ES2925077T3

ES2925077T3 - Compuestos útiles como inhibidores de ret

Info

Publication number: ES2925077T3
Application number: ES18719276T
Authority: ES
Inventors: Allan Jordan; Rebecca Newton; George Hynd; Jonathan Mark Sutton; Bohdan Waszkowycz
Original assignee: Cancer Research Technology Ltd
Current assignee: Cancer Research Technology Ltd
Priority date: 2017-04-13
Filing date: 2018-04-13
Publication date: 2022-10-13
Anticipated expiration: 2038-04-13
Also published as: GB201705971D0; AU2018252251A1; RU2019132155A; AU2018252251B2; SI3609898T1; RS63514B1; EP3609898B1; HRP20221040T1; JP2020516636A; JP7277376B2; PL3609898T3; US11680068B2; US20250243202A1; CA3059134A1; AU2022202325B2; LT3609898T; SMT202200345T1; HUE059716T2; AU2022202325A1; CN115785100B

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I que funcionan como inhibidores de la actividad de la enzima quinasa RET (reorganizada durante la transfección): Fórmula I en la que HET, se une a, b, c y d, X1, X2, X3, X4, R2 y R3 son cada uno como se define en este documento. La presente invención también se relaciona con los procesos para la preparación de estos compuestos, con las composiciones farmacéuticas que los contienen y con su uso en el tratamiento de trastornos proliferativos, como el cáncer, así como otras enfermedades o condiciones en las que está implicada la actividad de la quinasa RET. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos útiles como inhibidores de RET

Introducción

La presente invención se refiere a determinados compuestos que funcionan como inhibidores de la actividad de la enzima quinasa RET (reorganizada durante la transfección). La presente invención también se refiere a procesos para la preparación de estos compuestos, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso en el tratamiento de trastornos proliferativos, tales como el cáncer, así como también a otras enfermedades o afecciones en las que está implicada la actividad de la quinasa RET.

Antecedentes de la invención

El cáncer está provocado por la proliferación celular descontrolada y no regulada. Precisamente lo que hace que una célula se vuelva maligna y prolifere de manera descontrolada y no regulada ha sido el foco de una intensa investigación durante las últimas décadas. Esta investigación ha llevado a la identificación de una serie de dianas moleculares que se asocian con vías metabólicas claves que se conoce que están asociadas con la malignidad. RET (reorganizado durante la transfección) es un receptor tirosina quinasa (RTK) que forma parte de un complejo de receptor macromolecular que contiene el receptor RET dimerizado, dos correceptores y un ligando unido. La familia de ligandos del factor neurtrófico derivado de la glía (GDNF) se une a RET en asociación con uno de los cuatro receptores a (GFRa) de la familia de GDNF anclados al glicosilfosfatidilinositol (GPI). La unión del ligando al correspondiente correceptor GFRa desencadena la dimerización de RET seguida de la transfosforilación de cascadas de señalización intracelular. Estas redes de señalización corriente abajo juegan un papel clave en la regulación de la supervivencia, diferenciación, proliferación, migración y quimiotaxis celular.

Se han identificado mutaciones activadoras en RET en formas familiares y esporádicas de carcinomas medulares de tiroides (MTC) (Santoro y Carlomagno 2006; Schulmberger y otros, 2008; Wells y Santoro 2009) y se correlacionan con la progresión agresiva de la enfermedad (Elisei y otros, 2008). Se ha observado un beneficio clínico en pacientes con MTC mediante el uso del inhibidor de VEGFR2/EGFR de molécula pequeña vandetanib (Wells y otros, 2011) que se ha aprobado recientemente por la FDA y EMEA. La inhibición de ^rE^tes una farmacología secundaria de este agente, que también se dirige al VEGFR2 (receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, también conocido como receptor del dominio de inserción de la quinasa KDR) y al EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico). Se considera que el beneficio clínico en MTC se debe a la inhibición de ^rE^t, pero desafortunadamente se acompaña de efectos secundarios significativos (erupción cutánea, hipertensión, diarrea) debido a la inhibición del EGFR y/o VEGFR. Además, vandetanib también exhibe una actividad fuera de la diana frente a hERG. En conjunto, todas estas actividades farmacológicas no deseadas pueden comprometer su uso en MTC avanzado y también su extrapolación a escenarios clínicos anteriores (por ejemplo, adyuvante).

