ES2923017T3 - Composición que comprende una mezcla de extractos de plantas o una mezcla de moléculas que contienen estas plantas y utilización para actuar sobre el metabolismo de carbohidratos y/o lípidos - Google Patents

Composición que comprende una mezcla de extractos de plantas o una mezcla de moléculas que contienen estas plantas y utilización para actuar sobre el metabolismo de carbohidratos y/o lípidos Download PDF

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Sébastien Peltier
Pascal Sirvent
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Universite Clermont Auvergne
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Abstract

El objeto de la invención es una composición que comprende al menos una mezcla de moléculas obtenida al menos a partir de: -y-y-dicha mezcla de moléculas que comprende también piperina. Esta composición es particularmente útil como producto nutricional o de salud para prevenir y/o combatir alteraciones del metabolismo de carbohidratos y/o lípidos en humanos o animales. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición que comprende una mezcla de extractos de plantas o una mezcla de moléculas que contienen estas plantas y utilización para actuar sobre el metabolismo de carbohidratos y/o lípidos
La presente invención se refiere a la prevención y el tratamiento de alteraciones del metabolismo de carbohidratos y/o lípidos en los seres humanos o los animales.
La diabetes tipo 2, la forma más frecuente de diabetes, es una enfermedad metabólica crónica, progresiva. Se caracteriza por una hiperglucemia crónica, es decir, una concentración de azúcar en la sangre anormalmente elevada, y una intolerancia a los carbohidratos. La causa principal de este estado hiperglucémico crónico es una resistencia a la insulina así como su secreción inadecuada en respuesta a un estado metabólico dado, pero pueden intervenir otros factores (Ismail-Beigi F N Engl J Med 2012; 366:1319-27). Para combatir contra la diabetes tipo 2 es conveniente principalmente reducir los niveles de glucemia, disminuir la hemoglobina glicosilada (HbA-ic) a un nivel menor o igual a 6,5 %, y mejorar la sensibilidad a la insulina.
El tratamiento de la diabetes tipo 2 consiste en primer lugar en una modificación del modo de vida o medidas higieno-dietéticas (MHD: alimentación, tabaco, actividades físicas y deportivas). Si las MHD no son suficientes, es conveniente entonces recurrir a agentes terapéuticos antidiabéticos, generalmente la metformina. Sin embargo, la metformina presenta numerosas contraindicaciones médicas, tales como la insuficiencia renal crónica, la acidosis, la hipoxia, la deshidratación, etc. Existe por lo tanto una paradoja importante para la metformina ya que su prescripción no es posible en los pacientes diabéticos tipo 2 que presentan una insuficiencia renal, sin embargo, la insuficiencia renal es una de las consecuencias frecuentes de la diabetes tipo 2. Se han desarrollado otros agentes terapéuticos como los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV), los análogos del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1), las tiazolidinadionas (TZD), las sulfonilureas, los inhibidores de las glucosidasas (acarbosa, miglitol, voglibosa), o incluso inhibidores del cotransportador sodio-glucosa-2 (SGLT2). Sin embargo, la combinación terapéutica adecuada es compleja debido a que se necesita tomar en consideración un número importante de factores como las contraindicaciones y los efectos indeseables, que afectan la calidad de vida de los pacientes y por lo tanto su adherencia al tratamiento médico. Además, ciertas combinaciones terapéuticas aumentan la mortalidad por todas las causas, como la asociación de la metformina con las sulfonilureas (Prescrire Int 2015; 24:130-5).
Los pacientes solo siguen muy raramente las MHD, esto necesita del establecimiento muy rápidamente de un tratamiento terapéutico con todos los efectos indeseables y contraindicaciones que se relacionan con estas moléculas, y hoy no existe una solución que se adapte al manejo de pacientes diabéticos tipo 2 entre las MHD y el establecimiento de un tratamiento terapéutico.
También, los pacientes diabéticos tipo 2 tienen un riesgo elevado de morbimortalidad cardiovascular. Por lo tanto, es necesario igualmente manejar los factores de riesgo cardiovascular tradicionales como, en particular, el control de los lípidos circulantes, del peso y de la presión arterial. Esta necesidad induce actualmente a la toma de varios medicamentos de diferentes clases terapéuticas simultáneamente. Sin embargo, la combinación de fármacos en ocasiones puede provocar reacciones secundarias graves, como por ejemplo, la administración simultánea de fibratos y estatinas, que aumenta el riesgo de miopatía (Denke MA J Manag Care Pharm 2003; 9:17-9).
Por lo tanto, existe una necesidad real de productos que puedan usarse tanto durante el establecimiento sordo de patologías cardiometabólicas, que se caracterizan por una elevación de ciertos factores de riesgo (trastornos de carbohidratos, trastornos de lípidos, sobrepeso, inflamación, estrés oxidativo, hipertensión arterial), como durante la aparición de estas patologías, en particular la diabetes tipo 2.
También, existe una necesidad urgente de soluciones de prevención y de medicamentos cuyo mecanismo de acción "multidiana" presente ventajas en términos de cumplimiento, tolerancia y eficacia. Tales productos permitirían reducir el riesgo general de enfermedades cardiometabólicas y prevenir y tratar cada disfunción y/o sus consecuencias de forma independiente.
El objetivo de la invención es responder a estas diferentes necesidades al proponer composiciones capaces de actuar de manera simultánea sobre varias disfunciones de carbohidratos y lípidos, que representan tanto un medio de prevención como un medio terapéutico ventajoso para prevenir y tratar las enfermedades cardiometabólicas y sus complicaciones.
Para responder a su objeto, la invención se refiere a composiciones que comprenden al menos una mezcla de moléculas que comprende al menos:
- un único extracto que se obtiene a partir de una mezcla de al menos dos plantas que se eligen entre Chrysanthellum indicum, Cynara scolymus y Vaccinium myrtillus y Piper, y
- piperina o un extracto de Piper si la mezcla de plantas del extracto único no comprende Piper.
Es una mezcla sinérgica, las moléculas presentes en la mezcla actúan en sinergia.
Los extractos de Chrysanthellum indicum, los extractos de Cynara scolymus, los extractos de Vaccinium myrtillus y la piperina ya se han descrito y ciertos se han usado en productos nutricionales, pero de manera inesperada la combinación de al menos un extracto de Chrysanthellum indicum, con al menos un extracto de Cynara scolymu, un extracto de Vaccinium myrtillus y piperina tal como se describe en la reivindicación 1, conduce a resultados sorprendentes tanto sobre el metabolismo de carbohidratos como sobre el metabolismo de lípidos en los seres humanos o los animales.
Para responder a su objetivo, la invención se refiere así a composiciones que se constituyen de al menos piperina y moléculas específicas particulares contenidas en Chrysanthellum indicum, Cynara scolymus y Vaccinium myrtillus (estas moléculas que son naturales y/o sintéticas), en particular una composición que comprende una mezcla de al menos cuatro moléculas, que al menos una molécula es la piperina, al menos una molécula que se selecciona entre apigenina-7-O-glucurónido, crisantelina A, crisantelina B, ácido cafeico, luteolina, maritimetina, eriodictiol, isookanina, apigenina, luteolina-7-O-glucósido, maritimeína, mareína, eriodictiol-7-O-glucósido, flavomareína, apigenina-8-C-a-L-arabinósido-6-C-p-D-glucósido (shaftósido), apigenina-6,8-C-di-p-D-glucopiranósido (vicenina-2), o sus análogos, y al menos una molécula que se elige entre un ácido dicafeoilquínico, un ácido sulfomonocafeoilquínico, luteolina, luteolina-7-O-glucósido, luteolina-7-O-glucurónido, apigenina-7-O-glucósido, cinaropicrina o sus análogos, y al menos una molécula que se elige entre un ácido monocafeoilquínico, delfinidina-3-galactósido, delfinidina-3-glucósido, cianidina-3-galactósido, delfinidina-3-arabinósido, cianidina-3-glucósido, petunidina-3-galactósido, cianidina-3-arabinósido, petunidina-3-glucósido, peonidina-3-galactósido, petunidina-3-arabinósido, peonidina-3-glucósido, malvidina-3-galactósido, malvidina-3-glucósido, malvidina-3-arabinósido, o sus análogos.
En la presente solicitud se usará indistintamente el singular o el plural para designar las composiciones de acuerdo con la invención.
Ventajosamente, las composiciones de acuerdo con la invención previenen el establecimiento de una hiperglucemia crónica y reducen la glucemia, reducen la hemoglobina glicosilada, permiten mejorar la tolerancia a los carbohidratos ingeridos, mejoran la sensibilidad a la insulina, pero igualmente son capaces de actuar sobre otros factores de riesgo cardiovascular como como la dislipidemia, el sobrepeso y la obesidad, y la presión arterial. Además, presentan poco o ningún efecto secundario en referencia con los observados con los tratamientos existentes y los que están en desarrollo.
Por lo tanto, la invención se refiere igualmente al uso de las composiciones como productos nutricionales o productos para la salud, en particular como medicamentos, en particular para prevenir y/o combatir las alteraciones del metabolismo de carbohidratos y lípidos en los seres humanos o los animales.
La invención se describe ahora en detalle con referencia a las figuras adjuntas que representan:
- Figura 1: los resultados de cuatro composiciones de una prueba oral de sensibilidad a la insulina que corresponden a los resultados de la tabla 9 (punto II.1).
- Figura 2: los resultados que demuestran el efecto sinérgico que proporciona una composición de acuerdo con la invención, estos resultados corresponden a los resultados de la tabla 13 (punto II.1) para la glucemia en ayunas.
- Figura 3: los resultados que demuestran el efecto sinérgico que proporciona una composición de acuerdo con la invención, estos resultados corresponden a los resultados de la tabla 13 (punto II.1) para la tolerancia a los carbohidratos.
- Figura 4: los resultados que demuestran el efecto sinérgico que proporciona una composición de acuerdo con la invención, estos resultados corresponden a los resultados de la tabla 14 (punto II.1) para la glucemia en ayunas.
- Figura 5: los resultados que demuestran el efecto sinérgico que proporciona una composición de acuerdo con la invención, estos resultados corresponden a los resultados de la tabla 14 (punto II.1) para la tolerancia a los carbohidratos.
- Figura 6: los resultados que demuestran el efecto sinérgico que proporciona una composición de acuerdo con la invención, estos resultados corresponden a los resultados de la tabla 14 (punto II.1) para la sensibilidad a la insulina.
- Figura 7: los resultados del efecto de una composición de acuerdo con la invención y la metformina, sobre la sensibilidad a la insulina, estos resultados corresponden a los resultados de la tabla 15 (punto II.2).
- Figura 8: los resultados del efecto de una composición de acuerdo con la invención sobre la evolución de la masa corporal, estos resultados corresponden a los resultados de la tabla 15 (punto II.2).
- Figura 9: los resultados del efecto de una composición de acuerdo con la invención sobre la evolución de la glucemia en ayunas, estos resultados corresponden a los resultados de la tabla 15 (punto II.2).
- Figura 10: los resultados de un western blot que muestran un aumento de la cantidad de AMPK a nivel de hígado de ratón con una composición de acuerdo con la invención (punto II.2).
- Figura 11: los resultados de las pruebas que muestran la ausencia de un efecto hipoglucemiante agudo con una composición de acuerdo con la invención (punto 11.3).
- Figura 12: los resultados de las pruebas que muestran el efecto de una composición de acuerdo con la invención sobre la evolución de la ganancia de masa corporal (punto II.4).
La invención se describe en las presentes reivindicaciones y tiene como objetivo una composición que comprende al menos una mezcla de moléculas que se obtienen al menos a partir de:
- Chrysanthellum indicum, y
- Cynara scolymus, y
- Vaccinium myrtillus,
dicha mezcla de moléculas comprende igualmente piperina.
Además de Chrysanthellum indicum, de Cynara scolymus, de Vaccinium myrtillus y piperina, la composición de acuerdo con la invención puede contener igualmente otros compuestos, en particular un extracto deOlea europaea. En este caso, la composición de acuerdo con la invención comprende al menos la mezcla de moléculas tal como se describe en la reivindicación 1 y al menos una molécula que se deriva deOlea europaea.
De acuerdo con una primera modalidad, que se describe en la reivindicación 1, la composición de acuerdo con la invención comprende al menos:
una mezcla de moléculas que comprende al menos:
- un único extracto que se obtiene a partir de una mezcla de al menos dos plantas que se eligen entre Chrysanthellum indicum, Cynara scolymus y Vaccinium myrtillus y Piper, y
- piperina o un extracto de Piper si la mezcla de plantas del extracto único no comprende Piper.
Por extracto de planta "X" o de materia prima vegetal "X" en el sentido de la invención, se entiende al menos una molécula, preferentemente un conjunto de moléculas que se obtienen a partir de la planta "X" por cualquier proceso adecuado. Se pueden citar, en particular, los extractos acuosos (que se obtienen mediante un disolvente acuoso), alcohólicos (que se obtienen mediante un disolvente alcohólico) o mediante el uso de un disolvente orgánico, o mediante un cuerpo graso natural o una mezcla de cuerpos grasos naturales, en particular un vegetal aceite o una mezcla de aceites vegetales. Por disolvente acuoso se entiende cualquier disolvente que se constituye totalmente o parcialmente de agua. Así, se puede citar el agua misma, los disolventes hidroalcohólicos en cualquier proporción o incluso los disolventes que se constituyen de agua y un compuesto como la glicerina o el propilenglicol en cualquier proporción. Se puede citar en particular, entre los disolventes alcohólicos, el etanol.
Por planta o materia prima vegetal en el sentido de la invención, se entiende la planta entera o parte de la planta, que incluye los cultivos celulares, que aún no se han sometido a un tratamiento específico y que se destinan a entrar en la fabricación de un preparado de planta.
Los extractos de plantas se pueden obtener por cualquier proceso adecuado, por ejemplo por un proceso que comprende las siguientes etapas:
- extracción sólido/líquido
- separación/prensado
- filtración
- evaporación
- secado
- eventualmente incorporación de aditivos
- homogeneización
- acondicionamiento.
El extracto de Chrysanthellum indicum es de manera preferente un extracto de la planta entera o de partes aéreas.
Puede ser en particular un extracto hidroalcohólico o acuoso o de CO2 subcrítico o de H2O subcrítica o asociarse a un tratamiento térmico que se realiza por calentamiento clásico o bajo frecuencia de microondas o bajo ultrasonido.
La relación planta/extracto está comprendida preferentemente entre 1/1 y 100/1, en particular entre 1/1 y 25/1.
La composición de acuerdo con la invención, cuando se destina a los seres humanos, comprende preferentemente una cantidad de extracto de Chrysanthellum indicum que permite la administración de al menos 0,00001 g, en particular entre 0,00001 g y 0,60 g, de extracto de Chrysanthellum indicum por kg de peso corporal de la persona a la cual se administra la composición y por día.
