ES2908863T3 - Composición farmacéutica para el tratamiento del autismo - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende - una sustancia capaz de elevar los niveles intracelulares de AMPc y - una sustancia capaz de modular la concentración de calcio intracelular, en la que la sustancia capaz de elevar los niveles de AMPc intracelular es el ibudilast y la sustancia capaz de modular la concentración de calcio intracelular es la bumetanida.

Description

DESCRIPCIÓN

Composición farmacéutica para el tratamiento del autismo

Campo de la invención

[0001] La invención se refiere a una composición farmacéutica para tratar los síntomas centrales del trastorno del espectro autista (TEA) y/o los síntomas asociados, incluidas las dificultades de aprendizaje, las alteraciones del lenguaje y las alteraciones de la función ejecutiva que pueden estar asociadas con la enfermedad en pacientes con TEA y, preferentemente, en pacientes de fenotipo 1, una subcategoría de pacientes que presentan conjuntos clínicos diferenciadores específicos de signos y síntomas.

[0002] En particular, la composición comprende una sustancia capaz de elevar los niveles de AMPc intracelular y una sustancia capaz de modular las concentraciones de calcio intracelular, donde la sustancia capaz de elevar los niveles de AMPc intracelular es el ibudilast y la sustancia capaz de modular la concentración de calcio intracelular es la bumetanida.

Antecedentes de la invención

[0003] Los trastornos del espectro autista (TEA) son un grupo de trastornos del neurodesarrollo que se caracterizan frecuentemente por deficiencias en las interacciones sociales, dificultades con el lenguaje y la comunicación, y la presencia de comportamientos repetitivos y perseverantes (Abrahams BS, Geschwind DH; Advances in autism genetics: on the threshold of a new neurobiology; Nat Rev Genet. 2008 Jun;9(6):493), (Zoghbi HY, Bear MF; Synaptic dysfunction in neurodevelopmental disorders associated with autism and intellectual disabilities; Cold Spring Harb Perspect Biol. 1 de marzo de 2012;4(3). El TEA suele aparecer durante los tres primeros años de vida y se manifiesta con síntomas o rasgos de comportamiento característicos. El diagnóstico de TEA incluye actualmente varias afecciones que solían diagnosticarse por separado: el trastorno autista, el trastorno generalizado del desarrollo no especificado (PDD-NOS) y el síndrome de Asperger. Todas estas afecciones se incluyen ahora en los criterios de diagnóstico del trastorno del espectro autista establecidos en el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales de la Asociación Americana de Psiquiatría, quinta edición (DSM-5).

[0004] Aunque el TEA se define actualmente por los síntomas en las áreas centrales, existe una importante heterogeneidad en la genética, los fenotipos, la presentación clínica y las comorbilidades asociadas (Persico AM, Bourgeron T; Searching for ways out of the autism maze: genetic, epigenetic and environmental clues; Trends Neurosci. jul de 2006;29(7):349-358).

[0005] La contribución genética a la causalidad/predisposición al autismo se considera sustancial sobre la base de la alta concordancia en gemelos monocigóticos (Folstein S. Rutter M; Infantile autism: a genetic study of 21 twin pairs; J Child Psychol Psychiatry; sep de 1977;18(4): 297-321.). Un nuevo análisis recién publicado de los datos de un estudio anterior sobre el riesgo familiar de padecer el trastorno del espectro autista (TEA), respalda también estos hallazgos iniciales y sugiere que la genética contribuye en un 83 % al riesgo de padecer el TEA. Por tanto, los factores ambientales parecen desempeñar un papel menor, un 17%, aunque significativo, en la etiología del desarrollo del TEA (Sandin S, Lichtenstein P, Kuja-Halkola R, Hultman C, Larsson H, Reichenberg A. The Heritability of Autism Spectrum Disorder. JAMA. 2017;318(12):1182-1184. doi:10.1001/jama.2017.12141.). Sin embargo, para complicar aún más las cosas, los factores genéticos y epigenéticos se entrelazan con los factores ambientales dinámicos prenatales y de toda la vida para dibujar la patogénesis individual de los pacientes.

[0006] Existe una percepción creciente entre la comunidad científica de que los enfoques actuales del diagnóstico basados en el comportamiento no permiten una clasificación eficiente de los pacientes en términos de alteraciones moleculares y genéticas, sino que sirven como término paraguas del comportamiento para un gran grupo de trastornos del neurodesarrollo con diferentes etiologías. Los recientes desarrollos de nuevos métodos de cribado genético (por ejemplo, basados en microarrays, ensayos de hibridación genómica comparativa (a-CGH), técnicas de secuenciación del genoma completo o del exoma, etc.) han permitido detectar cientos de factores de riesgo genético, incluidas variantes genéticas comunes y raras, que pueden aumentar la probabilidad de TEA (Ronemus M. et al; The role of the novo mutations in the genetics of autism spectrum disorders; Nat Rev Genet. feb de 2014; 15(2): 133-41). Sin embargo, los factores genéticos causales sólo pueden ser identificados en el 15 al 20 % de los pacientes. Por lo tanto, la gran mayoría de los pacientes con TEA siguen considerándose idiopáticos.

[0007] Recientemente se han acumulado pruebas que sustentan la teoría de que el número cada vez mayor de genes de susceptibilidad al TEA parece converger, de hecho, hacia un número limitado de vías moleculares. Esta creciente suposición ofrece importantes oportunidades de traslación, ya que las vías moleculares que median en la formación de sinapsis y circuitos también están implicadas en otros procesos fisiológicos, incluida la modulación de la respuesta inmunitaria adaptativa e innata (Myka L. Estes ML, McAllister AK (2015), Nature Reviews Neuroscience 16, 469-486), la proliferación celular, la supervivencia y la síntesis de proteínas (Subramanian M, Timmerman CK, Schwartz JL, Pham DL y Meffert MK (2015), Front. Neurosci. 9:313. Tang G. et al. (2014), Neuron. 83, 1131-1143.).

[0008] Un subgrupo de pacientes con TEA, denominado fenotipo 1 de TEA (véase EP 17200185.1) muestran una regulación positiva de las vías implicadas en la adaptación al estrés, la apoptosis o la diferenciación celular, la proliferación celular, la progresión del ciclo celular, la división y la diferenciación celular (en particular, pero sin limitarse a PI3K, AKT, mTOR, MAPK, ERK/JNK-P38). Las citoquinas proinflamatorias (TNF-a, IL-6, IL-1P, IL-17A, IL-22 y GM-CSF), la citoquina Th1 (INF-y) y la quimiocina (IL-8) también pueden estar significativamente aumentadas en el cerebro de estos pacientes en comparación con los pacientes de control sanos. Las citoquinas Th2 (IL-4, IL-5) y la IL-10 pueden no mostrar diferencias significativas. Por lo tanto, la relación Th1/Th2 puede estar significativamente aumentada en los pacientes con el fenotipo 1 de TEA.