Además, varias publicaciones recientes (Ju y otros, 2012; Lipson y otros, 2012; Kohno y otros, 2012; Wang y otros, 2012; Chao y otros, 2012) describen diversas translocaciones de fusión RET (por ejemplo, KIF5B-RET y CCDC6-RET) presentes en aproximadamente el 1 % de las muestras de pacientes con NSCLC (carcinoma pulmonar de células no pequeñas), lo que puede ofrecer un segmento de enfermedad alternativo importante en el que un inhibidor de RET específico ofrecería un beneficio clínico.

El documento US2009312319 describe entidades químicas que modulan la actividad de la quinasa PI3, composiciones farmacéuticas que contienen las entidades químicas y métodos para usar estas entidades químicas para tratar enfermedades y afecciones que se asocian con la actividad de la quinasa PI3.

El documento WO2016075224 se refiere a derivados de 6-amino-7-biciclo-7-deaza-purina que modulan la actividad de las proteínas quinasas y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de enfermedades provocadas por la actividad de proteína quinasa desregulada, en particular las quinasas de la familia RET.

Por lo tanto, existe un requisito para el desarrollo de inhibidores más selectivos de RET, en particular inhibidores que muestren menos inhibición de KDR. Se prevé que estos inhibidores más selectivos producirán los beneficios terapéuticos deseados asociados con la inhibición de RET sin los efectos secundarios asociados con la inhibición significativa de KDR. Dichos inhibidores ofrecerán el potencial de una mejor terapia para cánceres tales como el MTC y el NSCLC y ampliarán el alcance del uso clínico de los inhibidores de RET en escenarios de enfermedades tempranas.

Por tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar inhibidores adicionales de la actividad de la enzima quinasa RET.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar inhibidores de la actividad enzimática de la quinasa RET que muestren una mayor selectividad para la inhibición de la quinasa RET en relación con la inhibición de KDR.

Resumen de la invención

De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en el presente documento, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

También se describe un método para inhibir la actividad de la enzima quinasa RET, in vitro o in vivo, dicho método comprende poner en contacto una célula con una cantidad efectiva de un compuesto o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento.

También se describe un método para inhibir selectivamente la actividad de la enzima quinasa RET, sobre la actividad de la enzima KDR in vitro o in vivo, dicho método comprende poner en contacto una célula con una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento.

También se describe un método para inhibir la proliferación celular, in vitro o in vivo, dicho método comprende poner en contacto una célula con una cantidad efectiva de un compuesto o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento.

También se describe un método para tratar una enfermedad o trastorno en el que está implicada la actividad de la quinasa RET en un paciente que necesita dicho tratamiento, dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para tratar un trastorno proliferativo en un paciente que necesita dicho tratamiento, dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en el presente documento, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para tratar el cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en el presente documento, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento para usar en terapia.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en el presente documento, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento, para usar en el tratamiento de una afección proliferativa. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento, para usar en el tratamiento del cáncer. En una modalidad particular, el cáncer es cáncer humano.

También se proporciona un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento para su uso en la inhibición de la actividad de la enzima quinasa RET.

También se proporciona un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento para su uso en la inhibición selectiva de la actividad de la enzima quinasa RET, en relación a la actividad de la enzima KDR.

También se proporciona un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno en el que está implicada la actividad de la quinasa RET.

También se describe el uso de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección proliferativa.

Convenientemente, el trastorno proliferativo es cáncer, convenientemente un cáncer humano (por ejemplo, cáncer medular de tiroides (MTC)).

También se describe el uso de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer. También se describe el uso de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento en la fabricación de un medicamento para la inhibición de la actividad de la enzima quinasa RET.

También se describe el uso de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento en la fabricación de un medicamento para la inhibición selectiva de la actividad de la enzima quinasa RET, en relación a la actividad de la enzima KDR.

También se describe el uso de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en el que está implicada la actividad de la quinasa RET.

También se describe un proceso para preparar un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento.

También se describe un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, que puede obtenerse por u obtenerse u obtenerse directamente mediante un proceso de preparación de un compuesto como se define en el presente documento.

También se describen nuevos intermedios como se definen en el presente documento que son adecuados para su uso en uno cualquiera de los métodos de síntesis establecidos en el presente documento.

Las características, que incluye las características opcionales, adecuadas y preferentes en relación a un aspecto de la invención, también pueden ser características, que incluyen las características opcionales, adecuadas y preferentes en relación a cualquier otro aspecto de la invención.

Descripción detallada de la invención

Definiciones

A menos que se indique de otra manera, los siguientes términos usados en la especificación y las reivindicaciones tienen los siguientes significados que se establecen a continuación.