De manera preferente, el extracto de Chrysanthellum indicum comprende al menos una molécula que se elige entre apigenina-7-O-glucurónido, crisantelina A, crisantelina B, ácido cafeico, luteolina, maritimetina, eriodictiol, isookanina, apigenina, luteolina-7-O-glucósido, maritimeína, mareína, eriodictiol-7-O-glucósido, flavomareína, apigenina-8-C-a-L-arabinósido-6-C-p-D-glucósido (shaftósido), apigenina-6,8-C-di-p-D-glucopiranósido (vicenina-2), o sus análogos. Preferentemente, el extracto comprende al menos apigenina-7-O-glucurónido.
Por análogos en el sentido de la presente invención se entiende todos los compuestos que tienen una estructura química similar a otro compuesto, pero diferente de este en un cierto componente. Puede diferir por uno o varios átomos, grupos funcionales, subestructuras, que se reemplazan por otros átomos, grupos funcionales o subestructuras. Se pueden citar, por ejemplo, los análogos de apigenina-7-O-glucurónido como apigenina-7-apioglucósido, apigenina-8-C-glucósido (vitexina), apigenina-6-C-glucósido (isovitexina), apigenina-7-O-neohesperidósido, apigenina-7-glucósido, apigenina-7-apioglucósido.
El extracto de Cynara scolymus es de manera preferente un extracto de hojas o de raíces.
Puede ser en particular un extracto hidroalcohólico o acuoso o de CO2 subcrítico o de H2O subcrítica o asociarse a un tratamiento térmico que se realiza por calentamiento clásico o bajo frecuencia de microondas o bajo ultrasonido. La relación planta/extracto está comprendida preferentemente entre 1/1 y 100/1, en particular entre 1/1 y 30/1. La composición de acuerdo con la invención, cuando se destina a los seres humanos, comprende preferentemente una cantidad de extracto de Cynara scolymus que permite la administración de al menos 0,00001 g, en particular entre 0,00001 g y 0,60 g, de extracto de Cynara scolymus por kg de peso corporal de la persona a la cual se administra la composición y por día.
De manera preferente, el extracto de Cynara scolymus comprende al menos una molécula que se elige entre un ácido dicafeoilquínico, un ácido sulfo-monocafeoilquínico, luteolina, luteolina-7-O-glucósido, luteolina-7-O-glucurónido, apigenina-7-O-glucósido, cinaropicrina, o sus análogos. Preferentemente, el extracto comprende al menos un ácido dicafeoilquínico.
El extracto de Vaccinium myrtillus es preferentemente un extracto de frutos o de hojas.
Puede ser en particular un extracto hidroalcohólico o acuoso o de CO2 subcrítico o de H2O subcrítica o asociarse a un tratamiento térmico que se realiza por calentamiento clásico o bajo frecuencia de microondas o bajo ultrasonido. La relación planta/extracto está comprendida preferentemente entre 1/1 y 200/1, en particular entre 1/1 y 60/1. La composición de acuerdo con la invención, cuando se destina a los seres humanos, comprende preferentemente una cantidad de extracto de Vaccinium myrtillus que permite la administración de al menos 0,00001 g, en particular entre 0,00001 g y 0,60 g, de extracto de Vaccinium myrtillus por kg de peso corporal de la persona a la cual se administra la composición y por día. De manera preferente, el extracto de Vaccinium myrtillus comprende al menos una molécula que se elige entre un ácido monocafeoilquínico, delfinidina-3-galactósido, delfinidina-3-glucósido, cianidina-3-galactósido, delfinidina-3-arabinósido, cianidina-3-glucósido, petunidina-3-galactósido, cianidina-3-arabinósido, petunidina-3-glucósido, peonidina-3-galactósido, petunidina-3-arabinósido, peonidina-3-glucósido, malvidina-3-galactósido, malvidina-3-glucósido, malvidina-3-arabinósido, o sus análogos. Preferentemente, el extracto comprende al menos un ácido monocafeoilquínico.
La piperina presente en la composición de acuerdo con la invención, puede estar contenida en un extracto de Piper o bien ser una piperina sintética.
La fórmula esquelética de la piperina es la siguiente:
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La composición de acuerdo con la invención, cuando se destina a los seres humanos, comprende preferentemente una cantidad de piperina que permite la administración de al menos 0,001 mg, en particular entre 0,001 mg y 166 mg, de piperina por kg de peso corporal de la persona a la cual se administra la composición y por día.
Si la piperina está contenida en un extracto de Piper, la mezcla de la composición de acuerdo con la invención comprende dicho extracto. El extracto de Piper es un extracto de Piper nigrum, de Piper aduncum y/o de Piper longum.
El extracto de Piper es de manera preferente un extracto de frutos o de hojas.
Puede ser en particular un extracto hidroalcohólico o acuoso o de CO2 subcrítico o de H2O subcrítica o asociarse a un tratamiento térmico que se realiza por calentamiento clásico o bajo frecuencia de microondas o bajo ultrasonido. La relación planta/extracto está comprendida preferentemente entre 1/1 y 10000/1, en particular entre 1/1 y 200/1. El extracto comprende preferentemente al menos 1 % en peso de piperina con respecto al peso total del extracto. Asimismo, la mezcla de la composición de acuerdo con la invención comprende preferentemente:
- al menos piperina, y
- al menos una molécula que se elige entre apigenina-7-O-glucurónido, crisantelina A, crisantelina B, ácido cafeico, luteolina, maritimetina, eriodictiol, isookanina, apigenina, luteolina-7-O-glucósido, maritimeína, mareína, eriodictiol-7-O-glucósido, flavomareína, apigenina-8-C-a-L-arabinósido-6-C-p-D-glucósido (shaftósido), apigenina-6,8-C-di-p-D-glucopiranósido (vicenina-2), o sus análogos, preferentemente apigenina-7-O-glucurónido, y
- al menos una molécula que se elige entre un ácido dicafeoilquínico, un ácido sulfo-monocafeoilquínico, luteolina, luteolina-7-O-glucósido, luteolina-7-O-glucurónido, apigenina-7-O-glucósido, cinaropicrina, o sus análogos, preferentemente un ácido dicafeoilquínico, y
- al menos una molécula que se elige entre un ácido monocafeoilquínico, delfinidina-3-galactósido, delfinidina-3-glucósido, cianidina-3-galactósido, delfinidina-3-arabinósido, cianidina-3-glucósido, petunidina-3-galactósido, cianidina-3-arabinósido, petunidina-3-glucósido, peonidina-3-galactósido, petunidina-3-arabinóside, peonidina-3-glucósido, malvidina-3-galactósido, malvidina-3-glucósido, malvidina-3-arabinósido, o sus análogos, preferentemente al menos un ácido monocafeoilquínico.
Además de los extractos de Chrysanthellum indicum, de Cynara scolymus y de Vaccinium myrtillus, y piperina la mezcla de acuerdo con la invención puede igualmente contener otros compuestos, en particular un extracto deOlea europaea.
El extracto deOlea europaeaes preferentemente un extracto de hojas o de frutos.
Puede ser en particular un extracto hidroalcohólico o acuoso o de CO2 subcrítico o de H2O subcrítica o asociarse a un tratamiento térmico que se realiza por calentamiento clásico o bajo frecuencia de microondas o bajo ultrasonido. La relación planta/extracto está comprendida preferentemente entre 1/1 y 200/1, en particular entre 1/1 y 60/1. La composición de acuerdo con la invención, cuando se destina a los seres humanos, comprende preferentemente una cantidad de extracto deOlea europaea que permite la administración de al menos 0,00001 g, en particular entre 0,00001 g y 0,60 g, de extracto deOlea europaea por kg de peso corporal de la persona a la cual se administra la composición y por día.
De manera preferente, el extracto deOlea europaea comprende al menos una molécula que se elige entre oleuropeína e hidroxitirosol, o sus análogos.
Por mezcla en el sentido de la invención se entiende la asociación de sustancias (extractos y/o moléculas) en forma sólida, líquida o gaseosa que pueden o no interactuar químicamente. La mezcla de extractos de acuerdo con la invención se obtiene por cualquier proceso que conozca el experto en la técnica. Puede obtenerse por simple mezcla de los constituyentes.
Preferentemente, la relación extracto de Chrysanthellum indicum/extracto de Cynara scolymus/extracto de Vaccinium myrf/llus/piperina en la mezcla se comprende entre 0,01/0,01/0,01/0,0001 y 10/10/10/10.
La presente invención tal como se reivindica se define así como una composición que comprende al menos una mezcla de moléculas que comprende al menos:
un extracto único que se obtiene a partir de una mezcla de al menos dos plantas que se eligen entre Chrysanthellum indicum, Cynara scolymus y Vaccinium myrtillus y Piper, y - piperina o un extracto de Piper si la mezcla de plantas del extracto único no comprende Piper.
Por extracto único que se obtiene a partir de varias plantas "X" o de materias primas vegetales "X" en el sentido de la invención, se entiende un conjunto de moléculas que se obtienen a partir de una mezcla de al menos dos plantas "X" por cualquier proceso adecuado. Se pueden citar, en particular, los extractos acuosos (que se obtienen mediante un disolvente acuoso), alcohólicos (que se obtienen mediante un disolvente alcohólico) o mediante el uso de un disolvente orgánico, o mediante un cuerpo graso natural o una mezcla de cuerpos grasos naturales, en particular un vegetal aceite o una mezcla de aceites vegetales. Por disolvente acuoso se entiende cualquier disolvente que se constituye totalmente o parcialmente de agua. Así, se puede citar el agua misma, los disolventes hidroalcohólicos en cualquier proporción o incluso los disolventes que se constituyen de agua y un compuesto como la glicerina o el propilenglicol en cualquier proporción. Se puede citar en particular, entre los disolventes alcohólicos, el etanol. Por planta o materia prima vegetal en el sentido de la invención, se entiende la planta entera o parte de la planta, que incluye los cultivos celulares, que aún no se han sometido a un tratamiento específico y que se destinan a entrar en la fabricación de un preparado de planta.
El extracto único de una mezcla de plantas "X" se pueden obtener por cualquier proceso adecuado, por ejemplo por un proceso que comprende las siguientes etapas:
- extracción sólido/líquido
- separación/prensado
- filtración
- evaporación
- secado
- eventualmente incorporación de aditivos
- homogeneización
- acondicionamiento.
Se usa preferentemente la planta entera o las partes aéreas de Chrysanthellum indicum como materia prima vegetal para obtener el extracto único. El extracto único se realiza preferentemente a partir de al menos 0,1 % de planta entera o de partes aéreas de Chrysanthellum indicum en peso con respecto al peso total de la mezcla de plantas que se usa para realizar el extracto único.
Se usan preferentemente las hojas o las raíces de Cynara scolymus como materia prima vegetal para obtener el extracto único. El extracto único se realiza preferentemente a partir de al menos 0,1 % de hojas o de raíces de Cynara scolymus en peso con respecto al peso total de la mezcla de plantas que se usa para realizar el extracto único. Se usan preferentemente los frutos o las hojas de Vaccinium myrtillus como materia prima vegetal para obtener el extracto único. El extracto único se realiza preferentemente a partir de al menos 0,1 % de frutos o de hojas de Vaccinium myrtillus en peso con respecto al peso total de la mezcla de plantas que se usa para realizar el extracto único. Si el extracto único se obtiene a partir de una mezcla de plantas que comprende Piper, se usa preferentemente los frutos o las hojas de Piper nigrum, de Piper aduncum y/o de Piper longum como materia prima vegetal para obtener el extracto único. El extracto único se realiza preferentemente a partir de al menos 0,0001 % de frutos o de hojas de Piper nigrum, y/o de Piper aduncum y/o de Piper longum en peso con respecto al peso total de la mezcla de plantas que se usa para realizar el extracto único.
El extracto único puede comprender así, además de las otras moléculas, al menos oleuropeína, hidroxitirosol, y/o menos piperina.
De manera preferente, el extracto único comprende:
- al menos una molécula que se elige entre apigenina-7-O-glucurónido, crisantelina A, crisantelina B, ácido cafeico, luteolina, maritimetina, eriodictiol, isookanina, apigenina, luteolina-7-O-glucósido, maritimeína, mareína, eriodictiol-7-O-glucósido, flavomareína, apigenina-8-C-a-L-arabinósido-6-C-p-D-glucósido (shaftósido), apigenina-6,8-C-di-p-D-glucopiranósido (vicenina-2), o sus análogos, preferentemente apigenina-7-O-glucurónido, y
- al menos una molécula que se elige entre un ácido dicafeoilquínico, un ácido sulfo-monocafeoilquínico, luteolina, luteolina-7-O-glucósido, luteolina-7-O-glucurónido, apigenina-7-O-glucósido, cinaropicrina, o sus análogos, preferentemente un ácido dicafeoilquínico, y
- al menos una molécula que se elige entre un ácido monocafeoilquínico, delfinidina-3-galactósido, delfinidina-3-glucósido, cianidina-3-galactósido, delfinidina-3-arabinósido, cianidina-3-glucósido, petunidina-3-galactósido, cianidina-3-arabinósido, petunidina-3-glucósido, peonidina-3-galactósido, petunidina-3-arabinósido, peonidina-3-glucósido, malvidina-3-galactósido, malvidina-3-glucósido, malvidina-3-arabinósido, o sus análogos, preferentemente al menos un ácido monocafeoilquínico, y
- piperina.
Además de Chrysanthellum indicum, de Cynara scolymus y de Vaccinium myrtillus, el extracto único de la composición de acuerdo con la invención puede igualmente obtenerse preferentemente a partir deOlea europaea. Se usan preferentemente las hojas o las frutos deOlea europaea como materia prima vegetal para obtener el extracto único. El extracto único se realiza preferentemente a partir de al menos 0,1 % de hojas o frutos deOlea europaea en peso con respecto al peso total de la mezcla de plantas que se usa para realizar el extracto único.
Una modalidad particularmente adecuada es una composición que comprende un único extracto que se obtiene a partir de Chrysanthellum indicum, Cynara scolymus, Vaccinium myrtillus, Piper y Olea europaea.
La composición de acuerdo con la invención que comprende un extracto único, cuando se destina a los seres humanos, comprende preferentemente una cantidad de extracto único que corresponde a una administración de al menos 0,00001 g, en particular entre 0,00001 g y 0,60 g de extracto único por kg de peso corporal de la persona a la cual se administra la composición y por día. La composición de acuerdo con la invención que comprende extractos de plantas y/o uno o varios extracto(s) único(s), por lo tanto comprende:
- al menos una molécula que se elige entre apigenina-7-O-glucurónido, crisantelina A, crisantelina B, ácido cafeico, luteolina, maritimetina, eriodictiol, isookanina, apigenina, luteolina-7-O-glucósido, maritimeína, mareína, eriodictiol-7-O-glucósido, flavomareína, apigenina-8-C-a-L-arabinósido-6-C-p-D-glucósido (shaftósido), apigenina-6,8-C-di-p-D-glucopiranósido (vicenina-2), o análogos, preferentemente apigenina-7-O-glucurónido, y
- entre un ácido dicafeoilquínico, un ácido sulfo-monocafeoilquínico, luteolina, luteolina-7-O-glucósido, luteolina-7-O-glucurónido, apigenina-7-O-glucósido, cinaropicrina, o sus análogos, preferentemente un ácido dicafeoilquínico, y
- al menos una molécula que se elige entre un ácido monocafeoilquínico, delfinidina-3-galactósido, delfinidina-3-glucósido, cianidina-3-galactósido, delfinidina-3-arabinósido, cianidina-3-glucósido, petunidina-3-galactósido, cianidina-3-arabinósido, petunidina-3-glucósido, peonidina-3-galactósido, petunidina-3-arabinósido, peonidina-3-glucósido, malvidina-3-galactósido, malvidina-3-glucósido, malvidina-3-arabinósido, o sus análogos, preferentemente al menos un ácido monocafeoilquínico, y
- al menos piperina, y
- y eventualmente, preferentemente al menos una molécula que se elige entre oleuropeína, hidroxitirosol, o sus análogos.