[0009] Actualmente, no existe ningún tratamiento eficaz para este subgrupo de pacientes. De hecho, estos pacientes reaccionan negativamente a la administración de sustancias antioxidantes, a pesar del hecho de que se ha informado que éstas mejoran a algunos pacientes con autismo.

[0010] El síndrome del cromosoma X frágil es la causa monogenética más común de la discapacidad intelectual y del trastorno del espectro autista. Los pacientes con el síndrome del cromosoma X frágil (FXS), causado por la pérdida de la función del gen del retraso mental frágil 1 del cromosoma X (Fmr1), suelen presentar muchos de los síntomas comúnmente asociados al TEA, tales como retrasos en el desarrollo, problemas de comunicación y ansiedad. Estas coincidencias han llevado a muchos investigadores a concluir que los ratones knockout de Fmr1 proporcionan una oportunidad única para identificar intervenciones que afecten a los comportamientos de tipo autista (Mines MA et al; GSK3 influences social preference and anxiety related behaviors during social interaction in a mouse model of fragile X syndrome and autism. PLoS One. 16 mar de 2010;5(3): e9706). Los estudios de los modelos de X frágil han encontrado niveles bajos de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) en los cerebros de las moscas mutantes dfmrl y de los ratones knockout (KO) Fmr1 (Kelly DJ. et al.; The cyclic AMP cascade is altered in the fragile X nervous system; PLoS One. 26 sep de 2007;2(9): e931. Choi et al.; PDE-4 inhibition rescues aberrant synaptic plasticity in Drosophila and mouse model of fragile X syndrome; J. Neurosci 2015. 35, 396-408).

[0011] También se ha demostrado una disminución de los niveles de AMPc en pacientes con síndrome X frágil (Berry-Kravis E. et al.; Cyclic AMP metabolism in fragile X syndrome; Ann. Neurol. 1992. 31, 22-26. Berry-Kravis E. et al.; Reduced cyclic a Mp production in fragile X syndrome: cytogenetic and molecular correlation. Pediatr. Res. 1995. 38, 638-643. Berry-Kravis E. et al.; Overexpression of fragile X gene (FMR-1) transcripts increase cAMP production in neuronal cells. J. Neurosci. Res. 1998. 51, 41-48).

[0012] El monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) se sintetiza a partir del trifosfato de adenosina (ATP) a través de la acción de la adenilil ciclasa (AC) y se convierte en su forma inactiva 5'-adenosin monofosfato (5'-AMP) a través de la hidrólisis mediante fosfodiesterasa (PDE) (Maurice DH et al. Cyclic nucleotide phosphodiesterase activity, expression and targeting in cells of the cardiovascular system. Mol Pharmacol. 2003. 64: 533-546). Como resultado de la degradación del AMPc por la PDE, se impide que la parte catalítica de la proteína cinasa A (PKA) se traslade al núcleo y genere la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc fosforilado (p-CREB) (McLean JH et al. A phosphodiesterase inhibitor, cilomilast, enhances cAMP activity to restore conditioned odor preference memory after serotonergic depletion in the neonate rat. Neurobiol Learn Mem. 2009. 92: 63-69). El AMPc regula numerosas funciones celulares, incluyendo el metabolismo, la transcripción y el crecimiento, en la mayoría de los tipos de células. Estos efectos del AMPc, mediados principalmente por la PKA dependiente del AMPc, están en la raíz de la regulación mediada por el AMPc de diversos procesos fisiológicos, incluyendo las funciones endocrinas, cardiovasculares, neuronales e inmunitarias (Jackson et al. Role of the extracellular cAMP-adenosine pathway in renal physiology. AM J Physiol Renal Physiol 281: F597-F612,2001. Seino S et al. PKA-dependent and PKA-independent pathways for cAMp-regulated exocytosis. AM J Physiol Rev 85: 1303-1342, 2005. Richards JS. New signalling pathways for hormones and cyclic adenosine 3',5'-monophosphate action in endocrine cells. Mol Endocrinol 15: 209-218, 2001).

[0013] Curiosamente, la transcripción de FMR1 depende de la transcripción mediada por CREB en moscas y mamíferos, que se activa por la vía del AMPc (Hwu et al.; FMR1 enhancer is regulated by cAMP through a cAMP-responsive element. DNA Cell Biol. 1997, 16, 449-453); (Cha-Molstad et al.; Cell-type specific binding of the transcription factor CREB to the cAMP-response element. Pro. Natl. Acad. Sci. E.U.A. 2004; 101, 13572-13577. Kanellopoulos et al.; Learning and memory deficits consequent to reduction of the fragile X mental retardation protein result from metabotropic glutamate receptor-mediated inhibition of cAMP signalling in Drosophila; J. Neurosci. 2012.

32,13111-13124) y, en consonancia con estos hallazgos, existe una correlación positiva entre los niveles de FMRP y los niveles de AMPc en líneas celulares y plaquetas obtenidas de pacientes afectados (Berry-Kravis E. et al.; Cyclic AMP metabolism in fragile X syndrome; Ann. Neurol. 1992. 31, 22-26. Berry-Kravis E. et al.; Reduced cyclic A m P production in fragile X syndrome: cytogenetic and molecular correlation. Pediatr. Res. 1995. 38, 638-643. Berry-Kravis E. et al.; Overexpression of fragile X gene (FMR-1) transcripts increase cAMP production in neuronal cells. J. Neurosci. Res. 1998. 51, 41-48).

[0014] Esto condujo a la hipótesis de que una forma de corregir algunos déficits cognitivos fenotípicos en el síndrome del cromosoma X frágil es aumentar el AMPc a niveles fisiológicos de tipo silvestre.

[0015] Se ha demostrado previamente que el tratamiento del modelo de mosca del síndrome X frágil con inhibidores de la PDE-4 podría rescatar la interacción social, la memoria de recuerdo inmediato y la memoria a corto plazo (McBride et al., Pharmacological rescue of synaptic plasticity, courtship behaviour, and mushroom body defects in a Drosophila model of fragile X syndrome. Neuron. 2005. 45, 753-764; Bolduc et al.; Excess protein synthesis in drosophila fragile X mutants impairs long-term memory. Nat. Neurosci. 2008. 11, 1143-1145. Choi et al.; PDE-4 inhibition rescues aberrant synaptic plasticity in Drosophila and mouse models of fragile X syndrome. J. Neurosci.

2015. 35, 396-408).

