ES2906286T3 - Aductos de ácido carbónico - Google Patents

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Abstract

Aducto de ácido carbónico (KA) que comprende ácido carbónico, al menos una amina (AM) y, opcionalmente, al menos una sal (S), que se puede preparar según un procedimiento que comprende las etapas a) provisión de una solución (A) que comprende al menos un disolvente y CO2 disuelto en el al menos un disolvente, b) disolución opcional de una base (BA), que no corresponde a la amina (AM), en la solución (A), obteniendo una solución (A1), c) disolución de la al menos una amina (AM) en la solución (A) o (A1), obteniendo la solución (B), d) congelación de la solución obtenida después de finalizada la etapa c), e) almacenamiento de la solución congelada en la etapa d) a -100 hasta 0 ºC durante no más de 4 días, en donde el contenido en CO2 en la solución, que se somete a la etapa d), asciende al menos a 6 g/l, preferiblemente al menos a 10 g/l, más preferiblemente al menos a 12 g/l, todavía más preferiblemente al menos a 14 g/l y de manera particularmente preferida al menos a 15 g/l y la amina (AM) puede emplearse también en forma de una sal.

Description

d e s c r ip c ió n
Aductos de ácido carbónico
Campo técnico
El objeto de la presente invención se refiere a un aducto de ácido carbónico (KA), que comprende ácido carbónico, al menos una amina y, opcionalmente, al menos una sal, que se puede preparar según un procedimiento que comprende las etapas a) provisión de una solución (A) que comprende CO2 disuelto, opcionalmente b) disolución de una base (BA), que no corresponde a la amina (AM), en la solución (A), obteniendo la solución (A1), c) disolución de la al menos una amina (AM) en la solución (A) o (A1), obteniendo la solución (B), d) congelación de la solución obtenida después de finalizar la etapa c) y e) almacenamiento de la solución congelada en la etapa d) a -100 hasta 0 °C durante no más de 4 días. En donde el contenido en CO2 en la solución que se somete a la etapa c) asciende al menos a 6 g/l. Además, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación del aducto de ácido carbónico (KA), a un preparado farmacéutico (PZ) que comprende al aducto de ácido carbónico (KA), así como a un procedimiento para su preparación y al uso del aducto de ácido carbónico (KA) o del preparado farmacéutico (PZ) en la terapia para una serie de indicaciones.
Antecedentes técnicos
Tal como se da a conocer en el documento WO 2006/007835 A2, aductos de ácido carbónico de aminas son de interés, ante todo, para aplicaciones farmacéutico-médicas. En particular, para el aducto de ácido carbónico de la procaína se conoce de esta divulgación que el transporte del principio activo, la biodisponibilidad y la compatibilidad, se mejoran, entre otros, también en el caso de acidosis. Asimismo, se observa que no aparece una hemolisis en comparación con procaína. El motivo de ello es la presencia de un par de ácido-base a base de amina y ácido carbónico, que presenta una elevada capacidad tampón y que es bien soluble. Además, se explica que es importante para la estabilidad del hidrógeno-carbonato de procainio mantener baja la concentración de sustancias de carácter básico tales como procaína o carbonato, por ejemplo, en soluciones para infusión de las mismas. La basicidad del carbonato fomenta la saponificación de la procaína. Además, ya pequeñas cantidades de carbonato catalizan la descomposición del hidrógeno-carbonato de procainio en procaína y dicarbonato de procaínio. Como una posibilidad para la estabilización del hidrógeno-carbonato de procaínio o del hidrógeno-carbonato de lidocainio se menciona la incorporación en sales minerales tales como cloruro sódico y/o dextranos, almidón o celulosa para dar clatratos o agrupaciones. Además, es necesaria la adición de CO2 , con lo cual se reduce el valor del pH y la porción del hidrógenocarbonato de procaínio se lleva casi al 100 %. Mediante el empleo del hidrógeno-carbonato de procaínio como agrupación de sales en forma de un polvo, como cápsulas o comprimidos se continúa aumentando todavía la compatibilidad. Un revestimiento de los comprimidos debido a una posible descomposición en el paso del estómagointestino no es absolutamente necesario, dado que durante el proceso de prensado se forma una capa protectora, la cual se disuelve preferiblemente en el intestino. Como ventajas adicionales de la agrupación de sales de hidrógenocarbonato de procaínio se describen, entre otras, su aplicabilidad nasal y su aplicabilidad sistémica o local como antiinflamatorio, como reemplazo con menos efectos secundarios para corticoides.
El objetivo de la solicitud DE 102013015 035 A1, la cual hace referencia directa al documento WO 2006/007835 A2, es mejorar algunos inconvenientes de la agrupación de sales minerales de procaínio-ácido carbónico arriba descrita mediante el desarrollo de formulaciones adecuadas, de modo que éstas sean aptas para medicamentos y, con ello, satisfagan exigencias mayores en relación con la estabilidad, el efecto y la aceptación. Para este fin, se describe un procedimiento para la preparación de agrupaciones de sales minerales de ácido carbónico de la procaína, así como su uso en formulaciones para soluciones para inyección, soluciones para inhalación, pomadas y comprimidos. Análogamente al documento WO 2006/007835 A2, el documento da a conocer que en el caso de la preparación de la agrupación de sales minerales de procaínio-ácido carbónico están presentes en la solución de reacción tanto sal como CO2.
Sin embargo, hasta ahora no se han descrito en el estado de la técnica aductos de ácido carbónico que comprendan ácido carbónico, al menos una amina y, opcionalmente, al menos una sal, que sean estables durante un tiempo particularmente largo y, en particular, presenten una elevada estabilidad al almacenamiento. Tampoco se discute la influencia de parámetros individuales sobre la estabilidad al almacenamiento. Aductos de ácido carbónico de este tipo serían, sin embargo, deseables para la aplicación comercial, dado que la descomposición incipiente de los aductos en sus aminas de partida hace a estos en muchos casos inservibles para la aplicación farmacéutico-médica. Sin una estabilidad suficiente al almacenamiento, los compuestos correspondientes deben ser preparados en un plazo relativamente corto, lo cual se dificulta adicionalmente cuando los aductos de ácido carbónico deban prepararse para la puesta en circulación para fines médico-farmacéuticos bajo condiciones GMP. Adicionalmente, compuestos más sensibles deben clasificarse en otra categoría de estabilidad (Tabla ICH) (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use), la cual establece entonces mayores requisitos a las condiciones de almacenamiento y transporte y, por consiguiente, se vuelve más compleja y costosa bajo puntos de vista de GMP (siglas inglesas de buena práctica de fabricación).
Por lo tanto, el objetivo de la presente invención consiste en proporcionar otro aducto de ácido carbónico que responda a las mayores exigencias, así como en desarrollar preparados farmacéuticos correspondientes que comprendan este aducto de ácido carbónico.
Sumario de la invención
La invención se refiere a un aducto de ácido carbónico (KA) que comprende ácido carbónico, al menos una amina (AM) y, opcionalmente, al menos una sal (S),
que se puede preparar según un procedimiento que comprende las etapas
a) provisión de una solución (A) que comprende al menos un disolvente y CO2 disuelto en el al menos un disolvente,
b) disolución opcional de una base (BA), que no corresponde a la amina (AM), en la solución (A), obteniendo una solución (A1),
c) disolución de la al menos una amina (AM) en la solución (A) o (A1), obteniendo la solución (B),
d) congelación de la solución obtenida después de finalizada la etapa c),
e) almacenamiento de la solución congelada en la etapa d) a -100 hasta 0 °C durante no más de 4 días,
en donde el contenido en CO2 en la solución, que se somete a la etapa c), asciende al menos a 6 g/l, preferiblemente al menos a 10 g/l, más preferiblemente al menos a 12 g/l, todavía más preferiblemente al menos a 14 g/l y de manera particularmente preferida al menos a 15 g/l y la amina (AM) puede emplearse también en forma de una sal.
Otro aspecto de la invención lo representa un procedimiento para la preparación del aducto de ácido carbónico (KA) conforme a las etapas precedentemente descritas.
Además, la invención comprende un aducto de ácido carbónico (KA), que comprende al menos una amina (AM), ácido carbónico y, opcionalmente, una sal (S), que se puede preparar conforme al procedimiento precedentemente mencionado, en donde
i) el aducto de ácido carbónico (KA) comprende procaína, ácido carbónico y una sal (S), y el punto de descomposición asciende a 65 hasta 95 °C, preferiblemente a 70 hasta 90 °C, más preferiblemente a 85 hasta 90 °C o
ii) comprende lidocaína, ácido carbónico y una sal (S), y el punto de descomposición asciende a 20 hasta 45 °C, preferiblemente a 25 hasta 45 °C, más preferiblemente a 30 hasta 45 °C y/o
iii) el aducto de ácido carbónico (KA), en el caso de almacenamiento a una temperatura de 2 a 10 °C, se mantiene estable durante al menos 12 meses, preferiblemente durante al menos 13 meses, más preferiblemente durante al menos 20 meses, todavía más preferiblemente durante al menos 23 meses, de manera particularmente preferida durante al menos 27 meses.
Además, la invención contiene también un preparado farmacéutico (PZ) que comprende el aducto de ácido carbónico (KA) de acuerdo con una de las definiciones precedentes, en donde
a) en la preparación del preparado farmacéutico (PZ), opcionalmente la temperatura asciende a menos de 60 °C, preferiblemente a menos de 50 °C, más preferiblemente a 0 hasta 50 °C y/o
b) en el caso de la aplicación de dispersadores y/o dispositivos de preparación de pomadas se emplea un número de revoluciones de < 2000 rpm, así como procedimientos y kits para su preparación.
Además de ello, la invención comprende el aducto de ácido carbónico (KA) o el preparado farmacéutico para uso en un procedimiento para la anestesia, para la analgesia, para el tratamiento concomitante del cáncer, para la inhibición de la inflamación, para el sustento de la cicatrización, en particular en el caso de quemaduras, heridas abiertas y cicatrices, para el tratamiento de inflamaciones neurógenas, tales como esclerosis múltiple, MMN (siglas alemanas de neuropatía motora multifocal), para el tratamiento de la sinusitis, para el tratamiento del asma, para el tratamiento de la artritis reumatoide, para el tratamiento de Alzheimer, para el tratamiento de demencia, para el fomento de la re­ convalecencia y para el fomento del anti-envejecimiento, para el tratamiento del síndrome del desgaste profesional, para el tratamiento de la artrosis, para el tratamiento de la poliartritis, para el tratamiento del síndrome del dolor y dolores en general, para el tratamiento pre- y post-operatorio (también en el caso de fracturas óseas), para la medicina preventiva y de rehabilitación, para el tratamiento de la neuralgia del herpes zoster, para el tratamiento concomitante de la neuralgia del herpes zoster, para el tratamiento de enfermedades de los órganos del vientre, tales como hígado, vesícula biliar, páncreas, intestino, para el tratamiento de enfermedades del estómago-intestino (colitis ulcerosa, enfermedad de Krohn), para el tratamiento de la enfermedad de Bechterew, para el tratamiento de dolores crónicos del aparato motor, para el tratamiento de la diabetes (mejora de los valores de glucosa), para la reducción de edemas, para la co-medicación a opioides u otros analgésicos.
El aducto de ácido carbónico (KA) de acuerdo con la invención se distingue por una elevada estabilidad al almacenamiento y elevadas temperaturas de descomposición. Asimismo, los aductos de ácido carbónico (KA) presentan una velocidad de disolución significativamente más elevada, en particular en agua que las aminas en las que se basan o sus sales.
Además, el aducto de ácido carbónico (KA) de acuerdo con la invención muestra propiedades ambífilas, lo cual le hace adecuado, en el caso de empleo como principio activo, particularmente para formas de aplicación, preferiblemente también en forma de un preparado farmacéutico (PZ), que requieren de una permeabilidad de la membrana incrementada. Además de ello, la ambifilia del aducto de ácido carbónico facilita, después de la entrada en el organismo, también el transporte del mismo hacia el lugar de acción y, de esta forma, permite ahorrar principio activo.
El efecto tampón que se consigue mediante la presencia de la al menos una amina (AM) y ácido carbónico conduce, en el caso de la aplicación del aducto de ácido carbónico (KA) como principio activo, a una toxicidad menor y a una mejor compatibilidad que cuando se administra sola la sal de la amina.
Breve descripción de las Figuras
Figura 1: examen por DSC comparativo de los Ejemplos 2.8 (muestra 1), 2.7 (muestra 2) y 2.6 (muestra 3).
Figura 2: examen de estabilidad de cápsulas de gelatina dura. Cápsulas de gelatina dura con 60 y 100 mg de principio activo, conforme a la Tabla 3, tal como se describe en detalle en el Ejemplo 4.1, se sometieron a un examen de estabilidad a lo largo de un espacio de tiempo de 12 meses.
Figura 3: permeabilidad de la membrana del aducto de ácido carbónico (KA), que comprende procaína como amina (AM) (KA-procaína) en comparación con hidrocloruro de procaína (ProcHCl). Tal como se describe en el Ejemplo 4.3, en la Figura 3 se representa la concentración de la sustancia testada en cada caso en una solución después del paso a través de un intestino de cerdo a lo largo del tiempo.
Figura 4: comparación de la estabilidad de una solución para infusión al 0,2 % con la estabilidad de una solución para inyección al 2 %. Tal como se describe en detalle en el Ejemplo 4.4.1, se comparó entre sí la estabilidad de dos soluciones parenterales a lo largo de un espacio de tiempo de 12 meses.
Figura 5: la influencia de CO2 y cloruro sódico sobre la estabilidad de una solución para inyección al 2 % se comparó a la temperatura ambiente a lo largo de un espacio de tiempo de 96 h. En el Ejemplo 4.4.2 se describen detalles más precisos.