Debe apreciarse que las referencias a "tratar" o "tratamiento" incluyen tanto la profilaxis así como también el alivio de los síntomas establecidos de una afección. Por lo tanto, "tratar" o "tratamiento" de un estado, trastorno o afección incluye: (1) prevenir o retrasar la aparición de síntomas clínicos del estado, trastorno o afección que se desarrolla en un ser humano que puede estar afligido o predispuesto al estado, trastorno o afección, pero aún no experimenta ni muestra síntomas clínicos o subclínicos del estado, trastorno o afección, (2) inhibir el estado, trastorno o afección, es decir, detener, reducir o retrasar el desarrollo de la enfermedad o una recaída de la misma (en caso de tratamiento de mantenimiento) o al menos uno de los síntomas clínicos o subclínicos, o (3) aliviar o atenuar la enfermedad, es decir, provocar la regresión del estado, trastorno o afección o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará en dependencia del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del mamífero que se va a tratar.

En esta memoria descriptiva, el término "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena tanto lineal como ramificada. Las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena lineal solamente y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como "isopropilo" son específicas para la versión de cadena ramificada solamente. Por ejemplo, "alquilo (1-6C)" incluye alquilo (1-4C), alquilo (1-3C), propilo, isopropilo y f-butilo. Una convención similar se aplica a otros radicales, por ejemplo, "fenilalquilo (1-6C)" incluye fenilalquilo (1-4C), bencilo, 1 -feniletilo y 2-feniletilo.

El término "(Cm-n)" o "grupo (Cm-n)" usado solo o como un prefijo, se refiere a cualquier grupo que tenga m a n átomos de carbono.

Un grupo "alquileno", "alquenileno" o "alquinileno" es un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo que se coloca entre otros dos grupos químicos y sirve para conectarlos. Por tanto, "alquileno (1-6C)" significa un radical hidrocarbonado divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, pentileno y similares. "Alquenileno (2-6C)" significa un radical hidrocarbonado divalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado divalente ramificado de tres a seis átomos de carbono, que contiene al menos un doble enlace, por ejemplo, como en etenileno, 2,4-pentadienileno y similares.

"Alquinileno (2-6C)" significa un radical hidrocarbonado divalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado divalente ramificado de tres a seis átomos de carbono, que contiene al menos un triple enlace, por ejemplo, como en etinileno, propinileno y butinileno y similares.

"Cicloalquilo (3-8C)" significa un anillo hidrocarbonado que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o biciclo[2.2.1]heptilo.

"Cicloalquenilo (3-8C)" significa un anillo hidrocarbonado que contiene al menos un doble enlace, por ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo, tal como 3-ciclohexen-1-ilo o ciclooctenilo.

"Cicloalquil (3-8C)-alquileno (1-6C)" significa un grupo cicloalquilo (3-8C) unido covalentemente a un grupo alquileno (1-6C), ambos definidos en el presente documento.

El término "halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "heterociclilo", "heterocíclico" o "heterociclo" significa un sistema o sistemas de anillos heterocíclicos monocíclicos no aromáticos saturados o parcialmente saturados, fusionados, con puentes o espirobicíclicos. Los anillos heterocíclicos monocíclicos contienen de aproximadamente 3 a 12 (convenientemente de 3 a 7) átomos del anillo, con 1 a 5 (convenientemente 1, 2 o 3) heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo. Los heterociclos bicíclicos contienen de 7 a 17 átomos miembros, convenientemente de 7 a 12 átomos miembros, en el anillo. Los anillos heterocíclicos bicíclicos pueden ser sistemas de anillos fusionados, espiro o con puente. Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen éteres cíclicos tales como oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, dioxanilo y éteres cíclicos sustituidos. Los heterociclos que contienen nitrógeno incluyen, por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotriazinilo, tetrahidropirazolilo y similares. Los heterociclos que contienen azufre típicos incluyen tetrahidrotienilo, dihidro-1,3-ditiol, tetrahidro-2H-tiopirano y hexahidrotiepina. Otros heterociclos incluyen dihidro-oxatiolilo, tetrahidro-oxazolilo, tetrahidro-oxadiazolilo, tetrahidrodioxazolilo, tetrahidro-oxatiazolilo, hexahidrotriazinilo, tetrahidrooxazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropirimidinilo, dioxolinilo, octahidrobenzofuranilo, octahidrobencimidazolilo y octahidrobenzotiazolilo. Para heterociclos que contienen azufre, también se incluyen los heterociclos de azufre oxidado que contienen grupos SO o SO². Los ejemplos incluyen las formas sulfóxido y sulfona de tetrahidrotienilo y tiomorfolinilo tales como 1,1-dióxido de tetrahidrotieno y 1,1 -dióxido de tiomorfolinilo. Un valor adecuado para un grupo heterociclilo que lleva 1 o 2 sustituyentes oxo (=O) o tioxo (=S) es, por ejemplo, 2-oxopirrolidinilo, 2-tioxopirrolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-tioxoimidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2,5-dioxoimidazolidinilo o 2,6-dioxopiperidinilo. Los grupos heterociclilo particulares son heterociclilos monocíclicos saturados de 3 a 7 miembros que contienen 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, por ejemplo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrotienilo, 1,1-dióxido de tetrahidrotienilo, tiomorfolinilo, 1,1-dióxido de tiomorfinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo u homopiperazinilo. Como apreciaría el experto en la técnica, cualquier heterociclo se puede unir a otro grupo a través de cualquier átomo adecuado, tal como a través de un átomo de carbono o nitrógeno. Sin embargo, la referencia en el presente documento a piperidino o morfolino se refiere a un anillo de piperidin-1-ilo o morfolin-4-ilo que está unido a través del nitrógeno del anillo.

