RS59259B1 - Preparat koji sadrži mešavinu biljnih ekstrakata ili spoj molekula iz navedenih biljaka i upotrebljava se u kontroli metabollzma ugljenih hidrata i/ili lipidnog metabollzma - Google Patents

Preparat koji sadrži mešavinu biljnih ekstrakata ili spoj molekula iz navedenih biljaka i upotrebljava se u kontroli metabollzma ugljenih hidrata i/ili lipidnog metabollzma

Info

Publication number
RS59259B1
RS59259B1 RSP20190945A RS59259B1 RS 59259 B1 RS59259 B1 RS 59259B1 RS P20190945 A RSP20190945 A RS P20190945A RS 59259 B1 RS59259 B1 RS 59259B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
extract
preparation according
preparation
glucoside
molecules
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Sébastien Peltier
Pascal Sirvent
Thierry Maugard
Original Assignee
Valbiotis
Univ Clermont Auvergne
Univ La Rochelle
Centre Nat Rech Scient
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52465501&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS59259(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Valbiotis, Univ Clermont Auvergne, Univ La Rochelle, Centre Nat Rech Scient filed Critical Valbiotis
Publication of RS59259B1 publication Critical patent/RS59259B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/28—Asteraceae or Compositae (Aster or Sunflower family), e.g. chamomile, feverfew, yarrow or echinacea
    • A61K36/287—Chrysanthemum, e.g. daisy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4415—Pyridoxine, i.e. Vitamin B6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A61K31/51—Thiamines, e.g. vitamin B1
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7135—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/714—Cobalamins, e.g. cyanocobalamin, i.e. vitamin B12
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/34—Copper; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/28—Asteraceae or Compositae (Aster or Sunflower family), e.g. chamomile, feverfew, yarrow or echinacea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/45—Ericaceae or Vacciniaceae (Heath or Blueberry family), e.g. blueberry, cranberry or bilberry
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/63—Oleaceae (Olive family), e.g. jasmine, lilac or ash tree
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/67—Piperaceae (Pepper family), e.g. Jamaican pepper or kava
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A61K9/2826—Sugars or sugar alcohols, e.g. sucrose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/288—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

Opis
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na prevenciju i lečenje poremećaja metabolizma ugljenih hidrata i/ili lipidnog metabolizma kod čoveka ili životinja.
[0002] Dijabetes tipa 2, najčešći oblik dijabetesa, je hronična metabolička i progresivna bolest. Odlikuje se hroničnom hiperglikemijom, odnosno abnormalno visokom koncentracijom šećera u krvi i intolerancijom na ugljene hidrate. Glavni uzrok takvog hroničnog hiperglikemičkog stanja je rezistencija na insulin, kao i njegovo neodgovarajuće lučenje kao odgovor na određeno metaboličko stanje, ali mogu učestvovati i drugi faktori (Ismail-Beigi F N Engl J Med 2012; 366:1319-27). U borbi protiv dijabetesa tipa 2 pre svega je potrebno sniziti nivo glikemije, zatim glukozilirani hemoglobin (HbA1c) na nivo niži ili jednak 6.5%, i poboljšati osetljivost na insulin.
[0003] Lečenje dijabetesa tipa 2 pre svega se ogleda u promeni načina života ili higijensko-dijetetskom režimu (HDR: ishrana, pušenje, fizička i sportska aktivnost). Ukoliko HDR nije dovoljan, treba pribeći antidijabetesnim terapijskim agensima, uglavnom metforminu. Međutim, metformin ima brojne kontraindikacije, poput hronične insuficijencije bubrega, acidoze, hipoksije, dehidracije, itd. To je važan paradoks imajući u vidu da propisivanje metformina nije moguće kod pacijenata koji boluju od dijabetesa tipa 2 sa insuficijencijom bubrega, koja je česta posledica dijabetesa tipa 2. Razvijeni su i drugi terapijski agensi, poput inhibitora dipeptidil-peptidaze-IV (DPP-IV), analoga glukagonu-sličnog peptida-1 (GLP-1), tiazolidindiona (TZD), sulfonilureja, inhibitora glukozidaza (akarboza, miglitol, vogliboza), ili pak inhibitora natrijum-glukoza kotransportera-2 (SGLT2). Ipak, dobra terapijska kombinacija je složen pojam jer iziskuje uzimanje u obzir velikog broja faktora kao što su kontraindikacije i neželjeni efekti, koji utiču na kvalitet života pacijenata, a samim tim i na njihovo prihvatanje terapije. Štaviše, neke terapijske kombinacije povećavaju ukupnu smrtnost, poput spoja metformina i sulfonilureje (medicinski časopis Prescrire Int.2015; 24:130-5).
[0004] Pošto pacijenti retko poštuju HDR, potrebno je veoma brzo ustanoviti terapiju sa svim neželjenim efektima i kontraindikacijama vezanim za ove molekule, a danas ne postoji rešenje prilagođeno lečenju pacijenata koji boluju od dijabetesa tipa 2 između HDR i uspostavljanja terapije.
[0005] S druge strane, oboleli od dijabetesa tipa 2 imaju visok rizik od kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta. Stoga je neophodno uzeti u obzir i tradicionalne kardiovaskularne faktore rizika, pre svega kontrolu cirkulišućih lipida, težine i krvnog pritiska. Takva potreba trenutno podrazumeva istovremeno uzimanje lekova različitih terapijskih klasa. Međutim, kombinacija lekova nekad može izazvati ozbiljne zakasnele reakcije, kao što je slučaj sa istovremenim uzimanjem fibrata i statina koje povećava rizik od miopatija (Denke MA J Manag Care Pharm 2003; 9:17-9).
[0006] Postoji stvarna potreba za preparatima koji se mogu koristiti kako kod podmuklog nastanka kardiometaboličkih patologija, koje odlikuje povišenje nekih faktora rizika (poremećaj metabolizma ugljenih hidrata, poremećaj lipidnog metabolizma, prekomerna težina, upale, oksidativni stres, hipertenzija), a naročito kod aktiviranja tih patologija, pre svega dijabetesa tipa 2.
[0007] S druge strane, hitno su potrebna preventivna rešenja i lekovi čiji mehanizmi ‘’višeciljnog’’ dejstva pružaju prednosti u smislu pridržavanja pacijenta, tolerancije i efikasnosti. Takvi preparati bi omogućili smanjenje globalnog rizika kardiometaboličkih bolesti i prevenciju i lečenje svake disfunkcije i/ili njene pojedinačne posledice.
[0008] Cilj pronalaska je da se za ove različite potrebe ponude preparati koji ne samo da mogu da deluju istovremeno na više poremećaja metabolizma ugljenih hidrata i lipida, već ujedno predstavljaju i sredstvo prevencije i odlično terapijsko sredstvo za prevenciju i lečenje kardiometaboličkih bolesti i njihovih komplikacija.
[0009] Da bi ispunio svoj cilj, pronalazak se odnosi na preparate koji podrazumevaju bar jedan spoj molekula koji sadrži najmanje:
- jedan ekstrakt Chrysanthellum indicum, i
- jedan ekstrakt Cynara scolymus, i
- jedan ekstrakt Vaccinium myrtillus, i
- sintetički piperin i/ili ekstrakt Pipera koji sadrži piperin, spoj molekula koji podrazumeva:
- najmanje jedan od navedenih molekula: apigenin-7-O-glukuronid, hrizantemin A, hrizantemin B, kofeinska kiselina, luteolin, maritimetin, eriodiktiol, izokanin, apigenin, luteolin-7-O-glukozid, maritimein, marein, eriodiktiol-7-O-glukozid, flavomarein, apigenin-8-C-α-L-arabinozid-6-C-β-D-glukozid (shaftoside), apigenin-6,8-C-di-β-D-glukopiranozid (vicenin-2), i
- najmanje jedan od navedenih molekula: cinarin, sulfonska-monokafeolhininska kiselina, luteolin, luteolin-7-0-glukozid, luteolin-7-O-glukuronid, apigenin-7-O-glukozid, cinaropikrin, i
- najmanje jedan od navedenih molekula: monokafeolhininska kiselina, delfinidin-3-galaktozid, delfinidin-3-glukozid, cijanidin-3-galaktozid, delfinidin-3-arabinozid, cijanidin-3-glukozid, petunidin-3-galaktozid, cijanidin-3-arabinozid, petunidin-3-glukozid, peonidin-3-galaktozid, petunidin-3-arabinozid, peonidin-3-glukozid, malvidin-3-galaktozid, malvidin-3-glukozid, malvidin-3-arabinozid, i
- piperin.
[0010] Reč je o sinergijskom spoju, imajući u vidu da postojeći molekuli deluju u sinergiji.
[0011] Ekstrakti Chrysanthellum indicum, ekstrakti Cynara scolymus, ekstrakti Vaccinium myrtillus i piperina su već opisani, a neki su se koristili u dijetetskim preparatima, ali, neočekivano, kombinacija najmanje jednog ekstrakta Chrysanthellum indicum, sa najmanje jednim ekstraktom Cynara scolymus i najmanje jednim ekstraktom Vaccinium myrtillus i piperina, donosi iznenađujuće rezultate kako kod metabolizma ugljenih hidrata, tako i kod lipidnog metabolizma kod čoveka ili životinja.
[0012] Da bi ostvario svoj cilj, ovaj pronalazak podrazumeva i preparate koji se sastoje bar od piperina i specifičnih posebnih molekula iz Chrysanthellum indicum, Cynara scolymus i Vaccinium myrtillus (imajući u vidu da su ovi molekuli prirodni i/ili sintetički), naročito spoj od najmanje četiri molekula, bar jednog molekula piperina, najmanje jednog od sledećih molekula: apigenin-7-O-glukuronid, hrizantemin A, hrizantemin B, kofeinska kiselina, luteolin, maritimetin, eriodiktiol, izokanin, apigenin, luteolin-7-O-glukozid, maritimein, marein, eriodiktiol-7-O-glukozid, flavomarein, apigenin-8-C-α-L-arabinozid-6-C-β -D-glukozid (shaftoside), apigenin-6,8-C-di-β-D-glukopiranozida (vicenin-2), ili njihovi analozi, i bar jedan od sledećih molekula: cinarin, sulfonska-monokafeolhininska kiselina, luteolin, luteolin-7-0-glukozid, luteolin-7-O-glukuronid, apigenin-7-O-glukozid, cinaropikrin ili njihovi analozi, i bar jedan od sledećih molekula: monokafeolhininska kiselina, delfinidin-3-galaktozid, delfinidin-3-glukozid, cijanidin-3-galaktozid, delfinidin-3-arabinozid, cijanidin-3-glukozid, petunidin-3-galaktozid, cijanidin-3-arabinozid, petunidin-3-glukozid, peonidin-3-galaktozid, petunidin-3-arabinozid, peonidin-3-glukozid, malvidin-3-galaktozid, malvidin-3-glukozid, malvidin-3-arabinozid, ili njihovi analozi.
[0013] U ovom zahtevu, jednina ili množina biće podjednako korišćene u navođenju preparata prema ovom pronalasku.
[0014] Prednost preparata prema ovom pronalasku je i to što sprečavaju nastanak hronične hiperglikemije i smanjuju glikemiju i glikozilirani hemoglobin, omogućavajući veću toleranciju na unete ugljene hidrate, poboljšavaju osetljivost na insulin, ali mogu da deluju i na druge kardiovaskularne faktore rizika kao što su dislipidemija, višak kilograma i gojaznost, krvni pritisak. Između ostalog, nemaju ili gotovo da nemaju sekundarnih efekata u smislu onih koji su ustanovljeni kod postojećih terapija i onih koje su u fazi razvijanja.
[0015] Pronalazak podrazumeva i upotrebu preparata poput dijetetskih ili medicinskih sredstava, pre svega lekova, naročito onih za prevenciju i/ili borbu protiv poremećaja metabolizma ugljenih hidrata ili poremećaja lipidnog metabolizma kod čoveka ili životinja.
[0016] Pronalazak je detaljno opisan u smislu priloženih ilustracija koje predstavljaju :
- Ilustracija 1: rezultati za četiri preparata nakon oralnog testa osetljivosti na insulin koji odgovaraju rezultatima tabele 9 (tačka II.1).
- Ilustracija 2: rezultati koji pokazuju sinergijski efekat preparata prema pronalasku, odgovaraju onima u tabeli 13 (tačka II.1) za glikemiju na prazan stomak.
- Ilustracija 3: rezultati koji pokazuju sinergijski efekat preparata prema pronalasku, odgovaraju onima u tabeli 13 (tačka II.1) za toleranciju na ugljene hidrate.
- Ilustracija 4: rezultati koji pokazuju sinergijski efekat preparata prema pronalasku, odgovaraju onima u tabeli 14 (tačka II.1) za glikemiju na prazan stomak.
- Ilustracija 5: rezultati koji pokazuju sinergijski efekat preparata prema pronalasku, odgovaraju onima u tabeli 14 (tačka II.1) (tačka II.1) za toleranciju na ugljene hidrate.
- Ilustracija 6: rezultati koji pokazuju sinergijski efekat preparata prema pronalasku, odgovaraju onima u tabeli 14 (tačka II.1) za osetljivost na insulin.
- Ilustracija 7: rezultati efekta preparata prema pronalasku i metmofrina na osetljivost na insulin, odgovaraju tabeli 15 (tačka II.2).
- Ilustracija 8: rezultati efekta preparata prema pronalasku na povećanje telesne mase, rezultati odgovaraju tabeli 15 (tačka II.2).
- Ilustracija 9: rezultati efekta preparata prema pronalasku na razvoj glikemije na prazan stomak, rezultati odgovaraju tabeli 15 (tačka II.2).
- Ilustracija 10: rezultati vestern blota koji prikazuju povećanje količine AMPK u jetri miša sa preparatom prema pronalasku (tačka 11.2).
- Ilustracija 1: rezultati testova koji pokazuju izostanak akutnog hipoglikemijskog efekta sa preparatom prema pronalasku (tačka II.3).
[0017] Pronalazak podrazumeva preparat koje sadrži najmanje jedan spoj molekula od bar:
- jednog ekstrakta Chrysanthellum indicum, i
- jednog ekstrakta Cynara scolymus, i
- jednog ekstrakta Vaccinium myrtillus, i
- sintetičkog piperina i/ili ekstrakta Pipera koji sadrži piperin, mešavina molekula koja sadrži:
- najmanje jedan od sledećih molekula: apigenin-7-O-glukuronid, hrizantemin A, hrizantemin B, kofeinska kiselina, luteolin, maritimetin, eriodiktiol, izokanin, apigenin, luteolin-7-O-glukozidm maritimein, marein, eriodiktiol-7-O-glukozidm flavomarein, apigenin-8-C-α-L-arabinozid-6-C-β-D-glukozid (shaftoside), apigenin-6,8-C-di-β-D-glukopiranozid (vicenin-2), i
- najmanje jedan od sledećih molekula: cinarin, sulfonska-monokafeolhininska kiselina, luteolin, luteolin-7-0-glukozid, luteolin-7-O-glukuronid, apigenin-7-O-glukozid, cinaropikrin, i
- najmanje od navedenih molekula: monokafeolhininska kiselina, delfinidin-3-galaktozid, delfinidin-3-glukozid, cijanidin-3-galaktozid, delfinidin-3-arabinozid, cijanidin-3-glukozid, petunidin-3-galaktozid, cijanidin-3-arabinozid, petunidin-3-glukozid, peonidin-3-galaktozid, petunidin-3-arabinozid, peonidin-3-glukozid, malvidin-3-galaktozid, malvidin-3-glukozid, malvidin-3-arabinozid, i
- piperin.
[0018] Pronalazak podrazumeva preparat koji obuhvata bar piperin, najmanje jedan molekul Chrysanthellum indicum, najmanje jedan molekul Cynara scolymus i najmanje jedan molekul Vaccinium myrtillus.
[0019] Osim Chrysanthellum indicum, Cynara scolymus, Vaccinium myrtillus i piperina, preparat prema pronalasku može da sadrži i druga jedinjenja, pre svega ekstrakt Olea europea. U tom slučaju preparat prema ovom pronalasku podrazumeva najmanje jedan molekul Chrysanthellum indicum, najmanje jedan molekul Cynara scolymus, najmanje jedan molekul Vaccinium myrtillus i najmanje jedan molekul Olea europea i piperina.
[0020] Preparat, prema pronalasku, sadrži najmanje:
- jedan ekstrakt Chrysanthellum indicum, i
- jedan ekstrakt Cynara scolymus, i
- jedan ekstrakt Vaccinium myrtillus, i
- sintetički piperin i/ili ekstrakt Pipera koji sadrži piperin.
[0021] Pod ekstraktom biljke “X” ili biljne sirovine „X“ prema ovom pronalasku podrazumeva se najmanje jedan molekul, po mogućstvu skup molekula dobijen od biljke „X“ bilo kojim prilagođenim postupkom. Posebno navodimo vodene ekstrakte (dobijene od vodenog rastvarača), alkoholne ekstrakte (dobijene od alkoholnog rastvarača), upotrebu organskog rastvarača, ili prirodne masti ili mešavine prirodnih masti, pre svega biljnog ulja ili mešavine biljnih ulja. Pod vodenim rastvaračem se podrazumeva svaki rastvor koji se potpuno ili delimično sastoji od vode. Može se navesti i sama voda, hidro-alkoholni rastvarači u bilo kom odnosu ili pak rastvarači od vode i jedinjenja poput glicerina ili propilen glikola u bilo kom odnosu. Od alkoholnih rastvarača možemo istaći etanol.
