TR201910765T4 - Bitkisel hülasaların bir karışımını veya bu bitkilerde mevcut moleküllerin bir karışımını içeren bileşim ve karbonhidrat ve/veya lipit metabolizmasını etkilemek için kullanımı. - Google Patents

Bitkisel hülasaların bir karışımını veya bu bitkilerde mevcut moleküllerin bir karışımını içeren bileşim ve karbonhidrat ve/veya lipit metabolizmasını etkilemek için kullanımı. Download PDF

Info

Publication number
TR201910765T4
TR201910765T4 TR2019/10765T TR201910765T TR201910765T4 TR 201910765 T4 TR201910765 T4 TR 201910765T4 TR 2019/10765 T TR2019/10765 T TR 2019/10765T TR 201910765 T TR201910765 T TR 201910765T TR 201910765 T4 TR201910765 T4 TR 201910765T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
extract
glucoside
composition
mixture
apigenin
Prior art date
Application number
TR2019/10765T
Other languages
English (en)
Inventor
PELTIER Sébastien
Sirvent Pascal
MAUGARD Thierry
Original Assignee
Centre Nat Rech Scient
Univ Clermont Auvergne
Univ La Rochelle
Valbiotis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52465501&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TR201910765(T4) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Centre Nat Rech Scient, Univ Clermont Auvergne, Univ La Rochelle, Valbiotis filed Critical Centre Nat Rech Scient
Publication of TR201910765T4 publication Critical patent/TR201910765T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/28—Asteraceae or Compositae (Aster or Sunflower family), e.g. chamomile, feverfew, yarrow or echinacea
    • A61K36/287—Chrysanthemum, e.g. daisy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4415—Pyridoxine, i.e. Vitamin B6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A61K31/51—Thiamines, e.g. vitamin B1
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7135—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/714—Cobalamins, e.g. cyanocobalamin, i.e. vitamin B12
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/34—Copper; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/28—Asteraceae or Compositae (Aster or Sunflower family), e.g. chamomile, feverfew, yarrow or echinacea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/45—Ericaceae or Vacciniaceae (Heath or Blueberry family), e.g. blueberry, cranberry or bilberry
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/63—Oleaceae (Olive family), e.g. jasmine, lilac or ash tree
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/67—Piperaceae (Pepper family), e.g. Jamaican pepper or kava
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A61K9/2826—Sugars or sugar alcohols, e.g. sucrose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/288—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Bu buluş, insanda veya hayvanda karbonhidrat ve/veya lipit metabolizması bozukluklarının önlenmesine ve tedavisine ilişkindir. Buluşun amacı, kardiyo-metabolik hastalıkların ve komplikasyonlarının önlenmesi ve tedavi edilmesi için hem bir önleyici aracı hem bir tedavi aracını temsil eden, birçok karbonhidrat ve lipit fonksiyonuna eş zamanlı etki edebilen bileşimler önererek, bu farklı ihtiyaçları karşılamaktır.