[0016] Un tipo de PDE de AMPc es la familia PDE4 que comprende cuatro genes, PDE4A a D. Las PDE4 difieren de otras PDE de AMPc por sus propiedades cinéticas y, en particular, su sensibilidad a la inhibición por el inhibidor prototípico de PDE4, Rolipram. Poco después de su descubrimiento, hace más de 30 años, surgieron varias líneas de evidencia que indicaban el papel de las PDE4 en la regulación de la función cerebral.

[0017] El Ibudilast ha sido probado previamente en un modelo de TEA experimental de ratón (Coiro P. et al., "Impaired synaptic development in a maternal immune activation mouse model of neurodevelopmental disorders", Brain, behavior, and immunity. 2015. 50: 249 - 258).

[0018] Además de afectar a los mecanismos cognitivos activos, la inhibición de la PDE4 puede prevenir la alteración de la homeostasis neurobiológica cerebral que da lugar a la disfunción cognitiva. Esto incluye efectos antiinflamatorios (Wito Richter et al.; PDE4 as a target for cognition enhancement; Expert Opin Ther Targets, sep 2013; 17(9): 1011­ 1027). Actualmente hay tres inhibidores de la PDE-4 disponibles clínicamente: 1) Apremilast, aprobado para la artritis psoriásica y la psoriasis en placas; 2) Roflumilast, aprobado para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); y 3) Ibudilast, aprobado para el tratamiento del asma y los trastornos cerebrovasculares (incluidas las complicaciones posteriores a un ictus). Mientras que Apremilast y Roflumilast tienen una escasa penetración en la barrera hematoencefálica (Kavanaugh et al.; Longterm (52-week) results of a phase III randomized, controlled trial of apremilast in patients with psoriatic arthritis. J. Rheumatol. 2015. 42, 479-488); (Martinez et al.; Effect of roflumilast on exacerbations in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease uncontrolled by combination therapy (REACT): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 385, 857-866. 2015), se ha demostrado que Ibudilast atraviesa la barrera hematoencefálica (Ledeboer A et al. Ibudilast (AV-411). A new class therapeutic candidate for neuropathic pain and opioid withdrawal syndromes. Expert Opin Investig Drugs, 2007 Jul;16(7):935-50. Poland et al. Ibudilast attenuates expression of behavioral sensitization to cocaine in male and female rats. Neuropharmacology, octubre de 2016; 109: 281-292).

[0019] Sin embargo, actualmente no hay tratamientos para el TEA que exploten la conexión entre los niveles intracelulares de AMPc y el TEA.

Problema objetivo que debe resolverse

[0020] El problema objetivo que debe resolverse es, por lo tanto, la provisión de tratamientos novedosos para el TEA y, en particular, para subgrupos de pacientes con TEA caracterizados por bajos niveles de AMPc intracelular. Debido a las alteraciones genéticas y moleculares comunes, estos tratamientos también pueden ser útiles para el tratamiento del síndrome X frágil.

Sumario de la invención

[0021] La presente invención resuelve este problema proporcionando una composición farmacéutica que comprende

◦ una sustancia capaz de elevar los niveles intracelulares de AMPc y

◦ una sustancia capaz de modular la concentración de calcio intracelular,

en la que la sustancia capaz de elevar los niveles de AMPc intracelular es el ibudilast y la sustancia capaz de modular la concentración de calcio intracelular es la bumetanida.

[0022] Asimismo, el problema se resuelve mediante una composición farmacéutica o un kit para su uso en el tratamiento del fenotipo 1 de TEA, comprendiendo la composición farmacéutica una sustancia capaz de elevar los niveles de AMPc intracelular, donde la sustancia capaz de elevar los niveles de AMPc intracelular es ibudilast y la sustancia capaz de modular la concentración de calcio intracelular es bumetanida.

Descripción detallada de la invención

[0023] En un aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende

◦ una sustancia capaz de elevar los niveles intracelulares de AMPc y

◦ una sustancia capaz de modular la concentración de calcio intracelular,

en la que la sustancia capaz de elevar los niveles de AMPc intracelular es el ibudilast y la sustancia capaz de modular la concentración de calcio intracelular es la bumetanida.

[0024] En el presente documento, se define un kit como un producto combinado suministrado como un paquete y que contiene varias partes individuales que muestran un efecto complementario cuando se aplican juntas. En este aspecto, el efecto logrado por un kit y una composición farmacéutica son similares. Un kit ofrece la ventaja de que las pautas posológicas de las partes individuales pueden ajustarse a los requisitos específicos y a lo largo del tiempo.

[0025] Tal y como se utiliza en el presente documento, se entiende que el término trastorno del espectro autista (TEA) abarca una familia de trastornos del neurodesarrollo caracterizados por déficits en la comunicación e interacción social y patrones de comportamiento, intereses o actividades restringidos y repetitivos. En lo sucesivo, las expresiones "trastorno del espectro autista", "autismo" y "TEA" se utilizan indistintamente.

[0026] En el presente documento, las expresiones "fenotipo 1 de TEA" y "fenotipo 1" se utilizan indistintamente. El término "paciente" se refiere a "paciente con TEA" y pretende abarcar no sólo a los seres humanos a los que se les ha diagnosticado TEA, sino también a los que se sospecha que lo tienen.

[0027] El experto en la materia conoce bien cómo se puede diagnosticar a un paciente con TEA.

[0028] Por ejemplo, el experto puede seguir los criterios establecidos en la "Asociación Americana de Psiquiatría; Manual de Diagnóstico y Estadística de los Trastornos Mentales (DSM-5) Quinta edición" para dar a un sujeto un diagnóstico de TEA. Asimismo, los pacientes con TEA pueden haber sido diagnosticados de acuerdo con herramientas de evaluación estandarizadas que incluyen, entre otras, el CIM-10, el CIE-10, el DISCO, el ADI-R, el ADOS o el CHAT.

[0029] En otros casos, los pacientes pueden tener un diagnóstico DSM-IV bien establecido de trastorno autista, trastorno de Asperger o trastorno generalizado del desarrollo no especificado (PDD-NOS).

[0030] Además, la presente invención puede ser útil para sujetos que cumplan uno o más de los siguientes criterios: déficits persistentes en la comunicación social y en la interacción social en múltiples contextos, tal como se manifiesta en lo siguiente, actualmente o en los antecedentes; patrones de comportamiento, intereses o actividades restringidos y repetitivos, tal como se manifiesta en al menos dos de lo siguiente, actualmente o en los antecedentes; síntomas presentes en el período de desarrollo temprano (pero que pueden no manifestarse plenamente hasta que las demandas sociales superen las capacidades limitadas, o que pueden quedar enmascarados por estrategias aprendidas en etapas posteriores de la vida); los síntomas causan un deterioro clínicamente significativo en las áreas sociales, ocupacionales o en otras áreas importantes del funcionamiento actual; estas alteraciones no se explican mejor por una discapacidad intelectual (trastorno del desarrollo intelectual) o por un retraso del desarrollo global.