[0022] Pod biljkom ili biljnom sirovinom prema ovom pronalasku podrazumeva se cela biljka ili deo biljke, sa ćelijskim kulturama, koja još nije prošla posebnu obradu i koja je namenjena proizvodnji biljnog preparata.
[0023] Biljni ekstrakti se mogu dobiti bilo kojim prilagođenim postupkom, na primer postupkom koji podrazumeva sledeće faze:
- čvrsta/tečna ekstrakcija
- odvajanje/gnječenje
- filtriranje
- isparavanje
- sušenje
- eventualno dodavanje aditiva
- homogeneizacija
- pakovanje.
[0024] Ekstrakt Chrysanthellum indicum je, po mogućstvu, ekstrakt cele biljke ili izdanka.
[0025] To pre svega može biti hidro-alkoholni ili vodeni ekstrakt ili subkritični CO2 ili subkritični H20 ili u asocijaciji sa termičkom obradom putem klasičnog grejanja ili pod mikrotalasnom frekvencijom ili ultrazvukom.
[0026] Odnos biljka/ekstrakt podrazumeva po mogućstvu od 1/1 do 100/1, naročito između 1/1 i 25/1.
[0027] Preparat prema ovom pronalasku, kada je namenjen čoveku, po mogućstvu podrazumeva količinu ekstrakta Chrysanthellum indicum koji omogućava propisivanje količine od najmanje 0,00001g, a naročito između 0,00001g i 0,60g ekstrakta Chrysanthellum indicum po kilogramu telesne težine osobe kojoj se sastav daje na dnevnom nivou.
[0028] Po mogućstvu, ekstrakt Chrysanthellum indicum podrazumeva najmanje jedan od sledećih molekula: apigenin-7-O-glukuronid, hrizantemin A, hrizantemin B, kofeinska kiselina, luteolin, maritimetin, eriodiktiol, izokanin, apigenin, luteolin-7-O-glukozidm maritimein, marein, eriodiktiol-7-O-glukozidm flavomarein, apigenin-8-C-α-L-arabinozid-6-C-β-D-glukozid (shaftoside), apigenin-6,8-C-di-β-D-glukopiranozid (vicenin-2), ili njihovi analozi. Po mogućstvu ekstrakt podrazumeva bar apigenin-7-O-glukuronid.
[0029] Pod analozima prema ovom pronalasku podrazumevaju se sva jedinjenja koja imaju hemijsku strukturu sličnu nekom drugom jedinjenju, ali se razlikuju po nekom sastojku. Može se razlikovati u jednom ili više atoma, funkcionalnih grupa, podstruktura, koje menjaju drugi atomi, funkcionalne grupe ili podstrukture.
Na primer, možemo navesti analoge apigenin-7-O-glukuronida kao što je apigenin-7-glukozid, apigenin-8-C-glukozid (viteksin), apigenin-6-C-glukozid (izoviteksin), apigenin-7-O-neohesperidozid, apigenin-7-glukozid, apigenin-7-apioglukozid.
[0030] Ekstrakt Cynara scolymus je po mogućstvu ekstrakt listova ili korena.
[0031] To pre svega može biti hidroalkoholni ili vodeni ekstrakt ili subkritični CO2 ili subkritični H20 ili u asocijaciji sa termičkom obradom izvedenom klasičnim grejanjem ili pod mikrotalasnom frekvencijom ili ultrazvukom.
[0032] Odnos biljka/ekstrakt je po mogućstvu između 1/1 i 100/1, naročito između 1/1 i 30/1.
[0033] Preparat prema ovom pronalasku, kada je namenjen čoveku, po mogućstvu podrazumeva količinu ekstrakta Cynara scolymus koja omogućava propisivanje bar 0,00001g, pre svega između 0,00001g i 0,60g ekstrakta Cynara scolymus po kilogramu telesne težine osobe kojoj se sastav daje na dnevnom nivou.
[0034] Po mogućstvu, ekstrakt Cynara scolymus podrazumeva bar jedan od sledećih molekula: cinarin, sulfonska-monokafeolhininska kiselina, luteolin, luteolin-7-0-glukozid, luteolin-7-O-glukuronid, apigenin-7-O-glukozid, cinaropikrin, ili njihovi analozi. Po mogućstvu ekstrakt podrazumeva bar jedan cinarin.
[0035] Ekstrakt Vaccinium myrtillus je po mogućstvu ekstrakt ploda ili listova.
[0036] To pre svega može biti hidroalkoholični ili vodeni ekstrakt ili subkritični CO2 ili subkritični H20 ili u asocijaciji sa termičkom obradom izvedenom klasičnim grejanjem ili pod mikrotalasnom frekvencijom ili ultrazvukom.
[0037] Odnos biljka/ekstrakt je po mogućstvu između 1/1 i 200/1, a naročito između 1/1 i 60/1.
[0038] Sastav prema ovom pronalasku, kada je namenjen čoveku, po mogućstvu podrazumeva količinu ekstrakta Vaccinium myrtillus koja omogućava propisivanje bar 0,00001g, a naročito između 0,00001g i 0,60g ekstrakta Vaccinium myrtillus po kilogramu telesne težine osobe kojoj se sastav daje na dnevnom nivou.
[0039] Po mogućstvu, ekstrakt Vaccinium myrtillus podrazumeva najmanje jedan od sledećih molekula: monokafeolhininska kiselina, delfinidin-3-galaktozid, delfinidin-3-glukozid, cijanidin-3-galaktozid, delfinidin-3-arabinozid, cijanidin-3-glukozid, petunidin-3-galaktozid, cijanidin-3-arabinozid, petunidin-3-glukozid, peonidin-3-galaktozid, petunidin-3-arabinozid, peonidin-3-glukozid, malvidin-3-galaktozid, malvidin-3-glukozid, malvidin-3-arabinozid, ili njihove analoge. Po mogućstvu, ekstrakt podrazumeva bar jednu monokafeolhininsku kiselinu.
[0040] Piperin prisutan u sastavu pronalaska može poticati iz ekstrakta Pipera ili sintetičkog piperina.
[0041] Topološka formula piperina je sledeća:
ilustracija
[0042] Preparat prema ovom pronalasku, kada je namenjen čoveku, po mogućstvu podrazumeva količinu piperina koja omogućava propisivanje bar 0,001mg, a pre svega između 0,001mg i 166 mg piperina po kilogramu telesne težine osobe kojoj se preparat daje na dnevnom nivou.
[0043] Ukoliko piperin postoji u ekstraktu Pipera, mešavina preparata prema pronalasku podrazumeva navedeni ekstrakt. Ekstrakt Pipera je po mogućstvu ekstrakt Piper nigruma, Piper aduncuma i/ili Piper longuma.
[0044] Kod ekstrakta Pipera se daje prednost ekstraktu ploda ili listova.
[0045] To pre svega može biti hidroalkoholni ili vodeni ekstrakt ili subkritični CO2 ili subkritični H20 ili u asocijaciji sa termičkom obradom izvedenom klasičnim grejanjem ili pod mikrotalasnom frekvencijom ili ultrazvukom.
[0046] Odnos biljka/ekstrakt je po mogućstvu između 1/1 i 10000/1, naročito između 1/1 i 200/1.
[0047] Ekstrakt podrazumeva po mogućstvu bar 1% težine piperina u odnosu na ukupnu težinu ekstrakta.
[0048] Dakle, mešavina sastava prema pronalasku podrazumeva:
- piperin, i
- najmanje jedan od sledećih molekula: apigenin-7-O-glukuronid, hrizantemin A, hrizantemin B, kofeinska kiselina, luteolin, maritimetin, eriodiktiol, izokanin, apigenin, luteolin-7-O-glukozid, maritimein, marein, eriodiktiol-7-O-glukozid, flavomarein, apigenin-8-C-α-L-arabinozid-6-C-β -D-glukozid (shaftoside), apigenin-6,8-C-di-β-D-glukopiranozida (vicenin-2), ili njihove analoge, po mogućstvu apigenin-7-O-glukuronid, i
- najmanje jedan od sledećih molekula: cinarin, sulfonska-monokafeolhininska kiselina, luteolin, luteolin-7-0-glukozid, luteolin-7-O-glukuronid, apigenin-7-O-glukozid, cinaropikrin ili njihove analoge, po mogućstvu cinarin, i
- najmanje jedan od sledećih molekula: monokafeolhininska kiselina, delfinidin-3-galaktozid, delfinidin-3-glukozid, cijanidin-3-galaktozid, delfinidin-3-arabinozid, cijanidin-3-glukozid, petunidin-3-galaktozid, cijanidin-3-arabinozid, petunidin-3-glukozid, peonidin-3-galaktozid, petunidin-3-arabinozid, peonidin-3-glukozid, malvidin-3-galaktozid, malvidin-3-glukozid, malvidin-3-arabinozid, ili njihovi analozi, po mogućstvu monokafeolhininska kiselina.
[0049] Osim ekstrakata Chrysanthellum indicum, Cynara scolymus i Vaccinium myrtillus i piperina, mešavina prema pronalasku može sadržati i druga jedinjenja, pre svega ekstrakt Olea europaea.
[0050] Ekstrakt Olea europaea je po mogućstvu ekstrakt listova ili ploda.
[0051] To pre svega može biti hidroalkoholni ili vodeni ekstrakt ili subkritični CO2 ili subkritični H20 ili u asocijaciji sa termičkom obradom izvedenom klasičnim grejanjem ili pod mikrotalasnom frekvencijom ili ultrazvukom.
[0052] Odnos biljka/ekstrakt je po mogućstvu između 1/1 i 200/1, a naročito između 1/1 i 60/1.
[0053] Preparat prema pronalasku, kada je namenjen čoveku, po mogućstvu podrazumeva količinu ekstrakta Olea europaea koja omogućava propisivanje bar 0,00001g, a naročito između 0,00001g i 0,60g ekstrakta Olea europaea po kilogreamu telesne težine osobe kojoj se preparat daje na dnevnom nivou.
[0054] Prednost se daje ekstraktu Olea europaea sa najmanje jednim molekulom oleuropeina i hidroksitirozola ili njihovih analoga.
[0055] Pod mešavinom u smislu preparata podrazumeva se asocijacija supstanci (ekstrakata i/ili molekula) u čvrstom, tečnom ili gasnom obliku koji su sposobni ili nisu sposobni za hemijsku interakciju. Mešavina ekstrakata prema pronalasku dobija se bilo kojim postupkom poznatom stručnjaku iz ove oblasti. Može se dobiti i prostim mešanjem činilaca.
[0056] Po mogućstvu, odnos Chrysanthellum indicum/ekstrakt Cynara scolymus/ekstrakt Vaccinium myrtillus/piperin u mešavini podrazumeva se između 0,01/0,01/0,01/0,0001 i 10/10/10/10.
[0057] Preparat prema pronalasku koji obuhvata ekstrakte biljaka podrazumeva:
- najmanje jedan od sledećih molekula: apigenin-7-O-glukuronid, hrizantemin A, hrizantemin B, kofeinska kiselina, luteolin, maritimein, eriodiktol,izokanin, apigenin-8-α-L-arabinozid-6-C- β-D-glukozid (shaftoside), apigenin-6,8-C-di- β-D-glukopiranozid (vicenin-2), ili njihove analoge, po mogućstvu apigenin-7-O-glukuronid, i
- cinarin, sulfonska-monokafeolhininska kiselina, luteolin, luteolin-7-0-glukozid, luteolin-7-O-glukuronid, apigenin-7-O-glukozid, cinaropikrin ili njihove analoge, po mogućstvu cinarin, i
- najmanje jedan od sledećih molekula: monokafeolhininska kiselina, delfinidin-3-galaktozid, delfinidin-3-glukozid, cijanidin-3-galaktozid, delfinidin-3-arabinozid, cijanidin-3-glukozid, petunidin-3-galaktozid, cijanidin-3-arabinozid, petunidin-3-glukozid, peonidin-3-galaktozid, petunidin-3-arabinozid, peonidin-3-glukozid, malvidin-3-galaktozid, malvidin-3-glukozid, malvidin-3-arabinozid, ili njihove analoge, po mogućstvu monokafeolhininsku kiselinu, i
- piperin, i
- i eventualno, po mogućstvu bar jedan molekul oleuropeina, hidroksitirozola ili njihove analoge.
[0058] U nekom drugom aspektu, pronalazak podrazumeva i preparat koji obuhvata mešavinu bar četiri molekula, koji mogu biti sintetički i/ili prirodni molekuli, koji se pre svega dobijaju iz biljnih sirovina: - najmanje jedan od sledećih molekula: apigenin-7-O-glukuronid, hrizantemin A, hrizantemin B, kofeinska kiselina, luteolin, maritimein, eriodiktiol, izokanin, apigenin-8-α-L-arabinozid-6-C-β-D-glukozid (shaftoside), apigenin-6,8-C-di-β-D-glukopiranozid (vicenin-2), ili njihovi analozi, i
- najmanje jedan od sledećih molekula: cinarin, sulfonska-monokafeolhininska kiselina, luteolin, luteolin-7-0-glukozid, luteolin-7-O-glukuronid, apigenin-7-O-glukozid, cinaropikrin, ili njihovi analozi, i - najmanje jedan od sledećih molekula: monokafeoilkina kiselina, delfinidin-3-galaktozid, delfinidin-3-glukozid, cijanidin-3-galaktozid, delfinidin-3-arabinozid, cijanidin-3-glukozid, petunidin-3-galaktozid, cijanidin-3-arabinozid, petunidin-3-glukozid, peonidin-3-galaktozid, petunidin-3-arabinozid,peonidin-3-glukozid, malvidin-3-galaktozid, malvidin-3-glukozid, malvidin-3-arabinozid, ili njihovi analozi, i
- piperin.
[0059] Bar jedan od tri prva molekula je sintetički molekul. Naime, nezavisno od piperina koji može biti sintetički ili prirodni, bar jedan od drugih molekula je sintetički molekul.
[0060] Osim najmanje ta četiri molekula, mešavina može sadržati i najmanje jedan od molekula oleuropeina, hidroskitirozola ili njihovih analoga, koji mogu biti sintetički ili prirodni analozi.
[0061] Prema posebno prilagođenoj varijanti, mešavina podrazumeva najmanje cinarin, apigenin-7-O-glukuronid, monokafeolhininsku kiselinu, piperin i oleuropein. Mešavina molekula preparata prema pronalasku može se sastojati isključivo od cinarina, apigenin-7-O-glukuronida, monokafeolhininske kiseline, piperina i oleuropeina.
[0062] Prema drugim varijantama, preparati prema pronalasku mogu podrazumevati mešavinu ekstrak(a)ta i molekul(a) čije su prednosti prikazane u ovom zahtevu (na primer ekstrakt Chrysanthellum indicum) i najmanje jedan molekul cinarina, sulfonske-monokafeolhininske kiseline, luteolia, luteolin-7-0-glukozida, luteolin-7-O-glukuronida, apigenin-7-O-glukozida, cinaropikrina ili njihove analoge, i najmanje jedan od sledećih molekula: monokafeoilkina kiselina, delfinidin-3-galaktozid, delfinidin-3-glukozid, cijanidin-3-galaktozid, delfinidin-3-arabinozid, cijanidin-3-glukozid, petunidin-3-galaktozid, cijanidin-3-arabinozid, petunidin-3-glukozid, peonidin-3-galaktozid, petunidin-3-arabinozid,peonidin-3-glukozid, malvidin-3-galaktozid, malvidin-3-glukozid, malvidin-3-arabinozid, ili njihovi analozi i piperin, itd.)
[0063] Preparati se prema pronalasku u svojim različitim varijantama mogu sastojati isključivo od opisanih elemenata (ekstrakti biljaka i/ili mešavina bar četiri molekula), ili pak mogu obuhvatati i najmanje jedan dodatni element (preparati, molekuli, ekstrakti, aktivni principi, ekscipijenti, itd.) koji se dodaje ekstraktima biljke i/ili jedinstvenim ekstraktima ili mešavini bar četiri molekula, a dodatni element se može izabrati među dolenavadenim:
- vitamini: B1, B2, B3, B5, B6, B8, B9, B12 C, A, D, E, K1 i K2;
- jedinjenja: obetiholna kiselina, korozolinska kiselina, kiseline polinezasicenih masti iz porodice omega 6 i/ili omega 3, orotična kiselina, pangamska kiselina, para-aminobenzojeva kiselina, amigdalin, betaglukan, karnitin, dimetilglicin, imeglimin, izoflavon, L-arginin, oksitocin,pektin, piridoklsamin, resveratrol, viniferin, L-citrulin;
-oligo-elementi i minerali: arsenik, bor, kalcijum, bakar, gvožđe, fluor, jod, litijum, mangan, magnezijum, molibden, nikl, fosfor, selen, vanadijum, cink;
-mikrosastojci čije prisustvo nije obavezno: konjugovana linolna kiselina, lipoinska kiselina, karotenoidi, karnitin, holin, koenzim Q10, fitosteroli, polifenoli iz porodice tanina i lignana, taurin;
- fruktooligosaharidi, galaktooligosaharidi;
- mlečni fermenti;
- kvasci, na primer kvasac iz crvenog pirinča (Monascus purpureus);
- gljive, recimo maitake;
- proizvodi od insekata koji se koriste u prehrambenom i farmaceutskom sektoru;
- marihuana i hašiš;
- sredstva za glaziranje: na primer hipromeloza, mikrokristalna celuloza, stearinska kiselina, talk, šećer, šelak, povidon, pčelinji vosak;
- arome: na primer prirodna aroma borovnice ili jagode;
- regulatori kiselosti poput jabučne kiseline;
- sredstva protiv zgrudnjavanja: na primer silicijum-dioksid ili magnezijum stearata;
- sredstva za zgušnjavanje kao što su ksantan guma, koloidni silicijum, mono- i digliceridi masnih kiselina;
- stabilizatori poput kalcijum fosfata;
- emulgatori poput sojinog lecitina;
- sredstva za povećanje zapremine kao što je kukuruzni skrob;
- ekscipijenti: na primer mikrokristalna celuloza, magnezijum stearat ili dikalcijum fosfat.
