 12 0 °C durante 16 horas. Después de enfriar a ta, la mezcla se filtró, el sólido se lavó con CH2Ch y el material filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gradiente: hexano al 100% hasta EtOAc al 100%). El producto deseado se obtuvo con un 70 % de rendimiento (0,36 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 5 [ppm]: 1,13 -1,23 (3H), 1,36 (9H), 1,40 -1,64 (3H), 1,89 -2,04 (4H), 2,30 -2,41 (1H), 3,10 -3,29 (4H), 3,40 -3,51 (1H), 3,57 -3,79 (3H), 3,92 -3,99 (1H), 4,07 -4,17 (1H), 4,27 (2H), 4,45 -4,58 (1H), 6,01 -6,13 (1H), 6,71 -6,77 (1H), 6 , 88 -6,98 (2H), 7,60 (1H), 7,77 (1H), 8,36 (1H). CL-EM (Procedimiento 3): m/z: [M+H]+ = 553 Tr = 1,23 min.
Etapa b:
[3-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}oxi)propil]carbamato de íerc-butilo
Figure imgf000110_0002
Se solubilizó [3-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}oxi)propil]carbamato de íerc-butilo (20 mg, 0,036 mmol, 1 equiv.) en CH2Ch (0,5 ml) y agua (0,5 ml). Se añadió ácido fórmico (0,10 ml, 2,7 mmol, 75 equiv.) y la reacción se agitó a ta durante 1 hora. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de NaHCO3 saturado y la fase acuosa se extrajo 3 veces con CH2Ch. La fase orgánica se secó (filtro de silicio) y se concentró a presión reducida. El producto deseado se obtuvo sin purificación adicional con un 86 % de rendimiento (15 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]: 1,26 (3H), 1,36 (9H), 1,93 -2,02 (2H), 3,18 (2H), 3,25 -3,30 (1H), 3,55 (1H), 3,70 (1H), 3,82 (1H), 4,05 (1H), 4,15 (1H), 4,27 (2H), 4,55 -4,63 (1H), 6,80 (1H), 6,95 (1H), 7,37 (1H), 7,61 (1H), 7,73 (1H), 8,33 (1H), 13,37 (1H). CL-EM (Procedimiento 3): m/z: [M+H]+ = 469, Tr = 0,96 min.
Ejemplo 55
2-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}oxi)etanamina
Figure imgf000111_0001
Se solubilizó [2-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}oxi)etil]carbamato de ferc-butilo (0,36 g, 0,67 mmol, 1 equiv.) en CH2CI2 (4,3 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (2,6 ml, 33 mmol, 50 equiv.). La reacción se agitó durante 16 h a ta y se detuvo con NaHCO3 saturado. La fase acuosa se extrajo 3 veces con EtOAc y la fase orgánica se lavó con H2O y NaCl saturado. La fase orgánica se secó (filtro de silicio) y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (gradiente: hex/EtOAc :7/3 hasta EtOAc al 100% hasta EtOAc/EtOH:9/1). Las fracciones combinadas se concentraron y se añadió EtOH. La suspensión se filtró y el sólido se secó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo con un 11 % de rendimiento (26 mg). RMN 1H (400 MHz, DIVISOR): 5 [ppm]: 1,26 (3H), 3,24 - 3,31 (1H), 3,55 (1H), 3,67 - 3,78 (3H), 3,83 (1H), 4,05 (1H), 4,17 (1H), 4,32 - 4,41 (3H), 4,57 - 4,67 (1H), 6,85 (1H), 7,37 (1H), 7,60 (1H), 7,75 (1H), 8,33 (1H), 9,77 (1H), 13,37 (1H).
Ejemplo 56
[2-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}oxi)etil]carbamato de ferc-butilo
Etapa a:
[2-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}oxi)etil]carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000111_0002
Se solubilizó 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ol (0,40 g, 1,0 mmol, 1 equiv.) en DMF (10 ml). Se añadieron K2CO3 (0,70 g, 5,0 mmol, 2 equiv.) y (2-bromoetil)carbamato de ferc-butilo (0,45 g, 2,0 mmol, 2 equiv.) en forma secuencial. La reacción se agitó durante 16 horas a ta. La reacción después se diluyó con EtOAc y la suspensión se filtró. El material filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gradiente: Hex/EtOAc: 8/2 hasta hex/EtOAc 1/9). El producto deseado se obtuvo con un 84% de rendimiento (0,46 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]: 1,19 (3H), 1,32 -1,49 (11H), 1,49 -1,64 (1H), 1,89 -2,04 (2H), 2,30 -2,40 (1H), 3,10 -3,30 (2H), 3,40 -3,51 (3H), 3,73 (3H), 3,90 -3,99 (1H), 4,09 -4,18 (1H), 4,19 - 4,23 (2H), 4,47 - 4,59 (1H), 6,01 - 6,13 (1H), 6,78 (1H), 6,92 (1H), 7,21 (1H), 7,60 (1H), 7,88 (1H), 8,34 (1H). CL-EM (Procedimiento 3): m/z: [M+H]+ = 539, Tr = 1,23 min.
Etapa b:
[2-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}oxi)etil]carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000112_0001
Se solubilizó [2-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}oxi)etil]carbamato de ferc-butilo (0,10 g, 0,19 mmol, 1 equiv.) en CH2CI2 (1,2 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (0,29 ml, 3,7 mmol, 20 equiv.). La reacción se agitó durante 1 ha ta y se detuvo con NaHCO3 saturado. La suspensión se filtró y el sólido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (gradiente desde hex/EtOAc: 1/1 hasta EtOAc al 100 % hasta EtOH al 100 %). El producto deseado se obtuvo con un 28 % de rendimiento (24 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5 [ppm]: 1,26 (3H), 1,39 (9H), 3,24 -3,30 (1H), 3,46 (2H), 3,52 -3,62 (1H), 3,70 (1H), 3,82 (1H), 3,99 -4,09 (1H), 4,17 (1H), 4,22 (2H), 4,61 (1H), 6,84 (1H), 7,21 (1H), 7,37 (1H), 7,60 (1H), 7,83 (1H), 8,31 (1H), 13,36 (1H).
Ejemplo 57
4-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}oxi)butan-1-amina
Figure imgf000112_0002
Se solubilizó [4-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}oxi)butil]carbamato de ferc-butilo (0,10 g, 0,18 mmol, 1 equiv.) en C ^ C h (1,1 ml) y se añadió TFA (0,27 ml, 3,5 mmol, 20 equiv.). La reacción se agitó a ta durante 30 min y se detuvo con NaHCO3 saturado. La suspensión se filtró y el sólido se secó a presión reducida. El producto deseado se obtuvo sin purificación adicional con rendimiento cuantitativo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]: 1,27 (3H), 1,73 - 1,84 (2H), 1,88 - 1,98 (2H), 2,86 - 2,95 (2H), 3,56 (1H), 3,71 (1H), 3,84 (1H), 4,02 - 4,10 (1H), 4,15 (1H), 4,30 (2H), 4,61 (1H), 6,82 (1H), 7,37 (1H), 7,57 (1H), 7,61 (2H), 7,71 (1H), 8,33 (1H), 13,36 (1H).
Ejemplo 58
2-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-4-isopropoxi-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000113_0001
Se solubilizó 8-doro-2-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-4-isopropoxi-1,7-naftiridina (0,10 g, 0,28 mmol, 1 equiv.) en DME (3 ml). Se añadieron pinacol éster de ácido 1-(2-tetrahidropiranil)-1H-pirazol-5-borónico (0,24 g, 0,84 mmol, 3 equiv.), K2CO3(0,11 g, 0,84 mmol, 3 equiv.), cloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (II) (20 mg, 0,030 mmol, 0,1 equiv.) y H2O (1,5 ml) en forma secuencial. La reacción se calentó en irradiación de microondas a 130 °C durante 10 min. La mezcla de reacción en bruto se filtró a través de un filtro de silicio y se concentró a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (H2O(HCOOH)/CH3CN 50:50 hasta 30:70). El producto purificado se concentró a presión reducida, se solubilizó en CH2Ch y se lavó dos veces con NaHCO3 saturado. La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. El producto deseado se obtuvo como un sólido con un 54 % de rendimiento (56 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5 [ppm]: 1,37 (6H), 1,41 (6H), 3,69 (2H), 3,88 (2H), 4,50 (2H), 5,07 (1H), 6,70 (1H), 7,36 (1H), 7,60 (1H), 7,69 (1H), 8,29 (1H), 13,38 (1H).
Ejemplo 59
2-[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-4-isopropoxi-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000113_0002
Se añadieron 8-cloro-2-[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-4-isopropoxi-1,7-naftiridina (40 mg, 0,12 mmol, 1 equiv.), pinacol éster de ácido 1-(2-tetrahidropiranil)-1H-pirazol-5-borónico (50 mg, 0,18 mmol, 1,5 equiv.), K2CO3(2 M en H2O, 0,18 ml, 0,36 mmol, 3 equiv.) y cloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (II) (8,5 mg, 0,011 mmol, 0,1 equiv.) en forma secuencial a DME (1,1 ml). La reacción se calentó en irradiación de microondas a 130 °C durante 10 min. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de silicio y se concentró a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (H2O(HCOOH)/CH3CN 48:52 hasta 68:32). El producto deseado se obtuvo con un 20 % de rendimiento (9,8 mg). RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]: 1,26 (6H), 1,41 (6H), 3,67 (2H), 4,11 (2H), 4,22 -4,31 (2H), 4,99 - 5,09 (1H), 6,83 (1H), 7,44 (1H), 7,61 (1H), 7,73 (1H), 8,36 (1H), 13,28 - 13,56 (1H).
Ejemplo 60
2-(morfolm-4-M)-8-(1H-pirazol-5-M)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-M)-1,7-naftiridma
Figure imgf000114_0001
Se disolvieron 75 mg (0,20 mmol) de 4-(3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-2-(morfol¡n-4-¡l)-8-(1H-p¡razol-5-¡l)-1,7-naft¡r¡d¡na en 50 ml de metanol, se añad¡eron 50 mg de palad¡o/carbono (10 por c¡ento) y la mezcla se h¡drogenó a 0,2 MPa a temperatura amb¡ente durante 3 h. La soluc¡ón de la reacc¡ón después se f¡ltró a través de cel¡te y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se tr¡turó con metanol, el sól¡do se ret¡ró por f¡ltrac¡ón y se secó a pres¡ón reduc¡da. Esto d¡o 2-(morfol¡n-4-¡l)-8-(1H-p¡razol-5-¡l)-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1,7-naft¡r¡d¡na con un rend¡m¡ento de 30 mg (40% del rend¡m¡ento teór¡co). p.f. 303-304 °C. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 1,76 (2H), 1,89 (2H), 3,53 (1H), 3,63 (2H), 3,77 (8H), 4,01 (2H), 7,36 (2H), 7,61 (1H), 7,88 (1H), 8,38 (1H), 13,33 (1H).
Ejemplo 61
clorhidrato de 2-(morfoMn-4-M)-8-(1H-pirazol-3-M)-[1,7]naftiridma
Etapa a:
2-(morfolm-4-M)-8-[2-(tetrahidropiran-2-M)-2H-pirazol-3-M]-[1,7]naftiridma
Figure imgf000114_0002
En argón, se añad¡eron 40 mg (0,05 mmol) de complejo [1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferrocen]d¡cloropalad¡o (II) con d¡clorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 635 mg (1,95 mmol) de carbonato de ces¡o a una suspens¡ón de 250 mg (0,49 mmol) de tr¡fluorometansulfonato de 2-(morfol¡n-4-¡l)-8-[2-(tetrah¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-¡l]-[1,7]naft¡r¡d¡n-4-¡lo y 205 mg (0,97 mmol) de p¡nacol éster de ác¡do 3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-borón¡co en 5,0 ml de d¡oxano absoluto. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 110 °C durante 4 h. La mezcla se somet¡ó a cromatografía d¡rectamente s¡n tratam¡ento poster¡or [gel de síl¡ce 60 (25 g, 30 pm); acetato de et¡lo (100 ml)]. Esto d¡o 30 mg (17 % del rend¡m¡ento teór¡co) de 2­ (morfol¡n-4-¡l)-8-[2-(tetrah¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-¡l]-[1,7]naft¡r¡d¡na como un ace¡te ¡ncoloro. CL-EM (proced¡m¡ento 1): m/z: [M+H]+ = 366,3, Tr = 3,09 m¡n.
Etapa b:
2-(morfolm-4-M)-8-(1H-pirazol-3-M)-[1,7]naftiridma
Figure imgf000114_0003
Una gota de agua y 0,5 ml (6,5 mmol) de ácido trifluoroacético se añadieron a 30 mg (0,08 mmol) de 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-ilH1,7]naftiridina. Después de 1 h, el análisis por CLEM mostró la retirada completa del grupo protector. El ácido trifluoroacético se destiló a presión reducida y el residuo restante se ajustó a pH 7 usando una solución de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo tres veces con 20 ml de diclorometano en cada caso. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y después se concentró a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía [gel de sílice 60 (12 g, 30 pm); cloroformo (100 ml)]. Esto dio 20 mg (87 % del rendimiento teórico) de 2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina como un sólido de color amarillo. Debido a que el mismo estaba impuro, se preparó el clorhidrato correspondiente. CL-EM (procedimiento 1): m/z: [M+H]+ = 282,3, Tr = 2,42 min.
Etapa c:
clorhidrato de 2-(morfolm-4-M)-8-(1H-pirazol-3-M)-[1,7]naftiridma
Figure imgf000115_0001
Se disolvieron 20 mg (0,07 mmol) de 2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina en 3,0 ml de 2-butanol y se añadieron 28 pl (0,21 mmol) de trimetilclorosilano. La solución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El sólido precipitado se retiró por filtración y después se secó. Esto dio 17 mg (75 % del rendimiento teórico) de clorhidrato de 2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina como un sólido de color amarillo. p.f. 151-153 °C. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 [ppm] = 3,80-3,85 (8H), 7,61-7,62 (1H), 7,89-7,91 (1H), 8,11-8,13 (2H), 8,33-8,34 (1H), 8,41­ 8,43 (1H).
Ejemplo 62
4-doro-2-morfoMn-4-N-8-(1H-pirazol-3-M)-[1,7]naftiridma
Etapa a:
3-ferc-butoxicarbomlammo-2-doroisomcotmato de metilo
Figure imgf000115_0002
En argón ya temperatura ambiente, se añadieron 1,92 g (8,7 mmol) de dicarbonato de di-ferc-butilo y 244 mg (2 mmol) de 4-dimetilaminopiridina a una solución de 1,49 g (8 mmol) de 3-amino-2-cloroisonicotinato de metilo en 20 ml de tetrahidrofurano seco. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Para el tratamiento posterior, la mezcla de reacción se ajustó a pH 7 usando ácido clorhídrico 2 N. El sólido precipitado resultante se retiró por filtración con succión y se lavó con 10 ml de agua. De esta manera, se obtuvo 3-ferc-butoxicarbonilamino-2-cloroisonicotinato de metilo con un rendimiento de 1,2 g (52 % del rendimiento teórico) como un sólido incoloro. Este sólido consistía en una mezcla del producto y el compuesto doblemente protegido con Boc. La mezcla se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa b:
1-(3-amino-2-cloropiridin-4-il)-3-morfolin-4-il-propan-1,3-diona
Figure imgf000116_0001
En argón y a temperatura ambiente, se añadieron 6,76 ml (6,76 mmol) de bis(trimetilsilil)amida de litio por goteo a una solución de 484 pl (4,19 mmol) de W-acetilmorfolina y 1,2 g (4,2 mmol) de 3-terc-butoxicarbonilamino-2-cloroisonicotinato de metilo en 10 ml de tetrahidrofurano seco. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Para el tratamiento posterior, la mezcla de reacción se ajustó a pH=1 usando ácido clorhídrico 2 N y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El análisis por CL-EM mostró la retirada completa del grupo protector. La mezcla se extrajo tres veces con 50 ml de diclorometano en cada caso. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y después se concentró a sequedad. De esta manera, se obtuvo 1-(3-amino-2-cloropiridin-4-il)-3-morfolin-4-il-propan-1,3-diona con un rendimiento de 680 mg (57 % del rendimiento teórico) como un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 [ppm] = 3,49-3,52 (2H), 3,64-3,74 (6H), 4,08 (s, 2H), 6,73 (s, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,75 (d, 1H).
Etapa c:
1-{3-ammo-2-[2-(4-metoxibencM)-2H-pirazol-3-N]pindm-4-M}-3-(morfoMn-4-N)propan-1,3-diona
Figure imgf000116_0002
En argón, se agitaron 207 mg (0,66 mmol) de 1-(4-metoxibencil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol, 195 mg (0,6 mmol) de carbonato de cesio, 95 mg (0,33 mmol) de 1-(3-amino-2-cloropiridin-4-il)-3-morfolin-4-ilpropan-1,3-diona y 20 mg (0,02 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) en 2,5 ml de dioxano en un recipiente para microondas a 100 °C durante 2 h. Sin tratamiento posterior, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna [gel de sílice Puriflash 60 (25 g, 30 pm); acetato de etilo/metanol 1:1, (200 ml)]. De esta manera, se obtuvo 1-{3-amino-2-[2-(4-metoxibencil)-2H-pirazol-3-il]piridin-4-il}-3-(morfolin-4-il)propan-1,3-diona con un rendimiento de 38 mg (26 % del rendimiento teórico) como un aceite color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 3,48-3,51 (2H), 3,64-3,68 (6H), 4,09 (2H), 5,37 (2H), 6,43 (2H), 6,55 (1H), 6,69-6,73 (2H), 6,95-6,97 (2H), 7,58-7,62 (2H), 8,09 (1H).
Etapa d:
-cloro-2-morfolm-4-N-8-(1H-pirazol-3-M)-[1,7]naftiridma
Figure imgf000117_0001
En argón, se agitaron 45 mg (0,1 mmol) de 1-{3-am¡no-2-[2-(4-metox¡benc¡l)-2H-p¡razol-3-¡l]p¡r¡d¡n-4-¡l}-3-(morfol¡n-4-il)propan-1,3-diona y 500 pl (5,36 mmol) de ox¡cloruro de fósforo a 120 °C durante 3 h. S¡n tratam¡ento poster¡or, el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna [gel de síl¡ce Pur¡flash 60 (12 g, 30 pm); acetato de et¡lo/metanol 1:1, (100 ml)]. De esta manera, se obtuvo 4-cloro-2-morfol¡n-4-¡l-8-(1H-p¡razol-3-¡lH1,7]naft¡r¡d¡na con un rend¡m¡ento de 25 mg (79 % del rend¡m¡ento teór¡co) como un sól¡do de color amar¡llo. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 [ppm] = 3,69-3,79 (8H), 7,36 (1H), 7,64 (1H), 7,78 (1H), 7,85 (1H), 8,45 (1H). CLEM (proced¡m¡ento 1): m/z:
[M+H]+= 316,3, Tr = 3,0 m¡n.
Ejemplo 63
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(metilsulfanil)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000117_0002
0,12 mmol, 1 equ¡v.) en DMF (3 ml). Se añad¡ó metant¡olato de sod¡o (8,5 mg, 0,12 mmol, 1 equ¡v.) y la reacc¡ón se ag¡tó a 50 °C durante 2 h. Se añad¡ó NH4Cl saturado a la mezcla y la fase acuosa se extrajo 3 veces con CH2Ch. La fase orgán¡ca se secó (f¡ltro de s¡l¡c¡o) y se concentró a pres¡ón reduc¡da. La mezcla en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (H20(HCOOH)/CHsCn 56:44 hasta 36:64). El producto deseado se obtuvo con un 75 % de rend¡m¡ento. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]: 1,28 (3H), 2,69 (3H), 3,34 (1H), 3,56 (1H), 3,71 (1H), 3,83 (1H), 4,05 (1H), 4,17 (1H), 4,61 -4,68 (1H), 7,08 (1H), 7,37 (1H), 7,61 (1H), 7,66 (1H), 8,36 (1H), 13,36 (s a, 1H).
Ejemplo 64
-óxido de N-{2-[(3R)-3-metNmorfoMn-4-M]-8-(1H-pirazol-5-M)-1,7-naftindm-4-M}-1,4A4-oxatian-4-imma
Etapa a:
4-óxido de N-(2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-{1-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]-1H-pirazol-5-il}-1,7-naftiridin-4-il)-1,4A4-oxatian-4-imina
Figure imgf000118_0001
En argón, se añadieron 8 mg (0,014 mmol) de 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno y 7mg (0,007 mmol) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) a una mezcla de 75 mg (0,142 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 25 mg (0,19 mmol) de 4-óxido de ,4A4-oxatian-4-imina y 69 mg (0,21 mmol) de carbonato de cesio en 0,67 ml de tolueno. La mezcla se agitó a 110 °C durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo / THF y se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se concentró para dar 113 mg de producto en bruto que se usó sin purificación adicional.
Etapa b:
4-óxido de N-{2-[(3R)-3-metNmorfoMn-4-M]-8-(1H-pirazol-5-M)-1,7-naftiridm-4-M}-1,4A4-oxatian-4-imma
Figure imgf000118_0002
Se añadieron 0,25 ml (0,51 mmol) de solución acuosa de cloruro de hidrógeno 2 N a una solución de 113 mg de 4-óxido de N-(2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-{1-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]-1H-pirazol-5-il}-1,7-naftiridin-4-il)-1,4A4-oxatian-4-imina en bruto en 1,0 ml de metanol y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se basificó mediante la adición de una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 23 mg (0,05 mmol) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 1,43 (3H), 3,43 (2H), 3,51 (1H), 3,61 (2H), 3,70 (1H), 3,85 (1H), 3,92 (2H), 4,14 (3H), 4,30 (2H), 4,38 (1H), 6,97 (1H), 7,26 (1H), 7,72 (1H), 7,89 (1H), 8,43 (1H).
Ejemplo 65
4-{[dimetil(oxido)-A6-sulfaniliden]amino}-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
4-{[dimetil(oxido)-A6-sulfaniliden]amino}-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000119_0001
En argón, se añadieron 11 mg (0,019 mmol) de 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno y 9mg (0,010 mmol) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) a una mezcla de 100 mg (0,20 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 24 mg (0,26 mmol) de S,S-dimetilsulfoximina y 95 mg (0,29 mmol) de carbonato de cesio en 0,92 ml de tolueno. La mezcla se agitó a 110 °C durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo / THF y se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se concentró para dar 136 mg de producto en bruto que se usó sin purificación adicional.
Etapa b:
4-{[dimetM(oxido)-A6-sulfamMden]ammo}-2-(morfoMn-4-M)-8-(1H-pirazol-5-M)-1,7-naftiridma
Figure imgf000119_0002
Se añadieron 0,34 ml (0,68 mmol) de solución acuosa de cloruro de hidrógeno 2 N a una solución de 135 mg de 4-{[dimetil(oxido)-A6-sulfaniliden]amino}-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto en 1,4 ml de metanol y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se basificó mediante la adición de una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones ácidas) para dar 23 mg (0,06 mmol) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 [ppm] = 3,39 (6H), 3,70 (4H), 3,94 (4H), 6,93 (1H), 7,25 (1H), 7,72 (1H), 7,82 (1H), 8,43 (1H).
Ejemplo 66
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(piperazin-1-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(piperazin-1 -il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000120_0001
En argón, una mezcla de 75 mg (0,14 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, y 42 mg (0,48 mmol) de piperazina en 0,21 ml de acetonitrilo se agitó a 70 °C durante 90 minutos. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se concentró para dar 91 mg de producto en bruto que se usó sin purificación adicional.
Etapa b:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(piperazin-1 -il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000120_0002
Se añadieron 0,30 ml (0,60 mmol) de solución acuosa de cloruro de hidrógeno 2 N a una solución de 120 mg de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(piperazin-1-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto en 1,2 ml de metanol y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se basificó mediante la adición de una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 27 mg (0,07 mmol) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 1,44 (3H), 3,21 (8H), 3,54 (1H), 3,73 (1H), 3,87 (1H), 3,95 (2H), 4,18 (1H), 4,40 (1H), 6,56 (1H), 7,27 (1H), 7,57 (1H), 7,71 (1H), 8,40 (1H).
Ejemplo 67
4-isopropoxi-2-((S)-3-metMmorfolm-4-M)-8-(1H-pirazol-3-N)-[1,7]naftindma
Etapa a:
4-isopropoxi-2-((S)-3-metMmorfolm-4-M)-8-[2-(tetrahidropiran-2-M)-2H-pirazol-3-M]-[1,7]naftindma
Figure imgf000121_0001
Se añadieron 96 mg (0,69 mmol) de carbonato de potasio a una solución de 380 mg (0,58 mmol) de 2-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(2-tetrahidropiran-2-ilpirazol-3-il)-1,7-naftiridin-4-ol y 0,12 ml (1,15 mmol) de 2-yodopropano en 20 ml de acetonitrilo. La suspensión se agitó en un recipiente para microondas a 70 °C durante 16 h. A presión reducida, la mezcla se concentró a sequedad. El residuo se colocó en 50 ml de agua y se extrajo cuatro veces con 50 ml de diclorometano en cada caso. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y después se concentró a presión reducida a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía [gel de sílice 60 (40 g, 50 |jm); acetato de etilo 100 %]. Se obtuvieron 139 mg (55 % del rendimiento teórico) de 4-isopropoxi-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina como un sólido de color beis. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 [ppm] = 1,30 (3H), 1,48 (m, 1H), 1,49 (6H), 1,56-1,77 (2H), 2,02-2,10 (2H), 2,52 (1H), 3,27 (1H), 3,44 (1H), 3,57 (1H); 3,70-3,82 (2H), 3,93-4,16 (3H), 4,35 (1H), 4,78 (1H), 6,02 (1H), 6,32 (1H); 6,94 (1H), 7,67 (1H), 7,78 (1H), 6,39 (1H). CL-EM (procedimiento 1): Tr = 3,75 min; EM (lEN/APCIpos) m/z = 438,3 [M+H]+.
Etapa b:
4-isopropoxi-2-((S)-3-metMmorfolm-4-M)-8-(1H-pirazol-3-N)-[1,7]naftÍNdma
Figure imgf000121_0002
Se disolvieron 127 mg (0,29 mmol) de (3S)-4-[4-isopropoxi-8-(2-tetrahidropiran-2-ilpirazol-3-il)-1,7-naftiridin-2-il]-3-metilmorfolina en 10 ml de metanol, se añadió 1,5 ml de ácido clorhídrico 2N (3 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de 1 h, el análisis por CL/EM mostró la retirada completa del grupo protector. El metanol se retiró a presión reducida. Se añadió solución saturada de bicarbonato de sodio (pH = 7) al residuo. La fase acuosa se extrajo cinco veces con 10 ml de diclorometano en cada caso. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y después se concentró a presión reducida a sequedad. Esto dio 89 mg (87% del rendimiento teórico) de 4-isopropoxi-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina como un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 [ppm] = 1,41 (3H), 1,50 (6H), 3,50 (1H), 3,70 (1H), 3,85 (1H), 3,90 (1H), 3,92 (1H), 4,15 (1H), 4,34 (1H), 4,80 (1H), 6,39 (1H), 7,24 (1H), 7,69 (1H), 7,73 (1H), 8,39 (1H), 13,18 (1H). RMN 13C (101 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 13,4, 21,6, 21,7, 40,8, 48,9, 66,8, 71,0, 71,7, 91,9, 105,7, 114,3, 123,4, 139,9, 140,0, 140,8, 143,2, 143,9, 158,9, 161,0. CL-EM (procedimiento 1): Tr = 2,90 min; EM (lEN/APCIpos) m/z = 354,3 [M+H]+.
Ejemplo 68
2-(morfolin-4-il)-4-(propan-2-iloxi)-8-(1H-pirrol-3-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000122_0001
En argón, se añadieron 13 mg (0,016 mmol) de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) a una mezcla de 50 mg (0,16 mmol) de 8-cloro-2-(morfolin-4-il)-4-(propan-2-iloxi)-1,7-naftiridina y 34 mg (0,18 mmol) de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol en 1,5 ml de acetonitrilo y 1,5 ml de solución acuosa de carbonato de potasio 2 M. La mezcla se agitó a 130 °C en un horno de microondas durante 10 minutos. Después de enfriar, se añadió DCM y la mezcla se filtró usando un filtro Whatman. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante separación por HPLC preparativa (autopurificador: condiciones ácidas) para dar 5 mg (0,01 mmol) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,38 (6H), 3,67 (4H), 3,78 (4H), 5,02 (1H), 6,78 (2H), 6,98 (1H), 7,44 (1H), 8,07 (1H), 8,17 (1H), 10,94 (1H).
Ejemplo 69
4-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
4-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000122_0002
Una suspensión de 100 mg (0,19 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 53 mg (0,38 mmol) de ácido (1-etil-1H-pirazol-5-il)borónico, 15 mg (0,02 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 65 mg (0,47 mmol) de carbonato de potasio en 2 ml de MeCN y 1 ml de agua se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante 10 min en un reactor de microondas. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
4-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000123_0001
Una solución de 104 mg de 4-(1-etiMH-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 2 ml de metanol y 0,2 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 11 mg (0,03 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,22 (3H), 1,30 (3H), 3,35 - 3,40 (1H), 3,58 (1H), 3,72 (1H), 3,82 (1H), 3,99 (2H), 4,03 -4,09 (1H), 4,23 (1H), 4,64 (1H), 6,55 (1H), 7,19 (1H), 7,44 (1H), 7,58 (1H), 7,65 (1H), 7,70 (1H), 8,35 (1H), 13,45 (1H).
Ejemplo 70
4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1 -(tetrahidro-2H-piran-2-M)-1H-pirazol-5-M]-1,7-naftiridina
Figure imgf000123_0002
Una suspensión de 100 mg (0,19 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 79 mg (0,38 mmol) de 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-imidazol, 15 mg (0,02 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 65 mg (0,47 mmol) de carbonato de potasio en 2 ml de MeCN y 1 ml de agua se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante 10 min en un reactor de microondas. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000124_0001
Una solución de 99 mg de 4-(1-metiMH-imidazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 2 ml de metanol y 0,2 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 5 mg (0,01 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,30 (3H), 3,50 - 3,65 (4H), 3,72 (1H), 3,83 (1H), 4,06 (1H), 4,23 (1H), 4,54 - 4,71 (1H), 7,24 (1H), 7,43 (2H), 7,51 (1H), 7,65 (1H), 7,93 (1H), 8,36 (1H), 13,43 (1H).
Ejemplo 71
2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]anilina
Etapa a:
2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}anilina
Figure imgf000124_0002
Una suspensión de 100 mg (0,19 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 52 mg (0,38 mmol) de ácido (2-aminofenil)borónico, 15 mg (0,02 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 247 mg (0,76 mmol) de carbonato de cesio en 1,4 ml de dioxano se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 2 h. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]anilina
Figure imgf000125_0001
Una solución de 163 mg de 2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}anilina en bruto de la etapa a en 7,8 ml de metanol y 0,35 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 90 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con 2 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 17 mg (0,04 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,31 (3H), 3,45 -3,64 (1H), 3,71 (1H), 3,82 (1H), 3,91 -4,12 (1H), 4,21 (1H), 4,61 (1H), 4,84 (2H), 6,70 (1H), 6,82 (1H), 7,02 (1H), 7,08 - 7,27 (2H), 7,35 (1H), 7,44 (1H), 7,64 (1H), 8,28 (1H), 13,28 (1H).
Ejemplo 72
4-(2,3-difluorofenil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
4-(2,3-difluorofenil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000125_0002
Una suspensión de 100 mg (0,19 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 60 mg (0,38 mmol) de ácido (2,3-difluorofenil)borónico, 15 mg (0,02 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 247 mg (0,76 mmol) de carbonato de cesio en 1,4 ml de dioxano se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 2 h. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
4-(2,3-difluorofenil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000126_0001
Una solución de 133 mg de 4-(2,3-difluorofenil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 6,1 ml de metanol y 0,27 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 90 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con 2 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 20 mg (0,05 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,31 (3H), 3,39 (1H), 3,58 (1H), 3,72 (1H), 3,83 (1H), 4,05 (1H), 4,23 (1H), 4,64 (1H), 7,22 (1H), 7,35 - 7,52 (3H), 7,52 - 7,75 (4H), 8,33 (1H), 13,09 (1H).