Por "sistemas de anillos con puente" se entienden los sistemas de anillos en los que dos anillos comparten más de dos átomos, véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4ta Edición, Wiley Interscience, páginas 131-133, 1992. Los ejemplos de sistemas de anillo heterociclilo con puente incluyen, azabiciclo[2.2.1]heptano, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano, aza-biciclo[2.2.2]octano, aza-biciclo[3.2.1]octano y quinuclidina.

Por "sistemas de anillos espiro bicíclicos" queremos decir que los dos sistemas de anillos comparten un átomo de carbono espiro común, es decir, el anillo heterocíclico está unido a un anillo carbocíclico o heterocíclico adicional a través de un solo átomo de carbono espiro común. Los ejemplos de sistemas de anillos espiro incluyen 6-azaespiro [3.4]octano, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octano, 2-azaespiro[3.3]heptanos, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanos, 7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonano, 6-oxa-2-azaespiro[3.4]octano, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonano y 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonano. "Heterociclilalquilo(1-6C)" significa un grupo heterociclilo unido covalentemente a un grupo alquileno(1-6C), ambos definidos en el presente documento.

El término "heteroanlo" o "heteroaromático" significa un anillo aromático mono, bi o policíclico que incorpora uno o más (por ejemplo, 1-4, particularmente 1, 2 o 3) heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. El término heteroarilo incluye tanto especies monovalentes como especies divalentes. Los ejemplos de grupos heteroarilo son grupos monocíclicos y bicíclicos que contienen de cinco a doce miembros del anillo, y más habitualmente de cinco a diez miembros del anillo. El grupo heteroarilo puede ser, por ejemplo, un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros o un anillo bicíclico de 9 o 10 miembros, por ejemplo, una estructura bicíclica formada por anillos fusionados de cinco y seis miembros o dos anillos fusionados de seis miembros. Cada anillo puede contener hasta aproximadamente cuatro heteroátomos seleccionados típicamente de nitrógeno, azufre y oxígeno. Típicamente, el anillo heteroarilo contendrá hasta 3 heteroátomos, más habitualmente hasta 2, por ejemplo, un solo heteroátomo. En una modalidad, el anillo heteroarilo contiene al menos un átomo de nitrógeno del anillo. Los átomos de nitrógeno en los anillos heteroarilo pueden ser básicos, como en el caso de un imidazol o piridina, o esencialmente no básicos como en el caso de un nitrógeno indol o pirrol. En general, el número de átomos de nitrógeno básicos presentes en el grupo heteroarilo, que incluyen cualquier grupo amino sustituyente del anillo, será menor de cinco.

Los ejemplos de heteroarilo incluyen furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, benzofuranilo, indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, purinilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, pteridinilo, naftiridinilo, carbazolilo, fenazinilo, bencisoquinolinilo, piridopirazinilo, tieno[2,3-b]furanilo, 2H-furo[3,2-b]-piranilo, 5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinilo, 1H-pirazolo[4,3-d]-oxazolilo, 4H-imidazo[4,5-d]tiazolilo, pirazino[2,3-d]piridazinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinilo. "Heteroarilo" también cubre sistemas de anillos bicíclicos o policíclicos parcialmente aromáticos en donde al menos un anillo es un anillo aromático y uno o más de los otros anillos es un anillo no aromático, saturado o parcialmente saturado, siempre que al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo parcialmente aromáticos incluyen, por ejemplo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, dihidrobenztienilo, dihidrobenzfuranilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, benzo[1,3]dioxolilo, 2,2-dioxo-1,3-dihidro-2-benzotienilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuranilo, indolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazinilo y 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo.

Los ejemplos de grupos heteroarilo de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a, grupos pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, furazanilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo y tetrazolilo.

