ES2908822T3 - Benzamidas sustituidas con 1,3-tiazol-2-ilo - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I): **(Ver fórmula)** en la que R1 representa alquilo C1-C4; R2 representa -(CH2)q-morfolinilo sustituido con Rc; R3 representa alquilo C1-C4; Rc representa metilo; A representa CF3-pirimidinilo q representa un número entero de 1; o un enantiómero, diastereómero, racemato, hidrato, solvato o una de sus sales o una mezcla de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Benzamidas sustituidas con 1,3-tiazol-2-ilo
La presente invención se refiere a compuestos de benzamidas sustituidas con 1,3-tiazol-2-ilo de fórmula general (I) como se describen y definen en el presente documento, a composiciones y combinaciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y al uso de dichos compuestos en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad, en particular de un trastorno neurogénico, ya sea como agente único o en combinación con otros ingredientes activos.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a compuestos químicos que inhiben el receptor P2X3. El purinoceptor P2X 3 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen P2RX3 (Garcia-Guzman M, Stuhmer W, Soto F (septiembre, 1997), "Molecular characterization and pharmacological properties of the human P2X3 purinoceptor", Brain Res Mol Brain Res 47 (1-2): 59-66). El producto de este gen pertenece a la familia de purinoceptores para ATP. Este receptor funciona como un canal iónico regulado por ligando y transduce la activación de nociceptores evocados por ATP.
Los purinorreceptores P2X constituyen una familia de canales iónicos regulados por ligando que son activados por ATP. Hasta la fecha, se han clonado siete miembros de esta familia, que comprende P2X1-7 [Burnstock 2013, Front Cell Neurosci 7: 227]. Estos canales pueden existir como homómeros y heterómeros [Saul 2013, Front Cell Neurosci 7: 250]. Se ha reconocido que las purinas, tales como el ATP, son importantes neurotransmisores y al actuar por medio de sus respectivos receptores se han relacionado con varios roles fisiológicos y fisiopatológicos [Burnstock 1993, Drug Dev Res 28: 196-206; Burnstock 2011, Prog Neurobiol 95: 229-274; Jiang 2012, Cell Health Cytoskeleton 4: 83-101].
Entre los miembros de la familia P2X, se ha reconocido en particular al receptor P2X3 como un mediador importante de la nocicepción [Burnstock 2013, Eur J Pharmacol 716: 24-40; North 2003, J Physiol 554: 301-308; Chizh 2000, Pharmacol Rev 53: 553-568]. Se expresa principalmente en los ganglios de la raíz dorsal en un subconjunto de neuronas sensoriales nociceptivas. Durante una inflamación, aumenta la expresión del receptor P2X3 y se ha descrito que la activación del receptor P2X3 sensibiliza los nervios periféricos [Fabretti 2013, Front Cell Neurosci 7: 236].
El rol prominente del receptor P2X3 en la nocicepción fue descrito en varios modelos de animales, incluyendo modelos de ratón y rata, para el dolor agudo, crónico e inflamatorio. Los ratones noqueados para el receptor P2X3 muestran una respuesta reducida al dolor [Cockayne 2000, Nature 407: 1011-1015; Souslova 2000, Nature 407: 1015-1017]. Se ha demostrado que los antagonistas del receptor P2X3 actúan como antinociceptivos en diferentes modelos de dolor y de dolor inflamatorio [Ford 2012, Purin Signal 8 (Suplemento 1): S3-S26]. También se ha demostrado que el receptor P2X3 integra diferentes estímulos nociceptivos. Se ha demostrado que la hiperalgesia inducida por PGE2, ET-1 y dopamina está mediada en todos los casos por liberación de ATP y activación del receptor P2X3 [Prado 2013, Neuropharm 67: 252-258; Joseph 2013, Neurosci 232C: 83-89].
Además de su rol prominente en la nocicepción y en las enfermedades relacionadas con el dolor, que comprende tanto dolor crónico como dolor agudo, se ha demostrado que el receptor P2X3 está involucrado en afecciones y trastornos genitourinarios, gastrointestinal y respiratorios, incluyendo vejiga hiperactiva y tos crónica [Ford 2013, Front Cell Neurosci 7: 267; Burnstock 2014, Purin Signal 10(1): 3-50]. En estos 2 ejemplos el ATP es liberado por células epiteliales, lo cual a su vez activa al receptor P2X3 e induce la contracción de los músculos de vejiga y pulmones, respectivamente, que conduce a un vaciado o tos prematuros.
Las subunidades de P2X3 no solo forman homotrímeros sino también heterotrímeros con las subunidades de P2X2. Las subunidades de P2X3 y las subunidades de P2X2 también se expresan sobre las fibras nerviosas que inervan la lengua, y allí las papilas gustativas [Kinnamon 2013, Front Cell Neurosci 7: 264]. En un entorno fisiológico, los receptores que contienen subunidades de P2X3 y/o P2X2 están involucrados en la transmisión del gusto desde la lengua (amargo, dulce, salado, umami y ácido). Datos recientes muestran que si bien es importante el bloqueo del receptor homomérico P2X3 solamente para lograr eficacia antinociceptiva, el bloqueo no selectivo tanto del receptor homomérico P2X3 como del receptor heteromérico P2X2/3 conduce a cambios en la percepción del gusto que podrían limitar el uso terapéutico de antagonistas no selectivos de los receptores P2X3 y P2X2/3 [Ford 2014, Purines 2014, libro de resúmenes página 15]. Por ello, son altamente deseables los compuestos que pueden distinguir los receptores P2X3 de los receptores P2X2/3.
Los compuestos que bloquean tanto los canales iónicos que contienen exclusivamente a la subunidad P2X3 (homómero de P2X3) así como el canal iónico compuesto por las subunidades P2X2 y P2X3 (heterotrímero de P2X2/3) se denominan antagonistas no selectivos de receptores P2X3 y P2X2/3 [Ford, Pain Manag 2012]. Los Estudios Clínicos de Fase II demuestran que AF-219, un antagonista de P2X3, conduce a trastornos del gusto en los sujetos tratados porque afectan la sensación del gusto en la lengua [por ejemplo, Abdulqawi y col., Lancet 2015; Strand y col., 2015 ACR/ARMP Annual Meeting, Resumen 2240]. Este efecto secundario se ha atribuido al bloqueo de los canales P2X2/3, es decir, el heterotrímero [A. Ford, Londres 2015, Pain Therapeutics Conference, informe del congreso]. Ambas subunidades de P2X2 y P2X3 se expresan sobre las fibras nerviosas sensoriales que inervan la lengua. Los animales noqueados deficientes en las subunidades de P2X2 y P2X3 tienen una sensación de gusto reducida y hasta la pérdida del gusto [Finger y col., Science 2005], en tanto los noqueos simples de la subunidad de P2X3 presentan un cambio leve o ningún cambio en el fenotipo con respecto al gusto. Aún más, se han descrito 2 poblaciones distintas de neuronas en el ganglio geniculado que expresan ya sea las subunidades de P2X2 y de P2X3 o la subunidad de P2X3 solamente. En una evaluación de la preferencia del gusto por un endulzante artificial mediante un dispositivo contador de lamidas, en un entorno in vivo, solamente se observaron efectos sobre el gusto a niveles plasmáticos muy altos (> 100 |jM), lo cual indica que en realidad cumple una función más importante la población que expresa las subunidades de P2X2 y P2X3 en la sensación de gusto que la población que expresa la subunidad P2X3 [Vandenbeuch y col., J Physiol. 2015]. Por ende, dado que una percepción modificada del gusto tiene efectos profundos sobre la calidad de vida de los pacientes, se considera que los antagonistas selectivos para el receptor homomérico P2X3 son superiores ante los antagonistas no selectivos del receptor y asimismo se considera que representan una solución para el problema de cumplimiento insuficiente por los pacientes durante un tratamiento crónico como se observa con los elevados índices de abandono durante los Estudios de Fase II [Strand y col., 2015 ACR/ARMP Annual Meeting, Resumen 2240 y A. Ford, Londres, 2015, Pain Therapeutics Conference, informe del congreso].
En la técnica anterior se han divulgado compuestos derivados de benzamida para el tratamiento o la profilaxis de diferentes enfermedades:
Los documentos WO2009/058298 y WO2009/058299 (Merck) divulgan nuevos antagonistas del receptor tipo P2X3 que tienen una estructura de núcleo de benzamida sustituida con una porción fenilo o piridilo, pero no un tiazol, lo que hace que dichos compuestos sean diferentes de los compuestos de la presente invención.
El documento W02008/000645 (Roche) está dirigido a compuestos antagonistas del receptor P2X3 y/o P2X2/3 que son de utilidad el tratamiento de las enfermedades asociadas con los receptores purinérgicos P2X. De acuerdo con la fórmula general de la reivindicación 1, los compuestos de benzamida están sustituidos con tetrazol. Aún más, pueden tener sustituyentes como fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo o tiofenilo. Sin embargo, no se divulga ningún sustituyente tiazolilo.
Los documentos WO2009/077365, WO2009/077366, WO2009/077367 y WO2009/077371 (Roche) divulgan una serie de derivados benzamida sustituidas ya sea con imidazol, triazol, pirazol o tetrazol que se describen como de utilidad para el tratamiento de enfermedades asociadas con los receptores purinérgicos P2X y, más particularmente, con antagonistas del receptor P2X3 y/o del receptor P2X2/3. De acuerdo con la fórmula general de la reivindicación 1, los compuestos de benzamida pueden contener los sustituyentes adicionales R6, R7 y R8 que pueden ser alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, átomos de halógeno o ciano. Sin embargo, no se divulgan éteres sustituidos con grupos funcionales como -alquil C2-C6-OR4-, -(CH2)q-(cicloalquilo C3-C7), -(CH2)q-(heterobicicloalquilo de 6 a 12 miembros), -(CH2)q-(heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros), -(cH 2)q-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) o -alquinilo C2-C6.
El documento US20100152203 (Roche) divulga benzamidas sustituidas en las que R1 es tiadiazolilo y R2 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo o tiofenilo como compuestos que son de utilidad para el tratamiento de enfermedades asociadas con los receptores purinérgicos P2X y, más particularmente, se refieren a antagonistas del receptor P2X3 y/o del receptor P2X2/3 que se pueden usar en el tratamiento de enfermedades, afecciones y trastornos genitourinarios, dolor, inflamatorios, gastrointestinales y respiratorios. Más específicamente, los compuestos de benzamida pueden estar sustituidos además con alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, átomos de halógeno o ciano. Sin embargo, no se divulgan éteres sustituidos con grupos funcionales como -alquil C2-C6-OR4-, -(CH2)q-(cicloalquilo C3-C7), -(CH2)q-(heterobicicloalquilo de 6 a 12 miembros), -(CH2)q-(heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros), -(CH2)q-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) o -alquinilo C2-C6.
El documento US20100324056 (Roche) divulga benzamidas sustituidas en las que R1 es fenilo, tienilo, pirimidinilo, piridazinilo o piridinilo como compuestos que son de utilidad para el tratamiento de enfermedades asociadas con los receptores purinérgicos P2X y, más particularmente, se refieren a antagonistas del receptor P2X3 y/o del receptor P2X2/3 que se pueden usar en el tratamiento de enfermedades, afecciones y trastornos genitourinarios, dolor, inflamatorios, gastrointestinales y respiratorios. No se divulgan éteres sustituidos con los grupos funcionales como -alquil C2-C6-OR4-, -(CH2)q-(cicloalquilo C3-C7), -(CH2)q-(heterobicicloalquilo de 6 a 12 miembros), -(CH2)q-(heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros), -(CH2)q-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) o -alquinilo C2-C6.
El documento US20100324069 (Genentech) divulga benzamidas sustituidas con oxazolona y pirrolidinona y su uso para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades que están asociadas con antagonistas del receptor P2X3 y/o del receptor P2X2/3. De acuerdo con la fórmula general de la reivindicación 1 los compuestos de benzamida están sustituidos además con una piridina o fenilo. No se divulgan grupos que comprenden éter en la estructura del núcleo de la benzamida.
El documento WO2006119504 (Renovis) se refiere a compuestos heterocíclicos condensados de la clase de las tetrahidronaftiridinas y tetrahidropirido[4,3-d]pirimidinas y a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.
El documento WO2008123963 (Renovis) se refiere a compuestos heterocíclicos condensados de la clase de las tetrahidropirido[4,3-d]pirimidinas y a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. También se proporcionan procedimientos para prevenir y/o tratar afecciones en mamíferos, tales como (pero no limitadas a) artritis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, asma, infarto de miocardio, síndromes de dolor (agudo y crónico o neuropático), trastornos neurodegenerativos, esquizofrenia, trastornos cognitivos, ansiedad, depresión, enfermedad del intestino inflamatorio y trastornos autoinmunes y promover la neuroprotección, usando los compuestos heterocíclicos condensados y composiciones farmacéuticas de los mismos.
El documento WO2008130481 (Renovis) divulga compuestos heterocíclicos condensados de 2-cianofenilo de la clase de las tetrahidropirido[4,3-d]pirimidinas y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos.
El documento WO2010033168 (Renovis) divulga una serie de benzamidas sustituidas con fenilo o piridilo que se describen como de utilidad para el tratamiento de las enfermedades asociadas con los receptores purinérgicos P2X y, más particularmente, con antagonistas del receptor P2X3 y/o del receptor P2X2/3. Sin embargo, no se divulgan benzamidas con grupos éter adicionales.
El documento WO2009110985 (Renovis) se refiere a compuestos de benzamidas sustituidas fenilo y piridilo y con composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, pero no con benzamidas sustituidas con tiazol, por lo cual dichos compuestos son diferentes de los compuestos de la presente invención.
WO2008/055840 (Roche) se refiere a benzamidas sustituidas con tiazol y oxazol sustituidas en las que R2 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo o tiofenilo, que se pueden usar para el tratamiento de enfermedades asociadas con los receptores purinérgicos P2X y, más particularmente, como antagonistas de los receptores P2X3 y/o P2X2/3. Sin embargo, las benzamidas sustituidas con tiazol de hecho comprenden grupos alquilo C1-C6, alcoxi C1-Ca, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, átomos de halógeno o ciano, pero no se divulgan éteres sustituidos con grupos funcionales como -alquil C2-Ca-OR4-, -(CH2)q-(cicloalquilo C3-C7), -(CH2)q-(heterobicicloalquilo de 6 a 12 miembros), -(CH2)q-(heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros), -(CH2)q-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) o -alquinilo C2-Ca.
Por lo tanto, el estado de la técnica descrito anteriormente no describe los compuestos de benzamidas sustituidos con tiazol específicos de fórmula general (I) de la presente invención como se definen en el presente documento o un enantiómero, un diastereómero, un racemato, un hidrato, un solvato o una sal de los mismos o una mezcla de los mismos, como se describen y definen en el presente documento y denominados en lo sucesivo en el presente documento “compuestos de la presente invención” o su actividad farmacológica.
Se ha encontrado ahora y esto constituye la base de la presente invención, que dichos compuestos de la presente invención presentan propiedades sorprendentes y ventajosas.
En particular, se ha encontrado sorprendentemente que dichos compuestos de la presente invención inhiben eficazmente al receptor P2X3 y por ello se pueden usar para el tratamiento o la profilaxis de las siguientes enfermedades:
• enfermedades, afecciones y trastornos genitourinarios, gastrointestinales, respiratorios y relacionados con el dolor;
• enfermedades ginecológicas incluyendo dismenorrea (dismenorrea primaria y secundaria), dispareunia, endometriosis y adenomiosis; dolor asociado con endometriosis; síntomas asociados con endometriosis, en los que dichos síntomas son, en particular, dismenorrea, dispareunia, disuria o disquecia; proliferación asociada con endometriosis; hipersensibilidad pélvica;
• patologías del tracto urinario asociadas con una obstrucción de la salida de la vejiga; afecciones de incontinencia urinaria tales como capacidad reducida de la vejiga, mayor frecuencia de micción, incontinencia de urgencia, incontinencia por estrés o hiperreactividad de vejiga; hipertrofia prostática benigna; hiperplasia prostática; prostatitis; hiperreflexia del detrusor; vejiga hiperactiva y síntomas relacionados con una vejiga hiperactiva, en los que dichos síntomas son en particular mayor frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria o incontinencia de urgencia; hipersensibilidad pélvica; uretritis; prostatitis; prostatodinia; cistitis, en particular cistitis intersticial; hipersensibilidad de vejiga idiopática [Ford 2014, Purines 2014, libro de resúmenes página 15];
• síndromes de dolor (incluyendo dolor agudo, crónico, inflamatorio y neuropático), preferentemente dolor inflamatorio, dolor lumbar, dolor quirúrgico, dolor visceral, dolor dental, periodontitis, dolor premenstrual, dolor asociado con endometriosis, dolor asociado con enfermedades fibróticas, dolor central, dolor debido al síndrome de boca ardiente, dolor debido a quemaduras, dolor debido a migraña, cefaleas en racimo, dolor debido a lesiones de nervios, dolor debido a neuritis, neuralgias, dolor debido a intoxicación, dolor debido a una lesión isquémica, dolor debido a cistitis intersticial, dolor por cáncer, dolor debido infecciones víricas, parasitarias o bacterianas, dolor debido a lesiones traumáticas de nervios, dolor debido a lesiones postraumáticas (incluyendo fracturas y lesiones deportivas), dolor debido a neuralgia del trigémino, dolor asociado con neuropatías de fibras pequeñas, dolor asociado con una neuropatía diabética, neuralgia postherpética, dolor lumbar crónico, dolor de cuello, dolor de miembro fantasma, síndrome de dolor pélvico, dolor pélvico crónico, dolor de neuroma, síndrome de dolor regional complejo, dolor asociado con una distensión gastrointestinal, dolor artrítico crónico y neuralgias relacionadas y dolor asociado con cáncer, dolor resistente a morfina, dolor asociado con quimioterapia, neuropatía por VIH y neuropatía inducida por el tratamiento del VIH y dolor asociado con enfermedades o trastornos seleccionados del grupo que consiste en hiperalgesia, alodinia, trastornos funcionales del intestino (tales como el síndrome de intestino irritable) y artritis (tales como osteoartritis, artritis reumatoide y espondilitis anquilosante);
• epilepsia, convulsiones generalizadas y parciales;
• trastornos respiratorios incluyendo trastorno pulmonar obstructivo crónico (EPOC) [Ford 2013, European Respiratory Society Annual Congress 2013], asma [Ford 2014, 8° Pain&Migraine Therapeutics Summit], broncoespasmo, fibrosis pulmonar, tos aguda, tos crónica incluyendo tos idiopática crónica y refractaria crónica;
• trastornos gastrointestinales incluyendo síndrome de intestino irritable (SII), enfermedad de intestino inflamatoria (SII), cólico biliar y otros trastornos biliares, cólico renal, SII con diarrea predominante, reflujo gastroesofágico, distensión gastrointestinal, enfermedad de Crohn y similares;
• trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral y lesión traumática cerebral;
• infarto de miocardio, trastornos lipídicos;
• enfermedades o trastornos asociados al dolor seleccionados del grupo que consiste en hiperalgesia, alodinia, trastornos funcionales del intestino (tales como el síndrome de intestino irritable), gota, artritis (tal como osteoartritis [Ford 2.014, 8 Pain&Migraine Therapeutics Summit], artritis reumatoide y espondilitis anquilosante), síndrome de la boca ardiente, quemaduras, migraña o dolores de cabeza en racimo, lesión nerviosa, lesión traumática de los nervios, lesiones postraumáticas (incluyendo fracturas y lesiones deportivas), neuritis, neuralgias, intoxicaciones, lesión isquémica, cistitis intersticial, cáncer, neuralgia del trigémino, neuropatía de fibras pequeñas, neuropatía diabética, artritis crónica y neuralgias relacionadas, VIH y neuropatía inducida por el tratamiento del VIH, prurito; alteración de la cicatrización de heridas y enfermedades del esqueleto como la degeneración de las articulaciones;
• prurito.
Los compuestos de la presente invención presentan una elevada inhibición del receptor P2X3 y también más selectividad con respecto al receptor P2X2/3. La inhibición selectiva del receptor P2X3 con respecto al receptor P2X2/3 significa una selectividad de por lo menos 3 veces más con respecto al receptor P2X2/3. Los compuestos preferidos de la presente invención presentan una selectividad de por lo menos 10 veces más con respecto al receptor P2X2/3. Además de ello, los compuestos más preferidos de la presente invención presentan otras propiedades ventajosas que son beneficiosas para su uso como medicamentos, tales como perfiles farmacocinéticos deseables que proporcionan una estabilidad metabólica y biodisponibilidad oral adecuadas. Además de ello, los compuestos aún más preferidos de la presente invención presentan propiedades ventajosas que son beneficiosas para su uso como medicamentos, tales como perfiles farmacocinéticos deseables que proporcionan una estabilidad metabólica y biodisponibilidad oral adecuada, y por lo menos una propiedad ventajosa adicional seleccionada entre un perfil cardiovascular ventajoso y un perfil de inhibición de CYP adecuado.
Sumario de la invención
La presente invención abarca compuestos de fórmula general (I):
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en la que
R1 representa alquilo C1-C4;
R2 representa -(CH2)q-morfolinilo sustituido con Rc,
R3 representa alquilo C1-C4;
Rc representa metilo;
A representa CF3-pirimidinilo
q representa un número entero de 1 ;
o un enantiómero, diastereómero, racemato, hidrato, solvato o una sal de los mismos o una mezcla de los mismos.
La presente invención además se refiere a compuestos de fórmula general (la),
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compuestos, al uso de dichos compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o trastornos y para el tratamiento de dolores que están asociados con dichas enfermedades.
Descripción detallada de la invención
Los términos mencionados en el presente texto preferentemente tienen los significados siguientes:
Debe entenderse que la expresión "átomo de halógeno ", "halo-" o "Hal-" significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente un átomo de flúor o de cloro.
El término “alquilo” se refiere a un grupo hidrocarburo monovalente, saturado, lineal o ramificado, con el número de átomos de carbono especificado y que tiene como regla, de 1 a 4 para todos los demás sustituyentes alquilo, preferentemente de 1 a 3, átomos de carbono, a modo de ejemplo y como preferencia un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, /so-propilo, /so-butilo, sec-butilo, ferc-butilo, o un isómero de lo mismos. En particular, dicho grupo tiene 1,2, 3 o 4 átomos de carbono (“alquilo C1-C4”), por ejemplo, un grupo metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, iso-propilo, iso-butilo, secbutilo, ferc-butilo, más particularmente 1,2 o 3 átomos de carbono (“alquilo C1-C3”), por ejemplo, un grupo metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo y, aún más particularmente, 1 o 2 átomos de carbono (“alquilo C1-C2”), por ejemplo, un grupo metilo o etilo.
El término "alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con 1-5 átomos de halógeno" o en analogía "alquilo C1-C3, opcionalmente sustituido con 1-5 átomos de halógeno" o "alquilo C1-C2 que están opcionalmente sustituidos con 1-5 átomos de halógeno", se entiende que significa un grupo hidrocarburo monovalente, saturado, lineal o ramificado, en el que el término "alquilo C1-C4", "alquilo C1-C3" o "alquilo C1-C2" se ha definido anteriormente, y en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un átomo de halógeno, que son iguales o diferentes, es decir, un átomo de halógeno independiente de los demás. En particular, halógeno es flúor o cloro.
El término "alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con 1-5 átomos de flúor", o en analogía "alquilo C1-C3, opcionalmente sustituido con 1-5 átomos de flúor" o "alquilo C1-C2, opcionalmente sustituido con 1-5 átomos de flúor", debe entenderse que significa un grupo hidrocarburo monovalente, saturado, lineal o ramificado, en el que el término "alquilo C1-C4", "alquilo C1-C3" o "alquilo C1-C2" se ha definido anteriormente, y en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un átomo de flúor.
Dicho "alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con 1-5 átomos de flúor" o "grupo alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con 1-5 átomos de halógeno" es, por ejemplo,
-CH2CH2CH2CF3.
De forma análoga, lo mencionado anteriormente se aplica a "alquilo C1-C3, opcionalmente sustituido con 1-5 átomos de halógeno" o "alquilo C1-C2, opcionalmente sustituido con 1-5 átomos de halógeno" o "alquilo C1-C3, opcionalmente sustituido con 1-5 átomos de flúor" o "alquilo C1-C2, opcionalmente sustituido con 1-5 átomos de flúor". Por lo tanto, dicho "alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con 1-5 átomos de halógeno" o "alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con 1-5 átomos de flúor" es, por ejemplo,
-CH2CH2CF3.
Dicho "alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido con 1-5 átomos de halógeno" o "alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido con 1-5 átomos de flúor" es, por ejemplo,
-CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CH2CHF2 o -CH2CF3.
Se entiende que el término "alcoxi" significa un grupo hidrocarburo, monovalente, saturado, lineal o ramificado, de fórmula -O-alquilo, en el que el término "alquilo" se define con el significado de un grupo hidrocarburo monovalente, saturado, lineal o ramificado, con el número de átomos de carbono especificado y que, como norma, de 1 a 3, preferentemente de 1 a 2 sustituyentes alquilo, especial y preferentemente 1 átomos de carbono. Particularmente, dicho grupo tiene 1 , 2 o 3 átomos de carbono ("alcoxi C1-C3"), p. ej., un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi o iso-propox, y aún más particularmente 1 o 2 átomos de carbono ("alcoxi C1-C2"), p. ej., un grupo metoxi o etoxi.
Se entiende que la expresión "alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con 1-5 átomos de halógeno" significa un grupo hidrocarburo monovalente, saturado, lineal o ramificado, en el que la expresión "alcoxi C1-C3" se ha definido anteriormente, y en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un átomo de halógeno, que son iguales o diferentes, es decir, un átomo de halógeno que es independiente de los demás. En particular, halógeno es flúor o cloro.
Dicho grupo "alcoxi C1-C3" está opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, por ejemplo, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -OCH2CH2CF3 u -OCH2CF2CF3. En particular, dicho grupo "alcoxi C1-C3" opcionalmente sustituido con flúor es -OCF3.
Se entiende que la expresión "alquinilo C2-C6" significa un grupo hidrocarburo monovalente, lineal o ramificado, que contiene uno o más triples enlaces, preferentemente un triple enlace, y que contiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, particularmente 3 o 4 átomos de carbono ("alquinilo C3-C4"). Dicho grupo alquinilo C2-C6 es, por ejemplo, un grupo etinilo, prop-1-inilo, prop- 2-inilo, but-1-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, pent-1-inilo, pent-2-inilo, pent-3-inilo, pent-4-inilo, hex-1-inilo, hex-2-inilo, hex- 3-inilo, hex-4-inilo, hex-5-inilo, 1 -metilprop-2-inilo, 2-metilbut-3-inilo, 1 -metilbut-3-inilo, 1-metilbut-2-inilo, 3-meth- ylbut-1-inilo, 1 -etilprop-2-inilo, 3-metilpent-4-inilo, 2-metilpent-4-inilo, 1 -metilpent-4-inilo, 2-metilpent-3-inilo, 1- metilpent-3-inilo, 4-metilpent2-inilo, 1 -metil-pent-2-inilo, 4-metilpent-1-inilo, 3-metilpent-1 -inilo, 2-etilbut-3- inilo, 1 -etil-but-3-inilo, 1 -etilbut-2-inilo, 1-propilprop-2-inilo, 1 -isopropilprop-2-inilo, 2,2-di-metilbut-3-inilo, 1,1-dimetilbut-3-inilo, 1,1-dimetilbut-2-inilo o 3,3-dimetil-but-1 -inilo. Particularmente, dicho grupo alquinilo es prop-1- inilo o prop-2-inilo.
Se entiende que el término "cicloalquilo" significa un grupo hidrocarburo monocíclico, monovalente, saturado, con el número de átomos de carbono especificado y que tiene, como norma, de 3 a 7 o de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo, preferentemente de 3 a 4 átomos de carbono en el anillo.
Se entiende que "cicloalquilo C3-C7" significa un grupo hidrocarburo monocíclico, monovalente, saturado, que contiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono. Dicho grupo cicloalquilo C3-C7 es, por ejemplo, un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Cada hidrógeno de un carbono del cicloalquilo puede reemplazarse por un sustituyente como se especifica adicionalmente. Particularmente, dicho anillo contiene 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono ("cicloalquilo C3-C6"), preferentemente 3 o 4 átomos de carbono ("cicloalquilo C3-C4").
Se entiende que el término "heterocicloalquilo" significa un grupo hidrocarburo monocíclico, monovalente, saturado, con el número de átomos en el anillo especificado, en el que uno, dos o tres átomos en el anillo del anillo hidrocarburo está(n) reemplazado(s) poruno, dos o tres heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S, S(=O), S(=O)2 o N.
Se entiende que "heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros" significa un anillo "heterocicloalquilo" monocíclico, monovalente, saturado, como se ha definido anteriormente, que contiene 4, 5, 6 o 7 átomos en el anillo.
De forma análoga, se entiende que "heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros" significa un anillo "heterocicloalquilo" monocíclico, monovalente, saturado, como se ha definido anteriormente, que contiene 4, 5 o 6 átomos en el anillo.
En el caso de R2 en la fórmula (I) o (Ia), dicho heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está, a menos que se indique otra cosa, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que son iguales o diferentes, en cualquier átomo de carbono del anillo, y se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, y en donde independientemente cualquier átomo de nitrógeno del anillo, si está presente en dicho heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros o de 4 a 6 miembros, está sustituido con Rc; siendo posible que dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros o de 4 a 6 esté unido al resto de la molécula mediante uno cualquiera de los átomos de carbono o, si está presente, un átomo de nitrógeno. Por consiguiente, cualquier átomo de nitrógeno del anillo, si está presenet en dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros o de 4 a 6 miembros, solo está sustituido con Rc, si no se supera la valencia normal del átomo designado en las circunstancias existentes.
Particularmente, dicho heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros puede contener 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, y uno o dos de los heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos mencionados anteriormente con la condición de que el número total de átomos en el anillo no sea mayor de 7, más particularmente dicho heterocicloalquilo puede contener 3, 4 o 5 átomos de carbono, y uno o dos de los heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos mencionados anteriormente, con la condición de que el número total de átomos en el anillo no sea mayor de 6 (un "heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros").
Particularmente, sin limitación, dicho heterocicloalquilo puede ser un anillo de 4 miembros, tal como azetidinilo, oxetanilo, o un anillo de 5 miembros, tal como tetrahidrofuranoílo, dioxolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, o un anillo de 6 miembros, tal como tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, o un anillo de 7 miembros, tal como, por ejemplo, un anillo diazepanilo.
Particularmente, sin limitación, dicho heterocicloalquilo puede ser en una realización más preferidas (3R)-tetrahidrofuran-3-ilo, (3S)-tetrahidrofurano-3-ilo, 4-metilmorfolin-2-ilo, (2R)-4-metilmorfolin-2-ilo, (2S)-4-metilmorfolin-2-ilo, 4-metilmorfolin-3-ilo, (3R)-4-metilmorfolin-3-ilo o (3S)-4-metilmorfolin-3-ilo, lo más preferido (2R)- 4-metilmorfolin-2 -ilo.
Se entiende que expresión "heterobicicloalquilo de 6 a 12 miembros" significa un radical hidrocarburo bicíclico, monovalente, saturado, en el que los dos anillos comparten uno o dos átomos comunes en el anillo, y en donde dicho radicasl hidrocarburo bicíclico contiene 5, 6 , 7, 8 , 9 o 10 átomos de carbono y uno, dos o tres heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S, S(=O), S(=O)2 o N, con la condición de que el número total de átomos en el anillo no sea mayor de 12. Dicho heterobicicloalquilo de 6 a 12 miembros está, a menos que se indique otra cosa, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que son iguales o diferentes, en cualquier átomo de carbono del anillo, y se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con 1-5 átomos de halógeno que son iguales o diferentes, un átomo de halógeno, -NRaRb, COOR5 y oxo (=O); y en donde independientemente cualquier átomo de nitrógeno del anillo, si está presente en dicho heter­ obicicloalquilo de 6 a 12 miembros, está sustituido con Rc; siendo posible que dicho 6 a 12 miembros heterobicicloalquilo esté unido al resto de la molécula mediante uno cualquiera de los átomos de carbono o, si está presente, un átomo de nitrógeno. Por consiguiente, cualquier átomo de nitrógeno del anillo, si está resente en dicho heterobicicloalquilo de 6 a 12 miembros, solo está sustituido con Rc, si no se supera la valencia del átomo designado en las circunstancias existentes. Dicho heterobicicloalquilo de 6 a 12 miembros es, por ejemplo, azabiciclo[3.3.0]octilo, azabiciclo-[4.3.0]nonilo, diazabiciclo[4.3.0]nonilo, oxazabiciclo[4.3.0]nonilo, tiazabiciclo-[4.3.0] nonilo o azabiciclo[4.4.0] decilo.
Heteroespirocicloalquilo y heterocicloalquilo puenteado, como se definen a continuación, también se incluyen dentro del alcance de esta definición.
Se entiende que el término "heteroespirocicloalquilo" significa un radicasl hidrocarburo bicíclico, monovalente, saturado, en el que los dos anillos comparten un átomo de anillo común, y en donde dicho radical hidrocarburo bicíclico contiene 5, 6 , 7, 8 , 9 o 10 átomos de carbono, y uno, dos o tres heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S, S(=O), S(=O)2 o N, con la condición de que el número total de átomos en el anillo no sea mayor de 12. Es posible que dicho heteroespirocicloalquilo esté unido al resto de la molécula mediante uno cualquiera de los átomos de carbono o, si está presente, un átomo de nitrógeno. Dicho heteroespirocicloalquilo es, por ejemplo, azaespiro[2.3]hexilo, azaespiro[3.3]heptilo, oxaazaespiro[3.3]heptilo, tiaazaespiro[3.3]heptilo, oxaespiro[3.3]heptilo, oxazaespiro[5.3]nonilo, oxazaespiro[4.3]octilo, oxazaespiro[5.5]undecilo, diazaespiro[3.3]heptilo, tiazaespiro[3.3]heptilo, tiazaespiro-[4.3]octilo o azaespiro[5.5]decilo.
Se entiende que la expresión "heterocicloalquilo puenteado" significa un radicas hidrocarburo bicíclico, monovalente, saturado, en el que los dos anillos comparten dos átomos de anillo comunes, que no son inmediatamente adyacentes, y en donde dicho radical hidrocarburo bicíclico contiene 5, 6 , 7, 8 , 9 o 10 átomos de carbono, y uno, dos o tres heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S, S(=O), S(=O)2 o N, con la condición de que el número total de átomos en el anillo no sea mayor de 12. Es posible que dicho heterocicloalquilo puenteado esté unido al resto de la molécula mediante uno cualquiera de los átomos de carbono o, si está presente, un átomo de nitrógeno. Dicho heterocicloalquilo puenteado es, por ejemplo, azabiciclo[2.2.1]heptilo, oxazabiciclo[2.2.1 ]heptilo, tiazabiciclo[2.2.1 ]heptilo, diazabiciclo[2.2.1 ]heptilo, azabiciclo[2.2.2 ]octilo, diazabiciclo[2.2.2]octilo, oxazabiciclo[2.2.2 ]octilo, tiaza-biciclo[2.2.2 ]octilo, azabiciclo[3.2.1]octilo, diazabiciclo[3.2.1]octilo, oxazabiciclo-[3.2.1]octilo, tiazabiciclo[3.2.1]octilo, azabiciclo[3.3.1]nonilo, diazabiciclo[3.3.1]-nonilo, oxazabiciclo[3.3.1]nonilo, tiazabiciclo[3.3.1]nonilo, azabiciclo[4.2.1]nonilo, diazabiciclo[4.2.1]nonilo, oxazabiciclo[4.2.1]nonilo, tiazabiciclo[4.2.1]nonilo, azabiciclo[3.3.2]decilo, diazabiciclo[3.3.2]decilo, oxazabiciclo[3.3.2]decilo, tiaza-biciclo[3.3.2]decilo o azabiciclo[4.2.2]decilo.
Se entiende que el término "heteroarilo" significa un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico, monovalente, con al menos un anillo aromático con el número de átomos en el sistema de anillo especificado y en donde uno, dos o tres átomos en el anillo del sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico, monovalente, está(n) reemplazado(s) por uno, dos o tres heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S, S(=O), S(=O)2 o N.
Se entiende que "heteroarilo de 5 a 10 miembros" significa un heteroarilo que tiene 5, 6 , 7, 8 , 9 o 10 átomos en el anillo (un "heteroarilo de 5 a 10 miembros") y en donde uno, dos o tres átomos en el anillo del sistema de anillo monocíclico o bicíclico, monovalente, está(n) reemplazado(s) por uno, dos o tres heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S, S(=O), S(=O)2 o N. Particularmente, heteroarilo se selecciona entre tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tia-4H-pirazolilo, etc. y derivados benzo de los mismos, tales como, por ejemplo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, etc.; o piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc., y derivados benzo de los mismos, tales como, por ejemplo, quinolinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, etc.; indolizinilo, y derivados benzo de los mismos; o cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, etc.
En el caso de R2 de fórmula (I) o (la), dicho heteroarilo de 5 a 10 miembros está, a menos que se indique otra cosa, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que son iguales o diferentes, y se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con 1-5 átomos de halógeno que son iguales o diferentes, un átomo de halógeno, -NRaRb y -COOR5.
En el caso de A de fórmula (I) o (Ia), dicho heteroarilo de 5 a 10 miembros está, a menos que se indique otra cosa, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que son iguales o diferentes, y se selecciona entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3, en donde el alquilo C1-C3 y el alcoxi C1-C3 están opcionalmente sustituidos con 1-5 átomos de halógeno que son iguales o diferentes.
En el caso de A de fórmula (I) o (Ia), se entiende que un "heteroarilo de 5 o 6 miembros" significa un heteroarilo que tiene 5 o 6 átomos en el anillo y en donde uno, dos o tres átomos en el anillo del sistema de anillo hidrocarburo está(n) reemplazado(s) por uno, dos o tres heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S, S(=O), S(=O)2 o N. Dicho "heteroarilo de 5 o 6 miembros" está, a menos que se indique otra cosa, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que son iguales o diferentes, y se selecciona entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3, en donde el alquilo C1-C3 y el alcoxi C1-C3 están opcionalmente sustituidos con 1-5 átomos de halógeno que son iguales o diferentes.
Un grupo heteroarilo de 5 miembros se selecciona preferentemente entre tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo y tia-4H-pirazolilo.
Un grupo heteroarilo de 6 miembros se selecciona preferentemente entre piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo.
En particular, dicho heteroarilo de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido preferentemente con uno o dos sustituyentes, que son iguales o diferentes, y se selecciona entre un átomo de flúor o cloro, alquilo C1-C2, opcionalmente sustituido con 1-5 átomos de flúor, o alcoxi C1-C2, opcionalmente sustituido con 1-5 átomos de flúor.
En particular, dicho heteroarilo de 5 o 6 miembros es un heteroarilo de 6 miembros con uno o dos átomos de nitrógeno y está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, que son iguales o diferentes, y se selecciona entre un átomo de flúor o cloro, alquilo C1-C2, opcionalmente sustituido con 1-5 átomos de flúor, o alcoxi C1-C2, opcionalmente sustituido con 1-5 átomos de flúor.
Preferentemente, dicho heteroarilo de 6 miembros es CF3-pirimidinilo, lo más preferentemente 2-CF3-pirimidin-5-ilo. También se prefiere CF3-piridazinilo, lo más preferentemente 6-CF3-piridazin-3-ilo.
En general, y a menos que se mencione otra cosa, el término "heteroarilo" incluye todas las formas isoméricas posibles del mismo, p. ej., los isómerosr posicionales del mismo. Por lo tanto, para algún ejemplo ilustrativo no restrictivo, el término piridilo incluye piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo; o el término pirimidinilo incluye pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo y pirimidin-5-ilo; o el término piridazinilo incluye piridazin-3-ilo y piridazin-4-ilo; o el término tiazolilo incluye 1,3-tiazol-5-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo y 1,3-tiazol-2-ilo.
Se entiende que la expresión "C1-C4", como se usa a lo largo de este texto, significa un grupo que tiene un número finito de átomos de carbono de 1 a 4, es decir, 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, p. ej., en el contexto de la definición de "alquilo C1-C4", se entiende que significa un grupo alquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 1 a 4, es decir, 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono.
Se entiende que la expresión "C2-C6", como se usa a lo largo de este texto, significa un grupo que tiene un número finito de átomos de carbono de 2 a 6 , es decir, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, p. ej., en el contexto de la definición de "C2-C6-alquilo", se entiende que significa un grupo alquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 2 a 6 , es decir, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. También se entiende que dicha expresión "C2-C6" debe interpretarse como cualquier sub-intervalo comprendido en su interior, p. ej., C2-C6, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5; particularmente C2-C3.
Se entiende que la expresión "C1-C3", como se usa a lo largo de este texto, significa un grupo que tiene un número finito de átomos de carbono de 1 a 3, es decir, 1, 2 o 3 átomos de carbono.
Esto mismo se aplica a otros "alquilo", "alquinilo" o "alcoxi" mencionados, como se menciona en el presente documento, y debe entenderse así por un experto.
Debe entenderse además que, por ejemplo, una expresión "C1-C6" debe interpretarse como cualquier sub-intervalo comprendido en su interior, p. ej., C1-C6, C2-C3, C2-C6, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5; particularmente C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; más particularmente C1-C4.
De forma análoga, lo mencionado anteriormente se aplica a "alquilo C1-C4", "alquilo C1-C3", "alcoxi C1-C3", "alquilo C1-C1" o "alcoxi C1-C2" opcionalmente sustituido con 1-5 halógenos que son iguales o diferentes.
De forma análoga, como se usa en el presente documento, se entiende que la expresión "C2-C6", como se usa a lo largo de este texto, p. ej., en el contexto de las definiciones de "alquinilo C2-C6", significa un grupo alquinilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 2 a 6 , es decir, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Debe entenderse también que dicha expresión "C2-C6" debe intepretarse como cualquier sub-intervalo comprendido en su interior, p. ej., C2-C6, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5¡ particularmente C2-C3 y C2-C4.
Además, como se usa en el presente documento, debe entenders que la expresión "C3-C7", como se usa a lo largo de este texto, significa un grupo que tiene un número finito de átomos de carbono de 3 a 7, es decir, 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono, p. ej., en el contexto de la definición de "cicloalquilo C3-C7", se entiende que significa un grupo cicloalquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 3 a 7, es decir, 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono. Debe entenderse también que dicha expresión "C3-C7" debe intepretarse como cualquier sub-intervalo comprendido en su interior, p. ej., C3-C6, C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C5-C7¡ particularmente C3-C6.
El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos del átomo designado está reemplazado con una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes y que el resultado de dicha sustitución sea un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables están permitidas pero solamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
La expresión "opcionalmente sustituido" significa que el número de sustituyentes puede ser cero. A menos que se indique de otra manera, los grupos opcionalmente sustituidos pueden estar sustituidos con tantos sustituyentes opcionales como sea posible, mediante el reemplazo de un átomo de hidrógeno por un sustituyente distinto de hidrógeno en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible. Habitualmente, la cantidad de sustituyentes opcionales (cuando están presentes) varía de 1 a 5, en particular de 1 a 3.
Según se usa en el presente documento, la expresión “uno o más”, por ejemplo, en la definición de los sustituyentes de los compuestos de las fórmulas generales de la presente invención, se entiende que significa “uno, dos, tres, cuatro o cinco, en particular uno, dos, tres o cuatro, más en particular uno, dos o tres, aún más en particular uno o dos”.
La invención también incluye todas las variaciones isotópicas adecuadas de un compuesto de la invención. Una variación isotópica de un compuesto de la invención se define como una en la que al menos un átomo es reemplazado por un átomo con el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica que habitualmente o predominantemente existe en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en un compuesto de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, flúor y cloro, tales como 2H (deuterio), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F y 36Cl, respectivamente. Algunas variaciones isotópicas de un compuesto de la invención, por ejemplo, aquellas en las que se incorporan uno o más isótopos radioactivos, tales como 3H o 14C, son de utilidad en los estudios de la distribución de fármaco y/o sustrato en tejidos. Los isótopos tritiados y de carbono-14, es decir, 14C, se prefieren en particular por lo fáciles que son de preparar y detectar. Además, la sustitución con isótopos, tal como deuterio, puede conferir determinadas ventajas terapéuticas como resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor vida media in vivo o menores requerimientos de dosificación, por lo que pueden resultar preferibles bajo determinadas circunstancias. Las variaciones isotópicas de un compuesto de la invención generalmente se pueden preparar mediante procedimientos convencionales conocidos por un experto en la técnica, tales como mediante procedimientos ilustrativos o mediante las preparaciones que se describen más adelante en los ejemplos usando las variaciones isotópicas apropiadas de los reactivos adecuados.
Los isómeros ópticos se pueden obtener por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procedimientos convencionales, por ejemplo, por formación de sales diastereoisoméricas usando un ácido o una base ópticamente activos o por formación de diastereómeros covalentes. Son ejemplos de ácidos apropiados el ácido tartárico, diacetiltartárico, ditoluiltartárico y alcanforsulfónico. Las mezclas de diastereoisómeros se pueden separar en sus diastereómeros individuales sobre la base de sus diferencias físicas y/o químicas, empleando procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Las bases o ácidos ópticamente activos son liberados después de las sales diastereoméricas separadas. Un procedimiento diferente para separar isómeros ópticos comprende el uso de cromatografía quiral (por ejemplo, columnas quirales para CLAR), con o sin una derivatización convencional, elegidas óptimamente para maximizar la separación de los enantiómeros. Las columnas quirales de CLAR apropiadas son fabricadas por Diacel, por ejemplo, Chiracel OD y Chiracel OJ, entre muchas otras, todas las cuales se pueden seleccionar de forma rutinaria. También son de utilidad las separaciones enzimáticas, con o sin derivatización. De manera similar, los compuestos ópticamente activos de la presente invención se pueden obtener por síntesis quiral, usando materiales de partida ópticamente activos.
Con el fin de diferenciar los distintos tipos de isómeros entre sí, se puede recurrir a la Sección E de las reglas de la IUPAC como referencia (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir como tautómeros.
La presente invención incluye todos los tautómeros posibles de los compuestos de la presente invención en forma de tautómeros individuales o en forma de cualquier mezcla de dichos tautómeros, en cualquier proporción.
La presente invención también se refiere a formas que son de utilidad de los compuestos divulgados en el presente documento, tales como hidratos, solvatos, sales, en particular sales farmacéuticamente aceptables y coprecipitados.
Cuando en el presente documento se usa la forma en plural de la palabra compuestos, sales, polimorfos, hidratos, solvatos y semejantes, se considera que también comprende un solo compuesto, sal, polimorfo, hidrato, solvato o similar.
Un “compuesto estable” o una “estructura estable” representa un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir el aislamiento, con un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción y la formulación en un agente terapéutico eficaz.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de hidrato, o en forma de solvato, en los que los compuestos de la presente invención contienen disolventes polares, en particular, por ejemplo, agua, metanol o etanol, como elemento estructural de la red cristalina de los compuestos. La cantidad de los disolventes polares, en particular el agua, puede estar presente en una proporción estequiométrica o no estequiométrica. En el caso de los solvatos estequiométricos, por ejemplo, un hidrato, son posibles los hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta-, etc, solvatos o hidratos, respectivamente. La presente invención incluye todos dichos hidratos o solvatos.
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre, por ejemplo, como una base libre o como un ácido libre o como un zwiterión o pueden existir en la forma de una sal. Dicha sal puede ser cualquier sal, ya sea una sal de adición orgánica o inorgánica, en particular cualquier sal de adición orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable, utilizada habitualmente en la técnica farmacéutica.
La expresión “sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de adición de ácido inorgánica u orgánica, relativamente no tóxica, de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, véase S. M. Berge, y col., “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci., 1977, 66 , 1-19. Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de los compuestos de la presente invención puede ser, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la presente invención que comprenda un átomo de nitrógeno, en una cadena o en un anillo, por ejemplo, que sea suficientemente básica, tal como una sal de adición de ácido con un ácido inorgánico, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, bisulfúrico, fosfórico o nítrico, por ejemplo, o con un ácido orgánico, tal como, por ejemplo, ácido fórmico, acético, acetoacético, pirúvico, trifluoroacético, propiónico, butírico, hexanoico, heptanoico, undecanoico, láurico, benzoico, salicílico, 2-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, alcanfórico, cinámico, ciclopentanpropiónico, diglucónico, 3-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, pamoico, pectínico, persulfúrico, 3-fenilpropiónico, pícrico, piválico, 2 -hidroxietanosulfonato, itacónico, sulfámico, trifluorometanosulfónico, dodecilsulfúrico, etanosulfónico, bencenosulfónico, para-toluenosulfónico, metanosulfónico, 2-naftalenosulfónico, naftalinodisulfónico, ácido alcanforsulfónico, cítrico, tartárico, esteárico, láctico, oxálico, malónico, succínico, málico, adípico, algínico, maleico, fumárico, D-glucónico, mandélico, ascórbico, glucoheptanoico, glicerofosfórico, aspártico, sulfosalicílico, hemisulfúrico o tiociánico, por ejemplo.
Además, otra sal farmacéuticamente aceptable apropiada de un compuesto de la presente invención que es suficientemente ácido, es una sal de metal alcalino, por ejemplo, una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo, una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que proporciona un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, una sal con N-metil-glucamina, dimetil-glucamina, etilglucamina, lisina, diciclohexilamina, 1 ,6-hexadiamina, etanolamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris-hidroxi-metilaminometano, aminopropandiol, base Sovak, 1-amino-2,3,4-butantriol. Además, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfato de dimetilo, dietilo y dibutilo y sulfatos de diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros.
Los expertos en la técnica reconocerán además que las sales de adición de ácido de los compuestos reivindicados se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos con el ácido inorgánico u orgánico apropiado utilizando cualquiera de una diversidad de procedimientos conocidos. Como alternativa, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos de los compuestos ácidos de la invención se preparan haciendo reaccionar los compuestos de la invención con la base apropiada utilizando diversos procedimientos conocidos.
La presente invención incluye todas las sales posibles de los compuestos de la presente invención en forma de sales individuales o en forma de cualquier mezcla de dichas sales, en cualquier proporción.
A menos que se indique de otra manera, los compuestos de la presente invención también se refieren a isómeros, enantiómeros, diastereómeros, racematos, hidratos, solvatos o una sal de los mismos o una mezcla de los mismos.
Según se usa en el presente documento, la expresión “éster que puede hidrolizarse in vivo" se entiende que significa un éster que puede hidrolizarse in vivo de un compuesto de la presente invención que contiene un grupo carboxilo o hidroxilo, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo del ser humano o el animal para producir el ácido o el alcohol precursor. Los ésteres farmacéuticamente aceptables para carboxi incluyen por ejemplo, alquilo, cicloalquilo y fenilalquilo opcionalmente sustituido, en particular ésteres de bencilo, ésteres de alcoximetilo C1-C6, por ejemplo, metoximetilo, ésteres de alcanoiloximetilo C1-C6, por ejemplo, pivaloiloximetilo, ésteres de ftalidilo, ésteres de cicloalcoxi C3-C8-carboniloxi-alquilo C1-C6, por ejemplo, 1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo, por ejemplo, 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo y ésteres de alcoxicarboniloxietilo C1-C6, por ejemplo, 1 -metoxicarboniloxietilo y pueden formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de la presente invención. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la presente invención que contiene un grupo hidroxi incluye ésteres inorgánicos tal como ésteres de fosfato y éteres de [alfa]aciloxialquilo y compuestos relacionados que, como resultado de la ruptura del éster por hidrólisis in vivo para dar el grupo hidroxi parental. Los ejemplos de ésteres de [alfa]-aciloxialquilo incluyen acetoximetoxilo y 2,2-dimetilpropioniloximetoxilo. Una selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in vivo para hidroxi comprende alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo y benzoílo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de alquilcarbonato), dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. La presente invención abarca todos dichos ésteres. Aún más, la presente invención incluye todas las formas cristalinas o polimorfos, posibles de los compuestos de la presente invención, ya sea en forma de polimorfos individuales o en forma de una mezcla de más de un polimorfo, en cualquier proporción.
De acuerdo con un primer aspecto, la presente invención abarca compuestos de fórmula general (Ia):
Figure imgf000012_0001
en la que A, R1, R2 y R3 tienen los significados definidos en la fórmula (I), preferentemente R3 representa alquilo C1-C4, más preferentemente metilo
o un, enantiómero, diastereómero, racemato, hidrato, solvato, o una sal de los mismos o una mezcla de los mismos. Adicionalmente se prefieren los compuestos de fórmula general (I), en la que
R1 representa alquilo C1-C4, preferentemente metilo o etilo y
en la que A, R2 y R3 tienen los mismos significados que los definidos en la fórmula general (I),
o un enantiómero, diastereómero, racemato, hidrato, solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos. Adicionalmente se prefieren los compuestos de fórmula general (Ia), en la que
R1 representa alquilo C1-C4, preferentemente metilo o etilo y
en la que A, R2 y R3 tienen los mismos significados que los definidos en la fórmula general (Ia),
o un isómero, enantiómero, diastereómero, racemato, hidrato, solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos.
También se prefieren los compuestos de fórmula general (I), más preferentemente los compuestos de fórmula general (Ia), en la que
R3 representa C1-C4- alquilo, preferentemente metilo; y
en la que R1, R2 y A tienen los mismos significados que los definidos en la fórmula general (I),
o un enantiómero, diastereómero, racemato, hidrato, solvato o una sal de los mismos o una mezcla de los mismos. En otra realización preferida más, la invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
R2 representa-(CH2)q-morfolinilo, en el que el átomo de nitrógeno del anillo está sustituido con Rc y
Rc representa metilo;
Q representa un número entero de 1 y
en la que A, R1 y R3 tienen los mismos significados que se han definido en la fórmula general (I)
o un enantiómero, diastereómero, racemato, hidrato, solvato o una de sus sales o una mezcla de los mismos. En otra realización preferida más, la invención se refiere a compuestos de fórmula general (Ia), en los que
R2 representa-(CH2)q-morfolinilo, en el que el átomo de nitrógeno del anillo está sustituido con Rc y
Rc representa metilo;
Q representa un número entero de 1 y
en la que A, R1 y R3 tienen los mismos significados que se han definido en la formula general (la)
o un enantiómero, diastereómero, racemato, hidrato, solvato o una sal de los mismos o una mezcla de los msimos. En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
A representa CF3-pirimidinilo, preferentemente 2-CF3-pirimidin-5-ilo y
en la que R1, R2 y R3 tienen los mismos significados qeu se han definido en la fórmuila general (I)
o un enantiómero, diastereómero, racemato, hidrato, solvato o una sal de los msimos o una mezcla de los mismos. En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula general (la), en la que
A representa CF3-pirimidinilo, preferentemente 2-CF3-pirimidin-5-ilo y
en la que R1, R2 y R3 tienen los mismos significados que se han definido para la formula general (la) o un enantiómero, diastereómero, racemato, hidrato, solvato o una sal de los msimos o una mezcla de los mismos. En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
R2 representa (4-metilmorfolin-2-il)metilo, preferentemente [(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metilo sin sustituir o [(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metilo y
en la que R1, A y R3 tienen los mismos significados que se han definido en la formula general (I)
o un enantiómero, diastereómero, racemato, hidrato, solvato o una de sus sales o una mezcla de los mismos. En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula general (Ia), en la que
R2 representa (4-metilmorfolin-2-il)metilo, preferentemente [(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metilo sin sustituir o [(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metilo y
en la que R1, A y R3 tienen los mismos significados qeu se han definido en la formula general (Ia)
o un enantiómero, diastereómero, racemato, hidrato, solvato o una de sus sales o una mezcla de los mismos. En otra realización preferida más, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que
R2 representa [(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metilo y
en la que R1, A y R3 tienen los mismos significados que se han definido en la fórmula general (I)
o un enantiómero, diastereómero, racemato, hidrato, solvato o una de sus sales o una mezcla de los mismos. En otra realización preferida más, la invención se refiere a compuestos de fórmula (Ia), en la que
R2 representa [(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metilo y
en la que R1, A y R3 tienen los mismos significados que se han definido en la fórmula general (Ia)
o un enantiómero, diastereómero, racemato, hidrato, solvato o una de sus sales o una mezcla de los mismos. Se desvelan los compuestos siguientes, concretamente
3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
3-{[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
3-{[4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, en forma de una mezcla de diaestereoisómeros
3-[[(3R)-4-metilmorfolin-3-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
3-{[(3S)-4-metilmorfolin-3-il]metoxil-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida 3-[(3-fluoro-1-metilazetidin-3-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
3-{[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida.
También son compuestos preferidos, concretamente
3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-N-((1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil]benzamida;
3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida.
Un compuesto aún más preferido es 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}-benzamida.
Debe comprenderse que la presente invención también se refiere a cualquier combinación de las formas de realización preferidas descritas precedentemente.
Síntesis de los compuestos de fórmula general (I)/(Ia) de la presente invención
Los compuestos de fórmula general (I) con el significado de R1-R3 y A como se definió para la fórmula general (I), se pueden sintetizar de acuerdo con el procedimiento general representado en el esquema 1 comenzando a partir de los sintones de fórmula (II) o (IV), respectivamente.
Por analogía, los compuestos de fórmula general (Ia) con el significado de R1-R3 y A como se definió para la fórmula general (Ia), se pueden sintetizar de acuerdo con el procedimiento general representado en el esquema 1 comenzando a partir de los sintones de fórmula (II) o (IVa), respectivamente. Los intermediarios representados en los esquemas 2 y 3 que tienen una porción éster -C(O)O', se denominan éster de metilo, etilo o propilo, respectivamente (R': metilo, etilo, propilo).
Un ácido carboxílico de fórmula (II) puede reaccionar con una amina de fórmula (III) mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica para dar los compuestos de fórmula general (I).
La reacción tiene lugar, por ejemplo, cuando un ácido carboxílico de fórmula (II) se activa con reactivos tales como diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), N-hidroxibenzotriazol (HOBT), hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-(3H-[1,2,3]triazol[4,5-b]piridin-3-iloxi)metiliden]-N-metilmetanaminio (HATU) o anhídrido propilfosfónico (T3P). Por ejemplo, la reacción con HATU tiene lugar en un disolvente inerte, tal como N,N-dimetilformamida, diclorometano o dimetilsulfóxido en presencia de la amina apropiada de fórmula (III) y una amina terciaria (tal como trietilamina o diisopropiletilamina) a temperaturas de entre -30 °C y 60 °C.
También es posible convertir un ácido carboxílico de fórmula (II) en el correspondiente cloruro de ácido carboxílico con un cloruro de un ácido inorgánico (tales como pentacloruro de fósforo, tricloruro de fósforo o cloruro de tionilo) y luego en los compuestos diana de fórmula general (I), en piridina o un disolvente inerte (tal como N,N-dimetilformamida), en presencia de la amina apropiada de fórmula (III) y una amina terciaria (por ejemplo, trietilamina) a temperaturas de entre -30 °C y 60 °C.
De manera totalmente análoga, un ácido carboxílico de fórmula (II) puede reaccionar con una amina de fórmula (IIIa) mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica para dar los compuestos de fórmula general (Ia). De la misma manera, los compuestos de fórmula general (I) se pueden obtener a partir de los pinacol ésteres de ácido borónico de fórmula general (IV) mediante reacción con los bromo-tiazoles de fórmula (V) por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica en un disolvente adecuado (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetoxietano y opcionalmente agua) y adición de una base (tal como trietilamina, carbonato de potasio, carbonato de cesio) y una mezcla de catalizador-ligando, por ejemplo, de acetato de paladio (II)/trifenilfosfina, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), bis(difenilfosfino)ferrocen-dicloro-paladio (II), a temperaturas de entre 10 °C y 120 °C.
Por analogía, los compuestos de fórmula general (Ia) se pueden obtener a partir de los pinacol ésteres de ácido borónico de fórmula general (IVa) mediante reacción con bromo-tiazoles de fórmula (V).
Los ácidos carboxílicos de fórmula general (II) se pueden obtener, por ejemplo, a partir de los ésteres de fórmula (VI) por saponificación del éster en un disolvente adecuado o en una mezcla de disolventes (por ejemplo, metanol, etanol o tetrahidrofurano) con la adición de una solución acuosa de un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de sodio o hidróxido de litio, a temperaturas de entre 10 °C y 60 °C (Esquema 2).
De la misma manera, los ácidos carboxílicos de fórmula (XII) se pueden obtener a partir de los ésteres de fórmula (X) (Esquema 3) y los ácidos carboxílicos de fórmula (XX) a partir de los ésteres de fórmula (XXI) (Esquema 4).
Como alternativa, los ácidos carboxílicos de fórmula (II) se pueden obtener a partir de los nitrilos de fórmula (XXXIV) mediante hidrólisis del nitrilo en un disolvente adecuado o en una mezcla de disolventes (por ejemplo, dimetilsulfóxido o etanol) con la adición de una solución acuosa de un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de sodio, a temperaturas de entre 80 °C y 130 °C (Esquema 5).
Los compuestos de fórmula general (VI) se pueden obtener a partir de los pinacol ésteres de ácido borónico de fórmula general (IX) mediante reacción con los bromo-tiazoles de fórmula general (V) (Esquema 2), de manera análoga a la síntesis de los compuestos de fórmula (I) a partir de los compuestos de fórmula (IV).
De la misma manera, los compuestos de fórmula (VII) se pueden obtener a partir de los pinacol ésteres borónicos de fórmula (VIII) y los bromo-tiazoles de fórmula (V) (Esquema 2).
Como alternativa, los compuestos de fórmula general (VI) se pueden obtener a partir de los fenoles de fórmula general (VII) mediante reacción con los electrófilos R2-LG (LG: grupo saliente) de fórmula general (XXIV) (Esquema 2), mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica en un disolvente adecuado (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, acetona, dimetilsulfóxido) en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de potasio y carbonato de cesio) a temperaturas de entre 10 °C y 120 °C.
Un grupo saliente adecuado puede incluir, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi o nonafluorobutanosulfoniloxi.
Además, los fenoles de fórmula general (VII) pueden reaccionar con los alcoholes R2-LG (LG: OH) para dar los compuestos de fórmula general (VI) (Esquema 2), mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica en un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano o tetrahidrofurano) en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de diisopropilo, a temperaturas de entre -20 °C y 40 °C.
Como alternativa, los compuestos de fórmula general (VI) se pueden obtener a partir de los fenoles de fórmula general (VII) mediante reacción con los oxiranos de fórmula general (XXV) (Esquema 2) como electrófilos (en la que R'', R''' pueden ser, de manera independiente, H o alquilo C1-C4), mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica en un disolvente adecuado (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo o dimetilsulfóxido) en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de potasio o carbonato de cesio) a temperaturas de entre 10 °C y 120 °C.
De la misma manera que se describió previamente, los compuestos de fórmula (X) se pueden obtener a partir del éster del ácido 3-bromo-5-hidroxibenzoico de fórmula (XXVI) y los compuestos de fórmula (XXIV) o de fórmula (XXV), respectivamente (Esquema 2).
Además, los compuestos de fórmula (VI) también se pueden obtener a partir de los bromuros de arilo de fórmula general (XXVIII) mediante reacción con un alcohol heteroaromático de fórmula (XXIV) (LG: OH, R2: sistema heteroaromático de 5-10 miembros), mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica en un disolvente adecuado (por ejemplo, N-metil-2-pirrolidinona) en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de potasio o carbonato de cesio) y cloruro de cobre (I), mediante calentamiento de la mezcla de reacción en un microondas, a temperaturas de entre 100 °C y 220 °C (Esquema 2).
Después del procesamiento y la purificación, puede suceder que al seguir el procedimiento descrito se obtenga un ácido carboxílico de fórmula general (II) en lugar del éster de fórmula (VI) mencionado previamente.
Los compuestos de fórmula general (XXXIV) se pueden obtener a partir de los fluoruros de arilo de fórmula (XXXII) mediante reacción con los alcoholes R2-OH de fórmula general (XXXIII) (Esquema 5), mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica en un disolvente adecuado (por ejemplo, N,N-dimetilformamida) en presencia de una base (por ejemplo, hidruro de sodio) a temperaturas de entre 10 °C y 80 °C.
Los compuestos de fórmula general (XXXII) se pueden obtener a partir de los pinacol ésteres de ácido borónico de fórmula general (XXXI) mediante reacción con los bromo-tiazoles de fórmula (V) (Esquema 5), de manera análoga a la síntesis de los compuestos de fórmula (I) a partir de los compuestos de fórmula (IV).
Los compuestos de fórmula general (IV) se pueden obtener a partir de los bromuros de arilo de fórmula general (XI) mediante reacción con bis(pinacolato)diborano (Esquema 3) en un disolvente adecuado (por ejemplo, 1,4-dioxano) en presencia de acetato de potasio y un catalizador (por ejemplo, complejo de diclorometano y dicloruro de 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(ÍI) o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)) a temperaturas de entre 60 °C y 100 °C.
Por analogía, los compuestos de fórmula general (IVa) se pueden obtener a partir de los bromuros de arilo de fórmula general (XIa).
De la misma manera, los compuestos de fórmula (IX) se pueden obtener a partir de los bromuros de arilo de fórmula general (X) y asimismo los compuestos de fórmula general (VIII) se pueden obtener a partir de los ésteres del ácido 3-bromo-5-hidroxibenzoico de fórmula (XXVI) (Esquema 2).
De manera similar, compuestos de fórmula general (XXXI) se pueden obtener a partir de los bromuros de arilo de fórmula general (XXX) (Esquema 5).
Los compuestos de fórmula general (XI) se pueden obtener a partir de los ácidos carboxílicos de fórmula general (XII) mediante reacción con las aminas de fórmula general (III) (Esquema 3), de manera análoga a la síntesis de los compuestos de fórmula (I) a partir de los ácidos carboxílicos de fórmula (II) y las aminas de fórmula (III).
Por analogía, los compuestos de fórmula general (XIa) se pueden obtener a partir de los ácidos carboxílicos de fórmula general (XII) mediante reacción con las aminas de fórmula general (IIIa).
Los compuestos de fórmula general (XXVIII) se pueden obtener a partir de los bromuros de arilo de fórmula general (XXVII) mediante reacción con lo tiazoles de fórmula (XXIX) (Met: por ejemplo, tributilestananilo) mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica en un disolvente adecuado (por ejemplo, N,N-dimetilformamida) y la adición de una base (por ejemplo, carbonato de potasio o carbonato de cesio) y una mezcla de catalizador-ligando (por ejemplo, de acetato de paladio (II)/trifenilfosfina, tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0)) a temperaturas de entre 40 °C y 120 °C (Esquema 2).
Las aminas de fórmula general (IIIa) se pueden obtener a partir de las sulfinamidas de fórmula general (XIII) o (XIV) mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica en un disolvente adecuado (por ejemplo, metanol, 2 -propanol, éter dietílico) y la adición de un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico) a las concentraciones apropiadas (por ejemplo, 4 M en dioxano, 3 M en 2-propanol, 2 M en éter dietílico, 12 M en agua) a temperaturas de entre 0 °C y 40 °C (Esquema 4). Las aminas de fórmula general (IIIa) se pueden obtener como la sal mono, bis o tris (por ejemplo, las sales clorhídricas/diclorhídricas). Como alternativa, la sal de amina se puede convertir en la base libre mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Las aminas de fórmula general (III) y (IIIa) se pueden usar como la base libre o la sal de estequiometría no definida de acuerdo con, pero no limitadas a, las divulgaciones de síntesis del presente documento para obtener los compuestos de fórmula general (I)/ (Ia) y de fórmula general (XI)/(XIa).
Las sulfinamidas de fórmula general (XIII) se pueden obtener a partir de las cetonas de fórmula general (XVII) que son convertidas in situ en las sulfinimidas de fórmula general (XV) mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica en un disolvente adecuado (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano) y adición de etóxido de titanio (IV) y (S)-2-terc-butilsulfinamida, a temperaturas de entre 10 °C y 80 °C. Las sulfinimidas (XV) se pueden convertir directamente en las sulfinamidas de fórmula (XIII) mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica en un disolvente adecuado (por ejemplo, tetrahidrofurano) y la adición de L-selectrida, a temperaturas de entre -80 °C y -70 °C (Esquema 4).
Las sulfinamidas de fórmula general (XIV) se pueden obtener a partir de los aldehídos de fórmula general (XVIII) que se convierten en las sulfinimidas de fórmula general (XVI) mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica en un disolvente adecuado (por ejemplo, dicloroetano) y la adición de sulfato de cobre (II) y (R)-2-tercbutilsulfinamida, a temperaturas de entre 10 °C y 80 °C. Las sulfinimidas (XVI) se pueden convertir en sulfinamidas de fórmula (XIV) mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica en un disolvente adecuado (por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico) y la adición de un reactivo de Grignard R3MgX (X: Cl, Br), a temperaturas de entre -70 °C y -20 °C (Esquema 4).
Las aminas que tienen una estereoquímica opuesta a la estereoquímica que se describió para las aminas de fórmula general (IIIa) se pueden sintetizar de manera análoga a lo descrito para las aminas (IIIa) comenzando a partir de la cetona (XVII) y usando (R)-2-terc-butilsulfinamida en lugar de (S)-2-terc-butilsulfinamida. De manera similar, se puede comenzar a partir del aldehído (XVIII) y usar (S)-2-terc-butilsulfinamida en lugar de (R)-2-terc-butilsulfinamida.
Las cetonas de fórmula general (XVII) se pueden obtener a partir de las amidas de Weinreb de fórmula general (XIX) mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica en un disolvente adecuado (por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, terc-butilmetil éter o tolueno) y la adición de un reactivo de Grignard R3MgX (X: Cl, Br, I), a temperaturas de entre -20 °C y 0 °C (Esquema 4).
Asimismo, las cetonas de fórmula general (XVII) se pueden obtener a partir de los nitrilos de fórmula general (XXII) y un reactivo de Grignard R3MgX (X: Cl, Br, I).
Además, las cetonas de fórmula general (XVII) se pueden obtener a partir de los haluros de fórmula general (XXIII) (Hal: Cl, Br) mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica en un disolvente adecuado (por ejemplo, N,N-dimetilformamida), tributil(1-etoxivinil)estanano y un catalizador (por ejemplo, diclorobis(trifenil-fosfina) paladio(II)), a temperaturas de entre 40 °C y 100 °C y posterior escisión del intermediario enol éter bajo condiciones ácidas (por ejemplo, ácido clorhídrico acuoso), en un disolvente adecuado (por ejemplo, tetrahidrofurano) a temperaturas de entre 10 °C y 40 °C (Esquema 4).
Las amidas de Weinreb de fórmula general (XIX) se pueden obtener a partir de los ácidos carboxílicos de fórmula general (XX) y N-metoximetanamina de manera análoga a la descrita para las amidas de fórmula (I) a partir de los ácidos carboxílicos de fórmula (II).
Los aldehídos de fórmula general (XVIII) se pueden obtener a partir de las amidas de fórmula (XIX) mediante procedimientos de reducción conocidos por los expertos en la técnica en un disolvente adecuado (por ejemplo, tetrahidrofurano) y un agente reductor (por ejemplo, hidruro de aluminio y litio) a temperaturas de entre -80 °C y -70 °C (Esquema 4).
Los bromo-tiazoles de fórmula general (V) se pueden generar a partir de los amino-tiazoles de fórmula (XXXV) mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica en un medio de reacción adecuado (por ejemplo, ácido bromhídrico acuoso/nitrito de sodio, bromuro de cobre (II)/nitrito de tere-butilo) en acetonitrilo o N,N-dimetilformamida a temperaturas de entre 0 °C y 40 °C (Esquema 4).
Además, los compuestos de fórmula general Ia, IIIa, IVa y XIa se pueden obtener directamente a partir de sus mezclas racémicas, respectivamente diastereoisoméricas, de las fórmulas generales I, III, IV y XI por separación de dichas mezclas usando procedimientos conocidos por el experto en la técnica (por ejemplo, CLAR quiral preparativa). Esquema 1
Esquema 2
Figure imgf000018_0001
Ċ
Esquema 3
Figure imgf000019_0001
Ċ
Esquema 4
Figure imgf000020_0001
Esquema 5
Figure imgf000020_0002
Sección experimental
Los experimentos de ensayo de ejemplo descritos en el presente documento sirven para ilustrar la presente invención y la invención no está limitada a los ejemplos dados.
En la siguiente tabla se indican las abreviaturas usadas en este párrafo y en la sección de ejemplos.
Figure imgf000021_0001
continuación
Figure imgf000022_0001
Procedimientos de análisis
CL-EM, Procedimiento A: Análisis de alto rendimiento de rutina
Figure imgf000023_0002
CL-EM, Procedimiento B: Análisis de alto rendimiento de rutina
Figure imgf000023_0001
CL-EM, Procedimiento C: Análisis de alto rendimiento de rutina a pH alto
Figure imgf000024_0001
CL-EM, Procedimiento analítico D:
Figure imgf000024_0002
CL-EM, Procedimiento analítico E: pH alto
Figure imgf000025_0001
CL-EM, Procedimiento analítico F:
Figure imgf000025_0002
Procedimiento de CLEM analítica 1, pH bajo:
Instrumento: Waters Acquity UPLCMS SingleQuad; Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,750 x 2,1 mm; eluyente A: agua 0,1 % en vol de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 min al 1-99 % de B, 1,6-2,0 min al 99 % de B; caudal 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; escaneo DAD: 210-400 nm.
Procedimiento de CLEM analítica 2, pH alto:
Instrumento: Waters Acquity UPLCMS SingleQuad; Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,750 x 2,1 mm; eluyente A: agua 0,2 % en vol de amoníaco acuoso (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 min 1-99 % de B, 1,6-2.0 min 32 % de B; caudal 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; barrido DAD: 210-400 nm.
Procedimientos de análisis quiral:
Figure imgf000026_0001
Procedimientos analíticos de CLAR quiral
Procedimiento A:
Instrumento: Agilent HPLC 1260; Columna: Chiralpak IE 3 p 100 x 4,6 mm; eluyente A: ferc-butilmetil éter 0,1 % en vol de dietilamina (99 %); eluyente B: etanol; isocrático: 95 % de A 5 % de D; caudal 1,4 ml/min; temperatura: 25 °C; DAD 325 nm
Procedimiento B:
Instrumento: Agilent: 1260, módulo Aurora SFC; columna: Chiralpak IF 5 pm 100 x 4,6 mm; eluyente A: CO2, eluyente B: etanol; isocrático: 16 % de B; caudal 4,0 ml/min; temperatura: 37,5 °C; BPR: 10 MPa; MWD @ 254 nm Procedimiento C:
Instrumento: Agilent HPLC 1260; columna: Chiralpak IC 3 p 100 x 4,6 mm; eluyente A: hexano; eluyente B: 2-propanol; isocrático: 70 % de A 30 % de B; caudal 1,0 ml/min; temperatura: 25 °C; dA d @ 254 nm
Procedimiento D:
Instrumento: Agilent HPLC 1260; columna: Chiralpak IC 3 p 100 x 4,6 mm; eluyente A: hexano 0,1 % en vol de dietilamina (99 %); eluyente B: etanol; isocrático: 80 % de A 20 % de B; caudal 1,0 ml/min; temperatura: 25 °C; DAD 254 nm
Procedimiento E:
Instrumento: Agilent HPLC 1260; columna: Chiralpak IC 3 p 100 x 4,6 mm; eluyente A: hexano 0,1 % en vol de dietilamina (99 %); eluyente B: etanol; isocrático: 50 % de A 50 % B; caudal 1,4 ml/min; temperatura: 25 °C; DAD 254 nm
Procedimiento F:
Instrumento: Agilent: 1260, módulo Aurora SFC; columna: LUNA HILIC 5 pm 100 x 4,6 mm; eluyente A: CO2, eluyente B: metanol 0,2 % en vol de dietilamina (99 %); isocrático: 20 % de B; caudal 4,0 ml/min; temperatura: 37,5 °C; BPR: 100 bar; MWD @ 254 nm
Procedimiento G:
Instrumento: Agilent HPLC 1260; columna: Chiralpak IF 3 p 100 x 4,6 mm; eluyente A: agua, eluyente B: acetonitrilo; isocrático: 70 % de A 30 % de B; caudal 1,4 ml/min; temperatura: 25 °C; MWD @ 220 nm
Procedimientos de purificación:
Sistema de cromatografía Biotage Isolera™ usando cartuchos de silicio preempaquetados y de silicio preempaquetados modificados.
CLAR preparativa, Procedimiento A: pH alto
Figure imgf000027_0001
(continuación)
Figure imgf000028_0001
CLAR preparativa, Procedimiento B: pH bajo
Figure imgf000028_0002
Procedimientos de CLAR preparativa
CLAR preparativa - procedimiento 1:
Sistema: Sistema de autopurificación Waters: Bomba 2545, organizador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD; Columna: XBrigde C185 pm 100 x 30 mm; Disolvente: A = H2O 0,1 % en vol de ácido fórmico (99 %), B = acetonitrilo; gradiente: 0-8 min, 10-100 % de B, 8-10 min, 100 % de B; caudal: 50 ml/min; temperatura: temp amb; solución: máx 250 mg/máx 2,5 ml de DMSO o. DMF; inyección: 1 x 2,5 ml; detección: escaneo DAD, intervalo 210­ 400 nm; MS ESI+, ESI-, intervalo de escaneo 160-1000 m/z.
CLAR preparativa, procedimiento 2:
Sistema: Sistema de autopurificación Waters: Bomba 2545, organizador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD; Columna: XBrigde C185 pm 100 x 30 mm; Disolvente: A = H2O 0,1 % en vol de amoníaco (99 %), B = acetonitrilo; gradiente: 0-8 min, 10-100% de B, 8-10 min, 100% de B; caudal: 50 ml/min; temperatura: temp amb; solución: máx 250 mg/máx 2,5 ml de DMSO o. DMF; inyección: 1 x 2,5 ml; detección: escaneo DAD, rango 210-400 nm; MS ESI+, ESI-, intervalo de escaneo 160-1000 m/z.
Procedimientos de purificación quiral:
Figure imgf000029_0001
Procedimientos de CLAR quiral preparativa
Procedimiento A:
Instrumento: Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000; columna: Chiralpak IE 5 p 250 x 30 mm; eluyente A: etanol 0,1 % en vol de dietilamina (99 %); eluyente B: ferc.-butilmetil éter; isocrático: 5 % de A 95 % de B; caudal 50,0 ml/min; UV 325 nm
Procedimiento B:
Instrumento: Sepiatec: Prep SFC100; columna: Chiralpak IF 5 pm 250 x 30 mm; eluyente A: CO2, eluyente B: etanol; isocrático: 16 % de B; caudal 100,0 ml/min; temperatura: 40 °C; BPR: 150 bar; MWD @ 254 nm Procedimiento C:
Instrumento: Agilent Prep CLAR 1200, columna: Chiralpak IC 5 p 250 x 20 mm; eluyente A: hexano; eluyente B: 2 propanol; isocrático: 70 % de A 30 % de B; caudal 15,0 ml/min; UV @ 254 nm
Procedimiento D:
Instrumento: Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000, columna: Chiralpak IC 5 p 250 x 30 mm; eluyente A: hexano 0,1 % en vol de dietilamina (99 %); eluyente B: etanol; isocrático: 80 % de A 20 % de B; caudal 50,0 ml/min; UV 254 nm
Procedimiento E:
Instrumento: Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000, columna: Chiralpak IC 5 p 250 x 30 mm; eluyente A: hexano 0,1 % en vol de dietilamina (99 %); eluyente B: etanol; isocrático: 70 % de A 30 % B; caudal 50,0 ml/min; UV 254 nm
Procedimiento F:
Instrumento: Sepiatec: Prep SFC100; columna: LUNA HILIC 5 pm 250 x 30 mm; eluyente A: CO2, eluyente B: metanol 0,5 % en vol de amoníaco (32 %); isocrático: 20 % de B; caudal 100,0 ml/min; temperatura: 40 °C; BPR: 9 MPa; MWD @ 254 nm
Ejemplos
La asignación de los nombres químicos de los ejemplos y los productos intermedios se efectuó usando el software ACD de ACD/LABS o el software Marvin de ChemAxon.
Los ejemplos que no están dentro del alcance de la reivindicación 1 no son parte de la presente invención.
Los tiempos de reacción se especifican explícitamente en los protocolos de la sección experimental o las reacciones se ejecutaron hasta completarlas. Las reacciones químicas fueron monitoreadas y su terminación se determinó usando procedimientos bien conocidos por el experto en la técnica, tales como cromatografía en capa fina, por ejemplo, sobre placas recubiertas con gel de silicio o mediante procedimientos de CLEM.
Producto intermedio 1: 3-bromo-5-hidroxibenzoato de metilo
Figure imgf000030_0001
Una solución de ácido 3-bromo-5-hidroxibenzoico (47,7 g, 0,22 mol) y cloruro de acetilo (31,5 ml, 0,44 mol) en metanol (500 ml) se agitó a reflujo durante 16 h. El análisis por CCF indicó una conversión completa a un único producto. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar 49,9 g (98 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino, que se usó sin más purificación en la etapa siguiente.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,74 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 7,25 -7 ,16 (m, 1H), 5,57 (s, 1H), 3,92 (s, 3H).
Producto intermedio 2: 3-hidroxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000030_0002
Se disolvió 3-bromo-5-hidroxibenzoato de metilo (26 g, 112,5 mmol), bis(pinacolato)diborano (31,4 g, 123,8 mmol) y acetato de potasio (33,1 g, 337,6 mmol) en 1,4-dioxano (450 ml) y la solución se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 10 min. Se agregó Pd(dppf)ChCH2Cl2 (4,6 g, 5,62 mmol) y la solución resultante se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante otros 5 min antes de agitar la mezcla de reacción a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y se concentró al vacío para dar un sólido de color pardo. El material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice en seco (eluyendo con EtOAc en heptanos 0-25 %). Las fracciones que contenían producto se concentraron, el material se suspendió en heptano y el sólido se recogió mediante filtración para dar el compuesto del título, 30,1 g (96 % de rendimiento), en forma de un polvo de color crema.
RMN1H (500 MHz, cloroformo-d): 5 [ppm] 8,04 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 2,7, 1,5 Hz, 1H), 7,47 -7,41 (m, 1H), 4,95 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,35 (s, 12H).