Ejemplo 73
4-[2-metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
4-[2-metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000126_0002
Una suspensión de 75 mg (0,14 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 84 mg (0,28 mmol) de 2-metil-6-(metilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina, 12 mg (0,014 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 185 mg (0,57 mmol) de carbonato de cesio en 1,0 ml de dioxano se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 2 h. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
4-[2-metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000127_0001
Una solución de 152 mg de 4-[2-metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 1,3 ml de metanol y 0,3 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con 2 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 36 mg (0,08 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMS0-d6): 8 [ppm] = 1,29 (3H), 2,36 (3H), 3,33 -3,44 (4H), 3,46 -3,63 (1H), 3,66 -3,76 (1H), 3,76 - 3,88 (1H), 4,04 (1H), 4,21 (1H), 4,55 -4,64 (1H), 6,99 (1H), 7,43 (1H), 7,51 - 7,61 (1H), 7,64 (1H), 7,97 - 8,15 (2H), 8,29 (1H), 13,41 (1H).
Ejemplo 74
4-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
4-[2-fluoro-4-(metilsulfanil)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000127_0002
Una suspensión de 150 mg (0,28 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 106 mg (0,57 mmol) de ácido [2-fluoro-4-(metilsulfanil)fenil]borónico, 23 mg (0,028 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 371 mg (1,14 mmol) de carbonato de cesio en 2,0 ml de dioxano se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 150 min. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gradiente: Hex/EtOAc 9/1 hasta EtOAc al 100 %) para dar 96 mg (0,18 mmol) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMS0-d6): 8 [ppm] = 1,21 (3H), 1,35 - 1,56 (3H), 1,87 -2,08 (2H), 2,29 -2,43 (1H), 2,58 (3H), 3,08 -3,26 (2H), 3,39 -3,58 (1H), 3,58 -3,66 (1H), 3,66 -3,79 (2H), 3,95 (1H), 4,16 (1H), 4,47 -4,58 ( 1H), 6,10 ( 1H), 6,94 ( 1H), 7,23 (1H), 7,26 -7,32 (1H), 7,35 ( 1H), 7,43 ( 1H), 7,48 (1H), 7,62 (1H), 8,34 ( 1H).
Etapa b:
4-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000128_0001
Se añadieron 2,7 mg (0,009 mmol) de TPAP y 20,7 mg (0,18 mmol) de N-óxido de 4-metilmorfolina a una solución agitada de 92 mg (0,18 mmol) de 4-[2-fluoro-4-(metilsulfanil)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en 2 ml de DCM y 2 ml de MeCN a 0°. Después de 4 h, se añadieron otros 2,7 mg (0,009 mmol) de TPAP y se retiró el baño de hielo. Después de 14 h a ta, se añadieron otros 2,7 mg (0,009 mmol) de TPAP y 20,7 mg (0,18 mmol) de N-óxido de 4-metilmorfolina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 h a ta, se añadieron otros 2,7 mg (0,009 mmol) de TPAP y 20,7 mg (0,18 mmol) de N-óxido de 4-metilmorfolina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h a ta, se añadieron otros 2,7 mg (0,009 mmol) de TPAP y 20,7 mg (0,18 mmol) de N-óxido de 4-metilmorfolina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. La reacción se filtró usando un filtro Whatman y se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa c:
4-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000128_0002
Una solución de 134 mg de 4-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa b en 5,4 ml de metanol y 0,25 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 90 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con 10 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 23 mg (0,05 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMS0-d6): 8 [ppm] = 1,30 (3H), 3,33 -3,42 (4H), 3,50 -3,61 (1H), 3,66 -3,76 (1H), 3,81 (1H), 3,95 - 4,09 (1H), 4,21 (1H), 4,54 - 4,71 (1H), 7,15 (1H), 7,42 (1H), 7,56 - 7,70 (2H), 7,87 (1H), 7,98 (1H), 8,03 (1H), 8,31 (1H), 13,40 (1H).
Ejemplo 75
4-fluoro-2-[2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]anilina
Etapa a:
4-fluoro-2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}anilina
Figure imgf000129_0001
Una suspensión de 100 mg (0,19 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 58 mg (0,38 mmol) de ácido (2-amino-5-fluorofenil)borónico, 15 mg (0,019 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Cl2 ) y 65 mg (0,47 mmol) de carbonato de potasio en 2,0 ml de MeCN y 1,0 ml de agua se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante 10 minutos en un reactor de microondas. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
4-fluoro-2-[2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]anilina
Figure imgf000129_0002
Una solución de 59 mg de 4-fluoro-2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}anilina en bruto de la etapa a en 3,0 ml de metanol y 0,12 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 22 mg (0,05 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,31 (3H), 3,57 (1H), 3,65 -3,76 (1H), 3,76 -3,88 (1H), 4,05 (1H), 4,22 (1H), 4,62 (1H), 4,74 (2H), 6,81 (1H), 6,94 (1H), 7,07 (1H), 7,14 (1H), 7,39 (1H), 7,44 (1H), 7,59 - 7,73 (m, 1H), 8,29 (1H), 13,42 (1H).
Ejemplo 76
4-(1-bencil-1H-imidazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
4-(1-bencil-1H-imidazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000130_0001
Una suspensión de 100 mg (0,19 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 53 mg (0,19 mmol) de 1-bencil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-imidazol, 15 mg (0,019 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 247 mg (0,76 mmol) de carbonato de cesio se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 90 minutos. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
4-(1-bencil-1H-imidazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000130_0002
Una solución de 170 mg de 4-(1-benciMH-imidazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 3,0 ml de metanol y 0,32 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 5 mg (0,01 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,17 (3H), 3,22 (1H), 3,51 (1H), 3,65 (1H), 3,76 (1H), 3,90 -4,07 (2H), 4,32 (1H), 5,24 (2H), 6,86 (2H), 7,11 - 7,24 (4H), 7,26 (1H), 7,34 (1H), 7,38 (1H), 7,63 (1H), 8,13 (1H), 8,29 ( 1H), 13,40 (1H).
Ejemplo 77
4-(2-fluorofenil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
4-(2-fluorofenil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000131_0001
Una suspensión de 100 mg (0,19 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 53 mg(0,38 mmol) de ácido (2-fluorofenil)borónico, 15 mg (0,02 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 247 mg (0,76 mmol) de carbonato de cesio en 1,4 ml de dioxano se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 2 h. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
4-(2-fluorofenil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000131_0002
Una solución de 126 mg de 4-(2-fluorofenil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina de la etapa a en 6 ml de metanol y 0,27 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 90 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con 2 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 16 mg (0,04 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,31 (3H), 3,39 (1H), 3,58 (1H), 3,64 - 3,77 (1H), 3,82 (1H), 4,05 (1H), 4,23 (1H), 4,65 (1H), 7,15 (1H), 7,39 -7,69 (7H), 8,32 (1H), 13,33 (1H).
Ejemplo 78
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000132_0001
Una suspensión de 100 mg (0,19 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 85 mg (0,38 mmol) de 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-tiazol, 15 mg (0,019 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Cl 2 ) y 105 mg (0,76 mmol) de carbonato de potasio en 2,0 ml de MeCN y 1,0 ml de agua se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante 10 minutos en un reactor de microondas. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000132_0002
Una solución de 183 mg de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 1,8 ml de metanol y 0,44 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 14 mg (0,04 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,30 (3H), 2,79 (3H), 3,57 (1H), 3,71 (1H), 3,83 (1H), 4,05 (1H), 4,21 (1H), 4,56 -4,71 (1H), 7,40 (1H), 7,55 (1H), 7,65 (1H), 7,73 (1H), 8,07 (1H), 8,39 (1H), 13,41 (1H).
Ejemplo 79
4-[4-metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
4-[4-metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000133_0001
Una suspensión de 75 mg (0,14 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 84 mg (0,28 mmol) de 4-metil-2-(metilsulfonil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina, 11 mg (0,014 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Cl 2 ) y 185 mg (0,56 mmol) de carbonato de cesio en 1,0 ml de dioxano se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 2 h. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
4-[4-metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000133_0002
Una solución de 152 mg de 4-[4-metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina de la etapa a en 1,3 ml de metanol y 0,32 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 60 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con 2 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 33 mg (0,07 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMS0-d6): 8 [ppm] = 1,30 (3H), 2,23 (3H), 3,35 (4H), 3,57 (1H), 3,65 -3,76 (1H), 3,76 -3,89 (1H), 4,04 (1H), 4,14 - 4,32 (1H), 4,60 (1H), 6,98 (1H), 7,43 (1H), 7,57 (1H), 7,64 (1H), 8,17 (1H), 8,28 (1H), 8,68 (1H), 13,41(1H).
Ejemplo 80
4-(1-ddopropiMH-pirazol-5-M)-2-[(3R)-3-metNmorfoMn-4-M]-8-(1H-pirazol-5-M)-1,7-naftiridma
Etapa a:
4-(1-ddopropiMH-pirazol-5-M)-2-[(3R)-3-metNmorfoMn-4-M]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-M)-1H-pirazol-5-M]-1,7-naftiridina
Figure imgf000134_0001
Una suspensión de 100 mg (0,19 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 57 mg (0,38 mmol) de ácido (1-cidopropil-1H-pirazol-5-il)borónico, 15 mg (0,019 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 247 mg (0,76 mmol) de carbonato de cesio en 1,4 ml de dioxano se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 1 h. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000134_0002
Una solución de 96 mg de 4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 5,0 ml de metanol y 0,20 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con 2 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 6 mg (0,02 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 0,74 -0,83 (2H), 0,91 -1,02 (2H), 1,30 (3H), 3,39 (1H), 3,52 -3,64 (2H), 3,73 (1H), 3,83 (1H), 4,06 (1H), 4,23 (1H), 4,60 - 4,71 (1H), 6,59 (1H), 7,28 (1H), 7,43 (1H), 7,53 - 7,79 (3H), 8,36 (1H), 13,01 (1H).
Ejemplo 81
4-[2-fluoro-4-(piperazin-1-il)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
4-[2-fluoro-4-(piperazin-1-il)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000135_0001
Una suspensión de 100 mg (0,19 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 85 mg (0,38 mmol) de ácido [2-fluoro-4-(piperazin-1-il)fenil]borónico, 15 mg (0,019 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 65 mg (0,47 mmol) de carbonato de potasio en 2,0 ml de MeCN y 1,0 ml de agua se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante 10 minutos en un reactor de microondas. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
4-[2-fluoro-4-(piperazin-1-il)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000135_0002
Una solución de 106 mg de 4-[2-fluoro-4-(piperazin-1-il)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 3,0 ml de metanol y 0,38 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones ácidas) para dar 20 mg (0,04 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,29 (3H), 2,78 -3,01 (m, 4H), 3,20 -3,43 (m, 5H), 3,57 (1H), 3,72 (1H), 3,82 (1H), 4,04 (1H), 4,20 (1H), 4,62 (1H), 6,81 - 7,03 (2H), 7,25 (1H), 7,30 - 7,49 (3H), 7,65 (1H), 8,25 (1H), 8,32 (1H).
Ejemplo 82
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
2-[(3R)-3-metNmorfoMn-4-M]-4-[4-(metNsulfonM)piperazm-1-M]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-M)-1H-pirazol-5-M]-1,7-naftiridina
Figure imgf000136_0001
Una mezcla de 150 mg (0,28 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo y 159 mg (0,97 mmol) de 1-(metilsulfonil)piperazina en 0,42 ml de MeCN se agitó a 70 °C durante 8 h en argón. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y THF y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. Etapa b:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000136_0002
Una solución de 267 mg de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 2,3 ml de metanol y 0,57 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo/ THF (1:1) (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 55 mg (0,12 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,27 (3H), 3,00 (3H), 3,18 -3,31 (5H), 3,38 -3,49 (4H), 3,55 (1H), 3,70 (1H), 3,83 (1H), 4,05 (1H), 4,13 (1H), 4,53 - 4,64 (1H), 6,84 (1H), 7,35 (1H), 7,53 - 7,71 (2H), 8,33 (1H), 13,21 (1H).
Ejemplo 83
N-(2,2-dimetilpropil)-N-metil-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-amina
Etapa a:
N-(2,2-dimetilpropil)-N-metil-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-amina
Figure imgf000137_0001
Una mezcla de 150 mg (0,28 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo y 98 mg (0,97 mmol) de N,2,2-trimetilpropan-1-amina en 0,42 ml de MeCN se agitó a 70 °C durante 7 h en argón. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y THF y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
N-(2,2-dimetilpropil)-N-metil-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-amina
Figure imgf000137_0002
Una solución de 205 mg de N-(2,2-dimetilpropil)-N-metil-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-amina en bruto de la etapa a en 2,0 ml de metanol y 0,50 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo / THF (1:1) (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 47 mg (0,12 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,90 (9H), 1,23 (3H), 3,09 (3H), 3,16 - 3,31 (2H), 3,36 - 3,42 (1H), 3,56 (1H), 3,63 - 3,78 (1H), 3,82 (1H), 3,92 - 4,18 (2H), 4,49 - 4,61 (1H), 6,99 (1H), 7,34 (1H), 7,60 (1H), 7,73 (1H), 8,30 (1H), 13,36 (1H).
Ejemplo 84
(1-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}piperidin-4-il)metanol
Etapa a:
(1-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}piperidin-4-il)metanol
Figure imgf000138_0001
Una mezcla de 150 mg (0,28 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo y 111 mg (0,97 mmol) piperidin-4-ilmetanol en 0,42 ml de MeCN se agitó a 70 °C durante 3 h en argón. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y THF y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
(1-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}piperidin-4-il)metanol
Figure imgf000138_0002
Una solución de 345 mg de (1-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}piperidin-4-il)metanol en bruto de la etapa a en 3,2 ml de metanol y 0,81 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo / THF (1:1) (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 37 mg (0,09 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,26 (3H), 1,38 - 1,55 (2H), 1,55 - 1,71 (1H), 1,76 - 1,96 (2H), 2,71 - 2,93 (2H), 3,22 - 3,31 (1H), 3,36 - 3,43 (2H), 3,43 - 3,61 (3H), 3,70 (1H), 3,82 (1H), 4,03 (1H), 4,11 (1H), 4,51 -4,62 (2H), 6,74 (1H), 7,34 (1H), 7,56 (1H), 7,61 (1H), 8,31 (1H), 13,33 (1H).
Ejemplo 85
N-ciclopropN-N-metN-2-[(3R)-3-metNmorfbNn-4-N]-8-(1H-pirazol-5-N)-1,7-naftiridm-4-amma
Etapa a:
N-ciclopropil-N-metil-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-amina
Figure imgf000139_0001
Una mezcla de 150 mg (0,28 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo y 69 mg (0,97 mmol) de N-metilciclopropanamina en 0,42 ml de MeCN se agitó a 70 °C durante 7 h en argón. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y THF y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
N-ciclopropil-N-metil-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-amina
Figure imgf000139_0002
Una solución de 188 mg de N-ciclopropil-N-metil-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-amina en bruto de la etapa a en 1,9 ml de metanol y 0,48 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo/ THF (1:1) (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 45 mg (0,12 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,34 -0,56 (2H), 0,75 -0,89 (2H), 1,27 (3H), 2,78 -2,89 (1H), 3,08 (3H), 3,23 - 3,32 (1H), 3,56 (1H), 3,66 - 3,76 (1H), 3,83 (1H), 3,99 -4,14 (2H), 4,46 -4,58 (1H), 6,86 (1H), 7,33 (1H), 7,60 (1H), 7,65 (1H), 8,25 (1H), 13,36 (1H).
Ejemplo 86
4-(5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
4-(5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000140_0001
Una mezcla de 150 mg (0,28 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo y 119 mg (0,97 mmol) de 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina en 0,42 ml de MeCN se agitó a 70 °C durante 48 h en argón. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y THF y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
4-(5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000140_0002
Una solución de 106 mg de 4-(5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 5,0 ml de metanol y 0,21 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo / THF (1:1) (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 6 mg (0,01 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,28 (3H), 3,55 (1H), 3,61 - 3,75 (3H), 3,83 (1H), 4,05 (1H), 4,19 (1H), 4,25 -4,36 (2H), 4,41 -4,52 (2H), 4,62 (1H), 6,91 (1H), 6,96 (1H), 7,22 (1H), 7,36 (1H), 7,62 (1H), 7,68 (1H), 8,33 (1H), 13,38 (1H).
Ejemplo 87
N-(4-fluorofenil)-N-metil-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-amina
Etapa a:
N-(4-fluorofenil)-N-metil-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-amina
Figure imgf000141_0001
Una mezcla de 150 mg (0,28 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo y 121 mg (0,97 mmol) de 4-fluoro-N-metilanilina en 0,42 ml de MeCN se agitó a 70 °C durante 3 h en argón. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y THF y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
N-(4-fluorofenil)-N-metil-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-amina
Figure imgf000141_0002
Una solución de 273 mg de N-(4-fluorofenil)-N-metil-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-amina en bruto de la etapa a en 2,5 ml de metanol y 0,63 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo / THF (1:1) (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 54 mg (0,13 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,30 (3H), 3,45 (3H), 3,58 (1H), 3,73 (1H), 3,84 (1H), 4,06 (1H), 4,16 (1H), 4,54 -4,66 (1H), 6,95 - 7,02 (2H), 7,03 -7,15 (4H), 7,36 (1H), 7,62 (1H), 8,08 (1H), 13,26 (1H).
Ejemplo 88
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(6-metilpiridin-3-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000142_0001
El Intermediario-10 (0,10 g, 0,19 mmol) se solubilizó en dioxano (1 ml). Se añadió ácido 2-metil-5-piridinilborónico (52 mg, 0,38 mmol) en una porción y después se añadió carbonato de cesio (0,25 g, 0,76 mmol) y complejo PdCh(dppf) con diclorometano (31 mg, 0,038 mmol). La reacción se calentó durante 4 horas en un tubo cerrado herméticamente a 110 °C. La reacción después se enfrió a ta y se filtró. El sólido se lavó con acetato de etilo y el material filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (mezcla de acetonitrilo/agua/ácido fórmico). Las fracciones combinadas se concentraron a presión reducida, se solubilizó en diclorometano y se añadió ácido clorhídrico 3 N. La mezcla se agitó durante la noche a ta y después se detuvo con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró a presión reducida. El compuesto del título se obtuvo con un 53 % de rendimiento (39 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5 [ppm]= 1,29 (d, 3H), 2,59 (s, 3H), 3,35 - 3,42 (m, 1H), 3,56 (t, 1H), 3,71 (d, 1H), 3,82 (d, 1H), 4,05 (d, 1H), 4,23 (d, 1H), 4,61 -4,71 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 13,43 (s, 1H).
Ejemplo 89
4-(2-fluoropmdm-3-M)-2-[(3R)-3-metMmorfoMn-4-M]-8-(1H-pirazol-5-M)-1,7-naftiridma
Figure imgf000142_0002
El Intermediario-10 (0,25 g, 0,47 mmol) se solubilizó en dioxano (2,5 ml). Se añadió ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico (0,20 g, 1,4 mmol) en una porción y después se añadió carbonato de cesio (0,62 g, 1,90 mmol) y complejo PdCh(dppf) con diclorometano (77 mg, 0,094 mmol). La reacción se calentó durante 4 horas en un tubo cerrado herméticamente a 110 °C. La reacción después se enfrió a ta y se filtró. El sólido se lavó con diclorometano y el material filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (mezcla de hexano/acetato de etilo/etanol). Las fracciones combinadas se concentraron a presión reducida, se solubilizó en metanol (3 ml) y se añadió ácido clorhídrico 3 N (10 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas ta y después se basificó con una solución de hidróxido de sodio 3 M. La suspensión se filtró y se lavó con agua. El sólido se secó a presión reducida a 60 °C. El compuesto del título se obtuvo con un 90 % de rendimiento (109 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1,30 (d, 3H), 3,29 - 3,41 (m, 1H), 3,51 - 3,61 (m, 1H), 3,67 - 3,75 (m, 1H), 3,78 - 3,86 (m, 1H), 4,00 - 4,09 (m, 1H), 4,17 - 4,26 (m, 1H), 4,59 - 4,68 (m, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,58 -7,68 (m, 3H), 8,14 - 8,22 (m, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,44 - 8,48 (m, 1H), 13,43 (s a, 1H).
Ejemplo 90
4-(2-fluoro-4-metilpiridin-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000143_0001
El Intermediario-10 (0,10 g, 0,19 mmol) se solubilizó en dioxano (1 ml). Se añadió ácido (2-fluoro-4-metilpiridin-3-il)borónico (61 mg, 0,38 mmol) en una porción y después se añadió carbonato de cesio (0,25 g, 0,76 mmol) y complejo PdCh(dppf) con diclorometano (31 mg, 0,038 mmol). La reacción se calentó durante 4 horas en un tubo cerrado herméticamente a 110 °C. La reacción después se enfrió a ta y se filtró. El material filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (mezcla de acetonitrilo/agua/ácido fórmico). Las fracciones combinadas se concentraron a presión reducida, se solubilizó en diclorometano y se lavó con una solución saturada de carbonato ácido de sodio. La fase orgánica se secó (filtro de silicio) y se concentró a presión reducida. El compuesto del título se obtuvo con un 47 % de rendimiento (36 mg).
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 5 [ppm]= 1,47 (dd, 3H), 2,16 (d, 3H), 3,58 (td, 1H), 3,70 -3,78 (m, 1H), 3,90 -3,95 (m, 2H), 4,01 -4,09 (m, 1H), 4,19 (dd, 1H), 4,37 -4,46 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,32 -7,35 (m, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,37 (d, 1H).
Ejemplo 91
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000143_0002
El Intermediario-10 (0,10 g, 0,19 mmol), 1-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol (79 mg, 0,38 mmol), carbonato de potasio ac. (0,29 ml, 2 M) y PdCh(PPh3)2 (13 mg, 0,019 mmol) se solubilizaron en dimetoxietano (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a 130 °C en irradiación de microondas. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se secó mediante filtración y el material filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (mezcla de acetonitrilo/agua/ácido fórmico). Las fracciones combinadas se concentraron a presión reducida, se solubilizó en diclorometano y se lavó con una solución saturada de carbonato ácido de sodio. La fase orgánica se secó (filtro de silicio) y se concentró a presión reducida. El compuesto del título se obtuvo con un 53 % de rendimiento (39 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1,29 (d, 3H), 3,28 - 3,39 (m, 1H), 3,52 - 3,62 (m, 4H), 3,68 - 3,76 (m, 1H), 3,78 - 3,86 (m, 1H), 4,00 - 4,09 (m, 1H), 4,18 - 4,26 (m, 1H), 4,59 - 4,68 (m, 1H), 6,22 - 6,28 (m, 1H), 6,35 (dd, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,64 (s a, 1H), 8,34 (d, 1H), 13,41 (s a, 1H).
Ejemplo 92
4-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000144_0001
El Intermediario-10 (0,075 g, 0,14 mmol) se solubilizó en dioxano (3,2 ml). Se añadió ácido (6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)borónico (44 mg, 0,28 mmol) en una porción y después se añadió carbonato de cesio (0,19 g, 0,59 mmol) y complejo PdCh(dppf) con diclorometano (11 mg, 0,014 mmol). La reacción se calentó durante 4 horas en un tubo cerrado herméticamente a 110 °C. La reacción después se enfrió a ta y se filtró. El material filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (mezcla de hexano/acetato de etilo). Las fracciones combinadas se concentraron a presión reducida, se solubilizó en metanol (1,5 ml) y se añadió ácido clorhídrico 3 N (1,6 ml). La mezcla se agitó durante la noche a ta y después se basificó con una solución de hidróxido de sodio 3 M. La suspensión se filtró y se lavó con agua. El sólido se purificó mediante HPLC preparativa (mezcla de acetonitrilo/agua/ácido fórmico). El compuesto del título se obtuvo con un 20 % de rendimiento (11 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5 [ppm]= 1,30 (dd, 3H), 2,12 (s, 3H), 3,36 - 3,39 (m, 1H), 3,52 - 3,63 (m, 1H), 3,68 -3,76 (m, 1H), 3,78 - 3,85 (m, 1H), 4,01 -4,09 (m, 1H), 4,18 -4,27 (m, 1H), 4,57 -4,66 (m, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,40 - 7,45 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 13,42 (s a, 1H).
Ejemplo 93
4-(2-fluoro-6-metilpiridin-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000144_0002
El Intermediario-10 (0,075 g, 0,14 mmol) se solubilizó en dioxano (3,2 ml) en argón. Se añadió ácido (2-fluoro-6-metilpiridin-3-il)borónico (44 mg, 0,28 mmol) en una porción y después se añadió carbonato de cesio (0,19 g, 0,59 mmol) y complejo PdCh(dppf) con diclorometano (11 mg, 0,014 mmol). La reacción se calentó durante 4 horas en un tubo cerrado herméticamente a 110 °C. La reacción después se enfrió a ta y se filtró. El material filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (mezcla de hexano/acetato de etilo). Las fracciones combinadas se concentraron a presión reducida, se solubilizó en metanol (1 ml) y se añadió ácido clorhídrico 3 N (1 ml). La mezcla se agitó durante la noche a ta y después se basificó con una solución de hidróxido de sodio 3 M. La suspensión se filtró y se lavó con agua. El sólido se purificó mediante HPLC preparativa (mezcla de acetonitrilo/agua/ácido fórmico). El compuesto del título se obtuvo con un 54 % de rendimiento (19 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1,30 (d, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,36 -3,40 (m, 1H), 3,52 -3,61 (m, 1H), 3,67 -3,75 (m, 1H), 3,79 - 3,86 (m, 1H), 4,00 -4,07 (m, 1H), 4,17 -4,24 (m, 1H), 4,58 -4,66 (m, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 13,41 (s a, 1H).
Ejemplo 94
4-(6-fluoropmdm-3-M)-2-[(3R)-3-metMmorfoMn-4-M]-8-(1H-pirazol-5-M)-1,7-naftiridma
Figure imgf000145_0001
El Intermediario-10 (0,075 g, 0,14 mmol) se solubilizó en dioxano (3,2 ml) en argón. Se añadió ácido (6-fluoropiridin-3- il)borónico (40 mg, 0,28 mmol) en una porción y después se añadió carbonato de cesio (0,19 g, 0,59 mmol) y complejo PdCh(dppf) con diclorometano (11 mg, 0,014 mmol). La reacción se calentó durante 4 horas en un tubo cerrado herméticamente a 110 °C. La reacción después se enfrió a ta y se filtró. El material filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (mezcla de hexano/acetato de etilo). Las fracciones combinadas se concentraron a presión reducida, se solubilizó en metanol (1,4 ml) y se añadió ácido clorhídrico 3 N (1,4 ml). La mezcla se agitó durante la noche a ta y después se basificó con una solución de hidróxido de sodio 3 M. La suspensión se filtró y se lavó con agua. El sólido se purificó mediante HPLC preparativa (mezcla de acetonitrilo/agua/ácido fórmico). El compuesto del título se obtuvo con un 10 % de rendimiento (5 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5 [ppm]= 1,30 (d, 3H), 3,35 - 3,41 (m, 1H), 3,52 - 3,61 (m, 1H), 3,67 - 3,75 (m, 1H), 3,79 -3,86 (m, 1H), 4,01 -4,09 (m, 1H), 4,19 -4,28 (m, 1H), 4,62 -4,71 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,39 -7,46 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,62 - 7,68 (m, 1H), 8,21 - 8,29 (m, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 13,43 (s a, 1H).
Ejemplo 95
4- (6-metoxipiridin-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000145_0002
Se solubilizó 4-(6-fluoropiridin-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina (10 mg, 0,026 mmol) en metanol (3 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a 50 °C. Después se añadió metóxido de sodio a la mezcla (7,1 mg, 0,13 mmol) y la reacción se agitó durante otras 18 horas a 50 °C. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (mezcla de acetonitrilo/agua/ácido fórmico) y el compuesto del título se obtuvo con un 59 % de rendimiento (6,3 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1,30 (d, 3H), 3,34 - 3,40 (m, 1H), 3,50 - 3,62 (m, 1H), 3,68 - 3,75 (m, 1H), 3,79 - 3,86 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 4,01 - 4,09 (m, 1H), 4,19 - 4,28 (m, 1H), 4,61 - 4,71 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,64 (s a, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 13,41 (s a, 1H).
Ejemplo 96
4-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000146_0001
Se solubilizó 4-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina (13 mg, 0,031 mmol) en metanol (3 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a 50 °C. Después se añadió metóxido de sodio a la mezcla (8,3 mg, 0,16 mmol) y la reacción se agitó durante otras 18 horas a 50 °C. Se añadió metóxido de sodio de nuevo (8,3 mg, 0,16 mmol) y la reacción se agitó durante 24 horas a 50 °C. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (mezcla de acetonitrilo/agua/ácido fórmico) y el compuesto del título se obtuvo con un 93 % de rendimiento (12 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5 [ppm]= 1,30 (dd, 3H), 2,04 (s, 3H), 3,34 - 3,40 (m, 1H), 3,52 - 3,63 (m, 1H), 3,68 -3,76 (m, 1H), 3,77 - 3,85 (m, 1H), 3,89 - 3,96 (m, 3H), 4,00 - 4,08 (m, 1H), 4,17 - 4,26 (m, 1H), 4,56 - 4,67 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,00 - 7,06 (m, 1H), 7,39 - 7,47 (m, 2H), 7,64 (s a, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 13,41 (s a, 1H).
Ejemplo 97
4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000146_0002
El Intermediario-10 (0,075 g, 0,14 mmol) se solubilizó en dioxano (3,2 ml) en argón. Se añadió ácido (6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)borónico (44 mg, 0,28 mmol) en una porción y después se añadió carbonato de cesio (0,19 g, 0,59 mmol) y complejo PdCh(dppf) con diclorometano (11 mg, 0,014 mmol). La reacción se calentó durante 4 horas en un tubo cerrado herméticamente a 110 °C. La reacción después se enfrió a ta y se filtró. El material filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (mezcla de acetonitrilo/agua/ácido fórmico) seguida por cromatografía ultrarrápida en columna (mezcla de hexano/acetato de etilo). El compuesto del título se obtuvo con un 68 % de rendimiento (41 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1,29 (t, 3H), 2,21 (d, 3H), 3,28 -3,39 (m, 1H), 3,52 -3,62 (m, 1H), 3,68 -3,76 (m, 1H), 3,77 -3,85 (m, 1H), 4,00 -4,08 (m, 1H), 4,17 -4,27 (m, 1H), 4,56 -4,66 (m, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,44 (s a, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,64 (s a, 1H), 7,94 (t, 1H), 8,29 (d, 1H), 13,43 (s a, 1H).
Ejemplo 98
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000147_0001
El Intermediario-18 (0,060 g, 0,14 mmol) se solubilizó en dioxano (3,3 ml) en argón. Se añadió ácido [1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]borónico (56 mg, 0,28 mmol) en una porción y después se añadió carbonato de cesio (0,19 g, 0,58 mmol) y complejo PdCh(dppf) con diclorometano (11 mg, 0,014 mmol). La reacción se calentó durante 4 horas en un tubo cerrado herméticamente a 110 °C. La reacción después se enfrió a ta y se filtró. El material filtrado se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (mezcla de hexano/acetato de etilo) seguida por TLC preparativa (mezcla de hexano/MTBE). Las fracciones combinadas se concentraron a presión reducida, se solubilizó en metanol (1 ml) y se añadió ácido clorhídrico 3 N (2 ml). La mezcla se agitó durante la noche a ta y después se basificó con una solución de hidróxido de sodio 3 M. La suspensión se filtró y se lavó con agua. El sólido se secó a presión reducida a 60 °C. El compuesto del título se obtuvo con 6 % de rendimiento (4 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1,30 (d, 3H), 3,36 - 3,42 (m, 1H), 3,52 - 3,62 (m, 1H), 3,68 - 3,75 (m, 1H), 3,79 - 3,87 (m, 4H), 4,01 -4,09 (m, 1H), 4,19 -4,27 (m, 1H), 4,59 -4,68 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,43 (s a, 1H), 7,65 (s a, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 13,45 (s a, 1H).