Description

TARIFNAME BITKISEL HÜLASALARIN BIR KARISIMINI VEYA BU BITKILERDE MEVCUT MOLEKÜLLERIN BIR KARISIMINI IÇEREN BILESIM VE GLUSIT VE/VEYA LIPIT METABOLIZMASINI ETKILEMEK IÇIN KULLANIMI Bulusun açiklamasi Bu bulus, insanda veya hayvanda glusit ve/veya lipit metabolizmasi bozukluklarinin önleninesine ve tedavisine iliskindir. Diyabetin en yaygin biçimi olan tip 2 diyabet, bir kronik, ilerleyici metabolik hastaliktir. Bir kronik hiperglisemi, yani kanda anormal derecede yüksek bir seker konsantrasyonu ve glusitlere karsi bir intolerans ile nitelenir. Bu kronik hiperglisemi durumunun ana nedeni, insüline karsi bir direnç, bunun yani sira belirli bir metabolik duruma yanit olarak yetersiz salgilanmasidir, ama baska faktörler devreye girebilir (Ismail-Beigi F N Engl J Med 2012; düsürülmesi, glikasyonlu hemoglobinin (HbAic) % 6,5'in altina veya ona esit bir orana düsürülmesi ve insülin duyarliliginin gelistirilmesi uygundur. Tip 2 diyabetin tedavisi, öncelikle bir hayat tarzi degisikliginden veya hijyen-diyet ile ilgili önlemlerden (HDÖ; beslenme, tütün ürünleri, fiziksel ve sportif aktiviteler) olusur. HDÖ yeterli olmazsa, antidiyabetik terapötik maddelerin, genellikle metforminin kullanilmasi uygun olur. Bununla birlikte metformin, kronik böbrek yetmezligi, asidoz, hipoksi, sivi kaybi, vb. gibi birçok tibbi kontrendikasyona sahiptir. Dolayisiyla inetformin için öneinli bir paradoks mevcuttur, çünkü böbrek yetmezligi olan tip 2 diyabetli hastalara verilmesi mümkün degildir veya böbrek yetmezligi, tip 2 diyabetin sik görülen sonuçlarindan biridir. Dipeptidil peptidaz-IV inhibitörleri (DPP-IV), glükagon benzeri peptit-l analoglari (GLP-l), tiyazolidindionlar (TZD'ler), sülfonilüreler, glükosidaz inhibitörleri (akarboz, miglitol, vogliboz) veya sodyum glikoz yardimci tasiyici-2 (SGLT2) inhibitörleri gibi baska terapötik maddeler gelistirilmistir. Bununla birlikte, dogru terapötik kombinasyon karmasiktir, çünkü hastalarin yasain kalitesini ve dolayisiyla tibbi tedaviye uyumlarini etkileyen kontrendikasyonlar ve yan etkiler gibi çok sayida faktöiün dikkate alinmasini gerektirir. Ayrica bazi terapötik kombinasyonlar, metforminin sülfonilüreler ile Hastalar HDÖ'lere nadiren uyduklarindan, bu moleküllere bagli istenmeyen etkiler ve kontrendikasyonlarla birlikte bir terapötik tedavinin çok hizli bir sekilde belirlenmesi gereklidir ve günümüzde HDÖ'ler ve yeni bir terapötik tedavinin belirlenmesi arasinda tip 2 diyabetli hastalarin desteklenmesine uyarlanmis bir çözüm mevcut degildir. Öte yandan tip 2 diyabetli hastalarda kardiyovasküler morbidite ve mortalite riski yüksektir. Bu nedenle, kan dolasimdaki lipitlerin, kilonun ve kan basincinin kontrolü gibi geleneksel kardiyovasküler risk faktörlerine dikkat edilmesi de gereklidir. Bu gereklilik, halen farkli terapötik siniflardan birçok ilacin es zamanli alinmasina neden olmaktadir. Bununla birlikte, ilaçlarin kombinasyonu, bazen ciddi ikincil reaksiyonlara neden olabilir; örnegin es zamanli fibrat ve statin uygulamasi miyopati riskini arttirir (Denke MA J Manag Care Pharm 2003; 9: 17-9). Dolayisiyla belirli risk faktörlerinde (glusit bozukluklari, lipit bozukluklari, asiri kilo, enflamasyon, oksidatif stres, hipertansiyon) bir artis ile nitelenen hem kardiyo-metabolik hastaliklarin zayiflatilmis gelisimi sirasinda, hem bu patolojilerin, özellikle tip 2 diyabetin baslangicinda kullanilabilen ürünlere gerçek bir ihtiyaç mevcuttur. Öte yandan, "çok hedefli" etki mekanizmasi, uyum, tolerans ve etkinlik açisindan avantajlara sahip önleyici çözümlere ve ilaçlara acil bir ihtiyaç mevcuttur. Böyle ürünler, kardiyo-metabolik hastaliklarin genel riskinin azaltilmasina ve her fonksiyon bozuklugunun ve/ veya sonuçlarinin bagimsiz olarak tedavi edilmesine olanak saglayacaktir. Bulusun amaci, kardiyo-metabolik hastaliklarin ve komplikasyonlarinin önlenmesi ve tedavi edilmesi için hem bir önleyici araci hem bir tedavi aracini temsil eden, birçok glusit ve lipit fonksiyonuna es zamanli etki edebilen bilesimler önererek, bu farkli ihtiyaçlari karsilamaktir. Amacina ulasmak için bulus, en azindan asagidakilerden olusan en az bir molekül karisimini içeren bilesimleri amaçlamaktadir: - bir Chrysamhellum indi'cum hülasasi ve - bir Cynara scolymus hülasasi ve I bir Vaccinium myrti'llus hülasasi ve - sentetik piperin ve/veya piperin içeren bir Piper hülasasi; söz konusu molekül karisimi, asagidakileri içerir: - apigenin-7-O-glükur0nit, krisantelin A, krisantelin B, kafeik asit, luteolin, maritimetin, eriodiktiol, izookanin, apigenin, luteolin-7-O-glük0sit, maritimein, marein, eriodiktiol-7-O-glükosit, Ilavomarein, apigenin-8-C-0t-L-arabin0sit-6-C-ß-D-g1ük0sit (saftosit), apigenin-ö,8-C-di-ß-D-glük0piran0sit (Visenin-Z) arasindan seçilen en az bir molekül ve - dikafeoilkinik asit, sülfo-monokafeoilkinik asit, luteolin, luteolin-7-O-glükosit, 1uteolin-7-O-glükuronit, apigenin-7-O-glükosit, sinaropikrin arasindan seçilen en az bir molekül ve 7 monokafeoilkinik asit, delfinidin-3-galaktosit, delfinidin-3-glükosit, siyanidin-3-galakt0sit, delIinidin-3-arabinosit, siyanidin-3-glükosit, petunidin-3-galaktosit, siyanidin-3-arabinosit, petunidin-3-glükosit, peonidin-3-galaktosit, petunidin-3-arabinosit, peonidin-3-glükosit, malvidin-3-galaktosit, malvidin-S-glükosit, malvidin-3-arabinosit arasindan seçilen en az bir molekül ve - en azindan piperin. Bir sinerjik karisim söz konusudur; karisimin içinde bulunan moleküller, sinerj i içinde hareket ederler. Chrysanthellum indicum hülasalari, Cynara scolymus hülasalari, Vaccinium myrti'llus hülasalari ve piperin, daha önce açiklanmistir ve bazilari beslenme ürünlerinde kullanilmistir, ama beklenmedik bir sekilde, en az bir Chrysanthellum indicum hülasasinin, en az bir Cynara scolymus hülasasi, bir Vaccinium myrtillus hülasasi ve piperin ile kombinasyonu, insanlarda veya hayvanlarda hem glusit metabolizmasi hem lipit metabolizmasi üzerinde sasirtici sonuçlara yol açmaktadir. Amacina ulasmak için bulus, piperinden ve Chiysanthellum indicum, Cynara scolymus ve Vaccinium myrtz'llus'ta bulunan belirli spesifik moleküllerden (bu moleküller dogal ve/Veya sentetiktir) olusan bilesimleri, özellikle en az dört molekülün bir karisimini içeren bir bilesimi de hedeflemektedir; bu moleküllerden en az bir molekül, piperindir; en az bir molekül, apigenin-7-O-glükur0nit, krisantelin A, krisantelin B, kafeik asit, luteolin, maritimetin, eriodiktiol, izookanin, apigenin, luteolin-7-O-g1ük0sit, maritimein, marein, eriodiktiol-7-O-glükosit, flavornarein, apigeriin-8-C-a-L-arabinosit-6-C-ß-D-glükosit (saftosit), apigenin-6,8-C-di- ß-D-glükopiranosit (visenin-2) veya bunlarin analoglari arasindan seçilir ve en az bir molekül, dikafeoilkinik asit, sülfo-monokafeoilkinik asit, luteolin, luteolin-7-O-glükosit, luteolin-7-O-glükuronit, apigenin-7-O-glükosit, sinaropikrin veya analoglari arasindan seçilir ve en az bir molekül, monokafeoilkinik asit, delfinidin-3-galakt0sit, delfinidin-3-glükosit, siyanidin-3-galaktosit, deltinidin-3-arabinosit, siyanidin-3-glükosit, petunidin-3-galakt0sit, siyanidin-3-arabinosit, petunidin-3-glükosit, peonidin-3-galaktosit, petunidin-S-arabinosit, peonidin-3-glükosit, malvidin-3-galaktosit, malvidin-3-glükosit, malvidin-3-arabinosit veya analoglari arasindan seçilir. Mevcut basvuruda, bulusa uygun bilesimlerin belirtilinesi için tekil veya çogul fark gözetmeksizin kullanilacaktir. Avantajli sekilde, bulusa uygun bilesimler, kronik hipergliseminin olusmasini önler ve kan sekerini düsürür, glikasyonlu hemoglobini düsürür, yenilmis glusitlere toleransin gelistirilmesine olanak saglar, insülin duyarliligini arttirir, ama ayrica dislipidemi, asiri kilo ve obezite ve tansiyon gibi baska kardiyovasküler risk faktörleri üzerinde de etkili olabilir. Ayrica, mevcut tedavilerde ve gelistirilmekte olanlarda gözlemlenenlere göre çok az yan etkileri vardir veya hiç yoktur. Dolayisiyla bulus, bilesimlerin, özellikle insanlarda veya hayvanlarda glusit ve lipit metabolizmasi bozukluklarinin önlenmesinde ve/veya bunlarla mücadelede beslenme ürünleri veya saglik ürünleri olarak, özellikle ilaç olarak kullanimina da iliskindir. Bulus, simdi, ilisikteki sekillere göre detayli olarak açiklanacaktir; bu sekillerde: - Sekil 1: Tablo 9'un sonuçlarina (nokta II. 1) karsilik gelen bir agizdan insülin duyarliligi testinin dört bilesimi için sonuçlar. - Sekil 2: bulusa uygun bir bilesimin sagladigi sinerjik etkiyi gösteren sonuçlar; bu sonuçlar, açlik kan sekeri için Tablo l3'ün sonuçlarina (nokta II. 1) karsilik gelmektedir. I Sekil 3: bulusa uygun bir bilesimin sagladigi sinerjik etkiyi gösteren sonuçlar; bu sonuçlar, glusitlere tolerans için Tablo 13'ün sonuçlarina (nokta 11.1) karsilik gelmektedir. bilesimdir: Sekil 4: bulusa uygun bir bilesimin sagladigi sinerj ik etkiyi gösteren sonuçlar; bu sonuçlar, açlik kan sekeri için Tablo l4'ün sonuçlarina (nokta 11.1) karsilik gelmektedir. Sekil 5: bulusa uygun bir bilesimin sagladigi sinerj ik etkiyi gösteren sonuçlar; bu sonuçlar, glusitlere tolerans için Tablo l4'ün sonuçlarina (nokta 11.1) karsilik gelmektedir. Sekil 6: bulusa uygun bir bilesimin sagladigi sinerjik etkiyi gösteren sonuçlar; bu sonuçlar, insüline duyarlilik için Tablo 14'ün sonuçlarina (nokta 11.1) karsilik gelmektedir. Sekil 7: bulusa uygun bir bilesimin ve metforminin insüline duyarlilik üzerindeki etkisi için sonuçlar; bu sonuçlar, Tablo 15 'in sonuçlarina (nokta 11.2) karsilik gelmektedir. Sekil 8: bulusa uygun bir bilesimin vücut kütlesi üzerindeki etkisi için sonuçlar; bu sonuçlar, Tablo 15'in sonuçlarina (nokta 11.2) karsilik gelmektedir. Sekil 9: bulusa uygun bir bilesimin açlik kan sekerinin gelisimi üzerindeki etkisi için sonuçlar; bu sonuçlar, Tablo 15'in sonuçlarina (nokta 11.2) karsilik gelmektedir. Sekil 10: bulusa uygun bir bilesim ile, fare karacigeri içindeki AMPK miktarinda bir artisi gösteren bir western blot'un sonuçlari (nokta 11.2). Sekil 11: bulusa uygun bir bilesim ile, akut hipoglisemi etkisinin yoklugunu gösteren test sonuçlari (nokta 11.3). Bulusun amaci, en azindan asagidakilerden olusan en az bir molekül karisimini içeren bir bir Chrysanthellum indi'cum hülasasi ve bir Cynara scolymus hülasasi ve bir Vaccinium myrtillus hülasasi ve sentetik piperin ve/Veya piperin içeren bir Piper hülasasi; söz konusu molekül karisimi, asagidakileri içerir: apigenin-7-O-glükuronit, krisantelin A, krisantelin B, kafeik asit, luteolin, maritimetin, eriodiktiol, izookanin, apigenin, luteolin-7-O-glükosit, maritimein, marein, eriodiktiol-7-O-glükosit, Ilavomarein, apigenin-8-C-oi-L-arabinosit-6-C-ß-D-glük0sit (saftosit), apigenin-6,8-C-di-ß-D-glük0piran0sit (visenin-2) arasindan seçilen en az bir molekül ve dikafeoilkinik asit, sülfo-monokafeoilkinik asit, luteolin, luteolin-7-O-glükosit, luteolin-7-O-glükuronit, apigenin-7-O-glükosit, sinaropikrin arasindan seçilen en az bir molekül ve monokafeoilkinik asit, delfinidin-3-galaktosit, delfinidin-3-glükosit, siyanidin-S-galaktosit, delIinidin-S-arabinosit, siyanidin-3-glükosit, petunidin-3-galaktosit, siyanidin-3-arabinosit, petunidin-3-glükosit, peonidin-3-galaktosit, petunidin-3-arabinosit, peonidin-3-glükosit, malvidin-3-galaktosit, malvidin-3-glükosit, malvidin-3-arabinosit arasindan seçilen en az bir molekül ve en azindan piperin. Dolayisiyla bulus, en azindan piperini, Chrysanthellum indicum'dan elde edilen en az bir molekülü, Cynara scolymus'dan elde edilen en az bir mo lekülü ve Vaccinium myrtillus'dan elde edilen en az bir molekülü içeren bir bilesimi amaçlamaktadir. Chijysanthellum indicum, Cynara scolymus, Vacci'ni'um myrtillus ve piperine ek olarak, bulusa uygun bilesim, baska bilesikleri, özellikle bir Olea europea hülasasini da içerebilir. Bu durumda bulusa uygun bilesim, Chrysanthellum indi'cum'dan elde edilen en az bir molekülü, Cyriara scolymus'dan elde edilen en az bir molekülü, Vaccinium myrtillus'dan elde edilen en az bir molekülü ve Olea europea'dan elde edilen en az bir molekülü ve piperini içerir. Bulusa uygun bilesim, en azindan asagidakileri içerir: - bir Chrysamhellum indi'cum hülasasi ve - bir Cynara scolymus hülasasi ve - sentetik piperin ve/Veya piperin içeren bir Pi'per hülasasi. Bulusun kapsaminda "X" bitkisinin hülasasi veya "X" bitkisi ham maddesi ile uygun herhangi bir usul vasitasiyla "X" bitkisinden elde edilen en az bir molekül, tercihen bir molekül kümesi kastedilmektedir. Özellikle, sulu hülasalar (sulu bir çözücü madde kullanilarak elde edilir), alkollü hülasalar (bir alkollü çözücü madde kullanilarak elde edilir) veya bir organik çözücü madde kullanilan hülasalar veya bir dogal yag veya bir dogal yag karisimi, özellikle bir bitkisel yag veya bir bitkisel yag karisimi kullanilan hülasalar belirtilebilir. Sulu çözücü madde ile tamamen veya kismen sudan olusan herhangi bir çözücü madde kastedilmektedir. Böylece suyun kendisi, herhangi bir oranda sulu alkollü çözeltiler ve herhangi bir oranda sudan ve gliserin veya propilen glikol gibi bir bilesikten olusan çözücü maddeler sayilabilir. Alkollü çözücü maddelerden özellikle etanol belirtilebilir. Bulusun kapsaminda, bitki veya bitkisel ham madde ile, hücre kültürlerini içeren, henüz spesifik bir isleme tabi tutulmamis ve bir bitkisel preparatin üretimine katilmasi amaçlanan tam bitki veya bitki kismi kastedilmektedir. Bitki hülasalari, herhangi bir usul vasitasiyla, örnegin asagidaki asamalari içeren bir usul vasitasiyla elde edilebilir: - kati/ sivi ekstraksiyonu - ayirma/ sikistirma - filtrasyon - buharlastirma - kurutma - istege bagli olarak, katki maddeleri ilave edilmesi I homojenlestirme - sartlandirma. Chrysanthellum indicum hülasasi, tercihen bir tam bitki hülasasi veya toprak üstündeki kisimlarin hülasasidir. Özellikle bir sulu-alkollü veya sulu veya kritik alti C02 veya kritik alti HZO hülasasi veya geleneksel isitmayla veya mikrodalga frekansi veya ultrason vasitasiyla isitmayla gerçeklestirilen bir isil islem ile kombine edilmis bir hülasa söz konusu olabilir. Bitki/ hülasa orani, tercihen l/l ve 100/ 1 arasinda, özellikle 1/1 ve 25/1 arasindadir. Bulusa uygun bilesim, insana yönelik oldugunda, tercihen bilesimin uygulandigi kisinin Chrysanthellum indicum hülasasi uygulanmasini saglayan miktarda Chrysanthellum indicum hülasasini içerir. Tercihen Chrysanthellum indicum hülasasi, apigenin-7-O-glükuronit, krisantelin A, krisantelin B, kafeik asit, luteolin, maritimetin, eriodiktiol, izookanin, apigenin, luteolin-7-O-glükosit, maritimein, marein, eriodiktiol-7-O-glükosit, flavomarein, apigenin-8-C-a-L-arabinosit-6-C-ß-D-glükosit (saftosit), apigenin-6,8-C-di-ß-D- glükopiranosit (visenin-Z) veya bunlarin analoglari arasindan seçilen en az bir molekülü içerir. Tercihen hülasa, en azindan apigenin-7-O-glükur0niti içerir. Bu bulusun kapsaminda analoglar ile baska bir bilesige benzer, ama bundan belirli bir bilesenden dolayi farkli bir kimyasal yapiya sahip herhangi bir bilesik kastedilmektedir. Baska atomlarla, fonksiyonel gruplarla veya alti yapilarla yer degistirmis bir veya birden fazla atomu, fonksiyonel grubu, alt yapisi farkli olabilir. Örnegin apigenin-7-api0glükosit, apigenin-8-C-glükosit (Viteksin), apigenin-ö-C-glükosit (izoviteksin), apigenin-7-O-neohesperidosit, apigenin-7-glükosit, apigenin-7-apiy0glükosit gibi apigenin-7-O-glükuronit analoglari sayilabilir. Cyriara scolymus hülasasi, tercihen bir yaprak veya kök hülasasidir. Özellikle bir sulu-alkollü veya sulu veya kritik alti C02 veya kritik alti HZO hülasasi veya geleneksel isitmayla