Figura 6: solubilidad en agua de CO2 en función de la presión a diferentes temperaturas.
Figura 7: absorción de CO2 de agua en función del tiempo, en los ensayos con refrigeración la temperatura fue de 8 °C.
Figura 8: espectro infrarrojo de la procaína. Aquí es característica la banda a 3464 cm-1.
Figura 9: espectro infrarrojo para la preparación intentada de aducto de ácido carbónico (KA) a partir de ProcHCl y Na2CO3 sin la adición de CO2. Se puede reconocer claramente la banda característica de la procaína a 3464 cm-1, mientras que no se forma aducto de ácido carbónico alguno.
Figura 10: espectro infrarrojo del hidrocloruro de procaínio.
Figura 11: espectro infrarrojo de una mezcla de sólidos a base de aducto de ácido carbónico (KA), con procaína como amina (AM) y NaHCO3 en la relación molar 1:10. Se puede reconocer la formación incipiente de procaína en la banda de 3462,56 cm-1.
Figura 12: espectro infrarrojo del aducto de ácido carbónico (KA) preparado conforme al Ejemplo de realización 1. No está presente banda de procaína alguna en el intervalo de 3461 -3467 cm-1.
Descripción detallada de la invención
El aducto de ácido carbónico (KA) comprende ácido carbónico, al menos una amina (AM) y, opcionalmente, al menos una sal (S).
Por un aducto se entiende en el marco de esta invención una molécula, la cual se forma mediante la agrupación de, referido a su peso molecular, moléculas más pequeñas que el aducto, a través de la configuración de enlaces covalentes o no covalentes, preferiblemente enlaces no covalentes. Preferiblemente, el aducto comprende como enlaces no covalentes también enlaces iónicos entre al menos una parte de las partículas que se han agrupado para formar el aducto.
Ácido carbónico H2CO3 puede estar presente en el aducto de ácido carbónico (KA) tanto en forma no ionizada, en forma parcialmente ionizada o también completamente ionizado. Estos distintos grados de ionización del ácido carbónico pueden presentarse también uno junto a otro en el aducto de ácido carbónico. La ionización del ácido carbónico puede tener lugar mediante transferencia de uno o ambos protones del ácido carbónico a otra molécula, preferiblemente de al menos un protón a la amina (AM).
Por la al menos una amina (AM) se entiende una molécula que presenta al menos un grupo amino, preferiblemente un grupo amino. El grupo amino puede ser un grupo amino primario, secundario o terciario.
El al menos un grupo amino de la amina (AM) puede presentarse en el aducto de ácido carbónico (KA) tanto en forma neutra como en forma protonada. Cuando la amina (AM) dispone de más de un grupo amino, todos los grupos amino pueden presentarse en forma neutra o todos los grupos amino pueden presentarse en forma protonada, o una parte de los grupos amino puede presentarse en forma neutra y una parte de los grupos amino puede presentarse en forma protonada. Preferiblemente, el al menos un grupo amino se presenta en forma protonada.
Preferiblemente el aducto de ácido carbónico comprende al menos una amina (AM) de acuerdo con una de las siguientes fórmulas (I) y/o (II).
Figure imgf000005_0001
R1 es H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, arilo o heteroarilo, preferiblemente H o alquilo C1-10, más preferiblemente H o alquilo C1-4;
R2 es H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, arilo o heteroarilo, preferiblemente H o alquilo C1-10, más preferiblemente H o alquilo C1-4;
R3 es H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, arilo o heteroarilo, preferiblemente H o alquilo C1-10, más preferiblemente H o alquilo C1-4;
en donde opcionalmente R1 y R3 pueden estar unidos entre sí, y junto con el átomo de nitrógeno al que está unido R3 y el átomo de carbono al que está unido R1 pueden formar un anillo saturado o insaturado, preferiblemente un anillo saturado. Preferiblemente, el anillo es de 4, 5 o 6 miembros, más preferiblemente de 5 o 6 miembros;
R4 es H, halógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, arilo, heteroarilo, preferiblemente H o metilo;
R5 es H, halógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, arilo o heteroarilo, preferiblemente H, metilo o halógeno;
Figure imgf000005_0002
R1 es H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, arilo o heteroarilo, preferiblemente H o alquilo C1-10, más preferiblemente H;
R2 es H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, arilo o heteroarilo, preferiblemente H o alquilo C1-10, más preferiblemente H;
R3 es H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, arilo, heteroarilo o -(CH2)nNR8R9 preferiblemente -(CH2)nNR8R9;
n es 1 a 5, preferiblemente 1 a 3, más preferiblemente 1 a 2;
R8 es alquilo C1-10, preferiblemente alquilo C1-2,
Rg es alquilo C1-10, preferiblemente alquilo C1-2,
R4 es H, halógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, arilo, heteroarilo u -O-alquilo C1-10, preferiblemente H, halógeno, alquilo C1-10 u -O-alquilo C1-10, más preferiblemente H o halógeno;
R5 es H, halógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, arilo, heteroarilo u -O-alquilo C1-10, preferiblemente H, halógeno, alquilo C1-10 u -O-alquilo C1-10, más preferiblemente H o halógeno;
R6 es H, halógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, arilo, heteroarilo u -O-alquilo C1-10, preferiblemente H, halógeno, alquilo C1-10 u -O-alquilo C1-10, más preferiblemente H u -O-alquilo C1-10;
R7 es H, halógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, arilo, heteroarilo u -O-alquilo C1-10, preferiblemente H, halógeno, alquilo C1-10 u -O-alquilo C1-10, más preferiblemente H u -O-alquilo C1-10.
En la presente invención, definiciones tales como alquilo C1-10, tal como se definen, por ejemplo, para el radical R1 de la fórmula (I), significan que este sustituyente (radical) es un radical alquilo saturado con un número de carbonos de 1 a 10. El radical alquilo puede ser tanto lineal como ramificado, así como, eventualmente, cíclico. Radicales alquilo que presentan tanto un componente cíclico como un componente lineal caen asimismo bajo esta definición. Lo mismo es válido para otros radicales alquilo tal como, por ejemplo, un radical alquilo C1-2. Radicales alquilo pueden estar sustituidos una vez o varias veces también con grupos funcionales, tales como amino, hidroxi, halógeno, arilo o heteroarilo. En la medida en que no se indique lo contrario, los radicales alquilo no presentan preferiblemente grupos funcionales como sustituyentes. Ejemplos de radicales alquilo son metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, iso-propilo (también denominado 2-propilo o 1 -metiletilo), iso-butilo, terc.-butilo, sec.-pentilo, neo-pentilo, 1,2-dimetilpropilo, iso-amilo, iso-hexilo, iso-heptilo.
En la presente invención, definiciones tales como alquenilo C2-10, tal como se definen, por ejemplo, para el radical R1 de la fórmula (I), significan que este sustituyente (radical) es un radical alquenilo con un número de carbonos de 2 a 10, el cual presenta al menos un enlace carbono-carbono insaturado. El radical alquenilo puede ser tanto lineal como ramificado, así como, eventualmente, cíclico. Radicales alquenilo que presentan tanto un componente cíclico como un componente lineal caen asimismo bajo esta definición. Lo mismo es válido para otros radicales alquenilo tal como, por ejemplo, un radical alquenilo C2-4. Eventualmente, los radicales alquenilo pueden estar sustituidos una vez o varias veces también con grupos funcionales, tales como amino, hidroxi, halógeno, arilo o heteroarilo. En la medida en que no se indique lo contrario, los radicales alquenilo no presentan preferiblemente grupos funcionales como sustituyentes. Ejemplos de radicales alquenilo son vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 1-octenilo, 3-octenilo, 5-octenilo, 1-nonenilo, 2-nonenilo.
En la presente invención, definiciones tales como alquenilo C2-10, tal como se definen, por ejemplo, para el radical R1 de la fórmula (I), significan que este sustituyente (radical) es un radical alquenilo con un número de carbonos de 2 a 10, el cual presenta al menos un enlace carbono-carbono insaturado. El radical alquenilo puede ser tanto lineal como ramificado, así como, eventualmente, cíclico. Radicales alquenilo que presentan tanto un componente cíclico como un componente lineal caen asimismo bajo esta definición. Lo mismo es válido para otros radicales alquenilo tal como, por ejemplo, un radical alquenilo C2-4. Eventualmente, los radicales alquenilo pueden estar sustituidos una vez o varias veces también con grupos funcionales, tales como amino, hidroxi, halógeno, arilo o heteroarilo. En la medida en que no se indique lo contrario, los radicales alquenilo no presentan preferiblemente grupos funcionales como sustituyentes. Ejemplos de radicales alquenilo son vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 1-octenilo, 3-octenilo, 5-octenilo, 1-nonenilo, 2-nonenilo.
En la presente invención, la definición arilo significa que se trata de un radical aromático o heteroaromático. Un radical aromático es un hidrocarburo cíclico aromático que puede consistir en un anillo o en un sistema de anillos a base de varios anillos condensados. El radical aromático puede ser, por ejemplo, monocíclico, bicíclico o tricíclico. Preferiblemente, el radical aromático monocíclico forma un anillo de 5 o 6 miembros. Preferiblemente, el anillo aromático bicíclico forma un anillo de 9 o 10 miembros. Preferiblemente, el anillo aromático tricíclico forma un anillo de 13 o 14 miembros. El grupo arilo contiene preferiblemente 3 a 14, más preferiblemente 4 a 6 átomos de carbono. Eventualmente, los radicales arilo pueden estar sustituidos una vez o varias veces también con grupos funcionales, tales como alquilo, alquenilo, amino, hidroxi, halógeno, arilo o heteroarilo. Ejemplos de radicales aromáticos son fenilo y naftilo.
En la presente invención, la definición heteroarilo significa que se trata de un radical heteroaromático. Un anillo heteroaromático significa que en un radical aromático tal como se definió precedentemente, cuyo sistema de anillos se forma por átomos de carbono, uno o varios de estos átomos de carbono están reemplazados por heteroátomos, tales como O, N o S. Ejemplos de radicales heteroaromáticos que caen en la presente invención bajo la definición arilo son furanilo, tienilo, oxazolilo, pirazolilo, piridilo e indolilo.
En la presente invención, la definición halógeno significa, tal como se definió, por ejemplo, precedentemente para el radical R4 para la fórmula (I), que se trata de un sustituyente de cloro, bromo, yodo o flúor. Preferiblemente, se trata de un sustituyente de cloro o flúor.
Mas preferiblemente, el aducto de ácido carbónico (KA) comprende al menos una amina (AM) elegida del grupo éster 2-(N,N-dietilamino-)etílico del ácido 4-aminobenzoico (procaína), éster etílico del ácido 4-aminobenzoico (benzocaína), 4-amino-2-clorobenzoato de 2-(dietilamino)etilo (cloroprocaína), éster 2-dietilaminoetílico del ácido 4-amino-3-butoxibenzoico (oxibuprocaína), 4-(butilamino)benzoato de (2-(dimetilamino)etilo) (tetracaína), N-[3-(4-fenoximetilfenil)-propil]morfolina (fomocaína), 2-dietilamino-N-(2,6-dimetilfenil)acetamida (lidocaína), (RS)-N-(2,6-dimetilfenil)-1-metilpiperidin-2-carboxamida (mepivacaína), ('RSj-N-('2-metilfenil)-2-(propilamino)-propanamida (prilocaína), éster metílico del ácido (RS)-4-metil-3-[2-(propilamino)-propanamido]tiofen-2-carboxílico (articaína), (±)-1 -butil-N-(2,6-dimetilfenil)-2-piperidincarboxamida (bupivacaína), (S)-1 -propil-2',6'-dimetil-2-piperidilcarboxianilida (ropivacaína), 2-(etilpropilamino)-2',6'-butiroxilidida (etidocaína) y 1-(4-butoxifenil)-3-piperidin-1-ilpropan-1-ona (diclonina).
Todavía más preferiblemente, el aducto de ácido carbónico (KA) comprende al menos una amina elegida del grupo éster 2-(N,N-dietilamino-)etílico del ácido 4-aminobenzoico (procaína), 2-dietilamino-N-(2,6-dimetilfenil)acetamida (lidocaína) y 4-(butilamino)benzoato de (2-(dimetilamino)etilo) (tetracaína).
De manera particularmente preferida, el aducto de ácido carbónico (KA) comprende al menos una amina (AM) elegida del grupo éster 2-(N,N-dietilamino-)etílico del ácido 4-aminobenzoico (procaína) y 2-dietilamino-N-(2,6-dimetilfenil)acetamida (lidocaína).
De manera muy particularmente preferida, el aducto de ácido carbónico (KA) comprende éster 2-(N,N-dietilamino-)etílico del ácido 4-aminobenzoico (procaína) como amina (AM).
Opcionalmente, el aducto de ácido carbónico (AK) comprende al menos una sal (S). Preferiblemente, el aducto de ácido carbónico (AK) comprende al menos una sal (S). Preferiblemente, el aducto de ácido carbónico (AK) comprende al menos una sal (S), cuando la amina (AM) es procaína o lidocaína.