Ejemplo 99
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(3-metil-2-tienil)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000147_0002
El Intermediario-10 (0,075 g, 0,14 mmol), ácido (3-metiltiofen-2-il)borónico (40 mg, 0,28 mmol), carbonato de potasio ac. (0,21 ml, 2 M) y PdCh(PPh3)2 (10 mg, 0,019 mmol) se solubilizaron en dimetoxietano (4 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a 130 °C en irradiación de microondas. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se secó mediante filtración y el material filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (mezcla de acetonitrilo/agua/ácido fórmico). Las fracciones combinadas se concentraron a presión reducida, se solubilizó en metanol (2 ml) y se añadió ácido clorhídrico 3 M (2 ml). La reacción se agitó durante la noche a ta y después se basificó con una solución de hidróxido de sodio 3 M. La suspensión se filtró y se lavó con agua. El sólido se secó a presión reducida a 60 °C. El compuesto del título se obtuvo con un 66 % de rendimiento (38 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1,29 (d, 3H), 2,09 (s, 3H), 3,28 -3,39 (m, 1H), 3,51 -3,62 (m, 1H), 3,67 -3,75 (m, 1H), 3,78 - 3,85 (m, 1H), 3,99 - 4,08 (m, 1H), 4,15 - 4,25 (m, 1H), 4,58 - 4,67 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 13,35 (s a, 1H).
Ejemplo 100
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(5-metil-2-tienil)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000148_0001
El Intermediario-10 (0,075 g, 0,14 mmol), ácido (5-metiltiofen-2-il)borónico (40 mg, 0,28 mmol), carbonato de potasio ac. (0,21 ml, 2 M) y PdCh(PPh3)2 (10 mg, 0,019 mmol) se solubilizaron en dimetoxietano (4 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a 130 °C en irradiación de microondas. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se secó mediante filtración y el material filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (mezcla de acetonitrilo/agua/ácido fórmico). Las fracciones combinadas se concentraron a presión reducida, se solubilizó en metanol (2 ml) y se añadió ácido clorhídrico 3 M (2 ml). La reacción se agitó durante la noche a ta y después se basificó con una solución de hidróxido de sodio 3 M. La suspensión se filtró y se lavó con agua. El sólido se secó a presión reducida a 60 °C. El compuesto del título se obtuvo con un 67 % de rendimiento (39 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5 [ppm]= 1,28 (d, 3H), 2,57 (d, 3H), 3,28 -3,39 (m, 1H), 3,51 -3,61 (m, 1H), 3,67 -3,75 (m, 1H), 3,78 - 3,85 (m, 1H), 4,00 - 4,08 (m, 1H), 4,15 - 4,23 (m, 1H), 4,58 - 4,67 (m, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,34 - 7,45 (m, 3H), 7,63 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 13,40 (s a, 1H).
Ejemplo 101
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(4-metil-3-tienil)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000148_0002
El Intermediario-10 (0,075 g, 0,14 mmol), ácido (4-metiltiofen-3-il)borónico (40 mg, 0,28 mmol), carbonato de potasio ac. (0,21 ml, 2 M) y PdCh(PPh3)2 (10 mg, 0,019 mmol) se solubilizaron en dimetoxietano (4 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a 130 °C en irradiación de microondas. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se secó mediante filtración y el material filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (mezcla de acetonitrilo/agua/ácido fórmico). Las fracciones combinadas se concentraron a presión reducida, se solubilizó en diclorometano (2 ml) y se añadió ácido clorhídrico 3 M (2 ml). La reacción se agitó durante la noche a ta y después se basificó con una solución de hidróxido de sodio 3 M y se extrajo tres veces con diclorometano. La fase orgánica se secó (filtro de silicio) y se concentró a presión reducida. El compuesto del título se obtuvo con un 76 % de rendimiento (45 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1,29 (d, 3H), 2,03 (d, 3H), 3,33 (s, 1H), 3,51 - 3,62 (m, 1H), 3,67 - 3,75 (m, 1H), 3,77 -3,84 (m, 1H), 4,00 -4,08 (m, 1H), 4,17 -4,26 (m, 1H), 4,57 -4,67 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,37 -7,47 (m, 3H), 7,64 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 13,40 (s a, 1H).
Ejemplo 102
4-(3-cloro-2-tienil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000149_0001
El Intermediario-10 (0,075 g, 0,14 mmol), ácido (3-dorotiofen-2-il)borónico (46 mg, 0,28 mmol), carbonato de potasio ac. (0,21 ml, 2 M) y PdCh(PPh3)2 (10 mg, 0,019 mmol) se solubilizaron en dimetoxietano (4 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a 130 °C en irradiación de microondas. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se secó mediante filtración y el material filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo/agua/hidróxido de amonio). Las fracciones combinadas se concentraron a presión reducida, se solubilizó en metanol (2 ml) y se añadió ácido clorhídrico 3 M (2 ml). La reacción se agitó durante la noche a ta y después se basificó con una solución de hidróxido de sodio 3 M. La suspensión se filtró y se lavó con agua. El sólido se secó a presión reducida a 60 °C. El compuesto del título se obtuvo con 4 % de rendimiento (2 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5 [ppm]= 1,29 (d, 3H), 3,34 - 3,39 (m, 1H), 3,52 - 3,62 (m, 1H), 3,68 - 3,75 (m, 1H), 3,78 - 3,85 (m, 1H), 3,99 - 4,08 (m, 1H), 4,16 - 4,25 (m, 1H), 4,58 - 4,67 (m, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 13,41 (s a, 1H).
Ejemplo 103
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(2-metil-3-tienil)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000149_0002
El Intermediario-10 (0,10 g, 0,19 mmol), pinacol éster de ácido 2-metiltiofen-3-borónico (85 mg, 0,38 mmol), carbonato de potasio ac. (0,28 ml, 2 M) y PdCh(PPh3)2 (13 mg, 0,019 mmol) se solubilizaron en dimetoxietano (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a 130 °C en irradiación de microondas. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se secó mediante filtración y el material filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (mezcla de acetonitrilo/agua/ácido fórmico). Las fracciones combinadas se concentraron a presión reducida, se solubilizó en metanol (2 ml) y se añadió ácido clorhídrico concentrado (1,5 ml). La reacción se agitó durante la noche a ta y después se basificó con una solución saturada de carbonato ácido de sodio y se extrajo tres veces con diclorometano. La fase orgánica se secó (filtro de silicio) y se concentró a presión reducida. El compuesto del título se obtuvo con un 48 % de rendimiento (37 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1,28 (d, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,34 -3,38 (m, 1H), 3,51 -3,62 (m, 1H), 3,66 -3,75 (m, 1H), 3,79 (d, 1H), 4,00 -4,08 (m, 1H), 4,16 -4,25 (m, 1H), 4,57 -4,66 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,63 (s a, 1H), 8,31 (d, 1H), 13,41 (s a, 1H).
Ejemplo 104
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000150_0001
El Intermediario-10 (0,075 g, 0,14 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 h-pirrol[2,3-b]piridina (69 mg, 0,28 mmol), carbonato de potasio ac. (0,21 ml, 2 M) y PdCh(PPh3)2 (10 mg, 0,019 mmol) se solubilizaron en dimetoxietano (4 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a 130 °C en irradiación de microondas. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano y acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron (filtro de silicio) y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo/agua/ácido fórmico). Las fracciones combinadas se concentraron a presión reducida, se solubilizó en metanol (2 ml) y se añadió ácido clorhídrico concentrado (1,5 ml). La reacción se agitó durante la noche a ta y después se basificó con una solución saturada de carbonato ácido de sodio y se extrajo tres veces con diclorometano. La fase orgánica se secó (filtro de silicio) y se concentró a presión reducida. El compuesto del título se obtuvo con un 71 % de rendimiento (43 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5 [ppm]= 1,31 (d, 3H), 3,35 -3,42 (m, 1H), 3,57 (t, 1H), 3,72 (d, 1H), 3,81 (d, 1H), 4,05 (d, 1H), 4,22 (d, 1H), 4,58 - 4,67 (m, 1H), 6,13 - 6,18 (m, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,63 - 7,67 (m, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 11,96 (s a, 1H), 13,44 (s a, 1H).
Ejemplo 105
4-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000150_0002
El Intermediario-10 (0,075 g, 0,14 mmol), ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-borónico (40 mg, 0,28 mmol), carbonato de potasio ac. (0,21 ml, 2 M) y PdCh(PPh3)2 (10 mg, 0,019 mmol) se solubilizaron en dimetoxietano (4 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a 130 °C en irradiación de microondas. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se filtró. El sólido se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo/agua/ácido fórmico). Las fracciones combinadas se concentraron a presión reducida, se solubilizó en metanol (2 ml) y se añadió ácido clorhídrico concentrado (1,5 ml). La reacción se agitó durante la noche a ta y después se basificó con una solución saturada de carbonato ácido de sodio y se extrajo tres veces con diclorometano. La fase orgánica se secó (filtro de silicio) y se concentró a presión reducida. El compuesto del título se obtuvo con un 42 % de rendimiento (24 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1,29 (d, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,35 -3,40 (m, 1H), 3,57 (t, 1H), 3,72 (d, 1H), 3,82 (d, 1H), 4,05 (d, 1H), 4,22 (d, 1H), 4,61 (d, 1H), 7,21 - 7,28 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,62 - 7,67 (m, 1H), 8,33 (d, 1H), 13,43 (s a, 1H).
Ejemplo 106
4-(3-cloro-2-metoxipiridin-4-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000151_0001
El Intermediario-10 (0,075 g, 0,14 mmol), ácido 3-cioro-2-metoxipiridin-4-borónico (53 mg, 0,28 mmol), carbonato de potasio ac. (0,21 ml, 2 M) y PdCh(PPh3)2 (10 mg, 0,019 mmol) se solubilizaron en dimetoxietano (4 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a 130 °C en irradiación de microondas. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se filtró. El sólido se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo/agua/ácido fórmico). Las fracciones combinadas se concentraron a presión reducida, se solubilizó en metanol (2 ml) y se añadió ácido clorhídrico concentrado (1,5 ml). La reacción se agitó 2 horas a ta y después se basificó con una solución saturada de carbonato ácido de sodio y se extrajo tres veces con diclorometano. La fase orgánica se secó (filtro de silicio) y se concentró a presión reducida. El compuesto del título se obtuvo con un 22 % de rendimiento (14 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5 [ppm]= 1,25 - 1,33 (m, 3H), 3,34 - 3,40 (m, 1H), 3,52 - 3,61 (m, 1H), 3,67 - 3,74 (m, 1H), 3,78 - 3,85 (m, 1H), 4,04 (s, 4H), 4,16 -4,24 (m, 1H), 4,55 -4,64 (m, 1H), 7,01 - 7,06 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,51 - 7,55 (m, 1H), 7,61 - 7,67 (m, 1H), 8,25 - 8,34 (m, 2H), 13,42 (s a, 1H).
Ejemplo 107
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000151_0002
El Intermediario-18 (0,10 g, 0,22 mmol) y pinacol éster de ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico (95 mg, 0,43 mmol) se solubilizaron en dioxano (5 ml). Se añadieron carbonato de cesio (0,28 g, 0,87 mmol) y complejo PdCh(dppf) con diclorometano (18 mg, 0,021 mmol) en forma secuencial. La reacción se calentó durante 4 horas en un tubo cerrado herméticamente a 110 °C. Se añadió pinacol éster de ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico (53 mg, 0,22 mmol) y la reacción se agitó durante 48 horas a 110 °C. La reacción después se enfrió a ta, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgSÜ4), se filtró y se concentró a presión reducida. La mezcla en bruto se solubilizó en diclorometano (6 ml) y se añadió ácido clorhídrico 1 M (1,2 ml). La reacción se agitó durante la noche y se basificó usando una solución saturada de carbonato ácido de sodio. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSÜ4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto (42 mg) se solubilizó en metanol (2 ml) y se hidrogenó en un autoclave (1,05 MPa) a ta durante 18 horas usando Pd/C al 10 % (20 mg). La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (mezcla de hexano/acetato de etilo) y el compuesto del título se obtuvo con un 10 % de rendimiento (11 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1,26 (d, 3H), 1,73 -1,81 (m, 2H), 1,89 (cd, 2H), 3,33-3,35 (m, 1H), 3,50 -3,58 (m, 2H), 3,59 - 3,67 (m, 2H), 3,70 -3,75 (m, 1H), 3,79 -3,84 (m, 1H), 3,96 -4,09 (m, 3H), 4,19 (d, 1H), 4,60 -4,70 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 13,36 (s a, 1H).
Ejemplo 108
4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000152_0001
El Intermediario-10 (0,30 g, 0,53 mmol), 2-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,25 g, 1,1 mmol), carbonato de potasio ac. (0,85 ml, 2 M) y PdCh(PPh3)2 (40 mg, 0,056 mmol) se solubilizaron en dimetoxietano (12 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a 130 °C en irradiación de microondas. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se secó mediante filtración y el material filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (mezcla de acetonitrilo/agua/ácido fórmico). Las fracciones combinadas se concentraron a presión reducida, se solubilizó en diclorometano y se lavó con una solución saturada de carbonato ácido de sodio. La fase orgánica se secó (filtro de silicio) y se concentró a presión reducida. El compuesto del título se obtuvo con un 45 % de rendimiento (100 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5 [ppm]= 1,27 (d, 3H), 2,56 -2,62 (m, 2H), 2,93 (t, 2H), 3,26 -3,32 (m, 1H), 3,36 -3,40 (m, 2H), 3,55 (td, 1H), 3,70 (dd, 1H), 3,81 (d, 1H), 4,00 -4,08 (m, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,57 -4,64 (m, 1H), 6,00 -6,04 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,38 (s a, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,62 (s a, 1H), 8,34 (d, 1H), 13,38 (s a, 1H).
Ejemplo 109
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(4-metilpiperidin-1-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000152_0002
El Intermediario-10 (0,075 g, 0,14 mmol) se solubilizó en N-metil-2-pirrolidona (2 ml) y se añadió 4-metilpiperidina (0,061, 51 mg, 0,50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución parcialmente saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó (filtro de silicio) y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 0,98 (d, 3H), 1,21 (d, 4H), 1,35 - 1,49 (m, 2H), 1,49 - 1,63 (m, 1H), 1,75 (d, 2H), 2,69 -2,82 (m, 2H), 3,19 -3,28 (m, 1H), 3,39 -3,50 (m, 3H), 3,65 (dd, 1H), 3,77 (d, 1H), 4,03 -4,10 (m, 1H), 4,52 (dd, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 13,31 (s a, 1H).
Ejemplo 110
4-(1-íerc-butM-1H-pirazol-5-N)-2-[(3R)-3-metNmorfoMn-4-M]-8-(1H-pirazol-5-M)-1,7-naftiridma
Figure imgf000153_0001
El Intermediario-10 (0,1 g, 0,19 mmol), pinacol ésterde ácido 1-terc-butil-1H-pirazol-5-borónico (95 mg, 0,0,38 mmol), carbonato de potasio ac. (0,81 ml, 2 M) y PdCh(PPh3)2 (13 mg, 0,019 mmol) se solubilizaron en dimetoxietano (7 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a 130 °C en irradiación de microondas. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se secó mediante filtración y el material filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (mezcla de acetonitrilo/agua/ácido fórmico). Las fracciones combinadas se concentraron a presión reducida, se solubilizó en metanol (2 ml) y se añadió ácido clorhídrico concentrado (1 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas a ta y después se detuvo con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. La fase orgánica se secó (filtro de silicio) y se concentró a presión reducida. El compuesto del título se obtuvo con un 18 % de rendimiento (15 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5 [ppm]= 1,21 - 1,31 (m, 3H), 1,38 (s, 9H), 3,35 - 3,41 (m, 1H), 3,52 - 3,63 (m, 1H), 3,67 - 3,76 (m, 1H), 3,77 - 3,85 (m, 1H), 4,00 -4,10 (m, 1H), 4,17 -4,27 (m, 1H), 4,56 -4,65 (m, 1H), 6,34 -6,40 (m, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,59 - 7,68 (m, 3H), 8,30 - 8,35 (m, 1H), 13,44 (s a, 1H).
Ejemplo 111
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000153_0002
El Intermediario-10 (0,5 g, 0,95 mmol), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (415 mg, 1,9 mmol), carbonato de potasio ac. (1,4 ml, 2M ) y PdCh(PPh3)2 (67 mg, 0,094 mmol) se solubilizaron en dimetoxietano (60 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a 130 °C en irradiación de microondas. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de silicio y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (mezcla de hexano/acetato de etilo/etanol). Las fracciones deseadas se concentraron a presión reducida y se solubilizó en ácido sulfúrico conc. (5 ml). La mezcla se agitó durante 3 h a ta. La mezcla después se vertió sobre hielo y se basificó usando carbonato ácido de sodio sólido. La suspensión se filtró y el sólido se agitó con etanol a 40 °C, se filtró y se secó a presión reducida. El compuesto del título se obtuvo con un 78 % de rendimiento (0,28 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1,30 (d, 3H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 3,51 - 3,62 (m, 1H), 3,68 - 3,77 (m, 4H), 3,79 - 3,86 (m, 1H), 4,01 - 4,09 (m, 1H), 4,18 - 4,28 (m, 1H), 4,60 - 4,69 (m, 1H), 6,59 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,63 - 7,69 (m, 2H), 8,35 (d, 1H), 13,42 (s a, 1H).
Ejemplo 112
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)-8-[1 -(tetrahidro-2H-piran-2-M)-w1H-pirazol-5-M]-1,7-naftiridina
Figure imgf000154_0001
Una suspensión de 100 mg (0,19 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 79 mg (0,38 mmol) de 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-oxazol, 15 mg (0,019 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Cl2) y 65 mg (0,47 mmol) de carbonato de potasio en 2,0 ml de MeCN y 1,0 ml de agua se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante 10 minutos en un reactor de microondas. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000154_0002
Una solución de 160 mg de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 6,7 ml de metanol y 0,35 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 4 mg (0,01 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,30 (3H), 2,40 (3H), 3,37 (1H), 3,51-3,64 (1H), 3,73 (1H), 3,84 (1H), 4,00­ 4,11 (1H), 4,23 (1H), 4,58-4,72 (1H), 7,22 (1H), 7,36-7,44 (1H), 7,59-7,67 (1H), 7,79 (1H), 7,92 (1H), 8,43 (1H),13,36-13,48 (1H).
Ejemplo 113
4-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
4-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000155_0001
Una suspensión de 100 mg (0,19 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 90 mg (0,38 mmol) de 1-etil-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol, 15 mg (0,019 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 65 mg (0,47 mmol) de carbonato de potasio en 2,0 ml de MeCN y 1,0 ml de agua se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante 10 minutos en un reactor de microondas. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
4-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000155_0002
Una solución de 127 mg de 4-(1-etil-3-metiMH-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 2,5 ml de metanol y 0,26 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 18 mg (0,04 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,20 (3H), 1,29 (3H), 2,28 (3H), 3,51 - 3,63 (1H), 3,72 (1H), 3,82 (1H), 3,89 (2H), 4,05 (1H), 4,22 (1H), 4,63 (1H), 6,33 (1H), 7,24 (1H), 7,43 (1H), 7,54 (1H), 7,64 (1H), 8,35 (1H), 13,44 (1H).
Ejemplo 114
4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000156_0001
Una suspensión de 100 mg (0,19 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 53 mg (0,38 mmol) de ácido 1(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)borónico, 15 mg (0,019 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 65 mg (0,47 mmol) de carbonato de potasio en 2,0 ml de MeCN y 1,0 ml de agua se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante 10 minutos en un reactor de microondas. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000156_0002
Una solución de 102 mg de 4-(1,4-dimetiMH-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 4,2 ml de metanol y 0,22 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 12 mg (0,03 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,30 (3H), 1,88 (3H), 3,49 -3,69 (4H), 3,69 -3,76 (1H), 3,82 (1H), 4,06 (1H), 4,25 (1H), 4,64 ( 1H), 7,05 (1H), 7,44 ( 1H), 7,50 (1H), 7,58 (1H), 7,65 (1H), 8,35 (1H), 13,44 (1H).
Ejemplo 115
4-[2-metil-6-(metilsulfanil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
4-[2-metil-6-(metilsulfanil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000157_0001
Una suspensión de 75 mg (0,14 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 26 mg (0,14 mmol) de ácido [2-metil-6-(metilsulfanil)piridin-3-il]borónico, 11 mg (0,014 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Cl2 ) y 49 mg (0,36 mmol) de carbonato de potasio en 3,0 ml de MeCN y 1,0 ml de agua se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante 10 minutos en un reactor de microondas. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
4-[2-metil-6-(metilsulfanil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000157_0002
Una solución de 119 mg de 4-[2-metil-6-(metilsulfanil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 5,5 ml de metanol y 0,23 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS0 4 ), se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 15 mg (0,04 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMS0-d6): 8 [ppm]= 1,30 (3H), 2,24 (3H), 2,55 -2,63 (3H), 3,49 -3,64 (1H), 3,72 (1H), 3,82 (1H), 3,98 -4,13 (1H), 4,22 (1H), 4,61 (1H), 7,05 (1H), 7,32 (1H), 7,37 -7,53 (2H), 7,53 -7,70 (2H), 8,30 (1H), 13,42 (1H).
Ejemplo 116
4-[2-metil-6-(S-metilsulfonimidoil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
4-[2-metil-6-(metilsulfanil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000158_0001
Una suspensión de 250 mg (0,47 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 87 mg (0,47 mmol) de ácido [2-metil-6-(metilsulfanil)piridin-3-il]borónico, 38 mg (0,047 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 164 mg (1,19 mmol) de carbonato de potasio en 10,0 ml de MeCN y 3,3 ml de agua se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante 10 minutos en un reactor de microondas. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente desde Hex al 100 % hasta EtOAc al 100 %) para dar 170 mg (0,33 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,15 -1,35 (3H), 1,46 (2H), 1,52 -1,69 (1H), 1,88 -2,07 (2H), 2,25 (3H), 2,30 -2,45 ( 1H), 2,56 -2,64 (3H), 3,14 -3,29 (2H), 3,39 -3,55 (1H), 3,58 -3,68 (1H), 3,68 -3,82 (2H), 3,97 (1H), 4,18 (1H), 4,52 (1H), 6,08 -6,22 (1H), 6,93 - 7,06 (1H), 7,10 (1H), 7,32 (1H), 7,37 -7,48 (1H), 7,56 -7,68 (2H), 8,33 (1H).
Etapa b:
2,2,2-trifluoro-N-[metil(6-metil-5-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftmdm-4-N}pirídm-2-M)-A4-sulfamNden]acetamida
Figure imgf000158_0002
En una atmósfera de argón, una solución de 43 mg (0,38 mmol) de 2,2,2-trifluoroacetamida en 0,20 ml de THF se añadió por goteo a una solución de 24 mg (0,25 mmol) de ferc-butóxido de sodio en 0,25 ml de THF, de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. Después, se añadió una solución recién preparada de 47 mg (0,16 mmol) de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína en 0,25 ml de THF por goteo a la mezcla agitada, de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. Después la mezcla se agitó durante 10 minutos a 10 °C. Finalmente, se añadió una solución de 130 mg (0,25 mmol) de 4-[2-metil-6-(metilsulfanil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en 0,8 ml de THF por goteo a la mezcla agitada, de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. La mezcla se agitó durante 3 horas a 10 °C y después a temperatura ambiente durante la noche. El lote se diluyó con 1,0 ml de tolueno en enfriamiento y se añadió una solución acuosa de 32 mg (0,25 mmol) de sulfito de sodio en 0,9 ml de agua de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 15 °C. El lote se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de cloruro de sodio, se filtró usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo) para dar 28 mg del producto deseado que contenía impurezas minoritarias.
Etapa c:
4-[2-metil-6-(S-metilsulfonimidoil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000159_0001
Se disolvieron 28 mg (0,045 mmol) de 2,2,2-trifluoro-N-[metil(6-metil-5-(2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}piridin-2-il)-A4-sulfaniliden]acetamida en 0,87 ml de metanol. A esta solución se le añadieron 0,31 ml de agua. El pH se ajustó a 10,5 mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de potasio (25 %). Se añadieron 23 mg (0,038 mmol) de Oxone® y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadieron otros 23 mg (0,038 mmol) de Oxone®. El pH se ajustó a 10,5 mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de potasio (25 %). El lote se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El lote se filtró y el material filtrado se ajustó a pH 6-7 por medio de la adición de solución acuosa de cloruro de hidrógeno 1 N. La mezcla se diluyó con solución acuosa de cloruro de sodio y se extrajo con DCM (2x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de sulfito de sodio (10%), se filtró usando un filtro Whatman, y se concentró para dar 10 mg de producto en bruto que se usó sin purificación adicional.
Etapa d:
4-[2-metil-6-(S-metilsulfonimidoil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000159_0002
Una solución de 10 mg de 4-[2-metil-6-(S-metilsulfonimidoil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa c en 1,0 ml de metanol y 0,02 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4 ), se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones ácidas) para dar 2 mg (0,004 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1,23 - 1,40 (3H), 2,22 -2,41 (3H), 3,25 (3H), 3,38 (1H), 3,46 -3,65 (1H), 3,72 (1H), 3,82 (1H), 4,05 (1H), 4,13 -4,32 (1H), 4,53 (1H), 4,62 (1H), 6,91 -7,11 (1H), 7,46 (1H), 7,58 (1H), 7,66 (1H), 7,99 - 8,17 (2H), 8,31 (1H).
Ejemplo 117
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1-propil-1H-pirazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1-propil-1H-pirazol-5-il)-8-[1 -(tetrahidro-2H-piran-2-M)-1H-pirazol-5-M]-1,7-naftiridina
Figure imgf000160_0001
Una suspensión de 75 mg (0,14 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 34 mg (0,14 mmol) de 1-propil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol, 11 mg (0,014 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 49 mg (0,36 mmol) de carbonato de potasio en 3,0 ml de MeCN y 1,0 ml de agua se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante 10 minutos en un reactor de microondas. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1-propil-1H-pirazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000160_0002
Una solución de 110 mg de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1-propil-1H-pirazol-5-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 5,4 ml de metanol y 0,23 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 11 mg (0,03 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 0,64 (3H), 1,29 (3H), 1,63 (2H), 3,34 (1H), 3,59 (1H), 3,73 (1H), 3,82 (1H), 3,89 - 4,02 (2H), 4,02 - 4,12 (1H), 4,23 (1H), 4,63 (1H), 6,55 (1H), 7,21 (1H), 7,44 (1H), 7,57 (1H), 7,60 - 7,74 (2H), 8,35 (1H), 13,43 (1H).
Ejemplo 118
4-(6,7-dihidro-5H-pirrol[1,2-a]imidazol-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina Etapa a:
4-(6,7-dihidro-5H-pirrol[1,2-a]imidazol-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000161_0001
Una suspensión de 100 mg (0,19 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 57 mg (0,38 mmol) de ácido 6,7-dihidro-5H-pirrol[1,2-a]imidazol-3-ilborónico, 15 mg (0,019 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Cl2 ) y 65 mg (0,47 mmol) de carbonato de potasio en 2,0 ml de MeCN y 1,0 ml de agua se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante 10 minutos en un reactor de microondas. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
4-(6,7-dihidro-5H-pirrol[1,2-a]imidazol-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000161_0002
Una solución de 166 mg de 4-(6,7-dihidro-5H-pirrol[1,2-a]imidazol-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 3,2 ml de metanol y 0,34 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 1 mg (0,002 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,19 -1,42 (3H), 2,54 -2,71 (2H), 2,81 -3,00 (2H), 3,58 (1H), 3,73 (1H), 3,84 (1H), 3,97 -4,15 (3H), 4,21 (1H), 4,63 (1H), 7,29 -7,51 (3H), 7,64 (1H), 7,78 (1H), 8,37 (1H), 13,42 (1H).
Ejemplo 119
4-[1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
4- [1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5- il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000162_0001
Una suspensión de 75 mg (0,14 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 30 mg (0,14 mmol) de ácido [1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]borónico, 11 mg (0,014 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Cl2 ) y 49 mg (0,36 mmol) de carbonato de potasio en 3,0 ml de MeCN y 1,0 ml de agua se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante 10 minutos en un reactor de microondas. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
4-[1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000162_0002
Una solución de 118 mg de 4-[1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 5,2 ml de metanol y 0,22 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 1 mg (0,002 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,11 - 1,38 (6H), 3,36 (1H), 3,58 (1H), 3,72 (1H), 3,83 (1H), 4,07 (3H), 4,24 (1H), 4,64 (1H), 7,10 (1H), 7,17 (1H), 7,36 -7,48 (1H), 7,66 (1H), 7,72 (1H), 8,36 (1H), 13,40 (1H).
Ejemplo 120
5-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo
Etapa a:
5-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 1-íerc-butilo 2-metilo
Figure imgf000163_0001
Una suspensión de 75 mg (0,14 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 38 mg (0,14 mmol) de ácido [1-(terc-butoxicarbonil)-5-(metoxicarbonil)-1H-pirrol-2-il]borónico, 11 mg (0,014 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Cl2 ) y 49 mg (0,36 mmol) de carbonato de potasio en 3,0 ml de MeCN y 1,0 ml de agua se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante 10 minutos en un reactor de microondas. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
5-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000163_0002
Una solución de 115 mg de 5-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 1-íerc-butilo 2-metilo en bruto de la etapa a en 5,5 ml de metanol y 0,23 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 5 mg (0,01 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,32 (3H), 3,36 -3,44 (1H), 3,52 -3,65 (1H), 3,72 (1H), 3,78 -3,93 (4H), 3,99 - 4,16 (1H), 4,24 (1H), 4,66 (1H), 6,72 (1H), 7,03 (1H), 7,39 (1H), 7,49 - 7,59 (1H), 7,59 - 7,70 (1H), 7,84 (1H), 8,38 (1H), 12,60 (1H), 13,40 (1H).
Ejemplo 121
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(1,2-tiazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-4-(1,2-tiazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000164_0001
Una suspensión de 100 mg (0,19 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 80 mg (0,38 mmol) de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-tiazol, 15 mg (0,019 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 247 mg (0,76 mmol) de carbonato de cesio en 1,3 ml de dioxano se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(1,2-tiazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000164_0002
Una solución de 155 mg de2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-4-(1,2-tiazol-5-il)-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 1,5 ml de metanol y 0,39 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 5 mg (0,01 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,31 (3H), 3,40 (1H), 3,57 (1H), 3,72 (1H), 3,83 (1H), 4,05 (1H), 4,17 -4,34 (1H), 4,59 -4,83 (1H), 7,41 (1H), 7,57 -7,75 (3H), 7,89 (1H), 8,40 (1H), 8,80 (1H), 13,39 (1H).
Ejemplo 122
N,N-dimetil-2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}anilina
Etapa a:
N,N-dimetil-2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}anilina
Figure imgf000165_0001
Una suspensión de 100 mg (0,19 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 63 mg (0,38 mmol) de ácido [2-(dimetilamino)fenil]borónico, 15 mg (0,019 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 247 mg (0,76 mmol) de carbonato de cesio en 1,4 ml de dioxano se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
N,N-dimetil-2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}anilina
Figure imgf000165_0002
Una solución de 180 mg de N,N-dimetil-2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}anilina en bruto de la etapa a en 1,7 ml de metanol y 0,42 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 40 mg (0,10 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,28 (3H), 2,45 (6H), 3,60 (1H), 3,70 -3,78 (1H), 3,78 -3,86 (1H), 3,97 -4,12 (1H), 4,21 (1H), 4,59 (1H), 7,03 - 7,19 (2H), 7,19 - 7,29 (2H), 7,36 - 7,54 (3H), 7,64 (1H), 8,25 (1H), 13,40 (1H). Ejemplo 123
4-(2,4-difluorofenil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
4-(2,4-difluorofenil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000166_0001
Una suspensión de 100 mg (0,19 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 60 mg (0,38 mmol) de ácido (2,4-difluorofenil)borónico, 15 mg (0,019 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 247 mg (0,76 mmol) de carbonato de cesio en 1,4 ml de dioxano se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 90 minutos. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
4-(2,4-difluorofenil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000166_0002
Una solución de 126 mg de 4-(2,4-difluorofenil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 5,7 ml de metanol y 0,26 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 12 mg (0,03 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,30 (3H), 3,38 (1H), 3,57 (1H), 3,68 - 3,75 (1H), 3,82 (1H), 4,05 (1H), 4,22 (1H), 4,64 (1H), 7,17 (1H), 7,31 - 7,38 (1H), 7,42 (1H), 7,49 - 7,58 (2H), 7,60 - 7,70 (2H), 8,32 (1H), 13,18 (1H).