veya mikrodalga frekansi veya ultrason vasitasiyla isitmayla gerçeklestirilen bir isil islem ile kombine edilmis bir hülasa söz konusu olabilir. Bulusa uygun bilesim, insana yönelik oldugunda, tercihen bilesimin uygulandigi kisinin Cynara scolymus hülasasi uygulanmasini saglayan miktarda Cynara scolymus hülasasini Tercihen Cynara scolymus hülasasi, dikafeoilkinik asit, sülfo-monokafeoilkinik asit, luteolin, luteolin-7-O-glükosit, luteolin-7-O-glükuronit, apigenin-7-O-glükosit, sinaropikrin veya bunlarin analoglari arasindan seçilen en az bir molekülü içerir. Tercihen hülasa, en azindan dikafeoilkinik asidi içerir. Vacci'ni'um myrti'llus hülasasi, tercihen bir meyve veya yaprak hülasasidir. Özellikle bir sulu-alkollü veya sulu veya kritik alti C02 veya kritik alti HZO hülasasi veya geleneksel isitmayla veya mikrodalga frekansi veya ultrason vasitasiyla isitmayla gerçeklestirilen bir isil islem ile kombine edilmis bir hülasa söz konusu olabilir. Bulusa uygun bilesim, insana yönelik oldugunda, tercihen bilesimin uygulandigi kisinin Vacci'niiim myrtz'llus hülasasi uygulanmasini saglayan miktarda Vaccinium myrtillus hülasasini içerir. Tercihen Vacci'ni'um myrtillus hülasasi, monokafeoilkinik asit, deliinidin-3-galaktosit, delfinidin-3-glükosit, siyanidin-S-galaktosit, delfînidin-3-arabinosit, siyanidin-3-glükosit, petunidin-3-galaktosit, siyanidin-B-arabinosit, petunidin-3-glükosit, peonidin-3-galaktosit, petunidin-3-arabinosit, peonidin-3-glükosit, malvidin-3-galaktosit, malvidin-3-glükosit, malvidin-3-arabinosit veya bunlarin analoglari arasindan seçilen en az bir molekülü içerir. Tercihen hülasa, en azindan monokafeoilkinik asidi içerir. Bulusa uygun bilesimde mevcut piperin, bir Pi'per hülasasinda mevcut olabilir veya bir sentetik piperin olabilir. Piperinin topolojik formülü, asagidakidir: Bulusa uygun bilesim, insana yönelik oldugunda, tercihen bilesimin uygulandigi kisinin piperin uygulanmasini saglayan miktarda piperin içerir. Piperin, bir Piper hülasasinda mevcutsa, bulusa uygun bilesimin karisimi, söz konusu hülasayi içerir. Piper hülasasi, tercihen bir Piper m'grum, Pi'per aduncum ve/Veya Pi'per longum hülasasidir. Pi'per hülasasi, tercihen bir meyve veya yaprak hülasasidir. Özellikle bir sulu-alkollü veya sulu veya kritik alti C02 veya kritik alti HZO hülasasi veya geleneksel isitmayla veya mikrodalga frekansi veya ultrason vasitasiyla isitmayla gerçeklestirilen bir isil islem ile kombine edilmis bir hülasa söz konusu olabilir. Hülasa, tercihen hülasanin toplam agirligina göre agirlikça en az %1 piperin içerir. Ayrica bulusa uygun bilesimin karisimi, asagidakileri içerir: - en azindan piperin ve - apigenin-7-O-glükuronit, krisantelin A, krisantelin B, kafeik asit, luteolin, maritimetin, eriodiktiol, izookanin, apigenin, luteolin-7-O-glükosit, maritimein, marein, eriodiktiol-7-O-glükosit, Ilavomarein, apigenin-8-C-0t-L-arabinosit-Ö-C-ß-D-glükosit (saftosit), apigenin-6,8-C-di-ß-D-glükopiranosit (visenin-2) veya bunlarin analoglari arasindan seçilen en az bir molekül, tercihen apigenin-7-O-glükur0nit ve - dikafeoilkinik asit, sülfo-monokafeoilkinik asit, luteolin, luteolin-7-O-g1ükosit, luteolin-7-O-glükuronit, apigenin-7-O-g1ükosit, sinaropikrin veya bunlarin analoglari arasindan seçilen en az bir molekül, tercihen dikafeoilkinik asit ve - monokafeoilkinik asit, delfinidin-3-galakt0sit, delf'inidin-3-glükosit, siyanidin-3-galaktosit, delfinidin-3-arabinosit, siyanidin-3-glükosit, petunidin-3-galaktosit, siyanidin-3-arabinosit, petunidin-3-glükosit, peonidin-3-galaktosit, petunidin-3-arabinosit, peonidin-3-glükosit, malvidin-3-galaktosit, malvidin-3-glükosit, malvidin-3-arabinosit veya bunlarin analoglari arasindan seçilen en az bir molekül, tercihen en azindan monokafeoilkinik asit. Chrysanthellum indicum, Cynara scolymus ve Vaccinium myrtillus hülasalarina ve piperine ek olarak, bulusa uygun bilesim, baska bilesikleri, özellikle bir Olea europea hülasasini da içerebilir. Olea europaea hülasasi, tercihen bir yaprak veya meyve hülasasidir. Özellikle bir sulu-alkollü veya sulu veya kritik alti C02 veya kritik alti 1120 hülasasi veya geleneksel isitmayla veya mikrodalga frekansi veya ultrason vasitasiyla isitmayla gerçeklestirilen bir isil islem ile kombine edilmis bir hülasa söz konusu olabilir. Bulusa uygun bilesim, insana yönelik oldugunda, tercihen bilesimin uygulandigi kisinin Olea ew'opaea hülasasi uygulanmasini saglayan miktarda Olea europaea hülasasini içerir. Tercihen, Olea europaea hülasasi, oleuropein ve hidroksitirosolden veya bunlarin analoglarindan seçilen en az bir molekülü içerir. Bulusun kapsaminda karisim ile kimyasal olarak etkilesime girebilen veya girmeyebilen kati, sivi veya gaz halinde maddelerin (hülasalarin ve/veya moleküllerin) birlesimi kastedilmektedir. Bulusa uygun hülasalarin karisimi, teknikte uzman kisi tarafindan bilinen herhangi bir usul vasitasiyla elde edilir. Bilesenlerin basit bir sekilde karistirilmasiyla elde edilebilir. Tercihen, karisimin içindeki Chrysanthellum i'ndicum hülasasi / Cynara scolymus hülasasi / arasindadir. Dolayisiyla bitki hülasalarini içeren bulusa uygun bilesim, asagidakileri içerir: - apigenin-7-O-g1ükuronit, krisantelin A, krisantelin B, kafeik asit, luteolin, maritimetin, eriodiktiol, izookanin, apigenin, 1uteolin-7-O-g1ükosit, maritimein, marein, eriodiktiol-7-O-glük0sit, flavomarein, apigenin-8-C-0i-L-arabinosit-6-C-ß-D-g1ük0sit (saftosit), apigenin-6,8-C-di-ß-D-glükopiranosit (visenin-2) veya analoglari arasindan seçilen en az bir molekül, tercihen apigenin-7-O-glükuronit ve - dikafeoilkinik asit, sülfo-monokafeoilkinik asit, luteolin, luteolin-7-O-glükosit, 1uteolin-7-O-glükuronit, apigenin-7-O-glükosit, sinaropikrin veya bunlarin analoglari arasindan seçilen en az bir molekül, tercihen dikafeoilkinik asit ve 7 monokafeoilkinik asit, delfinidin-3-galaktosit, delfinidin-3-glükosit, siyanidin-3-ga1aktosit, delfinidin-3-arabinosit, siyanidin-S-glükosit, petunidin-3-galakt0sit, siyanidin-3-arabinosit, petunidin-3-glükosit, peonidin-3-galaktosit, petunidin-3-arabinosit, peonidin-B-glükosit, malvidin-3-galaktosit, malvidin-3-glükosit, malvidin-3-arabinosit veya bunlarin analoglari arasindan seçilen en az bir molekül, tercihen en azindan monokafeoilkinik asit ve en azindan piperin ve ve istege bagli olarak, tercihen oleuropein, hidroksitirosol veya bunlarin analoglarmdan seçilen en az bir molekül. Baska bir yöne göre bulus, en az dört molekülün bir karisimini içeren bir bilesimi de amaçlamaktadir; bu moleküller, sentetik moleküller ve/veya özellikle bitkisel ham maddelerden elde edilen dogal moleküller olabilir: en az bir molekül, apigenin-7-O-glükuronit, krisantelin A, krisantelin B, kafeik asit, luteolin, maritimetin, eriodiktiol, izookanin, apigenin, luteolin-7-O-glükosit, maritimein, marein, eriodikti01-7-O-glükosit, flavomarein, apigenin-8-C-0L-L-arabin0sit-6-C-ß-D-glükosit (saftosit), apigenin-6,8-C-di-ß-D-glükopiranosit (visenin-Z) veya bunlarin analoglari arasindan seçilir ve en az bir molekül, dikafeoilkinik asit, sülfo-monokafeoilkinik asit, luteolin, luteolin-7-O-glükosit, luteolin-7-O-glükur0nit, apigenin-7-O-glükosit, sinaropikrin veya bunlarin analoglari arasindan seçilir ve en az bir molekül, monokafeoilkinik asit, delIinidin-3-galaktosit, delfinidin-3-glükosit, siyanidin-3-galaktosit, delfinidin-3-arabinosit, siyanidin-3-glükosit, petunidin-3-galaktosit, siyanidin-3-arabinosit, petunidin-3-glükosit, peonidin-3-galaktosit, petunidin-3-arabinosit, peonidin-3-glükosit, malvidin-S-galaktosit, malvidin-3-glükosit, malvidin-3-arabinosit veya bunlarin analoglari arasindan seçilir ve en azindan piperin. Ilk üç molekülden en az biri, bir sentetik moleküldür. Aslinda, sentetik veya dogal olabilen piperinden bagimsiz olarak, diger moleküllerden en az biri, bir sentetik moleküldür. Bu en az dört moleküle ek olarak, karisim, oleuropein, hidroksitirosol veya bunlarin analoglarindan seçilen en az bir molekülü de içerebilir; bu moleküller, sentetik veya dogal moleküller olabilir. Özellikle uyarlanmis bir varyasyona göre karisim, en azindan dikafeoilkinik asit, apigenin-7-O-glükuronit, monokafeoilkinik asit, piperin ve oleuropeini içerir. Bulusa uygun bilesimin molekül karisimi, sadece dikafeoilkinik asit, apigenin-7-O-glükur0nit, monokafeoilkinik asit, piperin ve oleuropeinden olusabilir. Baska varyasyonlara göre bulusa uygun bilesimler, bu basvuruda sunulan ilgi konusu hülasalarin ve moleküllerin bir karisimini içerebilir (Örnegin bir Chrysanthellum indicum hülasasi ve en az bir molekül, dikafeoilkinik asit, sülfo-monokafeoilkinik asit, luteolin, luteolin-7-O-glükosit, luteolin-7-O-glükur0nit, apigenin-7-O-glükosit, sinaropikrin veya bunlarin analoglari arasindan seçilir ve en az bir molekül, monokafeoilkinik asit, delfinidin-3-galaktosit, delfinidin-3-glükosit, siyanidin-S-galaktosit, delfinidin-3-arabinosit, siyanidin-S-glükosit, petunidin-3-galaktosit, siyanidin-3-arabinosit, petunidin-3-glükosit, peonidin-3-galakt0sit, petunidin-3-arabinosit, peonidin-3-glükosit, malvidin-3-galaktosit, malvidin-3-glükosit, malvidin-3-arabinosit veya bunlarin analoglari arasindan seçilir ve en azindan piperin, Vb.) Bulusa uygun bilesimler, farkli varyantlarinda, sadece açiklanan elemanlardan olusabilir (bitki hülasalari ve/ veya en az dört molekülün karisimi) veya bitki hülasalarina ve/ veya en az dört inolekülün tek tek veya karisim halinde hülasasina veya hülasalarina ek olarak ilave edilen en az bir ek elemani (ürünler, moleküller, hülasalar, etken maddeler, eksipiyanlar, Vb.) da içerebilir; söz konusu ek eleman, asagidakilerden seçilebilir: - bilesikler: obetikolik asit, korosolik asit, omega 6 ve/Veya omega 3 familyasinin çoklu doymamis yag asitleri, orotik asit, pangamik asit, para-amino-benzoik asit, amigdalin, beta-glukanlar, kamitin, dimetilglisin, imeglimin, izoflavonlar, L- arginin, oksitosin, pektin, piridoksamin, resveratrol, viniferin, L-sitiülin; lityum, manganez, magnezyum, molibden, nikel, fosfor, selenyum, vanadyum, çinko; zorunlu olmayan özellikte mikro bilesenler: konjüge linolenik asit, lipoik asit, karotenoitler, karnitin, kolin, koenzim QlO, fitosteroller, tanenler ve lignanlar familyasinin polifenolleri, taurin; frukto-oligosakaritler, galakto-oligosakaritler; laktik fermentler; mayalar, örnegin kirmizi pirinç mayasi (Monascus purpureus); mantarlar, örnegin ma'i'take; gida ve ilaç sektörü ile uyumlu böcek türevi ürünler; esrar ve hashas; kaplama maddeleri: örnegin hipromelloz, mikro kristal selüloz, stearik asit, talk, seker, gomalak, povidon, balmumu; aromalar: örnegin dogal yaban mersini aromasi veya dogal çilek aromasi; malik asit gibi asitlestirici maddeler; topaklanmayi önleyici maddeler: örnegin silisyum dioksit veya magnezyum ksantan zamki, koloidal silika, yag asitlerinin mono- ve di-gliseritleri gibi koyUIastirici maddeler; kalsiyum fosfat gibi stabilize edici maddeler; soya lesitini gibi emülsiyonlastirici maddeler; misir nisastasi gibi dolgu maddeleri; eksipiyanlar: örnegin mikro kristal selüloz, magnezyum stearat veya dikalsiyum fosfat. Bulusa uygun bilesimler, asagidaki bitkisel ham maddelerden en az birinin bir veya birden fazla hülasasini ve/veya asagidaki bitkisel ham maddelerden en az birinde mevcut bir veya birden fazla molekülü içeren bir veya birden fazla hülasayi da içerebilir: Abelmoschus esculentus, Abies Alba, Abies balsamea, Abi'es sibirica, Acaci'a niloti'ca, Acaci'a senegal, Achillea millefblli'um, Achyranthes bidentata, Acmella oleracea, Actaea racemosa, Actinidia chinensi's, Actz'm'dia deliciosa, Adansoni'a digitata, Adi'antum capillus-veneri's, Aesculus hippocastanum, Afýomomum melegueta, Agathosma betuli'na, Agathosma crenulata, A gathosma serratifolia, Agrimonia eupatori'a, Ajuga reptans, Albizi'ajuli'brissin, Alchemilla vulgari's, Alliara petiolata, Allium ampeloprasum, Alli'um cepa, Alli'um sativum, Allium schoenoprasum, Alli'um ursinum, Alnus glutinosa, Aloeferox, Aloe vera, Aloysia citri'odora, Alpini'a galanga, Alpinia hainanensis, Alpini'a ojîîci'narum, Alpinia oxyphylla, Althaea officinalis, Ammi visnaga, Amorphophallus konjac, Ananas comosus, Andographi's paniculata, Anemarrhena asphodeloides, Anethum graveolens, Angelica archangelica, Angelica dahurica, Angelica pubescens, A ngelica sinensis, A ntennarla diocia, A nthriscus cerefolium, Anthyllis vulneraria, Aphanizomenon_flos-aquae Ralfs, Apium graveolens, Arachis hypogaea, Arali'a elata, Arcti'um lappa, Arctium minus, Argania spinosa, Armorica rustani'ca, Artemisia dracunculus, Artemesi'a vulgaris, Ascoplzyllum nodosum, Aspalathus linearls, Asparagus offîcinali's, Astragalus membranaceus, Atractylodes lancea, Atractylodes macrocephala, Auracaria columnaris, Avena staiva, Ayahuasca, Bacchari's genistelloides) Bacopa monnierri, Ballota nigra, Bambusa bambos, Bellis perennis, Berberis vulgaris, Beta vulgari's, Betula alleghaniensis, Betula pendula, Betula pubescens, Bixa orellana, Borago offîcnalis, Boswelli'a serrata, Brassi'ca napus, Brassi'ca nigra, Brassi'ca oleracea, Brassi'ca rapa, Bupleurum chinense, Calendula oýicinali's, Calluna vulgaris, Camelli'a sinsensis, Capsella bursa-pastoris, Capsicum annuum, Carex arenaria, Cari'ca papaya, Carlina acaulis, Carphephorus odoralissmus, Carpinus betulus, Carthamus ti'nctorius, Carum carvi, Cassiafîstula, Castanea sativa, Centaurea centauri'um, Centaurea cyanus, Centauri'um erythraea, Centella asiati'ca, Cerasus vulgari's, Ceratoni'a silliqua, Chaenomelum nobi'le, Chlorella vulgaris, Chondrus crispus, Chrysanthellum indicum, Cichori'um intybus, Cinchona ojý'îcinalis, cinchona pubescens, Cinnamomum camphora, Cinnamomum cassia, Cinnamomum verum, Cistanche salsa, Cistus incanus, Citrus auranli'um, Citrus limon, Citrus maxima, Citrus medica, Citrus myrtifolia, Cilrus reticulata blanco, Citrus sinsensis, Cirrus paradisi', Clinopodi'um vulgare, Cnicus benedictus, Cochleari'a offici'nalis, Cocos nucifêra, Codonopsis pi'losula, Coffea canephora, Coix lacryma-jobi var. mayyuen Stapf, Cola acuminata, Cola ballayi corriu, Cola nitida, Combretum mi'cranthum, Commi'phora mukul, Conyza canadensis, Coriandrum sati'vum, Camus ofßcinalis, Corylus avellana, Corymbia citriodora, Crataegus laevigata, Craetegus monogyna, Crithmum maritimum, Crocus sati'vus, Cucumis melo, Cucurbita pepo, Cumi'num cymi'num, Cupressus sempervi'rens, Cuscula chlnensis, Cyamopsls tetragonoloba, Cyathula oýlîcinalis, Cyclanthera pedata, Cydoni'a oblonga, Cymbopogon marti'ni', Cymbopogon nardus, Cymbopogon wi'nteri'anus, Cynara cardunculus, Cyperus rotundus, Daucus carota, Dendmnthema grandülorum, Desmodium adscendens, Dimocarpus longan, Dioscorea oppostifoli'a, Dioscorea villosa, Di'ospyros kala' T hunb., Dunaliella saliena, Echinacea augusti'foli'a, Echinacea pallida, Echinacea purpurea, Elaegnus rhamnoi'des, Alettari'a cardamomum, Eleutherococcus senzicosus, Elymus repens, Epi'obz'um augustg'foli'um, Epilobium parvg/Zorum, Equisetum arvense, Erica ci'nerea, Erica tetrali'x, Eriobotryajaponica, Eriodi'ctyon californicum, Erodium cicutari'um, Eryngium campestre, Eschscholzi'a californica, Eucalyptus dives Schauer, Eucalyptus globulus, Eucalyptus radiata, Eucalyptus smithii F. Miiell, Eucommi'a ulmoides, Eugenia ungflora, Eugeniajambolana, Euphrasia strz'cta D. Wolff Euterpe oleracea, Fagopyrum esculentum Moench, Follopiajaponica, Ferula assaîfoetida, F i'cus carica, Filipendula ulmari'a, Foeniculum vulgare Mill., Forsythia suspensa, Fragaria dodonei Ard., Frangula purshiana Cooper, Fraxinus