[0064] Preparati prema pronalasku mogu podrazumevati i jedan ili više ekstrakata najmanje jedne od sledećih biljnih sirovina i/ili jedan ili više molekula iz najmanje jedne od sledećih biljnih materija: Abelmoschus esculentus, Abies Alba, Abies balsamea, Abies sibirica, Acacia nilotica, Acacia senegal, Achillea millefollium, Achyranthes bidentata, Acmella oleracea, Actaea racemosa, Actinidia chinensis, Actinidia deliciosa, Adansonia digitata, Adiantum capillus-veneris, Aesculus hippocastanum, Afromomum melegueta, Agathosma betulina, Agathosma crenulata, Agathosma serratifolia, Agrimonia eupatoria, Ajuga reptans, Albizia julibrissin, Alchemilla vulgaris, Alliara petiolata, Allium ampeloprasum, Allium cepa, Allium sativum, Allium schoenoprasum, Allium ursinum, Alnus glutinosa, Aloe ferox, Aloe vera, Aloysia citriodora, Alpinia galanga, Alpinia hainanensis, Alpinia officinarum, Alpinia oxyphylla, Althaea officinalis, Ammi visnaga, Amorphophallus konjac, Ananas comosus, Andographis paniculata, Anemarrhena asphodeloides, Anethum graveolens, Angelica archangelica, Angelica dahurica, Angelica pubescens, Angelica sinensis, Antennaria diocia, Anthriscus cerefolium, Anthyllis vulneraria, Aphanizomenon flos-aquae Ralfs, Apium graveolens, Arachis hypogaea, Aralia elata, Arctium lappa, Arctium minus, Argania spinosa, Armorica rustanica, Artemisia dracunculus, Artemesia vulgaris, Ascophyllum nodosum, Aspalathus linearis, Asparagus officinalis, Astragalus membranaceus, Atractylodes lancea, Atractylodes macrocephala, Auracaria columnaris, Avena staiva, Ayahuasca, Baccharis genistelloides, Bacopa monnierri, Ballota nigra, Bambusa bambos, Bellis perennis, Berberis vulgaris, Beta vulgaris, Betula alleghaniensis, Betula pendula, Betula pubescens, Bixa orellana, Borago officnalis, Boswellia serrata, Brassica napus, Brassica nigra, Brassica oleracea, Brassica rapa, Bupleurum chinense, Calendula officinalis, Calluna vulgaris, Camellia sinsensis, Capsella bursa-pastoris, Capsicum annuum, Carex arenaria, Carica papaya, Carlina acaulis, Carphephorus odoratissmus, Carpinus betulus, Carthamus tinctorius, Carum carvi, Cassia fistula, Castanea sativa, Centaurea centaurium, Centaurea cyanus, Centaurium erythraea, Centella asiatica, Cerasus vulgaris, Ceratonia silliqua, Chaenomelum nobile, Chlorella vulgaris, Chondrus crispus, Chrysanthellum indicum, Cichorium intybus, Cinchona officinalis, cinchona pubescens, Cinnamomum camphora, Cinnamomum cassia, Cinnamomum verum, Cistanche salsa, Cistus incanus, Citrus aurantium, Citrus limon, Citrus maxima, Citrus medica, Citrus myrtifolia, Citrus reticulata blanco, Citrus sinsensis, Citrus paradisi, Clinopodium vulgare, Cnicus benedictus, Cochlearia officinalis, Cocos nucifera, Codonopsis pilosula, Coffea canephora, Coix lacrymajobi var. mayyuen Stapf, Cola acuminata, Cola ballayi cornu, Cola nitida, Combretum micranthum, Commiphora mukul, Conyza canadensis, Coriandrum sativum, Cornus officinalis, Corylus avellana, Corymbia citriodora, Crataegus laevigata, Craetegus monogyna, Crithmum maritimum, Crocus sativus, Cucumis melo, Cucurbita pepo, Cuminum cyminum, Cupressus sempervirens, Cuscuta chinensis, Cyamopsis tetragonoloba, Cyathula officinalis, Cyclanthera pedata, Cydonia oblonga, Cymbopogon martini, Cymbopogon nardus, Cymbopogon winterianus, Cynara cardunculus, Cyperus rotundus, Daucus carota, Dendranthema grandiflorum, Desmodium adscendens, Dimocarpus longan, Dioscorea oppostifolia, Dioscorea villosa, Diospyros kaki Thunb., Dunaliella saliena, Echinacea augustifolia, Echinacea pallida, Echinacea purpurea, Elaegnus rhamnoides, Alettaria cardamomum, Eleutherococcus senticosus, Elymus repens, Epiobium augustifolium, Epilobium parviflorum, Equisetum arvense, Erica cinerea, Erica tetralix, Eriobotrya japonica, Eriodictyon californicum, Erodium cicutarium, Eryngium campestre, Eschscholzia californica, Eucalyptus dives Schauer, Eucalyptus globulus, Eucalyptus radiata, Eucalyptus smithii F. Muell, Eucommia ulmoides, Eugenia uniflora, Eugenia jambolana, Euphrasia stricta D. Wolff, Euterpe oleracea, Fagopyrum esculentum, Moench, Follopia japonica, Ferula assa-foetida, Ficus carica, Filipendula ulmaria, Foeniculum vulgare Mill., Forsythia suspensa, Fragaria dodonei Ard., Frangula purshiana Cooper, Fraxinus excelsior, Fraxinus ortus, Fucus serratus, Fucus vesiculosus, Fumaria officinalis, Galeopsis segetum Neck., Galium odotarum, Galium verum, Gardenia jasminoides J. Ellis, Gastrodia elata Blume, Gelidium corneum J.V. Lamouroux, Gentiana lutea, Geranium robertianum, Geum urbanum, Ginkgo biloba, Glycine max, Glycyrrhiza glabra, Glycyrrhiza uralensis, Gracilaria gracilis, Grindelia camporum Greene, Grindelia robusta Nutt., Grindelia squarrosa Dunal, Gymnema sylvestris, Haematococcus pluvialis, Hamamemis virginiana, Harpagophytum procumbens, Harpagophytum zeyheri Decne., Hedeoma pluegioides Pers., Helianthus annuus, Helienthus tuberosus, Helichrysum arenarium, Helichrysum stoechas, Herniara glabra, Hibiscus sabdariffa, Hieracium pilosella, Himanthalia elongata, Hordeum vulgare, Houttuynia cordata Thunb., Huperzia serrata, Hyssopus officinalis, Ilex paraguariensis A. St.-Hill, Illicum verum, Impatients balsamina, Inula britannica, Inula helenium, Jasminum grandiflorum, Jasmium officinale, Juniperus communis, Justicia adhatoda, Kavalama urens, Krameria lappacea, Lagerstroemia speciosa, Laminaria digitata, Laminaria hyperborea, Lamium album, Larix decidua, Larix occidentalis, Laurus nobilis, Lavandula augustofolia, Lavandula latifolia, Ledum palustre, Leonurus cardiaca, Lepidium meyenii Walp., Lepidium sativum, Lespedeza capitata, Levisticum officinale, Lindera aggregata, Linus usitatissimum, Liquidambar styraciflua, Lotus corniculatus, Lycium chinense, Lycium barbarum, Lycopersicon esculentum, Lycopodium clavatum, Lycopus europaeus, Lythrum salicaria, Macadamia ternifolia F. muell, Macrocystis pyrifera, Magnolia officinalis, Malpighia glabra, Malus pumila, Malus domestica, Malus sylvestris, Malva sylvestris, Mangifera indica, Maranta arundinacea, Marrubium vulgare, Marsdenia cundurango, Marsdenia sylvestris, Mastocarpus stellatus, Matricaria chamomilla, Medicago sativa, Melaleuca alternifolia, Melaleuca cajuputi Powell, Melaleuca leucadendra, Melaleuca quinquenrvia, Melaleuca viridiflora, Melilotus altissimus Thuill., Melilotus officinalis, Mentha arvensis, Mentha x piperita, Menyanthes trifoliata, Mesembryanthemum crystallinum, Monarda didyma, Morinda citrifolia, Morinda officinalis, Morus alba, Morus nigra, Murraya koenigii, Musa x paradisiaca, Myrciaria dubia, Myristica flagrans Houtt., Myroxylon balsamum, Myrtus communis, Nardostachys jatamansi, Nasturtium officinale R. Br., Nelumbo nucifera Gaertn., Nepeta cataria, Nepeta tenuifolia Benth., Nigella sativa, Ocimum basilicum, Oenothera biennis, Ononis spinosa, ophiopogon japonicus, Opuntia ficus-indica, Origanum compactum Benth., Origanum majorana, Origanum vulgare, Orthosiphon aristatus, Oryza sativa, Paeonia lactiflora, Paeonia x suffruticosa Andrews, Palmaria palmata, Panax ginseng, Panax quinquefolius, Panicum miliacium, Papaver rhoeas, Parietaria officinalis, Passiflora edulis Sims, Pastinaca sativa, Paullinia cupana Kunth, Pelargonium graveolens, Perilla frutescens, Persea americana, Persicaria bistorta, Persicaria maculosa Gray, Petroselinum crispum, Peucadanum ostruthium, Peumus boldus Molina, Phaseolus vulgaris, Phellodendron amurense, Photinia melancarpa, Phyllanthus emblica, Physalis alkekengi, Phymatolithon calcareum, Picea abies, Pimenta dioca, Pimenta racemosa, Pimpinella anisum, Pimpinella major, Pimpinella saxfraga, Pinus mugo Turra, Pinus pinaster Aiton, Pinus sylvestris, Pistacia lentiscus, Plantago arenaria, Plantago lanceolata, Plantago major, Plantago ovata, Platycodon grandiflorus, Plectranthus barbatus Andrews, Pogostemom cablin, Polygala senega, Polygala sibirica, Polygala tenuifolia Willd., Polygonum aviculare, Populus nigra, Populus tremula, Populus tremuloides, Porphyra umbilicalis, Portulaca oleracea, Potentilla erecta, Primula veris, Prunella vulgaris, Prunus africana, Prunus armeniaca, Ribes nigrum, Ribes uva-crispa, Rosa canina, Rosa gallica, Rosa moschata, Rosa rubiginosa, Rosmarinus officinalis, Rubus caesius, Rubus fruticosus, Rubus idaeus, Rumex actetosa, Rumex acetosella, Rumex crispus, Rumex patienta, Ruscus aculeatus, Sachharina japonica, Saccharina latissima, Salix alba, Salix fragilis, Salix pentandra, Salix purpurea, Salvia officinalis L., Salvia officinalis subsp. lavandulifolia Gams, Salvia sclarea, Sambucus nigra, Sanguisorba officinalis, Sanicula elata Buch.-Ham. Ex D. Don, Santalum album, Santolina chamaecyparissus, Saposhnikovia divaricata, Sargassum fusiforme, Satureja hortensis, Satureja montana, Saussurea costus, Scrophularia ningpoensis Helmsl., Scutellaria baicalensis Georgi, Secale cereale, Sedum acre, Sedum roseum, Senna alexandrina Mill., Senna obustifolia, Smilax cordifolia Humb. & Bonpl., Smilax glabra Roxb., Smilax officinalis Kunth, Smilax purhampuy Ruiz, Smilax purhampuy Ruiz, Smilax regelli Killip et C.V. Morton, Smilax vanillidora Apt, Solanum melongena, Solanum tuberosum, Solidago virgaurea, Sorbus aucuparia, Spatholobus suberctus Dunn., Spinacia oleracea, Spirulina major Kützing, Spirulina maxima Geitler, Spirulina platensis Geitler, Stavhys officinalis, Stemmacantha carthamoides Dittrich, Stypholobium japonicum, Syzgium aromaticum, Tagetes erecta, Tamarindus indica, Tanacetum parthemium, Terminalia chebula Retz., Theobroma cacao, Thymus saturejoides Coss., Thymus serpyllum, Thymus vulgaris, Thymus zygis, Tilia cordata Mill., Tilia platyphyllos Scop., Tilia tomentosa Moench, Tilia euopaea, Tribulus terrestris, Trichosanthes kirilowii Maxim., Trifolium arvense, Trifolium campestre Schreb., Trifolium pratense, Trifolium repens, Trigonella caerulea, Trigonella foenum-graecum, Tricitum aestivum, Tricitum durum Desf., Tricitum spelta L., Tricitum turgidum, Tropaeolum majus, Turnera diffusa Willd., Ulmus glabra Huds., Ulmus glabra Huds., Ulmus pumila, Ulmus rubra Muhl., Ulva lactuca, Uncaria gambir Roxb., Uncaria rhynchophylla Miq., Uncaria tomentosa DC., Undaria pinnatifida Suringar, Urtica dioca, Urtica urens, Vaccinium macrocarpon, Vaccinium oxycoccos, Vaccinium vitis-idae, Valeriana jatamansi Jones, Valeriana officinalis, Vanilla planifolia Jacks, Verbascum densiflorum Bertol., Verbascum thapsus, Verbena officinalis, Veronica officinalis, Viburnum opulus, Vigna angularis Ohwi & H. Ohashi, Vinca major, Vinca minor, Viola palustris, Viola tricolor, Vitex agnus-castus, Vitex trifolia, Vitis vinifera, Zea mays, Zingiber officinale Roscoe, Ziziphus jujuba Mill.
[0065] Preparati prema ovom pronalasku mogu postojati u svim oblicima, pre svega u obliku praha, gela, emulzije ili u tečnom obliku, posebno u obliku tableta, kapsula, pilula, stika, kesica, ampula, kapi ili na ubrizgavanje.
[0066] Sastavi se prema pronalasku mogu koristiti kao dijetetska ili medicinska sredstva, a pre svega kao lek.
[0067] Pod dijetetskim sredstvom se podrazumevaju svi proizvodi koji imaju nutritivni i/ili fiziološki efekat, što pre svega podrazumeva dodatke u ishrani, hranu, dijetetske preparate, itd. Ovi preparati se pre svega uzimaju oralno, enteralno ili intravenozno.
[0068] Pod zdravstvenim sredstvom, podrazumevaju se svi proizvodi koji su dobri za zdravlje, kao prevencija ili terapija, bilo fiziološkog ili farmakološkog efekta, a pre svega lekovi, farmaceutski proizvodi. Ovi proizvodi se pre svega uzimaju oralnim, enteralnim, intravenoznim ili dermalnim putem.
[0069] Sastavi se prema pronalasku mogu koristiti u prevenciji i/ili borbi protiv poremećaja metabolizma ugljenih hidrata i/ili lipidnog metabolizma kod čoveka ili životinja.
[0070] Pre svega su osmišljeni za prevenciju i/ili borbu protiv dijabetesa tipa 2 kod čoveka ili životinja. Naime, oni onemogućavaju uspostavljanje hronične hiperglikemije, smanjenje glikemije na prazan stomak i glikoziliranog hemoglobina, cirkulišućih triglicerida i triglicerida iz jetre, telesne mase i telesnih masti, povećanje HDL holesterola (« dobar holesterol »), i poboljšanje tolerancije na ugljene hidrate i osetljivosti na insulin. Mogu se koristiti u prevenciji dijabetesa tipa 2 i kao prva mera prilikom uspostavljanja HDR, omogućavajući na taj način odlaganje uobičajenih oralnih antidijabetskih molekula. Takođe su posebno prilagođene za lečenje dijabetesa tipa 2 i njegovih komplikacija, naročito nealkoholne steatoze jetre, same ili u sprezi sa drugim farmakološkom terapijama.
[0071] Preparati se prema ovom pronalasku mogu koristiti i u prevenciji i/ili borbi protiv dijabetesa tipa 1 i/ili bolesti nealkoholne masne jetre, naročito nealkoholne steatoze jetre (NASH), i/ili kardiovaskularnih patologija, naročito koronarnih arterijskih bolesti, cerebrovaskularnih bolesti, perifernih arteriopatija, dubokih venskih tromboza, i/ili patologija vezanih za insulinsku rezistenciju kao na primer Alchajmerova bolest (Bedse G i dr. Front Neurosci 2015; 9:204).