De acuerdo con otro aspecto, la invención se refiere igualmente a una composición que comprende una mezcla de al menos cuatro moléculas, estas moléculas pueden ser moléculas sintéticas y/o moléculas naturales, en particular que se deriven de materias primas vegetales:
- al menos una molécula que se elige entre apigenina-7-O-glucurónido, crisantelina A, crisantelina B, ácido cafeico, luteolina, maritimetina, eriodictiol, isookanina, apigenina, luteolina-7-O-glucósido, maritimeína, mareína, eriodictiol-7-O-glucósido, flavomareína, apigenina-8-C-a-L-arabinósido-6-C-p-D-glucósido (shaftósido), apigenina-6,8-C-di-p-D-glucopiranósido (vicenina-2), o sus análogos, y
- al menos una molécula que se elige entre un ácido dicafeoilquínico, un ácido sulfo-monocafeoilquínico, luteolina, luteolina-7-O-glucósido, luteolina-7-O-glucurónido, apigenina-7-O-glucósido, cinaropicrina, o sus análogos, y
- al menos una molécula que se elige entre un ácido monocafeoilquínico, delfinidina-3-galactósido, delfinidina-3-glucósido, cianidina-3-galactósido, delfinidina-3-arabinósido, cianidina-3-glucósido, petunidina-3-galactósido, cianidina-3-arabinósido, petunidina-3-glucósido, peonidina-3-galactósido, petunidina-3-arabinósido, peonidina-3-glucósido, malvidina-3-galactósido, malvidina-3-glucósido, malvidina-3-arabinósido, o sus análogos, y
- al menos piperina.
Al menos una de las tres primeras moléculas es una molécula sintética. De hecho, independientemente de la piperina, que puede ser sintética o natural, al menos una de las otras moléculas es una molécula sintética.
Además de estas al menos cuatro moléculas, la mezcla puede comprender igualmente al menos una molécula que se elige entre oleuropeína, hidroxitirosol, o sus análogos, estas moléculas pueden ser moléculas sintéticas o naturales.
De acuerdo con una variante particularmente adecuada, la mezcla comprende al menos un ácido dicafeoilquínico, apigenina-7-O-glucurónido, un ácido monocafeoilquínico, piperina y oleuropeína. La mezcla de moléculas de la composición de acuerdo con la invención se puede constituir exclusivamente de un ácido dicafeoilquínico, apigenina-7-O-glucurónido, un ácido monocafeoilquínico, piperina y oleuropeína.
De acuerdo con otras variantes, las composiciones de acuerdo con la invención pueden comprender una mezcla de extracto(s) y de molécula(s) de interés que se presentan en la presente solicitud (por ejemplo un extracto de Chrysanthellum indicum y al menos una molécula que se elige entre un ácido dicafeoilquínico, un ácido sulfomonocafeoilquínico, luteolina, luteolina-7-O-glucósido, luteolina-7-O-glucurónido, apigenina-7-O-glucósido, cinaropicrina, o sus análogos, y al menos una molécula que se elige entre un ácido monocafeoilquínico, delfinidina-3-galactósido, delfinidina-3-glucósido, cianidina-3-galactósido, delfinidina-3-arabinósido, cianidina-3-glucósido, petunidina-3-galactósido, cianidina-3-arabinósido, petunidina-3-glucósido, peonidina-3-galactósido, petunidina-3-arabinósido, peonidina-3-glucósido, malvidina-3-galactósido, malvidina-3-glucósido, malvidina-3-arabinósido, o sus análogos y al menos piperina, etc.)
Las composiciones de acuerdo con la invención en sus diversas variantes, se pueden constituir exclusivamente de los elementos que se describen (extractos de plantas y/o extracto(s) único(s) y/o mezcla de al menos cuatro moléculas), o bien pueden comprender igualmente al menos un elemento adicional (productos, moléculas, extractos, principios activos, excipientes, etc.) que se adiciona además de los extractos de plantas y/o del o de los extracto(s) único(s) o la mezcla de al menos cuatro moléculas, dicho elemento adicional puede elegirse entre:
- las siguientes vitaminas: B1, B2, B3, B5, B6, B8, B9, B12 C, A, D, E, K1 y K2;
- los siguientes compuestos: ácido obeticólico, ácido corosólico, ácidos grasos poliinsaturados de la familia omega 6 y/u omega 3, ácido orótico, ácido pangámico, ácido para-amino-benzoico, amigdalina, betaglucanos, carnitina, dimetilglicina, imeglimina, isoflavonas, L-arginina, oxitocina, pectina, piridoxamina, resveratrol, viniferina, L-citrulina;
- los siguientes oligoelementos y minerales: arsénico, boro, calcio, cobre, hierro, flúor, yodo, litio, manganeso, magnesio, molibdeno, níquel, fósforo, selenio, vanadio, zinc;
- los siguientes microconstituyentes no esenciales: ácido linolénico conjugado, ácido lipoico, carotenoides, carnitina, colina, coenzima Q10, fitoesteroles, polifenoles de la familia de los taninos y lignanos, taurina; - fructo-oligosacáridos, galacto-oligosacáridos;
- fermentos lácticos;
- levaduras, por ejemplo levadura roja de arroz (Monascus purpureus);
- hongos, por ejemplo maitake;
- productos derivados de insectos compatibles con el sector alimentario y farmacéutico;
- marihuana y hachís;
- agentes de recubrimiento: por ejemplo hipromelosa, celulosa microcristalina, ácido esteárico, talco, azúcar, goma laca, povidona, cera de abejas;
- sabores: por ejemplo sabor natural de arándanos o sabor natural de fresa;
- acidificantes como ácido málico;
- agentes antiaglomerantes: por ejemplo dióxido de silicio o estearato de magnesio;
- espesantes como goma xantana, sílice coloidal, mono y diglicéridos de ácidos grasos;
- estabilizadores como fosfato de calcio;
- emulsionantes como lecitina de soja;
- agentes de relleno como almidón de maíz;
- excipientes: por ejemplo celulosa microcristalina, estearato de magnesio o fosfato dicálcico.
Las composiciones de acuerdo con la invención pueden igualmente comprender uno o varios extractos de al menos una de las siguientes materias primas vegetales y/o una o varias moléculas que contienen al menos una de las siguientes materias vegetales y/o puede obtenerse igualmente el extracto único a partir de al menos una de las siguientes materias primas vegetales:
Abelmoschus esculentus, Abies Alba, Abies balsamea, Abies sibirica, Acacia nilotica, Acacia senegal, Achillea millefollium, Achyranthes bidentata, Acmella oleracea, Actaea racemosa, Actinidia chinensis, Actinidia deliciosa, Adansonia digitata, Adiantum capillus-veneris, Aesculus hippocastanum, Afromomum melegueta, Agathosma betulina, Agathosma crenulata, Agathosma serratifolia, Agrimonia eupatoria, Ajuga reptans, Albizia julibrissin, Alchemilla vulgaris, Alliara petiolata, Allium ampeloprasum, Allium cepa, Allium sativum, Allium schoenoprasum, Allium ursinum, Alnus glutinosa, Aloe ferox, Aloe ciodora tri, Aloysia tri, Aloysia, Alpinia galanga, Alpinia hainanensis, Alpinia officinarum, Alpinia oxyphylla, Althaea officinalis, Ammi visnaga, Amorphophallus konjac, Ananas comosus, Andographis paniculata, Anemarrhena asphodeloides, Anethum graveolens, Angelica archangelica, Angelica dahurica, Angelica pubescens, Angelica sinensis, Antennaria diocia, Anthriscus cerefolium, Anthyllis vulneraria, Aphani Zomenon flos-aquae Ralfs, Apium graveolens, Arachis hypogaea, Aralia elata, Arctium lappa, Arctium minus, Argania spinosa, Armorica rustanica, Artemisia dracunculus, Artemesia vulgaris, Ascophyllum nodosum, Aspalathus linearis, Asparagus officinalis, Astragalus membranaceus, Atractylodes lancea, Atractylodes macrocephala, Auracaria columnaris, Avena staiva, Ayahuasca, Baccharis genistelloides, Bacopa monnierri, Ballota nigra, Bambusa bambos, Bellis perennis, Berberis vulgaris, Beta vulgaris, Betula alleghaniensis, Betula pendula, Betula pubescens, Bixa orellana, Borago officnalis, Boswellia serrata, Brassica napus, Brassica nigra, Brassica oleracea, Brassica rapa, Bupleurum chinense, Calendula officinalis, Calluna vulgaris, Camellia sinsensis, Capsella bursa-pastoris, Capsicum annuum, Carex arenaria, Carica papaya, Carlina acaulis, Carphephorus odoratissmus, Carpinus betulus, Carthamus tinctorius, Carum carvi, Cassia fístula, Castanea sativa, Centaurea centaurium, Centaurea cyanus, Centaurium erythraea, Centella asiatica, Cerasus vulgaris, Ceratonia silliqua, Chaenomelum nobile, Chlorella vulgaris, Chondrus crispus, Chrysanthellum indicum, Cichorium intybus, Cinchona officinalis, cinchona pubescens, Cinnamomum camphora, Cinnamomum cassia, Cinnamomum verum, Cistanche salsa, Cistanche salsa incanus, Citrus aurantium, Citrus limon, Citrus maxima, Citrus medica, Citrus myrtifolia, Citrus reticulata blanco, Citrus sinsensis, Citrus paradisi, Clinopodium vulgare, Cnicus benedictus, Cochlearia officinalis, Cocos nucifera, Codonopsis pilosula, Coffea canephora, Coix lacryma-jobi var. mayyuen Stapf, Cola acuminata, Cola ballayi cornu, Cola nitida, Combretum micranthum, Commiphora mukul, Conyza canadensis, Coriandrum sativum, Cornus officinalis, Corylus avellana, Corymbia citriodora, Crataegus laevigata, Craetegus monogyna, Crithmum maritimum, Crocus sativus, Cucumis melo, Cucurbita pepo, Cuminum cyminum, Cupressus sempervirens, Cuscuta chinensis, Cyamopsis tetragonoloba, Cyathula officinalis, Cyclanthera pedata, Cydonia oblonga, Cymbopogon martini, Cymbopogon nardus, Cymbopogon winterianus, Cynara cardunculus, Cyperus rotundus, Daucus carota, Dendranthema grandiflorum, Desmodium adscendens, Dimocarpus longan, Dioscorea oppostifolia, Dioscorea villosa, Diospyros kaki Thunb., Dunaliella saliena, Echinacea augusceti pallida, Echinacea purpurea, Elaegnus rhamnoides, Alettaria cardamomum, Eleutherococcus senticosus, Elymus repens, Epiobium augustifolium, Epilobium parviflorum, Equisetum arvense, Erica cinerea, Erica tetralix, Eriobotrya japónica, Eriodictyon californicum, Erodium cicutarium, Eryngium campestre, Eschscholzia auglotus californicapt dives, Schscholzia auglotus californicapt dives Eucalyptus radiata, Eucalyptus smithii F. Muell, Eucommia ulmoides, Eugenia uniflora, Eugenia jambolana, Euphrasia stricta D. Wolff, Euterpe oleracea, Fagopyrum esculentum Moench, Follopia japonica, Ferula assa-foetida, Ficus carica, Filipendula ulmaria, Foeniculum vulgare Mill., Forsitia suspensa, Fragaria dodonei Ard., Frangula purshiana Cooper, Fraxinus excelsior, Fraxinus ortus, Fucus serratus, Fucus vesiculosus, Fumaria officinalis, Galeopsis segetum Neck., Galium odotarum, Galium verum, Gardenia jasminoides J. Ellis, Gastrodia elata Blume, Gelidium corneum JV Lamouroux, Gentiana lutea, Geranium robertianum, Geum urbanum, Ginkgo biloba, Glycine max, Glycyrrhiza glabra, Glycyrrhiza uralensis, Gracilaria gracilis, Grindelia camporum Greene, Grindelia robusta Nutt., Grindelia squarrosa Dunal, Gymnema sylvestris, Haematococcus pluvialis, Hamamemis virginiana, Harpagophytum procumbens, Harpagophytum zeyheri Decne., Hedeoma pluegioides Pers., Helianthus annuus, Helienthus tuberosus, Helichrysum arenarium, Helichrysum stoechas, Herniara glabra, Hibiscus sabdariffa, Hieracium pilosella, Himanthalia elongata, Hordeum vulgare, Houttuynia cordata Thunb., Huperzia serrata, Hyssopus paraguaris, Illysopus paraguaris A. St.-Hill, Illicum verum, Impatiens balsamina, Inula britannica, Inu helenium, Jasminum grandiflorum, Jasmium officinale, Juniperus communis, Justicia adhatoda, Kavalama urens, Krameria lappacea, Lagerstroemia speciosa, Laminaria digitata, Laminaria hyperborea, Lamium album, Larix decidua, Larix occidentalis, Laurus nobilis, Lavandula augustofolia, Lavandula latifolia, Ledum palustre, Leonurus cardiaca, Lepidium meyenii Walp., Lepidium sativum, Lespedeza capitata, Levisticum officinale, Lindera aggregata, Linus usitatissimum, Liquidambar styraciflua, Lotus corniculatus, Lycium chinense, Lycium barbarum, Lycopersicon esculentum, Lycopodium clavatum, Lycopus europaeus, Lythrum salicaria, Macadamia ternifolia F muell, Macrocystis pyrifera, Magnolia officinalis, Malpighia glabra, Malus pumila, Malus domestica, Malus sylvestris, Malva sylvestris, Mangifera indica, Maranta arundinacea, Marrubium vulgare, Marsdenia cundurango, Marsdenia sylvestris, Mastocarpus stellatus, Matricaria chamomilla, Medicago sativa, Melaleuca alternifolia, Melaleuca cajuputi Powell, Melaleuca leucadendra, Melaleuca quinquenrvia, Melaleuca viridiflora, Melilotus altissimus Thuill., Melilotus officinalis, Mentha arvensis, Mentha x piperita, Menyanthes trifoliata, Mesembryanthemum ciystallinum, Monarda didyma, Morinda citrifolia, Morinda officinalis, Morus alba, Morus nigra, Murraya koenigii, Musa x paradisiaca, Myrciaria dubia, Myristica flagrans Houtt., Myroxylon balsamum, Myrtus communis, Nardostachys jatamansi, Nasturtium officinale R. Br., Nelumbo nucifera Gaertn., Nepeta cataria, Nepeta tenuifolia Benth., Nigella sativa, Ocimum basilicum, Oenothera biennis, Ononis spinosa, ophiopogon japonicus, Opuntia ficus-indica, Origanum compactum Benth., Origanum majorana, Origanum vulgare, Orthosiphon aristatus, Oryza sativa, Paeonia lactiflora, Paeonia x suffruticosa Andrews, Palmaria palmata, Panax ginseng, Panax quinquefolius, Panicum miliacium, Papaver rhoeas, Parietaria officinalis, Passiflora edulis Sims, Pastinaca sativa, Paullinia cupana Kunth, Pelargonium graveolens, Perilla frutescens, Persea americana, Persicaria bistorta, Persicaria maculosa Gray, Petroselinum crispum, Peucadanum ostruthium, Peumus boldus Molina, Phaseolus vulgaris, Phellodendron amurense, Photinia melancarpa, Phyllanthus emblica, Physalis alkekengi, Phymatolithon calcareum, Picea abies, Pimenta dioca, Pimenta racemosa, Pimpinella anisum, Pimpinella major, Pimpinella saxfraga, Pinus mugo Turra, Pinus pinaster Aiton, Pinus sylvestris, Pistacia lentiscus, Plantago arenaria, Plantago lanceolata, Plantago major, Plantago ovata, Platycodon grandiflorus, Plectranthus barbatus Andrews, Pogostemom cablin, Polygala senega, Polygala sibirica, Polygala tenuifolia Willd., Polygonum aviculare, Populus nigra, Populus tremula, Populus tremuloides, Porphyra umbilicalis, Portulaca oleracea, Potentilla erecta, Primula veris, Prunella vulgaris, Prunus africana, Prunus armeniaca, Ribes nigrum, Ribes uva-crispa, Rosa canina, Rosa gallica, Rosa moschata, Rosa rubiginosa, Rosmarinus officina lirio, Rubus caesius, Rubus fruticosus, Rubus idaeus, Rumexactetosa, Rumex acetosella, Rumex crispus, Rumexpatienta, Ruscus aculeatus, Sachharina japonica, Saccharina latissima, Salix alba, Salix fragilis, Salix pentandra, Salix purpurea, Salvia officinalis L., Salvia officinalis subesp. lavandulifolia Gams, Salvia sclarea, Sambucus nigra, Sanguisorba officinalis, Sanicula elata Buch.