En el caso de la al menos una sal (S) se trata preferiblemente de una sal que se compone de al menos un catión elegido de Na+, K+, Li+, Mg2+, Zn2+, Fe2+, Fe3+ y Mn2+ y al menos un anión elegido de Cl-, Br-, I-, F-, SO42-, SO32-, HSO4-, HSO3-, -HCO3-, CO32-, PO43-, HPO42-, H2 PO4-, SiO44-, AlO2-, SiO3- y/o [AlO2)12(SiO2)2]2-. Más preferiblemente, el catión se elige de Na+ y el anión se elige de Cl- o Br-. La sal puede formarse, por ejemplo, mediante una reacción ácido-base de la base (BA) en el caso de la realización de la etapa b) con el ácido añadido a la amina (AM), en el caso de que se emplee una sal por adición de ácido de la amina (AM). La sal (S) puede añadirse también directamente en una de las etapas a), b) y/o c). Se prefiere la adición directa de la sal (S), en el caso de que la amina (AM) no se emplee en la forma salina y/o no se lleve a cabo la etapa b).
Preferiblemente, el aducto de ácido carbónico (KA) se mantiene estable en el caso de almacenamiento a una temperatura de 2 a 10 °C durante al menos 12 meses, más preferiblemente durante al menos 13 meses, todavía más preferiblemente durante al menos 20 meses, de manera particularmente preferida durante al menos 23 meses y de manera muy particularmente preferida durante al menos 27 meses.
El aducto de ácido carbónico (KA) no se considera ya estable cuando con la espectroscopía IR se puedan detectar, en particular en el sólido del aducto de ácido carbónico (KA), las bandas específicas de la al menos una amina (AM). Las bandas IR específicas de la amina son aquellas bandas que también se detectan en el caso del examen por espectroscopía IR de la amina (AM) pura. Siempre que la amina (AM) se presente unida en el aducto de ácido carbónico (KA) estable, no se detectan las bandas IR específicas de la amina (AM).
La pérdida de la estabilidad puede ir acompañada, en distintas formas de realización, también de un aumento del valor del pH, o de la medición de dos intervalos de fusión/descomposición, es decir, un intervalo que corresponde a la amina (KA) y un intervalo que corresponde al aducto de ácido carbónico (KA). En el caso del aducto de ácido carbónico, el cual se ha vuelto inestable por una descomposición al menos parcial en la amina (AM) y CO2 y/o agua, puede producirse también una modificación del comportamiento en solución. El aducto de ácido carbónico (KA) que se ha vuelto inestable puede manifestarse como difícilmente soluble o puede disolverse de manera incompleta, al menos en parte.
El aducto de ácido carbónico (KA) se puede preparar según un procedimiento que comprende las etapas a), opcionalmente b), c), d) y e).
En la etapa a) se proporciona una solución (A) que comprende al menos un disolvente y CO2 disuelto en el al menos un disolvente.
La solución (A) comprende al menos un disolvente y CO2 en forma disuelta. Por CO2 se entiende en el marco de esta invención dióxido de carbono. Por CO2 en forma disuelta se entienden en el marco de esta invención todas las formas del CO2 que adopte éste durante la disolución. Así, por ejemplo, para soluciones acuosas es conocido que el CO2 disuelto en la solución puede presentarse, entre otros, en equilibrio como CO2 , como ácido carbónico, como ácido carbónico desprotonado una vez o dos veces, es decir, como hidrógeno-carbonato o carbonato.
La solución (A) se obtiene al incorporar CO2 en el al menos un disolvente. El CO2 puede incorporarse en el disolvente en todas las formas adecuadas y conocidas por el experto en la materia. Preferiblemente, en el disolvente se incorpora CO2 gaseoso o congelado en forma de hielo seco, más preferiblemente CO2 gaseoso. El CO2 puede incorporarse también bajo presión, en particular cuando en la solución se incorpora CO2 gaseoso. La incorporación a presión significa a este respecto que se utiliza una presión mayor que la presión atmosférica, preferiblemente mayor que 1,01325 bares. Para este fin, la incorporación del CO2 en el disolvente puede tener lugar en un recipiente que aísla al disolvente del entorno de tal manera que en el recipiente se pueda generar una presión, en particular a través de la aportación del CO2 que se encuentra por encima de la presión atmosférica, preferiblemente por encima de 1,01325 bares. La incorporación del CO2 en la solución, en particular en forma gaseosa, puede tener lugar en una etapa o en intervalos.
El experto en la materia puede emplear en la etapa a) cada uno de los disolventes adecuados. Preferiblemente, como disolvente se emplea un disolvente polar-prótico, más preferiblemente el disolvente es agua. El disolvente puede emplearse, en función de la finalidad de uso pretendida del aducto de ácido carbónico (KA), en diferentes grados de pureza. Por ejemplo, se puede utilizar agua con el grado de pureza “Aqua ad iniectabilia” en el caso de que el aducto de ácido carbónico (KA) tenga que emplearse para fines farmacéutico-médicos.
La etapa a) puede comprender la etapa parcial a1), en donde el disolvente se enfría, preferiblemente antes de la incorporación del CO2 , a 3 hasta 8 °C, preferiblemente a 5 °C. El enfriamiento puede tener lugar mediante todos los métodos conocidos e identificados como adecuados por el experto en la materia. Por ejemplo, el enfriamiento puede tener lugar manteniendo el disolvente de un tiempo lo suficientemente largo en un frigorífico, hasta que el disolvente presente la temperatura objetivo. Asimismo, puede utilizarse, por ejemplo, una refrigeración externa.
La etapa a) puede abarcar la etapa parcial a2), en donde el CO2 se incorpora en el disolvente, preferiblemente hasta alcanzar una concentración de saturación de 3 a 10 g/l, más preferiblemente hasta una concentración de saturación de 4,5 a 7,5 g/l referido al volumen total de la solución. Preferiblemente, el valor del pH de la solución después de la saturación con CO2 asciende a < 3,0 hasta < 6,0, todavía más preferiblemente a < 4,3 hasta < 4,8. Preferiblemente, el CO2 se disuelve a presión en la etapa parcial a2), ascendiendo la presión a 1,5 hasta 10 bares, más preferiblemente a 1,9 hasta 7 bares, todavía más preferiblemente a 2 hasta 5 bares.
La etapa a) puede comprender la etapa parcial a3), en donde la solución (A), obtenida preferiblemente en la etapa parcial a2), se almacena a 1 hasta 10 °C preferiblemente durante al menos 30 min, más preferiblemente durante al menos 50 min, todavía más preferiblemente durante al menos 60 min; hasta a lo sumo 5 d (120 h). Preferiblemente, la solución (A) obtenida en la etapa parcial a2) se almacena a 3 hasta 8 °C durante al menos 30 min, más preferiblemente durante al menos 50 min, todavía más preferiblemente durante al menos 60 min; hasta a lo sumo 5 d (120 h).
Preferiblemente, la etapa a) comprende todas las etapas parciales a1), a2) y a3).
Preferiblemente, las etapas parciales a1), a2) y a3) se llevan a cabo en la secuencia a2), que sigue a a1) y a3), que sigue a a2).
Opcionalmente, puede llevarse a cabo la etapa b), en donde la base (BA), la cual no corresponde a la amina (AM), se disuelve en la solución (A), obteniéndose la solución (A1). Preferiblemente, la base (BA) es un hidrógeno-carbonato o un carbonato, más preferiblemente un hidrógeno-carbonato, todavía más preferiblemente hidrógeno-carbonato de sodio.
En la etapa c), la al menos una amina (AM) se disuelve en la solución (A) o (A1), obteniéndose la solución (B).
La al menos una amina (AM) tal como se define precedentemente puede emplearse en la etapa c) tanto en forma neutra como en forma de una sal. Opcionalmente, la al menos una amina (AM) puede emplearse también en forma de mezcla de la forma neutra de la amina (AM) con la forma salina de la amina (AM). Por lo tanto, la al menos una amina (AM) puede comprender la amina (AM) neutra y/o la forma salina de la al menos una amina (AM). Preferiblemente, en el caso de la forma salina de la al menos una amina (AM) se trata de una sal por adición de ácidos, preferiblemente la sal por adición de ácidos es un hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrogenosulfato, hidrogenosulfito, hidrogenofosfato, hidromesilato, hidrotosilato, hidroacetato, hidroformiato, hidropropanoato, hidromalonato, hidrosuccinato, hidrofumarato, hidroxalato, hidrotartrato, hidrocitrato, hidromaleato, más preferiblemente es un hidrocloruro o hidrobromuro, todavía más preferiblemente es un hidrocloruro de la al menos una amina (AM).
Preferiblemente, la concentración de la amina (AM) en la solución (B) asciende a 0,01 hasta 0,25 g/ml, preferiblemente a 0,03 hasta 0,20 g/ml, más preferiblemente a 0,08 hasta 0,15 g/ml.
La etapa c) puede comprender la etapa parcial c2), en donde la al menos una amina (AM) se disuelve en la solución (A) o, en el caso de llevar a cabo la etapa b), en la solución (A1), obteniéndose la solución (B).
En una posible forma de realización, la relación de la amina (AM) a la base (BA), al llevar a cabo la etapa b) asciende en la solución (B) a 2:1 hasta 5:1, más preferiblemente a 3:1 hasta 4:1, todavía más preferiblemente a 3,23:1 hasta 3,26:1 [g/g].
En otra posible forma de realización, la relación molar de la amina (AM) a los equivalentes de base de la base (BA) asciende, en el caso de llevar a cabo la etapa b), en la solución (B) a 0,8:1 hasta 1,5:1, preferiblemente a 1,2:1, más preferiblemente a 1:1. Equivalentes de base significa a este respecto que en el caso de utilizar una base monovalente, tal como, por ejemplo, NaHCO3, la relación molar de la base (BA) a la amina (AM) corresponde a la relación precedentemente indicada. En el caso de utilizar una base (BA) bivalente tal como, por ejemplo, Na2CO3, referido a la cantidad de sustancia en moles de la base (BA) con relación al uso de una base monovalente, solo es necesaria la mitad de la cantidad de base con el fin de incorporar la misma cantidad de equivalentes de base. Así, por ejemplo, en el caso de una relación de 1:1, en el caso de utilizar 10 mmol de amina (AM), se requieren 10 mmol de NaHCO3, pero solo 5 mmol de Na2CO3.
En otra forma de realización, se lleva a cabo la etapa b) y en la etapa parcial c1) se añade la amina (AM) en forma de la sal por adición de ácidos, en donde la amina (AM) con el ácido unido a ella se añade en una cantidad tal que el ácido unido a la amina (AM) es capaz de neutralizar la base (BA) en la medida en que la solución (B) adopte un valor del pH de 6 a 8.
La etapa c) puede abarcar la etapa parcial c2), añadiéndose la solución (A) a la solución (B), obteniéndose la solución (B1).
Preferiblemente, la concentración de la amina (AM) en la solución (B1) asciende a 0.01 hasta 0,25 g/ml, preferiblemente a 0,03 hasta 0,20 g/ml, más preferiblemente a 0,08 hasta 0,15 g/ml.
La etapa c) puede abarcar la etapa parcial c3), en donde la solución (B) o, en el caso de llevar a cabo la etapa parcial c2), la solución (B1) se enriquece con CO2. Preferiblemente, la solución (B) se enriquece con 2,5 g/l a 9 g/l, más preferiblemente con 5 a 7,5 g/l de CO2.
La etapa c) puede abarcar la etapa parcial c4), en donde la solución (B) o, en el caso de llevar a cabo la etapa parcial c2), la solución (B1) se almacena a 1 hasta 10 °C, preferiblemente a 3 hasta 8 °C, durante al menos 1 h, preferiblemente durante 24 h a 120 h, todavía más preferiblemente durante 24 a 72 h.
La etapa c) puede abarcar la etapa parcial c5), en donde la solución (B) o, en el caso de llevar a cabo la etapa parcial b2), la solución (B1) se enriquece con CO2 hasta una concentración total de al menos 6 g/l, preferiblemente al menos 10 g/l, más preferiblemente al menos 12 g/l, todavía más preferiblemente al menos 14 g/l y de manera muy particularmente preferida al menos 15 g/l. Preferiblemente, en la etapa parcial c5) se incorporan o bien disuelven en la solución (B) o (B1) otros 0,4 a 4,7 g/l, más preferiblemente 1 a 3,5 g/l de CO2 hasta alcanzar la concentración total requerida.
La expresión “concentración total” se refiere aquí a la concentración total de CO2 disuelto en la solución (B) o (B1), incluido el CO2 que está unido en el aducto de ácido carbónico (KA). La concentración total resulta de forma aditiva a partir del aumento en peso de la solución por parte del CO2 aportado en todas las etapas de enriquecimiento a2) y/o c3) precedentes, en la medida en que se realicen, y c5), sin tener en cuenta el CO2 el cual se añade a la solución como base (BA) en forma de hidrógeno-carbonato o carbonato.
El enriquecimiento de la solución (B) o de la solución (B1) en la etapa parcial c5) con CO2 a la concentración total requerida puede llevarse a cabo a una presión de 2,5 a 10 bares, preferiblemente de 4 a 10 bares, más preferiblemente de 5 a 10 bares, todavía más preferiblemente a 6 hasta 10 bares, de manera muy particularmente preferida a 6,5 hasta 10 bares. Preferiblemente, la solución (B) o (B1) presenta, en el caso del enriquecimiento con CO2 en la etapa parcial c5), una temperatura de 3 a 8 °C, más preferiblemente de 5 °C.
El enriquecimiento de la solución (B) o (B1) en las etapas parciales c3) y c5) puede tener lugar de la misma manera a la que se ha descrito para la etapa a).
Preferiblemente, el valor del pH de la solución (B) o en el caso de llevar a cabo la etapa parcial c2), de la solución (B1) asciende, después de llevar a cabo la etapa c5), a < 7,0.
Preferiblemente, la etapa c) comprende todas las etapas parciales c1), c2), c3), c4) y c5).
Preferiblemente, las etapas parciales c1), c2), c3), c4) y c5) se llevan a cabo en la secuencia c2) que sigue a c1), c3) que sigue a c2), c4) que sigue a c3), c5) que sigue a c4).