[0072] Za takvu upotrebu, preparati se prema ovom pronalasku mogu koristiti u kombinaciji sa najmanje jednim terapijskim antidijabetskim sredstvom biguanida, od kojih metformin, inhibitori dipeptidil peptidaze-IV (DPP-IV), analozi glukagonu-sličnog peptida-1 (GLP-1), tiazolidindion (TZD), sulfonilureja, brzi i spori insulin, inhibitori glukozidaza (akarboza, miglitol, vogliboza), inhibitori natrijum-glukoza kotransportera-2 (SGLT2), molekuli iz porodice fibranora poput elafibranora, ili molekuli koji ciljaju nuklearne receptore, a narocito ROR receptore (α, β, γ) i Rev-Erbs(α, β).
[0073] Preparati se prema ovom pronalasku mogu koristiti i za delovanje na druge kardiovaskularne faktore rizika ili metaboličkog sindroma.
[0074] Pre svega, preparati se prema ovom pronalasku mogu koristiti u prevenciji i/ili borbi protiv dislipidemije. Naročito imaju efekat snižavanja koncentracije holesterola u serumu i omogućavaju snižavanje ukupnog holesterola, LDL holesterola, cirkulišućih triglicerida i triglicerida u jetri. Oni između ostalog inhibiraju HMG-CoA reduktazu.
[0075] Za takvu upotrebu, preparati se prema ovom pronalasku mogu koristiti u kombinaciji sa nekim drugim terapijskim hipolipidemijskim agensom poput statina, fibrata, nikotinske kiseline, jonoizmenjivačkih smola, inhibitora apsorpcije holesterola, omega 3 kiselina polinezasićenih masti, tiadenola i agonista FXR nuklearnih receptora (Famesoid X Receptor).
[0076] Najzad, preparati se prema ovom pronalasku mogu koristiti posebno u prevenciji i/ili borbi protiv prekomerne telesne težine i/ili metaboličkog sindroma i/ili patološkog poremećaja krvnog pritiska.
[0077] Preparat je dalje ilustrovan primerima ekstrakata i preparata, kao i rezultatima testova koji dokazuju efikasnost preparata prema ovom pronalasku, uzimajući u obzir da ni primeri ni testovi nisu ograničavajući.
I. PRIMERI
Primer 1: primer suvog ekstrakta Chrysanthellum indicum
[0078] Izdanak sveže ili suve biljke se mehanički samelje dok se ne dobije grublji prah. Prah zatim prolazi kroz 10 do 24 sata maceracije na sobnoj temperaturi u mešavini 70/10 voda/etanol, a zatim dobijena smesa prolazi neprekidno izluživanje na 50°C u perkolatoru sa mešavinom 70/10 voda/etanol, gde je odnos biljka/ekstrakt 3 prema 1. Dobijeni ekstrakt zatim prolazi čišćenje sa tečnost/tečnost sa organskim nepolarnim rastvaračem poput di- ili trihlorometana. Posle koncentracije isparavanjem pod niskim pritiskom na 35°C, dobija se tečnost koja, posle 24 sata liofilizovanja, daje prah bež boje rastvorljiv u mešavini voda/alkohol. Ovaj prah (suvi ekstrakt) se može koristiti direktno ili pomešati sa odgovarajućim rastvaračem pre upotrebe.
Primer 2 : primer suvog ekstrakta Vaccinium myrtillus
[0079] Borovnica koja se u obliku praha dobija od ploda Vaccinium myrtillus, prolazi kroz fazu maceracije tokom 10 do 24 sata na sobnoj temperaturi u mešavini 30/50 voda/etanol, a zatim dobijena smesa prolazi neprekidno izluživanje na 50°C u perkolatoru sa mešavinom 30/50 voda/etanol, gde je odnos biljka/ekstrakt 10 prema 1. Dobijeni ekstrakt zatim prolazi čišćenje sa tečnost/tečnost sa organskim nepolarnim rastvaračem poput di- ili trihlorometana. Posle koncentracije isparavanjem pod niskim pritiskom na 35°C, dobija se tečnost koja, posle 24 sata liofilizovanja, daje rastvorljivi prah ljubičaste boje koji je rastvorljiv u mešavini voda/alkohol.
Primer 3: primer suvog ekstrakta Cynara scolymus
[0080] Artičoka u obliku praha koji se dobija od listova Cynara scolymus prolazi kroz fazu maceracije tokom 10 do 24 sata na sobnoj temperaturi u vodi, a zatim dobijena smesa prolazi neprekidno izluživanje na 50°C u perkolatoru sa vodom, gde je odnos biljka/ekstrakt 2 prema 1. Dobijeni ekstrakt zatim prolazi čišćenje sa tečnost/tečnost sa organskim nepolarnim rastvaračem poput di- ili trihlorometana. Posle koncentracije isparavanjem pod niskim pritiskom na 35°C, dobija se tečnost koja, posle 24 sata liofilizovanja, daje rastvorljivi prah bež boje koji je rastvorljiv u vodi.
Primer 4 : primer suvog ekstrakta d’Olea europaea
[0081] Celi list masline sušen na vazduhu melje se na –80°C pomoću mrvilice sa noževima kako bi se dobio fin i homogeni prah. Tako dobijeni prah zatim prolazi maceraciju tokom 10 do 24 sata u mešavini 70/30 vode/etanola. Taj deo se sprovodi u zatvorenom sistemu sa mehurićima azota na sobnoj temperaturi, ili pod mikrotalasnom jačinom od 800 vati ili ultrazvukom od 20kHz tokom 2 x 3 minuta. Dobijena smesa prolazi neprekidno izluživanje na 50°C u perkolatoru sa mešavinom 70/30 voda/etanol, gde je odnos biljka/ekstrakt 10 prema 1. Dobijeni ekstrakt zatim prolazi čišćenje sa tečnost/tečnost sa organskim nepolarnim rastvaračem poput di- ili trihlorometana. Posle koncentracije isparavanjem pod niskim pritiskom na 35°C, dobija se tečnost koja, posle 24 sata liofilizovanja, daje rastvorljivi prah zelene boje u mešavini voda/alkohol.
Primer 6 : primer preparata prema ovom pronalasku u obliku tableta, koji podrazumeva četiri biljna ekstrakta
[0082] Preparat primera br. 6 dolazi u obliku tableta koje se uzimaju oralnim putem. Izraženo procentima težine, preneseno na ukupnu težinu preparata, ovaj preparat podrazumeva 30,1% suvog ekstrakta izdanaka Chrysanthellum indicum, 30,1% suvog ekstrakta lista Cynara scolymus, 3,0% suvog ekstrakta ploda Vaccinium myrtillus i 0,3% suvog ekstrakta ploda Piper nigrum. Podrazumeva i ekscipijente, naročito mikrokristalnu celulozu i magnezijum stearat.
[0083] Sastav 3 tablete nalazi se u donjoj Tabeli 1.
Tabela 1. Primer re arata u vidu tableta
Primer 7: primer preparata prema ovom pronalasku u obliku pilula, sa pet biljnih ekstrakata [0084] Preparat iz primera 7 je u obliku pilula koje se uzimaju oralnim putem. Izraženo procentima težine, preneseno na ukupnu težinu preparata, ovaj preparat podrazumeva 37,0% suvog ekstrakta izdanaka Chrysanthellum indicum, 37,0% suvog ekstrakta lista Cynara scolymus, 3,7% suvog ekstrakta ploda Vaccinium myrtillus, 0,004% suvog ekstrakta ploda Piper nigrum i 22,2% suvog ekstrakta lista Olea europaea.
[0085] Sastav 3 pilule je naveden u donjoj Tabeli 2.
Tabela 2. Primer re arata u obliku ilula
Primer 8 : primer preparata prema ovom pronalasku u obliku tableta, koji se sastoji od pet biljnih ekstrakata
[0086] Preparat primera 8 dolazi u obliku tableta koje se uzimaju oralnim putem. Izraženo procentima težine, preneseno na ukupnu težinu preparata, ovaj preparat podrazumeva 22,0% suvog ekstrakta izdanaka Chrysanthellum indicum, 22,2% suvog ekstrakta lista Cynara scolymus, 2,2% suvog ekstrakta ploda Vaccinium myrtillus, 13,2% suvog ekstrakta lista Olea europea i 0,2% suvog ekstrakta ploda Piper nigrum. Preparat podrazumeva, osim mešavine cinka, vitamine B9, PP, B5, H, B12, D, B6, B2, B2 i hrom. Podrazumeva i ekscipijente, naročito dikalcijum fosfat, mikrokristalnu celulozu i magnezijum stearat.
[0087] Sastav za 1 tabletu naveden je u donjoj Tabeli 3.
Tableau 3. Primer re arata u obliku tableta
[0088] Preparat primera 9 dolazi u obliku tableta koje se uzimaju oralnim putem. Izraženo procentima težine, preneseno na ukupnu težinu preparata, ovaj preparat podrazumeva 23,9% suvog ekstrakta cele biljke Chrysanthellum indicum, 23,9% suvog ekstrakta lista Cynara scolymus, 23,9% suvog ekstrakta ploda Vaccinium myrtillus i 0,2% suvog ekstrakta ploda Piper nigrum. Preparat podrazumeva i vitamin B1, vitamin B3, pantoteničnu kiselinu (vitamin B5), cink i hrom. Što se tiče ekscipijenata, podrazumeva mikrokristalnu celulozu i dikalcijum fosfat. Što se tiče sredstava za glaziranje, podrazumeva talk, šećer, šelak, polivinilpirolidon i pčelinji vosak.
[0089] Sastav za 3 tablete naveden je u donjoj Tabeli 4.
T Pr r r r
Primer 10: primer preparata prema ovom pronalasku u obliku praha koji se rekonstituiše u vodi, pakovanje u stiku, sadrži četiri biljna esktrakta
[0090] Preparat primera 10 dolazi u obliku praha koji se rekonstituiše u vodi, u obliku stika, a primenjuje oralno. Izraženo procentima težine, preneseno na ukupnu težinu preparata, ovaj preparat podrazumeva 36,3% suvog ekstrakta cele biljke Chrysanthellum indicum, 24,2% suvog ekstrakta korena Cynara scolymus, 36,3% suvog ekstrakta ploda Vaccinium myrtillus i 2,4% suvog ekstrakta ploda Piper longum. Preparat podrazumeva i vitamin B1, vitamin B3, pantoteničnu kiselinu (vitamin B5), cink i hrom. Što se tiče arome, ima prirodnu aromu borovnice. Regulator kiselosti je jabučna kiselina. Sredstvo protiv zgrudnjavanja je silicijum-dioksid, sredstvo za zgušnjavanje je ksantan guma, a stabilizator je kalcijum fosfat.
[0091] Sastav je naveden u donjoj Tabeli 5.
Tabela 5. Primer re arata u obliku raha koi se rekonstituše u vodi i akue u stik
Primer 11: primer preparata prema ovom pronalasku u obliku praha koji se rekonstituiše u vodi, pakovanje u obliku stika
[0092] Preparat primera 11 dolazi u obliku praha koji se rekonstituiše u vodi, u obliku stika, a primenjuje oralno. Izraženo procentima težine, preneseno na ukupnu težinu preparata, ovaj preparat podrazumeva 37,0% suvog ekstrakta izdanaka Chrysanthellum indicum, 37,0% suvog ekstrakta lista Cynara scolymus, 3,7% suvog ekstrakta ploda Vaccinium myrtillus, 0,2% suvog ekstrakta ploda Piper nigrum i 22,2% suvog ekstrakta lista Olea europaea. Preparat podrazumeva i vitamin B12 i hrom. Što se tiče arome, ima prirodnu aromu jagode. Sredstvo protiv zgrudnjavanja je silicijum-dioksid. Ovaj preparat ne podrazumeva sredstvo protiv zgrudnjavanja niti sredstvo za zgušnjavanje.
[0093] Sastav je naveden u donjoj Tabeli 6.
Tabela 6. Primer re arata u boliku raha koi se rekonstituše u vodi i akue u stik
Primer 12: primer preparata prema ovom pronalasku u obliku pilula
[0094] Preparat primera 12 dolazi u obliku pilula koje se uzimaju oralnim putem. Izraženo procentima težine, preneseno na ukupnu težinu preparata, ovaj preparat podrazumeva 31,6% suvog ekstrakta izdanaka Chrysanthellum indicum, 47,4% suvog ekstrakta korena Cynara scolymus, 15,8% suvog ekstrakta ploda Vaccinium myrtillus i 2,6% piperina. Preparat podrazumeva i vitamin B3 i cink. Što se tiče emulgatora, sadrži sojin lecitin koji nije GMO porekla, a sredstva za zgušnjavanje su koloidni silicijum, mono- i diglicerid masnih kiselina. Omotač kapsule se sastoji od ribljeg želatina, sa glicerinom i jednim koloransom - crvenim oksidom gvožđa.
[0095] Sastav takvog preparata naveden je u donjoj Tabeli 7.
Tabela 7. Primer preparata u obliku kapsula
Primer 13: primer preparata prema ovom pronalasku u obliku kapsula
[0096] Preparat iz primera 13 nalazi se u vidu kapsula za oralnu primenu. Sastoji se od 10,4% suvog ekstrakta cele biljke Chrysanthellum indicum, 20,7% suvog ekstrakta listova Cynara scolymus, 62,1% suvog ekstrakta listova Vaccinium myrtillus i 2,6% piperina, izraženo u procentima u jedinicama mase, a odnosi se na ukupnu masu preparata. Sadrži kukuruzni skrob kao sredstvo za povećanje zapremine, a silicijum-dioksid i magnezijum stearat kao sredstvo protiv zgrušnjavanja. Kapsula je biljnog porekla.
[0097] Sastav takvog og proizvoda naveden je u sledećoj Tabeli 8:
Tabela 8. Primer preparata u obliku kapsula
Primer 15: primeri preparata prema ovom pronalasku u obliku tableta koje se sastoje od sintetičkih molekula ili onih koji su dobijeni od biljnih sirovina
[0098] Preparat iz primera 15 nalazi se u vidu filmom obloženih tableta za oralnu primenu. Jedna tableta preparata, kao aktivne supstance, sadrži: 50 mg apigenina-7-O-glukuronida, 50 mg dikafeoilkinske kiseline, 100 mg monokafeoilkinske kiseline, 10 mg piperina i 250 mg oleuropeina. Ostale komponente korišćene kao pomoćna sredstva su: preželatinizirani skrob, natrijumkarboksimetil skrob (tip A), stearinska kiselina, povidon K90, bezvodni koloidni silicijum.
[0099] Aktivne supstance mogu biti sintetičke ili dobijene iz biljnih sirovina ili pročišćavanjem biljnih ekstrakata putem tečne hromatografije visokih performansi.
II. IN VIVO EVALUACIJA DELOTVORNOSTI PREPARATA
[0100] In vivo eksperimenti su sprovedeni na miševima kako bi se pokazala dejstva preparata prema ovom pronalasku, posebno na nivo šećera u krvi pre jela, glikozilirani hemoglobin, toleranciju na ugljene hidrate, insulinsku senzitivnost, telesnu masu i masnu masu, kao i na cirkulišuće lipide ili lipide jetre. Isto tako su sprovedene evaluacije u okviru molekularne biologije. Na kraju su preparati upoređivani sa referentnim farmakološkim tretmanima koji su već na tržištu ili koje su u fazi razvoja.
[0101] Sprovedeni su eksperimenti na miševima db/db. Kod miševa db/db javlja se mutacija receptora za leptin koja uzrokuje poremećaj u obradi ćelijskog signala koji se odnosi na leptin. Receptori za leptin veoma su izraženi na nivou hipotalamusa. Miševi kod kojih se javlja mutacija ovih receptora ne mogu uspešno kontrolisati svoje energetske zalihe. To uzrokuje visok nivo insulina u krvi tokom prvih dana života (10-14 dana), gojaznost od 3. do 4. nedelje uz povećanje nivoa glukoze u krvi. Ti miševi su rezistentni na insulin, imaju povišen nivo triglicerida i intolerantni su na glukozu. Predstavljaju relevantan model kao i model kojim može da se predviđa posebno prilikom istraživanja osetljivosti na insulin, nivoa triglicerida, dijabetesa tipa 2 i jedne od njegovih komplikacija, nealkoholne steatoze jetre (NASH) (Alien JF King Br J Pharmacol 2012; 166 (3): 877-894, Sanches SC i al. Biomed Res Int 2015).
II.1 Ispitivanja A
[0102] Sprovedena ispitivanja su trajala 9 nedelja uz „Run-in“ period (proteklo vreme pre početka ogleda, kada se ne daje tretman učesnicima u istraživanju) od jedne nedelje i 8 nedelja dopunjavanja sa biljnim ekstraktima i preparatom X. Mužjaci miševa su bili uzrasta10 nedelja na početku eksperimenta.
[0103] Testirano je 9 preparata X. Preparati su direktno uvedeni u ishranu glodara, što omogućava da se njegovo dejstvo osigura „u pogledu više ciljeva“ kao i njegova upotreba širokih razmera, s tim što su intravenozne i intraperitonealne injekcije ograničene na mali broj lica uzimajući u obzir način njihove primene. Time se isto tako izbegavaju dnevne gavaže koje utiču na izmene različitih fizioloških procesa.