-Ham. Ex D. Don, Santalum album, Santolina chamaecyparissus, Saposhnikovia divaricata, Sargassum fusiforme, Satureja hortensis, Satureja montana, Saussurea costus, Scrophularia ningpoensis Helmsl., Scutellaria baicalensis Georgi, Secale cereale, Sedum acre, Sedum roseum, Senna alexandrina Mill., Senna obustifolia, Smilax cordifolia Humb. y Bonpl., Smilax glabra Roxb., Smilax officinalis Kunth, Smilax purhampuy Ruiz, Smilax purhampuy Ruiz, Smilax regelli Killip y CV Morton, Smilax vanillidora Apt, Solanum melongena, Solanum tuberosum, Solidago virgaurea, Sorbus aucuparia, Spatholobus suberctus Dunn., Spinacia oleracea, Spirulina major Kützing, Spirulina maxima Geitler, Spirulina platensis Geitler, Stavhys officinalis, Stemmacantha carthamoides Dittrich, Stypholobium japonicum, Syzgium aromaticum, Tagetes erecta, Tamarindus indica, Tanacetum parhemium, Terminalia chebula Retz., Theobroma cacao, Thymus saturejoides Coss., Thymus serpyllum, Thymus vulgaris, Thymus zygis, Tilia cordata Mill., Tilia platyphyllos Scop., Tilia tomentosa Moench, Tilia euopaea, Tribulus terrestris, Trichosanthes kirilowii Maxim., Trifolium arvense, Trifolium campestre Schreb., Trifolium pratense, Trifolium repens, Trigonella caerulea, Trigonella foenum-graecum, Tricitum aestivum, Tricitum durum Desf., Tricitum spelta L., Tricitum turgidum, Tropa eolum majus, Turnera diffusa Willd., Ulmus glabra Huds., Ulmus glabra Huds., Ulmus pumila, Ulmus rubra Muhl., Ulva lactuca, Uncaria gambir Roxb., Uncaria rhynchophylla Miq., Uncaria tomentosa DC., Undaria pinnatifida Suringar, Urtica dioca, Urtica urens, Vaccinium macrocarpon, Vaccinium oxycoccos, Vaccinium vitisidae, Valeriana jatamansi Jones, Valeriana officinalis, Vanilla planifolia Jacks, Verbascum densiflorum Bertol., Verbascum thapsus, Verbena officinalis, Veronica officinalis, Viburnum opulus, Vigna angularis Ohwi y H. Ohashi, Vinca major, Vinca minor, Viola palustris, Viola tricolor, Vitex agnus-castus, Vitex trifolia, Vitis vinifera, Zea mays, Zingiber officinale Roscoe, Ziziphus jujuba Mill.
Las composiciones de acuerdo con la invención pueden presentarse en cualquier forma, en particular en forma de polvo, de gel, de emulsión o en forma líquida, en particular en forma de comprimidos, cápsulas suaves, cápsulas duras, sobres, bolsas, ampollas, cuentagotas o en forma inyectable.
Las composiciones de acuerdo con la invención pueden usarse como productos nutritivos o productos para la salud, en particular como medicamentos.
Por producto de nutrición se entiende todos los productos que tienen un efecto nutricional y/o fisiológico, esto comprende en particular los complementos alimenticios, los alimentos, los productos dietéticos, etc. Estos productos son en particular administrables por vía oral, gástrica o venosa.
Por producto para la salud se entiende todos los productos que tienen un efecto beneficioso para la salud, en la prevención o en el tratamiento, ya sea este efecto fisiológico o farmacológico, en particular los medicamentos, los productos farmacéuticos. Estos productos son en particular administrables por vía oral, gástrica, venosa o cutánea. Las composiciones de acuerdo con la invención pueden usarse para prevenir y/o combatir contra las alteraciones del metabolismo de carbohidratos y/o lípidos en los seres humanos o los animales.
Son particularmente adecuadas para prevenir y/o combatir contra la diabetes tipo 2 en los seres humanos o los animales. De hecho, permiten prevenir el establecimiento de una hiperglucemia crónica, reducir la glucemia en ayunas y la hemoglobina glicosilada, los triglicéridos circulantes y hepáticos, la masa corporal y la masa grasa, aumentar el colesterol HDL ("colesterol bueno"), y mejorar la tolerancia a los carbohidratos ingeridos y la sensibilidad a la insulina. Pueden usarse en la prevención del tratamiento de la diabetes tipo 2 y en primera intención, durante el establecimiento de las MHD, para permitir así posponer el establecimiento de las moléculas antidiabéticas orales usuales. Son igualmente adecuadas particularmente para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y sus complicaciones, en particular la esteatosis hepática no alcohólica (EHNA), solos o en asociación con otros tratamientos farmacológicos.
Las composiciones de acuerdo con la invención pueden usarse igualmente en la prevención y/o el combate contra la diabetes tipo 1 y/o las enfermedades del hígado graso no alcohólico, en particular la esteatosis hepática no alcohólica (EHNA), y/o las patologías cardiovasculares, en particular las cardiopatías coronarias, las enfermedades cerebrovasculares, las arteriopatías periféricas, las trombosis venosas profundas, y/o las patologías que se relacionan con una resistencia a la insulina como por ejemplo la enfermedad de Alzheimer (Bedse G y otros Front Neurosci 2015; 9:204).
Para tales usos, las composiciones de acuerdo con la invención pueden usarse en combinación con al menos un agente terapéutico antidiabético que se elige entre biguanidas que incluyen la metformina, los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV), los análogos al péptido similar al glucagón-1 (GLP-1), las tiazolidinadionas (TZD), las sulfonilureas, las insulinas rápidas o lentas, los inhibidores de las glucosidasas (acarbosa, miglitol, voglibosa), los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa-2 (SGLT2), las moléculas de la familia del fibranor como el elafibranor, o las moléculas que tienen por diana a los receptores nucleares y en particular a los receptores ROR (a, p, y) y Rev-Erbs (a, p).
Las composiciones de acuerdo con la invención pueden usarse igualmente para actuar sobre otros factores de riesgo cardiovascular o de síndrome metabólico.
En particular, las composiciones de acuerdo con la invención pueden usarse para prevenir y/o combatir contra la dislipidemia. En particular, presentan un efecto hipocolesterolemiante y permiten reducir el nivel de colesterol total, el nivel de colesterol LDL, los triglicéridos circulantes y los triglicéridos hepáticos. Además presentan una actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa.
Para tales usos, las composiciones de acuerdo con la invención pueden usarse en combinación con un agente terapéutico hipolipemiante que se elige entre: estatinas, fibratos, ácido nicotínico, resinas de intercambio iónico, inhibidores de la absorción del colesterol, ácidos grasos poliinsaturados omega 3, tiadenol, y agonistas del receptor nuclear FXR (Receptor Farnesoide X).
Finalmente, las composiciones de acuerdo con la invención pueden usarse específicamente para prevenir o combatir contra la obesidad y el sobrepeso y/o el síndrome metabólico y/o los problemas patológicos de tensión arterial.
La invención se ilustra ahora mediante ejemplos de extractos y de composiciones, así como mediante resultados de ensayos que demuestran la eficacia de las composiciones de acuerdo con la invención, estos ejemplos y ensayos no son limitativos.
I. Ejemplos
Ejemplo 1: ejemplo de extracto seco de Chrysanthellum indicum
Las partes aéreas de la planta, frescas o secas, se someten a trituración mecánica hasta obtener un polvo grueso. Este polvo se somete a continuación a una etapa de maceración durante 10 a 24 horas a temperatura ambiente en una mezcla de agua /etanol 70/10, luego el conjunto obtenido se somete a una lixiviación continua a 50 °C en un percolador con una mezcla de agua/etanol 70/10, la relación planta/extracto es de 3/1. A continuación, el extracto obtenido se somete a lavados líquido/líquido mediante un disolvente orgánico no polar como el di- o el triclorometano. Después de concentrar por evaporación a baja presión a 35 °C, se obtiene un líquido que, liofilizado durante 24 horas, da un polvo beige soluble en una mezcla de agua/alcohol. Este polvo (extracto seco) puede usarse directamente o bien mezclarse en un disolvente apropiado antes de su uso.
Ejemplo 2: ejemplo de extracto seco de Vaccinium myrtillus
El arándano en forma de polvo que se obtiene a partir de frutos de Vaccinium myrtillus, se somete a una etapa de maceración durante 10 a 24 horas a temperatura ambiente en una mezcla de agua/etanol 30/50, luego el conjunto obtenido se somete a una lixiviación continua a 50 °C en un percolador con una mezcla de agua/etanol 30/50, la relación planta/extracto es de 10/1. A continuación, el extracto obtenido se somete a lavados líquido/líquido mediante un disolvente orgánico no polar como el di- o el triclorometano. Después de concentrar por evaporación a baja presión a 35 °C, se obtiene un líquido que, liofilizado durante 24 horas, da un polvo de color violeta soluble en una mezcla de agua/alcohol.
Ejemplo 3: ejemplo de extracto seco de Cynara scolymus
La alcachofa en forma de polvo que se obtiene a partir de hojas de Cynara scolymus se somete a una etapa de maceración durante 10 a 24 horas a temperatura ambiente en agua, luego el conjunto obtenido se somete a una lixiviación continua a 50 °C en un percolador con agua, la relación planta/extracto es de 2/1. A continuación, el extracto obtenido se somete a lavados líquido/líquido mediante un disolvente orgánico no polar como el di- o el triclorometano. Después de concentrar por evaporación a baja presión a 35 °C, se obtiene un líquido que, liofilizado durante 24 horas, da un polvo beige soluble en agua.
Ejemplo 4: ejemplo de extracto seco deOlea europaea
Las hojas de olivo enteras y secadas al aire, se trituran a -80 °C mediante un triturador de cuchillas para obtener un polvo fino y homogéneo. A continuación, el polvo obtenido se somete a una etapa de maceración durante 10 a 24 horas en una mezcla agua/etanol 70/30. La etapa se realiza en un sistema cerrado con burbujeo de nitrógeno a temperatura ambiente, o bajo una potencia de microondas de 800 watts o bajo una frecuencia de ultrasonido de 20 kHz durante 2 x 3 minutos. A continuación, el conjunto obtenido se somete a una lixiviación continua a 50 °C en un percolador con una mezcla de agua/etanol 70/30, la relación planta/extracto es de 10/1. A continuación, el extracto obtenido se somete a lavados líquido/líquido mediante un disolvente orgánico no polar como el di- o el triclorometano. Después de concentrar por evaporación a baja presión a 35 °C, se obtiene un líquido que, liofilizado durante 24 horas, da un polvo de color verde en una mezcla de agua/alcohol.
Ejemplo 5: ejemplos de extracto único
El Chrysanthellum en forma de polvo que se obtiene a partir de las partes aéreas de Chrysanthellum indicum, y la alcachofa en forma de polvo que se obtiene a partir de las hojas de Cynara scolymus, y el arándano en forma de polvo que se obtiene a partir de frutos de Vaccinium myrtillus, y de frutos en polvo de Piper nigrum, y el olivo en forma de polvo que se obtiene a partir de las hojas deOlea europaea se someten a una etapa de maceración durante 10 a 24 horas a temperatura ambiente en una mezcla de agua/etanol 40/60, luego el conjunto obtenido se somete a una lixiviación continua a 50 °C en un percolador con una mezcla de agua/etanol 40/60, la relación de mezcla de plantas/extracto único es de 4 a 6 por 1. A continuación, el extracto obtenido se somete a lavados líquido/líquido mediante un disolvente orgánico no polar como el di- o el triclorometano. Después de concentrar por evaporación a baja presión a 35 °C, se obtiene un líquido que, liofilizado durante 24 horas, da un polvo de color violeta soluble en una mezcla de agua/alcohol.
Ejemplo 6: ejemplo de composición de acuerdo con la invención en forma de comprimidos, que comprende cuatro extractos de plantas
La composición del ejemplo 6 se presenta en forma de comprimidos administrables por vía oral. Comprende, expresado en porcentaje en peso, con respecto al peso total de la composición, 30,1 % de extracto seco de partes aéreas de Chrysanthellum indicum, 30,1 % de extracto seco de hojas de Cynara scolymus, 3,0 % de extracto seco de frutos de Vaccinium myrtillus y 0,3 % de extracto seco de frutos de Piper nigrum. Comprende igualmente excipientes, en particular celulosa microcristalina y estearato de magnesio.
La composición para 3 comprimidos se indica en la Tabla 1 siguiente.