Los ejemplos de grupos heteroarilo de seis miembros incluyen, pero no se limitan a, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo y triazinilo.

Un grupo heteroarilo bicíclico puede ser, por ejemplo, un grupo seleccionado de:

un anillo de benceno fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos en el anillo; un anillo de piridina fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos en el anillo; un anillo de pirimidina fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo; un anillo pirrol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos en el anillo;

un anillo de pirazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo;

un anillo de pirazina fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo;

un anillo de imidazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo;

un anillo de oxazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo;

un anillo de isoxazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo;

un anillo de tiazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo;

un anillo de isotiazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo;

un anillo de tiofeno fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos en el anillo;

un anillo de furano fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo;

un anillo ciclohexilo fusionado a un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo; y

un anillo de ciclopentilo fusionado a un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo.

Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de seis miembros fusionado a un anillo de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a, benzfuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benztiazolilo, benzisotiazolilo, isobenzofuranilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, purinilo (por ejemplo, adeninilo, guaninilo), indazolilo, benzodioxolilo y pirazolopiridinilo.

Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen dos anillos de seis miembros fusionados incluyen, pero no se limitan a, grupos quinolinilo, isoquinolinilo, cromanilo, tiocromanilo, cromenilo, isocromenilo, cromanilo, isocromanilo, benzodioxanilo, quinolizinilo, benzoxazinilo, benzodiazinilo, piridopiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo y pteridinilo.

“Heteroarilalquilo (1-6C)” significa un grupo heteroarilo unido covalentemente a un grupo alquileno (1-6C), ambos se definen en el presente documento. Los ejemplos de grupos heteroaralquilo incluyen piridin-3-ilmetilo, 3-(benzofuran-²-il)propilo y similares.

El término "arilo" significa un anillo aromático cíclico o policíclico que tiene de 5 a 12 átomos de carbono. El término arilo incluye tanto especies monovalentes como especies divalentes. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, bifenilo, naftilo y similares. En una modalidad particular, un arilo es fenilo.

El término "arilalquilo (1-6C)" significa un grupo arilo unido covalentemente a un grupo alquileno (1-6C), ambos se definen en el presente documento. Los ejemplos de grupos aril-alquilo (1-6C) incluyen bencilo, feniletilo y similares. Esta especificación también hace uso de varios términos compuestos para describir grupos que comprenden más de una funcionalidad. Un experto en la técnica entenderá estos términos. Por ejemplo, heterociclilalquilo (Cm-n) comprende alquilo (Cm-n) sustituido con heterociclilo.

El término "opcionalmente sustituido" se refiere a grupos, estructuras o moléculas que están sustituidas y aquellas que no están sustituidas. El término "en donde un/cualquier grupo CH, CH², CH³o heteroátomo (es decir, NH) dentro de un grupo R1 está opcionalmente sustituido" significa convenientemente que uno (cualquiera) de los radicales hidrógeno del grupo R1 está sustituido con un grupo estipulado pertinente.

Cuando se eligen sustituyentes opcionales de "uno o más" grupos, se entenderá que esta definición incluye que todos los sustituyentes que se eligen entre uno de los grupos especificados o los sustituyentes que se eligen entre dos o más de los grupos especificados.

La frase "compuesto de la invención" significa aquellos compuestos que se describen en el presente documento, tanto genérica como específicamente.

Compuestos de la invención

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a compuestos, o sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, que tienen la fórmula estructural (Id) que se muestra más abajo:

en donde:

R1 se selecciona de alquilo (1-6C), cicloalquilo (3-10C) y heterociclilo; en donde cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (¹-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), amino, aminoalquilo (1-4C), ciano, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, mercapto, ureido, NRcRd, c (o )Rc, C(O)ORc, Oc (O)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)yRc donde y es 0, 1 o 2, SO²N(Rd)Rc, N(Rd)SO²Rc, Si(Rd)(Rc)Re y (CH²)zNRdRc donde z es ¹, 2 o 3; en donde Rc, Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente de alquilo (1-6C) y cicloalquilo (3-6C);

R²es hidrógeno;

X⁴es CRn, y en donde Rn se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-4C) y amino;

Q³es hidrógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), arilo, arilalquilo (1-2C), cicloalquilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q³está opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, amino, ciano, hidroxi, NRtRu y ORt, en donde Rt y Ru se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo (1-4C); o Q³está opcionalmente sustituido por un grupo de la fórmula:

-L⁴-LQ⁴-Z⁴

en donde:

L⁴está ausente o es alquileno (1-2C);

L^q4está ausente o es O; y

Z⁴es hidrógeno, alquilo (1-6C) o cicloalquilo (3-8C); en donde Z⁴está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), amino, hidroxi, cicloalquilo (3-6C), NRxRy y ORx; en donde Rx y Ry se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo (1-4C).