Ejemplo 124
4-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
4-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000167_0001
Una suspensión de 100 mg (0,19 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 58 mg (0,38 mmol) de ácido (1-isopropil-1H-pirazol-5-il)borónico, 15 mg (0,019 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 247 mg (0,76 mmol) de carbonato de cesio en 2,0 ml de dioxano se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 60 minutos. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
4-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000167_0002
Una solución de 126 mg de 4-(1-isopropiMH-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 4,0 ml de metanol y 0,20 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones ácidas) para dar 14 mg (0,03 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,32 (9H), 3,59 (1H), 3,72 (1H), 3,82 (1H), 4,06 (1H), 4,13 -4,31 (2H), 4,52 -4,74 (1H), 6,51 (1H), 7,14 (1H), 7,43 (1H), 7,54 (1H), 7,66 (1H), 7,71 (1H), 8,35 (1H), 13,43 (1H).
Ejemplo 125
metil{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}fosfinato de etilo
Etapa a:
metil{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}fosfinato de etilo
Figure imgf000168_0001
Una mezcla de 250 mg (0,47 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 53 mg (0,47 mmol) metilfosfinato de etilo, 2 mg (0,009 mmol) de acetato de paladio (II), 6 mg (0,01 mmol) de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno y 0,11 ml (0,62 mmol) de etildiisopropilamina en 2,1 ml de DMF y 0,24 ml de 1,2-dimetoxietano se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y después a 110 °C durante la noche. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase acuosa se saturó con cloruro de sodio sólido y se extrajo con una mezcla de THF y acetato de etilo (1:1). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
metil{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}fosfinato de etilo
Figure imgf000168_0002
Una solución de 310 mg de metil{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}fosfinato de etilo en bruto de la etapa a en 2,9 ml de metanol y 0,75 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 15 mg de una sal aparente del producto deseado. El material se colocó en 13 ml de acetato de etilo y 2 ml de solución acuosa saturada de cloruro de sodio y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La mezcla se filtró usando un filtro Whatman y se concentró para dar 8 mg (0,02 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,18 -1,28 (3H), 1,28 - 1,37 (3H), 1,81 -1,97 (3H), 3,58 (1H), 3,72 (1H), 3,85 (1H), 3,88 - 3,98 (1H), 4,00 -4,12 (2H), 4,12 -4,21 (1H), 4,60 (1H), 7,37 (1H), 7,65 (1H), 7,80 (1H), 8,11 (1H), 8,33 -8,51 (1H), 13,45 (1H).
Ejemplo 126
4-{[dietil(oxido)-A6-sulfaniliden]amino}-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
4-{[dietil(oxido)-A6-sulfaniliden]amino}-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000169_0001
En argón, se añadieron 8 mg (0,014 mmol) de 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno y 7 mg (0,007 mmol) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) a una mezcla de 75 mg (0,142 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 22 mg (0,19 mmol) de (S-etilsulfonimidoil)etano y 69 mg (0,21 mmol) de carbonato de cesio en 0,67 ml de tolueno. La mezcla se agitó a 110 °C durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional.
Etapa b:
-{[dietN(oxido)-A6-sulfamNden]ammo}-2-[(3R)-3-metNmorfoMn-4-M]-8-(1H-pirazol-5-M)-1,7-naftiridma
Figure imgf000169_0002
Se añadieron 0,14 ml (0,29 mmol) de solución acuosa de cloruro de hidrógeno 2 N a una solución de 71 mg de 4-{[dietil(oxido)-A6-sulfaniliden]amino}-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto en 3,2 ml de metanol y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se basificó mediante la adición de una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 25 mg (0,06 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,25 (3H), 1,29 -1,40 (6H), 3,20 -3,31 (1H), 3,48 -3,67 (5H), 3,71 (1H), 3,83 (1H), 3,94 -4,14 (2H), 4,39 (1H), 6,84 (s, 1H), 7,34 (1H), 7,60 (1H), 7,88 (1H), 8,29 (1H), 13,35 (1H).
Ejemplo 127
metil{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}fosfinato de isobutilo
Etapa a:
metil{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}fosfinato de isobutilo
Figure imgf000170_0001
Una mezcla de 100 mg (0,19 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 26 mg (0,19 mmol) de isobutiléster del ácido metilfosfónico, 1 mg (0,004 mmol) de acetato de paladio (II), 2 mg (0,004 mmol) de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno y 0,01 ml (0,25 mmol) de etildiisopropilamina en 0,9 ml de DMF y 0,1 ml de 1,2-dimetoxietano se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y después a 110 °C durante la noche. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase acuosa se saturó con cloruro de sodio sólido y se extrajo con una mezcla de THF y acetato de etilo (1:1). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
metil{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}fosfinato de isobutilo
Figure imgf000170_0002
Una solución de 135 mg de metil{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}fosfinato de isobutilo en bruto de la etapa a en 1,2 ml de metanol y 0,3 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 26 mg (0,06 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,88 (6H), 1,31 (3H), 1,90 (3H), 3,30 - 3,45 (1H), 3,52 - 3,64 (2H), 3,72 (1H), 3,76 - 3,91 (2H), 4,07 (1H), 4,11 - 4,27 (2H), 4,47 - 4,71 (1H), 7,37 (1H), 7,64 (1H), 7,79 (1H), 8,10 (1H), 8,44 (1H), 13,41 (1H).
Ejemplo 128
2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}propan-2-ol
Etapa a:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000171_0001
En un autoclave, una mezcla de 2527 mg (4,79 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 203 mg (0,48 mmol) de 1,3-bis(difenilfosfino)propano, 108 mg (0,48 mmol) de acetato de paladio (II) y 1,3 ml de trietilamina (9,6 mmol) en 34 ml de DMF y 18 ml de metanol se purgó con monóxido de carbono a temperatura ambiente. El autoclave se presurizó con monóxido de carbono hasta 1,65 MPa y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El autoclave se despresurizó y después se presurizó con monóxido de carbono hasta 2,09 MPa. La mezcla se agitó a 80 °C durante 20 horas. El autoclave se despresurizó y después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente desde Hex al 100 % hasta EtOAc al 100 %) para dar 1537 mg (3,51 mmol) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,22 (3H), 1,35 - 1,52 (2H), 1,52 - 1,72 (1H), 1,82 - 2,05 (2H), 2,28 - 2,45 (1H), 3,14 -3,31 (2H), 3,43 -3,57 (1H), 3,57 -3,85 (3H), 3,91 -4,05 (4H), 4,12 (1H), 4,40 -4,61 (1H), 5,90 -6,18 (1H), 6,89 (1H), 7,59 - 7,68 (1H), 7,86 (1H), 8,19 (1H), 8,47 (1H).
Etapa b:
2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}propan-2-ol
Figure imgf000171_0002
Se añadieron 0,23 ml (0,69 mmol) de una solución de bromuro de metilmagnesio en éter dietílico 3,0 M por goteo a una solución agitada de 100 mg (0,23 mmol) de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-carboxilato de metilo en 3,8 ml de THF a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos y después el baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 150 minutos. La mezcla se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa c:
2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}propan-2-ol
Una solución de 91 mg de 2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}propan-2-ol en bruto de la etapa b en 1,8 ml de metanol y 0,21 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 14 mg (0,04 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,28 (3H), 1,69 (6H), 3,57 (1H), 3,72 (1H), 3,84 (1H), 4,06 (1H), 4,09 - 4,18 (1H), 4,58 (1H), 5,59 (1H), 7,35 (1H), 7,42 (1H), 7,61 (1H), 8,26 - 8,38 (2H), 13,35 (1H).
Ejemplo 129
3-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}pentan-3-ol
Etapa a:
3-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}pentan-3-ol
Figure imgf000172_0001
Se añadieron 0,46 ml (1,37 mmol) de una solución de bromuro de etilmagnesio en éter dietílico 3,0 M por goteo a una solución agitada de 200 mg (0,46 mmol) de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-carboxilato de metilo en 7,7 ml de THF a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos y después el baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 150 minutos. La mezcla se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
3-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}pentan-3-ol
Figure imgf000172_0002
Una solución de 211 mg de 3-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}pentan-3-ol en bruto de la etapa a en 5,0 ml de metanol y 0,45 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones ácidas) para dar 6 mg (0,02 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,66 (6H), 1,26 (3H), 1,84 -2,07 (2H), 2,17 (2H), 3,59 (1H), 3,75 (1H), 3,84 (1H), 3,99 -4,15 (2H), 4,51 (1H), 5,17 (1H), 7,35 (1H), 7,53 (1H), 7,61 (1H), 8,11 (1H), 8,31 (1H), 13,34 (1H).
Ejemplo 130
4-(5-cloropiridin-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
4-(5-cloropiridin-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000173_0001
Una suspensión de 75 mg (0,14 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 45 mg (0,28 mmol) de ácido (5-cloropiridin-3-il)borónico, 11 mg (0,014 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 185 mg (0,57 mmol) de carbonato de cesio en 1,0 ml de dioxano se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 90 minutos. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
4-(5-cloropiridin-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000173_0002
Una solución de 120 mg de 4-(5-cloropiridin-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 5,0 ml de metanol y 0,24 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 8 mg (0,02 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 1,31 (3H), 3,36 - 3,41 (1H), 3,57 (1H), 3,72 (1H), 3,84 (1H), 4,06 (1H), 4,25 (1H), 4,55 - 4,77 (1H), 7,38 (1H), 7,43 (1H), 7,59 (1H), 7,66 (1H), 8,26 (1H), 8,35 (1H), 8,75 (1H), 8,83 (1H), 13,34 (1H).
Ejemplo 131
5-fluoro-2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}anilina
Etapa a:
5-fluoro-2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}anilina
Figure imgf000174_0001
Una suspensión de 100 mg (0,19 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 90 mg (0,38 mmol) de 5-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina, 15 mg (0,019 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Cl 2 ) y 65 mg (0,47 mmol) de carbonato de potasio en 2,0 ml de acetonitrilo y 1,0 ml de agua se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante 10 minutos en un horno de microondas. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
5-fluoro-2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}anilina
Figure imgf000174_0002
Una solución de 147 mg de 5-fluoro-2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}anilina en bruto de la etapa a en 5,8 ml de metanol y 0,30 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones ácidas) para dar 14 mg (0,03 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,31 (3H), 3,48 -3,65 (1H), 3,66 -3,77 (1H), 3,82 (1H), 4,05 (1H), 4,15 -4,30 (1H), 4,50 - 4,73 (1H), 5,20 (2H), 6,37 - 6,54 (1H), 6,58 (1H), 7,04 (1H), 7,14 (1H), 7,35 (1H), 7,44 (1H), 7,64 (1H), 8,28 (1H), 13,41 (1H).
Ejemplo 132
4-[2-fluoro-3-(metilsulfonil)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
4-[2-fluoro-3-(metilsulfonil)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000175_0001
Una suspensión de 100 mg (0,19 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 57 mg (0,19 mmol) de 2-[2-fluoro-3-(metilsulfonil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, 15 mg (0,019 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Cl 2 ) y 247 mg (0,76 mmol) de carbonato de cesio en 2,0 ml de dioxano se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 90 minutos. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
E t a p a b :
4 -[ 2 - f lu o r o - 3 -( m e t i l s u l f o n i l ) f e n i l ] - 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i l m o r f o l in - 4 - i l ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1, 7 - n a f t i r id in a
Figure imgf000175_0002
Una solución de 105 mg de 4-[2-fluoro-3-(metilsulfonil)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 3,0 ml de metanol y 0,19 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones ácidas) para dar 14 mg (0,03 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,32 (3H), 3,36 - 3,44 (4H), 3,58 (1H), 3,72 (1H), 3,83 (1H), 4,05 (1H), 4,23 (1H), 4,65 (1H), 7,18 (1H), 7,44 (1H), 7,52 - 7,82 (3H), 7,90 - 8,02 (1H), 8,02 - 8,16 (1H), 8,34 (1H), 13,43 (1H).
E je m p lo 133
2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 4 -[ 1 -( o x e t a n - 3 - i l ) - 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in a
E t a p a a :
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-5-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000176_0001
Una suspensión de 100 mg (0,19 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 94 mg (0,38 mmol) de 1-(oxetan-3-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol, 15 mg (0,019 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 65 mg (0,47 mmol) de carbonato de potasio en 2,0 ml de acetonitrilo y 1,0 ml de agua se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante 10 minutos en un horno de microondas. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-5-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000176_0002
Una solución de 119 mg de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-5-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 3,0 ml de metanol y 0,24 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones ácidas) para dar 11 mg (0,03 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,19 - 1,39 (3H), 3,57 (1H), 3,72 (1H), 3,83 (1H), 4,06 (1H), 4,21 (1H), 4,62 (1H), 4,73 (2H), 5,00 (2H), 5,25 -5,44 (1H), 6,65 (1H), 7,09 (1H), 7,43 (1H), 7,48 (1H), 7,58 -7,71 (1H), 7,88 (1H), 8,26 - 8,40 (1H), 13,45 (1H).
Ejemplo 134
4-[2-fluoro-4-(pirrolidin-1 -il)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
4-[2-fluoro-4-(pirrolidin-1 -N)fenM]-2-[(3R)-3-metNmorfoMn-4-M]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-M)-1H-pirazol-5-M]-1,7-naftiridina
Figure imgf000177_0001
Una suspensión de 100 mg (0,19 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 79 mg (0,38 mmol) de ácido [2-fluoro-4-(pirrolidin-1-il)fenil]borónico, 15 mg (0,019 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 247 mg (0,76 mmol) de carbonato de cesio en 1,4 ml de dioxano se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
4-[2-fluoro-4-(pirrolidin-1 -il)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000177_0002
Una solución de 180 mg de 4-[2-fluoro-4-(pirrolidin-1-il)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 1,5 ml de metanol y 0,38 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones ácidas) para dar 44 mg (0,10 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,30 (3H), 1,96 -2,07 (4H), 3,27 -3,33 (4H), 3,58 (1H), 3,72 (1H), 3,82 (1H), 4,05 (1H), 4,14 -4,25 (1H), 4,56 -4,70 (1H), 6,47 -6,58 (2H), 7,24 -7,48 (4H), 7,64 (1H), 8,31 (1H), 13,41 (1H).
Ejemplo 135
4-[3-(metoximetil)-5-metil-1,2-oxazol-4-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
4- [3-(metoximetil)-5-metil-1,2-oxazol-4-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5- il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000178_0001
Una suspensión de 75 mg (0,14 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 24 mg (0,14 mmol) de ácido [3-(metoximetil)-5-metil-1,2-oxazol-4-il]borónico, 11 mg (0,014 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Cl2 ) y 49 mg (0,36 mmol) de carbonato de potasio en 3,0 ml de acetonitrilo y 1,0 ml de agua se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante 10 minutos en un horno de microondas. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
4-[3-(metoximetil)-5-metil-1,2-oxazol-4-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000178_0002
Una solución de 111 mg de 4-[3-(metoximetil)-5-metiM,2-oxazol-4-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 3,0 ml de metanol y 0,22 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4 ), se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 11 mg (0,02 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,25 - 1,36 (3H), 2,34 (3H), 3,09 (3H), 3,37 (1H), 3,59 (1H), 3,73 (1H), 3,83 (1H), 4,07 (1H), 4,20 (1H), 4,37 (1H), 4,50 (1H), 4,54 -4,64 (1H), 7,29 (1H), 7,41 (1H), 7,55 (1H), 7,65 (1H), 8,34 (1H), 13,14 (1H).
Ejemplo 136
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-carbohidrazida
Figure imgf000179_0001
Se añadieron 0,06 ml (1,14 mmol) de hidrato de hidrazina a una solución de 50 mg (0,11 mmol) de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-carboxilato de metilo en 2 ml de etanol y la mezcla se agitó a 100 °C durante 5 horas. La mezcla se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000179_0002
Se añadieron 0,03 ml (0,34 mmol) de ácido trifluoroacético a una solución de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-carbohidrazida en bruto de la etapa a en 1,5 ml de ortoacetato de trimetilo. La mezcla se agitó a 95 °C durante 60 minutos. Después de enfriar la mezcla de reacción se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa c:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000179_0003
Una solución de 47 mg de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(5-metiM,3,4-oxadiazol-2-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa b en 3,0 ml de metanol y 0,10 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 5 mg (0,01 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,31 (3H), 2,63 -2,82 (3H), 3,37 -3,46 (1H), 3,59 (1H), 3,74 (1H), 3,85 (1H), 4,08 (1H), 4,21 (1H), 4,65 (1H), 7,40 (1H), 7,66 (1H), 7,96 (1H), 8,49 (1H), 8,62 (1H), 13,45 (1H).
Ejemplo 137
1-óxido de N-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}tetrahidro-1H-1A4-tiofen-1-imina Etapa a:
1-óxido de N-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-N}tetrahidro-1H-1A4-tiofen-1-imina
Figure imgf000180_0001
En argón, se añadieron 8 mg (0,014 mmol) de 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno y 7 mg (0,007 mmol) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) a una mezcla de 75 mg (0,142 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 22 mg (0,19 mmol) de 1-óxido de tetrahidro-1H-1A4-tiofen-1-imina y 69 mg (0,21 mmol) de carbonato de cesio en 0,67 ml de tolueno. La mezcla se agitó a 110 °C durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional.
Etapa b:
1-óxido de N-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}tetrahidro-1H-1A4-tiofen-1-imina
Figure imgf000180_0002
Se añadieron 0,15 ml (0,29 mmol) de solución acuosa de cloruro de hidrógeno 2 N a una solución de 72 mg de 1-óxido de N-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}tetrahidro-1H-1A4-tiofen-1-imina en bruto en 3,3 ml de metanol y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se basificó mediante la adición de una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 26 mg (0,06 mmol) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,26 (3H), 2,07 - 2,24 (2H), 2,24 - 2,37 (2H), 3,18 - 3,30 (1H), 3,44 - 3,69 (5H), 3,72 (1H), 3,83 (1H), 3,95 - 4,13 (2H), 4,44 (1H), 6,67 (1H), 7,35 (1H), 7,60 (1H), 7,89 (1H), 8,29 (1H), 13,36 (1H).
Ejemplo 138
4-{[(4-fluorofenN)(metN)oxido-A6-sulfamNden]ammo}-2-[(3R)-3-metNmorfoMn-4-M]-8-(1H-pirazol-5-M)-1,7-naftiridina, mezcla de 2 diasteroisómeros
Etapa a:
4-{[(4-fluorofenil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]amino}-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000181_0001
En argón, se añadieron 8 mg (0,014 mmol) de 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno y 7 mg (0,007 mmol) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) a una mezcla de 75 mg (0,142 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 32 mg(0,19 mmol) de 1-fluoro-4-(S-metilsulfonimidoil)benceno y 69 mg (0,21 mmol) de carbonato de cesio en 0,67 ml de tolueno. La mezcla se agitó a 110 °C durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional.
Etapa b:
4-{[(4-fluorofenil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]amino}-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina, mezcla de 2 diasteroisómeros
Figure imgf000181_0002
Se añadieron 0,23 ml (0,29 mmol) de solución acuosa de cloruro de hidrógeno 2 N a una solución de 125 mg de 4-{[(4-fluorofenil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]amino}-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto en 5,1 ml de metanol y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla se basificó mediante la adición de una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 24 mg (0,05 mmol) del producto deseado como una mezcla de 2 estereoisómeros.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,82 (3H), 1,16 (3H), 3,00 -3,17 (2H), 3,41 -3,55 (2H), 3,55 -3,67 (2H), 3,67 - 3,78 (8H), 3,78 - 3,92 (2H), 3,98 (3H), 4,14 (1H), 6,44 (1H), 6,56 (1H), 7,28 (2H), 7,49 (4H), 7,56 (2H), 7,92 - 8,17 (6H), 8,33 (2H), 13,29 (2H).
Ejemplo 139
4-{[(2-fluorofenN)(metN)oxido-A6-sulfamNden]ammo}-2-[(3R)-3-metNmorfoMn-4-M]-8-(1H-pirazol-5-M)-1,7-naftiridina, mezcla de 2 diasteroisómeros
Etapa a:
4-{[(2-fluorofenil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]amino}-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000182_0001
En argón, se añadieron 8 mg (0,014 mmol) de 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno y 7 mg (0,007 mmol) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) a una mezcla de 75 mg (0,142 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 32 mg(0,19 mmol) de 1-fluoro-2-(S-metilsulfonimidoil)benceno y 69 mg (0,21 mmol) de carbonato de cesio en 0,67 ml de tolueno. La mezcla se agitó a 110 °C durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional.
Etapa b:
4-{[(2-fluorofenil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]amino}-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina, mezcla de 2 diasteroisómeros
Figure imgf000183_0001
Se añadieron 0,20 ml (0,29 mmol) de solución acuosa de cloruro de hidrógeno 2 N a una solución de 110 mg de 4-{[(2-fluorofenil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]amino}-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto en 4,5 ml de metanol y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla se basificó mediante la adición de una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 28 mg (0,06 mmol) del producto deseado como una mezcla de 2 estereoisómeros.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 0,82 (3H), 1,15 (3H), 2,99 - 3,17 (2H), 3,46 (2H), 3,57 (1H), 3,60 - 3,67 (1H), 3,71 (2H), 3,74 - 3,92 (8H), 3,92 - 4,06 (3H), 4,12 (1H), 6,47 (1H), 6,52 (1H), 7,27 (2H), 7,38 - 7,54 (4H), 7,56 (2H), 7,73 -7,84 (2H), 7,91 -7,96 (2H), 8,11 (1H), 8,11 (1H), 8,27 -8,34 (2H), 13,28 (2H).
Ejemplos 140 y 141
4-{[(2-fluorofenN)(metN)oxido-A6-sulfamNden]ammo}-2-[(3R)-3-metNmorfoMn-4-M]-8-(1H-pirazol-5-M)-1,7-naftiridina, diasteroisómero 1
-{[(2-fluorofenil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]amino}-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina, diasteroisómero 2
Figure imgf000183_0002
La mezcla de 2 estereoisómeros del Ejemplo 139 se separó en sus estereoisómeros aislados usando HPLC preparativa quiral:
Figure imgf000183_0003
continuación
Figure imgf000184_0003
Ejemplo 142
4-(dimetilfosforil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
4-(dimetilfosforil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000184_0001
Una mezcla de 150 mg (0,28 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 35 mg (0,32 mmol) de dimetilfosfinóxido, 33 mg (0,028 mmol) de tetragu/s(trifenilfosfin)paladio(0) y 0,06 ml (0,43 mmol) de trietilamina en 0,9 ml de acetonitrilo se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 3 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
4-(dimetilfosforil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000184_0002
Una solución de 210 mg de 4-(dimetilfosforil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 2,1 ml de metanol y 0,53 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 13 mg (0,04 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,30 (3H), 1,94 (3H), 1,90 (3H), 3,36 - 3,43 (1H), 3,57 (1H), 3,72 (1H), 3,85 (1H), 4,07 (1H), 4,18 (1H), 4,55 -4,71 (1H), 7,37 (1H), 7,54 -7,74 (2H), 8,32 -8,51 (2H), 13,40 (1H).
Ejemplo 143
4-(dietilfosforil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
4-(dietilfosforil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000185_0001
Una mezcla de 150 mg (0,28 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 32 mg (0,28 mmol) de óxido de dietilfosfano, 1,3 mg (0,006 mmol) de acetato de paladio (II), 3,5 mg (0,006 mmol) de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno y 0,06 ml (0,37 mmol) de etildiisopropilamina en 1,2 ml de DMF y 0,14 ml de 1,2-dimetoxietano se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y después a 110 °C durante la noche. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase acuosa se saturó con cloruro de sodio sólido y se extrajo con una mezcla de THF y acetato de etilo (1:1). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
4-(dietilfosforil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000185_0002
Una solución de 190 mg de 4-(dietilfosforil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 1,8 ml de metanol y 0,45 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 25 mg (0,06 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,89 -1,12 (6H), 1,18 -1,35 (3H), 2,09 -2,31 (4H), 3,59 (1H), 3,74 (1H), 3,84 (1H), 4,07 (1H), 4,18 (1H), 4,62 (1H), 7,37 (1H), 7,54 - 7,81 (2H), 8,39 (1H), 8,50 (1H), 13,40 (1H).
Ejemplo 144
isobutil{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}fosfinato de etilo
Etapa a:
isobutil{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}fosfinato de etilo
Figure imgf000186_0001
Una mezcla de 250 mg (0,47 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 71 mg (0,47 mmol) de (2-metilpropil)fosfinato de etilo, 2,1 mg (0,009 mmol) de acetato de paladio (II), 5,8 mg (0,01 mmol) de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno y 0,11 ml (0,62 mmol) de etildiisopropilamina en 2,1 ml de DMF y 0,24 ml de 1,2-dimetoxietano se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y después a 110 °C durante la noche. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase acuosa se saturó con cloruro de sodio sólido y se extrajo con una mezcla de THF y acetato de etilo (1:1). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
isobutil{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}fosfinato de etilo
Figure imgf000186_0002
Una solución de 456 mg de isobutil{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}fosfinato de etilo en bruto de la etapa a en 3,9 ml de metanol y 1,0 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 29 mg (0,07 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,79 -0,96 (3H), 1,03 (3H), 1,13 -1,42 (6H), 1,90 -2,19 (4H), 3,59 (1H), 3,73 (1H), 3,79 - 3,93 (2H), 3,97 - 4,27 (3H), 4,42 - 4,72 (1H), 7,38 (1H), 7,64 (1H), 7,81 (1H), 8,10 (1H), 8,45 (1H), 13,42 (1H).
Ejemplo 145
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
2-[(3R)-3-metNmorfoMn-4-M]-4-(morfoMn-4-M)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-M)-1H-pirazol-5-M]-1,7-naftiridma
Figure imgf000187_0001
Una mezcla de 50 mg (0,095 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo y 28 mg (0,32 mmol) de mosolina en 0,14 ml de MeCN se agitó a 70 °C durante 150 minutos en argón. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y THF y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000187_0002
Una solución de 45 mg de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 0,45 ml de metanol y 0,11 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 16 mg (0,04 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,25 (3H), 3,07 -3,23 (4H), 3,54 (1H), 3,69 (1H), 3,77 -3,91 (5H), 3,98 -4,07 (1H), 4,11 (1H), 4,57 (1H), 6,77 (1H), 7,33 (1H), 7,59 (1H), 7,63 (1H), 8,29 (1H), 13,33 (1H).
Ejemplo 146
4-(1-isobutil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
4-(1-isobutil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000188_0001
Una suspensión de 75 mg (0,14 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 36 mg (0,14 mmol) de 1-isobutil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol, 11 mg (0,019 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 49 mg (0,36 mmol) de carbonato de potasio en 3,0 ml de acetonitrilo y 1,0 ml de agua se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante 10 minutos en un horno de microondas. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
4-(1-isobutil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000188_0002
Una solución de 105 mg de 4-(1-isobutil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 3,0 ml de metanol y 0,21 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó (MgSÜ4 ), se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones ácidas) para dar 8 mg (0,02 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 0,64 (6H), 1,16 - 1,36 (3H), 1,82 - 2,04 (1H), 3,50 - 3,67 (1H), 3,69 - 3,96 (4H), 3,98 -4,14 (1H), 4,23 (1H), 4,62 (1H), 6,56 (1H), 7,23 (1H), 7,44 (1H), 7,57 (1H), 7,65 (1H), 7,71 (1H), 8,36 (1H), 13,43 ( 1H).
Ejemplo 147
4-[5-fluoro-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
4-[5-fluoro-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000189_0001
Una suspensión de 75 mg (0,14 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 86 mg (0,28 mmol) de 3-fluoro-2-(metilsulfonil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina, 12 mg (0,014 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Cl 2 ) y 185 mg (0,57 mmol) de carbonato de cesio en 1,0 ml de dioxano se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
4-[5-fluoro-6-(metMsulfoml)pmdm-3-M]-2-[(3R)-3-metMmorfoMn-4-M]-8-(1H-pirazol-5-N)-1,7-naftindma
Figure imgf000189_0002
Una solución de 118 mg de 4-[5-fluoro-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 1,0 ml de metanol y 0,25 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones ácidas) para dar 1 mg (0,002 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,27- 1,33 (3H), 3,45 - 3,63 (5H), 3,71 (1H), 3,83 (1H), 4,05 (1H), 4,23 (1H), 4,65 (1H), 7,33 - 7,54 (2H), 7,64 (2H), 8,34 (1H), 8,43 (1H), 8,80 (1H), 13,42 (1H).
Ejemplo 148
4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000190_0001
Una mezcla de 150 mg (0,29 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo y 100 mg (0,99 mmol) de (3R)-3-metilmorfolina en 0,43 ml de MeCN se agitó a 70 °C durante la noche en argón. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000190_0002
Una solución de 190 mg de 4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 1,9 ml de metanol y 0,47 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 18 mg (0,05 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,93 (3H), 2,82 (1H), 3,38 -3,47 (1H), 3,54 (1H), 3,65 -3,86 (10H), 3,91 (1H), 3,98 (1H), 6,96 (1H), 7,36 (1H), 7,61 (1H), 7,71 (1H), 8,33 (1H), 13,35 (1H).
Ejemplo 149
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(4-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(4-metil-1H-pirazol-5-il)-8-[1 -(tetrahidro-2H-piran-2-M)-1H-pirazol-5-M]-1,7-naftiridina
Figure imgf000191_0001
Una suspensión de 100 mg (0,19 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 48 mg (0,38 mmol) de 1-isobutil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol, 15 mg (0,019 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 65 mg (0,47 mmol) de carbonato de potasio en 2,0 ml de acetonitrilo y 1,0 ml de agua se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante 10 minutos en un horno de microondas. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(4-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000191_0002
Una solución de 111 mg de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(4-metil-1H-pirazol-5-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 5,0 ml de metanol y 0,24 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó (MgSO4 ), se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones ácidas) para dar 12 mg (0,03 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 1,30 (3H), 2,07 (3H), 3,59 (1H), 3,73 (1H), 3,83 (1H), 4,06 (1H), 4,20 (1H), 4,62 (1H), 7,25 -7,52 (2H), 7,64 (2H), 7,76 (1H), 8,34 (1H), 13,11 (1H), 13,41 (1H).
Ejemplo 150
4-[2-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Etapa a:
4-[2-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000192_0001
Una suspensión de 100 mg (0,19 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 83 mg (0,38 mmol) de ácido [2-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil]borónico, 15 mg (0,019 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 65 mg (0,47 mmol) de carbonato de potasio en 2,0 ml de acetonitrilo y 1,0 ml de agua se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante 10 minutos en un horno de microondas. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
4-[2-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000192_0002
Una solución de 83 mg de 4-[2-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 3,0 ml de metanol y 0,15 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó (MgSÜ4 ), se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones ácidas) para dar 29 mg (0,06 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,32 (3H), 3,37 (1H), 3,35 (3H), 3,58 (1H), 3,72 (1H), 4,05 (1H), 4,21 (1H), 4,65 (1H), 7,17 (1H), 7,45 (1H), 7,65 (2H), 7,77 (1H), 8,07 - 8,28 (2H), 8,33 (1H), 13,45 (1H).
Ejemplo 151
4-[4-(isopropNsulfonM)fenM]-2-[(3R)-3-metNmorfoMn-4-M]-8-(1H-pirazol-5-M)-1,7-naftindma
Figure imgf000193_0001
Se aisló 4-[4-(isopropilsulfonil)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina como un subproducto en menor cantidad en la preparación del Ejemplo 25.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,25 (6H), 3,55 (1H), 3,81 (8H), 7,38 (1H), 7,44 (1H), 7,59 (1H), 7,65 (1H), 7,74 - 7,94 (2H), 7,95 - 8,15 (2H), 8,35 (1H), 13,43 (1H).