En la etapa d) se congela la solución obtenida después de finalizada la etapa c). Preferiblemente, en la etapa d) se congela la solución B) o, después de llevar a cabo la etapa parcial c2), la solución (B1).
La solución, preferiblemente la solución (B) o (B1) que se somete a la etapa d), presenta un contenido en CO2 de al menos 6 g/l, preferiblemente de al menos 10 g/l, más preferiblemente de al menos 12 g/l, todavía más preferiblemente de al menos 14 g/l y de manera muy particularmente preferida de al menos 15 g/l.
Preferiblemente la solución obtenida después de concluida la etapa c), preferiblemente la solución (B) o (B1), se congela a -100 °C hasta -20 °C, más preferiblemente a -90 °C hasta -30 °C, todavía más preferiblemente a -80 hasta -40 °C, y de manera muy particularmente preferida a -70 hasta -50 °C.
La congelación de la solución obtenida después de finalizada la etapa c), preferiblemente la solución (B) o (B1) puede tener lugar básicamente según todos los métodos conocidos e identificados como adecuados por el experto en la materia. Por ejemplo, la congelación puede tener lugar mediante la transferencia de la solución obtenida en la etapa c) a un recipiente adecuado, el cual se sumerge en un medio refrigerante. Preferiblemente, el recipiente tiene una forma de matraz. Preferiblemente, el recipiente, en el que se encuentra la solución obtenida en la etapa (c), se sumerge en un ángulo de 40 ° en el medio refrigerante. El medio refrigerante puede consistir, por ejemplo, en un disolvente, tal como metanol, etanol o acetona, el cual se lleva a la temperatura deseada mediante la adición de hielo seco o sistemas de aparatos de refrigeración adecuados tales como criostatos.
Preferiblemente, la congelación tiene lugar a la presión atmosférica, más preferiblemente a 1,01325 bares.
Preferiblemente, la solución obtenida después de concluida la etapa c), preferiblemente la solución (B) o (B1), se congela en el espacio de 0,3 a 60 minutos, más preferiblemente en el espacio de 1 a 30 minutos, todavía más preferiblemente en el espacio de 1,1 a 10 minutos, de manera particularmente preferida en el espacio de 1,5 a 5 minutos.
La solución obtenida después de concluida la etapa c), preferiblemente la solución (B) o (B1), se congela preferiblemente con una tasa de refrigeración de 10 a 100 K/min, más preferiblemente con 20 a 80 K/min, todavía más preferiblemente con 30 a 70 K/min y de manera particularmente preferida con 40 a 60 K/min.
Preferiblemente, el recipiente en el que se encuentra durante el proceso de congelación la solución obtenida después de concluida la etapa c), preferiblemente la solución (B) o (B1), se hace rotar en el medio refrigerante con 10 a 1000 rpm, más preferiblemente con 50 a 600 rpm, todavía más preferiblemente con 100 a 400 rpm y de manera particularmente preferida con 200 a 300 rpm.
La congelación puede tener lugar según el proceso de cubierta-congelación.
En la etapa e), la solución congelada en la etapa d), preferiblemente la solución (B) o (B1), se almacena a - 100 hasta 0 °C durante no más de 4 días.
Preferiblemente, la solución en la etapa e) congelada en la etapa d), preferiblemente la solución (B) o (B1) se almacena durante 1,5 a 4 días más preferiblemente durante 2,5 a 4 días.
Preferiblemente, la solución en la etapa e), congelada en la etapa d), preferiblemente la solución (B) o (B1) se almacena a -50 hasta 0 °C, más preferiblemente a -30 hasta -5 °C, todavía más preferiblemente a -25 hasta -10 °C, de manera particularmente preferida a -20 hasta -15 °C.
El almacenamiento puede tener lugar a la temperatura definida básicamente en cualquier dispositivo de refrigeración conocido por el experto en la materia. Por ejemplo, el almacenamiento se puede llevar a cabo en un congelador o en una cámara de congelación.
El procedimiento, según el cual se puede preparar el aducto de ácido carbónico (KA) puede abarcar en una etapa f) adicional, la cual se lleva a cabo después de la etapa e). En este caso, en la etapa f) se seca la solución almacenada en la etapa e), preferiblemente la solución (B) o (B1) obteniéndose el aducto de ácido carbónico (KA) secado.
Preferiblemente, en la etapa f) se elimina el agua de la solución almacenada en la etapa e), preferiblemente la solución (B) o (B1), hasta un contenido residual de < 0,8 % en peso, más preferiblemente hasta un contenido residual de < 0,1 % en peso, referido al peso total del aducto de ácido carbónico (KA) secado.
Preferiblemente, en la etapa f) CO2 no unido en el aducto de ácido carbónico (KA) se elimina de la solución almacenada en la etapa e), preferiblemente (B) o (B1), hasta un contenido residual de < 0,8 % en peso, más preferiblemente hasta un contenido residual de < 0,1 % en peso, referido al peso total del aducto de ácido carbónico (KA) secado.
El secado puede llevarse a cabo con todos los métodos conocidos por el experto en la materia e identificados como adecuados. Preferiblemente, el secado tiene lugar mediante secado por congelación también denominado liofilización. La etapa d) representa, en el caso de la aplicación del procedimiento de secado por congelación, la etapa de congelación y la etapa e) representa la etapa de maduración.
Preferiblemente, la presión durante el secado asciende a 0,01 hasta 30 mbar, preferiblemente a 0,02 hasta 20 mbar, más preferiblemente a 0,03 hasta 10 mbar, todavía más preferiblemente a 0,03 hasta 0,5 mbar y de manera muy particularmente preferida a 0,05 hasta 0,1 mbar. Preferiblemente, la presión se mantiene durante todo el proceso de secado. Preferiblemente, la presión precedentemente definida se alcanza durante el secado en el espacio de 7 h, más preferiblemente en el espacio de 5 h y de manera particularmente preferida en el espacio de 4 h a partir del comienzo de hacer el vacío.
El punto final del secado lo puede determinar el experto en la materia a partir de los diagramas de transcurso de la temperatura. Preferiblemente, el tiempo de secado total en la etapa f) asciende a 10 hasta 60 h, más preferiblemente a 30 hasta 55 h, de manera particularmente preferida a 41 hasta 52 h. El tiempo total de secado se define como el espacio de tiempo entre la conclusión del almacenamiento en la etapa e) y la finalización del secado en la etapa f).
Preferiblemente, la temperatura durante todo el secado en la etapa f) asciende a 0 hasta 20 °C, preferiblemente a 4 hasta 18 °C, más preferiblemente a 8 hasta 16 °C.
El procedimiento precedentemente descrito para la preparación del aducto de ácido carbónico (KA) es un aspecto adicional de la invención.
En otra forma de realización de la invención, el aducto de ácido carbónico (KA) comprende procaína como amina (AM), ácido carbónico y al menos una sal (S), en donde el punto de descomposición asciende a 65 hasta 95 °C, preferiblemente a 70 hasta 90 °C, más preferiblemente a 85 hasta 90 °C o lidocaína como amina (AM), ácido carbónico y al menos una sal (S), en donde el punto de descomposición asciende a 20 hasta 45 °C, preferiblemente a 25 hasta 45 °C, más preferiblemente a 30 hasta 45 °C y/o el aducto de ácido carbónico (KA) comprende al menos una amina (AM), ácido carbónico y, opcionalmente, al menos una sal (S) y en el caso del almacenamiento a una temperatura de 2 a 10 °C se mantiene estable durante al menos 12 meses, preferiblemente durante al menos 13 meses, más preferiblemente durante al menos 20 meses, todavía más preferiblemente durante al menos 23 meses, de manera particularmente preferida durante al menos 27 meses.
Otro aspecto de la invención es un preparado farmacéutico (PZ) que comprende el aducto de ácido carbónico (KA).
Por el preparado farmacéutico (PZ) se entiende, en el marco de esta invención, básicamente una composición que comprende el aducto de ácido carbónico (KA) y, además de ello, puede comprender coadyuvantes o aditivos adicionales que son adecuados para un uso farmacéutico-médico.
Además, el preparado farmacéutico (PZ) puede comprender bases adicionales que no correspondan a la amina (AM) y que pueden ser distintas de la base (BA). El experto en la materia puede elegir los aditivos básicamente en función de la finalidad de uso deseada. En este caso, tendrá en cuenta la forma de aplicación deseada.
El preparado farmacéutico (PZ) puede presentarse básicamente en cualquier forma de administración adecuada. Así, el preparado farmacéutico (PZ) puede presentarse, por ejemplo, en forma de cápsula, como comprimido, en forma de solución, como pomada, crema, como gel, como pasta, pasta envolvente o apósito adhesivo con contenido en principio activo.
El preparado farmacéutico (PZ) puede aplicarse básicamente en cualquier forma de aplicación adecuada. El experto en la materia elegirá una forma de administración adecuada de manera correspondiente a la forma de aplicación pretendida. Por ejemplo, el preparado farmacéutico (PZ) puede administrarse por vía oral, por inhalación, por inyección, como apósito adhesivo, por vía cutánea que comprende al menos la aplicación dérmica, la aplicación en el ojo, la aplicación nasal, la aplicación rectal y la aplicación vaginal.
En la preparación del preparado farmacéutico (PZ), el experto en la materia puede servirse básicamente de los métodos conocidos en el estado de la técnica.
Preferiblemente, la temperatura de la mezcla a base del aducto de ácido carbónico (KA) y los coadyuvantes utilizados y, eventualmente, bases adicionales asciende, durante la preparación del preparado farmacéutico (PZ), a menos de 60 °C, preferiblemente a menos de 50 °C, más preferiblemente a 0 hasta 50 °C.
En el caso de la preparación del preparado farmacéutico (PZ), preferiblemente en forma de pomada, puede pasar también a emplearse la dispersión, preferiblemente mediante un aparato de preparación de pomadas. En este caso, se utiliza preferiblemente un número de revoluciones de < 2000 rpm.
El aducto de ácido carbónico (KA) puede triturarse para formar un polvo antes de la elaboración para dar las formas de administración orales descritas más adelante, tales como comprimidos o cápsulas o formas de administración semisólidas, solas o en presencia de otros coadyuvantes o bases. El experto en la materia puede servirse básicamente de los medios técnicos adecuados para la finalidad respectiva y conocidos. Así, para etapas de trituración pueden emplearse, por ejemplo, morteros o aparatos adecuados similares. Preferiblemente, en el caso de las etapas de trituración se emplea un coadyuvante técnico que mantiene lo más baja posible la solicitación mecánica del aducto de ácido carbónico. Preferiblemente, la trituración tiene lugar con un mortero.
El polvo, así obtenido, puede entonces prensarse, por ejemplo, para formar comprimidos, o puede envasarse en cápsulas usuales en el comercio o puede mezclarse con coadyuvantes adecuados y elaborarse para dar formas de administración semisólidas.
Una forma de realización del preparado farmacéutico (PZ) se refiere a un preparado farmacéutico (PZ) que comprende al aducto de ácido carbónico (KA) y que se aplica por vía oral. En esta forma de realización, el preparado farmacéutico (PZ) se administra preferiblemente en cápsulas, más preferiblemente en cápsulas de gelatina dura o de celulosa, de manera particularmente preferida en forma de cápsulas de gelatina dura. Asimismo, el preparado farmacéutico (PZ) puede aplicarse en forma de comprimido en esta forma de realización.
Preferiblemente, en esta forma de realización el preparado farmacéutico (PZ) comprende al menos un coadyuvante (H), preferiblemente elegido de almidón, en particular almidón de maíz y/o almidón de arroz, dextrano, éster de celulosa y SO 2.
Además, en esta forma de realización el preparado farmacéutico (PZ) puede comprender al menos una base (BA1) que no corresponde a la amina (AM) y que es idéntica o diferente de la base (BA). Preferiblemente, la base (BA1) se elige de NaHCO3 o KHCO3 , más preferiblemente de NaHCO3.
Preferiblemente, también para esta forma de realización son válidos los datos generales precedentemente expuestos para el preparado farmacéutico (PZ), en particular, también para la producción del preparado farmacéutico (PZ), en la medida en que esta forma de realización sea técnicamente aplicable.
Preferiblemente, el preparado farmacéutico (PZ) comprende en esta forma de realización
a) 1 a 99 % en peso, más preferiblemente 15 a 95 % en peso del aducto de ácido carbónico (KA),
b) 0 a 60 % en peso, más preferiblemente 3 a 50 % en peso de la base (BA1) y 1 a 90 % en peso, más preferiblemente 2 a 75 % en peso del coadyuvante (H) referido al peso total del preparado farmacéutico.
Además, la invención comprende un procedimiento para la preparación del preparado farmacéutico (PZ) en la forma de realización precedentemente mencionada para la aplicación oral, que comprende las etapas:
a) provisión de una mezcla que comprende el aducto de ácido carbónico (KA) y, opcionalmente, al menos una base (BA1) y/o al menos un coadyuvante (H),
b) trituración de la mezcla para formar un polvo,
c) elaboración del polvo a una forma de administración para la aplicación oral,
en donde, opcionalmente
i) el al menos un coadyuvante (H) se elige de almidón, en particular almidón de maíz y/o almidón de arroz, dextrano, éster de celulosa y SO 2 y/o
ii) la base (BA1) se elige de NaHCO3 o KHCO3 , más preferiblemente de NaHCO3 y/o
iii) la forma de administración para la aplicación oral es un comprimido y/o
iv) la forma de administración para la aplicación oral es una cápsula, preferiblemente una cápsula de gelatina dura o de celulosa, más preferiblemente es una cápsula de gelatina dura y/o
v) del aducto de ácido carbónico (KA) se emplean 1 a 99 % en peso, preferiblemente 15 a 95 % en peso referido al peso total del preparado farmacéutico (PZ) y/o
vi) de la base (BA1) se emplean 0 a 60 % en peso, preferiblemente 3 a 50 % en peso, referido al peso total del preparado farmacéutico (PZ) y/o
vii) del coadyuvante (H) se emplean 1 a 90 % en peso, preferiblemente 2 a 75 % en peso referido al peso total del preparado farmacéutico (PZ).