También se describen (pero no se reivindican) compuestos, o sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, que tienen la fórmula estructural (I) que se muestra más abajo:

en donde:

HET se selecciona de uno de los siguientes:

en donde

denota el punto de unión;

Ri se selecciona de hidrógeno, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C) o un grupo de la fórmula:

-L-Y-Q

en donde:

L está ausente o es alquileno (1-5C) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C) u oxo;

Y está ausente o es O, S, SO, SO², N(Ra), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), N(Ra)C(O)N(Rb), N(Ra)C(O)O, OC(O)N(Ra), S(O)²N(Ra), o N(Ra)SO², en donde Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C); y

Q es hidrógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), arilo, cicloalquilo (3-10C), cicloalquenilo (3-10C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), amino, aminoalquilo (1-4C), ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, mercapto, ureido, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)yRc (donde y es 0, 1 o 2), SO²N(Rd)Rc, N(Rd)SO²Rc, Si(Rd)(Rc)Re o (CH)zNRdRc (donde z es 1, 2 o 3); en donde Rc, Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-6C) o cicloalquilo (3-6C); o Rc y Rd pueden unirse de manera que, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, formen un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano o hidroxi; o

Q está opcionalmente sustituido por un grupo de fórmula:

-L¹-LQ¹-Z¹

en donde:

L¹está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C) u oxo;

LQ1 está ausente o se selecciona de o es O, S, SO, SO2, N(Rf), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rf), N(Rf)C(O), N(Rg)C(O)N(Rf), N(Rf)C(O)O, OC(O)N(Rf), S(O)²N(Rf) o N(Rf)SO², en donde Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y

Z1 es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, arilalquilo (1-2C), cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Z1 está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, mercapto, ureido, arilo, heteroarilo, heterocicilo, cicloalquilo (3-6C), NRhRi, ORh, C(O)Rh, C(O)ORh, OC(O)Rh, C(O)N(Ri)Rh, N(Ri)C(O)Rh, S(O)yRh (donde y es 0, 1 o 2), SO²N(Ri)Rh, o N(Ri)SO²Rh o (CH2)zNRiRh (donde z es 1, 2 o 3); en donde Rh y Ri se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-4C) o cicloalquilo (3-6C);

R¹a y R¹b se seleccionan cada uno de, H, alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo o mercapto;

W se selecciona de O, S o NR1, en donde R1 se selecciona de H o alquilo (1-2C);

los enlaces a, b, c y d se seleccionan independientemente de un simple o doble enlace;

X¹y X²se seleccionan cada uno independientemente de N o CRj cuando el enlace a es un doble enlace, o NRk o CRjRk cuando el enlace a es un simple enlace;

en donde

Rj se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano, alquinilo (2C), C(O)Rj¹, C(O)ORj¹, OC(O)Rj¹, C(O)N(Rj²)Rj¹, N(Rj²)C(O)Rj¹, S(O)yRj¹(donde y es 0, 1 o ²), SO²N(Rj²)Rji, N(Rj²)SO²Rji o (CH²)zNRjiRj²(donde z es 1, 2 o 3); en donde dicho alquilo (1-4C) está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de amino, hidroxi, alcoxi (1-2C) o halo;

Rk y Rj se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C); y

Rji y Rj²se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C);

X³se selecciona de N o CRⁱcuando el enlace b es un doble enlace, o NRm o CRRm cuando el enlace b es un simple enlace;

en donde

Rⁱse selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano, alquinilo (2C), C(O)Rn, C(O)ORn, OC(O)Rn, C(O)N(Re)R^{i i}, N(R^e)C(O)R^m, S(O)yRii (donde y es 0, 1 o 2), SO²N(RE)Rii, N(Ri²)SO²Rii o (CH²)zNRi²Rii (donde z es i, 2 o 3); en donde dicho alquilo (i-4c) está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de amino, hidroxi, alcoxi (i-2C) o halo;

Rⁱy Rm se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo (i-4C); y

Rii y R¹²se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (i-4C);

X⁴se selecciona de N o CRn cuando el enlace d es un doble enlace, o NRo o CRnRo cuando el enlace d es un simple enlace;

en donde

Rn se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (i-4C), alcoxi (i-4C), amino, alquilamino (i-4C), dialquilamino (i-4C), ciano, alquinilo (2C), C(O)Rni, C(O)ORni, OC(O)Rni, C(O)N(Rn²)Rni, N(Rn²)C(O)Rni, S(O)yRni (donde y es 0, i o ²), SO²N(Rn²)Rni, N(Rn²)SO²Rni o (C^)zNRniRn²(donde z es i, 2 o 3); en donde dicho alquilo (i-4C) está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de amino, hidroxi, alcoxi (i-2C) o halo;