E je m p lo 152
4 -( 6 - f lu o r o p m d m - 2 - M ) - 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t M m o r f o M n - 4 - M ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - M ) - 1,7 - n a f t i r id m a
E t a p a a :
4 -( 6 - f lu o r o p m d m - 2 - M ) - 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t M m o r f o M n - 4 - M ] - 8 -[ 1 -( t e t r a h id r o - 2 H - p i r a n - 2 - M ) - 1 H - p i r a z o l - 5 - M ] - 1,7 - n a f t i r id m a
Figure imgf000193_0002
Una suspensión de 100 mg (0,19 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 53 mg (0,38 mmol) de ácido (6-fluoropiridin-2-il)borónico, 15 mg (0,019 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 247 mg (0,76 mmol) de carbonato de cesio en 1,4 ml de dioxano se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
E t a p a b :
-(6-fluoropmdm-2-M)-2-[(3R)-3-metMmorfoMn-4-M]-8-(1H-pirazol-5-M)-1,7-naftiridma
Figure imgf000194_0001
Una solución de 92 mg de 4-(6-fluoropiridin-2-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 3,0 ml de metanol y 0,19 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó (MgSÜ 4 ), se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 12 mg (0,03 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,31 (3H), 3,35 - 3,42 (1H), 3,58 (1H), 3,73 (1H), 3,84 (1H), 4,06 (1H), 4,16 -4,29 (1H), 4,59 -4,75 (1H), 7,37 - 7,46 (2H), 7,59 -7,67 (2H), 7,72 (1H), 7,82 (1H), 8,26 (1H), 8,36 (1H), 13,43 (1H).
E je m p lo 153
4 -( 1 - e t i l - 1 H - im id a z o l - 4 - i l ) - 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r i d in a
E t a p a a :
4 -( 1 - e t i l - 1 H - im id a z o l - 4 - i l ) - 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 8 -[ 1 -( t e t r a h id r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ] - 1 , 7 -n a f t i r id in a
Figure imgf000194_0002
Una suspensión de 100 mg (0,19 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 83 mg (0,38 mmol) de 1-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-imidazol, 15 mg (0,019 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 65 mg (0,47 mmol) de carbonato de potasio en 2,0 ml de acetonitrilo y 1,0 ml de agua se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante 10 minutos en un horno de microondas. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
E t a p a b :
4-(1-etil-1H-imidazol-4-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000195_0001
Una solución de 130 mg de 4-(1-etil-1H-imidazol-4-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 3,0 ml de metanol y 0,28 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó (MgSÜ 4 ), se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 12 mg (0,03 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,29 (3H), 1,46 (3H), 3,51 -3,64 (1H), 3,74 (1H), 3,85 (1H), 3,99 -4,26 (4H), 4,62 (1H), 7,38 (1H), 7,51 - 7,73 (2H), 7,88 - 8,00 (1H), 8,09 (1H), 8,36 (1H), 8,61 (1H), 13,38 (1H).
E je m p lo 154
1 - { 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in - 4 - i l } p r o l in a m i d a
E t a p a a :
1 - { 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 8 -[ 1 -( t e t r a h id r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ] - 1 , 7 - n a f t i r id in - 4 - i l } p r o l in a m id a
Figure imgf000195_0002
Una mezcla de 150 mg (0,28 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo y 110 mg (0,97 mmol) de prolinamida en 0,42 ml de MecN se agitó a 70 °C durante 3 horas en argón. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
E t a p a b :
1-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}prolinamida
Figure imgf000196_0001
Una solución de 233 mg de 1-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}prolinamida en bruto de la etapa a en 2,2 ml de metanol y 0,55 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 18 mg (0,05 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,16 - 1,32 (3H), 1,82 - 2,10 (3H), 2,28 - 2,36 (1H), 3,24 (1H), 3,45 - 3,61 (1H), 3,68 (2H), 3,82 (1H), 4,01 -4,21 (3H), 4,26 -4,52 (2H), 6,20 (1H), 7,16 (1H), 7,31 (1H), 7,58 (1H), 7,66 (1H), 7,87 (1H), 8,21 (1H), 13,36 (1H).
E je m p lo 155
3 - { 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in - 4 - i l } p i r id in - 2 - a m i n a
E t a p a a :
3 - { 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 8 -[ 1 -( t e t r a h id r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ] - 1 , 7 - n a f t i r id in - 4 - i l } p i r id in - 2 - a m in a
Figure imgf000196_0002
Una suspensión de 100 mg (0,19 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 42 mg (0,19 mmol) de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2- amina, 15 mg (0,019 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 247 mg (0,76 mmol) de carbonato de cesio en 1,5 ml de dioxano se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 90 minutos. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
E t a p a b :
3 - { 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in - 4 - i l } p i r id in - 2 - a m in a
Figure imgf000197_0001
Una solución de 76 mg de 3-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}piridin-2-amina en bruto de la etapa a en 3,0 ml de metanol y 0,16 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó (MgSÜ 4 ), se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 7 mg (0,02 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,31 (3H), 3,57 (1H), 3,71 (1H), 3,82 (1H), 4,06 (1H), 4,21 (1H), 4,57 - 4,67 (1H), 5,71 (2H), 6,72 (1H), 7,12 (1H), 7,29 -7,54 (3H), 7,64 (1H), 8,11 (1H), 8,29 (1H), 13,42 (1H).
E je m p lo 156
2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 4 -[ 1 -( 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t i l ) - 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ] - 1 , 7 - n a f t i r id in a
E t a p a a :
2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 8 -[ 1 -( t e t r a h id r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ] - 4 -[ 1 -( 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t i l ) - 1 H - p i r a z o l - 5 -i l ] - 1,7 - n a f t i r id in a
Figure imgf000197_0002
Una suspensión de 100 mg (0,19 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 74 mg (0,38 mmol) de ácido [1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]borónico, 15 mg (0,019 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 247 mg (0,76 mmol) de carbonato de cesio en 2,0 ml de dioxano se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 1 hora. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
E t a p a b :
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-4-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000198_0001
Una solución de 107 mg de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-4-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 3,0 ml de metanol y 0,20 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó (MgSO 4 ), se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 7 mg (0,02 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 [ppm]= 1,48 (3H), 3,61 (1H), 3,68 -3,81 (1H), 3,81 -4,00 (2H), 4,05 (1H), 4,20 (1H), 4,50 (1H), 4,89 (2H), 6,79 (1H), 7,33 (1H), 7,42 (1H), 7,67 - 7,79 (2H), 8,08 (1H), 8,47 (1H).
E je m p lo 157
1 - m e t i l - 4 - { 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in - 4 - i l } p ip e r a z in - 2 - o n a
E t a p a a :
1 - m e t i l - 4 - { 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 8 -[ 1 -( t e t r a h id r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ] - 1 , 7 - n a f t i r id i n - 4 -i l } p ip e r a z in - 2 -o n a
Figure imgf000198_0002
Una mezcla de 150 mg (0,29 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 150 mg (0,99 mmol) de clorhidrato de 1-metilpiperazin-2-ona y 0,28 ml (1,99 mmol) de trietilamina en 0,43 ml de MeCN se agitó a 70 °C durante la noche en argón. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
E t a p a b :
1-metil-4-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}piperazin-2-ona
Figure imgf000199_0001
Una solución de 207 mg de 1-metil-4-(2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}piperazin-2-ona en bruto de la etapa a en 2,0 ml de metanol y 0,50 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 11 mg (0,03 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 2,96 (3H), 3,49 (2H), 3,61 (2H), 3,76 (8H), 3,86 (2H), 6,84 (1H), 7,35 (1H), 7,47 - 7,75 (2H), 8,33 (1H), 13,36 (1H).
E je m p lo 158 y 159
4 -[ 1 -( 2 - f lu o r o e t i l ) - 1 H - p i r a z o l - 3 - i l ] - 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l i n - 4 - i l ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in a
4 -[ 1 -( 2 - f lu o r o e t i l ) - 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ] - 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l i n - 4 - i l ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in a
E t a p a a :
2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 4 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 8 -[ 1 -( t e t r a h id r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ] - 1 , 7 - n a f t i r i d in a
Figure imgf000199_0002
Una suspensión de 200 mg (0,38 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 136 mg (0,76 mmol) de 5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-pirazol, 31 mg (0,038 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 131 mg (0,95 mmol) de carbonato de potasio en 3,9 ml de acetonitrilo y 2,0 ml de agua se desgasificó con argón. En argón, la mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante 10 minutos en un horno de microondas. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano / acetato de etilo 40 % hasta acetato de etilo) para dar 134 mg del producto deseado que contenía impurezas minoritarias.
E t a p a b :
4 -[ 1 -( 2 - f lu o r o e t i l ) - 1 H - p i r a z o l - 3 - i l ] - 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l i n - 4 - i l ] - 8 -[ 1 -( t e t r a h id r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ] - 1 , 7 -n a f t i r id in a
4 -[ 1 -( 2 - f lu o r o e t i l ) - 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ] - 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l i n - 4 - i l ] - 8 -[ 1 -( t e t r a h id r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ] - 1 , 7 -n a f t i r id in a
Figure imgf000200_0001
Una mezcla de 45 mg (0,10 mmol) de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1H-pirazol-5-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina de la etapa a, 35 mg (0,20 mmol) de 1-fluoro-2-yodoetano y 66 mg (0,20 mmol) de carbonato de cesio en 1,0 ml de DMF se agitó a 50 °C durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de cloruro de sodio y solución acuosa de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se concentró a sequedad para dar una mezcla de los productos en bruto 4-[1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina y 4-[1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-5-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina que se usó sin purificación adicional.
E t a p a c :
4 -[ 1 -( 2 - f lu o r o e t i l ) - 1 H - p i r a z o l - 3 - i l ] - 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l i n - 4 - i l ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in a
4 -[ 1 -( 2 - f lu o r o e t i l ) - 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ] - 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l i n - 4 - i l ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in a
Figure imgf000200_0002
Una solución de 55 mg de una mezcla en bruto de 4-[1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina y 4-[1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-5-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina de la etapa b en 0,5 ml de metanol y 0,13 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 12 mg (0,03 mmol) de 4-[1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina (ejemplo 158) y 2 mg (0,005 mmol) de 4-[1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-5-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina (ejemplo 159).
E je m p lo 158
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,21 - 1,373H), 3,59 (1H), 3,74 (1H), 3,85 (1H), 4,07 (1H), 4,22 (1H), 4,59 (1H), 4,62 - 4,72 (2H), 4,83 (1H), 4,95 (1H), 7,03 (1H), 7,40 (1H), 7,64 (2H), 7,84 - 8,13 (1H), 8,39 (1H), 8,47 - 8,58 (1H), 13,40 (1H).
E je m p lo 159
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,29 (3H), 3,58 (1H), 3,72 (1H), 3,82 (1H), 4,06 (1H), 4,21 (1H), 4,25 - 4,39 (2H), 4,53 - 4,68 (2H), 4,72 (1H), 6,60 (1H), 7,23 (1H), 7,42 (1H), 7,53 (1H), 7,65 (1H), 7,77 (1H), 8,29 - 8,36 (1H), 13,32 (1H).
E je m p lo 160
2 -( 3 - { 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l i n - 4 - i l ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in - 4 - i l } - 1 H - p i r a z o l - 1 - i l ) e t a n o l
E t a p a a :
2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 4 - { 1 -[ 2 -( t e t r a h id r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l o x i ) e t i l ] - 1 H - p i r a z o l - 3 - i l } - 8 -[ 1 -( t e t r a h id r o - 2 H - p i r a n - 2 -i l ) - l H - p i r a z o l - 5 - i l ] - 1 , 7 - n a f t i r i d i n a
Figure imgf000201_0001
Una mezcla de 45 mg (0,10 mmol) de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1H-pirazol-5-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina, 25 mg (0,12 mmol) de 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano y 39 mg (0,12 mmol) de carbonato de cesio en 0,2 ml DMF se agitó a 70 °C durante 7 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se concentró a sequedad para dar una mezcla de los productos en bruto que se usó sin purificación adicional.
E t a p a b :
2 -( 3 - { 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l i n - 4 - i l ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in - 4 - i l } - 1 H - p i r a z o l - 1 - i l ) e t a n o l
Figure imgf000201_0002
Una solución de 52 mg de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-{1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-1H-pirazol-3-il}-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 0,8 ml de metanol y 0,21 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo y THF (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 11 mg (0,03 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,29 (3H), 3,35-3,41 (1H), 3,53-3,63 (1H), 3,70-3,79 (1H), 3,85 (3H), 4,00­ 4,10 (1H), 4,17-4,24 (1H), 4,31 (2H), 4,63-4,73 (1H), 5,00 (1H), 6,98 (1H), 7,40 (1H), 7,62 (2H),7,94 (1H), 8,38 (1H), 8,56 (1H), 13,41 (1H).
E je m p lo 161
2 - m e t i l - 1 -( 3 - { 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id i n - 4 - i l } - 1 H - p i r a z o l - 1 - i l ) p r o p a n - 2 - o l E t a p a a :
2 - m e t i l - 1 -( 3 - { 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 8 -[ 1 -( t e t r a h id r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ] - 1 , 7 - n a f t i r id in - 4 - i l } - 1 H -p i r a z o l -1 - i l ) p r o p a n - 2 -o l
Figure imgf000202_0001
En un recipiente cerrado en argón, una mezcla de 50 mg (0,11 mmol) de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1H-pirazol-5-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina, 16 mg (0,22 mmol) de 2,2-dimetiloxirano y 23 mg (0,17 mmol) de carbonato de potasio en 0,5 ml DMF se agitó a 130 °C en un horno de microondas durante 10 minutos. Después de enfriar, se añadieron 31 mg (0,29 mmol) de 2,2-dimetiloxirano y la mezcla se agitó a 130 °C en un horno de microondas durante 10 minutos. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se concentró a sequedad para dar una mezcla de los productos en bruto que se usó sin purificación adicional.
E t a p a b :
2 - m e t i l - 1 -( 3 - { 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id i n - 4 - i l } - 1 H - p i r a z o l - 1 - i l ) p r o p a n - 2 - o l
Figure imgf000202_0002
Una solución de 30 mg de 2-metiM-(3-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol en bruto de la etapa a en 1,5 ml de metanol y 0,06 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo y THF (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 8 mg (0,02 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,17 (6H), 1,30 (3H), 3,50 -3,67 (1H), 3,74 (1H), 3,85 (1H), 3,99 -4,15 (1H), 4,15 - 4,40 (3H), 4,68 (1H), 4,81 (1H), 7,00 (1H), 7,40 ( 1H), 7,54 - 7,70 (2H), 7,89 (1H), 8,37 (1H), 8,56 (1H), 13,40 (1H).
E je m p lo 162
4 -[ ( 2 R ) - 2 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 2 -( m o r f o l in - 4 - i l ) - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in a
E t a p a a :
4 -[ ( 2 R ) - 2 - m e t N m o r f o M n - 4 - M ] - 2 -( m o r f o M n - 4 - M ) - 8 -[ 1 -( t e t r a h id r o - 2 H - p i r a n - 2 - M ) - 1 H - p i r a z o l - 5 - M ] - 1,7 - n a f t i r id m a
Figure imgf000203_0001
Una mezcla de 150 mg (0,29 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 103 mg (1,02 mmol) de clorhidrato de (2R)-2-metilmorfolina y 0,14 ml (1,02 mmol) de trimetilamina en 0,5 ml de MeCN se agitó a 70 °C durante la noche en argón. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
E t a p a b :
4 - [ ( 2 R ) - 2 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 2 - ( m o r f o l in - 4 - i l ) - 8 - ( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in a
Figure imgf000203_0002
Una solución de 178 mg de 4-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 8,6 ml de metanol y 0,38 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 64 mg (0,17 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,16 (3H), 2,57 -2,69 (1H), 2,87 (1H), 3,32 -3,41 (2H), 3,71 (4H), 3,77 (4H), 3,81 - 3,97 (3H), 6,81 (1H), 7,33 (1H), 7,59 (1H), 7,63 (1H), 8,31 (1H), 13,32 (1H).
E je m p lo 163
4 -( 5 - f lu o r o p m d m - 2 - M ) - 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t M m o r f o M n - 4 - M ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - M ) - 1,7 - n a f t i r id m a
E t a p a a :
4-(5-fluoropmdm-2-M)-2-[(3R)-3-metMmorfoMn-4-M]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-M)-1H-pirazol-5-M]-1,7-naftiridma
Figure imgf000204_0001
Una suspensión de 100 mg (0,19 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 53 mg (0,38 mmol) de ácido (5-fluoropiridin-2-il)borónico, 15 mg (0,019 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 247 mg (0,76 mmol) de carbonato de cesio en 1,4 ml de dioxano se desgasificó con argón. La mezcla de reacción se agitó en argón a 110 °C durante 150 minutos. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
E t a p a b :
4 -( 5 - f lu o r o p m d m - 2 - M ) - 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t M m o r f o M n - 4 - M ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - M ) - 1,7 - n a f t i r id m a
Figure imgf000204_0002
Una solución de 106 mg de 4-(5-fluoropiridin-2-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 3,0 ml de metanol y 0,22 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 2 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 3 mg (0,01 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 [ppm]= 1,26 - 1,39 (3H), 3,53 - 3,65 (2H), 3,73 (1H), 3,84 (1H), 4,06 (1H), 4,24 (1H), 4,67 (1H), 7,42 (1H), 7,44 - 7,53 (1H), 7,60 (1H), 7,62 - 7,67 (1H), 7,68 - 7,74 (1H), 7,87 - 8,13 (2H), 8,28 - 8,44 (1H), 8,84 (1H), 13,20 (1H).
E je m p lo 164
2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 4 -( 6 - m e t i lp i r id in - 2 - i l ) - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in a
E t a p a a :
2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 4 -( 6 - m e t i lp i r id in - 2 - i l ) - 8 -[ 1 -( t e t r a h id r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ] - 1 , 7 - n a f t i r id in a
Figure imgf000205_0001
Una suspensión de 100 mg (0,19 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 52 mg (0,38 mmol) de ácido (6-metilpiridin-2-il)borónico, 15 mg (0,019 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 247 mg (0,76 mmol) de carbonato de cesio en 1,4 ml de dioxano se desgasificó con argón. La mezcla de reacción se agitó en argón a 110 °C durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
E t a p a b :
2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 4 -( 6 - m e t i lp i r id in - 2 - i l ) - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in a
Figure imgf000205_0002
Una solución de 113 mg de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(6-metilpiridin-2-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina pura de la etapa a en 5,4 ml de metanol y 0,24 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 4 mg (0,01 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 [ppm]= 1,30 (3H), 2,57 - 2,63 (3H), 3,53 - 3,64 (1H), 3,73 (1H), 3,80 - 3,89 (1H), 4,06 (1H), 4,22 (1H), 4,66 (1H), 7,44 (2H), 7,55 (1H), 7,58 - 7,68 (2H), 7,72 (1H), 7,93 (1H), 8,33 (1H), 13,42 (1H).
E je m p lo 165
2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 4 -( 3 - m e t i lp i r id in - 2 - i l ) - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in a
E t a p a a :
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(3-metilpiridin-2-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000206_0001
Una suspensión de 100 mg (0,19 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 52 mg (0,38 mmol) de ácido (3-metilpiridin-2-il)borónico, 15 mg (0,019 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 247 mg (0,76 mmol) de carbonato de cesio en 1,4 ml de dioxano se desgasificó con argón. La mezcla de reacción se agitó en argón a 110 °C durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
E t a p a b :
2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 4 -( 3 - m e t i lp i r id in - 2 - i l ) - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in a
Figure imgf000206_0002
Una solución de 113 mg de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(3-metilpiridin-2-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 4,3 ml de metanol y 0,19 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 4 mg (0,01 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 [ppm]= 1,29 (d, 3H), 2,13 (s, 3H), 3,57 (d, 1H), 3,67 - 3,79 (m, 1H), 3,79 - 3,90 (m, 1H), 4,05 (d, 1H), 4,15 - 4,30 (m, 2H), 4,61 (1H), 6,96 (1H), 7,38 - 7,57 (3H), 7,65 (1H), 7,89 (1H), 8,27 (1H), 8,59 (1H), 13,43 (1H).
E je m p lo 166
N -( 2 - { 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i l m o r f o l in - 4 - i l ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in - 4 - i l } f e n i l ) a c e t a m id a
E t a p a a :
N -( 2 - { 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i l m o r f o l in - 4 - i l ] - 8 -[ 1 -( t e t r a h id r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ] - 1 , 7 - n a f t i r id in - 4 -i l } f e n i l ) a c e t a m i d a
Figure imgf000207_0001
Una suspensión de 100 mg (0,19 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 68 mg (0,38 mmol) de ácido (2-acetamidofenil)borónico, 15 mg (0,019 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 247 mg (0,76 mmol) de carbonato de cesio en 1,4 ml de dioxano se desgasificó con argón. La mezcla de reacción se agitó en argón a 110 °C durante 7 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
E t a p a b :
N -( 2 - { 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i l m o r f o l in - 4 - i l ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in - 4 - i l } f e n i l ) a c e t a m id a
Figure imgf000207_0002
Una solución de 164 mg de N-(2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}fenil)acetamida en bruto de la etapa a en 1,5 ml de metanol y 0,37 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 11 mg (0,03 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 [ppm]= 1,32 (3H), 1,71 (3H), 3,50 - 3,64 (1H), 3,64 - 3,78 (1H), 3,78 - 3,92 (1H), 4,07 (1H), 4,23 (1H), 4,59 (1H), 7,02 (1H), 7,20 - 7,47 (4H), 7,47 - 7,60 (1H), 7,65 (1H), 7,74 (1H), 8,24 (1H), 9,16 (1H), 12,82 (1H).
E je m p lo 167
3 - { 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in - 4 - i l } p i r id in - 2 - o l
E t a p a a :
3-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}piridin-2-ol
Figure imgf000208_0001
Una suspensión de 100 mg (0,19 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 53 mg (0,38 mmol) de ácido (2-hidroxipiridin-3-il)borónico, 15 mg (0,019 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 247 mg (0,76 mmol) de carbonato de cesio en 1,4 ml de dioxano se desgasificó con argón. La mezcla de reacción se agitó en argón a 110 °C durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó solución acuosa de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
E t a p a b :
3 - { 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in - 4 - i l } p i r id in - 2 - o l
Figure imgf000208_0002
Una solución de 96 mg de 3-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}piridin-2-ol en bruto de la etapa a en 5,1 ml de metanol y 0,20 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 2 mg (0,005 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 [ppm]= 1,30 (3H), 3,57 (1H), 3,71 (1H), 3,82 (1H), 4,04 (1H), 4,18 (1H), 4,62 (1H), 6,39 (1H), 7,27 (1H), 7,40 (2H), 7,50 - 7,75 (3H), 8,28 (1H), 12,05 (1H), 13,39 (1H).
E je m p lo 168
2 -( 3 - { 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l i n - 4 - i l ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in - 4 - i l } f e n i l ) p r o p a n - 2 - o l
E t a p a a :
2 -( 3 - { 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l i n - 4 - i l ] - 8 -[ 1 -( t e t r a h id r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ] - 1 , 7 - n a f t i r id in - 4 - i l } f e n i l ) p r o p a n -2 -o l
Figure imgf000209_0001
Una suspensión de 100 mg (0,19 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 53 mg (0,38 mmol) de ácido (2-hidroxipiridin-3-il)borónico, 15 mg (0,019 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 247 mg (0,76 mmol) de carbonato de cesio en 1,4 ml de dioxano se desgasificó con argón. La mezcla de reacción se agitó en argón a 110 °C durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó solución acuosa de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
E t a p a b :
2 -( 3 - { 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l i n - 4 - i l ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in - 4 - i l } f e n i l ) p r o p a n - 2 - o l
Figure imgf000209_0002
Una solución de 96 mg de 2-(3-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}fenil)propan-2-ol en bruto de la etapa a en 5,1 ml de metanol y 0,20 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 2 mg (0,005 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 [ppm]= 1,30 (3H), 3,57 (1H), 3,71 (1H), 3,82 (1H), 4,04 (1H), 4,18 (1H), 4,62 (1H), 6,39 (1H), 7,27 (1H), 7,40 (2H), 7,50 - 7,75 (3H), 8,28 (1H), 12,05 (1H), 13,39 (1H).
E je m p lo 169
4 -( 5 ,6 - d ih id r o im id a z o [ 1 ,2 - a ] p i r a z in - 7 ( 8 H ) - i l ) - 2 -( m o r f o l in - 4 - i l ) - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in a
E t a p a a :
4 -( 5 ,6 - d ih id r o im id a z o [ 1,2 - a ] p i r a z in - 7 ( 8 H ) - i l ) - 2 -( m o r f o l in - 4 - i l ) - 8 -[ 1 -( t e t r a h id r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ] - 1 , 7 -n a f t i r id in a
Figure imgf000210_0001
Una mezcla de 150 mg (0,29 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo y 122 mg (0,99 mmol) de 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina en 0,4 ml de MeCN se agitó a 70 °C durante 90 minutos en argón. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
E t a p a b :
4 -( 5 ,6 - d ih id r o im id a z o [ 1 ,2 - a ] p i r a z in - 7 ( 8 H ) - i l ) - 2 -( m o r f o l in - 4 - i l ) - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in a
Figure imgf000210_0002
Una solución de 200 mg de 4-(5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 1,9 ml de metanol y 0,47 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 5 mg (0,01 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3,66 (2H), 3,72 - 3,87 (8H), 4,27 - 4,40 (2H), 4,47 (2H), 6,85 - 7,05 (2H), 7,23 (1H), 7,36 (1H), 7,62 (1H), 7,68 (1H), 8,34 (1H), 13,37 (1H).
E je m p lo 170
4 -[ ( 2 S ) - 2 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 2 -( m o r f o l in - 4 - i l ) - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id i n a
E t a p a a :
4-[(2S)-2-metilmorfolin-4-il]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000211_0001
Una mezcla de 150 mg (0,29 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo y 103 mg (1,02 mmol) de (2S)-2-metilmorfolina en 0,5 ml de MeCN se agitó a 70 °C durante la noche en argón. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
E t a p a b :
4 -[ ( 2 S ) - 2 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 2 -( m o r f o l in - 4 - i l ) - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id i n a
Figure imgf000211_0002
Una solución de 146 mg de 4-[(2S)-2-metilmorfolin-4-il]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 7,0 ml de metanol y 0,31 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 62 mg (0,16 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,16 (3H), 2,57 -2,69 (1H), 2,87 (1H), 3,32 -3,41 (2H), 3,71 (4H), 3,77 (4H), 3,81 - 3,97 (3H), 6,81 (1H), 7,33 (1H), 7,59 (1H), 7,63 (1H), 8,31 (1H), 13,32 (1H).
E je m p lo 171
4 -[ ( t r a n s ) - 2 - m e t N d d o p r o p M ] - 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t N m o r f o M n - 4 - M ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - M ) - 1,7 - n a f t i r id m a
E t a p a a :
4-[(trans)-2-metilciclopropil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000212_0001
Una suspensión de 100 mg (0,19 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 69 mg (0,38 mmol) de éster trans-1-metil-cidopropil-2-borónico, 15 mg (0,019 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Ch) y 65 mg (0,47 mmol) de carbonato de potasio en 2,0 ml de acetonitrilo y 1,0 ml de agua se desgasificó con argón. La mezcla de reacción se agitó en argón a 130 °C durante 10 minutos en un horno de microondas. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
E t a p a b :
4 -[ ( t r a n s ) - 2 - m e t i lc ic lo p r o p i l ] - 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in a
Figure imgf000212_0002
Una solución de 113 mg de 4-[(trans)-2-metilciclopropil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 3,0 ml de metanol y 0,26 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO 4 ), se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 8 mg (0,02 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,86 - 0,94 (1H), 1,19 - 1,28 (5H), 1,28 - 1,34 (3H), 2,14 -2,24 (1H), 3,22 -3,32 (1H), 3,54 (1H), 3,69 (1H), 3,81 (1H), 4,03 (1H), 4,09 -4,24 (1H), 4,49 - 4,77 (1H), 7,00 (1H), 7,37 (1H), 7,61 (1H), 7,93 (1H), 8,41 (1H), 13,38 (1H).
E je m p lo 172
4 -( d i f lu o r o m e t o x i ) - 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in a
E t a p a a :
4-(difluorometoxi)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000213_0001
Una mezcla de 100 mg (0,25 mmol) de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ol, 66 mg (0,51 mmol) de ácido clorodifluoroacético y 42 mg (0,30 mmol) de carbonato de potasio en 0,9 ml de DMF y 0,9 ml de agua se desgasificó con argón. La mezcla de reacción se agitó en argón a 120 °C durante 90 minutos. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
E t a p a b :
4 -( d i f lu o r o m e t o x i ) - 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in a
Figure imgf000213_0002
Una solución de 71 mg de 4-(difluorometoxi)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 0,7 ml de metanol y 0,18 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa de bicarbonato y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 7 mg (0,02 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,29 (3H), 3,56 (1H), 3,66 -3,79 (1H), 3,84 (1H), 4,05 (1H), 4,15 (d, 1H), 4,58 (1H), 7,16 (1H), 7,39 (1H), 7,62 (1H), 7,66 - 7,74 (2H), 8,40 (1H), 13,40 (1H).
E je m p lo 173
2 -[ 2 -( m o r f o l in - 4 - i l ) - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r i d in - 4 - i l ] p r o p a n - 2 - o l
E t a p a a :
2 - { 2 -( m o r f o l i n - 4 - i l ) - 8 -[ 1 -( t e t r a h id r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ] - 1 , 7 - n a f t i r id in - 4 - i l } p r o p a n - 2 - o l
Se añadió por goteo 0,24 ml (0,71 mmol) de una solución de bromuro de metilmagnesio en éter dietílico 3,0 M a una solución agitada de 100 mg (0,24 mmol) de 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-carboxilato de metilo en 4,0 ml de THF a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos y después el baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
E t a p a b :
2 -[ 2 -( m o r f o l in - 4 - i l ) - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r i d in - 4 - i l ] p r o p a n - 2 - o l
Figure imgf000214_0001
Una solución de 80 mg de 2-{2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}propan-2-ol en bruto de la etapa a en 2,0 ml de metanol y 0,19 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO 4 ), se filtró y se concentró a sequedad para dar 34 mg (0,09 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,69 (6H), 3,73 (4H), 3,77 - 3,93 (4H), 5,60 (1H), 7,35 (1H), 7,46 (1H), 7,61 (1H), 8,28 -8,45 (2H), 13,35 (1H).
E je m p lo 174
2 -( m o r f o l in - 4 - i l ) - 4 -( 3 - o x a - 8 - a z a b ic ic lo [ 3.2.1 ] o c t - 8 - i l ) - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in a
E t a p a a :
2 -( m o r f o l in - 4 - i l ) - 4 -( 3 - o x a - 8 - a z a b ic ic lo [ 3.2.1 ] o c t - 8 - i l ) - 8 -[ 1 -( t e t r a h id r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ] - 1 , 7 -n a f t i r id in a
Figure imgf000214_0002
Una mezcla de 150 mg (0,29 mmol) de trifluorometansulfonato 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 153 mg (1,02 mmol) de clorhidrato de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (1:1) y 0,14 ml (1,02 mmol) de trietilamina en 0,5 ml de MeCN se agitó a 70 °C durante 72 horas en argón. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
E t a p a b :
2 -( m o r f o l in - 4 - i l ) - 4 -( 3 - o x a - 8 - a z a b ic ic lo [ 3.2.1 ] o c t - 8 - i l ) - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in a
Figure imgf000215_0001
Una solución de 152 mg de 2-(morfoNn-4-N)-4-(3-oxa-8-azabiddo[3.2.1]oct-8-N)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-N)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 7,2 ml de metanol y 0,32 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 12 mg (0,03 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,92 (3H), 3,58 - 3,72 (6H), 3,72 - 3,86 (4H), 3,94 (2H), 4,15 (2H), 6,70 (1H), 7,34 (1H), 7,60 (1H), 7,71 (1H), 8,31 (1H), 13,34 (1H).
E je m p lo 175
2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 4 -( p i r r o l id in - 1 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r i d in a
E t a p a a :
2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 4 -( p i r r o l id in - 1 - i l ) - 8 -[ 1 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ] - 1 , 7 - n a f t i r id in a
Figure imgf000215_0002
Una mezcla de 75 mg (0,14 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo y 35 mg (0,50 mmol) de pirrolidina en 0,21 ml de MeCN se agitó a 70 °C durante 90 minutos en argón. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
E t a p a b :
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(pirrolidin-1-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000216_0001
Una solución de 10 mg de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(pirrolidin-1-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 0,5 ml de metanol y 0,02 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 2 mg (0,005 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 [ppm] = 1,47 (3H), 2,20 (4H), 3,55 (1H), 3,66 - 3,94 (7H), 4,04 (1H), 4,16 - 4,37 (2H), 5,75 (1H), 7,12 (1H), 7,77 (1H), 7,90 (1H), 8,53 (1H).