Producto intermedio 3: 3-hidroxi-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000031_0001
El producto intermedio 2 (1,0 g, 3,60 mmol) y 2-bromo-5-metil-1,3-tiazol (0,451 ml, 4,32 mmol) se disolvieron en solución acuosa 1 M de K2CO3 (8,63 ml) y THF (58,7 ml). La solución se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 10 minutos, se agregó dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (395,3 mg, 0,539 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 17 h hasta completarse la reacción (controlada mediante CCF). La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO4) y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 12-80 % en una columna de KP-SO2 preempaquetada de 25 g) para dar 359,7 mg (40 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 5 [ppm] 8,06 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,67 -7 ,62 (m, 1H), 7,54 (dd, J = 2,5, 1,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,84 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H).
Producto intermedio 3A: 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-hidroxibenzoato de metilo
Figure imgf000031_0002
Una mezcla del producto intermedio 2 (7,08 g, 25,5 mmol), 2-cloro-5-etil-1,3-tiazol (4,51 g, 30,5 mmol), dicloruro de [1,1,-bis-(difenilfosfino)-ferrocen]-paladio (II) (3,12 g, 3,82 mmol) y K2CO3(31 ml, 2,0 M, 61 mmol) en t Hf (420 ml) se agitó a reflujo hasta completarse la conversión. El disolvente se evaporó a presión reducida, se agregó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl y se evaporaron a sequedad a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EtOAc) para dar 2,54 g (38 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 5 [ppm] 1,26 - 1,32 (m, 3 H) 2,89 (m, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 7,39 (dd, 1 H) 7,52 (dd, 1 H) 7,66 (t, 1 H) 7,87 (t, 1 H) 10,24 (s, 1 H).
Producto intermedio 3B: 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-hidroxibenzoato de metilo
Figure imgf000031_0003
Una mezcla del producto intermedio 2 (30,1 g, 50 % de pureza, 54,2 mmol), 2-bromo-5-cloro-1,3-tiazol (14,0 g, 70,4 mmol), dicloruro de [1,1,-bis-(difenilfosfino)-ferrocen]-paladio (II) (6,63 g, 8,13 mmol) y K2CO3 (65 ml, 2,0 M, 130 mmol) en THF (890 ml) se agitó a reflujo hasta completarse la conversión. El disolvente se evaporó a presión reducida, se agregó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl y se evaporaron a sequedad a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EtOAc) para dar 5,21 g (34 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] 3,85 - 3,90 (m, 3 H) 7,44 (dd, 1 H) 7,51 (dd, 1 H) 7,84 (t, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 10,35 (s. a., 1 H).
Producto intermedio 4A: 3-(ciclopropilmetoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000032_0003
El Producto intermedio 3 (500 mg, 2,0 mmol), (bromometil)ciclopropano (331 ul, 3,41 mmol) y carbonato de potasio (554 mg, 4,01 mmol) se agitaron en acetonitrilo a 100 °C durante 4 h. La reacción se trató nuevamente con (bromometil)ciclopropano (331 ul, 3,41 mmol) y se agitó a 100 °C durante otras 4 h. La mezcla de reacción se filtró y el material filtrado se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 1-40 % en una columna HP-SO2 preempaquetada de 50 g) para dar el compuesto del título, 498,4 mg (74 % de rendimiento), en forma de un sólido semicristalino de color amarillo claro.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,10 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,73 -7 ,64 (m, 1H), 7,59 (dd, J = 2,5, 1,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 6,9 Hz, 5H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,35 - 1,26 (m, 1H), 0,73 - 0,60 (m, 2H), 0,38 (q, J = 4,7 Hz, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico A): Tr = 1,48 min, MS (IEN pos): m/z = 304 (M+H)+.
Producto intermedio 5A: ácido 3-(ciclopropilmetoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000032_0001
El Producto intermedio 4A (498,4 mg, 1,48 mMol) se disolvió en MeOH (5 ml) y THF (5 ml). Se agregó LiOH 1 M (2,2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se agregó más LiOH 1 M (1 ml) y la reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo se recogió en agua (5 ml) y se lavó con EtOAc (2 x 5 ml). La fase acuosa se acidificó a pH 4 con Hcl 1 M y se extrajo con DCM (4 x 10 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se combinaron para dar el compuesto del título 389,5 mg (91 % de rendimiento) en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,27 (s, 1H), 7,68 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,28 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 0,68 (q, J = 6,1 Hz, 2H), 0,39 (q, J = 4,8 Hz, 2H).
CL-EM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,32 min, MS (IEN pos): m/z = 290 (M+H)+.
Producto intermedio 6B: 4-metilbencenosulfonato de (3S)-tetrahidrofuran-3-ilo
Figure imgf000032_0002
Una solución de (3S)-tetrahidrofuran-3-ol (23,6,0 g, 268 mmol), TEA (56 ml, 402 mmol) y clorhidrato de trimetilamina (2,6 g, 27 mmol) se agitó en DCM (500 ml) y se enfrió a 0 °C. Se agregó cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (63,8 g, 335 mmol) en porciones y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El análisis por CCF (EtOAc en heptano 50 %) indicó que se había consumido completamente el alcohol. El exceso de cloruro de 4-metilbencenosulfonilo se hizo reaccionar con N,N-dimetiletan-1,2-diamina (8,8 ml, 80 mmol). La mezcla de reacción en bruto se lavó con HCl 1 M (2 x 500 ml) y la porción orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título 64,6 g (99 % de rendimiento) de un aceite viscoso de color naranja.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,11 (tt, J = 4,7, 2,3 Hz, 1H), 3,91 -3 ,78 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,12 -2 ,07 (m, 2H).
Producto intermedio 7: 3-bromo-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoato de metilo
o
Br,
Figure imgf000033_0001
. CH3
Una mezcla del producto intermedio 1 (15 g, 4,33 mmol), el producto intermedio 6 B (20,4 g, 84,4 mmol) y carbonato de cesio (42,3 g, 129,8 mmol) se agitaron en acetonitrilo (250 ml) a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de celite, se lavó con EtOAc y el material filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en EtOAc (200 ml), se lavó con agua (2 x 200 ml), salmuera (100 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 1-50 % en una columna de HP-SO2 preempaquetada de 340 g) para dar el compuesto del título, 18,12 g (92 % de rendimiento), en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,77 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 7,23 -7 ,19 (m, 1H), 4,96 (ddt, J = 6,2, 4,2, 2,0 Hz, 1H), 4,06 -3 ,86 (m, 7H), 2,33 -2 ,19 (m, 1H), 2,18 -2 ,05 (m, 1H).
Producto intermedio 8: 3-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]oxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000033_0002
El producto intermedio 7 (18,1 g, 59,8 mmol), bis(pinacolato)diborano (16,7 g, 65,7 mmol) y acetato de potasio (17,6 g, 179,3 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (200 ml) y la solución se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 10 min. Se agregó Pd(dppf)ChCH2Cl2 (2,4 g, 2,99 mmol) y la solución resultante se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante otros 10 min antes de agitar la mezcla de reacción a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se filtró a través de Celite® y se concentró al vacío para dar un sólido de color pardo. El material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice en seco (eluyendo con EtOAc en heptanos 0-25 %). El material se purificó de nuevo suspendiéndolo en heptano para dar el compuesto del título 16,57 g (80 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,06 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 2,7, 1,5 Hz, 1H), 7,54 -7 ,45 (m, 1H), 5,03 (ddt, J = 6,4, 4,4, 2,0 Hz, 1H), 4,07 -3 ,86 (m, 7H), 2,32 -2 ,08 (m, 2H), 1,34 (s, 12H).
Producto intermedio 4B: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoato de metilo
Figure imgf000033_0003
El producto intermedio 8 (5,2 g, 14,9 mmol), 2-bromo-5-metil-1,3-tiazol (1,87 ml, 17,9 mmol) y carbonato de cesio (12,2 g, 37,3 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano/agua 4:1 (75 ml). La solución se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 10 min. Se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (517,7 mg, 0,45 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 1-40 % en una columna de KP-SiO2 preempaquetada de 100 g) para dar el compuesto del título 3,06 g (64 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,11 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,67 -7 ,63 (m, 1H), 7,55 (dd, J = 2,5, 1,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,07 (td, J = 4,1, 2,2 Hz, 1H), 4,11 - 3,86 (m, 7H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,35 -2 ,09 (m, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,34 min, MS (IEN pos): m/z = 320 (M+H)+.
Producto intermedio 5B: ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoico
Figure imgf000034_0001
Análogamente al producto intermedio 5A, la reacción de 8 g (25,0 mmol) del producto intermedio 4B con hidróxido de litio 1 M (20 ml) dio el compuesto del título 5,83 g (76 % de rendimiento) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,30 (s, 1H), 7,69 -7 ,56 (m, 3H), 5,08 (s, 1H), 4,12 -3 ,87 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 2,39 -2 ,11 (m, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,16 min, MS (IEN pos): m/z = 305,9 (M+H)+.
Producto intermedio 6C: 4-metilbencenosulfonato de (3R)-tetrahidrofuran-3-ilo
Figure imgf000034_0002
Una solución de (3R)-tetrahidrofuran-3-ol (18,0 g, 204 mmol), TEA (43 ml, 306 mmol) y clorhidrato de trimetilamina (1,95 g, 20 mmol) se agitó en DCM (625 ml) a temperatura ambiente. Se agregó cloruro de 4-metilbencensulfonilo (42,8 g, 2255 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. El exceso de cloruro de 4-metilbencensulfonilo se hizo reaccionar con N,N-dimetiletan-1,2-diamina (26 ml, 245 mmol). Se agregó agua y la mezcla de reacción en bruto se extrajo tres veces con DCM. Las porciones orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar 41 g (83 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 [ppm] 1,83 - 1,94 (m, 1 H) 2,08 (dtd, J = 14,29, 8,32, 8,32, 6,08 Hz, 1 H) 2,43 (s, 3 H) 3,61 -3,80 (m, 4 H) 5,12 (ddt, J = 5,83, 3,87, 1,62, 1,62 Hz, 1 H) 7,49 (d, J = 8,11 Hz, 2 H) 7,81 (d, J = 8,36 Hz, 2 H).
Producto intermedio 4C: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoato de metilo
Figure imgf000034_0003
El producto intermedio 3 (4,5 g, 18,2 mmol), el producto intermedio 6 C (5,3 g, 21,8 mmol) y carbonato de cesio (8,9 g, 27,3 mmol) se agitaron en DMF (100 ml) a 90 °C durante 36 h. La mezcla de reacción se filtró y el material filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar 3,9 g (67 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,96 - 2,05 (m, 1 H) 2,20 - 2,31 (m, 1 H) 3,74 - 3,82 (m, 1 H) 3,82 - 3,94 (m, 6 H) 5,19 - 5,26 (m, 1 H) 7,48 (dd, J = 2,41, 1,39 Hz, 1 H) 7,61 (dd, J = 2,28, 1,52 Hz, 1 H) 7,66 (d, J = 1,27 Hz, 1 H) 8,00 (t, J = 1,39 Hz, 1 H).
Producto intermedio 5C: ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoico
Figure imgf000035_0001
El producto intermedio 4C (3,9 g, 12,2 mmol) se disolvió en MeOH (200 ml). Se agregó NaOH 2 M (30,5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se neutralizó con HCl 2 N, la fase acuosa se extrajo con DCM y los materiales orgánicos combinados se concentraron a sequedad a presión reducida para dar 2,3 g (62 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,95 -2,05 (m, 1 H) 2,19 -2,30 (m, 1 H) 3,73 -3,94 (m, 4 H) 5,20 (dd, J = 5,96, 4,44 Hz, 1 H) 7,46 (dd, J = 2,41, 1,39 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J = 2,41, 1,65 Hz, 1 H) 7,65 (d, J = 1,27 Hz, 1 H) 7,98 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 13,06 - 13,46 (m, 1 H).
Producto intermedio 4D: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(prop-2-in-1-iloxi)benzoato
Figure imgf000035_0002
A una solución del producto intermedio 3 (300 mg, 1,203 mmol) en acetona (15 ml) se le agregó K2CO3 (831,6 mg, 6,017 mmol) y 3-bromoprop-1-ino (201,1 pl, 1,805 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h bajo reflujo, luego se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad. El material en bruto se colocó en DCM y se lavó con NaOH 1 M (ac) y salmuera. La fase orgánica se evaporó a sequedad para dar un polvo de color castaño oscuro, 489 mg (>100 % de rendimiento). La purificación mediante cromatografía Biotage Isolera™ (en una columna de sílice preempaquetada de 10 g eluyendo con EtOAC/heptanos 0-100%) dio el compuesto del título 335 mg (97% de rendimiento) en forma de un polvo de color amarillo claro.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,16 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 2,5, 1,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 2,6, 1,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,55 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H).
Producto intermedio 5D: ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(prop-2-in-1-iloxi)benzoico
Figure imgf000035_0003
Análogamente al producto intermedio 5A, la reacción de 300 mg (0,625 mmol) del producto intermedio 4D con hidróxido de litio 1 M (0,9 ml) dio 159 mg (89 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6 ): 5 [ppm] 8,07 - 7,94 (m, 1H), 7,74 - 7,60 (m, 2H), 7,56 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H).
Producto intermedio 4E: 3-(but-2-in-1-iloxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000036_0001
A una solución del producto intermedio 3 (250 mg, 1,0 mmol) disuelto en acetona (10 ml) se le agregó K2CO3 (693 mg, 5,0 mmol) y 1-bromo-2-butino (175,4 pl, 2,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 60 °C en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se colocó en DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (sobre MgSO4) y se evaporó a presión reducida para dar 300,9 mg (98 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color castaño.
RMN 1H (250 MHz, CDCla) 5 [ppm] 8,15 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,74 -7 ,70 (m, 1H), 7,65 (dd, J = 2,5, 1,4 Hz, 1H), 7,54 -7,50 (m, 1H), 4,75 (q, J = 2,3 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,87 (t, J = 2,3 Hz, 3H).
CLEM (Analítico procedimiento A) Tr = 1,43 min, MS (IEN pos): m/z = 302 (M+H)+.
Producto intermedio 5E: ácido 3-(but-2-in-1-iloxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000036_0002
A una solución del producto intermedio 4E (300 mg, 1,00 mmol) en MeOH (5 ml) y THF (5 ml) se le agregó LiOH 1 M (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se recogió en agua (5 ml) y se lavó con EtOAc (5 ml). La fase acuosa se acidificó a pH 4 con HCl 1 M y el precipitado se recogió mediante filtración al vacío y se secó en el horno de vacío para dar 245,1 mg (85 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6 ): 58,00 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,65 (q, J = 1,4 Hz, 2H), 7,54 (dd, J = 2,5, 1,3 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 1,84 (t, J = 2,3 Hz, 3H).
Producto intermedio 4F: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)benzoato de metilo
Figure imgf000036_0003
El producto intermedio 3 (300 mg, 1,2 mmol), tosilato de oxetan-3-ilo (357 mg, 1,56 mmol) y carbonato de cesio (588 mg, 1,81 mmol) se combinaron en acetonitrilo (5 ml) y se agitaron a 100 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 6 h, luego a 110 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite, lavando con EtOAc. El material filtrado se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice eluyendo con heptanos-acetato de etilo 9:1 a 2:3) para dar 163,5 mg (43 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma incolora.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 5 [ppm] = 8,12 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 2,5, 1,6 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 2,5, 1,3 Hz, 1H), 5,33 (p, J = 5,6 Hz, 1H), 5,07 - 4,98 (m, 2H), 4,78 (dd, J = 7,9, 5,1 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,29 min, MS (IEN pos): m/z = 309,95 (M+H)+.
Producto intermedio 5F: ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)benzoico
Figure imgf000037_0001
Se agitó 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)benzoato de metilo (163,5 mg, 0,52 mmol) en LiOH 1 M (1 ml), THF (2 ml) y MeOH (2 ml) durante 1 h. Los materiales orgánicos se eliminaron a presión reducida y el residuo se recogió en agua (5 ml) y se acidificó a pH 3 con HCl 1 M. El precipitado resultante se recogió mediante filtración al vacío para dar 151,8 mg (100 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] = 8,31 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 2,4, 1,7 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 5,35 (p, J = 5,6 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,80 (dd, J = 7,7, 5,1 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 1,0 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,12 min, MS (IEN pos): m/z = 219,95 (M+H)+.
Producto intermedio 4G: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoato de metilo
Figure imgf000037_0002
A una solución del producto intermedio 3 (500 mg, 2,0 mmol), (2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetanol (245 mg, 2,4 mmol) y PPh3 (789 mg, 3,0 mmol) en DCM (20 ml) se le agregó DIAD (0,6 ml, 3,0 mmol) y la solución resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en heptanos 20-60 %) para dar 550 mg (50 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma incolora.
RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8 [ppm] 8,11 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 2,5, 1,6 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 2,5, 1,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,36 -4 ,23 (m, 1H), 4,12 -4 ,03 (m, 2H), 3,99 -3 ,91 (m, 4H), 3,88 -3 ,81 (m, 1H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,13 -2 ,05 (m, 1H), 2,03 - 1,89 (m, 2H), 1,84 - 1,74 (m, 1H).
CLEM (Procedimiento analítico F): Tr = 3,64 min, MS (IEN pos); m/z = 33 (M+H)+.
Producto intermedio 5G: ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoico
Figure imgf000037_0003
Una mezcla de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoato de metilo (600 mg, 1,83 mmol) y LiOH 1 M (10 ml, 10 mmol) en THF (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se neutralizó con HCl 1 M (10 ml) a 0 °C, antes de la adición de 10 ml de tampón (pH = 6,5). La fase acuosa se extrajo con CHCl3/ iPrOH (1:1, 4 x 5 ml) y la fase orgánica combinada se secó (sobre Na2SO4) y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en heptano 50 % y luego MeOH en DCM 10 %) para dar 520 mg (84 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma de color amarillo.
RMN 1H (500 MHz, CDCh): 8 [ppm] 8,24 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,54 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,15 -3 ,77 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,13 -1 ,66 (m, 4H).
CLEM (Procedimiento analítico A): Tr = 1,22 min, MS (IEN pos); m/z = 391 (M+H)+.
Producto intermedio 4H: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoato de metilo
Figure imgf000038_0001
A una suspensión del producto intermedio 3 (600 mg, 2,4 mmol) en DCM (10 ml) se le agregó (2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetanol (295 mg, 2,9 mmol) y trifenilfosfina (950 mg, 3,6 mmol). Se agregó DIAD (0,7 ml, 3,6 mmol) a ~10 °C y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en THF (10 ml) y se trató nuevamente con (2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetanol (150 mg, 1,4 mmol), trifenilfosfina (475 mg, 1,8 mmol), DIAD (0,7 ml, 3,6 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (20 ml) y EtOAc (20 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml) y los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO4) y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 12-100 % en una columna de KP-NH SiO2 preempaquetada de 55 g) para dar 973 mg (55 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (250 MHz, CDCla): 8 [ppm] 8,11 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,76 -7 ,67 (m, 1H), 7,66 -7 ,58 (m, 1H), 7,52 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,37 -4 ,25 (m, 1H), 4,19 -4 ,04 (m, 3H), 3,93 (s, 4H), 3,91 -3 ,81 (m, 2H), 3,80 -3 ,67 (m, 2H), 2,52 (d, J = 1,0 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) T r= 1,39, MS (IEN pos): m/z = 334,1 (M+H)+.
Producto intermedio 5H: ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metoxi]benzoico
Figure imgf000038_0002
A una solución de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoato de metilo (973.mg, ~45 % de pureza, 1,31 mmol) en THF (1,8 ml) y metanol (1,3 ml) se le agregó LiOH 1 M (1,84 ml, 1,84 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar los disolventes orgánicos, se diluyó con NaOH 1 M (13 ml) y se lavó con acetato de etilo (2 x 20 ml). La fase acuosa se acidificó a pH 4 con HCl 1 M y el precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó en el horno de vacío para dar 258 mg (61 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6 ): 8 [ppm] 13,27 (s, 0,5H), 8,05 -7 ,91 (m, 1H), 7,69 -7 ,63 (m, 1H), 7,63 -7 ,57 (m, 1H), 7,54 - 7,43 (m, 1H), 4,24 - 4,15 (m, 1H), 4,15 - 4,07 (m, 1H), 4,07 - 3,99 (m, 1H), 3,83 - 3,76 (m, 1H), 3,72 - 3,66 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,07 - 1,96 (m, 1H), 1,96 - 1,77 (m, 2H), 1,77 -1,64 (m, 1H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,24 min, MS (IEN pos): m/z = 320 (M+H)+.
Producto intermedio 4I: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzoato de metilo
Figure imgf000039_0001
A una suspensión del producto intermedio 3 (300 mg, 1,2 mmol), (3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetanol (185 mg, 1,8 mmol) y trifenilfosfina (475 mg, 1,8 mmol) en DCM (10 ml) se agregó DIAD (355 pl, 1,8 mmol) y la solución resultante se agitó durante el fin de semana (~65 horas) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua (20 ml) y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO4) y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptanos-EtOAc, 1:0 a 35:65) para dar 700 mg (91 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] = 8,09 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,71 -7 ,67 (m, 1H), 7,58 (dd, J = 2,5, 1,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 8,9, 6,5 Hz, 1H), 4,02 - 3,97 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,96 -3 ,88 (m, 5H), 3,83 -3,77 (m, 1H), 3,72 (dd, J = 8,9, 5,3 Hz, 1H), 2,77 (hept, J = 6 ,8 , 6,2 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,13 (dtd, J = 13,5, 8,1, 5,6 Hz, 1H), 1,76 (td, J = 12,7, 6,9 Hz, 1H).
Producto intermedio 5I: ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzoico
Figure imgf000039_0002
A una solución de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzoato de metilo (939 mg, 1,41 mmol, ~50 % de pureza) en THF (3 ml) se le agregó hidróxido de sodio acuoso 1 M (3 ml). La reacción se agitó enérgicamente durante 18 h a temperatura ambiente, se agregó una porción más de hidróxido de sodio acuoso 1 M (1 ml) y la reacción se agitó enérgicamente durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó a pH 3 con HCl 1 M y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml) y los materiales orgánicos combinados se lavaron con HCl 1 M (4 x 20 ml). La fase acuosa se concentró (hasta ~20 ml) y se extrajo con DCM (4 x 20 ml). Los materiales orgánicos en DCM y EtOAc combinados se secaron (sobre MgSO4) y se concentraron para dar 600 mg (86 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] = 8,22 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 7,66 - 7,62 (m, 1H), 4,17 - 4,02 (m, 2H), 4,01 - 3,91 (m, 2H), 3,87 - 3,74 (m, 0H), 2,86 - 2,75 (m, 1H), 2,58 (d, J = 0,8 Hz, 0H), 2,23 -2 ,12 (m, 2H), 2,07 (s, 1H), 1,86 -1,76 (m, 1H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,20 min, MS (IEN pos) m/z = 320 (M+H)+.
Producto intermedio 4J: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]metoxi]benzoato de metilo
Figure imgf000039_0003
A una solución en agitación de PPh3 (552 mg, 2,11 mmol) y DIAD (415 pl, 2,11 mmol) en THF (8 ml) se le agregó el producto intermedio 3 (350 mg, 1,40 mmol) y (3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetanol (215 mg, 2,11 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, luego se concentró al vacío. El residuo se colocó en DCM y se lavó con agua, se secó (sobre Na2SO4) y se concentró al vacío para dar un aceite viscoso de color ámbar. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (en gel de sílice KP-NH, eluyendo con heptanos-DCM, 1:0 a 7:3) para dar 566 mg (40 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] = 8,08 (s, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 5H), 7,60 - 7,50 (m, 4H), 7,46 (td, J = 7,7, 2,8 Hz, 4H), 4,07 -3 ,87 (m, 7H), 3,79 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 8,9, 5,3 Hz, 1H), 2,83 -2 ,70 (m, J = 7,2, 6,4 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,13 (dtd, J = 13,6, 8,1, 5,6 Hz, 1H), 1,76 (dq, J = 12,9, 7,1 Hz, 1H), 1,36 -1 ,17 (m, 3H), 0,87 (t, J = 7,0 Hz, 1H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,37 min, MS (IEN pos) m/z = 334 (M+H)+.
Producto intermedio 5J: ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzoico
Figure imgf000040_0001
A una solución de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzoato de metilo (566 mg, 0,80 mmol, ~50 % de pureza) en THF (1,2 ml) y metanol (0,5 ml) se le agregó hidróxido de litio acuoso 1 M (1,2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (3 ml) y se lavó con EtOAc (2 x 6 ml). La fase acuosa se acidificó a pH ~4 causando la precipitación de un sólido de color blanco. La filtración dio 264 mg (98 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,20 min, MS (IEN pos) m/z = 320 (M+H)+.
Producto intermedio 4K: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-tetrahidro-2H-piran-4-iloxi-benzoato de metilo
Figure imgf000040_0002
A una solución del producto intermedio 3 (700 mg, 2,81 mmol), tetrahidro-2H-piran-4-ol (0,386 ml, 3,65 mmol) y trifenilfosfina (957 mg, 3,65 mmol) en THF (10 ml) se le agregó lentamente DIAD (0,724 ml, 3,65 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 19 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (sobre Na2SO4) y se concentraron al vacío. El material resultante se purificó mediante cromatografía usando gel de sílice (gradiente: hexano/EE) para dar 571 mg (54 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. Las fracciones impuras de la cromatografía se purificaron nuevamente usando las mismas condiciones para dar otros 981 mg (25 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (500 MHz, CDCla): 88,11 -8 ,06 (m, 1H), 7,72 -7 ,68 (m, 1H), 7,60 -7 ,58 (m, 1H), 7,53 -7 ,48 (m, 1H), 4,69 - 4,60 (m, 1H), 4,02 - 3,96 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,66 - 3,57 (m, 2H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,10 - 2,00 (m, 2H), 1,87 - 1,77 (m, 2H).
Producto intermedio 5K: ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-tetrahidro-2H-piran-4-iloxi-benzoico
Figure imgf000041_0001
A una solución de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-tetrahidro-2H-piran-4-iloxi-benzoato de metilo (565 mg, 1,49 mmol) en THF/MeOH (1:1, 6 ml) se le agregó LiOH 1 M (2,24 ml, 2,24 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se ajustó a pH ~3 con HCl 1 M, luego se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron (usando un separador de fases Biotage) y se concentraron al vacío para dar 516 mg (90 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN 1H (250 MHz, CDCh): 8 [ppm] 8,36 -8 ,21 (m, 1H), 7,73 -7 ,63 (m, 2H), 7,61 -7 ,57 (m, 1H), 4,75 -4 ,58 (m, 1H), 4,08 -3 ,94 (m, 2H), 3,71 -3 ,54 (m, 2H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,17 -1 ,99 (m, 2H), 1,94 - 1,73 (m, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,16 min, MS (IEN pos): m/z = 320 (M+H)+.
Producto intermedio 4L: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)benzoato de metilo
Figure imgf000041_0002
A una solución en agitación del producto intermedio 3 (250 mg, 1 mmol) y 4-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano (449 mg, 2.51 mmol) en MeCN anhidro (7 ml) se le agregó dicarbonato de potasio (347 mg, 2,51 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 100 °C, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite® y se concentró a presión reducida. El material resultante se purificó mediante cromatografía usando gel de sílice (gradiente: hexano/EE) para dar 1,0 g (76 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8 [ppm] 8,08 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,69 -7 ,67 (m, 1H), 7,57 (dd, J = 2,5, 1,4 Hz, 1H), 7,53 -7.51 (m, 1H), 4,05 -4 ,00 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,49 -3 ,42 (m, 2H), 2,53 -2 ,52 (m, 3H), 2,14 - 2,03 (m, 1H), 1,80 - 1,75 (m, 2H), 1,53 - 1,43 (m, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,45 min, MS (IEN pos): m/z = 348 (M+H)+.
Producto intermedio 5L: ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)benzoico
Figure imgf000041_0003
A una solución de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)benzoato de metilo (1 g, 2,88 mmol) en THF (6 ml) y MeOH (6 ml) se le agregó LiOH 1 M (4,3 ml) a temperatura ambiente y la solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se recogió en agua y se acidificó a pH 4 con HCl 1 M causando la formación de un precipitado. El precipitado se recogió mediante filtración al vacío, se lavó con acetato de etilo y se secó al vacío para dar 179 mg (16 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. El material filtrado se extrajo con IPA/cloroformo 50:50, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (sobre Na2SO4) y se concentraron para dar 302 mg (27 % de rendimiento) de un segundo lote del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6 ): 5 [ppm] 7,97 (s, 1H), 7,66 -7 ,64 (m, 1H), 7,62 -7 ,60 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 3,97 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,92 -3 ,86 (m, 2H), 3,38 -3 ,34 (m, 2H), 2,54 -2 ,49 (m, 3H), 2,10 -1 ,99 (m, 1H), 1,75 - 1,68 (m, 2H), 1,42 - 1,32 (m, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,24 min, MS (IEN pos): m/z = 334 (M+H)+.
Producto intermedio 5M: ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2-metilpiridin-4-il)oxi]benzoico
Figure imgf000042_0001
Una mezcla del producto intermedio 3 (1,0 g, 3,81 mmol), 4-fluoro-2-metilpiridina (0,63 g, 5,71 mmol) y Cs2CO3(2,48 g, 7,6 mmol) en DMSO (10 ml) se calentó a 100 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se trató con NaOH acuoso 1 M (5 ml) y se agitó durante 30 min. La solución se diluyó con agua (30 ml) y se acidificó a pH 4 con HCl acuoso 1 M. Al agregar EtOAc (40 ml) se formó un precipitado que se recogió mediante filtración al vacío para dar 722 mg (56 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color naranja.
RMN 1H (500 MHz, MeOH-d4): 5 [ppm] = 8,39 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,90 - 7,85 (m, 1H), 7,77 (dd, J = 2,3, 1,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 6,0, 2,5 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,52 (s, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,96 min, MS (IEN pos) m/z = 327 (M+H)+.
Producto intermedio 9: 3,5-dibromobenzoato de metilo
Figure imgf000042_0002
Una solución de ácido 3,5-dibromobenzoico (10,5 g, 37,5 mmol) y cloruro de acetilo (6,7 ml, 93,8 mmol) en metanol (212 ml) se agitó a reflujo durante 17 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título, 11,0 g (99 % de rendimiento).
Producto intermedio 10: 3-bromo-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000042_0003
El producto intermedio 9 (3,5 g, 11,91 mmol) y 5-metil-2-(tributilestananil)-1,3-tiazol (4,62 g, 11,91 mmol) se disolvieron en DMF (105 ml). La solución se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 10 minutos, se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (550 mg, 0,476 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título 1,72 g (42 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm] 2,53 (d, J = 1,27 Hz, 3 H) 3,89 - 3,94 (m, 3 H) 7,71 (d, J = 1,27 Hz, 1 H) 8,08 8,11 (m, 1 H) 8,27 (t, J = 1,77 Hz, 1 H) 8,35 (t, J = 1,52 Hz, 1 H).
Producto intermedio 5N: ácido 3-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000043_0001
El producto intermedio 10 (1,29 g, 4,14 mmol), 5-hidroxi-2-metilpiridina (903 mg, 8,28 mmol), 2,2,6,6-tetrametilheptan-3,5-diona (0,11 ml, 0,83 mmol), Cu(I)Cl (165 mg, 1,65 mmol) y CS2CO3 (4,05 g, 12,4 mmol) en NMP (51 ml) se agitaron a 220 °C durante 20 minutos usando un microondas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar 1,0 g (70 % de pureza, 52 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 7,31 (d, 1 H) 7,45 (d, 1 H) 7,49 (m, 2 H) 7,58 (d, 1 H) 8,08 - 8,16 (m, 1 H) 8,31 (d, 1 H).
Producto intermedio 4O: 3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000043_0002
Una solución del producto intermedio 3 (250 mg, 1,0 mmol), 2-bromo-5-metil-1,3,4-tiadiazol (270 mg, 1,5 mmol) y carbonato de cesio (654 mg, 2,0 mmol) en DMF (5 ml) se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 110 °C durante la noche. La mezcla de reacción enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (10 ml) y DCM (10 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (10 ml) y los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO4) y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptanos-EtOAc, 4:1 a 3:7). Las fracciones mixtas se purificaron nuevamente por cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con heptanos-EtOAc, 1:0 a 3:7). Las fracciones limpias de ambas purificaciones se combinaron y se concentraron para dar 204,9 mg (59 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] = 8,39 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 2,3, 1,7 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,54 (d, J = 1,0 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,33 min, MS (IEN pos) m/z = 348 (M+H)+.
Producto intermedio 5O: ácido 3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000044_0001
A una solución en agitación de 3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo (204,9 mg, 0,59 mmol) en MeOH (2,5 ml) y THF (2,5 ml) se le agregó Lío H 1 M (2,5 ml). Después de 1 h la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en agua (5 ml) y se lavó con EtOAc (5 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl 1 M hasta pH ~3 para formar un precipitado de color blanco que se recogió mediante filtración al vacío para dar 128,6 mg (58 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6 ): 8 [ppm] = 8,29 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,52 (s, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,15 minutos, MS (IEN pos) m/z = 334 (M+H)+.
Producto intermedio 5P: ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-iloxi)benzoico
Figure imgf000044_0002
Una solución del producto intermedio 3 (250 mg, 1,0 mmol), 2-bromotiazol (246,7 mg, 1,5 mmol) y carbonato de cesio (654 mg, 2,0 mmol) en DMF (5 ml) se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 110 °C durante la noche. La mezcla de reacción enfriada se trató con LiOH 1 M (2 ml) y se agitó a 110 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en agua (10 ml) y se lavó con EtOAc (2 x 10 ml). La fase acuosa se acidificó a pH 3 con HCl 1 M y la solución se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO4) y se concentraron a presión reducida para dar 328,3 mg (86 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color pardo.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6 ): 8 [ppm] = 8,26 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,08 -8 ,05 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 2,2, 1,4 Hz, 1H), 7,69 - 7,67 (m, 1H), 7,36 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,23 min, MS (IEN pos) m/z = 319 (M+H)+.
Producto intermedio 11: 3-bromo-5-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)benzoato de metilo
Figure imgf000044_0003
Una mezcla del producto intermedio 1 (1,92 g, 8,33 mmol), 2,2-dimetiloxirano (3 g, 41,5 mmol) y K2CO3 (2,3 g, 16,6 mmol) en d Ms O (23 ml) se agitó a 100 °C durante 17 h. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con DCM. Los materiales orgánicos se lavaron con agua y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título 2,1 g (87 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,16 -1,23 (m, 6 H) 3,80 (s, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 4,66 (s, 1 H) 7,41 -7,49 (m, 2 H) 7,62 (t, J = 1,52 Hz, 1 H).
Producto intermedio 12: ácido 3-bromo-5-(2-metoxi-2-metilpropoxi)benzoico
Figure imgf000045_0001
Se agregaron 637 mg de NaH (60 %, 15,9 mmol) a una solución del producto intermedio 11 (1,92 g, 6,64 mmol) en THF (21 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos antes de agregar yoduro de metilo (1,24 ml, 19,9 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con DCM. Los materiales orgánicos se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (2,9 g, >100 % de rendimiento) que se usó sin más purificación en la etapa siguiente.
Producto intermedio 13: 3-bromo-5-(2-metoxi-2-metilpropoxi)benzoato de metilo
Figure imgf000045_0002
Una mezcla del producto intermedio 12 en bruto (2,9 g) y cloruro de acetilo (1,7 ml, 23,9 mmol) en MeOH (130 ml) se agitó a 90 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título 1,66 g (79% de rendimiento al cabo de dos pasos a partir del producto intermedio 11 ).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,21 (s, 6 H) 3,15 (s, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 3,94 (s, 2 H) 7,45 (dd, J = 2,40, 1,39 Hz, 1 H) 7,49 (t, J = 2,15 Hz, 1 H) 7,63 (t, J = 1,52 Hz, 1 H).
Producto intermedio 14Q: 3-(2-metoxi-2-metilpropoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000045_0003
Una mezcla del producto intermedio 13 (1,66 g, 5,23 mmol), bis(pinacolato)diborano (3,32 g, 13,08 mmol), acetato de potasio (1,8 g, 18,3 mmol) y Pd(dppf)Ch (383 mg, 0,52 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) se agitó a 90 °C durante 17 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La mezcla de reacción en bruto restante se extrajo tres veces con DCM y se concentró al vacío nuevamente. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título 1,2 g (63 % de rendimiento).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,22 (s, 6 H) 1,31 (s, 12 H) 3,16 (s, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 3,92 (s, 2 H) 7,41 (d, J = 2,07 Hz, 1 H) 7,56 (dd, J = 2,64, 1,70 Hz, 1 H) 7,85 (s, 1 H).
Producto intermedio 15Q: 3-(5-doro-1,3-tiazol-2-il)-5-(2-metoxi-2-metilpropoxi)benzoato de metilo
Figure imgf000046_0001
El producto intermedio 14Q (1,15 g, 3,16 mmol), 2-bromo-5-cloro-1,3-tiazol (752 mg, 3,79 mmol) y Pd(dppf)Ch (347 mg, 0,47 mmol) se disolvieron en solución acuosa de K2CO31 M (7,58 ml) y THF (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días y durante otro día a 90 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el material restante se diluyó con agua y se extrajo tres veces con DCM. Los materiales orgánicos combinados se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título, 790 mg (70 % de rendimiento).
Producto intermedio 15Q: ácido 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-(2-metoxi-2-metilpropoxi)benzoico
Figure imgf000046_0002
El producto intermedio 15Q (790 mg, 2,22 mmol) se disolvió en MeOH (40 ml). Se agregó NaOH 2 M (5,55 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con HCl 2 N, la fase acuosa se extrajo con DCM y los materiales orgánicos combinados se concentraron a sequedad a presión reducida para dar 460 mg (56 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 1,22 - 1,25 (m, 6 H) 3,17 (s, 3 H) 3,99 (s, 2 H) 7,57 (dd, J = 2,45, 1,32 Hz, 1 H) 7,62 - 7,66 (m, 1 H) 7,96 - 8,02 (m, 2 H) 13,22 - 13,43 (m, 1 H).
Producto intermedio 16: 3-bromo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)benzoato de metilo
Figure imgf000046_0003
El producto intermedio 1 (5,1 g, 22,1 mmol), 4-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano (4,35 g, 24,3 mmol) y carbonato de cesio (36 g, 110 mmol) se agitaron en DMF (150 ml) a 120 °C durante 22 h. La mezcla de reacción se filtró y el material filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto (7,1 g) contenía el compuesto del título junto con el ácido carboxílico correspondiente.
Esta mezcla se agitó en metanol (150 ml) y cloruro de acetilo (4,23 g, 53,9 mmol) a 90 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y el material filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título 6,02 g (83 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 1,26 - 1,39 (m, 2 H) 1,66 (dd, J = 12,80, 1,90 Hz, 2 H) 1,94 - 2,06 (m, 1 H) 3,29 - 3,37 (m, 2 H) 3,85 - 3,90 (m, 5 H) 3,92 (d, J = 6,34 Hz, 2 H) 7,42 (dd, J = 2,41, 1,39 Hz, 1 H) 7,46 (t, J = 2,15 Hz, 1 H) 7,62 (t, J = 1,52 Hz, 1 H).
Producto intermedio 14R: 3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000047_0001
Una mezcla del producto intermedio 16 (6,2 g, 18,8 mmol), bis(pinacolato)diborano (11,96 g, 47,1 mmol), acetato de potasio (6,47 g, 65,9 mmol) y Pd(dppf)Ch (1,38 g, 1,88 mmol) en 1,4-dioxano (150 ml) se agitó a 90 °C durante 17 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La mezcla de reacción en bruto restante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título 9,2 g (rendimiento cuantitativo).
RMN 1H (400 MHz, DIVISOR) 8 [ppm] 1,29 -1,41 (m, 14 H) 1,64 - 1,72 (m, 2 H) 1,93 -2,06 (m, 1 H) 3,33 (d, J = 1,52 Hz, 2 H) 3,84 - 3,94 (m, 7 H) 7,38 (dd, J = 2,79, 0,76 Hz, 1 H) 7,53 - 7,55 (m, 1 H) 7,83 - 7,85 (m, 1 H).
Producto intermedio 15R: 3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)-5-[5-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzoato de metilo
Figure imgf000047_0002
El producto intermedio 14R (717 mg, 1,9 mmol), 2-bromo-5-(trifluorometil)-1,3-tiazol (531 mg, 2,29 mmol) y Pd(dppf)Ch (209 mg, 0,29 mmol) se disolvieron en solución acuosa de K2CO31 M (4,5 ml) y THF (30 ml). La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 90 minutos en el microondas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el material restante se diluyó con agua y se extrajo tres veces con DCM. Los materiales orgánicos combinados se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título en una mezcla con ácido borónico sin reaccionar (300 mg).
Producto intermedio 5R: ácido 3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)-5-[5-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzoico
Figure imgf000047_0003
El producto intermedio 15R (300 mg, 0,75 mmol) se disolvió en MeOH (30 ml). Se agregó NaOH 2 M (1,87 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se neutralizó con HCl 2 N, la fase acuosa se extrajo tres veces con DCM y los materiales orgánicos combinados se concentraron a sequedad a presión reducida para dar 230 mg del compuesto del título en bruto (55 % de pureza según CLEM), que se usó sin más purificación.
Producto intermedio 15S: 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)benzoato de metilo
Figure imgf000048_0001
El producto intermedio 14R (667 mg, 1,77 mmol), 2-doro-5-cidobutiM,3-tiazol (369 mg, 2,13 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (194 mg, 0,27 mmol) se disolvieron en solución acuosa de K2CO31 M (4,25 ml) y THF (28 ml). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el material restante se diluyó con agua y se extrajo tres veces con DCM. Los materiales orgánicos combinados se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título, 180 mg (26 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,33 - 1,43 (m, 2 H) 1,70 (dd, J = 12,67, 1,77 Hz, 2 H) 1,85 - 1,95 (m, 1 H) 1,96 - 2,05 (m, 2 H) 2,15 (td, J = 9,00, 2,53 Hz, 2 H) 2,40 - 2,46 (m, 2 H) 3,33 - 3,39 (m, 2 H) 3,76 - 3,84 (m, 1 H) 3,86 - 3,91 (m, 5 H) 3,97 (d, J = 6,34 Hz, 2 H) 7,49 (dd, J = 2,41, 1,39 Hz, 1 H) 7,63 (dd, J = 2,28, 1,52 Hz, 1 H) 7,69 (d, J = 0,76 Hz, 1 H) 8,00 (t, J = 1,52 Hz, 1 H).
Producto intermedio 5S: ácido 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)benzoico
Figure imgf000048_0002
El producto intermedio 15S (180 mg, 0,46 mmol) se disolvió en MeOH (20 ml). Se agregó NaOH 2 M (1,16 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se neutralizó con HCl 2 N y el material sólido precipitado se filtró para dar 160 mg (92 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,27 - 1,44 (m, 2 H) 1,62 - 1,74 (m, 2 H) 1,83 - 1,94 (m, 1 H) 1,95 - 2,07 (m, 2 H) 2,08 - 2,20 (m, 2 H) 2,38 - 2,45 (m, 2 H) 3,31 - 3,38 (m, 2 H) 3,81 (s, 1 H) 3,88 (dd, J = 11,37, 2,78 Hz, 2 H) 3,96 (d, J = 6,57 Hz, 2 H) 7,48 (dd, J = 2,40, 1,39 Hz, 1 H) 7,61 (dd, J = 2,40, 1,64 Hz, 1 H) 7,68 (d, J = 0,76 Hz, 1 H) 7,98 (t, J = 1,52 Hz, 1 H) 13,17 -13,32 (m, 1 H).
Producto intermedio 17A: 4-metilbencenosulfonato de (3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetilo
Figure imgf000048_0003
Una solución de (3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetanol (3,0 g, 29,4 mmol), TEA (6,1 ml, 44 mmol) y clorhidrato de trimetilamina (281 mg, 2,9 mmol) se agitó en DCM (90 ml) a temperatura ambiente durante 10 minutos y se enfrió a 0 °C. Se agregó cloruro de 4-metilbencensulfonilo (6,16 g, 32 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla se trató con N,N-dimetiletan-1,2-diamina (3,8 ml, 35 mmol) y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con DCM. Las porciones orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar 6,45 g (86 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,45 (td, J = 13,09, 6,97 Hz, 1 H) 1,79 - 1,96 (m, 1 H) 1,83 - 1,83 (m, 1 H) 2,43 (s, 3 H) 3,27 - 3,36 (m, 1 H) 3,48 - 3,68 (m, 3 H) 3,88 - 4,01 (m, 2 H) 7,49 (d, J = 7,91 Hz, 2 H) 7,75 - 7,84 (m, 2 H).
Producto intermedio 18: 3-bromo-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzoato de metilo
Figure imgf000049_0001
El producto intermedio 1 (4,85 g, 21 mmol), el producto intermedio 17A (6,45 g, 25,2 mmol) y carbonato de cesio (10,2 g, 31,5 mmol) se agitaron en DMF (81 ml) a 50 °C durante 60 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el material filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en bruto (7,47 g) que se usó la etapa siguiente sin más purificación.
Producto intermedio 14T: 3-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000049_0002
El producto intermedio 18 (7,47 g, 23,7 mmol), bis(pinacolato)diborano (15,05 g, 59,3 mmol), acetato de potasio (8,14 g, 83 mmol) y Pd(dppf)Ch (1,73 g, 2,37 mmol) en 1,4-dioxano (91 ml) se agitaron a 90 °C durante 80 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La mezcla de reacción en bruto restante se extrajo con DCM, se lavó con agua y la fase orgánica se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título 9,3 g (rendimiento cuantitativo).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,31 (s, 12 H) 1,63 - 1,75 (m, 1 H) 1,95 -2,07 (m, 1 H) 2,58 -2,69 (m, 1 H) 3,54 (dd, J = 8,59, 5,56 Hz, 1 H) 3,66 (d, J = 6,82 Hz, 1 H) 3,72 - 3,83 (m, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 3,99 (dd, J = 19,07, 7,20 Hz, 2 H) 7,39 (dd, J = 2,78, 0,76 Hz, 1 H) 7,55 (dd, J = 2,65, 1,64 Hz, 1 H) 7,83 - 7,87 (m, 1 H).
Producto intermedio 15T: 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzoato de metilo
Figure imgf000049_0003
El producto intermedio 14T (1 g, 2,76 mmol), 2-cloro-5-ciclobutil-1,3-tiazol (623 mg, 3,59 mmol) y Pd(dppf)ChCH2Cl2 (338 mg, 0,41 mmol) se disolvieron en solución acuosa de K2CO31 M (6,63 ml) y THF (45 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título, 770 mg (75 % de rendimiento).
Producto intermedio 5T: ácido 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzoico
Figure imgf000050_0001
El producto intermedio 15T (770 mg, 2,06 mmol) se disolvió en MeOH (20 ml) y THF (20 ml). Se agregó NaOH 2 M (4,12 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se agregó agua y la fase acuosa se ajustó a pH 2 con HCl 2 N, se extrajo con EE y los materiales orgánicos se concentraron a presión reducida para dar 765 mg (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
Producto intermedio 15U: 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)benzoato de metilo
Figure imgf000050_0002
El producto intermedio 14R (1,05 g, 2,79 mmol), 2-cloro-5-etil-1,3-tiazol (495 mg, 3,34 mmol) y Pd(dppf)Ch (306 mg, 0,42 mmol) se disolvieron en solución acuosa de K2CO31 M (6,6 ml) y THF (42 ml). La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 90 minutos en el microondas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el material restante se diluyó con agua y se extrajo tres veces con DCM. Los materiales orgánicos combinados se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título, 450 mg (44 % de rendimiento).
Producto intermedio 5U: ácido 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)benzoico
Figure imgf000050_0003
El producto intermedio 15U (450 mg, 1,25 mmol) se disolvió en MeOH (50 ml). Se agregó NaOH 2 M (3,1 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se neutralizó con HCl 2 N, la mezcla se extrajo tres veces con EE y los materiales orgánicos combinados se concentraron a presión reducida. El material restante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar 50 mg (12 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,29 (t, J = 7,45 Hz, 3 H) 1,31 - 1,43 (m, 2 H) 1,65 - 1,75 (m, 2 H) 1,97 -2,08 (m, 1 H) 2,90 (d, J = 7,58 Hz, 2 H) 3,31 - 3,38 (m, 2 H) 3,84 - 3,92 (m, 2 H) 3,95 (d, J = 6,32 Hz, 2 H) 7,50 (s, 1 H) 7,55 (s, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,98 (s, 1 H).
Producto intermedio 15V: 3-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)benzoato de metilo
Figure imgf000051_0001
El producto intermedio 14R (716 mg, 1,90 mmol), 2-cloro-5-(propan-2-il)-1,3-tiazol (370 mg, 2,28 mmol) y Pd(dppf)Cl2'CH2Cl2 (233 mg, 0,29 mmol) se disolvieron en solución acuosa de K2CO31 M (4,6 ml) y THF (28 ml). La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 90 minutos en el microondas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el material restante se diluyó con agua y se extrajo tres veces con DCM. Los materiales orgánicos combinados se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título, 330 mg (46 % de rendimiento).
Producto intermedio 5V: ácido 3-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)benzoico
Figure imgf000051_0002
El producto intermedio 15V (330 mg, 0,88 mmol) se disolvió en MeOH (50 ml). Se agregó NaOH 2 M (2,2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se neutralizó con HCl 2 N, la mezcla se extrajo tres veces con EE y los materiales orgánicos combinados se concentraron a presión reducida. El material restante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar 140 mg (32 % de rendimiento) del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
Producto intermedio 17B: 4-metilbencenosulfonato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo
Figure imgf000051_0003
Una solución de tetrahidro-2H-piran-4-ol (25,0 g, 245 mmol), TEA (51 ml, 367 mmol) y clorhidrato de trimetilamina (2,34 g, 24,5 mmol) se agitó en DCM (750 ml) a temperatura ambiente durante 10 minutos y se enfrió a 0 °C. Se agregó cloruro de 4-metilbencensulfonilo (51,3 g, 269 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla se trató con N,N-dimetiletan-1,2-diamina (31,6 ml, 294 mmol) y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con DCM. Las porciones orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar 58,5 g (93 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,51 - 1,61 (m, 2 H) 1,74 (dq, J = 13,04, 3,65 Hz, 2 H) 2,42 (s, 3 H) 3,39 (ddd, J = 11,75, 8,97, 3,03 Hz, 2 H) 3,71 (dt, J =11,81,4,71 Hz, 2 H) 4,69 (tt, J = 8,65, 4,23 Hz, 1 H) 7,47 (d, J = 8,08 Hz, 2 H) 7,81 (d, J = 8,34 Hz, 2 H).
Producto intermedio 14W: 3-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000052_0001
El producto intermedio 24 (0,85 g, 2,7 mmol), bis(pinacolato)diborano (1,71 g, 6,74 mmol), acetato de potasio (0,93 g, 9,44 mmol) y Pd(dppf)Ch (0,20 g, 0,27 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) se agitaron a 80 °C hasta completarse la conversión. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La mezcla de reacción en bruto restante se extrajo con DCM y la fase orgánica se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título, 1,06 g (rendimiento cuantitativo).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,27 - 1,33 (m, 12 H) 1,60 (s, 2 H) 1,89 - 1,98 (m, 2 H) 3,51 (s, 2 H) 3,78 - 3,87 (m, 5 H) 4,66 - 4,74 (m, 1 H) 7,42 (dd, J = 2,76, 0,75 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J = 2,51, 1,51 Hz, 1 H) 7,83 - 7,86 (m, 1 H).
Producto intermedio 15W: 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)benzoato de metilo
Figure imgf000052_0002
El producto intermedio 14W (500 mg, 1,38 mmol), 2-cloro-5-ciclobutil-1,3-tiazol (288 mg, 1,66 mmol), Pd(dppf)Ch (151 mg, 0,21 mmol) se disolvieron en solución acuosa de K2CO31 M (3,3 ml) y THF (25 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C hasta completarse la conversión. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el material restante se diluyó con agua y se extrajo tres veces con DCM. Los materiales orgánicos combinados se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título, 320 mg (62 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,55 - 1,69 (m, 2 H) 1,91 (s. a., 1 H) 1,95 - 2,04 (m, 3 H) 2,12 - 2,21 (m, 2 H) 2,43 (dt, J = 8,27, 3,19 Hz, 2 H) 3,53 (ddd, J = 11,68, 9,03, 3,03 Hz, 2 H) 3,81 -3,91 (m, 6 H) 4,79 (s, 1 H) 7,53 (dd, J = 2,40, 1,39 Hz, 1 H) 7,64 - 7,72 (m, 2 H) 8,00 (t, J = 1,52 Hz, 1 H).
Producto intermedio 5W: ácido 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)benzoico
Figure imgf000052_0003
El producto intermedio 15W (320 mg, 0,86 mmol) se disolvió en MeOH. Se agregó NaOH 2 M (2,1 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se ajustó a pH 2 con HCl 2 N, se extrajo con EE y se concentró a presión reducida para dar 114 mg (37 % de rendimiento) del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
Producto intermedio 15X: 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)benzoato de metilo
Figure imgf000053_0001
El producto intermedio 14W (500 mg, 1,38 mmol), 2-cloro-5-etil-1,3-tiazol (245 mg, 1,66 mmol) y Pd(dppf)Ch (151 mg, 0,21 mmol) se disolvieron en solución acuosa de K2CO31 M (3,3 ml) y THF (25 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C hasta completarse la conversión. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el material restante se diluyó con agua y se extrajo tres veces con DCM. Los materiales orgánicos combinados se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título, 320 mg (62 % de rendimiento).
Producto intermedio 5X: ácido 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)benzoico
Figure imgf000053_0002
El producto intermedio 15X (450 mg, 1,29 mmol) se disolvió en MeOH. Se agregó NaOH 2 M (2,59 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se ajustó a pH 2 con HCl 2 N, se extrajo con EE y se concentró a presión reducida para dar 251 mg (58 % de rendimiento) del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
Producto intermedio 15Y: 3-bromo-5-(2-metoxietoxi)benzoato de metilo
Figure imgf000053_0003
Una mezcla del producto intermedio 1 (300 g, 1,3 mol), 2-bromoetilmetiléter(330 g, 2,37 mol), K2CO3(330 g, 2,39 mol) y NaI (2 g) en acetonitrilo (2500 ml) se sometió a reflujo durante 12 h. La suspensión se filtró, el sólido se lavó con acetonitrilo (1000 ml) y el filtrado combinado se evaporó a presión reducida para dar un aceite oscuro. Se agregó éter de petróleo (2500 ml) y la solución formada se filtró a través de una capa de óxido de aluminio. El material filtrado se evaporó a presión reducida para dar 250,3 g del compuesto del título (67 % de rendimiento).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 3,30 (s, 3 H) 3,61 -3,69 (m, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 4,14 -4,24 (m, 2 H) 7,43 (dd, J = 2,45, 1,32 Hz, 1 H) 7,48 (t, J = 2,17 Hz, 1 H) 7,63 (t, J = 1,51 Hz, 1 H).
Producto intermedio 5Y: ácido 3-bromo-5-(2-metoxietoxi)benzoico
Figure imgf000054_0001
El producto intermedio 15Y (5,0 g, 17,3 mmol) se disolvió en MeOH (52 ml). Se agregó NaOH 2 M (17,3 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se ajustó a pH 3 con HCl 1 N, se extrajo con EE, se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida para dar 5,12 g (>100 %) del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 3,30 (s, 3 H) 3,65 (dd, J = 5,27, 3,58 Hz, 2 H) 4,18 (dd, J = 5,27, 3,58 Hz, 2 H) 7,39 - 7,45 (m, 2 H) 7,61 (t, J = 1,51 Hz, 1 H) 13,26 - 13,53 (m, 1 H).
Producto intermedio 19Z: 4-[3-(metoxicarbonil)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000054_0002
El producto intermedio 3 (500 mg, 2,0 mmol), 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (807 mg, 4,0 mmol) y trifenilfosfina (2104 mg, 8,0 mmol) se combinaron en THF y se enfriaron a 0 °C en un baño de hielo. Se agregó DIAD (0,788 ml, 4,0 mmol) por goteo y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min antes de calentar a temperatura ambiente. Después de agitar durante 16 h la mezcla de reacción se concentró al vacío, se recogió en EtOAc (10 ml), se lavó con salmuera (5 ml) y solución de cloruro de amonio (5 ml). La fase orgánica se separó, se secó (sobre MgSO4) y se concentró al vacío para dar un aceite de color pardo. La purificación mediante cromatografía Biotage Isolera™ (en una columna de SiO2 preempaquetada de 50 g, eluyendo con EtOAc en heptano 0-100 %) dio 1000 mg (92 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] = 8,08 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 2,4, 1,6 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 2,5, 1,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,62 (tt, J = 6,9, 3,5 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,77 - 3,62 (m, 2H), 3,47 - 3,31 (m, 2H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,03 - 1,88 (m, 3H), 1,87 - 1,55 (m, 5H), 1,48 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,65 min, MS (IEN pos): m/z = 433 (M+H)+.
Producto intermedio 5Z: ácido 3-{[1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000054_0003
A una solución de 4-[3-(metoxicarbonil)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1000 mg, 1,85 mmol) en THF (2,5 ml) se le agregó LiOH 1 M (2,7 ml) y la solución resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. El disolvente orgánico se eliminó al vacío y la fase acuosa se acidificó a pH ~4 con HCl 1 M. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se evaporó para dar 682 mg (88 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,48 min, MS (IEN pos): m/z = 419 (M+H)+.
Producto intermedio 19AA: 3-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]oxi-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000055_0001
A una solución del producto intermedio 3 (150 mg, 0,60 mmol), (3S)-1 -metilpirrolidin-3-ol (121 mg, 1,20 mmol) y trifenilfosfina (631 mg, 2,41 mmol) en THF (3 ml) a 0 °C se le agregó DIAD (236 pl, 1,20 mmol) por goteo. La solución se agitó durante otros 5 minutos a 0 °C, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante otras 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se recogió en DCM y se lavó con salmuera, NaHCO3 saturado, se secó (sobre MgSO4) y se concentró al vacío para dar un aceite de color pardo. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (en una columna de KP-NH preempaquetada, eluyendo con heptano-acetona 5:1 a 1:4) para dar 143 mg (54 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite traslúcido.
RMN1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] = 8,10 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 2,5, 1,6 Hz, 1H), 7,56 -7 ,48 (m, 2H), 4,99 -4 ,89 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,95 -2 ,76 (m, 3H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,40 (s, 5H), 2,12 -1,95 (m, 1H), 1,69 -1 ,57 (m, 1H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,93 min, MS (IEN pos) m/z = 534 (M+H)+.
Producto intermedio 19AB: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-pirrolidin-3-iloxi]benzoato de metilo
Figure imgf000055_0002
A una solución en agitación a 0 °C del producto intermedio 3 (150 mg, 0,60 mmol), (3R)-3-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (225 mg, 1,20 mmol) y trifenilfosfina (63 mg, 2,40 mmol) en THF (3 ml) se le agregó DIAD (236 pl, 1,20 mmol) por goteo. La solución se agitó a 0 °C durante 5 min, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante otras 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se recogió en DCM y se lavó con salmuera, NaHCO3 saturado, se secó (sobre Mg2SO4) y se concentró al vacío para dar un aceite de color pardo. La purificación mediante cromatografía Biotage Isolera™ (cartucho preempacado de 10 g, eluyendo con heptano-EtOAc, 15:3 a 0:1) para dar un aceite incoloro (620 mg). El aceite se disolvió en DCM (1 ml) y TFA (1 ml) y la solución se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se recogió en DCM (1 ml) y se agitó durante 15 minutos en bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se recogió y se secó (sobre MgSO4) y se concentró al vacío para dar 400 mg (34 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite de color ámbar.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] = 8,10 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,73 -7 ,65 (m, 1H), 7,65 -7 ,57 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,54 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,26 (s, 12H), 1,25 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,96, MS (IEN pos) m/z = 319 (M+H)+.
Producto intermedio 20: 3-{[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000056_0001
Se combinó 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-pirrolidin-3-iloxi]benzoato de metilo (420 mg, 0,40 mmol), formaldehído (solución en agua 37 %, 59 pl, 0,79 mmol) y ácido fórmico (59 pl, 1,58 mmol) en THF y se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se recogió en bicarbonato de sodio y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó (sobre MgSO4) y se concentró al vacío para dar 65 mg (49 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] = 8,12 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 2,4, 1,6 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 2,5, 1,4 Hz, 6 H), 7,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,06 -4 ,93 (m, 6 H), 3,95 (s, 3H), 2,92 -2 ,82 (m, 3H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,51 - 2,36 (m, 5H), 2,10 - 2,00 (m, 2H).
Producto intermedio 21: 3-[3-(metoxicarbonil)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000056_0002
El producto intermedio 3 (300 mg, 1,20 mmol), 3-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (511 mg, 1,80 mmol) y carbonato de cesio (780 mg, 2,39 mmol) se combinaron en dimetilformamida seca (3 ml) en atmósfera de nitrógeno y se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción a temperatura ambiente se vertió sobre salmuera (3 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (3 ml), se secó (sobre MgSO4) y se concentró al vacío para dar un aceite de color pardo. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-fercbutilmetiléter, 3:1 a 0:1) para dar 440 mg (81 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro que cristalizó al dejarse en reposo.
RMN 1H (250 MHz, CDCl3): 8 [ppm] = 1,45 (s, 9H), 2,52 (d, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,02 (dd, 2H), 4,36 (dd, 2H), 5,00 (tt, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,48 -7 ,58 (m, 2H), 8,12 (t, 1H).
Producto intermedio 22: 3-(azetidin-3-iloxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000056_0003
Se agitó 3-[3-(metoxicarbonil)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (440 mg, 0,98 mmol) en HCl en dioxano 4 M (2,5 ml) durante 2 h. La reacción se concentró a sequedad y el sólido resultante se disolvió en NaHCO3 saturado y se extrajo con DCM/metanol (9:1, 2 x 25 ml). La fase orgánica se secó (sobre MgSO4) y se concentró a sequedad para dar 259 mg (87 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,92 min, MS (IEN pos) m/z = 305 (M+H)+.
Producto intermedio 23: 3-[(1-metilazetidin-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000057_0001
A una solución de 3-(azetidin-3-iloxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo (255 mg, 0,84 mmol) en DCE (0,5 ml) se le agregó formaldehído (solución acuosa al 37 %, 1 ml) y ácido acético (0,048 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (213 mg, 1,00 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se basificó hasta pH 9 con solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó (sobre MgSO4) y se concentró al vacío para dar un aceite de color pardo. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ para dar 80 mg (29 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN1H (500 MHz, MeOD): 8 [ppm] = 2,53 (d, 3H), 3,27 -3,31 (m, 2H), 3,83 -3 ,90 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,92 (p, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,50 - 7,57 (m, 2H), 8,04 (t, 1H).
Producto intermedio 24: 3-bromo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)benzoato de metilo
Figure imgf000057_0002
El producto intermedio 1 (1,5 g, 6,49 mmol), el producto intermedio 17B (2,5 g, 9,74 mmol) y carbonato de cesio (3,17 g, 9,74 mmol) se agitaron en DMF (25 ml) a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. La mezcla de reacción se filtró y el material filtrado se concentró a presión reducida. El material restante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título, 0,85 g (42 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,59 (s, 2 H) 1,92 - 1,99 (m, 2 H) 3,49 (s, 2 H) 3,80 - 3,86 (m, 5 H) 4,65 -4,81 (m, 1 H) 7,45 (dd, J = 2,41, 1,39 Hz, 1 H) 7,52 - 7,54 (m, 1 H) 7,62 (t, J = 1,52 Hz, 1 H).
Producto intermedio 4AC: 3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000057_0003
Una solución del producto intermedio 3 (250 mg, 1,0 mmol), 2-bromo-5-metil-1,3,4-tiadiazol (270 mg, 1,5 mmol) y carbonato de cesio (654 mg, 2,0 mmol) en DMF (5 ml) se calentó en el microondas a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se repartió entre salmuera (10 ml) y EtOAc (10 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con más EtOAc (2 x 10 ml). Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 4:1 a 1:4) para dar 226,6 mg (65 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma de color amarillo.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,39 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 2,3, 1,7 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,54 (d, J = 1,0 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,23 min, MS (IEN pos): m/z = 347,9 (M+H)+.
Producto intermedio 5AC: ácido 3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000058_0001
El producto intermedio 4AC (226 mg, 0,65 mmol) se agitó en MeOH (2,5 ml), THF (2,5 ml) y LiOH 1 M (2,5 ml) durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en agua (5 ml) y se lavó con EtOAc (5 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl 1 M hasta pH ~3 y el precipitado formado se recogió mediante filtración al vacío para dar 198,6 mg (92 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino. RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6 ): 8 [ppm] 8,30 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 8,13 -8 ,10 (m, 1H), 7,94 -7 ,89 (m, 1H), 7,70 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,08 min, MS (IEN pos): m/z = 333,9 (M+H)+.
Producto intermedio 4AD: 3-[3-(metoxicarbonil)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000058_0002
El producto intermedio 3 (300 mg, 1,20 mmol), 3-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (443 mg, 1,56 mmol) y carbonato de cesio (784 mg, 2,04 mmol) se combinaron en MeCN (5 ml) y se calentaron a 100 °C durante 2 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (5 ml) y se filtró antes de concentrarse a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:0 a 3:2) para dar 303,7 mg (57 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,13 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,57 -7 ,55 (m, 1H), 7,53 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 5,05 -4 ,97 (m, 1H), 4,37 (dd, J = 10,0, 6,6 Hz, 2H), 4,03 (dd, J = 9,8, 3,9 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,53 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento Analítico A) Tr = 1,37 min, MS (IEN pos): m/z = 405,05 (M+H)+.
Producto intermedio 5AD: ácido 3-{[1-(ferc-butoxicarbonil)azetidin-3-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000059_0001
El producto intermedio 4AD (303 mg, 0,68 mmol) se disolvió en MeOH (5 ml) y THF (5 ml). Se le agregó LiOH 1 M (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el MeOH/THF y el residuo se recogió en agua (5 ml) y se lavó con EtOAc (5 ml). La fase acuosa se acidificó a pH 4 con HCl 1 M y la solución se extrajo con DCM (3 x 5 ml) para dar 205,6 mg (77 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,28 (s, 1H), 7,60 -7 ,58 (m, 1H), 7,58 -7 ,57 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 5,02 (ddd, J = 10,4, 6,3, 4,1 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 9,9, 6,5 Hz, 2H), 4,05 (dd, J = 9,8, 4,0 Hz, 2H), 2,58 -2 ,49 (m, 3H), 1,46 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento Analítico A) Tr = 1,19 min, MS (IEN pos): m/z = 391,00 (M+H)+.
Producto intermedio 4AE: (3S)-3-[3-(metoxicarbonil)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000059_0002
A una solución del producto intermedio 3 (250 mg, 1,0 mmol), (3R)-3-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (375 mg, 2 mmol) y trifenilfosfina (1,05 g, 4 mmol) en THF (5 ml) enfriada a 0 °C se le agregó DIAD (394 pl, 2 mmol) por goteo. La solución se agitó a 0 °C durante 5 min, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante otras 72 h. La mezcla de reacción luego se concentró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 20:1 a 2:3) para dar 745 mg (88 % de rendimiento, 50 % de pureza) del compuesto del título en forma de una goma incolora.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 8 [ppm] 8,11 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,30 (s, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,26 - 2,09 (m, 2H), 1,27 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento Analítico A) T r= 1,37 min, MS (IEN pos): m/z = 419,1 (M+H)+.
Producto intermedio 5AE: ácido 3-[(3S)-1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-3-il]oxi-5-(5-metiltiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000059_0003
A una solución del producto intermedio 4AE (745 mg, 50 % de pureza, 0,89 mmol) disuelto en THF (2 ml) y MeOH (5 ml) se agregó LiOH 1 M (2,5 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el MeOH/THF y el residuo se recogió en agua (5 ml) y se lavó con EtOAc (5 ml). La fase acuosa se acidificó a pH 4 con HCl 1 M luego se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 296,3 mg (82 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6 ): 8 [ppm] 7,99 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,62 -7 ,59 (m, 1H), 7,48 (dd, J = 2,5, 1,3 Hz, 1H), 5,19 (s, 1H), 3,51 (dd, J = 39,9, 10,7 Hz, 4H), 2,08 (s, 2H), 1,40 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento Analítico A) T r= 1,21 min, MS (IEN pos): m/z = 405,10 (M+H)+.
Producto intermedio 4AF: 3-[3-(metoxicarbonil)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000060_0001
El producto intermedio 3 (1,3 g, 3,65 mmol, 70 % de pureza), 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,47 g, 7,3 mmol) y trifenilfosfina (3,8 g, 14,6 mmol) se combinaron en THF (10 ml) y se enfriaron a 0 °C en un baño de hielo. Se agregó DIAD (1,43 ml, 7,3 mmol) por goteo y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante otras 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se recogió en DCM (20 ml) luego se lavó con salmuera (10 ml) y cloruro de amonio (10 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:0 a 0:1) para dar 209 mg (15 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,10 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,72 -7 ,63 (m, 1H), 7,62 -7 ,56 (m, 1H), 7,51 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,52 -4 ,32 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,81 -3 ,68 (m, 1H), 3,59 -3 ,25 (m, 3H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,14 - 1,72 (m, 4H), 1,37 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento Analítico A) Tr = 1,60 min, m/z = 433 (M+H)+.
Producto intermedio 5AF: ácido 3-{[1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-3-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000060_0002
A una solución del producto intermedio 4AF (367 mg, 0,76 mmol, 90 % de pureza) en THF (2 ml) se le agregó LiOH 1 M (1,1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente antes de concentrarse a presión reducida. El residuo se colocó en agua (~1 ml) y se basificó hasta pH 4 con HCl 1 M para precipitar un sólido de color blanco que se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar una goma incolora que se secó por congelamiento para dar 264 mg (77 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
CLEM (Procedimiento Analítico A) T r= 1,39, MS (IEN pos) m/z = 419 (M+H)+.
Producto intermedio 4AG: 3-[(1-acetilpiperidin-4-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000061_0001
A una solución del producto intermedio 3 (200 mg, 0,80 mmol), 1-(4-hidroxipiperidin-1-il)etanona (126 mg, 0,88 mmol) y trifenilfosfina (630 mg, 2,40 mmol) en THF (2 ml) enfriada a 0 °C se le agregó DIAD (0,3 ml, 1,53 mmol) por goteo. La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. El análisis por CLEM mostró una conversión completa al producto deseado por lo que la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (10 ml) y se lavó con NH4Cl (5 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:4 a 0:1 seguido por EtOAc-MeOH, 1:0 a 20:3) para dar 182 mg (52 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma de color amarillo.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,08 (t, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 4,69 (tt, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,77 -3 ,61 (m, 3H), 3,52 -3 ,34 (m, 1H), 2,52 (d, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,01 -1,79 (m, 4H).
CLEM (Procedimiento Analítico A) T r= 1,28 min, MS (IEN pos): m/z = 375,1 (M+H)+.
Producto intermedio 5AG: ácido 3-[(1-acetilpiperidin-4-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000061_0002
A una solución del producto intermedio 4AG (182 mg, 0,44 mmol, 90 % de pureza) en THF (1 ml) se le agregó solución de LiOH 1 M (0,65 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de concentrarse a presión reducida. El residuo se colocó en agua (4 ml), se acidificó hasta pH 4 con solución de HCl 1 M luego se extrajo con IPA/cloroformo 1:1 (2 x 20 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 120 mg (76 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, DMSO): 8 [ppm] 7,96 (t, 1H), 7,65 - 7,63 (m, 2H), 7,53 (dd, 1H), 4,85 - 4,75 (m, 1H), 3,87 - 3,77 (m, 1H), 3,72 -3 ,63 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 2,01 - 1,86 (m, 2H), 1,72 -1,61 (m, 1H), 1,61 - 1,49 (m, 1H).
CLEM (Procedimiento Analítico A) Tr = 1,13 min, MS (IEN pos) m/z = 361 (M+H)+.
Producto intermedio 4AH: 6-[3-(metoxicarbonil)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]-2-azaespiro[3.3]heptan-2-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000062_0001
Una solución del producto intermedio 3 (250 mg, 0,702 mmol, 70 % de pureza), 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptan-2-carboxilato de ferc-butilo (225 mg, 1,06 mmol) y trifenilfosfina (735 mg, 2,80 mmol) en THF (3 ml) en atmósfera de nitrógeno se enfrió a 0 °C en un baño de hielo y se agregó DIAD (0,2 ml, 1,07 mmol) por goteo. La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. El análisis por c Le M (Procedimiento analítico A) mostró aprox. 50 % de conversión al producto. Se agregó otra porción de DIAd (0,1 ml, 0,54 mmol) y la mezcla se agitó durante otras 24 h. El análisis por CLEM (Procedimiento analítico A) aún mostró una conversión incompleta por lo que se agregó otra porción de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptan-2-carboxilato de ferc-butilo (40 mg, 0,19 mmol) y DIAD (0,1 ml, 0,54 mmol) y se agitó durante otras 16 h. La mezcla luego se concentró a presión reducida y el residuo se trituró con heptano para precipitar óxido de trifenilfosfina que se eliminó mediante filtración. El residuo se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 4:1 a 2:3) para dar 250 mg (76 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma incolora.
RMN1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,08 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,57 -7 ,49 (m, 2H), 7,44 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 4,69 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,93 (d, J = 3,7 Hz, 5H), 2,81 - 2,73 (m, 2H), 2,52 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,40 -2 ,32 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,64 min, MS (IEN pos) 445 (M+H)+.
Producto intermedio 5AH: ácido 3-{[2-(ferc-butoxicarbonil)-2-azaespiro[3.3]hept-6-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000062_0002
A una solución del producto intermedio 4AH (250 mg, 0,534 mmol, 95 % de pureza) en THF (1 ml) se le agregó solución de LiOH 1 M (0,8 ml) y la solución resultante se agitó durante 16 h antes de concentrarse a presión reducida. El residuo se colocó en agua (1 ml) y se acidificó a pH 5 con HCl 1 M para precipitar un sólido de color blanco que se recogió mediante filtración para dar 160 mg (66 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN1H (250 MHz, DMSO): 8 [ppm] 7,96 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,54 -7 ,44 (m, 1H), 7,37 (dd, 1H), 4,78 (q, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 2,81 -2 ,65 (m, 2H), 2,35 -2 ,19 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).
CLEM (MS17, 2 min) Tr = 1,42 min, MS (IEN pos) m/z = 431 (M+H)+.
Producto intermedio 47: 3-({trans-3-[(ferc-butoxicarbonil)amino]ciclobutil}oxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000063_0001
El producto intermedio 3 (500 mg, 2,00 mmol), cis-3-hidroxicidobutilcarbamato de ferc-butilo (488,2 mg, 2,6 mmol) y trifenilfosfina (2104 mg, 8,0 mmol) se combinaron en THF (10 ml) y se enfriaron a 0 °C. Se agregó DIAD (0,79 ml, 4,0 mmol) por goteo y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante otras 96 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 9:1 a 3:7) para dar 1,6 mg (74% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,09 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 2,4, 1,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2,5, 1,4 Hz, 1H), 4,94 -4 ,87 (m, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,63 -2 ,53 (m, 2H), 2,52 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,48 - 2,39 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,53 min, MS (IEN pos): m/z = 419,05 (M+H)+.
Producto intermedio 48: 3-[(trans-3-aminociclobutil)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000063_0002
El producto intermedio 47 (1,6 g, 39 % de pureza, 1,5 mmol) se agitó en ácido clorhídrico (4 M en 1,4-dioxano, 1,5 ml, 6,0 mmol) y DCM (10 ml) durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en agua (15 ml) y se lavó con EtOAc (2 x 15 ml). La fase acuosa se basificó hasta pH 8 con solución saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 15 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cargó en metanol sobre un cartucho SCX-2 prelavado, que se lavó con más metanol, seguido por NH3 en MeOH 2 M para eluir el producto. El material se purificó de nuevo por cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:3 a 0:1) para dar 477 mg (80 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,09 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 2,4, 1,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 2,5, 1,4 Hz, 1H), 4,98 -4 ,94 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,82 (tt, J = 7,7, 5,2 Hz, 1H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,48 (ddt, J = 10,8, 7,2, 3,4 Hz, 2H), 2,30 -2 ,19 (m, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,95 min, MS (IEN pos): m/z = 319,0 (M+H)+.
Producto intermedio 49: 3-{[trans-3-(dimetilamino)ciclobutil]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000064_0001
El producto intermedio 48 (477 mg, 80 % de pureza, 1,19 mmol) se disolvió en metanol (10 ml) y ácido acético (0,5 ml). Se agregó formaldehído (133 pl, 4,79 mmol) seguido por STAB (762 mg, 3,60 mmol) y la reacción se agitó durante 2 h. El análisis por CLEM (Procedimiento analítico A) mostró una conversión incompleta, por lo que la reacción se trató nuevamente con formaldehído (133 pl, 4,79 mmol) seguido por STAB (762 mg, 3,60 mmol) y se agitó durante otras 4 h. El análisis por CLEM (Procedimiento analítico A) aún mostró una conversión incompleta, por lo que la reacción se trató nuevamente con formaldehído (266 pl, 9,58 mmol) seguido por STAB (1,53 g, 7,2 mmol) y se agitó durante el fin de semana. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en NaHCO3 saturado (30 ml) y la solución se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 477,7 mg (92 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma incolora.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,09 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 2,5, 1,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 2,5, 1,4 Hz, 1H), 4,87 (tt, J = 6,7, 3,5 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,01 -2 ,89 (m, 1H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,48 - 2,30 (m, 4H), 2,18 (s, 7H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,00 min, MS (IEN pos): m/z = 347,1 (M+H)+.
Producto intermedio 5AI: ácido 3-{[trans-3-(dimetilamino)ciclobutil]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000064_0002
El producto intermedio 49 (477 mg, 80 % de pureza, 1,1 mmol) se disolvió en MeOH (5 ml) y THF (5 ml). Se agregó LiOH 1 M (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el MeOH/THF y el residuo se recogió en agua (5 ml) y se lavó con EtOAc (5 ml). La fase acuosa se acidificó a pH 6 con HCl 1 M y la solución se extrajo con IPA/cloroformo 1:1 (3 x 5 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se secó por congelamiento a partir de acetonitrilo/agua para dar 230 mg (57 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, DMSO): 8 [ppm] 8,00 (s, 1H), 7,62 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,40 (s, 2H), 4,85 (s, 1H), 2,88 (p, J = 7,5 Hz, 1 H), 2,43 -2 ,33 (m, 2 H), 2,24 -2 ,16 (m, 2 h ), 2,10 (s, 6 H). grupo metil tiazol oscurecido por el disolvente.
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,92 min, MS (IEN pos): m/z = 333,0 (M+H)+.
Producto intermedio 6AJ: 3-fluoro-4-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}piperidin-1-carboxilato de tere-butilo, en forma de una mezcla de 2 isómeros trans
Figure imgf000065_0001
Se agitó 3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (750 mg, 3,42 mmol), trimetilamina (0,72 ml, 5,13 mmol) y clorhidrato de trimetilamina (33 mg, 0,34 mmol) en DCM (15 ml). Se agregó cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (815 mg, 4,28 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El análisis por CCF (EtOAc en heptano al 50 %) mostró una reacción completa, por lo que la mezcla de reacción se trató con N,N-dimetiletan-1,2-diamina (225 |jl, 2,05 mmol) para consumir el TsCl sin reaccionar. La mezcla de reacción se lavó con HCl 1 M (2 x 5 ml) antes de secarse sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 10:1 a 1:1) para dar 606,1 mg (47 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,86 -7 ,78 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,71 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 48,3 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 52,6 Hz, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,08 (s, 1H), 1,76 - 1,67 (m, 1H), 1,44 (s, 9H).
Producto intermedio 4AJ: 3-fluoro-4-[3-(metoxicarbonil)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo, en forma de una mezcla de 2 isómeros trans
Figure imgf000065_0002
El producto intermedio 3 (426 mg, 73% de pureza, 1,25 mmol), el producto intermedio 6AJ (606 mg, 1,62 mmol) y carbonato de cesio (610 mg, 1,87 mmol) se combinaron en acetonitrilo (5 ml) y se agitaron a 120 °C en el microondas durante 3 x 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite® antes de concentrarse a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:0 a 2:3) para dar 387,6 mg (57 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma incolora.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,12 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 2,4, 1,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 2,5, 1,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,72 -4 ,52 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,92 -3 ,77 (m, 1H), 3,66 (s, 1H), 3,58 (s, 1H), 3,46 (s, 1H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,20 -2 ,10 (m, 1H), 1,84 - 1,75 (m, 1H), 1,70 - 1,59 (m, 1H), 1,48 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,41 min, MS (IEN pos): m/z = 451,1 (M+H)+.
Producto intermedio 5AJ: ácido 3-{[-1-(ferc-butoxicarbonil)-3-fluoropiperidin-4-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico, en forma de una mezcla de estereoisómeros
Figure imgf000065_0003
El producto intermedio 4AJ (387 mg, 83 % de pureza, 0,71 mmol) se disolvió en MeOH (5 ml) y THF (5 ml). Se agregó LiOH 1 M (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el MeOH/THF y el residuo se recogió en agua (5 ml) y se lavó con EtOAc (5 ml). La fase acuosa se acidificó a pH 4 con HCl 1 M y se extrajo con DCM (3 x 5 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:0 a 2:3) para dar 105,2 mg (34% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,27 - 8,21 (m, 1H), 7,80 - 7,74 (m, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 1H), 7,56 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 22,8 Hz, 2H), 3,87 (d, J = 58,5 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,45 (s, 1H), 2,54 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,20 -2 ,11 (m, 1H), 1,80 (s, 2H), 1,48 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,16 min, MS (IEN pos): m/z = 437,15 (M+H)+.
Producto intermedio 5AK: ácido 3-[(6-metilpiridazin-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000066_0001
Una solución del producto intermedio 3 (130 mg, 0,52 mmol), 3-bromo-6-metil-piridazina (135 mg, 0,78 mmol) y carbonato de cesio (340 mg, 1,04 mmol) en DMF (2,5 ml) se calentó en el microondas a 120 °C durante 45 min, luego durante otros 20 min a la misma temperatura. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en metanol (5 ml) y se trató con LiOH 1 M (2,5 ml). Después de 1,5 h, la reacción se concentró para eliminar los materiales orgánicos, antes de eluirse con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). La fase acuosa se acidificó a ~pH 4 con HCl 2 M, luego se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 143 mg (73 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma de color pardo.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,48 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,00 -7 ,96 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 7,7 Hz, 3H), 2,53 (s, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,01 min, MS (IEN pos): m/z = 328,05 (M+H)+.