Además, la invención comprende un kit para la preparación de la forma de realización precedentemente mencionada del preparado farmacéutico (PZ) para la aplicación oral, que comprende
a) el aducto de ácido carbónico (KA),
b) opcionalmente la base (BA1) y
c) el coadyuvante (H).
Otra forma de realización del preparado farmacéutico (PZ) se refiere a un preparado farmacéutico (PZ) semisólido que comprende el aducto de ácido carbónico (KA) y que se aplica por vía cutánea. El preparado farmacéutico (PZ) en esta forma de realización puede aplicarse, por ejemplo, en forma de pomada, como crema, como gel, en forma de pasta, pasta envolvente o apósito adhesivo con contenido en principio activo.
Preferiblemente, también para esta forma de realización son válidos los datos generales para el preparado farmacéutico (PZ) expuestos precedentemente, en particular también para la producción del preparado farmacéutico (PZ), en la medida en que estos sean técnicamente aplicables para esta forma de realización.
El preparado farmacéutico (PZ) comprende en esta forma de realización preferiblemente al menos un coadyuvante (H1) elegido de parafinas, en particular parafinas viscosas y muy fluidas, cera de lana, alcoholes de cera de lana, gel de base hidrófobo, aceites vegetales, grasas animales, glicéridos sintéticos, polialquilsiloxanos líquidos, ceras, vaselina y almidón, en particular almidón de maíz, preferiblemente vaselina.
Por parafinas viscosas (Paraffinum subliquidum) se entienden parafinas que presentan una viscosidad de 110 a 230 mPas, mientras que las parafinas muy fluidas (Paraffinum perliquidum) presentan una viscosidad de 25 a 80 mPas. Preferiblemente, el preparado farmacéutico (PZ) comprende en esta forma de realización:
a) 0,1 a 40 % en peso, preferiblemente 0,4 a 10 % en peso del aducto de ácido carbónico (KA)
y
b) 60 a 99,9 % en peso, preferiblemente 80 a 96 % en peso del coadyuvante (H1) referido a la cantidad total del preparado farmacéutico (PZ).
Además, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación del preparado farmacéutico (PZ) semisólido de acuerdo con la forma de realización precedentemente descrita, que comprende las etapas
a) trituración del aducto de carbono (KA) para formar un polvo,
b) mezcladura del polvo de aducto de carbono (KA) de la etapa a) con al menos un coadyuvante (H1),
en donde, opcionalmente
i) el al menos un coadyuvante (H1) se elige de parafinas, en particular parafinas viscosas y muy fluidas, cera de lana, alcoholes de cera de lana, gel de base hidrófobo, aceites vegetales, grasas animales, glicéridos sintéticos, polialquilsiloxanos líquidos, ceras, vaselina, almidón, en particular almidón de maíz, preferiblemente vaselina y/o ii) la temperatura en las etapas a) y b) es menor que 60 °C, preferiblemente menor que 50 °C, más preferiblemente asciende a 20 hasta 50 °C y/o
iii) en el caso de emplear dispositivos de dispersión y/o dispositivos de preparación de pomadas se utiliza un número de revoluciones < 2000 rpm y/o
iv) se emplean 0,1 a 40 % en peso, preferiblemente 0,4 a 10 % en peso del aducto de ácido carbónico (KA) referido a la cantidad total del preparado farmacéutico y/o
v) se emplean 60 a 99,9 % en peso, preferiblemente 80 a 96 % en peso del coadyuvante (H1) referido a la cantidad total del preparado farmacéutico (PZ).
Además, la invención comprende un kit para la preparación de la forma de realización precedentemente mencionada, que comprende
a) el aducto de ácido carbónico (KA) y
b) el coadyuvante (H1).
Otra forma de realización del preparado farmacéutico (PZ) que comprende el aducto de ácido carbónico (KA) se refiere a un preparado farmacéutico que se aplica por vía parenteral, nasal y/o por inhalación.
Preferiblemente, también para esta forma de realización son válidos los datos generales precedentemente expuestos para el preparado farmacéutico (PZ), en particular también para la preparación del preparado farmacéutico (PZ), en la medida en que sean técnicamente aplicables para esta forma de realización.
Preferiblemente, en esta forma de realización el preparado farmacéutico (PZ) se presenta en forma de solución (A2), que comprende el aducto de ácido carbónico (KA), CO2 disuelto y al menos un coadyuvante (H2).
El coadyuvante (H2) se elige preferiblemente de un haluro de metal alcalino o un haluro de metal alcalinotérreo, más preferiblemente NaCl y MgCl2 , todavía más preferiblemente NaCl. El coadyuvante (H2) puede ser idéntico a la sal (S). Datos cuantitativos referidos al coadyuvante (H2), en la medida en que éste sea idéntico a la sal (S) en distintas formas de realización, se refieren en el marco de esta invención a cantidades adicionales del coadyuvante (H2) que no se incorporaron en el preparado farmacéutico (PZ) en forma de la sal (S) como parte del aducto de ácido carbónico (KA). Preferiblemente, la solución (A2) se obtiene mediante la incorporación de CO2 en un disolvente. Preferiblemente, el disolvente es agua. Preferiblemente, el CO2 para la preparación de la solución (A2) se incorpora en el disolvente a una temperatura de 0 a 8 °C, más preferiblemente a 0 hasta 5 °C. El CO2 puede incorporarse en el disolvente en forma del gas, como también en forma sólida, por ejemplo, en forma de hielo seco. Preferiblemente, el CO2 se incorpora en el disolvente en forma del gas. El CO2 puede incorporarse en la solución también bajo presión hasta alcanzar la concentración deseada, tal como se describió precedentemente, por ejemplo, para la etapa parcial a2).
Preferiblemente, el CO2 para la preparación de la solución (A2) se incorpora en el disolvente hasta una concentración de al menos 3 g/l, más preferiblemente de hasta 4 g/l, todavía más preferiblemente de 4 g/l a 8 g/l.
Preferiblemente el preparado farmacéutico (PZ) comprende en esta forma de realización, en la medida en que se obtenga mediante disolución del aducto de ácido carbónico (KA) en la solución (A2),
a) 0,05 a 100 mg/ml, más preferiblemente 0,08 a 50 mg/ml del aducto de ácido carbónico (KA) y
b) 0 a 20 mg/ml, más preferiblemente 3 a 10 mg/l del coadyuvante (H2),
referido en cada caso al volumen total del preparado farmacéutico (PZ).
La invención se refiere, asimismo, a un procedimiento para la preparación de la forma de realización del preparado farmacéutico precedentemente descrita para la aplicación parenteral, nasal y/o por inhalación, que comprende las etapas:
a) provisión de una solución (A2),
b) disolución del aducto de ácido carbónico (KA) en la solución (A2),
en donde, opcionalmente
i) la solución (A2) se obtiene preferiblemente mediante la incorporación de CO2 en un disolvente y/o
ii) el disolvente de la disolución (A2) es agua y/o
iii) CO2 se incorpora en el disolvente, para la preparación de la solución (A2), a una temperatura de 0 a 8 °C, más preferiblemente a 0 hasta 5 °C y/o
iv) CO2 se incorpora en el disolvente de la solución (A2) hasta una concentración de al menos 3 g/l, preferiblemente de al menos 4 g/l, todavía más preferiblemente de al menos 4 g/l a 8 g/l y/o
v) el procedimiento comprende la etapa c) adicional, disolución de un coadyuvante (H2) en la solución (A2) y/o vi) al llevar a cabo la etapa c), el coadyuvante (H2) se elige de un haluro de metal alcalino o haluro de metal alcalinotérreo, más preferiblemente de NaCl y MgCl2 , todavía más preferiblemente de NaCl y/o
vii) en el caso de llevar a cabo la etapa c), se disuelven 0 a 20 mg/ml, preferiblemente 3 a 10 mg/ml del coadyuvante (H2) referido al volumen total del preparado farmacéutico en la etapa c) en solución (A2) y/o
viii) la temperatura de la solución (A2) en la etapa b) y/o en la etapa c) asciende a 0 hasta 8 °C, más preferiblemente a 0 hasta 5 °C y/o
ix) en la etapa b) se disuelven en la solución (A2) 0,05 a 100 mg/ml, preferiblemente 0,08 a 50 mg/ml del aducto de ácido carbónico (KA).
Otro aspecto de la invención es un kit para la preparación del preparado farmacéutico precedentemente descrito, que comprende:
a) el aducto de ácido carbónico (KA),
b) la solución (A2) que comprende agua como disolvente y CO2 , preferiblemente en una concentración de al menos 3 g/l, preferiblemente de al menos 4 g/l, todavía más preferiblemente de al menos 4 g/l a 8 g/l y
c) el coadyuvante (H2), preferiblemente elegido de un haluro de metal alcalino o haluro de metal alcalinotérreo, más preferiblemente de NaCl y MgCl2 , todavía más preferiblemente de NaCl.
La invención comprende, además, también la preparación del preparado farmacéutico (PZ), en particular también de las formas de realización del preparado farmacéutico (PZ) tal como se describen precedentemente.
Otro aspecto de la invención es el uso del aducto de ácido carbónico (KA) y del preparado farmacéutico (PZ), así como de las formas de realización del preparado farmacéutico (PZ) precedentemente descritas, en particular en un procedimiento para la anestesia, para la analgesia, para el tratamiento concomitante del cáncer, para la inhibición de la inflamación, para el sustento de la cicatrización, en particular en el caso de quemaduras, heridas abiertas y cicatrices, para el tratamiento de inflamaciones neurógenas, tales como esclerosis múltiple, MMN (siglas alemanas de neuropatía motora multifocal), para el tratamiento de la sinusitis, para el tratamiento del asma, para el tratamiento de la artritis reumatoide, para el tratamiento de Alzheimer, para el tratamiento de demencia, para el fomento de la re­ convalecencia y para el fomento del anti-envejecimiento, para el tratamiento del síndrome del desgaste profesional, para el tratamiento de la artrosis, para el tratamiento de la poliartritis, para el tratamiento del síndrome del dolor y dolores en general, para el tratamiento pre- y post-operatorio (también en el caso de fracturas óseas), para la medicina preventiva y de rehabilitación, para el tratamiento de la neuralgia del herpes zoster, para el tratamiento concomitante de la neuralgia del herpes zoster, para el tratamiento de enfermedades de los órganos del vientre, tales como hígado, vesícula biliar, páncreas, intestino, para el tratamiento de enfermedades del estómago-intestino (colitis ulcerosa, enfermedad de Krohn), para el tratamiento de la enfermedad de Bechterew, para el tratamiento de dolores crónicos del aparato motor, para el tratamiento de la diabetes (mejora de los valores de glucosa), para la reducción de edemas, para la co-medicación a opioides u otros analgésicos.
La invención se explica en lo que sigue con ayuda de Ejemplos. Estos representan en cada caso solo una de muchas posibles formas de realización de la invención.
1. Ejemplo de realización 1, preparación del aducto de ácido carbónico (KA)
1.1 Materiales:
• amina (AM): 68,8 a 110,1 g de hidrocloruro de procaína (p. ej., muy puro, para uso como principio activo farmacéutico, Farmacopea Europea o en una calidad que sea adecuada para este fin)
• base (BA): 22,2 a 33,9 g de hidrógeno-carbonato de sodio (p. ej., muy puro o en una calidad que sea adecuada para este fin),
• disolvente: 630 a 900 ml de agua (Aqua ad iniectabilia)
• CO2 : al menos 12,0 g/l de dióxido de carbono de botellas de acero de gas a presión (CO2 en calidad adecuada)
• hielo seco para la preparación de mezclas frigoríficas y para la refrigeración
• metanol, técnico para la preparación de mezclas frigoríficas
1.2 Etapa a)
En una botella a presión de material sintético purificada se introduce agua (p. ej., Aqua ad iniectabilia) hasta la marca (aprox. 800 a 900 ml) y se enfría previamente durante al menos 1 h en el refrigerador (3 a 8 °C) o mediante refrigeración externa a 5 °C.
Se prepara una solución de ácido carbónico saturada con dióxido de carbono. Para ello, se incorpora en el agua previamente enfriada CO2 a intervalos bajo presión (1,6 a 8 bares). El silbido (gas que se desprende a través de la válvula de sobrepresión) indica la saturación de la solución con CO2. La saturación se controla a través del peso, hasta que se hayan disuelto 4,0 a 6,0 g de CO2 (correspondientes a 4,5 a 7,5 g/l). La solución saturada presenta un valor del pH de < 4,3 a 4,8. Este agua con contenido en ácido carbónico se cierra inmediatamente, así como se almacena en el refrigerador durante al menos 1 h.
1.3 Etapa b)
En una segunda botella a presión de material sintético se disponen 21,2 g de hidrógeno-carbonato de sodio, se mezclan con 320 ml de agua con contenido en CO2 enfriada y se disuelven bajo agitación.
1.4 Etapa c)
A esta solución se añade a temperatura constante la cantidad equivalente de hidrocloruro de procaína sólido, formándose una solución casi neutra, la cual, después de la adición de otros 320 ml de agua con contenido en ácido carbónico fría, proporciona una solución transparente y débilmente ácida. La solución se enriquece con CO2. La solución preparada de esta forma se almacena durante al menos 1 h en el refrigerador.