E je m p lo 176
4 -[ 2 -( m o r f o l in - 4 - i l ) - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r i d in - 4 - i l ] p ip e r a z in - 2 - o n a
E t a p a a :
4 - { 2 -( m o r f o l i n - 4 - i l ) - 8 -[ 1 -( t e t r a h id r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ] - 1 , 7 - n a f t i r id in - 4 - i l } p ip e r a z i n - 2 - o n a
Figure imgf000216_0002
Una mezcla de 150 mg (0,29 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo y 99 mg (0,99 mmol) de piperazin-2-ona en 0,4 ml de MeCN se agitó a 70 °C durante 3 horas en argón. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
E t a p a b :
4-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]piperazin-2-ona
Figure imgf000217_0001
Una solución de 182 mg de 4-{2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}piperazin-2-ona en bruto de la etapa a en 1,8 ml de metanol y 0,45 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 32 mg (0,08 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3,39 - 3,45 (2H), 3,45 - 3,55 (2H), 3,64 - 3,88 (10H), 6,84 (1H), 7,35 (1H), 7,63 (2H), 8,11 (1H), 8,32 (1H), 13,36 (1H).
E je m p lo 177
4 -( d im e t i l f o s f o r i l ) - 2 -( m o r f o l in - 4 - i l ) - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r i d in a
E t a p a a :
4 -( d im e t i l f o s f o r i l ) - 2 -( m o r f o l in - 4 - i l ) - 8 -[ 1 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ] - 1 , 7 - n a f t i r id in a
Figure imgf000217_0002
Una mezcla de 150 mg (0,29 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 36 mg (0,33 mmol) de dimetilfosfinóxido, 34 mg (0,029 mmol) de tefragu/s(trifenilfosfin)paladio(0) y 0,06 ml (0,44 mmol) de trietilamina en 0,9 ml de acetonitrilo se desgasificó con argón. La mezcla de reacción se agitó en argón a 90 °C durante 3 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de cloruro. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
E t a p a b :
4-(dimetilfosforil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000218_0001
Una solución de 210 mg de 4-(dimetilfosforil)-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 2,2 ml de metanol y 0,55 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 21 mg (0,06 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,88 (3H), 1,92 (3H), 3,78 (8H), 7,35 (1H), 7,55 - 7,79 (2H), 8,33 - 8,51 (2H), 13,37 (1H).
E je m p lo 178
4 -[ ( t r a n s ) - 2 ,5 - d im e t i l p ip e r a z in - 1 - i l ] - 2 -( m o r f o l in - 4 - i l ) - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r i d in a
E t a p a a :
4 -[ ( t r a n s ) - 2 ,5 - d im e t i l p ip e r a z in - 1 - i l ] - 2 -( m o r f o l in - 4 - i l ) - 8 -[ 1 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ] - 1 , 7 - n a f t i r id in a
Figure imgf000218_0002
Una mezcla de 150 mg (0,29 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo y 113 mg (0,99 mmol) de (trans)-2,5-dimetilpiperazina en 0,4 ml de MeCN se agitó a 70 °C durante 3 horas en argón. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
E t a p a b :
4 -[ ( t r a n s ) - 2 ,5 - d im e t i l p ip e r a z in - 1 - i l ] - 2 -( m o r f o l in - 4 - i l ) - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r i d in a
Figure imgf000219_0001
Una solución de 117 mg de 4-[(trans)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 1,1 ml de metanol y 0,28 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 3 mg (0,008 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,81 - 0,95 (3H), 0,95 - 1,06 (3H), 2,24 - 2,40 (1H), 2,63 - 2,75 (1H), 3,02 -3,21 (4H), 3,67 - 3,77 (4H), 3,77 - 3,85 (4H), 7,12 (1H), 7,36 (1H), 7,62 (1H), 7,79 (1H), 8,24 (1H), 8,36 (1H).
E je m p lo 179
4 -[ ( c i s ) - 3 , 5 - d im e t i lp ip e r a z in - 1 - i l ] - 2 -( m o r f o l in - 4 - i l ) - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in a
E t a p a a :
4 -[ ( c i s ) - 3 ,5 - d im e t i lp ip e r a z in - 1 - i l ] - 2 -( m o r f o l in - 4 - i l ) - 8 -[ 1 -( t e t r a h id r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ] - 1 , 7 - n a f t i r id in a
Figure imgf000219_0002
Una mezcla de 150 mg (0,29 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo y 113 mg (0,99 mmol) de (cis)-2,6-dimetilpiperazina en 0,4 ml de MeCN se agitó a 70 °C durante 90 minutos en argón. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
E t a p a b :
4-[(cis)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000220_0001
Una solución de 189 mg de 4-[(cis)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 1,8 ml de metanol y 0,46 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 51 mg (0,13 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,03 (6H), 2,30 -2,42 (2H), 2,94 -3,16 (2H), 3,35 (2H), 3,63 -3,74 (4H), 3,74 - 3,87 (4H), 6,75 (1H), 7,34 (1H), 7,59 (2H), 8,28 - 8,35 (1H), 13,33 (1H).
E je m p lo 180
1 -[ 2 -( m o r f o l in - 4 - i l ) - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r i d in - 4 - i l ] - 3 -( t r i f l u o r o m e t i l ) a z e t id i n - 3 - o l
E t a p a a :
1 - { 2 -( m o r f o l i n - 4 - i l ) - 8 -[ 1 -( t e t r a h id r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ] - 1 , 7 - n a f t i r id in - 4 - i l } - 3 -( t r i f l u o r o m e t i l ) a z e t id in - 3 -o l
Figure imgf000220_0002
Una mezcla de 150 mg (0,29 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 182 mg (1,02 mmol) de clorhidrato de 3-(trifluorometil)azetidin-3-ol (1:1) y 0,14 ml (1,02 mmol) de trimetilamina en 0,5 ml de MeCN se agitó a 70 °C durante 90 minutos en argón. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
E t a p a b :
1 -[ 2 -( m o r f o l in - 4 - i l ) - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r i d in - 4 - i l ] - 3 -( t r i f l u o r o m e t i l ) a z e t id i n - 3 - o l
Figure imgf000221_0001
Una solución de 156 mg de 1-{2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}-3-(trifluorometil)azetidin-3-ol en bruto de la etapa a en 7,0 ml de metanol y 0,31 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 6 mg (0,02 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3,53 - 3,71 (4H), 3,71 - 3,84 (4H), 4,30 (2H), 4,64 (2H), 6,23 (1H), 7,30 (1H), 7,47 (1H), 7,54 - 7,68 (2H), 8,22 (1H), 13,33 (1H).
E je m p lo 181
{ 4 -[ 2 -( m o r f o M n - 4 - M ) - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - M ) - 1,7 - n a f t in d m - 4 - N ] f e n M } f o s f o n a t o á c id o d e m e t i lo
Figure imgf000221_0002
Una mezcla de 33 mg (0,07 mmol) de {4-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]fenil}fosfonato de dimetilo y 0,14 ml (0,28 mmol) de solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N en 0,14 ml de MeOH se agitó a 70 °C durante 4 horas. El pH se ajustó a 6 por medio de la adición de solución acuosa de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con THF (3x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones ácidas) para dar 1 mg (0,002 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3,56-3,63 (8H), 3,80 (3H), 7,40 (1H), 7,41 (1H), 7,52 (1H), 7,65 (1H), 7,69 (2H), 7,89 (3H), 8,33 (1H)
E je m p lo 182
4 -( 4 - m e t i lp ip e r a z in - 1 - i l ) - 2 -( m o r f o l in - 4 - i l ) - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in a
E t a p a a :
4 -( 4 - m e t i lp ip e r a z in - 1 - i l ) - 2 -( m o r f o l in - 4 - i l ) - 8 -[ 1 -( t e t r a h id r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ] - 1 , 7 - n a f t i r id in a
Figure imgf000222_0001
Una mezcla de 150 mg (0,29 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo y 100 mg (0,99 mmol) de 1-metilpiperazina en 0,4 ml de MeCN se agitó a 70 °C durante 90 minutos en argón. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
E t a p a b :
2 -( m o r f o l in - 4 - i l ) - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 4 -[ ( 3 a R ,6 a S ) - t e t r a h id r o - 1 H - f u r o [ 3 ,4 - c ] p i r r o l - 5 ( 3 H ) - i l ] - 1 , 7 - n a f t i r id i n a
Figure imgf000222_0002
Una solución de 204 mg de 2-(morfolin-4-il)-4-[(3aR,6aS)-tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 2,0 ml de metanol y 0,51 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 7 mg (0,02 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 2,30 (3H), 2,61 (4H), 3,18 (4H), 3,62 - 3,75 (4H), 3,78 (4H), 6,81 (1H), 7,35 (1H), 7,53 - 7,69 (2H), 8,32 (1H), 13,35 (1H).
E je m p lo 183
2 -( m o r f o l in - 4 - i l ) - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 4 -[ ( 3 a R ,6 a S ) - t e t r a h id r o - 1 H - f u r o [ 3 ,4 - c ] p i r r o l - 5 ( 3 H ) - i l ] - 1 , 7 - n a f t i r id i n a
E t a p a a :
2-(morfolin-4-il)-4-[(3aR,6aS)-tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000223_0001
Una mezcla de 150 mg (0,29 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 153 mg (1,00 mmol) de clorhidrato de (3aR,6aS)-hexahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol y 0,14 ml (1,00 mol) de trietilamina en 0,4 ml de MeCN se agitó a 70 °C durante 3 horas en argón. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
E t a p a b :
4 -( 4 - m e t i lp ip e r a z in - 1 - i l ) - 2 -( m o r f o l in - 4 - i l ) - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in a
Figure imgf000223_0002
Una solución de 176 mg de 2-(morfolin-4-il)-4-[(3aR,6aS)-tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 8,2 ml de metanol y 0,37 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 13 mg (0,03 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 2,30 (3H), 2,61 (4H), 3,18 (4H), 3,62 - 3,75 (4H), 3,78 (4H), 6,81 (1H), 7,35 (1H), 7,53 - 7,69 (2H), 8,32 (1H), 13,35 (1H).
E je m p lo 184
4 - ( 3 - m e t o x i - 3 - m e t i l a z e t id in - 1 - i l ) - 2 - ( m o r f o l in - 4 - i l ) - 8 - ( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id i n a
E t a p a a :
4 -( 3 - m e t o x i - 3 - m e t i l a z e t id in - 1 - i l ) - 2 -( m o r f o l in - 4 - i l ) - 8 -[ 1 -( t e t r a h id r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ] - 1 , 7 - n a f t i r id in a
Figure imgf000224_0001
Una mezcla de 150 mg (0,29 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 137 mg (0,99 mmol) de clorhidrato de 3-metoxi-3-metilazetidina y 0,28 ml (1,99 mmol) de trimetilamina en 0,4 ml de MeCN se agitó a 70 °C durante 90 minutos en argón. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
E t a p a b :
4 -( 3 - m e t o x i - 3 - m e t i l a z e t id in - 1 - i l ) - 2 -( m o r f o l in - 4 - i l ) - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1, 7 - n a f t i r id i n a
Figure imgf000224_0002
Una solución de 225 mg de 4-(3-metoxi-3-metilazetidin-1-il)-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 2,3 ml de metanol y 0,56 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 3 mg (0,01 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,52 (3H), 3,25 (3H), 3,59 - 3,71 (4H), 3,71 - 3,85 (4H), 4,17 (2H), 4,27 (2H), 6,11 (1H), 7,31 (1H), 7,59 (1H), 7,65 (1H), 8,22 (1H), 13,36 (1H).
E je m p lo 185
2 - ( m o r f o l in - 4 - i l ) - 4 - [ ( 1 S ,4 S ) - 2 - o x a - 5 - a z a b ic ic lo [ 2 .2 .1 ] h e p t - 5 - i l ] - 8 - ( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in a
E t a p a a :
2-(morfolin-4-il)-4-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina
Figure imgf000225_0001
Una mezcla de 150 mg (0,29 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 139 mg (1,00 mmol) de clorhidrato de (1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano y 0,14 ml (1,02 mmol) de trimetilamina en 0,4 ml de MeCN se agitó a 70 °C durante la noche en argón. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
E t a p a b :
2 -( m o r f o l in - 4 - i l ) - 4 -[ ( 1 S ,4 S ) - 2 - o x a - 5 - a z a b ic ic lo [ 2.2.1 ] h e p t - 5 - i l ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in a
Figure imgf000225_0002
Una solución de 172 mg de 2-(morfolin-4-il)-4-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina en bruto de la etapa a en 8,3 ml de metanol y 0,37 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 39 mg (0,10 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8 [ppm]= 1,91 (1H), 2,03 (1H), 3,38 (1H), 3,56 -3,72 (4H), 3,72 -3,86 (5H), 3,89 -4,14 (2H), 4,64 (1H), 4,78 (1H), 6,44 (1H), 7,29 (1H), 7,58 (1H), 7,70 (1H), 8,20 (1H), 13,32 (1H).
E je m p lo 186
2 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 4 - [ ( m e t i l s u l f a n i l ) m e t i l ] - 8 - ( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in a
E t a p a a :
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-ol
Figure imgf000226_0001
Una suspensión de 2310 mg (8,3 mmol) de 8-doro-2-(3-metilmorfolin-4-il)-1,7-naftiridin-4-ol, 3000 mg (12,4 mmol) de ácido (1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol-5-il)borónico, 1348 mg (1,7 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]didoropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Cl 2 ) y 4251 mg (13,0 mmol) de carbonato de cesio en 69 ml de dioxano se desgasificó con argón. La mezcla de reacción se agitó en argón a 110 °C durante 1 hora. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente desde Hex el 100 % hasta EtOAc al 100 %) para dar 1710 mg (3,9 mmol) del producto deseado.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8 [ppm]= -0,35 - -0,27 (9H), 0,47 - 0,61 (2H), 1,18 (3H), 3,06 - 3,29 (3H), 3,46 (1H), 3,63 (1H), 3,74 (1H), 3,95 (2H), 4,32 (1H), 5,81 (1H), 5,88 (1H), 6,59 (1H), 6,98 (1H), 7,63 (1H), 7,78 (1H), 8,32 (1H), 11,49 (1H).
E t a p a b :
t r i f l u o r o m e t a n s u l f o n a t o d e 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t N m o r f o M n - 4 - N ] - 8 -( 1 - { [ 2 -( t r im e t N s i lN ) e t o x i ] m e t M } - 1 H - p i r a z o l - 5 - M ) - 1,7 -n a f t i r id in - 4 - i lo
Figure imgf000226_0002
Una mezcla de 1710 mg (3,9 mmol) de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-ol, 1549 mg (4,3 mmol) de 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-[(trifluorometil)sulfonil]metansulfonamida y 1,35 ml (7,7 mmol) de N,N-diisopropyetilamina en 22 ml de DCM se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente desde Hex al 100 % hasta hexano / EtOAc al 50 %) para dar 1870 mg (3,3 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8 [ppm]= -0,37 (9H), 0,43 -0,64 (2H), 1,23 (3H), 3,13 -3,30 (3H), 3,49 (1H), 3,64 (1H), 3,79 (1H), 3,96 -4,03 (1H), 4,14 (1H), 4,48 (1H), 5,82 (1H), 5,89 (1H), 7,05 (1H), 7,64 (1H), 7,68 (1H), 7,76 (1H), 8,54 (1H).
E t a p a c :
2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 8 -( 1 - { [ 2 -( t r im e t i l s i l i l ) e t o x i ] m e t i l } - 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r i d in - 4 - c a r b o x i l a t o d e m e t i lo
Figure imgf000227_0001
En un autoclave, se purgó una mezcla de 1800 mg (3,14 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-ilo, 133 mg (0,31 mmol) de 1,3-bis(difenilfosfino)propano, 70 mg (0,31 mmol) de acetato de paladio (II) y 0,9 ml de trietilamina (6,3 mmol) en 22 ml de DMF y 12 ml de metanol con monóxido de carbono a temperatura ambiente. El autoclave se presurizó con monóxido de carbono a 1,37 MPa y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El autoclave se despresurizó y después se presurizó con monóxido de carbono a 1,61 MPa. La mezcla se agitó a 80 °C durante 24 horas. El autoclave se despresurizó y después de enfriar, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó (Na 2 SO 4 ), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente desde Hex al 100 % hasta EtOAc al 100 %) para dar 720 mg (1,49 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8 [ppm]= -0,48 - -0,30 (9H), 0,42 - 0,61 (2H), 1,22 (3H), 3,20 (3H), 3,48 (1H), 3,54 -3,68 (1H), 3,75 (1H), 3,88 -4,05 (4H), 4,10 (1H), 4,50 (1H), 5,78 (1H), 5,85 (1H), 6,96 (1H), 7,66 (1H), 7,87 (1H), 8,19 (1H), 8,46 (1H).
E t a p a d :
{ 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i l m o r f o l in - 4 - i l ] - 8 -( 1 - { [ 2 -( t r im e t i l s i l i l ) e t o x i ] m e t i l } - 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in - 4 - i l } m e t a n o l
Figure imgf000227_0002
Se añadieron 3,0 ml (3,00 mmol) de una solución de DIBAL en tolueno 1 M a una solución de 720 mg (1,49 mmol) de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-carboxilato de metilo en 17 ml de THF seco a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 70 °C durante 4 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con 25 ml de una solución saturada de cloruro de amonio y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se filtró usando un filtro Whatman. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente desde Hex al 100 % hasta EtOAc al 100 %) para dar 405 mg (0,89 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8 [ppm]= -0,37 - -0,25 (9H), 0,39 - 0,62 (2H), 1,13 - 1,31 (3H), 3,12 - 3,28 (3H), 3,48 (1H), 3,63 (1H), 3,77 (1H), 3,98 (1H), 4,11 (1H), 4,47 (1H), 4,93 (2H), 5,65 (1H), 5,80 (1H), 5,86 (1H), 6,96 (1H), 7,45 (1H), 7,64 (1H), 7,72 (1H), 8,38 (1H).
E t a p a e :
4-(clorometil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina y 4-(clorometil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
Figure imgf000228_0001
Se añadieron 0,05 ml (0,66 mmol) de cloruro de tionilo a una solución agitada de {2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1-([2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}metanol en 33 ml de DMF seco a 0 °C. La mezcla se agitó a 5 °C durante 1 hora. Se añadió tolueno y la mezcla se concentró para dar una mezcla en bruto de 4-(clorometil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina y 4-(clorometil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina.
E t a p a f:
2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 4 -[ ( m e t i l s u l f a n i l ) m e t i l ] - 8 -( 1 - { [ 2 -( t r im e t i l s i l i l ) e t o x i ] m e t i l } - 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 -n a f t i r id in a y 2 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 4 - [ ( m e t i l s u l f a n i l ) m e t i l ] - 8 - ( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in a
Figure imgf000228_0002
Se añadieron 0,56 ml (1,71 mmol) de una solución acuosa de metantiolato de sodio (21 %) a 184 mg de una mezcla en bruto de 4-(clorometil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina y 4-(clorometil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina de la etapa e en 4,3 ml de acetona a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 150 minutos antes de diluir con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 33 mg (0,07 mmol) de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[(metilsulfanil)metil]-8-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina y 32 mg (0,09 mmol) de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[(metilsulfanil)metil]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina.
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[(metilsulfanil)metil]-8-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8 [ppm]= -0,14 - 0,02 (9H), 0,86 (2H), 1,24 (3H), 2,02 (3H), 3,26 (1H), 3,53 (1H), 3,60 (2H), 3,64 - 3,73 (1H), 3,77 (1H), 3,91 - 4,05 (1H), 4,10 (2H), 4,18 (1H), 4,53 (1H), 5,50 (2H), 7,17 (1H), 7,39 (1H), 7,81 (1H), 7,95 (1H), 8,35 (1H).
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[(metilsulfanil)metil]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina:
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8 [ppm]= 1,20 - 1,36 (3H), 2,02 (3H), 3,32 (1H), 3,52 - 3,67 (1H), 3,73 (1H), 3,84 (1H), 3,96 -4,23 (4H), 4,55 (1H), 7,38 (1H), 7,47 (1H), 7,62 (1H), 7,83 (1H), 8,37 (1H), 13,38 (1H).
E je m p lo 187
N ,N - d im e t i l - 5 -[ 2 -( m o r f o l in - 4 - i l ) - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in - 4 - i l ] p i r i d in - 2 - a m in a
Figure imgf000229_0001
El Ejemplo 187 se preparó usando Automated Medicinal Chemistry (véase ejemplos 346-437). Sin embargo, la pureza inicial no era suficiente para su ensayo y por lo tanto la muestra tuvo que ser purificada una segunda vez por HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 1 mg ( 0 , 0 0 2 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8 [ppm]= 3,13 ( 6 H), 3,80 ( 8 H), 6,83 (1H), 7,31 - 7,49 (2H), 7,53 (1H), 7,64 (1H), 7,77 (1H), 8,18 -8,39 (2H), 13,42 (1H).
E je m p lo 188
4 -( 2 - m e t i lp i r id in - 4 - i l ) - 2 -( m o r f o l in - 4 - i l ) - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in a
Figure imgf000229_0002
El Ejemplo 187 se preparó usando Automated Medicinal Chemistry (véase ejemplos 346-437). Sin embargo, la pureza inicial no era suficiente para su ensayo y por lo tanto la muestra tuvo que ser purificada una segunda vez por HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 0,7 mg (0,002 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8 [ppm]= 2,60 (3H), 3,80 ( 8 H), 7,40 (2H), 7,43 (1H), 7,48 (1H), 7,54 (1H), 7,65 (1H), 8,34 (1H), 8,64 (1H), 13,44 (1H).
E je m p lo 189
1 - { 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in - 4 - i l } c i c lo h e x a n o l
E t a p a a :
1 - { 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t N m o r f o M n - 4 - M ] - 8 -( 1 - { [ 2 -( t r im e t N s M N ) e t o x i ] m e t M } - 1 H - p i r a z o l - 5 - M ) - 1,7 - n a f t i r id m - 4 - N } c id o h e x a n o l
Figure imgf000230_0001
Se añadieron 0,23 ml (0,12 mmol) de una solución de pentametilenbis(bromuro de magnesio) en THF 0,5 M a una solución de 56 mg (0,12 mmol) de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1-([2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-carboxilato de metilo en 3,0 ml de THF a 0 °C en argón. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos y después 1 hora a temperatura ambiente. Se añadieron otros 0,12 ml (0,06 mmol) de la solución de pentametilenbis(bromuro de magnesio) en THF 0,5 M y la mezcla se agitó durante 150 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con solución acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente desde Hex al 100 % / EtOAc 50 %) para dar 26 mg (0,05 mmol) del producto deseado.
E t a p a b :
1 - { 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in - 4 - i l } c i c lo h e x a n o l
Figure imgf000230_0002
Se añadieron 0,04 ml (0,08 mmol) de una solución acuosa 2 N de cloruro de hidrógeno a una solución de 20 mg (0,038 mmol) de 1-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}ciclohexanol de la etapa a en 0,4 ml de dioxano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla se diluyó con solución acuosa de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x) y DCM (1x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones básicas) para dar 4 mg (0,01 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8 [ppm]= 1,25 (3H), 1,41 - 1,57 (2H), 1,57 - 1,68 (1H), 1,70 - 1,84 (1H), 1,96 - 2,11 (2H), 3,31 (1H), 3,56 (1H), 3,71 (1H), 3,82 (1H), 4,05 (1H), 4,12 (1H), 4,53 (1H), 4,89 -5,01 (2H), 5,09 -5,29 (1H), 5,61 (1H), 5,77 (1H), 7,36 (1H), 7,49 (1H), 7,60 (1H), 7,77 (1H), 8,34 (1H), 13,36 (1H).
E je m p lo 190
5 - f l u o r o - 2 - { 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id i n - 4 - i l } a n i l i n a
E t a p a a :
2-fluoro-6-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}anilina
Figure imgf000231_0001
Una suspensión de 100 mg (0,19 mmol) de trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo, 90 mg (0,38 mmol) de 2-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina, 15 mg (0,019 mmol) de complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1, Pd(dppf)Cl 2 ) y 65 mg (0,47 mmol) de carbonato de potasio en 2,0 ml de acetonitrilo y 1,0 ml de agua se desgasificó con argón. La mezcla de reacción se agitó en argón a 130 °C durante 10 minutos en un horno de microondas. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y después se concentró para dar el producto en bruto que se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
Etapa b:
2-fluoro-6-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}anilina
Figure imgf000231_0002
Una solución de 156 mg de 2-fluoro-6-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}anilina en bruto de la etapa a en 5,8 ml de metanol y 0,30 ml de ácido clorhídrico 2 N se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (autopurificador: condiciones ácidas) para dar 2 mg (0,005 mmol) del producto deseado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8 [ppm]= 1,22 - 1,40 (3H), 3,51 - 3,64 (1H), 3,71 (1H), 3,82 (1H), 4,05 (1H), 4,21 (1H), 4,54 - 4,70 (1H), 4,89 (2H), 6,62 - 6,76 (1H), 6,90 (1H), 6,97 - 7,26 (2H), 7,39 (1H), 7,44 (1H), 7,55 - 7,74 (1H), 8,28 (1H), 13,42 (1H).
Ejemplo 191
(metil{4-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]fenil}oxido-A 6 -sulfaniliden)cianamida
Etapa a:
4-[4-(metilsulfonimidoil)fenil]-2-(morfolin-4-il)-8-{1-[(2)-tetrahidro-2H-piran-2-il]-1H-pirazol-5-il}-1,7-naftiridina
Figure imgf000232_0001
Se solubilizó 4-[(2-(morfol¡n-4-¡l)-8-[2-(tetrah¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-¡lH1,7]naft¡r¡d¡n-4-¡l]fen¡l-W-etox¡carbon¡l-S-metilsulfoximida (1,00 g, 1,52 mmol) en una soluc¡ón de NaOMe (soluc¡ón en MeOH al 30 %, 25 ml). La reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 3 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da y se d¡luyó con DCM y H 2 O. La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secó (f¡ltro de s¡l¡c¡o) y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El compuesto del título se obtuvo con rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 1,40 - 1,66 (m, 3H), 1,99 (s a, 2H), 2,30 - 2,47 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,22 -3,30 (m, 1H), 3,72 (s, 8 H), 4,35 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 6,06 - 6,12 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 8,13 (d, 2H), 8,38 (d, 1H).
Etapa b:
(metil{4-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]fenil}oxido-A 6 -sulfaniliden)cianamida
Figure imgf000232_0002
Se solub¡l¡zó 4-[4-(met¡lsulfon¡m¡do¡l)fen¡l]-2-(morfol¡n-4-¡l)-8-{1-[(2)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l]-1H-p¡razol-5-¡l}-1,7-naft¡r¡d¡na (200 mg, 0,39 mmol) en DCM ( 6 ml). Se añad¡eron DMAP (51 mg, 0,42 mmol) y BrCN (82 mg, 0,77 mmol, soluc¡ón 3 M) en forma secuenc¡al. La reacc¡ón se ag¡tó a ta durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da y se d¡luyó con MeOH. La suspens¡ón se f¡ltró, se lavó con MeOH y se secó a pres¡ón reduc¡da. El sól¡do en bruto (74 mg) después se solub¡l¡zó en DCM (2 ml) y se añad¡ó HCl 3 M (1,5 ml). La reacc¡ón se ag¡tó durante 1 ha ta. La reacc¡ón se detuvo med¡ante la ad¡c¡ón de b¡carbonato saturado y el sól¡do se f¡ltró y se secó. El compuesto del título se obtuvo s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal (60 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8 [ppm]= 3,76 -3,85 (m, 11H), 7,33 (d, 1H), 7,43 (s a, 1H), 7,60 -7,68 (m, 2H), 8,00 (d, 2H), 8,26 (d, 2H), 8,36 (d, 1H), 13,42 (s a, 1H).
Ejemplo 192
1-etil-3-(metil{4-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]fenil}oxido-A 6 -sulfaniliden)urea
Etapa a:
(metil{4-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]fenil}oxido-A 6 -sulfaniliden)cianamida
Figure imgf000233_0001
Se solubilizó 4-[4-(metilsulfonimidoil)fenil]-2-(morfolin-4-il)-8-{1-[(2)-tetrahidro-2H-piran-2-il]-1H-pirazol-5-il}-1,7-naftiridina (100 mg, 0,19 mmol) en DCM ( 6 ml). Se añadieron trietilamina (39 mg, 0,39 mmol) e isocianato de etilo (27 mg, 0. 39 mmol). La reacción se agitó durante 16 h a ta y se añadió trietilamina (195 mg, 3,89 mmol) e isocianato de etilo (135 mg, 1,95 mmol). La reacción se agitó durante 16 h a ta y se concentró a presión reducida. El material en bruto se solubilizó en DMF ( 6 ml) y se añadió trietilamina (195 mg, 3,89 mmol) e isocianato de etilo (135 mg, 1,95 mmol). La reacción se agitó durante 48 h a 60 °C. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó (filtro de silicio) y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (hexano al 100 % hasta AcOEt al 100 % hasta MeOH al 20 %). El compuesto del título se obtuvo con un 78 % de rendimiento (93 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8 [ppm]= 0,99 (t, 3H), 1,40 -1,66 (m, 3H), 1,99 (s, 2H), 2,34 -2,45 (m, 1H), 2,90 -3,04 (m, 2H), 3,23 -3,29 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,72 (s, 9H), 6,09 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 8,11 (d, 2H), 8,39 (d, 1H).
Etapa b:
1-etil-3-(metil{4-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]fenil}oxido-A 6 -sulfaniliden)urea
Figure imgf000233_0002
Se solubilizó (metil{4-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]fenil}oxido-AA 6 -sulfaniliden)cianamida (93 mg, 46 mmol) en DCM (3 ml) y se añadió HCl 3 M (2 ml). La reacción se agitó 1 6 h a ta y después se detuvo con NaHCO 3 saturado. La fase acuosa se extrajo con DCM y la fase orgánica se secó (filtro de silicio) y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (hexano al 100 % hasta AcOEt al 100 % hasta MeOH al 20 %) y el compuesto del título se obtuvo con un 85 % de rendimiento ( 6 8 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8 [ppm]= 0,99 (t, 3H), 2,90 - 3,03 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,80 (s, 8 H), 7,00 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,43 (s a, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,65 (s a, 1H), 7,86 (d, 2H), 8,11 (d, 2H), 8,35 (d, 1H), 13,37 - 13,47 (m, 1H).
Ejemplo 193
3-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}oxi)propan-1-amina
Figure imgf000234_0001
Se solubilizó [3-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}oxi)propil]carbamato de ferc-butilo (80 mg, 0,15 mmol) en DCM (2 ml) y se añadió TFA (0,22 ml, 2,9 mmol). La reacción se agitó 2 h a ta y se detuvo con NaHCO 3 saturado. La fase acuosa se extrajo con DCM y la fase orgánica se secó (filtro de silicio) y se concentró a presión reducida.
El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (sistema ACN/H 2 O/ácido fórmico). El compuesto del título se obtuvo con un 18 % de rendimiento (10 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8 [ppm]= 1,27 (d, 3H), 2,11 (quint., 2H), 2,99 (t, 2H), 3,30 (dt, 1H), 3,56 (dt, 1H), 3,72 (dd, 1H), 3,83 (d, 1H), 4,05 (dd, 1H), 4,15 (d, 1H), 4,36 (t, 2H), 4,56 - 4,64 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,30 - 8,41 (m, 2H).
E je m p lo 194
4 -( 4 - c ic lo p r o p i l - 1 H - 1 ,2 ,3 - t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1, 7 - n a f t i r id in a
E t a p a a :
4 - ( c id o p r o p M e t m M ) - 2 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t N m o r f o M n - 4 - M ] - 8 - { 1 - [ t e t r a h id r o - 2 H - p i r a n - 2 - N ] - 1 H - p i r a z o l - 5 - M } - 1 ,7 - n a f t ÍNd m a
Figure imgf000234_0002
Se disolvieron trifluorometansulfonato de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-{1-[tetrahidro-2H-piran-2-il]-1H-pirazol-5-il}-1,7-naftiridin-4-ilo (150 mg, 284 pmol), yoduro de cobre (I) (5,53 mg, 98 % de pureza, 28,4 pmol) y trietilamina (790 pl, 5,7 mmol) en acetonitrilo (4,0 ml). La mezcla de reacción se desgasificó con argón. Se añadió etinilciclopropano (74 pl, 98 % de pureza, 850 pmol) y cloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (II) (8,15 mg, 98 % de pureza, 11,4 pmol) en forma secuencial y la reacción se agitó durante 16 h a 45 °C. La reacción después se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM y agua y la fase acuosa se extrajo 3x con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron (filtro de silicona) y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (mezcla Hex/EtOAc) y el compuesto del título se obtuvo con un 87 % de rendimiento (110 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8 [ppm]= 0,90 - 0,98 (m, 2H), 1,01 - 1,08 (m, 2H), 1,15 -1,22 (m, 3H), 1,39 - 1,50 (m, 2H), 1,52 - 1,65 (m, 1H), 1,72 -1,81 (m, 1H), 1,94 -2,01 (m, 2H), 2,31 -2,39 (m, 1H), 3,11 - 3,30 (m, 2H), 3,40 -3,51 (m, 1H), 3,56 - 3,64 (m, 1H), 3,65 - 3,77 (m, 2H), 3,90 - 3,98 (m, 1H), 4,07 - 4,16 (m, 1H), 4,42 - 4,53 (m, 1H), 6,07 (ddd, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,44 (d, 1H).