Producto intermedio 4AY: 3-({1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclopropil}metoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000066_0002
El producto intermedio 3 (400 mg, 1,6 mmol), [1-(hidroximetil)ciclopropil]carbamato de terc-butilo (390,5 mg, 2,01 mmol) y trifenilfosfina (1683 mg, 6,4 mmol) se combinaron en THF (10 ml) y se enfriaron a 0 °C en un baño de hielo. Se agregó DIAD (0,63 ml, 3,2 mmol) por goteo y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min antes de dejarse calentar a temperatura ambiente y se agitó durante otras 96 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:0 a 1:1). Una segunda purificación por cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 20:3) dio 208,9 mg (23 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,47 min, MS (IEN pos): m/z = 419 (M+H)+.
Producto intermedio 5AY: ácido 3-({1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclopropil}metoxi)-5-(5-metiM,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000067_0001
El producto intermedio 4AY (208,9 mg, 0,369 mmol) se agitó en metanol (5 ml) y LiOH 1 M (2,5 ml) durante 1 h. Los materiales orgánicos se eliminaron a presión reducida y el residuo se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (5 ml). La fase acuosa se acidificó a pH 2 con HCl 2 M, antes de extraer con DCM (2 x 5 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 48,1 mg (32 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma incolora.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,20 (s, 1H), 7,70 -7 ,67 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,57 -7 ,53 (m, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,09 (s, 2H), 2,53 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,43 (s, 9H), 0,94 (d, J = 19,3 Hz, 4H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,31 min, MS (IEN pos): m/z = 405 (M+H)+.
Producto intermedio 30: ácido 3-hidroxi-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000067_0002
A una solución del producto intermedio 3 (500 mg, 2,0 mmol) disuelto en THF (5 ml) y MeOH (5 ml) se le agregó LiOH 2 M (2,5 ml, 5 mmol) y se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió luego se concentró para eliminar el MeOH/THF y el residuo se recogió en agua (5 ml) y se lavó con EtOAc (5 ml). La fase acuosa se acidificó a pH 4 con HCl 1 M y el precipitado se recogió mediante filtración al vacío y se secó en el horno de vacío para dar 281,1 mg (59 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 14,89 (s, 1H), 12,60 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 12,38 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 12,27 -12 ,22 (m, 1H), 12,14 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,94 min, MS (IEN pos): m/z = 235,95 (M+H)+.
Producto intermedio 32: 3-Hidroxi-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000067_0003
El producto intermedio 30 (486 mg, 1,86 mmol), el producto intermedio VI (465,5 mg, 2,05 mmol) y DIPEA (1,30 ml, 7,44 mmol) se combinaron en DMF (10 ml) y se agregó HATU (848,3 mg, 2,23 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción en bruto se detuvo mediante la adición de agua (~15 ml). La emulsión resultante se evaporó para dar un aceite fluido. Se agregó agua (~15 ml) y el precipitado resultante se separó mediante filtración y se lavó con una alícuota más de agua, luego se dejó secar al aire para dar 660 mg (82 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 10,05 (s, 1H), 9,13 -9 ,09 (m, 3H), 7,79 (t, J = 1,4, 1H), 7,62 (d, J = 1,2, 1H), 7,46 -7 ,39 (m, 1H), 7,37 -7 ,29 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,59 (d, J = 7,1, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,87 min, MS (IEN pos): m/z = 409,1 (M+H)+.
Producto intermedio 63: 3-Hidroxibutan-2-il]oxi}-5-(5-metiM,3-tiazol-2-il)-N-((1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, mezcla de 2 isómeros trans
Figure imgf000068_0001
A una solución de ácido 3-hidroxibutan-2-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico (145 mg, 0,47 mmol), el producto intermedio VI (129 mg, 0,57 mmol) y DIPEA (0,25 ml, 1,42 mmol) en DCM (2 ml) se le agregó HATU (269 mg, 0,71 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, luego se diluyó con DCM y se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante por cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con MeOH en DCM 0-7 % en una columna de KP-SO2 preempaquetada) para dar 222 mg (88 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 5 [ppm] 8,94 (s, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,55 -7 ,43 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 6,92 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,45 (dt, J = 6,4, 3,4 Hz, 1H), 4,04 (s, 1H), 2,79 (s, 6H), 2,53 (s, 3H), 1,71 (d, J = 7,1 Hz, 4H), 1,32 - 1,23 (m, 6H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 4,22 min, MS (IEN pos) m/z = 481 (M+H)+.
Producto intermedio 76: ácido 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[trans-3-hidroxibutan-2-il]oxi}benzoico, en forma de una mezcla de isómeros trans
Figure imgf000068_0002
A una solución de 3-hidroxi-5-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo (500 mg, 1,67 mmol) y trans-2,3-epoxibutano (0,63 ml, 6,67 mmol) en DMSO (5 ml) se le agregó carbonato de cesio (2,17 g, 6,67 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 16 h, luego se diluyó con agua (10 ml) y se lavó con EtOAc (10 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl concentrado y se extrajo con DCM (2 x 15 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con DCM/MeOH, 1:0 a 4:1) seguida por CLAR preparativa (Procedimiento B) para dar 306 mg (56 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] 8,00 (s, 1H), 7,94 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,64 -7 ,60 (m, 1H), 7,55 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,47 -4 ,32 (m, 1H), 3,85 -3 ,69 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 3,84 min, MS (IEN pos): m/z = 327,97 (M+H)+.
La mezcla de isómeros trans se separó usando purificación quiral (Procedimiento 1) para dar el producto intermedio 77 (Isómero trans 1) y el producto intermedio 78 (Isómero trans 2)
Producto intermedio 77: Isómero trans 1; ácido 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[3-hidroxibutan-2-il]oxi}benzoico La purificación por CFS quiral (Procedimiento 1) sobre 296 mg del producto intermedio 76 dio 98,4 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 1): 96,2 % de e.e. Tr = 2,71 min.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 7,99 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,52 -4 ,28 (m, 1H), 3,75 (s, 1H), 1,23 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Producto intermedio 78: Isómero trans 2; ácido 3-(5-doro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[3-hidroxibutan-2-il]oxi}benzoico La purificación por CFS quiral (Procedimiento 1) sobre 296 mg del producto intermedio 76 dio 93,2 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 1): 97,2 % de e.e. Tr = 3,18 min.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 8,00 (s, 1H), 7,97 - 7,88 (m, 1H), 7,64 - 7,59 (m, 1H), 7,56 - 7,51 (m, 1H), 4,83 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,49 -4 ,33 (m, 1H), 3,85 -3 ,70 (m, 1H), 1,23 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Producto intermedio 87: ácido 3-hidroxibutan-2-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico, en forma de una mezcla de isómeros trans
Figure imgf000069_0001
A una solución del producto intermedio 3 (300 mg, 0,88 mmol) y trans-2,3-epoxibutano (0,32 ml, 3,51 mmol) en DMSO (3 ml) se le agregó carbonato de cesio (1145 mg, 3,51 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 16 h, luego se diluyó con agua (10 ml) y se acidificó con HCl concentrado para formar un precipitado de color blanco que se extrajo con IPA/CHCl3 (1:3) (2 x 25 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento B) para dar 500 mg (57 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
La mezcla de isómeros trans se separó usando purificación quiral (Procedimiento 1) para dar el producto intermedio 88 (Isómero trans 1) y el producto intermedio 89 (Isómero trans 2)
Producto intermedio 88: Isómero trans 1; ácido 3-hidroxibutan-2-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
La purificación por CFS quiral (Procedimiento 1) sobre 298,2 mg del producto intermedio 87 dio 183,6 mg del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 1): 100 % de e.e. Tr = 2,17 min.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 7,96 -7 ,92 (m, 1H), 7,66 -7 ,59 (m, 2H), 7,51 -7 ,47 (m, 1H), 4,43 -4 ,32 (m, 2H), 3,82 -3 ,71 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Producto intermedio 89: Isómero trans 2; ácido 3-hidroxibutan-2-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
La purificación por CFS quiral (Procedimiento 1) sobre 298,2 mg del producto intermedio 89 dio 46,7 mg del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 1): 100 % de e.e. Tr = 2,41 min.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 13,25 (s, 1H), 7,97 - 7,91 (m, 1H), 7,67 - 7,58 (m, 2H), 7,53 - 7,47 (m, 1H), 4,81 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,43 -4 ,31 (m, 1H), 3,82 -3 ,70 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 3H.
Producto intermedio 92: ácido 3-hidroxibutan-2-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico, en forma de una mezcla de isómeros cis
Figure imgf000070_0001
A una solución del producto intermedio 3 (780 mg, 3,13 mmol) y cis-2,3-epoxibutano (1,09 ml, 12,5 mmol) en DMSO (10 ml) se le agregó carbonato de cesio (4,08 g, 12,5 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 16 h, luego se diluyó con agua (30 ml) y se acidificó a pH 4 con HCl 2 N para formar un precipitado de color blanco que se extrajo con IPA/CHCl3 (1:1) (30 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 0-80 % en una columna de KP-SO2 preempaquetada de 50 g) para dar 565 mg (55 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino.
Producto intermedio 25: 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000070_0002
Se combinó 3-bromo-5-fluorobenzonitrilo (30 g, 150 mmol), bis(pinacolato)diborano (41,9 g, 0,15 mol) y acetato de potasio (44,2 g, 0,45 mol) en 1,4-dioxano (300 ml) y se desgasificó con N2 durante 10 minutos. Se agregó dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (5,5 g, 7,5 mmol) y la mezcla se desgasificó con N2 durante otros 10 min antes de calentarse a 100 °C en atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La mezcla se filtró a través de Celite® y los sólidos se lavaron con acetato de etilo. El material filtrado se lavó con salmuera, la fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante filtración a través de un lecho de sílice, eluyendo con EtOAc y el filtrado resultante se concentró a presión reducida para dar 43,7 g (rendimiento cualitativo supuesto, 84 % de pureza) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 1,31 (s, 12H), 7,65 -7 ,72 (m, 1H), 7,79 -7 ,83 (m, 1H), 8,00 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,4 Hz, 1H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,91 min.
Producto intermedio 26: 3-fluoro-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000070_0003
El producto intermedio 25 (15 g, 51 mmol), 2-bromo-5-metil-1,3-tiazol (5,9 ml, 56 mmol) y carbonato de potasio (17,6 g, 127,5 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano/agua 4:1 (200 ml). La solución se trató con N2 durante 10 min. Se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,2 g, 1,0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. Después de este tiempo la mezcla de reacción se repartió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más EtOAc. Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptanos-EtOAc, 1:0 a 4:1). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se trituraron con heptano y el precipitado se recogió y se secó mediante filtración al vacío. El licor madre y las fracciones mixtas se combinaron y se concentraron. El residuo se purificó nuevamente por cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:0 a 4:1). Los dos lotes se combinaron para dar 7,06 g (59 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,96 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,86 (ddd, J = 9,2, 2,4, 1,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,35 (ddd, J = 7,7, 2,5, 1,3 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 1,1 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,26 min, MS (IEN pos): m/z = 218,85 (M+H)+.
Producto intermedio 29: 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000071_0001
El producto intermedio 26 (5 g, 17 mmol), 2-cloro-5-etil-1,3-tiazol (3 g, 20 mmol) y carbonato de cesio (14 g, 42,5 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano/agua 4:1 (50 ml). La solución se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 10 min. Se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (982 mg, 0,85 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante la noche. La reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:0 a 3:1). Las fracciones que contenían producto se concentraron y el residuo se cristalizó a partir de heptano para dar 2,5 g (63 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,97 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,91 - 7,79 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,35 (ddd, J = 7,7, 2,4, 1,3 Hz, 1H), 3,01 - 2,82 (m, 2H), 1,37 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,34 min, MS (IEN pos): m/z = 232,9 (M+H)+.
Producto intermedio 54: (3-endo)-3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000071_0002
A una solución de (3-endo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol (3 g, 23,6 mmol) y trietilamina (5,1 ml, 36,6 mmol) en DCM (30 ml) se le agregó dicarbonato de di-tere-butilo (10,3 g, 47,2 mmol) en porciones y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, luego la fase orgánica se separó y se lavó con ácido cítrico acuoso saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida, luego se trituró con heptano para dar 4,16 g (77 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanquecino.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 1,38 (s, 9H), 1,61 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 1,70 -1 ,96 (m, 4H), 2,12 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 3,94 (d, J = 19,0 Hz, 3H), 4,56 (d, J = 2,3 Hz, 1H).
Producto intermedio 27AL: (3-endo)-3-[3-ciano-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octane-8-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000072_0001
A una solución en agitación del producto intermedio 54 (1,56 g, 8,86 mmol) en DMF seco (10 ml) se le agregó NaH (dispersión en aceite mineral 60 %, 274 mg, 6,85 mmol). Después de agitar la mezcla durante 15 min se agregó el producto intermedio 26 (1,0 g, 4,58 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó durante 18 h. Después de este tiempo la mezcla de reacción se detuvo con salmuera y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El material en bruto se purificó cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:0 a 1:1) para dar 1,25 g (58% de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,67 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,67 -7 ,57 (m, 1H), 7,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 4,72 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,33 - 1,89 (m, 9H), 1,47 (d, J = 4,7 Hz, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,49 min, MS (IEN pos) m/z = 426 (M+H)+.
Producto intermedio 28AL: ácido 3-{[(3-endo)-8-(terc-butoxicarbonil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000072_0002
A una solución del producto intermedio 27AL (1,25 g, 2,64 mmol) en DMSO (5 ml) se le agregó NaOH 2 M (2 ml) y la mezcla se agitó a 110 °C durante 3 h. La mezcla se acidificó lentamente con HCl 2 M hasta pH ~ 5 para precipitar un sólido de color blanco que se recogió mediante filtración. Los sólidos se secaron en un horno de vacío, lo que dio como resultado la fusión del compuesto, dando 290 mg (53 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma incolora. CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,32 min, MS (IEN pos) m/z = 445 (M+H)+.
Producto intermedio 63: (3-exo)-3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000072_0003
A una solución de (3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol (0,95 g, 7,5 mmol) y trietilamina (1,7 ml, 12,2 mmol) en DCM (10 ml) se le agregó dicarbonato de di-terc-butilo (3,27 g, 15,0 mmol) en porciones y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, luego la fase orgánica se separó y se lavó con ácido cítrico acuoso saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 1,65 g (97 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 4,41 -3 ,95 (m, 3H), 2,00 - 1,53 (m, 9H), 1,45 (s, 9H).
Producto intermedio 27AM: (3-exo)-3-[3-ciano-5-(5-metiM,3-tiazol-2-il)fenoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octane-8-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000073_0001
A una solución en agitación del producto intermedio 63 (0,68 g, 2,98 mmol) en DMF seco (10 ml) se le agregó NaH (dispersión en aceite mineral al 60 %,120 mg, 3,00 mmol). Después de agitar la mezcla durante 15 min se le agregó el producto intermedio 26 (0,5 g, 2,29 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se vertió sobre salmuera y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un aceite de color pardo. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:0 a 0:1) para dar 53l mg (54 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,71 (t, J = 1,4 Hz, 2H), 7,68 -7 ,63 (m, 1H), 7,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 4,75 (tt, J = 10,6, 5,9 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,20 -2 ,00 (m, 4H), 1,93 -1 ,65 (m, 4H), 1,49 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,46 min, MS (IEN pos): m/z = 426,05 (M+H)+.
Producto intermedio 28AM: ácido 3-{[(3-exo)-8-(ferc-butoxicarbonil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000073_0002
A una solución del producto intermedio 27AL (1,25 g, 2,64 mmol) en DMSO (5 ml) se le agregó hidróxido de sodio acuoso 2 M (2 ml) y la mezcla se agitó a 110 °C durante 3 h. La mezcla se acidificó lentamente con HCl acuoso 2 M hasta pH ~ 5 para precipitar un sólido de color blanco que se recogió mediante filtración. Los sólidos se secaron en un horno de vacío para dar 0,56 g (48 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino.
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,35 min, MS (IEN pos) m/z = 445 (M+H)+.
Producto intermedio 27AN: 3-[(3-metiloxetan-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000074_0001
A una solución de 3-metiloxetan-3-ol (121 mg, 1,37 mmol) en DMF seco (2 ml) se le agregó NaH (dispersión en aceite mineral al 60 %, 55 mg, 1,38 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de agregar el producto intermedio 26 (200 mg, 0,92). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El análisis por CCF (EtOAc-heptano, 1:1) indicó que no se había consumido completamente el material de partida. El residuo se disolvió en DMF (1 ml) y se agregó a una solución previamente en agitación de 3-metiloxetan-3-ol (121 mg, 1,37 mmol) y NaH (dispersión en aceite mineral al 60 %, 55 mg, 1,38 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, punto en el cual el análisis por CCF indicó que se había consumido el material de partida. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:0 a 2:3) para dar 140 mg (51 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,73 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,64 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,79 (s, 3H)
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,18 min, MS (IEN pos) m/z = 287 (M+H)+.
Producto intermedio 28AN: ácido 3-[(3-metiloxetan-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000074_0002
El producto intermedio 27AN (140 mg, 0,46 mmol) se agitó en NaOH 2 M (2,3 ml) y DMF (1 ml) a 110 °C durante 14 h en un tubo cerrado herméticamente. Se agregó THF para facilitar la disolución y la solución resultante se calentó durante 16 h a 110 °C en un tubo cerrado herméticamente. Se agregó otra porción de solución de NaOH 2 M (2 ml) y se calentó a 110 °C durante 3 h. La mezcla se acidificó con HCl 2 M para formar un precipitado de color blanco que se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 118 mg (75 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,05 min, MS (IEN pos) m/z = 306 (M+H)+.
Producto intermedio 27AO: (3S)-3-[3-ciano-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]piperidin-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000075_0001
A una solución de (3S)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (415 mg, 2,06 mmol) en DMF seco (3 ml) se le agregó NaH (dispersión en aceite mineral al 60 %, 88 mg, 2,2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de agregar el producto intermedio 26 (300 mg, 1,38 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, luego se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 4:1 a 1:4) para dar 510 mg (93 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,72 - 7,68 (m, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 1H), 7,53 - 7,49 (m, 1H), 7,16 - 7,12 (m, 1H), 4,36 (tt, J = 6,8, 3,3 Hz, 1H), 3,96 -3 ,11 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,07 - 1,96 (m, 1H), 1,91 - 1,72 (m, 2H), 1,60 - 1,50 (m, 1H), 1,48 - 1,26 (m, 9H).
Producto intermedio 57: 3-{[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000075_0002
A una solución del producto intermedio 27AO (510 mg, 1,28 mmol) en DCM (5 ml) se le agregó TFA (0,5 ml, 6,49 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con DCM y se vertió sobre solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM. Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Los sólidos resultantes se disolvieron en DCE (3 ml) luego se agregó formaldehído, solución en agua al 37 % (1 ml, 1,08 mmol) y ácido acético (0,1 ml, 1,04 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min antes de agregar STAB (540 mg, 2,55 mmol) en porciones y luego se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se vertió sobre solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más DCM. Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-TBME, 2:3 a 0:1) para dar 172 mg (43 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,85 min, MS (IEN pos) m/z = 314 (M+H)+.
Producto intermedio 28AO: ácido 3-{[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
El producto intermedio 57 (172 mg, 0,55 mmol) y NaOH 2 M (5,5 ml, 11,0 mmol) se calentaron juntos a 110 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 6 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente la mezcla se acidificó a pH 11 y se extrajo con IPA/CHCh (1:4) (3 x 15 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida para dar 130 mg (71% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,80 min, MS (IEN pos) m/z = 333 (M+H)+.
Producto intermedio 27AP: (3R)-3-[3-ciano-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000076_0001
A una solución de (3S)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (415 mg, 2,06 mmol) en DMF seco (3 ml) se le agregó NaH (dispersión en aceite mineral al 60 %, 88 mg, 2,2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de agregar el producto intermedio 26 (300 mg, 1,38 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, luego se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 4:1 a 1:4) para dar 452 mg (82 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,72 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,70 - 7,65 (m, 1H), 7,55 - 7,50 (m, 1H), 7,18 -7,13 (m, 1H), 4,38 (tt, J = 6,9, 3,4 Hz, 1H), 4,02 -3 ,09 (m, 4H), 2,53 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,11 - 1,97 (m, 1H), 1,95 -1,71 (m, 2H), 1,61 - 1,30 (m, 10H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,38 min, MS (IEN pos) m/z = 400 (M+H)+.
Producto intermedio 58: 3-{[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000076_0002
Al producto intermedio 27AP (452 mg, 1,28 mmol) en DCM (5 ml) se le agregó TFA (0,4 ml, 5,19 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con DCM y se vertió sobre solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM. Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Los sólidos resultantes se disolvieron en DCE (3 ml) luego se agregó formaldehído, solución en agua al 37 % (0,4 ml, 5,33 mmol) y ácido acético (0,1 ml, 1,04 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min antes de agregar STAB (480 mg, 2,27 mmol) en porciones y luego se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se vertió sobre solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más DCM. Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-TBME, 2:3 a 0:1) para dar 183 mg (52 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,84 min, MS (IEN pos) m/z = 314 (M+H)+.
Producto intermedio 28AP: ácido 3-{[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000077_0001
El producto intermedio 58 (183 mg, 0,58 mmol) y NaOH 2 M (5,8 ml, 11,6 mmol) se calentaron juntos a 110 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 6 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente la mezcla se acidificó a pH 11 y se extrajo con IPA/CHCh (1:4) (3 x 15 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 185 mg (5 %95 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,81 min, MS (IEN pos) m/z = 333 (M+H)+.
Producto intermedio 27AR: 3-[(3R)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000077_0002
A una solución en agitación de clorhidrato de (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ol (0,29 g, 1,79 mmol) en DMF seco (5 ml) se le agregó NaH (dispersión en aceite mineral al 60 %, 137 mg, 3,44 mmol). Después de agitar la mezcla durante 15 min se le agregó el producto intermedio 26 (0,3 g, 1,38 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió sobre salmuera y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 3:2 a 0:1 seguido por EtOAc-MeOH, 1:0 a 4:1) para dar 258,8 mg (51 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma de color amarillo, que cristalizó al dejarse en reposo.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,70 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 2,4, 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 4,55 -4 ,44 (m, 1H), 3,42 -3 ,31 (m, 1H), 3,07 -2 ,96 (m, 1H), 2,96 -2 ,79 (m, 4H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,23 -2 ,17 (m, 1H), 2,03 - 1,95 (m, 1H), 1,80 (ddt, J = 14,0, 9,3, 4,3 Hz, 1H), 1,67 - 1,58 (m, 1H), 1,50 - 1,40 (m, 1H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,94 min, MS (IEN pos): m/z = 326 (M+H)+.
Producto intermedio 28AR: ácido 3-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico - ácido fórmico
Figure imgf000077_0003
El producto intermedio 27AR (258 mg, 0,7 mmol) se agitó en NaOH 2 M (3,5 ml) y DMSO (3,5 ml) a 110 °C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se acidificó lentamente a pH ~2, antes de concentrarse a presión reducida para dar el material en bruto en DMSO. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A). Las fracciones que contenían producto se concentraron y el residuo se secó por congelamiento a partir de MeCN/agua para dar 146,4 mg (53 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 8,21 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,64 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,44 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,04 -2 ,77 (m, 4H), 2,21 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 1,94 (s, 1H), 1,74 (s, 2H), 1,51 (s, 1H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,91 min, MS (IEN pos): m/z = 345 (M+H)+.
Producto intermedio 27AS: 3-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-4-iloxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000078_0001
A una solución en agitación de quinuclidin-4-ol (250 mg, 1,97 mmol) en DMF seco (4 ml) se le agregó NaH (dispersión en aceite mineral al 60 %, 78 mg, 1,95 mmol). Después de agitar la mezcla durante 15 min se le agregó el producto intermedio 26 (286 mg, 1,31 mmol) en una porción y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se agregó otra porción de NaH (78 mg, 1,95 mmol) junto con DBU (1 ml) y finalmente el producto intermedio 26 (286 mg, 1,31 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se detuvo con solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A). Las fracciones que contenían producto se concentraron y el residuo se secó por congelamiento a partir de MeCN/agua para dar 111 mg (26 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color beis.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,86 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,58 -7 ,49 (m, 1H), 7,25 -7,21 (m, 1H), 3,11 -2 ,97 (m, 6H), 2,53 (d, 3H), 1,90 - 1,76 (m, 6H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,00 min, MS (IEN pos) m/z = 326 (M+H)+.
Producto intermedio 28AS: ácido 3-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-iloxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000078_0002
El producto intermedio 27AS (111 mg, 0,34 mmol) se suspendió en NaOH 2 M (2,5 ml) y se calentó a 120 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 1 h para dar una solución de color amarillo. La mezcla se acidificó a pH 6 y se concentró a presión reducida para dar 531 mg (>100 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. El material en bruto se usó en la etapa siguiente sin purificación.
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,90 min, MS (IEN pos) m/z = 345 (M+H)+.
Producto intermedio 65: 4-hidroxi-2-(trifluorometil)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo, en forma de una mezcla de 2 isómeros cis
Figure imgf000079_0001
Se agregó borohidruro de sodio (71 mg, 1,87 mmol) a -10 °C a una solución de 1-boc-2-trifluorometil-piperidin-4-ona (250 mg, 0,94 mmol) en MeOH (8 ml) y la reacción se agitó a -10 °C durante 1 h. Se agregó NH4Cl acuoso saturado (3 ml) y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente. El MeOH se eliminó a presión reducida y la fase acuosa resultante se extrajo con DCM (4 x 5 ml). Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 247,6 mg (98 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 4,84 -4 ,62 (m, 1H), 4,15 -3 ,95 (m, 2H), 3,39 - 3,18 (m, 1H), 2,10 -2 ,00 (m, 1H), 1,91 - 1,57 (m, 3H), 1,47 (s, 9H).
Producto intermedio 27AT: -4-[3-ciano-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]-2-(trifluorometil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo, en forma de una mezcla de 2 isómeros cis
Figure imgf000079_0002
A una solución en agitación del producto intermedio 65 (125 mg, 0,467 mmol) en DMF seco (2 ml) se le agregó NaH (dispersión en aceite mineral al 60 %, 19 mg, 0,49 mmol) para dar un precipitado de color blanco. Después de agitar la mezcla durante 15 min se agregó el producto intermedio 26 (85 mg, 0,39 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió sobre salmuera y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 100:1 a 3:2) para dar 111,1 mg (61 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma de color pardo.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,71 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,68 -7 ,65 (m, 1H), 7,54 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 2,3, 1,3 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,76 -4 ,72 (m, 1H), 4,15 -4 ,06 (m, 1H), 3,36 (s, 1H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,36 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,13 -1,97 (m, 3H), 1,90 -1,81 (m, 1H), 1,49 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,48 min, MS (IEN pos): m/z = 468 (M+H)+.
Producto intermedio 28AT: ácido 3-{[1-(ferc-butoxicarbonil)-2-(trifluorometil)piperidin-4-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico, en forma de una mezcla de 2 isómeros cis
Figure imgf000080_0001
El producto intermedio 27AT (111 mg, 0,22 mmol) se agitó en NaOH 2 M (1,5 ml) y DMSO (1,5 ml) a 130 °C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente los materiales orgánicos se eliminaron a presión reducida, luego el residuo se diluyó con agua (3 ml) y lentamente se acidificó a pH ~4 con HCl 1 M luego se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 104,8 mg (83 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma incolora.
RMN1H (500 MHz, cloroformo-d) 88,19 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,73 -7 ,68 (m, 1H), 7,62 -7 ,59 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 4,85 -4 ,70 (m, 2H), 4,07 (d, J = 19,4 Hz, 1H), 3,38 (s, 1H), 2,53 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,38 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 2,14 -2 ,07 (m, 2H), 2,06 - 1,97 (m, 2H), 1,89 - 1,80 (m, 1H), 1,49 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,34 min, MS (IEN pos): m/z = 487 (M+H)+.
Producto intermedio 27AU: 3-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000080_0002
Se disolvió (S)-quinuclidin-3-ol (0,758 g, 5,96 mmol) en DMF (15 ml) a temperatura ambiente con agitación. Se agregó NaH, (dispersión al 60 % en aceite mineral, 458 mg, 11,46 mmol) y la mezcla se dejó agitar durante 15 min. Se agregó el producto intermedio 26 (1,0 g, 4,58 mmol) y la mezcla se dejó agitar durante la noche. La reacción se detuvo con agua antes de concentrarse a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:0 a 0:1) para dar 386 mg (23 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 7,82 (t, J = 1,3, 1H), 7,67 (d, J = 1,2, 1H), 7,66 - 7,64 (m, 1H), 7,50 (dd, J = 2,3, 1,3, 1H), 4,65 (dd, J = 7,3, 3,3, 1H), 2,85 - 2,74 (m, 2H), 2,72 - 2,60 (m, 4H), 2,52 (d, J = 0,9, 3H), 2,08 (q, J = 2,9, 1H), 1,81 (dddt, J = 12,5, 10,0, 5,1, 2,9, 1H), 1,70 - 1,52 (m, 2H), 1,35 (dtd, J = 11,4, 8,1, 7,6, 2,9, 1H)
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 1,91 min, MS (IEN pos): m/z = 326 (M+H)+.
Producto intermedio 28AU: ácido 3-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico - cloruro de sodio (1:3)
Figure imgf000081_0001
El producto intermedio 27AU (386 mg, 1,04 mmol, 88 %) se disolvió en EtOH (5 ml) en un tubo cerrado herméticamente a temperatura ambiente con agitación y se agregó NaOH 2 M (1,57 ml, 3,13 mmol). La reacción se agitó a 80 °C durante 5 h y luego a 100 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se detuvo con HCl 2 M (1,57 ml, 3,13 mmol) antes de concentrarse a presión reducida para dar 449 mg (83 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 7,87 (s, 1H), 7,57 (d, J = 1,2, 1H), 7,45 - 7,42 (m, 1H), 7,33 - 7,30 (m, 1H), 4,52 -4 ,44 (m, 1H), 3,26 -3 ,18 (m, 1H), 2,84 -2 ,59 (m, 5H), 2,49 (s, 3H), 2,05 (q, J = 3,0, 1H), 1,89 - 1,79 (m, 1H), 1,70 - 1,60 (m, 1H), 1,55 (dddd, J = 12,5, 8,9, 6,3, 2,8, 1H), 1,38 - 1,26 (m, 1H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,93 min, MS (IEN pos): m/z = 345 (M+H)+.
Producto intermedio 27AV: 3-[(3R)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]-5-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000081_0002
A una solución en agitación de clorhidrato de (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ol (0,37 g, 2,24 mmol) en DMF seco (5 ml) se le agregó NaH (dispersión en aceite mineral al 60 %, 172 mg, 4,3 mmol). Después de agitar la mezcla durante 15 min se agregó el producto intermedio 29 (0,4 g, 1,72 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió sobre salmuera y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con DCM-MeOH, 1:0 a 4:1) para dar 374,9 mg (64 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma de color amarillo.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,71 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 2,3, 1,6 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 4,51 -4 ,44 (m, 1H), 3,34 (ddd, J = 14,3, 7,9, 2,0 Hz, 1H), 3,04 -2 ,76 (m, 7H), 2,19 (q, J = 3,1 Hz, 1H), 2,01 -1,93 (m, 1H), 1,79 (ddt, J = 14,0, 9,6, 4,3 Hz, 1H), 1,60 (dtd, J = 13,4, 6,1, 3,0 Hz, 1H), 1,48 -1,40 (m, 1H), 1,37 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,03 min, MS (IEN pos): m/z = 340 (M+H)+.
Producto intermedio 28AV: ácido 3-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]-5-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)benzoico - cloruro de sodio (1:3)
El producto intermedio 27AV (375 mg, 1,11 mmol) se disolvió en EtOH (5 ml) y se agregó NaOH 2 M (1,7 ml). La reacción se agitó a 80 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 8 h. La reacción se detuvo mediante la adición de HCl (2 M, 1,7 ml) y se concentró a presión reducida para dar 602 mg (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 7,97 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,53 -7 ,44 (m, 2H), 4,81 -4 ,69 (m, 1H), 3,56 - 3,38 (m, 2H), 3,04 -2 ,80 (m, 6H), 2,28 -2 ,15 (m, 1H), 2,13 - 1,92 (m, 1H), 1,87 - 1,68 (m, 2H), 1,62 - 1,42 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,94 min, MS (IEN pos): m/z = 359 (M+H)+.
Producto intermedio 27AW: 3-[(3S)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]-5-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000082_0001
A una solución en agitación de (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ol (0,29 g, 2,24 mmol) en DMF seco (5 ml) se le agregó dispersión de NaH en aceite mineral al 60 % (103 mg, 2,6 mmol). Después de agitar la mezcla durante 15 min se agregó el producto intermedio 29 (0,4 g, 1,72 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió sobre salmuera y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con DCM-MeOH, 1:0 a 4:1) para dar 406 mg (69 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma de color amarillo.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,71 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,66 -7 ,63 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 7,3, 3,4 Hz, 1H), 3,33 (ddd, J = 14,4, 8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,03 -2 ,75 (m, 7H), 2,20 -2 ,14 (m, 1H), 2,00 -1,92 (m, 1H), 1,77 (ddt, J = 14,1, 9,9, 4,3 Hz, 1H), 1,64 -1,55 (m, 1H), 1,46 -1,40 (m, 1H), 1,37 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,03 min, MS (IEN pos): m/z = 340 (M+H)+.
Producto intermedio 28AW: ácido 3-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]-5-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)benzoico - cloruro de sodio (1:3)
Figure imgf000082_0002
El producto intermedio 27AW (365 mg, 1,08 mmol) se disolvió en EtOH (5 ml) y se agregó NaOH 2 M (1,6 ml). La reacción se agitó a 80 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 8 h. La reacción se detuvo mediante la adición de HCl (2 M, 1,6 ml) y se concentró a presión reducida para dar 502 mg (86 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 7,97 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57 -7 ,44 (m, 2H), 4,82 -4 ,67 (m, 1H), 3,49 (dd, J = 13,6, 7,8 Hz, 1H), 3,08 -2 ,79 (m, 7H), 2,28 -2 ,17 (m, 1H), 2,08 -1,87 (m, 1H), 1,86 - 1,70 (m, 2H), 1,61 -1 ,43 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,95 min, MS (IEN pos): m/z = 359 (M+H)+.
Producto intermedio 6AX: 4-metilbencenosulfonato de 2-metil-2-nitropropilo
Figure imgf000083_0001
Se agitó 2-metil-2-nitropropan-1-ol (0,5 g, 4,2 mmol), trietilamina (0,878 ml, 6,3 mmol) y clorhidrato de trimetilamina (40 mg, 0,42 mmol) en DCM (10 ml) y se agregó cloruro de 4-metilbencensulfonilo (1,2 g, 6,3 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. El análisis por CCF (EtOAc en heptano 70%) mostró una reacción completa, por lo que la mezcla de reacción se trató con N,N-dimetiletan-1,2-diamina (0,28 ml, 2,52 mmol) para consumir el TsCl sin reaccionar. La mezcla de reacción se lavó con HCl 1 M (10 ml), luego agua (10 ml) antes de secarse sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 1,16 g (99 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color amarillo
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,60 (s, 6H).
Producto intermedio 27AZ: 5-[3-ciano-5-(5-metiltiazol-2-il)fenoxi]-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000083_0002
A una solución en agitación de 5-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo (254 mg, 1,19 mmol) en DMF seco (4 ml) se le agregó NaH (60 %, 55 mg, 1,37 mmol). Después de agitar la mezcla durante 90 minutos, se agregó el producto intermedio 26 (200 mg, 0,92 mmol) a la reacción en una porción. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se detuvo y se vertió sobre salmuera y se extrajo usando acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice básico, eluyendo con heptano-EtOAc, 6:2 a 0:1 seguido por EtOAc-MeOH, 1:0 a 4:1) para dar 388 mg (86 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma de color amarillo.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,71 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,54 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,50 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,37 -3,30 (m, 1H), 3,07 -2,98 (m, 1H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,87 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,72 - 1,59 (m, 5H), 1,47 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,47 min, MS (IEN pos): m/z = 356 (M+H)+.
Producto intermedio 28AZ: ácido 3-[(2-terc-butoxicarbonil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)oxi]-5-(5-metiltiazol-2-il)benzoico
Una solución en agitación del producto intermedio 27AZ (388 mg, 0,94 mmol) en NaOH 2 M (4,71 ml) y DMSO (4,5 ml) se calentó a 110 °C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se acidificó lentamente a pH ~2, antes de secarse usando un Genevac para dar el material en bruto en el residuo de DMSO. El material en bruto se colocó en una cantidad mínima de MeOH y la sal se eliminó mediante filtración. El MeOH se eliminó y el material se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento B) para dar 49 mg (12% de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma incolora.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,24 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,65 -7,58 (m, 3H),4,63 -4,54 (m, 1H), 4,30 (d, J = 62,5 Hz, 1H), 3,36 -3,30 (m, 1H), 3,08 (dd, J = 54,7, 10,4 Hz, 1H), 2,82 -2,78 (m, 1H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,42 -2,30 (m, 1H), 1,92 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 1,74 - 1,66 (m, 2H),1,48 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,36 min, MS (IEN pos): m/z = 431 (M+H)+.
Producto intermedio 27BA: 3-(5-metiltiazol-2-il)-5-[2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi]benzonitrilo
Figure imgf000084_0001
Se preparó una solución de 2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etanol (465 mg, 4,11 mmol) y DMF seco (3 ml). Se agregó NaH (al 60 % en aceite mineral, 205 mg, 5,14 mmol) y la solución se agitó durante 90 minutos, después de lo cual se agregó el producto intermedio 26 (747 mg, 3,42 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego se agregó salmuera a la reacción y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La solución se lavó con agua y la fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con DCM-MeOH, 1:0 a 4:1) dio 604 mg (48 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido ceroso.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,22 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,56 - 7,50 (m, 1H), 7,15 - 7,06 (m, 1H), 4,61 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,44 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,09 min, MS (IEN pos): m/z = 333,95 (M+H)+.
Producto intermedio 28BA: ácido 3-(5-metiltiazol-2-il)-5-[2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi]benzoico - cloruro de sodio (1:3)
Figure imgf000084_0002
El producto intermedio 27BA (604 mg, 1,94 mmol) se disolvió en EtOH (4 ml) y se agregó NaOH 2 M (2,91 ml). La reacción se agitó en el microondas a 130° C durante 1 h. Una vez completa, la reacción se detuvo con HCl 2 M (2,91 ml) y se concentró a presión reducida para dar 572 mg (58 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 8,60 (s, 1H), 8,41 (s, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 4,60 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,41 (t, J = 5,0 Hz, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,00 min, MS (IEN pos): m/z = 333(M+H)+.
Producto intermedio 27BC: (4aS,7R,7aR)-7-[3-ciano-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]-octahidrociclopenta[b]morfolin 4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000085_0001
A una solución en agitación de (4aS,7R,7aR)-7-hidroxi-octahidrocidopenta[b]morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo (215 mg, 0,88 mmol) en DMF seco (3 ml) en un recipiente de tres bocas secado con pistola de calor en atmósfera de nitrógeno, se le agregó dispersión de NaH en aceite mineral al 60 % (37 mg, 0,92 mmol) y la mezcla se agitó durante
15 minutos antes de agregar el producto intermedio 26 (161 mg, 0,74 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se vertió sobre agua y se extrajo con EtOAc (x 2).
Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano/EtOAc, 1:0 a 3:2) para dar 262 mg (68 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,74 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,70 -7 ,66 (m, 1H), 7,53 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,19
(dd, J = 2,3, 1,3 Hz, 1H), 4,62 (ddd, J = 9,3, 7,9, 4,6 Hz, 1H), 4,03 (ddd, J = 11,6, 3,5, 1,5 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 13,1
Hz, 1H), 3,69 (td, J = 11,8, 2,9 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 10,2, 7,8 Hz, 1H), 3,07 -2 ,78 (m, 2H), 2,58 -2 ,54 (m, 1H), 2,53
(d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,32 (dq, J = 14,3, 9,3 Hz, 1H), 2,16 - 1,94 (m, 1H), 1,79 (ddd, J = 14,3, 10,6, 4,4 Hz, 1H), 1,47 (s,
9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,43 min, MS (IEN pos): m/z = 442,0 (M+H)+.
Producto intermedio 28BC: ácido 3-{[(4aS,7R,7aR)-4-[(ferc-butoxi)carbonil]-octahidrociclopenta[b]morfolin-7-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000085_0002
El producto intermedio 27BC (258 mg, 2,01 mmol) se agitó en NaOH 2 M (2,8 ml) y DMSO (2,8 ml) a 110 °C durante
3 h. La mezcla se acidificó lentamente a pH ~4 con HCl 2 M, punto en el cual se formó un precipitado de color rosáceo.
Éste se filtró y se secó por filtración al vacío para dar 155 mg (58 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido color rosa claro.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,31 (s, 1H), 7,69 - 7,67 (m, 1H), 7,67 - 7,63 (m, 1H), 7,58 (d, J = 0,9 Hz,
1H), 4,68 (td, J = 9,0, 4,6 Hz, 1H), 4,09 -3 ,99 (m, 1H), 3,90 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,72 (td, J = 11,7, 2,8 Hz, 1H), 3,63
(dd, J = 10,1, 7,9 Hz, 1H), 3,05 -2 ,89 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,52 -2 ,49 (m, 1H), 2,36 (dq, J = 14,2, 9,1 Hz, 1H), 2 (dt, J = 22,4, 10,3 Hz, 1H), 1,84 - 1,74 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,28 min, MS (IEN pos): m/z = 461,1 (M+H)+.
Producto intermedio 27BD: (4aS,7S,7aR)-7-[3-ciano-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]-octahidrociclopenta[b]morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000086_0001
A una solución en agitación de (4aS,7S,7aR)-7-hidroxi-octahidrocidopenta[b]morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo (215 mg, 0,88 mmol) en DMF seco (3 ml) en un recipiente de tres bocas secado con pistola de calor en atmósfera de nitrógeno, se le agregó dispersión de NaH en aceite mineral al 60 % (37 mg, 0,92 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos antes de agregar el producto intermedio 26 (161 mg, 0,74 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h. La mezcla de reacción se vertió sobre agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:0 a 3:2) para dar 338 mg (85 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido color rosa claro.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,73 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,69 -7 ,64 (m, 1H), 7,52 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 2,3, 1,3 Hz, 1H), 4,84 -4 ,71 (m, 1H), 4,05 (ddd, J = 11,6, 3,4, 1,6 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,69 (td, J = 11,7, 2,8 Hz, 1H), 3,46 (td, J = 10,5, 6,8 Hz, 1H), 3,33 (dd, J = 10,5, 4,6 Hz, 1H), 3,00 (ddd, J = 13,6, 11,9, 3,6 Hz, 1H), 2,61 - 2,54 (m, 1H), 2,53 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,32 - 2,20 (m, 1H), 1,88 - 1,72 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,40 min, MS (IEN pos): m/z = 442,0 (M+H)+.
Producto intermedio 28BD: ácido 3-{[(4aS,7S,7aR)-4-[(terc-butoxi)carbonil]-octahidrociclopenta[b]morfolin-7-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000086_0002
El producto intermedio 27BD (333 mg, 0,62 mmol) se disolvió en EtOH (3 ml) y se agregó NaOH 2 M (1,2 ml). La reacción se agitó a 80 °C durante 24 h. La reacción se detuvo, se enfrió a temperatura ambiente y el etanol se eliminó a presión reducida. La mezcla resultante se acidificó a ~pH 4 mediante la adición de HCl 2 M, punto en el cual se formó un precipitado de color blanco. Éste se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó en horno de vacío para dar 244 mg (77 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,24 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 4,93 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,20 -4 ,08 (m, 1H), 3,88 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,78 -3 ,68 (m, 1H), 3,52 (td, J = 10,5, 6,8 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 10,6, 4,8 Hz, 1H), 3,05 (td, J = 13,6, 3,6 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,54 -2 ,47 (m, 1H), 2,37 (dd, J = 20,9, 10,1 Hz, 1H), 1,90 -1,70 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,26 min, MS (IEN pos): m/z = 461,1 (M+H)+.
Producto intermedio 83: (2S)-2-[(benciloxi)metil]-1,4-dioxano
Figure imgf000087_0001
A una solución de (2R)-3-(benciloxi)propan-1,2-diol (2 g, 11 mmol) y bromuro de tetra-N-butilamonio (0,71 g, 2,2 mmol) en dicloroetano (52 ml) se le agregó hidróxido de sodio (26,3 g, 0,66 mol) como una solución en agua (25 ml). La mezcla de reacción luego se agitó a 50 °C durante 16 h. Se agregó más dicloroetano (52 ml) e hidróxido de sodio (26,3 g, 0,66 mol) como una solución en agua (25 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante otras 48 h. La mezcla de reacción se filtró al vacío, lavando con acetato de etilo. El material filtrado se diluyó con agua y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó de nuevo con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:0 a 1:1) para dar 1,25 g (54 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,40 - 7,27 (m, 5H), 4,55 (s, 2H), 3,86 - 3,57 (m, 6H), 3,52 - 3,37 (m, 3H).
Producto intermedio 84: (2S)-1,4-dioxan-2-ilmetanol
Figure imgf000087_0002
A una solución del producto intermedio 83 (1,25 g, 4,74 mmol) en etanol (20 ml) se le agregó paladio, al 10 % sobre carbono (192 mg) y la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite®, lavando con EtOAc y se concentró a presión reducida para dar 630 mg (89 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 3,85 - 3,67 (m, 5H), 3,66 - 3,57 (m, 2H), 3,55 (dd, J = 11,7, 5,9 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 11,1, 10,0 Hz, 1H), 1,75 (s, 1H).
Producto intermedio 27BE: 3-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000087_0003
A una solución en agitación del producto intermedio 84 (250 mg, 1,76 mmol) en DMF seco (7 ml) se le agregó dispersión de NaH en aceite mineral al 60 % (88 mg, 2,20 mmol). Después de agitar la mezcla durante 15 min, se le agregó el producto intermedio 26 (385 mg, 1,76 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción luego se vertió sobre salmuera y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:0 a 20:9) para dar 460 mg (82 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,75 (s, 1H), 7,71 -7 ,67 (m, 1H), 7,55 -7 ,49 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 2,3, 1,2 Hz, 1H), 4,11 -4 ,05 (m, 1H), 4,05 -3 ,98 (m, 2H), 3,93 -3 ,85 (m, 2H), 3,82 (td, J = 11,7, 11,1,2,6 Hz, 1H), 3,78 -3 ,72 (m, 1H), 3,68 (td, J = 11,5, 3,2 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 11,4, 9,3 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H)
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,17 min, MS (IEN pos): m/z = 317,0 (M+H)+.
Producto intermedio 28BE: ácido 3-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000088_0001
El producto intermedio 27BE (455 mg, 1,44 mmol) se disolvió en EtOH (7 ml) y se agregó NaOH 2 M (2,9 ml). La reacción se agitó en un microondas a 130 °C durante 1 h. La reacción se detuvo, se enfrió a temperatura ambiente y el etanol se eliminó a presión reducida. La mezcla resultante se acidificó a ~pH 4 mediante la adición de HCl 2 M, punto en el cual se formó un precipitado de color blanco. Éste se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó en horno de vacío durante la noche para dar 480 mg (99 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 88,33 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 4,17 - 4,10 (m, 1H), 4,09 -4,00 (m, 2H), 3,97 - 3,86 (m, 2H), 3,83 (td, J = 11,7, 11,2, 2,5 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,69 (td, J = 11,3, 3,0 Hz, 1H), 3,59 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,05 min, MS (IEN pos): m/z = 336,0 (M+H)+.
Producto intermedio 85: (2R)-2-[(benciloxi)metil]-1,4-dioxano
Figure imgf000088_0002
A una solución de (2S)-3-(benciloxi)propan-1,2-diol (0,8 g, 4,4 mmol) y bromuro de tetra-N-butilamonio (283 mg, 0,88 mmol) en dicloroetano (21 ml) se le agregó hidróxido de sodio (10,5 g, 0,26 mol) como una solución en agua (10 ml). La mezcla de reacción luego se agitó a 50 °C durante 16 h. Se agregó más dicloroetano (21 ml) e hidróxido de sodio (10,5 g, 0,26 mol) como una solución en agua (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante otras 48 h. La mezcla de reacción se filtró al vacío, lavando con acetato de etilo. El material filtrado se diluyó con agua y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó de nuevo con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:1 a 1:1) para dar 560 mg (60 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,40 - 7,27 (m, 5H), 4,55 (s, 2H), 3,86 - 3,60 (m, 6H), 3,52 - 3,38 (m, 3H).
Producto intermedio 86: (2R)-1,4-dioxan-2-ilmetanol
Figure imgf000088_0003
A una solución del producto intermedio 85 (560 mg, 2,47 mmol) en etanol (10 ml) se le agregó paladio, al 10 % sobre carbono (100 mg) y la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 18 h. La solución se filtró a través de un lecho de Celite®, lavando con EtOAc y se concentró a presión reducida para dar 260 mg (89 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 3,87 - 3,66 (m, 5H), 3,65 - 3,58 (m, 2H), 3,54 (dd, J = 11,7, 5,9 Hz, 1H), 3,46 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 1,95 (s, 1H).
Producto intermedio 27BF: 3-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzonitrilo
A una solución en agitación del producto intermedio 86 (250 mg, 2,12 mmol) en DMF seco (7 ml) se le agregó dispersión de NaH en aceite mineral al 60 % (88 mg, 2,20 mmol). Después de agitar la mezcla durante 15 min, se agregó el producto intermedio 26 (385 mg, 1,76 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla de reacción luego se vertió sobre salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:0 a 20:9) para dar 400 mg (72 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,75 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,11 -4 ,05 (m, 1H), 4,05 -3 ,98 (m, 2H), 3,92 -3 ,86 (m, 2H), 3,82 (td, J = 11,7, 11,2, 2,6 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,68 (td, J = 11,3, 3,2 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 11,4, 9,3 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,17 min, MS (IEN pos): m/z = 317,0 (M+H)+.
Producto intermedio 28BF: ácido 3-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000089_0001
El producto intermedio 27BF (395 mg, 1,25 mmol) se disolvió en etanol (6 ml) y se agregó NaOH 2 M (2,5 ml). La reacción se agitó en un microondas a 130 °C durante 2 h. La reacción se detuvo, se enfrió a temperatura ambiente y el etanol se eliminó a presión reducida. La mezcla resultante se acidificó a ~pH 4 mediante la adición de HCl 2 M, punto en el cual se formó un precipitado de color blanco. Éste se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó en horno de vacío durante la noche para dar 380 mg (89 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 13,32 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,15 -4 ,04 (m, 2H), 3,93 -3 ,86 (m, 1H), 3,84 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,80 -3 ,74 (m, 1H), 3,71 -3 ,59 (m, 2H), 3,55 -3 ,47 (m, 1H), 3,47 -3 ,40 (m, 1H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,05 min, MS (IEN pos): m/z = 336,0 (M+H)+.
Producto intermedio 34: 3-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}carbamoil)fenoxi]azetidin-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000089_0002
A una solución del producto intermedio 5AD (185 mg, 0,47 mmol), el producto intermedio XVIII (130 mg, 0,57 mmol) y DIPEA (248 |jl, 1,42 mmol) en DCM (1 ml) se le agregó HATU (270 mg, 0,71 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se agregó DCM (1 ml) y el producto de reacción en bruto se lavó con agua (1 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 9:1 a 1:9) para dar 248 mg (63 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,91 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 5,59 (m, 1H), 5,07 - 4,92 (m, 1H), 4,35 (dd, J = 9,7, 6,4 Hz, 2H), 4,01 (dd, J = 9,5, 3,7 Hz, 2H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,75 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,49 min, MS (IEN pos): m/z = 508,1 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el producto intermedio 34, se prepararon los siguientes intermediarios usando HATU y los materiales de partida ácido carboxílico y amina apropiados.
Figure imgf000090_0001
continuación
Figure imgf000091_0002
Producto intermedio 33: 3-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]azetidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000091_0001
El producto intermedio 5AD (205,6 mg, 0,527 mmol), el producto intermedio VI (121 mg, 0,632 mmol) y DIPEA (367 |j|, 2,1 mmol) se combinaron en DCM (5 ml) y se agregó T3P (470 jl, 0,79 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se lavó con NaHCO3 saturado (5 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 5 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 4:1 a 1:4) para dar 226 mg (74 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,94 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,69 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,98 (ddd, J = 10,4, 6,4, 4,0 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 9,6, 6,5 Hz, 2H), 4,00 (dd, J = 9,7, 3,7 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,33 min, MS (IEN pos): m/z = 508 (M-tBu)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el producto intermedio 33, se prepararon los siguientes intermediarios usando T3P y los materiales de partida ácido carboxílico y amina apropiados.
Figure imgf000092_0001
continuación
Figure imgf000093_0003
Producto intermedio 35: 3-(azetidin-3-iloxi)-5-(5-metiM,3-tiazol-2-il)-N-((1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000093_0001
A una solución del producto intermedio 33 (226 mg, 0,40 mmol) disuelto en DCM (5 ml) se le agregó TFA (0,3 ml, 4,0 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente hasta haber cesado el desprendimiento de gas. La mezcla de reacción se neutralizó con solución saturada de NaHCO3, produciendo un precipitado. Éste se recogió mediante filtración a presión reducida y se secó en el horno de vacío para dar 188,7 mg (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,42 -9 ,09 (m, 3H), 7,94 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 5,30 (m, 1H), 5,17 -4 ,92 (m, 1H), 4,03 -3 ,76 (m, 2H), 3,62 -3 ,51 (m, 2H), 1,62 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,94 min, MS (IEN pos): m/z = 464,0 (M+H)+.
Producto intermedio 36: 3-(azetidin-3-iloxi)-5-(5-metiM,3-tiazol-2-il)-N-((1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
Figure imgf000093_0002
A una solución del producto intermedio 34 (248 mg, 0,30 mmol, 68 % de pureza) en DCM (1 ml) se le agregó TFA (0,1 ml) luego se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en agua y se basificó hasta pH ~4 con solución de NaOH 10 M para dar un precipitado de color blanquecino que se recogió mediante filtración para dar 81 mg (53 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,35 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,43 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 5,52 -5 ,45 (m, 1H), 5,17 (q, J = 5,8 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,65 - 3,61 (m, 2H), 1,66 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,88 min, MS (IEN pos) m/z 464 (M+H+).
Análogamente al procedimiento descrito para el producto intermedio 36, se prepararon los siguientes intermediarios usando TFA y los materiales de partida amina protegida con N-Boc apropiados.
Figure imgf000094_0001
(continuación)
Figure imgf000095_0001
Producto intermedio 6AY: 4-metilbencenosulfonato de 1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo
Figure imgf000096_0001
Una mezcla de 1,1 -dióxido de tetrahidro-2H-tiopiran-4-ol (660 mg, 4,39 mmol), cloruro de 4-metilbencensulfonilo (922 mg, 4,83 mmol), TEA (920 pl, 6,6 mmol), clorhidrato de trimetilamina (42,0 mg, 439 pmol) en DCM ( 5,4 ml) se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. Se agregó DCM y agua y las fases se separaron. La fase orgánica se evaporó a sequedad a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar 1,03 g (77 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 0,16 -0,84 (m, 1 H) 1,99 -2,18 (m, 4 H) 2,43 (s, 3 H) 3,01 -3,24 (m, 4 H) 4,83 (dt, 1 H) 7,49 (d, 2 H) 7,85 (d, 2 H).
Producto intermedio 4AZ: 3-[(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000096_0002
Una mezcla del producto intermedio 3 (519 mg, 2,08 mmol), el producto intermedio 6AY (951 mg, 3,13 mmol), Cs2CO3 (1,02 g, 3,13 mmol) en DMF (15 ml) se agitó a 90 °C hasta completarse la conversión. La mezcla se evaporó a sequedad a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar 680 mg (86 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,10 min, MS ES+ m/z = 382 (M+H)+.
Producto intermedio 5AZ: ácido 3-[(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000096_0003
Una mezcla del producto intermedio 4AZ (680 mg, 1,78 mmol), una solución acuosa de NaOH (356 mg, 8,91 mmol, 2 M) y MeOH (50 ml) se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión.
El disolvente se evaporó a presión reducida y se agregó una solución acuosa de HCl (2 M) para ajustar el valor del pH a pH: 6. La fase acuosa se separó y la fase orgánica se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice) para dar 288 mg (44 % de rendimiento) del compuesto del título. CLEM, procedimiento 1, tr: 0,92 min, MS ES+ m/z = 368 (M+H)+.
Producto intermedio 4BA: 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoato de metilo
Figure imgf000097_0001
Una mezcla del producto intermedio 8 (950 mg, 2,73 mmol), 2-bromo-5-etil-1,3-tiazol (681 mg, 3,55 mmol), dicloruro de [1,1,-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-paladio (II) (334 mg, 409 |jmol) y K2CO3 (6,5 ml, 1,0 M, 6,5 mmol) en THF (45 ml) se agitó a reflujo hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE/MeOH) para dar 265 mg (29 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,33 min, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+.
Producto intermedio 5BA: ácido 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoico
Figure imgf000097_0002
Una solución de intermediario 4BA (265 mg, 94 % de pureza, 780 jm ol) en MeOH (5 ml), THF (5 ml) y una solución acuosa de NaOH (780 jl, 2,0 M, 1,6 mmol) se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. Se agregó agua y el valor del pH se ajustó a pH: 2. La fase acuosa se extrajo con EE, las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad a presión reducida para dar 252 mg (100% de rendimiento) del compuesto del título el cual se usó sin más purificación. CLEM, procedimiento 1, MS ES+ m/z = 320 (M+H)+.
Producto intermedio 4BB: 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoato de metilo
Figure imgf000097_0003
Una mezcla del producto intermedio 8 (870 mg, 2,50 mmol), 2-cloro-5-ciclobutil-1,3-tiazol (564 mg, 3,25 mmol), dicloruro de [1,1,-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-paladio (II) (306 mg, 375 jm ol) y K2CO3 (6,0 ml, 1,0 M, 6,0 mmol) en THF (41 ml) se agitó a reflujo hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar 390 mg (43 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,46 min, MS ES+ m/z = 360 (M+H)+.
Producto intermedio 5BB: ácido 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoico
Figure imgf000098_0001
Una solución del producto intermedio 4BB (390 mg, 94 % de pureza, 1,02 mmol) en MeOH y una solución acuosa de NaOH (1,5 ml, 2,0 M, 3,1 mmol) se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. Se agregó agua y el valor del pH se ajustó a pH: 2. La fase acuosa se extrajo con EE, las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad a presión reducida para dar 334 mg (95 %) del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,23 min, MS ES+ m/z = 346 (M+H)+.
Producto intermedio 4BC: 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoato de metilo
Figure imgf000098_0002
Una mezcla del producto intermedio 8 (870 mg, 2,50 mmol), 2-bromo-5-(propan-2-il)-1,3-tiazol (669 mg, 3,25 mmol), dicloruro de [1,1,-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-paladio (II) (306 mg, 375 pmol) y K2CO3 (6,0 ml, 1,0 M, 6,0 mmol) en THF (41 ml) se agitó a reflujo hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE/MeOH) para dar 451 mg (52 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,41 min, MS ES+: MS ES+ m/z = 348 (M+H)+.
Producto intermedio 5BC: ácido 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoico
Figure imgf000098_0003
Una solución del producto intermedio 4BC (390 mg, 94 % de pureza, 1,06 mmol) en MeOH y una solución acuosa de NaOH (1,6 ml, 2,0 M, 3,2 mmol) se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. Se agregó agua y el valor del pH se ajustó a pH: 2. La fase acuosa se extrajo con EE, las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad a presión reducida para dar 400 mg del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,17 min, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+.
Producto intermedio 6AZ: (3R)- 4-metilbencenosulfonato de tetrahidrofuran-3-ilo
Figure imgf000099_0001
Una mezcla de (3R)-tetrahidrofuran-3-ol (18 g, 204 mmol), TEA (42,7 ml, 306 mmol), clorhidrato de trimetilamina (1,95 g, 20,4 mmol) en DCM (626 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se agregó cloruro de 4-metilbencensulfonilo (42,8 g, 225 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. A la mezcla de reacción se le agregó N,N-dimetiletilendiamina (26,4 ml, 245 mmol) y se agitó durante 30 min para consumir el cloruro de 4-metilbencensulfonilo sin reaccionar. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con DCM (3x). Las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE/DCM/MeOH) para dar 41,0 g (83% de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,79 - 1,95 (m, 1 H) 2,08 (dtd, 1 H) 2,43 (s, 3 H) 3,57 -3,81 (m, 4 H) 5,12 (ddt, 1 H) 7,49 (d, 2 H) 7,81 (d, 2 H).
Producto intermedio 95: 3-bromo-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoato de metilo
Figure imgf000099_0002
Una mezcla del producto intermedio 1 (3,00 g, 13,0 mmol), el producto intermedio 6AZ (4,72 g, 19,5 mmol) y Cs2CO3 (6,35 g, 19,5 mmol) en DMF (25 ml) se agitó a 80 °C hasta completarse la conversión. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se filtró a través de Celite® y se lavó con DMF. El material filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar 2,63 g (67 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,17 min, MS ES+ m/z = 301 (M+H)+.
Producto intermedio 94: 3-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000099_0003
Una mezcla del producto intermedio 95 (2,63 g, 8,73 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (5,54 g, 21,8 mmol), acetato de potasio (3,00 g, 30,6 mmol) y dicloruro de [1,1,-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-paladio (II) (638 mg, 873 pmol) en 1,4-dioxano (50 ml) se agitó a 90 °C hasta completarse la conversión. La mezcla se filtró a través de Celite® y el material filtrado se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE/MeOH) para dar 4,36 g del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,31 min, MS ES+ m/z = 349 (M+H)+.
Producto intermedio 4BD: 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoato de metilo
Figure imgf000100_0001
Una mezcla del producto intermedio 94 (1,00 g, 2,87 mmol), 2-bromo-5-etil-1,3-tiazol (662 mg, 3,45 mmol), dicloruro de [1,1,-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-paladio (II) (352 mg, 431 |jmol) y K2CO3 (6,9 ml, 1,0 M, 6,9 mmol) en THF (47 ml) se agitó a reflujo hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar 327 mg (34 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,33 min, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+.
Producto intermedio 5BD: ácido 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoico
Figure imgf000100_0002
Una solución del producto intermedio 4BD (327 mg, 94 % de pureza, 922 jm ol) en MeOH (8,5 ml), THF (8,5 ml) y una solución acuosa de NaOH (920 jl, 2,0 M, 1,8 mmol) se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. Se agregó agua y el valor del pH se ajustó a pH: 2. La fase acuosa se extrajo con EE, las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad a presión reducida para dar 299 mg del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,10 min, MS ES+ m/z = 320 (M+H)+.
Producto intermedio 4BE: 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoato de metilo
Figure imgf000100_0003
Análogamente a la conversión del producto intermedio 94 al producto intermedio 4BD, la reacción del producto intermedio 94 (1,00 g, 2,87 mmol) con 2-cloro-5-ciclobutil-1,3-tiazol (648 mg, 3,73 mmol) dio 410 mg (39% de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,46 min, MS ES+ m/z = 360 (M+H)+.
Producto intermedio 5BE: ácido 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoico
Figure imgf000101_0001
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4BE (410 mg, 94 % de pureza, 1,07 mmol) dio 413 mg del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,22 min, MS ES+ m/z = 346 (M+H)+.
Producto intermedio 4BF: 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoato de metilo
Figure imgf000101_0002
Análogamente a la conversión del producto intermedio 94 al producto intermedio 4BD, la reacción del producto intermedio 94 (1,00 g, 2,87 mmol) con 2-bromo-5-(propan-2-il)-1,3-tiazol (710 mg, 3,45 mmol) dio 374 mg (37 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,41 min, MS ES+ m/z = 348 (M+H)+.
Producto intermedio 5BF: ácido 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoico
Figure imgf000101_0003
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4BF (374 mg, 94 % de pureza, 1,01 mmol) dio 333 mg (99 % de rendimiento) del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,17 min, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+.
Producto intermedio 4BG: 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoato de metilo Análogamente a la conversión del producto intermedio 94 al producto intermedio 4BD, la reacción del producto intermedio 94 (500 mg, 1,44 mmol) con 2,5-dicloro-1,3-tiazol (288 mg, 1,87 mmol) dio 347 mg (71 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,36 min, MS ES+ m/z = 340 (M+H)+.
Producto intermedio 5BG: ácido 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoico
Figure imgf000102_0001
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4BG (347 mg, 1,02 mmol) dio 300 mg (90 % de rendimiento) del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,12 min, MS ES+ m/z = 326 (M+H)+.
Producto intermedio 4BH: 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoato de metilo
Figure imgf000102_0002
Análogamente a la conversión del producto intermedio 8 al producto intermedio 4BA, la reacción del producto intermedio 8 (500 mg, 1,44 mmol) con 2,5-dicloro-1,3-tiazol (288 mg, 1,87 mmol) dio 249 mg (51 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,36 min, MS ES+ m/z = 340 (M+H)+.
Producto intermedio 5BH: ácido 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoico
Figure imgf000102_0003
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BA al producto intermedio 5BA, la saponificación del producto intermedio 4BH (239 mg, 703 pmol) dio 282 mg del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,11 min, MS ES+ m/z = 326 (M+H)+.
Producto intermedio 4BI: 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)benzoato de metilo
Figure imgf000103_0001
Análogamente a la conversión del producto intermedio 94 al producto intermedio 4BD, la reacción del producto intermedio 14W (500 mg, 1,38 mmol) con 2,5-dicloro-1,3-tiazol (255 mg, 1,66 mmol) dio 380 mg (78 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,42 min, MS ES+ m/z = 354 (M+H)+.
Producto intermedio 5BI: ácido 3-(5-cloro-1.3-t¡azol-2-¡l)-5-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lox¡)benzo¡co
Figure imgf000103_0002
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4BI (300 mg, 848 pmol) dio 353 mg del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,17 min, MS ES+ m/z = 340 (M+H)+.
Producto intermedio 6BA: 4-metilbencenosulfonato de (3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetilo
Figure imgf000103_0003
Análogamente a la síntesis de producto intermedio 6AZ, la reacción de (3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetanol (5,4 g, 52,87 mmol) con cloruro de 4-metilbencensulfonilo (11,09 g, 58,16 mmol) dio 12,26 g (90% de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,02 min, MS ES+ m/z = 257 (M+H)+.
Producto intermedio 97: 3-bromo-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzoato de metilo
Figure imgf000103_0004
Análogamente a la reacción de los productos intermedios 1 y 6AZ para dar el producto intermedio 95, la reacción del producto intermedio 1 (2,25 g, 9,75 mmol) con el producto intermedio 6BA (3,0 g, 11,7 mmol) dio 3,44 g del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,25 min, MS ES+ m/z = 317 (M+H)+.
Producto intermedio 96: 3-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000104_0001
Análogamente a la conversión del producto intermedio 95 al producto intermedio 94, la reacción del producto intermedio 97 (4,11 g, 13,0 mmol) con 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (8,28 g, 32,6 mmol) dio 5,16 g del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,43 min, MS ES+ m/z = 363 (M+H)+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,26 - 1,33 (m, 12 H) 1,61 -1,74 (m, 1 H) 1,92 -2,11 (m, 1 H) 2,56 -2,75 (m, 1 H) 3,53 (dd, 1 H) 3,65 (d, 1 H) 3,71 - 3,82 (m, 2 H) 3,85 (s, 3 H) 3,96 (d, 1 H) 4,00 (d, 1 H) 7,38 (dd, 1 H) 7,54 (dd, 1 H) 7,84 (d, 1 H).
Producto intermedio 4BJ: 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzoato de metilo
Figure imgf000104_0002
Análogamente a la conversión del producto intermedio 94 al producto intermedio 4BD, la reacción del producto intermedio 96 (1,00 g, 2,76 mmol) con 2-bromo-5-etil-1,3-tiazol (583 mg, 3,04 mmol) dio 493 mg (51 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,38 min, MS ES+ m/z = 348 (M+H)+.
Producto intermedio 5BJ: ácido 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzoico
Figure imgf000104_0003
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4BJ (490 mg, 94 % de pureza, 1,33 mmol) dio 448 mg del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,15 min, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+.
Producto intermedio 4BK: 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzoato de metilo
Figure imgf000105_0001
Análogamente a la conversión del producto intermedio 94 al producto intermedio 4BD, la reacción del producto intermedio 96 (1,00 g, 2,76 mmol) con 2-bromo-5-(propan-2-il)-1,3-tiazol (626 mg, 3,04 mmol) dio 445 mg (45 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,46 min, MS ES+ m/z = 362 (M+H)+.
Producto intermedio 5BK: ácido 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzoico
Figure imgf000105_0002
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4BK (450 mg, 94 % de pureza, 1,17 mmol) dio 400 mg (98 % de rendimiento) del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,23 min, MS ES+ m/z = 348 (M+H)+.
Producto intermedio 6BB: 4-metilbencenosulfonato de (2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetilo
Figure imgf000105_0003
Análogamente a la síntesis de producto intermedio 6AZ, la reacción de (2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetanol (4,00 g, 39,2 mmol) con cloruro de 4-metilbencensulfonilo (8,21 g, 43,1 mmol) dio 10,1 g del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,05 min, MS ES+ m/z = 257 (M+H)+.
Producto intermedio 99: 3-bromo-5-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoato de metilo
Figure imgf000105_0004
Análogamente a la reacción de los producto intermedios 1 y 6AZ para dar el producto intermedio 95, la reacción del producto intermedio 1 (4,94 g, 21,4 mmol) con el producto intermedio 6BB (6,58 g, 25,7 mmol) dio 6,26 g (93 % de rendimiento) del compuesto del título.
Producto intermedio 98: 3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000106_0001
Análogamente a la conversión del producto intermedio 95 al producto intermedio 94, la reacción del producto intermedio 99 (6,26 g, 19,9 mmol) con 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (12,6 g, 49,7 mmol) dio 6,26 g (87 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DIVISOR) 8 [ppm] 1,23 - 1,39 (m, 12 H) 1,66 - 1,77 (m, 1 H) 1,78 - 1,94 (m, 2 H) 1,94 -2,04 (m, 1 H) 3,62 - 3,72 (m, 1 H) 3,73 - 3,82 (m, 1 H) 3,86 (s, 3 H) 3,94 -4,08 (m, 2 H) 4,11 -4,22 (m, 1 H) 7,39 (dd, 1 H) 7,55 (dd, 1 H) 7,81 -7,89 (m, 1 H).
Producto intermedio 4BL: 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoato de metilo
Figure imgf000106_0002
Análogamente a la conversión del producto intermedio 94 al producto intermedio 4BD, la reacción del producto intermedio 98 (1,00 g, 2,76 mmol) con 2-bromo-5-etil-1,3-tiazol (583 mg, 3,04 mmol) dio 182 mg (19 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,39 min, MS ES+ m/z = 348 (M+H)+.
Producto intermedio 5BL: ácido 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoico
Figure imgf000106_0003
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4BL (188 mg, 94 % de pureza, 509 pmol) dio 185 mg del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,17 min, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+.
Producto intermedio 4BM: 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoato de metilo
Figure imgf000106_0004
Análogamente a la conversión del producto intermedio 94 al producto intermedio 4BD, la reacción del producto intermedio 98 (1,00 g, 2,76 mmol) con 2-cloro-5-ciclobutil-1,3-tiazol (527 mg, 3,04 mmol) dio 329 mg (32% de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,52 min, MS ES+ m/z = 374 (M+H)+.
Producto intermedio 5BM: ácido 3-(5-cidobutiM,3-tiazol-2-N)-5-[(2R)-tetrahidrofuran-2-Nirietoxi]benzoico
Figure imgf000107_0001
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4BM (329 mg, 94 % de pureza, 828 |jmol) dio 316 mg del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,30 min, MS ES+ m/z = 360 (M+H)+.
Producto intermedio 4BN: 3-[5-(propan-2-¡l)-1.3-t¡azol-2-il1-5-[(2R)-tetrah¡drofuran-2-¡lmetox¡1benzoato de metilo
Figure imgf000107_0002
Análogamente a la conversión del producto intermedio 94 al producto intermedio 4BD, la reacción del producto intermedio 98 (1,00 g, 2,76 mmol) con 2-bromo-5-(propan-2-il)-1,3-tiazol (626 mg, 3,04 mmol) dio 386 mg (39 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,47 min, MS ES+ m/z = 362 (M+H)+.
Producto intermedio 5BN: ácido 3-[5-(propan-2-il)-1,3-t¡azol-2-¡l]-5-[(2R)-tetrah¡drofuran-2-¡lmetox¡]benzoico
Figure imgf000107_0003
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4BN (386 mg, 94 % de pureza, 1,00 mmol) dio 401 mg del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,26 min, MS ES+ m/z = 348 (M+H)+.
Producto intermedio 101: 3-bromo-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzoato de metilo
Figure imgf000107_0004
Análogamente a la reacción de los productos intermedios 1 y 6AZ para dar el producto intermedio 95, la reacción del producto intermedio 1 (4,85 g, 21,0 mmol) con el producto intermedio 17A (6,45 g, 25,2 mmol) dio 7,47 g del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,25 min, MS ES+ m/z = 315 (M+H)+.
Producto intermedio 100: 3-[(3S)-tetrahidrofuran-3-Nmetoxi]-5-(4,4,5,5-tetraiTietiM,3,2-dioxaborolan-2-N)benzoato de metilo
Figure imgf000108_0001
Análogamente a la conversión del producto intermedio 95 al producto intermedio 94, la reacción del producto intermedio 101 (7,47 g, 23,7 mmol) con 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (15,0 g, 59,3 mmol) dio 9,27 g del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,36 min, MS ES+ m/z = 363 (M+H)+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,27 - 1,33 (m, 12 H) 1,63 - 1,78 (m, 1 H) 1,94 -2,07 (m, 1 H) 2,56 -2,72 (m, 1 H) 3,54 (dd, 1 H) 3,66 (d, 1 H) 3,73 - 3,83 (m, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 3,99 (dd, 2 H) 7,39 (dd, 1 H) 7,55 (dd, 1 H) 7,81 - 7,89 (m, 1 H).
Producto intermedio 4BO: 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzoato de metilo
Figure imgf000108_0002
Análogamente a la conversión del producto intermedio 94 al producto intermedio 4BD, la reacción del producto intermedio 100 (1,00 g, 2,76 mmol) con 2-bromo-5-etil-1,3-tiazol (583 mg, 3,04 mmol) dio 538 mg (56% de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,38 min, MS ES+ m/z = 348 (M+H)+.
Producto intermedio 5BO: ácido 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzoico
Figure imgf000108_0003
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4BO (538 mg, 94 % de pureza, 1,46 mmol) dio 525 mg del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,15 min, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+.
Producto intermedio 4BP: 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzoato de metilo
Figure imgf000109_0001
Análogamente a la conversión del producto intermedio 94 al producto intermedio 4BD, la reacción del producto intermedio 100 (1,00 g, 2,76 mmol) con 2-bromo-5-(propan-2-il)-1,3-tiazol (626 mg, 3,04 mmol) dio 570 mg (57 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,46 min, MS ES+ m/z = 362 (M+H)+.
Producto intermedio 5BP: ácido 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzoico
Figure imgf000109_0002
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4BP (570 mg, 94 % de pureza, 1,48 mmol) dio 534 mg del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,22 min, MS ES+ m/z = 348 (M+H)+.
Producto intermedio 4BQ: 3-(5-cloro-1.3-t¡azol-2-il)-5-[(3S)-tetrah¡drofuran-3-¡lmetox¡1benzoato de metilo
Figure imgf000109_0003
Análogamente a la conversión del producto intermedio 94 al producto intermedio 4BD, la reacción del producto intermedio 100 (100 mg, 276 pmol) con 2,5-dicloro-1,3-tiazol (51,0 mg, 331 pmol) dio 77,8 mg (80 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,42 min, MS ES+ m/z = 354 (M+H)+.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 8 [ppm] 1,71 (d, 1 H) 1,98 -2,11 (m, 1 H) 2,61 -2,75 (m, 1 H) 3,57 (dd, 1 H) 3,67 (td, 1 H) 3,73 - 3,85 (m, 2 H) 3,89 (s, 3 H) 3,98 - 4,05 (m, 1 H) 4,06 - 4,16 (m, 1 H) 7,55 (dd, 1 H) 7,64 (dd, 1 H) 7,96 - 8,06 (m, 2 H).
Producto intermedio 5BQ: ácido 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzoico
Figure imgf000109_0004
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4BQ (347 mg, 981 pmol) dio 329 mg (99 % de rendimiento) del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,18 min, MS ES+ m/z = 340 (M+H)+.
Producto intermedio 6BC: 4-metilbencenosulfonato de (2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetilo
Figure imgf000110_0001
Análogamente a la síntesis de producto intermedio 6AZ, la reacción de (2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetanol (3,00 g, 29,4 mmol) con cloruro de 4-metilbencensulfonilo (6,16 g, 32,3 mmol) dio 6,22 g (83 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,06 min, MS ES+ m/z = 257 (M+H)+.
Producto intermedio 103: 3-bromo-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoato de metilo
Figure imgf000110_0002
Análogamente a la reacción de los producto intermedios 1 y 6AZ para dar el producto intermedio 95, la reacción del producto intermedio 1 (4,94 g, 21,4 mmol) con el producto intermedio 6BC (6,58 g, 25,7 mmol) dio 4,08 g (61 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,26 min, MS ES+ m/z = 315 (M+H)+.
Producto intermedio 102: 3-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000110_0003
Análogamente a la conversión del producto intermedio 95 al producto intermedio 94, la reacción del producto intermedio 103 (4,08 g, 12,9 mmol) con 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (8,22 g, 32,4 mmol) dio 6,62 g (80 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,40 min, MS ES- m/z = 641 (M-H)-.
Producto intermedio 4BR: 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoato de metilo
Figure imgf000110_0004
Análogamente a la conversión del producto intermedio 94 al producto intermedio 4BD, la reacción del producto intermedio 102 (1,00 g, 2,76 mmol) con 2-bromo-5-etil-1,3-tiazol (583 mg, 3,04 mmol) dio 480 mg (50% de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,40 min, MS ES+ m/z = 348 (M+H)+.
Producto intermedio 5BR: ácido 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoico
Figure imgf000111_0001
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4BR (480 mg, 94 % de pureza, 1,30 mmol) dio 552 mg del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,19 min, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+.
Producto intermedio 4BS: 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoato de metilo
Figure imgf000111_0002
Análogamente a la conversión del producto intermedio 94 al producto intermedio 4BD, la reacción del producto intermedio 102 (1,00 g, 2,76 mmol) con 2-cloro-5-ciclobutil-1,3-tiazol (527 mg, 3,04 mmol) dio 590 mg (58% de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,52 min, MS ES+ m/z = 374 (M+H)+.
Producto intermedio 5BS: ácido 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoico
Figure imgf000111_0003
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4BS (594 mg, 94 % de pureza, 1,50 mmol) dio 634 mg del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,31 min, MS ES+ m/z = 360 (M+H)+.
Producto intermedio 4BT: 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoato de metilo Análogamente a la conversión del producto intermedio 94 al producto intermedio 4BD, la reacción del producto intermedio 102 (1,00 g, 2,76 mmol) con 2-bromo-5-(propan-2-il)-1,3-tiazol (626 mg, 3,04 mmol) dio 485 mg (49 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,47 min, MS ES+ m/z = 362 (M+H)+.
Producto intermedio 5BT: ácido 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoico
Figure imgf000112_0001
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4BT (490 mg, 94 % de pureza, 1,27 mmol) dio 444 mg (100 % de rendimiento) del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,25 min, MS ES+ m/z = 348 (M+H)+.
Producto intermedio 104: 1 -(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-ol
Figure imgf000112_0002
Una mezcla de 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-ona (2,40 g, 13,2 mmol), NaBH4(1,50 g, 39,7 mmol) en MeOH se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la fase acuosa se extrajo con DCM (3x). Las fases orgánicas combinadas se redujeron a sequedad a presión reducida para dar 2,14 g (88 % de rendimiento) que se usó sin más purificación.
Producto intermedio 6BD: 4-metilbencenosulfonato de 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-ilo
Figure imgf000112_0003
Análogamente a la síntesis de producto intermedio 6AZ, la reacción del producto intermedio 104 (2,14 g, 11,7 mmol) con cloruro de 4-metilbencensulfonilo (2,45 g, 12,9 mmol) dio 3,70 g (94 % de rendimiento) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 1,59 (m, 2 H) 1,65 - 1,79 (m, 2 H) 2,42 (s, 3 H) 2,70 (m, 2 H) 3,14 (q, J = 10,31 Hz, 2 H) 4,52 (dt, 1 H) 7,47 (d, 2 H) 7,75 - 7,86 (m, 2 H).
Producto intermedio 4BU: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]oxi}benzoato de metilo
Figure imgf000112_0004
Análogamente a la reacción de los productos intermedios 3A y 6AY para dar el producto intermedio 4AZ, la reacción del producto intermedio 3 (1,89 g, 7,59 mmol) con el producto intermedio 6BD (3,7 g, 90 % de pureza, 9,87 mmol) dio 2,0 g (64 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 [ppm] 1,69 (d, 2 H) 1,93 (d, 2 H) 2,58 - 2,69 (m, 2 H) 2,78 - 2,92 (m, 2 H) 3,13 - 3,27 (m, 2 H) 3,89 (s, 3 H) 4,55 - 4,69 (m, 1 H) 7,51 (dd, 1 H) 7,61 - 7,69 (m, 2 H) 7,97 (t, 1 H).
Producto intermedio 5BU: ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]oxi}benzoico
Figure imgf000113_0001
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4BU (2,0 g, 4,83 mmol) dio 1,9 g (98 % de rendimiento) del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm] 1,58 - 1,77 (m, 2 H) 1,95 (dd, 2 H) 2,57 - 2,69 (m, 2 H) 2,76 - 2,94 (m, 2 H) 3,20 (q, 2 H) 4,46 - 4,67 (m, 1 H) 7,50 (dd, 1 H) 7,53 - 7,69 (m, 2 H) 7,95 (t, 1 H).
Producto intermedio 105: 1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-ol
Figure imgf000113_0002
Análogamente a la síntesis de producto intermedio 104, la reducción de 1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-ona (2,70 g, 16,5 mmol) dio 2,20 g (80 % de rendimiento) del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
Producto intermedio 6BE: 4-metilbencenosulfonato de 1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-ilo
Figure imgf000113_0003
Análogamente a la síntesis de producto intermedio 6AZ, la reacción del producto intermedio 105 (2,20 g, 13,3 mmol) con cloruro de 4-metilbencensulfonilo (2,79 g, 14,7 mmol) dio 4,80 g del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,86 min, MS ES+ m/z = 320 (M+H)+.