[0031] El TEA puede ocurrir con o sin un deterioro intelectual y/o del lenguaje que lo acompañe. Éste puede estar asociado con una afección médica o genética conocida o a un factor ambiental o a otros trastornos del neurodesarrollo, mentales o del comportamiento.

[0032] El TEA puede presentarse en diferentes niveles de gravedad que pueden clasificarse según el deterioro de la comunicación social y en términos de comportamiento restringido y repetitivo. Es importante destacar que el término fenotipo 1 del TEA no está asociado a un nivel de gravedad concreto del TEA. La presente invención puede aplicarse a pacientes que sufren cualquier nivel de gravedad del TEA.

[0033] Sin estar limitado por un mecanismo, se cree que los pacientes con TEA pueden ser caracterizados dependiendo de si muestran una regulación positiva, una regulación negativa o niveles normales de expresión de las vías biomoleculares implicadas en la respuesta al estrés.

[0034] Dependiendo de si se modifica el nivel de expresión de estas vías en los respectivos individuos y de cómo lo haga, desafiar a los pacientes con TEA con activadores de Nrf2 que se sabe que regulan positivamente las respectivas vías mejorará o empeorará los síntomas del TEA.

[0035] En un aspecto, la composición farmacéutica o el kit según la presente invención es para su uso en el tratamiento de un TEA o de un subgrupo de pacientes con TEA denominado pacientes con fenotipo 1 del TEA.

[0036] Los pacientes con fenotipo 1 del TEA pueden ser identificados con la ayuda de una prueba de desafío como la descrita en el documento no publicado EP17200185.1. Brevemente, el concepto de prueba de desafío se basa en la administración de un activador de Nrf2 a un paciente con TEA. En los pacientes con el fenotipo 1 del TEA, que ya muestran una regulación positiva de las vías respectivas, una mayor activación de Nrf2 conducirá a un empeoramiento de los síntomas centrales. En consecuencia, los pacientes con fenotipo 1 de TEA pueden ser identificados por una respuesta conductual negativa a una prueba de desafío.

[0037] Asimismo, el experto puede identificar al paciente con fenotipo 1 de TEA según los signos clínicos definidos en el documento EP 17200185.1.

[0038] Otra forma de identificar a los pacientes con fenotipo 1 de TEA es comprobar la regulación positiva de Nrf2. El experto en la materia estará bien al corriente de cómo puede investigarse la regulación positiva de la expresión de un gen específico como el Nrf2. Por ejemplo, puede investigarse a nivel de ARNm mediante técnicas cuantitativas de PCR, tales como la qPCR o la RT-qPCR. Del mismo modo, la regulación positiva de la expresión de un gen puede determinarse a nivel de proteínas mediante técnicas de cuantificación de proteínas, tales como la transferencia de Western y las transferencias puntuales cuantitativas. Se entiende que la regulación positiva es un aumento de los niveles de ARNm o de los niveles de proteína de al menos un 10% en comparación con las muestras de sujetos sanos.

[0039] Además, un paciente con fenotipo 1 de TEA puede presentar uno o más de los siguientes síntomas: aumento de los niveles de citoquinas séricas TH1 y proinflamatorias (incluyendo, pero sin limitación, TNF-a, IL-1p, IL-6, II-17A e IL-22) y/o de las expresiones tisulares de ARNm que codifican citoquinas inflamatorias y/o secreción excesiva de citoquinas proinflamatorias por parte de los linfocitos T desafiados; regulación de las vías implicadas en la adaptación al estrés, la apoptosis, la diferenciación celular, la proliferación celular, la progresión del ciclo celular, la división y la diferenciación celular (en particular, pero no exclusivamente, PI3K, AKT, mTOR/MAPK, ERK/JNK-P38).

[0040] La composición farmacéutica o kit según la presente invención comprende una sustancia que es capaz de elevar los niveles intracelulares de AMPc. Una sustancia puede ser capaz de elevar los niveles intracelulares de AMPc de forma directa o indirecta, o ambas. Una sustancia capaz de elevar directamente los niveles intracelulares de AMPc puede estabilizar directamente el AMPc o inhibir su degradación. Una sustancia capaz de elevar indirectamente los niveles de AMPc intracelular puede activar las moléculas que conducen a la generación de AMPc o puede inhibir las moléculas que degradan el AMPc.

[0041] En el presente documento, por inhibición se entiende el bloqueo o la reducción de la actividad de la molécula respectiva. En algunas realizaciones, la actividad puede reducirse en más de un 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 % o 90 %. En una realización preferida, la actividad se reduce al menos en un 50 %.

[0042] En el presente documento, por activación la regulación o el aumento de la actividad de la molécula respectiva. En algunas realizaciones, la actividad puede mejorarse en más de un 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 % o 90 %. En una realización preferida, la actividad puede mejorarse al menos en un 50 %.

[0043] Las sustancias capaces de elevar indirectamente los niveles intracelulares de AMPc incluyen sustancias capaces de estimular un receptor de adenosina Aa2 acoplado a proteínas G que activa la adenilato ciclasa, sustancias capaces de activar la adenilato ciclasa, sustancias capaces de inhibir la glucógeno sintetasa cinasa-3-beta (GSK-3-beta), así como sustancias capaces de inhibir la fosfodiesterasa.

[0044] Más específicamente, una sustancia capaz de activar el receptor de adenosina Aa2 del par de proteínas G puede ser un nucleósido de purina, en particular regadenoson, bidenoson, adenosina, 2-fenilaminoadenosina 2-amino-4-(4-hidroxifenil)-6-[(1H-imidazol-2-ilmetil)tio]-3,5-piridincarbonitrilo, sal de amonio del ácido 4-[2-[(6-amino-9-b-D-ribofuranosil-9H-purin-2-il)tio]etil]bencenosulfónico, 2-hexinil-5'-N-etilcarboxamidoadenosina, c GS-21680 o UK-432.097.

[0045] Las sustancias capaces de inhibir la glucógeno sintetasa cinasa-3-beta (GSK-3-beta) pueden ser sales de litio.