A continuación, la solución se acondiciona de nuevo con CO2 hasta que se alcance una concentración de CO2 de 12 g/l en la solución. Mediante tiras indicadoras del pH se controla el valor del pH. El valor del pH asciende a < 6,6.
1.5 Etapa d)
Matraces redondos se enfrían previamente. Para la congelación, la solución de reacción se mide en una probeta graduada previamente enfriada, se transfiere en porciones a matraces redondos y mediante la inmersión en una mezcla frigorífica de hielo seco/metanol (< -60 °C) se congela según el proceso de cubierta-congelación en el espacio de 1,5-3,5 min por matraz (~ 200 rpm). El ángulo de inmersión del matraz en el evaporador rotatorio se ajusta a aprox.
40 2.
1.6 Etapa e)
Los matraces con el material congelado de esta forma se cierran con un tapón esmerilado y se almacenan temporalmente en un frigorífico a -15 hasta -20 °C durante 2 a 4 días.
1.7 Etapa f)
Los matraces regulados en temperatura de esta forma se envuelven con recipientes de estiropor que están previamente enfriados e inmediatamente se conectan individualmente a una instalación de secado por congelación en la que se ha hecho el vacío (0,060 ± 0,01 mbar, aprox. -46 °C, muestra de estanqueidad) a través de un cono de caucho vulcanizado flexible. Los grifos de la válvula se abren con cuidado y los distintos matraces se disponen en vacío. A continuación, en todos los matraces se debe hacer el vacío.
Para la vigilancia del proceso se colocan abajo en la envolvente de estiropor sensores de temperatura, los cuales registran durante todo el secado el transcurso global de la temperatura. Antes del inicio de la liofilización, los sensores de temperatura indican temperaturas de < -5 °C.
Durante la liofilización, la presión asciende a 0,07 ± 0,02 mbar. Esta presión de sublimación se alcanza en el espacio de 4 h y se mantiene durante todo el tiempo de liofilización. La cámara de refrigeración se regula en temperatura a 9 hasta 15 °C durante todo el secado. El punto final de la liofilización se determina gráficamente a partir de los diagramas de transcurso de la temperatura. El tiempo de secado total ascendió como máximo a 52 h. El liofilizado seco se transfiere a un recipiente de vidrio ambarino con tapa rosca, se provee de una bolsa de agente de secado y se almacena en el refrigerador a 0 hasta 15 °C.
2. Efecto de la concentración de CO2 en la solución que se somete a la etapa d) y tiempo de almacenamiento provisional en la etapa e) sobre la estabilidad al almacenamiento y el punto de descomposición del aducto de ácido carbónico (KA)
Como se recopila en la Tabla 1, en los Ejemplos de realización 2.2 a 2.8 se varió, con respecto al Ejemplo de realización 1, en cada caso la cantidad total de CO2 en la solución que se somete a la etapa d) y/o el tiempo del almacenamiento provisional en la etapa e).
Tabla 1: Cantidad total de CO2 en la solución de la etapa d) y tiempo de almacenamiento en la etapa e) en los Ejemplos de realización 2 a 8, así como los puntos de descomposición resultantes y las estabilidades al almacenamiento de los aductos de ácido carbónico (KA) respectivos.
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1 Ejemplo de realización; 2 Ejemplo comparativo, no de acuerdo con la invención, 3 ensayo de almacenamiento todavía no concluido, la muestra es estable, 4 almacenamiento en recipiente cerrado, apertura múltiple después del calentamiento a temperatura ambiente para la toma de muestras, 5 la expresión “aprox.” designa en el marco de esta Tabla 1 un intervalo de tolerancia de ± 5 %.
Los pares de Ejemplo 2.2 y 2.6, 2,4 y 2.7, así como también los Ejemplos 2.3 y 2.8, que presentan aproximadamente el mismo tiempo de almacenamiento en la etapa e), demuestran que en el caso de una duplicación a una triplicación de la cantidad total de CO2 en la solución que se somete a la etapa d) se produce un aumento muy significativo hasta un aumento sobre-proporcional de la estabilidad al almacenamiento. Así, por ejemplo, la triplicación de la cantidad de CO2 en la solución que se somete a la etapa d) conduce en el Ejemplo 2.6 frente al Ejemplo 2.2 al menos a un aumento de ocho veces de la estabilidad al almacenamiento. Con ayuda del Ejemplo 2.5 se demuestra, en comparación con el Ejemplo 2.4, sin embargo también, que un aumento del tiempo de almacenamiento en la etapa e) a lo largo de 4 días, a pesar de una cantidad total superior de CO2 , conduce de nuevo a una disminución de la estabilidad al almacenamiento.
Una muestra ya no se considera estable cuando con la espectroscopía IR puedan detectarse las bandas específicas de la amina (AM) libre, aquí procaína.
La estabilidad al almacenamiento incrementada se correlaciona también con un aumento del punto de descomposición. Si se comparan entre sí los 3 pares de ejemplos arriba mencionados, resulta claro que el tiempo del almacenamiento provisional, en combinación con la cantidad total de CO2 en la solución que se somete a la etapa d), tiene una influencia clara sobre la estabilidad al almacenamiento. En particular, los Ejemplos 2.6 y 2.7 muestran una estabilidad al almacenamiento aumentada de forma particularmente clara y un aumento del punto de descomposición
3. Exámenes por DSC comparativos de los Ejemplos 2.8, 2.7 y 2.6
Con los aductos de ácido carbónico (KA) de los Ejemplos 2.8 (muestra 1 en la Figura 1), 2.7 (muestra 2 en la Figura 1) y 2.6 (muestra 3 en la Figura 1) se llevaron a cabo exámenes por DSC comparativos (DSC = calorimetría diferencial de barrido).
Tabla 2: Examen por DSC comparativo
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A partir de la Figura 1 y la Tabla 1 se puede reconocer desde la muestra 1 (Ejemplo 2.8) a través de la muestra 2 (Ejemplo 2.7) a la muestra 3 (Ejemplo 2.6) un desplazamiento del punto de descomposición a temperaturas más elevadas. Por consiguiente, el punto de descomposición aumenta con el aumento de la cantidad total de CO2 en la etapa d), en unión con un tiempo de almacenamiento más prolongado en la etapa e).
Cuanto mayor sea la temperatura de inicio del pico y cuanto más estrecho sea el pico, tanto mayor será el orden de magnitud dentro del aducto de ácido carbónico (KA) y tanto más estable será el producto. Aquí, los datos medidos demuestran que la estabilidad del aducto de ácido carbónico (KA) aumenta desde el Ejemplo 2.8 a través del Ejemplo 2.7 hasta el Ejemplo 2.6.
4. Ejemplos para preparados farmacéuticos (PZ)
4.1 Cápsulas y comprimidos
En lo que sigue se describe a modo de ejemplo la composición del preparado farmacéutico (PZ) de acuerdo con la invención en la forma de realización como cápsula o comprimido para procaína como amina (AM). Para la preparación de las cápsulas pueden utilizarse cápsulas enchufables usuales en el comercio en los tamaños usuales en el comercio (5 a 000), que se llenan con el polvo con contenido en aducto de ácido carbónico (KA), que comprenden procaína como amina (AM) (trituración del principio activo aducto de ácido carbónico (KA), que comprende procaína como amina (AM), eventualmente con aditivos, cargas y agentes de regulación del flujo). El aducto de ácido carbónico (KA) se preparó conforme al Ejemplo 1. Se ha demostrado que cápsulas de gelatina dura son mejor adecuadas en relación con la estabilidad frente a cápsulas de celulosa. Así, las cápsulas de gelatina dura llenas no presentaban, por ejemplo, para cápsulas de gelatina dura con 60 y 100 mg de principio activo conforme a la Tabla 3, también después de un tiempo de almacenamiento de 12 meses en el refrigerador modificación alguna y, por consiguiente, son estables (Figura 2). La estabilidad se examinó mediante espectroscopía IR. Así, en el caso de las cápsulas de gelatina dura no se detectó, dentro del espacio de tiempo de 12 meses, por vía de espectroscopía IR, procaína alguna, mientras que para cápsulas de celulosa se midió ya al cabo de unos pocos días una banda de procaína en el espectro IR. La determinación del contenido tuvo lugar a temperatura ambiente con espectroscopía UV/VIS. Para medicamentos de receta se prescribe, conforme a la Farmacopea Europea punto 2.9.6, referido al contenido total incluidos productos secundarios, un intervalo de tolerancia de ± 15 %. Las oscilaciones representadas en la Figura 2 son, por consiguiente, oscilaciones que resultan del proceso de la preparación de la cápsula.
Se aplican las reglas farmacéuticas vigentes y habituales en general para la preparación de medicamentos (con receta) (por ejemplo, Farmacopea Europea, Código de Medicamentos Alemán).
Tabla 3: Composición de ejemplo cápsulas con adición de NaHCO3 y aducto de ácido carbónico (KA) como principio activo, preparadas conforme al Ejemplo de realización 1
Figure imgf000018_0001
Tabla 4: Composición de ejemplo comprimido con adición de NaHCÜ3 y aducto de ácido carbónico (KA) como principio activo, preparadas conforme al Ejemplo de realización 1
Figure imgf000018_0002
4. 2 Pomadas
En lo que sigue se explica a modo de ejemplo la composición del preparado farmacéutico (PZ) de acuerdo con la invención en la forma de realización como pomada para procaína como amina (AM) en el aducto de ácido carbónico (KA). En el caso de la preparación de la pomada se aplican las reglas farmacéuticas vigentes y generalmente habituales para la preparación de medicamentos (con receta) (por ejemplo, Farmacopea Europea, Código de Medicamentos Alemán). En el caso de la preparación de la pomada se evitan fuerzas de cizallamiento mayores. Además, la temperatura en el caso de la preparación se mantiene también localmente por debajo de 60 °C. Así, el aducto de ácido carbónico (KA) machado con mortero que comprende procaína como amina (AM) se incorpora en un mortero o en un cuenco Fanta que han sido regulados en temperatura mediante un baño de agua regulado en temperatura a 40 hasta 45 °C, en la base de la pomada, por ejemplo, vaselina. Alternativamente, también es posible el uso de sistemas de mezcladura eléctricos, tal como pasan a emplearse en el marco del funcionamiento de farmacias habitual.
Tabla 5: Composición de ejemplo pomada y aducto de ácido carbónico (KA) como principio activo, preparada conforme al Ejemplo de realización 1.
Figure imgf000018_0003
4.3 Permeabilidad de la membrana
En un ensayo con intestino de cerdo pudo demostrarse la permeabilidad de la membrana al aducto de ácido carbónico (KA) que comprende procaína, amina (AM) frente al hidrocloruro de procaína. Los resultados están recopilados en la Figura 3.
El ensayo se llevó a cabo en solución de Tyrode en intestino de cerdo (fresco, recogido del matadero). Para ello, el intestino se lavó con solución de Tyrode y se tensó sobre un embudo. La cara interior del intestino se sumergió en un recipiente en el que se encontraba solución de Tyrode con aducto de ácido carbónico (KA) con procaína como amina, preparado como se describe en el Ejemplo de realización 1, o bien hidrocloruro de procaína (equimolar). Sobre la cara externa del intestino se añadió asimismo solución de Tyrode sin sustancia, con el fin de mantener “fresco” al intestino y de abastecerlo con sustancias nutricias. De la solución superior (cara exterior del intestino) se tomaron las muestras y se examinaron por espectroscopia UV/VIS. Todo el ensayo se llevó a cabo de forma regulada en la temperatura a 35-38 °C en el baño de agua.
4.4 Soluciones parenterales
Para la preparación de una solución parenteral que contiene el aducto de ácido carbónico (KA) que comprende procaína como amina (AM), se enfría a aprox. 5 ± 3 °C en un recipiente adecuado con una varilla agitadora magnética o similar la cantidad necesaria de agua (agua, Aqua ad iniectabilia) y se deja a esta temperatura. El agua se enriquece con dióxido de carbono gaseoso en la calidad requerida hasta aprox. 3,2 g/l. En este agua con contenido en CO2 se disuelve la cantidad correspondiente de aducto de ácido carbónico (KA) que comprende procaína como amina (AM) y cloruro sódico para un contenido isotónico.
Alternativamente, agua regulada en temperatura a aprox. 5 ± 3 °C bajo presión se enriquece en un sistema cerrado con CO2 de modo que esté presente un claro exceso (4,5 a 7,5 g/l). A este agua con contenido en ácido carbónico se añaden asimismo las cantidades correspondientes de aducto de ácido carbónico (KA) que comprende procaína como amina (AM) y cloruro sódico.
Esta solución fría provista del aducto de ácido carbónico (KA) que comprende procaína como amina (AM) y cloruro sódico se filtra en condiciones estériles bajo condiciones ambientales adecuadas y se envasa en viales correspondientes. Se aplican las reglas farmacéuticas vigentes y generalmente habituales para la preparación de medicamentos (con receta) (por ejemplo, Farmacopea Europea).
Tabla 6: Composiciones de ejemplo para preparados parenterales con adición de NaCl y aducto de ácido carbónico (KA) como principio activo preparadas conforme al Ejemplo de realización 1.
Figure imgf000019_0001
4.4.1 Estabilidad de soluciones parenterales
En un ensayo en tiempo real se comparó la estabilidad de una solución de infusión al 0,2 % con un contenido isotónico en NaCl con una solución de inyección al 2 % sin aditivos adicionales. Como se representa en la Figura 4, en cada caso el límite de tolerancia de ± 15 % no afecta al contenido total a lo largo de todo el espacio de tiempo de 12 meses. A diferencia de la solución para infusión al 0,2 %, en la que el producto de descomposición de la procaína, ácido paminobenzoico (pABA), no puede detectarse a lo largo de los 12 meses, para la solución para infusión al 2 % se puede observar, a partir de 6 meses hasta 12 meses dentro del límite de tolerancia la formación creciente de ácido aminobenzoico (pABA).