Tabla 1. Ejemplo de composición en forma de comprimidos
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Ejemplo 7: ejemplo de composición de acuerdo con la invención en forma de cápsulas duras, que comprende cinco extractos de plantas
La composición del ejemplo 7 se presenta en forma de cápsulas duras administrables por vía oral. Comprende, expresado en porcentaje en peso, con respecto al peso total de la composición, 37,0 % de extracto seco de partes aéreas de Chrysanthellum indicum, 37,0 % de extracto seco de hojas de Cynara scolymus, 3,7 % de extracto seco de frutos de Vaccinium myrtillus, 0,004 % de extracto seco de frutos de Piper nigrum, y 22,2 % extracto seco de hojas deOlea europaea.
La composición para 3 cápsulas duras se indica en la Tabla 2 siguiente.
Tabla 2. Eem lo de com osición en forma de cá sulas duras
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Ejemplo 8: ejemplo de composición de acuerdo con la invención en forma de comprimidos, que comprende cinco extractos de plantas
La composición del ejemplo 8 se presenta en forma de comprimidos administrables por vía oral. Comprende, expresado en porcentaje en peso, con respecto al peso total de la composición, 22,0 % de extracto seco de partes aéreas de Chrysanthellum indicum, 22,0 % de extracto seco de hojas de Cynara scolymus, 2,2 % de extracto seco de frutos de Vaccinium myrtillus, 13,2 % de extracto seco de hojas deOlea europaea, y 0,2 % de extracto seco de frutos de Piper nigrum. La composición comprende igualmente, además de la mezcla de zinc, las vitaminas B9, PP, B5, H, B12, D, B6, B2, B2 y cromo. Comprende igualmente excipientes, en particular fosfato dicálcico, celulosa microcristalina y estearato de magnesio.
La composición para 1 comprimido se indica en la Tabla 3 siguiente.
Tabla 3. Ejemplo de composición en forma de comprimidos
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Ejemplo 9: ejemplo de composición de acuerdo con la invención en forma de comprimidos, que comprende cuatro extractos de plantas
La composición del ejemplo 9 se presenta en forma de comprimidos administrares por vía oral. Comprende, expresado en porcentaje en peso, con respecto al peso total de la composición, 23,9 % de extracto seco de plantas enteras de Chrysanthellum indicum, 23,9 % de extracto seco de hojas de Cynara scolymus, 23,9 % de extracto seco de frutos de Vaccinium myrtillus y 0,2 % de extracto seco de frutos de Piper nigrum. La composición comprende igualmente vitamina B1, vitamina B3, ácido pantoténico (vitamina B5), zinc y cromo. Como excipientes, comprende celulosa microcristalina y fosfato dicálcico. Como agentes de recubrimiento, comprende talco, azúcar, goma laca, povidona y cera de abejas.
La composición para 3 comprimidos se indica en la Tabla 4 siguiente.
Tabla 4. Ejemplo de composición en forma de comprimido
Figure imgf000014_0002
Ejemplo 10: ejemplo de composición de acuerdo con la invención en forma de polvo para reconstituir en agua, acondicionado en forma de sobres, que comprende cuatro extractos de plantas
La composición del ejemplo 10 se presenta en forma de polvo para reconstituir en agua, acondicionado en forma de sobres administrables por vía oral. Comprende, expresado en porcentaje en peso, con respecto al peso total de la composición, 36,3 % de extracto seco de plantas enteras de Chrysanthellum indicum, 24,2 % de extracto seco de raíces de Cynara scolymus, 36,3 % de extracto seco de frutos de Vaccinium myrtillus y 2,4 % de extracto seco de frutos de Piper longum. La composición comprende igualmente vitamina B1, vitamina B3, ácido pantoténico (vitamina B5), zinc y cromo. Como sabor, comprende un sabor natural de arándano. Como acidulante, comprende ácido málico. Como agente antiaglomerante, comprende dióxido de silicio, como espesante, goma xantana, y como estabilizador, fosfato de calcio.
Su composición se indica en la Tabla 5 siguiente.
Tabla 5. Ejemplo de composición en forma de polvo para reconstituir en agua y acondicionado en forma de sobres
Figure imgf000015_0001
Ejemplo 11: ejemplo de composición de acuerdo con la invención en forma de polvo para reconstituir en agua, acondicionado en forma de sobres
La composición del ejemplo 11 se presenta en forma de polvo para reconstituir en agua, acondicionado en forma de sobres administrables por vía oral. Comprende, expresado en porcentaje en peso, con respecto al peso total de la composición, 37,0 % de extracto seco de partes aéreas de Chrysanthellum indicum, 37,0 % de extracto seco de hojas de Cynara scolymus, 3,7 % de extracto seco de frutos de Vaccinium myrtillus, 0,2 % de extracto seco de frutos de Piper nigrum, y 22,2 % de extracto seco de hojas de Olea europaea. La composición comprende igualmente vitamina B12 y cromo. Como sabor, comprende un sabor natural de fresa. Como agente antiaglomerante, comprende dióxido de silicio. Esta composición no comprende agente antiaglomerante ni espesante.
La composición de uno de tales productos se indica en la Tabla 6 siguiente.
Tabla 6. Ejemplo de composición en forma de polvo para reconstituir en agua y acondicionado en forma de sobres
Figure imgf000015_0002
___ ___
Ejemplo 12: ejemplo de composición de acuerdo con la invención en forma de cápsulas duras
La composición del ejemplo 12 se presenta en forma de cápsulas duras administrables por vía oral. Comprende, expresado en porcentaje en peso, con respecto al peso total de la composición, 31,6 % de extracto seco de partes aéreas de Chrysanthellum indicum, 47,4 % de extracto seco de raíces de Cynara scolymus, 15,8 % de extracto seco de frutos de Vaccinium myrtillus y 2,6 % de piperina. La composición comprende igualmente vitamina B3 y zinc. Como emulsionante, comprende lecitina de soja que se deriva del sector no OMG, como espesantes, sílice coloidal y mono- y diglicéridos de ácidos grasos. La cápsula es una gelatina de pescado, con glicerina y un colorante, óxido de hierro rojo.
La composición de uno de tales productos se indica en la Tabla 7 siguiente.
Tabla 7. Ejemplo de composición en forma de cápsulas duras
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Ejemplo 13: ejemplo de composición de acuerdo con la invención en forma de cápsulas duras
La composición del ejemplo 13 se presenta en forma de cápsulas duras administrables por vía oral. Comprende, expresado en porcentaje en peso, con respecto al peso total de la composición, 10,4 % de extracto seco de plantas enteras de Chrysanthellum indicum, 20,7 % de extracto seco de hojas de Cynara scolymus, 62,1 % de extracto seco de hojas de Vaccinium myrtillus y 2,6 % de piperina. Como agente de relleno, comprende almidón de maíz. Como agentes antiaglomerantes, comprende dióxido de silicio y estearato de magnesio. La cápsula dura es de origen vegetal.
La composición de uno de tales productos se indica en la Tabla 8 siguiente.
Tabla 8. Ejemplo de composición en forma de cápsulas duras
Figure imgf000016_0002
Ejemplo 14: ejemplo de composición de acuerdo con la invención en forma de cápsulas duras que comprenden un extracto único
La composición del ejemplo 14 se presenta en forma de cápsulas duras administrables por vía oral. Comprende un extracto único hidroalcohólico de una mezcla de polvos que se obtienen a partir de las partes aéreas de Chrysanthellum indicum, de hojas de Cynara scolymus, de frutos de Vaccinium myrtillus, de frutos de Piper nigrum y de hojas deOlea europaea. La relación entre las tres plantas es de 1/1/0,1/0,0001/0,6.
El extracto único de la mezcla de plantas se obtiene mediante un proceso que comprende las siguientes etapas: - extracción sólido/líquido
- separación/prensado
- filtración
- evaporación
- secado
- eventualmente incorporación de aditivos
- homogeneización
- acondicionamiento.
Ejemplo 15: ejemplos de composición de acuerdo con la invención en forma de comprimidos que comprenden moléculas sintéticas o que se obtienen a partir de materias primas vegetales
La composición del ejemplo 15 se presenta en forma de comprimidos recubiertos con película administrables por vía oral. Comprende como sustancias activas para 1 comprimido: 50 mg de apigenina-7-O-glucurónido, 50 mg de ácido dicafeoilquínico, 100 mg de ácido monocafeoilquínico, 10 mg de piperina y 250 mg de oleuropeína. Los otros compuestos que se usan como excipientes son: almidón pregelatinizado, carboximetilalmidón sódico (tipo A), ácido esteárico, povidona K90, sílice coloidal anhidra.
Las sustancias activas pueden ser sintéticas o derivadas de materias primas vegetales o derivadas de extractos vegetales mediante purificación por cromatografía en fase líquida de alta resolución.
II. Evaluación in vivo de la eficacia de la composición
Los experimentos in vivo en ratones se realizaron para demostrar los efectos de las composiciones de acuerdo con la invención, en particular sobre la glucemia en ayunas, la hemoglobina glicosilada, la tolerancia a los carbohidratos, la sensibilidad a la insulina, la masa corporal y la masa grasa, y sobre los lípidos circulantes y hepáticos. De igual manera, se realizaron evaluaciones de biología molecular. Finalmente, se compararon las composiciones con tratamientos farmacológicos de referencia ya comercializados o en desarrollo.
Los experimentos se realizaron en ratones db/db. Los ratones db/db presentan una mutación de los receptores de leptina que induce una alteración de la señalización celular de estos últimos. Los receptores de leptina se expresan altamente a nivel del hipotálamo. Los ratones que presentan una mutación en estos receptores no pueden regular eficazmente sus reservas de energía. Esto da como resultado una insulinemia elevada desde los primeros días de vida (10-14 días), y una obesidad a partir de 3 a 4 semanas con un aumento de la glucemia. Estos ratones son resistentes a la insulina, hipertrigliceridémicos, e intolerantes a la glucosa. Constituyen un modelo relevante y predictivo, en particular para el estudio de la sensibilidad a la insulina, la trigliceridemia, la diabetes tipo 2 y una de sus complicaciones, la esteatosis hepática no alcohólica (EHNA) (Aileen JF King Br J Pharmacol 2012; 166(3):877-894; Sanches SC y otros Biomed Res Int 2015).
II.1 Ensayo A
El tiempo experimental fue de 9 semanas con una "Iniciación" de 1 semana seguida de 8 semanas de complementación con los extractos vegetales y una composición X. Los ratones macho tenían 10 semanas de edad al comienzo del tratamiento.
Se probaron 9 composiciones X. Estas composiciones se integraron directamente en la alimentación de los roedores, esto permite asegurar su eficacia "multidiana" y su uso a gran escala, se limitaron las inyecciones intravenosas o intraperitoneales a un número reducido de personas dada su modo de administración. Esto evita igualmente la alimentación forzada cotidiana que altera diferentes procesos fisiológicos.
Las composiciones probadas fueron las siguientes:
■ C1: Chrysanthellum indicum (planta entera) piperina (respectivamente 1 % y 0,1 % de la alimentación); ■ C2: Cynara scolymus (hojas) piperina (respectivamente 1 % y 0,1 % de la alimentación);
■ C3: Vaccinium myrtillus (frutos) piperina (respectivamente 1 % y 0,1 % de la alimentación);
■ C4: Chrysanthellum indicum (planta entera) Cynara scolymus (hojas) Vaccinium myrtillus (frutos) piperina (respectivamente 1 %, 1 %, 1 % y 0,1 % de la alimentación);
■ C5: piperina (0,1 % de la alimentación);
■ C6: Chrysanthellum indicum (planta entera) Cynara scolymus (hojas) Vaccinium myrtillus (frutos) (respectivamente 1 %, 1 % y 1 % de la alimentación);
■ C7: Chrysanthellum indicum (planta entera) Cynara scolymus (hojas) Vaccinium myrtillus (frutos) piperina (respectivamente 1 %, 1 %, 1 %, 0,001 % de la alimentación);
■ C8: Olea europaea (hojas) (0,6 % de la alimentación);
■ C9: Chrysanthellum indicum (planta entera) Cynara scolymus (hojas) Vaccinium myrtillus (frutos) piperina Olea europaea (hojas) (respectivamente 1 %, 1 %, 1 %, 0,001 %, 0,6 % de la alimentación).
Por piperina, se entiende ya sea piperina sintética o un extracto de Piper estandarizado al 95 % de piperina. Para los otros vegetales, eran extractos secos que se obtenían a partir de materias primas vegetales.
Los experimentos se llevaron a cabo en varias etapas. En consecuencia, varios grupos "Control ad libitum" se realizaron. Los resultados derivados de estos grupos se agruparon. Las composiciones C1, C2, C3, C4, C5, C8 y C9 indujeron una disminución similar en la ingesta de alimentos. En consecuencia, un grupo de "Control Per Fed", es decir, que consume la misma cantidad diaria de alimentos que los grupos C1, C2, C3, c4, C5, C8 y C9, se realizó de manera que se pudieran comparar los resultados con ingestas de alimentos equivalentes.
Las evaluaciones experimentales se centraron en particular en:
- La medición de la masa corporal;
- La medición de glucemia en ayunas;
- La evolución de la glucemia durante una prueba oral de tolerancia a los carbohidratos. Después de la alimentación forzada de almidón (3 g/kg) en ayunas, la evolución de la glucemia en respuesta al almidón se midió en la cola mediante biopsia justo antes de la alimentación forzada (t0), luego después de 30, 60, 90 y 120 minutos. Se calculó el área bajo la curva (AUC = área bajo la curva). Un aumento en el AUC se traduce en una intolerancia a los carbohidratos, una disminución se traduce en una mejora de la tolerancia a los carbohidratos.
Para las composiciones C7 a C9, se realizó igualmente una prueba de sensibilidad a la insulina. Esta prueba consistió en una inyección intraperitoneal de insulina (2 U/kg) en ayunas. La evolución de la glucemia en respuesta a la inyección de insulina se midió en la cola mediante biopsia justo antes de la inyección (t0), luego después de 30, 60, 90 y 120 minutos. Se calculó el área bajo la curva (AUC = área bajo la curva). Una disminución en el AUC se traduce en una mejor respuesta a la inyección de insulina y, por lo tanto, una mejora en la sensibilidad a la insulina. Por el contrario, un aumento en el AUC se traduce en una menor sensibilidad a la insulina y, por lo tanto, una resistencia a la insulina.
Las evaluaciones presentadas se realizaron justo antes de la complementación (t = 0) y al final de la complementación (t = 8 semanas).
Los resultados obtenidos se presentan en las tablas:
- Tabla 9 para el efecto sobre la sensibilidad a la insulina después de 8 semanas de tratamiento,
- Tabla 10 para el efecto sobre la glucemia en ayunas después de 8 semanas de tratamiento,
- Tabla 11 para el efecto sobre la tolerancia a los carbohidratos después de 8 semanas de tratamiento, - Tabla 12 para el efecto sobre la masa corporal después de 8 semanas de tratamiento.