Producto intermedio 4BV: 3-{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000113_0004
Análogamente a la reacción de los productos intermedios 3A y 6AY para dar el producto intermedio 4AZ, la reacción del producto intermedio 3 (2,25 g, 9,02 mmol) con el producto intermedio 6BE (4,80 g, 90 % de pureza, 13,5 mmol) dio 2,1 g (59 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,94 min, MS ES+ m/z = 397 (M+H)+.
Producto intermedio 5BV: ácido 3-{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]oxi}-5-(5-metM-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000114_0001
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4BV (2,10 g, 5,30 mmol) dio 600 mg (30 % de rendimiento) del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,76 y 0,83 min, MS ES+ m/z = 383 (M+H)+.
Producto intermedio 6BF: 4-metilbencenosulfonato de (3-metiloxetan-3-il)metilo
Figure imgf000114_0002
Análogamente a la síntesis de producto intermedio 6AZ, la reacción de (3-metiloxetan-3-il)metanol (630 mg, 6,17 mmol) con cloruro de 4-metilbencensulfonilo (1,29 g, 6,79 mmol) dio 1,20 g (76 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,13 - 1,23 (m, 3 H) 2,43 (s, 3 H) 4,11 (s, 2 H) 4,15 -4,20 (m, 2 H) 4,22 -4,28 (m, 2 H) 7,50 (d, 2 H) 7,77 - 7,86 (m, 2 H).
Producto intermedio 4BW: 3-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000114_0003
Análogamente a la reacción de los productos intermedios 3A y 6AY para dar el producto intermedio 4AZ, la reacción del producto intermedio 3 (200 mg, 802 pmol) con el producto intermedio 6BF (308 mg, 1,20 mmol) dio 80,0 mg (30 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,24 min, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+.
Producto intermedio 5BW: ácido 3-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4BW (80,0 mg, 240 |jmol) dio 75,0 mg (98 % de rendimiento) del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,03 min, MS ES+ m/z = 320 (M+H)+.
Producto intermedio 6BG: 4-metilbencenosulfonato de (2-metiltetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo. mezcla de dos enantiómeros
Figure imgf000115_0001
Análogamente a la síntesis de producto intermedio 6AZ, la reacción de (2-metiltetrahidrofuran-2-il)metanol racémico (944 mg, 8,13 mmol) con cloruro de 4-metilbencensulfonilo (1,70 g, 8,94 mmol) dio 1,68 g (76 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 [ppm] 0,99 -1,12 (s, 3 H) 1,47 - 1,65 (m, 1 H) 1,66 - 1,89 (m, 3 H) 2,37 -2,47 (s, 3 H) 3,49 - 3,63 (m, 1 H) 3,63 - 3,74 (m, 1 H) 3,78 - 3,92 (m, 2 H) 7,49 (d, 2 H) 7,72 - 7,96 (d, 2 H).
Producto intermedio 5BX: ácido 3-[(2-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico, mezcla de dos enantiómeros
Figure imgf000115_0002
Una mezcla del producto intermedio 3 (400 mg, 1,60 mmol), el producto intermedio 6BG (650 mg, 2,40 mmol) y Cs2CO3 (783 mg, 2,40 mmol) en DMF (12 ml) se agitó a 90 °C durante 3 días. La mezcla se filtró y y el material filtrado se evaporó a sequedad a presión reducida para dar 2,34 del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,18 min, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+.
Producto intermedio 6BH: 4-metilbencenosulfonato de (3-metiltetrahidrofuran-3-il]metilo, mezcla de dos enantiómeros
Figure imgf000115_0003
Análogamente a la síntesis de producto intermedio 6AZ, la reacción de (3-metiltetrahidrofuran-3-il)metanol racémico (1,00 g, 8,61 mmol) con cloruro de 4-metilbencensulfonilo (1,81 g, 9,47 mmol) dio 2,00 g (82 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 0,93 - 1,05 (m, 3 H) 1,54 (ddd, 1 H) 1,69 (ddd, 1 H) 2,37 -2,47 (m, 3 H) 3,22 (d, 1 H) 3,45 (d, 1 H) 3,59 - 3,73 (m, 2 H) 3,81 - 3,92 (m, 2 H) 7,50 (d, 2 H) 7,80 (d, 2 H).
Producto intermedio 4BY: 3-[(3-metiltetrahidrofuran-3-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo, mezcla de dos enantiómeros
Figure imgf000116_0001
Análogamente a la reacción de los productos intermedios 3A y 6AY para dar el producto intermedio 4AZ, la reacción del producto intermedio 3 (1,11 g, 4,44 mmol) con el producto intermedio 6BH (2,00 g, 90 % de pureza, 6,66 mmol) dio 1,10 g (75 % de pureza, 53 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,37 min, MS ES+ m/z = 348 (M+H)+.
Producto intermedio 5BY: ácido 3-[(3-metiltetrahidrofuran-3-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico, mezcla de dos enantiómeros
Figure imgf000116_0002
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4BY (1,10 g, 3,17 mmol) dio 700 mg (63 % de rendimiento) del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 1,21 (s, 3 H) 1,67 (ddd, 1 H) 1,86 -2,01 (m, 1 H) 3,39 (d, 1 H) 3,71 (d, 1 H) 3,75 - 3,88 (m, 2 H) 3,90 - 4,03 (m, 2 H) 7,53 (dd, 1 H) 7,56 - 7,67 (m, 2 H) 7,98 (t, 1 H).
Producto intermedio 4BI: 4-metilbencenosulfonato de 1-metil-6-oxopiperidin-3-ilo, mezcla de dos enantiómeros
Figure imgf000116_0003
Análogamente a la síntesis de producto intermedio 6AZ, la reacción de 5-hidroxi-1-metilpiperidin-2-ona racémica (800 mg, 6,19 mmol) con cloruro de 4-metilbencensulfonilo (1,33 g, 6,81 mmol) dio 1,33 g (76% de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 1,74 - 1,87 (m, 1 H) 1,87 -2,01 (m, 1 H) 2,15 -2,25 (m, 2 H) 2,43 (s, 3 H) 2,71 (s, 3 H) 3,19 - 3,28 (m, 1 H) 3,53 (dd, 1 H) 4,88 - 5,02 (m, 1 H) 7,49 (d, 2 H) 7,79 - 7,91 (m, 2 H).
Producto intermedio 4BZ: 3-[(1-metil-6-oxopiperidin-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo, mezcla de dos enantiómeros
Figure imgf000116_0004
Análogamente a la reacción de los productos intermedios 3A y 6AY para dar el producto intermedio 4AZ, la reacción del producto intermedio 3 (702 mg, 2,82 mmol) con el producto intermedio 4BI (1,33 g, 90 % de pureza, 4,22 mmol) dio 350 mg (34 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 [ppm] 2,06 (s. a., 2 H) 2,20 - 2,30 (m, 1 H) 2,31 - 2,42 (m, 1 H) 2,81 (s, 3 H) 3,41 -3,46 (m, 1 H) 3,65 (m, 1 H) 3,89 (s, 3 H) 4,99 - 5,13 (m, 1 H) 7,57 (dd, 1 H) 7,63 - 7,74 (m, 2 H) 8,02 (t, 1 H).
Producto intermedio 5BZ: ácido 3-[(1-metil-6-oxopiperidin-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico, mezcla de dos enantiómeros
Figure imgf000117_0001
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4BZ (350 mg, 971 pmol) dio 330 mg (98 % de rendimiento) del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 2,01 - 2,10 (m, 2 H) 2,21 - 2,31 (m, 1 H) 2,31 - 2,42 (m, 1 H) 2,79 - 2,84 (m, 3 H) 3,39 - 3,45 (m, 2 H) 3,66 (dd, 1 H) 5,05 (m, 1 H) 7,55 (dd, 1 H) 7,62 - 7,71 (m, 2 H) 8,00 (t, 1 H).
Producto intermedio 4CA: 3-[(2-hidroxiciclopentil)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo, mezcla de dos trans estereoisómeros
Figure imgf000117_0002
Una mezcla del producto intermedio 3 (360 mg, 1,44 mmol), 6-oxabiciclo[3.1.0]hexano (182 mg, 2,17 mmol), KOtBu (16,2 mg, 144 pmol) en DMF (11 ml) se agitó a 130 °C durante 6 horas. A esta mezcla se le agregó agua y DCM y las fases se separaron. La fase orgánica se extrajo con DCM (3 x). Las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar 800 mg del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,21 min, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+.
Producto intermedio 5CA: ácido 3-[(2-hidroxiciclopentil)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico, mezcla de dos estereoisómeros trans
Figure imgf000117_0003
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4CA (500 mg, 1,50 mmol) dio 380 mg (79 % de rendimiento) del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
Producto intermedio 5CB: ácido 3-[(3-hidroxibutan-2-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico, mezcla de dos estereoisómeros trans
Figure imgf000118_0001
El producto intermedio 3 (600 mg, 2,4 mmol) y cis-2,3-epoxibutano (840 pl, 9,6 mmol) en THF (18,0 ml) se trataron con NaOH (14,4 ml, 1,0 M, 14,4 mmol) y se calentaron a reflujo durante 72 horas. El valor del pH se ajustó a pH: 5, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad a presión reducida para dar 1,30 g del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,97 min, MS ES+ m/z = 308 (M+H)+.
Producto intermedio 4CC: 3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000118_0002
Una mezcla del producto intermedio 3 (221 mg, 887 pmol), 2,2-dimetiloxirano (320 mg, 4,43 mmol) y K2CO3 (245 mg, 1,77 mmol) en DMSO (17 ml) se agitó durante 3 horas a 130 °C. La mezcla se evaporó a sequedad a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice) para dar 230 mg (81 % de rendimiento) del compuesto del título.
Producto intermedio 5CC: ácido 3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000118_0003
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4CC (230 mg, 716 pmol) dio 180 mg (82 % de rendimiento) del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
Producto intermedio 106: 9-[3-ciano-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-carboxilato de ferc-butilo, mezcla de dos estereoisómeros (syn/anti)
Figure imgf000119_0001
A una solución de 9-hidroxi-3-oxa-7-azabicido[3.3.1]nonan-7-carboxNato de ferc-butilo (mezcla de dos estereoisómeros (syn/anti), 900 mg, 3,70 mmol) en DMF (12 ml) se le agregó NaH (148 mg, 60% de pureza, 3,70 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó el producto intermedio 26 (621 mg, 2,85 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua cuidadosamente, la mezcla se agitó durante 30 min y se extrajo con EE. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución acuosa saturada de NaCl, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar 665 mg (53 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,40 min, MS ES+ m/z = 442 (M+H)+.
Producto intermedio 107: ácido 3-{[7-(ferc-butoxicarbonil)-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]non-9-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico, mezcla de dos estereoisómeros (syn/anti)
Figure imgf000119_0002
A una solución del producto intermedio 106 (670 mg, 1,52 mmol) en DMSO (5 ml) se le agregó hidróxido de sodio (7,6 ml, 2,0 M, 15 mmol) y la mezcla se agitó a 110 °C durante 3 horas. La mezcla se acidificó con solución acuosa de HCl 2 M y el valor del pH se ajustó a pH: 5. La solución se extrajo con EE, las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtró y se evaporó a sequedad a presión reducida para dar 808 mg del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,23 min, MS ES+ m/z = 461 (M+H)+.
Producto intermedio 108: 9-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-carboxilato de ferc-butilo, mezcla de dos estereoisómeros (syn/anti)
Figure imgf000119_0003
Una mezcla del producto intermedio 107 (1,61 g, 3,50 mmol), el producto intermedio VI (1:1) (1,11 g, 4,89 mmol), HATU (3,19 g, 8,39 mmol) y DIPEA (3,0 ml, 17 mmol) en Dm F (160 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice) para dar 1,35 g (58 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,38 min, MS ES+ m/z = 634 (M+H)+.
Producto intermedio 109: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]non-9-iloxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, mezcla de dos estereoisómeros (syn/anti)
Figure imgf000120_0001
Una mezcla del producto intermedio 108 (1,32 g, 2,08 mmol) y TFA (3,2 ml, 42 mmol) en DCM (110 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla se evaporó a sequedad a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna para dar (818 mg, 73 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,90 min, MS ES+ m/z = 534 (M+H)+.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 8 [ppm] 1,62 (d, 3 H) 2,11 -2,19 (m, 1 H) 2,20 -2,30 (m, 1 H) 3,38 - 3,49 (m, 2 H) 3,54 - 3,67 (m, 1 H) 3,83 - 3,94 (m, 2 H) 4,05 - 4,20 (m, 2 H) 4,96 - 5,13 (m, 1 H) 5,18 - 5,37 (m, 1 H) 7,66 (m, 3 H) 7,98 (s, 1 H) 9,12 (d, 2 H) 9,17 - 9,28 (m, 1 H).
Producto intermedio 6CD: (2S)-2-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metilo) morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000120_0002
A (2S)-2-(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo (5 g, 23 mmol), TEA (4,8 ml, 34,5 mmol) y clorhidrato de trimetilamina (210 mg, 2,2 mmol) en DCM (60 ml) se le agregó cloruro de 4-metilbencensulfonilo (6,6 g, 34,5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se trató con N,N-dimetiletan-1,2-diamina (1,5 ml, 13,8 mmol) para consumir el cloruro de 4-metilbencensulfonilo sin reaccionar. La mezcla de reacción se lavó con HCl 1 M y agua. La fracción orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró a presión reducida para dar 10,1 g (99 %rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo, que solidificó al dejarse en reposo.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 1,38 (s, 9H), 2,43 (s, 3H), 2,55 -2,71 (m, 1H), 2,71 -2 ,89 (m, 1H), 3,24 -3,41 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,59 -3 ,84 (m, 3H), 3,92 -4 ,14 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
Producto intermedio 110: (2R)-2-[(benciloxi)metil]morfolina
Figure imgf000120_0003
A una mezcla en agitación de (2R)-2-[(benciloxi)metil]oxirano (27,7 g, 0,17 mol) y NaOH (54,0 g, 1,3 mol) en agua (130 ml) y MeOH (50 ml) se le agregó hidrogenosulfato de 2-aminoetilo (100 g, 0,7 mol) en porciones. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla se trató con otra porción de NaOH (40,5 g, 1,0 mol), seguida por tolueno (200 ml) y se agitó a 65 °C durante la noche. La mezcla se enfrió, se diluyó con tolueno y agua. La fase de tolueno se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron para dar el compuesto del título, que se usó en la etapa siguiente sin purificación.
Producto intermedio 111: (2R)-2-[(benciloxi)metil]morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000121_0001
Una solución del producto intermedio 110 en acetona (400 ml) y agua (120 ml) se enfrió a 0 oC y se le agregó carbonato de potasio (70 g, 0,5 mol) seguido por dicarbonato de di-ferc-butilo (44 g, 0,2 mol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La acetona se eliminó a presión reducida y la solución acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Los materiales orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 0-25 % en una columna de gel de sílice preempaquetada de 340 g) para dar 19,8 g (38 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,39 - 7,27 (m, 5H), 4,56 (s, 2H), 4,03 - 3,73 (m, 3H), 3,69 - 3,34 (m, 4H), 3,05 - 2,86 (m, 1H), 2,84 - 2,65 (m, 1H), 1,46 (s, 9H).
CL-EM (Procedimiento A) Tr = 1,27 min, MS (IEN pos): m/z = 252 (M-tBu)+.
Producto intermedio 112: (2R)-2-(h¡droximet¡l)morfol¡n-4-carbox¡lato de ferc-butilo
Figure imgf000121_0002
El producto intermedio 111 (19,8 g, 64,4 mmol) se agitó en atmósfera de hidrógeno en presencia de Pd al 10 %/C (1,98 g, 1,86 mmol) durante 16 h. El catalizador se eliminó mediante filtración al vacío y el material filtrado se concentró a presión reducida para dar 13,98 g (100 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite viscoso incoloro, que cristalizó al dejarse en reposo.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 3,98 -3 ,75 (m, 3H), 3,73 -3 ,41 (m, 4H), 3,03 -2 ,83 (m, 1H), 2,82 -2 ,65 (m, 1H), 2,12 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H).
Producto intermedio 6CE: (2R)-2-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metilo) morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000121_0003
El producto intermedio 112 (5,96 g, 27,4 mmol), trietilamina (5,74 ml, 41,1 mmol) y clorhidrato de trimetilamina (262 mg, 2,74 mmol) se agitaron en diclorometano (62 ml), luego se agregó cloruro de 4-toluenosulfonilo (7,85 g, 41,1 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se trató con N,N-dimetiletan-1,2-diamina (1,81 ml, 16,5 mmol) para consumir el cloruro de 4-toluenosulfonilo sin reaccionar. La mezcla de reacción se lavó con HCl 1 M (2 x 100 ml) y agua (50 ml). La fracción orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (11,4 g, 100 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,02 (qd, J = 10,6, 5,0 Hz, 2H), 3,94 - 3,74 (m, 3H), 3,67 - 3,55 (m, 1H), 3,46 (td, J = 11,6, 2,8 Hz, 1H), 2,98 - 2,81 (m, 1H), 2,75 - 2,57 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
CL-EM (Procedimiento A) Tr = 1,28 min, MS (IEN pos): m/z = 394 (M+Na)+.
Producto intermedio 4CF: 2-{[3-(metoxicarbonil)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]metil}morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000122_0001
El producto intermedio 3 (300 mg, 1,2 mmol), 2-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (424,2 mg, 1,14 mmol) y carbonato de cesio (439,4 mg, 1,32 mmol) se agitaron en acetonitrilo (5 ml) a 100 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite®, lavando con EtOAc. El material filtrado se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 5-70 % en una columna de KP -S O preempaquetada de 25 g) para dar 331,1 mg (70 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma incolora.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,13 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,72 -7 ,68 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 2,5, 1,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,18 -4 ,05 (m, 2H), 3,93 (s, 5H), 3,88 - 3,76 (m, 2H), 3,67 - 3,55 (m, 1H), 3,07 -2 ,80 (m, 2H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H).
Producto intermedio 4CE: (2R)-2-{[3-(metoxicarbonil)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]metil}morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000122_0002
(34,52 g, 105,9 mmol) se combinaron en acetonitrilo (300 ml) y se agitaron a 100 °C en atmósfera de nitrógeno durante 2,5 h. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de Celite®, lavando con EtOAc. El material filtrado se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 0-50 % en una columna de KP-SO2 preempaquetada de 340 g) para dar 27,22 g (69 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite viscoso de color amarillo.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,13 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,18 -3 ,78 (m, 11H), 3,67 -3 ,54 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,52 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento A) Tr = 1,40 min, MS (IEN pos): m/z = 449 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el producto intermedio 4CE, se prepararon los siguientes intermediarios usando los materiales de partida fenol y tosilato correspondientes.
Figure imgf000123_0001
Producto intermedio 4CG: 4-{[3-(metoxicarbonil)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000124_0001
El producto intermedio 3 (300 mg, 1,20 mmol),1-Boc-4-bromometilpiperidina (4,35 mg, 1,56 mmol) y carbonato de cesio (784 mg, 2,04 mmol) se combinaron en MeCN (5 ml) y se calentaron a 100 °C durante 6 h. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (5 ml), se filtró y el material filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 0-40 % en una columna de KP-SO2 preempaquetada de 25 g) para dar 272,2 mg (49 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma incolora.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,08 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 4,24 - 4,09 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,84 - 2,71 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,03 - 1,95 (m, 1H), 1,84 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,36 -1,23 (m, 2H).
CL-EM (Procedimiento A) Tr = 1,50 min, MS (IEN pos): m/z = 447 (M+H)+.
Producto intermedio 4CL: 3-fluoro-3-{[3-(metoxicarbonil)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]metil}azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000124_0002
A una solución en agitación a 0 °C del producto intermedio 3 (300 mg, 1,201 mmol), 3-fluoro-3-(hidroximetil)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (321 mg, 1,56 mmol) y trifenilfosfina (1,26 g, 4,81 mmol) en THF anhidro (3 ml) se le agregó DIAD (472 |jl, 2,41 mmol) por goteo. Después de 10 minutos la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Se agregó más DIAD (200 jl, 1,02 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se agregó más DIAD (200 jl, 1,02 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 70 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con un gradiente de EtOAc en heptano 0-100 % en una columna de KP-SO2 preempaquetada) para dar 1,43 g (41 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. El material se usó sin más purificación.
CL-EM (Procedimiento A) Tr = 1,37 min, MS (IEN pos): m/z = 437 (M+H)+.
Producto intermedio 6CV: 3-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000125_0001
Una mezcla de 3-(hidroximetil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (600 mg, 3,20 mmol), cloruro de 4-metilbencensulfonilo (672 mg, 3,52 mmol), TEA (670 jl, 4,8 mmol), clorhidrato de trimetilamonio (30,6 mg, 320 |jmol) en DCM (3,2 ml) se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EtOAc) para dar 800 mg (73 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 1,34 (s, 9H), 2,43 (s, 3H), 2,73 -2,87 (m, 1H), 3,46 (s. a., 2H), 3,74 -3,91 (m, 2H), 4,16 (d, 2H), 7,44 - 7,57 (m, 2H), 7,74 - 7,85 (m, 2H).
Producto intermedio 4CV: 3-{[3-(metoxicarbonil)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]metil}azetidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000125_0002
Una mezcla del producto intermedio 3 (389 mg, 1,56 mmol), el producto intermedio 6CV (389 mg, 1,56 mmol) y Cs2CO3 en DMF (11 ml) se agitó a 90 °C hasta completarse la conversión. La DMF se evaporó a presión reducida, se agregó agua y DCM y la fase acuosa se extrajo con DCM. Los materiales orgánicos combinados se evaporaron a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EtOAc) para dar 300 mg (46 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 1,38 - 1,44 (m, 9H), 2,90 - 3,05 (m, 1H), 3,66 -3,80 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,93 - 4,04 (m, 2H), 4,26 (d, 2H), 7,52 (dd, 1H), 7,60 - 7,69 (m, 2H), 8,00 (t, 1H).
Producto intermedio 149: N-[(2R)-1-(benciloxi)-3-hidroxipropan-2-il]-2-cloroacetamida
Figure imgf000125_0003
Se disolvió (2R)-2-amino-3-(benciloxi)propan-1-ol (5,00 g, 27,6 mmol) en acetonitrilo (87 ml) y MeOH (16 ml) y se agregó TEA (4,6 ml, 33 mmol). La mezcla se enfrió a -10 °C y se agregó una solución de cloruro de cloroacetilo (2,4 ml, 30 mmol) en acetonitrilo por goteo. La mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOAc/hexano) para dar 5,46 g (77 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 8 [ppm] 2,57 (s. a., 1 H) 3,51 - 3,71 (m, 3 H) 3,81 (dd, 1 H) 3,95 - 4,10 (m, 3 H) 4,42 - 4,52 (m, 2 H) 7,16 (d, 1 H) 7,21 - 7,35 (m, 5 H).
Producto intermedio 150: (5S)-5-[(benciloxi)metil]morfolin-3-ona
A una solución de ferc-butóxido de potasio (980 mg, 8,73 mmol) en 2-metilbutan-2-ol se le agregó por goteo una solución del producto intermedio 149 (2,25 g, 8,73 mmol) en 2-metilbutan-2-ol a lo largo de dos horas. Después de 12 horas, se le agregó 1 equivalente más de ferc-butóxido de potasio y la mezcla de reacción se agitó durante 12 h. El disolvente se destiló a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOAc/ EtOH) para dar 1,50 g (78 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 6 [ppm] 3,39 - 3,48 (m, 1 H) 3,56 (dd, 1 H) 3,63 (dd, 1 H) 3,70 - 3,81 (m, 1 H) 3,87 (dd, 1 H) 4,16 (d, 2 H) 4,55 (d, 2 H) 6,33 (s. a., 1 H) 7,29 - 7,42 (m, 5 H).
Producto intermedio 151: (5S)-5-[(benciloxi)metil]-4-metilmorfolin-3-ona
Figure imgf000126_0001
Una solución del producto intermedio 150 (619 mg, 2,8 mmol) en THF (25 ml) se agregó por goteo a una suspensión de NaH (134 mg, 60 %, 3,36 mmol) en THF (70 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, luego se enfrió a 0 °C y se agregó Mel (870 pl, 14 mmol). Después de 15 minutos la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. Una solución acuosa saturada de NH4Cl (50 ml) se agregó a 0 °C y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se secó sobre MgSO4. El disolvente se destiló a presión reducida para dar 650 mg (99 % de rendimiento) del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,90 min, MS ES+ m/z = 236 (M+H)+.
Producto intermedio 152: (5S)-5-(Hidroximetil)-4-metilmorfolin-3-ona
Figure imgf000126_0002
El producto intermedio 151 (617 mg, 2,62 mmol) se disolvió en EtOH, se le agregó Pd(OH)2 (92 mg, 20 % sobre carbono, 131 pmol) y se agitó durante 10 h en atmósfera de hidrógeno. Se agregó más Pd(OH)2 (0,025 eq.) y la mezcla se agitó durante 3 h en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y se lavó con EtOH. La fase orgánica se concentró a sequedad a presión reducida para dar 398 mg (100 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 6 [ppm] 1,96 (t, 1 H) 3,06 (s, 3 H) 3,29 (td, 1 H) 3,79 -3,96 (m, 3 H) 4,08 -4,28 (m, 3 H).
Producto intermedio 6CX: 4-metilbencenosulfonato de [(3R)-4-metil-5-oxomorfolin-3-il]metilo
Figure imgf000126_0003
Una mezcla del producto intermedio 152 (322 mg, 2,22 mmol), TEA (460 pl, 3,3 mmol) y clorhidrato de trimetilamina en DCM se enfrió a 0°C y se agitó durante 10 minutos. Se agregó cloruro de 4-metilbencensulfonilo (465 mg, 2,44 mmol) en 3 porciones y la solución se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. La mezcla de reacción se trató con N,N-dimetiletilendiamina (290 pl, 2,7 mmol) para consumir el cloruro de 4-metilbencensulfonilo sin reaccionar. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la fase acuosa se extrajo con DCM. La fase orgánica se concentró a sequedad para dar 505 mg (68 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 2,43 (s, 3 H) 2,81 (s, 3 H) 3,54 - 3,62 (m, 1 H) 3,75 (d, 2 H) 3,97 (s, 2 H) 4,15 -4,25 (m, 2 H) 7,50 (d, 2 H) 7,82 (d, 2 H).
Producto intermedio 4CX: 3-{[(3R)-4-metil-5-oxomorfolin-3-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000127_0001
Una mezcla del producto intermedio 3 (280 mg, 1,12 mmol), el producto intermedio 6CX (505 mg, 1,69 mmol) y CS2CO3 (550 mg, 1,69 mmol) se agitó a 90 °C hasta completarse la conversión. La DMF se evaporó a presión reducida, se agregó agua y DCM y la fase acuosa se extrajo con DCM (tres veces). Los materiales orgánicos combinados se evaporaron a sequedad y el material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EtOAc) para dar 530 mg del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,09 min, MS ES+ m/z = 377 (M+H)+.
Producto intermedio 153: (5S)-5-(Hidroximetil)morfolin-3-ona
Figure imgf000127_0002
El producto intermedio 150 (650 mg, 2,94 mmol) se disolvió en MeOH (53 ml), se agregó Pd(OH)2 (103 mg, al 20 % sobre carbono, 147 pmol) y se agitó durante 8 h en atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de Celite®, se lavó con EtOH y el material filtrado se concentró a presión reducida para dar 322 mg (74 % de rendimiento) del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 6 [ppm] 2,88 (s. a., 1 H) 3,59 - 3,79 (m, 4 H) 3,82 - 3,97 (m, 1 H) 4,06 - 4,25 (m, 2 H) 7,18 (s. a., 1 H).
Producto intermedio 6CY: 4-metilbencenosulfonato de [(3R)-5-oxomorfolin-3-il]metilo
Figure imgf000127_0003
Una mezcla del producto intermedio 153 (322 mg, 2,46 mmol), TEA (510 pl, 3,7 mmol) y clorhidrato de trimetilamina (23,5 mg, 246 pmol) en DCM (7,2 ml) se enfrió a 0 °C y se agitó durante 10 minutos. Se agregó cloruro de 4-metilbencensulfonilo (515 mg, 2,70 mmol) en 3 porciones y la solución se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. La mezcla de reacción se trató con N,N-dimetiletilendiamina (320 pl, 2,9 mmol) para consumir el cloruro de 4-metilbencensulfonilo sin reaccionar. Se agregó agua a la mezcla en bruto y la fase acuosa recogida se extrajo con DCM (tres veces). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad para dar 526 mg (42 % de rendimiento) del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,83 min, MS ES+ m/z = 286 (M+H)+.
Producto intermedio 4CY: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(3R)-5-oxomorfolin-3-il]metoxi}benzoato de metilo
Figure imgf000128_0001
Una mezcla del producto intermedio 3 (306 mg, 1,23 mmol), el producto intermedio 6CY (526 mg, 1,84 mmol) y CS2CO3 (601 mg, 1,84 mmol) en DMF (120 ml) se agitó a 90 °C hasta completarse la conversión. La DMF se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y DCM. La fase acuosa se extrajo con DCM (tres veces) y las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de EtOAc/hexano) dio 834 mg del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,03 min, MS ES+ m/z = 363 (M+H)+.
Producto intermedio 154: (2S)-3-[bencil(metil)amino]propan-1,2-diol
Figure imgf000128_0002
Una solución de (2R)-oxiran-2-ilmetanol (4,71 g, 63,6 mmol) y N-metil-1-fenilmetanamina (7,9 ml, 61 mmol) en MeOH (350 ml) se calentó a reflujo durante 24 h, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad a presión reducida para dar 12,6 g del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,83 min, MS ES+ m/z = 196 (M+H)+.
Producto intermedio 155: (2S)-3-(Metilamino)propan-1,2-diol
Figure imgf000128_0003
Una mezcla del producto intermedio 154 (12,6 g, 64,5 mmol) y paladio sobre carbono (4,12 g, 5 %, 1,94 mmol) en MeOH (78 ml) se hidrogenó a 0,5 MPa durante 18 h a 23 °C. La mezcla se filtró, se lavó con MeOH y el material filtrado se evaporó a sequedad a presión reducida para dar 6,07 g (76 % de rendimiento) del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 6 [ppm] 2,45 (s, 3 H) 2,63 - 2,70 (m, 1 H) 2,71 - 2,77 (m, 1 H) 2,89 - 2,98 (m, 3 H) 3,54 - 3,62 (m, 1 H) 3,67 - 3,74 (m, 1 H) 3,79 (ddt, 1 H).
Producto intermedio 156: (5S)-5-(Hidroximetil)-3-metil-1,3-oxazolidin-2-ona
Figure imgf000128_0004
A una mezcla del producto intermedio 155 (3,25 g, 30,9 mmol) y carbonato de dietilo (22 ml, 190 mmol) se le agregó ferc-butóxido de potasio (173 mg, 1,55 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 14 h a 100 °C y se evaporó a sequedad para dar 1,44 g (31% de rendimiento) del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 2,72 (s, 3 H) 3,27 (dd, 1 H) 3,41 - 3,49 (m, 1 H) 3,53 (t, 2 H) 4,46 (ddd, 1 H) 5,09 (s, 1 H).
Producto intermedio 6CZ: 4-metilbencenosulfonato de [(5S)-3-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metilo
Figure imgf000129_0001
Una mezcla del producto intermedio 156 (2,24 g, 17,1 mmol), TEA (3,6 ml, 26 mmol) y clorhidrato de trimetilamina (163 mg, 1,71 mmol) en DCM (50 ml) se agitó a 0 °C durante 10 minutos y luego se trató con cloruro de 4-metilbencensulfonilo en 3 porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. La mezcla de reacción se trató con N,N-dimetiletilendiamina (2,2 ml, 20 mmol) para consumir el cloruro de 4-metilbencensulfonilo sin reaccionar. Se agregó agua, la fase acuosa se extrajo con DCM (tres veces) y las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad para dar 4,67 g (91 % de rendimiento) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 6 [ppm] 2,47 (s, 3 H) 2,87 (s, 3 H) 3,44 (dd, 1 H) 3,65 (t, 1 H) 4,06 - 4,21 (m, 2 H) 4,61 - 4,73 (m, 1 H) 7,38 (d, 2 H) 7,76 - 7,86 (m, 2 H).
CLAR quiral analítica, procedimiento G: tiempo de retención: 5,04 min (78,4%) y 5,48 min (21,6%), valor de ee: 56,8 %.
Producto intermedio 4CZ: 3-{[(5S)-3-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000129_0002
Una mezcla del producto intermedio 3 (582 mg, 2,34 mmol), el producto intermedio 6CZ (1,00 g, 3,50 mmol) y Cs2CO3 (1,14 g, 3,50 mmol) en DMF (17 ml) se agitó a 90 °C hasta completarse la conversión. La DMF se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de EtOAc/hexano) para dar 844 mg (94 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,07 min, MS ES+ m/z = 363 (M+H)+.
Producto intermedio 157: (2R)-3-[bencil(metil)amino]propan-1,2-diol
Figure imgf000129_0003
Una solución de (2S)-oxiran-2-ilmetanol (3,77 g, 50,9 mmol) y N-metil-1-fenilmetanamina (6,3 ml, 49 mmol) en MeOH (280 ml) se calentó a reflujo durante 24 h, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad a presión reducida para dar 9,72 g (98 % de rendimiento) del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,86 min, MS ES+ m/z = 196 (M+H)+.
Producto intermedio 158: (2R)-3-(Metilamino)propan-1,2-diol
Figure imgf000129_0004
Una mezcla del producto intermedio 157 (9,72 g, 49,8 mmol) y paladio sobre carbono (3,18 g, 5 %, 1,49 mmol) en MeOH (60 ml) se hidrogenó a 0,5 MPa durante 18 h a 23 °C. La mezcla se filtró, se lavó con MeOH y el material filtrado se evaporó a sequedad a presión reducida para dar 5,35 g del compuesto del título, que se usó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 6 [ppm] 2,43 - 2,47 (m, 3 H) 2,64 - 2,71 (m, 1 H) 2,72 - 2,79 (m, 1 H) 2,91 (s. a., 3 H) 3,57 - 3,63 (m, 1 H) 3,68 - 3,75 (m, 1 H) 3,76 - 3,83 (m, 1 H).
Producto intermedio 159: (5R)-5-(Hidroximetil)-3-metil-1,3-oxazolidin-2-ona
Figure imgf000130_0001
A una solución del producto intermedio 158 (2,58 g, 24,5 mmol) en carbonato de dietilo (18 ml, 150 mmol) se le agregó ferc-butóxido de potasio (138 mg, 1,23 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a 100 °C y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de EtOAc/hexano) para dar 861 mg (27 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] 2,72 (s, 3 H) 3,27 (dd, 1 H) 3,47 (dd, 1 H) 3,49 - 3,58 (m, 2 H) 4,40 - 4,51 (m, 1 H) 5,10 (t, 1 H).
Producto intermedio 6DA: 4-metilbencenosulfonato de [(5R)-3-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metilo
Figure imgf000130_0002
Una mezcla del producto intermedio 159 (2,74 g, 20,9 mmol), TEA (4,4 ml, 31 mmol) y clorhidrato de trimetilamina (200 mg, 2,09 mmol) en DCM (61 ml) se enfrió a 0°C y se agitó durante 10 minutos. Se agregó cloruro de 4-metilbencensulfonilo (4,38 g, 23,0 mmol) en 3 porciones y la solución se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. La mezcla de reacción se trató con N,N-dimetiletilendiamina (2,7 ml, 25 mmol) para consumir el cloruro de 4-metilbencensulfonilo sin reaccionar. Se agregó agua, la fase acuosa se extrajo con DCM (tres veces) y las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad para dar 5,97 g (94 % de rendimiento) del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 ppm 2,43 (s, 3 H) 2,66 - 2,73 (m, 3 H) 3,17 (dd, 1 H) 3,57 (t, 1 H) 4,09 - 4,17 (m, 1 H) 4,18 - 4,25 (m, 1 H) 4,69 (dt, 1 H) 7,47 - 7,55 (m, 2 H) 7,75 - 7,85 (m, 2 H).
CLAR quiral analítica, procedimiento G: tiempo de retención: 5,46 min (88,0%) y 5,05 min (12,0%), valor de ee: 76,0 %.
Producto intermedio 4DA: 3-{[(5R)-3-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000130_0003
Una mezcla del producto intermedio 6DA (582 mg, 2,34 mmol), el producto intermedio 3 (1,00 g, 3,50 mmol) y Cs2CO3 (1,14 g, 3,50 mmol) en DMF (17 ml) se agitó a 90 °C hasta completarse la conversión. La DMF se evaporó a presión reducida, se le agregó agua y DCM y la fase acuosa se extrajo con DCM (tres veces). Las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de EtOAc/hexano) para dar 609 mg (67 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 2,79 (s, 3 H) 3,33 (s, 2 H) 3,43 (dd, 1 H) 3,70 (t, 1 H) 3,89 (s, 3 H) 4,22 - 4,31 (m, 1 H) 4,32 - 4,40 (m, 1 H) 4,82 - 4,93 (m, 1 H) 7,53 (dd, 1 H) 7,66 (q, 2 H) 8,02 (t, 1 H).
Producto intermedio 160: 2-cloro-N-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-N-metilacetamida
A una solución del producto intermedio 158 (2,80 g, 26,6 mmol) en acetonitrilo (84 ml) y MeOH (16 ml) se le agregó TEA (4,5 ml, 32 mmol) y la mezcla se enfrió a -10 °C. Una solución de cloruro de cloroacetilo (2,3 ml, 29 mmol) en acetonitrilo se agregó por goteo y la mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. El disolvente de reacción se destiló para dar 4,53 g (94 % de rendimiento) del compuesto del título, que se usó sin más purificación. CLEM, procedimiento 1, tr: 0,45 min, MS ES+ m/z = 183 (M+H)+.
Producto intermedio 161: (6R)-6-(Hidroximetil)-4-metilmorfolin-3-ona
Figure imgf000131_0001
A una solución de rerc-butóxido de potasio (5,60 g, 49,9 mmol) en 2-metilbutan-2-ol se le agregó por goteo una solución del producto intermedio 160 (4,53 g, 24,9 mmol) en 2-metilbutan-2-ol a lo largo de dos horas. Después de 4 horas se había completado la conversión. El disolvente se destiló a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOAc/ EtOH) para dar 4,63 g del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 2,85 (s, 3 H) 3,21 - 3,27 (m, 2 H) 3,37 - 3,54 (m, 2 H) 3,78 (dq, 1 H) 4,01 - 4,06 (m, 2 H) 4,91 (t, 1 H).
Producto intermedio 6DB: 4- metilbencenosulfonato de [(2R)-4-metil-5-oxomorfolin-2-il]metilo
Figure imgf000131_0002
Una mezcla del producto intermedio 161 (4,63 g, 31,9 mmol), TEA (6,7 ml, 48 mmol) y clorhidrato de trimetilamina (305 mg, 3,19 mmol) en DCM (94 ml) se enfrió a 0 °C y se agitó durante 10 minutos. Después se agregó cloruro de 4-metilbencensulfonilo (6,69 g, 35,1 mmol) en 3 porciones. La solución se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. La mezcla de reacción se trató con N,N-dimetiletilendiamina (4,2 ml, 38 mmol) para consumir el cloruro de 4-metilbencensulfonilo sin reaccionar. Se agregó agua, la fase acuosa se extrajo con DCM (tres veces) y la fase orgánica se concentró a sequedad para dar 3,43 g (36 % de rendimiento) del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,90 min, MS ES+ m/z = 300 (M+H)+.
Producto intermedio 4DB: 3-{[(2R)-4-metil-5-oxomorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000131_0003
Una mezcla del producto intermedio 3 (1,90 g, 7,64 mmol), el producto intermedio 6DB (3,43 g, 11,5 mmol) y Cs2CO3 (3,73 g, 11,5 mmol) en DMF (56 ml) se agitó a 90 °C hasta completarse la conversión. La DMF se evaporó a presión reducida para dar 2,76 g (96 % de rendimiento) del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,06 min, MS ES+ m/z = 377 (M+H)+.
Producto intermedio 162: 2-doro-N-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]acetamida
Figure imgf000132_0001
Se disolvió (2S)-3-aminopropan-1,2-diol (5,00 g, 54,9 mmol) en acetonitrilo (170 ml) y MeOH (32 ml) y se agregó TEA (9,2 ml, 66 mmol). La mezcla se enfrió a -10 °C y se agregó una solución de cloruro de cloroacetilo (4,8 ml, 60 mmol) en acetonitrilo, por goteo y la mezcla se agitó durante 21 horas a temperatura ambiente. El disolvente de reacción se destiló a presión reducida y el residuo restante se purificó mediante mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de EtOAc/ hexano/ MeOH) para dar 10,5 g del compuesto del título.
Producto intermedio 163: (6S)-6-(Hidroximetil)morfolin-3-ona
Figure imgf000132_0002
Se disolvió ferc-butóxido de potasio (14,0 g, 125 mmol) en 2-metilbutan-2-ol. Una solución del intermediario 162 en 2-metilbutan-2-ol se agregó por goteo a lo largo de dos horas y la mezcla de reacción se agitó hasta completarse la conversión. El disolvente se destiló a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de EtOAc/ hexano) para dar 7,46 g (27 % de rendimiento).
Producto intermedio 6DC: 4-metilbencenosulfonato de [(2S)-5-oxomorfolin-2-il]metilo
Figure imgf000132_0003
Una mezcla del producto intermedio 163 (7,46 g, 56,9 mmol), TEA (12 ml, 85 mmol) y clorhidrato de trimetilamina (544 mg, 5,69 mmol) en DCM se enfrió a 0 °C y se agitó durante 10 minutos. Después se le agregó cloruro de 4-metilbencensulfonilo (11,9 g, 62,6 mmol) en 3 porciones. La solución se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. La mezcla de reacción se trató con N,N-dimetiletilendiamina (7,5 ml, 68 mmol) para consumir el cloruro de 4-metilbencensulfonilo sin reaccionar. Se agregó agua, la fase acuosa se extrajo con DCM (tres veces) y la fase orgánica se concentró a sequedad a presión reducida para dar 5,23 g del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,86 min, MS ES+ m/z = 286 (M+H)+.
Producto intermedio 4DC: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(2S)-5-oxomorfolin-2-il]metoxi}benzoato de metilo
Figure imgf000132_0004
Una mezcla del producto intermedio 3 (3,05 g, 12,2 mmol), el producto intermedio 6DC (5,23 g, 18,3 mmol) y Cs2CO3 (5,97 g, 18,3 mmol) en DMF (89 ml) se agitó a 90 °C hasta completarse la conversión. La DMF se evaporó y se agregó DCM y agua. La mezcla se extrajo con DCM (tres veces), las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOAc/ EtOH) para dar 2,14 g (48 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,00 min, MS ES+ m/z = 363 (M+H)+.
Producto intermedio 164: 2-cloro-N-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-N-metilacetamida
Figure imgf000133_0001
El producto intermedio 155 se disolvió en acetonitrilo (84 ml) y MeOH (16 ml), se agregó TEA (4,5 ml, 32 mmol) y la mezcla se enfrió a -10 °C. Una solución de cloruro de cloroacetilo (2,3 ml, 29 mmol) en acetonitrilo se agregó por goteo y la mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. El disolvente se destiló a presión reducida para dar 8,64 g del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
Producto intermedio 165: (6S)-6-(Hidroximetil)-4-metilmorfolin-3-ona
Figure imgf000133_0002
Se disolvió ferc-butóxido de potasio (8,01 g, 71,4 mmol) en 2-metilbutan-2-ol. Una solución del producto intermedio 164 en 2-metilbutan-2-ol se agregó por goteo a lo largo de dos horas. La mezcla se agitó durante la noche y luego el disolvente de reacción se destiló a presión reducida para dar 3,63 g (53 % de rendimiento) del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
Producto intermedio 6DD: 4-metilbencenosulfonato de [(2S)-4-metil-5-oxomorfolin-2-il]metilo
Figure imgf000133_0003
Una mezcla del producto intermedio 165 (4,00 g, 27,6 mmol), TEA (5,8 ml, 41 mmol) y clorhidrato de trimetilamina (263 mg, 2,76 mmol) en DCM (81 ml) se enfrió a 0 °C y se agitó durante 10 minutos. Después se agregó cloruro de 4-metilbencensulfonilo (5,78 g, 30,3 mmol) en 3 porciones. La solución se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. La mezcla de reacción se trató con N,N-dimetiletilendiamina (3,6 ml, 33 mmol) para consumir el cloruro de 4-metilbencensulfonilo sin reaccionar. Se agregó agua y la fase acuosa se extrajo con DCM (tres veces) y las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de EtOAc/MeOH) para dar 2,55 g (31 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,90 min, MS ES+ m/z = 300 (M+H)+.
Producto intermedio 4DD: 3-{[(2S)-4-metil-5-oxomorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo Una mezcla del producto intermedio 3 (1,42 g, 5,68 mmol), el producto intermedio 6 DD (2,55 g, 8,52 mmol) y CS2CO3 (2,78 g, 8,52 mmol) en DMF (41 ml) se agitó a 90 °C hasta completarse la conversión. La DMF se destiló a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de EtOAc/hexano) para dar 1,57 g (73 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,06 min, MS ES+ m/z = 377 (M+H)+.
Producto intermedio 166: N-[(2S)-1-(benciloxi)-3-hidroxipropan-2-il]-2-cloroacetamida
Figure imgf000134_0001
Se disolvió (2S)-2-amino-3-(benciloxi)propan-1-ol (5,00 g, 27,6 mmol) en acetonitrilo (87 ml) y MeOH (16 ml) y se agregó TEA (4,6 ml, 33 mmol). La mezcla se enfrió a -10 °C y se agregó una solución de cloruro de cloroacetilo (2,4 ml, 30 mmol) en acetonitrilo por goteo. La mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente y los disolventes de reacción se destilaron para dar 10,91 g del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,83 min, MS ES+ m/z = 258 (M+H)+.
Producto intermedio 167: (5R)-5-[(benciloxi)metil]morfolin-3-ona
Figure imgf000134_0002
Se disolvió ferc-butóxido de potasio (3,96 g, 35,3 mmol) en 2-metilbutan-2-ol. Una solución del intermediario 166 (5,68 g, 17,6 mmol) en 2-metilbutan-2-ol (160 ml en total) se agregó por goteo a lo largo de dos horas y la mezcla se agitó hasta completarse la conversión. El disolvente de reacción se destiló a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOAc/EtOH) para dar 3,57 g (89 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 6 [ppm] 3,39 - 3,47 (m, 1 H) 3,56 (dd, 1 H) 3,63 (dd, 1 H) 3,71 - 3,81 (m, 1 H) 3,87 (dd, 1 H) 4,09 - 4,24 (m, 2 H) 4,49 - 4,60 (m, 2 H) 6,39 (s. a., 1 H) 7,29 - 7,43 (m, 5 H).
Producto intermedio 168: (5R)-5-[(benciloxi)metil]-4-metilmorfolin-3-ona
Figure imgf000134_0003
Una solución del producto intermedio 167 (2,00 g, 9,04 mmol) en THF (25 ml) se agregó por goteo a una suspensión de NaH (434 mg, 60 % de pureza, 10,8 mmol) en THF (70 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. A la mezcla se le agregó Mel (2,8 ml, 45 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Una solución acuosa saturada (50 ml) de NH4Cl se agregó a 0 °C y los disolventes se destilaron a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (tres veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y el disolvente se destiló a presión reducida para dar 1,78 g (78% de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d): 6 [ppm] 3,03 (s, 3 H) 3,40 (ddd, 1 H) 3,62 - 3,81 (m, 3 H) 4,03 - 4,24 (m, 3 H) 4,51 - 4,61 (m, 2 H) 7,29 - 7,41 (m, 5 H).
Producto intermedio 169: (5R)-5-(Hidroximetil)-4-metilmorfolin-3-ona
Figure imgf000135_0001
El producto intermedio 168 (1,78 g, 7,57 mmol) se disolvió en MeOH (140 ml), se agregó Pd(OH)2 (266 mg, al 20 % sobre carbono, 378 |jmol) y la mezcla se agitó durante 10 horas en atmósfera de hidrógeno. Se agregó otro 0,0025 equivalente de catalizador y y la mezcla se agitó durante otras 3 horas en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite®, se lavó con EtOH y el material filtrado a presión reducida para dar 1,12 g del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
Producto intermedio 6DE: 4-metilbencenosulfonato de [(3S)-4-metil-5-oxomorfolin-3-il]metilo
Figure imgf000135_0002
Una mezcla del producto intermedio 169, TEA (1,6 ml, 12 mmol) y clorhidrato de trimetilamina (73,7 mg, 772 jm ol) en DCM (23 ml) se enfrió a 0°C y se agitó durante 10 minutos. Después se agregó cloruro de 4-metilbencensulfonilo (1,62 g, 8,49 mmol) en 3 porciones. La solución se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. La mezcla de reacción se trató con N,N-dimetiletilendiamina (1,0 ml, 9,3 mmol) para consumir el cloruro de 4-metilbencensulfonilo sin reaccionar. Se agregó agua a la mezcla y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (tres veces) y las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de EtOAc/ hexano) para dar 917 mg (40 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,89 min, MS ES+ m/z = 300 (M+H)+.
Producto intermedio 4DE: 3-{[(3S)-4-metil-5-oxomorfolin-3-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000135_0003
Una mezcla del producto intermedio 3 (312 mg, 1,25 mmol), el producto intermedio 6DE (450 mg, 1,50 mmol) y Cs2CO3 (612 mg, 1,88 mmol) en DMF (6,3 ml) se agitó a 90 °C hasta completarse la conversión. La DMF se destiló a presión reducida, se agregó agua y DCM y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (tres veces) y las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de EtOAc/ hexano) para dar 294 mg (58 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 3,00 (s, 3 H) 3,71 - 3,79 (m, 1 H) 3,83 - 3,92 (m, 4 H) 4,01 (d, 1 H) 4,08 (d, 2 H) 4,29 (d, 1 H) 4,33 - 4,42 (m, 1 H) 7,57 (dd, 1 H) 7,66 (d, 1 H) 7,70 (dd, 1 H) 8,02 (t, 1 H).
Producto intermedio 170: (5R)-5-(hidroximetil)morfolin-3-ona
El producto intermedio 167 se disolvió en MeOH (120 ml), se agregó Pd(OH)2 (244 mg, al 20 % sobre carbono, 348 |jmol) y se agitó durante 10 h en atmósfera de hidrógeno. Se agregaron otros 0,025 equivalentes de catalizador y la mezcla se agitó durante otras 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y se lavó con EtOH. El material filtrado se concentró a presión reducida para dar 1,16 g del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
Producto intermedio 6DF: 4-metilbencenosulfonato de [(3S)-5-oxomorfolin-3-il]metilo
Figure imgf000136_0001
Una mezcla del producto intermedio 170 (1,16 g, 8,85 mmol), TEA (1,8 ml, 13 mmol) y clorhidrato de trimetilamina (84,5 mg, 885 jm ol) en DCM (26 ml) se enfrió a 0 °C y se agitó durante 10 minutos. Después se agregó cloruro de 4­ metilbencensulfonilo (1,86 g, 9,73 mmol) en 3 porciones. La solución se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. La mezcla de reacción se trató con N,N-dimetiletilendiamina (1,2 ml, 11 mmol) para consumir el cloruro de 4-metilbencensulfonilo sin reaccionar. Se agregó agua a la mezcla, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (tres veces). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de hexano/ EtOAc/MeOH) para dar 1,06 g (42 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,83 min, MS ES+ m/z = 286 (M+H)+.
Producto intermedio 4DF: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(3S)-5-oxomorfolin-3-il]metoxi}benzoato de metilo
Figure imgf000136_0002
Una mezcla del producto intermedio 3 (364 mg, 1,46 mmol), el producto intermedio 6DF (500 mg, 1,75 mmol) y Cs2CO3 (714 mg, 2,19 mmol) se agitó a 90 °C hasta completarse la conversión. La DMF se evaporó a presión reducida, se agregó agua y DCM y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (tres veces) y las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de hexano/ EtOAc/MeOH) para dar 349 mg (59 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 3,76 (d, 1 H) 3,84 - 3,88 (m, 2 H) 3,89 (s, 3 H) 4,01 (s, 2 H) 4,08 (dd, 1 H) 4,20 (dd, 1 H) 7,55 (dd, 1 H) 7,63 - 7,72 (m, 2 H) 7,98 - 8,05 (m, 1 H) 8,30 (d, 1 H).
Producto intermedio 6DJ: 1-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-carboxilato de terc-butilo, en forma de una mezcla de dos enantiómeros
Figure imgf000136_0003
Una mezcla de 1-(hidroximetil)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-carboxilato de terc-butilo (1,00 g, 4,36 mmol), TEA (910 |jl, 6,5 mmol) y clorhidrato de trimetilamina (41,7 mg, 436 |jmol) en DCM (13 ml) se enfrió a 0 °C y se agitó durante 10 minutos. Después se agregó cloruro de 4-metilbencensulfonilo (915 mg, 4,80 mmol) en 3 porciones y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se trató con N,N-dimetiletilendiamina (570 jl, 5,2 mmol) para consumir el cloruro de 4-metilbencensulfonilo sin reaccionar. Se agregó agua a la mezcla, la fase acuosa se extrajo con DCM (tres veces) y las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de hexano/EtOAc/MeOH) para dar 1,41 g (84 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] 1,38 (d, 9 H) 1,63 - 1,82 (m, 2 H) 2,43 (s, 3 H) 3,04 - 3,24 (m, 2 H) 3,66 (s, 2 H) 4,37 (d, 3 H) 7,49 (d, 2 H) 7,75 - 7,85 (m, 2 H).
Producto intermedio 4DG: 1-{[3-(metoxicarbonil)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]metil}-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-carboxilato de ferc-butilo, en forma de una mezcla de dos enantiómeros
Figure imgf000137_0001
Una mezcla del producto intermedio 3 (450 mg, 1,81 mmol), el producto intermedio 6DJ, Cs2CO3 (882 mg, 2,71 mmol) y DMF (10 ml) se agitó a 90 °C hasta completarse la conversión. La DMF se evaporó a presión reducida, el residuo se disolvió en agua y DCM y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de hexano/ EtOAc) para dar 635 mg (69 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 1,35 - 1,47 (m, 9 H) 1,84 - 1,96 (m, 2 H) 3,35 - 3,48 (m, 2 H) 3,70 - 3,79 (m, 1 H) 3,81 - 3,92 (m, 4 H) 4,34 - 4,57 (m, 3 H) 7,55 (dd, 1 H) 7,64 - 7,72 (m, 2 H) 8,01 (t, 1 H).
Producto intermedio 171: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-1-ilmetoxi)benzoato de metilo, en forma de una mezcla de dos enantiómeros
Figure imgf000137_0002
Una mezcla del producto intermedio 4DG, TFA (4,4 ml, 57 mmol) y DCM (44 ml) se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. La mezcla se evaporó a sequedad a presión reducida para dar 530 mg del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 2,02 (m, 1 H) 2,12 (m, 1 H) 3,35 (t, 2 H) 3,85 - 3,93 (m, 4 H) 3,97 -4,18 (m, 2 H) 4,45 (s. a., 1 H) 4,50 - 4,67 (m, 2 H) 7,56 (dd, 1 H) 7,64 - 7,76 (m, 2 H) 8,02 (t, 1 H).
Producto intermedio 173: 3-[(5-metil-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-1-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo, en forma de una mezcla de dos enantiómeros
Figure imgf000138_0001
Una mezcla del producto intermedio 171 (257 mg, 712 |jmol), formaldehído (530 jl, 37%, 7,1 mmol), ácido acético (410 jl, 100 %, 7,1 mmol) y 1,2-dicloretano (6,1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (3,0 ml, 2,1 mmol) cuidadosamente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Se agregaron cantidades adicionales de formaldehído, ácido acético y triacetoxiborohidruro de sodio para completar la reacción. Se agregó una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de hexano/ EtOAc) para dar 100 mg (38 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe): 8 [ppm] 1,68 - 1,75 (m, 1 H) 1,84 - 1,92 (m, 1 H) 2,34 (s, 3 H) 2,90 -2,97 (m, 1 H) 3,36 - 3,41 (m, 1 H) 3,62 - 3,68 (m, 1 H) 3,89 (s, 3 H) 3,96 - 4,01 (m, 1 H) 4,37 (s, 1 H) 4,41 (s, 1 H) 7,48 - 7,57 (m, 1 H) 7,66 (d, 2 H) 8,01 (s, 1 H).
Producto intermedio 174: 3-[(5-isopropil-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-1-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo, en forma de una mezcla de dos enantiómeros
Figure imgf000138_0002
El producto intermedio 174 (150 mg, 54 %) se sintetizó a partir del producto intermedio 171 (250 mg, 694 jm ol) y acetona (200 jl, 2,8 mmol) análogamente a la conversión del producto intermedio 171 al producto intermedio 173.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 0,96 - 1,07 (m, 6 H) 1,70 - 1,85 (m, 2 H) 2,61 - 2,77 (m, 1 H) 3,05 - 3,20 (m, 1 H) 3,60 - 3,75 (m, 2 H) 3,89 (s, 3 H) 3,99 (d, 1 H) 4,30 - 4,47 (m, 2 H) 7,53 (dd, 1 H) 7,63 - 7,70 (m, 2 H) 8,00 (t, 1 H).
Producto intermedio 5CF: ácido 3-{[4-(terc-butoxicarbonil)morfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico, en forma de una mezcla de enantiómeros
Figure imgf000138_0003
El producto intermedio 4CF (331 mg, 0,59 mmol) se disolvió en MeOH (5 ml) y THF (5 ml). Se agregó LiOH 1 M (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo se recogió en agua (5 ml) y se lavó con EtOAc (5 ml). La fase acuosa se acidificó hasta pH 4 con HCl 1 M y se extrajo con DCM (2 x 5 ml) y IPA/CHCl31:1 (2 x 5 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se colocó en MeCN/agua y se secó por congelamiento para dar 231,2 mg (85 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d): 8 [ppm] 7,99 (s, 1H), 7,67 -7 ,63 (m, 1H), 7,63 -7 ,59 (m, 1H), 7,53 -7 ,48 (m, 1H), 4,24 -4 ,07 (m, 2H), 3,99 -3 ,81 (m, 2H), 3,79 -3 ,65 (m, 2H), 3,53 -3 ,40 (m, 1H), 3,00 -2 ,79 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
CL-EM (Procedimiento A) Tr = 1,36 min, MS (IEN pos): m/z = 435 (M+H)+.
Producto intermedio 5CE: ácido 3-{[(2R)-4-(terc-butoxicarbonil)morfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000139_0001
El producto intermedio 4CE (27,2 g, 48,6 mmol) se disolvió en THF (200 ml). Se agregó LiOH 1 M (100 ml, 100 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se agregó más THF (50 ml), LiOH 1 M (50 ml, 50 mmol) y metanol (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el MeOH/THF y la fase acuosa se lavó con EtOAc. La fase acuosa se acidificó hasta pH 4 con HCl concentrado y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Los materiales orgánicos en DCM y EtOAc combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 28,21 g (94 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite viscoso amarillo.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,23 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,54 (s, 1H), 4,27 -3 ,48 (m, 7H), 3,11 -2 ,77 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento A) Tr = 1,23 min, MS (IEN pos): m/z = 435 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el producto intermedio 5CF, se prepararon los siguientes intermediarios usando los materiales de partida éster correspondientes.
Figure imgf000139_0002
continuación
Figure imgf000140_0001
continuación
Figure imgf000141_0003
Producto intermedio 5CV: ácido 3-{[1-(ferc-butoxicarbonil)azetidin-3-il]metoxi}-5-(5-metiM,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000141_0001
Una mezcla del producto intermedio 4CV (100 mg, 239 |jmol), NaOH (600 jl, 2,0 M, 1,2 mmol) en MeOH (20 ml) se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. El MeOH se evaporó y se le agregó solución acuosa de HCl (2 N) y el pH se ajustó a pH 4. La fase acuosa se extrajo con DCM. Los materiales orgánicos combinados se evaporaron a sequedad para dar 95 mg (98 % de rendimiento) del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,28 min, MS ES+ m/z = 405 (M+H)+.
Producto intermedio 5CX: ácido 3-{[(3R)-4-metil-5-oxomorfolin-3-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000141_0002
A una solución del producto intermedio 4CX (530 mg, 1,41 mmol) en MeOH se le agregó una solución acuosa de NaOH (1,8 ml, 2,0 M, 3,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el pH se ajustó a pH: 5. La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad para dar 417 mg (82% de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,90 min, MS ES+ m/z = 363 (M+H)+.
Producto intermedio 5CY: ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(3R)-5-oxomorfolin-3-il]metoxi}benzoico
Figure imgf000142_0001
A una solución del producto intermedio 4CY (834 mg, 50 % de pureza, 1,15 mmol) en MeOH se le agregó una solución acuosa de NaOH (1,4 ml, 2,0 M, 2,9 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, se agregó 1 ml más de solución acuosa de NaOH (2,0 M) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el pH se ajustó a pH: 5. La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad para dar 466 mg del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,84 min, MS ES+ m/z = 349 (M+H)+.
Producto intermedio 5CZ: ácido 3-{[(5S)-3-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000142_0002
A una mezcla del producto intermedio 4CZ en MeOH (15 ml) se le agregó una solución acuosa de NaOH (2,9 ml, 2,0 M, 5,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. El disolvente se evaporó a presión reducida y el pH se ajustó a pH 5. La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc y la fase orgánica se evaporó a sequedad para dar 617 mg (83 % de rendimiento) del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,93 min, MS ES+ m/z = 349 (M+H)+.
Producto intermedio 5DA: ácido 3-{[(5R)-3-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000142_0003
A una solución del producto intermedio 4DA (609 mg, 1,68 mmol) en MeOH (6,4 ml) y THF (6,4 ml) se le agregó una solución acuosa de NaOH (2,1 ml, 2,0 M, 4,2 mmol).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. La mezcla se concentró a presión reducida y el pH se ajustó a pH: 3. Luego la mezcla se extrajo tres veces con EtOAc y las fases orgánicas se evaporaron a sequedad a presión reducida para dar 518 mg (87 % de rendimiento) del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 8 [ppm] 2,79 (s, 3 H) 3,43 (dd, 1 H) 3,70 (t, 1 H) 4,22 - 4,30 (m, 1 H) 4,31 - 4,38 (m, 1 H) 4,82 - 4,93 (m, 1 H) 7,53 (dd, 1 H) 7,60 - 7,69 (m, 2 H) 8,00 (t, 1 H) 13,00 - 13,56 (m, 1 H).
Producto intermedio 5DB: ácido 3-{[(2R)-4-metil-5-oxomorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000143_0001
A una mezcla del producto intermedio 4DB en MeOH (28 ml) y THF (28 ml) se le agregó una solución acuosa de NaOH (9,2 ml, 2,0 M, 18 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. La mezcla se concentró a presión reducida y el pH se ajustó a pH: 3. La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc, las fases orgánicas combinadas se secaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de EtOAc/hexano) para dar 1,65 g (59 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,91 min, MS ES+ m/z = 363 (M+H)+.
Producto intermedio 5DC: ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(2S)-5-oxomorfolin-2-il]metoxi}benzoico
Figure imgf000143_0002
A una mezcla del producto intermedio 4DC en MeOH (38 ml) y THF (38 ml) se le agregó una solución acuosa de NaOH (7,4 ml, 2,0 M, 15 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. La mezcla se extrajo con EtOAc y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo tres veces con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad a presión reducida para dar 434 mg (21% de rendimiento) del compuesto del título
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,77 min, MS ES+ m/z = 349 (M+H)+.
Producto intermedio 5DD: ácido 3-{[(2S)-4-metil-5-oxomorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000143_0003
A una solución del producto intermedio 4DD (1,57 g, 4,17 mmol) en MeOH (10 ml) y THF (10 ml) se le agregó una solución acuosa de NaOH (3,1 ml, 2,0 M, 6,3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. La mezcla se concentró a presión reducida y se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad a presión reducida para dar 2,24 g del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,87 min, MS ES+ m/z = 363 (M+H)+.
Producto intermedio 5DE: ácido 3-{[(3S)-4-metil-5-oxomorfolin-3-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000144_0001
A una mezcla del producto intermedio 4DE en MeOH se le agregó una solución acuosa de NaOH (980 pl, 2,0 M, 2,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. El pH se ajustó a pH: 5, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, las fases orgánicas se secaron con Na2SO4 y se evaporaron a sequedad a presión reducida para dar 315 mg del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,89 min, MS ES+ m/z = 363 (M+H)+.
Producto intermedio 5DF: ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(3S)-5-oxomorfolin-3-il]metoxi}benzoico
Figure imgf000144_0002
A una mezcla del producto intermedio 4DF en MeOH se le agregó una solución acuosa de NaOH (1,2 ml, 2,0 M, 2,4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. El valor del pH se ajustó a pH: 5 y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se retiró por filtración y se evaporó a sequedad a presión reducida para dar 330 mg (98 % de rendimiento) del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,84 min, MS ES+ m/z = 349 (M+H)+.
Producto intermedio 172: ácido 3-{[5-(terc-butoxicarbonil)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-1-il]metoxi}-5-(5-metiM,3-tiazol-2-il)benzoico, en forma de una mezcla de dos enantiómeros
Una mezcla del producto intermedio 4DG (630 mg, 1,37 mmol), solución acuosa de NaOH (3,4 ml, 2,0 M, 6,8 mmol) y MeOH (20 ml) se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión.
El MeOH se evaporó a presión reducida. Se agregó DCM y agua y el valor del pH se ajustó a pH: 7 y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM y las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad para dar 600 mg (98 % de rendimiento) del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
RMN 1H (600 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] 1,36 - 1,49 (m, 9 H) 1,82 -2,01 (m, 2 H) 3,32 - 3,47 (m, 2 H) 3,71 - 3,80 (m, 1 H) 3,81 - 3,92 (m, 1 H) 4,36 - 4,55 (m, 3 H) 7,54 (dd, 1 H) 7,65 (d, 2 H) 7,91 - 8,05 (m, 1 H) 12,94 - 13,73 (m, 1 H).
Producto intermedio 175: ácido 3-[(5-metil-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-1-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico, en forma de una mezcla de dos enantiómeros
Figure imgf000145_0001
Una mezcla del producto intermedio 173 (100 mg, 267 pmol) y una solución acuosa de NaOH (670 pl, 2,0 M, 1,3 mmol) en MeOH (10 ml) se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. El disolvente se evaporó a presión reducida, se agregó DCM y agua y el valor del pH se ajustó a pH: 7. La fase acuosa se recogió y se evaporó a sequedad para dar 50 mg (52 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,68 min, MS ES+ m/z = 361 (M+H)+.
Producto intermedio 176: ácido 3-[(5-isopropil-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-1-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico, en forma de una mezcla de dos enantiómeros
Figure imgf000145_0002
Una mezcla del producto intermedio 174 (150 mg, 373 pmol) y una solución acuosa de NaOH (930 pl, 2,0 M, 1,9 mmol) en MeOH (10 ml) se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. El disolvente se evaporó a presión reducida, se agregó DCM y agua y el valor del pH se ajustó a pH: 7. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar 70,0 mg (48 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,73 min, MS ES+ m/z = 389 (M+H)+.
Producto intermedio 114: 2-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]metil}morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo, en forma de una mezcla de diastereoisómeros.
Figure imgf000146_0001
A una solución del producto intermedio 5CF (497 mg, 0,995 mmol), el producto intermedio VI (228 mg, 1,19 mmol), DIPEA (693 |jl, 3,98 mmol) en DCM (10 ml) se le agregó T3P (889 jl, 1,49 mmol, solución en EtOAc 50 %) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 saturado (5 ml). Los materiales orgánicos se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 30 - 80 % en una columna de KP-SiO2 preempaquetada de 25 g) para dar 520,4 mg (86 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma incolora.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,94 (s, 2H), 7,89 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 2,3, 1,4 Hz, 1H), 7,53 -7,51 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,78 -6 ,71 (m, 1H), 5,41 -5 ,32 (m, 1H), 4,18 -4 ,02 (m, 3H), 3,99 -3 ,77 (m, 3H), 3,65 -3,55 (m, 1H), 3,13 -2 ,73 (m, 2H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,71 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H).
CL-EM (Procedimiento A) Tr = 1,32 min, MS (IEN pos): m/z = 608 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el producto intermedio 114, se prepararon los siguientes intermediarios usando T3P y los materiales de partida ácido carboxílico y amina primaria correspondientes.
Figure imgf000146_0002
continuación
Figure imgf000147_0001
continuación
Figure imgf000148_0002
Producto intermedio 123: (2S)-2-[[3-(5-clorotiazol-2-il)-5-[[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil]carbamoil]fenoxi]metil]morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000148_0001
A una solución del producto intermedio 5CJ (150 mg, 0,31 mmol) y DIPEA (0,16 ml, 0,94 mmol) en DCM (5 ml) se le agregó el producto intermedio VI (86 mg, 0,38 mmol) seguido por HATU (121 mg, 0,94 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con agua (5 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo en bruto que se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 25 - 100 % en una columna de KP-SO2 preempaquetada de 25 g) para dar 115 mg (56 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,94 (s, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,61 - 7,49 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,20 -4,01 (m, 3H), 4,00 -3 ,83 (m, 2H), 3,86 -3 ,74 (m, 1H), 3,60 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 3,09 -2 ,91 (m, 1H), 2,95 -2 ,72 (m, 1H), 1,73 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H).
CL-EM (Procedimiento A) Tr = 1,47 min, MS (IEN pos): m/z = 650 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el producto intermedio 123, se preparó el siguiente intermediario usando HATU y los materiales de partida ácido carboxílico y amina primaria correspondientes.
Figure imgf000148_0003
Producto intermedio 148: 3-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometM)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]metil}azetidin-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000149_0001
Una mezcla del producto intermedio 5CV (90,0 mg, 223 |jmol), el producto intermedio VI (53,2 mg, 234 |jmol), HATU (118 mg, 312 jm ol) y DIPEA (150 jl, 890 jm ol) en DMF (3 ml) se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. La DMF se evaporó a presión reducida, se agregó agua y DCM y la fase acuosa se extrajo con DCM. Los materiales orgánicos combinados se evaporaron a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano / EtOAc) para dar 90 mg (70 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,39 min, MS ES+ m/z = 578 (M+H)+.
Producto intermedio 116: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(piperidin-4-ilmetoxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000149_0002
A una solución del producto intermedio 115 (206 mg, 0,34 mmol) disuelto en DCM (5 ml) se le agregó TFA (0,26 ml, 3,4 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se neutralizó con solución saturada de NaHCO3. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se secó por congelamiento a partir de MeCN/agua para dar 173,6 mg (100 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,98 (s, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,55 -7 ,44 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 5,47 -5 ,31 (m, 1H), 3,99 -3 ,81 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,56 -2 ,40 (m, 3H), 2,08 - 1,90 (m, 3H), 1,73 (m, 5H).
CL-EM (Procedimiento A) Tr = 0,94 min, MS (IEN pos): m/z = 506 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el producto intermedio 116, se prepararon los siguientes intermediarios usando TFA y el material de partida protegido con N-Boc correspondiente.
Figure imgf000150_0002
Producto intermedio 126: [(3R)-4-metilmorfolin-3-il]metanol
Figure imgf000150_0001
A una solución de terc-butiléster de ácido 3-hidroximetil-morfolin-4-carboxílico (750 mg, 3,45 mmol) en THF anhidro (16,5 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno se le agregó solución de LiAlH4 (2,4 M en THF, 8,6 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a 0 °C, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante otras 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se detuvo con la adición por goteo de agua (1 ml), NaOH acuoso 15 % (1 ml) y agua (3 ml). Los subproductos inorgánicos se eliminaron mediante filtración a través de Celite®. El material filtrado se concentró a presión reducida para dar 475 mg (71% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro, que se usó sin más purificación.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 3,87 - 3,73 (m, 3H), 3,64 - 3,51 (m, 2H), 3,40 (dd, J = 11,5, 1,7 Hz, 1H), 2,71 (dt, J = 11,5, 1,9 Hz, 1H), 2,41 (td, J = 11,4, 3,4 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,25 -2 ,15 (m, 1H).
Análogamente al procedimiento descrito para el producto intermedio 126, se preparó el siguiente intermediario usando LiAlH4 y el material de partida protegido con N-Boc correspondiente.
Figure imgf000151_0003
Producto intermedio 130: 3-fluoro-3-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo, en forma de una mezcla de enantiómeros
Figure imgf000151_0001
A una solución a 0 °C de ácido 1-Boc-3-fluoropiperidin-3-carboxílico (750 mg, 3,03 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) en atmósfera de nitrógeno se le agregó borano (1 M en THF, 9,1 ml, 9,10 mmol) por goteo y la mezcla de reacción resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La reacción se detuvo mediante la adición cuidadosa de metanol y se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución saturada de carbonato ácido de sodio. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 0-60 % en una columna de KP-SO2 preempaquetada de 25 g) dio 650 mg (95 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite viscoso de color amarillo claro, que solidificó al dejarse en reposo.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 4,00 -2 ,86 (m, 6H), 1,95 - 1,85 (m, 1H), 1,84 - 1,65 (m, 2H), 1,60 - 1,52 (m, 1H), 1,49 (s, 9H).
Producto intermedio 27CQ: (2R)-2-{[3-ciano-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]metil}morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000151_0002
A una solución en agitación del producto intermedio 112 (896 mg, 4,12 mmol) en DMF seco (7,5 ml) se le agregó dispersión de NaH en aceite mineral al 600 % (172 mg, 4,30 mmol). Después de agitar la mezcla durante 15 min se agregó el producto intermedio 26 (750 mg, 3,44 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió sobre salmuera y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida para dar un aceite de color pardo. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 5 - 60 % en una columna de KP-SiO2 preempaquetada de 50 g) para dar 870,9 mg (59 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma incolora.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,75 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,71 -7 ,68 (m, 1H), 7,54 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 2,5, 1,3 Hz, 1H), 4,17 -3 ,74 (m, 6H), 3,67 -3 ,54 (m, 1H), 3,10 -2 ,77 (m, 2H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H).
CL-EM (Procedimiento A) T r= 1,33 min, MS (IEN pos): m/z = 416 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el producto intermedio 27CQ, se prepararon los siguientes intermediarios usando NaH y los materiales de partida fluoro-benzonitrilo y alcohol correspondientes.
Figure imgf000152_0001
continuación
Figure imgf000153_0001
El producto intermedio 5CE también puede sintetizarse a partir del producto intermedio 27CQ como se ilustra a continuación.
Producto intermedio 5CE: ácido 3-{[(2R)-4-(terc-butoxicarbonil)morfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metiM,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000154_0001
Una solución en agitación del producto intermedio 27CQ (0,87 g, 2,01 mmol), DMSO (10 ml) e hidróxido de sodio acuoso 2 M (10 ml) se calentó a 110 °C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se acidificó lentamente a pH ~4, se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los materiales orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 672,1 mg (77 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una espuma.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,29 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 9,9, 5,5 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 9,9, 4,5 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,94 -3 ,80 (m, 2H), 3,66 -3 ,57 (m, 1H), 3,10 -2 ,97 (m, 1H), 2,90 (s, 1H), 2,63 (s, 2H), 2,53 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,49 (s, 9H).
CL-EM (Procedimiento A) T r= 1,20 min, MS (IEN pos): m/z = 435,55 (M+H)+.
Producto intermedio 28CM: ácido 3-{[(3R)-4-metilmorfolin-3-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico - cloruro de sodio (1:3)
Figure imgf000154_0002
A una solución del producto intermedio 27CM (304 mg, 0,83 mmol) en etanol (2 ml) se le agregó hidróxido de sodio acuoso 2 M (1,24 ml) y la mezcla resultante se calentó a 120 °C mediante irradiación de microondas durante 30 min. La solución enfriada se diluyó con agua y se lavó con EtOAc. La fase acuosa se separó, se neutralizó con HCl 1 M (0,88 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo luego se secó en un horno de vacío hasta peso constante para dar 381 mg (88 % de rendimiento) del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
CL-EM (Procedimiento A) Tr = 0,80 min, MS (IEN pos) m/z = 349 (M+H)+.
Producto intermedio 28CN: clorhidrato de ácido 3-{[(3S)-4-metilmorfolin-3-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico (1:1)
Figure imgf000155_0001
A una solución en agitación del producto intermedio 27CN (200 mg, 0,53 mmol) en DMSO (3 ml) se le agregó hidróxido de sodio acuoso 2 M (3,5 ml) y la mezcla resultante se calentó a 110 °C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se acidificó lentamente a pH ~2 con HCl y se concentró a presión reducida para dar el material en bruto en DMSO. El residuo se repartió entre agua y cloroformo/isopropanol (1:1). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con cloroformo/isopropanol (1:1). La fracción orgánica combinada se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró a presión reducida. El análisis por CL-EM (Procedimiento A) indicó que restaba producto en la fase acuosa. Las fases acuosa y orgánica se secaron para eliminar el DMSO residual, dando 75 mg (36 % de rendimiento) y 100 mg (49 % de rendimiento, no corregido por contenido de cloruro de sodio). Las fracciones combinadas se usaron en la etapa siguiente sin más purificación.
RMN1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 10,76 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,72 -7 ,57 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 4,52 (dd, J = 11,1, 2,9 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 11,3, 2,8 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,86 -3,79 (m, 1H), 3,78 -3 ,68 (m, 2H), 3,29 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,92 (d, J = 3,1 Hz, 3H), 2,53 (s, 3H).
CL-EM (Procedimiento A) Tr = 0,94 min, MS (IEN pos): m/z = 349 (M+H)+.
Producto intermedio 28CP: ácido 3-{[1-(ferc-butoxicarbonil)-3-fluoropiperidin-3-il]metoxi}-5-(5-metiM,3-tiazol-2-il)benzoico, en forma de una mezcla de enantiómeros
Figure imgf000155_0002
A una solución en agitación del producto intermedio 27CP (400 mg, 0,83 mmol) en etanol (5 ml) se le agregó hidróxido de sodio 2 M (1,25 ml, 2,50 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 18 h en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo acuoso se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó a pH 4 con HCl 2 M para precipitar un sólido de color blanco que se recogió mediante filtración y se secó para dar 310 mg (80 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
CL-EM (Procedimiento A) Tr = 1,26 min, MS (IEN pos): m/z = 451,6 (M+H)+.
Producto intermedio 28CR: ácido 3-{[(2S)-4-(ferc-butoxicarbonil)morfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000156_0001
Una solución en agitación del producto intermedio 27CR (510 mg, 1,191 mmol) en EtOH (5 ml) y NaOH 2 M (1,79 ml) se calentó a 130 °C durante 3 horas con irradiación de microondas. La reacción se detuvo mediante la adición de HCl (2 M, 1,79 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo blanco se suspendió en cloroformo y se eliminó el material inorgánico mediante filtración. El material filtrado se evaporó a presión reducida para dar 571 mg (79 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,29 -8 ,25 (m, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,56 (d, 1H), 4,17 -4 ,08 (m, 3H), 3,96 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,84 (s a, 2H), 3,73 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,65 -3 ,58 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,48(s, 9H).
CL-EM (Procedimiento A) Tr = 1,22 min, MS (IEN pos): m/z = 434,95 (M+H)+.
Producto intermedio 28CS: ácido 3-{[(2R)-1-(ferc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il]metoxi}-5-(5-metiM,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000156_0002
Una solución en agitación del producto intermedio 27CS (0,348 g, 0,76 mmol) en etanol (2 ml) y NaOH acuoso 2 M (1,0 ml, 2 mmol) se calentó a 80 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 3 h. Se agregó otra porción de NaOH acuoso 2 M (1,0 ml, 2 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en agua y se acidificó para formar un precipitado de color blanco que se recogió mediante filtración para dar 0,31 g (81 % de rendimiento) del compuesto del título.
CL-EM (Procedimiento A) T r= 1,34 min, MS (IEN pos) m/z = 419 (M+H)+.
Producto intermedio 28CT: ácido 3-{[(2S)-1-(ferc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Una solución en agitación del producto intermedio 27CT (0,318 g, 0,69 mmol) en etanol (2 ml) y NaOH acuoso 2 M (1,0 ml, 2 mmol) se calentó a 80 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en agua y se acidificó para formar un precipitado de color blanco que se recogió mediante filtración para dar 0,11 g (35 % de rendimiento) del compuesto del título.
CL-EM (Procedimiento A) T r= 1,33 min, MS (IEN pos): m/z = 419 (M+H)+.
Producto intermedio 28CU: ácido 3-{[1-(terc-butoxicarbonil)-4,4-difluoropiperidin-3-il]metoxi}-5-(5-metiM,3-tiazol-2-il)benzoico, en forma de una mezcla de enantiómeros
Figure imgf000157_0001
Una solución en agitación del producto intermedio 27CU (340 mg, 0,68 mmol) en etanol (1 ml) y hidróxido de sodio acuoso 2 M (1 ml, 2 mmol) se calentó mediante irradiación de microondas a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se acidificó con HCl concentrado para dar un precipitado de color blanco que se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida para dar 199 mg (62% de rendimiento) del compuesto del título.
CL-EM (Procedimiento A) Tr = 1,31, MS (IEN pos): m/z = 469 (M+H)+.
Producto intermedio 128: 3-[(3-fluoroazetidin-3-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000157_0002
A una solución del producto intermedio 27CO (330 mg, 0,8 mmol) en DCM (10 ml) se le agregó TFA (4 ml) y la reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente, luego se neutralizó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con IPA/CHCl31:1 (2 x 20 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 243,7 mg (5 %95 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino.
RMN 1H (250 MHz, Metanol-d4): 8 [ppm] 7,85 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,83 -7 ,79 (m, 1H), 7,62 -7 ,59 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 2,5, 1,3 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 19,2 Hz, 2H), 4,16 - 3,94 (m, 4H), 2,55 (d, J = 1,1 Hz, 3H).
CL-EM (Procedimiento A) Tr = 0,90 min, MS (IEN pos): m/z = 304 (M+H)+.
Producto intermedio 129: 3-[(3-fluoro-1-metilazetidin-3-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000158_0001
El producto intermedio 128 (246 mg, 0,77 mmol), solución de formaldehído en agua 37 % (289 pl, 3,86 mmol) y ácido acético (5 pl) se combinaron en metanol (10 ml) y se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (491 mg, 2,82 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de evaporarse a presión reducida. El residuo se colocó en NaHCO3 saturado (5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 5 ml). La fase orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida para dar 222,6 mg (83 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma de color pardo.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,76 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,55 -7 ,53 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 2,5, 1,3 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 23,0 Hz, 2H), 3,70 - 3,63 (m, 2H), 3,23 (dd, J = 21,6, 9,5 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,45 (s, 3H).