Para la determinación de los datos de IR correspondientes las soluciones se congelaron sin adición adicional de CO2 antes de la congelación, con el fin de no falsear el resultado y se liofilizaron como se describe en el Ejemplo de realización 1. Para el sólido obtenido de esta manera se midieron los correspondientes espectros IR que durante el espacio de tiempo observado no presentaban bandas de procaína. El contenido total se determinó por espectroscopía UV/VIS en cada caso dos veces a partir de la solución y del liofilizado.
4.4.2 Influencia del cloruro sódico y del CO2 sobre la estabilidad de soluciones parenterales
Se examinó la influencia del cloruro sódico y del CO2 disuelto sobre la estabilidad al almacenamiento de soluciones para inyección. Para ello, soluciones para inyección al 2 %, tal como se describen a modo de ejemplo en 4.4., se almacenaron a la temperatura ambiente, con y sin la adición de cloruro sódico, en cada caso en recipientes abiertos y cerrados. A intervalos se tomaron muestras y se determinó el contenido en ácido p-aminobenzoico, un producto de descomposición de la procaína. Como se desprende de la Figura 5, los ensayos demuestran claramente que la solución de sal común isotónica actúa favorablemente sobre la estabilidad de las soluciones. Así, en las muestras de los viales cerrados con contenido en cloruro sódico isotónico no se pudieron medir tampoco después de 4 días a la temperatura ambiente cantidad digna de mención alguna de ácido p-aminobenzoico. Sin la adición de cloruro sódico se detectó claramente p-aminoácido.
En el caso de las muestras abiertas, este efecto se comprobó asimismo, pero ya después de un tiempo mucho más breve. Todas las muestras en los recipientes abiertos se descomponen claramente al cabo de 4 días. Esto apunta, junto con los hallazgos de los viales cerrados, a que ambos aditivos, tanto CO2 como el NaCl (isotónico) repercuten positivamente sobre la estabilidad de las soluciones de inyección. La influencia del CO2 está claramente más acusada que la del contenido en NaCl isotónico.

Claims (14)

r e iv in d ic a c io n e s
1. Aducto de ácido carbónico (KA) que comprende ácido carbónico, al menos una amina (AM) y, opcionalmente, al menos una sal (S),
que se puede preparar según un procedimiento que comprende las etapas
a) provisión de una solución (A) que comprende al menos un disolvente y CO2 disuelto en el al menos un disolvente, b) disolución opcional de una base (BA), que no corresponde a la amina (AM), en la solución (A), obteniendo una solución (A1),
c) disolución de la al menos una amina (AM) en la solución (A) o (A1), obteniendo la solución (B),
d) congelación de la solución obtenida después de finalizada la etapa c),
e) almacenamiento de la solución congelada en la etapa d) a -100 hasta 0 °C durante no más de 4 días, en donde el contenido en CO2 en la solución, que se somete a la etapa d), asciende al menos a 6 g/l, preferiblemente al menos a 10 g/l, más preferiblemente al menos a 12 g/l, todavía más preferiblemente al menos a 14 g/l y de manera particularmente preferida al menos a 15 g/l y la amina (AM) puede emplearse también en forma de una sal.
2. El aducto de ácido carbónico (KA) según la reivindicación 1, en donde la etapa a) comprende al menos una de las siguientes etapas parciales:
a1) enfriamiento del disolvente, preferiblemente agua, a 3 hasta 8 °C, preferiblemente a 5 °C y/o
a2) incorporación de CO2 en el disolvente, preferiblemente hasta una concentración de saturación de 3 a 10 g/l, más preferiblemente hasta una concentración de saturación de 4,5 a 7,5 g/l, preferiblemente, el valor del pH de la solución después de la saturación con CO2 asciende a < 3,0 hasta 6,0, todavía más preferiblemente a < 4,3 hasta < 4,8 y/o a3) almacenamiento de la solución (A) a 1 hasta 10 °C preferiblemente durante al menos 30 min, más preferiblemente durante al menos 50 min, todavía más preferiblemente durante al menos 60 min; hasta a lo sumo 5 d (120 h), preferiblemente el almacenamiento tiene lugar a 3 hasta 8 °C, preferiblemente durante al menos 30 min, más preferiblemente durante al menos 50 min, todavía más preferiblemente durante al menos 60 min; hasta a lo sumo 5 d (120 h);
preferiblemente, la etapa a) comprende todas las etapas parciales a1), a2) y a3),
preferiblemente, las etapas parciales a1), a2) y a3) se llevan a cabo en la secuencia a2), que sigue a a1) y a3), que sigue a a2) y/o
en donde la base (BA) en la etapa b) es un hidrógeno-carbonato o un carbonato, más preferiblemente un hidrógenocarbonato, todavía más preferiblemente hidrógeno-carbonato de sodio.
3. El aducto de ácido carbónico (KA) según una de las reivindicaciones 1 a 2, en donde la etapa c) comprende al menos una de las siguientes etapas parciales:
c1) disolución de la al menos una amina (AM) en la solución (A) o (A1), obteniéndose la solución (B), y/o c2) adición de la solución (A) a la solución (B), obteniéndose la solución (B1), y/o
c3) enriquecimiento de la solución (B) o (B1) con CO2 , y/o
c4) almacenamiento de la solución (B) o (B1) a 1 hasta 10 °C, preferiblemente a 3 hasta 8 °C, durante al menos 1 h, preferiblemente durante 24 h a 120 h, todavía más preferiblemente durante 24 a 72 h, y/o
c5) enriquecimiento de la solución (B) o (B1) con CO2 hasta una concentración de al menos 6 g/l, preferiblemente al menos 10 g/l, más preferiblemente al menos 12 g/l, todavía más preferiblemente al menos 14 g/l y de manera muy particularmente preferida al menos 15 g/l
en donde, opcionalmente,
i) la concentración de la amina (AM) en la solución (B) o, en el caso de la realización de la etapa parcial c2) en la solución (B1) asciende a 0,01 hasta 0,25 g/ml, preferiblemente a 0,03 hasta 0,20 g/ml, más preferiblemente a 0,08 hasta 0,15 g/ml y/o
ii) el valor del pH de la solución (B) o (B1) asciende, después de llevar a cabo la etapa c5), a < 7,0 y/o
iii) la relación de la amina (AM) a la base (BA), al llevar a cabo la etapa b) asciende en la solución (B) a 2:1 hasta 5:1, más preferiblemente a 3:1 hasta 4:1, todavía más preferiblemente a 3,23:1 hasta 3,26:1 [g/g] y/o
iv) la relación molar de la amina (AM) a los equivalentes de base de la base (BA) asciende, al llevar a cabo la etapa b), en la solución (B) asciende a 0,8:1 hasta 1,5:1, preferiblemente a 1,2:1, más preferiblemente a 1:1 y/o v) en la etapa c1) la al menos una amina (AM), la al menos una amina (AM) comprende como sal por adición de ácidos, preferiblemente como hidrohaluro, hidrogenosulfato, hidrogenosulfito, hidrogenofosfato, hidromesilato, hidrotosilato, hidroacetato, hidroformiato, hidropropanoato, hidromalonato, hidrosuccinato, hidrofumarato, hidroxalato, hidrotartrato, hidrocitrato, hidromaleato, más preferiblemente como hidrocloruro o hidrobromuro,
preferiblemente, la etapa c) comprende todas las etapas parciales c1), c2), c3), c4) y c5);
preferiblemente, las etapas parciales c1), c2), c3), c4) y c5) se llevan a cabo en la secuencia c2) que sigue a c1), c3) que sigue a c2), c4) que sigue a c3), c5) que sigue a c4).
4. El aducto de ácido carbónico (KA) según una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde en la etapa d):
i) la solución (B) o (B1) se congela a -100 °C hasta -20 °C, preferiblemente a -90 °C hasta -30 °C, todavía más preferiblemente a -80 hasta -40 °C, y de manera muy particularmente preferida a -70 hasta -50 °C y/o
ii) la solución (B) o (B1) se congela en el espacio de 0,3 a 60 minutos, preferiblemente en el espacio de 1 a 30 minutos, más preferiblemente en el espacio de 1,1 a 10 minutos, todavía más preferiblemente en el espacio de 1,5 a 5 minutos y/o
iii) el recipiente en el que se encuentra la solución (B) o (B1) durante el proceso de congelación, preferiblemente en el medio refrigerante, se hace rotar con 10 a 1000 rpm, preferiblemente con 50 a 600 rpm, más preferiblemente con 100 a 400 rpm y todavía más preferiblemente con 200 a 300 rpm y/o
iv) la solución (B) o (B1) se congela con una tasa de refrigeración de 10 a 100 K/min, preferiblemente con 20 a 80 K/min, más preferiblemente con 30 a 70 K/min y de manera particularmente preferida con 40 a 60 K/min y/o en donde en la etapa e):
i) la solución (B) o (B1) congelada se almacena durante 1,5 a 4 días, preferiblemente durante 2,5 a 4 días y/o ii) la solución (B) o (B1) congelada, se almacena preferiblemente a -50 hasta 0 °C, más preferiblemente a -30 hasta -5 °C, todavía más preferiblemente a -25 hasta -10 °C, de manera particularmente preferida a -20 hasta -15 °C. 5. El aducto de ácido carbónico (KA) según una de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el procedimiento comprende otra etapa f), la cual se lleva a cabo después de la etapa e),
f) secado de la solución almacenada en la etapa e), obteniéndose el aducto de ácido carbónico (KA) secado, en donde en la etapa f), opcionalmente,
i) se elimina el agua de la solución (B) o (B1) hasta un contenido residual de < 0,8 % en peso, preferiblemente de < 0,1 % en peso, referido al peso total del producto de secado (C) y/o
ii) el CO2 no unido en el aducto de ácido carbónico (KA) se elimina de la solución (B) o (B1) hasta un contenido residual de < 0,8 % en peso, preferiblemente hasta un contenido residual de < 0,1 % en peso, referido al peso total del producto secado (C) y/o
iii) el secado se lleva a cabo mediante liofilización y/o
iv) durante el secado, la presión asciende a 0,01 hasta 30 mbar, preferiblemente a 0,02 hasta 20 mbar, más preferiblemente a 0,03 hasta 10 mbar, todavía más preferiblemente a 0,03 hasta 0,
5 mbar y de manera muy particularmente preferida a 0,05 hasta 0,1 mbar y preferiblemente se mantiene durante todo el proceso de secado y/o v) la presión durante el secado conforme a iv) se alcanza en el espacio de 10h, preferiblemente en el espacio de 7 h, más preferiblemente en el espacio de 5 h y de manera particularmente preferida en el espacio de 4 h a partir del comienzo de hacer el vacío y/o
vi) la temperatura durante todo el secado en la etapa f) asciende a 0 hasta 20 °C, preferiblemente a 4 hasta 18 °C, más preferiblemente a 8 hasta 16 °C y/o
vii) el tiempo total del secado asciende a 10 hasta 60 h, preferiblemente a 30 hasta 55 h, más preferiblemente a 41 hasta 52 h.
6. El aducto de ácido carbónico (KA) según una de las reivindicaciones 1 a 5, en donde
a) se emplea al menos una amina (AM) según una de las siguientes fórmulas (I) y/o (II),
Figure imgf000022_0001
Ri es H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, arilo o heteroarilo, preferiblemente H o alquilo C1-10, más preferiblemente H o alquilo C1-4;
R2 es H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, arilo o heteroarilo, preferiblemente H o alquilo C1-10, más preferiblemente H o alquilo C1-4;
R3 es H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, arilo o heteroarilo, preferiblemente H o alquilo C1-10, más preferiblemente H o alquilo C1-4;
en donde opcionalmente R1 y R3 pueden estar unidos entre sí, y junto con el átomo de nitrógeno al que está unido R3 y el átomo de carbono al que está unido R1 pueden formar un anillo saturado o insaturado, preferiblemente un anillo saturado, preferiblemente, el anillo es de 4, 5 o 6 miembros, más preferiblemente de 5 o 6 miembros;
R4 es H, halógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, arilo, heteroarilo, preferiblemente H o metilo;
R5 es H, halógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, arilo o heteroarilo, preferiblemente H, metilo o halógeno;
Figure imgf000022_0002
R1 es H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, arilo o heteroarilo, preferiblemente H o alquilo C1-10, más preferiblemente H; R2 es H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, arilo o heteroarilo, preferiblemente H o alquilo C1-10, más preferiblemente H; R3 es H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, arilo, heteroarilo o -(CH2)nNR8R9, preferiblemente -(CH2)nNR8R9;
n es 1 a 5, preferiblemente 1 a 3, más preferiblemente 1 a 2;
R8 es alquilo C1-10, preferiblemente alquilo C1-2,
R9 es alquilo C1-10, preferiblemente alquilo C1-2,
R4 es H, halógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, arilo, heteroarilo u -O-alquilo C1-10, preferiblemente H, halógeno, alquilo C1-10 u -O-alquilo C1-10, más preferiblemente H o halógeno;
R5 es H, halógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, arilo, heteroarilo u -O-alquilo C1-10, preferiblemente H, halógeno, alquilo C1-10 u -O-alquilo C1-10, más preferiblemente H o halógeno;
R6 es H, halógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, arilo, heteroarilo u -O-alquilo C1-10, preferiblemente H, halógeno, alquilo C1-10 u -O-alquilo C1-10, más preferiblemente H u -O-alquilo C1-10;
R7 es H, halógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, arilo, heteroarilo u -O-alquilo C1-10, preferiblemente H, halógeno, alquilo C1-10 u -O-alquilo C1-10, más preferiblemente H u -O-alquilo C1-10,
en donde la al menos una amina según las fórmulas (I) y (II) se puede emplear opcionalmente también en forma de una sal, o
b) se emplea al menos una amina (AM) elegida del grupo éster 2-(N,N-dietilamino-)etílico del ácido 4-aminobenzoico (procaína), éster etílico del ácido 4-aminobenzoico (benzocaína), 4-amino-2-clorobenzoato de 2-(dietilamino)etilo (cloroprocaína), éster 2-dietilaminoetílico del ácido 4-amino-3-butoxibenzoico (oxibuprocaína), 4-(butilamino)benzoato de (2-(dimetilamino)etilo) (tetracaína), N-[3-(4-fenoximetilfenil)-propil]morfolina (fomocaína), 2-dietilamino-N-(2,6-dimetilfenil)acetamida (lidocaína), (RS)-N-(2,6-dimetilfenil)-1-metilpiperidin-2-carboxamida (mepivacaína), (RS)-N-(2-metilfenil)-2-(propilamino)-propanamida (prilocaína), éster metílico del ácido (RS)-4-metil-3-[2-(propilamino)-propanamido]tiofen-2-carboxílico (articaína), (±)-1-butil-N-(2,6-dimetilfenil)-2-piperidincarboxamida (bupivacaína), (S)-1-propil-2',6'-dimetil-2-piperidilcarboxianilida (ropivacaína), 2-(etilpropilamino)-2',6'-butiroxilidida (etidocaína) y 1-(4-butoxifenil)-3-piperidin-1-ilpropan-1-ona (diclonina), preferiblemente éster 2-(N,N-dietilamino-)etílico del ácido 4-aminobenzoico (procaína) y 2-dietilamino-N-(2,6-dimetilfenil)acetamida (lidocaína), 4-(butilamino)benzoato de (2-(dimetilamino)etilo) (tetracaína) y/o de las sales de estos compuestos.