excelsior, Fraxinus ortus, Fucus serratus, Fucus vesiculosus, F umaria offîci'nali's, Galeopsis segetum Neck., Galium odotarum, Gali'um verum, Gardeniajasmi'noides J. Ellis, Gastrodi'a elata Blume, Gelidi'um corneum J. V. Lamouroux, Genti'ana lutea, Geranium robertianum, Geum urbanum, Ginkgo biloba, Glycine max, Glycyrrhz'za glabra, Glycyrrhiza uralensi's, Graci'larz'a gracilis, Grindeli'a camporuin Greene, Grindeli'a robusta Nutt., Grindeli'a squarrosa Dunal, Gymnema sylvestris, Haematococcus pluvi'ali's, Hamamemis virgi'ni'ana, Harpagophytum procumbens, Harpagophytum zeyheri Decne., Hedeoma pluegioides Pers., Helianthus annuus, Heli'enthus tuberosus, Helichrysum arenari'um, Helichrysum stoechas, Herni'ara glabra, Hibiscus sabdari'ffâ, Hieraci'um pilosella, Himanthalia elongata, Hordeum vulgare, Houttuynia cordata T hunb., Huperzia serrata, Hyssopus ojýîcinalis, Ilexparaguari'ensis A. .SI-Hill, Illicum verum, Impati'ents balsamina, Inula bri'tanni'ca, Inula helenium, Jasmi'num grandg'florum, Jasmium offîci'nale, Juniperus communi's, Justicia adhatoda, Kavalama urens, Krameri'a [appacea, Lagerstroemia speciosa, Laminai'ia digitata, Laminari'a hyperborea, Lamium album, Lari'x deci'dua, Lari'x occi'dentali's, Laurus nobili's, Lavandula augustofoli'a, Lavandula lati'folia, Ledum palustre, Leonurus cardz'aca, Lepidium meyenii Walp., Lepi'dz'um sativum, Lespedeza capitata, Levisti'cum offîcinale, Lindera aggregata, Linus usitatissimum, Liquidambarstyracz'flua, Lotus corniculatus, Lycium chi'nense, Lycium barbarum, Lycopersicon esculentum, Lycopodi'um clavatum, Lycopus europaeus, Lythrum sali'caria, Macadamia ternç'folia F. muell, Macrocystis pyrgfera, Magnolia officinalis, Malpighia glabra, Malus pumila, Malus10 domestica, Malus sylvestris, Malva sylvestris, Mangifêra indica, Maranta arundinacea, Marrubi'um vulgare, Marsdenia cundurango, Marsdenia sylvestris, Mastocarpus stellatus, Matricaria chamomilla, Medicago sativa, Melaleuca alterni'folia, Melaleuca cajuputi Powell, Melaleuca leucadendra, Melaleuca quinquenrvia, Melaleuca viri'di'flora, Melilotus altissimus T huill., Melilotus officinali's, Mentlza arvensi's, Mentha x piperita, Menyanzhes trifoliata, Mesembryanthemum crystalli'num, Monarda dia'yma, Morinda cilrifolia, Morinda ojýicinalis, Morus alba, Morus nigra, Murraya koenigii, Musa x paradisi'aca, Myrciaria dubia, Myristicajlagrans Houtt., Myroxylon balsamum, Myrtus communis, Nardostachysjatamansi, Nasturtium officinale R. Br., Nelumbo nucif'era Gaerm., Nepeta cataria, Nepeta tenuifolia Benth., Nigella sativa, Oci'mum basilicum, Oenothera bienni's, Ononis spinosa, ophiopogonjaponicus, Opuntiafîcus-indica, Origanum compactum Bent/i., Origanum majorana, Origanum vulgare, Orthosiphon aristatus, Oryza sativa, Paeonia lactijlora, Paeonia x sußruticosa Andrews, Palmaria palmata, Panax ginseng, Panax quinquefolius, Panicum miliacium, Papaver rhoeas, Parietaria ojfzcinalis, Passiflora edulis Sims, Pastinaca sativa, Paullinia cupana Kunth, Pelargonium graveolens, Perillafifutescens, Persea americana, Persi'caria bi'storta, Persi'caria maculosa Gray, Petroselinum crispum, Peucadanum ostruthium, Peumus boldus Molina, Phaseolus vulgaris, Phellodena'ron amurense, Photinia melancarpa, Phyllanthus emblica, Physali's alkekengi', Phymatolithon calcareum, Picea abies, Pimenta dioca, Pimenta racemosa, Pimpinella anisum, Pimpinella major, Pimpinella saxflaga, Pinus mugo T urra, Pinus pinasterAiton, Pinus sylvestris, Piszacia lentiscus, Plantago arenaria, Plantago lanceolata, Plantago major, Plantago ovata, Platycodon grandiflorus, Plectranthus barbatus Andrews, Pogostemom cablin, Polygala senega, Polygala sibirica, Polygala tenuifolia Willd., Polygonum aviculare, Populus nigra, Populus tremula, Populus tremuloi'des, Porphyra umbilicalis, Portulaca oleracea, Polentilla erecta, Primula veris, Prunella vulgaris, Prunus afri'cana, Prunus armeniaca, Ribes nigrum, Ribes uva-crispa, Rosa canina, Rosa gallica, Rosa moschata, Rosa rubiginosa, Rosmarinus officinalis, Rubus caesius, Rubusfruticosus, Rubus idaeus, Rumex actetosa, Rumex acetosella, Rumex crispus, Rumex patienra, Ruscus aculeatus, Sachharinajaponica, Saccharina latissi'ma, Salix alba, Salixfiagilis, Salix pentandra, Salixpurpurea, Salvia officinalis L., Salvia offîci'nalis subsp. lavandulifolia Gams, Salvia sclarea, Sambucus nigra, Sangui'sorba oýicinalis, Sanicula elata Buch.-Ham. Ex D. Don, Santa/um album, Santolina chamaecyparissus, Saposhnikovia divaricaza, Sargassumfusiforme, Satureja hortensis, Satureja montana, Saussurea costus, Scrophularia ningpoensis Helmsl., Scutellaria baicalensi's Georgi, Secale cereale, Sedum acre, Sedum roseum, Senna alexandri'na Mill., Senna obusti'folia, Smilax cordi'foli'a Humb. & Bonpl., Smilax glabra Roxb., Smilax offici'nalis Kunth, Smilax purhampuy Ruiz, Smi'lax purhampuy Rui'z, Smilax regelli' Killi'p ve C. V. Morton, Smilax vanillidora Apt, Solanum melongena, Solanum tuberosum, Solidago virgaurea, Sorbus aucuparia, Spalholobus suberctus Dunn., Spinacia oleracea, Spiruli'na major Kützi'ng, Spirulina maxima Geitler, Spirulina platensi's Geitler, Stavhys officinalis, Stemmacantha carthamoides Ditîri'ch, Stypholobi'unzjaponi'cum, Syzgi'um aromaticum, Tagetes erecta, Tamarindus indica, Tanacetum parthemium, Terini'nalia chebula Retz., Theobroma cacao, T hymus saturejoi'des Coss., Thymus serpyllum, T hymus vulgari's, T hymus zygis, T ili'a cordata Mili., T ilia platyphyllos Scop., T ilia tomentosa Moench, T ilia euopaea, T i'i'bulus terrestris, T richosanlhes ki'n'lowii Maxim., T ri'foli'um arvense, T rgfolium campestre Schreb., T ri'folium pratense, T rç'folium repens, T rigonella caerulea, T rigonella foenum-graecum, Tricitum aesti'vum, 'Tri'ci'tum durum Desf., Trici'tum spelta L., Tricitum turgidum, Tropaeolum majus, Turnera diffusa Willd., Ulmus glabra Huds., Ulmus glabra Huds., Ulmus pumila, Ulmus rubra Muhl., Ulva lactuea, Uncari'a gambir Roxb., Uncaria rhynchophylla Miq., Uncaria tomentosa DC., Undari'a pinnati'fîda Suringar, Urti'ca dioca, Urtica urens, Vaccinium macroearpon, Vacci'ni'um oxycoccos, Vacci'ni'um vitis-idae, Valeri'anajatamansi' Jones, Valeriana oýîcinalis, Vanilla plangfoli'a Jacks, Verbascnm densi/lomm Bertol., V erbascum Ihapsus, Verbena offîci'nali's, Veronica officinali's, Viburnum opulus, Vigna angulari's Ohwi & H. Ohashi', Vinca major, Vinca minor, Viola palustris, Viola tricolor, Vitex agnus-castus, Vitex tri'folia, Vitis vinifera, Zea mays, Zingz'ber oßîci'nale Roscoe, Zizi'phusjujuba Mili. Bulusa uygun bilesimler, herhangi bir formda, özellikle toz, jel, emülsiyon formunda veya sivi halde, özellikle tablet, kapsül, jelatin kapsül, çubuk, sase, ampul, damlalik formunda veya enjekte edilebilir formda bulunabilir. Bulusa uygun bilesimler, beslenme ürünleri veya saglik ürünleri olarak, özellikle ilaç olarak kullanilabilir. Beslenme ürünü ile besleyici ve/veya fizyolojik bir etkiye sahip olan tüm ürünler kastedilmektedir; bu özellikle, gida takviyelerini, gidalari, diyet ürünlerini, vb. içerir. Bu ürünler, özellikle oral, gastrik veya venöz yolla uygulanabilir. Saglik ürünü ile, saglik üzerinde ister fizyolo j ik ister farmakolo j ik olsun önleyici veya tedavi edici faydali etkiye sahip tüm ürünler, özellikle ilaçlar, farmasötik ürünler kastedilmektedir. Bu ürünler, özellikle oral, gastrik, venöz veya kutanöz yolla uygulanabilir. Bulusa uygun bilesimler, insanlarda veya hayvanlarda glusit ve/veya lipit metabolizmasi bozukluklarinin önlenmesinde ve/veya bunlarla mücadele edilmesinde kullanilabilir. Özellikle insanlarda veya hayvanlarda tip 2 diyabetin önlenmesi ve/veya bununla mücadele edilmesi için uyarlanmistir. Aslinda kronik hipergliseminin olusmasinin önlenmesini, kan sekerinin ve glikasyonlu hemoglobinin, dolasimdaki ve hepatik trigliseritlerin düsmesini, vücut kütlesinin ve yag kütlesinin azalmasini, HDL kolesterolün ("iyi kolesterol") artmasini ve yenilmis glusitlere toleransin ve insüline duyarliligin gelismesini saglarlar. Tip 2 diyabetin tedavisinde önleyici olarak ve HDÖ'lerin uygulanmasi sirasinda baslangiç tedavisi olarak kullanilirlar, böylece alisilmis oral antidiyabetik ilaçlarin uygulanmasinin geciktirilmesine olanak saglarlar. Ayrica, tek baslarina veya diger farmakolojik tedavilerle birlikte, tip 2 diyabetin ve komplikasyonlarinin, özellikle alkolik olmayan hepatik steatozun (NASH) tedavisi için özellikle uyarlanmistir. Bulusa uygun bilesimler, tip 1 diyabetin ve/veya alkolik olmayan karaciger yaglanmasi hastaliklarinin, özellikle alkolik olmayan hepatik steatozun (NASH) ve/veya kardiyovasküler patolojilerin, özellikle koroner kardiyopatinin, serebrovasküler hastaliklarin, periferik arteriyopatinin, derin ven troinbozunun ve/veya Alzheimer hastaligi gibi insülin direncine bagli patolojilerin önlenmesinde ve/veya bunlara karsi mücadelede de kullanilabilir (Bedse G ve digerleri, Front Neurosci 2015; 9: 204). Böyle kullanimlar için, bulusa uygun bilesimler, metformin gibi biguanitler, dipeptidil peptidaz-IV (DPP-IV) inhibitörleri, glukagon benzeri peptit-l (GLP-l) analoglari, tiazolidindionlar (TZD'ler), sülfonilüreler, hizli ve yavas insülinler, glükosidaz inhibitörleri (akarboz, miglitol, vogliboz), sodyum glikoz yardimci tasiyicisi-2 (SGLTZ) inhibitörleri, elafibranor gibi fibranor familyasinin molekülleri veya nükleer reseptörleri ve özellikle RORS (et, [3, 7) ve ReV-Erbs ((1, [3) reseptörlerini hedef alan moleküller arasindan seçilen en az bir antidiyabetik terapötik madde ile kombinasyon halinde kullanilabilir. Bulusa uygun bilesimler, baska kardiyovasküler risk faktörlerini veya metabolik sendrom faktörlerini etkilemek için de kullanilabilir. Özellikle bulusa uygun bilesimler, dislipideminin önlenmesinde ve/veya onunla mücadele edilmesinde kullanilabilir. Özellikle kolesterol düsürücü bir etkiye sahiptirler ve toplam kolesterol seviyesinin, LDL kolesterol seviyesinin, dolasimdaki trigliseritlerin ve hepatik trigliseritlerin azaltilmasina olanak saglarlar. Ayrica, HMG-CoA redüktaz inhibe edici bir aktivite sergilerler. Böyle kullanimlar için, bulusa uygun bilesimler, sunlardan seçilen bir lipit düsürücü terapötik madde ile kombinasyon halinde kullanilabilir: statinler, fibratlar, nikotinik asit, iyon degisim reçineleri, kolesterol emilim inhibitörleri, omega 3 çoklu doymamis yag asitleri, tiadenol ve nükleer reseptör FXR (Farnesoid X Reseptörü) agonisti maddeler. Son olarak, bulusa uygun bilesimler, obezite ve fazla kilo ve/veya metabolik sendrom ve/veya patolojik tansiyon sorunlarinin önlenmesinde ve/veya bunlara karsi mücadelede spesifik olarak kullanilabilir. Bulus, simdi, hülasa ve bilesim örneklerinin yani sira bulusa uygun bilesimlerin etkinligini gösteren test sonuçlariyla açiklanacaktir; bu örnekler ve testler sinirlayici degildir. 1. ÖRNEKLER Örnek 1: Kuru Chrysanthellum indicum hülasasi örnegi Yas veya kuru, bitkinin toprak üstündeki kisimlari, kaba bir toz elde edilene kadar mekanik olarak ögütülür. Bu toz, daha sonra, 70/ lO'luk bir su/ etanol karisiminin içinde ortam sicakliginda, 10 ila 24 saat boyunca, bir maserasyon asamasina tabi tutulur, ardindan elde edilen bütün, 50°C'ta, 70/ 10 su / etanol karisimini içeren bir perkolatör içinde bir sürekli liksivasyona tabi tutulur; bitki/ hülasa orani 3/ l'dir. Elde edilen hülasa, daha sonra di- veya tri-klorometan gibi bir kutupsal olmayan organik çözücü madde kullanilarak sivi / sivi yikamasina tabi tutulur. Düsük basinçta, 35°C'ta buharlastirma vasitasiyla konsantre edilmesinden sonra, bir sivi elde edilir; 24 saat boyunca liyofilize edilen bu sivi, bir su/ alkol karisimi içinde çözünebilen bej renkli bir toz verir. Bu toz (kuru hülasa), dogrudan kullanilabilir veya kullanimdan önce uygun bir çözücü maddenin içine karistirilabilir. Örnek 2: Kuru Vacci'nium mvrtillus hülasasi örnegi Vaccinium myrti'llus meyvelerinden elde edilen toz formunda yaban mersini, 30/50'lik bir su/ etanol karisiminin içinde ortam sicakliginda, 10 ila 24 saat boyunca bir maserasyon asamasina tabi tutulur, ardindan elde edilen bütün, 50°C'ta, 30/50 su/ etanol karisimini10 içeren bir perkolatör içinde bir sürekli liksivasyona tabi tutulur; bitki/ hülasa orani / 1'dir. Elde edilen hülasa, daha sonra di- veya tri-klorometan gibi bir kutupsal olmayan organik çözücü madde kullanilarak sivi / sivi yikamasina tabi tutulur. Düsük basinçta, °C'ta buharlastirma vasitasiyla konsantre edilmesinden sonra, bir sivi elde edilir; 24 saat boyunca liyofilize edilen bu sivi, bir su/ alkol karisimi içinde çözünebilen menekse renkli bir toz verir. Örnek 3: Kuru Cmara scolymus hülasasi örnegi Cynara scolymus yapraklarindan elde edilen toz formunda enginar, su içinde ortam sicakliginda, 10 ila 24 saat boyunca bir maserasyon asamasina tabi tutulur, ardindan elde edilen bütün, 50°C'ta, su içeren bir perkolatör içinde bir sürekli liksivasyona tabi tutulur; bitki/ hülasa orani 2/ 1 'dir. Elde edilen hülasa, daha sonra di- veya tri-klorometan gibi bir kutupsal olmayan organik çözücü madde kullanilarak sivi/ sivi yikamasina tabi tutulur. Düsük basinçta, 35°C'ta buharlastirma vasitasiyla konsantre edilmesinden sonra, bir sivi elde edilir; 24 saat boyunca liyofilize edilen bu sivi, su içinde çözünebilen bej renkli bir toz Örnek 4: Kuru Olea europaea hülasasi örnegi Bütün ve havayla kurutulmus zeytin yapraklari, ince ve homojen bir toz elde etmek için bir biçakli ögütücü kullanilarak -80°C'ta ögütülür. Elde edilen toz, daha sonra, 70/30'luk bir su/ etanol karisiminin içinde 10 ila 24 saat boyunca, bir maserasyon asamasina tabi tutulur. Asama, 2 x 3 dakika boyunca., ortam sicakliginda köpüren azot içeren veya 800 watt'lik bir mikrodalga gücü altindaki veya 20 kHz'lik bir ultrason frekansi altindaki bir kapali sistemde gerçeklestirilir. Daha sonra, elde edilen bütün, 50°C'ta, 70/30 su/ etanol karisimini içeren bir perkolatör içinde bir sürekli liksivasyona tabi tutulur; bitki/ hülasa orani 10/ l'dir. Elde edilen hülasa, daha sonra di- veya tri-klorometan gibi bir kutupsal olmayan organik çözücü madde kullanilarak sivi/ sivi yikamasina tabi tutulur. Düsük basinçta, 35°C'ta buharlastirma vasitasiyla konsantre edilmesinden sonra, bir sivi elde edilir; 24 saat boyunca liyofilize edilen bu sivi, bir su / alkol karisimi içinde çözünebilen yesil renkli bir toz verir. Örnek 6: dört bitki hülasasini içeren, tablet formunda bulusa uygun bilesim örnegi Örnek 6'nin bilesimi, oral yolla uygulanabilen tabletler formundadir. Bilesimin toplam agirligina göre agirlikça yüzde olarak ifade edildiginde, %30,1 Chrysanthellum indi'cum'un toprak üstündeki kisimlarinin kuru hülasasini, % 30,1 Cynara scolymus yapraklarinin kuru hülasasini, %3,0 Vacci'ni'um myrtilliis meyvelerinin kuru hülasasini ve %0,3 Piper nigmm meyvelerinin kuru hülasasini içerir. Eksipiyanlar, özellikle mikro kristal selüloz ve magnezyum stearat da içerir. 3 tablet için bilesim, asagidaki Tablo 1'de verilmistir. Tablo 1. Tablet formunda bilesim örnegi Bilesenlerin listesi 3 tablet için Chrysanthellum i'ndi'cum'un toprak üstündeki 600 mg kisimlarinin kuru hülasasi Cynara scolymus yapraklarinin kuru hülasasi 600 mg Vaccinium myrti'llus meyvelerinin kuru hülasasi 60 mg Piper ni'grum meyvelerinin kuru hülasasi 6 mg Mikro kristal selüloz 700 mg Magnezyum stearat 26 mg Örnek 7: bes bitki hülasasini içeren, ielatin kapsül formunda bulusa uygun bilesim örnegi Örnek 7'nin bilesimi, oral yolla uygulanabilen jelatin kapsüller formundadir. Bilesimin toplam agirligina göre agirlikça yüzde olarak ifade edildiginde, %37,0 Chrysanthellum indicum'un toprak üstündeki kisimlarinin kuru hülasasini, % 37,0 Cynara scolymus yapraklarinin kuru hülasasini, %3,7 Vaccinium myrti'llus meyvelerinin kuru hülasasini, kuru hülasasini içerir. 