CL-EM (Procedimiento A) Tr = 0,86 min, MS (IEN pos): m/z = 318 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el producto intermedio 28CM, se preparó el siguiente intermediario usando NaOH y el material de partida benzonitrilo correspondiente.
Figure imgf000158_0003
Producto intermedio 131: 3-fluoro-3-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]metil}piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo, en forma de una mezcla de diastereoisómeros
Figure imgf000158_0002
A una solución en agitación del producto intermedio 28CP (150 mg, 0,33 mmol), el producto intermedio VI (91 mg, 0,40 mmol) y DIPEA (0,17 ml, 0,99 mmol) en diclorometano (4 ml) se le agregó HATU (189 mg, 0,50 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua (5 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 25 - 90 % en una columna de KP-SO2 preempaquetada de 25 g) dio 162 mg (74 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,09 (s, 2H), 8,94 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,01 -7 ,84 (m, 1H), 7,67 -7 ,57 (m, 2H), 7,57 -7 ,53 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 4,35 -4 ,16 (m, 2H), 4,12 -3 ,95 (m, 1H), 3,85 -3 ,64 (m, 1H), 3,46 -3 ,16 (m, 1H), 1,94 - 1,87 (m, 1H), 1,81 -1,49 (m, 6H), 1,40 (s, 9H).
CL-EM (Procedimiento A) Tr = 1,44 min, MS (IEN pos) m/z = 624 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el producto intermedio 131, se prepararon los siguientes intermediarios usando HATU y los materiales de partida ácido carboxílico y amina primaria correspondientes.
Figure imgf000159_0001
Producto intermedio 139: (2R)-2-{[3-({(1R)-1-[6-(difluorometil)piridin-3-il]etil}carbamoil)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]metil}morfolin-4-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000160_0001
A una solución en agitación del producto intermedio 5CE (80 mg, 0,18 mmol), el producto intermedio LIV (46 mg, 0,17 mmol) y DIPEA (0,15 ml, 0,88 mmol) en DCM (2 ml) se le agregó T3P (solución en EtOAc 50%, 0,21 ml, 0,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (3 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (3 ml) y los materiales orgánicos combinados se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con MeOH en DCM 0-2 % en una columna de KP-SO2 preempaquetada de 25 g) para dar 58 mg (53 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma incolora.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,71 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,1,2,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58 -7 ,54 (m, 1H), 7,53 -7 ,51 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,81 -6 ,46 (m, 2H), 5,46 -5 ,32 (m, 1H), 4,22 -3 ,75 (m, 6H), 3,69 -3,51 (m, 1H), 3,07 -2 ,78 (m, 2H), 2,53 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,66 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H).
CL-EM (Procedimiento A) Tr = 1,32 min, MS (IEN pos): m/z = 589 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el producto intermedio 139, se preparó el siguiente intermediario usando T3P y los materiales de partida ácido carboxílico y amina primaria correspondientes.
Figure imgf000160_0003
Producto intermedio 138: 3-(5metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-morfolin-2-ilmetoxi]-N-((1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida
Figure imgf000160_0002
A una solución del producto intermedio 137 (126 mg, 0,18 mmol) en diclorometano (5 ml) se le agregó ácido trifluoroacético (0,28 ml, 3,66 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se pasó a través de un cartucho SCX (lavando con metanol y eluyendo con amoníaco en metanol 7 N) para dar 85 mg (92 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido vitreo.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,97 -7 ,82 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,49 - 7,36 (m, 1H), 6,68 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,40 (m, 1H), 4,21 - 3,82 (m, 4H), 3,73 (td, J = 11,0, 3,5 Hz, 1H), 3,15 -2 ,64 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 1,69 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
CL-EM (Procedimiento A) Tr = 0,96 min, MS (IEN pos): m/z = 507 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el producto intermedio 138, se prepararon los siguientes intermediarios usando TFA y los materiales de partida protegidos con N-Boc correspondientes.
Figure imgf000161_0001
Producto intermedio 133: trifluoroacetato de ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-morfolin-2-ilmetoxi]benzoico (1:1)
Figure imgf000162_0001
A una solución del producto intermedio 5CE (120 mg, 0,276 mmol) en DCM se le agregó ácido trifluoroacético (2 ml, 25,96 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se detuvo y se concentró a presión reducida para dar 200 mg (rendimiento cuantitativo; TFA residual presente) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
CL-EM (Procedimiento A) Tr = 0,85 min, MS (IEN pos): M/Z = 335 [M+H]+.
Producto intermedio 134: ácido 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000162_0002
A una solución del producto intermedio 133 (200 mg, 0,45 mmol), formaldehído (37 % en agua, 167,1 pl, 2,23 mmol) y ácido acético (38,3 pl, 1,05 mmol) en MeOH (2 ml) se le agregó STAB (283,6 mg, 1,34 mmol) y mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se basificó hasta pH 8-9 usando NaHcO3 saturado y se extrajo en DCM (3 x 5 ml). La fase acuosa se neutralizó hasta pH 7 con ácido y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título, 859 mg (rendimiento cuantitativo; sales inorgánicas presentes).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 7,92 - 7,91 (m, 1H), 7,57 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,36 - 7,34 (m, 1H), 4,03 -4 ,00 (m, 2H), 3,83 -3 ,77 (m, 3H), 3,55 (td, J = 11,2, 8,8 Hz, 3H), 2,81 -2 ,77 (m, 1H), 2,62 -2 ,58 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,00 (td, 1H), 1,90 (t, J = 10,7 Hz, 1H).
CL-EM (Procedimiento A) Tr = 0,93 min, MS (IEN pos): m/z = 349 (M+H)+.
Producto intermedio 147: 3-{[3-fluoro-1-metilpiperidin-3-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, en forma de una mezcla de 2 diastereoisómeros
Figure imgf000162_0003
A una solución del producto intermedio 132 (55 mg, 0,1 mmol) en metanol (1 ml) se le agregó formaldehído (37 % en agua, 16 ul, 0,21 mmol) y ácido acético (6 ul, 0,1 mmol) y la reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se agregó STAB (33 mg, 0,16 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se pasó a través de un cartucho s Cx (lavando con metanol, eluyendo con amoníaco en metanol 7 N) y se concentró a presión reducida para dar 52 mg (91 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un vidrio de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,17 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 9,12 (s, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,27 (d, J = 22,1 Hz, 2H), 2,62 -2 ,53 (m, 2H), 2,39 -2 ,31 (m, 1H), 2,29 - 2,22 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,87 - 1,77 (m, 1H), 1,75 - 1,67 (m, 2H), 1,61 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,58 - 1,48 (m, 1H).
CL-EM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,19 min, MS (IEN pos): m/z = 538 (M+H)+.
Producto intermedio I: 2-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxilato de etilo
Figure imgf000163_0001
Nota: La reacción se dividió en dos lotes de 37,5 g y el producto aislado se combinó en un lote.
A una solución de 4-cloro-2-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxilato de etilo (37,5 g, 142,9 mmol) en etanol (750 ml) se le agregó DIPEA (68 ml, 392,3 mmol), Pd/C al 10 % (50 % de humedad, 3 g) y la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de papel de filtro de fibra de vidrio y el material filtrado se concentró a presión reducida para dar un sólido de color amarillo. El sólido se colocó en EtOAc (500 ml), se lavó con agua (500 ml), HCl acuoso 1 M (500 ml), NaHCO3 acuoso saturado (500 ml), se secó (sobre MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El sólido de color amarillo claro se trituró con heptano y el sólido se recogió mediante filtración. El material filtrado se concentró y se repitió la trituración con heptano. Los licores madre de ambos lotes se combinaron y se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 1-30 % en una columna de KP-SiO2 de 100 g). Las fracciones que contenían producto se concentraron y el residuo se trituró con heptano. Se combinaron todos los sólidos para dar 56,8 g (90 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 9,43 (s, 2H), 4,50 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,24 min, MS (IEN pos): m/z = 220,9 (M+H)+.
Producto intermedio II: ácido 2-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxílico
Figure imgf000163_0002
A una solución de 2-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxilato de etilo (56,8 g, 252,8 mmol) disuelto en THF (500 ml) se le agregó LiOH acuoso 1 M (380 ml, 379,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se concentró al vacío para eliminar el disolvente orgánico y la fase acuosa restante se acidificó a pH 1 con HCl concentrado. El precipitado resultante se recogió mediante filtración al vacío para dar 44,4 g (91 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,44 (s, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,81 min, MS (ESI neg): m/z = 190,9 (M)-.
Producto intermedio NI: N-metoxi-N-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxamida
Figure imgf000163_0003
Se combinó ácido 2-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxílico (44,39 g, 231,1 mmol), clorhidrato de metoximetanamina (33,8 g, 346,6 mmol) y DIPEA (119,5 ml, 924,3 mmol) en d Cm (750 ml), luego se agregó HATU (105,4 g, 277,3 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con agua (3 x 300 ml), la fase orgánica se recogió, se secó (sobre MgSO4), se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite viscoso amarillo. El material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en seco (eluyendo con EtOAc en heptano 0-40 %) para dar 54,2 g (95 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite fluido de color amarillo claro.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 9,22 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,43 (s, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,03 min, MS (IEN pos): m/z = 235,9 (M+H)+.
Producto intermedio IV: 1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etanona
Figure imgf000164_0001
Se disolvió N-metoxi-N-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxamida (54,9 g, 218,9 mmol) en THF seco (550 ml) y se enfrió a 0 °C en un baño de hielo. Se agregó bromuro de metilmagnesio (1,4 M en tolueno/THF, 188 ml, 262,7 mmol) por goteo a lo largo de 30 minutos. La reacción se agitó durante otros 10 min a 0 °C, se detuvo lentamente con HCl 1 M (260 ml) y se agitó durante otros 30 minutos antes de extraerse con acetato de etilo (300 ml). La fase orgánica se separó, se secó (sobre MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío para dar un sólido de color amarillo. El análisis por CLEM y RMN1H mostró la presencia de ~20 % en moles de intermediario no hidrolizado, por lo que el sólido se agitó en una mezcla de HCl 2 M (200 ml) y DCM (200 ml) durante 20 min. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con más DCM (2 x 100 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 33,57 g (80 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 9,36 (s, 2H), 2,72 (s, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,99 min, MS (IEN pos): m/z = 191,0 (M+H)+.
Producto intermedio V: (S)-2-metil-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}propan-2-sulfinamida
Figure imgf000164_0002
A una solución en agitación de 1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etanona (20,65 g, 107,5 mmol) y etóxido de titanio (IV) (69,4 ml, 215,1 mmol) en Et2O (1 L) se le agregó (S)-2-t-butilsulfinamida (14,3 g, 118,3 mmol) y la solución resultante se agitó a reflujo durante la noche en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se agregó L-Selectride (118,3 ml, solución en THF 1 M) por goteo manteniendo la temperatura interna por debajo de -70 °C. La reacción se agitó a -78 °C durante otras 2 h, después de lo cual el análisis por CLEM (Procedimiento analítico A) mostró producto intermedio de imina residual. La mezcla de reacción se trató nuevamente con L-Selectride (12 ml, solución en THF 1 M) y se agitó durante 1 h. El análisis por CLEM mostró una conversión completa de la imina. La reacción se detuvo mediante la adición de salmuera (500 ml) y se calentó a temperatura ambiente. La suspensión se filtró a través de un tapón de celite, lavando con EtOAc. El material filtrado se lavó con salmuera (500 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 300 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se trituró con Et2O y el precipitado resultante se recogió mediante filtración al vacío para dar 18,12 g (57 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,88 (s, 2H), 4,75 (qd, J = 6,8, 3,1 Hz, 1H), 3,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 1,64 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,24 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,14 min, MS (IEN pos): m/z = 296,0 (M+H)+.
Producto intermedio VI: clorhidrato de (1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etan-1-amina (1:1)
Figure imgf000164_0003
A una solución de (S)-2-metil-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil]propan-2-sulfinamida (14,37 g, 48,66 mmol) disuelta en metanol (140 ml) se le agregó HCl en dioxano 4 M (120 ml) y la solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se agregó éter dietílico para precipitar el compuesto del título, 10,06 g (91 % de rendimiento), en forma de un sólido de color blanquecino después de recogerse mediante filtración al vacío.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,28 (s, 2H), 8,96 (s, 2H), 4,67 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 1,64 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
CLAR analítica: Columna: Chiralpak AD-H 25 cm; Fase móvil: Heptano: Etanol 90:10; Caudal: 0,3 ml/min; Detección: UV 254 nm.; Tiempo de ejecución: 70 minutos; Tr = 49,44 min; 100 % de ee.
Producto intermedio VII: (S)-2-metil-N-[(1R)-1-(6-metilpiridin-3-il)etil]propan-2-sulfinamida
Figure imgf000165_0001
Se disolvió 1-(6-metilpiridin-3-il)etan-1-ona (1,6 g, 11,8 mmol) y (S)-terc-butilsulfinamida (1,4 g, 11,8 mmol) en THF (20 ml). Se agregó etóxido de titanio (IV) (que contenía 33 % de T O 2) (6,1 g, 17,8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se agregó L-Selectride (solución en THF 1 M, 11,8 ml, 11,8 mmol) por goteo a lo largo de 30 minutos, manteniendo la temperatura interna de la reacción por debajo de -70 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora y luego se detuvo con MeOH (2 ml). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 ml). El sólido resultante se eliminó por filtración al vacío, el material filtrado se recogió y se eliminó el disolvente al vacío. El residuo se colocó en salmuera (40 ml) y se extrajo con TBME (2 x 60 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con MeOH en d Cm 0 - 20 %) para dar 1,25 g (34 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,46 (d, J = 2,2, 1H), 7,53 (dd, J = 8,0, 2,3, 1H), 7,13 (d, J = 8,0, 1H), 4,57 (qd, J = 6,7, 6,7, 6,7, 3,4, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,54 (d, J = 6,7, 3H), 1,18 (s, 9H).
Producto intermedio VIII: clorhidrato de (1R)-1-(6-metilpiridin-3-il)etanamina
Figure imgf000165_0002
A una solución de (S)-2-metil-N-[(1R)-1-(6-metilpiridin-3-il)etil]propan-2-sulfinamida (1,25 g, 4,1 mmol) en 2-propanol (5 ml) enfriada a 0 °C en un baño de hielo se le agregó HCl en 2-propanol 5M (4 ml, 20 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se observó la formación de un precipitado de color blanco. El precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con TBME para dar 616 mg (78 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 8,98 (s, 3H), 8,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,53 - 7,24 (m, 2H), 4,60 (s, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,58 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Producto intermedio IX: 1-(5-metilpirazin-2-il)etanona
Figure imgf000165_0003
Se disolvió 5-metilpirazin-2-carbonitrilo (25,0 g, 210 mmol) en éter dietílico (500 ml) y se enfrió a -15 °C. A esto se le agregó yoduro de metilmagnesio (3 M en THF, 84 ml, 241 mmol) por goteo durante 1 hora y se mantuvo la temperatura interna por debajo de -10 °C. Se formó un precipitado turbio de color naranja durante la adición del reactivo. La reacción se detuvo agregando lentamente la mezcla sobre HCl acuoso 1 M (250 ml) y hielo picado. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se basificó con NaHCO3 acuoso saturado. Se agregó TBME (300 ml) y la fase orgánica se recogió. La fase acuosa se extrajo con TBME (2 x 300 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron (sobre Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 18,4 g (61 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 8,97 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,60 (s, 3H).
Producto intermedio X: (S)-2-metil-metil-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]propan-2-sulfinamida
Figure imgf000166_0001
Se calentó 1-(5-metilpirazin-2-il)etanona (27,2 g, 200 mmol), (S)-terc-butilsulfinamida (24,24 g, 200 mmol) y etóxido de titanio (IV) (l02 g, 300 mmol; que contenía 33 % de TÍO2) en THF (1000 ml) a 80 °C durante 1 hora, luego se enfrió a temperatura ambiente. El análisis por CCF (EtOAc/acetona 1:1) indicó que se había consumido el producto intermedio IX. La mezcla se enfrió a -78 °C y se agregó L-Selectride (1 m en THF, 200 ml, 200 mmol) por goteo a lo largo de 60 minutos manteniendo la temperatura interna por debajo de -70 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 hora, luego se detuvo agregando por goteo MeOH (50 ml) y se calentó a temperatura ambiente. Al agregar agua (100 ml) se formó un precipitado de color blanco que se recogió mediante filtración y se lavó con TBME (2 l).
La fase acuosa del material filtrado se separó y se lavó con TBME (2 x 200 ml). Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (sobre Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en seco (gel de sílice, eluyendo con acetona en EtOAc 0­ 60 %) para dar 35,8 g (49 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 8,57 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 5,56 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,56 -4 ,44 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,51 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,11 (s, 9H), 1,08 (s, 5H).
Producto intermedio XI: diclorhidrato de (1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etanamina
Figure imgf000166_0002
A una solución de (S)-2-metil-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]propan-2-sulfinamida (35 g, 63,7 mmol) en 2-propanol (200 ml) se le agregó HCl en 2-propanol 5 M (65 ml, 325 mmol) a 0 °C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, formándose un precipitado. Después de agitar durante 1 hora el precipitado se recogió mediante filtración. La recristalización desde TBME caliente (200 ml) dio 19,8 g (78 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 8,70 (s, 4H), 8,59 (s, 1H), 4,57 (dq, J = 12,2, 6,1 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Producto intermedio XII: 6-metilpiridazin-3-carbonitrilo
Figure imgf000166_0003
Una solución de 3-cloro-6-metilpiridazina (50 g, 389 mmol) en DMA (1250 ml) se desgasificó en atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos, luego se agregó cianuro de zinc (II) (27,4 g, 233 mmol), polvo de zinc (1017 mg, 15,6 mmol) y Pd(dppf)Cl2.DCM (12,7 g, 15,6 mmol). La mezcla se calentó a 120 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM (1 l) y se filtró a través de celite, lavando con más DCM. El material filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice en seco (eluyendo con TBME) para dar 34,9 g (75 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,85 (s, 3H).
Producto intermedio XIII: 1-(6-metilpiridazin-3-il)etan-1-ona
Figure imgf000166_0004
Una solución de 6-metilpiridazin-3-carbonitrilo (23,8 g, 200 mmol) en TBME (1,2 L) se agitó en atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -15 °C. Se agregó yoduro de metilmagnesio (3 M en Et2O, 80 ml, 240 mmol) durante ~20 min, manteniendo la temperatura interna por debajo de -15 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h antes de detenerse mediante la adición de HCl 2 M (120 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente, la fase orgánica se recogió, se secó (sobre Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para dar un sólido de color amarillo. La fase acuosa se basificó hasta pH 8-9 con NaHCO3, se extrajo con DCM (4 x 200 ml) y los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Los dos lotes se combinaron para dar 26,2 g (67 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,81 (s, 3H).
Producto intermedio XIV: (S)-2-metil-metil-N-[(1R)-1-[6-metilpiridazin-3-il)etil]propan-2-sulfinamida
Figure imgf000167_0001
A una solución en agitación de 1-(6-metilpiridazin-3-il)etan-1-ona (26,2 g en bruto, 19,90 g masa corregida por pureza, 146,2 mmol) y etóxido de titanio (IV) (61,3 ml, 292,3 mmol) en THF seco (600 ml) se le agregó (S)-2-t-butilsulfinamida (17,71 g, 146,2 mmol) y la solución resultante se agitó a 80 °C durante 60 min. La solución se enfrió a -70 °C y se agregó L-Selectride (1 M en THF, 146,2 ml, 142 mmol) por goteo, manteniendo la temperatura interna por debajo de -72 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 min, se detuvo mediante la adición lenta de metanol (30 ml) y se dejó calentar a temperatura ambiente. Se agregó acetato de etilo (800 ml) y agua (800 ml) para dar un precipitado. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con acetato de etilo (3 x 400 ml). Cada filtrado de EtOAc 3 x ~400 ml se usó para extraer la fase acuosa. Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó parcialmente por cromatografía ultrarrápida sobre sílice en seco (eluyendo con EtOAc seguido por acetona). Una nueva purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice en seco (eluyendo con acetona en EtOAc 50%) dio 21,4 g (44 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite viscoso de color pardo.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 87,40 [ppm] (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,84 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,71 (s, 1,3 H), 2,70 (s, 3H), 1,68 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,22 (s, 6H), 1,20 (s, 9H).
Producto intermedio XV: clorhidrato de (1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etan-1-amina
Figure imgf000167_0002
Se disolvió (S)-2-metil-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]propan-2-sulfinamida (21,3 g, 88,3 mmol) en metanol (400 ml) y se enfrió a 0 °C antes de agregar lentamente HCl en agua 12 M (73,6 ml, 883 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de evaporar al vacío. El residuo se incluyó en una mezcla azeotrópica dos veces con isopropanol (100 ml) y se trituró con isopropanol caliente (100 ml). Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se recogió mediante filtración y se secó al vacío para dar 11,8 g (55 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 8,90 (s, 3H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58 -7 ,14 (m, 2H), 4,71 (dt, J = 12,4, 6,1 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,58 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
CLAR analítica: Columna: Chiralpak AD-H 25 cm; Fase móvil: Heptano:Etanol 90:10 DEA al 1 %; Caudal: 1 ml/min; Detección: UV 254 nm.; Tiempo de ejecución: 60 minutos; T r= 28,64 min; 100 % de ee.
Producto intermedio XVI: 1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etanona
Figure imgf000167_0003
A una solución desgasificada de 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina (17,26 g, 94,6 mmol) y tributil(1etoxietenil)estanano (38,3 ml, 113,5 mmol) en DMF (400 ml) en atmósfera de N2 se le agregó PdCh(PPh3)2 (0,66 g, 0,95 mmol). La reacción se agitó a 100 °C durante 3 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con éter dietílico (800 ml) y se trató con solución acuosa de KF (27 g de KF en 800 ml de agua). La mezcla se agitó enérgicamente durante 1 h antes de filtrarse a través de celite. El material filtrado se lavó con solución saturada de NaHCO3 (400 ml) y salmuera (400 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (500 ml) y los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO4) y se concentró a presión reducida. El material en bruto se suspendió en THF (400 ml) y se le agregó HCl 2 M (400 ml). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de concentrarse para eliminar el THF y se extrajo con DCM (3 x 500 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO4) y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice en seco (eluyendo con DCM) para dar 11,2 g (61 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCh): 8 [ppm] 8,32 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,95 (s, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,01 min, MS (IEN pos): m/z = 190,9 (M+H)+.
Producto intermedio XVII: (S)-2-metil-N-[(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil]propan-2-sulfinamida
Figure imgf000168_0001
A una solución en agitación de 1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etanona (1,27 g, 6,68 mmol) y etóxido de titanio (IV) (2,80 ml, 13,36 mmol) en THF seco (27,5 ml) se le agregó (S)-2-t-butilsulfinamida (0,81 g, 6,68 mmol) y la solución resultante se agitó a 80 °C durante 60 minutos. La reacción se enfrió por debajo de -70 °C y se agregó L-Selectride (1 M, 6,7 ml) por goteo, manteniendo la temperatura interna por debajo de -68 °C. Después de completarse la adición, la reacción se agitó a esta temperatura durante otros 60 minutos antes de detenerse agregando por goteo metanol (1,4 ml), seguido por EtOAc (40 ml) y agua (40 ml). La fase orgánica se recogió por decantación y el residuo sólido se agitó con EtOAc (30 ml). La fase orgánica se recogió por decantación y se repitió el procedimiento tres veces. Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre Na2SO4), se filtraron, se diluyeron con heptano (20 ml) y se evaporaron sobre sílice (5 g). El material se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en seco (eluyendo con TBME, seguido por EtOAc, luego acetona) para dar 1,09 g (51 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, CDCh) 8 [ppm] = 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,01 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 1,75 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,23 (s, 9H).
Producto intermedio XVIII: clorhidrato de (1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etanamina (1:1)
Figure imgf000168_0002
A una solución de (S)-2-metil-N-[(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil]propan-2-sulfinamida (998 mg, 3,38 mmol) en metanol (12 ml) a 0 °C se le agregó HCl concentrado (12 M, 2,8 ml, 883 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se incluyó en una mezcla azeotrópica con isopropanol (2 x 30 ml). El residuo se trituró con acetona seca y el precipitado se recogió mediante filtración al vacío. El licor madre se concentró y el residuo se trituró con EtOAc. El precipitado se recogió mediante filtración al vacío y se combinaron los lotes para dar 738 mg (89 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 8,95 (s, 3H), 8,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,88 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 1,63 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Producto intermedio XIX: [(2R)-1-(2-acetilhidrazinil)-1-oxopropan-2-il]carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000169_0001
Se disolvió N-Boc-D-alanina (1 g, 5,29 mmol) en DCM (15 ml). Se agregó EEDQ (1,3 g, 5,29 mmol) en una porción, seguido por hidrazida acética (0,47 g, 6,34 mmol) y la solución se agitó durante 72 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con acetona en heptano 20 -100 % en una columna de KP-SO2 preempaquetada de 25 g) para dar 917,7 mg (71 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8 [ppm] 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 5,06 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,30 (s, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,40 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Producto intermedio XX: [(1R)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)etil]carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000169_0002
Se disolvió [(2R)-1-(2-acetilhidrazinil)-1-oxopropan-2-il]carbamato de ferc-butilo (917,7 mg, 3,74 mmol) en THF seco (50 ml) y se agregó reactivo de Lawesson (1,66 g, 4,12 mmol) en una porción. La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 2 h y se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche. El residuo en bruto evaporado se purificó parcialmente por cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 0-50 % en una columna de gel de sílice Isolute preempaquetada de 25 g) para dar una goma de color amarillo. La purificación se llevó a cabo disolviendo en EtOAc (20 ml) y agitando con carbón decolorante (2 x 4 g) durante 10 minutos. El material filtrado se concentró a presión reducida para dar 876,6 mg (96 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma transparente que cristalizó al dejarse en reposo.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 85,32 -5 ,04 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,65 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,04 min, MS (IEN pos): m/z = 244,0 (M+H)+.
Producto intermedio XXI: clorhidrato de (1R)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)etanamina
Figure imgf000169_0003
A una solución a 0°C de [(1R)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)etil]carbamato de ferc-butilo (876,6 mg, 3,6 mmol) en MeOH (12 ml) se le agregó HCl en dioxano 4 M (9 ml, 36,0 mmol). Después de agitar durante 4 h a temperatura ambiente el disolvente se evaporó y el residuo se trituró con Et2O. El precipitado se recogió mediante filtración y se secó en un horno de vacío para dar 565 mg (81 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6): 87,21 (s, 3H), 4,77 - 4,63 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,51 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
CLAR analítica: Columna: YMC Amy-C (150 mm x 4,6 mm, 5 um); Fase móvil: Heptano/Etanol (1:1) (se agregó DEA como modificador); Caudal: 1 ml/min; Defección: UV 254 nm.; Tiempo de ejecución: 10 minutos; Tr = 5,13 min; 92,1 % de ee.
Producto intermedio XXII: 2-(trifluorometil)pirimidin-5-carbaldehído
Figure imgf000169_0004
Se disolvió N-metoxi-N-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxamida (1 g, 4,25 mmol) en THF anhidro (25 ml) en atmósfera de N2 y se enfrió a -78 °C. Se agregó hidruro de litio y aluminio (1 M en THF, 2,66 ml, 6,34 mmol) por goteo y la reacción se agitó durante 30 minutos. La reacción se detuvo mediante la adición de agua (5 ml) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Se agregó EtOAc (10 ml) y HCl 1 M (10 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La fase acuosa se recogió y se extrajo con EtOAc (10 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO4) y se concentró a presión reducida para dar 577,2 mg (77 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (250 MHz, CDCl3): 8 [ppm] 10,26 (s, 1H), 9,35 (s, 2H).
Producto intermedio XXIII: (R)-2-metil-metil-N-{(E)-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]metilidene}propan-2-sulfinamida
Figure imgf000170_0003
A una solución de 2-(trifluorometil)pirimidin-5-carbaldehído (0,58 g, 3,28 mmol) en DCE (10 ml) se le agregó (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida (0,44 g, 3,60 mmol) y sulfato de cobre (II) (1,05 g, 6,55 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de celite, lavando con DCM. El material filtrado se concentró a presión reducida para dar 697,8 mg (76 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma de color pardo.
RMN 1H (250 MHz, CDCl3): 89,30 (s, 2H), 8,73 (s, 1H), 1,30 (s, 9H).
Producto intermedio XXIV: (R)-2-metil-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]propil}propan-2-sulfinamida
Figure imgf000170_0001
A una solución de (R)-2-metil-N-{(E)-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]metilidene}propan-2-sulfinamida (697,8 mg, 2,5 mmol) en THF (10 ml) a -70 °C se le agregó bromuro de etilmagnesio (1 M en THF, 2,75 ml, 2,75 mmol). La mezcla se agitó a -70 °C durante 15 minutos. La mezcla se detuvo con NH4Cl saturado y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La solución se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml) y los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO4) y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice básico, eluyendo con EtOAc en heptanos 0-60 %) para dar 445,2 mg (52 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma de color amarillo.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3): 8 [ppm] 8,87 (s, 2H), 4,42 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 2,12 (tt, J = 14,0, 7,3 Hz, 1H), 1,89 (dp, J = 14,7, 7,4 Hz, 1H), 1,24 (s, 10H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,19 min, MS (IEN pos): m/z = 310 (M+H)+.
Producto intermedio XXV: clorhidrato de (1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]propan-1-amina
Figure imgf000170_0002
A una solución de (R)-2-metil-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]propil}propan-2-sulfinamida (445,2 mg, 1,31 mmol) en éter dietílico (5 ml) se le agregó ácido clorhídrico (2 M en Et2O), 3,3 ml, 6,6 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El precipitado se recogió mediante filtración y se secó en el horno de vacío para dar 283,0 mg (89 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo.
RMN 1H (250 MHz, DMSO): 8 [ppm] 9,26 (s, 2H), 8,81 (s, 3H), 4,45 (dd, J = 8,5, 6,4 Hz, 1H), 2,19 -1 ,89 (m, 2H), 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Producto intermedio XXVI: (R)-2-metil-N-{(1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}propan-2-sulfinamida
Figure imgf000171_0001
A una solución en agitación de 1 -[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etanona (331 mg, 1,74 mmol) y etóxido de titanio (IV) (0,73 ml, 3,5 mmol) en THF (10 ml) se le agregó (R)-2-t-butilsulfinamida (211 mg, 1,74 mmol) y la solución resultante se agitó a 80 °C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se agregó L-Selectride (1,74 ml, solución en THF 1 M) por goteo manteniendo la temperatura interna por debajo de -70 °C. La reacción se agitó a -78 °C durante otros 30 minutos. La reacción se detuvo mediante la adición de MeOH (1 ml) y se calentó a temperatura ambiente. Se agregó agua (50 ml) y luego EtOAc (100 ml) y mezcla se filtró a través de papel de filtro de fibra de vidrio, lavando con EtOAc (2 x 50 ml). El material filtrado se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con MeOH en EtOAc 0-10 %) y luego se trituró con TBME para dar 170 mg (28 % de rendimiento) en forma de un polvo de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 8 [ppm] = 8,88 (s, 2H), 4,75 (qd, J = 6,8, 3,6 Hz, 1H), 3,48 - 3,38 (m, 1H), 1,68 - 1,62 (m, 3H), 1,24 (s, 9H).
Producto intermedio XXVII: clorhidrato de (1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etanamina (1:1)
Figure imgf000171_0002
Se disolvió (R)-2-metil-N-[(1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil]propan-2-sulfinamida (0,17 g, 0,58 mmol) en metanol (5 ml) y se enfrió a 0 °C. Se agregó HCl acuoso concentrado (0,55 ml) por goteo y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de concentrarse al vacío. El aceite de color amarillo obtenido se sonicó con éter dietílico para dar un sólido de color blanco que se recogió mediante filtración para dar 0,107 g (82 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 9,25 (s, 2H), 8,79 (s, 3H), 4,67 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 1,63 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
CLAR analítica: Columna: Chiralpak AD-H 25 cm; Fase móvil: Heptano:Etanol 90:10; Caudal: 0,3 ml/min; Detección: UV 254 nm.; Tiempo de ejecución: 70 minutos; Tr = 37,79 min; 100 % de ee.
Producto intermedio XXVIII: (1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina
Figure imgf000171_0003
El producto intermedio XXVIII se sintetizó siguiendo la descripción de WO2008/130481.
Producto intermedio XXXIX: 2-(trifluorometil)pirimidin-5-carbonitrilo
Figure imgf000171_0004
El producto intermedio II (1 g, 5,2 mmol), cloruro de amonio (0,56, 10,4 mmol) y trietilamina (1,45 ml, 10,4 mmol) se suspendieron en 1,4-dioxano. Se agregó T3P (50 % en EtOAc, 7,3 ml, 12,5 mmol) y la reacción se agitó a 100 °C durante 24 h. La reacción se trató nuevamente con T3P (50 % en EtOAc, 3,65 ml, 6,25 mmol) y se calentó durante otras 6 h. La reacción se trató nuevamente con cloruro de amonio (0,56, 10,4 mmol) y trietilamina (1,45 ml, 10,4 mmol) y se agitó a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:0 a 1:1) para dar 642 mg (71 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 9,19 (s, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,96 min.
Producto intermedio XL: clorhidrato de 1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]metanamina
Figure imgf000172_0001
A una solución del producto intermedio XXXIX (500 mg, 2,9 mmol) en etanol (10 ml) se le agregó ácido clorhídrico 6 M (1 ml), Pd/C (10 % en peso, 50 mg) y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 h. El catalizador se retiró mediante filtración a presión reducida y los sólidos se lavaron con MeOH. El material filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se trituró con Et2O para dar 381,3 mg (50% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino.
RMN 1H (250 MHz, DMSO): 8 [ppm] 9,22 (s, 2H), 8,71 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), contiene el 19 % en peso de NH4CL
Producto intermedio XLI: 1-[6-(trifluorometil)-3-piridil]etanona
Figure imgf000172_0002
Se agitó 5-bromo-2-(trifluorometil)piridina (10,0 g, 44,3 mmol), agua (40 ml), DMF (120 ml), carbonato de potasio (12,2 g, 88,5 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (II) (621 mg, 2 % en moles) y tributil(1-etoxietenil)estanano (19,2 g, 53,1 mmol) y se calentó a 110 °C en atmósfera de nitrógeno durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con éter dietílico (120 ml) y se agregó KF (12,8 g en 50 ml de agua). La mezcla de reacción resultante se agitó enérgicamente durante 1 h antes de filtrarse a través de Celite®. La fase orgánica luego se lavó con NaHCO3 acuoso saturado seguido por salmuera y luego se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se colocó en THF (200 ml) y HCl 2 M (60 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Los materiales orgánicos se eliminaron a presión reducida y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secó sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:0 a 10:1) para dar 4,90 g (56 % de rendimiento) en forma de un sólido cristalino blanco.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 9,25 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,15 min, MS (IEN pos): m/z = 190,0 (M+H)+.
Producto intermedio XLII: 2-metil-N-[(1R)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridil]etil]propan-2-sulfinamida
Figure imgf000172_0003
A una solución en agitación del producto intermedio XLI (5,44 g, 28,8 mmol) y etóxido de titanio (IV) (18,6 ml, 57,5 mmol) en éter dietílico (120 ml) se le agregó (S)-2-t-butilsulfinamida (3,85 g, 31,6 mmol) y la solución resultante se agitó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego a -78 °C y se agregó tri-s-butilborohidruro de litio (1 M en THF, 34,5 ml, 34,5 mmol) por goteo. La reacción se agitó a -78 °C durante 30 minutos. La reacción se detuvo mediante la adición de salmuera (20 ml) y se dejó calentar hasta temperatura ambiente antes de filtrarse a través de un lecho de Celite® (lavando con acetato de etilo). El material filtrado se lavó con salmuera (40 ml) y la fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo (40 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se trituró con Et2O y los sólidos se recogieron mediante filtración al vacío para dar 5,15 g (61 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,71 (d, J = 1,6, 1H), 7,83 (dd, J = 8,1, 2,0, 1H), 7,66 (d, J = 8,1, 1H), 4,70 (qd, J = 6,7, 2,6, 1H), 3,44 -3 ,39 (m, 1H), 1,58 (d, J = 6,8, 3H), 1,21 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,13 min, MS (IEN pos): m/z = 295,05 (M+H)+.
Producto intermedio XLIII: clorhidrato de (1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etanamina
Figure imgf000173_0001
A una solución del producto intermedio XLII (5,15 g, 17,5 mmol) en 2-propanol (20 ml) enfriada a 0 °C en un baño de hielo se le agregó HCl concentrado (5 ml, 60 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y después de 20 minutos se agregó metanol (5 ml) para facilitar la disolución. La reacción se agitó durante 3 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se trituró con éter dietílico y se recogió mediante filtración al vacío para dar 3,28 g (83 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,68 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,1, 2,1, 1H), 7,64 (d, J = 8,1, 1H), 4,88 (s, 2H), 1,48 (d, J = 6,7, 3H), 1,41 (s, 9H).
Producto intermedio XLIV: {(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000173_0002
A una solución del producto intermedio XLIII en DCM (40 ml) se le agregó dicarbonato de di-ferc-butilo (2,91 g, 13,3 mmol) y trietilamina (5,1 ml, 36,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h antes de lavarse con solución saturada de NH4Cl (40 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 40 ml) y los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 3,7 g (100 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,68 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,1, 2,1, 1H), 7,64 (d, J = 8,1, 1H), 4,88 (s, 2H), 1,48 (d, J = 6,7, 3H), 1,41 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,37 min, MS (IEN pos): m/z = 290,95 (M+H)+.
Producto intermedio XLVII: (5-bromopirimidin-2-il)(difluoro)acetato de etilo
Figure imgf000173_0003
A una mezcla de polvo de zinc (9,6 g, 147,4 mmol) en triglima (100 ml) se le agregó TMSBr (1,9 ml, 14,4 mmol) en atmósfera de N2 y la reacción se agitó a reflujo durante 90 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó bromo(difluoro)acetato de etilo (15,3 ml, 119,3 mmol) por goteo y la mezcla se agitó durante 30 minutos antes de enfriarse a ~10 °C. Se agregó 5-bromo-2-yodo-pirimidina (10 g, 35,1 mmol) en DMA (100 ml) por goteo, luego la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Se agregó bromuro de cobre (I) (21,1 g, 147,4 mmol) en porciones a lo largo de 40 minutos, luego la reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 1 h. La mezcla de reacción se vertió lentamente sobre una solución fría de NaCl al 10 % (100 ml), HCl 5 M (100 ml) y tolueno (200 ml) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se filtró y la fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:0 a 7:3) para dar 10,34 g (82 % de rendimiento, 78 % de pureza) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,92 (s, 2H), 4,41 (qd, J = 7,1, 3,4 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) T r= 1,10 min, MS (IEN pos): m/z = 280,9 / 282,9 (M+H)+.
Producto intermedio XLVIII: (5-acetilpirimidin-2-il)(difluoro)acetato de etilo
Figure imgf000174_0001
A una solución desgasificada del producto intermedio XLVII (4,5 g, 12,5 mmol) y tributil(1-etoxietenil)estanano (5,06 ml, 15,0 mmol) en DMF seco (45 ml) en atmósfera de N2 se le agregó PdCh(PPh3)2 (88 mg, 0,13 mmol). La reacción se agitó a 100 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter (90 ml) y se trató con solución acuosa de KF (7,26 mg de KF en 90 ml de agua). La mezcla se agitó enérgicamente durante 1 h antes de filtrarse a través de papel de filtro de fibra de vidrio. El material filtrado se lavó con solución saturada de NaHCO3 seguida por salmuera. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se suspendió en THF (90 ml) y se agregó HCl 1 M (90 ml). La solución se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, antes de concentrarse para eliminar el THF, luego se extrajo con DCM (3 x 90 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 3:2 a 1:1) para dar 1,37 g (45 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 9,32 (s, 2H), 4,41 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,01 min, MS (IEN pos): m/z = 244,95 (M+H)+.
Producto intermedio XLIX: 1-[2-(difluorometil)pirimidin-5-il]etanona
Figure imgf000174_0002
Una mezcla del producto intermedio XLVIII (1,05 g, 4,3 mmol), KF (1,25 g, 21,5 mmol) y agua (387,3 pl, 21,5 mmol) en DMF (20 ml) se agitó a 170 °C en atmósfera de N2 durante 3 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó solución saturada de NaHCO3 (20 ml) y la mezcla se extrajo con Et2O (3 x 40 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 3:2) para dar 493 mg (67 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo que cristalizó al dejarse en reposo.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 9,33 (s, 2H), 6,71 (t, J = 54,2 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,69 min, MS (IEN pos): m/z = 172,90 (M+H)+.
Producto intermedio L: (S)-N-[(1R)-1-[2-(Difluorometil)pirimidin-5-il]etil]-2-metilpropane-2-sulfinamida
Figure imgf000174_0003
A una solución en agitación del producto intermedio XLIX (492 mg, 2,86 mmol) y etóxido de titanio (IV) (1,84 ml, 3,14 mmol) en Et2O (20 ml) se le agregó (S)-2-t-butilsulfinamida (381 mg, 3,14 mmol) y la solución resultante se agitó a reflujo durante 2 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego a -78 °C y se le agregó L-Selectride (3,7 ml, solución en THF 1 M) por goteo. La reacción se agitó a -78 °C durante otros 45 min, luego la reacción se detuvo mediante la adición de salmuera (5 ml), antes de dejarse calentar a temperatura ambiente. La suspensión se filtró a través de un lecho de Celite®, lavando con EtOAc. El material filtrado se lavó con salmuera (10 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico para dar 365,1 mg (45 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,84 (s, 2H), 6,67 (t, J = 54,5 Hz, 1H), 4,72 (qd, J = 6,7, 3,1 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 1,63 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,23 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,90 min, MS (IEN pos): m/z = 277,95 (M+H)+.
Producto intermedio LI: clorhidrato de (1R)-1-[2-(difluorometil)pirimidin-5-il]etanamina
Figure imgf000175_0001
El producto intermedio L (982 mg, 3,54 mmol) se agitó en HCl en éter 1 M (35 ml) durante 4 h para formar un precipitado de color blanco. El material se recogió mediante filtración y se secó en un horno de vacío para dar 780 mg (90 % de rendimiento) como un vidrio amarillo.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,17 (s, 2H), 8,87 (s, 2H), 7,01 (t, J = 53,9 Hz, 1H), 4,68 -4 ,55 (m, 1H), 1,62 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Producto intermedio LII: 1-[6-(Difluorometil)piridin-3-il]etanona
Figure imgf000175_0002
A una solución desgasificada de 5-bromo-2-(difluorometil)piridina (1 g, 4,81 mmol) y tributil(1-etoxietenil)estanano (1,95 ml, 5,77 mmol) en DMF (20 ml) en atmósfera de N2 se le agregó PdCh(PPh3)2 (34 mg, 0,05 mmol). La reacción se agitó a 100 °C durante 2,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter (40 ml) y se trató con solución acuosa de KF (1,4 g de KF en 40 ml de agua). La mezcla se agitó enérgicamente durante 1 h antes de filtrarse a través de Celite®. El material filtrado se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio, luego salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se suspendió en THF (20 ml) y se agregó HCl 2 M (20 ml). La solución se agitó enérgicamente durante 15 minutos a temperatura ambiente antes de concentrarse para eliminar el THF, luego se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:0 a 4:1) para dar 730 mg (87 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 8,1,2,1 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 54,6 Hz, 1H), 2,67 (s, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,94 min, MS (IEN pos): m/z = 171,9 (M+H)+.
Producto intermedio LIII: (S)-N-[(1R)-1-[6-(Difluorometil)piridin-3-il]etil]-2-metilpropane-2-sulfinamida
Figure imgf000175_0003
A una solución en agitación del producto intermedio LII (725 mg, 4,19 mmol) y etóxido de titanio(IV) (2,73 ml, 8,47 mmol) en éter dietílico (40 ml) se le agregó (S)-2-t-butilsulfinamida (565 mg, 8,47 mmol) y la solución resultante se agitó a reflujo durante 20 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se enfrió adicionalmente a -78 °C y se agregó L-Selectride (4,66 ml, solución en THF 1 M) por goteo. La reacción se agitó a -78 °C durante 1 h más, luego se detuvo mediante la adición de salmuera (25 ml), antes de dejarse calentar a temperatura ambiente. La suspensión se filtró a través de un lecho de Celite®, lavando con acetato de etilo. El material filtrado se lavó con salmuera (20 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El sólido de color amarillo en bruto se trituró con éter dietílico para dar 525 mg (44 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 8,67 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,1,2,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 55,0 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,56 (m, 1H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,11 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,99 min, MS (IEN pos): m/z = 276,95 (M+H)+.
Producto intermedio LIV: clorhidrato de (1R)-1-[6-(difluorometil)piridin-3-il]etanamina
Figure imgf000176_0001
A una solución del producto intermedio LIII (517 mg, 2,23 mmol) en metanol (2 ml) enfriada a 0 °C en un baño de hielo, se le agregó HCl en 2-propanol 5M (1,87 ml, 9,35 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se trituró en éter dietílico para dar 450 mg (97 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 8,84 -8 ,79 (m, 1H), 8,65 (s, 3H), 8,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 54,8 Hz, 1H), 4,57 (m, 1H), 1,57 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Producto intermedio LV: (2R)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)propanoato de metilo
Figure imgf000176_0002
A una solución de clorhidrato de metiléster de D-alanina (5 g, 35,8 mmol) y carbonato ácido de sodio (9,0 g, 107 mmol) en agua (100 ml) se le agregó dicarbonato de di-ferc-butilo (11,7 g, 53,7 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (3 x 100 ml) y los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El análisis por RMN del producto en bruto indicó grandes cantidades de dicarbonato de di-ferc-butilo sin reaccionar, por lo que el material se colocó en DCM (50 ml) y se trató con N,N-dimetiletilendiamina (5 ml) y se agitó durante 30 minutos. La solución se lavó con HCl 1 M (50 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 5,35 g (73 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 85,04 (s, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,37 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Producto intermedio LVI: [(2R)-1-hidrazin-1-oxopropan-2-il]carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000176_0003
A una solución del producto intermedio LV (5,35 g, 26,3 mmol) en etanol (140 ml) se le agregó hidrato de hidrazina (19,8 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se trituró con heptano. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó en el horno de vacío para dar 5,00 g (93 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo cristalino de color blanco.
RMN 1H (250 MHz, DMSO): 8 [ppm] 8,96 (s, 1H), 6,81 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,17 (s, 2H), 4,03 - 3,81 (m, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,14 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Producto intermedio LVII: {(2R)-1-oxo-1-[2-(trifluoroacetil)hidrazino]propan-2-il}carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000177_0001
A una solución del producto intermedio LVI (3,96 g, 19,5 mmol) y DIPEA (4,07 ml, 23,4 mmol) en MeCN (100 ml) a -45 °C en atmósfera de N2 se le agregó anhídrido trifluoroacético (3,03 ml, 21,4 mmol). La reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y luego se agitó durante 30 minutos. El disolvente se eliminó mediante evaporación y el residuo se repartió entre H2O (25 ml) y EtOAc (25 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (30 ml), salmuera (30 ml), se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 3:2) para dar 4,30 g (69 % de rendimiento) del compuesto del título como una espuma sólida blanca.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 9,16 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,39 -4 ,22 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,42 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,90 min, MS (IEN pos): m/z = 321,95 (M+Na)+.
Producto intermedio LVIII: {(1R)-1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]etil}carbamato de tere-butilo
Figure imgf000177_0002
El producto intermedio LVII (1,25 g, 4,18 mmol) se disolvió en THF seco (50 ml) y se agregó reactivo de Lawesson (1,86 g, 4,6 mmol) en una porción. La suspensión resultante luego se calentó a reflujo durante 2 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 10-25 % en una columna de KP-SiO2 preempaquetada). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se decoloraron con ~5 g de carbón activado (agitando durante 1 h). La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida para dar 0,63 g (51 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 5,30 -5 ,21 (m, 1H), 5,17 (s, 1H), 1,74 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,18 min, MS (IEN pos): m/z = 241,85 (M+H)+.
Producto intermedio LIX: clorhidrato de (1R)-1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]etanamina
Figure imgf000177_0003
El producto intermedio LVIII (571 mg, 1,92 mmol) se agitó en ácido clorhídrico en 1,4-dioxano 4 M (4,5 ml, 16 mmol) durante 2 h. La solución se concentró a presión reducida y el residuo se trituró con Et2O para dar 384 mg (86 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,03 (s, 3H), 5,20 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 1,71 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 1: 3-(ciclopropilmetoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000177_0004
A una solución en agitación del producto intermedio 5A (46 mg, 0,16 mmol), el producto intermedio VI (40,1 mg, 0,176 mmol), DIPEA (0,111 ml, 0,64 mmol) y DMAP (3,9 mg, 0,032 mmol) en DCM (2 ml) se le agregó HATU (73,0 mg, 0,192 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con agua (3 ml) y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 3 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO4) y se evaporaron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cristalización a partir de acetonitrilo para dar 43,4 mg (59 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,93 (s, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,55 -7 ,53 (m, 1H), 7,53 -7 ,51 (m, 1H), 7,42 -7,35 (m, 1H), 6,62 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,36 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,71 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,36 - 1,22 (m, 1H), 0,71 - 0,63 (m, 2H), 0,37 (q, J = 4,9 Hz, 2H).
CL-EM analítica (Procedimiento analítico D) 99 % @ Tr = 4,57, MH+ = 463.
Ejemplo 2: 3-(ciclopropilmetoxi)-N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
Figure imgf000178_0001
Análogamente al Ejemplo 1, la reacción de 50 mg del producto intermedio 5A con 22 mg (0,18 mmol) de 1-(6-metilpiridazin-3-il)metanamina y la purificación consecutiva mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) dio 38,2 mg (59 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,92 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,65 (m, J = 5,3 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,54 (d+s, J = 8,6 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,95 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,36 - 1,28 (m, 1H), 0,72 - 0,66 (m, 2H), 0,40 (q, J = 4,7 Hz, 2H).
CL-EM analítica (Procedimiento analítico F): 98,5 % @ Tr = 2,90, MH+ = 395.
Ejemplo 3: 3-(ciclopropilmetoxi)-N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
Figure imgf000178_0002
A una suspensión de 3-(ciclopropilmetoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de sodio (50 mg, 0,16 mmol), 1-(5-metilpirazin-2-il)metanamina (22 mg, 0,18 mmol) y DMAP (4 mg, 0,03 mmol) en DCM (1 ml) se le agregó DIPEA (84 |jl, 0,48 mmol) y HATU (73 mg, 0,19 mmol) y la reacción se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (4 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 2 ml), salmuera (2 ml), se secó (sobre MgSO4) y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) para dar 36 mg (55 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 8,57 - 8,51 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,87 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,58 - 7,55 (m, 1H), 7,50 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,44 - 7,41 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,76 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,91 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,51 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,29 (dqt, J = 9,5, 7,1, 4,8 Hz, 1H), 0,69 -0 ,64 (m, 2H), 0,37 (q, J = 4,8 Hz, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 3,19 min, MS (IEN pos) m/z = 395 (M+H)+.
Ejemplo 4: 3-(ciclopropilmetoxi)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
Figure imgf000178_0003
A una suspensión de 3-(cidopropilmetoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de sodio (50 mg, 0,16 mmol), clorhidrato de (1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etanamina (30 mg, 0,18 mmol) y DMAP (4 mg, 0,03 mmol) en DCM (1 ml) se le agregó DIPEA (84 |jl, 0,48 mmol) y HATU (73 mg, 0,19 mmol) y la reacción se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (4 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 2 ml), salmuera (2 ml), se secó (sobre MgSO4) y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) para dar 43 mg (63 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (500 MHz, CDCh): 8 [ppm] = 8,52 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,86 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,58 - 7,53 (m, 1H), 7,50 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,43 -7 ,38 (m, 1H), 7,31 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,42 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,51 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,34 - 1,24 (m, 1H), 0,68 -0 ,63 (m, 2H), 0,36 (q, J = 4,8 Hz, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 3,42 min, MS (IEN pos) m/z = 409 (M+H)+.
Ejemplo 5: N-[1-(3-cloro-cloro-5-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(ciclopropilmetoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
Figure imgf000179_0001
A una suspensión de 3-(ciclopropilmetoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de sodio (47,5 mg, 0,15 mmol), clorhidrato de 1-(3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)etanamina (35 mg, 0,17 mmol) y DMAP (4 mg, 0,03 mmol) en DCM (1 ml) se le agregó DIPEA (80 jl, 0,46 mmol) y HATU (70 mg, 0,18 mmol) y la reacción se agitó durante 2,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (4 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 2 ml), salmuera (2 ml), se secó (sobre MgSO4) y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) luego se trituró con éter dietílico para dar 31 mg (59 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una mezcla de dos enantiómeros.
RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 8,39 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,54 -7 ,49 (m, 2H), 7,44 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 5,76 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,53 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,30 (td, J = 7,9, 4,0 Hz, 1H), 0,71 - 0,64 (m, 2H), 0,38 (q, J = 4,8 Hz, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 4,18 min, MS (IEN pos) m/z = 446 (M+H)+.
Ejemplo 6: N-[1-(5-cloro-cloro-3-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(ciclopropilmetoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
Figure imgf000179_0002
A una suspensión de 3-(ciclopropilmetoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de sodio (47,5 mg, 0,15 mmol), clorhidrato de 1-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)etanamina (35 mg, 0,17 mmol) y DMAP (4 mg, 0,03 mmol) en DCM (1 ml) se le agregó DIPEA (80 jl, 0,46 mmol) y HATU (70 mg, 0,17 mmol) y la reacción se agitó durante 2,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (4 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 2 ml), salmuera (2 ml), se secó (sobre MgSO4) y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) luego se trituró con acetonitrilo para dar 30 mg (43 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una mezcla de dos enantiómeros.
RMN 1H (500 MHz, CDCh): 8 [ppm] = 8,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,57 -7 ,51 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 5,70 -5,62 (m, 1H), 3,93 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,55 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,31 (ddd, J = 12,8, 8,0, 5,3 Hz, 1H), 0,70 - 0,64 (m, 2H), 0,38 (q, J = 4,7 Hz, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 4,19 min, MS (IEN pos) m/z = 446 (M+H)+.
Ejemplo 7: 3-(cidopropilmetoxi)-N-[(1R)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)etil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
Figure imgf000180_0001
A una solución de ácido 3-(cidopropilmetoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico (58 mg, 0,2 mmol), clorhidrato de (1R)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)etanamina (43 mg, 0,24 mmol) y DIPEA (0,174 ml, 1,0 mmol) en DCM (2 ml) se le agregó T3P (0,23 ml, 0,4 mmol, solución en EtOAc 50 %) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con NaOH 2 M (2 ml) y la fase acuosa luego se extrajo con DCM (2 x 2 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO4) y se concentraron a presión reducida. El material se trituró con Et2O para dar 46,8 mg (54 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCh): 8 [ppm] = 7,84 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 2,3, 1,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,68 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,79 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,35 -1,24 (m, 1H), 0,70 -0 ,63 (m, 2H), 0,37 (q, J = 4,7 Hz, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 3,33 min, MS (IEN pos): m/z = 415 (M+H)+.
Ejemplo 8: 3-(ciclopropilmetoxi)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
Figure imgf000180_0002
A una solución de ácido 3-(ciclopropilmetoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico (46 mg, 0,16 mmol), clorhidrato de (1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etanamina (30,6 mg, 0,18 mmol), DIPeA (0,11 ml, 0,64 mmol) y Dm AP (3,9 mg, 0,032 mmol) en DCM (2 ml) se le agregó HATU (73,0 mg, 0,19 mmol) y la reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (3 ml) y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 3 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO4) y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por CLAR preparativa (Procedimiento A) luego se trituró con Et2O para dar 29,7 mg (45 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 7,90 - 7,86 (m, 1H), 7,73 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,60 - 7,57 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,44 - 7,42 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,46 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 1,68 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,35 - 1,23 (m, 1H), 0,71 -0 ,61 (m, 2H), 0,37 (q, J = 4,8 Hz, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 3,96 min, MS (IEN pos) m/z = 409 (M+H)+.
Ejemplo 9: 3-(ciclopropilmetoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
Figure imgf000180_0003
A una solución de ácido 3-(ciclopropilmetoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico (60 mg, 0,21 mmol), clorhidrato de (1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etanamina (51 mg, 0,22 mmol) y DIPEA (144 pl, 0,83 mmol) en Dc M (1 ml) se le agregó HATU (95 mg, 0,25 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con DCM (1 ml) y se lavó con agua (2 x 2 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2 ml) y los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre Na2SO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) para dar 61,2 mg (64 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 7,88 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 - 7,54 (m, 1H), 7,51 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,48 -7 ,38 (m, 2H), 5,60 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,52 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,00 (s, 1H), 1,76 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,29 (dtd, J = 14,7, 7,4, 6,8, 4,7 Hz, 1H), 0,70 -0 ,61 (m, 2H), 0,37 (q, J = 4,8 Hz, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 3,84 min, MS (IEN pos) m/z = 463 (M+H)+.
Ejemplo 10: 3-(ciclopropilmetoxi)-N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
Figure imgf000181_0001
A una suspensión de 3-(ciclopropilmetoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de sodio (50 mg, 0,16 mmol), (1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina (24 mg, 0,18 mmol) y DMAP (4 mg, 0,03 mmol) en DCM (1 ml) se le agregó DIp Ea (85 |jl, 0,48 mmol) y HATU (73 mg, 0,19 mmol) y la reacción se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (4 ml), se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 2 ml), salmuera (2 ml) y la fase orgánica se secó (sobre MgSO4) y se concentró al vacío para dar 37,4 mg (56 % de rendimiento) del compuesto del título, RMN 1H (500 MHz, CDCh) 8 [ppm] = 8,69 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,56 -7 ,48 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 2,3, 1,6 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,30 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,66 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,34 -1 ,24 (m, 1H), 0,69 - 0,62 (m, 2H), 0,39 - 0,33 (m, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 3,17 min, MS (IEN pos) m/z = 409 (M+H)+.
Ejemplo 11: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000181_0002
A una solución de ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoico, es decir el producto intermedio 5B, (6,8 g, 22,3 mmol), el producto intermedio VI (6,8 g, 26,7 mmol) y DIPEA (15,5 ml, 89,1 mmol) en DCM (100 ml) se le agregó T3P (19,5 ml, 33,4 mmol, 50 % en EtOAc) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con NaOH 1 M (100 ml) y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO4) y se concentraron a presión reducida. El residuo se trituró con Et2O para dar 7,51 g (70 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3): 8 [ppm] = 8,93 (s, 2H), 7,85 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,53 -7 ,52 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 2,4, 1,6 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,36 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 5,08 -5 ,03 (m, 1H), 4,05 -3 ,97 (m, 3H), 3,91 (td, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,27 (dtd, J = 14,4, 8,4, 6,1 Hz, 1H), 2,20 -2 ,12 (m, 1H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 4,16 min, MS (IEN pos) m/z = 479 (M+H)+.
Ejemplo 12: N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida
Figure imgf000182_0001
A una solución de ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoico (40 mg, 0,13 mmol), diclorhidrato de 1-(5-metilpirazin-2-il)metanamina (30,8 mg, 0,16 mmol) y DIPEA (91 pl, 0,52 mmol) en DCM (1 ml) se le agregó HATU (74,7 mg, 0,20 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM (1 ml), se lavó con agua (2 x 1 ml), se secó (sobre una frita hidrófoba) y se concentró al vacío para dar un aceite de color amarillo. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) para dar 35,1 mg (65 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma de color amarillo.
RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 8,58 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2,2, 1,5 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 5,10 (ddt, J = 5,9, 4,0, 2,0 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,11 -3 ,98 (m, 3H), 3,94 (td, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,55 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,36 -2 ,26 (m, 1H), 2,24 -2 ,14 (m, 1H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 3,66 min, MS (IEN pos) m/z = 411 (M+H)+.
Ejemplo 13: N-[1-(3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida
Figure imgf000182_0002
El producto intermedio 5B (70 mg, 0,23 mmol), (+/-)1-(3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)etanamina (44 mg, 0,25 mmol), DIPEA (119 mg, 0,92 mmol) y HATU (123 mg, 0,32 mmol) se disolvieron en DMF (3,1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 1,27 min) para dar el compuesto del título, 65 mg (60% de rendimiento), en forma de una mezcla de dos diastereoisómeros.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,49 (d, J = 6,84 Hz, 3 H) 1,95 -2,05 (m, 1 H) 2,25 (d, J = 7,86 Hz, 1 H) 3,73 -3,95 (m, 4 H) 5,15 - 5,24 (m, 1 H) 5,54 (t, J = 6,97 Hz, 1 H) 7,51 (d, J = 1,52 Hz, 2 H) 7,64 (d, J = 1,27 Hz, 1 H) 7,93 (q, J = 1,27 Hz, 1 H) 8,09 (dd, J = 8,49, 2,66 Hz, 1 H) 8,58 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 9,08 (d, J = 7,35 Hz, 1 H).
Ejemplo 14: N-[1-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida
Figure imgf000182_0003
El producto intermedio 5B (74 mg, 0,24 mmol), (+/-) 1-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)etanamina (47 mg, 0,27 mmol), DIPEA (126 mg, 0,97 mmol) y HATU (130 mg, 0,34 mmol) se disolvieron en DMF (3,2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 1,27 min) para dar el compuesto del título, 65 mg (57% de rendimiento), en forma de una mezcla de dos diastereoisómeros.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,51 (d, J = 7,10 Hz, 3 H) 1,94 - 2,05 (m, 1 H) 2,19 - 2,31 (m, 1 H) 3,73 - 3,95 (m, 4 H) 5,15 -5,24 (m, 1 H) 5,42 (t, J = 6,97 Hz, 1 H) 7,47 -7,54 (m, 2 H) 7,64 (d, J = 1,27 Hz, 1 H) 7,90 -7,96 (m, 1 H) 8,06 (dd, J = 10,01, 1,90 Hz, 1 H) 8,49 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 9,10 (d, J = 7,10 Hz, 1 H).
Ejemplo 15: N-[(1R)-1-(5-doropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida
Figure imgf000183_0001
El producto intermedio 5B (80 mg, 0,26 mmol), clorhidrato de (1R)-1-(5-cloropiridin-2-il)etanamina (56 mg, 0,29 mmol), DIPEA (135 mg, 1,05 mmol) y HATU (139 mg, 0,37 mmol) se disolvieron en DMF (3,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 1,21 min) para dar el compuesto del título, 60 mg (51 % de rendimiento).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 1,52 (d, J = 7,16 Hz, 3 H) 1,94 -2,06 (m, 1 H) 2,26 (d, J = 7,72 Hz, 1 H) 3,75 -3,95 (m, 4 H) 5,15 - 5,26 (m, 2 H) 7,46 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 7,53 (d, J = 1,13 Hz, 2 H) 7,65 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 7,90 (dd, J = 8,48, 2,64 Hz, 1 H) 7,93 - 7,98 (m, 1 H) 8,58 (d, J = 2,07 Hz, 1 H) 9,08 (d, J = 7,54 Hz, 1 H).
Ejemplo 16: N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida
Figure imgf000183_0002
El producto intermedio 5B (80 mg, 0,26 mmol), (1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etanamina (40 mg, 0,29 mmol), DIPEA (135 mg, 1,05 mmol) y HATU (139 mg, 0,37 mmol) se disolvieron en DMF (3,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 1,04 min) para dar el compuesto del título, 40 mg (35% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 1,54 (d, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,96 -2,05 (m, 1 H) 2,20 -2,31 (m, 1 H) 2,47 (s, 3 H) 3,75 - 3,94 (m, 4 H) 5,18 -5,26 (m, 2 H) 7,52 (d, J = 1,26 Hz, 2 H) 7,64 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 7,94 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 8,48 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 8,56 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 9,08 (d, J = 7,58 Hz, 1 H).
Ejemplo 17: N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida
Figure imgf000183_0003
El producto intermedio 5B (77 mg, 0,25 mmol), 1-(6-metilpiridazin-3-il)metanamina (34 mg, 0,28 mmol), DIPEA (130 mg, 1,0 mmol) y HATU (133 mg, 0,35 mmol) se disolvieron en DMF (3,3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 0,91 min) para dar el compuesto del título, 50 mg (48 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 2,02 (d, J = 6,84 Hz, 1 H) 2,26 (dd, J = 13,43, 6,08 Hz, 1 H) 2,60 (s, 3 H) 3,73 -3,95 (m, 4 H) 4,73 (d, J = 5,83 Hz, 2 H) 5,14 - 5,23 (m, 1 H) 7,48 - 7,57 (m, 4 H) 7,64 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 7,98 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 9,39 (t, J = 5,83 Hz, 1 H).
Ejemplo 18: N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida
Figure imgf000184_0001
El producto intermedio 5B (69 mg, 0,23 mmol), el producto intermedio XV (43 mg, 0,25 mmol), DIPEA (117 mg, 0,9 mmol) y HATU (120 mg, 0,32 mmol) se disolvieron en DMF (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 0,95 min) para dar el compuesto del título, 30 mg (31 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,58 (d, J = 7,10 Hz, 3 H) 2,01 (d, J = 6,59 Hz, 1 H) 2,20 -2,31 (m, 1 H) 2,59 (s, 3 H) 3,74 - 3,95 (m, 4 H) 5,15 - 5,25 (m, 1 H) 5,36 (t, J = 7,22 Hz, 1 H) 7,49 - 7,56 (m, 3 H) 7,56 - 7,67 (m, 2 H) 7,95 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 9,14 (d, J = 7,35 Hz, 1 H).
Ejemplo 19: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
Figure imgf000184_0002
A una solución de ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoico (50 mg, 0,16 mmol), clorhidrato de (1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etanamina (48 mg, 0,21 mmol) y DIPEA (113 pl, 0,65 mmol) en DCM (1 ml) se le agregó HATU (74 mg, 0,20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se diluyó con DCM (1 ml) y se lavó con agua (2 x 2 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2 ml) y los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre Na2SO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) para dar 39,5 mg (51 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] = 7,88 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 1H), 5,60 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 5,06 (ddt, J = 6,1, 4,0, 1,8 Hz, 1H), 4,06 - 3,95 (m, 3H), 3,91 (td, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,26 (dtd, J = 14 ,4 , 8,4, 6,1 Hz, 1H), 2,20 -2 ,11 (m, 1H), 1,76 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 3,32 min, MS (IEN pos) m/z = 479 (M+H)+.
Ejemplo 20: N-[(1R)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida
A una solución de ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoico (61 mg, 0,2 mmol), clorhidrato de (1R)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)etanamina (43 mg, 0,24 mmol) y DIPEA (0,174 ml, 1,0 mmol) en Dc M (2 ml) se le agregó T3P (0,23 ml, 0,4 mmol, 50 % en EtOAc) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con NaOH 2 M (2 ml) y la fase acuosa luego se extrajo con DCM (2 x 2 ml). La fase orgánica combinada se secó (sobre MgSO4), se evaporó y el material resultante se trituró con Et2O para dar 42,0 mg (49 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] = 7,85 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,69 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 5,08 (td, J = 4,2, 2,1 Hz, 1H), 4,07 - 3,97 (m, 3H), 3,92 (td, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,28 (dtd, J = 14,4, 8,4, 6,1 Hz, 1H), 2,22 -2 ,14 (m, 1H), 1,80 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,72 min, MS (IEN pos): m/z = 431 (M+H)+.
Ejemplo 21: 3-(5-metil-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]metil}benzamida
Figure imgf000185_0001
A una solución de ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoico (40 mg, 0,13 mmol), monoclorhidrato de 1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]metanamina (31 mg, 0,14 mmol) y DIPEA (68 pl, 0,52 mmol) en DCM (1 ml) se le agregó T3P (solución en EtOAc 50 %, 117 pl, 0,20 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (1 ml), se lavó con agua (1 ml), se secó (sobre MgSO4) y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) para dar 13 mg (21 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 8 [ppm] = 7,88 (s, 1H), 7,82 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 7,76 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 5,04 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 4,04 - 3,95 (m, 3H), 3,90 (td, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,30 -2,20 (m, 1H), 2,19 -2 ,10 (m, 1H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 4,05, m/z = 465 (M+H)+.
Ejemplo 22: 3-(5-metil-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]propil}benzamida
Figure imgf000185_0002
A una solución de ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoico (61 mg, 0,2 mmol), clorhidrato de (1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]propan-1-amina (58 mg, 0,24 mmol) y DIPEA (0,174 ml, 1,0 mmol) en DCM (2 ml) se le agregó T3P (0,23 ml, 0,4 mmol, 50 % en EtOAc) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se lavó con solución saturada de NaHCO3 (2 ml) y la fase acuosa luego se extrajo con DCM (2 x 2 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO4) y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) y se secó por congelamiento a partir de acetonitrilo/agua para dar 70,6 mg (72 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3): 8 [ppm] = 8,91 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,53 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 2,3, 1,4 Hz, 1H), 7,36 - 7,34 (m, 1H), 6,62 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,10 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,04 - 3,98 (m, 3H), 3,91 (td, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 2,54 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,32 -2 ,23 (m, 1H), 2,20 -2 ,11 (m, 1H), 2,10 -1 ,96 (m, 2H), 1,08 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 3,60 min, MS (IEN pos): m/z = 493,3(M+H)+.
Ejemplo 23: N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida
Figure imgf000186_0001
El producto intermedio 5B (70 mg, 0,23 mmol), diclorhidrato de (1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina (53 mg, 0,25 mmol), DIPEA (119 mg, 0,92 mmol) y HATU (122 mg, 0,32 mmol) se disolvieron en DMF (3,05 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 0,97 min) para dar el compuesto del título, 45 mg (45 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,54 (d, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,96 -2,05 (m, 1 H) 2,25 (s, 1 H) 2,59 (s, 3 H) 3,74 -3,95 (m, 4 H) 5,12 -5,23 (m, 2 H) 7,48 (dd, J = 2,27, 1,52 Hz, 1 H) 7,50 -7,53 (m, 1 H) 7,64 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 7,91 (t, J = 1,52 Hz, 1 H) 8,72 (s, 2 H) 9,04 (d, J = 7,58 Hz, 1 H).
Ejemplo 24: N-[(1R)-1-(6-metilpiridin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida
Figure imgf000186_0002
A una solución de ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoico (61 mg, 0,2 mmol), (1R)-1-(6-metilpiridin-3-il)etanamina (33 mg, 0,24 mmol) y DlpEA (0,17 ml, 1,0 mmol) en DCM (2 ml) se le agregó t 3p (0,23 ml, 0,4 mmol, 50 % en EtOAc) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con NaOH 2 M (2 ml) y la fase acuosa luego se extrajo con DCM (2 x 2 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO4) y se concentraron a presión reducida. El material se trituró con Et2O para dar 50,7 mg (60 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] = 8,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,32 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 5,09 - 5,03 (m, 1H), 4,06 - 3,96 (m, 3H), 3,91 (td, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,32 -2 ,22 (m, 1H), 2,19 -2 ,12 (m, 1H), 1,63 (d, J = 7,0 Hz, 4H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 3,06, MS (IEN pos) m/z = 424 (M+H)+.
Ejemplo 25: N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida
Figure imgf000187_0001
El producto intermedio 5C (240 mg, 0,79 mmol), el producto intermedio XV (191 mg, 1,1 mmol), TEA (0,22 ml, 1,57 mmol) y HATU (329 mg, 0,87 mmol) se disolvieron en DMF (12 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Sistema: Labomatic Vario 2000, bomba HPLC HD-3000; Columna: Chromatex C18 10 pm 125x30 mm; caudal: 150 ml/min; disolvente: acetonitrilo/ agua; A = 85 %, B = 15 % hasta A = 0 %, B = 100 %; tr: 6,26-6,77 min) para dar el compuesto del título, 150 mg (44 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 1,59 (d, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,96 -2,07 (m, 1 H) 2,20 -2,31 (m, 1 H) 2,59 (s, 3 H) 3,75 - 3,95 (m, 4 H) 5,17 - 5,24 (m, 1 H) 5,37 (t, J = 7,20 Hz, 1 H) 7,50 - 7,56 (m, 3 H) 7,57 - 7,62 (m, 1 H) 7,64 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 7,95 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 9,13 (d, J = 7,58 Hz, 1 H).
Ejemplo 26: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{(1R)-1 -[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000187_0002
El producto intermedio 5C (230 mg, 0,75 mmol), diclorhidrato de (1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etan-1-amina (239 mg, 0,9 mmol), TEA (0,42 ml, 3,01 mmol) y Ha TU (430 mg, 1,13 mmol) se disolvieron en DMF (6,9 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Sistema: Labomatic Vario 2000, bomba HPLC HD-3000; Columna: Chromatex C18 10 pm 125x30 mm; caudal: 150 ml/min; disolvente: acetonitrilo/ agua; A = 70 %, B = 30 % hasta A = 0 %, B = 100 %; tr: 6,46-7,42 min) para dar el compuesto del título, 205 mg (57 % de rendimiento).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 1,61 (d, J = 7,16 Hz, 3 H) 2,02 (d, J = 6,03 Hz, 1 H) 2,19 -2,33 (m, 1 H) 3,74 -3,96 (m, 4 H) 5,15 -5,36 (m, 2 H) 7,47 -7,55 (m, 2 H) 7,65 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,93 (s, 1 H) 9,09 -9,20 (m, 3 H).
Ejemplo 27: N-[(1R)-1-(5-cloropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida El producto intermedio 5C (120 mg, 0,39 mmol), clorhidrato de (1R)-1-(5-doropiridin-2-il)etanamina (106 mg, 0,55 mmol), TEA (0,16 ml, 1,18 mmol) y HATU (164 mg, 0,43 mmol) se disolvieron en DMF (4,3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 1,22 min) para dar el compuesto del título, 100 mg (57% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,53 (d, J = 7,10 Hz, 3 H) 1,97 - 2,07 (m, 1 H) 2,20 - 2,32 (m, 1 H) 3,76 - 3,95 (m, 4 H) 5,14 - 5,26 (m, 2 H) 7,47 (d, J = 8,36 Hz, 1 H) 7,51 - 7,56 (m, 2 H) 7,65 (d, J = 1,27 Hz, 1 H) 7,91 (dd, J = 8,62, 2,53 Hz, 1 H) 7,96 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 8,58 (d, J = 2,03 Hz, 1 H) 9,08 (d, J = 7,60 Hz, 1 H).
Ejemplo 28: N-[(1R)-1-(5-metilpiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida
Figure imgf000188_0001
El producto intermedio 5C (120 mg, 0,39 mmol), clorhidrato de (1R)-1-(5-metilpiridin-2-il)etanamina (95 mg, 0,55 mmol), TEA (0,08 ml, 0,59 mmol) y HATU (164 mg, 0,43 mmol) se disolvieron en DMF (3,9 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 2, tr: 1,15 min) para dar el compuesto del título, 93 mg (56 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,50 (d, J = 7,10 Hz, 3 H) 1,96 - 2,07 (m, 1 H) 2,20 - 2,31 (m, 4 H) 3,75 - 3,95 (m, 4 H) 5,12 -5,24 (m, 2 H) 7,30 (d, J = 7,86 Hz, 1 H) 7,49 -7,54 (m, 2 H) 7,55 -7,60 (m, 1 H) 7,64 (d, J = 1,27 Hz, 1 H) 7,95 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 8,33 - 8,40 (m, 1 H) 9,00 (d, J = 7,86 Hz, 1 H).
Ejemplo 29: N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida
Figure imgf000188_0002
El producto intermedio 5C (120 mg, 0,39 mmol), diclorhidrato de ((1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etanamina (116 mg, 0,55 mmol), TEA (0,16 ml, 1,18 mmol) y HATU (164 mg, 0,43 mmol) se disolvieron en DMF (4,3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 2, tr: 1,04 min) para dar el compuesto del título, 50 mg (30 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,54 (d, J = 7,10 Hz, 3 H) 1,97 -2,06 (m, 1 H) 2,25 (s, 1 H) 2,47 (s, 3 H) 3,75 -3,94 (m, 4 H) 5,17 -5,28 (m, 2 H) 7,49 -7,54 (m, 2 H) 7,64 (d, J = 1,27 Hz, 1 H) 7,94 (t, J = 1,52 Hz, 1 H) 8,49 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 8,56 (d, J = 1,27 Hz, 1 H) 9,09 (d, J = 7,35 Hz, 1 H).
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 7 se preparó el siguiente ejemplo usando el ácido carboxílico y la amina apropiados como materiales de partida.
Figure imgf000189_0001
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 1 se prepararon los siguientes ejemplos usando el ácido carboxílico y la amina apropiados como materiales de partida.
Figure imgf000189_0002
(continuación)
Figure imgf000190_0001
(continuación)
Figure imgf000191_0001
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 7 se prepararon los siguientes ejemplos usando el ácido carboxílico y la amina apropiados como materiales de partida.
Figure imgf000191_0002
continuación
Figure imgf000192_0003
Ejemplo 42: N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)benzamida
Figure imgf000192_0001
El producto intermedio 5F (81 mg, 0,28 mmol), (1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etanamina (44 mg, 0,32 mmol), DIPEA (144 mg, 1,11 mmol) y HATU (148 mg, 0,39 mmol) se disolvieron en DMF (3,7 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 1,00 min) para dar el compuesto del título, 20 mg (18% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,54 (d, J = 7,07 Hz, 3 H) 2,48 (s, 3 H) 4,55 -4,63 (m, 2 H) 4,95 (t, J = 6,95 Hz, 2 H) 5,23 (s, 1 H) 5,46 (s, 1 H) 7,37 (t, J = 1,52 Hz, 2 H) 7,65 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 7,98 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 8,49 (d, J = 0,76 Hz, 1 H) 8,56 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 9,10 (d, J = 7,33 Hz, 1 H).
Ejemplo 43: N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)benzamida
Figure imgf000192_0002
El producto intermedio 5F (73 mg, 0,25 mmol), diclorhidrato de (1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina (58 mg, 0,28 mmol), DIPEA (0,17 ml, 1,0 mmol) y HATU (133 mg, 0,35 mmol) se disolvieron en DMF (3,3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 0,93 min) para dar el compuesto del título, 48 mg (47 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,55 (d, J = 7,10 Hz, 3 H) 2,59 (s, 3 H) 4,55 -4,62 (m, 2 H) 4,91 -4,99 (m, 2 H) 5,16 (t, J = 7,22 Hz, 1 H) 5,41 - 5,50 (m, 1 H) 7,31 - 7,40 (m, 2 H) 7,65 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 7,95 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 8,72 (s, 2 H) 9,07 (d, J = 7,35 Hz, 1 H).
Ejemplo 44: N-[1-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)benzamida
Figure imgf000193_0001
El producto intermedio 5F (74 mg, 0,25 mmol), (+/-)1-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)etanamina (49 mg, 0,28 mmol), DIPEA (131 mg, 1,02 mmol) y HATU (136 mg, 0,36 mmol) se disolvieron en DMF (3,4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 1,24 min) para dar el compuesto del título, 50 mg (43% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,52 (d, J = 7,10 Hz, 3 H) 4,54 -4,62 (m, 2 H) 4,95 (t, J = 6,59 Hz, 2 H) 5,36 -5.49 (m, 2 H) 7,33 - 7,39 (m, 2 H) 7,64 (d, J = 1,27 Hz, 1 H) 7,96 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 8,07 (dd, J = 9,89, 2,03 Hz, 1 H) 8.50 (d, J = 2,03 Hz, 1 H) 9,12 (d, J = 7,10 Hz, 1 H).
Ejemplo 45: N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)benzamida
Figure imgf000193_0002
El producto intermedio 5F (73 mg, 0,25 mmol), 1-(6-metilpiridazin-3-il)metanamina (34 mg, 0,27 mmol), DIPEA (129 mg, 1,0 mmol) y HATU (133 mg, 0,35 mmol) se disolvieron en DMF (3,3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 0,87 min) para dar el compuesto del título, 40 mg (40 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 2,61 (s, 3 H) 4,59 (dd, J = 7,86, 4,82 Hz, 2 H) 4,73 (d, J = 5,83 Hz, 2 H) 4,96 (t, J = 6,84 Hz, 2 H) 5,40 - 5,50 (m, 1 H) 7,36 (dd, J = 2,28, 1,52 Hz, 1 H) 7,41 (dd, J = 2,53, 1,52 Hz, 1 H) 7,57 (s, 2 H) 7,65 (d, J = 1,27 Hz, 1 H) 8,01 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 9,41 (t, J = 5,96 Hz, 1 H).
Ejemplo 46: N-[(1R)-1-(5-cloropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)benzamida
Figure imgf000193_0003
El producto intermedio 5F (81 mg, 0,28 mmol), clorhidrato de (1R)-1-(5-cloropiridin-2-il)etanamina (59 mg, 0,31 mmol), DIPEA (144 mg, 1,11 mmol) y HATU (148 mg, 0,39 mmol) se disolvieron en DMF (3,7 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 2, tr: 1,17 min) para dar el compuesto del título, 20 mg (17% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,52 (d, J = 7,10 Hz, 3 H) 4,59 (ddd, J = 7,16, 4,63, 2,66 Hz, 2 H) 4,96 (t, J = 6,59 Hz, 2 H) 5,19 (t, J = 7,22 Hz, 1 H) 5,42 - 5,50 (m, 1 H) 7,36 - 7,41 (m, 2 H) 7,46 (d, J = 8,62 Hz, 1 H) 7,65 (d, J = 1,27 Hz, 1 H) 7,90 (dd, J = 8,62, 2,53 Hz, 1 H) 7,99 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 8,58 (d, J = 2,03 Hz, 1 H) 9,09 (d, J = 7,35 Hz, 1 H).
Ejemplo 47: N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)benzamida
Figure imgf000194_0001
El producto intermedio 5F (72 mg, 0,25 mmol), clorhidrato de (1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etanamina (producto intermedio XV, 47 mg, 0,27 mmol), DIPEA (128 mg, 0,99 mmol) y hAt U (132 mg, 0,35 mmol) se disolvieron en DMF (3,3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 0,92 min) para dar el compuesto del título, 30 mg (30 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,59 (d, J = 7,10 Hz, 3 H) 2,60 (s, 3 H) 4,59 (ddd, J = 7,10, 4,44, 2,91 Hz, 2 H) 4,96 (t, J = 6,72 Hz, 2 H) 5,36 (t, J = 7,35 Hz, 1 H) 5,46 (t, J = 5,32 Hz, 1 H) 7,38 (d, J = 1,52 Hz, 2 H) 7,51 - 7,56 (m, 1 H) 7,57 -7,62 (m, 1 H) 7,65 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 7,99 (t, J = 1,27 Hz, 1 H) 9,16 (d, J = 7,60 Hz, 1 H).