7. Procedimiento para la preparación del aducto de ácido carbónico (KA) según una de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende las etapas según una de las reivindicaciones 1 a 6.
8. Aducto de ácido carbónico (KA), que comprende al menos una amina (AM), ácido carbónico y, opcionalmente, al menos una sal (S), que se puede preparar según el procedimiento según la reivindicación 7, en donde
i) el aducto de ácido carbónico (KA) comprende procaína, ácido carbónico y una sal (S), y el punto de descomposición asciende a 65 hasta 95 °C, preferiblemente a 70 hasta 90 °C, más preferiblemente a 85 hasta 90 °C o comprende lidocaína, ácido carbónico y al menos una sal (S), y el punto de descomposición asciende a 20 hasta 45 °C, preferiblemente a 25 hasta 45 °C, más preferiblemente a 30 hasta 45 °C y/o
ii) el aducto de ácido carbónico (KA), en el caso de almacenamiento a una temperatura de 2 a 10 °C, se mantiene estable durante al menos 12 meses, preferiblemente durante al menos 13 meses, más preferiblemente durante al menos 20 meses, todavía más preferiblemente durante al menos 23 meses, de manera particularmente preferida durante al menos 27 meses.
9. Un preparado farmacéutico (PZ) que comprende el aducto de ácido carbónico (KA) según una de las reivindicaciones 1 a 6 y 8, en donde, opcionalmente,
i) en la preparación del preparado farmacéutico (PZ),
a) la temperatura asciende a menos de 60 °C, preferiblemente a menos de 50 °C, más preferiblemente a 0 hasta 50 °C y/o
en el caso de la aplicación de dispersadores y/o dispositivos de preparación de pomadas se emplea un número de revoluciones de < 2000 rpm;
en donde el preparado farmacéutico (PZ), opcionalmente
A) es un preparado semisólido y se aplica por vía cutánea, y el preparado farmacéutico (PZ), opcionalmente i) se aplica en forma de pomada, como crema, como gel, en forma de pasta, pasta envolvente o apósito adhesivo con contenido en principio activo y/o
ii) comprende al menos un coadyuvante (H1) elegido de parafinas, en particular parafinas viscosas y muy fluidas, cera de lana, alcoholes de cera de lana, gel de base hidrófobo, aceites vegetales, grasas animales, glicéridos sintéticos, polialquilsiloxanos líquidos, ceras, vaselina y almidón, en particular almidón de maíz, preferiblemente vaselina y/o iii)
a) comprende a) 0,1 a 40 % en peso, preferiblemente 0,4 a 10 % en peso del aducto de ácido carbónico (KA) y
b) 60 a 99,9 % en peso, preferiblemente 80 a 96 % en peso del coadyuvante (H1) referido a la cantidad total del preparado farmacéutico (PZ), o
B) el preparado farmacéutico (PZ) se aplica por vía oral y la composición farmacéutica (PZ), opcionalmente i) se administra en cápsulas, preferiblemente en cápsulas de gelatina dura o de celulosa, más preferiblemente en cápsulas de gelatina dura y/o
ii) se administra en forma de comprimido y/o
iii) comprende al menos un coadyuvante (H), preferiblemente elegido de almidón, en particular almidón de maíz y/o almidón de arroz, dextrano, éster de celulosa y SiÜ2 y/o
iv) comprende al menos una base (BA1) que no corresponde a la amina (AM) y que es idéntica o diferente de la base (BA), preferiblemente, la base (BA1) se elige de NaHCO3 o KHCO3 , más preferiblemente de NaHCO3 y/o v) comprende
a) 1 a 99 % en peso, preferiblemente 15 a 95 % en peso del aducto de ácido carbónico (KA),
b) 0 a 60 % en peso, preferiblemente 3 a 50 % en peso de la base (BA1) y
c) 1 a 90 % en peso, preferiblemente 2 a 75 % en peso del coadyuvante (H)
referido al peso total del preparado farmacéutico o
C) el preparado farmacéutico (PZ) se aplica por vía parenteral, nasal y/o por inhalación, y el preparado farmacéutico (PZ), opcionalmente
I) comprende un coadyuvante (H2), preferiblemente elegido de un haluro de metal alcalino o un haluro de metal alcalinotérreo, más preferiblemente de NaCl y MgCl2 , todavía más preferiblemente de NaCl y/o
II) comprende
a) 0,05 a 100 mg/ml, preferiblemente 0,08 a 50 mg/ml del aducto de ácido carbónico (KA) y
b) 0 a 20 mg/ml, preferiblemente 3 a 10 mg/l del coadyuvante (H2),
referido en cada caso al volumen total del preparado farmacéutico (PZ).
10. Procedimiento para la preparación del preparado farmacéutico (PZ) según la reivindicación 9 B), que comprende las etapas que comprende las etapas:
a) provisión de una mezcla que comprende el aducto de ácido carbónico (KA) y, opcionalmente, al menos una base (BA1) y/o al menos un coadyuvante (H),
b) trituración de la mezcla para formar un polvo,
c) elaboración del polvo a una forma de administración para la aplicación oral, en donde, opcionalmente
i) el al menos un coadyuvante (H) se elige de almidón, en particular almidón de maíz y/o almidón de arroz, dextrano, éster de celulosa y SO 2 y/o
ii) la base (BA1) se elige de NaHCO3 o KHCO3 , más preferiblemente de NaHCO3 y/o
iii) la forma de administración para la aplicación oral es un comprimido y/o
iv) la forma de administración para la aplicación oral es una cápsula, preferiblemente una cápsula de gelatina dura o de celulosa, más preferiblemente es una cápsula de gelatina dura y/o
v) del aducto de ácido carbónico (KA) se emplean 1 a 99 % en peso, preferiblemente 15 a 95 % en peso referido al peso total del preparado farmacéutico (PZ) y/o
vi) de la base (BA1) se emplean 0 a 60 % en peso, preferiblemente 3 a 50 % en peso, referido al peso total del preparado farmacéutico (PZ) y/o
vii) del coadyuvante (H) se emplean 1 a 90 % en peso, preferiblemente 2 a 75 % en peso referido al peso total del preparado farmacéutico (PZ).
11. Procedimiento para la preparación del preparado farmacéutico (PZ) según la reivindicación 9 A), que comprende las etapas
a) trituración del aducto de carbono (KA) para formar un polvo,
b) mezcladura del polvo de aducto de carbono (KA) de la etapa a) con al menos un coadyuvante (H1), en donde, opcionalmente
i) el al menos un coadyuvante (H1) se elige de parafinas, en particular parafinas viscosas y muy fluidas, cera de lana, alcoholes de cera de lana, gel de base hidrófobo, aceites vegetales, grasas animales, glicéridos sintéticos, polialquilsiloxanos líquidos, ceras, vaselina, almidón, en particular almidón de maíz, preferiblemente vaselina y/o ii) la temperatura en las etapas a) y b) es menor que 60 °C, preferiblemente menor que 50 °C, más preferiblemente asciende a 5 hasta 50 °C y/o
iii) en el caso de emplear dispositivos de dispersión y/o dispositivos de preparación de pomadas se utiliza un número de revoluciones < 2000 rpm y/o
iv) se emplean 0,1 a 40 % en peso, preferiblemente 0,4 a 10 % en peso del aducto de ácido carbónico (KA) referido a la cantidad total del preparado farmacéutico y/o
v) se emplean 60 a 99,9 % en peso, preferiblemente 80 a 96 % en peso del coadyuvante (H1) referido a la cantidad total del preparado farmacéutico (PZ).
12. Procedimiento para la preparación del preparado farmacéutico según la reivindicación 9 C), que comprende las etapas:
a) provisión de una solución (A2),
b) disolución del aducto de ácido carbónico (KA) en la solución (A2),
en donde, opcionalmente
i) la solución (A2) se obtiene preferiblemente mediante la incorporación de CO2 en un disolvente y/o
ii) el disolvente de la disolución (A2) es agua y/o
iii) CO2 se incorpora en el disolvente, para la preparación de la solución (A2), a una temperatura de 0 a 8 °C, más preferiblemente a 0 hasta 5 °C y/o
iv) CO2 se incorpora en el disolvente de la solución (A2) hasta una concentración de al menos 3 g/l, preferiblemente de al menos 4 g/l, todavía más preferiblemente de al menos 4 g/l a 8 g/l y/o
v) el procedimiento comprende la etapa c) adicional, disolución de al menos un coadyuvante (H2) en la solución (A2) y/o
vi) al llevar a cabo la etapa c), el al menos un coadyuvante (H2) se elige de un haluro de metal alcalino o haluro de metal alcalinotérreo, más preferiblemente de NaCl y MgCl2 , todavía más preferiblemente de NaCl y/o
vii) en el caso de llevar a cabo la etapa c), se disuelven 0 a 20 mg/ml, preferiblemente 3 a 10 mg/ml del coadyuvante (H2) referido al volumen total del preparado farmacéutico en la etapa c) en solución (A2) y/o
viii) la temperatura de la solución (A2) en la etapa b) y/o en la etapa c) asciende a 0 hasta 8 °C, más preferiblemente a 0 hasta 5 °C y/o
ix) en la etapa b) se disuelven en la solución (A2) 0,05 a 100 mg/ml, preferiblemente 0,08 a 50 mg/ml del aducto de ácido carbónico (KA).
13. El aducto de ácido carbónico (KA) según una de las reivindicaciones 1 a 6 y 8 o el preparado farmacéutico según una de las reivindicaciones 12 i), 9 B), 9 A y 9 C) para uso en un procedimiento para la anestesia, para la analgesia, para el tratamiento concomitante del cáncer, para la inhibición de la inflamación, para el sustento de la cicatrización, en particular en el caso de quemaduras, heridas abiertas y cicatrices, para el tratamiento de inflamaciones neurógenas, tales como esclerosis múltiple, MMN (neuropatía motora multifocal), para el tratamiento de la sinusitis, para el tratamiento del asma, para el tratamiento de la artritis reumatoide, para el tratamiento de Alzheimer, para el tratamiento de demencia, para el fomento de la re-convalecencia y para el fomento del anti-envejecimiento, para el tratamiento del síndrome del desgaste profesional, para el tratamiento de la artrosis, para el tratamiento de la poliartritis, para el tratamiento del síndrome del dolor y dolores en general, para el tratamiento pre- y post-operatorio (también en el caso de fracturas óseas), para la medicina preventiva y de rehabilitación, para el tratamiento de la neuralgia del herpes zoster, para el tratamiento concomitante de la neuralgia del herpes zoster, para el tratamiento de enfermedades de los órganos del vientre, tales como hígado, vesícula biliar, páncreas, intestino, para el tratamiento de enfermedades del estómago-intestino (colitis ulcerosa, enfermedad de Krohn), para el tratamiento de la enfermedad de Bechterew, para el tratamiento de dolores crónicos del aparato motor, para el tratamiento de la diabetes (mejora de los valores de glucosa), para la reducción de edemas, para la co-medicación a opioides u otros analgésicos.
14. Un kit para la preparación del preparado farmacéutico según la reivindicación 9 C), que comprende
a) el aducto de ácido carbónico (KA) según una de las reivindicaciones 1 a 6 y 8,
b) la solución (A2) que comprende agua como disolvente y CO2, preferiblemente en una concentración de al menos 3 g/l, preferiblemente de al menos 4 g/l, todavía más preferiblemente de al menos 4 g/l a 8 g/l y
c) el coadyuvante (H2), preferiblemente elegido de un haluro de metal alcalino o haluro de metal alcalinotérreo, más preferiblemente de NaCl y MgCl2 , todavía más preferiblemente de NaCl.
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