[0104] Testirani preparati su bili sledeći:
� P1 (C1): Chrysanthellum indicum (cela biljka) piperin (istim redosledom: 1% i 0,1% ishrane); � P2 (C2): Cynara scolymus (listovi) piperin (istim redosledom: 1% i 0,1% ishrane);
� P3 (C3): Vacciniun myrtillus (plodovi) piperin (istim redosledom: 1% i 0,1% ishrane);
� P4 (C4): Chrysanthellum indicum (cela biljka) Cynara scolymus (listovi) Vacciniun myrtillus (plodovi)+piperin (istim redosledom: 1%,1%, 1% i 0,1% ishrane);
� P5(C5): piperin (0,1%ishrane);
� P6 (C6): Chrysanthellum indicum (cela biljka) Cynara scolymus (listovi) Vacciniun myrtillus (plodovi) (istim redosledom: 1%,1% i 1% ishrane);
� P7 (C7): Chrysanthellum indicum (cela biljka) Cynara scolymus (listovi) Vacciniun myrtillus (plodovi)+piperin (istim redosledom: 1%,1%, 1% i 0,001% ishrane);
� P8 (C8): Olea europaea (listovi) (0,6% ishrane);
� J9 (C9): Chrysanthellum indicum (cela biljka) Cynara scolymus (listovi) Vacciniun myrtillus (plodovi)+piperin Olea europaea (listovi) (istim redosledom: 1%,1%, 1%, 0,001% i 0,6% ishrane).
[0105] Pod pojmom piperin se podrazumeva bilo sintetički piperin, bilo ekstrakt Piper standardizovan na 95 % piperina. Što se tiče ostalih biljaka, u pitanju su bili suvi ekstrakti dobijeni od biljnih sirovina.
[0106] Eksperimenti su se odvijali u više faza. Zato je formirano više grupa „Kontrola ad libitum“. Sakupljeni su rezultati ostvareni u okviru tih grupa. Preparati P1, P2, P3, P4, P5, P7, P8 uzrokovali su smanjenje unosa hrane na sličan način. Tako je formirana i grupa „Kontrola Per Fed“, odnosno grupa koja je konzumirala istu dnevnu količinu hrane kao i grupe P1, P2, P3, P4, P5, P8 i P9, kako bi se mogli porediti rezultati prilikom jednakog unosa hrane.
[0107] Evaluacije tokom eksprimenta su se posebno odnosile na:
- Merenje telesne mase;
- Merenje nivoa šećera u krvi pre jela;
- Kretanje šećera u krvi nakon oralnog testa tolerancije na ugljene hidrate. Nakon gavaže skrobom (3g/kg) pre jela, kretanje šećera u krvi kao reakcija na skrob mereno je biopsijom na repu pre gavaže (t0), potom nakon 30, 60, 90 i 120 minuta. Izračunata je površina ispod krive (AUC = area under the curve). Povećanje AUC podrazumeva netoleranciju na ugljene hidrate, a smanjenje podrazumeva poboljšanje u pogledu tolerancije na ugljene hidrate.
[0108] Što se tiče preparata od P7 do P9, urađen je test osetljivosti na insulin. Test je obuhvatao intraperitonealnu injekciju insulina (2 U/kg) pre jela. Kretanje šećera kao odgovor na ubrizgavanje insulina mereno je biopsijom na repu neposredno pre ubrizgavanja (t0), potom nakon 30, 60, 90 i 120 minuta. Izračunata je površina ispod krive (AUC =aera under the curve). Smanjenje AUC znači bolju reakciju na ubrizgavanje insulina i samim tim poboljšanje u pogledu osetljivosti na insulin. U suprotnom slučaju, povećanje AUC znači manju osetljivost na insulin i samim tim na insulinsku rezistenciju.
[0109] Predstavljena evaluacija je urađena neposredno pre dopunjavanja (t=0) i na kraju perioda dopunjavanja (t=8).
[0110] Dobijeni rezultati predstavljeni su u tabelama:
- Tabela 9 za dejstvo u pogledu osetljivosti na insulin nakon 8 nedelja postupka,
- Tabela 10 za dejstvo na nivo šećera u krvi pre jela nakon 8 nedelja postupka,
- Tabela 11 za dejstvo u pogledu tolerancije na ugljene hidrate nakon 8 nedelja postupka, - Tabela 12 za dejstvo na telesnu masu nakon 8 nedelja postupka.
Osetljivost na insulin
[0111]
Tabela 9. Dejstvo preparata u pogledu osetljivosti na insulin nakon 8 nedelja postupka
[0112] Rezultati predstavljeni u Tabeli 9 su takođe prikazani na Ilustraciji 1. Ti rezultati pokazuju veoma značajno i važno dejstvo preparata P7 i P9 u pogledu osetljivosti na insulin. Povećanje osetljivosti na insulin uz pomoć preparata P7 i P9 u skladu sa izumom naročito je vredno pažnje prilikom prevencije i lečenja dijabetesa tipa 2 i njegovih komplikacija. Zapravo insulinska rezistancija je jedan od glavnih mehanizama progresije dijabetesa tipa 2 (Samuel VT i dr. Cell.2012; 148:852-71). Uostalom, po ovom principu, preparati P7 i P9 prema ovom pronalasku posebno su prilagođeni za slučaj drugih patologija čiji je jedan od glavnih uzroka insulinska rezistencija. To je naročito slučaj sa jednom od komplikacija dijabetesa tipa 2, nealkoholne steatoze jetre (NASH Samuel VT i al. Cell.2012; 148:852-71) kao i Alchajmerove bolesti (Bedse G i al. Front Neurosci 2015; 9:204).
Nivo šećera u krvi pre jela
[0113]
Tabela 10. Delovanje preparata na nivo šećera u krvi nakon 8 nedelja postupka
[0114] Preparati P1, P2, P3, P4, P5, P8 i P9 su doveli do smanjenja unosa hrane. Zato je formirana grupa Per Fed koja je konzumirala istu količinu hrane. Rezultati pokazuju da kalorijsko ograničenje koje je uvedeno životinjama nije imalo nikakvo dejstvo na nivo šećera u krvi pre jela ( Poređenje Kontrola ad libitum versus Kontrola PerFed). Preparati P1, P2, P3, P4 i P9 uzrokovali su značajno umanjenje šećera u krvi pre jela, a najbitnije dejstvo je uočeno kod primene preparata P4 (Chrisanthellum indicum 1%, Cynara scolymus 1%, Vaccinium myrtillus 1%, piperin 0,1%) i P9 (Chrisanthellum indicum 1%, Cynara scolymus 1%, Vaccinium myrtillus 1%, piperin 0,001%, Olea europaea 0,6%).
[0115] Preparat P6 (Chrisanthellum indicum 1%, Cynara scolymus 1%, Vaccinium myrtillus 1%,) ne proizvodi nikakvo dejstvo na nivo šećera u krvi pre jela. Dodavanje piperina (0,1%), čak i kada isti nije uzrokovao značajno umanjenje nivoa šećera u krvi pre jela, u sastav P6 kako bi se dobio preparat P4, omogućilo je na iznenađujući način da se značajno i znatno snizi nivo šećera u krvi pre jela. Isto tako dodavanjem Olea europaea (0,6 %; P8) u sastav P7 (Chrisanthellum indicum 1%, Cynara scolymus 1%, Vaccinium myrtillus 1%, piperin 0,001%) kako bi se dobio P9, takođe je omogućilo da se znatno snizi nivo šećera u krvi na nivo skoro sličan onom koji imaju miševi koji nemaju dijabetes.
Tolerancija na ugljene hidrate
[0116]
Tabela 11. Delovane re arata u o ledu tolerancie na u lene hidrate nakon 8 nedela ostu ka
[0117] Preparati P1, P2, P3, P4, P5, P8 i P9 doveli su do smanjenja unosa hrane. Zato je formirana grupa Per Fed koja je konzumirala istu količinu hrane. Rezultati pokazuju da kalorijsko ograničenje koje je uvedeno životinjama nije imalo nikakvo dejstvo u pogledu tolerancije na ugljene hidrate ( Poređenje Kontrola ad libitum versus Kontrola Per Fed). Preparati P1, P2, P3, P4, P5, P8 i P9 su doveli do značajnog umanjenja AUC, što znači poboljšanje u pogledu tolerancije na ugljene hidrate. Najbitnije dejstvo je ostvareno sa preparatima P4 i P9. Telesna masa
[0118]
Tabela 12. Delovanje preparata na telesnu masu nakon 8 nedelja postupka
[0119] Preparati P1, P2, P3, P4, P5, P8 i P9 su doveli do smanjenja unosa hrane. Zato je formirana grupa Per Fed
koja je konzumirala istu količinu hrane. Rezultati pokazuju da je kalorijsko ograničenje koje je uvedeno životinjama dovelo do značajnog smanjenja telesne mase (poređenje Kontrola ad libitum versus Kontrola Per Fed,
p < 0,05). Preparati P2, P3, P4, P6 i P9 su isto tako doveli do značajnog umanjenja telesne mase. Iako sastav P6
nije imao nikakvog dejstva na nivo šećera u krvi pre jela, ipak je doveo do značajnog i bitnog smanjenja telesne
mase, što ga čini vrednim pažnje u prevenciji i lečenju gojaznosti. Sastav P9 je imao najveće dejstvo.
Sinergijsko delovanje
[0120] Osim toga, sinergijsko delovanje je ocenjeno u skladu sa metodom Colby SR koja je opisana u „Calculation
of the synergistic and antagonitic responses of herbicide combinations“ Weeds, 1967, 15:20-22. Ta metoda je
naročito korišćena za patent EP03812880. Za svaki sastav računat je sinergijski faktor. Faktor >1 pokazuje postojanje sinergijskog delovanja. Faktor >1 pokazuje prisustvo antagonista. Izvršena izračunavanja su:
Očekivani nivo delovanja = A B – (A * B / 100)
Sinergijski faktor (SF) = (1*konstatovani nivo delovanja (%)) / očekivani nivo delovanja (%)
[0121] Izračunavanja su se odnosila na sledeće sastave:
- I zračunavanja SF za sastav Chrysanthellum indicum 1% / Cynara scolymus 1% / Vaccinium myrtillus 1% / piperin
0,1% (preparat P4) gde je A = Chrysanthellum indicum1% / Cynara scolymus 1% / Vaccinium myrtillus 1% (P6) i
B= piperin (P5);
zračunavanja SF za sastav Chrysanthellum indicum 1% / Cynara scolymus 1% / Vaccinium myrtillus 1% / piperin 0,001% / Olea euroraea 0,6% (preparat P9) gde A = Chrysanthellum indicum1% / Cynara scolymus 1% / Vaccinium myrtillus 1% / piperin 0,00 (preparat P7) i B= Olea euroraea 0,6% (preparat P8).
[0122] Tabela 13 predstavljena dalje u tekstu prikazuje rezultate za sastave P6 P5 = P4.
Tabela 13. Siner iski faktori za sastav P6 P5 = P4
[0123] Rezultati predstavljeni u Tabeli 13 prikazani su i na Ilustracijama 2 i 3. Potvrđeno je značajno sinergijsko delovanje sa preparatom P4 u skladu sa izumom, kao i delovanje na nivo šećera u krvi pre jela i na toleranciju na ugljene hidrate (AUC).
[0124] Tabela 14 predstavljena dalje u tekstu prikazuje rezultate za sastav P7+P8=P9
Tabela 14. Sinergijski faktori za sastav P7 P8 = P9
[0125] Rezultati predstavljeni u Tabeli 14 prikazani su i na Ilustracijama 4, 5 i 6. Potvrđeno je značajno sinergijsko delovanje sa preparatom P9 prema ovom pronalasku, kao i delovanje na nivo šećera u krvi pre jela i na toleranciju na ugljene hidrate (AUC) i na osetljivost na insulin (AUC). I to čak i kada je preparat P7 već ostvario značajno i bitno dejstvo na poboljšanje u pogledu tolerancije na insulin.
11.2 Ispitivanja B
[0126] Usavršavan je i drugi preparat, P10 i testiran je in vivo: Chrysanthellum indicum (nadzemni deo, suvi ekstrakt) Cynara scolymus (listovi, suvi ekstrakt) Vaccinium myrtillus (plodovi, suvi ekstrakt) Piper nigrum (plodovi, suvi ekstrakt) Olea europaea (listovi, suvi ekstrakt).
[0127] Tačnije, preparat P10 testiran je in vivo u poređenju sa metforminom, referentnim terapeutskim molekulom za lečenje dijabetesa tipa 2, prema istom modelu kao i Ispitivanja A (miševi db/db). Korišćenjem ovog modela predviđanja na miševima koji imaju dijabetes i uvođenjem preparata P10 direktno u ishranu glodara (Chrysanthellum indicum 1%, Cynara scolymus 1%, Vaccinium myrtillus 0,1%, Piper nigrum 0,001%, Olea europaea 0,6% ishrane), omogućava se da se njegovo dejstvo osigura „u pogledu više ciljeva“ kao i njegova upotreba širokih razmera, s tim što su intravenozne i intraperitonealne injekcije ograničene na mali broj lica, uzimajući u obzir način njihove primene.
[0128] Eksperiment je trajao 7 nedelja uz „Run-in“ period (proteklo vreme pre početka ogleda, kada se ne daje tretman učesnicima u istraživanju) od jedne nedelje i 6 nedelja dodavanja biljnih preparata P10. Mužjaci miševa su bili uzrasta 6 nedelja na početku eksperimenta. Evaluacije su sprovedene upravo pre perioda dopunjavanja (t=0), na nedeljnom nivou za određene parametre, i na kraju perioda dopunjavanja (t=6 nedelja).
[0129] Evaluacije koje se odnose na eksprement posebno su se odnosile na:
- Merenje unosa hrane (t1, t2, t3, t4 i t5 nedelja);
- Merenje telesne mase (t0, t1, t2, t3, t4, t5, t6 nedelja);
- Merenje masne i bezmasne mase putem magnetne rezonance (t0 i t6 nedelja);
- Merenje nivoa šećera u krvi pre jela (t0, t1, t2, t3, t4, t5, t6 nedelja);
- Merenje glikoziliranog hemoglobina (HbA1c; t6 nedelja);
- Osetljivost na insulin (identičan test kao onaj sproveden tokom Ispitivanja A; t0 i t6 nedelja); - Tolerancija na ugljene hidrate (identičan test kao onaj sproveden tokom Ispitivanja A; t0 i t6 nedelja);
- Merenje serumskih i triglicerida u jetri (t6 nedelja);
- Merenje serumskog HDL holesterola (t6 nedelja).
[0130] Stručna osoba je u potpunosti upoznata sa celokupnim evaluacijama.
[0131] Rezultati su predstavljeni u sledećoj Tabeli 15. Bitno je uzeti u obzir da je količina metformina koju su miševi dnevno unosili bila veća od oko 26% količine ukupnih molekula prisutnih u preparatu P10 prema ovom pronalasku. Drugim rečima, korišćena doza metformina bila je u znatno većoj količini od doze ukupnih molekula prisutnih u preparatu P10.
[0132] Ilustracija 7 prikazuje naročito dejstvo metformina i preparata P12 prema ovom pronalasku na osetljivost na insulin.
[0133] Rezultati predstavljeni Tabeli 15 pokazuju izuzetno važno i iznenađujuće dejstvo preparata P10 prema ovom pronalasku na sve faktore rizika za nastanak metaboličkog sindroma, za prekomernu težinu, za gojaznost, za dijabetes, za nealkoholnu steatozu jetre (NASH) kao i kardiovaskularne bolesti, odnosno:
� Smanjenje telesne težine tako što se smanjuje masna masa, bez uticaja na bezmasnu;
� Smanjenje nivoa šećera u krvi pre jela kao i glikoziliranog hemoglobina;
� Poboljšanje u pogledu tolerancije na ugljene hidrate;
� Poboljšanje u pogledu osetljivosti na insulin;
� Smanjenje serumskih i triglicerida u jetri;
� Povećanje HDL holesterola („dobrog holesterola“);
[0134] Preparat prema ovom pronalasku ne samo da smanjuje čitav niz faktora rizika, nego i doprinosi njihovom poboljšanju do nivoa koji je skoro jednak onom kod miševa koji nemaju dijabetes (zdravi miševi). Drugim rečima, pronalazak sprečava nastanak i razvoj dijabetesa tip 2.
[0135] Na ilustracijama 8 i 9 prikazani su efekti preparata C10 prema ovom pronalasku na promenu telesne težine i glikemije na prazan stomak u odnosu na kontrolnu grupu. Preparat C10 prema ovom pronalasku u velikoj meri umanjuje povećanje telesne težine i glikemije u krvi.
[0136] Osim toga, njegovi efekti su znatno veći od metformina, osnovnog antidijabetika (Ferrannini E i dr.Eur Heart J 2015; 10.jun; primer GLUCOPHAGE®) i pokazuju odsustvo neželjenog dejstva na cirkulišuće lipide, za razliku od proizvoda OCA (obetikolatna kiselina, agonist za farnezoid X receptor (FXR) koji se koristi za lečenje dijabetesa tipa 2 i NASH-a (Nealkoholni steatohepatitis)) kojeg je razvio INTERCEPT i koji drastično smanjuje cirkulišući HDL holesterol (-0,2g/L, p<0,01), odnosno dobar holesterol. Suprotno tome, preparat prema ovom pronalasku povećava procenat HDL cirkulišućeg holesterola za 50.3%.