[0046] Las sustancias capaces de inhibir la fosfodiesterasa pueden ser cualquier molécula que tenga un efecto inhibidor de la fosfodiesterasa 4A/B/C AMPc-específica 3'-5'-cíclica , cualquier molécula que tenga un efecto inhibidor de la fosfodiesterasa AMPc 3'-5'-cíclica 4A/B, cualquier molécula que tenga un efecto inhibidor del AMPc 3'-5'-cíclico de la fosfodiesterasa 4A, cualquier molécula que tenga un efecto inhibidor del AMPc 3'-5'-cíclica de la fosfodiesterasa 4A/B/C/D, cualquier molécula que tenga un efecto inhibidor de la fosfodiesterasa 4A/B/D AMPc 3'-5'-cíclica, cualquier molécula que tenga un efecto inhibidor de la fosfodiesterasa 4/B/D AMPc 3'-5'-cíclica cualquier molécula que tenga un efecto inhibidor de la fosfodiesterasa 4D AMPc 3'-5'-cíclica, cualquier molécula que tenga un efecto inhibidor de la fosfodiesterasa 4B/D AMPc 3'-5'-cíclica, cualquier molécula que tenga un efecto inhibidor de la fosfodiesterasa 4B AMPc 3'-5'-cíclica.

[0047] Las sustancias capaces de inhibir la PDE incluyen pirazopiridinas, preferentemente el ibudilast, las xantinas y derivados, en particular la enprofilina, la pentoxifilina, la difilina, la aminofilina, la propentofilina, preferentemente la cafeína, la teobromina, la teofilina; los flavonoides, en particular el xantohumol, el leucocianidol, la delfinidina; flavonas, en particular apigenina, luteolina; biflavonas, en particular podocarpusflavona A; sequoiaflavonas, en particular podocarpusflacvona B, 7,7"-dio-metilaminoflavona, bilobetina flavanonas, en particular diocleína, naringenina, hesperetina; estilbenos, en particular E-(epsilon)-viniferina, curcumina; alcaloides, en particular queleritrina, glaucina, apomorfina aminopirimidinas y derivados, en particular dialquilarilaminas, preferentemente dipiridamol; arenocarboxamidas en partiucular benzamidas, preferentemente roflumilast o piclamilast; benzoxaboroles, en particular crisaborol; isoindolonas, en particular ftalimidas, preferentemente apremilast; metoxibencenos, en particular cilomilast; ácidos piridinocarboxílicos, en particular tetomilast; fenilpirrolidinas, en particular pirrolidin-2-onas, preferentemente rolipram, (S)-rolipram, (R)-rolipram; bipiridinas; oligopiridinas, en particular amrinona, milrinona; arilfenilcetonas, en particular enoximona; oxazolidin-2-onas, en particular daxalipram (R-mesopram); probióticos, en particular L-reuteri.

[0048] Las sustancias capaces de inhibir la PDE incluyen ibudilast, cafeína, teobromina, teofilina, enprofilina, pentoxifilina, difilina, L-reuteri, dipiridamol, cilostazol, etazolato, roflumilast, crisaborol resembrenona, drotaverina, apremilast, cilomilast, tetomilast, rolipram, (S)-rolipram, (R)-rolipram, amrinona, milrinona, enoximona, daxalipram (R-mesopram), el lirimilast, AWD-12-281, cipamfilina, oglemilast, tofimilast, CI-1044 ((R)-N-(9-amino-4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-3-il)nicotinamida), HT-0712 ((3S,5S)-2-piperidinona, 5-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil)-3-((3-metilfenil)metil), MK-0873 (3-(2-{3-[3-(ciclopropilcarbamoil)-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftindin-1-il]fenil}etinil)piridin-1 -io-1 -olato), arofilina, Cl-1018 (N-(3,4,6,7-tetrahidro-9-metil-4-oxo-1-fenilpin'olo(3,2,1-il)(1,4)benzodiazepin-3-il)-4-piridincarboxamida), T-2585 (2-{4-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dietoxi-1-naftalenil}-2-pindinil]-4-(3-piridinil)-1(2H)-ftalazinona), YM-976 (4-{3-clorofenil)-1,7-dietil-1H,2H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona), V-11294A (3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-8-isopropil-adenina), piclamilast, atizoram, filaminast, SCH 351591 (N-(3,5-dicloro-1-oxido-4-piridinil)-8-metoxi-2-(trifluorometil)-5-quinolincarboxamida), IC-485, D-4418 (N-(2,5-dicloro-3-piridinil)-8-metoxi-5-quinolincarboxamida), CDP-840 (4-[(2R)-2-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-feniletil]-clorhidrato de piridina), L-826,141 (1-óxido de 4-(2-(3,4-bis(difluorometoxi)fenil)-2-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropano-2-il)fenil)etil)-3-metilpiridina), BPN14770 (2-(4-((2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)fenil)acetamida), TDP101.

[0049] Según la invención, la sustancia capaz de inhibir la PDE es el ibudilast.

[0050] El ibudilast es un agente oral antiinflamatorio y neuroprotector, metabolizado principalmente por el hígado. Tras la administración de una sola dosis de 10 mg de ibudilast a adultos sanos, aproximadamente el 60 % de la dosis fue excretada en forma de metabolitos en la orina en 72 horas. La eficacia clínica de este producto ha sido probada para la indicación del asma bronquial y los trastornos cerebrovasculares. El ibudilast se encuentra actualmente en fase de ensayo clínico en Estados Unidos para la esclerosis múltiple progresiva y otras afecciones, tales como la esclerosis lateral amiotrófica y la dependencia de sustancias (códigos: a V-411 o MN-166).

[0051] La composición farmacéutica o kit según la presente invención también comprende una sustancia capaz de modular los niveles de calcio intracelular.

[0052] En este caso, el término "modular" puede referirse a una disminución global del calcio intracelular citosólico, a un aumento localizado del calcio intracelular en orgánulos específicos, tal como las mitocondrias o el retículo endoplásmico, que a su vez conducen a una disminución de la concentración de calcio citosólico, o a una modulación de la dinámica del calcio intracelular, tal como una modulación de la vaguedad del calcio intracelular, de las oscilaciones del calcio intracelular y/o de las chispas de calcio intracelular (Giorgi et al. Trends Cell Biol. 2018, 3 de feb;S0962-8924, Calcium Dynamics as a Machine for Decoding Signals).

[0053] Una sustancia capaz de modular los niveles de calcio intracelular puede modular los niveles de calcio intracelular mediante mecanismos que incluyen la inhibición de los canales de calcio intracelular, tales como el receptor de rianodina (RyR) o el receptor de inositol-1,4,5-trifosfato (IP3R) o la modulación directa o indirecta de las bombas de calcio-ATPasa, incluyendo la ATPasa de transporte de Ca2+ del retículo sarcoendoplásmico (SERCA) y la ATPasa de Ca2+ de la membrana plasmática (PMCA), los intercambiadores iónicos, tales como los intercambiadores de Na+/Ca2+, los intercambiadores de Na+/H+, los intercambiadores de Na+/K+, los NKKC o los canales de calcio.