Ejemplo 48: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000194_0002
El producto intermedio 5F (76 mg, 0,26 mmol), el producto intermedio VI (65 mg, 0,29 mmol), DIPEA (135 mg, 1,04 mmol) y HATU (139 mg, 0,36 mmol) se disolvieron en DMF (3,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título, 80 mg (65 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,61 (d, J = 7,10 Hz, 3 H) 4,54 - 4,62 (m, 2 H) 4,96 (t, J = 6,59 Hz, 2 H) 5,29 (s, 1 H) 5,46 (t, J = 4,94 Hz, 1 H) 7,37 (d, J = 1,01 Hz, 2 H) 7,65 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 7,96 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 9,12 (s, 2 H) 9,18 (d, J = 7,10 Hz, 1 H).
Ejemplo 49: N-[1-(3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)benzamida
Figure imgf000194_0003
El producto intermedio 5F (79 mg, 0,27 mmol), (+/-)1-(3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)etanamina (52 mg, 0,30 mmol), DIPEA (140 mg, 1,08 mmol) y HATU (144 mg, 0,38 mmol) se disolvieron en DMF (3,6 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 1,24 min) para dar el compuesto del título, 60 mg (50% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,49 (d, J = 7,07 Hz, 3 H) 4,54 -4,62 (m, 2 H) 4,95 (t, J = 6,82 Hz, 2 H) 5,41 -5,48 (m, 1 H) 5,53 (t, J = 7,07 Hz, 1 H) 7,33 - 7,39 (m, 2 H) 7,64 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 7,97 (t, J = 1,52 Hz, 1 H) 8,09 (dd, J = 8,59, 2,53 Hz, 1 H) 8,58 (d, J = 2,78 Hz, 1 H) 9,09 (d, J = 7,07 Hz, 1 H).
Ejemplo 50: N-[(1R)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)benzamida
Figure imgf000195_0001
Se disolvió ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)benzoico (58,3 mg, 0,2 mmol), clorhidrato de (1R)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)etanamina (43 mg, 0,24 mmol) y DIPEA (0,174 ml, 1,0 mmol) en DCM (2 ml). Se agregó t 3p (0,23 ml, 0,4 mmol, solución en EtOAc 50 %) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con NaOH 2 M (2 ml) y la fase acuosa luego se extrajo con DCM (2 x 2 ml). El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ sobre gel de sílice (eluyente: heptano-acetona, 0 a 1:1) para dar 44,7 mg (54 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] = 7,87 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,68 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 5,33 (p, J = 5,5 Hz, 1H), 5,06 -5 ,01 (m, 2H), 4,78 (dd, J = 7,4, 5,4 Hz, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,79 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 3,61 min, MS (IEN pos): m/z = 417 (M+H)+.
Ejemplo 51: N-[(1R)-1-(6-metilpiridin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)benzamida
Figure imgf000195_0002
Se disolvió ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)benzoico (210 mg, 0,72 mmol), (1R)-1-(6-metilpiridin-3-il)etanamina (37 mg, 0,27 mmol), DIPEA (191 pl, 1,1 mmol) y HATU (125 mg, 0,33 mmol) en Dc M (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (1 ml), se lavó con agua (1 ml), se secó (sobre Na2SO4) y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó dos veces mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) para dar 16,8 mg (6 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] = 8,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 7,21 -7 ,11 (m, 2H), 6,48 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,36 -5 ,26 (m, 2H), 5,02 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,76 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,63 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 1,76 min, MS (IEN pos): m/z = 409 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 1 se preparó el siguiente ejemplo usando el ácido carboxílico y la amina apropiados como materiales de partida.
Figure imgf000195_0003
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 7 se preparó el siguiente ejemplo usando el ácido carboxílico y la amina apropiados como materiales de partida.
Figure imgf000196_0003
Ejemplo 54: N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzamida
Figure imgf000196_0001
Una mezcla de ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoico (100 mg, 0,313 mmol), (6-metilpiridazin-3-il)metanamina (46 mg, 0,376 mmol), HATU (142 mg, 0,376 mmol) y DIPEA (60 mg, 0,47 mmol) en DCM (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (sílice, eluyendo con EtOAc 100 % seguido por MeOH en DCM 1 - 6 %) para dar 110 mg (79 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma blancuzca.
RMN1H (500 MHz, CDCh): 8 [ppm] 7,89 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,63 -7 ,55 (m, 1H), 7,50 -7 ,42 (m, 3H), 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,29 (qd, J = 6,8, 4,3 Hz, 1H), 4,04 (h, J = 5,8 Hz, 2H), 3,97 - 3,88 (m, 1H), 3,87 - 3,79 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,50 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,07 (dtd, J = 12,4, 7,6, 5,5 Hz, 1H), 2,01 - 1,91 (m, 2H), 1,76 (dq, J = 12,2, 7,0 Hz, 1H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,53 min, MS (IEN pos): m/z = 424 (M+H)+.
Ejemplo 55: N-[(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzamida
Figure imgf000196_0002
Una mezcla de ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoico (100 mg, 0,313 mmol), clorhidrato de (5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metanamina (74 mg, 0,376 mmol), HATU (143 mg, 0,376 mmol) y DIPeA (101 mg, 0,783 mmol) en DCM (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) para dar 95,2 mg (64 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8 [ppm] 8,39 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,92 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,56 -7,41 (m, 4H), 4,81 (dd, J = 4,7, 1,7 Hz, 2H), 4,32 (qd, J = 7,0, 3,9 Hz, 1H), 4,13 -4 ,04 (m, 2H), 3,95 (dt, J = 8,2, 6,7 Hz, 1H), 3,89 -3 ,83 (m, 1H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,14 -2 ,06 (m, 1H), 2,03 -1,91 (m, 2H), 1,77 (ddt, J = 12,2, 8,4, 7,1 Hz, 1H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 3,53 min, MS (IEN pos): m/z = 461 (M+H)+.
Ejemplo 56: N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzamida
Figure imgf000197_0001
A una solución en agitación de ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoico (49 mg, 0,15 mmol), clorhidrato de 1-(5-metilpirazin-2-il)metanamina (26,9 mg, 0,169 mmol), DIPEA (0,107 pl, 0,614 mmol) y DMAP (3,7 mg, 0,03 mmol) en DCM (2 ml) se le agregó HATU (70,0 mg, 0,184 mmol) y la reacción se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (3 ml) y la fase acuosa se extrajo con más DCM (2 x 3 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO4) y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) para dar 39,8 mg (61 % de rendimiento) del compuesto del título como un vidrio incoloro.
RMN 1H (500 MHz, CDCh): 8 [ppm] 8,55 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,90 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,25 -7,21 (m, 1H), 4,77 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,31 (qd, J = 6,9, 3,9 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 9,7, 3,9 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 9,7, 6,5 Hz, 1H), 3,95 (dt, J = 8,2, 6,7 Hz, 1H), 3,88 -3,82 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,15 -2 ,05 (m, 1H), 2,03 - 1,90 (m, 2H), 1,82 -1 ,72 (m, 1H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 3,79 min, MS (IEN pos): m/z = 425,1 (M+H)+.
Ejemplo 57: N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzamida
Figure imgf000197_0002
A una solución en agitación de ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoico (49 mg, 0,15 mmol), clorhidrato de (1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etanamina (29,3 mg, 0,169 mmol), DIPEA (0,107 pl, 0,614 mmol) y DMAP (3,7 mg, 0,03 mmol) en DCM (2 ml) se le agregó HATU (70,0 mg, 0,184 mmol) y la reacción se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (3 ml) y la fase acuosa se extrajo con más DCM (2 x 3 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO4) y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) para dar 29,7 mg (44 % de rendimiento) del compuesto del título como un vidrio anaranjado.
RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8 [ppm] 8,53 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,42 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 4,31 (qd, J = 7,0, 3,9 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 9,7, 3,8 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 9,7, 6,6 Hz, 1H), 3,95 (dt, J = 8,3, 6,7 Hz, 1H), 3,88 -3 ,83 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,09 (dtd, J = 12,4, 7,7, 7,2, 5,5 Hz, 1H), 1,97 (tq, J = 15,8, 6,0, 5,2 Hz, 2H), 1,76 (ddd, J = 15,6, 12,3, 7,1 Hz, 1H), 1,60 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 3,96 min, MS (IEN pos): m/z = 439,1 (M+H)+.
Ejemplo 58: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000198_0002
A una solución en agitación de ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoico (49 mg, 0,15 mmol), el producto intermedio VI (38,4 mg, 0,169 mmol), DIPeA (0,107 pl, 0,614 mmol) y DMAP (3,7 mg, 0,03 mmol) en DCM (2 ml) se le agregó HATU (70,0 mg, 0,184 mmol) y la reacción se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (3 ml) y la fase acuosa se extrajo con más DCM (2 x 3 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO4) y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por CLAR preparativa (Procedimiento A). El material se purificó adicionalmente por trituración a partir de acetonitrilo para dar 17,5 mg (23 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCh): 8 [ppm] 8,94 (s, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,35 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 4,30 (qd, J = 7,0, 3,7 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 9,7, 3,7 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 9,7, 6,6 Hz, 1H), 3,97 -3 ,92 (m, 1H), 3,88 -3 ,82 (m, 1H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,09 (dtd, J = 12,3, 7,6, 7,2, 5,4 Hz, 1H), 1,97 (qt, J = 12,1, 5,8 Hz, 2H), 1,79 - 1,74 (m, 1H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 3,59 min, MS (IEN pos): m/z = 493,1 (M+H)+.
Ejemplo 59: N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzamida
Figure imgf000198_0001
A una solución en agitación de ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoico (49 mg, 0,15 mmol), clorhidrato de (1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etanamina (29,3 mg, 0,169 mmol), DlPEA (0,107 pl, 0,614 mmol) y DMAP (3,7 mg, 0,03 mmol) en DCM (2 ml) se le agregó HATU (70,0 mg, 0,184 mmol) y la reacción se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (3 ml) y la fase acuosa se extrajo con más DCM (2 x 3 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO4) y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A). El material se purificó de nuevo por trituración a partir de acetonitrilo para dar 31,9 mg (47 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8 [ppm] 7,90 (s, 1H), 7,71 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,63 -7 ,60 (m, 1H), 7,51 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,46 -7 ,43 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,46 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 4,35 -4 ,26 (m, 1H), 4,08 (qd, J = 9,7, 5,2 Hz, 2H), 4,00 - 3,91 (m, 1H), 3,88 - 3,79 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,52 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,15 -2,05 (m, 1H), 1,97 (qt, J = 12,3, 6,7 Hz, 2H), 1,85 - 1,74 (m, 1H), 1,68 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,67 min, MS (IEN pos): m/z = 439,1 (M+H)+.
Ejemplo 60: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
Figure imgf000198_0003
A una solución en agitación de ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoico (50 mg, 0,157 mmol), clorhidrato de (1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etanamina (39 mg, 0,171 mmol) y DIPEA (109 pl, 0,626 mmol) en DCM (1 ml) se le agregó HATU (71 mg, 0,187 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con DCM (1 ml) y se lavó con agua (2 x 2 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2 ml) y los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre Na2SO4) y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) para dar 34,7 mg (45 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCh): 8 [ppm] 7,83 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 2H), 5,53 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 4,23 (qd, J = 6,9, 4,0 Hz, 1H), 4,05 -3 ,94 (m, 2H), 3,92 -3 ,83 (m, 1H), 3,82 -3 ,74 (m, 1H), 2,45 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,07 - 1,97 (m, 1H), 1,93 - 1,84 (m, 2H), 1,76 - 1,65 (m, 4H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 3,50 min, MS (IEN pos): m/z = 493,1 (M+H)+.
Ejemplo 61: N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzamida
Figure imgf000199_0001
A una solución de ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metoxi]benzoico (40 mg, 0,125 mmol), clorhidrato de (1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etanamina (29 mg, 0,167 mmol) y DIPEA (87 pl, 0,499 mmol) en DCM (2 ml) se le agregó HATU (60 mg, 0,158 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, luego se diluyó con DCM (10 ml) y agua (10 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (10 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron (sobre Na2SO4) y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) para dar 45 mg (78 % de rendimiento) del compuesto del título como una espuma blanca.
RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8 [ppm] 7,88 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,62 -7 ,57 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,45 -7,41 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,49 - 5,40 (m, 1H), 4,32 - 4,24 (m, 1H), 4,09 - 4,00 (m, 2H), 3,96 -3 ,89 (m, 1H), 3,86 -3 ,78 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,13 -2 ,03 (m, 1H), 2,02 -1,86 (m, 2H), 1,82 -1,71 (m, 1H), 1,66 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 3,66 min, MS (IEN pos): m/z = 439,1 (M+H)+.
Ejemplo 62: N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzamida
Figure imgf000199_0002
A una solución de ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metoxi]benzoico (40 mg, 0,125 mmol), 1-(6-metilpiridazin-3-il)metanamina (25 mg, 0,203 mmol) y DIPEA (87 pl, 0,499 mmol) en DCM (2 ml) se le agregó hAt U (60 mg, 0,158 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, luego se diluyó con DCM (10 ml) y agua (10 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (10 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron (sobre Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) para dar 44 mg (79 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
RMN 1H (500 MHz, CDCh): 8 [ppm] 7,89 (s, 1H), 7,71 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,62 -7 ,58 (m, 1H), 7,51 -7 ,43 (m, 3H), 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,34 -4 ,23 (m, 1H), 4,09 -4 ,01 (m, 2H), 3,96 -3 ,90 (m, 1H), 3,87 -3 ,80 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,13 -2 ,03 (m, 1H), 2,03 - 1,88 (m, 2H), 1,85 - 1,72 (m, 1H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,55 min, MS (IEN pos): m/z = 425,2 (M+H)+.
Ejemplo 63: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000200_0001
A una solución de ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metoxi]benzoico (40 mg, 0,125 mmol), el producto intermedio VI (33 mg, 0,190 mmol) y DIp EA (87 pl, 0,499 mmol) en DCM (2 ml) se le agregó HATU (60 mg, 0,158 mmol). La reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, luego se diluyó con DCM (10 ml) y agua (10 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (10 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron (sobre Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) para dar 42 mg (65 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCh): 8 [ppm] 8,93 (s, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,30 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,40 - 5,27 (m, 1H), 4,33 -4 ,23 (m, 1H), 4,07 -3 ,90 (m, 3H), 3,90 -3 ,81 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,13 -2 ,03 (m, 1H), 2,03 - 1,89 (m, J = 7,3, 6,6 Hz, 2H), 1,76 - 1,64 (m, 4H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 3,60 min, MS (IEN pos): m/z = 493,1 (M+H)+.
Ejemplo 64: N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzamida
Figure imgf000200_0002
A una solución de ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metoxi]benzoico (40 mg, 0,125 mmol), clorhidrato de (1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etanamina (33 mg, 0,190 mmol) y DlpEA (87 pl, 0,499 mmol) en DCM (2 ml) se le agregó HATU (60 mg, 0,158 mmol). La reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, luego se diluyó con DCM (10 ml) y agua (10 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (10 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron (sobre Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) para dar 49 mg (85 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color beis.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) 88,52 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,90 - 7,84 (m, 1H), 7,62 - 7,56 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,46 -7,41 (m, 1H), 7,30 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,42 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 4,38 -4 ,22 (m, 1H), 4,11 -4 ,01 (m, 2H), 3,98 -3,91 (m, 1H), 3,88 -3 ,81 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,14 -2 ,04 (m, 1H), 2,03 - 1,88 (m, 2H), 1,81 - 1,69 (m, 1H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 3,03 min, MS (IEN pos): m/z = 439,1 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 1 se prepararon los siguientes ejemplos usando el ácido carboxílico y la amina apropiados como materiales de partida.
Figure imgf000201_0001
continuación
Figure imgf000202_0001
continuación
Figure imgf000203_0001
continuación
Figure imgf000204_0001
continuación
Figure imgf000205_0001
continuación
Figure imgf000206_0001
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 7 se prepararon los siguientes ejemplos usando el ácido carboxílico y la amina apropiados como materiales de partida.
Figure imgf000206_0002
continuación
Figure imgf000207_0001
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 1 se prepararon los siguientes ejemplos usando el ácido carboxílico y la amina apropiados como materiales de partida.
Figure imgf000207_0002
continuación
Figure imgf000208_0001
continuación
Figure imgf000209_0001
continuación
Figure imgf000210_0002
Ejemplo 106: 3-[(2-metilpiridin-4-il)oxi]-N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etM]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
Figure imgf000210_0001
Ácido 3-bromo-5-í(2-metilpiridin-4-il)oxilbenzoico
El producto intermedio 1 (2,3 g, 9,95 mmol), 4-bromo-2-metilpiridina (2,05 g, 11,95 mmol) y Cs2CO3 (19,5 g, 59,7 mmol) en DMF (150 ml) se agitaron a 120 °C durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título, 1,1 g (36 % de rendimiento).
3-bromo-5-[(2-metilDiridin-4-il)oxil-N-[(1R)-1-(2-metilDirimidin-5-il)etillbenzamida
Se disolvió ácido 3-bromo-5-[(2-metilpiridin-4-il)oxi]benzoico (273 mg, 0,89 mmol), diclorhidrato de (1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina (205 mg, 0,97 mmol), DIPEA (0,76 ml, 4,4 mmol) y HATU (371 mg, 0,97 mmol) en DMF. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó más diclorhidrato de (1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina (205 mg, 0,97 mmol), DiPeA (0,76 ml, 4,4 mmol) y HATU (371 mg, 0,97 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 [ppm] 1,52 (d, J = 7,07 Hz, 3 H) 2,43 (s, 3 H) 2,58 (s, 3 H) 5,13 (s, 1 H) 6,78 - 6,82 (m, 1 H) 6,87 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,63 (t, J = 1,39 Hz, 2 H) 7,99 (t, J = 1,64 Hz, 1 H) 8,36 (d, J = 5,56 Hz, 1 H) 8,69 (s, 2 H) 9,03 (d, J = 7,33 Hz, 1 H).
Ácido (3-í(2-metilDÍridin-4-il)oxil-5-{ínR)-1-(2-metilDÍrimidin-5-il)etincarbamoil}fenil)borónico
Se disolvió 3-bromo-5-[(2-metilpiridin-4-il)oxi]-N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]benzamida (0,97 g, 77% de pureza, 1,75 mmol), bis(pinacolato)diborano (1,11 g, 4,37 mmol) y acetato de potasio (0,58 g, 5,94 mmol) en 1,4-dioxano. Se agregó Pd(dppf)ChCH2Cl2 (80 mg, 0,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título, 96 mg (14 % de rendimiento).
3-!(2-met¡lD¡r¡d¡n-4-¡l)ox¡l-N-!(1R)-1-(2-met¡lD¡r¡m¡d¡n-5-¡l)et¡ll-5-(5-met¡l-1.3-t¡azol-2-¡l)benzam¡da
Se disolvió ácido (3-[(2-metilpiridin-4-il)oxi]-5-{[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]carbamoil}fenil)borónico (96 mg, 0,24 mmol) y 2-bromo-5-metil-1,3-tiazol (65 mg, 0,37 mmol) en solución acuosa de K2CO31 M (0,59 ml) y THF (4 ml). Se agregó Pd(dppf)ChCH2Cl2 (30 mg, 0,04 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 2, tr: 1,03 min) para dar el compuesto del título, 27 mg (25 % de rendimiento).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm] 1,54 (d, J = 7,16 Hz, 3 H) 2,43 (s, 3 H) 2,59 (s, 3 H) 5,17 (s, 1 H) 6,84 (dd, J = 5,65, 2,45 Hz, 1 H) 6,91 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,66 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,71 - 7,78 (m, 2 H) 8,24 (s, 1 H) 8,37 (d, J = 5,65 Hz, 1 H) 8,72 (s, 2 H) 9,14 (d, J = 7,35 Hz, 1 H).
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 1 se preparó el siguiente ejemplo usando el ácido carboxílico y la amina apropiados como materiales de partida.
Figure imgf000211_0002
Ejemplo 108: 3-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000211_0001
El producto intermedio 5N (375 mg, 1,15 mmol), el producto intermedio VI (242 mg, 1,26 mmol), DIPEA (0,8 ml, 4,6 mmol) y HATU (612 mg, 1,61 mmol) se disolvieron en DMF (13,3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se extrajo tres veces con EE y se evaporó a sequedad nuevamente. El material restante en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 1,16 min) para dar el compuesto del título 18,5 mg (3,2 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm] 1,61 (d, J = 7,10 Hz, 3 H) 5,24 - 5,33 (m, 1 H) 7,35 (d, J = 8,36 Hz, 1 H) 7,51 (dd, J = 8,49, 2,91 Hz, 1 H) 7,60 (t, J = 1,39 Hz, 2 H) 7,64 (d, J = 1,27 Hz, 1 H) 8,12 (t, J = 1,52 Hz, 1 H) 8,36 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 9,11 (s, 2 H) 9,23 -9,29 (m, 1 H).
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 7 se prepararon los siguientes ejemplos usando el ácido carboxílico y la amina apropiados como materiales de partida.
Figure imgf000212_0001
continuación
Figure imgf000213_0003
Ejemplo 115: N-[(1R)-1-(5-cloropiridin-2-il)etil]-3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-(2-metoxi-2-metilpropoxi)benzamida
Figure imgf000213_0001
El producto intermedio 5Q (115 mg, 0,34 mmol), diclorhidrato de (1R)-1-(5-cloropiridin-2-il)etanamina (77 mg, 0,34 mmol), DIPEA (0,23 ml, 1,35 mmol) y HATU (179 mg, 0,47 mmol) se disolvieron en DMF (2,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material restante en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 1,44 min) para dar el compuesto del título, 81 mg (50 % de rendimiento).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,25 (s, 6 H) 1,53 (d, J = 6,97 Hz, 3 H) 3,18 (s, 3 H) 3,99 (s, 2 H) 5,19 (d, J = 7,16 Hz, 1 H) 7,46 (d, J = 8,29 Hz, 1 H) 7,56 - 7,61 (m, 1 H) 7,62 - 7,66 (m, 1 H) 7,90 (dd, J = 8,48, 2,45 Hz, 1 H) 7,96 (t, J = 1,41 Hz, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 8,58 (d, J = 2,07 Hz, 1 H) 9,10 (d, J = 7,54 Hz, 1 H).
Ejemplo 116: 3-(5-cloro-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-(2-metoxi-2-metilpropoxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000213_0002
El producto intermedio 5Q (115 mg, 0,34 mmol), el producto intermedio VI (77 mg, 0,34 mmol), DIPEA (0,23 ml, 1,35 mmol) y HATU (179 mg, 0,47 mmol) se disolvieron en DMF (2,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material restante en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 1,41 min) para dar el compuesto del título, 97 mg (56 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,22 - 1,25 (m, 6 H) 1,61 (d, J = 7,10 Hz, 3 H) 3,17 (s, 3 H) 3,99 (s, 2 H) 5,30 (s, 1 H) 7,57 -7,63 (m, 2 H) 7,93 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 9,12 (s, 2 H) 9,18 (d, J = 7,10 Hz, 1 H).
Ejemplo 117: 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-(2-metoxi-2-metilpropoxi)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]benzamida
Figure imgf000214_0001
El producto intermedio 5Q (115 mg, 0,34 mmol), clorhidrato de (1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etanamina (58 mg, 0,34 mmol), DIPEA (0,23 ml, 1,35 mmol) y HATU (179 mg, 0,47 mmol) se disolvieron en DMF (2,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material restante en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 1,28 min) para dar el compuesto del título, 38 mg (23 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,23 - 1,25 (m, 6 H) 1,55 (d, J = 7,10 Hz, 3 H) 2,47 (s, 3 H) 3,17 (s, 3 H) 3,99 (s, 2 H) 5,19 -5,28 (m, 1 H) 7,56 -7,59 (m, 1 H) 7,62 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 7,95 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 8,00 (s, 1 H) 8,49 (d, J = 0,76 Hz, 1 H) 8,56 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 9,08 -9,14 (m, 1 H).
Ejemplo 118: N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)-5-[5-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzamida
Figure imgf000214_0002
El producto intermedio 5R (55% de pureza, 110 mg, 0,156 mmol), 1-(6-metilpiridazin-3-il)metanamina (19 mg, 0,156 mmol), DIPEA (0,11 ml, 0,63 mmol) y HATU (83 mg, 0,22 mmol) se disolvieron en DMF (2,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material restante en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 1,19 min) para dar el compuesto del título, 14 mg (18 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,29 - 1,43 (m, 2 H) 1,70 (s. a., 2 H) 1,97 - 2,12 (m, 1 H) 2,60 (s, 3 H) 3,32 -3,39 (m, 2 H) 3,89 (dd, J = 11,12, 3,28 Hz, 2 H) 4,00 (d, J = 6,32 Hz, 2 H) 4,74 (d, J = 5,81 Hz, 2 H) 7,54 (s, 2 H) 7,62 - 7,74 (m, 2 H) 8,12 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 8,51 -8,64 (m, 1 H) 9,43 (s, 1 H).
Ejemplo 119: 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)benzamida
Figure imgf000214_0003
El producto intermedio 5S (53 mg, 0,14 mmol), 1-(6-metilpiridazin-3-il)metanamina (18 mg, 0,14 mmol), DIPEA (0,1 ml, 0,57 mmol) y HATU (76 mg, 0,2 mmol) se disolvieron en DMF (2,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material restante en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 1,22 min) para dar el compuesto del título, 31 mg (45 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,30 - 1,43 (m, 2 H) 1,66 - 1,74 (m, 2 H) 1,85 - 1,94 (m, 1 H) 1,96 - 2,07 (m, 2 H) 2,14 (d, J = 2,53 Hz, 2 H) 2,43 (d, J = 8,11 Hz, 2 H) 2,60 (s, 3 H) 3,35 (d, J = 1,77 Hz, 2 H) 3,77 - 3,85 (m, 1 H) 3,86 - 3,92 (m, 2 H) 3,96 (d, J = 6,59 Hz, 2 H) 4,73 (d, J = 5,83 Hz, 2 H) 7,50 - 7,56 (m, 3 H) 7,56 - 7,59 (m, 1 H) 7,68 (d, J = 0,76 Hz, 1 H) 7,99 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 9,35 - 9,42 (m, 1 H).
Ejemplo 120: 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000215_0001
El producto intermedio 5S (53 mg, 0,14 mmol), el producto intermedio VI (27 mg, 0,14 mmol), DIPEA (0,1 ml, 0,57 mmol) y HATU (76 mg, 0,2 mmol) se disolvieron en DMF (2,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material restante en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 1,47 min) para dar el compuesto del título, 40 mg (52 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,31 - 1,44 (m, 2 H) 1,61 (d, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,67 - 1,75 (m, 2 H) 1,86 - 1,96 (m, 1 H) 1,97 - 2,08 (m, 2 H) 2,09 - 2,20 (m, 2 H) 2,39 - 2,47 (m, 2 H) 3,35 (d, J = 1,77 Hz, 2 H) 3,77 - 3,85 (m, 1 H) 3,86 - 3,92 (m, 2 H) 3,97 (d, J = 6,32 Hz, 2 H) 5,25 - 5,35 (m, 1 H) 7,49 - 7,53 (m, 1 H) 7,55 - 7,58 (m, 1 H) 7,68 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 7,94 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 9,12 (s, 2 H) 9,13 -9,16 (m, 1 H).
Ejemplo 121: 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzamida
Figure imgf000215_0002
El producto intermedio 5T (150 mg, 0,42 mmol), diclorhidrato de (1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etanamina (105 mg, 0,5 mmol), TEA (0,09 ml, 0,63 mmol) y HATU (175 mg, 0,46 mmol) se disolvieron en DMSO (4,2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material restante en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 2, tr: 1,31 min) para dar el compuesto del título, 38 mg (19 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,55 (d, J = 7,10 Hz, 3 H) 1,66 - 1,77 (m, 1 H) 1,84 - 1,95 (m, 1 H) 2,03 (dd, J = 10,65, 9,38 Hz, 2 H) 2,10 -2,21 (m, 2 H) 2,44 (dt, J = 8,24, 3,11 Hz, 2 H) 2,47 -2,49 (m, 3 H) 2,62 -2,76 (m, 1 H) 3,58 (dd, J = 8,62, 5,58 Hz, 1 H) 3,68 (d, J = 7,10 Hz, 1 H) 3,75 - 3,88 (m, 3 H) 3,98 - 4,13 (m, 2 H) 5,24 (s, 1 H) 7,53 - 7,60 (m, 2 H) 7,68 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 7,97 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 8,49 (d, J = 0,76 Hz, 1 H) 8,57 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 9,09 (d, J = 7,35 Hz, 1 H).
Ejemplo 122: 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzamida
Figure imgf000215_0003
El producto intermedio 5T (150 mg, 0,42 mmol), clorhidrato de 1-(6-metilpiridazin-3-il)metanamina (93 mg, 0,58 mmol), TEA (0,09 ml, 0,63 mmol) y HATU (175 mg, 0,46 mmol) se disolvieron en DMF (4,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material restante en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 2, tr: 1,19 min) para dar el compuesto del título, 13 mg (6 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,70 (dd, J = 13,31, 5,96 Hz, 1 H) 1,84 - 1,95 (m, 1 H) 1,96 -2,07 (m, 2 H) 2,09 - 2,20 (m, 2 H) 2,38 - 2,47 (m, 2 H) 2,60 (s, 3 H) 2,64 - 2,74 (m, 1 H) 3,57 (dd, J = 8,62, 5,58 Hz, 1 H) 3,67 (q, J = 7,69 Hz, 1 H) 3,74 - 3,85 (m, 3 H) 3,97 - 4,12 (m, 2 H) 4,73 (d, J = 5,83 Hz, 2 H) 7,51 - 7,59 (m, 4 H) 7,68 (s, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 9,39 (t, J = 5,83 Hz, 1 H).
Ejemplo 123: 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]-N-{(1R)-1 -[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000216_0001
El producto intermedio 5T (150 mg, 0,42 mmol), el producto intermedio VI (104 mg, 0,46 mmol), TEA (0,09 ml,
0,63 mmol) y HATU (175 mg, 0,46 mmol) se disolvieron en DMSO (4,2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material restante en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 2, tr: 1,42 min) para dar el compuesto del título, 100 mg (45 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,61 (d, J = 7,10 Hz, 3 H) 1,66 - 1,76 (m, 1 H) 1,84 - 1,94 (m, 1 H) 2,02 (td, J =
9,06, 1,90 Hz, 2 H) 2,09 - 2,21 (m, 2 H) 2,38 - 2,48 (m, 2 H) 2,63 - 2,74 (m, 1 H) 3,57 (dd, J = 8,62, 5,58 Hz, 1 H) 3,63
- 3,71 (m, 1 H) 3,74 - 3,85 (m, 3 H) 3,98 - 4,12 (m, 2 H) 5,30 (s, 1 H) 7,53 (dd, J = 2,28, 1,52 Hz, 1 H) 7,57 (dd, J =
2,28, 1,52 Hz, 1 H) 7,68 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 7,95 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 9,12 (s, 2 H) 9,16 (d, J = 7,10 Hz, 1 H).
Ejemplo 124: 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)benzamida
Figure imgf000216_0002
El producto intermedio 5S (53 mg, 0,14 mmol), (1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina (20 mg, 0,14 mmol), DIPEA (0,1 ml, 0,57 mmol) y HATU (76 mg, 0,2 mmol) se disolvieron en DMF (2,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material restante en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 1,28 min) para dar el compuesto del título, 21 mg (29 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,31 - 1,44 (m, 2 H) 1,55 (d, J = 7,33 Hz, 3 H) 1,66 - 1,75 (m, 2 H) 1,86 - 1,96
(m, 1 H) 1,96 -2,07 (m, 2 H) 2,15 (s, 2 H) 2,42 (s, 2 H) 2,59 (s, 3 H) 3,35 (d, J = 1,77 Hz, 2 H) 3,77 -3,85 (m, 1 H) 3,85
-3,92 (m, 2 H) 3,96 (d, J = 6,32 Hz, 2 H) 5,13 -5,23 (m, 1 H) 7,48 -7,51 (m, 1 H) 7,55 (dd, J = 2,40, 1,64 Hz, 1 H) 7,68
(d, J = 0,76 Hz, 1 H) 7,93 (t, J = 1,52 Hz, 1 H) 8,72 (s, 2 H) 9,01 - 9,06 (m, 1 H).
Ejemplo 125: 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)benzamida
Figure imgf000216_0003
El producto intermedio 5U (50 mg, 0,14 mmol), (1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina (20 mg, 0,14 mmol), DIPEA (0,1 ml, 0,58 mmol) y HATU (77 mg, 0,2 mmol) se disolvieron en DMF (2,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material restante en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 1,16 min) para dar el compuesto del título, 23 mg (34 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,29 (t, J = 7,48 Hz, 3 H) 1,37 (dd, J = 12,55, 4,18 Hz, 2 H) 1,55 (d, J = 7,10 Hz,
3 H) 1,65 - 1,76 (m, 2 H) 1,96 -2,10 (m, 1 H) 2,59 (s, 3 H) 2,84 -2,95 (m, 2 H) 3,33 -3,39 (m, 2 H) 3,89 (dd, J = 11,15,
3,04 Hz, 2 H) 3,96 (d, J = 6,34 Hz, 2 H) 5,17 (t, J = 7,22 Hz, 1 H) 7,47 - 7,51 (m, 1 H) 7,53 - 7,56 (m, 1 H) 7,67 7,91 (t, J = 1,27 Hz, 1 H) 8,72 (s, 2 H) 9,04 (d, J = 7,35 Hz, 1 H).
Ejemplo 126: N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)benzamida
Figure imgf000217_0001
El producto intermedio 5V (70 mg, 0,19 mmol), (1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina (27 mg, 0,19 mmol), DIPEA (0,14 ml, 0,78 mmol) y HATU (103 mg, 0,27 mmol) se disolvieron en DMF (2,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material restante en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 1,23 min) para dar el compuesto del título, 11 mg (11 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,33 (d, J = 6,84 Hz, 6 H) 1,37 (d, J = 8,62 Hz, 2 H) 1,55 (d, J = 7,10 Hz, 3 H) ,70 (d, J = 10,65 Hz, 2 H) 1,97 -2,10 (m, 1 H) 2,57 -2,60 (m, 3 H) 3,24 - 3,30 (m, 1 H) 3,34 -3,39 (m, 2 H) 3,89 (dd, J = 11,41, 2,28 Hz, 2 H) 3,96 (d, J = 6,34 Hz, 2 H) 5,10 - 5,23 (m, 1 H) 7,47 - 7,57 (m, 2 H) 7,68 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 7,92 (t, J = 1,27 Hz, 1 H) 8,72 (s, 2 H) 8,99 - 9,09 (m, 1 H).
Ejemplo 127: 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)benzamida
Figure imgf000217_0002
El producto intermedio 5W (57 mg, 0,16 mmol), diclorhidrato de (1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etanamina (37 mg, 0,17 mmol), TEA (0,03 ml, 0,24 mmol) y HATU (66 mg, 0,17 mmol) se disolvieron en DMSO (1,6 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material restante en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título, 27 mg (36 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,56 - 1,69 (m, 5 H) 1,85 - 1,94 (m, 1 H) 1,95 -2,06 (m, 3 H) 2,09 -2,21 (m, 2 H) 2,38 - 2,48 (m, 2 H) 2,59 (s, 3 H) 3,48 - 3,58 (m, 2 H) 3,76 - 3,91 (m, 3 H) 4,76 (s, 1 H) 5,32 - 5,41 (m, 1 H) 7,50 -7,62 (m, 4 H) 7,68 (d, J = 0,76 Hz, 1 H) 7,96 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 9,12 (d, J = 7,33 Hz, 1 H).
Ejemplo 128: 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)benzamida
Figure imgf000217_0003
El producto intermedio 5X (62 mg, 0,19 mmol), diclorhidrato de (1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etanamina (43 mg, 0,21 mmol), TEA (0,04 ml, 0,28 mmol) y HATU (78 mg, 0,21 mmol) se disolvieron en DMSO (1,9 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material restante en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título, 12 mg (14 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 [ppm] 1,29 (t, J = 7,48 Hz, 3 H) 1,55 - 1,69 (m, 5 H) 2,00 (d, J = 11,15 Hz, 2 H) 2,59 (s, 3 H) 2,85 - 2,96 (m, 2 H) 3,48 - 3,58 (m, 2 H) 3,81 - 3,91 (m, 2 H) 4,76 (s, 1 H) 5,36 (t, J = 7,22 Hz, 1 H) 7,50 - 7,62 (m, 4 H) 7,67 (s, 1 H) 7,92 - 7,97 (m, 1 H) 9,13 (d, J = 7,60 Hz, 1 H).
Ejemplo 129: 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-N]etil}benzamida
Figure imgf000218_0001
El producto intermedio 5X (62 mg, 0,19 mmol), el producto intermedio VI (47 mg, 0,21 mmol), TEA (0,04 ml, 0,28 mmol) y HATU (78 mg, 0,21 mmol) se disolvieron en DMSO (1,9 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material restante en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título, 15 mg (16 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm] 1,29 (t, J = 7,48 Hz, 3 H) 1,57 - 1,68 (m, 5 H) 2,00 (dd, J = 12,42, 2,53 Hz, 2 H) 2,90 (qd, J = 7,48, 0,89 Hz, 2 H) 3,47 - 3,57 (m, 2 H) 3,81 - 3,90 (m, 2 H) 4,71 - 4,81 (m, 1 H) 5,29 (t, J = 7,10 Hz, 1 H) 7,54 (dd, J = 2,28, 1,52 Hz, 1 H) 7,57 - 7,61 (m, 1 H) 7,68 (t, J = 1,01 Hz, 1 H) 7,93 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 9,12 (s, 2 H) 9,15 (d, J = 7,10 Hz, 1 H).
Ejemplo 130: N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida
Figure imgf000218_0002
El producto intermedio 5C (120 mg, 0,39 mmol), clorhidrato de (1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina (96 mg, 0,55 mmol), TEA (0,08 ml, 0,59 mmol) y HATU (1,79 g, 4,72 mmol) se disolvieron en DMF (4,3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 0,98 min) para dar el compuesto del título, 87 mg (52% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm] 1,54 (d, J = 7,10 Hz, 3 H) 1,95 -2,05 (m, 1 H) 2,25 (s, 1 H) 2,59 (s, 3 H) 3,77 -3,93 (m, 4 H) 5,12 -5,23 (m, 2 H) 7,48 (dd, J = 2,28, 1,52 Hz, 1 H) 7,50 -7,53 (m, 1 H) 7,65 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 7,91 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 8,72 (s, 2 H) 9,05 (d, J = 7,60 Hz, 1 H).
Ejemplo 131: N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida El producto intermedio 5N (375 mg, 1,15 mmol), clorhidrato de (1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etanamina (219 mg, 1,26 mmol), DIPEA (0,8 ml, 4,6 mmol) y HATU (612 mg, 1,61 mmol) se disolvieron en DMF (13,3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se extrajo tres veces con EE y se evaporó a sequedad nuevamente. El material restante en bruto se purificó mediante CLAr preparativa (procedimiento 1, tr: 0,97 min) para dar el compuesto del título, 13 mg (2,5% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 1,53 (d, J = 7,07 Hz, 3 H) 2,47 (s, 3 H) 5,22 (s, 1 H) 7,37 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,54 (d, J = 2,78 Hz, 1 H) 7,58 -7,65 (m, 3 H) 8,13 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 8,38 (d, J = 2,78 Hz, 1 H) 8,48 (s, 1 H) 8,55 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 9,17 (d, J = 7,58 Hz, 1 H).
Ejemplo 132: N-[1-(3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida
Figure imgf000219_0001
El producto intermedio 5C (120 mg, 0,39 mmol), (+/-) 1-(3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)etanamina (96 mg, 0,55 mmol), TEA (0,08 ml, 0,59 mmol) y HATU (164 mg, 0,43 mmol) se disolvieron en DMF (3,9 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 1,28 min) para dar el compuesto del título, 95 mg (52 % de rendimiento) en forma de una mezcla de dos diastereoisómeros.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 1,49 (d, J = 6,84 Hz, 3 H) 1,95 - 2,05 (m, 1 H) 2,18 - 2,31 (m, 1 H) 3,75 - 3,94 (m, 4 H) 5,20 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 5,54 (t, J = 6,97 Hz, 1 H) 7,51 (d, J = 1,27 Hz, 2 H) 7,64 (d, J = 1,27 Hz, 1 H) 7,93 (q, J = 1,44 Hz, 1 H) 8,09 (dd, J = 8,62, 2,53 Hz, 1 H) 8,58 (d, J = 2,79 Hz, 1 H) 9,08 (d, J = 7,10 Hz, 1 H).
Ejemplo 133: N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida
Figure imgf000219_0002
El producto intermedio 5C (120 mg, 0,39 mmol), clorhidrato de 1-(6-metilpiridazin-3-il)metanamina (88 mg, 0,55 mmol), TEA (0,08 ml, 0,59 mmol) y HATU (164 mg, 0,43 mmol) se disolvieron en DMF (4,3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 0,91 min) para dar el compuesto del título, 70 mg (42 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 2,03 (s. a., 1 H) 2,21 - 2,31 (m, 1 H) 2,61 (s, 3 H) 3,77 - 3,94 (m, 4 H) 4,73 (d, J = 5,83 Hz, 2 H) 5,16 - 5,23 (m, 1 H) 7,53 (dt, J = 6,72, 2,09 Hz, 2 H) 7,57 (s, 2 H) 7,64 (d, J = 1,27 Hz, 1 H) 7,98 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 9,40 (t, J = 5,83 Hz, 1 H).
Ejemplo 134: N-[1-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida
Figure imgf000220_0001
El producto intermedio 5C (120 mg, 0,39 mmol), (+/-) 1-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)etanamina (96 mg, 0,55 mmol), TEA (0,08 ml, 0,59 mmol) y HATU (164 mg, 0,43 mmol) se disolvieron en DMF (4,3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 1,28 min) para dar el compuesto del título, 75 mg (41 % de rendimiento) en forma de una mezcla de dos diastereoisómeros.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,51 (d, J = 7,10 Hz, 3 H) 1,94 -2,05 (m, 1 H) 2,24 (s, 1 H) 3,77 -3,93 (m, 4 H) 5,19 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 5,42 (s, 1 H) 7,49 - 7,53 (m, 2 H) 7,64 (d, J = 1,27 Hz, 1 H) 7,93 (q, J = 1,27 Hz, 1 H) 8,06 (dd, J = 9,89, 2,03 Hz, 1 H) 8,49 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 9,10 (d, J = 7,10 Hz, 1 H).
Ejemplo 135: 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzamida
Figure imgf000220_0002
El producto intermedio 5T (150 mg, 0,42 mmol), diclorhidrato de (1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etanamina (96 mg, 0,46 mmol), TEA (0,09 ml, 0,63 mmol) y HATU (175 mg, 0,46 mmol) se disolvieron en DMSO (4,2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material restante en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 2, tr: 1,24 min) para dar el compuesto del título, 57 mg (29 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,59 (d, J = 7,10 Hz, 3 H) 1,71 (d, J = 7,60 Hz, 1 H) 1,91 (d, J = 0,76 Hz, 1 H) 1,96 - 2,07 (m, 2 H) 2,09 - 2,20 (m, 2 H) 2,38 - 2,48 (m, 2 H) 2,59 (s, 3 H) 2,68 (d, J = 6,84 Hz, 1 H) 3,58 (dd, J = 8,62, 5,58 Hz, 1 H) 3,63 - 3,72 (m, 1 H) 3,74 - 3,88 (m, 3 H) 3,98 - 4,12 (m, 2 H) 5,37 (t, J = 7,22 Hz, 1 H) 7,50 - 7,62 (m, 4 H) 7,68 (d, J = 0,76 Hz, 1 H) 7,97 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 9,14 (d, J = 7,60 Hz, 1 H).
Ejemplo 136: 3-(2-metoxietoxi)-N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
Figure imgf000220_0003
3-bromo-5-(2-metoxietoxi)-N-[(1R)-1-(2-metilDÍrimidin-5-il)etillbenzamida
El producto intermedio 5Y (5,12 g, 18,6 mmol), diclorhidrato de (1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina (5,08 g, 24,2 mmol), DIPEA (16,2 ml, 93 mmol) y HATU (7,78 g, 20,5 mmol) se disolvieron en DMF (25 ml) a 60 °C. Se agregó agua y EE, las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con agua, se secó (Na2SO4) y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título 5,45 g (74 % de rendimiento).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,51 (d, J = 7,16 Hz, 3 H) 2,59 (s, 3 H) 3,30 (s, 3 H) 3,61 -3,69 (m, 2 H) 4,13 -4,20 (m, 2 H) 5,12 (s, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 7,43 (s, 1 H) 7,61 (s, 1 H) 8,69 (s, 2 H) 8,95 (d, J = 7,16 Hz, 1 H).
3-(2-metoxietoxi)-N-í(1R)-1-(2-metilDirimidin-5-il)et¡n-5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzamida
Se disolvió 3-bromo-5-(2-metoxietoxi)-N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]benzamida (5,3 g, 13,4 mmol), bis(pinacolato)diborano (6,83 g, 26,9 mmol) y acetato de potasio (4,62 g, 47 mmol) en 1,4-dioxano y la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se agregó Pd(dppf)Ch (984 mg, 1,34 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó durante otros 5 minutos y luego se agitó a 90 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se repartió entre EE y agua. La fase acuosa se extrajo con EE, los materiales orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) dio el compuesto del título 2,51 g (42 % de rendimiento).
3-(2-metoxietoxi)-N-í(1R)-1-(2-metilDirimidin-5-il)et¡n-5-(5-metil-1.3-tiazol-2-il)benzamida
Se disolvió 3-(2-metoxietoxi)-N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (150 mg, 0,34 mmol) y 2-bromo-5-metil-1,3-tiazol (91 mg, 0,51 mmol) en solución acuosa de K2CO31 M (0,84 ml) y THF. Se agregó Pd(dppf)ChCH2Cl2 (42 mg, 0,05 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento 1) para dar el compuesto del título, 80 mg (57 % de rendimiento).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,54 (d, J = 7,16 Hz, 3 H) 2,59 (s, 3 H) 3,32 (s, 3 H) 3,69 (dd, J = 5,18, 3,67 Hz, 2 H) 4,19 -4,25 (m, 2 H) 5,17 (t, J = 7,16 Hz, 1 H) 7,50 -7,56 (m, 2 H) 7,64 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 8,72 (s, 2 H) 9,05 (d, J = 7,54 Hz, 1 H).
Ejemplo 137: 4-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]piperidin-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000221_0001
A una solución de ácido 3-{[1-(tere-butoxicarbonil)piperidin-4-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico (682 mg, 1,63 mmol), el producto intermedio VI (408 mg, 1,79 mmol) y DIPEA (1,14 ml, 6,52 mmol) en DCM (6 ml) se le agregó T3P (1,43 ml, 2,44 mmol) y la solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (6 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separó, se secó (sobre MgSO4) y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (columna de SO 2 preempaquetada eluyendo con EtOAc) para dar el compuesto del título, 130 mg (46 % de rendimiento), en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (250 MHz, CDCl3): 8 [ppm] = 8,93 (s, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,58 -7 ,47 (m, 2H), 7,44 -7 ,34 (m, 1H), 6,83 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,35 (p, J = 8,0, 7,6 Hz, 1H), 4,59 (dt, J = 7,2, 3,6 Hz, 1H), 3,76 - 3,61 (m, 2H), 3,41 - 3,25 (m, 2H), 2,53 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,01 - 1,85 (m, 2H), 1,82 - 1,70 (m, 5H), 1,46 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 5,13, MS (IEN pos) m/z = 592 (M+H)+.
Ejemplo 138: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(piperidin-4-iloxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000221_0002
A una solución de 4-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]piperidin-1carboxilato de ferc-butilo (100 mg, 0,169 mmol) en DCM (1 ml) se le agregó TFA (0,13 ml, 1,69 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente hasta haber cesado el desprendimiento de gas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se recogió en DCM y se neutralizó con solución saturada de NaHCO3. La fase orgánica se separó, se secó (sobre MgSO4) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título, 72 mg (85 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 6 [ppm] = 8,95 (s, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,57 - 7,53 (m, 2H), 7,52 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,37 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 4,73 - 4,69 (m, 1H), 3,34 - 3,26 (m, 2H), 3,10 -3 ,03 (m, 2H), 2,53 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,19 -2 ,12 (m, 4H), 2,03 - 1,97 (m, 2H), 1,72 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 3,14, MS (IEN pos) m/z = 491 (M+H)+.
Ejemplo 139: 3-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000222_0001
A clorhidrato de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(piperidin-4-iloxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida (80 mg, 0,15 mmol) suspendido en DCE (1 ml) se le agregó solución de formaldehído en agua 37 % (0,045 ml, 0,61 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (38 mg, 0,18 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. El análisis por CLEM (Procedimiento A) indicó material de partida sin reaccionar. La reacción se trató nuevamente con solución de formaldehído 37 % (1 ml) y 3 gotas de ácido acético y se agitó durante 30 min. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (38 mg, 0,18 mmol) y la mezcla se agitó durante 8 h. El análisis por CLEM (Procedimiento A) indicó una conversión completa al producto. El disolvente orgánico se eliminó a presión reducida y la fase acuosa restante se basificó hasta pH ~8-9 y se extrajo con EtOAc (2 ml). La fase orgánica se separó, se secó (sobre MgSO4), se concentró y se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) para dar el compuesto del título, 39,6 mg (52 % de rendimiento) en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 6 [ppm] = 8,93 (s, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,54 -7 ,49 (m, 2H), 7,41 -7 ,37 (m, 1H), 6,70 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,35 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 4,48 - 4,43 (m, 1H), 2,74 - 2,63 (m, 2H), 2,53 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,34 -2,25 (m, 5H), 2,07 -2 ,01 (m, 2H), 2,00 (s, 0H), 1,90 -1,81 (m, 2H), 1,71 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 3,23, MS (IEN pos) m/z = 506 (M+H)+.
Ejemplo 140: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]oxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000222_0002
A una solución en agitación de clorhidrato de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(piperidin-4-iloxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida (80 mg, 50 % de pureza, 0,076 mmol) en DCE (1 ml) se le agregó acetona (1 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, se agregó STAB (20 mg, 0,094 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante otras 4 h. El análisis por CLEM (Procedimiento A) indicó ~20 % de conversión. Se agregó otra porción de acetona (1 ml) y STAB (20 mg, 0,094 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 40 °C. El análisis por CLEM (Procedimiento A) indicó ~50 % de conversión. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se basificó con NaOH 10 M para formar un precipitado de color blanco que se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se concentró al vacío y se purificó mediante Cl a R preparativa (Procedimiento A) para dar el compuesto del título, 20 mg (49 % de rendimiento) en forma de un polvo de color castaño.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] = 8,93 (s, 2H), 7,82 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,53 -7 ,49 (m, 2H), 7,41 -7 ,36 (m, 1H), 6,76 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,35 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,42 (dt, J = 7,9, 4,0 Hz, 1H), 2,81 -2 ,70 (m, 3H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,40 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 2,07 -2 ,00 (m, 2H), 1,87 - 1,77 (m, 2H), 1,70 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 3,36, MS (IEN pos) m/z = 534 (M+H)+.
Ejemplo 141: 3-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000223_0001
A una solución de 3-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo (143 mg, 0,32 mmol) en THF (1 ml) se le agregó hidróxido de litio 1 M (0,48 ml) y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. El disolvente orgánico se eliminó a presión reducida y la fase acuosa se acidificó a pH 4, luego se concentró a sequedad. El residuo de la reacción, el producto intermedio VI (88 mg, 0,39 mmol) y DIPEA (0,23 ml, 1,29 mmol) se combinaron en DCM (1 ml) y se agregó t 3p (50 % en EtOAc, 0,14 ml, 0,48 mmol) y la solución resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM (1 ml), se lavó con salmuera (1 ml), se secó (sobre Na2SO4) y se concentró al vacío para dar un aceite de color amarillo. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) para dar el compuesto del título, 42 mg (26 % de rendimiento) en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] = 8,95 (s, 2H), 7,86 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,37 - 7,34 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,74 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,37 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 5,00 - 4,91 (m, 1H), 2,94 -2 ,88 (m, 2H), 2,77 (dd, J = 10,7, 5,7 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,45 -2 ,35 (m, 5H), 2,07 - 1,98 (m, 1H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 3,16, MS (IEN pos) m/z = 492 (M+H)+.
Ejemplo 142: 3-{[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000223_0002
A 3-{[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo (64 mg, 0,19 mmol) en THF se le agregó hidróxido de litio 1 M (0,3 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se acidificó con HCl 2 M y se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en DCM y se le agregó el producto intermedio VI (48 mg, 0,21 mmol), DIPEA (0,13 ml, 0,77 mmol) y HATU (110 mg, 0,29 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (1 ml), se lavó con agua (1 ml) y se secó (sobre MgSO4) y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) para dar el compuesto del título 23,9 mg (25 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] = 8,93 (s, 2H), 7,86 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 1H), 7,37 -7 ,32 (m, 1H), 6,75 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,35 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 4,97 -4 ,90 (m, 1H), 2,93 -2,84 (m, 2H), 2,75 (dd, J = 10,8, 5,7 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,43 -2 ,32 (m, 5H), 2,06 - 1,96 (m, 1H), 1,70 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 3,18 min, MS (IEN pos) m/z = 492 (M+H)+.
Ejemplo 143: 3-[(1 -metilazetidin-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometM)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000224_0001
A 3-[(1-metilazetidin-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo (80 mg, 0,25 mmol) en THF (1 ml) se le agregó solución de hidróxido de litio 1 M (0,37 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se acidificó a pH 5 con HCl 1 M, luego se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en DCM (1 ml) y se agregó el producto intermedio VI (67 mg, 0,29 mmol), DIPEA (0,17 ml, 0,99 mmol) y HATU (140 mg, 0,37 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con DCM (1 ml), se lavó con agua (1 ml), se secó (sobre MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) para dar el compuesto del título 41,3 mg (35 % de rendimiento) en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCla): 6 [ppm] = 1,69 (d, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,52 (d, 3H), 3,11 -3 ,18 (m, 2H), 3,78 -3 ,85 (m, 2H), 4,82 (p, 1H), 5,34 (p, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,20 -7 ,25 (m, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,92 (s, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,03 min, MS (IEN pos) m/z = 478 (M+H)+
Ejemplo 144: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(prop-2-in-1-iloxi)-N-{(1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000224_0002
El producto intermedio 5D (540 mg, 1,98 mmol), (1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etanamina (415 mg, 2,17 mmol), TEA (0,41 ml, 2,96 mmol) y HATU (826 mg, 2,17 mmol) se disolvieron en DMSO (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material restante en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título, 600 mg (68 % de rendimiento).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 1,61 (d, J = 7,16 Hz, 3 H) 3,64 (t, J = 2,35 Hz, 1 H) 4,95 (d, J = 2,26 Hz, 2 H) 5,30 (t, J = 7,06 Hz, 1 H) 7,53 - 7,58 (m, 1 H) 7,61 - 7,64 (m, 1 H) 7,66 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,97 (s, 1 H) 9,12 (s, 2 H) 9,19 (d, J = 7,16 Hz, 1 H).
Ejemplo 145: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-N-{(1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000225_0001
El producto intermedio 5K (530 mg, 1,66 mmol), (1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etanamina (349 mg, 1,83 mmol), TEA (0,35 ml, 2,49 mmol) y HATU (694 mg, 1,83 mmol) se disolvieron en DMSO (17 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material restante en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título, 600 mg (73 % de rendimiento).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,54 - 1,70 (m, 5 H) 1,93 - 2,07 (m, 2 H) 3,46 - 3,59 (m, 2 H) 3,80 - 3,91 (m, 2 H) 4,69 - 4,82 (m, 1 H) 5,29 (t, J = 7,06 Hz, 1 H) 7,51 - 7,55 (m, 1 H) 7,56 - 7,61 (m, 1 H) 7,64 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,91 (t, J = 1,32 Hz, 1 H) 9,12 (s, 2 H) 9,16 (d, J = 7,16 Hz, 1 H).
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 1, se prepararon los siguientes ejemplos usando HATU y los materiales de partida ácido carboxílico y amina apropiados.
Figure imgf000225_0002
continuación
Figure imgf000226_0001
continuación
Figure imgf000227_0001
continuación
Figure imgf000228_0001
El producto intermedio 63 se formó en forma de una mezcla de dos isómeros trans. La purificación quiral (Procedimiento 2) dio el ejemplo 162 (Isómero trans 1) y el ejemplo 163 (Isómero trans 2).
Ejemplo 162: Isómero trans 1; 3-{[3-hidroxibutan-2-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-((1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
La purificación quiral (Procedimiento 2) sobre 189 mg del producto intermedio 63 dio 72 mg del compuesto del título. Análisis por CFS quiral (Procedimiento 2): 100 % de e.e., Tr = 1,25 min.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,94 (s, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,95 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,35 (m, 1H), 4,43 (qd, J = 6,2, 3,3 Hz, 1H), 4,02 (qd, J = 6,4, 3,3 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 4,14 min, MS (IEN pos) m/z = 481 (M+H)+.
Ejemplo 163: Isómero trans 2; 3-{[3-hidroxibutan-2-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
La purificación quiral (Procedimiento 2) sobre 189 mg del producto intermedio 63 dio 77,2 mg del compuesto del título. Análisis por CFS quiral (Procedimiento 2): 99,4 % de e.e., Tr = 1,42 min.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,94 (s, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,54 -7 ,49 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,38 -7 ,33 (m, 1H), 6,82 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,35 (m, 1H), 4,47 (qd, J = 6,3, 3,3 Hz, 1H), 4,03 (qd, J = 6,4, 3,3 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,71 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 4,15 min, MS (IEN pos) m/z = 481 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 7, se prepararon los siguientes ejemplos usando T3P y los materiales de partida ácido carboxílico y amina apropiados.
Figure imgf000229_0001
continuación
Figure imgf000230_0001
continuación
Figure imgf000231_0001
continuación
Figure imgf000232_0001
continuación
Figure imgf000233_0001
continuación
Figure imgf000234_0001
continuación
Figure imgf000235_0002
Ejemplo 190: (3R)-3-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo, en forma de una mezcla de diastereoisómeros
Figure imgf000235_0001
A una solución del producto intermedio 5AF (200 mg, 0,44 mmol), el producto intermedio VI (121 mg, 0,53 mmol) y DIPEA (0,231 ml, 1,33 mmol) en DCM (1 ml) se le agregó T3P (solución en EtOAc 50 %, 0,198 ml, 0,66 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El análisis por CLEM indicó que no se había consumido completamente el material de partida. Se agregó HATU (50 mg, 0,13 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se diluyó con DCM (1 ml) y se lavó con agua (1 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 0-80 % en una columna de KP-SO2 preempaquetada) dio un aceite incoloro que se secó por congelamiento para dar 195 mg (71 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,08 (s, 2H), 8,92 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,94 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,65 -7 ,47 (m, 3H), 5,33 (m, 1H), 4,53 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,68 -3 ,23 (m, 4H), 2,07 - 1,59 (m, 6H), 1,60 -1 ,41 (m, 1H), 1,30 (d, J = 2,4 Hz, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 4,27 min, MS (IEN pos): m/z = 592 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 190, se prepararon los siguientes ejemplos usando T3P y HATU con los materiales de partida ácido carboxílico y amina apropiados.
Figure imgf000236_0002
Los Ejemplos 193 a 200 se prepararon usando T3P y los materiales de partida ácido carboxílico y amina apropiados. Las mezclas isoméricas se separaron por los procedimientos provistos en sus isómeros aislados.
Ejemplo 193 (Enantiómero 1) y Ejemplo 194 (Enantiómero 2): 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)-N-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]etil}benzamida, formada como una mezcla de 2 enantiómeros
Figure imgf000236_0001
El producto intermedio 5F (40 mg, 0,14 mmol), 1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]etanamina (38 mg, 0,17 mmol) y DlpEA (0,12 ml, 0,69 mmol) se disolvieron en DCM (2 ml). Se agregó T3P (0,16 ml, 0,28 mmol, 50 % en EtOAc) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 saturado (3 ml) y la fase acuosa luego se extrajo con DCM (2 x 2 ml). El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 10 - 70 % en una columna de KP-SO2 preempaquetada de 10 g) para dar 31 mg (48 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma incolora.
RMN 1H (500 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 7,88 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,74 (m, 1H), 5,34 (m, 1H), 5,07 - 5,02 (m, 2H), 4,78 (ddd, J = 7,4, 5,0, 2,8 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 3,37 min, MS (IEN pos): m/z = 471,1 (M+H)+.
Ejemplo 193: Enantiómero 1; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)-N-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]etil}benzamida
Se llevó a cabo la purificación por CFS quiral (Procedimiento 3) sobre 28,7 mg de la mezcla del Enantiómero 1 (Ejemplo 193) y el Enantiómero 2 (Ejemplo 194) para dar 8,9 mg del compuesto del título.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 3): 100 % de e.e. Tr = 2,21 min.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3): 5 [ppm] 7,87 (s, 1H), 7,53 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,42 - 7,39 (m, 1H), 7,23 - 7,21 (m, 1H), 6,87 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,78 - 5,71 (m, 1H), 5,34 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,04 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,78 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 4,39 min, MS (IEN pos): m/z = 471,1 (M+H)+.
Ejemplo 194: Enantiómero 2; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)-N-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]etil}benzamida
Se llevó a cabo la purificación por CFS quiral (Procedimiento 3) sobre 28,7 mg de la mezcla del Enantiómero 1 (Ejemplo 193) y el Enantiómero 2 (Ejemplo 194) para dar 11,7 mg del compuesto del título.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 3): 99,2 % de e.e. Tr = 2,53 min.
RMN 1H (500 MHz, CDCla): 5 [ppm] 7,88 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,91 - 6,85 (m, 1H), 5,78 -5,71 (m, 1H), 5,37 -5 ,31 (m, 1H), 5,04 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,81 -4 ,76 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,91 (d, J = 7,1 Hz, 3H). CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 4,40 min, MS (IEN pos): m/z = 471,0 (M+H)+.
Ejemplo 195 (Enantiómero 1) y Ejemplo 196 (Enantiómero 2): 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-N-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]etil}benzamida, formada como una mezcla de 2 enantiómeros
Figure imgf000237_0001
El producto intermedio 5K (96 mg, 0,3 mmol), 1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]etanamina (84 mg, 0,36 mmol) y DlPEA (0,261 ml, 1,5 mmol) se disolvieron en DCM (3 ml). Se agregó T3P (0,35 ml, 0,6 mmol, 50 % en EtOAc) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 saturado (3 ml) y la fase acuosa luego se extrajo con DCM (2 x 2 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se trituró con Et2O para dar 112 mg (75 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3): 5 [ppm] 7,84 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,60 -7 ,57 (m, 1H), 7,53 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,45 -7 ,42 (m, 1H), 6,89 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,74 (m, 1H), 4,65 (dq, J = 7,7, 3,8 Hz, 1H), 4,03 -3 ,96 (m, 2H), 3,61 (ddd, J = 11,6, 8,3, 3,2 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,11 -2 ,03 (m, 2H), 1,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,82 (dtd, J = 12,4, 8,1, 3,6 Hz, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 3,64 min, MS (IEN pos): m/z = 499,1 (M+H)+.
Ejemplo 195: Enantiómero 1; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-N-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]etil}benzamida
Se llevó a cabo la purificación por CFS quiral (Procedimiento 3) sobre 112 mg de la mezcla del enantiómero 1 (Ejemplo 195) y el enantiómero 2 (Ejemplo 196) para dar 47,8 mg del compuesto del título.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 3): 100 % de e.e. Tr = 2,21 min.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 5 [ppm] 7,84 (s, 1H), 7,60 - 7,57 (m, 1H), 7,53 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,45 - 7,41 (m, 1H), 6,87 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,74 (m, 1H), 4,70 -4 ,61 (m, 1H), 4,03 -3 ,96 (m, 2H), 3,61 (ddd, J = 11,6, 8,3, 3,2 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2 ,12 -2 ,03 (m, 2H), 1,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,86 - 1,77 (m, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 4,62 min, MS (IEN pos): m/z = 499,1 (M+H)+.
Ejemplo 196: Enantiómero 2; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-N-(1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]etil}benzamida
Se llevó a cabo la purificación por CFS quiral (Procedimiento 3) sobre 112 mg de la mezcla del Enantiómero 1 (Ejemplo 195) y el Enantiómero 2 (Ejemplo 196) para dar 49,6 mg del compuesto del título.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 3): 100 % de e.e. Tr = 2,70 min.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 5 [ppm] 7,85 (s, 1H), 7,59 - 7,57 (m, 1H), 7,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,45 - 7,42 (m, 1H), 6,89 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,74 (m, 1H), 4,71 -4 ,62 (m, 1H), 4,04 -3 ,94 (m, 2H), 3,61 (ddd, J = 11,7, 8,4, 3,2 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,11 - 2,03 (m, 2H), 1,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,87 - 1,78 (m, 2H). CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 4,62 min, m S (IEN pos): m/z = 499,2 (M+H)+.
Ejemplo 197 (Diastereoisómero 1) y Ejemplo 198 (Diastereoisómero 2): 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]etil}benzamida, formada como una mezcla de 2 diastereoisómeros
Figure imgf000238_0001
El producto intermedio 5B (92 mg, 0,3 mmol), 1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]etanamina (84 mg, 0,36 mmol) y DlPEA (0,261 ml, 1,5 mmol) se disolvieron en DCM (3 ml). Se agregó T3P (0,35 ml, 0,6 mmol, 50 % en EtOAc) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 saturado (3 ml) y la fase acuosa luego se extrajo con DCM (2 x 2 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 10 - 70 % en una columna de KP-SO2 preempaquetada de 10 g) para dar 86,1 mg (59 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3): 5 [ppm] 7,86 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,39 (q, J = 2,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,74 (m, 1H), 5,13 -5 ,03 (m, 1H), 4,07 -3 ,97 (m, 3H), 3,92 (td, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 2,54 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,34 -2 ,23 (m, 1H), 2,23 -2 ,14 (m, 1H), 1,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 3,49 min, MS (IEN pos): m/z = 485 (M+H)+.
Ejemplo 197: Diastereoisómero 1; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{1-[5-(trifluorometil)-1.3.4- tiadiazol-2-il]etil}benzamida
Se llevó a cabo la purificación por CFS quiral (Procedimiento 3) sobre 86 mg de la mezcla del diastereoisómero 1 (Ejemplo 197) y el diastereoisómero 2 (Ejemplo 198) para dar 34,6 mg del compuesto del título.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 3): 100 % de e.e. Tr = 2,39 min.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 5 [ppm] 7,87 (s, 1H), 7,60 -7 ,50 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 6,88 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,78 -5 ,70 (m, 1H), 5,10 -5 ,06 (m, 1H), 4,06 -3 ,98 (m, 3H), 3,93 (td, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,29 (td, J = 14,4, 8,4 Hz, 1H), 2,21 -2 ,14 (m, 1H), 1,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 4,49 min, MS (IEN pos): m/z = 485 (M+H)+.
Ejemplo 198: Diastereoisómero 2; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{1-[5-(trifluorometil)-1.3.4- tiadiazol-2-il]etil}benzamida
Se llevó a cabo la purificación por CFS quiral (Procedimiento 3) sobre 86 mg de la mezcla del Diastereoisómero 1 (Ejemplo 197) y el Diastereoisómero 2 (Ejemplo 198) para dar 36,9 mg del compuesto del título.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 3): 99,8 % de e.e. Tr = 2,75 min.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 5 [ppm] 7,87 (s, 1H), 7,58 -7,51 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 6,88 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,81 - 5,69 (m, 1H), 5,08 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,07 - 3,99 (m, 2H), 3,93 (td, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,37 - 2,23 (m, 1H), 2,23 -2 ,09 (m, 1H), 1,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 4,49 min, MS (IEN pos): m/z = 485 (M+H)+.
Ejemplo 199 (Diastereoisómero 1) y Ejemplo 200 (Diastereoisómero 2): 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-[1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]etil}benzamida, formada como una mezcla de 2 diastereoisómeros
Figure imgf000239_0001
El producto intermedio 5C (61 mg, 0,2 mmol), 1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]etanamina (56 mg, 0,24 mmol) y DlpEA (0,174 ml, 1 mmol) se disolvieron en DCM (3 ml). Se agregó T3P (0,234 ml, 0,4 mmol, 50 % en EtOAc) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 saturado (3 ml) y la fase acuosa luego se extrajo con DCM (2 x 2 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 20-80 % en una columna de KP-SO2 preempaquetada de 10 g) para dar 41,1 mg (42 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3): 5 [ppm] 8,00 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,08 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,09 -3 ,97 (m, 3H), 3,93 (td, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,30 (td, J = 14,3, 8,3 Hz, 1H), 2,24 -2 ,13 (m, 1H), 1,92 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 4,43 min, MS (IEN pos): m/z = 485,95 (M+H)+.
Ejemplo 199: Diastereoisómero 1; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{1-[5-(trifluorometil)-1.3.4- tiadiazol-2-il]etil}benzamida
Se llevó a cabo la purificación por CFS quiral (Procedimiento 3) sobre 41 mg de la mezcla del diastereoisómero 1 (Ejemplo 199) y el diastereoisómero 2 (Ejemplo 200) para dar 13,1 mg del compuesto del título.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 3): 100 % de e.e. Tr = 1,74 min.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 5 [ppm] 7,86 (s, 1H), 7,56 -7 ,53 (m, 1H), 7,53 -7 ,52 (m, 1H), 7,41 -7 ,38 (m, 1H), 6,90 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,74 (m, 1H), 5,10 -5 ,05 (m, 1H), 4,07 -3 ,98 (m, 3H), 3,93 (td, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,33 -2 ,25 (m, 1H), 2,21 -2 ,14 (m, 1H), 1,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 4,45 min, m S (IEN pos): m/z = 485,05 (M+H)+.
Ejemplo 200: Diastereoisómero 2; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{1-[5-(trifluorometil)-1.3.4- tiadiazol-2-il]etil}benzamida
Se llevó a cabo la purificación por CFS quiral (Procedimiento 3) sobre 41 mg de la mezcla del diastereómero 1 (Ejemplo 199) y el diastereómero 2 (Ejemplo 200) para dar 16,1 mg del compuesto del título.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 3): 100 % de e.e. Tr = 2,81 min.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 5 [ppm] 7,86 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,42 -7 ,38 (m, 1H), 6,89 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,74 (m, 1H), 5,11 -5 ,03 (m, 1H), 4,06 -3 ,99 (m, 3H), 3,93 (td, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,35 -2 ,24 (m, 1H), 2,22 -2 ,14 (m, 1H), 1,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 4,45 min, MS (IEN pos): m/z = 485,0 (M+H)+.
Ejemplo 201: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(piperidin-4-iloxi)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
Figure imgf000240_0001
A una solución del producto intermedio 41 (178 mg, 0,30 mmol) en DCM (5 ml) se le agregó TFA (0,23 ml, 3,0 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se detuvo con NaOH 1 M (5 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 5 ml) y los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptanos-EtOAc, 1:4 a 0:1 seguido por EtOAc-MeOH, 1:0 a 4:1). Las fracciones que contenían producto se concentraron y el residuo se secó por congelamiento a partir de MeCN/agua para dar 101,3 mg (69 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,86 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,43 -7 ,40 (m, 1H), 5,60 (m, 1H), 4,53 (tt, J = 8,0, 3,8 Hz, 1H), 3,19 - 3,10 (m, 2H), 2,80 - 2,71 (m, 2H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,09 - 1,99 (m, 2H), 1,76 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,74 - 1,65 (m, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,02 min, MS (IEN pos): m/z = 492,2 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 201, se prepararon los siguientes ejemplos usando TFA y los materiales de partida amina protegida con N-Boc apropiados.
Figure imgf000240_0002
Ejemplo 205 (Diastereoisómero 1) y Ejemplo 206 (Diastereoisómero 2): 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(piperidin-3-iloxi)N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, formada como una mezcla de 2 diastereoisómeros
Figure imgf000241_0001
A una solución del ejemplo 190 (189 mg, 0,32 mmol) en DCM (1 ml) se le agregó TFA (0,25 ml, 3,19 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en agua (1 ml) y se basificó hasta pH 12 con solución de NaOH 10 M para dar un precipitado de color blanco. El precipitado se disolvió y se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 160 mg (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,17 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 9,11 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,64 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,59 -7 ,55 (m, 1H), 7,54 -7 ,50 (m, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,48 (dt, J = 7,5, 3,9 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 2,82 (dt, J = 11,8, 4,4 Hz, 1H), 2,62 (dt, J = 30,0, 8,9 Hz, 2H), 2,02 (s, 1H), 1,77 - 1,67 (m, 1H), 1,61 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,49 (ddt, J = 13,1, 9,3, 5,1 Hz, 1H).
Ejemplo 205: Diastereoisómero 1; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(piperidin-3-iloxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Se llevó a cabo la purificación quiral CLAR (Procedimiento 4) sobre 60 mg de la mezcla del diastereómero 1 (Ejemplo 205) y el diastereómero 2 (Ejemplo 206) para dar 24,6 mg del compuesto del título.
Análisis por CLAR quiral (Procedimiento 4): 100 % de e.e. Tr = 10,2 min.
RMN 1H (500 MHz, DMSO): 8 [ppm] 9,18 (d, 1H), 9,12 (s, 2H), 7,91 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,58 - 7,55 (m, 1H), 7,55 -7,51 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,48 (tt, 1H), 3,18 -3 ,11 (m, 1H), 2,85 -2 ,77 (m, 1H), 2,67 -2 ,54 (m, 2H), 2,06 - 1,99 (m, 1H), 1,75 - 1,69 (m, 1H), 1,64 - 1,44 (m, 5H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,08 min, MS (IEN pos): m/z = 492 (MH)+.
Ejemplo 206: Diastereoisómero 2; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(piperidin-3-iloxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Se llevó a cabo la purificación quiral CLAR (Procedimiento 4) sobre 60 mg de la mezcla del diastereómero 1 (Ejemplo 205) y el diastereómero 2 (Ejemplo 206) para dar 24,6 mg del compuesto del título.
Análisis por CLAR quiral (Procedimiento 4): 96 % de e.e. Tr = 12,4 min.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,17 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 9,11 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,64 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,57 -7 ,54 (m, 2H), 7,54 -7 ,50 (m, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,42 (dt, J = 8,2, 4,2 Hz, 1H), 3,16 -3 ,07 (m, 1H), 2,85 -2 ,74 (m, 1H), 2,60 - 2,52 (m, 2H), 2,08 - 2,00 (m, 1H), 1,74 - 1,65 (m, 1H), 1,64 - 1,41 (m, 5H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,08 min, MS (IEN pos): m/z = 492 (MH)+.
El producto intermedio 67 se formó en forma de una mezcla de dos isómeros cis. La purificación por CFS quiral (Procedimiento 5) dio el ejemplo 207 (Isómero cis 1) y el ejemplo 208 (Isómero cis 2).
Figure imgf000242_0001
Ejemplo 207: Isómero cis 1; 3-(5-metiM,3-tiazol-2-il)-5-([2-(trifluorometil)piperidin-4-il]oxi}-N-((1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
La purificación por CFS quiral (Procedimiento 5) sobre 46,9 mg del producto intermedio 67 dio 15,3 mg del compuesto del título.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 2): 99,6 % de e.e., Tr = 1,66 min.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,96 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,59 -7 ,53 (m, 2H), 7,45 -7 ,41 (m, 1H), 6,63 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,38 (m, 1H), 4,47 (ddd, J = 15,5, 11,0, 4,4 Hz, 1H), 3,36 - 3,23 (m, 2H), 2,80 (td, J = 12,6, 2,4 Hz, 1H), 2,57 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,41 -2 ,33 (m, 1H), 2,27 -2 ,18 (m, 1H), 1,75 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,68 -1 ,60 (m, 3H). CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 3,69 min, MS (IEN pos): m/z = 560 (M+H)+.
Ejemplo 208: Isómero cis 2; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[2-(trifluorometil)piperidin-4-il]oxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
La purificación quiral (Procedimiento 5) sobre 46,9 mg del producto intermedio 67 dio 14,1 mg del compuesto del título. Análisis por CFS quiral (Procedimiento 5): 99,6 % de e.e., T r= 1,87 min.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,94 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,55 -7 ,51 (m, 2H), 7,44 -7 ,38 (m, 1H), 6,61 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,35 (m, 1H), 4,48 -4 ,38 (m, 1H), 3,32 -3 ,19 (m, 2H), 2,78 (td, J = 12,6, 2,3 Hz, 1H), 2,54 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,35 -2 ,29 (m, 1H), 2,23 -2 ,15 (m, 1H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,67 - 1,59 (m, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 3,70 min, MS (IEN pos): m/z = 560 (M+H)+.
Ejemplo 209: 3-{[2-metil-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000242_0002
El producto intermedio 74 (30 mg, 0,06 mmol), formaldehído (37 % en agua) (22,32 jl, 0,3 mmol) y ácido acético (5,12 |jl, 0,09 mmol) se combinaron en MeOH (2 ml) y se agregó STAB (37,88 mg, 0,18 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de concentrarse a presión reducida. El residuo resultante se colocó en NaHCO3 saturado (5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 5 ml). Los materiales orgánicos combinados se lavaron con agua y se secó sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) y se secó por congelamiento a partir de MeCN/agua para dar 13,7 mg (44 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,93 (s, 2H), 7,82 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,49 - 7,47 (m, 1H), 7,37 -7 ,35 (m, 1H), 6,60 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,38 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,21 (s, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,60 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,43 -2 ,37 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,15 -2 ,09 (m, 1H), 1,77 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,71 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,48 (d, J = 13,8 Hz, 1H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,21 min, MS (IEN pos): m/z = 518,1 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 220/ejemplo 221, se prepararon los siguientes ejemplos usando STAB y los materiales de partida amina apropiados.
Figure imgf000243_0001
continuación
Figure imgf000244_0001
continuación
Figure imgf000245_0002
Ejemplo 220 (Diastereoisómero 1) y ejemplo 221 (Diastereoisómero 2): 3-[(1-metilpiperidin-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, formada como una mezcla de 2 diastereoisómeros
Figure imgf000245_0001
El producto intermedio 40 (93 mg, 0,189 mmol), solución de formaldehído en agua 37 % (0,07 ml, 0,946 mmol) y ácido acético (0,02 ml, 0,378 mmol) se combinaron en metanol (1 ml) y se agregó STAB (60 mg, 0,28 mmol) en porciones. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de concentrarse a presión reducida. El residuo se colocó en agua (1 ml) y se basificó hasta pH 5 con solución de hidróxido de sodio 10 M y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró, se evaporó a presión reducida y se secó por congelamiento para dar 59 mg (62 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,17 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 9,11 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,64 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,59 -7 ,55 (m, 1H), 7,54 -7 ,50 (m, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,48 (dt, J = 7,5, 3,9 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 2,82 (dt, J = 11,8, 4,4 Hz, 1H), 2,62 (dt, J = 30,0, 8,9 Hz, 2H), 2,02 (s, 1H), 1,77 - 1,67 (m, 1H), 1,61 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,49 (ddt, J = 13,1, 9,3, 5,1 Hz, 1H).
Ejemplo 220: Diastereoisómero 1; 3-[(1-metilpiperidin-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
La purificación por CFS quiral (Procedimiento 6) sobre 56 mg de la mezcla del diastereómero 1 (Ejemplo 220) y el diastereómero 2 (Ejemplo 221) dio 29 mg del compuesto del título.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 6): 99,8 % de e.e., Tr = 2,01 min.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,93 (s, 2H), 7,86 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 6,80 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,35 (m, 1H), 4,54 (dt, J = 7,2, 3,7 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 4H), 2,39 (s, 1H), 2,29 (s, 4H), 1,95 - 1,83 (m, 2H), 1,70 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,63 (dd, J = 10,6, 5,5 Hz, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 3,16 min, MS (IEN pos): m/z = 506 (M+H)+.
Ejemplo 221: Diastereoisómero 2; 3-[(1-metilpiperidin-3-il)oxi]-5-(5-metiM,3-tiazol-2-il)-N-((1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
La purificación por CFS quiral (Procedimiento 6) sobre 56 mg de la mezcla del diastereómero 1 (Ejemplo 220) y el diastereómero 2 (Ejemplo 221) dio 20,1 mg del compuesto del título.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 6): 95,1 % de e.e., Tr = 2,19 min.
RMN 1H (250 MHz, MeOD): 8 [ppm] 9,01 (s, 2H), 7,91 (t, 1H), 7,67 -7 ,59 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,51 -7 ,45 (m, 1H), 5,34 (q, 1H), 4,64 - 4,53 (m, 1H), 2,90 (d, 1H), 2,67 - 2,29 (m, 9H), 2,06 - 1,82 (m, 2H), 1,75 - 1,57 (m, 5H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 3,15 min, MS (IEN pos): m/z = 506 (M+H)+.
Ejemplo 222 (Isómero cis 1) y ejemplo 223 (Isómero cis 2): 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-metil-2-(trifluorometil)piperidin-4-il]oxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, formada en forma de una mezcla de isómeros cis
Figure imgf000246_0001
El producto intermedio 67 (50 mg, 0,09 mmol), solución de formaldehído en agua al 37 % (33 pl, 0,45 mmol) y ácido acético (5 pl) se combinaron en metanol (3 ml) y se agregó STAB (57 mg, 0,27 mmol) y la reacción se agitó durante 2 h. El análisis por CLEM mostró una conversión incompleta. La mezcla de reacción se trató nuevamente con solución de formaldehído en agua al 37 % (33 pl, 0,45 mmol) y STAB (57 mg, 0,27 mmol) y se agitó durante otras 1 h. La reacción requirió cinco tratamientos adicionales para completar la reacción. La mezcla de reacción en bruto se concentró a presión reducida, el residuo resultante se recogió en solución de NaHCO3 saturado (2 ml) y se extrajo con DCM (3 x 2 ml). La fase orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró, se concentró a presión reducida y se secó por congelamiento a partir de MeCN/agua para dar 46,6 mg (86 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,93 (s, 2H), 7,85 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,55 -7 ,49 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 6,61 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,35 (m, 1H), 4,39 (dq, J = 9,9, 4,8, 4,2 Hz, 1H), 3,03 (dt, J = 12,2, 3,5 Hz, 1H), 2,80 - 2,71 (m, 1H), 2,56 -2 ,50 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,41 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 2,36 -2 ,28 (m, 1H), 2,17 -2 ,08 (m, 1H), 1,88 -1 ,74 (m, 2H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 3,31 min, MS (IEN pos): m/z = 574,1 (M+H)+.