3 jelatin kapsül için bilesim, asagidaki Tablo 2'de verilmistir. Tablo 2. Jelatin kapsül formunda bilesim örnegi Bilesenlerin listesi 3 jelatin kapsül Chrysanthellum indicum'un toprak üstündeki 200 mg kisimlarinin kuru hülasasi Cynara scolymus yapraklarinin kuru hülasasi 200 mg Vaccinium myrtillus meyvelerinin kuru hülasasi 20 mg Pi'per nigmm meyvelerinin kuru hülasasi 0,02 mg Olea europaea yapraklarinin kuru hülasasi 120 mg Örnek 8: bes bitki hülasasini içeren, tablet formunda bulusa uygun bilesim örnegi Örnek 8'in bilesimi, oral yolla uygulanabilen tabletler formundadir. Bilesimin toplam agirligina göre agirlikça yüzde olarak ifade edildiginde, %22,0 Chrysanthellum indicum'un toprak üstündeki kisiinlarinin kuru hülasasini, % 22,0 Cynara scolymus yapraklarinin kuru hülasasini, %2,2 Vaccinium myrtillus meyvelerinin kuru hülasasini, %l3,2 Olea europaea yapraklarinin kuru hülasasini ve %0,2 Piper nigrum meyvelerinin kuru hülasasini içerir. Bilesim, karisima ek olarak çinko, B9, PP, B5, H, B12, D, B6, B2, B2 vitaminlerini ve krom da içerir. Eksipiyanlar, özellikle dikalsiyum fosfat, mikro kristal selüloz ve magnezyum stearat da içerir. 1 tablet için bilesim, asagidaki Tablo 3'te verilmistir. Tablo 3. Tablet formunda bilesim örnegi Bilesenlerin listesi 1 tablet için 1 tablet için Referans mg olarak Besin Degeri Chijysanthellum indicum'un toprak üstündeki 220,0 - kisimlarinin kuru hülasasi Cynara scolymus yapraklarinin kuru hülasasi 220,0 - Vaccinium myrtillus meyvelerinin kuru 22,0 - hülasasi (Tablo 3,ün devami) Olea europaea yapraklarinin kuru hülasasi 132,0 - Pi'per nigrum meyvelerinin kuru hülasasi 2,0 - Dikalsiyum fosfat 198,0 - Magnezyum stearat 20,0 - Çinko bisglisinat 12,99 %33 B9 vitamini - folik asit 7,30 %33 B5 vitamini - kalsiyum pantotenat 2,24 33,3 H vitamini - biyotin 1,66 %33,2 B 12 vitamini 0,83 %33,2 D3 vitamini 0,64 %32 B6 vitamini - piridoksin hidroklorür 0,56 %32,9 B1 vitamini - tiamin hidroklorür 0,48 %32,7 B2 vitamini - riboflavin 0,45 %32,1 Krom pikolinat 0,11 %32,5 Örnek 9: dört bitki hülasasini içeren, tablet formunda bulusa uygun bilesim örnegi Örnek 9'un bilesimi, oral yolla uygulanabilen tabletler formundadir. Bilesimin toplam agirligina göre agirlikça yüzde olarak ifade edildiginde, %23,9 bütün Chrysanthellum indicum bitkilerinin kuru hülasasini, % 23,9 Cynara scolymus yapraklarinin kuru hülasasini, %23,9 Vaccinium myrtillus meyvelerinin kuru hülasasini ve %0,2 Pi'per nigrum meyvelerinin kuru hülasasini içerir. Bilesim, B1 vitaminini, B3 vitaminini, pantotenik asidi (B5 vitamini), çinko ve krom da içerir. Eksipiyan olarak mikro kristal selüloz ve dikalsiyum fosfat da içerir. Kaplama maddeleri olarak talk, seker, gomalak, povidon ve balmumu içerir. 3 tablet için bilesim, asagidaki Tablo 4'te verilmistir. Tablo 4. Tablet formunda bilesim örnegi Bilesenlerin listesi 3 tablet için 3 tablet için Referans Besin Degeri Vacci'm'um myrti'llus meyvelerinin kuru 600 mg - hülasasi Bütün Chrysanthellum indi'cum 600 mg - bitkilerinin kuru hülasasi Cynara scolymus yapraklarinin kuru 600 mg - hülasasi Pi'per nigrum meyvelerinin kuru hülasasi 5 mg - B1 vitamini 1,1 mg %100 B3 Vitamini (inositol heksanikotinat) 16 mg (nikotinik %100 Pantotenik asit (B5 vitamini) 6 mg %100 Çinko (çinko bisglisinat) 5 mg %50 Krom (krom pikolinat) 40 ug %100 Dikalsiyum fosfat 75 mg - Örnek 10: dört bitki hülasasini içeren, çubuk biçiminde ambalailanan, su katilacak toz formunda bulusa uygun bilesim örnegi Örnek 10'un bilesimi, oral yolla uygulanabilen çubuk biçiminde ambalajlanmis, su katilacak toz formundadir. Bilesimin toplam agirligina göre agirlikça yüzde olarak ifade edildiginde, %36,3 bütün Chrysanthellum i'ndi'cum bitkilerinin kuru hülasasini, %24,2 Cynara scolymus köklerinin kuru hülasasini, %36,3 Vacci'nium myrti'llus meyvelerinin kuru hülasasmi ve %2,4 Piper longum meyvelerinin kuru hülasasini içerir. Bilesim, B1 vitaminini, B3 vitaminini, pantotenik asidi (B5 Vitamini), çinko ve krom da içerir. Aroma olarak, dogal yaban mersini aromasini içerir. Asitlestirici madde olarak malik asidi içerir. Topaklanma önleyici madde olarak, silisyum dioksidi, koyulastirici madde olarak ksantan zamkini ve stabilize edici madde olarak kalsiyum fosfati içerir. Bilesimi, asagidaki Tablo 5'te verilmistir. Tablo 5. Sa katilacak ve çabuk biçiminde ambalajlanmis toz fbrmunda bilesim örnegi Bilesenlerin listesi 3 çubuk için 3 çubuk için Referans Besin Degeri Vaccinium myrti'llus meyvelerinin kuru 1500 mg - hülasasi Bütün Chiysanthellum indicum '1500 mg - bitkilerinin kuru hülasasi Cynara scolymus köklerinin kuru hülasasi 1000 mg - Pi'per longum meyvelerinin kuru hülasasi 100 mg - B1 vitamini 1,1 mg %100 B3 vitamini (inositol heksanikotinat) 16 mg (nikotinik %100 Pantotenik asit (B5 vitamini) 6 mg %100 Çinko (çinko bisglisinat) 5 mg %50 Krom (krom pikolinat) 40 ug %100 Örnek ll: Çubuk biçiminde ambalailanan, su katilacak toz formunda bulusa uygun bilesim ornegi Örnek 11'in bilesimi, oral yolla uygulanabilen çubuk biçiminde ambalajlanmis, su katilacak toz formundadir. Bilesimin toplam agirligina göre agirlikça yüzde olarak ifade edildiginde, %37,0 Chrysanthellum i'ndi'cum'un toprak üstündeki kisimlarinin kuru hülasasini, % 37,0 Cynara scolymus yapraklarinin kuru hülasasini, %3,7 Vaccinium myrzillus meyvelerinin kuru hülasasini, %0,2 Pi'per nigrum meyvelerinin kuru hülasasini ve %22,2 Olea europaea yapraklarinin kuru hülasasini içerir. Bilesim, B12 vitaminini ve krom da içerir. Aroina olarak, dogal çilek aromasini içerir. Topaklanma önleyici madde olarak, silisyum dioksit içerir. Bu bilesim, topaklanma önleyici madde ve koyulastirici madde içermez. Böyle bir ürünün bilesimi, asagidaki Tablo 6'da verilmistir. Tablo 6. Sa katilacak ve çabuk biçiminde ambalajlanmis toz formunda bilesim örnegi Bilesenlerin listesi 3 çubuk 3 çubuk için Referans için Besin Degeri Vaccim'um myrti'llus meyvelerinin kuru hülasasi 120 mg - Chrysanthellum indicum'un toprak üstündeki 1200 mg - kisimlarinin kuru hülasasi Cynara seolymus yapraklarinin kuru hülasasi 1200 mg - Piper nigrum meyvelerinin kuru hülasasi 6 mg - Olea europaea yapraklarinin kuru hülasasi 720 mg - B3 vitamini (inositol heksanikotinat) 255 %100 Krom (krom pikolinat) 20 tig %50 Örnek 12: ielatin kapsül formunda bulusa uygun bilesim örnegi Örnek 12'nin bilesimi, oral yolla uygulanabilen jelatin kapsüller formundadir. Bilesimin toplam agirligina göre agirlikça yüzde olarak ifade edildiginde, %31,6 Chrysanthellum indicum'un toprak üstündeki kisimlarinin kuru hülasasini, %47,4 Cynara scolymus köklerinin kuru hülasasini, %15,8 Vacci'm'um myrti'llus meyvelerinin kuru hülasasini ve olarak, GDO disi agdan elde edilen soya lesitinini, koyulastirici madde olarak koloidal silisi ve yag asitlerinin mono- ve di-gliseritlerini içerir. Kapsül, gliserini ve bir renklendirici maddeyi, kirmizi demir oksidi içeren balik jelatinidir. Böyle bir ürünün bilesimi, asagidaki Tablo 7'de verilmistir. Tablo 7. Jelatin kapsül formunda bilesim örnegi Bilesenlerin listesi 2 jelatin 2 jelatin kapsül için kapsül için Referans Besin Degeri Vaccinium myrti'llus meyvelerinin kuru 100 mg - hülasasi Chrysanthellum indicum'un toprak 200 mg - üstündeki kisimlarinin kuru hülasasi Cynara scolymus köklerinin kuru hülasasi 300 mg - Piperin 15 mg - B3 vitamini 8 mg %50 (nikotinik asit) Çinko (çinko glükonat) 10 mg %100 Örnek 13: ielatin kapsül formunda bulusa uygun bilesim örnegi Örnek l3'ün bilesimi, oral yolla uygulanabilen jelatin kapsüller formundadir. Bilesimin toplam agirligina göre agirlikça yüzde olarak ifade edildiginde, %10,4 bütün Chrysanthellum indicum bitkilerinin kuru hülasasini, %20,7 Cynara scolymus yapraklarinin kuru hülasasini, %62,l Vacci'm'um myrtillus yapraklarinin kuru hülasasini ve madde olarak, silisyum dioksit ve magnezyum stearat içerir. J elatin kapsül, bitkisel kökenlidir. Böyle bir ürünün bilesimi, asagidaki Tablo 8'de verilmistir. Tablo 8. Jelatin kapsül formunda bilesim örnegi Bilesenlerin listesi 1 jelatin 1 jelatin kapsül için kapsül için Referans Besin Degeri Vaccinium myrti'llus yapraklarinin kuru 300 mg - hülasasi Bütün Chrysanthellum indicum 50 mg - bitkilerinin kuru hülasasi Cynara scolymus yapraklarinin kuru 100 mg - hülasasi Piperin 15 mg - Örnek 15: Bitkisel ham maddelerden elde edilen veya sentetik molekülleri içeren tablet formunda bulusa uygun bilesim örnegi Örnek 15'in bilesimi, oral yolla uygulanabilen kaplanmis tabletler formundadir. 1 tablet için aktif madde olarak sunlari içerir: 50 mg apigenin-7-O-glükuronit, 50 mg dikafeoilkinik asit, 100 mg monokafeoilkinik asit, 10 mg piperin ve 250 mg oleuropein. Eksipiyan olarak kullanilan diger bilesenler sunlardir: önceden jelatinlestirilmis nisasta, sodyum karboksiinetil nisasta (tip A), stearik asit, povidon K90, susuz koloidal silis. Aktif maddeler sentetik olabilir veya yüksek performansli sivi faz kromatografisiyle saflastirma vasitasiyla bitkisel ham maddelerden elde edilebilir veya bitkisel hülasalardan elde edilebilir. Bulusa uygun bilesimlerin, özellikle açlik kan sekeri, glikasyonlu hemoglobin, glusitlere tolerans, insülin duyarliligi, vücut kütlesi ve yag kütlesi ve dolasimdaki ve hepatik lipitler üzerindeki etkilerini göstermek için fareler üzerinde [11 vivo testler gerçeklestirilmistir. Ayni sekilde, moleküler biyoloji degerlendirmeleri yapilmistir. Son olarak, bilesimler, piyasada bulunan veya gelistirilmekte olan referans farmakolojik tedaviler ile karsilastirilmistir. Testler, db/db farelerinde gerçeklestirilmistir. Db/db fareleri, leptin reseptörlerinde hücre sinyallesme bozukluguna yol açan bir mutasyona sahiptir. Leptin reseptörleri, hipotalamusta yüksek oranda eksprese edilir. Bu reseptörlerde bir mutasyona sahip fareler, enerji depolarini etkin sekilde regüle edemez. Bu, yasamin ilk günlerinden (10-14 gün) itibaren yüksek insülinemiye ve kan sekerinin artisiyla birlikte 3 ila 4 haftadan itibaren obezite ile sonuçlanir. Bu fareler, insüline dirençli, hipertrigliseritli ve glikoz intoleranslidir. Özellikle insülin duyarliligi, trigliseridemi, tip 2 diyabet ve bunun komplikasyonlarindan biri olan alkolik olmayan hepatik steatozun (NASH) incelenmesi için iliskili ve öngörücü bir model olustururlar (Aileen J F King Br J Pharmacol 2012; Test süresi, 1 haftalik "Tedavisiz süre" ile birlikte 9 hafta olmus, bunu bitkisel hülasalar ve bir bilesim (X) ile takviye içeren 8 hafta izlemistir. Erkek fareler, tedavinin baslangicinda haftaliktir. 9 bilesim (X) test edilmistir. Bu bilesimler, kemirgenlerin besinine dogrudan entegre edilmistir; bu, "çok hedefli" etkinlige ve büyük ölçekli kullanimina olanak saglar; intravenöz veya intraperitoneal enjeksiyonlar, uygulama yolu dikkate alindiginda az sayida kisi ile sinirlidir. Çesitli fizyolojik süreçleri degistiren zorla beslemeden kaçinilmasini da Test edilen bilesimler asagidakilerdir: - C1: Chrysanlhellum i'ndi'cum (bütün bitki) + piperin (besinin sirasiyla %1 ve - C2: Cynara scolymus (yapraklar) + piperin (besinin sirasiyla %1 ve %O,l'i); - C3: Vacci'm'um myrti'llus (meyveler) + piperin (besinin sirasiyla %1 ve - C4: Chigysanthellum indicum (bütün bitki) + Cynara scolymus (yapraklar) + Vaccinium myrtillus (meyveler) + piperin (besinin sirasiyla %1, %1, %1 ve Vaccinium myrtillus (meyveler) (besinin sirasiyla %1 , %1 ve %1 'i); . C7: Chrysarithellum i'ndi'cum (bütün bitki) + Cynara scolymus (yapraklar) + Vaccinium myrtillus (meyveler) + piperin (besinin sirasiyla %1, %1, %1, - C8: Olea europaea (yapraklar) (besinin %O,6'si); - C9: Chrysanthellum i'ndi'cum (bütün bitki) + Cynara scolymus (yapraklar) + Vaccinium myrti'llus (meyveler) + piperin + Olea europaea (yapraklar) (besinin sirasiyla %1, %l, %1, %0,001, %0,6'si); Piperin ile ya sentetik piperin ya da %95 piperinli bir standart Pi'per hülasasi kastedilmektedir. Baska bitkiler için, bitkisel ham maddelerden elde edilen kuru hülasalar söz konusudur. Testler birkaç asamada yürütülmüstür. Bundan dolayi birkaç "ad libi'tum kontrol" grubu olusturulmustur. Bu gruplardan elde edilen sonuçlar toplanmistir. C1, C2, C3, C4, C5, C8 ve C9 bilesimleri, besin aliminda benzer bir azalmaya yol açmistir. Buna bagli olarak, esdeger gida alimi sonuçlari ile karsilastirabilecek sekilde bir "Per Fed Kontrol" grubu, yani Cl , C2, C3, C4, C5, C8 ve C9 gruplari ile ayni miktarda günlük gida tüketen bir grup olusturulmustur. Test degerlendirmeleri özellikle asagidakilere odaklanmistir: - Vücut kütlesinin ölçümü; - Oral glusitlere tolerans testi boyunca kan sekerinin gelisimi. Açlik durumunda zorla nisasta (3 g/kg) beslenmesinden sonra, nisastaya yanit olarak kan sekerinin gelisimi, zorlama beslemeden hemen önce (tO), ardindan 30, 60, 90 ve 120 dakika sonra kuyruktan biyopsi ile ölçülmüstür. Egri altindaki alan (AUC= area under the curve) hesaplanmistir. AUC'de bir artis, glusitlere into leransi yansitir, bir azalma, glusitlere toleransta bir gelismeyi yansitir. Bilesimler C7 ila C9 için, bir insüline duyarlilik testi de yapilmistir. Bu test, açlik durumunda bir intraperitoneal insülin enjeksiyonundan (2 U/kg) olusur. Insülin enjeksiyonuna yanit olarak kan sekerinin gelisimi, enjeksiyondan hemen önce (t0), ardindan 30, 60, 90 ve 120 dakika sonra kuyruktan biyopsi ile ölçülmüstür. Egri altindaki alan (AUC= area under the curve) hesaplanmistir. AUC'de bir azalma, insülin enjeksiyonuna daha iyi bir yaniti ve dolayisiyla insülin duyarliliginda bir gelismeyi yansitir. Tersine, AUC'de bir artis, insüline daha düsük bir duyarliligi ve dolayisiyla bir insülin direncini yansitir. Sunulan degerlendirmeler, takviyeden hemen önce (t=0) ve takviyenin sonunda (t= 8 hafta) yapilmistir. Elde edilen sonuçlar, asagidaki tablolarda verilmistir: - 8 haûalik tedaviden sonra insüline duyarlilik üzerindeki etki için Tablo 9, - 8 haftalik tedaviden sonra açlik kan sekeri üzerindeki etki için Tablo 10, - 8 haftalik tedaviden sonra glusitlere tolerans üzerindeki etki için Tablo 11, - 8 haftalik tedaviden sonra vücut kütlesi üzerindeki etki için Tablo 12. Tablo 9. 