[0054] Una sustancia capaz de modular los niveles de calcio intracelular puede ser cualquier molécula que tenga un efecto inhibidor sobre el miembro 1 de la familia de portadores de soluto 12, sobre el miembro 1,2,4 de la familia de portadores de soluto 12 o sobre el miembro 1,2,4,5 de la familia de portadores de soluto 12.

[0055] Asimismo, una sustancia capaz de modular los niveles de calcio intracelular puede ser una molécula que tenga un efecto inhibidor sobre los canales de calcio dependientes de voltaje, preferentemente sobre los canales de calcio dependientes del voltaje tipo L, tipo N o tipo T. En una realización preferida, la sustancia capaz de modular los niveles de calcio intracelular puede ser una molécula que tenga un efecto inhibidor sobre las subunidades de los canales de calcio tipo L dependientes de voltaje beta-1/ -4, la subunidad beta-2 o las subunidades alfa-1/delta-2.

[0056] Según la invención, la sustancia capaz de modular los niveles de calcio intracelular es una sustancia que inhibe el cotransportador NKCC. Se ha demostrado que los cotransportadores NKCC promueven el aumento del calcio intracelular, ya sea solos o en combinación con otros intercambiadores de iones, como el intercambiador de Na/Ca, el intercambiador de Na+/H+ o el intercambiador de Na+/K+ (Liu et al. J Neurochem. 1 de septiembre de 2010; 114(5): 1436-1446, ER Ca2+ signaling and mitochondrial Cyt c release in astrocytes following oxygen and glucose deprivation).

[0057] Según la invención, la sustancia capaz de modular los niveles de calcio intracelular es un diurético. Las sustancias capaces de modular los niveles de calcio intracelular incluyen los agentes antiarrítmicos. La persona experta estará bien al corriente de qué fármaco o producto farmacéutico entrará dentro de las expresiones "diurético" y "agente atiarrítmico".

[0058] Las sustancias capaces de modular los niveles de calcio intracelular incluyen las piridinosulfonamidas, en particular la torasemida; las isoindolinas, en particular la clortalidona; los clorofenoxiacetatos, en particular el ácido etacrínico; las aminobencenosulfonamidas, en particular la furosemida y la bumetanida; derivados del ácido 4-sustituido-3-amino-5-sulfamoilbenzoico, en particular, pero sin limitación, la bumetanida, AqB007, AqB011 (Kourghi, M., Pei, J. V., De leso, M. L., Flynn, G., & Yool, A. J. (2016). Los derivados de la bumetanida AqB007 y AqB011 bloquean selectivamente la conductancia del canal iónico Aquaporin-1 y frenan la migración de las células cancerosas. Molecular pharmacology, 89(1), 133-140), PF-2178, BUM13, BUM5 (Lykke, K., Tollner, K., Romermann, K., Feit, P. W., Erker, T., MacAulay, N., & Loscher, W. (2015). Structure-activity relationships of bumetanide derivatives: correlation between diuretic activity in dogs and inhibition of the human NKCC2A transporter. British journal of pharmacology, 172(18), 4469-4480), bumepamina; 1,1 -dióxidos de 1,2,4-benzotiadiazina, en particular triclormetiazida, hidroflumetiazida y metilcotiazida; dimetoxibencenos, en particular ibutilda o verapamilo; tetralinas, en particular mibefradil; aril-fenilcetonas, en particular dronedarona y amiodarona; 1,4-dihidropiridina y derivados, en particular amlodipino, felodipino, diperdipino, nifedipino nimodipino, nisoldipino, nitrendipino, clevidipino, nicardipino y nilvadipino; benzoxadiazoles, preferentemente ácidos dihidropiridincarboxílicos y derivados, en particular isradipina; difenilmetilpiperazina y derivados, en particular flunarizina; heteroarilpiperidina, en particular pimozida, domperidona; piperidinas, en particular ciproheptadina, fentanilo, alfentanilo, sufentanilo, flecainida, loperamida, metilfenidato, paroxetina, pempidina, perhexilina; benzocicloheptapiridina, en particular loratadina; compuesto orgánico heterotetracíclico, en particular nicergolina; aminoglucósido, en particular neomicina, gentamicina, kanamicina; piperidinocarboxamida, en particular mepivacaína, bupivacaína; triptaminas, en particular indoramina; sulfonamidas, en particular clopamida; aminobenzamidas, en particular cisaprida; aminopirimidina, en particular minoxidil; alcaloide de piperidina, en particular lobelina; antibiótico de piperidina, en particular la cicloheximida; aminoácidos no proteinogénicos, tales como los aminoácidos gamma y sus derivados, en particular la gabapentina; ácido piperidinmonocarboxílico, en particular ácido nipecótico, ácido pipecólico; diarilmetano, en particular el penfluridol; derivados de benzotiazepina, en particular el diltiazem; ftalamidas, en particular la talidomida; diarilmetano, en particular terfenadina, lomerazina, amina aromática, en particular el clorhidrato de ambroxol.

[0059] En otra realización preferida, la sustancia capaz de modular los niveles de calcio intracelular se selecciona del grupo que consiste en nifedipina, niludipina, nicardipina, nimodipina, NZ-105, amlodipina, felodipina, isradipina, diperdipina, emopamil, devapamilo, verapamilo, diltiazem, flunarizina, fluspirileno, pimozida, fantofarona, nicergolina, neomicina, gentamicina, kanamicina, cisaprida, clopamida, ciproheptadina, loratadina, domperidona, fentanilo, alfentanilo, sufentanilo, flecainida, indoramina, ácidos isonepóricos, ketotifeno, lobelina, loperamida, mepivacaína, metilfenidato, minoxidilo, ácido nipecótico, paroxetina, pempidina, penfluridol, perhexilina, ácido pipecólico, bupivacaína, ciclohexemida, talidomida, terfenadina, trihexifenidilo, clevidipina, lomerazina, fostedil, anipamil, torasemida, clortalidona, ácido etacrínico, furosemida, triclormetiazida, hidroflumetiazida, metilclotiazida, bumetanida, ibutilida, mibefradil, dronedarona, amiodarona, nisoldipina, nitrendipina, nilvadipina, gabapentina, clorhidrato de ambroxol.

[0060] En una realización no reivindicada, la composición farmacéutica o el kit según la presente invención puede comprender adicionalmente un agonista del receptor alfa huérfano relacionado con el ácido retinoico (RORA).