Ejemplo 222: Isómero cis 1; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-metil-2-(trifluorometil)piperidin-4-il]oxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
La purificación por CFS quiral (Procedimiento 7) sobre 43,9 mg de la mezcla del isómero cis 1 (Ejemplo 222) y el isómero cis 2 (Ejemplo 223) dio 11,7 mg del compuesto del título.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 7): 98,2 % de e.e., T r= 1,51 min
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,96 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,58 -7 ,52 (m, 2H), 7,46 -7 ,37 (m, 1H), 6,63 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,38 (m, 1H), 4,49 -4 ,35 (m, 1H), 3,09 -3 ,02 (m, 1H), 2,78 (s, 1H), 2,56 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,46 -2 ,40 (m, 1H), 2,35 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,14 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 1,89 - 1,76 (m, 2H), 1,75 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 4,26 min, MS (IEN pos): m/z = 574 (M+H)+.
Ejemplo 223: Isómero cis 2; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-metil-2-(trifluorometil)piperidin-4-il]oxi}-N-((1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
La purificación por CFS quiral (Procedimiento 7) sobre 43,9 mg de la mezcla del isómero cis 1 (Ejemplo 222) y el isómero cis 2 (Ejemplo 223) dio 9,5 mg del compuesto del título.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 7): 98,6 % de e.e., T r= 1,76 min
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,94 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,55 -7 ,51 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 6,61 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,35 (m, 1H), 4,40 (dt, J = 10,5, 5,9 Hz, 1H), 3,06 -3 ,00 (m, 1H), 2,82 -2 ,68 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,41 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,31 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 2,13 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 1,80 (p, J = 12,4 Hz, 2H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 4,27 min, MS (IEN pos): m/z = 574 (M+H)+.
Ejemplo 224: 3-(5-metil-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]oxi}-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
Figure imgf000247_0001
El ejemplo 201 (50 mg, 0,1 mmol) en DCE (1 ml), acetona (1 ml) y ácido acético (50 j l ) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregó STAB (65 mg, 0,3 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se trató nuevamente con acetona (1 ml) y STAB (65 mg, 0,3 mmol) y se agitó durante la noche. La reacción se trató nuevamente con acetona (3 ml) y STAB (130 mg, 0,6 mmol) y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en NaHCO3 saturado (5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 5 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El compuesto se secó por congelamiento a partir de acetonitrilo/agua para dar 48,0 mg (88 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,87 -7 ,84 (m, 1H), 7,82 (d, J = 8,7, 1H), 7,74 (d, J = 8,7, 1H), 7,57 (dd, J = 2,3, 1,5, 1H), 7,53 -7 ,51 (m, 1H), 7,44 (d, J = 7,2, 1H), 7,41 (dd, J = 2,3, 1,6, 1H), 5,64 -5 ,55 (m, 1H), 4,51 -4 ,42 (m, 1H), 2,84 -2 ,72 (m, 3H), 2,53 (d, J = 1,1, 3H), 2,50 -2 ,38 (m, 2H), 2,11 - 1,99 (m, 2H), 1,91 - 1,80 (m, 2H), 1,76 (d, J = 7,0, 3H), 1,07 (d, J = 6,5, 6H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 3,22 min, MS (IEN pos): m/z = 534,2 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 224, se preparó el siguiente ejemplo usando STAB y los materiales de partida cetona y amina apropiados.
Figure imgf000247_0002
Ejemplo 226: 4-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]piperidin-1-carboxilato de metilo
Figure imgf000248_0001
A una solución del ejemplo 138 (60 mg, 0,12 mmol) y DIPEA (0,11 ml, 0,61 mmol) en DCM (1 ml) se le agregó carbonocloridato de metilo (0,028 ml, 0,37 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La solución se diluyó con DCM (5 ml) y se lavó con agua (2 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida y el material en bruto se purificó por cromatografía Biotage Isolera™ (en una columna de KP-SO2 preempaquetada, eluyendo con heptano-EtOAc). El material purificado se secó por congelamiento a partir de MeCN/agua para dar 53 mg (79 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,93 (s, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,55 -7 ,49 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 6,75 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,62 (tt, J = 6,9, 3,4 Hz, 1H), 3,76 - 3,68 (m, 5H), 3,45 - 3,38 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,99 - 1,90 (m, 2H), 1,81 - 1,73 (m, 2H), 1,71 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 4,53, MS (IEN pos) m/z = 550 (M+H)+.
Ejemplo 227: 4-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]piperidin-1-carboxilato de etilo
Figure imgf000248_0002
A una solución del ejemplo 138 (60 mg, 0,12 mmol) y DIPEA (0,11 ml, 0,61 mmol) en DCM (1 ml) se le agregó carbonocloridato de etilo (0,035 ml, 0,37 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La solución se diluyó con DCM (5 ml) y se lavó con agua (2 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida y el material en bruto se purificó por cromatografía Biotage Isolera™ (en una columna de KP-SO2 preempaquetada, eluyendo con heptano-EtOAc). El material purificado se secó por congelamiento a partir de MeCN/agua para dar 53 mg (79 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,93 (s, 2H), 7,82 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 1H), 7,52 d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,42 -7 ,37 (m, 1H), 6,74 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,66 -4 ,58 (m, 1H), 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,77 -3 ,68 (m, 2H), 3,45 -3 ,36 (m, 2H), 2,53 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,99 - 1,90 (m, 2H), 1,81 - 1,73 (m, 2H), 1,71 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 4,70, MS (IEN pos) m/z = 564 (M+H)+.
Ejemplo 228: (3S)-3-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]pirrolidin-1-carboxilato de etilo
Figure imgf000249_0001
A una solución del ejemplo 203 (40 mg, 0,08 mmol) y DIPEA (73 pl, 0,42 mmol) en DCM (1 ml) se le agregó carbonocloridato de etilo (24 pl, 0,25 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La solución se diluyó con DCM (5 ml) y se lavó con agua (2 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida y el material en bruto se purificó por cromatografía Biotage Isolera™ (en una columna de KP-SO2 preempaquetada, eluyendo con heptano-EtOAc, 3:2 a 0:1). El material purificado se secó por congelamiento a partir de MeCN/agua para dar 32,5 mg (71 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,95 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,52 - 7,48 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,75 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,44 - 5,25 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,23 - 4,07 (m, 2H), 3,65 (s, 4H), 2,54 (s, 3H), 2,21 (m, 2H), 1,73 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,26 (m, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 4,52 min, MS (IEN pos): m/z = 550,15 (M+H)+.
Ejemplo 229: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-(propan-2-il)azetidin-3-il]oxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000249_0002
Una solución del producto intermedio 35 (20 mg, 0,043 mmol), 2-bromopropano (6,1 pl, 0,065 mmol) y carbonato de potasio (11,9 mg, 0,086 mmol) en acetonitrilo (0,5 ml) se calentó en el microondas a 60 °C durante 10 minutos, luego a 100 °C durante 30 minutos. La reacción se trató nuevamente con un exceso de 2-bromopropano (~50 pl) y se calentó a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante CCF preparativa, eluyendo con NH31 % en MeOH en DCM 5 %. El material luego se secó por congelamiento a partir de MeCN/agua para dar 12,9 mg (59 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,95 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,52 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,46 -7 ,40 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,37 (m, 1H), 5,02 -4 ,89 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,29 (s, 2H), 2,58 (s, 1H), 2,53 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,2 Hz, 6 H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 3,34 min, MS (IEN pos): m/z = 506,1 (M+H)+.
El producto intermedio 93 se formó en forma de una mezcla de isómeros cis. La purificación por CFS quiral (Procedimiento 10) dio el ejemplo 230 (Isómero cis 1) y el ejemplo 231 (Isómero cis 2).
Figure imgf000250_0001
Ejemplo 230: Isómero cis 1; 3-[(-3-hidroxibutan-2-il)oxi]-5-(5-metM-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
La purificación por CFS quiral (Procedimiento 10) sobre 243 mg del producto intermedio 93 dio 45,8 mg del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 10): 100 % de e.e., Tr = 1,59 min
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,27 (d, J = 7,0, 1H), 8,24 (d, J = 8,8, 1H), 8,03 (d, J = 8,8, 1H), 7,96 - 7,89 (m, 1H), 7,64 (d, J = 1,2, 1H), 7,59 -7 ,52 (m, 2H), 5,54 -5 ,41 (m, 1H), 4,85 (d, J = 4,7, 1H), 4,50 -4 ,36 (m, 1H), 3,84 -3 ,71 (m, 1H), 2,54 -2 ,51 (m, 3H), 1,65 (d, J = 7,2, 3H), 1,21 (d, J = 6,2, 3H), 1,12 (d, J = 6,4, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 3,11 min, MS (IEN pos): m/z = 481,1 (M+H)+.
Ejemplo 231: Isómero cis 2; 3-[(-3-hidroxibutan-2-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
La purificación por CFS quiral (Procedimiento 10) sobre 243 mg del producto intermedio 93 dio 43,8 mg del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 10): 100 % de e.e., Tr = 2,51 min
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,27 (d, J = 7,0, 1H), 8,24 (d, J = 8,8, 1H), 8,03 (d, J = 8,8, 1H), 7,95 - 7,90 (m, 1H), 7,64 (d, J = 1,2, 1H), 7,59 -7 ,52 (m, 2H), 5,52 -5 ,45 (m, 1H), 4,84 (d, J = 4,8, 1H), 4,47 -4 ,39 (m, 1H), 3,83 -3 ,75 (m, 1H), 2,54 -2 ,51 (m, 3H), 1,65 (d, J = 7,2, 3H), 1,22 (d, J = 6,2, 3H), 1,11 (d, J = 6,4, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 3,10 min, MS (IEN pos): m/z = 481,1 (M+H)+.
Ejemplo 232: 3-[(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000250_0002
Una mezcla del producto intermedio 5AZ (158 mg, 430 jmol), el producto intermedio VI (103 mg, 451 jmol), HATU (229 mg, 602 |jmol) y DIPEA (300 j l , 1,7 mmol) en DMF (3,0 ml) se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad a presión reducida y el material restante se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1) para dar 90 mg (39 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM (procedimiento 1): tr: 1,14 min, MS ES+ m/z = 541 (M+H)+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 [ppm] 1,62 (d, 3 H) 2,25 (d, 4 H) 3,08 -3,32 (m, 4 H) 4,93 (s. a., 1 H) 5,30 (t, 1 H) 7,55 - 7,61 (m, 1 H) 7,63 - 7,74 (m, 2 H) 7,95 (s, 1 H) 9,05 - 9,25 (m, 3 H).
Análogamente al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 232 se prepararon los siguientes derivados:
Figure imgf000251_0001
continuación
Figure imgf000252_0001
continuación
Figure imgf000253_0001
continuación
Figure imgf000254_0001
continuación
Figure imgf000255_0001
continuación
Figure imgf000256_0001
continuación
Figure imgf000257_0001
n i n i n
Figure imgf000258_0001
n i n i n
Figure imgf000259_0001
continuación
Figure imgf000260_0001
continuación
Figure imgf000261_0001
n i n i n
Figure imgf000262_0001
continuación
Figure imgf000263_0001
continuación
Figure imgf000264_0001
continuación
Figure imgf000265_0002
Ejemplo 329: 3-[(2-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, en forma de una mezcla de dos diastereoisómeros
Figure imgf000265_0001
El Ejemplo 329 (69 mg) se preparó a partir del producto intermedio 5BX análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 232.
CLEM (procedimiento 1): tr: 1,30 min, MS ES+ m/z = 507 (M+H)+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,24 - 1,32 (s, 3 H) 1,61 (d, 3 H) 1,65 - 1,74 (m, 1 H) 1,93 (m, 3 H) 3,70 - 3,84 (m, 2 H) 3,95 (s, 2 H) 5,20 - 5,40 (m, 1 H) 7,49 - 7,59 (m, 2 H) 7,64 (d, 1 H) 7,92 (t, 1 H) 9,06 - 9,23 (m, 3 H).
El Ejemplo 329 (54,5 mg, 108 pmol) se separó en dos diastereoisómeros por CLAR quiral preparativa (procedimiento A, 54,5 mg en 2,5 ml etanol) para dar el ejemplo 330 (Diastereoisómero 1, 16 mg, tr: 5,6-7,4 min) y el ejemplo 331 (Diastereoisómero 2, 16 mg, tr: 8,0-10,1 min).
Ejemplo 330 Diastereoisómero 1; 3-[(2-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
CLAR quiral analítica, procedimiento A, tr: 2,61 min
RMN 1H (500 MHz, DMS0-d6) 8 [ppm] 1,28 (s, 3 H) 1,61 (d, 3 H) 1,65 - 1,75 (m, 1 H) (m, 3 H) 3,70 - 3,85 (m, 2 H) 3,95 (d, 2 H) 5,30 (m, 1 H) 7,55 (m, 2 H) 7,64 (d, 1 H) 7,92 (t, 1 H) 9,07 - 9,23 (m, 3 H).
Ejemplo 331 Diastereoisómero 2; 3-[(2-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
CLAR quiral analítica, procedimiento A, tr: 3,16 min
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,28 (s, 3 H) 1,61 (d, 3 H) 1,65 - 1,77 (m, 1 H) 1,93 (m, 3 H) 3,70 - 3,86 (m, 2 H) 3,95 (s, 2 H) 5,30 (m, 1 H) 7,55 (m, 2 H) 7,64 (d, 1 H) 7,92 (t, 1 H) 9,05 - 9,24 (m, 3 H).
Ejemplo 332 3-[(3-metiltetrahidrofuran-3-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5 il]etil}benzamida, en forma de una mezcla de dos diastereoisómeros
Figure imgf000266_0001
El Ejemplo 332 (1070 mg) se preparó a partir del producto intermedio 5BY análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 232.
CLEM (procedimiento 1): tr: 1,32 min, MS ES+ m/z = 507 (M+H)+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,21 (s, 3 H) 1,55 - 1,74 (m, 4 H) 1,93 (m, 1 H) 3,39 (d, 1 H) 3,71 (d, 1 H) 3,74 - 3,88 (m, 2 H) 3,96 (s, 2 H) 5,30 (m, 1 H) 7,47 - 7,71 (m, 3 H) 7,92 (t, 1 H) 9,07 - 9,25 (m, 3 H).
El Ejemplo 332 (1000 mg, 1,97 mmol) se separó en dos diastereoisómeros por CLAR quiral preparativa (procedimiento B, 1000 mg en 7 ml de DCM/ metanol (1:1)) para dar el ejemplo 333 (Diastereoisómero 1,294 mg, tr: 6,0-8,0 min) y el ejemplo 334 (Diastereoisómero 2, 276 mg, tr: 9,0-10,0 min).
Ejemplo 333 Diastereoisómero 1; 3-[(3-metiltetrahidrofuran-3-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
CLAR quiral analítica, procedimiento B, tr: 2,89 min
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,21 (s, 3 H) 1,61 (m, 4 H) 1,88 -2,03 (m, 1 H) 3,39 (d, 1 H) 3,71 (d, 1 H) 3,81 (td, 2 H) 3,96 (s, 2 H) 5,30 (m, 1 H) 7,48 - 7,60 (m, 2 H) 7,64 (d, 1 H) 7,92 (t, 1 H) 9,04 - 9,24 (m, 3 H).
Ejemplo 334 Diastereoisómero 2; 3-[(3-metiltetrahidrofuran-3-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
CLAR quiral analítica, procedimiento B, tr: 4,26 min
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,21 (s, 3 H) 1,51 -1,74 (m, 4 H) 1,86 -2,01 (m, 1 H) 3,39 (d, 1 H) 3,71 (d, 1 H) 3,80 (td, 2 H) 3,96 (s, 2 H) 5,30 (m, 1 H) 7,46 - 7,59 (m, 2 H) 7,64 (d, 1 H) 7,92 (t, 1 H) 9,06 - 9,25 (m, 3 H).
Ejemplo 335 3-[(1-metil-6-oxopiperidin-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, en forma de una mezcla de dos diastereoisómeros
Figure imgf000266_0002
El Ejemplo 335 (760 mg) se preparó a partir del producto intermedio 5BZ análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 232.
CLEM (procedimiento 1): tr: 1,09 min, MS ES+ m/z = 520 (M+H)+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,60 (d, 3 H) 2,07 (m, 2 H) 2,18 - 2,43 (m, 2 H) 2,82 (s, 3 H) 3,37 - 3,51 (m, 1 H) 3,60 - 3,75 (m, 1 H) 4,96 - 5,13 (m, 1 H) 5,20 - 5,36 (m, 1 H) 7,52 - 7,70 (m, 3 H) 7,94 (t, 1 H) 9,04 - 9,23 (m, 3 H). El Ejemplo 335 (700 mg, 1,35 mmol) se separó en dos diastereoisómeros por CLAR quiral preparativa (procedimiento E, 700 mg en 6 ml de DCM/metanol (1:1)) para dar el ejemplo 336 (Diastereoisómero 1, 150 mg, tr: 7,00-9,00 min) y el ejemplo 337 (Diastereoisómero 2, 140 mg, tr: 10,00-12,60 min).
Ejemplo 336 Diastereoisómero 1; 3-[(1-metil-6-oxopiperidin-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
CLAR quiral analítica, procedimiento E, tr: 2,11 min
RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 5 [ppm] 1,61 (d, 3 H) 2,07 (m, 2 H) 2,21 - 2,32 (m, 1 H) 2,33 - 2,43 (m, 1 H) 2,82 (s, 3 H) 3,39 - 3,50 (m, 1 H) 3,64 - 3,75 (m, 1 H) 5,05 (m, 1 H) 5,30 (m, 1 H) 7,56 - 7,72 (m, 3 H) 7,94 (s, 1 H) 9,06 - 9,23 (m, 3 H).
Ejemplo 337 Diastereoisómero 2; 3-[(1 -metil-6-oxopiperidin-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
CLAR quiral analítica, procedimiento E, tr: 2,88 min
RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 5 [ppm] 1,61 (d, 3 H) 2,01 -2,14 (m, 2 H) 2,21 -2,30 (m, 1 H) 2,33 -2,42 (m, 1 H) 2,82 (s, 3 H) 3,37 - 3,49 (m, 1 H) 3,63 - 3,74 (m, 1 H) 4,95 - 5,12 (m, 1 H) 5,22 - 5,37 (m, 1 H) 7,55 - 7,71 (m, 3 H) 7,94 (t, 1 H) 9,12 (s, 3 H).
Ejemplo______ 338 3-[(3-hidroxibutan-2-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, en forma de una mezcla de isómeros cis
Figure imgf000267_0001
El Ejemplo 338 (154 mg) se preparó a partir del producto intermedio 5CB análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 232.
CLEM (procedimiento 1): tr: 1,18 min, MS ES+ m/z = 481 (M+H)+.
RMN 1H (400 MHz, DMSOCs) 5 [ppm] 1,11 (d, 3 H) 1,21 (dd, 3 H) 1,61 (d, 3 H) 3,68 - 3,86 (m, 1 H) 4,34 -4,48 (m, 1 H) 4,87 (dd, 1 H) 5,20 - 5,38 (m, 1 H) 7,53 (m, 2 H) 7,64 (d, 1 H) 7,89 (s, 1 H) 9,06 - 9,22 (m, 3 H).
El Ejemplo 338 (646 mg, 1,34 mmol) se separó en dos diastereoisómeros por CLAR quiral preparativa (procedimiento D, 646 mg en 5 ml de DCM/ metanol (1:1)) para dar el ejemplo 339 (Isómero cis 1, 197 mg, tr: 9,7-10,8 min) y el ejemplo 340 (Isómero cis 2,, 198 mg, tr: 11,7-13,4 min).
Ejemplo 339 Isómero cis 1; 3-[(3-hidroxibutan-2-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
CLAR quiral analítica, procedimiento D, tr: 5,73 min
RMN 1H (400 MHz, DMSOCs) d [ppm] 1,09 -1,12 (m, 6 H) 1,21 (d, 3 H) 1,61 (d, J = 7,35 Hz, 3 H) 3,69 -3,85 (m, 1 H) 4,43 (m, 1 H) 4,86 (d, 1 H) 5,29 (m, 1 H) 7,47 - 7,58 (m, 2 H) 7,64 (d, 1 H) 7,89 (t, 1 H) 9,05 - 9,22 (m, 3 H).
Ejemplo 340 Isómero cis 2; 3-[(3-hidroxibutan-2-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
CLAR quiral analítica, procedimiento D, tr: 6,97 min
RMN 1H (400 MHz, DMSOCs) 5 [ppm] 1,09 - 1,14 (m, 3 H) 1,20 (d, 3 H) 1,61 (d, 3 H) 3,64 - 3,87 (m, 1 H) 4,33 -4,50 (m, 1 H) 4,87 (d, 1 H) 5,18 - 5,38 (m, 1 H) 7,53 (m, 2 H) 7,64 (d, 1 H) 7,89 (t, 1 H) 9,05 - 9,24 (m, 3 H).
Ejemplo 341
3-[(7-metil-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]non-9-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, en forma de una mezcla de dos estereoisómeros
Figure imgf000268_0001
Una mezcla del producto intermedio 109 (100 mg, 187 |jmol), formaldehído (140 jl, solución al 37 %, 1,9 mmol), ácido acético (107 jl, 100 %, 1,9 mmol) en 1,2-dicloretano (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (113 mg, 1,9 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. Se agregó una solución acuosa saturada de NaHCO3- y la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar 57 mg (55 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM (procedimiento 1): tr: 0,92 min, MS ES+ m/z = 548 (M+H)+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,61 (d, 6 H) 1,91 (s. a., 2 H) 1,96 -2,05 (m, 2 H) 2,16 (s, 6 H) 2,55 -2,64 (m, 2 H) 2,71 - 2,86 (m, 2 H) 2,96 - 3,09 (m, 2 H) 3,58 - 3,70 (m, 2 H) 3,72 - 3,86 (m, 2 H) 3,90 - 4,05 (m, 4 H) 4,58 - 4,69 (m, 1 H) 4,71 - 4,85 (m, 1 H) 5,20 - 5,37 (m, 2 H) 7,51 - 7,69 (m, 6 H) 7,94 (s, 2 H) 9,12 (s, 4 H) 9,17 - 9,25 (m, 2 H). El Ejemplo 341 (281 mg, 0,51 mmol) se separó en dos estereoisómeros mediante CLAR preparativa (procedimiento F, 281 mg en 4 ml DMSO) para dar el ejemplo 342 (estereoisómero 1, 125 mg, tr: 7,0-8,0 min) y el ejemplo 343 (estereoisómero 2, 100 mg, tr: 9,0-11,0 min).
Ejemplo 342 Estereoisómero 1; 3-[(7-metil-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]non-9-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
CLAR analítica, procedimiento F, tr: 2,38 min
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,61 (d, 3 H) 1,91 (s. a., 2 H) 2,17 (s, 3 H) 3,05 (d, 2 H) 3,65 (d, 2 H) 3,98 (d, 2 H) 4,63 (s. a., 1 H) 5,29 (m, 1 H) 7,51 - 7,70 (m, 3 H) 7,94 (t, 1 H) 9,12 (s, 2 H) 9,19 (d, 1 H).
Ejemplo 343 Estereoisómero 2; 3-[(7-metil-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]non-9-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
CLAR analítica, procedimiento F, tr: 2,89 min
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,62 (d, 3 H) 2,00 (s. a., 2 H) 2,14 (s, 3 H) 2,54 -2,64 (m, 2 H) 2,69 -2,82 (m, 2 H) 3,80 (m, 2 H) 3,95 (m, 2 H) 4,77 (s. a., 1 H) 5,21 - 5,38 (m, 1 H) 7,49 - 7,72 (m, 3 H) 7,94 (t, 1 H) 9,13 (s, 2 H) 9,17 -9,26 (m, 1 H).
Ejemplo______ 344 3-[(7-isopropil-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]non-9-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, en forma de una mezcla de dos estereoisómeros
Figure imgf000268_0002
El Ejemplo 344 (66,7 mg) se preparó a partir del producto intermedio 109 (100 mg, 187 jm ol) análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 341.
CLEM (procedimiento 1): tr: 0,95 min, MS ES+ m/z = 576 (M+H)+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 0,99 (m, 12 H) 1,61 (d, 6 H) 1,92 (s. a., 2 H) 1,96 - 2,05 (m, 2 H) 2,60 - 2,78 (m, 6 H) 2,93 - 3,08 (m, 2 H) 3,62 (m, 2 H) 3,80 (m, 2 H) 3,91 (m, 4 H) 4,54 - 4,67 (m, 1 H) 4,71 - 4,84 (m, 1 H) 5,29 (m, 2 H) 7,50 - 7,67 (m, 6 H) 7,93 (s, 2 H) 9,12 (s, 4 H) 9,17 - 9,30 (m, 2 H).
Ejemplo 345 9-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-carboxilato de metilo, en forma de una mezcla de dos estereoisómeros
Figure imgf000269_0001
A una mezcla del producto intermedio 109 (100 mg, 187 |jmol) y DIPEA (160 jl, 940 |jmol) en DCM (4,6 ml) se le agregó carbonocloridato de metilo (43 jl, 560 jm ol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. Se agregó agua y DCM, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar 75 mg (68 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM (procedimiento 1): tr: 1,20 min, MS ES+ m/z = 592 (M+H)+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 [ppm] 1,61 (d, 6 H) 1,81 -1,95 (m, 2 H) 1,99 (m, 2 H) 3,21 - 3,32 (m, 2 H) 3,35 - 3,46 (m, 2 H) 3,58 (d, 6 H) 3,64 - 3,81 (m, 4 H) 3,97 (m, 6 H) 4,16 - 4,43 (m, 2 H) 4,84 - 4,99 (m, 2 H) 5,21 - 5,37 (m, 2 H) 7,54 -7,72 (m, 6 H) 7,95 (d, 2 H).
Ejemplo 346: (2R)-2-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]metil}morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000269_0002
A una solución del producto intermedio 5CE (28,21 g, 45,4 mmol), el producto intermedio VI (11,4 g, 50,0 mmol) y DIPEA (31,6 ml, 181,8 mmol) en acetato de etilo (400 ml) se le agregó T3P (32 ml, 54,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Se agregó más producto intermedio VI (1 g, 4,55 mmol), DIPEA (3 ml, 17,7 mmol) y T3P (4 ml, 6,82 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 saturado, salmuera y la fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 0 -100 % en una columna de KP-SO2 preempaquetada) para dar 14,8 g (49 % de rendimiento) del compuesto del título como una espuma blanca.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,94 (s, 2H), 7,96 -7 ,88 (m, 1H), 7,58 -7 ,53 (m, 1H), 7,54 -7 ,52 (m, 1H), 7,42 -7 ,39 (m, 1H), 6,79 (s a, 1H), 5,43 -5 ,31 (m, 1H), 4,15 -3 ,76 (m, 6H), 3,64 -3 ,54 (m, 1H), 3,07 -2 ,77 (m, 2H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 4,02 min, MS (IEN pos): m/z = 608 (M+H)+.
Ejemplo 347: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-morfolin-2-ilmetoxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000270_0001
A una solución del ejemplo 346 (14,7 g, 22,3 mmol) en DCM (100 ml) se le agregó TFA (17,1 ml). La solución resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se basificó con hidróxido de sodio 2 M (100 ml), luego solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio hasta pH 8. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más DCM. Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 10,5 g (93 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. Una muestra se usó para preparar el ejemplo 348 sin más purificación.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 6 [ppm] 8,96 (s, 2H), 7,83 -7 ,79 (m, 1H), 7,47 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 1H), 7,46 -7 ,45 (m, 1H), 7,40 -7 ,37 (m, 1H), 7,33 -7 ,28 (m, 1H), 5,42 -5 ,32 (m, 1H), 4,14 -3 ,53 (m, 6H), 3,21 -3 ,13 (m, 1H), 3,02 -2 ,93 (m, 2H), 2,86 -2 ,74 (m, 1H), 2,49 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,70 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento A) Tr = 1,04 min, MS (IEN pos): m/z = 508 (M+H)+.
Una alícuota del ejemplo 347 (150 mg) se purificó de nuevo por cromatografía SCX eluyendo con metanol, luego amoníaco en metanol 7 N. Las fracciones relevantes se concentraron a presión reducida, luego se liofilizó a partir de acetonitrilo/agua para dar 145 mg del compuesto del título para la caracterización y el análisis quiral.
Análisis por CLAR quiral (Procedimiento 11): 99,3 % de e.e. Tr = 10,51 min.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 6 [ppm] 8,94 (s, 2H), 7,94 -7 ,80 (m, 1H), 7,55 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,52 -7 ,49 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,47 -5 ,27 (m, 1H), 4,16 -3 ,64 (m, 5H), 3,13 -2 ,69
(m, 4H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,71 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,16 min, MS (IEN pos): m/z = 508 (M+H)+.
Ejemplo 348: 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000270_0002
El Ejemplo 347 (10,3 g, 19,3 mmol), formaldehído (7,2 ml, solución en agua 37 %, 96,4 mmol) y ácido acético (1,10 ml) se combinaron en metanol (250 ml) y se agregó STAB (12,3 g, 57,8 mmol) en porciones. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se concentró a presión reducida. El residuo se colocó en solución saturada de NaHCO3 (100 ml) y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con MeOH en DCM 0-10% en una columna de KP-SO2 preempaquetada de 340 g). Las fracciones relevantes se concentraron, luego se liofilizó a partir de acetonitrilo/agua para dar 6,75 g (67 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Análisis por CLAR quiral (Procedimiento 12): 100 % de e.e. Tr = 5,09 min.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 6 [ppm] 8,93 (s, 2H), 7,87 -7 ,85 (m, 1H), 7,57 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 7,52 -7 ,50
(m, 1H), 7,40 (dd, J = 2,3, 1,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,42 - 5,29 (m, 1H), 4,12 (dd, J = 9,9, 6,1 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 9,9, 4,1 Hz, 1H), 4,00 -3 ,93 (m, 2H), 3,79 -3 ,72 (m, 1H), 2,85 -2 ,80 (m, 1H), 2,72 -2 ,65 (m, 1H), 2,53
(d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,24 -2 ,15 (m, 1H), 2,08 -2 ,00 (m, 1H), 1,71 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,15 min, MS (IEN pos) m/z = 522 (M+H)+.
Ejemplo 349: (2S)-2-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]metil}morfolin-4-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000271_0001
El producto intermedio 5CD (800 mg, 1,84 mmol), el producto intermedio VI (460 mg, 2,02 mmol) y DIPEA (0,96 ml, 5,51 mmol) se combinaron en DCM (7 ml) y se agregó HATU (1050 mg, 2,76 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se diluyó con DCM y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo con más DCM y los materiales orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con MeOH en DCM 0 - 10 % en una columna de KP-SO2 preempaquetada de 50 g) para dar 1,6 g (100 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite viscoso incoloro.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,94 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,11 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,45 -5 ,30 (m, 1H), 4,21 -3 ,49 (m, 10H), 2,51 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,71 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,47 (s, 9H).
CL-EM (Procedimiento A) Tr = 1,32 min, MS (IEN pos) m/z = 608 (M+H)+.
Ejemplo 350: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-morfolin-2-ilmetoxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000271_0002
A una solución del ejemplo 349 (1,6 g, 1,98 mmol) en DCM (16 ml) se le agregó TFA (3 ml). La solución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente, luego se neutralizó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más DCM. Los materiales orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 0,87 g (87 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
Análisis por CLAR quiral (Procedimiento 11): 100 % de e.e. Tr = 9,04 min.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 88,93 (s, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,56 - 7,53 (m, 2H), 7,52 - 7,48 (m, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 6,81 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,40 - 5,31 (m, 1H), 4,07 (dd, J = 9,9, 6,0 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 9,9, 4,2 Hz, 2H), 3,98 -3 ,86 (m, 2H), 3,75 -3 ,66 (m, 1H), 3,06 -2 ,99 (m, 1H), 2,98 -2 ,90 (m, 1H), 2,90 -2 ,84 (m, 1H), 2,78 (dd, J = 11,9, 10,4 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,71 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,14 min, MS (IEN pos) m/z = 508 (M+H)+.
Ejemplo 351: 3-{[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000272_0001
El Ejemplo 350 (238 mg, 0,47 mmol), formaldehído (solución acuosa al 37 %, 0,07 ml, 0,94 mmol) y ácido acético (0,03 ml, 0,47 mmol) en DCE (3 ml) se agitaron durante 15 min antes de agregar de STAB (149 mg, 0,70 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se diluyó con DCM y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa a pH alto (Procedimiento A) para dar 144 mg (59 % de rendimiento) del compuesto del título, que se secó por congelamiento para dar un polvo de color blanco.
Análisis por CLAR quiral (Procedimiento 12): 92,4 % de e.e. Tr = 4,5 min.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,94 (s, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,56 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,71 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,43 -5 ,30 (m, 1H), 4,17 - 3,90 (m, 4H), 3,80 - 3,65 (m, 1H), 3,10 -2 ,75 (m, 4H), 2,53 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,72 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
CL-EM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,06 min, MS (IEN pos) 522 (M+H)+.
El Ejemplo 347 y el ejemplo 350 también pueden prepararse en forma de una mezcla de diastereoisómeros (Ejemplo 352) y luego separarse mediante purificación quiral CLAR (Procedimiento 11).
Ejemplo 352: 3-(5-metil-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[morfolin-2-ilmetoxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, formada en forma de una mezcla del ejemplo 347 (Diastereoisómero 1) y el ejemplo 350 (Diastereoisómero 2)
Figure imgf000272_0002
A una solución del producto intermedio 114 (197 mg, 0,30 mmol) disuelto en DCM (5 ml) se le agregó TFA (0,5 ml, 6,0 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con solución saturada de NaHCO3. La fase orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 177,0 mg (100 % de rendimiento) del compuesto del título como una espuma.
RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8 [ppm] 8,91 -8 ,87 (m, 2H), 7,74 -7 ,69 (m, 1H), 7,40 -7,31 (m, 3H), 7,26 -7 ,22 (m, 1H), 5,34 - 5,26 (m, 1H), 4,13 - 3,97 (m, 3H), 3,96 - 3,80 (m, 2H), 3,36 - 3,26 (m, 1H), 3,19 - 3,01 (m, 2H), 3,00 - 2,90 (m, 1H), 2,44 - 2,40 (m, 3H), 1,66 - 1,62 (m, 3H).
CL-EM (Procedimiento A) Tr = 0,98 min, MS (IEN pos): m/z = 508 (M+H)+.
Ejemplo 347: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-morfolin-2-ilmetoxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
La purificación quiral CLAR (Procedimiento 11) se llevó a cabo sobre 60 mg de la mezcla de diastereoisómeros del ejemplo 352 para dar 22 mg del compuesto del título.
Análisis por CLAR quiral (Procedimiento 11): 95,4 % de e.e. Tr = 10,81 min.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,92 (s, 2H), 7,85 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 2H), 7,50 -7,48 (m, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 6,90 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,39 - 5,29 (m, 1H), 4,06 (dd, J = 9,9, 6,1 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 9,9, 4,2 Hz, 3H), 3,96 - 3,91 (m, 1H), 3,91 - 3,85 (m, 1H), 3,73 - 3,64 (m, 1H), 3,04 - 2,97 (m, 1H), 2,96 -2,82 (m, 2H), 2,76 (dd, J = 12,0, 10,4 Hz, 1H), 2,51 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,68 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,08 min, MS (IEN pos): m/z = 508 (M+H)+.
Ejemplo 350: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-morfolin-2-ilmetoxi]-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
La purificación quiral CLAR (Procedimiento 11) se llevó a cabo sobre 60 mg de la mezcla de diastereoisómeros del ejemplo 352 para dar 13,8 mg del compuesto del título.
Análisis por CLAR quiral (Procedimiento 11): 100 % de e.e. Tr = 9,39 min.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 6 [ppm] 8,93 (s, 2H), 7,87 -7 ,83 (m, 1H), 7,52 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 2H), 7,50 -7 ,48 (m, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 6,93 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,39 - 5,30 (m, 1H), 4,06 (dd, J = 9,9, 6,0 Hz, 4H), 4,00 (dd, J = 9,9, 4,2 Hz, 1H), 3,97 -3 ,92 (m, 1H), 3,92 - 3,86 (m, 1H), 3,74 - 3,65 (m, 1H), 3,05 -2 ,98 (m, 1H), 2,97 -2 ,83 (m, 2H), 2,77 (dd, J = 11,9, 10,5 Hz, 1H), 2,51 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,69 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,08 min, MS (IEN pos): m/z = 508 (M+H)+.
El Ejemplo 348 y el ejemplo 351 también pueden prepararse en forma de una mezcla de diastereoisómeros (Ejemplo 353) y luego separarse mediante purificación quiral CLAR (Procedimiento 12).
Ejemplo 353: 3-{[4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, formada en forma de una mezcla del ejemplo 348 (Diastereoisómero 2) y el ejemplo 351 (Diastereoisómero 1)
Figure imgf000273_0001
La mezcla del ejemplo 347 y el ejemplo 350 (94,4 mg, 0,19 mmol), formaldehído (solución en agua 37%, 70 pl, 0,93 mmol) y ácido acético (100 pl) se combinó en metanol (2 ml) y se agregó STAB (118 mg, 0,56 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de concentrarse a presión reducida. El residuo se colocó en solución saturada de NaHCO3 (5 ml), luego se extrajo con DCM (3 x 5 ml). La fase orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El compuesto se secó por congelamiento a partir de acetonitrilo / agua para dar 78,7 mg (81 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCla): 6 [ppm] 8,93 (s, 2H), 7,88 - 7,84 (m, 1H), 7,57 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 7,54 - 7,50 (m, 1H), 7,42 -7 ,38 (m, 1H), 6,62 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,40 -5 ,31 (m, 1H), 4,16 -4 ,08 (m, 1H), 4,08 -4 ,01 (m, 1H), 4,00 - 3,92 (m, 2H), 3,80 - 3,71 (m, 1H), 2,86 -2 ,79 (m, 1H), 2,71 -2 ,65 (m, 1H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,24 -2 ,15 (m, 1H), 2,09 -2 ,00 (m, 1H), 1,71 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CL-EM (Procedimiento analítico D) Tr = 3,17 min, MS (IEN pos): m/z = 522 (M+H)+.
Ejemplo 348: 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
La purificación quiral CLAR (Procedimiento 12) se llevó a cabo sobre 52,4 mg de la mezcla de diastereoisómeros del ejemplo 353 para dar 22,9 mg (44 % de rendimiento) del compuesto del título.
Análisis por CLAR quiral (Procedimiento 11): 96,4 % de e.e. Tr = 5,15 min.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 6 [ppm] 8,94 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,17 -4 ,10 (m, 1H), 4,09 -4 ,02 (m, 2H), 3,97 (dd, J = 11,6, 1,6 Hz, 1H), 3,82 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 2,91 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,76 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,28 (s, 1H), 2,14 (s, 1H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,11 min, MS (IEN pos): m/z = 522 (M+H)+.
Ejemplo 351: 3-{[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
La purificación quiral CLAR (Procedimiento 12) se llevó a cabo sobre 52,4 mg de la mezcla de diastereoisómeros del ejemplo 353 para dar 21,6 mg (41 % de rendimiento) del compuesto del título.
Análisis por CLAR quiral (Procedimiento 11): 100 % de e.e. Tr = 4,58 min.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 5 [ppm] 8,94 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 2,3, 1,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,16 -4 ,01 (m, 3H), 4,00 -3 ,93 (m, 1H), 3,81 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 2,91 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,76 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,28 (s, 1H), 2,15 (s, 1H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 3,31 min, MS (IEN pos): m/z = 522 (M+H)+.
El producto intermedio 132 se formó como una mezcla de dos diastereoisómeros. La purificación por CFS quiral (Procedimiento 13) dio el diastereoisómero 1 (Ejemplo 354) y el diastereoisómero 2 (Ejemplo 355).
Figure imgf000274_0002
Ejemplo 354: Diastereoisómero 1; 3-(fluoropiperidin-3-il)metoxi}-5-(5-metiM,3-tiazol-2-il)-N-((1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
La purificación por CFS quiral (Procedimiento 13) sobre 55,2 mg del producto intermedio 132 seguida por purificación en cartucho SCX-2 dio 14 mg del compuesto del título.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 13): 100 % de e.e. Tr = 2,17 min.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 5 [ppm] 8,97 (s, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,36 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,23 - 3,99 (m, 2H), 3,43 -3 ,22 (m, 1H), 3,09 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 29,1, 13,9 Hz, 1H), 2,73 (s, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,09 -2 ,02 (m, 1H), 1,94 - 1,78 (m, 3H), 1,73 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,67 -1,60 (m, 1H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,14 min, MS (IEN pos): m/z = 524,4 (M+H)+.
Ejemplo 355: Diastereoisómero 2; 3-(fluoropiperidin-3-il)metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
La purificación por CFS quiral (Procedimiento 13) sobre 55,2 mg del producto intermedio 132 seguida por purificación en cartucho SCX-2 dio 15 mg del compuesto del título.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 13): 98,2 % de e.e. Tr = 3,26 min.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 5 [ppm] 8,90 (s, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,40 -5 ,20 (m, 1H), 4,15 -3 ,90 (m, 2H), 3,38 -3 ,19 (m, 1H), 3,06 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 29,9, 13,7 Hz, 1H), 2,68 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,05 - 1,90 (m, 2H), 1,87 - 1,73 (m, 2H), 1,65 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,60 -1 ,55 (m, 1H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,12 min, MS (IEN pos): m/z = 524,4 (M+H)+.
El producto intermedio 147 se formó en forma de una mezcla de dos diastereoisómeros. La purificación por CFS quiral (Procedimiento 14) dio el diastereoisómero 1 (Ejemplo 356) y el diastereoisómero 2 (Ejemplo 357).
Figure imgf000274_0001
Ejemplo 356: Diastereoisómero 1; 3-{[3-fluoro-1-metilpiperidin-3-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
La purificación por CFS quiral (Procedimiento 14) sobre 46 mg del producto intermedio 147 dio 11 mg del compuesto del título.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 14): 100 % de e.e. Tr = 2,56 min.
RMN 1H (500 MHz, Metanol-d4): 8 [ppm] 9,02 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 5,34 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 4,31 -4 ,11 (m, 2H), 3,03 -2 ,88 (m, 1H), 2,70 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,43 (dd, J = 26,8, 12,3 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,22 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 2,00 - 1,86 (m, 2H), 1,77 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 1,70 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,68 - 1,63 (m, 1H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,18 min, MS (IEN pos): m/z = 538 (M+H)+.
Ejemplo 357: Diastereoisómero 2; 3-{[3-fluoro-1-metilpiperidin-3-il]metoxi}-5-(5-metiM,3-tiazol-2-il)-N-((1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
La purificación por CFS quiral (Procedimiento 14) sobre 46 mg del producto intermedio 147 seguida por purificación en cartucho SCX-2 dio 10 mg del compuesto del título.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 14): 97,6 % de e.e. Tr = 3,06 min.
RMN 1H (500 MHz, Metanol-d4): 8 [ppm] 9,02 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,69 -7 ,63 (m, 1H), 7,57 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,55 - 7,50 (m, 1H), 5,34 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 4,34 -4 ,06 (m, 2H), 3,09 (s, 1H), 2,80 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 2,61 -2 ,47 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,32 (t, J = 10,1 Hz, 1H), 2,05 - 1,88 (m, 2H), 1,83 -1 ,66 (m, 5H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,15 min, MS (IEN pos): m/z = 538,4 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 346, se prepararon los siguientes ejemplos usando TFA y los materiales de partida amina protegida con N-Boc correspondientes.
Figure imgf000275_0001
Ejemplo 360: 3-{[(3R)-4-metilmorfolin-3-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000276_0001
A una solución en agitación del producto intermedio 28CM (129 mg, 0,37 mmol), el producto intermedio VI (92,7 mg, 0,41 mmol) y DIPEA (128,98 pl, 0,74 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) a temperatura ambiente se le agregó HATU (211,17 mg, 0,56 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El material se disolvió en MeCN, agua y DMSO y se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A). Las fracciones puras se evaporaron antes de secarse por congelamiento para dar 107 mg (54,9 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido floculento blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,93 (s, 2H), 7,86 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,41 -7 ,39 (m, 1H), 6,60 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,14 -4 ,10 (m, 2H), 3,93 (dd, J = 11,2, 3,0 Hz, 1H), 3,83 (dt, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 3,71 (td, J = 10,9, 2,5 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 11,3, 9,4 Hz, 1H), 2,77 (dt, J = 11,8, 2,5 Hz, 1H), 2,61 -2 ,55 (m, 1H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,46 -2 ,42 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,09 min, MS (IEN pos): m/z = 522,1 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 360, se prepararon los siguientes ejemplos usando HATU y los materiales de partida ácido carboxílico y amina primaria correspondientes.
Figure imgf000276_0002
continuación
Figure imgf000277_0002
Ejemplo 366: 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida
Figure imgf000277_0001
A una solución del producto intermedio 138 (82 mg, 0,16 mmol) en metanol (2 ml) se le agregó formaldehído (solución acuosa al 37%, 0,02 ml, 0,32 mmol) y ácido acético (0,009 ml, 0,16 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (51 mg, 0,24 mmol) y la reacción se agitó durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se pasó a través de un cartucho SCX (lavando con metanol, eluyendo con amoníaco en metanol 7 N) y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se trituró con agua, se filtró y se secó en un horno de alto vacío para dar 37 mg (44 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido color beige.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,13 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,12 - 8,05 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,55 (s, 2H), 5,29 (m, 1H), 4,12 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 3,83 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 3,64 -3,45 (m, 1H), 2,80 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,67 -2 ,57 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,02 (td, J = 11,2, 3,0 Hz, 1H), 1,94 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 1,57 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,18 min, MS (IEN pos): m/z = 521,2 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 366, se prepararon los siguientes ejemplos usando STAB y los materiales de partida amina y aldehido o cetona correspondientes.
Figure imgf000278_0001
continuación
Figure imgf000279_0001
continuación
Figure imgf000280_0001
continuación
Figure imgf000281_0001
El Ejemplo 383 se formó en forma de una mezcla de dos diastereoisómeros. La purificación por CFS quiral (Procedimiento 15) dio el diastereoisómero 1 (Ejemplo 384) y el diastereoisómero 2 (Ejemplo 385).
Ejemplo 384: Diastereoisómero 1; 3-{[4,4-difluoro-1-metilpiperidin-3-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
La purificación por CFS quiral (Procedimiento 15) sobre 90,3 mg del ejemplo 383 dio 32,9 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 15): 99,2 % de e.e. Tr = 1,71 min.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,94 (s, 2H), 7,84 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 7,54 -7,52 (m, 1H), 7,39 (dd, J = 2,3, 1,6 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,37 (m, 1H), 4,39 (dd, J = 9,4, 3,8 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,79 -2 ,72 (m, 1H), 2,65 -2 ,56 (m, 1H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,41 -2,31 (m, 4H), 2,31 -2 ,20 (m, 1H), 2,14 -2 ,00 (m, 2H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CL-EM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,32 min, MS (IEN pos): m/z = 556 (M+H)+.
Ejemplo 385: Diastereoisómero 2; 3-{[4,4-difluoro-1-metilpiperidin-3-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-((1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
La purificación por CFS quiral (Procedimiento 15) sobre 90,3 mg del ejemplo 383 dio 27 mg del compuesto del título. Análisis por CFS quiral (Procedimiento 15): 99,9 % de e.e. Tr = 2,06 min.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,94 (s, 2H), 7,84 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 2,3, 1,6 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,37 (m, 1H), 4,40 (dd, J = 9,4, 3,8 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,02 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,75 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,65 -2 ,55 (m, 1H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,39 -2 ,31 (m, 4H), 2,26 (t, J = 10,1 Hz, 1H), 2,07 (m, 2H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CL-EM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,32 min, MS (IEN pos): m/z = 556 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 346, se prepararon los siguientes ejemplos usando T3P y los materiales de partida ácido carboxílico y amina primaria correspondientes.
Figure imgf000282_0001
continuación
Figure imgf000283_0003
Ejemplo 390: 3-{[(2R)-4-etilmorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000283_0001
Una solución del ejemplo 347 (80 mg, 0,15 mmol), yodoetano (14,5 pl, 0,18 mmol) y carbonato de potasio (31 mg, 0,23 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se calentó a 80 °C mediante irradiación de microondas durante 20 minutos. La reacción se trató nuevamente con yodoetano (14,5 pl, 0,18 mmol) y se calentó a 80 °C mediante irradiación de microondas durante otros 20 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) y se secó por congelamiento a partir de MeCN/agua para dar 40,4 mg (50 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 6 [ppm] 8,93 (s, 2H), 7,87 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 2,3, 1,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,12 (dd, J = 9,9, 6,0 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 9,9, 4,1 Hz, 1H), 4,01 - 3,94 (m, 2H), 3,76 (td, J = 11,4, 2,4 Hz, 1H), 2,91 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,77 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,46 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,17 (td, J = 11,4, 3,3 Hz, 1H), 2,03 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 1,71 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,17 min, MS (IEN pos): m/z = 536 (M+H)+.
Ejemplo 391: 3-{[(2R)-4-(2,2-difluoroetil)morfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000283_0002
Una mezcla en agitación del ejemplo 347 (100 mg, 0,19 mmol), 1,1-difluoro-2-yodoetano (20 pl, 0,21 mmol) y carbonato de potasio (40 mg, 0,29 mmol) en acetonitrilo anhidro (3 ml) se calentó a 80 °C mediante irradiación de microondas durante 20 minutos. Se agregó más 1,1-difluoro-2-yodoetano (40 pl, 0,42 mmol) y carbonato de potasio (40 mg, 0,29 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C mediante irradiación de microondas durante 20 minutos. Se agregó una cantidad adicional de 1,1-difluoro-2-yodoetano (100 pl, 2,1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 3 h mediante irradiación de microondas. Se agregó más 1,1-difluoro-2-yodoetano (100 pl, 2,1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 2 h mediante irradiación de microondas. La mezcla de reacción se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento B), luego se liofilizó a partir de acetonitrilo/agua para dar 64 mg (58 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,93 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 2,3, 1,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,43 -7,35 (m, 1H), 6,62 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,92 (t, J = 55,9 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,11 (dd, J = 9,8, 5,7 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 9,8, 4,4 Hz, 1H), 4,01 - 3,96 (m, 1H), 3,96 - 3,92 (m, 1H), 3,81 -3,72 (m, 1H), 2,94 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,84 -2,74 (m, 3H), 2,53 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,48 (td, J = 11,3, 2,7 Hz, 1H), 2,35 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 1,71 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CL-EM (Procedimiento analítico F) Tr = 3,24 min, MS (IEN pos): m/z = 572 (M+H)+.
Ejemplo 392: (2R)-2-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]metil}morfolin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000284_0001
A una solución del ejemplo 347 (35 mg, 69,0 pmol) en DCM (1 ml) se le agregó DIPEA (24 pl, 138 pmol) y cloroformiato de metilo (8,0 pl, 103 pmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 1 h, luego se diluyó con DCM (3 ml) y se lavó con NaHCO3 saturado (3 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 3 ml). Las fases en DCM combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con MeOH en DCM 0 - 20 % en una columna de KP-SO2 preempaquetada de 10 g) y el producto se secó por congelamiento a partir de MeCN/agua para dar 31,8 mg (82 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,94 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,42 - 7,39 (m, 1H), 6,64 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,21 - 4,09 (m, 2H), 4,07 (dd, J = 9,9, 4,7 Hz, 1H), 4,02 - 3,87 (m, 2H), 3,86 - 3,78 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,61 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 3,07 (s, 1H), 2,93 (s, 1H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 4,31 min, MS (IEN pos): m/z = 566 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 392, se preparó el siguiente ejemplo a partir de los materiales de partida amina secundaria y cloroformiato correspondientes.
Figure imgf000284_0002
Ejemplo 394: 3-(azetidin-3-ilmetoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000285_0001
Una mezcla del producto intermedio 148 (90,0 mg, 156 |jmol), TFA (60 jl, 780 |jmol) en DCM se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, CLEM, Tr: 0,85 min) para dar 15,0 mg (18 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] 1,61 (d, 3 H) 3,10 - 3,21 (m, 1 H) 3,63 - 3,78 (m, 2 H) 3,93 (s, 2 H) 4,27 (d, 2 H) 5,19 - 5,39 (m, 1 H) 7,49 - 7,70 (m, 3 H) 7,88 - 7,99 (m, 1 H) 9,12 (s, 2 H) 9,20 - 9,33 (m, 1 H).
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,85 min, MS ES+ m/z = 478 (M+H)+.
Ejemplo 395: 3-{[(3R)-4-metil-5-oxomorfolin-3-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000285_0002
Una mezcla del producto intermedio 5CX (417 mg, 1,15 mmol), el producto intermedio VI (367 mg, 1,61 mmol), HATU (1,05 g, 2,76 mmol) y DIPEA (980 jl, 5,8 mmol) en DMF (52 ml) se agitó a 60 °C durante 12 h. La mezcla se evaporó a sequedad a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar 313 mg (49 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 1,61 (d, 3 H) 3,01 (s, 3 H) 3,70 - 3,81 (m, 1 H) 3,89 (d, 1 H) 3,96 - 4,12 (m, 3 H) 4,22 - 4,41 (m, 2 H) 5,30 (s, 1 H) 7,50 - 7,70 (m, 3 H) 7,96 (t, 1 H) 9,06 - 9,27 (m, 3 H).
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,15 min, MS ES+ m/z = 536 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento de síntesis descrito para el ejemplo 395, se prepararon los siguientes ejemplos a partir de los materiales de partida respectivos:
Figure imgf000285_0003
continuación
Figure imgf000286_0001
continuación
Figure imgf000287_0002
Ejemplo 407: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-1-ilmetoxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometM)pirimidin-5-il]etil}benzamida, en forma de una mezcla de 2 diastereoisómeros
Figure imgf000287_0001
Una mezcla del ejemplo 404 (610 mg, 984 pmol), TFA (5,0 ml, 65 mmol) en DCM (50 ml) se agitó a hasta completarse la conversión. La mezcla se evaporó a sequedad a presión reducida. Se agregó agua, NaHCÜ3 acuoso saturado y DCM y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad y se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, CLEM, Tr: 0,90 min) para dar 480,0 mg (94 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] 1,61 (d, 3 H) 1,67 - 1,80 (m, 2 H) 2,92 -3,03 (m, 2 H) 3,62 -3,84 (m, 3 H) 4,36 - 4,53 (m, 2 H) 5,30 (t, 1 H) 7,52 - 7,67 (m, 3 H) 7,93 (t, 1 H) 9,08 - 9,24 (m, 3 H).
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,88 min, MS ES+ m/z = 520 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento de síntesis descrito para el ejemplo 366, se prepararon los siguientes ejemplos usando STAB y los materiales de partida amina y aldehido o cetona correspondientes y se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1):
Figure imgf000288_0003
Ejemplo 409: 1-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]metil}-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-carboxilato de metilo, en forma de una mezcla de 2 diastereoisómeros
Figure imgf000288_0001
A una mezcla del ejemplo 407 (105 mg, 202 |jmol), DIPEA (180 jl, 1,0mmol) en DCM (5 ml) se le agregó carbonocloridato de metilo (47 jl, 610 jm ol) y la mezcla se agitó a hasta completarse la conversión. Se agregó agua y DCM y se evaporaron las fases. La fase acuosa se extrajo con DCM y las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por CLAR preparativa (procedimiento 1, CLEM, Tr: 1,19 min) para dar 70,0 mg (60 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] 1,61 (d, 3 H) 1,92 (s, 2 H) 3,34 - 3,54 (m, 2 H) 3,61 (d, 3 H) 3,73 - 3,93 (m, 2 H) 4,39 - 4,61 (m, 3 H) 5,30 (s, 1 H) 7,53 - 7,70 (m, 3 H) 7,94 (t, 1 H) 9,07 - 9,26 (m, 3 H).
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,19 min, MS ES+ m/z = 578 (M+H)+.
Ejemplo 410: 1-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]metil}-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-carboxilato de etilo, en forma de una mezcla de 2 diastereoisómeros
Figure imgf000288_0002
A una mezcla del ejemplo 407 (50,0 mg, 96,2 jmol), DIPEA (84 jl, 480 jm ol) en DCM (2,4 ml) se le agregó carbonocloridato de etilo (31,3 mg, 289 jm ol) y la mezcla se agitó a hasta completarse la conversión. Se agregó agua y DCM y se evaporaron las fases. La fase acuosa se extrajo con DCM y las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por CLAR preparativa (procedimiento 1, CLEM, Tr: 1,25 min) para dar 40,0 mg (70 % de rendimiento) del compuesto del título.
R M N 1 H ( 400 M H z , D M S O - d a ) : 5 [ p p m ] 1 , 19 ( q , 3 H ) 1 , 61 ( d , 3 H ) 1 , 91 ( s . a . , 2 H ) 3 , 35 - 3 , 57 ( m , 2 H ) 3 , 71 - 3 , 91 ( m , 2 H ) 3 , 99 - 4 , 14 ( m , 2 H ) 4 , 38 - 4 , 58 ( m , 3 H ) 5 , 30 ( s , 1 H ) 7 , 51 - 7 , 71 ( m , 3 H ) 7 , 94 ( t , 1 H ) 9 , 07 - 9 , 24 ( m , 3 H ) . C L E M , p r o c e d i m i e n t o 1 , t r : 1 , 25 m i n , M S E S m / z = 592 ( M H ) .
Ejemplo 411: 3 - { [ ( 2 S ) - 4 - e t i l m o r f o l i n - 2 - i l ] m e t o x i } - 5 - ( 5 - m e t i l - 1 , 3 - t i a z o l - 2 - i l ) - N - { ( 1 R ) - 1 - [ 2 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 5 -5 i l ] e t i l } b e n z a m i d a
Figure imgf000289_0001
E l E j e m p l o 350 ( 50 m g , 0 , 10 m m o l ) s e d i s o l v i ó e n D C E (1 m l ) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . S e a g r e g ó a c e t a l d e h í d o ( 55 | j l ) y á c i d o a c é t i c o ( 5 j l ) y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 30 m i n u t o s . S e a g r e g ó S T A B ( 63 m g , 0 , 30 m m o l ) y l a r e a c c i ó n s e a g i t ó d u r a n t e l a n o c h e . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e n e u t r a l i z ó c o n N a H C O 3 s a t u r a d o 0 ( 2 m l ) y s e e x t r a j o c o n D C M ( 2 x 2 m l ) . L o s m a t e r i a l e s o r g á n i c o s c o m b i n a d o s s e s e c a r o n s o b r e s u l f a t o d e m a g n e s i o , s e f i l t r a r o n y s e e v a p o r a r o n p a r a d a r u n p r o d u c t o c r u d o . L a p u r i f i c a c i ó n m e d i a n t e C L A R p r e p a r a t i v a ( P r o c e d i m i e n t o A ) e n d o s i n y e c c i o n e s d i o 1 1 m g ( 2 0 % d e r e n d i m i e n t o ) d e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o .
R M N 1 H ( 500 M H z , D M S O - d 6 ): 5 [ p p m ] 1 , 01 ( t , J = 7 , 2 , 3 H ) , 1 , 61 ( d , J = 7 , 1 , 3 H ) , 1 , 93 ( t , J = 10 , 6 , 1 H ) , 2 , 01 ( t d , J = 11 , 3 , 3 , 2 , 1 H ) , 2 , 35 ( q , J = 7 , 2 , 2 H ) , 2 , 51 ( s , 3 H ) , 2 , 66 - 2 , 7 4 ( m , 1 H ) , 2 , 85 - 2 , 9 2 ( m , 1 H ) , 3 , 55 ( t d , J = 11 , 2 , 2 , 4 , 1 H ) , 5 3 , 77 - 3 , 86 ( m , 2 H ) , 4 , 07 - 4 , 1 5 ( m , 2 H ) , 5 , 25 - 5 , 3 4 ( m , 1 H ) , 7 , 54 ( d , J = 1 , 3 , 2 H ) , 7 , 64 ( d , J = 1 , 2 , 1 H ) , 7 , 92 ( t , J = 1 , 4 , 1 H ) , 9 , 12 ( s , 2 H ) , 9 , 15 ( d , J = 7 , 1 , 1 H ) .
C L - E M ( P r o c e d i m i e n t o a n a l í t i c o A ) T r = 2 , 17 m i n , M S ( I E N p o s ) : m / z = 536 , 1 ( M H ) .
A n á l o g a m e n t e a l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l e j e m p l o 346 , s e p r e p a r ó e l s i g u i e n t e e j e m p l o u s a n d o T 3 P y l o s m a t e r i a l e s d e p a r t i d a á c i d o c a r b o x í l i c o y a m i n a p r i m a r i a c o r r e s p o n d i e n t e s .
Figure imgf000289_0002
0
A n á l o g a m e n t e a l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l e j e m p l o 347 , s e p r e p a r a r o n l o s s i g u i e n t e s e j e m p l o s u s a n d o T F A y l o s m a t e r i a l e s d e p a r t i d a a m i n a p r o t e g i d a c o n N - B o c c o r r e s p o n d i e n t e s .
Figure imgf000290_0001
A n á l o g a m e n t e a l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l e j e m p l o 366 , s e p r e p a r a r o n l o s s i g u i e n t e s e j e m p l o s u s a n d o S T A B y l o s m a t e r i a l e s d e p a r t i d a a m i n a y a l d e h í d o o c e t o n a c o r r e s p o n d i e n t e s .
Figure imgf000291_0001
n i n i n
Figure imgf000292_0001
Composiciones farmacéuticas de los compuestos de la invención
E s t a i n v e n c i ó n t a m b i é n s e r e f i e r e a c o m p o s i c i o n e s f a r m a c é u t i c a s q u e c o n t i e n e n u n o o m á s d e l o s c o m p u e s t o s d e l a 5 p r e s e n t e i n v e n c i ó n . E s t a s c o m p o s i c i o n e s s e p u e d e n u t i l i z a r p a r a o b t e n e r u n e f e c t o f a r m a c o l ó g i c o d e s e a d o a l a d m i n i s t r a r s e a u n p a c i e n t e q u e l a s n e c e s i t a . U n p a c i e n t e , a l o s e f e c t o s d e e s t a i n v e n c i ó n , e s u n m a m í f e r o , i n c l u y e n d o u n s e r h u m a n o , q u e n e c e s i t a d e u n t r a t a m i e n t o p a r a u n a a f e c c i ó n o e n f e r m e d a d p a r t i c u l a r . P o r e l l o , l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n i n c l u y e c o m p o s i c i o n e s f a r m a c é u t i c a s c o m p u e s t a s p o r u n v e h í c u l o f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e y u n a c a n t i d a d f a r m a c é u t i c a m e n t e e f i c a z d e u n c o m p u e s t o , o u n a s a l d e l m i s m o , d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n . U n v e h í c u l o 0 f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e e s p r e f e r e n t e m e n t e u n v e h í c u l o q u e e s r e l a t i v a m e n t e n o t ó x i c o e i n o c u o p a r a u n p a c i e n t e , a c o n c e n t r a c i o n e s c o n s i s t e n t e s c o n l a a c t i v i d a d e f e c t i v a d e l p r i n c i p i o a c t i v o , d e m o d o q u e l o s e f e c t o s c o l a t e r a l e s q u e p u e d e n a d j u d i c a r s e a l v e h í c u l o n o p e r j u d i c a r á n l o s e f e c t o s b e n e f i c i o s o s d e l p r i n c i p i o a c t i v o . U n a c a n t i d a d f a r m a c é u t i c a m e n t e e f i c a z d e l c o m p u e s t o e s p r e f e r e n t e m e n t e u n a c a n t i d a d q u e p r o d u c e u n r e s u l t a d o o e j e r c e u n a i n f l u e n c i a s o b r e l a a f e c c i ó n p a r t i c u l a r a t r a t a r . L o s c o m p u e s t o s d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n s e p u e d e n a d m i n i s t r a r 5 c o n v e h í c u l o s f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s b i e n c o n o c i d o s e n e l a r t e , u s a n d o c u a l q u i e r f o r m a d e d o s i f i c a c i ó n c o n v e n c i o n a l e f e c t i v a , i n c l u y e n d o p r e p a r a c i o n e s d e l i b e r a c i ó n i n m e d i a t a , l e n t a y d e m o r a d a , d e a d m i n i s t r a c i ó n o r a l , p a r e n t e r a l , t ó p i c a , n a s a l , o f t á l m i c a , ó p t i c a , s u b l i n g u a l , r e c t a l , v a g i n a l y s e m e j a n t e s .
P a r a u n a a d m i n i s t r a c i ó n p o r v í a o r a l , l o s c o m p u e s t o s s e p u e d e n f o r m u l a r e n p r e p a r a c i o n e s s ó l i d a s o l í q u i d a s , t a l e s c o m o c á p s u l a s , p í l d o r a s , c o m p r i m i d o s , p a s t i l l a s , g r a g e a s , l í q u i d o s f u n d i d o s , p o l v o s , s o l u c i o n e s , s u s p e n s i o n e s o 0 e m u l s i o n e s y s e p u e d e n p r e p a r a r d e a c u e r d o c o n p r o c e d i m i e n t o s c o n o c i d o s e n e l a r t e p a r a l a f a b r i c a c i ó n d e c o m p o s i c i o n e s f a r m a c é u t i c a s . L a s f o r m a s d e d o s i f i c a c i ó n s ó l i d a s p u e d e n c o m p r e n d e r u n a c á p s u l a , q u e p u e d e s e r d e l t i p o d e l a s c á p s u l a s d e g e l a t i n a c o n v e n c i o n a l e s , d u r a s o b l a n d a s , q u e c o n t i e n e n , p o r e j e m p l o , a g e n t e s t e n s i o a c t i v o s , l u b r i c a n t e s y r e l l e n o s i n e r t e s , t a l e s c o m o l a c t o s a , s a c a r o s a , f o s f a t o d e c a l c i o y a l m i d ó n d e m a í z .
E n o t r a r e a l i z a c i ó n , l o s c o m p u e s t o s d e e s t a i n v e n c i ó n s e p u e d e n c o n f o r m a r e n c o m p r i m i d o s c o n b a s e s p a r a 5 c o m p r i m i d o s c o n v e n c i o n a l e s , t a l e s c o m o l a c t o s a , s a c a r o s a y a l m i d ó n d e m a í z , e n c o m b i n a c i ó n c o n a g l u t i n a n t e s , t a l e s c o m o a c a c i a , a l m i d ó n d e m a í z o g e l a t i n a , a g e n t e s d e s i n t e g r a d o r e s d i r i g i d o s a c o n t r i b u i r a l a d e g r a d a c i ó n y l a d i s o l u c i ó n d e l c o m p r i m i d o u n a v e z a d m i n i s t r a d o , t a l c o m o a l m i d ó n d e p a p a , á c i d o a l g í n i c o , a l m i d ó n d e m a í z y g o m a g u a r , g o m a t r a g a c a n t o , a c a c i a , l u b r i c a n t e s d i r i g i d o s a m e j o r a r e l f l u j o d e g r a n u l a c i ó n d e l c o m p r i m i d o y a e v i t a r l a a d h e s i ó n d e l m a t e r i a l d e l c o m p r i m i d o a l a s s u p e r f i c i e s d e l o s c o l o r a n t e s d e l c o m p r i m i d o y l o s e n v a s e s , p o r e j e m p l o , t a l c o , á c i d o 0 e s t e á r i c o o e s t e a r a t o d e m a g n e s i o , c a l c i o o z i n c , t i n t u r a s , a g e n t e s c o l o r a n t e s y a g e n t e s s a b o r i z a n t e s , t a l e s c o m o m e n t a s a l v a j e , a c e i t e d e t é d e l C a n a d á o s a b o r a c e r e z a , d i r i g i d o s a m e j o r a r l a s c u a l i d a d e s e s t é t i c a s d e l o s c o m p r i m i d o s y v o l v e r l o s m á s a c e p t a b l e s p a r a e l p a c i e n t e . L o s e x c i p i e n t e s a p r o p i a d o s p a r a s u u s o e n f o r m a s d e d o s i f i c a c i ó n o r a l e s l í q u i d a s i n c l u y e n f o s f a t o d e d i c a l c i o y d i l u y e n t e s , t a l e s c o m o a g u a y a l c o h o l e s , p o r e j e m p l o , e t a n o l , a l c o h o l b e n c í l i c o y p o l i e t i l e n a l c o h o l e s , c o n o s i n l a a d i c i ó n d e u n a g e n t e t e n s i o a c t i v o , u n a g e n t e d e s u s p e n s i ó n o u n 5 a g e n t e e m u l s i o n a n t e f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e . P u e d e h a b e r d i v e r s o s m a t e r i a l e s a d i c i o n a l e s , t a l e s c o m o r e c u b r i m i e n t o s o p a r a m o d i f i c a r d e o t r a m a n e r a l a f o r m a f í s i c a d e l a u n i d a d d e d o s i f i c a c i ó n . P o r e j e m p l o , l o s c o m p r i m i d o s , l a s p í l d o r a s o l a s c á p s u l a s s e p u e d e n r e c u b r i r c o n g o m a l a c a , a z ú c a r o a m b o s .
L o s p o l v o s d i s p e r s a b l e s y l o s g r á n u l o s s o n a p r o p i a d o s p a r a l a p r e p a r a c i ó n d e u n a s u s p e n s i ó n a c u o s a . P r o v e e n e l p r i n c i p i o a c t i v o e n c o m b i n a c i ó n c o n u n a g e n t e d i s p e r s a n t e o h u m e c t a n t e , u n a g e n t e d e s u s p e n s i ó n y u n o o m á s 0 c o n s e r v a n t e s . L o s e j e m p l o s d e a g e n t e s d i s p e r s a n t e s o h u m e c t a n t e s y d e s u s p e n s i ó n a p r o p i a d o s s o n a q u e l l o s q u e s e m e n c i o n a r o n c o n a n t e r i o r i d a d . T a m b i é n p u e d e h a b e r e x c i p i e n t e s a d i c i o n a l e s p r e s e n t e s , p o r e j e m p l o , l o s a g e n t e s e d u l c o r a n t e s , s a b o r i z a n t e s y c o l o r a n t e s q u e s e d e s c r i b i e r o n p r e v i a m e n t e .
L a s c o m p o s i c i o n e s f a r m a c é u t i c a s d e e s t a i n v e n c i ó n t a m b i é n p u e d e n t o m a r l a f o r m a d e e m u l s i o n e s d e a c e i t e e n a g u a .
A d e m á s , c o m ú n m e n t e s e p u e d e n e m p l e a r a c e i t e s f i j o s e s t é r i l e s c o m o d i s o l v e n t e s o m e d i o s d e s u s p e n s i ó n . P a r a t a l f i n , s e p u e d e e m p l e a r c u a l q u i e r a c e i t e b l a n d o f i j o , i n c l u y e n d o m o n o o d i g l i c é r i d o s s i n t é t i c o s . A d e m á s , s e p u e d e n u s a r á c i d o s g r a s o s , t a l e s c o m o á c i d o o l e i c o , e n l a p r e p a r a c i ó n d e s o l u c i o n e s i n y e c t a b l e s .
T a m b i é n s e p u e d e a d m i n i s t r a r u n a c o m p o s i c i ó n d e l a i n v e n c i ó n , b a j o l a f o r m a d e s u p o s i t o r i o s , p a r a l a a d m i n i s t r a c i ó n r e c t a l d e l f á r m a c o . E s t a s c o m p o s i c i o n e s s e p u e d e n p r e p a r a r m e z c l a n d o e l f á r m a c o c o n u n e x c i p i e n t e n o i r r i t a n t e a p r o p i a d o , q u e s e a s ó l i d o a t e m p e r a t u r a s c o m u n e s , p e r o l í q u i d o a l a t e m p e r a t u r a d e l r e c t o y , d e e s t e m o d o , s e f u n d e e n e l r e c t o p a r a l i b e r a r d i c h o f á r m a c o . D i c h o s m a t e r i a l e s s o n , p o r e j e m p l o , m a n t e c a d e c a c a o y p o l i e t i l e n g l i c o l .
O t r a f o r m u l a c i ó n e m p l e a d a e n l o s p r o c e d i m i e n t o s d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n u t i l i z a d i s p o s i t i v o s d e a d m i n i s t r a c i ó n t r a n s d é r m i c a ( “ p a r c h e s ” ) . D i c h o s p a r c h e s t r a n s d é r m i c o s s e p u e d e n u s a r p a r a o b t e n e r u n a i n f u s i ó n c o n t i n u a o d i s c o n t i n u a d e l o s c o m p u e s t o s d e a c u e r d o c o n l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n e n c a n t i d a d e s c o n t r o l a d a s . L a c o n s t r u c c i ó n y e l u s o d e p a r c h e s t r a n s d é r m i c o s p a r a l a a d m i n i s t r a c i ó n d e a g e n t e s f a r m a c é u t i c o s e s b i e n c o n o c i d a e n e l a r t e ( v é a s e , p o r e j e m p l o , l a P a t e n t e d e l o s E E . U U . n . ° : 5 .023 .252 , p u b l i c a d a e l 11 d e j u n i o d e 1991 , i n c o r p o r a d a e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o a m o d o d e r e f e r e n c i a ) . D i c h o s p a r c h e s s e p u e d e n c o n s t r u i r p a r a l o g r a r u n a a d m i n i s t r a c i ó n c o n t i n u a , p u l s á t i l o b a s a d a e n l a d e m a n d a d e l o s a g e n t e s f a r m a c é u t i c o s .
L a s f o r m u l a c i o n e s d e l i b e r a c i ó n c o n t r o l a d a p a r a u n a a d m i n i s t r a c i ó n p a r e n t e r a l i n c l u y e n f o r m u l a c i o n e s l i p o s o m a l e s , f o r m u l a c i o n e s d e m i c r o e s f e r a s p o l i m é r i c a s y f o r m u l a c i o n e s d e g e l e s p o l i m é r i c o s , q u e s o n c o n o c i d a s e n e l a r t e .
P u e d e s e r d e s e a b l e o n e c e s a r i o i n t r o d u c i r l a c o m p o s i c i ó n f a r m a c é u t i c a e n e l p a c i e n t e m e d i a n t e u n d i s p o s i t i v o d e a d m i n i s t r a c i ó n m e c á n i c a . L a c o n s t r u c c i ó n y e l u s o d e d i s p o s i t i v o s d e a d m i n i s t r a c i ó n m e c á n i c a p a r a l a a d m i n i s t r a c i ó n d e a g e n t e s f a r m a c é u t i c o s s o n b i e n c o n o c i d o s e n e l a r t e . L a s t é c n i c a s d i r e c t a s , p o r e j e m p l o , p a r a a d m i n i s t r a r u n f á r m a c o d i r e c t a m e n t e e n e l c e r e b r o , c o m p r e n d e n c o m ú n m e n t e l a c o l o c a c i ó n d e u n c a t é t e r d e s u m i n i s t r o d e l f á r m a c o e n e l s i s t e m a v e n t r i c u l a r d e l p a c i e n t e p a r a s u p e r a r l a b a r r e r a h e m a t o e n c e f á l i c a . U n o d e e s t o s s i s t e m a s d e a d m i n i s t r a c i ó n p o r i m p l a n t a c i ó n , u s a d o p a r a t r a n s p o r t a r l o s a g e n t e s a r e g i o n e s a n a t ó m i c a s e s p e c í f i c a s e n e l c u e r p o , s e d e s c r i b e e n l a P a t e n t e d e l o s E E . U U . n . ° : 5 .011 .472 , p u b l i c a d a e l 30 d e A b r i l d e 1991.
Figure imgf000294_0001
L o s i n g r e d i e n t e s f a r m a c é u t i c o s d e u s o c o m ú n q u e s e p u e d e n e m p l e a r , c o m o f u e r a a p r o p i a d o , p a r a f o r m u l a r l a c o m p o s i c i ó n d e s t i n a d a a u n a r u t a d e a d m i n i s t r a c i ó n d e t e r m i n a d a , i n c l u y e n :
agentes acidificantes ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , á c i d o a c é t i c o , á c i d o c í t r i c o , á c i d o f u m á r i c o , á c i d o c l o r h í d r i c o , á c i d o n í t r i c o ) ;
agentes alcalinizantes ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , s o l u c i o n e s d e a m o n i o , c a r b o n a t o d e a m o n i o , d i e t a n o l a m i n a , m o n o e t a n o l a m i n a , h i d r ó x i d o d e p o t a s i o , b o r a t o d e s o d i o , c a r b o n a t o d e s o d i o , h i d r ó x i d o d e s o d i o , t r i e t a n o l a m i n a , t r o l a m i n a ) ;
adsorbentes ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , c e l u l o s a e n p o l v o y c a r b ó n a c t i v a d o ) ;
propelentes de aerosol ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , d i ó x i d o d e c a r b o n o , C C h F 2 , F 2 C l C - C C l F 2 y C C l F a ) ;
agentes de desplazamiento aéreo ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , n i t r ó g e n o y a r g ó n ) ;
conservantes antifúngicos ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , á c i d o b e n z o i c o , b u t i l p a r a b e n o , e t i l p a r a b e n o , m e t i l p a r a b e n o , p r o p i l p a r a b e n o , b e n z o a t o d e s o d i o ) ;
conservantes antimicrobianos ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , c l o r u r o d e b e n z a l c o n i o , c l o r u r o d e b e n z e t o n i o , a l c o h o l b e n c í l i c o , c l o r u r o d e c e t i l p i r i d i n i o , c l o r o b u t a n o l , f e n o l , a l c o h o l f e n i l e t í l i c o , n i t r a t o f e n i l m e r c ú r i c o y t i m e r o s a l ) ;
antioxidantes ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , á c i d o a s c ó r b i c o , p a l m i t a t o d e a s c o r b i l o , h i d r o x i a n i s o l b u t i l a d o , h i d r o x i t o l u e n o b u t i l a d o , á c i d o h i p o f o s f o r o s o , m o n o t i o g l i c e r o l , g a l a t o d e p r o p i l o , a s c o r b a t o d e s o d i o , b i s u l f i t o d e s o d i o , s u l f o x i l a t o d e f o r m a l d e h í d o d e s o d i o , m e t a b i s u l f i t o d e s o d i o ) ;
materiales aglutinantes ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , p o l í m e r o s d e b l o q u e , g o m a n a t u r a l y s i n t é t i c a , p o l i a c r i l a t o s , p o l i u r e t a n o s , s i l i c o n a s , p o l i s i l o x a n o s y c o p o l í m e r o s d e e s t i r e n o - b u t a d i e n o ) ;
agentes tamponadores ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , m e t a f o s f a t o d e p o t a s i o , f o s f a t o d e d i p o t a s i o , a c e t a t o d e s o d i o , c i t r a t o d e s o d i o a n h i d r o y c i t r a t o d e s o d i o d i h i d r a t o ) ;
agentes de transporte ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , j a r a b e d e a c a c i a , j a r a b e a r o m á t i c o , e l i x i r a r o m á t i c o , j a r a b e d e c e r e z a , j a r a b e d e c a c a o , j a r a b e d e n a r a n j a , j a r a b e , a c e i t e d e m a í z , a c e i t e m i n e r a l , a c e i t e d e m a n í , a c e i t e d e s é s a m o , i n y e c c i o n e s b a c t e r i o s t á t i c a s d e c l o r u r o d e s o d i o y a g u a b a c t e r i o s t á t i c a p a r a i n y e c c i ó n ) ; agentes quelantes ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , e d e t a t o d i s ó d i c o y á c i d o e d é t i c o ) ;
colorantes ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , F D & C R o j o N ° 3 , F D & C R o j o N ° 2 0 , F D & C A m a r i l l o N ° 6 , F D & C A z u l N ° 2 , D & C V e r d e N ° 5 , D & C N a r a n j a N ° 5 , D & C R o j o N ° 8 , c a r a m e l o y ó x i d o f é r r i c o r o j o ) ;
agentes clarificantes ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , b e n t o n i t a ) ;
agentes emulsionantes ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , a c a c i a , c e t o m a c r o g o l , a l c o h o l c e t í l i c o , m o n o e s t e a r a t o d e g l i c e r i l o , l e c i t i n a , m o n o o l e a t o d e s o r b i t a n o , m o n o e s t e a r a t o d e p o l i o x i e t i l e n o 50 ) ;
agentes de encapsulamiento ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , g e l a t i n a y a c e t a t o d e f t a l a t o d e c e l u l o s a ) ;
saborizantes ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , a c e i t e d e a n í s , a c e i t e d e c a n e l a , c a c a o , m e n t o l , a c e i t e d e n a r a n j a , a c e i t e d e m e n t a s a l v a j e y v a i n i l l i n a ) ;
humectantes ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , g l i c e r o l , p r o p i l e n g l i c o l y s o r b i t o l ) ;
agentes levigantes ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , a c e i t e m i n e r a l y g l i c e r i n a ) ;
aceites ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , a c e i t e d e a r a q u í s , a c e i t e m i n e r a l , a c e i t e d e o l i v a , a c e i t e d e m a n í , a c e i t e d e s é s a m o y a c e i t e v e g e t a l ) ;
bases de ungüentos ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , l a n o l i n a , u n g ü e n t o s h i d r o f í l i c o s , u n g ü e n t o s d e p o l i e t i l e n g l i c o l , v a s e l i n a , v a s e l i n a h i d r o f í l i c a , u n g ü e n t o b l a n c o , u n g ü e n t o a m a r i l l o y u n g ü e n t o d e a g u a d e r o s a ) ; potenciadores de la penetración (administración transdérmica) ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , a l c o h o l e s m o n o h i d r o x i l a d o s o p o l i h i d r o x i l a d o s , a l c o h o l e s m o n o o p o l i v a l e n t e s , a l c o h o l e s g r a s o s s a t u r a d o s o n o s a t u r a d o s , é s t e r e s g r a s o s s a t u r a d o s o n o s a t u r a d o s , á c i d o s d i c a r b o x í l i c o s s a t u r a d o s o n o s a t u r a d o s , a c e i t e s e s e n c i a l e s , d e r i v a d o s d e f o s f a t i d i l o , c e f a l i n a , t e r p e n o s , a m i d a s , é t e r e s , c e t o n a s y u r e a s ) ;
plastificadores ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , f t a l a t o d e d i e t i l o y g l i c e r o l ) ;
disolventes ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , e t a n o l , a c e i t e d e m a í z , a c e i t e d e s e m i l l a d e a l g o d ó n , g l i c e r o l , i s o p r o p a n o l , a c e i t e m i n e r a l , á c i d o o l e i c o , a c e i t e d e m a n í , a g u a p u r i f i c a d a , a g u a p a r a i n y e c c i ó n , a g u a e s t é r i l p a r a i n y e c c i ó n y a g u a e s t é r i l p a r a i r r i g a c i ó n ) ;
agentes endurecedores ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , a l c o h o l c e t í l i c o , c e r a s d e é s t e r e s c e t í l i c o s , c e r a m i c r o c r i s t a l i n a , p a r a f i n a , a l c o h o l e s t e a r í l i c o , c e r a b l a n c a y c e r a a m a r i l l a ) ;
bases para supositorios ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , m a n t e c a d e c a c a o y p o l i e t i l e n g l i c o l e s ( m e z c l a s ) ) ;
agentes tensioactivos ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , c l o r u r o d e b e n z a l c o n i o , n o n o x i n o l 1 0 , o x t o x i n o l 9 , p o l i s o r b a t o 80 , l a u r i l s u l f a t o d e s o d i o y m o n o p a l m i t a t o d e s o r b i t a n o ) ;
agentes de suspensión ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , a g a r , b e n t o n i t a , c a r b ó m e r o s , c a r b o x i m e t i l c e l u l o s a d e s o d i o , h i d r o x i e t i l c e l u l o s a , h i d r o x i p r o p i l c e l u l o s a , h i d r o x i p r o p i l m e t i l c e l u l o s a , c a o l i n a , m e t i l c e l u l o s a , t r a g a c a n t o y g o m a v e e ) ;
agentes edulcorantes ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , a s p a r t a m e , d e x t r o s a , g l i c e r o l , m a n i t o l , p r o p i l e n g l i c o l , s a c a r i n a d e s o d i o , s o r b i t o l y s a c a r o s a ) ;
anti-adherentes para comprimidos ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , e s t e a r a t o d e m a g n e s i o y t a l c o ) ; aglutinantes para comprimidos ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , a c a c i a , á c i d o a l g í n i c o , c a r b o x i m e t i l c e l u l o s a d e s o d i o , a z ú c a r c o m p r e s i b l e , e t i l c e l u l o s a , g e l a t i n a , g l u c o s a l í q u i d a , m e t i l c e l u l o s a , p o l i v i n i l p i r r o l i d o n a n o r e t i c u l a d a y a l m i d ó n p r e g e l i f i c a d o ) ;
diluyentes para comprimidos y cápsulas ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , f o s f a t o d e c a l c i o d i b á s i c o , c a o l i n a , l a c t o s a , m a n i t o l , c e l u l o s a m i c r o c r i s t a l i n a , c e l u l o s a e n p o l v o , c a r b o n a t o d e c a l c i o p r e c i p i t a d o , c a r b o n a t o d e s o d i o , f o s f a t o d e s o d i o , s o r b i t o l y a l m i d ó n ) ;
agentes de recubrimiento para comprimidos ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , g l u c o s a l í q u i d a , h i d r o x i e t i l c e l u l o s a , h i d r o x i p r o p i l c e l u l o s a , h i d r o x i p r o p i l m e t i l c e l u l o s a , m e t i l c e l u l o s a , e t i l c e l u l o s a , a c e t a t o d e f t a l a t o d e c e l u l o s a y g o m a l a c a ) ;
excipientes para la compresión directa de comprimidos ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , f o s f a t o d e c a l c i o d i b á s i c o ) ;
desintegradores para comprimidos ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , á c i d o a l g í n i c o , c a r b o x i m e t i l c e l u l o s a d e c a l c i o , c e l u l o s a m i c r o c r i s t a l i n a , p o l o a c r i l i n a d e p o t a s i o , p o l i v i n i l p i r r o l i d o n a r e t i c u l a d a , a l g i n a t o d e s o d i o , g l i c o l a t o d e a l m i d ó n d e s o d i o y a l m i d ó n ) ;
deslizantes para comprimidos ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , s í l i c e c o l o i d a l , a l m i d ó n d e m a í z y t a l c o ) ;
lubricantes para comprimidos ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , e s t e a r a t o d e c a l c i o , e s t e a r a t o d e m a g n e s i o , a c e i t e m i n e r a l , á c i d o e s t e á r i c o y e s t e a r a t o d e c i n c ) ;
opacantes para comprimidos/cápsulas ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , d i ó x i d o d e t i t a n i o ) ;
agentes de acabado de comprimidos ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , c e r a d e c a r n u b a y c e r a b l a n c a ) ; agentes espesantes ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , c e r a d e a b e j a , a l c o h o l c e t í l i c o y p a r a f i n a ) ; agentes para proporcionar tonicidad ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , d e x t r o s a y c l o r u r o d e s o d i o ) ; agentes para incrementar la viscosidad ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , á c i d o a l g í n i c o , b e n t o n i t a , c a r b ó m e r o s , c a r b o x i m e t i l c e l u l o s a d e s o d i o , m e t i l c e l u l o s a , p o l i v i n i l p i r r o l i d o n a , a l g i n a t o d e s o d i o y t r a g a c a n t o ) ; y agentes humectantes ( l o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , h e p t a d e c a e t i l e n - o x i c e t a n o l , l e c i t i n a s , m o n o o l e a t o d e s o r b i t o l , m o n o o l e a t o d e p o l i o x i e t i l e n s o r b i t o l y e s t e a r a t o d e p o l i o x i e t i l e n o ) .