Sensibilidad a la insulina
Tabla 9. Efecto de las composiciones sobre la sensibilidad a la insulina después de 8 semanas de tratamiento
Figure imgf000018_0002
Los resultados presentados en la Tabla 9 se ilustran igualmente en la Figura 1. Estos resultados muestran un efecto muy significativo e importante de las composiciones C7 y C9 sobre la sensibilidad a la insulina. La mejora de la sensibilidad a la insulina con las composiciones C7 y C9 de acuerdo con la invención es particularmente interesante en la prevención y tratamiento de la diabetes tipo 2 y de sus complicaciones. De hecho, la resistencia a la insulina es uno de los principales mecanismos de progresión de la diabetes tipo 2 (Samuel VT y otros Cell 2012; 148:852-71). También, al actuar sobre este parámetro, las composiciones C7 y C9 de acuerdo con la invención son particularmente adecuadas en otras patologías, una de cuyas causas importantes es la resistencia a la insulina. Este es en particular el caso de una de las complicaciones de la diabetes tipo 2, la esteatosis hepática no alcohólica (EHNA; Samuel VT y otros Cell 2012; 148:852-71), y de la enfermedad de Alzheimer (Bedse G y otros Front Neurosci 2015; 9:204).
Glucemia en ayunas
Tabla 10. Efecto de las composiciones sobre la glucemia en ayunas después de 8 semanas de tratamiento
Figure imgf000018_0001
Las composiciones C1, C2, C3, C4, C5, C8 y C9 provocaron una reducción en la ingesta de alimentos. En consecuencia un grupo Per Fed que consume la misma cantidad de alimentos se realizó. Los resultados muestran que la restricción calórica que se impone a los animales no tuvo ningún efecto sobre la glucemia en ayunas (comparación de Control ad libitum versus Control Per Fed). Las composiciones C1, C3, C4 y C9 indujeron una reducción significativa de la glucemia en ayunas, el efecto más marcado se observó con las composiciones C4 (Chrysanthellum indicum 1 %, Cynara scolymus 1 %, Vaccinium myrtillus 1 %, piperina 0,1 %) y C9 (Chrysanthellum indicum 1 %, Cynara scolymus 1 %, Vaccinium myrtillus 1 %, piperina 0,001 %, Olea europaea 0,6 %).
La composición C6 (Chrysanthellum indicum 1 %, Cynara scolymus 1 %, Vaccinium myrtillus 1 %) no tuvo ningún efecto sobre la glucemia en ayunas. La adición de piperina (0,1 %), aun cuando esta (C5) no indujo una reducción significativa de la glucemia en ayunas, a la combinación C6 para obtener la combinación C4, de manera sorprendente permitió reducir significativamente y fuertemente la glucemia en ayunas. De igual manera, la adición de Olea europaea (0,6 %; C8) a la combinación C7 (Chrysanthellum indicum 1 %, Cynara scolymus 1 %, Vaccinium myrtillus 1 %, piperina 0,001 %) para obtener la composición C9 permitió igualmente reducir fuertemente la glucemia a un nivel casi similar al de los ratones no diabéticos.
Tolerancia a los carbohidratos
Tabla 11. Efecto de las composiciones sobre la tolerancia a los carbohidratos después de 8 semanas de tratamiento
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Las composiciones C1, C2, C3, C4, C5, C8 y C9 provocaron una reducción en la ingesta de alimentos. En consecuencia un grupo Per Fed que consume la misma cantidad de alimentos se realizó. Los resultados muestran que la restricción calórica que se impone a los animales no tuvo ningún efecto sobre la tolerancia a los carbohidratos (comparación de Control ad libitum versus Control Per Fed). Las composiciones C1, C2, C3, C4, C5, C8 y C9 indujeron una reducción significativa del AUC, esto se traduce en una mejora en la tolerancia a los carbohidratos. El efecto más marcado se obtiene con las combinaciones C4 y C9.
Masa corporal
Tabla 12. Efecto de las composiciones sobre la masa corporal después de 8 semanas
Figure imgf000019_0002
Las composiciones C1, C2, C3, C4, C5, C8 y C9 provocaron una reducción en la ingesta de alimentos. En consecuencia un grupo Per Fed que consume la misma cantidad de alimentos se realizó. Los resultados muestran que la restricción calórica que se impone a los animales indujo una reducción significativa de la masa corporal (comparación de Control ad libitum versus Control Per Fed, p < 0,05). Las composiciones C2, C3, C4, C6 y C9 indujeron igualmente una reducción significativa de la masa corporal. Aun cuando la combinación C6 no tuvo ningún efecto sobre la glucemia en ayunas, esta indujo una importante y significativa reducción de la masa corporal, lo que le confiere interesantes propiedades en la prevención y el tratamiento de la obesidad. La combinación C9 tuvo el efecto más marcado.
Efecto sinérgico
También, se evaluó el efecto sinérgico de acuerdo con el método de Colby SR que se describe en "Calculation of the synergistic and antagonitic responses of herbicide combinations" Weeds, 1967, 15:20-22. Este método se usó en particular en la patente EP03812880. Para cada combinación, se calculó el factor de sinergia. Un factor > 1 indica la existencia de un efecto sinérgico. Un factor < 1 indica la existencia de un antagonista. Los cálculos efectuados son:
Nivel de eficacia esperado = A B -( A * B / 100)
Factor de sinergia (FS) = (1 * nivel de eficacia observado (%)) / nivel de eficacia esperado (%)
Los cálculos se centraron en las siguientes combinaciones:
- Cálculo de FS para la combinación de Chrysanthellum indicum 1 %/Cynara scolymus 1 %/Vaccinium myrtillus 1 %/piperina 0,1 % (composición C4) donde A = Chrysanthellum indicum 1 %/Cynara scolymus 1 %/Vaccinium myrtillus 1 % (C6) y B = piperina (C5);
- Cálculo de FS para la combinación Chrysanthellum indicum 1 %/ Cynara scolymus 1 %/Vaccinium myrtillus 1 % /piperina 0,001 % /Olea europaea 0,6 % (composición C9) donde A = Chrysanthellum indicum 1 %/ Cynara scolymus 1 %/Vaccinium myrtillus 1 % /piperina 0,001 % (composición C7) y B = Olea europaea 0,6 % (composición C8).
La Tabla 13a continuación da los resultados para la combinación C6 C5 = C4.
Tabla 13. Factores de sinergia para la combinación C6 C5 = C4
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Los resultados que se presentan en la Tabla 13 se ilustran en las Figuras 2 y 3. Se demuestra un efecto sinérgico importante con la composición C4 de acuerdo con la invención, tanto sobre la glucemia en ayunas como sobre la tolerancia a los carbohidratos (AUC).
La Tabla 14 a continuación da los resultados para la combinación C7 C8 = C9.
Tabla 14. Factores de sinergia para la combinación C7 C8 = C9
Figure imgf000020_0001
Los resultados que se presentan en la Tabla 14 se ilustran en las Figuras 4,5 y 6. Se demuestra un efecto sinérgico importante con la composición C9 de acuerdo con la invención, tanto sobre la glucemia en ayunas, como sobre la tolerancia a los carbohidratos (AUC) y la sensibilidad a la insulina (AUC). Y esto aun cuando la composición C7 ya tenía un efecto importante y significativo sobre la mejora de la sensibilidad a la insulina.
11.2 Ensayo B
Otra composición, C10, se ha desarrollado y probado in vivo: Chrysanthellum indicum (parte aérea, extracto seco) Cynara scolymus (hojas, extracto seco) Vaccinium myrtillus (frutos, extracto seco) Piper nigrum (frutos, extracto seco) Olea europaea (hojas, extracto seco).
Más precisamente, la composición C10 se probó in vivo en comparación con la metformina, la molécula terapéutica de referencia en el tratamiento de la diabetes tipo 2, en el mismo modelo que los Ensayos A (ratones db/db). Mediante el uso de este modelo predictivo de ratón diabético y la integración de la composición C10 directamente en la alimentación de los roedores (Chrysanthellum indicum 1 %, Cynara scolymus 1 %, Vaccinium myrtillus 0,1 %, Piper nigrum 0,001 % y Olea europaea 0,6 % de la alimentación), esto permite asegurar su eficacia "multidiana" y su uso a gran escala, las inyecciones intravenosas o intraperitoneales se limitan a un número reducido de personas dada su forma de administración.
El tiempo experimental fue de 7 semanas con una "Iniciación" de 1 semana seguida de 6 semanas de complementación con la composición C10. Los ratones macho tenían 6 semanas de edad al comienzo del tratamiento. Las evaluaciones se realizaron justo antes de la complementación (t = 0), de manera semanal para ciertos parámetros, y al final de la complementación (t = 6 semanas).
Las evaluaciones experimentales se centraron en particular en:
- La medición de la ingesta de alimentos (t1, t2, t3, t4 y t5 semanas);
- La medición de la masa corporal (t0, t1, t2, t3, t4, t5, t6 semanas);
- La medición de la masa grasa y magra por IRM (Imágenes por Resonancia Magnética; t0 y t6 semanas); - La medición de la glucemia en ayunas (t0, t1, t2, t3, t4, t5, t6 semanas);
- La medición de la hemoglobina glicosilada (HbAlc; t6 semanas);
- La sensibilidad a la insulina (prueba idéntica a la que se realizó en los Ensayos A; t0 y t6 semanas);
- La tolerancia a los carbohidratos (prueba idéntica a la que se realizó en los Ensayos A; t0 y t6 semanas); - La medición de los triglicéridos séricos y hepáticos (t6 semanas);
- La medición del colesterol HDL sérico (t6 semanas).
El conjunto de estas evaluaciones se conoce bien por los expertos en la técnica.
Los resultados se presentan en la Tabla 15 siguiente. Es importante considerar que la cantidad de metformina ingerida cotidianamente por los ratones fue aproximadamente 26 % superior a la cantidad de moléculas totales presentes en la composición C10 de acuerdo con la invención. En otras palabras, la dosis de metformina administrada fue más importante que la dosis de moléculas totales presentes en la composición C10.
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La Figura 7 ilustra más particularmente los efectos de la metformina y de la composición C12 de acuerdo con la invención sobre la sensibilidad a la insulina.
Los resultados que se ilustran en la Tabla 15 muestran un efecto extremadamente importante y sorprendente de la composición C10 de acuerdo con la invención sobre un conjunto de factores de riesgo del síndrome metabólico, del sobrepeso, de la obesidad, de la diabetes, de la esteatosis hepática no alcohólica (EHNA), y de las enfermedades cardiovasculares, a saber:
■ La reducción del peso corporal por reducción de la masa grasa, sin afectar la masa magra;
■ Una reducción de la glucemia en ayunas y de la hemoglobina glicosilada;
■ Una mejora de la tolerancia a los carbohidratos;
■ Una mejora de la sensibilidad a la insulina;
■ Una reducción de los triglicéridos hepáticos y séricos;
■ Un aumento del colesterol HDL ("colesterol bueno").
La composición de acuerdo con la invención no solamente reduce todo un conjunto de factores de riesgo, sino que sobre todo los mejora a un nivel casi equivalente al de los ratones no diabéticos (ratones sanos). En otras palabras, la invención previene la aparición y la progresión de la diabetes tipo 2.
Las Figuras 8 y 9 ilustran los efectos de la composición C10 de acuerdo con la invención sobre la evolución de la masa corporal y de la glucemia en ayunas en comparación con el grupo de control. La composición C10 de acuerdo con la invención limita de manera importante la ganancia de masa y previene el aumento de la glucemia.
Además, sus efectos son muy superiores a los de la metformina, el principal medicamento antidiabético (Ferrannini E y otros Eur Heart J 2015; 10 de junio; ejemplo: GLUCOPHAGE®) y demuestra la ausencia de efectos secundarios sobre los lípidos circulantes, a diferencia del OCA (ácido obeticólico, un agonista de FXR que se destina al tratamiento de la diabetes tipo 2 y de la EHNA (esteatosis hepática no alcohólica)) que desarrolló la empresa INTERCEPT que reduce de manera drástica el colesterol HDL circulante (-0,2 g/L, p < 0,01) ("colesterol bueno"). Muy al contrario, la composición de acuerdo con la invención aumenta el nivel de colesterol HDL circulante en 50,3 %.
También, el efecto de la composición de acuerdo con la invención es superior al del candidato a medicamento que desarrolló la empresa GENFIT, el GFT 505 (Elafibranor), sobre la hemoglobina glicosilada (HbAlc), el principal indicador diagnóstico de la diabetes tipo 2 y de sus complicaciones mórbidas: composición C10, HbAlc = 4 % versus GFT 505, HbAlc = 6 % para la dosis más alta (mismo modelo de ratón db/db y diseño experimental similar; Hanf R y otros Diab Vasc Dis Res 2014; 11:440-7). Una reducción adicional de 1 % en HbAlc reduce los riesgos de infarto en 14 %, de enfermedades cardiovasculares en 37 %, y de amputaciones en 43 %.
Además, la composición de acuerdo con la invención retrasa, o incluso detiene, la degeneración de las células Beta del páncreas, células responsables de la secreción de insulina en respuesta a un aumento de la glucemia. De hecho, la diabetes tipo 2 induce progresivamente una degradación de las células Beta pancreáticas en parte relacionada con la hiperglucemia crónica. Esto se traduce en un aumento de la secreción de insulina en las primeras etapas de la enfermedad para reducir la glucemia (aumento de la insulinemia), luego en una reducción progresiva de su secreción (insulinemia circulante más baja), debido a la destrucción progresiva de las células Beta (Leahy JL y otros J Clin Invest 1985;77:908-915). Los resultados obtenidos apoyan fuertemente un efecto de la composición C10 sobre las células Beta pancreáticas. De hecho, después de seis semanas de complementación, la insulinemia es más alta en el grupo de composición C10 de acuerdo con la invención versus Control (27,40 ±4,11 versus 9,64 ± 2,53 ng/mL, p < 0,01, respectivamente), que se traduce en una etapa muy diferente de diabetes avanzada: diabetes avanzada en el grupo de Control con destrucción de las células Beta (insulinemia baja, glucemia en ayunas alta, HbAlc alta) y diabetes poco avanzada o incluso sin diabetes en el grupo de la composición C10 de acuerdo con la invención con las células Beta funcionales (insulinemia alta, glucemia baja, HbAlc baja).
Así, la invención responde perfectamente a la necesidad de soluciones de prevención y nuevas soluciones terapéuticas que tuviesen en cuenta el carácter multifactorial de los trastornos cardiometabólicos. Esta invención representa un importante avance para detener considerablemente el desarrollo de las enfermedades metabólicas y su carácter mórbido.
Igualmente se realizaron mediciones de biología molecular a nivel hepático. Estas evaluaciones se realizaron después de las seis semanas de tratamiento y después del sacrificio de los animales. En particular, las cantidades de proteínas hepáticas AMPK (proteincinasa activada por AMP) se determinaron mediante western blot. La AMPK se considera un sensor metabólico. Una enzima ubicua, la AMPK participa en la regulación coordinada del metabolismo energético, la ingesta de alimentos y la sensibilidad de los tejidos en respuesta a numerosas señales metabólicas y hormonales. Por lo tanto, estas propiedades le confieren un papel como diana farmacológica importante con fines metabólicos (diabetes, resistencia a la insulina, obesidad) y cardiológicos (isquemia cardíaca, complicaciones relacionadas con la diabetes) (Coughlan y otros Diabetes Metab Syndr Obes 2014;7:241-53). El aumento de las cantidades de AMPK constituye una estrategia de primer interés en la identificación y la validación de tratamientos para la diabetes tipo 2 y de sus complicaciones (en particular, la esteatosis hepática no alcohólica), y más generalmente para las patologías relacionadas a trastornos metabólicos.