E t a p a b :
4 -( 4 - c ic lo p r o p i l - 1 H - 1 ,2 ,3 - t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1, 7 - n a f t i r id in a
Figure imgf000235_0001
Se solubilizó 4-(ciclopropiletinil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-{1 -[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]-1H-pirazol-5-il}-1,7-naftiridina (70,0 mg, 158 ^mol) en ferc-butanol (1,8 ml) y agua (1,8 ml). Se añadió azida de sodio (10,3 mg, 158 ^mol) y la mezcla se agitó durante 5 min. a ta. Se añadió sulfato de cobre (II) hidratado (19,7 mg, 78,9 ^mol) y (+)-L-ascorbato de sodio (15,6 mg, 78,9 ^mol) y la mezcla se agitó durante 16 h a 10o °C.
La reacción después se enfrió a ta, se diluyó con DCM y se lavó con H 2 O. La fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (mezcla de H 2 O/ACN/ácido fórmico). El compuesto del título se obtuvo con 1 % de rendimiento ( 1 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d 6 ): 5 [ppm]= 0,82 - 0,89 (m, 2H), 0,94 - 1,00 (m, 2H), 1,22 - 1,29 (m, 1H), 1,31 (d, 3H), 1,89 - 1,99 (m, 1H), 3,52 - 3,65 (m, 2H), 3,71 - 3,77 (m, 1H), 3,81 - 3,86 (m, 1H), 4,07 (dd, 1H), 4,17 - 4,24 (m, 1H), 4,56 - 4,64 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 13,44 (s a, 1H).
Los siguientes compuestos de la Tabla 1 se prepararon de acuerdo con el Esquema 3 y análogamente al Ejemplo 54.
T a b la 1
Figure imgf000235_0002
(continuación)
Figure imgf000236_0001
(continuación)
Figure imgf000237_0001
Los siguientes compuestos de la Tabla 2 se prepararon de acuerdo con el Esquema 4 y análogamente a los Ejemplos 63, 70, 85 y 107.
T a b la 2
Figure imgf000237_0002
(continuación)
Figure imgf000238_0001
(continuación)
Figure imgf000239_0001
(continuación)
Figure imgf000240_0001
(continuación)
Figure imgf000241_0001
(continuación)
Figure imgf000242_0001
(continuación)
Figure imgf000243_0001
(continuación)
Figure imgf000244_0001
(continuación)
Figure imgf000245_0001
(continuación)
Figure imgf000246_0001
(continuación)
Figure imgf000247_0001
(continuación)
Figure imgf000248_0001
Los siguientes compuestos de la Tabla 3 se prepararon de acuerdo con el Esquema 6 y análogamente al Ejemplo 126.
T a b la 3
Figure imgf000248_0002
continuación
Figure imgf000249_0001
E je m p lo 281
3 - m e t i l - 2 - { 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in - 4 - i l } b u t a n - 2 - o l
E t a p a a :
á c id o 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 8 - { 1 -[ ( 2 R ) - t e t r a h id r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ] - 1 H - p i r a z o l - 5 - i l } - 1, 7 - n a f t i r id in - 4 -c a r b o x í l i c o
Figure imgf000250_0001
Se solubilizó 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-{1-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]-1H-pirazol-5-il}-1,7-naftiridin-4-carboxilato de metilo (1,10 g, 2,51 mmol) en THF (11 ml) y metanol (5 ml). Se añadió solución de NaOH (2,8 ml, 1,0 M, 2,8 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min ata. El disolvente se retiró a presión reducida y la fase acuosa se acidificó a pH 5 usando HCl 1 M. La solución acuosa se liofilizó y el compuesto del título se obtuvo sin purificación adicional con un 99 % de rendimiento (1,10 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d 6 ): d [ppm]= 1,18 (dd, 3H), 1,37 - 1,49 (m, 2H), 1,51 - 1,64 (m, 1H), 1,88 - 2,03 (m, 2H), 2,29 -2,40 (m, 1H), 3,09 -3,19 (m, 1H), 3,19 -3,28 (m, 1H), 3,41 -3,51 (m, 1H), 3,58 - 3,65 (m, 1H), 3,66 - 3,78 (m, 2H), 3,89 -4,00 (m, 1H), 4,06 (t, 1H), 4,36 -4,51 (m, 1H), 5,92 -6,08 (m, 1H), 6,84 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,46 -8,53 (m, 1H).
E t a p a b :
N - m e t o x i - N - m e t i l - 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 8 - { 1 -[ ( 2 R ) - t e t r a h id r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ] - 1 H - p i r a z o l - 5 - i l } - 1 , 7 - n a f t i r i d in -4 - c a r b o x a m id a
Figure imgf000250_0002
Se solubilizó clorhidrato de N-metoximetanamina (1:1) (861 mg, 8,83 mmol) en DMF (20 ml). Se añadieron N,N-diisopropiletilamina (3,1 ml, 18 mmol) y HATU (2,52 g, 6,62 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min a ta. Después se añadió ácido 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-{1-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]-1H-pirazol-5-il}-1,7-naftiridin-4-carboxílico (1,10 g, 85 % de pureza, 2,21 mmol) y la mezcla se agitó 16 h a ta. Se añadieron N,N-diisopropiletilamina (3,1 ml, 18 mmol) y HATU (2,52 g, 6,62 mmol) de nuevo y la reacción se agitó durante 16 h a ta. Se añadió agua y la mezcla se agitó durante 10 min. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución parcialmente saturada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre un filtro de silicona y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (desde Hx/EtOAc: 0-100% hasta EtOAc al 100% hasta EtOAc/EtOH: 0-20%) y el compuesto del título se obtuvo con rendimiento cuantitativo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d 6 ): d [ppm]= 1,19 -1,25 (m, 3H), 1,41 - 1,54 (m, 2H), 1,54 - 1,66 (m, 1H), 1,92 - 1,99 (m, 2H), 2,69 (s, 2H), 3,15 - 3,32 (m, 2H), 3,42 (s a, 3H), 3,50 (s a, 3H), 3,60 - 3,72 (m, 2H), 3,72 - 3,80 (m, 1H), 3,93 -4,01 (m, 1H), 4,12 -4,22 (m, 1H), 4,46 -4,57 (m, 1H), 6,04 -6,17 (m, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,58 - 7,67 (m, 2H), 8,41 (d, 1H).
E t a p a c :
1 - ( 2 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 8 - { 1 - [ ( 2 R ) - t e t r a h id r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ] - 1 H - p i r a z o l - 5 - i l } - 1 , 7 - n a f t i r id in - 4 - i l ) e t a n o n a
Figure imgf000251_0001
Se solubilizó N-metoxi-N-metil-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]-1H-pirazol-5-il}-1,7-naftiridin-4-carboxamida (710 mg, 1,52 mmol) en THF y se enfrió a 0 °C. Se añadió bromuro de metilmagnesio (1,5 ml, 3,0 M, 4,6 mmol) por goteo y la reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. y 1,5 h a ta. Se añadió bromuro de metilmagnesio (1,5 ml, 3,0 M, 4,6 mmol) de nuevo y la reacción se agitó durante 16 h. La reacción se detuvo con NH 4 Cl saturado y se extrajo con DCM. La fase orgánica se filtró y se concentró a presión reducida. El compuesto del título se usó sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d 6 ): d [ppm]= 1,23 (dd, 3H), 1,40 - 1,48 (m, 2H), 1,53 - 1,64 (m, 1H), 1,95 - 2,00 (m, 1H), 2,32 -2,40 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,78 (s, 2H), 3,19 -3,30 (m, 2H), 3,64 -3,73 (m, 2H), 3,75 -3,81 (m, 1H), 3,95 -4,02 (m, 1H), 4,14 -4,21 (m, 1H), 4,55 -4,63 (m, 1H), 5,97 -6,07 (m, 1H), 6 , 8 8 (dd, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,42 (d, 1H).
E t a p a d :
3 - m e t i l - 2 - { 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in - 4 - i l } b u t a n - 2 - o l
Figure imgf000251_0002
Se solubilizó 1-(2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-{1-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]-1H-pirazol-5-il}-1,7-naftiridin-4-il)etanona (33,0 mg, 78,3 jmol) en THF (2,0 ml) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió cloro(propan-2-il)magnesio (120 |jl, 2,0 M, 230 |jmol) por goteo. La mezcla se agitó a 0 °C 0,5 h y 1,5 h a ta ambiente. La mezcla de reacción se detuvo con agua y se añadió HCl ac. 3 M (0,5 ml). La mezcla se agitó durante 16 h a ta. La reacción se detuvo con NaHCO 3 y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre un filtro de silicio y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (mezcla de ACN/H 2 O/NH 4 OH) y el compuesto del título se obtuvo con un 27 % de rendimiento (9 mg).
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8 [ppm]= 0,75 - 0,89 (m, 6 H), 1,26 (d, 3H), 1,63 (d, 3H), 3,59 (t, 1H), 3,71 - 3,78 (m, 1H), 3,80 - 3,88 (m, 1H), 4,03 -4,16 (m, 2H), 4,50 -4,60 (m, 1H), 5,39 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,27 - 8,32 (m, 2H), 13,34 (s a, 1H).
E je m p lo 282
1 - { 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in - 4 - i l } - 1 -( t e t r a h id r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) e t a n o l
Figure imgf000251_0003
Se solubilizó 1-(2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-{1-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]-1H-pirazol-5-il}-1,7-naftiridin-4-il)etanona (33,0 mg, 78,3 jmol) en THF (2,0 ml) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió cloro(tetrahidro-2H-piran-4-il)magnesio (1,4 ml, 0,50 M, 710 jmol) por goteo. La mezcla se agitó a 0 °C 0,5 h y 1,5 h a ta. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió cloro(tetrahidro-2H-piran-4-il)magnesio (1,4 ml, 0,50 M, 710 jmol) de nuevo. La reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y 45 a ta. La mezcla de reacción se detuvo con agua y se añadió HCl ac. 3 M (0,5 ml). La mezcla se agitó durante 72 h a ta. La reacción se detuvo con NaHCO 3 y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre un filtro de silicio y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (mezcla de ACN/H 2 O/NH 4 OH) y el compuesto del título se obtuvo con un 23 % de rendimiento (25 mg).
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d 6 ): d [ppm]= 1,25 (d, 4H), 1,34 - 1,45 (m, 2H), 1,45 - 1,56 (m, 1H), 1,64 - 1,68 (m, 3H), 2,24 -2,35 (m, 1H), 3,06 -3,24 (m, 2H), 3,26 -3,32 (m, 1H), 3,57 (t, 1H), 3,69 -3,90 (m, 5H), 4,02 -4,14 (m, 2H), 4,48 - 4,58 (m, 1H), 5,48 (d, 1H), 7,33 (s a, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,24 - 8,34 (m, 2H), 13,33 (s a, 1H).
E je m p lo 283
3 ,3 - d i m e t i l - 2 - { 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in - 4 - i l } b u t a n - 2 - o l
Figure imgf000252_0001
Se solubilizó 1-(2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-{1-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]-1H-pirazol-5-il}-1,7-naftiridin-4-il)etanona (33,0 mg, 78,3 jmol) en THF (2,0 ml) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió terc-butil(cloro)magnesio (710 jl, 1,0 M, 710 |jmol) por goteo. La mezcla se agitó a 0 °C 0,5 h y 1,5 h a ta. La mezcla de reacción se detuvo con agua y se añadió HCl ac. 3 M (0,5 ml). La mezcla se agitó durante 72 h a ta. La reacción se detuvo con NaHCO 3 y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre un filtro de silicio y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (mezcla de ACN/H 2 O/NH 4 OH) y el compuesto del título se obtuvo con un 24 % de rendimiento (25 mg).
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d 6 ): d [ppm]= 0,94 (s, 9H), 1,14 - 1,30 (m, 3H), 1,70 (s, 3H), 3,19 - 3,31 (m, 1H), 3,58 (t, 1H), 3,67 -3,75 (m, 1H), 3,75 -3,86 (m, 1H), 3,98 -4,17 (m, 2H), 4,53 (s a, 1H), 5,59 (s, 1H), 7,10 (s a, 1H), 7,31 (s a, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,92 (s a, 1H), 13,30 (s a, 1H).
E je m p lo 284
2 - { 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in - 4 - i l } h e x a n - 2 - o l
Figure imgf000252_0002
Se solubilizó 1-(2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-{1-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]-1H-pirazol-5-il}-1,7-naftiridin-4-il)etanona (33,0 mg, 78,3 jmol) en THF (2,0 ml) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió butil(cloro)magnesio (360 jl, 2,0 M, 710 jmol) por goteo. La mezcla se agitó a 0 °C 0,5 h y 1,5 h a ta ambiente. La mezcla de reacción se detuvo con agua y se añadió HCl ac. 3 M (0,5 ml). La mezcla se agitó durante 72 h a ta. La reacción se detuvo con NaHCO 3 y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre un filtro de silicio y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (mezcla de ACN/H 2 O/NH 4 OH) y el compuesto del título se obtuvo con 7 % de rendimiento (7 mg).
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d 6 ): d [ppm]= 0,77 (td, 3H), 0,97 - 1,08 (m, 1H), 1,12 - 1,22 (m, 3H), 1,27 (d, 4H), 1,68 (d, 3H), 1,87 -2,00 (m, 1H), 2,02 -2,14 (m, 1H), 3,58 (t, 1H), 3,73 (d, 1H), 3,84 (d, 1H), 4,01 -4,16 (m, 2H), 4,55 (d, 1H), 5,47 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 13,35 (s a, 1H).
Ejemplo 285
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-3-il)-1,7-naftiridin-4-carboxamida
Etapa a
2-((R)-3-metNmorfolm-4-M)-8-[2-(tetrahidropiran-2-M)-2H-pirazol-3-M]-[1,7]naftiridm-4-carboxamida
Figure imgf000253_0001
Se suspendió 2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-carbonitrilo (1,5 g, 3,882 mmol) en 2-metoxietanol (15 ml). Después se añadió KOH (0,653 g, 11,645 mmol) en agua (367 |jl) y la reacción se agitó a 150 °C durante 7 horas ya 130 °C durante 14 horas. El disolvente se retiró mediante destilación a presión reducida y el residuo se cristalizó a partir de una mezcla de isopropanol (5 ml) y éter dietílico (25 ml). El compuesto del título se obtuvo mediante filtración como un sólido de color amarillo con 6 % de rendimiento (95 mg). CL-EM (procedimiento 1): m/z:
[M+H]+ = 423,2, Tr = 3,01 min.
Etapa b
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-3-il)-1,7-naftiridin-4-carboxamida
Figure imgf000253_0002
A 2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-carboxamida (95 mg, 0,22 mmol) se le añadieron una gota de agua y ácido trifluoroacético (1 ml, 13 mmol). Después de 2 horas el análisis por CLEM indicó la retirada completa del grupo protector. El ácido trifluoroacético se retiró a presión reducida y el residuo se ajustó a pH 7 mediante la adición de solución ac. de NaHCO 3 . La fase acuosa se extrajo con una mezcla de diclorometano / isopropanol (10 :1, 5 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía Flashmaster (25 g de gel de sílice 60, 30 jM ) con cloroformo / metanol 90 :10 como eluyente. El compuesto del título se obtuvo con un 19 % de rendimiento (14 mg) como un sólido de color amarillo. Punto de fusión: 145-147 °C. RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD): 8 [ppm] =1,40-1,41 (m, 3H), 3,49-3,52 (m, 1H), 3,65-3,71 (m, 1H), 3,82-3,91 (m, 2H), 4,10-4,18 (m, 2H), 4,60-4,61 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,86-7,87 (m, 1H), 8,37-8,38 (m, 1H). CL-EM (procedimiento 1): m/z: [M+H]+ = 339,2, Tr = 2,23 min.
Ejemplo 286
2-[(3R)-3-metNmorfoMn-4-M]-4-[1-(metNsulfoml)cidopropM]-8-(1H-pirazol-5-M)-1,7-naftiridma
Etapa a
{2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il}metanol
Figure imgf000254_0001
A una solución de 2-((R)-3-Met¡lmorfol¡n-4-¡l)-8-[2-(tetrah¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-¡lH1,7]naft¡r¡d¡n-4-carbox¡lato de metilo (190,5 mg, 0,435 mmol) en THF absoluto (19 ml) se le añad¡ó una soluc¡ón de h¡druro de d¡¡sobut¡lalum¡n¡o (1 M en tolueno, 871 pl, 0,871 mmol) en argón a ta y la reacc¡ón se ag¡tó durante 1,5 horas a 80 °C. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó con h¡elo, se añad¡ó una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o ( 2 0 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 30 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato de sod¡o y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía Flashmaster (gel de síl¡ce 60, 30 pM) usando cloroformo / metanol 98 : 2 como eluyente. El compuesto del título se obtuvo con un 6 6 % de rend¡m¡ento (118 mg). CL-EM (proced¡m¡ento 1): m/z: [M+H]+ = 410,3, Tr = 3,07 m¡n.
E t a p a b
m e t a n s u l f o n a t o d e { 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t M m o r f o M n - 4 - N ] - 8 -[ 1 -( t e t r a h id r o - 2 H - p i r a n - 2 - M ) - 1 H - p i r a z o l - 5 - M ] - 1,7 - n a f t i r id m - 4 -i l } m e t i lo
Figure imgf000254_0002
A una soluc¡ón de {2-((R)-3-Met¡lmorfol¡n-4-¡l)-8-[2-(tetrah¡drop¡ran-2-¡l)-2H-p¡razol-3-¡l]-[1,7]naft¡r¡d¡n-4-¡l}metanol (118 mg, 0,288 mmol) y tr¡met¡lam¡na (52 pl, 0,375 mmol) en THF absoluto (5 ml) se le añad¡ó por goteo en argón a 0 °C cloruro de metansulfon¡lo (25 pl, 0,317 mmol) y la reacc¡ón se dejó ag¡tar durante una hora a 0 °C. Con ¡ntervalos de dos horas, se añad¡ó más cloruro de metansulfon¡lo (3 x 25 pl, 0,317 mmol) y la reacc¡ón se dejó ag¡tar durante otras 16 horas a ta. Después de la ad¡c¡ón de otra porc¡ón de cloruro de metansulfon¡lo (25 pl, 0,317 mmol) la reacc¡ón se ag¡tó a 40 °C durante dos horas. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y el mater¡al f¡ltrado se evaporó. El compuesto del título se obtuvo con rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo (219 mg) y se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en la s¡gu¡ente etapa. CL-EM (proced¡m¡ento 1): m/z: [M+H]+ = 488,2, Tr = 3,32 m¡n.
E t a p a c
2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 4 -[ ( m e t i l s u l f o n i l ) m e t i l ] - 8 -[ 1 -( t e t r a h id r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ] - 1 , 7 - n a f t i r id in a A una solución de metansulfonato de {2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}metilo (219 mg, 0,45 mmol) en DMSO absoluto (2 ml) se le añadió en porciones metilsulfinato de sodio (161 mg, 1,572 mmol) y la reacción se dejó agitar a 120 °C durante 20 minutos. La reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml).Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía Puri-Flash (25 g de gel de sílice 60, 30 |jm) usando diclorometano / metanol 95 : 5 como eluyente. El compuesto del título se obtuvo con un 40 % de rendimiento (84 mg) como un sólido de color amarillo. CL-EM (procedimiento 1): m/z: [M+H]+ = 472,3, Tr = 3,06 min.
E t a p a d
2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t N m o r f o M n - 4 - M ] - 4 -[ 1 -( m e t N s u l f o m l) c id o p r o p M ] - 8 -[ 1 -( t e t r a h id r o - 2 H - p i r a n - 2 - M ) - 1 H - p i r a z o l - 5 - M ] - 1,7 -n a f t i r id in a
Figure imgf000255_0001
A una solución de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[(metilsulfonil)metil]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina (84 mg, 0,178 mmol), 1,2-dibromoetano (15 jl, 0,178 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio ( 6 mg, 0,018 mmol) en THF absoluto (1,68 ml) se le añadió una solución de NaOH (50 % en agua, 185 jl) y la reacción se agitó a ta durante una hora. La suspensión cambió a color verde oscuro / marrón oscuro. Se añadió más 1,2-dibromoetano (15 jl, 0,178 mmol), bromuro de tetrabutilamonio ( 6 mg, 0,018 mmol) y solución de NaOH (50% en agua, 185 jl) y la reacción se agitó a 60 °C durante 5 horas. La reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía Flashmaster (25 g de gel de sílice 60, 30 jm) usando diclorometano / metanol 95 : 5 como eluyente. El compuesto del título se obtuvo con un 28 % de rendimiento (25 mg) como un sólido de color amarillo. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM (procedimiento 1): m/z: [M+H]+ = 498,3, Tr= 3,27 min.
E t a p a e
2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 4 -[ 1 -( m e t i l s u l f o n i l ) c i c lo p r o p i l ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1, 7 - n a f t i r id in a
Figure imgf000255_0002
A una solución de 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[1-(metilsulfonil)ciclopropil]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina (25 mg, 0,05 mmol) en metanol (2 ml) se le añadió HCl (2 N en agua). La reacción se agitó durante 18 horas a 50 °C. El análisis por CLEM indicó la retirada completa del grupo protector. El metanol se retiró a presión reducida y el valor del pH del residuo se ajustó a 7 mediante la adición de solución acuosa de NaHCÜ 3 . La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se retiró a presión reducida. El compuesto del título se obtuvo con un 73 % de rendimiento (16 mg) como un sólido de color amarillo. Punto de fusión: 240-248 °C. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 [ppm] =0,06-0,09 (m, 3H), 0,83­ 089 (m, 1H), 1,22-1,53 (m, 1H), 1,97-2,36 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 3,51-3,58 (m, 1H), 3,67-3,75 (m, 1H), 3,83-3,88 (m, 1H), 3,91-3,95 (m, 1H), 3,98-4,03 (m, 1H), 4,16-4,20 (m, 1H), 4,39-4,46 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,82-7,83 (m, 1H), 8,48-8,49 (m, 1H). CL-EM (procedimiento 1): m/z: [M+H]+ = 414,2, Tr = 2,65 min.
E je m p lo 287
2 -( m o r f o l in - 4 - i l ) - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 4 -( t e t r a h id r o - 2 H - p i r a n - 4 - i lm e t o x i ) - 1 , 7 - n a f t i r i d in a
Figure imgf000256_0001
Una mezcla de 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ol (75 mg, 0,1 mmol), 4-(bromometil)tetrahidro- 2 H-pirano (26,4 mg, 147,5 jmol) y carbonato de cesio (41,6 mg, 127,8 j M) en DMF ( 0 , 6 ml) se calentó en un reactor de microondas a 100 °C durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se añadió HCl conc. (0,13 ml) lentamente (desprendimiento de gas). La reacción se agitó a ta durante 14 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se extrajo con diclorometano (10 ml) y agua (10 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se retiró a presión reducida. El compuesto del título se obtuvo después de la separación por HPLC con 3 % de rendimiento (1 mg). RMN 1H (400 MHz, cD 2 Ch, picos seleccionados): 8 [ppm] = 1,86 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,77 (m, 4H), 3,95 (m, 4H), 4,07 (m, 4H), 6,51 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,42 (d, 1H).
E je m p lo 288
N ,N - d im e t i l - 3 -[ 2 -( m o r f o l in - 4 - i l ) - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in - 4 - i l ] b e n z a m id a
Figure imgf000256_0002
A una solución de ácido [3-(dimetilcarbamoil)fenil]borónico (530 jl, 0,57 M, 300 jmol) en 0,52 ml de DMF se le añadió trifluorometansulfonato de 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-ilo (1,0 ml, 0,15 M, 150 jmol; Intermediario-3) en 1 ml de DMF, solución acuosa de carbonato de sodio (200 jl, 2,3 M, 450 jmol) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocendicloropaladio (II) (400 jl, 0,038 M en DMF, 15 jmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 12 h.
A la mezcla de reacción en bruto se le añadió ácido clorhídrico acuoso (240 jl, 1,9 M, 470 jmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa para dar 22 mg del producto como un material sólido.
CL-EM Procedimiento 4: Tr = 0,75 min; EM (lENpos) m/z = 429 [M+H]+.
Los siguientes ejemplos (Tabla 4) se prepararon análogamente al Ejemplo 288:
T a b la 4
Figure imgf000257_0001
(continuación)
Figure imgf000258_0001
(continuación)
Figure imgf000259_0001
(continuación)
Figure imgf000260_0001
(continuación)
Figure imgf000261_0001
(continuación)
Figure imgf000262_0001
(continuación)
Figure imgf000263_0001
(continuación)
Figure imgf000264_0001
(continuación)
Figure imgf000265_0001
(continuación)
Figure imgf000266_0001
(continuación)
Figure imgf000267_0001
(continuación)
Figure imgf000268_0001
(continuación)
Figure imgf000269_0001
(continuación)
Figure imgf000270_0001
Los ejemplos en la siguiente tabla (Tabla 5) se prepararon de manera análoga a este procedimiento:
Se añadieron 2-5 equiv de derivado de ácido borónico a 0,15 mmol de trifluorometansulfonato de 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo (0,25 M en NMP, 600 jl), 30 jmol de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) (0,04 M en NMP, 750 jl) y 0,45 mmol de carbonato de potasio (1 M en agua, 450 jl) y la mezcla se calentó en un horno de microondas a 110 °C durante 5 horas. Después de enfriar, se añadieron 0,9 mmol de HCl (2 M en agua, 450 jl) y la mezcla se calentó en un horno de microondas durante 10 horas a 50 °C. Después de enfriar, la mezcla se filtró, se lavó con NMP y se sometió a HPLC preparativa para dar el producto deseado.
CL-EM Procedimiento 4
a b la 5
Figure imgf000271_0001
(continuación)
Figure imgf000272_0001
(continuación)
Figure imgf000273_0001
(continuación)
Figure imgf000274_0001
(continuación)
Figure imgf000275_0001
(continuación)
Figure imgf000276_0001
(continuación)
Figure imgf000277_0001
(continuación)
Figure imgf000278_0001
(continuación)
Figure imgf000279_0001
(continuación)
Figure imgf000280_0001
(continuación)
Figure imgf000281_0001
(continuación)
Figure imgf000282_0001
Los ejemplos en la siguiente tabla (Tabla 6) se prepararon de manera análoga a este procedimiento:
Se añadieron 2-5 equiv de derivado de amina a 0,15 mmol de trifluorometansulfonato de 2-(morfolin-4-il)-8-[1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ilo (0,25 M en NMP, 600 |jl) y la mezcla se calentó a 70 °C durante la noche. Después de enfriar, se añadió 1,5 mmol de HCl (2 M en agua, 750 jl) y la mezcla se calentó durante la noche a 50 °C. Después de enfriar, la mezcla se sometió a HPLC preparativa para dar el producto deseado. CL-EM Procedimiento 4
T a b la 6
Figure imgf000283_0001
(continuación)
Figure imgf000284_0001
(continuación)
Figure imgf000285_0001
(continuación)
Figure imgf000286_0001
(continuación)
Figure imgf000287_0001
(continuación)
Figure imgf000288_0001
Los compuestos del título que se describen en la sección de ejemplos fueron evaluados una o más veces en ensayos biológicos seleccionados. Cuando se evaluaban más de una vez, los datos se informan ya sea como valores promedio o como valores de mediana, en donde
• al valor promedio, también conocido como el valor de la media aritmética, representa la suma de los valores obtenidos dividida por la cantidad de veces evaluada, y
• el valor de la mediana representa el número del medio del grupo de valores cuando se clasifican en orden ascendente o descendente. Si el número de valores del conjunto de datos es impar, la mediana es el valor del medio. Si el número de valores del conjunto de datos es par, la mediana es la media aritmética de los dos valores del medio.
Los ejemplos se sintetizaron una o más veces. Cuando se sintetizaban más de una vez, los datos de los ensayos biológicos representan los valores promedio o los valores de la mediana calculados utilizando conjuntos de datos obtenidos de la evaluación de uno o más lotes de síntesis.
E x p r e s ió n d e A T R /A T R I P e n c é lu la s H E K 293 - 6 E :
Se optimizaron los ADNc que codifican las secuencias de proteínas de la secuencia de longitud completa de la ATR human (Q13535) con una marca Flag fusionada por el extremo N-terminal así como la secuencia de ATRIP de longitud completa humana (Q8WXE1) por su expresión en células eucariotas y fueron sintetizados con la tecnología GeneArt Technology en Life Technologies.
Además los ADNc también codificaban un sitio att en los extremos 5'y 3' para la subclonación en los siguientes vectores de destino usando la tecnología Gateway Technology: pD-MamA (un derivado de elaboración propia por los autores del vector pEAK de EdgeBioSystems pero con un promotor CMV humano) que proporciona una fusión N-terminal de una marca GST en el gen integrado de interés; pD-MamB (un derivado de elaboración propia por los autores del pTT5 de NRCC, Y. Durocher) que proporciona una fusión N-terminal de una marca STREP II en el gen integrado.
Los ADNc de ATR y ATR-DN se clonaron en el pD-MamA y del ATRIP-FL en el pD-MamB.
La secuencia de ADNc de la secuencia de codones optimizados de ATR que incluyen una marca GST se describe en la SEQ ID n.°: 1 del listado de secuencias adjunto, y su correspondiente secuencia proteica en la SEQ ID n.°: 3.
La secuencia de ADNc de la secuencia de codones optimizados de ATRIP que incluye una marca STREP II se describe en la SEQ ID n.°: 2, y su correspondiente secuencia proteica en la SEQ ID n.°: 4.
C o e x p r e s i ó n d e A T R y A T R IP p o r t r a n s f e c c ió n t r a n s i t o r i a e n c é lu la s H E K 293 - 6 E :
Para la transfección transitoria de células HEK293-6E en suspensión se usó un reactor Biostat Cultibag Bioreactor con un volumen de cultivo de 5 l (volumen de partida) en una bolsa de cultivo de 20 l. Las células se cultivaron en medio F17 (Gibco, Invitrogen, n.° Cat.: 05-0092DK) con los siguientes suplementos Pluronic F68 (10 ml/l de 10 % de solución, Gibco n.° 24040), Gluta-Max (20 ml de una solución 100x/l, L-Alanil-Glutamina (200 mM, Invitrogen n.° 25030), G418 (concentración final, 25 pg/ml, PAA n.° P02-012). Las condiciones de cultivo fueron 37 °C, velocidad de balanceo de 18 rpm, pH 7,0, pO2 del 55 %. El día de la transfección, el cultivo celular había alcanzado una densidad de células de 1,6 x 106 células/ml y una viabilidad del 99 %. Para la preparación de la solución de transfección, a 500 ml de medio F17 (sin los suplementos) se añadieron subsiguientemente 4 mg del plásmido que codifica ATR, 1 mg del plásmido que codifica ATRIP y 10 mg de PEI (polietilenimina, lineal, Polysciences n.° 23966, como una solución madre 1 mg/ml), se mezclaron cuidadosamente y se incubaron a temperatura ambiente durante 15 min. Esta solución de transfección se añadió después a los 5 l de cultivo celular en la bolsa de cultivo. Este cultivo celular se incubó durante 5 h y después se añadieron 5 l del medio F17 con los suplementos mencionados y se aumentó la velocidad de balanceo a 19 rpm. A las 48 h después de la transfección, se cosecharon las células por centrifugación (30 min., 1000 g, 15 °C) y los pellets celulares de guardaron -80 °C.
P u r i f ic a c ió n :
La purificación del complejo de ATR (marca Flag)/ATRIP (marca Estrep) se llevó a cabo mediante cromatografía de afinidad usando una resina anti-FLAG (Sigma, n.° A220).