T e r a p i a s c o m b i n a d a s
E n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o i n v e n c i ó n , e l t é r m i n o “ c o m b i n a c i ó n ” s e u s a d e u n a m a n e r a c o n o c i d a p o r l o s e x p e r t o s e n l a t é c n i c a y s e p u e d e t r a t a r d e u n a c o m b i n a c i ó n f i j a , u n a c o m b i n a c i ó n n o f i j a o u n c o n j u n t o d e p a r t e s .
E n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o i n v e n c i ó n , u n a “ c o m b i n a c i ó n f i j a ” s e u s a d e u n a m a n e r a c o n o c i d a p o r l o s e x p e r t o s e n l a t é c n i c a y s e d e f i n e c o m o u n a c o m b i n a c i ó n e n l a q u e d i c h o p r i m e r p r i n c i p i o a c t i v o y d i c h o s e g u n d o p r i n c i p i o a c t i v o e s t á n p r e s e n t e s j u n t o s e n u n a d o s i f i c a c i ó n i n d i v i d u a l o u n a s o l a e n t i d a d . U n e j e m p l o d e u n a “ c o m b i n a c i ó n f i j a ” e s u n a c o m p o s i c i ó n f a r m a c é u t i c a e n l a q u e e s t á n p r e s e n t e s d i c h o p r i m e r p r i n c i p i o a c t i v o y d i c h o s e g u n d o p r i n c i p i o a c t i v o c o m b i n a d o s p a r a u n a a d m i n i s t r a c i ó n s i m u l t á n e a , t a l c o m o e n u n a f o r m u l a c i ó n . O t r o e j e m p l o d e u n a “ c o m b i n a c i ó n f i j a ” e s u n a c o m b i n a c i ó n f a r m a c é u t i c a e n l a q u e d i c h o p r i m e r p r i n c i p i o a c t i v o y d i c h o s e g u n d o p r i n c i p i o a c t i v o e s t á n p r e s e n t e s e n u n a u n i d a d , p e r o n o c o m b i n a d o s .
E n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o i n v e n c i ó n , u n a c o m b i n a c i ó n n o f i j a o u n “ c o n j u n t o d e p a r t e s ” s e u s a d e u n a m a n e r a c o n o c i d a p o r l o s e x p e r t o s e n l a t é c n i c a y s e d e f i n e c o m o u n a c o m b i n a c i ó n e n l a q u e d i c h o p r i m e r p r i n c i p i o a c t i v o y d i c h o s e g u n d o p r i n c i p i o a c t i v o e s t á n p r e s e n t e s e n m á s d e u n a u n i d a d . U n e j e m p l o d e u n a c o m b i n a c i ó n n o f i j a o u n c o n j u n t o d e p a r t e s e s u n a c o m b i n a c i ó n e n l a q u e d i c h o p r i m e r p r i n c i p i o a c t i v o y d i c h o s e g u n d o p r i n c i p i o a c t i v o e s t á n p r e s e n t e s s e p a r a d o s . L o s c o m p o n e n t e s d e l a c o m b i n a c i ó n n o f i j a o e l c o n j u n t o d e p a r t e s s e p u e d e n a d m i n i s t r a r d e m a n e r a s e p a r a d a , c o n s e c u t i v a , s i m u l t á n e a , c o n c u r r e n t e o e s c a l o n a d a c r o n o l ó g i c a m e n t e .
L o s c o m p u e s t o s d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n s e p u e d e n a d m i n i s t r a r c o m o u n a g e n t e f a r m a c é u t i c o ú n i c o o e n c o m b i n a c i ó n c o n u n o o m á s a g e n t e s f a r m a c é u t i c o s a d i c i o n a l e s , e n l o s q u e l a c o m b i n a c i ó n n o p o s e e e f e c t o s a d v e r s o s i n a c e p t a b l e s . L a p r e s e n t e i n v e n c i ó n t a m b i é n s e r e f i e r e a d i c h a s c o m b i n a c i o n e s .
P o r e j e m p l o , l o s c o m p u e s t o s d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n s e p u e d e n c o m b i n a r c o n a g e n t e s t e r a p é u t i c o s h o r m o n a l e s c o n o c i d o s .
E n p a r t i c u l a r , l o s c o m p u e s t o s d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n s e p u e d e n a d m i n i s t r a r e n c o m b i n a c i ó n o c o m o u n a c o m e d i c a c i ó n c o n a n t i c o n c e p t i v o s h o r m o n a l e s . L o s a n t i c o n c e p t i v o s h o r m o n a l e s s e p u e d e n a d m i n i s t r a r p o r l a r u t a o r a l , s u b c u t á n e a , t r a n s d é r m i c a , i n t r a u t e r i n a o i n t r a v a g i n a l , p o r e j e m p l o , c o m o A n t i c o n c e p t i v o s O r a l e s C o m b i n a d o s ( C O C ) o c o m o P í l d o r a s d e P r o g e s t i n a S o l a m e n t e ( P O P ) o e n d i s p o s i t i v o s q u e c o n t i e n e n h o r m o n a s c o m o i m p l a n t e s , p a r c h e s o a n i l l o s i n t r a v a g i n a l e s .
L o s C O C i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , p í l d o r a s p a r a e l c o n t r o l d e l a n a t a l i d a d o u n p r o c e d i m i e n t o d e c o n t r o l d e l a n a t a l i d a d q u e i n c l u y e u n a c o m b i n a c i ó n d e u n e s t r ó g e n o ( e s t r a d i o l ) y u n p r o g e s t á g e n o ( p r o g e s t i n a ) . L a p a r t e e s t r o g é n i c a e n l a m a y o r í a d e l o s C O C e s e t i n i l e s t r a d i o l . A l g u n o s C O C c o n t i e n e n e s t r a d i o l o e s t r a d i o l v a l e r a t o .
D i c h o s C O C c o n t i e n e n l a s p r o g e s t i n a s n o r e t i n o d r e l , n o r e t i n d r o n a , n o r e t i n d r o n a a c e t a t o , e t i n o d i o l a c e t a t o , n o r g e s t r e l , levonorgestrel, norgestimato, desogestrel, gestodeno, drospirenona, dienogest o nomegestrol acetato.
L a s p í l d o r a s p a r a e l c o n t r o l d e l a n a t a l i d a d i n c l u y e n , p o r e j e m p l o , p e r o n o s e l i m i t a n a , Y a s m i n , Y a z , a m b a s c o n t i e n e n e t i n i l e s t r a d i o l y d r o s p i r e n o n a ; M i c r o g y n o n o M i r a n o v a q u e c o n t i e n e n l e v o n o r g e s t r e l y e t i n i l e s t r a d i o l ; M a r v e l o n q u e c o n t i e n e e t i n i l e s t r a d i o l y d e s o g e s t r e l ; V a l e t t e q u e c o n t i e n e e t i n i l e s t r a d i o l y d i e n o g e s t ; B e l a r a y E n r i q a q u e c o n t i e n e 5 e t i n i l e s t r a d i o l y c l o r m a d i n o n a c e t a t o ; Q l a i r a q u e c o n t i e n e e s t r a d i o l v a l e r a t o y d i e n o g e s t c o m o i n g r e d i e n t e s a c t i v o s ; y Z o e l y q u e c o n t i e n e e s t r a d i o l y n o r m e g e s t r o l .
L a s P O P s o n p í l d o r a s a n t i c o n c e p t i v a s q u e s o l a m e n t e c o n t i e n e n p r o g e s t á g e n o s s i n t é t i c o s ( p r o g e s t i n a s ) y n o c o n t i e n e n e s t r ó g e n o . S e c o n o c e n c o l o q u i a l m e n t e c o m o m i n i p í l d o r a s .
L a s P O P i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , C e r a z e t t e q u e c o n t i e n e d e s o g e s t r e l ; M i c r o l u t q u e c o n t i e n e l e v o n o r g e s t r e l y 1 0 M i c r o n o r q u e c o n t i e n e n o r e t i n d r o n a .
Figure imgf000297_0001
O t r o s d i s p o s i t i v o s q u e c o n t i e n e n h o r m o n a s c o n e f e c t o a n t i c o n c e p t i v o q u e s o n a d e c u a d a s p a r a u n a c o m b i n a c i ó n c o n 15 l o s c o m p u e s t o s d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n s o n l o s a n i l l o s v a g i n a l e s c o m o N u v a r i n g q u e c o n t i e n e e t i n i l e s t r a d i o l y e t o n o g e s t r e l o s i s t e m a s t r a n s d é r m i c o s c o m o u n p a r c h e a n t i c o n c e p t i v o , p o r e j e m p l o , O r t h o - E v r a o A p l e e k ( L i s v y ) q u e c o n t i e n e n e t i n i l e s t r a d i o l y g e s t o d e n o .
Figure imgf000297_0002
L o s c o m p u e s t o s d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n s e p u e d e n c o m b i n a r c o n a g e n t e s t e r a p é u t i c o s o i n g r e d i e n t e s a c t i v o s q u e y a f u e r o n a p r o b a d o s o q u e a ú n e s t á n b a j o d e s a r r o l l o p a r a e l t r a t a m i e n t o y / o l a p r o f i l a x i s d e e n f e r m e d a d e s r e l a c i o n a d a s o m e d i a d a s p o r e l r e c e p t o r P 2 X 3 .
P a r a e l t r a t a m i e n t o y / o l a p r o f i l a x i s d e l a s e n f e r m e d a d e s d e l t r a c t o u r i n a r i o , l o s c o m p u e s t o s d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n 25 s e p u e d e n a d m i n i s t r a r e n c o m b i n a c i ó n o c o m o u n a c o m e d i c a c i ó n c o n c u a l q u i e r s u s t a n c i a q u e s e p u e d a a p l i c a r c o m o u n a g e n t e t e r a p é u t i c o e n l a s s i g u i e n t e s i n d i c a c i o n e s :
e s t a d o s d e e n f e r m e d a d d e l t r a c t o u r i n a r i o a s o c i a d o s c o n u n a o b s t r u c c i ó n d e l a s a l i d a d e l a v e j i g a ; a f e c c i o n e s d e i n c o n t i n e n c i a u r i n a r i a t a l c o m o u n a c a p a c i d a d r e d u c i d a d e l a v e j i g a , m a y o r f r e c u e n c i a d e m i c c i ó n , i n c o n t i n e n c i a d e u r g e n c i a , i n c o n t i n e n c i a p o r e s t r é s o h i p e r r e a c t i v i d a d d e v e j i g a ; h i p e r t r o f i a p r o s t á t i c a b e n i g n a ; h i p e r p l a s i a p r o s t á t i c a ; 30 p r o s t a t i t i s ; h i p e r r e f l e x i a d e l d e t r u s o r ; v e j i g a h i p e r a c t i v a y s í n t o m a s r e l a c i o n a d o s c o n u n a v e j i g a h i p e r a c t i v a , e n l o s q u e d i c h o s s í n t o m a s s o n e n p a r t i c u l a r u n a m a y o r f r e c u e n c i a u r i n a r i a , n o c t u r i a , u r g e n c i a u r i n a r i a o i n c o n t i n e n c i a d e u r g e n c i a ; h i p e r s e n s i b i l i d a d p é l v i c a ; u r e t r i t i s ; p r o s t a t i t i s ; p r o s t a t o d i n i a ; c i s t i t i s , e n p a r t i c u l a r c i s t i t i s i n t e r s t i c i a l ; h i p e r s e n s i b i l i d a d d e v e j i g a i d i o p á t i c a .
P a r a e l t r a t a m i e n t o y / o l a p r o f i l a x i s d e u n a v e j i g a h i p e r a c t i v a y l o s s í n t o m a s r e l a c i o n a d o s c o n u n a v e j i g a h i p e r a c t i v a , 35 l o s c o m p u e s t o s d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n s e p u e d e n a d m i n i s t r a r e n c o m b i n a c i ó n o c o m o u n a c o m e d i c a c i ó n , d e m a n e r a i n d e p e n d i e n t e o a d e m á s d e u n a t e r a p i a d e t i p o c o n d u c t u a l c o m o l a d i e t a , e l e s t i l o d e v i d a o e n t r e n a m i e n t o d e l a v e j i g a , c o n a n t i c o l i n é r g i c o s c o m o o x i b u t i n i n a , t o l t e r o d i n a , p r o p i v e r i n a , s o l i f e n a c i n a , d a r i f e n a c i n a , t r o s p i o , f e s o t e r d i n a ; a g o n i s t a s 13- 3 c o m o m i r a b e g r o n a ; n e u r o t o x i n a s c o m o o n a b u t o l i n u m t o x i n a A ; o a n t i d e p r e s i v o s c o m o i m i p r a m i n a , d u l o x e t i n a .
40 P a r a e l t r a t a m i e n t o y / o l a p r o f i l a x i s d e u n a c i s t i t i s i n t e r s t i c i a l , l o s c o m p u e s t o s d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n s e p u e d e n a d m i n i s t r a r e n c o m b i n a c i ó n o c o m o u n a c o m e d i c a c i ó n , d e m a n e r a i n d e p e n d i e n t e o a d e m á s d e u n a t e r a p i a d e t i p o c o n d u c t u a l c o m o l a d i e t a , e l e s t i l o d e v i d a o e l e n t r e n a m i e n t o d e l a v e j i g a , c o n p e n t o s a n o s c o m o E l m i r o n ; A I N E ( F á r m a c o s A n t i i n f l a m a t o r i o s N o E s t e r o i d e s ) y a s e a u n A I N E n o s e l e c t i v o c o m o i b u p r o f e n o , d i c l o f e n a c o , a s p i r i n a , n a p r o x e n o , k e t o p r o f e n o , i n d o m e t a c i n a ; a s í c o m o u n A I N E s e l e c t i v o p a r a C o x - 2 c o m o P a r e c o x i b , E t o r i c o x i b , C e l e c o x i b ; 45 a n t i d e p r e s i v o s c o m o a m i t r i p t i l i n a , i m i p r a m i n a ; o a n t i h i s t a m i n a s c o m o l o r a t a d i n a .
P a r a e l t r a t a m i e n t o y / o l a p r o f i l a x i s d e l a s e n f e r m e d a d e s g i n e c o l ó g i c a s , l o s c o m p u e s t o s d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n s e p u e d e n a d m i n i s t r a r e n c o m b i n a c i ó n o c o m o u n a c o m e d i c a c i ó n c o n c u a l q u i e r s u s t a n c i a q u e s e p u e d a a p l i c a r c o m o u n a g e n t e t e r a p é u t i c o e n l a s s i g u i e n t e s i n d i c a c i o n e s :
d i s m e n o r r e a , i n c l u y e n d o d i s m e n o r r e a p r i m a r i a y s e c u n d a r i a ; d i s p a r e u n i a ; e n d o m e t r i o s i s ; d o l o r a s o c i a d o c o n 50 e n d o m e t r i o s i s ; s í n t o m a s a s o c i a d o s c o n e n d o m e t r i o s i s , e n l o s q u e d i c h o s s í n t o m a s s o n , e n p a r t i c u l a r , d i s m e n o r r e a , d i s p a r e u n i a , d i s u r i a o d i s q u e c i a .
P a r a e l t r a t a m i e n t o y / o l a p r o f i l a x i s d e d i s m e n o r r e a , i n c l u y e n d o d i s m e n o r r e a p r i m a r i a y s e c u n d a r i a ; d i s p a r e u n i a ; e n d o m e t r i o s i s y d o l o r a s o c i a d o c o n e n d o m e t r i o s i s , l o s c o m p u e s t o s d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n s e p u e d e n a d m i n i s t r a r e n c o m b i n a c i ó n o c o m o u n a c o m e d i c a c i ó n c o n m e d i c a m e n t o s p a r a e l d o l o r , e n p a r t i c u l a r A I N E c o m o i b u p r o f e n o , 55 d i c l o f e n a c o , a s p i r i n a , n a p r o x e n o , k e t o p r o f e n o , i n d o m e t a c i n a ; a s í c o m o u n A I N E s e l e c t i v o p a r a C o x - 2 c o m o P a r e c o x i b , E t o r i c o x i b , C e l e c o x i b ; o e n c o m b i n a c i ó n c o n u n t r a t a m i e n t o d e i n h i b i c i ó n d e l a o v u l a c i ó n , e n p a r t i c u l a r l o s C O C m e d i o . S i e l n ú m e r o d e v a l o r e s d e l c o n j u n t o d e d a t o s e s p a r , l a m e d i a n a e s l a m e d i a a r i t m é t i c a d e l o s d o s v a l o r e s d e l m e d i o .
L o s e j e m p l o s s e s i n t e t i z a r o n u n a o m á s v e c e s . C u a n d o s e s i n t e t i z a b a n m á s d e u n a v e z , l o s d a t o s d e l o s e n s a y o s b i o l ó g i c o s r e p r e s e n t a n l o s v a l o r e s p r o m e d i o o l o s v a l o r e s d e l a m e d i a n a c a l c u l a d o s u t i l i z a n d o c o n j u n t o s d e d a t o s 5 o b t e n i d o s d e l a e v a l u a c i ó n d e u n o o m á s l o t e s d e s í n t e s i s .
M e d i c i ó n d e l c a l c i o i n t r a c e l u l a r p a r a e v a l u a r l a a c t i v i d a d a n t a g o n i s t a e n l o s r e c e p t o r e s P 2 X 3 h u m a n o s y P 2 X 2 / 3 h u m a n o s
S e u t i l i z ó u n l e c t o r d e p l a c a s p a r a o b t e n c i ó n d e i m á g e n e s f l u o r e s c e n t e s ( F L E X / F L I P R S t a t i o n ; M o l e c u l a r D e v i c e s ) p a r a m o n i t o r e a r l o s n i v e l e s d e c a l c i o i n t r a c e l u l a r e s u s a n d o e l c o l o r a n t e q u e l a n t e d e c a l c i o F l u o - 4 ( M o l e c u l a r P r o b e s ) .
1 0 L a s l o n g i t u d e s d e o n d a d e e x c i t a c i ó n y e m i s i ó n u s a d a s p a r a m o n i t o r e a r l a f l u o r e s c e n c i a f u e r o n d e 470 - 495 n m y 515 ­ 575 n m , r e s p e c t i v a m e n t e . L a s c é l u l a s q u e e x p r e s a n l o s r e c e p t o r e s p u r i n é r g i c o s P 2 X 3 ( h u m a n o ) o P 2 X 2 / 3 ( h u m a n o ) s e c o l o c a r o n a u n a d e n s i d a d d e 15.000 c é l u l a s / p o c i l l o e n p l a c a s d e 384 p o c i l l o s r e c u b i e r t o s c o n c o l á g e n o a p r o x i m a d a m e n t e 20 h o r a s a n t e s d e c o m e n z a r e l e n s a y o . E l d í a d e l e n s a y o , s e a g r e g a r o n 20 p l d e s o l u c i ó n a m o r t i g u a d o r a d e c a r g a ( s o l u c i ó n d e s a l e s e q u i l i b r a d a d e H a n k , 20 m M d e H E P E S , 0 , 5 m M d e C a C h , 0 , 5 m M d e 15 M g C l 2 , 1 % 0 , 1 % d e B S A , 5 m M d e P r o b e n e c i d , 10 m M d e D - g l u c o s a m o n o h i d r a t o , 2 p M d e F l u o - 4 y 5 u n i d a d e s / m l d e h e x o q u i n a s a , p H = 7 , 4 ) y s e d e j ó q u e s e c a r g a r a e l c o l o r a n t e e n l a s c é l u l a s p o r 90 m i n a 37 ° C . S e e l i m i n ó e l s o b r e n a d a n t e d e c o l o r a n t e y s e r e e m p l a z ó p o r 45 p l d e s o l u c i ó n a m o r t i g u a d o r a c o n P r o b e n e c i d ( s o l u c i ó n s a l i n a e q u i l i b r a d a d e H a n k , 20 m M d e H E P E S , 0 , 5 m M d e C a C h , 0 , 5 m M d e M g C h , 1 % 0 , 1 % d e B S A , 5 m M d e P r o b e n e c i d , 10 m M d e D - g l u c o s a m o n o h i d r a t o , p H = 7 , 4 ) . E l c o m p u e s t o d e p r u e b a s e a g r e g ó e n u n v o l u m e n d e 5 p l y s e d e j ó 2 0 i n c u b a r d u r a n t e 30 m i n a 37 ° C . L a c o n c e n t r a c i ó n d e e n s a y o f i n a l d e D M S O e s d e u n 1 % . E l a g o n i s t a , a , p - M e - A T P , s e a g r e g ó e n u n v o l u m e n d e 20 p l a u n a c o n c e n t r a c i ó n q u e r e p r e s e n t a e l v a l o r d e E C s 0. L a f l u o r e s c e n c i a s e m i d i ó d u r a n t e u n i n t e r v a l o d e 90 s e g c o n i n t e r v a l o s d e 2 s e g y s e a n a l i z ó b a s a d o e n e l a u m e n t o d e u n i d a d e s d e f l u o r e s c e n c i a r e l a t i v a ( R F U ) d e l p i c o e n c o m p a r a c i ó n c o n l a f l u o r e s c e n c i a b a s a l . L a f l u o r e s c e n c i a d e l p i c o s e u t i l i z ó p a r a d e t e r m i n a r l a r e s p u e s t a a l a g o n i s t a o b t e n i d a p a r a c a d a c o n c e n t r a c i ó n d e l c o m p u e s t o d e p r u e b a s e g ú n l a s i g u i e n t e e c u a c i ó n :
25 % d e r e s p u e s t a = 1 0 0 ( R F U (compuesto de prueba) R F U (control)) / ( R F U (DMSO) R F U (control))
Figure imgf000303_0001
n i n i n
Figure imgf000304_0001
n i n i n
Figure imgf000305_0001
n i n i n
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n i n i n
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n i n i n
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n i n i n
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n i n i n
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n i n i n
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n i n i n
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n i n i n
Figure imgf000313_0001
n i n i n
Figure imgf000314_0001
n i n i n
Figure imgf000315_0001
E n s a y o s d e s o l u b i l i d a d
L a s o l u b i l i d a d e n a g u a d e u n f á r m a c o e s u n i m p o r t a n t e p a r á m e t r o f i s i c o q u í m i c o q u e c u m p l e u n r o l s i g n i f i c a t i v o e n d i v e r s o s p r o c e d i m i e n t o s f í s i c o s y b i o l ó g i c o s . I n v i v o , u n a s o l u b i l i d a d i n a d e c u a d a d e l a d o s i s d e s e a d a d a c o m o 5 r e s u l t a d o u n a a b s o r c i ó n i n c o m p l e t a d e l o s f á r m a c o s a d m i n i s t r a d o s p o r v í a o r a l y c a u s a u n a b a j a b i o d i s p o n i b i l i d a d o r a l .
L o s d a t o s d e s o l u b i l i d a d s e u s a n p a r a e v a l u a r l o s p a r á m e t r o s d e a b s o r c i ó n , d i s t r i b u c i ó n , m e t a b o l i s m o y e l i m i n a c i ó n y p a r a d e s a r r o l l a r f o r m u l a c i o n e s p a r a l a s p r u e b a s d e s e g u r i d a d , p r e c l í n i c o s y u s o c l í n i c o t e m p r a n o .
D e t e r m i n a c i ó n d e a l t o r e n d i m i e n t o d e l a s o l u b i l i d a d a c u o s a d e l o s c o m p u e s t o s d e p r u e b a ( 100 i n m o l a r e n D M S O ) E l e n s a y o s e e j e c u t ó e n u n f o r m a t o d e p l a c a s d e 96 p o c i l l o s . C a d a p o c i l l o s e l l e n ó c o n u n c o m p u e s t o i n d i v i d u a l . 5 T o d o s l a s e t a p a s d e p i p e t e o s e r e a l i z a r o n u s a n d o u n a p l a t a f o r m a r o b ó t i c a .
S e c o n c e n t r a r o n 100 p l d e u n a s o l u c i ó n 10 m m o l a r d e l c o m p u e s t o d e p r u e b a e n D M S O m e d i a n t e e v a p o r a c i ó n a l v a c í o y s e r e s o l v i e r o n e n 10 p l d e D M S O p a r a o b t e n e r u n a s o l u c i ó n d e D M S O 100 m m o l a r . S e a g r e g a r o n 990 p l d e u n a s o l u c i ó n a m o r t i g u a d o r a d e f o s f a t o 0 , 1 M , p H 6 , 5. E l c o n t e n i d o d e D M S O a l c a n z a u n 1 % . L a p l a c a p a r a m u l t i t i t u l a c i ó n s e c o l o c ó s o b r e u n a g i t a d o r y s e m e z c l ó d u r a n t e 24 h a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . S e t r a n s f i r i e r o n 150 p l d e l a s u s p e n s i ó n 1 0 a u n a p l a c a d e f i l t r a c i ó n . D e s p u é s d e l a f i l t r a c i ó n u s a n d o u n c o l e c t o r a l v a c í o e l f i l t r a d o s e d i l u y ó 1 : 400 y 1 : 8000. U n a s e g u n d a p l a c a p a r a m i c r o t i t u l a c i ó n c o n 20 p l d e u n a s o l u c i ó n 10 m M d e l c o m p u e s t o d e p r u e b a e n D M S o s i r v i ó p a r a l a c a l i b r a c i ó n . S e p r e p a r a r o n d o s c o n c e n t r a c i o n e s ( 0 , 005 p M y 0 , 0025 p M ) p o r d i l u c i ó n e n D M S O / a g u a 1 : 1 y s e u s a r o n p a r a l a c a l i b r a c i ó n . L a s p l a c a s d e f i l t r a d o y d e c a l i b r a c i ó n s e c u a n t i f i c a r o n p o r C L A R - E M / E M .
S u s t a n c i a s q u í m i c a s :
15 P r e p a r a c i ó n d e t a m p ó n f o s f a t o 0 , 1 M , p H 6 , 5 :
S e d i s o l v i e r o n 61 , 86 g d e N a C l y 39 , 54 m g d e K H 2 P O 4 e n a g u a y s e r e l l e n ó h a s t a 1 l. L a m e z c l a s e d i l u y ó 1 : 10 c o n a g u a y e l p H s e a j u s t ó e n 6 , 5 c o n N a O H .
M a t e r i a l e s : P l a c a M i l l i p o r e M u l t i S c r e e n H T S - H V d e 0 , 45 p m
L a s c o n d i c i o n e s c r o m a t o g r á f i c a s f u e r o n c o m o s i g u e :
2 0 C o l u m n a d e C L A R : A s c e n t i s E x p r e s s C 18 2 , 7 p m , 4 , 6 x 30 m m
V o l u m e n d e i n y e c c i ó n : 1 p l
C a u d a l : 1 , 5 m l / m i n
F a s e m ó v i l : g r a d i e n t e á c i d o
A : A g u a / 0 , 05 % d e H C O O H
25 B : A c e t o n i t r i l o / 0 , 05 % d e H C O O H
0 m i n ^ 95 % d e A , 5 % d e B
0 , 75 m i n ^ 5 % d e A , 95 % d e B
2 .75 m i n ^ 5 % d e A , 95 % d e B
2 .76 m i n ^ 95 % d e A , 5 % d e B
30
3 m i n ^ 95 % d e A , 5 % d e B
L a s á r e a s d e l a s i n y e c c i o n e s d e m u e s t r a y d e c a l i b r a c i ó n s e d e t e r m i n a r o n u s a n d o e l s o f t w a r e ( A B S C I E X : D i s c o v e r y Q u a n t 2.1.3. y A n a l y s t 1.6 .1 ) d e e s p e c t r o m e t r í a d e m a s a ( A B S c i e x T r i p l e Q u a d 6500 ) . E l v a l o r d e l a s o l u b i l i d a d ( e n m g / l ) s e c a l c u l ó a p a r t i r d e l a s c u r v a s d e m u e s t r a y c a l i b r a c i ó n .
35 Ensayo de solubilidad en equilibrio en frasco de agitación
L a s o l u b i l i d a d t e r m o d i n á m i c a s e d e t e r m i n ó c o n u n p r o c e d i m i e n t o e n f r a s c o d e a g i t a c i ó n e n e q u i l i b r i o [ B i b l i o g r a f í a : E d w a r d H . K e r n s y L i D i ( 2008 ) S o l u b i l i t y M e t h o d s i n : D r u g - l i k e P r o p e r t i e s : C o n c e p t s , S t r u c t u r e D e s i g n a n d M e t h o d s , p á g i n a s 276 - 286 . B u r l i n g t o n , M A : A c a d e m i c P r e s s ] .
S e p r e p a r ó u n a s o l u c i ó n s a t u r a d a d e l c o m p u e s t o d e p r u e b a e n s o l u c i ó n a m o r t i g u a d o r a d e f o s f a t o 0 , 1 M ( p H 6 , 5 ) y l a 40 s o l u c i ó n s e m e z c l ó d u r a n t e 24 h p a r a a s e g u r a r q u e s e h a y a a l c a n z a d o e l e q u i l i b r i o . L a s o l u c i ó n s e c e n t r i f u g ó p a r a e l i m i n a r l a f r a c c i ó n i n s o l u b l e y s e d e t e r m i n ó l a c o n c e n t r a c i ó n d e l c o m p u e s t o e n s o l u c i ó n p o r C L A R - U V u s a n d o u n a c u r v a d e c a l i b r a c i ó n e s t á n d a r .
P a r a p r e p a r a r l a m u e s t r a , s e p e s a r o n 1 , 5 m g d e c o m p u e s t o s ó l i d o e n u n v i a l d e v i d r i o d e 4 m l . S e a g r e g ó 1 m l d e s o l u c i ó n a m o r t i g u a d o r a d e f o s f a t o 0 , 1 M ( p H 6 , 5 ) . L a s u s p e n s i ó n s e c o l o c ó s o b r e u n a g i t a d o r y s e m e z c l ó d u r a n t e 24 45 h a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . D e s p u é s s e c e n t r i f u g ó l a s o l u c i ó n . P a r a p r e p a r a r l a m u e s t r a p a r a l a c a l i b r a c i ó n e s t á n d a r , s e d i s o l v i e r o n 0 , 6 m g d e m u e s t r a s ó l i d a e n 19 m l d e a c e t o n i t r i l o / a g u a , 1 : 1. D e s p u é s d e u n a s o n i c a c i ó n , l a s o l u c i ó n s e c o m p l e t ó c o n a c e t o n i t r i l o / a g u a , 1 : 1 , a 2 0 m l .
L a m u e s t r a y l o s e s t á n d a r e s s e c u a n t i f i c a r o n p o r C L A R c o n d e t e c c i ó n U V . P a r a c a d a m u e s t r a , s e p r e p a r a r o n d o s v o l ú m e n e s d e i n y e c c i ó n ( 5 y 50 p l ) p o r t r i p l i c a d o . S e p r e p a r a r o n t r e s v o l ú m e n e s d e i n y e c c i ó n ( 5 p l , 10 p l y 20 p l ) p a r a 50 e l e s t á n d a r .
S u s t a n c i a s q u í m i c a s :
P r e p a r a c i ó n d e t a m p ó n f o s f a t o 0 , 1 M , p H 6 , 5 :
S e d i s o l v i e r o n 61 , 86 g d e N a C l y 39 , 54 m g d e K H 2 P O 4 e n a g u a y s e r e l l e n ó h a s t a 1 l. L a m e z c l a s e d i l u y ó 1 : 10 c o n a g u a y e l p H s e a j u s t ó e n 6 , 5 c o n N a O H .
L a s c o n d i c i o n e s c r o m a t o g r á f i c a s f u e r o n c o m o s i g u e :
C o l u m n a d e C L A R : X t e r r a M S C 18 2 , 5 p m 4 , 6 x 30 m m
V o l u m e n d e i n y e c c i ó n : M u e s t r a : 3 x 5 p l y 3 x 50 p l
5 E s t á n d a r : 5 p l , 10 p l , 20 p l
C a u d a l : 1 , 5 m l / m i n
F a s e m ó v i l : g r a d i e n t e á c i d o
A : A g u a / 0 , 01 % d e T F A
B : A c e t o n i t r i l o
0 0 m i n ^ 95 % d e A , 5 % d e B
0 - 3 m i n ^ 35 % d e A , 65 % d e B , g r a d i e n t e l i n e a l
3 - 5 m i n ^ 35 % d e A , 65 % d e B , i s o c r á t i c o
5 - 6 m i n ^ 95 % d e A , 5 % d e B , i s o c r á t i c o
D e t e c t o r U V : l o n g i t u d d e o n d a c e r c a d e l a m á x i m a d e a b s o r c i ó n ( e n t r e 200 y 400 n m )
5 L a s á r e a s d e l a s i n y e c c i o n e s d e m u e s t r a y d e e s t á n d a r , a s í c o m o e l c á l c u l o d e l v a l o r d e l a s o l u b i l i d a d ( e n m g / l ) s e d e t e r m i n a r o n u s a n d o e l s o f t w a r e d e C L A R ( W a t e r s E m p o w e r 2 F R ) .
Ensayo de permeabilidad bidireccional en células Caco-2
Figure imgf000317_0001
E l e n s a y o d e p e r m e a b i l i d a d b i d i r e c c i o n a l e n c é l u l a s C a c o - 2 e s u n p r o c e d i m i e n t o b i e n e s t a b l e c i d o p a r a p r e d e c i r l a a b s o r c i ó n i n v i v o d e f á r m a c o s a t r a v é s d e l a p a r e d i n t e s t i n a l m i d i e n d o e l í n d i c e d e t r a n s p o r t e d e u n c o m p u e s t o a t r a v é s 0 d e l a m o n o c a p a d e C a c o - 2 . D a d o q u e l a s c é l u l a s C a c o - 2 d i f e r e n c i a d a s e x p r e s a n l a s p r o t e í n a s d e t r a n s p o r t e d e e f l u j o f u n c i o n a l e s c o m o P - g p , t a m b i é n s e u s a n e n l a i d e n t i f i c a c i ó n d e c o m p u e s t o s c o n p e r j u i c i o s d e e f l u j o . E l e f l u j o i n t e s t i n a l p u e d e d i s m i n u i r l a s c o n c e n t r a c i o n e s p l a s m á t i c a s s i s t é m i c a s d e u n c o m p u e s t o a d m i n i s t r a d o e n d o s i s o r a l e s a l a f e c t a r l a a b s o r c i ó n i n t e s t i n a l d e u n c o m p u e s t o . L o s e j e m p l o s p r e f e r i d o s d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n p r e s e n t a n u n a p e r m e a b i l i d a d P a p p A - B > 50 n m / s y u n a r e l a c i ó n d e e f l u j o < 5. L o s e j e m p l o s m á s p r e f e r i d o s d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n 5 p r e s e n t a n u n a p e r m e a b i l i d a d P a p p A - B > 80 n m / s y u n a r e l a c i ó n d e e f l u j o < 2.
Tabla 1: Ensayo de permeabilidad bidireccional en células Caco-2 con compuestos de prueba
Figure imgf000317_0002
P a r a e l e n s a y o d e e s t a b i l i d a d m e t a b ó l i c a , s e d i s t r i b u y e r o n c é l u l a s h e p á t i c a s e n m e d i o d e W i l l i a m s ( W M E ) q u e c o n t i e n e 5 % d e F C S e n v i a l e s d e v i d r i o a u n a d e n s i d a d d e 0 , 5 * 106 c é l u l a s v i v a s / m l . E l c o m p u e s t o d e p r u e b a s e a g r e g ó a u n a c o n c e n t r a c i ó n f i n a l d e 1 p M . D u r a n t e l a i n c u b a c i ó n , l a s s u s p e n s i o n e s d e h e p a t o c i t o s e r a n a g i t a d a s d e m a n e r a c o n t i n u a a 580 r p m y s e t o m a r o n a l í c u o t a s a l o s 2 , 8 , 16 , 30 , 45 y 90 m i n , a l a s c u a l e s s e a g r e g a r o n i n m e d i a t a m e n t e v o l ú m e n e s i g u a l e s d e m e t a n o l f r í o . L a s m u e s t r a s s e c o n g e l a r o n a - 20 ° C d u r a n t e l a n o c h e , a c o n t i n u a c i ó n s e c e n t r i f u g a r o n d u r a n t e 15 m i n u t o s a 3000 r p m y e l s o b r e n a d a n t e s e a n a l i z ó c o n u n s i s t e m a d e C L A R A g i l e n t 1200 c o n d e t e c c i ó n C L E M / E M .
L a v i d a m e d i a d e u n c o m p u e s t o d e p r u e b a s e d e t e r m i n ó a p a r t i r d e l g r á f i c o d e c o n c e n t r a c i ó n - t i e m p o . L o s v a l o r e s d e d e p u r a c i ó n i n t r í n s e c a s e c a l c u l a r o n a p a r t i r d e l a v i d a m e d i a ( k e l : p e n d i e n t e d e l g r á f i c o d e c o n c e n t r a c i ó n - t i e m p o ; v i d a m e d i a = l n 2 / k e l ) j u n t o c o n l o s p a r á m e t r o s a d i c i o n a l e s d e f l u j o s a n g u í n e o e n h í g a d o , c a n t i d a d d e c é l u l a s h e p á t i c a s i n v i v o e i n v i t r o . S e c a l c u l a r o n l a d e p u r a c i ó n s a n g u í n e a ( C L s a n g r e ) h e p á t i c a i n v i v o y l a b i o d i s p o n i b i l i d a d o r a l m á x i m a ( F m á x ) . L a d e p u r a c i ó n s a n g u í n e a ( C L s a n g r e ) h e p á t i c a i n v i v o y l a b i o d i s p o n i b i l i d a d o r a l m á x i m a ( F m á x ) s e c a l c u l a r o n u s a n d o l a s s i g u i e n t e s f ó r m u l a s : C L ' i n t r í n s e c o [ m l / ( m i n * k g ) ] = k e l [ 1 / m i n ] / ( ( N ° c é l u l a s / v o l u m e n d e i n c u b a c i ó n [ m l ] ) * f u , i n c ) * ( N ° c é l u l a s / p e s o d e l h í g a d o [ g ] ) * ( p e s o e s p e c í f i c o d e l h í g a d o [ g d e h í g a d o / k g d e p e s o c o r p o r a l ] ) ; C L s a n g r e b i e n a g i t a d a [ l / ( h * k g ) ] = ( Q H [ l / ( h * k g ) ] * f u , s a n g r e * C L ' i n t r í n s e c o [ l / ( h * k g ) ] ) / ( Q H [ l / ( h * k g ) ] f u , s a n g r e * C L ' i n t r í n s e c o [ l / ( h * k g ) ] ) ; F m á x = 1 - C L s a n g r e / Q H y u s a n d o l o s s i g u i e n t e s v a l o r e s d e p a r á m e t r o s : f l u j o s a n g u í n e o d e h í g a d o - 1 , 32 l / h / k g h u m a n o ; p e s o e s p e c í f i c o d e l h í g a d o - 2 1 g / k g d e p e s o c o r p o r a l d e r a t a ; c é l u l a s d e h í g a d o i n v i v o - 1 , 1 x 108 c é l u l a s / g d e h í g a d o , c é l u l a s d e h í g a d o i n v i t r o - 1 , 0 x 106 / m l . ; f u , i n c y f u , s a n g r e s e c o n s i d e r a c o m o 1 .
Ensayos de estabilidad en microsomas de hígado y hepatocitos
Figure imgf000319_0001
Tabla 2: Valores de estabilidad metabólica in vitro de los compuestos de prueba
Figure imgf000319_0002
Ensayo de estabilidad en citosol de hígado humano
E l u s o d e c i t o s o l d e h í g a d o h u m a n o p a r a e v a l u a r l a e s t a b i l i d a d m e t a b ó l i c a d e u n n u e v o f á r m a c o c a n d i d a t o m u e s t r a e f i c a z m e n t e s u s u s c e p t i b i l i d a d a u n a b i o t r a n s f o r m a c i ó n o x i d a t i v a n o m e d i a d a p o r C Y P . S i u n c o m p u e s t o e s u n s u s t r a t o f u e r t e d e a l d e h i d o o x i d a s a o d e x a n t i n a o x i d a s a , l a d e p u r a c i ó n m e t a b ó l i c a p o r e s t a v í a p u e d e c o n d u c i r u n a b i o d i s p o n i b i l i d a d b a j a e n h u m a n o s . C o m o a m b a s e n z i m a s s o n a c t i v a s e n e l c i t o s o l d e h í g a d o h u m a n o , s e p u e d e p r e d e c i r y c o m p a r a r l a s u s c e p t i b i l i d a d d e l o s c o m p u e s t o s d e p r u e b a a l m e t a b o l i s m o m e d i a d o p o r l a a l d e h í d o o l a x a n t i n a o x i d a s a m e d i a n t e d e t e r m i n a c i ó n d e l r e c a m b i o d e l c o m p u e s t o d e p r u e b a , a s í c o m o l a f o r m a c i ó n d e l c o r r e s p o n d i e n t e m e t a b o l i t o o x i d a d o d e s p u é s d e i n c u b a c i ó n e n e l c i t o s o l d e h í g a d o h u m a n o . L o s e j e m p l o s m á s p r e f e r i d o s d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n t i e n e n < 1 5 % d e r e c a m b i o d e s p u é s d e 4 h d e t i e m p o d e i n c u b a c i ó n e n p r e p a r a c i o n e s d e c i t o s o l d e h í g a d o h u m a n o .
Figure imgf000320_0001
A n á l i s i s d e l o s d a t o s : L a r e d u c c i ó n d e l c o m p u e s t o d e p r u e b a y l a f o r m a c i ó n d e l o s c o r r e s p o n d i e n t e s m e t a b o l i t o s s e d e t e r m i n a r o n p o r d i s m i n u c i ó n o a u m e n t o d e l c o r r e s p o n d i e n t e á r e a p i c o e n e l c r o m a t o g r a m a d e s p u é s d e d e t e c c i ó n U V a a p r o x i m a d a m e n t e 300 n m , 4 h d e s p u é s d e l a i n c u b a c i ó n e n c o m p a r a c i ó n c o n l a d e l a s 0 h d e s p u é s d e l a i n c u b a c i ó n . L a i d e n t i d a d d e l o s a n a l i t o s b a j o l o s p i c o s f u e c o n f i r m a d a p o r C L - E m / E M .
Tabla 3: Estabilidad de compuestos de prueba en citosol de hígado humano
Figure imgf000320_0002
Ensayos de inhibición de preincubación de CYP e inhibición de CYP
S e h a d e m o s t r a d o q u e e l u s o d e e n s a y o s i n v i t r o p a r a e v a l u a r e l p o t e n c i a l d e i n h i b i c i ó n d e n u e v o s c a n d i d a t o s d e f á r m a c o s e n e l m e t a b o l i s m o m e d i a d o p o r C Y P e s e f i c a z c o m o p a r t e d e u n a e s t r a t e g i a p a r a m i n i m i z a r l a s p r o b a b i l i d a d e s d e i n t e r a c c i o n e s d e l f á r m a c o c o n o t r o s f á r m a c o s c o a d m i n i s t r a d o s . S e d e t e r m i n ó l a p o t e n c i a i n h i b i d o r a d e l c o m p u e s t o d e p r u e b a p a r a 5 i s o f o r m a s d e l a c i t o c r o m o P 450 h u m a n a ( C Y P 1 A 2 , 2 C 8 , 2 C 9 , 2 D 6 y 3 A 4 ) . L o s e j e m p l o s m á s p r e f e r i d o s d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n p r e s e n t a n u n a i n h i b i c i ó n d e C Y P c o n u n v a l o r d e C I 50 ^ 10 j M .
P a r a C Y P 3 A 4 , t a m b i é n s e e v a l u ó e l p o t e n c i a l i n h i b i d o r d e p e n d i e n t e d e l t i e m p o p o r a p l i c a c i ó n d e u n t i e m p o d e p r e i n c u b a c i ó n d e 30 m i n d e l c o m p u e s t o d e p r u e b a e n u n s i s t e m a d e i n c u b a c i ó n m e t a b ó l i c a m e n t e a c t i v o . S i s e o b s e r v a i n h i b i c i ó n d e p e n d i e n t e d e l t i e m p o d e C Y P 3 A 4 , e s u n i n d i c i o d e u n a i n h i b i c i ó n b a s a d a e n u n m e c a n i s m o i r r e v e r s i b l e d e l a a c t i v i d a d d e C Y P 3 A 4 p o r e l c o m p u e s t o d e p r u e b a . L o s e j e m p l o s m á s p r e f e r i d o s d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n p r e s e n t a n u n a i n h i b i c i ó n d e p r e i n c u b a c i ó n d e C Y P c o n u n v a l o r d e C I 50 ^ 20 j M .
Descripción del procedimiento en el ensayo de inhibición de CYP
S e i n c u b a r o n m i c r o s o m a s d e h í g a d o h u m a n o ( a g r u p a d o s , > 30 d o n a n t e s m a s c u l i n o s y f e m e n i n o s ) c o n s o n d a s e s t á n d a r s e l e c t i v a s p a r a u n a i s o f o r m a i n d i v i d u a l d e C Y P ( f e n a c e t i n a p a r a C Y P 1 A 2 , a m o d i q u i n a p a r a C Y P 2 C 8 , d i c l o f e n a c o p a r a C Y P 2 C 9 , d e x t r o m e t o r f á n p a r a C Y P 2 D 6 y m i d a z o l a m p a r a C Y P 3 A 4 ) e n l a a u s e n c i a y p r e s e n c i a d e c o n c e n t r a c i o n e s c r e c i e n t e s d e l c o m p u e s t o d e p r u e b a c o n e l f i n d e c o m p a r a r e l g r a d o d e f o r m a c i ó n d e l r e s p e c t i v o m e t a b o l i t o . A d e m á s , s e u t i l i z ó u n j u e g o d e i n c u b a c i ó n e n a u s e n c i a d e l c o m p u e s t o d e p r u e b a c o m o u n c o n t r o l n e g a t i v o . A ú n m á s , s e i n c l u y ó l a p o t e n c i a i n h i b i d o r a d e i n h i b i d o r e s e s t á n d a r c o m o c o n t r o l e s p o s i t i v o s ( f l u v o x a m i n a p a r a
Figure imgf000321_0001
T a b l a 4 : E f e c t o i n h i b i d o r d e l o s c o m p u e s t o s d e p r u e b a s o b r e l a e n z i m a s C Y P
Figure imgf000321_0003
2 0 E n s a y o d e e l e c t r o f i s i o l o g í a c o n p a t c h - c l a m p ( p i n z a d e t e n s i ó n ) d e l c a n a l h E R G
L a d i s f u n c i ó n d e l o s c a n a l e s i ó n i c o s c a r d í a c o s p u e d e c o n d u c i r , e n a l g u n o s c a s o s , a a r r i t m i a s c a r d í a c a s . P o r e s e m o t i v o , s e r e c o m i e n d a o h a s t a s e r í a o b l i g a t o r i a ( h E R G ) l a i n v e s t i g a c i ó n d e l o s e f e c t o s d e l o s c o m p u e s t o s s o b r e l o s c a n a l e s i ó n i c o s c a r d í a c o s , s e g ú n l o s l i n e a m i e n t o s d e f a r m a c o l o g í a d e s e g u r i d a d 1. E l c a n a l d e p o t a s i o h E R G e s e l b l a n c o m á s i m p o r t a n t e p a r a u n a p r o l o n g a c i ó n Q T i n d u c i d a p o r f á r m a c o s 23 , q u e e s u n e f e c t o s e c u n d a r i o i n d e s e a d o 25 q u e p u e d e c o n d u c i r a l t i p o d e a r r i t m i a s t o r s a d e d e p o i n t e s q u e p u e d e n s e r u n a a m e n a z a p a r a l a v i d a .
Figure imgf000321_0002
S e u t i l i z ó l a t é c n i c a d e p i n z a d e v o l t a j e e n c é l u l a c o m p l e t a ( s i s t e m a a u t o m á t i c o d e 8 c a n a l e s : P a t c h l i n e r , N a n i o n , A l e m a n i a ) c o n e l s o f t w a r e P a t c h C o n t r o l H T ( N a n i o n ) p a r a c o n t r o l a r e l s i s t e m a P a t c h l i n e r y p a r a m a n e j a r l a a d q u i s i c i ó n 35 y e l a n á l i s i s d e l o s d a t o s . E l c o n t r o l d e l a p i n z a d e v o l t a j e f u e p r o v i s t a p o r d o s a m p l i f i c a d o r e s E P C - 10 Q u a d r o b a j o e l c o n t r o l d e l s o f t w a r e P a t c h M a s t e r P r o ( a m b o s d e : H E K A E l e k t r o n i k , L a m b r e c h t , A l e m a n i a ) y c o n c h i p s ( N a n i o n ) d e r e s i s t e n c i a m e d i a N P C - 16 ( ~ 2 M W ) q u e s i r v e n c o m o s u s t r a t o p l a n o a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . L a s c o r r i e n t e s d e c o l a e n t r a n t e s m e d i a d a s p o r h E R G s e g e n e r a r o n m e d i a n t e p a s o s d e v o l t a j e h i p e r p o l a r i z a n t e s d e 20 m V a - 1 2 0 m V ( d u r a c i ó n 500 m s ) ; e l p o t e n c i a l d e r e t e n c i ó n e r a d e - 80 m V , e l p o t e n c i a l d e a c t i v a c i ó n e r a d e 20 m V ( d u r a c i ó n 1000 m s ) , e l p r o t o c o l o d e l a p i n z a ( c l a m p ) s e r e p i t i ó c a d a 12 s . C o m p o s i c i ó n d e l a s o l u c i ó n e x t r a c e l u l a r ( e n m m o l / l ) : N a C l 140 , K C l 4 , C a C l 2 2 , M g C h 1 , g l u c o s a 5 , H E P E S 10 , p H 7 , 4 ( N a O H ) ; c o m p o s i c i ó n d e l a s o l u c i ó n i n t r a c e l u l a r ( e n m m o l / l ) : N a C l 10 , K C l 50 , K F 60 , E G T A 20 , H E P E S 10 , p H 7 , 2 ( K O H ) . L o s e f e c t o s d e l c o m p u e s t o d e p r u e b a s e c o m p a r a r o n c o n l o s v a l o r e s c o n t r o l d e p r e f á r m a c o ( e s d e c i r , e n a u s e n c i a d e l c o m p u e s t o d e p r u e b a ) y c o n a q u e l l o s i n d u c i d o s p o r e l c o n t r o l p o s i t i v o E - 4031 , u n b l o q u e a n t e p o t e n t e y s e l e c t i v o d e l c a n a l d e K h E R G ( S a n g u i n e t t i M C , J u r k i e w i c z N K , T w o c o m p o n e n t s o f c a r d i a c d e l a y e d r e c t i f i e r K c u r r e n t ; D i f f e r e n t i a l s e n s i t i v i t y t o b l o c k b y c l a s s I I I a n t i a r r h y t h m i c a g e n t s ; J G e n P h y s i o l 1990 ; 96 : 195 - 215 ) .
Figure imgf000322_0001
Modelo de CFA en rata in vivo
S e u s a r o n r a t a s m a c h o S p r a g u e D a w l e y . L a h i p e r a l g e s i a m e c á n i c a s e i n d u j o m e d i a n t e i n y e c c i ó n d e 25 j l d e a d y u v a n t e d e F r e u n d c o m p l e t o ( C F A ) e n l a s u p e r f i c i e p l a n t a r d e u n a p a t a p o s t e r i o r . L a h i p e r a l g e s i a m e c á n i c a s e m i d i ó u s a n d o e l a p a r a t o d e m e d i c i ó n d e l a a p l i c a c i ó n d e p r e s i ó n ( U g o B a s i l e , G e m o n i o , I t a l i a ) . B r e v e m e n t e , s e a p l i c o p r e s i ó n l i n e a l m e n t e c r e c i e n t e a u n á r e a d e ~ 50 m m 2 d e l l a d o p l a n t a r d e l a p a t a p o s t e r i o r h a s t a q u e s e o b s e r v a u n a r e s p u e s t a d e c o n d u c t a ( r e t i r o d e l a p a t a ) o h a s t a q u e l a p r e s i ó n a l c a n z ó 1000 g f . L a p r e s i ó n a l a c u a l s e p r o d u j o l a r e s p u e s t a d e c o n d u c t a s e r e g i s t r ó c o m o e l “ U m b r a l d e R e t i r o d e P a t a ” ( P W T ) . S e d e t e r m i n a r o n a m b o s P W T d e i n y e c c i ó n d e C F A y c o n t r a l a t e r a l e s p a r a c a d a r a t a , e n c a d a g r u p o d e t r a t a m i e n t o y e n c a d a p u n t o d e t i e m p o d e l o s e s t u d i o s . L a p r u e b a d e h i p e r a l g e s i a m e c á n i c a s e c o n d u j o a n t e s d e i n y e c t a r C F A , 22 h o r a s d e s p u é s d e l t r a t a m i e n t o c o n C F A ( n i v e l b a s a l p r e f á r m a c o ) y 2 , 4 y 6 h o r a s d e s p u é s d e a d m i n i s t r a r l a s d o s i s d e c o m p u e s t o . L o s c o m p u e s t o s f u e r o n a d m i n i s t r a d o s 24 h o r a s d e s p u é s d e l a i n y e c c i ó n d e C F A . L o s d a t o s e e x p r e s a r o n c o m o e l P W T p r o m e d i o p a r a c a d a g r u p o d e t r a t a m i e n t o y e n c a d a p u n t o d e t i e m p o . L o s d a t o s f u e r o n a n a l i z a d o s m e d i a n t e u n A N O V a d e d o s v í a s c o n m e d i c i o n e s r e p e t i d a s ( t i e m p o x t r a t a m i e n t o ) . S e c o n d u j o u n a c o m p a r a c i ó n p l a n i f i c a d a d e l a s m e d i a s ( c a d a u n a v e r s u s e l v e h í c u l o ) u s a n d o u n a p r u e b a p o s t h o c d e D u n n e t t , s i e m p r e q u e s e d e t e c t a r a u n e f e c t o i m p o r t a n t e . C u a n d o l o s v a l o r e s p e r a n m e n o r e s q u e 0 , 05 s e c o n s i d e r ó q u e l o s r e s u l t a d o s e r a n e s t a d í s t i c a m e n t e s i g n i f i c a t i v o s .
L o s m o d e l o s d e e f i c a c i a p r e c l í n i c o s i n v i v o , t a l c o m o e l m o d e l o d e C F A e n r a t a i n v i v o , s e u s a n e n e l d e s c u b r i m i e n t o d e f á r m a c o s p a r a e v a l u a r l a r e s p u e s t a d e e f i c a c i a y p a r a d e m o s t r a r l a d u r a c i ó n d e a c c i ó n d e s e a b l e d e l o s n u e v o s c a n d i d a t o s d e f á r m a c o s . L o s e j e m p l o s m á s p r e f e r i d o s d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n m u e s t r a n u n a e f i c a c i a d e C F A e n r a t a i n v i v o e n l a m e d i c i ó n d e l ' U m b r a l d e r e t i r o d e p a t a 6 h o r a s d e p o s t - f á r m a c o ' c u a n d o s e a d m i n i s t r a n d o s i s d e 3 m g / k g p . o .
Tabla 5: Datos de PWT en el modelo de CFA en rata in vivo para los compuestos de prueba
Figure imgf000322_0002
Tabla 6: Datos de PWT del modelo de CFA en rata in vivo para el ejemplo 348 a dosis menores
Figure imgf000323_0001
Modelo de CFA en ratón in vivo
S e u s a r o n r a t o n e s h e m b r a C 57 B L / 6 p a r a e v a l u a r l o s e f e c t o s d e a n t a g o n i s t a s d e l r e c e p t o r P 2 X 3 s o b r e l a h i p e r a l g e s i a m e c á n i c a i n d u c i d a p o r C F A . S e i n y e c t a r o n 30 j l d e l a d y u v a n t e d e F r e u n d c o m p l e t o ( C F A , 1 m g / m l ) e n l a s u p e r f i c i e p l a n t a r d e u n a p a t a p o s t e r i o r . L a h i p e r a l g e s i a m e c á n i c a s e m i d i ó u s a n d o f i l a m e n t o s d e v o n F r e y . B r e v e m e n t e , l o s f i l a m e n t o s d e v o n F r e y s e u s a b a n p a r a e s t i m u l a r l a p a t a p o s t e r i o r d e l a n i m a l y s e m i d i ó l a r e s p u e s t a d e c o n d u c t a d e p e n d i e n d o d e l a f u e r z a d e l f i l a m e n t o d e v o n F r e y u t i l i z a d o . L a f u e r z a d e l f i l a m e n t o s e e x p r e s ó e n [ g ] y s e r e g i s t r ó e l u m b r a l c u a n d o s e o b s e r v a b a u n a r e s p u e s t a d e l a n i m a l . S e d e t e r m i n a r o n a m b o s u m b r a l e s d e r e s p u e s t a c o n t r a l a t e r a l y d e i n y e c c i ó n c o n C F A p a r a c a d a r a t ó n y e n c a d a g r u p o d e t r a t a m i e n t o 72 h d e s p u é s d e l a i n y e c c i ó n d e C F A . L a a p l i c a c i ó n d e l c o m p u e s t o s e r e a l i z ó p . o . b . i . d . , c o m e n z a n d o u n a h o r a a n t e s d e l a i n y e c c i ó n d e C F A . L o s d a t o s s e e x p r e s a r o n c o m o e l u m b r a l p r o m e d i o p a r a c a d a g r u p o d e t r a t a m i e n t o . L o s d a t o s s e a n a l i z a r o n m e d i a n t e u n A N O V A d e u n a v í a p a r a l o s d i f e r e n t e s g r u p o s d e d o s i s . S e c o n d u j o u n a c o m p a r a c i ó n p l a n i f i c a d a d e l a s m e d i a s ( c a d a u n a v e r s u s e l v e h í c u l o ) u s a n d o u n a p r u e b a p o s t h o c d e D u n n e t t , s i e m p r e q u e s e d e t e c t a r a u n e f e c t o i m p o r t a n t e . C u a n d o l o s v a l o r e s p e r a n m e n o r e s q u e 0 , 05 s e c o n s i d e r ó q u e l o s r e s u l t a d o s e r a n e s t a d í s t i c a m e n t e s i g n i f i c a t i v o s .
Figure imgf000323_0002
Modelo de dispareunia en rata
L a d i s p a r e u n i a s e i n d u j o q u i r ú r g i c a m e n t e e n r a t a s h e m b r a S p r a g u e D a w l e y p o r a u t o t r a n s p l a n t e e n a r t e r i a s a b d o m i n a l e s d e p e q u e ñ o s f r a g m e n t o s d e c u e r n o u t e r i n o , q u e c r e c e n f o r m a n d o q u i s t e s v a s c u l a r i z a d o s . S e u t i l i z ó l a r e s p u e s t a v i s c e r o m o t o r a ( V M R ) a l a d i s t e n s i ó n v a g i n a l e n a n i m a l e s c o n s c i e n t e s c o m o u n a m e d i d a o b j e t i v a d e s e n s i b i l i d a d v a g i n a l .
B r e v e m e n t e , a n i m a l e s e n f a s e d e e s t r o r e c i b i e r o n i m p l a n t e s q u i r ú r g i c o s d e b i o p s i a s d e c u e r n o u t e r i n o i z q u i e r d o ( 3 x 3 m m ) a l r e d e d o r d e a r t e r i a s m e s e n t é r i c a s e n c a s c a d a a l t e r n a d a s q u e s u m i n i s t r a n a l i n t e s t i n o d e l g a d o ( 4 f r a g m e n t o s ) y s o b r e l a p a r e d d e l c o l o n d i s t a l ( 2 f r a g m e n t o s ) . P a r a m e d i r l a r e s p u e s t a d e V M R , s e s u t u r a r o n 2 e l e c t r o d o s d e a l a m b r e r e c u b i e r t o s c o n T e f l o n e n e l m ú s c u l o a b d o m i n a l o b l i c u o e x t e r n o y s e t u n e l i z a r o n s u b c u t á n e a m e n t e e x t e r i o r i z á n d o l o s p o r l a b a s e d e l c u e l l o p a r a s u a c c e s o f u t u r o . E l d í a d e l a e v a l u a c i ó n d e l V M R , s e i n s e r t ó u n p e q u e ñ o b a l ó n l u b r i c a d o ( 1 c m d e l o n g i t u d ) e n e l c a n a l m e d i o - v a g i n a l . E l c a t é t e r d e b a l ó n s e a s e g u r ó a l a b a s e d e l a c o l a y s e c o n e c t ó a u n d i s p o s i t i v o t e m p o r a l / c o n t r o l a d o r d e v o l u m e n ( b o m b a d e i n f u s i ó n ) p a r a l a d i s t e n s i ó n d e l b a l ó n . E l b a l ó n v a g i n a l s e i n f l ó a i n t e n s i d a d e s d e d i s t e n s i ó n e s c a l o n a d a s ( i n c r e m e n t o s d e 0 , 05 m l c a d a 20 s e g ) h a s t a u n v o l u m e n m á x i m o d e 0 , 8 m l . L o s e l e c t r o d o s s e c o n e c t a r o n a u n a m p l i f i c a d o r ( A n i m a l B i o A m p , A D I n s t r u m e n t s ) y s e r e g i s t r ó l a s e ñ a l e l e c t r o m i o g r á f i c a a b d o m i n a l u s a n d o u n s i s t e m a d e a d q u i s i c i ó n d e d a t o s ( P o w e r L a b , A D I n s t r u m e n t s ) p a r a e l a n á l i s i s f u e r a d e l í n e a u s a n d o L a b C h a r t v e r s i ó n 7. E l n ú m e r o d e c o n t r a c c i o n e s d e l m ú s c u l o a b d o m i n a l s e c o n t ó m a n u a l m e n t e p a r a c a d a p a s o d e d i s t e n s i ó n d e 0 , 1 m l , c o m o u n í n d i c e d e l d o l o r v a g i n a l .
S e a d m i n i s t r ó e l e j e m p l o 11 o v e h í c u l o p o r v í a o r a l , d o s v e c e s p o r d í a ( b . i . d . ) , d u r a n t e 2 s e m a n a s c o n s e c u t i v a s , d e l a s e m a n a 4 a l a s e m a n a 5 d e s p u é s d e l i m p l a n t e d e l o s f r a g m e n t o s d e c u e r n o u t e r i n o . E l E j e m p l o 11 s e a d m i n i s t r ó a d o s i s d e 15 m g / k g b . i . d . y e l v e h í c u l o ( T w e e n 80 / 0 , 5 % d e c a r b o x i m e t i l c e l u l o s a e n a g u a ( 5 / 95 , v o l / v o l ) ) , s e a d m i n i s t r ó a d o s i s d e 5 m l / k g b . i . d . L u e g o s e c o n d u j e r o n l a s p r u e b a s d e V M R / d i s t e n s i ó n v a g i n a l 5 ( c o n f á r m a c o ) y 6 ( s i n f á r m a c o ) s e m a n a s d e s p u é s d e l i m p l a n t e , c u a n d o l o s a n i m a l e s y a s e e n c o n t r a b a n e n l a f a s e d e p r o e s t r o .
Análisis estadístico
T o d o s l o s d a t o s s e e x p r e s a r o n c o m o l a m e d i a ± d e s v i a c i ó n e s t á n d a r ( d . e . ) , p a r a e l n ú m e r o ( n ) d e r a t a s m e d i d a s p o r g r u p o . L o s a n á l i s i s s e c o n d u j e r o n c o n e l s o f t w a r e G r a p h P a d P r i s m 6.03. S e a n a l i z a r o n d o s ( 2 ) p a r á m e t r o s p o r c a d a a n i m a l : 1 ) s e c a l c u l ó e l n ú m e r o a c u m u l a d o d e c o n t r a c c i o n e s a b d o m i n a l e s y s e g r a f i c ó c o n t r a e l v o l u m e n d e d i s t e n s i ó n v a g i n a l ; 2 ) s e c a l c u l ó l a c o r r e s p o n d i e n t e á r e a b a j o l a c u r v a ( A U C ) u s a n d o G r a p h P a d P r i s m v e r s i ó n 6.03. S e c o n d u j o u n a p r u e b a d e G r u b b s c o n v a l o r e s A U C i n d i v i d u a l e s p a r a r e v e l a r l a s p o t e n c i a l e s d e s v i a c i o n e s . S e u t i l i z ó a n á l i s i s d e 5 l a v a r i a n z a d e d o s v í a s ( A N O V A ) d e m e d i c i o n e s r e p e t i d a s p a r a a n a l i z a r e l n ú m e r o a c u m u l a d o d e c o n t r a c c i o n e s ( v o l u m e n d e d i s t e n s i ó n x t r a t a m i e n t o ) . S e c o n d u j o u n a c o m p a r a c i ó n p l a n i f i c a d a d e l a s m e d i a s ( v o l u m e n e q u i v a l e n t e v e r s u s e l v e h í c u l o ) u s a n d o u n a p r u e b a p o s t h o c d e B o n f e r r o n i , s i e m p r e q u e s e d e t e c t a r a u n e f e c t o i m p o r t a n t e . S e u t i l i z ó u n a p r u e b a t n o p a r a m é t r i c a d e M a n n - W h i t n e y p a r a c o m p a r a r l a s m e d i a s d e A U C v e r s u s v e h í c u l o . C u a n d o l o s v a l o r e s p e r a n m e n o r e s q u e 0 , 05 s e c o n s i d e r ó q u e l o s r e s u l t a d o s e r a n e s t a d í s t i c a m e n t e s i g n i f i c a t i v o s .
10 R e s u l t a d o s
E n l o s a n i m a l e s t r a t a d o s c o n v e h í c u l o ( 5 m l / k g o r a l , b . i . d . ) , e l n ú m e r o a c u m u l a d o d e c o n t r a c c i o n e s a b d o m i n a l e s a u m e n t a b a e n f u n c i ó n d e l v o l u m e n d e d i s t e n s i ó n v a g i n a l , 5 y 6 s e m a n a s d e s p u é s d e l i m p l a n t e d e l o s f r a g m e n t o s d e c u e r n o u t e r i n o , l o c u a l c o n f i r m a l a e x i s t e n c i a d e h i p e r a l g e s i a v a g i n a l . L o s a n i m a l e s t r a t a d o s c o n e l e j e m p l o 11 ( 15 m g / k g o r a l , b . i . d . d u r a n t e 2 s e m a n a s ) p r e s e n t a r o n u n a m e n o r h i p e r a l g e s i a v a g i n a l e n c o m p a r a c i ó n c o n l o s a n i m a l e s 15 t r a t a d o s c o n v e h í c u l o . A ú n m á s , s e o b s e r v ó u n a d i s m i n u c i ó n e n e l n ú m e r o a c u m u l a d o d e c o n t r a c c i o n e s a b d o m i n a l e s c o m o r e s p u e s t a a l v o l u m e n d e d i s t e n s i ó n e q u i v a l e n t e , a s o c i a d a c o n u n a d i s m i n u c i ó n s i g n i f i c a t i v a e n e l c o r r e s p o n d i e n t e A U C ( v é a s e l a s i g u i e n t e t a b l a ) . E s t a d i s m i n u c i ó n e n l a h i p e r a l g e s i a v a g i n a l s e o b s e r v ó 5 s e m a n a s d e s p u é s d e l i m p l a n t e ( p < 0 , 05 ) , m i e n t r a s l o s a n i m a l e s a ú n r e c i b í a n t r a t a m i e n t o c o n e l f á r m a c o y 6 s e m a n a s d e s p u é s ( p < 0 , 01 ) , c u a n d o l o s a n i m a l e s y a n o r e c i b í a n t r a t a m i e n t o c o n e l f á r m a c o .
Figure imgf000324_0002
20
E l e f e c t o d e l e j e m p l o 11 s o b r e l a s á r e a s b a j o l a c u r v a ( A U C , t r a z a d o d e l n ú m e r o a c u m u l a d o i n d i v i d u a l d e c o n t r a c c i o n e s a b d o m i n a l e s c o n t r a e l v o l u m e n d e d i s t e n s i ó n v a g i n a l ) 5 y 6 s e m a n a s d e s p u é s d e l i m p l a n t e d e l o s f r a g m e n t o s d e c u e r n o u t e r i n o . L o s d a t o s r e p r e s e n t a n l a m e d i a ± d . e . ( n e n c a d a g r u p o ) . * p < 0 , 05 , * * p < 0 , 01 , d i f e r e n t e d e l g r u p o d e v e h í c u l o .
25 F a r m a c o c i n é t i c a i n v i v o e n r a t a s , p e r r o s y m o n o s
P a r a l o s e x p e r i m e n t o s f a r m a c o c i n é t i c o s i n v i v o , l o s c o m p u e s t o s d e p r u e b a s f u e r o n a d m i n i s t r a d o s a r a t a s m a c h o W i s t a r , p e r r o s B e a g l e o m o n o s C y n o m o l g u s p o r v í a i n t r a v e n o s a a d o s i s d e e n t r e 0 , 3 y 1 m g / k g y p o r v í a i n t r a g á s t r i c a a d o s i s d e e n t r e 0 , 5 y 10 m g / k g f o r m u l a d a s c o m o s o l u c i o n e s u s a n d o s o l u b i l i z a n t e s , t a l c o m o P E G 400 , e n c a n t i d a d e s b i e n t o l e r a d a s .
30 E n l a s r a t a s t a m b i é n s e a p l i c a r o n a d m i n i s t r a c i o n e s d e c a s e t e s d e h a s t a 3 c o m p u e s t o s a d m i n i s t r a d a s j u n t a s a d o s i s b a j a s .
Figure imgf000324_0001
45 P a r á m e t r o s P K d e r i v a d o s d e l o s p e r f i l e s d e c o n c e n t r a c i ó n - t i e m p o d e s p u é s d e i . v . : C L p l a s m a ( e n l / k g / h ) : d e p u r a c i ó n t o t a l d e l p l a s m a d e l c o m p u e s t o d e p r u e b a c a l c u l a d a p o r d o s i s ( e n j g / k g ) d i v i d i d a p o r e l á r e a b a j o l a c u r v a d e c o n c e n t r a c i ó n - t i e m p o d e s d e t = 0 h h a s t a i n f i n i t o ( e x t r a p o l a d o ) ( A U C i n f e n j g * h / l ) ; C L s a n g r e : d e p u r a c i ó n t o t a l d e l a s a n g r e d e l c o m p u e s t o d e p r u e b a : C L p l a s m a * C p / C b ( e n l / k g / h ) , e n e l q u e C p / C b e s l a r e l a c i ó n e n t r e l a s c o n c e n t r a c i o n e s d e l c o m p u e s t o d e p r u e b a e n p l a s m a y e n s a n g r e . L o s p a r á m e t r o s P K t o m a d o s o c a l c u l a d o s 50 d i r e c t a m e n t e a p a r t i r d e l o s p e r f i l e s d e c o n c e n t r a c i ó n - t i e m p o d e s p u é s d e i . g . : C m á x : c o n c e n t r a c i ó n p l a s m á t i c a m á x i m a ( t o m a d a d i r e c t a m e n t e d e l p e r f i l e n m g / l ) ; C m á x n o r m : C m á x d i v i d i d a p o r l a d o s i s a d m i n i s t r a d a ( e n k g / l ) ; T m á x : p u n t o d e t i e m p o e n e l c u a l s e o b s e r v ó l a C m á x ( e n h ) . P a r á m e t r o s c a l c u l a d o s a p a r t i r d e a m b o s p e r f i l e s d e c o n c e n t r a c i ó n -t i e m p o , i . v . y i . g . : A U C n o r m : á r e a b a j o l a c u r v a d e c o n c e n t r a c i ó n - t i e m p o d e t = 0 h a i n f i n i t o ( e x t r a p o l a d o ) d i v i d i d a p o r l a d o s i s a d m i n i s t r a d a ( e n k g * h / l ) ; A U C ( 0 - t ú l t i m o ) n o r m : á r e a b a j o l a c u r v a d e c o n c e n t r a c i ó n - t i e m p o d e t = 0 h a l ú l t i m o p u n t o d e t i e m p o e n e l c u a l s e p u d i e r o n m e d i r c o n c e n t r a c i o n e s e n p l a s m a d i v i d i d a p o r l a d o s i s a d m i n i s t r a d a ( e n k g * h / l ) ; t 1 / 2 : v i d a m e d i a t e r m i n a l ( e n h ) ; F : b i o d i s p o n i b i l i d a d o r a l : A U C n o r m d e s p u é s d e l a a d m i n i s t r a c i ó n i n t r a g á s t r i c a d i v i d i d a p o r l a A U C n o r m d e s p u é s d e l a a d m i n i s t r a c i ó n i n t r a v e n o s a ( e n % ) .
L a f a r m a c o c i n é t i c a d e s c r i b e l a r e l a c i ó n e n t r e l a d o s i s y l a c o n c e n t r a c i ó n d e f á r m a c o n o u n i d o e n e l s i t i o d e a c c i ó n y e l t r a n s c u r s o d e t i e m p o d e l a c o n c e n t r a c i ó n d e l f á r m a c o e n e l c u e r p o . L a d i s p o s i c i ó n d e l f á r m a c o e s u n t é r m i n o a m p l i o q u e a b a r c a t o d o s l o s p r o c e d i m i e n t o s q u e e l c u e r p o e m p l e a e n e l m a n e j o d e s u s t a n c i a s q u í m i c a s e x t r a ñ a s ( i n c l u y e n d o f á r m a c o s ) . A b a r c a a b s o r c i ó n , d i s t r i b u c i ó n , m e t a b o l i s m o y e x c r e c i ó n ( A D M E ) .
L a v i d a m e d i a t e r m i n a l ( t 1 / 2 ) d e s p u é s d e a d m i n i s t r a r d o s i s p o r v í a o r a l e i n t r a v e n o s a y l a b i o d i s p o n i b i l i d a d ( B A ) s o n i m p o r t a n t e s p r o p i e d a d e s f a r m a c o c i n é t i c a s d e l o s f á r m a c o s . L o s e j e m p l o s p r e f e r i d o s d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n p r e s e n t a n u n a v i d a m e d i a d e e l i m i n a c i ó n > 6 h o r a s y u n a b i o d i s p o n i b i l i d a d > 50 % e n p e r r o s . L o s e j e m p l o s m á s p r e f e r i d o s d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n t i e n e n u n a v i d a m e d i a d e e l i m i n a c i ó n > 7 h o r a s y u n a b i o d i s p o n i b i l i d a d > 70 % e n p e r r o s .
Tabla 7: Propiedades farmacocinéticas en perros de los compuestos de prueba
Figure imgf000325_0001
Vejiga hiperactiva inducida por ciclofosfamida (ratas)/cistitis inducida por ciclofosfamida (ratas)
L a f i n a l i d a d d e e s t e e s t u d i o e s e v a l u a r l a e f i c a c i a d e a n t a g o n i s t a s d e l r e c e p t o r P 2 X 3 s o b r e l a v e j i g a h i p e r a c t i v a a s í c o m o s o b r e l a c i s t i t i s e n r a t a s t r a t a d a s c o n c i c l o f o s f a m i d a .
L a c o n f i g u r a c i ó n e x p e r i m e n t a l e s u n a a d a p t a c i ó n d e u n p r o t o c o l o d e s c r i t o p r e v i a m e n t e ( L e c c i A y c o l . , B r J P h a r m a c o l 130 : 331 - 38 , 2000 ) .
B r e v e m e n t e , s e a l b e r g a n r a t a s h e m b r a S p r a g u e D a l e y ( ~ 200 g ) b a j o c o n d i c i o n e s n o r m a l e s p a r a r a t a s d e l a b o r a t o r i o s b a j o u n c i c l o d e l u z : o s c u r i d a d d e 12 : 12 h . E l c o m p u e s t o d e p r u e b a e s a d m i n i s t r a d o p o r g a v a j e o r a l ( 30 m g / k g ) u n a h o r a a n t e s d e l a a p l i c a c i ó n d e c i c l o f o s f a m i d a ( 100 m g / k g ) m e d i a n t e i n y e c c i ó n i . v .. D e s p u é s d e o t r a s 1 , 5 h o r a s d e s p u é s d e l a a d m i n i s t r a c i ó n d e c i c l o f o s f a m i d a , c a d a r a t a e s t r a n s f e r i d a a u n a j a u l a m e t a b ó l i c a y s e r e g i s t r a l a f r e c u e n c i a d e v a c i a d o d u r a n t e l a s s i g u i e n t e s 15 h o r a s . S e r e g i s t r a l a m i c c i ó n / p o r h o r a y s e c a l c u l a e l A U C d u r a n t e l a f a s e p l a t e a u d e l a m i c c i ó n ( 4 - 10 h o r a s d e s p u é s d e l a t r a n s f e r e n c i a a l a s j a u l a s m e t a b ó l i c a s ) p a r a c a d a a n i m a l c o n e l p r o g r a m a G r a p h P a d P r i s m 6.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. U n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a g e n e r a l ( I ) :
    Figure imgf000326_0001
    e n l a q u e
    5 R 1 r e p r e s e n t a a l q u i l o C 1 - C 4 ;
    R 2 r e p r e s e n t a -( C H 2 ) q - m o r f o l i n i l o s u s t i t u i d o c o n R c ;
    R 3 r e p r e s e n t a a l q u i l o C 1 - C 4 ;
    R c r e p r e s e n t a m e t i l o ;
    A r e p r e s e n t a C F 3 - p i r i m i d i n i l o
    10 q r e p r e s e n t a u n n ú m e r o e n t e r o d e 1 ;
    o u n e n a n t i ó m e r o , d i a s t e r e ó m e r o , r a c e m a t o , h i d r a t o , s o l v a t o o u n a d e s u s s a l e s o u n a m e z c l a d e l o s m i s m o s . 2. U n c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n l a r e i v i n d i c a c i ó n 1 d e f ó r m u l a g e n e r a l ( I a ) :
    Figure imgf000326_0002
    15 R 1 r e p r e s e n t a m e t i l o o e t i l o .
    4. U n c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n u n a c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 2 a 3 , e n e l q u e
    R 3 r e p r e s e n t a m e t i l o .
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