Los resultados muestran a nivel hepático que la composición C10 de acuerdo con la invención induce un aumento neto de la cantidad de AMPK (Control n = 9, 1,00 ± 0,22 versus C10 n = 9, 1,96 ± 0,73, p < 0,001, Prueba U de Mann Whitney). Los resultados se ilustran mediante el western blot Figura 10.
El protocolo experimental que puede realizar cualquier experto en la técnica se indica a continuación.
^AMPK
Extracción de proteínas
Se colocaron 50 mg de tejido congelado (hígado) en 20 volúmenes de tampón NP-40 (Tris HCl 50 mM, pH: 7,4, NaCI 150 mM, NaF 1 mM, Na3VO41 mM, Nonidet P-40 al 1 %, Desoxicolato de sodio al 0,25 %) en la presencia de 1 |jL de mezcla inhibidora de proteasas (P8340, Sigma Aldrich) y tabletas inhibidoras de fosfatasas (#88667 Thermo Fisher Scientific, EE. UU.). Los tejidos se homogeneizaron en el hielo mediante el uso de un recipiente de vidrio, luego se centrifugaron a 14000 g durante 10 minutos a 4 °C antes de recuperar el sobrenadante. El contenido de proteínas del sobrenadante se analizó con el kit Bio-Rad DC (Bio-Rad, EE. UU.), luego todas las muestras se llevaron a la misma concentración estándar antes de diluirse por segunda vez en tampón Laemmli 2X y luego calentarse a 90 °C durante 3 minutos.
Transferencia
Para cada prueba, se colocó una escala de peso molecular y un control interno junto a 15 pg de cada muestra en un gel de gradiente de poliacrilamida (4-15 % Mini-PROTEAN® TGX Stain-Free™ Gel, BioRad, EE. UU.). A continuación, los geles se sometieron a una corriente de 300 V durante 18 a 20 minutos en un tampón de electroforesis (Tris 25 mM, Glicina 192 mM, SDS al 0,1 %) antes de transferir las proteínas a una membrana de PVDF mediante un sistema de transferencia semilíquida (Transblot, Bio-Rad, EE. UU.) con corriente continua de 25 V y 2,5 A durante 7 minutos. Entonces, las membranas se incubaron en un tampón salino Tween-Tris (TTBS: Tris base 50 mM, pH: 7,5, NaCl 150 mM, y Tween 20 al 0,01 %) que se enriqueció con BSA al 5 % durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, las membranas se enjuagaron con TTBS, luego se incubaron durante la noche a 4 °C con los anticuerpos anti-AMPKa (D63G4, Cell Signaling, EE. UU.). Después de la incubación, las membranas se lavaron de nuevo con TTBS, luego se expusieron a un anticuerpo secundario anti-conejo conjugado con peroxidasa de rábano picante, a una concentración de 1:3000e durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, las membranas se lavaron 3 veces en TTBS antes de exponerlas a una disolución de quimioluminiscencia (Clarity Western ECL; Bio-Rad, EE. UU.) durante 1 minuto. Entonces se escanearon las membranas en un sistema Bio-Rad Chemidoc y se midió la intensidad de las bandas mediante el software de análisis de imágenes proporcionado (ImageLab V4.1, Bio-Rad, EE. UU.).
11.3 Ensayo C
Uno de los principales inconvenientes de numerosas moléculas terapéuticas actualmente comercializadas es su efecto hipoglucemiante agudo, con un riesgo elevado de hipoglucemia. Para probar el efecto hipoglucemiante agudo de la composición C10 de acuerdo con la invención, la composición se administró por alimentación forzada (400 mg/kg) a seis ratones sanos C57BL/6N. La glucemia se midió por biopsia a nivel de la cola antes y después de la alimentación forzada (t0, t15 minutos, t30 minutos). También, de acuerdo con un protocolo cruzado, los mismos ratones recibieron una disolución salina por alimentación forzada con mediciones de la glucemia (t0, t15 minutos, t30 minutos). Los resultados que se ilustran en la Figura 11 demuestran la ausencia de efecto hipoglucemiante agudo de la composición C10 de acuerdo con la invención.
11.4 Ensayo D
Una composición C11 de un extracto único (extracto seco hidroalcohólico) que se obtiene a partir de partes aéreas en polvo de Chrysanthellum indicum, de hojas de Cynara scolymus, de frutos de Vaccinium myrtillus, de frutos de Piper nigrum y de hojas deOlea europaea (relación 1/1/0,1/0,0001/0,6) se probó en el mismo modelo de ratón diabético que se usó en los ensayos A y B.
El tiempo experimental fue de 6 semanas con una "Iniciación" de 1 semana seguida de 5 semanas de complementación con la composición C11. Los ratones macho tenían 6 semanas de edad al comienzo del tratamiento. La evaluación se centró principalmente en la evolución de la masa corporal. Las mediciones se realizaron justo antes de la complementación (t = 0), de manera semanal para ciertos parámetros, y al final de la complementación (t = 5 semanas). La composición se integró en la alimentación de los roedores a razón de 2,7 % de alimento (misma cantidad que la composición C10).
La Figura 12 ilustra los efectos de la composición C11 de acuerdo con la invención sobre la evolución de la masa corporal en comparación con el grupo de control. La composición C11 de acuerdo con la invención limita fuertemente la ganancia de masa corporal.
III. Evaluación in vitro de la eficacia de la composición
Los experimentos in vitro se realizaron igualmente para demostrar los efectos de las composiciones C10 y C11 de acuerdo con la invención. Se probó igualmente la composición C12 de asociación de moléculas de acuerdo con la invención: ácido dicafeoilquínico apigenina-7-O-glucurónido ácido monocafeoilquínico oleuropeína piperina (relación 1/1/1/ 1/0,001).
Se realizaron diferentes pruebas de actividad enzimática para determinar si las composiciones de acuerdo con la invención inhibían las enzimas estratégicas del metabolismo de carbohidratos y lípidos: alfa-glucosidasa, DDP-IV y HMG-CoA reductasa. Una acción sobre el conjunto de estas dianas estratégicas permite el manejo general de la diabetes tipo 2 y de sus complicaciones (pie diabético, retinopatía, pérdida de la visión, nefropatía, eventos cardiovasculares, esteatosis hepática no alcohólica o EHNA).
^ HMG-CoA reductasa
Para el control de los lípidos circulantes, el objetivo es reducir la concentración de colesterol sérico al tener como diana principalmente la inhibición de la biosíntesis del colesterol (inhibición de la 3-Hidroxi-3-Metil-Glutaril-Coenzima A o HMG-CoA reductasa). La pravastatina es una de las moléculas de referencia para la reducción del colesterol LDL y del colesterol total. Se comercializa en particular bajo el nombre de ELIs Or®, PRAVASTATINE MYLAN, VASTEN®, PRAVASTATINE TEVA.
^ Alfa-glucosidasa
La alfa-glucosidasa es una enzima que cataliza la etapa final en el proceso de digestión de los carbohidratos. Los inhibidores de la alfa-glucosidasa (ejemplos de medicamentos que entran en esta categoría: GLUCOR®, DIASTABOL®) se usan para reducir la glucemia posprandial, que se considera como un factor de riesgo independiente de las complicaciones macrovasculares en la diabetes (Kim JS y otros Biosci Biotechnol Biochem 2000; 64:2458-61).
^■DPP-IV (dipeptidil peptidasa-IV)
Los inhibidores de la DPP-IV se consideran como una de las estrategias de manejo más prometedoras para la diabetes tipo 2 (von Geldern TW y otros Drug Development Research 2006; 67:627-42). La DPP-IV inactiva rápidamente las hormonas GLP-1 (péptido similar al glucagón 1) y GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa), que igualmente se conocen bajo el nombre de incretinas. La inhibición de la DPP-IV permite aumentar en particular la acción de GLP-1 y de GIP para permitir así una estimulación fisiológica de la secreción de insulina y una inhibición de la secreción de glucagón por el páncreas, y por consiguiente una reducción de la glucemia. También, la inhibición de la DPP-IV favorece el vaciado gástrico y provoca un efecto anorexígeno central. La inhibición de la DPP-IV permite por lo tanto una mejor regulación de los carbohidratos en personas diabéticas. Los estudios clínicos también muestran que los inhibidores de la DPP-IV presentan una buena eficacia con una buena tolerabilidad en el manejo de la hiperglucemia en las personas con diabetes tipo 2 , sin aumento de peso y de fenómenos de hipoglucemia (Green BD y otros Diabetes Vasc Dis Res 2006; 3:159-65). Uno de los inhibidores de referencia es la diprotina A.
El protocolo experimental para evaluar el potencial inhibidor de las composiciones C10, C11 y C12 fue el siguiente: Preparación de los extractos, mezclas de extractos y mezcla de moléculas sintéticas puras Para las pruebas de inhibición de la HMG-CoA reductasa y las glucosidasas, los extractos vegetales se diluyeron en mezclas de agua ultrapura/etanol, cuyas proporciones variaron de acuerdo con el tipo de extracto, para obtener disoluciones homogéneas.
Después de la homogeneización, las muestras se centrifugaron a 4000 rpm durante 10 minutos y se recuperaron los sobrenadantes (centrífuga 1-15 Fisher Bioblock Scientific, Sigma Aldrich®). Las moléculas se diluyeron tanto en agua ultrapura/DMSO 90/10 (v/v), como en agua ultrapura/etanol 50/50 (v/v).
Las mezclas de varios extractos vegetales se diluyeron en agua/etanol 50/50 (v/v), luego se pasaron por ultrasonido durante 15 minutos, para homogeneizar el medio (uso de una sonda ultrasónica UP50H Hielscher® a máxima potencia). Finalmente, se centrifugaron a 4000 rpm durante 10 minutos y se recuperaron los sobrenadantes (centrífuga 1-15 Fisher Bioblock Scientific, Sigma Aldrich®).
En el caso de la prueba de DPP-IV, las muestras se diluyeron tanto en tampón Trisma-HCl (pH 8,0; 100 mM), como en agua ultrapura/DMSO 90/10 (v/v).
Prueba de inhibición de la HMG-CoA reductasa
Esta prueba permite medir, por una reducción de la absorbancia en el tiempo, a A=340 nm, la eficacia de la inhibición de la actividad enzimática. El mecanismo de reacción es el siguiente:
HMG-CoA 2NADPH 2H+ ^mevalonato 2NADP++ CoA-SH
La desaparición del sustrato NADPH (que absorbe a 340 nm) se sigue por lo tanto en el tiempo. Una reducción en la variación de la absorbancia a 340 nm en el tiempo con respecto a la reacción de control sin inhibidor (100 % de actividad) atestigua una inhibición de la enzima. En primer lugar, las disoluciones deben prepararse a partir del kit Sigma®:
- el tampón 5X proporcionado debe diluirse a una concentración de 1X en agua ultrapura;
- el NADPH se disuelve por la adición de tampón 1X, luego se divide en tubos de 100 pL;
- la disolución de partida de enzima se divide en alícuotas de 25 pL.
El tampón y el NADPH se almacenaron a -20 °C y las alícuotas de enzima se almacenaron a -80 °C hasta su uso. Las manipulaciones se realizaron directamente en una microplaca de 96 pocillos (NUNC96 o SARSTEDT96). Se adicionaron los tampones, los sustratos, los inhibidores y la enzima en un orden específico (ver más abajo). Para cada microplaca fue necesario preparar un blanco, un control y se realizaron diferentes ensayos. Cada elemento se realizó por duplicado (ver por triplicado):
- realización del blanco: se usaron 24 pL de disolvente para las muestras, 12 pL de HMG-CoA, 158 pL de tampón 1X, 4 pL de NADPH; incubación a 37 °C, de 3 a 5 minutos;
- realización del control negativo: se usaron 24 pL de disolvente para las muestras, 12 pL de HMG-CoA, 158 pL de tampón 1X, 4 pL de NADPH; incubación a 37 °C, de 3 a 5 minutos; se adicionaron 2 pL de enzima; - realización del ensayo: 24 pL de muestra potencialmente inhibidora, 12 pL de HMG-CoA, 158 pL de tampón 1X, 4 pL de NADPH; incubación a 37 °C, de 3 a 5 minutos; se adicionaron 2 pL de enzima.
Después de la preparación de la placa, se realizó el monitoreo cinético en un lector de microplacas (BMG Labtech) durante 16 minutos, 25 segundos, con valores que se tomaron cada 25 segundos a A=340nm, es decir, un total de 40 ciclos. A partir de esto se pudieron calcular los porcentajes de inhibición.
Prueba de inhibición de las a-glucosidasas
Las pruebas de inhibición de las a-glucosidasas se realizaron con monitoreo por espectrofotometría, a A=405 nm, la formación del producto para-nitrofenol (PNP) de color amarillo a partir del sustrato sintético: el para--nitrofenil-a-D-glucopiranósido (PNPg), de acuerdo con la reacción de hidrólisis siguiente, catalizada por las a-glucosidasas:
PNPg+ H2O^PNP glucosa
Una reducción de la variación de la absorbancia, a A=405 nm, en el tiempo con respecto a la reacción de control sin inhibidor (100 % de actividad) atestigua una inhibición de la enzima.
La enzima humana recombinante que se produce en Saccharomyces cerevisiae (maltasa) (Sigma Aldrich ®, G0660) se diluyó en tampón fosfato (0,1 M, pH 6,8) para pasar de una disolución madre teóricamente de 120 U/mL, a una disolución con una actividad de 1,6 U/mL, que se usó para las pruebas.
Durante las pruebas de inhibición de las a-glucosidasas, las manipulaciones se realizaron directamente en una microplaca de 96 pocillos (NUNC96 o SARSTEDT96). Se adicionaron los tampones, los sustratos, los inhibidores y la enzima en un orden específico (ver más abajo). Para cada microplaca se preparó, un blanco, un control y se realizaron diferentes ensayos. Cada elemento se realizó por duplicado (ver por triplicado):
- realización del blanco: 100 pL de tampón fosfato (0,1 M, pH 6,8), 20 pL del disolvente que se usó para las muestras, incubación a 37 °C, de 10 a 15 minutos, luego se adicionó 20 pL de PNPg a 2,5 mM (disuelto en tampón fosfato);
- realización del control negativo: 100 pL de tampón fosfato (0,1 M, pH 6,8), 20 pL del disolvente que se usó para las muestras, 20 pL de enzima a 1,6 U/mL, incubación a 37 °C, de 10 a 15 minutos, luego se adicionó 20 pL de PNPg a 2,5 mM (disuelto en tampón fosfato);
- realización del ensayo: 100 pL de tampón fosfato (0,1 M, pH 6,8), 20 pL de la muestra potencialmente inhibidora, 20 pL de enzima a 1,6 U/mL, incubación a 37 °C, de 10 a 15 minutos, luego se adicionó 20 pL de PNPg a 2,5 mM (disuelto en tampón fosfato);
Después de la preparación de la placa, se realizó el monitoreo cinético en un lector de microplacas (BMG Labtech) durante 30 minutos, con valores que se tomaron cada 2 minutos a A=405nm, es decir, un total de 16 ciclos. A partir de esto se pudieron calcular los porcentajes de inhibición.