[0061] El RORA es un receptor hormonal nuclear huérfano dependiente de ligando que, en combinación con proteínas co-reguladoras, sirve como regulador transcripcional. Estudios recientes han demostrado una correlación entre el RORA y el TEA, por ejemplo, una expresión reducida de RORA en líneas celulares linfoblastoides (LCL) obtenidas de individuos con autismo (Hu VW et al. Gene expression profiling differentiates autism case-controls and phenotypic variants of autism spectrum disorders: evidence for circadian rhythm dysfunction in severe autism. Autism Res. abril de 2009; 2(2): 78-97); el aumento de la metilación que conduce a la reducción de la expresión de RORA en el LCL de los casos de TEA frente a los controles de hermanos, y la disminución de la expresión de la proteína RORA en la corteza prefrontal y el cerebelo de los individuos con autismo (Nguyen A et al; Global metilation profiling of lymphoblastoid cell lines reveals epigenetic contribution to autism candidate gene RORA, whose protein product is reduced in autistic brain; FASEB J. ago de 2010;24(8):3036-41). En conjunto, estos resultados relacionan estos cambios moleculares en RORA en las células periféricas derivadas de la sangre con la patología molecular en los tejidos cerebrales de los individuos con autismo (Tewarit Sarachana, Valerie W Hu. Genome wide identification of transcriptional targets of RORA reveals direct regulation of multiple genes associated with autism spectrum disorder. Molecular Autism, mayor de 2013, 4:14.). En consecuencia, la inducción de RORA puede ser útil para tratar los síntomas de los pacientes con TEA, especialmente en los pacientes con el fenotipo 1 del TEA.

[0062] En el presente documento se desvela que los agonistas de RORA pueden utilizarse para modular el calcio intracelular y pueden mantener el efecto de los tratamientos de inhibición de la PDE 4.

[0063] Los agonistas de RORA pueden ser fenilnaftalenos, en particular adaptaleno; sesquiterpenoides, en particular la acitretina totalmente-trans; diterpenoides, en particular la alitretinoína o la isotretinoína; tiocromanos, en particular el tazaroteno, ésteres de retinoides, en particular el etretinato; ácidos retinobenzoicos, en particular el tamibaroteno, ácido totalmente-trans-retinoico o tretinoína.

[0064] El agonista de RORA puede seleccionarse del grupo que consiste en adapaleno, ácido totalmente-trans retinoico, tretinoína, vitamina A, acitretina totalmente-trans, alitretinoína, tazaroteno, etretinato, isotretinoína, tamibaroteno, LGD-1550, AM580 y Ch 55.

[0065] Al combinar una sustancia capaz de elevar los niveles intracelulares de AMPc con una sustancia capaz de modular los niveles intracelulares de calcio, puede mantenerse el efecto terapéutico duradero de la inhibición de la PDE4. El efecto de la monoterapia de TEA con bumetanida como se describe en el documento WO 2011/086126 A1 dura entre 3 semanas y 3 meses. En cambio, en la composición farmacéutica o el kit según la presente invención, el efecto de una sustancia capaz de modular la concentración de calcio intracelular, tal como la bumetanida, se establece en varios días debido a su efecto indirecto en la modulación del Ca2+ intracelular (Chen et al. (2008) Endoplasmic reticulum Ca2+ dysregulation and endoplasmic reticulum stress following in vitro neuronal ischemia: role of Na+-K+-Cl--cotransporter. J. Neurochem. 106:1563-1) en comparación con el efecto de CI descrito en el documento WO 2011/086126 A1.

[0066] También se contempla en la presente invención que la composición farmacéutica según la presente invención comprenda adicionalmente portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como lubricantes, disgregantes, antiadherentes, aglutinantes, conservantes, sorbentes o vehículos.

[0067] En un aspecto no reivindicado, la composición farmacéutica o kit según la presente invención puede comprender adicionalmente un agente que inhibe la proliferación celular. En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento del fenotipo 1 de TEA, comprendiendo la composición farmacéutica una sustancia capaz de elevar los niveles intracelulares de AMPc.

[0068] En una realización, la sustancia capaz de elevar los niveles intracelulares de AMPc es preferentemente un inhibidor de PDE. En una realización particularmente preferida, el inhibidor de PDE es el ibudilast. El ibudilast puede administrarse al paciente en una dosis total diaria que oscila entre aproximadamente 1-150 mg, preferentemente entre aproximadamente 5-80 mg, y más preferentemente entre aproximadamente 15-50 mg, repartidos entre una, dos o tres dosis. Puede administrarse por vía oral una, dos o tres veces al día al paciente utilizando una forma farmacéutica que comprende 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 o 50 mg de ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0069] Según la invención, la sustancia capaz de modular el Ca2+ es un inhibidor de la NKKC1 y el inhibidor de la NKKC1 es la bumetanida. La bumetanida puede administrarse al paciente en una dosis total diaria que oscila entre aproximadamente 0,5 y 10 mg, preferentemente de 1 a 6 mg, y más preferentemente de 2 mg a 4 mg, dividida entre una, dos o tres dosis. Puede administrarse por vía oral una, dos o tres veces al día al paciente utilizando una forma farmacéutica que comprende 0,5, 1, 2 mg de bumetanida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La administración de una sola dosis puede mejorar la observancia del paciente, mientras que la administración de varias dosis más pequeñas asegura niveles séricos constantes.

[0070] En un aspecto no reivindicado, la composición farmacéutica o el kit según la presente invención puede comprender adicionalmente un agente que inhibe la proliferación celular, como compuestos dirigidos a PI3K, AKT, mTOR, MAPK, ERK/JNK-P38 conocidos por modular la proliferación celular.

[0071] En un aspecto no reivindicado, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de TEA en un paciente, que comprende una sustancia capaz de elevar los niveles de AMPc intracelular, y una sustancia capaz de modular los niveles de calcio intracelular, en el que el tratamiento comprende

◦ determinar si el paciente padece el fenotipo 1 de TEA y

◦ administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica al paciente si éste padece el fenotipo 1 del TEA,

en el que la determinación de si el paciente padece el fenotipo 1 de TEA incluye al menos una opción seleccionada entre

◦ someter al paciente a una prueba de desafío con el activador Nrf2,

◦ verificar si hay signos clínicos de una mayor expresión de las vías asociadas a la proliferación,

◦ verificar la regulación de Nrf2, o

◦ comprobar niveles bajos de proteína cinasa A en sangre; y

en el que se determina que el paciente padece el fenotipo 1 de TEA si muestra al menos uno de los siguientes aspectos: respuesta conductual negativa en una prueba de desafío con un activador de Nrf2 como el sulforafano; signos clínicos de expresión aumentada de las vías asociadas a la proliferación; regulación positiva de Nrf2 o niveles bajos de proteína cinasa A.