Rn y Ro se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo (i-4C); y

Rni y Rn²se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (i-4C);

R²se selecciona de hidrógeno, alquilo (i-4C) o un grupo de la fórmula:

-L²-Y²-Q²

en donde:

L²está ausente o es alquileno (i-3C) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (i-2C) u oxo;

Y²está ausente o es C(O), C(O)O, C(O)N(Rp), en donde Rp se selecciona de hidrógeno o alquilo (i-4C); y

Q²es hidrógeno, alquilo (i-6C), arilo, cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q²está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (i-4C), halo, haloalquilo (i-4C), haloalcoxi (i-4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, NRqRr, ORq, en donde Rq y Rr se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (i-4C) o cicloalquilo (3-6C);

R³se selecciona de un grupo de fórmula:

-Y3-Q3

en donde:

Y³es C(O), C(O)N(Rs), N(Rs)(O)C, C(O)ORs, OC(O)CRs, triazol, oxadiazol o tetrazol, en donde Rs se selecciona de hidrógeno o alquilo (i-2C); y

Q³es hidrógeno, alquilo (i-6C), alcoxi (i-6C), arilo, arilalquilo (i-2C), cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q³está opcionalmente sustituido además por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (i-4C), halo, haloalquilo (i-4C), haloalcoxi (i-4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, NRtRu, ORt, en donde Rt y Ru se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (i-4C) o cicloalquilo (3-6C); o Q³está opcionalmente sustituido por un grupo de la fórmula:

-L⁴-LQ⁴-Z⁴

en donde:

L⁴está ausente o es alquileno (i-3C) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (i-2C) u oxo;

L^q4está ausente o se selecciona de o es O, S, SO, SO², N(Rv), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rv), N(Rv)C(O), N(Rw)C(O)N(Rv), N(Rv)C(O)O, OC(O)N(Rv), S(O)²N(Rv) o N(Rv)SO², en donde Rv y Rw se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (i-2C); y

Z⁴es hidrógeno, alquilo (i-6C), arilo, arilalquilo (i-2C), cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Z⁴está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo ( i-4C), halo, haloalquilo (i-4C), haloalcoxi (i-4C), alcoxi (i-4C), alquilamino (i-4c), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, mercapto, ureido, arilo, heteroarilo, heterocicilo, cicloalquilo (3-6C), NRxRy, ORx, C(O)Rx, C(O)ORx, OC(O)Rx, C(O)N(Ry)Rx, N(Ry)C(O)Rx, S(O)yRx (donde y es 0, i o 2), SO²N(Ry)Rx, N(Ry)SO²Rx o (CH²)zNRxRy (donde z es i, 2 o 3); en donde Rx y Ry se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (i-4C) o cicloalquilo (3-6C);

con la condición de que solo uno o dos de Xi, X², X³o X⁴pueden ser N.

i0

Los compuestos particulares de la invención incluyen, por ejemplo, compuestos de la fórmula Id, o sales, hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde, a menos que se indique de otra manera en la reivindicación 1, cada uno de R¹, X⁴, R²y Q³y cualquier grupo sustituyente asociado tiene cualquiera de los significados que se definen anteriormente o en cualquiera de los párrafos (1) a (44) de aquí en adelante. Los compuestos particulares de la descripción incluyen, por ejemplo, compuestos de la fórmula I, o sales, hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde, a menos que se indique de otra manera, cada uno de HET, R¹, R-ia, R-ib, W, los enlaces a, b, c y d, X¹, X², X³, X⁴, R²y R³y cualquier grupo sustituyente asociado tiene cualquiera de los significados que se definen anteriormente en el presente documento o en cualquiera de los párrafos (1) a (44) de aquí en adelante:-(1) HET se selecciona de uno de los siguientes:

(2) HET se selecciona de uno de los siguientes:

(3) HET es:

(4) R¹se selecciona de hidrógeno, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C) o un grupo de la fórmula:

-L-Y-Q

en donde:

Y está ausente o es O, S, SO, SO², N(Ra), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), S(O)²N(Ra) o N(Ra)SO2, en donde Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C); y Q es hidrógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), arilo, cicloalquilo (3-10C), cicloalquenilo (3-10C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), amino, aminoalquilo (1-4C), ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, mercapto, ureido, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)yRc (donde y es 0, 1 o 2), SO²N(Rd)Rc, N(Rd)SO²Rc, Si(Rd)(Rc)Re o (CH²)zNRdRc (donde z es 1, 2 o 3); en donde Rc, Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-6C) o cicloalquilo (3-6C); o Rc y Rd pueden unirse de manera que, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, formen un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano o hidroxi; o