[0137] Pored toga, efekat preparata prema ovom pronalasku veći je od efekta GFT 505 (Elafibranor), kandidata za lek, proizvoda firme GENFIT, na glikoziliranom hemoglobinu (HbAIc), glavnom dijagnostičkom pokazatelju dijabetesa tipa 2 i njegovih komplikacija: pri najvećoj dozi preparata C10, HbAIc=4% naspram GFT 505, HbAIc=6% (sa istim modelom db/db miševa-genetski dijabetičnih miševa i sličnim eksperimentalnim dizajnom; Hanf R i dr. Diab Vasc Dis Res 2014;11:440-7). Dodatno smanjenje od 1% HbA1c umanjuje rizik od infarkta za 14%, od kardiovaskularnih bolesti za 37% kao i rizik od amputacija za 43%. Takođe, preparat prema pronalasku usporava, pa čak i zaustavlja propadanje Beta ćelija pankreasa, koje su zadužene za lučenje insulina kada dođe do povećanja glikemije. Diabetes tipa 2 uzrokuje postepeno propadanje Beta ćelija pankreasa koje je jednim delom uzrokovano hroničnom hiperglikemijom. Zbog toga u prvoj fazi bolesti dolazi do povećanog lučenja insulina kako bi se smanjila glikemija (povećanje insulinemije), zatim do postepenog smanjenja njegovog lučenja (niža cirkulišuća insulinemija) zbog progresivnog propadanja Beta ćelija (Leahy JL i dr. J Clin Invest 1985;77:908-915). Dobijeni rezultati u značajnoj meri pokazuju pozitivan efekat preparata C10 na Beta ćelije pankreasa. Šest nedelja nakon testa komplementarnosti, insulinemija je veća u grupi sa preparatom C10 prema ovom pronalasku nego u kontrolnoj grupi (27.40±4.11 naspram 9.64±2.53 mg/mL, p<0,01) što govori o veoma različitim stadijumima napredovanja dijabetesa: uznapredovali dijabetes u kontrolnoj grupi sa propadanjem Beta ćelija (niska insulinemija, visoka glikemija na prazan stomak, visok HbAIc) i minimalno uznapredovali gotovo nepostojeći dijabetes u grupi sa preparatom C10 prema ovom pronalasku sa funkcionalnim Beta ćelijama (visoka insulinemija, niska glikemija, nizak HbAIc).
[0138] Pronalazak dakle savršeno odgovara potrebi da se nađu rešenja za prevenciju i za nove tretmane poštujući multifaktorijalni karakter kardio metaboličkih poremećaja. Ovaj pronalazak predstavlja značajan napredak kojim bi se u značajnoj meri moglo sprečiti nastajanje metaboličkih bolesti i njihovih komplikacija.
[0139] Vršena su i merenja molekularne biologije na nivou jetre. Ove procene su rađene nakon šest nedelja tretmana i testiranja na životinjama. Western blot tehnikom utvrđene su količine proteina AMPK (AMP aktivirani protein kinaza). AMPK je tretiran kao metabolički senzor. On kao sveprisutni enzim učestvuje u koordinisanoj regulaciji energetskog metabolizma, uzimanju hrane i senzibilizaciji tkiva kao reakciji na brojne metaboličke i hormonske signale. Ove osobine mu dodeljuju ulogu važnog farmakoloskog faktora metaboličkog (dijabetes, insulinska rezistencija, gojaznost) i kardiolološskog delovanja (ishemijska bolest srca, komplikacije vezane za dijabetes) (Coughlan KA i dr. Diabetes Meta Syndr Obes 2014;7:241-53). Povećanje količine AMPK-a predstavlja najvažniju strategiju u identifikovanju i potvrdi tretmana za dijabetes tipa 2 i komplikacija vezanih za ovu bolest (pre svega u vezi sa nealkoholnim steatohepatitisom), i šire gledano u vezi sa patološkim metaboličkim poremećajima.
[0140] U pogledu jetre, rezultati pokazuju da preparat C10 prema ovom pronalasku dovodi do jasnog povećanja količine AMPK-a (kontrolna grupa n=9,1,00±0,22 naspram C10 n=9,1,96±0,73, p<0,01, test U Mann Whitney). Na ilustraciji 10 prikazani su rezultati dobijeni western blot tehnikom.
[0141] U nastavku je opisan eksperimentalni protokol kojim mogu da se bave svi ljudi iz struke.
→AMPK
Ekstrakcija proteina
[0142] 50 mg smrznutog tkiva (jetre) stavljeno je u 20 procentni puffer NP-40 (Tris HCI 50mM, pH :7,4, NaCi 150mM, NaF 1mM, Na3VO41mM, Nonidet P-401%, Sodium deoxycholate 0,25%) u prisustvu 1µL koktela inhibitora protease (P834, Sigma Aldrich) i tableta inhibitora fosfataze (#88667 Thermo Fischer Scientific, USA). Tkiva su u ledu homogenizovana uz pomoć staklene posude, a potom su centrifugirana na 14000g tokom 10 min na 4°C da bi se pokupio supernatant. Sadržaj proteina u supernatantu doziran je uz pomoć instrumenata Bio-Rad DC (Bio-Rad, USA), potom su svi uzorci vraćeni na istu standardnu koncentraciju i na kraju po drugi put rastvoreni u puferu Laemmli 2X i 3 min grejani na 90°C.
Blot tehnika
[0143] Za svaki test pored 15µg uzorka poliakrilamidskog gradijentnog gela (4-15% Mini-PROTEAN® TGX Stain-Free<TM>Gel, BioRad, USA) treba da se postavi skala molekularne težine i da se sprovede interna kontrola. Zatim se tokom 18-20min gelovi izlažu struji jačine 300V u puferu elektroforeze (Tris 25mM, Glycine 192mM, SDS 0,1%), a proteini se konstantnom strujom od 25V i 2,5A tokom 7 min prebacuju na PVDF membrane zahvaljujući sistemu polutečnog transfera (Transblot, Bio-Rad, USA). Potom se membrane tokom 1 sata na sobnoj temperaturi inkubiraju u puferu Tween-Tris fiziloškog rastvora (TTBS:50mM Tris base pH:7,5,150mM NaCI i 0,01% Tween 20) koji je obogaćen sa 5% BSA. Membrane se potom ispiraju sa TTBS-om i inkubiraju tokom noći na 4°C sa antitelima anti-AMPKα (D63G4, Cell Signaling, USA). Nakon inkubacije membrane se ponovo ispiraju sa TTBS-om i izlažu sekundarnom antitelu anti-zeca pomešanog sa peroksidazom rena u koncentraciji 1 :3000<e>u trajanju od 1 sata na sobnoj temperaturi. Membrane se potom 3 puta ispiraju TTBS-om, a zatim izlažu rastvoru hemiluminiscencije (Clarity Western ECL;Bio-Rad, USA), u trajanju od 1 minuta. Nakon toga membrane se skeniraju u sistemu Bio-Rad Chemidoc, a jačina traka se meri uz pomoć softvera za analizu slike (ImageLab V4.1, Bio-Rad, USA).
II.3 Test C
[0144] Jedan od glavnih nedostataka brojnih terapeutskih molekula koji su trenutno na tržištu je što imaju intenzivan i brz hipoglikemijski efekat sa povišenim rizikom od hipoglikemije. Kako bi ispitali intenzivan hipoglikemijski efekat preparata C10 prema ovom pronalasku, šest zdravih miševa C57BL/6N je na silu hranjeno ovim preparatom (400mg/kg). Biopsijom u predelu repa merena je glikemija pre i posle prisilnog hranjenja (t0, t15 minuta, t30 minuta). Osim toga, prema uporednom protokolu isti miševi su prisilnim hranjenjem primili fiziološki rastvor sa izmerenom glikemijom (t0, t15 minuta, t30 minuta). Na ilustraciji 11, rezultati pokazuju odsustvo intenzivne hipoglikemije preparata C10 prema ovom pronalasku.
III. PROCENA DELOTVORNOSTI PREPARATA IN VITRO
[0145] Kako bi pokazali efekte preparata C10 i C11 prema ovom pronalasku vršeni su i eksperimenti in vitro. Takođe je testiran preparat C12 sa asocijacijom molekula: cinarin+apigenin-7-O-glukuronid+monokafeolhininska kiselina+oleuropein+piperin (odnos 1/1/1/1/0.001).
[0146] Različiti enzimski testovi su vršeni kako bi se utvrdilo da li preparati prema ovom pronalasku inhibiraju strateške enzime metabolizma masti i ugljenih hidrata: alfa-glukozidaza, DDP-IV i HMG-CoA reduktaza. Delovanje na strateška mesta u organizmu omogućava sveobuhvatno lečenje dijabetesa tipa 2 i njegovih komplikacija (dijabetesno stopalo, retinopatija, gubitak vida, nefropatija, kardiovaskularne smetnje, nealkoholni steatohepatitis odnosno NASH).
→HMG-CoA reduktaza
[0147] Za kontrolu cirkulišućih masti cilj je da se smanji koncentracija holesterola u serumu ciljajući pre svega inhibiciju biosinteze holesterola (inhibicija 3-hidroksi-3-metil-glutaril koenzim A ili HMG-CoA reduktaze). Pravastatin je referentni molekul za smanjenje LDL holesterola i ukupnog holesterola. Komercijalni naziv mu je ELISOR®PRAVASTATINE MYLAN, VASTEN®, ili PRAVASTATINE TEVA.
→Alfa-glukozidaza
[0148] Alfa-glukozidaza je enzim koji katalizuje poslednju fazu procesa varenja ugljenih hidrata. Inhibitori alfa-glukozidaze (primeri lekova koji spadaju u ovu kategoriju: GLUCOR®, DIASTABOL®) koriste se da bi se smanjila glikemija nakon obroka koja se kod dijabetesa smatra nezavisnim faktorom rizika u makrovaskularnim komplikacijama (Kim JS i dr. Biosci Biotechnol Bioschem 2000 ; 64 : 2458-61).
→DPP-IV (dipeptid peptidaza-IV)
[0149] Smatra se da DPP-IV inhibitori najviše obećavaju u lečenju dijabetesa tipa 2 (von Geldern TW i dr. Drug Developpment Research 2006; 67:627-42). DPP-IV brzo deaktivira hormone inkretine, GLP-1 (glukagonu sličan peptid-1) i GIP (glukozno zavistan insulinotropni peptid).
DPP-IV inhibitori naročito dovode do povećanog delovanja GLP-1 i GIP i na taj način omogućavaju fiziološku stimulaciju lučenja insulina i sprečavanje lučenja glukagona iz pankresa, a time i smanjenje glikemije. Osim toga, DPP-IV inhibicija poboljšava pražnjenje želuca i izaziva anoreksični efekat. DPP-IV inhibicija time omogućava bolju regulaciju ugljenih hidrata kod dijabetičara. Kliničke studije pokazuju da su DPP-IV inhibitori veoma efikasni i imaju dobru toleranciju u lečenju hiperglikemije kod osoba sa dijabetesom tipa 2, bez dobijanja na težini i bez prisutnosti fenomena hipoglikemije (Green BD i dr. Diabetes Vase Dis Res 2006 ; 3:159-65). Diprotin A je jedan od referentnih inhibitora.
[0150] Eksperimentalni protokol za procenu potencijalnog inhibitora preparata C10, C11 i C12 su sledeći: Priprema ekstrakata, mešavine esktrakata i mešavine čistih molekula sinteze
[0151] Za testiranje inhibicije HMG-CoA reduktaze i glukozidaze, biljni ekstrakti su rastvoreni u mešavini ultra čiste vode i etanola, a njihov odnos varira u zavisnosti od vrste ekstrakta, sa ciljem da se dobiju homogeni rastvori.
[0152] Nakon homogenizacije, uzorci su 10 min centrifugirani na 4000 obrtaja u minuti da bi se pokupio supernatant (centrifuga 1-15 Fischer Bioblock Scientif, Sigma Aldrich®). Molekuli su rastvoreni u ultra čistoj vodi DMSO 90/10(v/v) ili ultra čistoj vodi/etanolu 50/50(v/v).
[0153] Mešavine raznih biljnih ekstrakata su rastvorene u vodi/etanolu 50/50(v/v), potom su 15 min ultrazvučno izložene kako bi se sredina homogenizovala (korišćena je najjača ultrazvučna sonda UP50H Hielscher®). Na kraju su 10 min centrifugirane na 4000 obrtaja u minuti i uzeti su supernatanti (centrifuga 1-15 Fisher Bioblock Scientif, Sigma Aldrich®).
[0154] U slučaju DPP-IV testiranja, uzorci su rastvoreni u puferu Trisma-HCI (pH8,0 :100mM) ili u ultra čistoj vodi/DMSO 90/10 (v/v).
Test inhibicije HMG-CoA reduktaze
[0155] Ovaj test omogućava da se tokom vremena smanjenjem apsorpcije na λ=340 nm meri efikasnost inhibicije enzimske aktivnosti. Mehanizam reakcije je sledeći:
HMG-CoA 2NADPH 2H<+>→mevalonat 2NADP<+>+ CoA-SH
[0156] Do iščezavanja supstrata NADPH (koje se apsorbuje na 340nm) dolazi tokom vremena. Smanjenje promene apsorpcije na 340nm tokom vremena u odnosu na reakciju kontrolne grupe bez inhibitora (100% aktivni) svedoči o inhibiciji enzima. Najpre treba pripremiti rastvore uz pomoć Sigma® kompleta
- Pufer 5X mora da se rastvori u koncentraciji 1X u ultra čistoj vodi;
- NADPH se stabilizuje dodavanjem pufera 1X, zatim se stavlja u epruvetu od 100µL;
- Prvobitni rastvor enzima se raspoređuje u alikvot od 25 µL ;
[0157] Pufer i NADPH su čuvani na -20°C, a alikvoti enzima su do korišćenja skladišteni na -80°C.
[0158] Manipulacije su vršene direktno na mikroploči sa 96 otvora (NUNC96 ili SARTSTEDT96). Puferi, supstrati, inhibitori i enzim su ređani po specijalnom redosledu (videti dole). Za svaku mikroploču trebalo je napraviti slepu probu, kontrolnu grupu i različita testiranja su izvršena. Svaki element je napravljen u 2 uzorka (ili čak 3) :
- Realizacija slepe probe: 24µL rastvora koji se koristi za uzorke, 12µL HMG-CoA, 158µL pufera 1X,4µL NADPH; inkubacija na 37°C tokom 3-5 min;
- Realizacija negativne kontrolne grupe: 24µL rastvora koji se koristi za uzorke, 12µL HMG-CoA, 158µL pufera 1X,4µL NADPH; inkubacija na 37°C tokom 3-5 min; dodavanje 2µL enzima;
- Realizacija testa: 24µL uzorka potencijalnog inhibitora, 12µL HMG-CoA, 158µL pufera 1X,4µL NADPH; inkubacija na 37°C tokom 3-5 min; dodavanje 2µL enzima;
[0159] Nakon pripreme ploče, izvršeno je kinetičko praćenje u čitaču mikroploče (BMG Labtech), u trajanju od 16 minuta i 25 sekundi, sa vrednostima koje su merene na svakih 25 sekundi na λ=340 nm, što ukupno iznosi 40 ciklusa. Na osnovu toga mogu da se izračunaju procenti inhibicije.
Test inhibicije α-glukozidaze
[0160] Testovi inhibicije alfaglukozidaze vršeni su spektrometrijskim praćenjem na λ=405 nm, i dobijen je proizvod para-nitrofenola (PNP) žute boje od sintetičkog supstrata: para-nitrofenil- α-D-glukopiranozid (PNPg), prema sledećoj hidrolitičkoj reakciji katalizovanoj α-glukozidazom:
PNPg+H2O→PNP+glukoza
[0161] Smanjenje varijacije apsorpcije na λ=405 nm tokom vremena u odnosu na reakciju kontrolne grupe bez inhibitora (100% aktivni enzimi) svedoči o inhibiciji enzima.
[0162] U fosfatnom puferu (0,1 M, pH 6,8), rastvoren je rekombinovani ljudski enzim, napravljen u Saccharomyces cerevisiae (maltozi) (Sigma Aldrich®, G0660) i od standardnog rastvora od 120 jedinica/ml dobijen je rastvor koji je korišćen za testiranje i čija je aktivnost 1,6 jedinica/ml.
[0163] Prilikom testiranja inhibicije α-glukozidaze manipulacije su vršene direktno na mikroploči sa 96 otvora (NUNC96 ili SARTSTEDT96). Puferi, supstrati, inhibitori i enzim su ređani po specijalnom redosledu (videti dole). Za svaku pripremljenu mikroploču napravljena je slepa proba, kontrolna grupa i izvršena su različita testiranja. Svaki element je napravljen u 2 uzorka (ili čak 3):
- Realizacija slepe probe: 100µL fosfatnog pufera (0,1M, pH 6,8), 20µL rastvora za uzorke, inkubacija na 37°C, 10 do 15 min, potom se doda 20 µL PNPg u 2,5mM (rastvorenog u fosfatnom puferu);
- Realizacija negativne kontrolne grupe: 100µL fosfatnog pufera (0,1 M, pH 6,8), 20µL rastvora za uzorke, 20µL enzima sa 1,6 jedinica/mL, inkubacija na 37°C 10 do 15 min, potom se doda 20 µL PNPg u 2,5mM (rastvorenog u fosfatnom puferu);
- Realizacija testa: 100µL fosfatnog pufera (0,1 M,pH 6,8), 20µL uzorka potencijalnog inhibitora, 20µL enzima sa 1,6 jedinica/mL, inkubacija na 37°C 10 do 15 min, potom se doda 20 µL PNPg u 2,5mM (rastvorenog u fosfatnom puferu).