Las células se cosecharon por centrifugación (4000 xg) y se lisaron en solución amortiguadora A (50 mM de Tris-HCl pH 7,5; 150 mM de NaCl, 5 % de glicerol, 1 mM de Na3VO4, 1 mM de NaF, 10 mM de 13-glicerofosfato, 1 % de Tween 20; 0,1 % de NP40; completada con EDTA) durante 1 h at 4 °C. El sobrenadante (20.000 xg) se unió después a Flag-Agarosa y se eluyó después de varias etapas de lavado usando la solución amortiguadora B (50 mM de Tris-HCl, pH 7,4; 150 mM de NaCl; 10 % de glicerina, 200 pg/ml de péptidos Flag de Sigma, n.° F3290). Las fracciones de la elución se separaron en alícuotas y se congelaron instantáneamente usando nitrógeno líquido. La concentración final de ATR en la preparación final era de 250 pg/ml, calculada por densitrometría usando bSa como estándar en un gen teñido con Coomassie. El rendimiento de la ATRIP purificada paralelamente se encontraba muy por debajo de una relación 1:1 en comparación con ATR pero era esencial para la actividad ATR.
T r a z a d o r A :
3 ' , 6 ' - b is ( d im e t i l a m in o ) - N -( 4 - { [ 2 -( 1 H - in d o l - 4 - i l ) - 6 -( m o r f o l in - 4 - i l ) p i r im id in - 4 - i l ] a m in o } b u t i l ) - 3 - o x o - 3 H - e s p i r o [ 2 -b e n z o f u r a n - 1 ,9 ' - x a n t e n ] - 5 - c a r b o x a m id a
Etapa a:
(4-{[2-(1H-indol-4-il)-6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]amino}butil)carbamato de tere-butilo
Figure imgf000290_0001
El material de partida 4-[4-doro-6-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]-1H-indol se sintetizó de acuerdo con la bibliografía (WO2008/125833). Una solución de 4-[4-doro-6-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]-1H-indol (980 mg, 3,11 mmol), diisopropiletilamina (805 mg, 1,09 ml, 6,23 mmol) y N-BOC-1,4-diaminobutano (879 mg, 4,67 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (24,5 ml) se agitó durante la noche a 150 °C. La mezcla se dejó enfriar a ta. Se añadió acetato de etilo (50 ml) y salmuera (50 ml), las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera (3x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se retiró a presión reducida. El compuesto del título se obtuvo como una mezcla en bruto (pureza 40 %, 2,37 g) y se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa b:
N-[2-(1H-indol-4-il)-6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]butan-1,4-diamina
Figure imgf000290_0002
Se disolvió (4-{[2-(1H-indol-4-il)-6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]amino}butil)carbamato de ferc-butilo (2,37 g, 2,03 mmol) en HCl / dioxano (4 M, 20 ml) y se agitó a ta durante 10 minutos. Se añadió acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml) y las fases se separaron. Mediante la adición de NaOH acuoso (2 N, 50 ml) el pH de la fase acuosa se basificó y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se retiró a presión reducida. El compuesto del título se obtuvo con un 77 % de rendimiento (770 mg) y se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa c:
3',6'-bis(dimetilamino)-N-(4-{[2-(1H-indol-4-il)-6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]amino}butil)-3-oxo-3H-espiro[2-benzofuran-1,9'-xanten]-6-carboxamida y
3',6'-bis(dimetilamino)-N-(4-{[2-(1H-indol-4-il)-6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]amino}butil)-3-oxo-3H-espiro[2-benzofuran-1,9'-xanten]-5-carboxamida
Figure imgf000291_0001
Se disolvió N-[2-(1H-indol-4-il)-6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]butan-1,4-diamina (70 mg, 0,14 mmol) en DMF (3 ml). Se añadió DIPEA (74 pl, 0,43 mmol, 3 equiv.) y una mezcla de N-succinimidiléster de 5-carboxitetrametilrodamina y N-succinimidiléster de 6 -carboxitetrametilrodamina disponibles comercialmente (75 mg, 0,14 mmol, 1 equiv.) en forma secuencial. La mezcla se agitó durante 15 minutos a ta y se concentró a presión reducida. Los dos compuestos del título se separaron mediante HPLC preparativa (H 2 O(NH 4 OH)/CH 3 CN: 85:15 hasta 45:55).
El Isómero 1 se obtuvo con un 22 % de rendimiento (25 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d 6 ): ó [ppm]: 1,56 (4H), 2,92 (12H), 3,49 (4H), 3,69 (4H), 5,53 (1H), 6,48 ( 6 H), 6,74 (1H), 7,06 (1H), 7,33 (2H), 7,43 (1H), 7,63 (1H), 8,03 (2H), 8,15 (1H), 8,71 (1H), 11,11 (1H).
El Isómero 2 se obtuvo con un 34 % de rendimiento (31 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d 6 ): ó [ppm]: 1,67 (4H), 2,93 (12H), 3,38 (4H), 3,52 (4H), 3,71 (4H), 5,58 (1H), 6,47 ( 6 H), 6,80 (1H), 7,09 (1H), 7,28 (1H), 7,36 (2H), 7 , 4 4 (1H), 8,02 (1H), 8,22 (1H), 8,44 (1H), 8,83 (1H).
El Isómero 2 se usó como ligando para el ensayo de unión a ATR que se describe más adelante.
Trazador B:
3',6'-bis(dimetilamino)-N-[4-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}oxi)butil]-3-oxo-3H-espiro[2-benzofuran-1,9'-xanten]-5-carboxamida
Etapa a:
[4-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}oxi)butil]carbamato de íerc-butilo
Figure imgf000292_0001
Se solubilizó 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ol (0,41 g, 1,0 mmol, 1 equiv.) en DMF (12 ml). Se añadió bromuro de 4-(boc-amino)butilo (0,53 g, 2,1 mmol, 2 equiv.) y K 2 CO 3 (0,72 g, 5,2 mmol, 5 equiv.) a la mezcla. La reacción se agitó a ta durante 16 horas. La suspensión se diluyó con EtOAc y se filtró. La fase orgánica se concentró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gradiente: Hex/EtOAc 9/1 hasta EtOAc al 100 %). El producto deseado se obtuvo con un 87 % de rendimiento (0,52 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5 [ppm]: 1,14 -1,24 (m, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,41 -1,69 (m, 5H), 1,80 - 1,90 (m, 2H), 1,99 (s, 2H), 2,30 -2,42 (m, 1H), 3,03 (q, 2H), 3,10 - 3,29 (m, 2H), 3,40 - 3,52 (m, 1H), 3,73 (d, 3H), 3,91 -3,99 (m, 1H), 4,12 (t, 1H), 4,27 (t, 2H), 4,45 -4,58 (m, 1H), 6,01 -6,13 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,84 -6,95 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,35 (d, 1H). CL-EM (Procedimiento A): m/z: [M+H]+= 567, Tr = 1,31 min.
E t a p a b :
4 -( { 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t M m o r f o lm - 4 - M ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - M ) - 1 ,7 - n a f t i r id m - 4 - M } o x i ) b u t a n - 1 - a m m a
Figure imgf000292_0002
Se solubilizó 4-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}oxi)butan-1-amina (0,10 g, 0,18 mmol, 1 equiv.) en CH 2 Ch (1,1 ml) y se añadió TFA (0,27 ml, 3,5 mmol, 20 equiv.). La reacción se agitó a ta durante 30 minutos. La mezcla después se detuvo con solución saturada de NaHCO 3 y la suspensión se filtró. El sólido se secó a presión reducida y el compuesto deseado se obtuvo sin purificación adicional con rendimiento cuantitativo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d 6 ): 5 [ppm]: 1,27 (d, 3H), 1,73 - 1,84 (m, 2H), 1,88 - 1,97 (m, 2H), 2,92 (s, 2H), 3,49 -3,61 (m, 1H), 3,65 -3,74 (m, 1H), 3,80 -3,87 (m, 1H), 4,02 -4,09 (m, 1H), 4,11 -4,19 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,56 -4,65 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,34 - 7,40 (m, 1H), 7,50 - 7,65 (m, 4H), 7,71 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 13,31 - 13,41 (m, 1H).
E t a p a c :
3 ' ,6 ' - b is ( d im e t i la m in o ) - N -[ 4 -( { 2 -[ ( 3 R ) - 3 - m e t i lm o r f o l in - 4 - i l ] - 8 -( 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) - 1 , 7 - n a f t i r id in - 4 - i l } o x i ) b u t i l ] - 3 - o x o -3 H - e s p i r o [ 2 - b e n z o f u r a n - 1 ,9 ' - x a n t e n ] - 5 - c a r b o x a m id a
Figure imgf000293_0001
Se solubilizó 4-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}oxi)butan-1-amina (18 mg, 0. 047 mmol, 1 equiv.) en DMF (1 ml). Se añadió DIPEA (25 pl, 0,14 mmol, 3 equiv.) y una mezcla de N-succinimidiléster de 5-carboxitetrametilrodamina y N-succinimidiléster de 6-carboxitetrametilrodamina disponibles comercialmente (25 mg, 0,047 mmol, 1 equiv.) en forma secuencial. La reacción se agitó durante 15 minutos a ta y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (H 2 O(NH 4 OH)/CH 3 CN 85:15 hasta 45:55) y el compuesto deseado se obtuvo con un 49 % de rendimiento (18 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]: 1,26 (d, 3H), 1,79 - 1,88 (m, 2H), 1,92 -2,02 (m, 2H), 2,94 (s, 12H), 3,46 (q, 2H), 3,52 - 3,60 (m, 1H), 3,67 -3,73 (m, 1H), 3,82 (d, 1H), 4,01 - 4,07 (m, 1H), 4,12 - 4,19 (m, 1H), 4,34 (t, 2H), 4,56 - 4,64 (m, 1H), 6,44 - 6,53 (m, 6H), 6,83 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,37 (s a, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,24 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,88 (t, 1H), 13,36 (s a, 1H).
1. E n s a y o d e u n ió n a A T R
Para determinar la actividad de unión de los compuestos de prueba, se expresó la proteína ATR humana de longitud completa y se purificó junto con ATRIP como se describió previamente. Además, se usó un compuesto marcado con fluorescencia (ya sea, el trazador A o B como se describió previamente) como molécula trazadora. La detección del evento de unión del trazador se efectuó por transferencia de energía de fluorescencia con resolución temporal (TR-FRET). Los autores usaron un anticuerpo anti-GST-Terbio (CisBio) que se une a la marca GST por el extremo N-terminal de la ATR-quinasa. La excitación de terbio con luz a 337 nm da como resultado la emisión de luz fluorescente a 545 nm. Si se formó un complejo tetramérico (antiGST-Tb GST-ATR Strp2-ATRIP trazador), parte de la energía será transferida del terbio al fluoróforo que por sí misma emite luz a 570 nm. El desplazamiento del trazador fluorescente por un compuesto de prueba conduce a una reducción de la señal TR-FRET.
En el ensayo, se pipetearon 50 nl de una solución de una concentración 100X del compuesto de prueba en DMSO en una placa para microtitulación de 384 pocillos negra, de poco volumen (MTP, Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania). Para preparar la solución de trabajo de ATR, se diluyó una solución madre de ATR/ATRIP en solución amortiguadora de ensayo [50 mM de HEPES (pH 7,0), 10 mM de MgCl2, 1 mM de DTT, 0,01 % (p/v) Igepal, 0,01 % (p/v) de BSA] hasta una concentración de proteínas 4,2 nM (la concentración puede variar entre lotes de preparaciones de proteínas). El anticuerpo antiGST-Tb se diluyó hasta 4,2 nM. La solución de trabajo de ATR se incubó durante 30 min a 22 °C antes de dispensarla para preformar el complejo de antiGST-Tb GST-ATR ATRIP. Después, se añadieron 3 pl de la solución de trabajo de ATR al compuesto de prueba y la mezcla se incubó durante 10 min a 22 °C para permitir la unión previa de los compuestos de prueba al ATR/ATRIP. A continuación, se añadieron 2 pl de una solución 100 nM ya sea de trazador A o B en solución amortiguadora de ensayo, a la solución de trabajo de ATR. La mezcla resultante se incubó durante 30 min a 22 °C. La medición de la señal TR-FRET se realizó utilizando un instrumento lector de MTP estándar compatible con HTRF (por ejemplo, BMG Pherastar) y registrando las emisiones de fluorescencia a 545 nm y 570 nm después de una excitación a 337-350 nm. Se calculó la relación entre la emisión a 570 nm dividido por la emisión a 545 nm para obtener la relación entre pocillos. Los datos experimentales (relaciones entre pocillos) se normalizaron de la siguiente manera: el control positivo contenía solución de trabajo de ATR más una solución de trazadores ya sea A o B (= 0 % de inhibición), el control negativo contenía todos los componentes excepto GST-ATR/ATRIP (= 100 % de inhibición). Habitualmente los compuestos fueron evaluados en la misma MTP con 11 concentraciones diferentes en el intervalo de entre 20 jiM y 0,1 nM (20 jiM, 5,9 jiM, 1,7 jiM, 0,51 jiM, 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM, 0,33 nM y 0,1 nM). Las series de diluciones se prepararon por separado antes del ensayo al nivel de las soluciones concentradas 100X en DMSO mediante diluciones en serie 1:3,4 con valores duplicadas para cada concentración. Los valores CI 50 se calcularon mediante un ajuste de 4 parámetros usando software estándar (GraphPad Prism o equivalente).
T a b la 7 : Unión a ATR
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(continuación)
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2. E n s a y o d e a c t iv id a d c o n A T R
La ATR quinasa fosforila un péptido biotinilado derivado de Rad17 (secuencia: biotina-PEG2-ASELPASQPQPFS-amida, producido por Biosyntan GmbH, Berlín). En el ensayo se mide la cantidad de péptido fosforilado mediante fluorescencia con resolución temporal (TR-FRET). Se emplea estreptavidina-XL665 (Cisbio, n.° de referencia 610SAXLB), un anticuerpo anti-Rad17-fosfo-serina 645 específico (disponible ya sea de Imgenex/Biomol, n.° de referencia IMG-6386A, o de Lifespan, n.° de referencia LS-C43028) y anti-IgG-europio de conejo (Perkin Elmer, n.° de referencia AD0083) para detectar el péptido-biotina fosforilado, pero no un péptido fosforilado. La excitación de europio con luz a 337 nm da como resultado la emisión de luz fluorescente a 620 nm. En el caso en que se haya formado un complejo de detección tetramérico, parte de la energía será transferida al fluoróforo de estreptavidina-XL665 que por sí sola emitirá luz a 665 nm. El péptido no fosforilado no emite luz a 665 nm debido a que no se puede formar un complejo de detección competente FRET.
En el ensayo, se pipetearon 50 nl de una solución de una concentración 100X del compuesto de prueba en DMSO en una placa para microtitulación de 384 pocillos negra, de poco volumen (MTP, Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania). Para preparar la solución de trabajo de ATR, se diluyó una solución madre de ATR/ATRIP (expresión y purificación: véase precedentemente) en solución amortiguadora de ensayo [50 mM de HEPES (pH 7,0), 10 mM de MgCl2, 1 mM de ditiotreitol (DTT), 0,01 % (p(v) de Igepal, 0,2 % (p/v) de gamma-globulina bovina (BGG)] hasta una concentración de proteína 10 nM (la concentración puede variar entre lotes de preparaciones de proteínas). Se preparó una solución de trabajo de sustrato por dilución del péptido Rad17 biotinilado hasta 0,5 pM junto con ATP a 20 pM en solución amortiguadora de ensayo. Se preparó una solución de trabajo de detención/detección que contiene 50 mM de Hepes pH 7,0, 0,15% (p/v) de albúmina de suero bovino (BSA), 150 mM de EDTA, 200 nM de estreptavidina-XL665, 2,5 nM de anti-fosfo Rad17-pS645 (IMG-6386A) y 1,5 nM de anti-IgG-Eu de conejo. La cantidad de anticuerpos depende del lote usado y se optimizó variando la actividad del lote. Todas las soluciones se mantuvieron a 20 °C. Primero, se dispusieron 2,5 pl de solución de trabajo de ATR en los pocillos de la MTP que contiene los compuestos de prueba. Después de 10 minutos de preincubación para permitir la unión de los compuestos a la ATR, se dispusieron 2,5 pl de solución de trabajo de sustrato en los pocillos. Después de 180 minutos, se dispusieron 5 pl de solución de detención/detección en los pocillos. La mezcla resultante se incubó durante 60 min a 20 °C. La medición de la señal TR-FRET se realizó utilizando instrumentos lectores de MTP estándar compatibles con HTRF (por ejemplo, BMG Pherastar o Perkin Elmer ViewLux) y registrando las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm después de una excitación a 337-350 nm. Se calculó la relación entre la emisión a 665 nm dividido por la emisión a 620 nm para obtener la relación entre pocillos. Los datos experimentales (relaciones entre pocillos) se normalizaron de la siguiente manera: el control positivo estaba compuesto por solución de trabajo de ATR solución de sustrato (= 0 % de inhibición), el control negativo contiene los mismos reactivos, pero la solución de trabajo de ATR se reemplaza por solución amortiguadora de ensayo (= 100% de inhibición). Habitualmente los compuestos fueron evaluados en la misma MTP con 11 concentraciones diferentes en el intervalo de entre 20 pM y 0,1 nM (20 pM, 5,9 pM, 1,7 pM, 0,51 pM, 0,15 pM, 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM, 0,33 nM y 0,1 nM). Las series de diluciones se prepararon por separado antes del ensayo al nivel de las soluciones concentradas 100X en DMSO mediante diluciones en serie 1:3,4 con valores duplicadas para cada concentración. Los valores CI 50 se calcularon mediante un ajuste de 4 parámetros usando software estándar (GraphPad Prism o equivalente).
3. E n s a y o d e p r o l i f e r a c ió n
Las células tumorales humanas (Tabla 8) se obtuvieron originalmente de la American Type Culture Collection (ATCC), la Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen (DSMZ, Colección de Microorganismos y Cultivos Celulares de Alemania) o Epo GmbH Berlín.
Las células en crecimiento adherente (HeLa, HeLa-MaTu-ADR, HT-144, Lovo, HT-29, NCI-H460, DU145, Caco2, B16F10) se plaquearon a una densidad de 1500-4000 células/punto de medición, dependiendo del índice de crecimiento de la línea celular, en una placa para mutititulación de 96 pocillos, en 200 pl de medio de crecimiento (DMEM/HAMS F12, 2 mM de L-glutamina, 10 % de suero fetal bovino). Después de 24 horas, las células de una placa (placa cero) se tiñeron con violeta cristal (véase más adelante), en tanto el medio en las otras placas fue reemplazado por medio de cultivo fresco (200 pl) al cual se añadieron las sustancias de prueba a diversas concentraciones (0 pM, y en el intervalo de 0,001 nM-10 pM; la concentración final del disolvente de dimetilsulfóxido era del 0,1 o 0,5 %). Las células se incubaron durante 4 días en presencia de las sustancias de prueba. La proliferación de las células se determinó por tinción de las células con violeta cristal: las células se fijaron a temperatura ambiente durante 15 min por adición de 20 pl/punto de medición de una solución con una fuerza del 11 % de glutaraldehído. Después de lavar las células fijadas tres veces con agua, las placas se secaron a temperatura ambiente. Las células se tiñeron por adición de 100 pl/punto de medición de una solución de violeta cristal de un 0,1 % de fuerza (el pH se ajustó en 3 por adición de ácido acético). Después de lavar las células tres veces con agua, las placas se secaron a temperatura ambiente. El colorante se disolvió por adición de 100 pl/punto de medición de una solución de ácido acético de un 10 % de fuerza. La absorbancia se determinó por fotometría a una longitud de onda de 595 nm. Se calculó el porcentaje de cambio en el crecimiento celular normalizando los valores medidos a los valores de absorbancia de la placa del punto cero (= 0 %) y la absorbancia de las células no tratadas (0 pM) (= 100 %). Los valores de CI 50 se determinaron por medio de un ajuste de cuatro parámetros.
Se plaquearon las células que crecían en suspensión (GRANTA-519, Jeko-1) a una densidad celular de 2000-4000 células/punto de medición, dependiendo del índice de crecimiento de la línea celular, en una placa para mutititulación de 96 pocillos de paredes negras, fondo transparente, en 100 pl de medio de crecimiento (DMEM/HAMS F12, 2 mM de L-glutamina, 10 % de suero fetal bovino). Después de 24 horas, se determinó la densidad celular en una placa (placa cero) por adición de 60 pl/punto de medición de una solución de CTG (solución Promega Cell Titerc-Glo (números de catálogo G755B y G756B)), y subsiguiente incubación durante 2 min seguido por 10 min de agitación (en oscuridad) y medición de la luminiscencia (VICTOR V, Perkin Elmer).
En el caso de las placas de prueba, se prepararon sustancias de prueba a varias concentraciones (0 pM, y también en el intervalo de 0,001-10 pM; la concentración final del disolvente dimetilosulfóxido era del 0,1 o 0,5%) como soluciones concentradas 3X en medio de crecimiento fresco. Se añadieron alícuotas de 50 pl cada una a las suspensiones celulares y las células se incubaron durante 4 días en la presencia de las sustancias de prueba. A continuación, se determinó la densidad celular usando una solución CTG como se describió previamente y se calcularon los valores de CI 50 utilizando un ajuste de cuatro parámetros.
Las sustancias se investigaron en las siguientes líneas de células, que, a modo de ejemplo, representan las indicaciones especificadas (Tabla 8).
T a b la 8 : L is t a d o d e la s l ín e a s d e c é lu la s in v e s t ig a d a s e n lo s e n s a y o s d e p r o l i f e r a c ió n .
Figure imgf000308_0001
continuación
Figure imgf000309_0001
Los resultados de los ensayos de proliferación demuestran la eficacia de los compuestos de prueba en las células tumorales humanas investigadas. Estos datos sugieren el uso posible de los compuestos de prueba en los tipos de tumores investigados.
T a b la 9 : Inhibición de la proliferación de células HeLa, HeLa-MaTu-ADR, NCI-H460, DU145, Caco-2 y B16F10 por los compuestos de acuerdo con la presente invención, determinada como se describió precedentemente. Todos los valores de CI 50 (concentración inhibidora a 50 % del efecto máximo) se expresan en M; "n.t." significa que los compuestos no fueron evaluados en el ensayo respectivo.
© n.° de ejemplo
© Inhibición de la proliferación de células HeLa
Inhibición de la proliferación de células HeLa-MaTu-ADR
© Inhibición de la proliferación de células NCI-H460
© Inhibición de la proliferación de células DU145
© Inhibición de la proliferación de células Caco-2
© Inhibición de la proliferación de células B16F10
T a b la 9 : In h ib ic ió n d e la p r o l i f e r a c ió n
Figure imgf000309_0002
(continuación)
Figure imgf000310_0001
(continuación)
Figure imgf000311_0001
(continuación)
Figure imgf000312_0001
(continuación)
Figure imgf000313_0001
(continuación)
Figure imgf000314_0001
(continuación)
Figure imgf000315_0001
(continuación)
Figure imgf000316_0001
(continuación)
Figure imgf000317_0001
4. E n s a y o c o n f o s f o - H 2 A X
La Fosfo-Ser139 Histona H2AX (también conocida como yH2AX, UniProtKB/Swiss-Prot P16104) representa un marcador celular temprano para la respuesta al daño de ADN. En particular, H2AX es fosforilada por la ATR con el estrés de replicación de ADN. Se plaquearon células de adenocarcinoma colorrectal humana HT-29, obtenidas originalmente de DSMZ, a una densidad de 12000 células/punto de medición en una placa para mutititulación de 96 pocillos de paredes negras, fondo transparente, en 100 pl de medio de crecimiento (DMEM/HAMS F12, 2 mM de L-glutamina, 10% de suero fetal bovino). Después de 24 horas, se añadieron las sustancias de prueba a varias concentraciones (0 pM, y también en el intervalo de 0,001-10 pM por cuadruplicado; la concentración final del disolvente dimetilo sulfóxido era del 0,1 %) seguido por adición de una solución de hidroxiurea para obtener una concentración final de 2,5 mM y un volumen de ensayo final de 200 pl. Se dejó una placa de control sin tratar y por lo demás se procesó en paralelo. Las células se incubaron durante 30 min a 37 °C. A continuación, se evaporó cuidadosamente el medio de crecimiento y las células se fijaron con 50 pl/pocillo de metanol helado durante 15 min. Las células se lavaron una vez con 100 pl/pocillo de PBS, seguido por incubación con 50 pl/pocillo de solución amortiguadora de bloqueo (Liqor, 927-40000) durante 1 h a temperatura ambiente. Después, las células se incubaron con 50 pl/pocillo de anticuerpo anti-fosfo-H2AX (Ser 139) (Merck Millipore, clon JBW301, 05-636) diluido 1:500 en solución amortiguadora de bloqueo durante 1 h a temperatura ambiente (o durante la noche a 4 °C). Las células se lavaron tres veces con 100 pl/pocillo de PBS, seguido por incubación con 50 pl/pocillo de una solución diluida 1:500 de anticuerpo anti-IgG de ratón de burro conjugado con Alexa Fluor 488 (Life Technologies, A-21202) en TBST durante 1 h a temperatura ambiente y protegido contra la luz. Después de lavar las células tres veces con 100 pl/pocillo de PBS, los pocillos se llenaron con 100 pl de PBS y se determinó la fluorescencia usando un citómetro de barrido láser Acumen (TTP Labtech). El porcentaje de cambio en el contenido de fosfo-H2AX inducido por hidroxiurea se calculó normalizando los valores medidos con respecto a los valores de fluorescencia de los pocillos control no tratados (= 0 %) y la fluorescencia de los pocillos de control con hidroxiurea sin compuestos de prueba (0 pM, =100 %). Los valores de CI 50 se determinaron por medio de un ajuste de cuatro parámetros.
5. E n s a y o d e p e r m e a b i l id a d c o n C a c o - 2
Se sembraron células Caco-2 (obtenidas de DSMZ Braunschweig, Alemania) a una densidad de 4,5 x 104 células por cavidad sobre placas de 24 cavidades, de 0,4 pm de tamaño de poro, y se cultivaron durante 15 días en medio DMEM suplementado con 10 % de suero fetal bovino, 1 % de GlutaMAX (100x, GIBCO), 100 U/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina (GIBCO) y 1 % de aminoácidos no esenciales (100 x). Las células se mantuvieron a 37 °C en una atmósfera humidificada con 5 % de CO2. El medio se cambió cada 2-3 días. Antes de conducir el ensayo de permeación, se reemplazó el medio de cultivo por una solución amortiguadora de transporte de Hepes-carbonato sin FCS (pH 7,2). Para evaluar la integridad de la monocapa se midió la resistencia eléctrica transepitelial (TEER). Los compuestos de prueba se predisolvieron en DMSO y se añadieron al compartimento apical o basolateral a una concentración final de 2 pM. Se tomaron muestras antes y después de 2 h de incubación a 37 °C de ambos compartimentos. El análisis del contenido de compuestos se efectuó después de una precipitación con metanol mediante análisis por CL/EM/EM. La permeabilidad (Papp) se calculó en las direcciones apical a basolateral (Papp A ^ B) y basolateral a apical (Papp B ^ A). La permeabilidad aparente se calculó usando la siguiente ecuación:
Papp = (Vr/Po)(1/S)(P2/t)
Donde Vr es el volumen de medio en la cámara de recepción, Po es el área del pico medida para la droga de prueba

Claims (1)

  1. R E IV I N D IC A C IO N E S
    1. Uso de un compuesto intermedio en la preparación de un compuesto de fórmula general (Ib)
    Figure imgf000334_0001
    en la que:
    R1 representa
    Figure imgf000334_0002
    en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
    R2 representa hidrógeno, halógeno, -NR7R8, CN, alquilo C 1 -C 6 , alcoxi C 1 -C 4 , heterocicloalcoxi de 3 a 10 miembros, alquenilo C 2 -C 4 , cicloalquilo C 3 -C 6 , heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros, fenilo, heteroarilo,
    -(CO)NR7R8, -(SO2)R9, -(SO)R9, -SR9, -N=(SO)R9R10, -(PO)(OR7)2, -(PO)(OR7)R10, -(PO)(R10)2,
    en el que cada alquilo C 1 -C 6 , alcoxi C 1 -C 4 , cicloalquilo C 3 -C 6 , heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente cada uno del otro, con halógeno, OH, amino, -NR7R8,
    alquilo C 1 -C 4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o fenilo,
    haloalquilo C 1 -C 2 , alcoxi C 1 -C 3 , cicloalquilo C 3 -C 6 , heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, fenilo, -(CO)OR7, -(CO)NR7R8, -NR7(CO)R10, -NR8(CO)OR7,
    -(SO 2 )R9, -SR9, -NR7(SO 2 )R9, -((SO)=NR11)R10, -(PO)(OR7) 2 , -(PO)(OR7)R10 o con un grupo heteroarilo; en el que cada heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente cada uno del otro, con metilo;
    R4 representa hidrógeno o metilo;
    R7, R8 representan, independientemente cada uno del otro, hidrógeno, alquilo C 1 -C 6 , cicloalquilo C 3 -C 6 o fenilo, fenilo que está opcionalmente sustituido, una o más veces, con halógeno;
    R9 representa alquilo C 1 -C 4 o fenilo, en el que cada alquilo C 1 -C 4 o fenilo está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente cada uno del otro, con R13;
    R10 representa alquilo C 1 -C 4 ; o
    R9 y R10juntos, en el caso del grupo -N=(SO)R9R10, representan un grupo heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros; R11 representa hidrógeno, alquilo C 1 -C 4 , -(CO)OR7, -(CO)NR7R8 o CN;
    R13 representa halógeno, OH o alcoxi C 1 -C 6 ,
    en el que el compuesto intermedio se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000335_0001
    y 5*10
    Figure imgf000335_0002
    en los cuales
    R1 y R4 son como se definen para el compuesto de fórmula general (Ib);
    R3 representa hidrógeno;
    X representa cloro, bromo o yodo; e
    Y representa OH, -O-SO 2 -CF 3 , Cl, Br, I, SH o -SO 2 CL
    2. Procedimiento para preparar un compuesto intermedio de fórmula general 5
    Figure imgf000336_0001
    c a r a c t e r i z a d o p o r q u e el compuesto de fórmula general 4, en la que R3 y R4 representan, independientemente cada uno del otro, hidrógeno o metilo, se hace reaccionar en un disolvente orgánico a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente, preferentemente entre -5 °C y 30 °C, usando una base fuerte para obtener el compuesto de fórmula general 5.
    3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual la base fuerte es bis(trimetilsilil)amida de litio (LiHMDS), bis(trimetilsilil)amida potásica (KHMDS), bis(trimetilsilil)amida sódica (NaHMDS) o diisopropilamida de litio (LDA). 4. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 2 o 3, en el cual el disolvente orgánico es un disolvente orgánico aprótico.
    5. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el cual el disolvente orgánico es tetrahidrofurano o N, N-dimetilformamida.
    6. Compuesto intermedio de fórmula general 5
    Figure imgf000336_0002
    en la que R3 representa H y R4 representa metilo.
    7. Compuesto intermedio de fórmula general 4
    Figure imgf000336_0003
    en la que R3 representa H y R4 representa metilo.
    8. Compuesto intermedio de fórmula general 11
    Figure imgf000337_0001
    en la que R1, R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 1 para el compuesto intermedio de fórmula general 11.
    9. Compuesto intermedio de fórmula general 12
    Figure imgf000337_0002
    en la que R1, R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 1 para el compuesto intermedio de fórmula general 12 y en la que X representa cloro, bromo o yodo.
    10. Compuesto intermedio de fórmula general 39
    Figure imgf000337_0003
    en la que Y representa OH, -O-SO 2 -CF 3 , Cl, Br, I, SH o -SO 2 CL
    11. Compuesto intermedio de fórmula general 39, en la que Y representa OH, -O-SO 2 -CF 3 o Cl.
    12. Compuesto intermedio de fórmula general 9
    Figure imgf000338_0001
    en la que R3 representa H y R4 representa metilo.
    13. Compuesto intermedio de fórmula general 15
    Figure imgf000338_0002
    en la que R1, R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 1 para el compuesto intermedio de fórmula general 15.
    14. Compuesto intermedio de fórmula general 16
    Figure imgf000338_0003
    en la que R1, R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 1 para el compuesto de fórmula general 16.
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