Prueba de inhibición de la DPP-IV
Las pruebas de inhibición de la DPP-IV se realizan con seguimiento por espectrofotometría, a 385 nm, la formación del producto p-nitroanilina a partir del sustrato sintético: la Gly-L-Pro-p-Nitroanilide, de acuerdo con la reacción de hidrólisis siguiente catalizada por la DPP-IV:
Gly-L-Pro-p-Nitroanilida H2O ^-p-nitroanilina Gly-L-pro
Una reducción de la variación de la absorbancia a 385 nm en el tiempo con respecto a la reacción de control sin inhibidor (100 % de actividad) atestigua una inhibición de la enzima. La enzima que se usó estaba a una concentración de 0,045 U/mL (con U=gmol/min), por lo que hubo que diluirla. La dilución era grande, fue necesario realizar dos diluciones sucesivas.
Primera dilución (obtención de una disolución a 5,10-4 U/mL): D I = ^ 2 —2EH = 5 |iL (Vfinal: 450 gL; V(Disolución madre de enzima)= 5 |jL) 0,045
Segunda dilución (obtención de una disolución a 5,10-6 U/mL) D2 — — —*_1°°° = 10 gL (Vfinal: 1000 gL; V(D1)=10 gL)—> la disolución D2 era la disolución usable. 510
Las manipulaciones se realizaron directamente en una microplaca de 96 pocillos (NUNC96 o SARSTEDT96). Se adicionaron los tampones, los sustratos, los inhibidores y la enzima en un orden específico (ver más abajo). Para cada microplaca se preparó, un blanco, un control y se realizaron diferentes ensayos. Cada elemento se realizó por duplicado (ver por triplicado):
- realización del blanco: 25 gL de muestra, 25 gL de sustrato (Gly-L-pro-p-nitroanilida disuelta en tampón Tris-HCl (100 mM, pH 8,0) a una concentración de 1,6 mM);
- realización del control negativo: 25 gL del diluyente que se usó para la muestra, 25 gL de sustrato, incubación a 37 °C 10 minutos, 50 gL de enzima a 5,10-6 U/mL (preparado en tampón TrisHCl 100 mM, pH 8,0);
- realización del ensayo: 25 gL de muestra potencialmente inhibidora 25 gL de sustrato, incubación a 37 °C, 10 minutos, 50 gL de enzima a 5,10-6 U/mL;
Después de la preparación de la placa, se realizó el monitoreo cinético en un lector de microplacas (BMG Labtech) durante 30 minutos, con valores que se tomaron a cada minuto a A=385 nm, es decir, un total de 31 ciclos. A partir de esto se pudieron calcular los porcentajes de inhibición.
Cálculo de los porcentajes de inhibición
De manera general, cualquiera que sea la prueba, para una concentración dada de un inhibidor, se realizó una curva con la ecuación: absorbancia=f(tiempo) (en minutos). Asimismo, se realizaron sistemáticamente los controles (sin inhibidor) y los blancos (sin enzimas). Al nivel de las diferentes curvas obtenidas, solo se conservaron las partes lineales al inicio de la cinética, debido a que correspondían a las condiciones que permitían determinar las velocidades iniciales. Así, la pendiente en absorbancia/minuto fue proporcional a la velocidad de aparición del producto (glucosidasa y DPP-lV) o desaparición del sustrato (HMG-CoA reductasa, pendiente negativa).
De acuerdo con los tipos de pruebas, los porcentajes de inhibición de las diferentes enzimas se calcularon por diferentes métodos:
para las pruebas de inhibición de la HMG-CoA reductasa y de las a-glucosidasas, la fórmula de cálculo es idéntica:
pendiente del con tro l-p en d ien te de la muestra . _ _
% de inhibición = --------------------------------------------- p ----- e --- n ---- d ----- i —
en te del --- c --- o ---- n ----- t -- r ---- o ---- l ---------------------------------------------- * 100
para la prueba de inhibición de DPP4, la fórmula es ligeramente diferente debido a que se tienen en cuenta los blancos:
........................... , (pendiente del control— pendiente del blanco')— {pendiente de la m uestra—pendiente del blanco'} . >1 r\.n % de inhibición = ----------------------------------- ( - p -- e -- n - d — i - e - n -- t - e -- d — el -- c - o -- n -- t - r -- o r l --- p -- e - n -- d t i :- e - n -- t - e -- d -- e - l -- b -- l - a - n -- c -- o - ) --------------------------------- - * -LUU Al final, se calculó un valor de porcentaje de inhibición promedio para cada concentración de inhibidor, así como la desviación estándar de cada valor. Si los valores de desviación estándar eran superiores a 10 %, se realizaban nuevas pruebas por duplicado, hasta obtener valores inferiores a 10 %.
Los resultados que se obtuvieron sobre las tres enzimas para las composiciones C10 y C11 de acuerdo con la invención se resumen en la Tabla 16 más abajo.
Figure imgf000027_0002
Los resultados que se obtienen sobre las tres enzimas para la asociación de moléculas (composición C12 de acuerdo con la invención) se resumen en la Tabla 17 más abajo.
Figure imgf000027_0001
Se observa que a diferencia de las moléculas inhibidoras de referencia de cada enzima [acarbosa (medicamento), diprotina A (inhibidor de referencia), pravastatina (medicamento) respectivamente], las composiciones C10, C11 y C12 de acuerdo con la invención son de manera sorprendente las únicas que inhiben las 3 enzimas.
Al actuar de manera simultánea sobre varios procesos de regulación, las composiciones de acuerdo con la invención representan un medio de prevención y un medio terapéutico ventajoso para prevenir y tratar la diabetes, las dislipidemias y sus complicaciones. Las estrategias terapéuticas actuales consisten en asociar varios medicamentos para reducir individualmente los diferentes factores de riesgo. No obstante, la combinación de fármacos en ocasiones puede provocar reacciones secundarias graves como, por ejemplo, la administración simultánea de fibratos y de estatinas que aumenta el riesgo de miopatía (Denke MA J Manag Care Pharm 2003; 9:17-9). Por lo tanto, hoy existe una necesidad real de soluciones de prevención y de medicamentos cuyo mecanismo de acción "multidiana" presenten ventajas en términos de cumplimiento, tolerancia y eficacia. Así, las composiciones de acuerdo con la invención permiten reducir el riesgo de enfermedades cardiovasculares y prevenir y tratar cada disfunción y/o sus consecuencias independientemente.

Claims (22)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Composición que comprende al menos una mezcla de moléculas que comprenden al menos:
    - un extracto único obtenido de una mezcla de al menos dos plantas que se eligen entre Chrysanthellum indicum, Cynara scolymus y Vaccinium myrtillus y Piper, y
    - piperina o un extracto de Piper si la mezcla de plantas del extracto único no comprende Piper, dicha planta Piper se elige entre Piper nigrum, Piper aduncum y/o Piper longum, dicha mezcla de moléculas comprende al menos piperina y:
    - al menos una molécula que se elige entre apigenina-7-O-glucurónido, crisantelina A, crisantelina B, ácido cafeico, luteolina, maritimetina, eriodictiol, isookanina, apigenina, luteolina-7-O-glucósido, maritimeína, mareína, eriodictiol-7-O-glucósido, flavomareína, apigenina-8-C-a-L-arabinósido-6-C-p-D-glucósido (shaftósido), apigenina-6,8-C-di-p-D-glucopiranósido (vicenina-2), y/o
    - al menos una molécula que se elige entre un ácido dicaféoilquínico, un ácido sulfomonocaféoilquínico, luteolina, luteolina-7-O-glucósido, luteolina-7-O-glucurónido, apigenina-7-O-glucósido, cinaropicrina, y/o
    - al menos una molécula que se elige entre un ácido monocafeoilquínico, delfinidina-3-galactósido, delfinidina-3-glucósido, cianidina-3-galactósido, delfinidina-3-arabinósido, cianidina-3-glucósido, petunidina-3-galactósido, cianidina-3-arabinósido, petunidina-3-glucósido, peonidina-3-galactósido, petunidina-3-arabinósido, peonidina-3-glucósido, malvidina-3-galactósido, malvidina-3-glucósido, malvidina-3-arabinósido.
  2. 2. Composición de acuerdo con la reivindicación anterior, caracterizada porque la mezcla de moléculas comprende igualmente un extracto deOlea europaea y/o porque el o los extractos únicos se obtienen igualmente deOlea europaea.
  3. 3. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores caracterizada porque el extracto de Chrysanthellum indicum o el o los extractos únicos se obtienen a partir de la planta entera y/o de partes aéreas de Chrysanthellum indicum.
  4. 4. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el extracto de Cynara scolymus o el o los extractos únicos se obtienen a partir de la planta entera y/o de hojas de Cynara scolymus.
  5. 5. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el extracto de Vaccinum myrtillus o el o los extractos únicos se obtienen a partir de la planta entera y/o de los frutos de Vaccinum myrtillus.
  6. 6. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque presenta al menos una de las siguientes características:
    - comprende una cantidad de extracto de Chrysanthellum indicum que permite la administración de al menos 0,00001 g de extracto de Chrysanthellum indicum por kg de peso corporal de la persona a la cual se administra la composición y por día, y/o
    - comprende una cantidad de extracto de Cynara scolymus que permite la administración de al menos 0,00001 g de extracto de Cynara scolymus por kg de peso corporal de la persona a la cual se administra la composición y por día, y/o
    - comprende una cantidad de extracto de Vaccinium myrtillus que permite la administración de al menos 0,00001 g de extracto de Vaccinium myrtillus por kg de peso corporal y por día, y/o
    - comprende una cantidad de piperina que permite la administración de al menos 0,001 mg de piperina por kg de peso corporal de la persona a la cual se administra la composición y por día, - comprende una cantidad de extracto único que corresponde a una administración de al menos 0,00001 g de extracto único por kg de peso corporal de la persona a la cual se administra la composición y por día.
  7. 7. Composición de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque comprende una cantidad de extracto deOlea europaea que permite la administración de al menos 0,00001 g de extracto deOlea europaea por kg de peso corporal de la persona a la cual se administra la composición y por día.
  8. 8. Composición de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizada porque la composición comprende igualmente al menos una molécula que se elige entre oleuropeína, hidroxitirosol.
  9. 9. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la mezcla comprende al menos un ácido dicafeoilquínico, apigenina-7-O-glucurónido, un ácido monocafeoilquínico, piperina y oleuropeína, o sus análogos.
  10. 10. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende igualmente al menos un elemento adicional que se adiciona además de la mezcla de moléculas, dicho elemento adicional se elige entre:
    - las siguientes vitaminas: B1, B2, B3, B5, B6, B8, B9, B12, C, A, D, E, K1 y K2;
    - los siguientes compuestos: ácido obeticólico, ácido corosólico, ácidos grasos poliinsaturados de la familia omega 6 y/u omega 3, ácido orótico, ácido pangámico, ácido para-amino-benzoico, amigdalina, beta-glucanos, carnitina, dimetilglicina, imeglimina, isoflavonas, L-arginina, oxitocina, pectina, piridoxamina, resveratrol, viniferina, L-citrulina;
    - los siguientes oligoelementos y minerales: arsénico, boro, calcio, cobre, hierro, flúor, yodo, litio, manganeso, magnesio, molibdeno, níquel, fósforo, selenio, vanadio, zinc;
    - los siguientes microconstituyentes no esenciales: ácido linolénico conjugado, ácido lipoico, carotenoides, carnitina, colina, coenzima Q10, fitoesteroles, polifenoles de la familia de los taninos y lignanos, taurina;
    - fructo-oligosacáridos, galacto-oligosacáridos;
    - fermentos lácticos;
    - levaduras;
    - hongos;
    - marihuana y hachís;
    - agentes de recubrimiento;
    - sabores;
    - acidulantes;
    - agentes antiaglomerantes;
    - espesantes;
    - estabilizadores;
    - emulsionantes;
    - agentes de relleno;
    - excipientes.
  11. 11. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque se presenta en forma de polvo, de gel, de emulsión, o en forma líquida.
  12. 12. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores caracterizada porque se presenta en forma de comprimidos, cápsulas suaves, cápsulas duras, sobres, bolsas, ampollas, cuentagotas o en forma inyectable.
  13. 13. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, para su uso como medicamento.
  14. 14. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso como medicamento o producto de nutrición en la prevención y/o combate contra las alteraciones patológicas del metabolismo de carbohidratos y/o lípidos en los seres humanos o los animales.
  15. 15. Composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 14 o 15, en la prevención y/o combate contra las diabetes tipo 1 y 2 y/o las enfermedades del hígado graso no alcohólico y/o las patologías cardiovasculares y/o las patologías relacionadas a una resistencia a la insulina.
  16. 16. Composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizada porque la enfermedad del hígado graso no alcohólico es la esteatosis hepática no alcohólica.
  17. 17. Composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizada porque las patologías cardiovasculares son las cardiopatías coronarias, las enfermedades cerebrovasculares, las arteriopatías periféricas, las trombosis venosas profundas.simples.
  18. 18. Composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizada porque la patología relacionada a una resistencia a la insulina es la enfermedad de Alzheimer.
  19. 19. Composición para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 16 a 19, caracterizada porque se usa en combinación con al menos un agente terapéutico antidiabético que se elige entre las biguanidas que incluyen la metformina, los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV), los análogos al péptido-1 similar al glucagón (GLP-1), las tiazolidinadionas (TZD), las sulfonilureas, las insulinas rápidas y lentas, los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa-2 (SGLT2), los inhibidores de las glucosidasas (acarbosa, miglitol, voglibosa, péptidos que contienen la secuencia alanina-prolina o prolina-alanina), las moléculas de la familia del fibranor como el elafibranor, o las moléculas que tienen por diana a los receptores nucleares y en particular a los receptores ROR (a, p, y) y Rev-Erbs (a, p).
  20. 20. Composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 14 o 15, en la prevención y/o combate contra la dislipidemia.
  21. 21. Composición para su uso de acuerdo con la reivindicación anterior, caracterizada porque se usa en combinación con un agente terapéutico hipolipemiante que se elige entre: las estatinas, los fibratos, el ácido nicotínico, las resinas de intercambio iónico, los inhibidores de la absorción del colesterol, los ácidos grasos poliinsaturados omega 3, el tiadenol y los agonistas del receptor nuclear FXR (Receptor Farnesoide X).
  22. 22. Composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 14 o 15, en la prevención y/o combate contra la obesidad y el sobrepeso y/o el síndrome metabólico y/o los problemas patológicos de la tensión arterial.
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