[0072] En un aspecto no reivindicado, la composición farmacéutica o el kit según la invención pueden utilizarse para el tratamiento del X frágil.

[0073] En un aspecto no reivindicado, se divulga un método para tratar a un paciente diagnosticado con el Síndrome X Frágil que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0074] En un aspecto no reivindicado, se divulga un método para tratar a un paciente diagnosticado de trastorno del espectro autista (TEA) que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0075] En un aspecto no reivindicado, se divulga un método en el que el paciente exhibe características consistentes con ser un paciente del subtipo 1 de TEA.

[0076] En un aspecto no reivindicado, se divulga un método en el que el ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable se administra al paciente en una dosis total diaria que oscila entre aproximadamente 1-150 mg, preferentemente entre aproximadamente 10-80 mg, y más preferentemente entre aproximadamente 15-50 mg, dividida entre una, dos o tres dosis.

[0077] En un aspecto no reivindicado, se divulga un método en el que el ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía oral una, dos o tres veces al día al paciente utilizando una forma farmacéutica que comprende 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 o 50 mg de ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Ejemplo

[0078] Se administró una composición farmacéutica que comprendía ibudilast y bumetanida a pacientes con un diagnóstico de trastorno del espectro autista según se define en el DSM-5, o PDD-NOS o síndrome de Asperger según se define en el DSM-IV.

[0079] Criterios de elegibilidad: sexo masculino, edad de 5 a 50 años, sin enfermedades crónicas actuales, sin antecedentes de convulsiones activas en el plazo de 1 año, función hepática, renal y tiroidea normales. Se permitieron medicamentos concomitantes si las dosis eran estables durante al menos 60 días antes del inicio de la prueba de desafío. Pacientes sin etiología sindrómica o genética identificada.

[0080] Los individuos con TEA idiopático fueron clasificados como Fenotipo 1 si mostraban:

• al menos 1 característica obligatoria:

◦ tamaño de la cabeza ampliado frente a la población de control, caracterizado por al menos una desviación estándar por encima del perímetro cefálico medio a los 24 meses y/o macrocefalia formal (HC>97 % de la población general)

y/o

◦ agravamiento cíclico de los síntomas básicos o auxiliares del autismo potenciado por periodos de eventos infecciosos, pérdida de dientes caducos, lesiones postraumáticas, variaciones de temperatura endógenas y exógenas

y

• al menos 2, y más preferentemente al menos 3 de las siguientes 20 características:

◦ Crecimiento acelerado del cabello y las uñas frente a la población de control

◦ Mayor tendencia a presentar colores más claros de piel y ojos en comparación con individuos de la misma etnia ◦ Pestañas sustancialmente más largas que las de los sujetos de control de la misma etnia

◦ Al menos 5 zonas no contiguas de piel hipopigmentada, especialmente presentes en la espalda del paciente ◦ Signos de edema durante periodos de eventos infecciosos, pérdida de dientes caducos, lesiones postraumáticas o factores endógenos y exógenos que modifican la temperatura corporal; más específicamente, edema facial localizado en las zonas periorbitaria y frontal

◦ Aumento de los niveles sanguíneos de gamma-glutamil transpeptidasa (GGT) en comparación con individuos de desarrollo típico de la misma edad y etnia

◦ Malformaciones genitourinarias congénitas y/o alteraciones funcionales para iniciar la micción

◦ Hipoplasia de la rótula

◦ Episodios frecuentes de diarrea específicamente antes de los 5 años° Episodios frecuentes de acúfenos ◦ Adelgazamiento del cuerpo calloso

◦ Antecedentes familiares positivos de neoplasias hematológicas, en particular, pero sin limitación, al mieloma y la leucemia promielocítica aguda

◦ Antecedentes familiares positivos de artritis reumatoide, es decir, al menos dos familiares de primer grado afectados en dos generaciones consecutivas

◦ Eventos adversos en respuesta al ácido acetilsalicílico o sus derivados

◦ Coloboma del iris, unilateral o bilateral

◦ Hiperhidrosis del sueño, especialmente en recién nacidos, niños pequeños y niños de corta edad (en particular, aumento de la sudoración nocturna durante la infancia y la niñez, a menudo los familiares informan de que es necesario cambiar la ropa de cama)

◦ Aumento de la relación Th1/Th2 (es decir, niveles elevados de interleucina 1 beta, interleucina 6, TNF-alfa, interferón gamma)

◦ Bazo accesorio o duplicado congénito

◦ Ausencia congénita de la cisterna del quilo

◦ Antecedentes declarados de infección viral o bacteriana de la madre durante el embarazo y/o activación inmunitaria materna confirmada biológicamente durante el embarazo

Primera intervención:

[0081] Descripción: A cuatro de los pacientes caracterizados de la manera indicada arriba se les administró ibudilast. Los cuatro sujetos tenían distintos niveles de funcionamiento que iban de leves a graves, y distintos niveles de capacidades verbales e intelectuales. Los valores del CI oscilaban entre 61 y 86. Todos eran hombres.

[0082] Cuatro pacientes fueron tratados con ibudilast a una dosis total diaria de 0,6 mg/kg, TID.

T l 2: E l i n r m n r mi n n i il .

[0083] Después de entre dos y cuatro meses de monotratamiento con ibudilast, se informó de la pérdida de eficacia del tratamiento en los cuatro pacientes con un retorno gradual a las puntuaciones de referencia previas al tratamiento.

[0084] Se introdujo un nuevo régimen de tratamiento, esta vez se administró ibudilast a una dosis total diaria de 0,6 mg/kg, TID, junto con bumetanida a una dosis total diaria de 0,08 mg/kg, BID (con una dosis máxima diaria superior de 2 mg/kg/día).

[0085] Tras una duración media de administración de 8 días de tratamiento de biterapia, el efecto sobre la reducción de las puntuaciones del ADI-r reflejó la restauración de la eficacia inicial de la monoterapia.

Claims (3)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende

° una sustancia capaz de elevar los niveles intracelulares de AMPc y

° una sustancia capaz de modular la concentración de calcio intracelular,

en la que la sustancia capaz de elevar los niveles de AMPc intracelular es el ibudilast y la sustancia capaz de modular la concentración de calcio intracelular es la bumetanida.

2. La composición según la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento del trastorno del espectro autista (TEA).

3. Un kit para el tratamiento del TEA que comprende

° una sustancia capaz de elevar los niveles intracelulares de AMPc y

° una sustancia capaz de modular la concentración de calcio intracelular,

en la que la sustancia capaz de elevar los niveles de AMPc intracelular es el ibudilast y la sustancia capaz de modular la concentración de calcio intracelular es la bumetanida.