[0164] Nakon pripreme ploče, izvršeno je kinetičko praćenje u čitaču mikroploče (BMG Labtech), u trajanju od 30 minuta, sa vrednostima koje su merene svaka 2 minuta na λ=405 nm, što ukupno iznosi 16 ciklusa. Na osnovu toga mogu da se izračunaju procenti inhibicije.
Test DPP-IV inhibicije
[0165] Testovi DPP-IV inhibicije vršeni su spektrometrijskim praćenjem nastajanja proizvoda p-nitroanilin-a na 385nm, koji je dobijen od sintetičkog supstrata: Gly-L-Pro-Nitroanilid, prema sledećoj hidrolitičkoj reakciji katalizovanoj DPP-IV enzimom.
Gly-L-Pro-p-Nitroanlid H2O→ p-nitroanilin Gly-L-pro
[0166] Smanjenje varijacije apsorpcije na 385 nm tokom vremena u odnosu na reakciju kontrolne grupe bez inhibitora (100% aktivni enzimi) svedoči o inhibiciji enzima. Enzim je korišćen u koncentraciji 0,045 jedinica/mL (jedinica=µmol/min) i trebalo ga je razblažiti. Pošto je razblaživanje bilo veliko, bilo je neophodno uraditi 2 razblaživanja jedno za drugim.
[0167] Prvo razblaživanje (dobijanje rastvora 5.104 jedinica/ml): D1= 5.10∗450
0,045 = 5µL (Vfinal:450µL;
V (rastvor standardnog enzima) =5 µL).
[0168] Drugo razblaživanje (dobijanje rastvora 5.10<-6>jedinica/mL: D2=5∗10−<6>∗1000
5.10−<4>= 10µL (Vfinal:1000µL; V(D1) =10µL) →D2 rastvor je bio spreman za upotrebu.
[0169] Manipulacije su vršene direktno u mikroploči sa 96 otvora (NUNC96 ili SARTSTEDT96). Puferi, supstrati, inhibitori i enzim su ređani po specijanom redosledu (videti dole). Za svaku pripremljenu mikroploču napravljena je slepa proba, kontrolna grupa i izvršena su različita testiranja. Svaki element je napravljen u 2 uzorka (ili čak 3):
- Realizacija slepe probe: 25µL uzorka, 25µL supstrata (Gly-L-pro-p-nitroanilid rastvoren u puferu Tris-HCI (100mM, pH8,0) u koncentraciji 1,6 mM);
- Realizacija negativne kontrolne grupe: 25µL razblaživača za pripremu uzorka, 25 µL supstrata, inkubacija na 37°C 10 min, 50µL enzima na 5.10<-6>jedinica/mL (pripremljeno sa puferom TrisHCI 100mM, pH8,0);
- Realizacija testa: 25µL uzorka potencijalnog inhibitora 25 µL supstrata, inkubacija na 37°C 10 min, 50µL enzima 5.10<6>jedinica/mL;
[0170] Nakon pripreme ploče, izvršeno je kinetičko praćenje u čitaču mikroploče (BMG Labtech), u trajanju od 30 minuta, sa vrednostima koje su merene svaki minut na λ=385 nm, što ukupno iznosi 31 ciklus. Na osnovu toga mogu da se izračunaju procenti inhibicije.
Računanje procenata inhibicije
[0171] Uopšteno gledano, kakav god da je test, jednoj zadatoj koncentraciji inhibitora odgovara jedna kriva jednačine: apsorpcija = f (vreme) (izraženo u minutima) je realizovana. Takođe su sistematski rađene kontrolne grupe (bez inhibitora) i slepe probe (bez enzima). Od mnogih dobijenih kriva, zadržani su samo ravni delovi s početka kinetic, jer odgovaraju uslovima potrebnim za dobijanje početnih brzina. Tako je uzlazna linija u odnosu apsorpcija/minuti srazmerna brzini nastajanja proizvoda (glukozidaza i DDP-IV) odnosno iščezavanju supstrata (HMG-CoA reduktaza, negativna kriva).
[0172] U zavisnosti od tipa testa, postoje različite metode za izračunavanje procenta inhibicije enzima: - Za testove inhibicije HMG-CoA reduktaze i α-glukozidaze, formula za izračunavanje je ista:
% inhibicije= koeficijent pravca kontrolne grupe−koeficijent pravca uzorka
koeficijent pravca kontrolne grupe * 100.
- Za test inhibicije DDP4, formula za izračunavanje je malo drugačija jer se uzimaju u obzir slepe probe:
% inhibicije=(koef.pravca kontrolne grupe−koef.pravca slepe probe)−(koef.pravca uzorka−koef.pravca slepe probe)
(koef.pravca kontrolne grupe−koef.pravca slepe probe) *100
[0173] Na kraju se srednja vrednost procenta inhibicije izračunava za svaku koncentraciju inhibicije, kao i standardna razlika za svaku vrednost. Ukoliko su standardne razlike u vrednostima veće od 10% rade se novi identični testovi sve dok se ne dobiju vrednosti čije su razlike manje od 10%
[0174] U donjoj tabeli 16 prikazani su rezultati iz 3 enzima preparata C10 i C11 prema ovom pronalasku.
Preparat C10 4,3 15,3% 48,5%
[0175] Dole u tabeli 17 prikazani su rezultati dobijeni iz 3 enzima za vezivanje molekula (preparat C12 prema ronalasku
[0176] Uočeno je da za razliku od referentnih inhibitornih molekula svakog enzima [akarboza (lek), diprotin A (referentni innhibitor), pravastatin (lek)], samo su, što je veoma iznenađujuće, preparati C10, C11 i C12 prema ovom pronalasku dovela do inhibicije 3 enzima.
[0177] Kada simultano deluju na više procesa regulacije, preparati prema ovom pronalasku su dobar preventivni i terapeutski način u sprečavanju i lečenju dijabetesa, dislipidemija i njihovih komplikacija. Trenutna terapeutska strategija se ogleda u udruživanju više lekova kako bi se pojedinačno smanjili različiti faktori rizika. Međutim, kombinacija lekova često može dovesti do ozbiljnih neželjenih efekata poput povećanja rizika od miopatije istovremenim uzimanjem fibrata i statina ( Denke MA J Manag Care Pharm 2003 ; 9 :17-9). U današnje vreme zaista postoji potreba za preventivnim rešenjima i lekovima čiji mehanizam pokrivanja „više faktora“ ima značajne prednosti u pogledu usaglašenosti, tolerancija i efikasnosti i time preparati prema ovom pronalasku omogućavaju da se smanji rizik kardiovaskularnih bolesti i da se spreči i leči svaka disfunkcionalnost i/ili njene pojedinačne komplikacije.

Claims (23)

Zahtevi:
1. Preparat koji sadrži najmanje jedan spoj molekula koji je sačinjen barem od:
- jednog ekstrakta Chrysanthellum indicum, i
- jednog ekstrakta Cynara scolymus, i
- jednog ekstrakta Vaccinum myrtillus, i
- sintetičkog piperina i/ili ekstrakta bibera koji sadrži piperin, pri čemu takav spoj molekula obuhvata:
- najmanje 1 od sledećih molekula: apigenin-7-O-glukuronid, hrizantemin A, hrizantemin B, kofeinska kiselina, luteolin, maritimein, eriodiktol, izokanin, apigenin-8-α-L-arabinozid-6-C- β-D-glukozid (shaftoside), apigenin-6,8-C-di- β-D-glukopiranozid (vicenin-2), i - najmanje 1 od sledećih molekula: monokafeoilkina kiselina, delfinidin-3-galaktozid, delfinidin-3-glukozid, cijanidin-3-galaktozid, delfinidin-3-arabinozid, cijanidin-3-glukozid, petunidin-3-galaktozid, cijanidin-3-arabinozid, petunidin-3-glukozid, peonidin-3-galaktozid, petunidin-3-arabinozid,peonidin-3-glukozid, malvidin-3-galaktozid, malvidin-3-glukozid, malvidin-3-arabinozid i
- piperin
2. Preparat prema zahtevu 1, naznačen time što spoj molekula ima ekstrakt Olea europae
3. Preparat prema jednom od prethodnih zahteva sa biberom naznačen time što je biber odabran među sledećim vrstama bibera: crni biber (Piper nigrum), uskolisni biber (Piper aduncum) i dugi biber (Piper longum).
4. Preparat prema jednom od prethodnih zahteva naznačen time što je ekstrakt Chrysanthellum indicum dobijen od cele biljke i/ili izdanka biljke.
5. Preparat prema jednom od prethodnih zahteva naznačen time što je ekstrakt Cynara scolymus dobijen od cele biljke i/ili listova biljke
6. Preparat prema jednom od prethodnih zahteva naznačen time što je ekstrakt Vaccinum myrtillus dobijen od cele biljke i/ili od ploda biljke.
7. Preparat prema jednom od prethodnih zahteva naznačen time što ima barem jednu od sledećih karakteristika:
- sadrži ekstrakt Chrysanthellum indicum koji osoba koja ga koristi uzima u količini od najmanje 0,00001g po kg telesne težine dnevno.
- sadrži ekstrakt Cynara scolymus koji osoba koja ga koristi uzima u količini od najmanje 0,00001g po kg telesne težine dnevno.
- sadrži ekstrakt Vaccinum myrtillus koji osoba koja ga koristi uzima u količini od najmanje 0,00001g po kg telesne težine dnevno.
- sadrži odredjenu količinu piperina koji osoba koja ga koristi uzima u količini od najmanje 0,001mg po kg telesne težine dnevno.
8. Preparat prema zahtevu 2 naznačen time što sadrži ekstrakt Olea europae koji osoba koja ga koristi uzima u količini od najmanje 0,00001g po kg telesne težine dnevno.
9. Preparat prema jednom od prethodnih zahteva naznačen time što sadrži barem jedan od dva molekula: oleuropein ili hidroksitirozol.
10. Preparat koji sadrži najmanje jedan spoj molekula naznačen time što spoj sadrži barem cinarin, apeginin-7-O-glukuronid, monokafeoilkinu kiselinu, piperin i oleuropein.
11. Preparat prema jednom od prethodnih zahteva naznačen time što pored spoja molekula sadrži barem još jedan od dole navedenih dodatnih elemenata:
- Vitamini: B1, B2, B3, B5, B6, B8, B9, B12 C, A, D, E, K1 i K2;
- Sledeća jedinjenja: obetiholna kiselina, korozolinska kiselina, kiseline polinezasicenih masti iz porodice omega 6 i/ili omega 3, orotična kiselina, pangamska kiselina, para-amino-benzojeva kiselina, amigdalin, beta-glukan, karnitin, dimetilglicin, imeglimin, izoflavon, L-arginin, oksitocin, pektin, piridoklsamin, resveratrol, viniferin, L-citrulin;
- Oligo-elementi i minerali: arsen, bor, kalcijum, bakar, gvoždje, fluor, jod, litijum, mangan, magnezijum, molibden, nikl, fosfor, selen, vanadijum, cink;
- Mikrosastojci čije prisustvo nije neophodno: konjugovana linolna kiselina, lipoinska kiselina, karotenoidi, karnitin, holin, Q10 koenzim, fitosteroli, polifenoli iz porodice tanina i linjana, taurin; - Fruktooligosaharidi, galaktooligosaharidi;
- Mlečni fermenti;
- Kvasci;
- Gljive;
- Proizvodi od insekata koji se koriste u prehrambenom i farmaceutskom sektoru;
- Marihuana i hašiš;
- Aditivi za glaziranje;
- Arome;
- Regulatori kiselosti;
- Sredstva protiv zgrudnjavanja;
- Sredstva za zgušnjavanje;
- Stabilizatori;
- Emulgatori;
- Materije za povećanje zapremine;
- Pomoćne supstance.
12. Preparat prema jednom od prethodnih zahteva naznačen time što može biti u obliku praha, gela, rastvora ili u tečnom obliku.
13. Preparat prema jednom od prethodnih zahteva naznačen time što postoji u obliku tableta, tvrdih i mekih kapsula, stikera, kesica, ampula, kapaljki ili u vidu injekcija.
14. Preparat prema jednom od prethodnih zahteva koji se upotrebljava kao lek.
15. Preparat prema jednom od prethodnih zahteva od broja 1 do 14 koji se kod čoveka ili životinja koristi kao lek ili dodatak ishrani u prevenciji i/ili borbi protiv patoloških poremećaja u metabolizmu ugljenih hidrata i/ili masti.
16. Preparat koji se po zahtevu 14 ili 15 koristi u prevenciji i/ili borbi protiv dijabetesa tipa1 ili 2 i/ili protiv bolesti nealkoholne masne jetre i/ili kardiovaskularnih patoloških poremećaja u vezi sa insulinskom rezistencijom.
17. Preparat koji je po zahtevu 16 naznačen time što je bolest nealkoholne masne jetre nealkoholni steatohepatitis.
18. Preparat koji je po zahtevu 16 naznačen time što su kardiovaskularni patološki poremećaji sledeći:
koronarne bolesti srca, cerebrovaskularne bolesti, periferne arteriopatije, duboke venske tromboze.
19. Preparat koji je po zahtevu 16 naznačen time što je bolest koja se dovodi u vezu sa insulinskom rezistencijom Alchajmerova bolest.
20. Preparat koji je po jednom od zahteva 16-19 naznačen time što se koristi u kombinaciji sa barem jednim antidijabetskim terapeutskim agensom bigvanidom, u koje spadaju metformin, inhibitori dipeptidil peptidaze IV, analozi glukagonu sličan peptid 1(GLP-1), tiazodilin (TZDs), sulfonilureje, insulini sa sporim i brzim dejstvom, inhibitori natrijum glukoznog kotransportera 2 (SGLT2), inhibitori glukozidaze (akarboza, miglitol, vogliboza, peptidi koji sadrze delove alanin-prolina ili prolin-alanina), molekuli iz porodice fibranora kao sto su elafibranor ili molekuli koji ciljaju nuklearne receptore, a narocito ROR receptore (α, β, γ) i Rev-Erbs(α, β).
21. Preparat koji se po zahtevu 14 ili 15 koristi u prevenciji i/ili borbi protiv dislipidemije.
22. Preparat koji je po prethodnom zahtevu naznačen time što se koristi u kombinaciji sa jednim hipolipidemijskim terapeutskim agensom iz grupe statina, fibrata, nikotinske kiseline, jonoizmenjivačkih smola, inhibitora apsorpcije holesterola, omega 3 kiselina polinezasićenih masti, tiadenola i agonista FXR nuklearnih receptora (Famesoid X Receptor).
23. Preparat koji je po zahtevu 14 ili 15 naznačen time što se koristi u prevenciji i/ili borbi protiv prekomerne telesne težine i/ili metaboličkog sindroma i/ili patološkog poremećaja krvnog pritiska.
za Valbiotis, Université Clermont Auvergne, Universite De La Rochelle i CNRS
RSP20190945 2014-10-20 2015-10-20 Preparat koji sadrži mešavinu biljnih ekstrakata ili spoj molekula iz navedenih biljaka i upotrebljava se u kontroli metabollzma ugljenih hidrata i/ili lipidnog metabollzma RS59259B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1460064A FR3027228B1 (fr) 2014-10-20 2014-10-20 Composition comprenant un melange d'extraits vegetaux et utilisation pour agir sur le metabolisme glucidique et/ou lipidique
PCT/FR2015/052805 WO2016062958A1 (fr) 2014-10-20 2015-10-20 Composition comprenant un melange d'extraits vegetaux ou un melange de molecules contenues dans ces vegetaux et utilisation pour agir sur le metabolisme glucidique et/ou lipidique
EP15801895.2A EP3209315B1 (fr) 2014-10-20 2015-10-20 Composition comprenant un melange d'extraits vegetaux ou un melange de molecules contenues dans ces vegetaux et utilisation pour agir sur le metabolisme glucidique et/ou lipidique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59259B1 true RS59259B1 (sr) 2019-10-31

Family

ID=52465501

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP20190945 RS59259B1 (sr) 2014-10-20 2015-10-20 Preparat koji sadrži mešavinu biljnih ekstrakata ili spoj molekula iz navedenih biljaka i upotrebljava se u kontroli metabollzma ugljenih hidrata i/ili lipidnog metabollzma

Country Status (34)

Country Link
US (3) US9962420B2 (sr)
EP (3) EP3209315B1 (sr)
JP (3) JP6882165B2 (sr)
KR (1) KR102492678B1 (sr)
CN (2) CN106794214B (sr)
AR (1) AR102372A1 (sr)
AU (1) AU2015334754B2 (sr)
BR (1) BR112017003948A2 (sr)
CA (1) CA2958676C (sr)
CL (2) CL2017000437A1 (sr)
CY (1) CY1122173T1 (sr)
DK (1) DK3209315T3 (sr)
ES (3) ES2737891T3 (sr)
FR (1) FR3027228B1 (sr)
HR (1) HRP20191288T1 (sr)
HU (1) HUE045248T2 (sr)
IL (1) IL250742B (sr)
LT (1) LT3209315T (sr)
MA (2) MA40571B1 (sr)
MX (1) MX377649B (sr)
MY (1) MY192840A (sr)
NZ (1) NZ729290A (sr)
PL (1) PL3209315T3 (sr)
PT (1) PT3209315T (sr)
RS (1) RS59259B1 (sr)
RU (1) RU2712625C2 (sr)
SA (1) SA517380987B1 (sr)
SG (2) SG10201807815WA (sr)
SI (1) SI3209315T1 (sr)
SM (1) SMT201900532T1 (sr)
TR (1) TR201910765T4 (sr)
UA (1) UA125576C2 (sr)
WO (1) WO2016062958A1 (sr)
ZA (1) ZA201701418B (sr)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10264769B2 (en) * 2016-08-21 2019-04-23 Daniel Michael Leo Insect production systems and methods
FR3042413B1 (fr) 2015-10-20 2019-07-12 Valbiotis Composition comprenant un melange de molecules extraites de chrysanthellum indicum et de cynara scolymus et utilisation pour agir sur le metabolisme glucidique et/ou lipidique
FR3042411B1 (fr) * 2015-10-20 2019-07-12 Valbiotis Composition comprenant un melange de molecules particulieres et utilisation pour agir sur le metabolisme glucidique et/ou lipidique
JP6145552B1 (ja) 2016-11-18 2017-06-14 正則 那須 脂肪肝治療用組成物
CN106420505B (zh) * 2016-12-01 2020-02-11 北京东方淼森生物科技有限公司 一种中药植物组合物、其制备方法及应用
FR3062795B1 (fr) * 2017-02-16 2019-06-07 Valbiotis Principe actif pharmaceutique et utilisation en particulier dans la prevention et le traitement des dereglements metaboliques chez l'homme et l'animal.