8 haftalik tedaviden sonra bilesimlerin insüline duyarlilik üzerindeki etkisi Bilesimler AUC (hafta 8 - hafta 0, mg x min/dL) (ortalama ± SEM) ad libi'tum Kontrol: 19.186 ± 3460 C7 2082 ± 2082 ** C8 8970 ± 2959 C9 -6520 ± 4685 ** Bilesime karsi Kontrol, eslestirilmemis veriler için Student ttesti, ** p <0,01. Tablo 9'da verilen sonuçlar, Sekil 1'de de gösterilmistir. Bu sonuçlar, C7 ve C9 bilesimlerinin insüline duyarlilik üzerinde çok anlamli ve önemli etkisini göstermektedir. insüline duyarliligin bulusa uygun C7 ve C9 bilesimleriyle gelismesi, tip 2 diyabetin ve komplikasyonlarinin önlenmesinde ve tedavisinde özellikle ilgi çekicidir. Aslinda insülin direnci, tip 2 diyabetin ilerlemesinin ana mekanizmalarindan biridir (Samuel VT ve C7 ve C9 bilesimleri, insülin direncinin önemli nedenlerinden biri oldugu diger patolo j ilerde özellikle uyarlanmistir. Bu özellikle tip 2 diyabetin komplikasyonlarindan biri, alkolik olmayan hepatik steatoz (NASH; Samuel VT ve digerleri, Cell 2012; için söz konusudur. Açlik kan sekeri Tablo 10. Bilesimlerin 8 haftalik tedaviden sonra açlik kan sekeri üzerindeki etkisi Bilesimler Açlik kan sekeri (mg/dl) ad libitum Kontrol: 534 ± 10 Perfed Kontrol 518,2 ± 38 C1 410,4 ± 33 * C2 448 ± 34 C3 384 ± 40* C4 335 ± 38** C5 449 ± 11 C6 536 ± 15 C7 57] ± 14 * C8 400 ± 61 C9 220 ± 78 ** Ortalama degerler ± SEM. ad libitum Kontrol, n = 32; Per Fed Kontrol, n = 10; C1, n = 9; Bilesime karsi Kontrol, eslestirilmemis veriler için Student ttesti, * p <0,05, ** p <0,01. C1, C2, C3, C4, C5, C8 ve C9 bilesimleri, besin aliminda bir azalmaya yol açmistir. Buna bagli olarak ayni miktarda besin tüketen bir Per Fed grubu olusturulmustur. Sonuçlar, hayvanlara uygulanan kalori kisitlamasinin, açlik kan sekeri üzerinde hiçbir etkisi olmadigi göstermektedir (ad libitum Kontrole karsi Per Fed Kontrol karsilastirmasi). C1, C3, C4 ve C9 bilesimleri, açlik kan sekerinde önemli bir azalmaya yol açmistir; en belirgin etki, C4 (Chrysanthellum indicum %l, Cynara scolymus %l, Vaccinium myrtillus %1, piperin %0, 1) ve C9 (Chrysanthellum indicum %1, Cynara scolymus %1, Vaccinium myrti'llus %1 , piperin %0,001, Olea europaea %O,6) bilesimleriyle gözlemlenmistir. C6 bilesiminin (Chrysarithellum i'ndi'cum %1, Cynara scolymus %1, Vaccinium myrti'llus %1) açlik kan sekeri üzerinde hiçbir etkisi yoktur. Açlik kan sekerinde anlamli bir düsüse yol açmamasina (C5) ragmen C4 bilesimini elde etmek üzere C6 bilesimine piperin (%0,1) ilave edilmesi, sasirtici biçimde açlik kan sekerinin anlamli ve güçlü biçimde düsürülmesini saglamistir. Ayni sekilde, C9 bilesimini elde etmek üzere C7 bilesimine (Chrysanthellum indicum %1, Cynara scolymus %1, Vacci'ni'um myrtillus %1, piperin %0,001), Olea europaea (%0,6; C8) ilave edilmesi, kan sekerinin diyabetik olmayan farelerinkine hemen hemen benzer bir seviyeye güçlü biçimde düsmesini saglamistir. Glusitlere tolerans Tablo 11. Bilesimlerin 8 haftalik tedaviden sonra glusitlere tolerans üzerindeki etkisi Bilesimler AUC (hafta 8 - hafta 0, mg x min/dL) (ortalama ± SEM) ad libi'tum Kontrol: 10.954 ± 2000 Perfed Kontrol 20.355 ± 6554 C] 3367 ± 3039 * C2 1901 ± 3949 * C3 -2418 ± 3260 ** C5 3610 ± 2086 * C7 8639 ± 2844 C8 -8889 ± 5436 ** AUC= "area under the curve" (egri altindaki alan). Bilesime karsi Kontrol, eslestirilmemis veriler için Student [testi, * p <0,05, ** p <0,01. C1, C2, C3, C4, C5, C8 ve C9 bilesimleri, besin aliminda bir azalmaya yol açmistir. Buna bagli olarak ayni miktarda besin tüketen bir Per Fed grubu olusturulmustur. Sonuçlar, hayvanlara uygulanan kalori kisitlamasinin, glusitlere tolerans üzerinde hiçbir etkisi olmadigi göstermektedir (ad libitum Kontrole karsi Per F ed Kontrol karsilastirmasi). C1, C2, C3, C4, C5, C8 ve C9 bilesimleri, AUC'de anlamli bir azalmaya yol açmistir; bu, glusitlere toleransta bir gelismeyi yansitir. En belirgin etki, C4 ve C9 kombinasyonlari ile elde edilmistir. Teorik kütle Tablo 12. Bilesimlerin 8 haftadan sonra Vücut kütlesi üzerindeki etkisi Bilesimler Vücut kütlesi (g, ortalama ± SEM) Per fed Kontrol 30,6 ± 1,2 C1 33,9 ± 2,4 C2 37,4 ± 2,2 * C3 37,0 ± 2,7 * C4 36,3 ± 1,7 * C5 32,7 ± 1,5 C6 29,3 ± 1,8 *** C7 34,5 ± 1,6 C8 26,9 ± 2,0 C9 25,0 ± 2,] * Ortalama degerler ± SEM. Ad libitum Kontrol, 11 = 34; Per Fed Kontrol, n = 10; C1, n = 9; Bilesime karsi Kontrol, eslestirilmemis veriler için Student t testi, * p <0,05, ** p <0,01, C1, C2, C3, C4, C5, C8 ve C9 bilesimleri, besin aliminda bir azalmaya yol açmistir. Buna bagli olarak ayni miktarda besin tüketen bir Per Fed grubu olusturulmustur. Sonuçlar, hayvanlara uygulanan kalori kisitlamasinin, vücut kütlesinde anlamli bir düsüse yol açtigini göstermektedir (ad libitum Kontrole karsi Per F ed Kontrol karsilastirmasi, p <0,05). C2, C3, C4, C6 ve C9 bilesimleri de Vücut kütlesinde anlamli bir düsüse yol açmistir. C6 bilesiminin açlik kan sekeri üzerinde hiçbir etkisi olmadigi halde, bu bilesim, vücut kütlesinde önemli ve anlamli bir düseye yol açmistir; bu, obezitenin önlenmesinde ve tedavisinde bilesime ilgi çekici özellikler kazandirmaktadir. C9 bilesimi en belirgin etkiye sahiptir. Sinerjik etki Öte yandan, sinerjik etki, i'Calculation of the synergistic and antagonitic responses of göre degerlendirilmistir. Bu usul, özellikle EP03812880 sayili patentte kullanilmistir. Her kombinasyon için Sinerji faktörü hesaplanmistir. l olan bir faktör, bir sinerjik etkinin mevcudiyetine isaret eder. Yapilan hesaplamalar asagidaki gibidir: Beklenen etkinlik orani = A + B - (A * B / 100) Sinerji faktörü (FS) = (1 * gözlemlenen etkinlik orani (%)) / beklenen etkinlik orani (%) Hesaplamalar, asagidaki bilesimlerle ilgilidir: - Chrysanthellum indicum 001 / Cynara scolymus %1 / Vaccinium myrtillus 001 /piperin % kombinasyonu için SF hesaplamasi; burada A = Chrysanthellum indicum %1 / Cynara scolymus %1 / Vaccinium myrtillus - Chrysamhellum indicum %1 / Cynara scolymus %1 / Vaccinium myrtillus %1 / piperin %0,001 / Olea europaea % kombinasyonu için SF hesaplamasi; buradaA = Chrysarithellum indicum %1 / Cynara scolymus B = Olea europaea . Asagidaki Tablo 13, C6 + C5 = C4 kombinasyonu için sonuçlari vermektedir. Tablo 13. C6 + C5 = C4 kombinasyonu için Sinerji faktörleri Gözlemlenen etkinlik orani C4 ile (kontrol grubunun %'si olarak) beklenen Sinerji i _ faktörü C6 C5 C4 etkinlik orani 8 haftalik tedaviden sonra açlik kan sekeri Oral glusitlere tolerans Tablo 13'te sunulan sonuçlar, Sekil 2 ve 3'te gösterilmistir. Bulusa uygun C4 bilesimiyle hem açlik kan sekeri üzerinde hem glusitlere tolerans (AUC) üzerinde önemli bir sinerjik etki gösterilmistir. Asagidaki Tablo 14, C7 + C8 = C9 kombinasyonu için sonuçlari vermektedir. Tablo 14. C7 + C8 = C9 kombinasyonu için Sinerji faktörleri Gözlemlenen etkinlik orani (kontrol C9 ile C7 C8 C9 etkinlik orani 8 haftalik tedaviden sonra açlik kan sekeri Oral glusitlere tolerans Oral insüline duyarlilik testi, AUC (hatta 8 - hafta Tablo 14'te sunulan sonuçlar, Sekil 4, 5 ve 6'da gösterilmistir. Bulusa uygun C9 bilesimiyle hem açlik kan sekeri üzerinde, hem glusitlere tolerans (AUC) üzerinde, hem insüline duyarlilik (AUC) üzerinde önemli bir sinerjik etki gösterilmistir. Ve bu, C7 bilesimi insüline duyarliligin gelismesi üzerinde zaten anlainli ve önemli bir etkiye sahip olmasina ragmen böyledir. 11.2 Testler B Baska bir bilesim (C10) gelistirilmis ve in vi'vo test edilmistir: Chrysanthellum indicum (toprak üstündeki kisim, kuru hülasa) + Cynara scolymus (yapraklar, kuru hülasa) + Vaccini'um myrti'llus (meyveler, kuru hülasa) + Piper nigrum (meyveler, kuru hülasa) + Olea ew'opaea (yapraklar, kuru hülasa). Daha detayli olarak, C10 bilesimi, tip 2 diyabetin tedavisinde referans terapötik molekül olan metformin ile karsilastirmali olarak, A Testleri (db/db fareleri) ile ayni model çerçevesinde in vi'vo test edilmistir. Diyabetik farelere iliskin bu öngörücü modelin kullanilmasi ve C10 bilesiminin, dogrudan kemirgenlerin besinine entegre edilmesi (Chigysanrhellum indicum besini'n %1 'i, Cyriara scolymus %l'i, Vaccinium myrtil/us %0,l'i, Pi'per nigrum %0,001'i ve Olea europaea %0,6'si), "çok hedefli" etkinlige ve büyük ölçekli kullanimina olanak saglar; intravenöz veya intraperitoneal enjeksiyonlar, uygulama yolu dikkate alindiginda az sayida kisi ile sinirlidir. Test süresi, 1 haftalik "Tedavisiz süre" ile birlikte 7 hafta olmus, bunu C10 bilesimiyle takviyeyi içeren 6 hatta izlemistir. Erkek fareler, tedavinin baslangicinda 6 haftaliktir. Degerlendirmeler, takviyeden hemen önce (t=0) belirli parametreler için haftalik olarak ve takviyenin sonunda (t: 6 hafta) yapilmistir. Test degerlendirmeleri özellikle asagidakilere odaklanmistir: - Gida alininim ölçümü (tl, t2, t3, t4 ve t5 haüalari); - Vücut kütlesinin ölçümü (tO, tl, t2, t3, t4, t5, t6 haftalari); 7 Yag kütlesinin ve yagsiz kütlenin MRG (Manyetik Rezonans ile Görüntüleme) ile ölçümü (t0 ve t6 haftalari); - Açlik kan sekerinin ölçümü (tO, tl, t2, t3, t4, t5, t6 haftalari); - Glikasyonlu hemoglobinin ölçümü (HbAlc; t6 haftasi) - Insüline duyarlilik (A testlerinde yapilan ile ayni test; tO ve t6 haftalari); - Glusitlere tolerans (A testlerinde yapilan ile ayni test; tO ve t6 haftalari); I Hepatik ve serum trigliseritlerinin ölçümü (t6 haftasi); - Serum HDL kolesterolünün ölçümü (t6 haftasi). Bu degerlendirmelerin tümü, teknikte uzman kisi tarafindan bilinmektedir. Sonuçlar, asagidaki Tablo 15'te verilmistir. Fareler tarafindan günlük olarak alinan metformin miktarinin, bulusa uygun C10 bilesiminde moleküllerin toplam miktarindan yaklasik% 26 daha fazla oldugunun dikkate alinmasi önemlidir. Baska bir deyisle, verilen metformin miktari, C10 bilesiminde bulunan toplam molekül dozundan çok daha büyüktür. Parametreler Kontrol Metformin C10 testinde ölçülmüs egri altindaki alan (AUC, mg.dakika/dl) testinde ölçülmüs egri altindaki alan (AUC, mg.dakika/dl) (umol/mg doku) Eslestirilmemis veriler için Student t testi. 3: C10'a karsi Kontrol, p <0,05. b: C10'a karsi Metforrnin, p <0,05. Sekil 7, metforminin ve bulusa uygun C12 bilesiminin, insüline duyarlilik üzerindeki etkilerini daha özel olarak göstermektedir. Tablo 15'te gösterilen sonuçlar, bulusa uygun ClO bilesiminin, metabolik sendromun, asiri kilonun, obezitenin, diyabetin, alkolik olmayan hepatik steatozun (NASH) ve kardiyovasküler hastaliklarin risk faktörleri kümesi üzerindeki asiri büyük ve sasirtici bir düsüs; . açlik kan sekerinde ve glikasyonlu hemoglobinde bir düsüs; - glusitlere toleransta bir gelisme; - insüline duyarlilikta bir gelisme; - hepatik ve serum trigliseritlerinde bir düsüs; - HDL kolesterolde ("iyi kolesterol") bir artis. Bulusa uygun bilesim, risk faktörlerinin bütün bir kümesini azaltmakla kalmaz, ama bu faktörleri, özellikle diyabetik olinayan farelerinkine (saglikli fareler) neredeyse esdeger bir seviyeye yükseltir. Baska bir deyisle, bulus, tip 2 diyabetin olusumunu ve ilerlemesini Sekil 8 ve 9, bulusa uygun ClO bilesiminin, vücut kütlesinin ve açlik kan sekerinin kontrol grubuna kiyasla gelisimi üzerindeki etkilerini göstermektedir. Bulusa uygun ClO bilesimi, kilo alimini büyük oranda sinirlar ve kan sekerinin artisini engeller. Ayrica, etkileri, ana antidiyabetik ilaç metformininkinden (F errannini E ve digerleri, Eur Heart J çok büyüktür ve kolesterol") büyük oranda düsüren (-0,2 g/ 1, p <0,01) OCA'nin (tip 2 diyabetin ve NASH'nin (alkolik olmayan hepatik steatoz) tedavisine yönelik bir FXR agonisti olan obetikolik asit) tersine, dolasimdaki lipitler üzerinde yan etkilerin yoklugu gösterilmistir. Tam tersine bulusun bilesimi, dolasimdaki HDL kolesterol oranini %50,3 arttirir. Öte yandan, bulusa uygun bilesimin, tip 2 diyabetin ve komplikasyonlarinin ana teshis göstergesi olan glikasyonlu hemoglobin üzerindeki etkisi, GENFIT firmasi tarafindan gelistirilmis aday ilaç olan GFT 505'inkinden (Elaûbranor) üstündür: en yüksek doz için10 C 10 bilesimi durumunda HbAlc = %4'e karsi GFT 505 durumunda HbAlc = %6 (ayni db-db fare modeli ve benzer test dizayni; Hanf R ve digerleri, Diab Vasc Dis Res 2014; 11: 440-7). HbAle'de ek %l'lik bir düsüs, enfarktüs riskini %14, kardiyovasküler hastalik riskini %37 ve ampütasyon riskini %43 azaltir. Ayrica bulusa uygun bilesim, kan sekerinde bir artisa yanit olarak pankreasin insülin salgilanmasindan sorumlu hücreleri olan Beta hücrelerinin dejenerasyonunu geciktirir, hatta durdurur. Aslinda tip 2 diyabet, kismen kronik hiperglisemiye bagli olarak pankeras Beta hücrelerinin giderek artan sekilde bozulmasina yol açar. Bu, hastaligin ilk asamalarinda kan sekerini düsürmek için insülin salgilanmasinda bir artis (insülineminin artisi), ardindan Beta hücrelerinin tedricen tahrip olmasindan dolayi salgilanmasinda tedrici bir azalma (dolasimda daha düsük insülinemi) ile kendini gösterir (Leahy JL ve beta hücreleri üzerindeki etkisini güçlü biçimde desteklemektedir. Aslinda alti hafta takviyeden sonra, insülinemi, bulusa uygun C10 bilesimi grubunda, Kontrole karsi daha farkli bir ilerleme asamasini göstermektedir: Kontrol grubunda tahrip olmus Beta hücreleriyle birlikte ilerlemis diyabet (düsük insülinemi; yüksek açlik kan sekeri) ve bulusa uygun C10 bilesimi grubunda fonksiyonel Beta hücreleriyle birlikte az ilerlemis diyabet, hatta diyabet yok (yüksek insülinemi, düsük kan sekeri, düsük HbAlc). Böylece bulus, kardiyo-metabolik bozukluklarin çok faktörlü yapisini dikkate alarak, yeni önleme çözümlerine ve terapötik çözümlere olan ihtiyaci mükeminel bir sekilde karsilamaktadir. Bu bulus, metabolik hastaliklarin gelisimini ve bunlarin morbiditesini önemli ölçüde ortadan kaldiran büyük bir ilerlemeyi temsil etmektedir. Karaciger için moleküler biyoloji ölçümleri de yapilmistir. Bu degerlendirmeler, alti haftalik tedaviden sonra ve hayvanlar öldürüldükten sonra yapilmistir. Özellikle, hepatik AMPK (AMP ile aktive olan protein kinaz) proteinlerinin miktarlari, western blot ile belirlenmistir. AMPK, bir metabolik sensör olarak degerlendirilmistir. Ubikuitöz bir enzim olan AMPK, birçok metabolik ve hormonal sinyale yanit olarak enerji metabolizmasinin, besin aliminin ve dokularin duyarliliginin koordineli biçimde regülasyonuna katilir. Dolayisiyla bu özellikler, ona, metabolik (diyabet, insülin direnci, obezite) ve kardiyolojik (kardiyak iskemi, diyabete bagli komplikasyonlar) uygulamalari olan önemli bir farmakolojik hedef rolü vermistir (Coughlan KA ve digerleri, Diabetes Metab Syndr Obes (özellikle alkolik olmayan hepatik steatoz) ve daha genel olarak metabolik bozukluklara bagli patolojiler için tedavilerin tanimlanmasi ve onaylanmasinda birincil önemde bir stratejidir. Sonuçlar, bulusa uygun C10 bilesiminin, karacigerde AMPK miktarinda net bir artisa yol p <0,001, Mann Whitney U Testi). Sonuçlar, Sekil 10'daki western blot ile gösterilmistir. Teknikte uzman herhangi bir kisi tarafindan yürütülebilecek test protokolü, asagidaki satirlarda belirtilmistir. Proteinlerin ekstraksivonu 50 mg dondurulmus doku (karaciger), l ul proteaz Inhibitörü karisimi (P8340, Sigma Aldrich) ve inhibitör fozfataz tabletleri (#88667 Thermo Fisher Scientific, A.B.D.) l mM NaF, l mM Na3VO4, %l'lik Nonidet P-40, %0,25'1ik Sodyum deoksikolat) içine yerlestirilmistir Dokular, bir cam Potter kullanilarak buz içinde homojenize edilmis, ardindan süpernatani geri kazanmadan önce 10 dakika boyunca 4°C`ta 14.000 x g'de santrifuj uygulanmistir. Süpernatanin protein içerigi, Bio-Rad DC kiti (Bio-Rad, A.B.D.) vasitasiyla belirlenmis, ardindan tüm örnekler, Laemmli 2X tamponu içinde ikinci kez seyreltilmeden önce standart konsantrasyona getirilmis, daha sonra 3 dakika boyunca 90°C'a isitilmistir. Blotti'ng Her test için, bir moleküler agirlik ölçegi ve bir iç kontrol, bir poliakrilamit gradyan jeli (% üzerindeki her 15 pg örnegin yanina yerlestirilmistir. Daha sonra, jeller, proteinlerin bir yari sivi transfer sistemi (Transblot, Bio-Rad, A.B.D.) vasitasiyla, 7 dakika boyunca 25 V'luk ve 2,5 A'lik bir dogru akim ile bir PVDF membraninin üzerine transfer edilmesinden önce, bir elektroforez tamponunun (25 mM Tris, içinde, 18 ila 20 dakika boyunca 300 V'luk bir akima tabi tutulmustur. Bu durumda membranlar, 1 saat boyunca ortam sicakliginda %5'1ik BSA içinde zenginlestirilmis Tween-Tris tuzlu su tamponu (TTBS: 50 mM Tris, baz pH: 7,5, içinde inkübe10 edilmistir. Membranlar, daha sonra TTBS ile durulanmis, ardindan gece boyunca 4°C`ta anti-AMPKOt antikorlari (D ile inkübe edilmistir. Inkübasyondan sonra membranlar, yeniden TTBS ile yikanmis, ardindan oda sicakliginda 1 saat boyunca 1:3000e konsantrasyona bir yaban turpu peroksidaza birlestirilmis bir ikincil anti-tavsan antikora maruz birakilmistir. Daha sonra membranlar, 1 dakika boyunca bir kemilüminesans çözeltisine (Clarity Western ECL, Bio-Rad, A.B.D.) maruz birakilmadan önce 3 kez TTBS içinde yikanmistir. Bu durumda membranlar, bir Bio-Rad Chemidoc sisteminde taranmis ve bantlarin yogunlugu, saglanan görüntü analiz yazilimi (lmageLab V4. 