JP7266531B2 (ja) 2017-04-18 2023-04-28 ジェンフィ エラフィブラノール又はその誘導体と抗ｎａｓｈ剤、抗線維化剤又は抗胆汁うっ滞性剤の組合せ
US10456401B2 (en) * 2017-05-12 2019-10-29 Innovus Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic methods and compositions
KR102249795B1 (ko) * 2017-07-18 2021-05-11 한국식품연구원 선복화 추출물을 포함하는 비만 또는 운동수행능력 개선용 조성물
US12156936B2 (en) * 2017-07-26 2024-12-03 Chemisches Laboratorium Dr. Kurt Richter Gmbh Topical herbal compositions
CN107692230A (zh) * 2017-10-10 2018-02-16 仲恺农业工程学院 含白藜芦醇和木犀草素的保健品及其制备方法和应用
US10758505B2 (en) 2017-12-01 2020-09-01 Innovus Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compositions and methods
US10500199B2 (en) * 2017-12-01 2019-12-10 Innovus Pharmaceuticals, Inc. Nutritional supplement for increasing cognitive functions
US20190167699A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 Innovus Pharmaceuticals, Inc. Prostate function support formula
US10864205B2 (en) 2017-12-01 2020-12-15 Innovus Pharmaceuticals, Inc. Nutritional supplement for improving sexual health in men and women
EP3501608B1 (fr) * 2017-12-21 2020-06-24 Chanel Parfums Beauté Extrait alcoolique de parties aériennes d'anthyllis vulneraria, son procédé d'obtention, et composition cosmétique ou dermatologique le contenant
FR3076997B1 (fr) * 2018-01-19 2020-01-03 Valbiotis Extrait obtenu a partir de plusieurs plantes pour son utilisation dans la prevention et/ou le traitement des maladies chroniques inflammatoires de l'intestin
FR3077204B1 (fr) * 2018-01-30 2021-09-17 Isp Investments Llc Extraits de fruit de myrciaria dubia riche en acides organiques, compositions cosmetiques le comprenant et leurs utilisations cosmetiques
DE102018115563A1 (de) * 2018-04-27 2019-10-31 Edeltraud Antonia Schneider e. K. Nahrungsmittelzusammensetzung auf Basis von Tee sowie Teemischungen
CN108740913A (zh) * 2018-07-06 2018-11-06 张学勇 一种抗癌抑制血糖升高的果酱配方及其制备方法
IT201800007746A1 (it) * 2018-08-01 2020-02-01 Pharmanutrition R&D Srl Composizione orale nutraceutica per uso nel trattamento della sindrome metabolica
KR20200042618A (ko) * 2018-10-16 2020-04-24 주식회사 제넨셀 병풀 추출물을 포함하는 망막 질환의 예방 또는 치료용 조성물
IL262744B (en) * 2018-11-04 2020-03-31 Izun Pharmaceuticals Corp Hydrogel compositions comprising plant extracts
CN109568209B (zh) * 2019-01-08 2021-08-20 广州悦荟化妆品有限公司 一种抗衰抗皱紧致的精华油
CN109988205B (zh) * 2019-05-10 2022-05-03 新疆医科大学 雪菊中黄诺玛苷和马里苷的提取方法
CN110038021A (zh) * 2019-05-23 2019-07-23 中国科学院西北高原生物研究所 苯并吡喃类化合物在制备调节脂质代谢产品中的应用及其组合物
US12403172B2 (en) 2019-05-30 2025-09-02 HLscience Co., Ltd Composition for preventing, alleviating or treating metabolic syndrome accompanied by obesity and/or diabetes, containing, as active ingredient, complex (IB complex) of Indian gooseberry extract and sprout barley extract
FR3097122B1 (fr) * 2019-06-11 2021-06-18 Valbiotis Melange d’extraits de plantes pour son utilisation dans la prevention et/ou le traitement des maladies chroniques inflammatoires de l’intestin
JP7267860B2 (ja) * 2019-07-10 2023-05-02 株式会社ノエビア 経口用組成物及びその製造方法
WO2021040440A1 (ko) * 2019-08-30 2021-03-04 (주)셀트리온 비알콜성 지방간염(nash, nonalcoholic steatohepatitis) 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물
CN112806562B (zh) * 2019-11-15 2023-07-18 内蒙古蒙牛乳业（集团）股份有限公司 减肥组合物、减肥制剂与应用
CN113750085B (zh) * 2020-06-02 2023-08-29 中国科学院上海药物研究所 天然化合物及其衍生物在治疗动脉病变中的应用
JP7655526B2 (ja) * 2020-06-22 2025-04-02 国立大学法人東京科学大学 ジペプチジルペプチダーゼ－ｉｖ阻害剤及びそれを含む食品組成物
US12186358B2 (en) 2021-02-17 2025-01-07 Plexus Worldwide, Llc Compositions and methods for supporting immune health
EP4312595A4 (en) * 2021-03-24 2025-01-08 Biokier Inc. METHOD AND COMPOSITION FOR LOWERING TOTAL SYSTEMIC CHOLESTEROL, LDL CHOLESTEROL AND NON-HDL CHOLESTEROL
CN113288833B (zh) * 2021-04-02 2022-08-30 北京圣永制药有限公司 一种缓解敏感的含有欧夏至草提取物的牙膏
RS67350B1 (sr) 2021-04-07 2025-11-28 Phytonet Doo Ekstrakti aristotelia chilensis u tretmanu gljivičnih infekcija
WO2023055079A1 (ko) * 2021-10-01 2023-04-06 주식회사 뉴트라코어 캐롭 추출물을 포함하는 대사증후군의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
IT202100028799A1 (it) * 2021-11-12 2023-05-12 Bruno Parapetti Composizione di principi attivi naturali
US20250057905A1 (en) * 2021-12-28 2025-02-20 Kao Corporation Method for producing extract composition
WO2023137159A2 (en) * 2022-01-13 2023-07-20 Noor Brands Company, Llc Spray compositions and methods of use
TR2022010643A1 (tr) * 2022-06-28 2024-01-22 Univ Istanbul Medipol Ti̇p ii di̇yabet ri̇ski̇ni̇ azaltma özelli̇ği̇ne sahi̇p fonksi̇yonel gida katki maddesi̇
KR102896901B1 (ko) * 2022-08-11 2025-12-09 코스맥스바이오 주식회사 아피게닌-7-오-글루크로나이드를 유효성분으로 포함하는 비만 예방 또는 개선용 조성물
CN115137684B (zh) * 2022-08-18 2023-09-15 西南民族大学 柳兰和/或其提取物在制备抑菌产品中的用途及其组合物
US20250368573A1 (en) 2023-05-25 2025-12-04 Blue Evolution Inc. Ecofriendly biopolymer admixture for cement and concrete applications
CN116855392B (zh) * 2023-09-04 2023-11-07 广州悦荟化妆品有限公司 一种鱼腥草发酵液及其制备方法与应用
SE547351C2 (en) * 2023-09-13 2025-07-08 Lewa Of Sweden Ab Permeable pouch comprising a moist non-tobacco composition
US20250205300A1 (en) * 2023-12-21 2025-06-26 Alpine Biotech, LLC Plant-based compositions and methods for hormone signaling, blood glucose control, appetite control, and weight management

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4343593C2 (de) * 1993-12-21 1998-05-20 Asta Medica Ag Verwendung von R-(+)-alpha-Liponsäure, R-(-)-Dihydroliponsäure oder der Metabolite sowie deren Salze, Ester, Amide zur Behandlung kompensierter und dekompensierter Insulinresistenz
JP3645608B2 (ja) * 1995-03-10 2005-05-11 花王株式会社 脂肪分解促進剤
JP4549486B2 (ja) * 2000-04-26 2010-09-22 アピ株式会社 抗肥満薬及びその製造方法
CA2420893C (en) * 2000-09-01 2011-11-22 Creagri, Inc. Method of obtaining a hydroxytyrosol-rich composition from vegetation water
DE10138929A1 (de) * 2001-08-08 2003-02-27 Lichtwer Pharma Ag Artischockenblätterextrakte
JP2004269453A (ja) * 2003-03-11 2004-09-30 Arysta Lifescience Corp 皮膚化粧料
JP4373280B2 (ja) * 2003-07-29 2009-11-25 花王株式会社 脂肪分解促進剤
JP5024579B2 (ja) * 2003-11-26 2012-09-12 株式会社Ｊ−オイルミルズ カテコールアミン誘発剤
US7534454B2 (en) * 2004-12-28 2009-05-19 Arun Kumar Karerat Anti-cigarette herbal formulation as an antidote to tobacco
US7776915B2 (en) * 2005-03-24 2010-08-17 Tracie Martyn International, Llc Topical formulations and methods of use
JP2007145753A (ja) * 2005-11-28 2007-06-14 Noevir Co Ltd リパーゼ阻害剤
FR2908309A1 (fr) * 2006-11-14 2008-05-16 Univ Louis Pasteur Etablisseme Compositions biologiquement actives,procede pour leur obtention,et applications biologiques
US20090252758A1 (en) * 2008-04-07 2009-10-08 Mazed Mohammad A Nutritional supplement for the prevention of cardiovascular disease, alzheimer's disease, diabetes, and regulation and reduction of blood sugar and insulin resistance
CN104173392A (zh) * 2008-05-30 2014-12-03 戴纳米斯制药公司 3-脱氧葡糖醛酮的天然产物抑制剂
KR101078376B1 (ko) * 2009-02-02 2011-10-31 연세대학교 산학협력단 피페린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비만 예방 및 치료용 조성물
GB2471303A (en) * 2009-06-24 2010-12-29 Bell Flavors & Fragrances Duft Und Aroma Gmbh Microparticles and method of making microparticles
CA2793218C (en) * 2010-03-15 2018-11-13 Rutgers, The State University Of New Jersey Methods of obtaining natural products from comestible fluids and methods of use
CN103517637B (zh) * 2011-03-11 2015-12-02 洲际大品牌有限责任公司 形成多层糖食的系统和方法
KR101281827B1 (ko) * 2011-03-25 2013-07-03 (주)풀무원홀딩스 피페린을 유효성분으로 포함하는 인삼 사포닌 흡수 촉진용 조성물
KR20130026976A (ko) * 2011-09-01 2013-03-14 제주대학교 산학협력단 제주조릿대 잎 추출물 또는 그로부터 분리된 파라-쿠마르산을 이용한 비만 및 지방간 개선제 조성물
EP2753612A1 (en) * 2011-09-08 2014-07-16 Rutgers, The State University of New Jersey Production of enriched products
WO2013038826A1 (ja) * 2011-09-13 2013-03-21 テルモ株式会社 報知システム
AU2012316001A1 (en) * 2011-09-27 2014-04-10 Virginia Commonwealth University Selective metabolic approach to increasing oral bioavailability of phenylephrine and other phenolic bioactives
WO2013165455A1 (en) * 2012-05-01 2013-11-07 Rutgers, The State University Of New Jersey Production of enriched products
KR20140057040A (ko) * 2012-11-02 2014-05-12 연세대학교 산학협력단 피페린계 화합물을 유효성분으로 포함하는 피부노화 개선용 조성물
CN105555273A (zh) * 2013-04-08 2016-05-04 弗吉尼亚联邦大学 降低类鸦片系统前代谢的组合物
CN103271194A (zh) * 2013-04-28 2013-09-04 王玉军 一种活血菊花茶冲剂及其制备方法
JP6727126B2 (ja) * 2013-08-20 2020-07-22 シュバイツァー モウドゥイ インターナショナル インコーポレイテッド 植物を含む、医薬用途、化粧用途、着色用途、又は皮膚用途のための製品
CN103652799A (zh) * 2013-11-21 2014-03-26 阜阳九珍食品有限公司 一种富含维生素的蓝莓鸡精
CN103719269A (zh) * 2013-12-16 2014-04-16 马鞍山市安康菌业有限公司 一种玫瑰木耳酸奶
CN103750439A (zh) * 2013-12-16 2014-04-30 马鞍山市安康菌业有限公司 一种金针菇胡萝卜汁

Also Published As

Publication number Publication date
MX377649B (es) 2025-03-10
US9962420B2 (en) 2018-05-08
EP3209315B1 (fr) 2019-04-24
IL250742A0 (en) 2017-04-30
US10232005B2 (en) 2019-03-19
FR3027228A1 (fr) 2016-04-22
ES2797084T3 (es) 2020-12-01
EP3533454B1 (fr) 2022-04-20
MY192840A (en) 2022-09-12
SG10201807815WA (en) 2018-10-30
HRP20191288T1 (hr) 2019-11-01
CA2958676A1 (fr) 2016-04-28
CN106794214B (zh) 2021-06-15
CY1122173T1 (el) 2020-11-25
CL2017002806A1 (es) 2018-05-11
EP3332793A1 (fr) 2018-06-13
KR102492678B1 (ko) 2023-01-30
US20170028004A1 (en) 2017-02-02
IL250742B (en) 2019-08-29
MA44398A (fr) 2019-01-23
TR201910765T4 (tr) 2019-08-21
RU2712625C2 (ru) 2020-01-30
ES2737891T3 (es) 2020-01-16
UA125576C2 (uk) 2022-04-27
MX2017002626A (es) 2017-10-11
US20190060383A1 (en) 2019-02-28
DK3209315T3 (da) 2019-07-29
JP7093827B2 (ja) 2022-06-30
JP6882165B2 (ja) 2021-06-02
MA40571B1 (fr) 2019-08-30
WO2016062958A1 (fr) 2016-04-28
JP2021059552A (ja) 2021-04-15
PT3209315T (pt) 2019-07-31
SMT201900532T1 (it) 2019-11-13
EP3209315A1 (fr) 2017-08-30
EP3332793B1 (fr) 2020-03-18
JP7084954B2 (ja) 2022-06-15
ES2923017T3 (es) 2022-09-22
PL3209315T3 (pl) 2019-11-29
JP2020121973A (ja) 2020-08-13
BR112017003948A2 (pt) 2018-03-06
AU2015334754B2 (en) 2021-01-28
CA2958676C (fr) 2023-07-18
US10736930B2 (en) 2020-08-11
NZ729290A (en) 2019-10-25
RU2019121363A (ru) 2019-10-04
MA40571A (fr) 2017-08-30
RU2017106059A (ru) 2018-11-22
CN106794214A (zh) 2017-05-31
ZA201701418B (en) 2018-05-30
JP2017533178A (ja) 2017-11-09
SI3209315T1 (sl) 2019-11-29
LT3209315T (lt) 2019-10-25
RU2017106059A3 (sr) 2019-04-04
SG11201701523VA (en) 2017-04-27
US20160106793A1 (en) 2016-04-21
HUE045248T2 (hu) 2019-12-30
CN111973660A (zh) 2020-11-24
SA517380987B1 (ar) 2020-07-22
CL2017000437A1 (es) 2018-03-16
AU2015334754A1 (en) 2017-03-09
AR102372A1 (es) 2017-02-22
KR20170102861A (ko) 2017-09-12
FR3027228B1 (fr) 2016-12-09
EP3533454A1 (fr) 2019-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2712625C2 (ru) Композиция, содержащая смесь экстрактов растений или смесь молекул, содержащихся в указанных растениях, и применение для контролирования метаболизма углеводов и/или липидов
US12011474B2 (en) Composition comprising a mixture of molecules extracted from Chrysanthellum indicum, Cynara scolymus and Lycium barbarum and use to act on carbohydrate and/or fat metabolism
FR3042411B1 (fr) Composition comprenant un melange de molecules particulieres et utilisation pour agir sur le metabolisme glucidique et/ou lipidique
RU2806833C2 (ru) Композиция, содержащая смесь экстрактов растений или смесь молекул, содержащихся в указанных растениях, и применение для контролирования метаболизма углеводов и/или липидов
CA3001778C (en) Composition comprising a mixture of molecules extracted from chrysanthellum indicum, cynara scolymus and lycium barbarum and use to act on carbohydrate and/or fat metabolism