1, Bio-Rad, A.B.D.) kullanilarak ölçülmüstür. Halen piyasada bulunan birçok terapötik molekülün ana sakincalarindan biri, yüksek hipoglisemi riski tasiyan akut hipoglisemik etkileridir. Bulusa uygun C10 bilesiminin akut hipoglisemik etkisini test etmek için, bilesim, saglikli alti C57BL/6N faresine zorla besleme vasitasiyla (400 mg/kg) verilmistir. Kan sekeri, zorla beslemeden önce ve sonra (tO, tl 5 dakika, t30 dakika) kuyruktan biyopsi vasitasiyla ölçülmüstür. Öte yandan, çapraz bir protokole göre, ayni fareler, zorla besleme vasitasiyla bir tuzlu su çözeltisi almis, kan sekeri ölçülmüstür (tO, t15 dakika, t30 dakika). Sekil ll'de gösterilen sonuçlar bulusu uygun C10 bilesiminin akut hipoglisemik etkisinin olmadigini göstermektedir. Bulusa uygun C10 ve Cll bilesimlerinin etkilerini göstermek için in vitro testler de gerçeklestirilmistir. Bulusa uygun molekül kombinasyonunun C12 bilesimi de test edilmistir: dikafeoilkinik asit + apigenin-7-O-glükur0nit + monokafeoilkinik asit + Bulusa uygun bilesimlerin, glusit ve lipit metabolizmasinin stratejik enzimlerini inhibe edip etmedigini belirlemek için, çesitli enzimatik aktivite testleri yapilmistir: alfa-glükosidaz, DDP-IV ve HMG-CoA redüktaz. Tüm bu stratejik hedefler üzerinde bir etki, tip 2 diyabetin ve komplikasyonlarinin (diyabetik ayak, retinopati, görme kaybi, nefropati, kardiyovasküler olaylar, alkolik olmayan hepatik steatoz veya NASH) global biçimde yönetilmesine olanak saglar. -› HMG-CoA redüktaz Dolasimdaki lipitlerin kontrolü için, amaç, esas olarak kolesterol biyosentezinin inhibisyonunu (3-hidroksi-3-Metil-Glutaril-Koenzim A veya HMG-CoA redüktazin inhibisyonu) hedefleyerek serum kolesterol konsantrasyonunu azaltmaktir. Pravastatin, LDL kolesterolün ve toplam kolesterolün düsürülmesi için referans moleküllerden biridir. Özellikle ELISOR®, PRAVASTATINE MYLAN, VASTEN®, PRAVASTATINE TEVA adlariyla piyasada satilmaktadir. -› Alfa-glükosidaz Alfa-glükosidaz, glusitlerin sindirim isleminin son asamasini katalize eden bir enzimdir. Alfa-glükosidaz inhibitörleri (bu kategoriye giren ilaç örnekleri GLUCOR®, DIASTABOL®), diyabetin makro-vasküler komplikasyonlarindan bagimsiz bir risk faktörü olarak degerlendirilen tokluk kan sekerini (Kim JS ve digerelri, Biosci Biotechnol -› DPP-IV (dipeptidil peptidaz-IV) DPP-IV inhibitörleri, en umut verici tip 2 diyabet yönetim stratejilerinden biri olarak kabul edilmektedir (von Geldem TW ve digerleri, Drug Development Research 2006; 67: GIP (glikoza bagli insülinotropik polipeptit) hormonlarini hizla inaktive eder. DPP-IV'ün inhibe edilmesi, özellikle GLP-l ve GIP'in etkisinin arttirilmasini mümkün kilar, böylece pankreas tarafindan insülin salgilanmasinin fizyolojik olarak uyarilmasina ve glükagon salgilamasinin inhibisyonuna ve bunun sonucunda kan sekerinde bir düsüse olanak saglar. Öte yandan, DPP-lV'ün inhibisyonu, gastrik bosalmayi tesvik eder ve bir merkezi anoreksijenik etkiye neden olur. Dolayisiya DPP-IV'ün inhibisyonu, diyabetli kisilerde glusitlerin daha iyi regülasyonunu saglar. Öte yandan, klinik çalismalar, DPP-IV inhibitörlerinin, tip 2 diyabetli kisilerde, kilo alimi ve hipoglisemi fenomenleri olmadan, hipergliseminin yönetiminde iyi tolere edilebilirlik ile birlikte iyi bir etkinlik sergiledigini innibitörlerden biri, diprotin A'dir. ClO, Cl 1 ve C12 bilesimlerinin inhibitör potansiyelinin degerlendirmek için test protokolü asagidakilerdir: Hülasalarm, hülasa karisimlarinin ve sentetik safmolekül karisimimn hazirlanmasi HMG-CoA redüktazin ve glükosidazlarin inhibisyon testleri için, bitkisel hülasalar, homojen karisimlar elde etmek için oranlari hülasanin tipine göre degisen ultra saf su/ etanol karisimlari içinde seyreltilmistir. Homojenizasyondan sonra, örneklere, 10 dakika boyunca 4000 devir/dakikada santriiî'ij uygulanmis ve süpernatanlar toplanmistir (1-15 Fisher Bioblock Scientif, Sigma Aldrich® santriûij aygiti). Moleküller, ya ultra saf su / DMSO 90/ 10 (hacim/hacim) içinde ya da ultra saf su / etanol 50/50 (hacim/hacim) içinde saflastirilmistir. Birçok bitkisel hülasanin karisimi, su / etanol 50/50 (hacim/hacim) içinde seyreltilmis, ardindan ortami homojenize etmek için 15 dakika boyunca ultrasona tabi tutulmustur (bir UP50H Hielscher® ultrason probunun maksimum güçte kullanimi). Son olarak, 10 dakika boyunca 4000 devir/dakikada santrifuj uygulanmis ve süpernatanlar toplanmistir (1-15 Fisher Bioblock Scientif, Sigma Aldrich® santrifuj aygiti). DPP-thesti durumunda örnekler, ya Trisma-HCl (pH 8,0; içinde ya da ultra saf su/ DMSO 90/ 10 (hacim/hacim) içinde seyreltilmistir. HM G-COA redüktazm inhibisyon testi Bu test, enzimatik aktivitenin inhibisyon etkinliginin, ?t = 340 nm'de absorbansin zaman içindeki azalmasiyla ölçülmesine olanak saglar. Reaksiyon mekanizmasi asagidaki gibidir: HMG-CoA + 2NADPH + 2H+ -›mevalonat + 2NADP+ + CoA-SH Dolayisiyla NAPDH substratinin (340 nm'de absorban) yok olmasi zaman içinde takip edilir. Inhibitörsüz (%100 aktivite) kontrol reaksiyonuna göre zaman içinde 340 nm'de absorbansin degisiminde bir azalma, enzimin inhibisyonunun kanitidir. Ilk olarak, çözeltilerin Sigma® kitinden hareketle 'hazirlanmasi gereklidir: - sunulan 5X tamponu, ultra saf su içinde 1X konsantrasyonda seyreltilmesi gereklidir; - NADPH, 1X tamponun ilave edilmesiyle çözündürülmüs, ardindan 100 ul tüplere dagitilmistir; - baslangiç enzim çözeltisi, 25u1 alikuotlar halinde dagitilmistir. Tampon ve NADPH, -20°C'ta saklanmis ve enzim alikuotlari, kullanimlarina kadar - 80°C'ta depolanmistir.10 Islemler, dogrudan 96 kuyucuklu mikro levhada (NUNC96 veya SARSTEDT96) gerçeklestirilmistir. Tamponlar, substratlar, inhibitörler ve enziin, spesifik bir sirada ilave edilmistir (asagiya bakiniz). Her mikro levha için, bir taslak, bir kontrol hazirlanmasi gereklidir ve farkli testler gerçeklestirilmistir. Her eleman, çift kopya (hatta üç kopya) yapilmistir: - taslagin yapilmasi: 24 ul örnekler için kullanilan çözücü madde, 12 ul inkübasyon; - negatif kontrolün yapilmasi: 24 u] örnekler için kullanilan çözücü madde, 12 nl HMG-CoA, 158 nl IX tampon, 4 pl NADPH; 3 ila 5 dakika boyunca 37°C'ta inkübasyon; 2 al enzim ilavesi; 7 testin yapilmasi: 24 iil potansiyel olarak inhibitör numune, 12 iil HMG-CoA, 158 ul IX tampon, 4 al NADPH; 3 ila 5 dakika boyunca 37°C'ta inkübasyon; 2 u] enzim ilavesi; Levha hazirlandiktan sonra, bir mikro levha okuyucusunda (BMG Labtech) 16 dakika, saniye boyunca kinetik izleme yapilmistir; degerler, her 25 saniyede bir ?t = 340 nm'de alinmis, toplam 40 döngü yapilmistir. Bundan hareketle inhibisyon yüzdeleri hesaplanabilir. a-glükosi'dazlarm inhibisyon testi' a-glükosidazlarin inhibisyon testleri, a-glükosidazlar tarafindan katalize edilen asagidaki hidroliz reaksiyonuna göre, sentetik substrat para--nitropfenil-oi-D-glükopiranositten (PNPg) hareketle, sari renkli para-nitrofenol (PNP) ürününün olusumunun ;b = 405 nm'de spektrofotometrik olarak izlenmesiyle gerçeklestirilmistir: PNPg+ H20-›PNP + glikoz Inhibitörsüz (%100 aktivite) kontrol reaksiyonuna göre zaman içinde 7t=405 nm'de absorbansin degisiminde bir azalma, enzimin inhibisyonunun kanitidir. Saccharomyces cerevi'si'ae (maltaz) (Sigma Aldrich®, G0660) içinde üretilen rekombinant insan enzimi, 120 U/ml'lik bir teorik ana çözeltiden 1,6 U/ml'lik aktiviteye sahip bir çözeltiye geçmek için fosfat tampon (0,1 M, pH 6,8) içinde seyreltilmistir. a-glükosidazlarin inhibisyon testleri sirasinda, islemler, dogrudan 96 kuyucuklu mikro levhada (NUNC96 veya SARSTEDT96) gerçeklestirilmistir. Tamponlar, substratlar, inhibitörler ve enzim, spesifik bir sirada ilave edilmistir (asagiya bakiniz). Hazirlanmis her mikro levha için bir taslak, bir kontrol ve çesitli testler yapilmistir. Her eleman, çift kopya (hatta üç kopya) yapilmistir: - taslagin yapilmasi: 100 ul fosfat tampon (0,1 M, pH 6,8), 20 ul örnekler için kullanilan çözücü madde, 10 ila 15 dakika boyunca 37°C'ta inkübasyon, ardindan (fosfat tampon içinde çözündürülmüs) 2,5 mM'lik 20 nl PNPg'nin ilave edilmesi. - negatif kontrolün yapilmasi: 100 ul fosfat tampon (0,1 M, pH 6,8), 20 nl örnekler için kullanilan çözücü madde, 20 ul 1,6 U/ml'lik enzim, ila 15 dakika boyunca 37°C'ta inkübasyon, ardindan (fosfat tampon içinde çözündürülmüs) 2,5 mM'lik 20 ul PNPg'nin ilave edilmesi; - testin yapilmasi: 100 ul fosfat tampon (0,1 M, pH 6,8), 20 ul potansiyel olarak inhibitör örnek, 20 pl 1,6 U/ml'lik enzim, 10 ila 15 dakika boyunca 37°C'ta inkübasyon, ardindan (fosfat tampon içinde çözündürülmüs) 2,5 mM'lik 20 ul PNPg'nin ilave edilmesi. Levha hazirlandiktan sonra, bir mikro levha okuyucusunda (BMG Labtech) 30 dakika boyunca kinetik izleme yapilmistir; degerler, her 2 dakikada bir 9» : 405 nm'de alinmis, toplam 16 döngü yapilmistir. Bundan hareketle inhibisyon yüzdeleri hesaplanabilir. DPP-I V inhibisyon testi DPP-IV inhibisyon testleri, DPP-IV tarafindan katalize edilen asagidaki hidroliz reaksiyonuna göre, sentetik substrat Gly-L-Pro-p-Nitroanilitten hareketle, p-nitroanilin ürününün olusumunun 385 nm'de spektrofotometrik vasitasiyla izlenmesiyle gerçeklestirilmistir: Gly-L-Pro-p-Nitroanilit + HZO -› p-nitroanilin + Gly-L-pro Inhibitörsüz (%100 aktivite) kontrol reaksiyonuna göre zaman içinde 385 nm'de absorbansin degisiminde bir azalma, enzimin inhibisyonunun kanitidir. Kullanilan enzim, 0,045 U/ml (burada U:umol/dakika) konsantrasyondadir, dolayisiyla seyreltilmesi gereklidir. Seyreltme fazla oldugundan, iki ardisik seyreltme gerçeklestirilmesi gereklidir. Birinci seyreltme (5.104 U/ml'lik bir çözeltinin elde edilmesi): D1 0,045 - 5111. (Vson: 450 ul; V(ana enzim çözeltisi): 5 pl) Ikinci seyreltme (5.10_6 U/ml'lik bir çözeltinin elde edilmesi) DZ 5.10'4 (Vson: 1000 ul; V(Dl)=10 uL)-› D2 çözeltisi, kullanilabilir çözeltidir. Islemler, dogrudan 96 kuyucuklu mikro levhada (NUNC96 veya SARSTEDT96) gerçeklestirilmistir. Tamponlar, substratlar, inhibitörler ve enzim, spesifik bir sirada ilave edilmistir (asagiya bakiniz). Hazirlanmis her mikro levha için bir taslak, bir kontrol ve çesitli testler yapilmistir. Her eleman, çift kopya (hatta üç kopya) yapilmistir: 7 taslagin yapilmasi: 25 ul örnek, 25 ul substrat (1,6 mM konsantrasyonda, Tris-HCl ( tamponu içinde çözündürülmüs Gly-L-pro-p-nitroanilit); - negatif kontrolün yapilmasi: örnek için kullanilan 25 ul seyreltici madde, um substrat, 10 dakika boyunca 37°C'ta inkübasyon, (TrisHCl (100 mM, pH 8,0) tamponu içinde hazirlanmis) 5.10`6 U/ml'lik 50 ul enzim. - testin yapilmasi: 25 ul potansiyel olarak inhibitör örnek, 25 ul substrat, Levha hazirlandiktan sonra, bir mikro levha okuyucusunda (BMG Labtech) 30 dakika boyunca kinetik izleme yapilmistir; degerler, her dakikada bir ?t = 385 nm'de alinmis, toplam 31 döngü yapilmistir. Bundan hareketle inhibisyon yüzdeleri hesaplanabilir. Inhibi'syon yüzdesi hesaplamalari Genel olarak, test ne olursa olsun, bir inhibitörün belirli bir konsantrasyonu için bir absorbans = f (zaman) (dakika) denkleminin bir egrisi çizilmistir. Ayni sekilde, sistematik olarak (inhibitörsüz) kontroller ve (enzimsiz) taslaklar yapilmistir. Elde edilen farkli egriler seviyesinde, kinetigin baslangicinda yalnizca lineer kisimlar koninmustur, çünkü bunlar, baslangiç hizlarinin belirlenmesine olanak saglayan kosullara karsilik gelir. Böylece, absorbans / dakika egimi, ürünün görünme oraniyla (glükosidaz ve DPP-IV) veya substratin (HMG-COA redüktaz, negatif egim) yok olma oraniyla orantilidir. Test tiplerine göre farkli enzimlerin inhibisyon yüzdeleri, farkli usullerle hesaplanmistir: - HMG-CoA redüktazin e a-glükosidazlarin inhibisyon testleri için hesaplama formülü aynidir: kontrol egimi- örnek egimi kontrol egimi inhibisyon kisi: * 100. - DPP4'ün inhibisyon testi için formül, biraz farklidir, çünkü taslaklar dikkate alinmistir: inhibisyon'î--Ii'ai I ikontrolegimi taslak egimij - (ornek egimi -taslak egimi) x 100. Son olarak, her inhibitör konsantrasyonu için inhibisyon yüzdesinin bir ortalama degerinin yani sira her degerin standart sapmasi hesaplanmistir. Standart sapma degerleri %10'dan yüksekse, %IO'un altinda degerler elde edilene kadar yeni çift testler gerçeklestirilmistir. Bulusa uygun C10 ve C11 bilesimleri için üç enzimde elde edilen sonuçlar, asagidaki Tablo 16'da özetlenmistir. C150 " inhibisyon %'si (kuyucuk içinde Ürün Alfa-glükosidaz DPP-IV b HMG-COA redüktaz c (E. (Insan rekombinant (SP 9 hücrelerinde Coli'de eksprese edilen Saccharomyces eksprese edilen insan rekombinant enzimi Cerevi'si'ae) insan rekombinant GST füzyon proteininin DPP-lV) katalitik alani) Akarboz 86,3 Inhibisyon yoklugu Inhibisyon yoklugu Diprotin A Inhibisyon yoklugu %100 Inhibisyon yoklugu Pravastatin Inhibisyon yoklugu Inhibisyon yoklugu %100 C1 50 " (kuyucuk içinde inhibisyon %'si Alfa-glü kosidaz (Insan rekombinant (SF 9 hücrelerinde HMG-COA redüktaz c (E. Coli'de eksprese edilen Saccharomyces eksprese edilen insan rekombinant enzimi Cerevisiae) insan rekombinant GST Hizyon proteininin DPP-IV) katalitik alani) Cll Bilesimi 4,9 %29,3 %32,5 konsantrasyonu. b 1,25 mg/ml olarak sabitlenmis örnek konsantrasyonu. C 60 ug/ml olarak sabitlenmis örnek konsantrasyonu. Molekül kombinasyonu (bulusa uygun C12 bilesimi) için üz enzimde elde edilmis sonuçlar, asagidaki Tablo 17'de özetlenmistir. C150 " inhibisyon %'si (kuyucuk içinde Ürün Alfa-glükosidaz DPP-IV b (SF9 HMG-CoA redüktaz C (E. (Insan rekombinant hücrelerinde eksprese Coli'de eksprese edilen Saccharomyces edilen insan insan rekombinant enzimi Cerevisiae) rekombinant DPP- GST füzyon proteininin Akarboz 86,3 Inhibisyon yoklugu Inhibisyon yoklugu Diprotin A Inhibisyon yoklugu %89,3 Inhibisyon yoklugu Pravastatin Inhibisyon yoklugu Inhibisyon yoklugu %100 bilesimi 3 C1 50: enzimin, aktivitesinin artik sadece %50'sine sahip oldugu inhibitör konsantrasyonu. h 250 ug/ml olarak sabitlenmis Örnek konsantrasyonu. C1 50 " inhibisyon %'si (kuyucuk içinde Ürün Alfa-glükosidaz DPP-IV b (SF9 HMG-CoA redüktaz C (E. (Insan rekombinant hücrelerinde eksprese Coli'de eksprese edilen Saccharomyces edilen insan insan rekombinant enzimi Cerevisiae) rekombinant DPP- GST füzyon proteininin C 60 tig/ml olarak sabitlenmis örnek konsantrasyonu. Her enzimin [sirasiyla akarboz (ilaç), diprotin A (referans inhibitör), pravastatin (ilaç)] referans inhibitör inoleküllerinin aksine, bulusa uygun C10, C11 ve C12 bilesimlerinin, sasirtici sekilde 3 enzimi inhibe eden bilesimler oldugu anlasilmaktadir. Bulusa uygun bilesimler, birçok regülasyon prosesine es zamanli etki ederek, diyabetin, dislipideminin ve komplikasyonlarinin önlenmesinde ve tedavi edilmesinde avantajli bir önleyici araci ve bir terapötik araci temsil eder. Mevcut terapötik stratejiler, çesitli risk faktörlerini tek tek azaltmak amaciyla birçok ilacin kombine edilmesinden olusur. Bununla birlikte, ilaçlarin kombinasyonu, bazen ciddi ikincil reaksiyonlara neden olabilir; örnegin es zamanli fibrat ve statin uygulamasi miyopati riskini arttirir (Denke MA .I Manag Care Pharm 2003; 9: 17-9). Dolayisiyla günümüzde "çok hedefli" etki mekanizmasi, uyum, tolerans ve etkinlik açisindan avantajlara sahip önleyici çözümlere ve ilaçlara gerçek bir ihtiyaç mevcuttur. Böylece bulusa uygun bilesimler, kardiyovasküler hastalik riskinin azaltilmasina ve her fonksiyon bozuklugunun ve/veya sonuçlarinin bagimsiz olarak tedavi edilmesine olanak saglar. TR TR TR TR TR TR

Claims (1)

1.
TR2019/10765T 2014-10-20 2015-10-20 Bitkisel hülasaların bir karışımını veya bu bitkilerde mevcut moleküllerin bir karışımını içeren bileşim ve karbonhidrat ve/veya lipit metabolizmasını etkilemek için kullanımı. TR201910765T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1460064A FR3027228B1 (fr) 2014-10-20 2014-10-20 Composition comprenant un melange d'extraits vegetaux et utilisation pour agir sur le metabolisme glucidique et/ou lipidique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201910765T4 true TR201910765T4 (tr) 2019-08-21

Family

ID=52465501

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2019/10765T TR201910765T4 (tr) 2014-10-20 2015-10-20 Bitkisel hülasaların bir karışımını veya bu bitkilerde mevcut moleküllerin bir karışımını içeren bileşim ve karbonhidrat ve/veya lipit metabolizmasını etkilemek için kullanımı.

Country Status (34)

Country Link
US (3) US9962420B2 (tr)
EP (3) EP3332793B1 (tr)
JP (3) JP6882165B2 (tr)
KR (1) KR102492678B1 (tr)
CN (2) CN106794214B (tr)
AR (1) AR102372A1 (tr)
AU (1) AU2015334754B2 (tr)
BR (1) BR112017003948A2 (tr)
CA (1) CA2958676C (tr)
CL (2) CL2017000437A1 (tr)
CY (1) CY1122173T1 (tr)
DK (1) DK3209315T3 (tr)
ES (3) ES2737891T3 (tr)
FR (1) FR3027228B1 (tr)
HR (1) HRP20191288T1 (tr)
HU (1) HUE045248T2 (tr)
IL (1) IL250742B (tr)
LT (1) LT3209315T (tr)
MA (2) MA40571B1 (tr)
MX (1) MX377649B (tr)
MY (1) MY192840A (tr)
NZ (1) NZ729290A (tr)
PL (1) PL3209315T3 (tr)
PT (1) PT3209315T (tr)
RS (1) RS59259B1 (tr)
RU (1) RU2712625C2 (tr)
SA (1) SA517380987B1 (tr)
SG (2) SG10201807815WA (tr)
SI (1) SI3209315T1 (tr)
SM (1) SMT201900532T1 (tr)
TR (1) TR201910765T4 (tr)
UA (1) UA125576C2 (tr)
WO (1) WO2016062958A1 (tr)
ZA (1) ZA201701418B (tr)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10264769B2 (en) * 2016-08-21 2019-04-23 Daniel Michael Leo Insect production systems and methods
FR3042411B1 (fr) * 2015-10-20 2019-07-12 Valbiotis Composition comprenant un melange de molecules particulieres et utilisation pour agir sur le metabolisme glucidique et/ou lipidique
FR3042413B1 (fr) 2015-10-20 2019-07-12 Valbiotis Composition comprenant un melange de molecules extraites de chrysanthellum indicum et de cynara scolymus et utilisation pour agir sur le metabolisme glucidique et/ou lipidique
JP6145552B1 (ja) * 2016-11-18 2017-06-14 正則 那須 脂肪肝治療用組成物
CN106420505B (zh) * 2016-12-01 2020-02-11 北京东方淼森生物科技有限公司 一种中药植物组合物、其制备方法及应用
FR3062795B1 (fr) * 2017-02-16 2019-06-07 Valbiotis Principe actif pharmaceutique et utilisation en particulier dans la prevention et le traitement des dereglements metaboliques chez l'homme et l'animal.
CN110536682B (zh) * 2017-04-18 2023-01-06 基恩菲特公司 依拉非诺或其衍生物与抗nash、抗纤维化或抗胆汁淤积药剂的组合
CA3063174A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Innovus Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic methods and compositions
KR102249795B1 (ko) * 2017-07-18 2021-05-11 한국식품연구원 선복화 추출물을 포함하는 비만 또는 운동수행능력 개선용 조성물
JP7201659B2 (ja) * 2017-07-26 2023-01-10 ツェーエルエル ヒェーミシェス・ラボラトーリウム・ドクター・クルト・リヒター・ゲーエムベーハー 局所用ハーブ組成物
CN107692230A (zh) * 2017-10-10 2018-02-16 仲恺农业工程学院 含白藜芦醇和木犀草素的保健品及其制备方法和应用
US10864205B2 (en) 2017-12-01 2020-12-15 Innovus Pharmaceuticals, Inc. Nutritional supplement for improving sexual health in men and women
US10758505B2 (en) 2017-12-01 2020-09-01 Innovus Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compositions and methods
US20190167699A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 Innovus Pharmaceuticals, Inc. Prostate function support formula
US10500199B2 (en) * 2017-12-01 2019-12-10 Innovus Pharmaceuticals, Inc. Nutritional supplement for increasing cognitive functions
EP3501608B1 (fr) * 2017-12-21 2020-06-24 Chanel Parfums Beauté Extrait alcoolique de parties aériennes d'anthyllis vulneraria, son procédé d'obtention, et composition cosmétique ou dermatologique le contenant
FR3076997B1 (fr) * 2018-01-19 2020-01-03 Valbiotis Extrait obtenu a partir de plusieurs plantes pour son utilisation dans la prevention et/ou le traitement des maladies chroniques inflammatoires de l'intestin
FR3077204B1 (fr) * 2018-01-30 2021-09-17 Isp Investments Llc Extraits de fruit de myrciaria dubia riche en acides organiques, compositions cosmetiques le comprenant et leurs utilisations cosmetiques
DE102018115563A1 (de) * 2018-04-27 2019-10-31 Edeltraud Antonia Schneider e. K. Nahrungsmittelzusammensetzung auf Basis von Tee sowie Teemischungen
CN108740913A (zh) * 2018-07-06 2018-11-06 张学勇 一种抗癌抑制血糖升高的果酱配方及其制备方法
IT201800007746A1 (it) * 2018-08-01 2020-02-01 Pharmanutrition R&D Srl Composizione orale nutraceutica per uso nel trattamento della sindrome metabolica
KR20200042618A (ko) * 2018-10-16 2020-04-24 주식회사 제넨셀 병풀 추출물을 포함하는 망막 질환의 예방 또는 치료용 조성물
IL262744B (en) * 2018-11-04 2020-03-31 Izun Pharmaceuticals Corp Hydrogel compositions comprising plant extracts
CN109568209B (zh) * 2019-01-08 2021-08-20 广州悦荟化妆品有限公司 一种抗衰抗皱紧致的精华油
CN109988205B (zh) * 2019-05-10 2022-05-03 新疆医科大学 雪菊中黄诺玛苷和马里苷的提取方法
CN110038021A (zh) * 2019-05-23 2019-07-23 中国科学院西北高原生物研究所 苯并吡喃类化合物在制备调节脂质代谢产品中的应用及其组合物
EP3978005B1 (en) 2019-05-30 2024-05-15 HLscience Co., Ltd Composition for use in preventing, alleviating or treating metabolic syndrome accompanied by obesity and/or diabetes, containing, as active ingredient, complex (ib complex) of indian gooseberry extract and sprout barley extract
FR3097122B1 (fr) * 2019-06-11 2021-06-18 Valbiotis Melange d’extraits de plantes pour son utilisation dans la prevention et/ou le traitement des maladies chroniques inflammatoires de l’intestin
JP7267860B2 (ja) * 2019-07-10 2023-05-02 株式会社ノエビア 経口用組成物及びその製造方法
KR102940806B1 (ko) * 2019-08-30 2026-03-20 (주)셀트리온 피오글리타존, L-카르니틴 및 비페닐디메틸카르복실레이트를 포함하는 비알콜성 지방간염(NASH, Nonalcoholic Steatohepatitis) 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물
CN112806562B (zh) * 2019-11-15 2023-07-18 内蒙古蒙牛乳业（集团）股份有限公司 减肥组合物、减肥制剂与应用
CN116870046B (zh) * 2020-06-02 2024-09-20 中国科学院上海药物研究所 天然化合物及其衍生物在治疗动脉病变中的应用
JP7655526B2 (ja) * 2020-06-22 2025-04-02 国立大学法人東京科学大学 ジペプチジルペプチダーゼ－ｉｖ阻害剤及びそれを含む食品組成物
US12186358B2 (en) 2021-02-17 2025-01-07 Plexus Worldwide, Llc Compositions and methods for supporting immune health
US20240000733A1 (en) * 2021-03-24 2024-01-04 Biokier, Inc Composition and method for treatment of diabetes
CN113288833B (zh) * 2021-04-02 2022-08-30 北京圣永制药有限公司 一种缓解敏感的含有欧夏至草提取物的牙膏
RS67350B1 (sr) 2021-04-07 2025-11-28 Phytonet Doo Ekstrakti aristotelia chilensis u tretmanu gljivičnih infekcija
WO2023055079A1 (ko) * 2021-10-01 2023-04-06 주식회사 뉴트라코어 캐롭 추출물을 포함하는 대사증후군의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
IT202100028799A1 (it) * 2021-11-12 2023-05-12 Bruno Parapetti Composizione di principi attivi naturali
EP4458365A4 (en) * 2021-12-28 2025-12-03 Kao Corp PROCESS FOR PRODUCING AN EXTRACT COMPOSITION
US20250152505A1 (en) * 2022-01-13 2025-05-15 Noor Brands Company, Llc Spray compositions and methods of use
TR2022010643A1 (tr) * 2022-06-28 2024-01-22 Univ Istanbul Medipol Ti̇p ii di̇yabet ri̇ski̇ni̇ azaltma özelli̇ği̇ne sahi̇p fonksi̇yonel gida katki maddesi̇
KR102896901B1 (ko) * 2022-08-11 2025-12-09 코스맥스바이오 주식회사 아피게닌-7-오-글루크로나이드를 유효성분으로 포함하는 비만 예방 또는 개선용 조성물
CN115137684B (zh) * 2022-08-18 2023-09-15 西南民族大学 柳兰和/或其提取物在制备抑菌产品中的用途及其组合物
WO2024243591A1 (en) 2023-05-25 2024-11-28 Premium Oceanic Inc. Ecofriendly biopolymer admixture for cement and concrete applications
CN116855392B (zh) * 2023-09-04 2023-11-07 广州悦荟化妆品有限公司 一种鱼腥草发酵液及其制备方法与应用
SE547351C2 (en) * 2023-09-13 2025-07-08 Lewa Of Sweden Ab Permeable pouch comprising a moist non-tobacco composition
US20250205300A1 (en) * 2023-12-21 2025-06-26 Alpine Biotech, LLC Plant-based compositions and methods for hormone signaling, blood glucose control, appetite control, and weight management

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4343593C2 (de) * 1993-12-21 1998-05-20 Asta Medica Ag Verwendung von R-(+)-alpha-Liponsäure, R-(-)-Dihydroliponsäure oder der Metabolite sowie deren Salze, Ester, Amide zur Behandlung kompensierter und dekompensierter Insulinresistenz
JP3645608B2 (ja) * 1995-03-10 2005-05-11 花王株式会社 脂肪分解促進剤
JP4549486B2 (ja) * 2000-04-26 2010-09-22 アピ株式会社 抗肥満薬及びその製造方法
JP3820218B2 (ja) * 2000-09-01 2006-09-13 クレアグリ， インコーポレイテッド 植物水からヒドロキシチロソール富化組成物を得る方法
DE10138929A1 (de) * 2001-08-08 2003-02-27 Lichtwer Pharma Ag Artischockenblätterextrakte
JP2004269453A (ja) * 2003-03-11 2004-09-30 Arysta Lifescience Corp 皮膚化粧料
JP4373280B2 (ja) * 2003-07-29 2009-11-25 花王株式会社 脂肪分解促進剤
JP5024579B2 (ja) * 2003-11-26 2012-09-12 株式会社Ｊ−オイルミルズ カテコールアミン誘発剤
US7534454B2 (en) * 2004-12-28 2009-05-19 Arun Kumar Karerat Anti-cigarette herbal formulation as an antidote to tobacco
US7776915B2 (en) * 2005-03-24 2010-08-17 Tracie Martyn International, Llc Topical formulations and methods of use
JP2007145753A (ja) * 2005-11-28 2007-06-14 Noevir Co Ltd リパーゼ阻害剤
FR2908309A1 (fr) * 2006-11-14 2008-05-16 Univ Louis Pasteur Etablisseme Compositions biologiquement actives,procede pour leur obtention,et applications biologiques
US20090252758A1 (en) * 2008-04-07 2009-10-08 Mazed Mohammad A Nutritional supplement for the prevention of cardiovascular disease, alzheimer's disease, diabetes, and regulation and reduction of blood sugar and insulin resistance
WO2009155097A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-23 Dynamis Therapeutics, Inc. Natural product inhibitors of 3dg
KR101078376B1 (ko) * 2009-02-02 2011-10-31 연세대학교 산학협력단 피페린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비만 예방 및 치료용 조성물
GB2471303A (en) * 2009-06-24 2010-12-29 Bell Flavors & Fragrances Duft Und Aroma Gmbh Microparticles and method of making microparticles
EP2547412B1 (en) * 2010-03-15 2017-03-01 Rutgers, The State University of New Jersey Methods of obtaining natural products from comestible fluids and methods of use
PL2683251T3 (pl) * 2011-03-11 2021-12-13 Intercontinental Great Brands Llc Sposób wytwarzania wielowarstwowych wyrobów cukierniczych
KR101281827B1 (ko) * 2011-03-25 2013-07-03 (주)풀무원홀딩스 피페린을 유효성분으로 포함하는 인삼 사포닌 흡수 촉진용 조성물
KR20130026976A (ko) * 2011-09-01 2013-03-14 제주대학교 산학협력단 제주조릿대 잎 추출물 또는 그로부터 분리된 파라-쿠마르산을 이용한 비만 및 지방간 개선제 조성물
EP2753612A1 (en) * 2011-09-08 2014-07-16 Rutgers, The State University of New Jersey Production of enriched products
JPWO2013038826A1 (ja) * 2011-09-13 2015-03-26 テルモ株式会社 報知システム
PE20142043A1 (es) * 2011-09-27 2014-12-18 Univ Virginia Commonwealth Enfoque metabolico selectivo para aumentar la biodisponibilidad oral de la fenilefrina y otros bioactivos metabolicos
WO2013165455A1 (en) * 2012-05-01 2013-11-07 Rutgers, The State University Of New Jersey Production of enriched products
KR20140057040A (ko) * 2012-11-02 2014-05-12 연세대학교 산학협력단 피페린계 화합물을 유효성분으로 포함하는 피부노화 개선용 조성물
WO2014168925A1 (en) * 2013-04-08 2014-10-16 Virginia Commonwealth University Compositions to alleviate presystemic metabolism of opioids
CN103271194A (zh) * 2013-04-28 2013-09-04 王玉军 一种活血菊花茶冲剂及其制备方法
EP3035946A1 (en) * 2013-08-20 2016-06-29 SWM Luxembourg s.a.r.l. Product comprising a plant for medicinal, cosmetic, coloring or dermatologic use
CN103652799A (zh) * 2013-11-21 2014-03-26 阜阳九珍食品有限公司 一种富含维生素的蓝莓鸡精
CN103719269A (zh) * 2013-12-16 2014-04-16 马鞍山市安康菌业有限公司 一种玫瑰木耳酸奶
CN103750439A (zh) * 2013-12-16 2014-04-30 马鞍山市安康菌业有限公司 一种金针菇胡萝卜汁

Also Published As

Publication number Publication date
FR3027228B1 (fr) 2016-12-09
JP2021059552A (ja) 2021-04-15
EP3533454B1 (fr) 2022-04-20
RU2017106059A3 (tr) 2019-04-04
SG10201807815WA (en) 2018-10-30
LT3209315T (lt) 2019-10-25
CA2958676C (fr) 2023-07-18
WO2016062958A1 (fr) 2016-04-28
PL3209315T3 (pl) 2019-11-29
EP3209315A1 (fr) 2017-08-30
CY1122173T1 (el) 2020-11-25
RU2712625C2 (ru) 2020-01-30
EP3332793B1 (fr) 2020-03-18
AU2015334754A1 (en) 2017-03-09
JP7084954B2 (ja) 2022-06-15
ES2737891T3 (es) 2020-01-16
US10232005B2 (en) 2019-03-19
SA517380987B1 (ar) 2020-07-22
AR102372A1 (es) 2017-02-22
FR3027228A1 (fr) 2016-04-22
CN111973660A (zh) 2020-11-24
ES2923017T3 (es) 2022-09-22
CL2017002806A1 (es) 2018-05-11
ES2797084T3 (es) 2020-12-01
EP3332793A1 (fr) 2018-06-13
NZ729290A (en) 2019-10-25
JP6882165B2 (ja) 2021-06-02
KR102492678B1 (ko) 2023-01-30
CN106794214A (zh) 2017-05-31
SMT201900532T1 (it) 2019-11-13
MX377649B (es) 2025-03-10
ZA201701418B (en) 2018-05-30
RU2017106059A (ru) 2018-11-22
JP7093827B2 (ja) 2022-06-30
KR20170102861A (ko) 2017-09-12
EP3533454A1 (fr) 2019-09-04
PT3209315T (pt) 2019-07-31
RU2019121363A (ru) 2019-10-04
MA40571A (fr) 2017-08-30
US9962420B2 (en) 2018-05-08
BR112017003948A2 (pt) 2018-03-06
MX2017002626A (es) 2017-10-11
US20170028004A1 (en) 2017-02-02
IL250742A0 (en) 2017-04-30
CN106794214B (zh) 2021-06-15
IL250742B (en) 2019-08-29
SG11201701523VA (en) 2017-04-27
US20160106793A1 (en) 2016-04-21
HUE045248T2 (hu) 2019-12-30
MA44398A (fr) 2019-01-23
JP2020121973A (ja) 2020-08-13
AU2015334754B2 (en) 2021-01-28
EP3209315B1 (fr) 2019-04-24
CL2017000437A1 (es) 2018-03-16
US10736930B2 (en) 2020-08-11
UA125576C2 (uk) 2022-04-27
CA2958676A1 (fr) 2016-04-28
US20190060383A1 (en) 2019-02-28
SI3209315T1 (sl) 2019-11-29
JP2017533178A (ja) 2017-11-09
RS59259B1 (sr) 2019-10-31
MA40571B1 (fr) 2019-08-30
HRP20191288T1 (hr) 2019-11-01
DK3209315T3 (da) 2019-07-29
MY192840A (en) 2022-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10736930B2 (en) Compositions and methods for controlling carbohydrate and fat metabolism
US12011474B2 (en) Composition comprising a mixture of molecules extracted from Chrysanthellum indicum, Cynara scolymus and Lycium barbarum and use to act on carbohydrate and/or fat metabolism
FR3042411B1 (fr) Composition comprenant un melange de molecules particulieres et utilisation pour agir sur le metabolisme glucidique et/ou lipidique
RU2806833C2 (ru) Композиция, содержащая смесь экстрактов растений или смесь молекул, содержащихся в указанных растениях, и применение для контролирования метаболизма углеводов и/или липидов