Q está opcionalmente sustituido por un grupo de la fórmula:

-L¹-LQ¹-Z¹

en donde:

L¹está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C);

L^q1está ausente o se selecciona de o es O, S, SO, SO², N(Rf), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rf), N(Rf)C(O), N(Rf)C(O)O, S(O)²N(Rf), o N(Rf)SO², en donde Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y

Z¹es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, arilalquilo (1-2C), cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Z¹está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, mercapto, ureido, arilo, heteroarilo, heterocicilo, cicloalquilo (3-6C), NRhRi u ORh en donde Rh y Ri se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-4C) o cicloalquilo (3-6C);

(5) R¹se selecciona de hidrógeno, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C) o un grupo de la fórmula:

-L-Y-Q

en donde:

L está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C) u oxo;

Y está ausente o es O, N(Ra), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), S(O)²N(Ra) o N(Ra)SO², en donde Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C); y

Q es hidrógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), arilo, cicloalquilo (3-10C), cicloalquenilo (3-10C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), amino, aminoalquilo (1-4C), ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, mercapto, ureido, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)yRc (donde y es 0, 1 o 2), SO²N(Rd)Rc, N(Rd)SO²Rc, Si(Rd)(Rc)Re o (CH²)zNRdRc (donde z es 1, 2 o 3); en donde Rc, Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-6C) o cicloalquilo (3-6C); o Rc y Rd pueden unirse de manera que, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, formen un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano o hidroxi; o

Q está opcionalmente sustituido por un grupo de la fórmula:

-L¹-LQ¹-Z¹

en donde:

Lq¹está ausente o se selecciona de o es N(Rf), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rf), N(Rf)C(O) o N(Rf)C(O)O, en donde Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y

Z¹es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, arilalquilo (1-2C), cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Z¹está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidroxi, cicloalquilo (3-6C), NRhRi u ORh, en donde Rh y Ri se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-4C) o cicloalquilo;

(6) R¹se selecciona de hidrógeno, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C) o un grupo de la fórmula:

-L-Y-Q

en donde:

Q es hidrógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), arilo, cicloalquilo (3-10C), cicloalquenilo (3-10C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), amino, aminoalquilo (1-4C), ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, mercapto, ureido, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)yRc (donde y es 0, 1 o 2), SO²N(Rd)Rc, N(Rd)SO²Rc, Si(Rd)(Rc)Re o (CH²)zNRdRc (donde z es 1, 2 o 3); en donde Rc, Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-6C) o cicloalquilo (3-6C); o Rc y Rd pueden unirse de manera que, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, formen un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano o hidroxi;

(7) R¹se selecciona de hidrógeno, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C) o un grupo de la fórmula:

-L-Y-Q

en donde:

Y está ausente o es C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra) o N(Ra)C(O), en donde Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C); y

Q es hidrógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), arilo, cicloalquilo (3-10C), cicloalquenilo (3-10C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), amino, aminoalquilo (1-4C), ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, mercapto, ureido, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)yRc (donde y es 0, 1 o 2), SO²N(Rd)Rc, N(Rd)SO²Rc, Si(Rd)(Rc)Re o (CH²)zNRdRc (donde z es 1, 2 o 3); en donde Rc, Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-6C) o cicloalquilo (3-6C);

(8) R¹se selecciona de hidrógeno, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), arilo, cicloalquilo (3-10C), cicloalquenilo (3-10C), heteroarilo o heterociclilo; en donde cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido además por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), amino, aminoalquilo (1-4C), ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, mercapto, ureido, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)yRc (donde y es 0, 1 o 2), SO²N(Rd)Rc, N(Rd)SO²Rc, Si(Rd)(Rc)Re o (CH²)zNRdRc (donde z es 1, 2 o 3); en donde Rc, Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-6C) o cicloalquilo (3-6C);

(9) R¹se selecciona de hidrógeno, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alquilo (1-6C), cicloalquilo (3-10C) o heterociclilo; en donde cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido además por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), amino, aminoalquilo (1-4C), ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, mercapto, ureido, NRcRd, ORc o Si(Rd)(Rc)Re, en donde Rc, Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-6C);

(10) R¹se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-6C) o cicloalquilo (3-10C); en donde cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido además por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, amino, aminoalquilo (1-4C), ciano, hidroxi, carboxi, NRcRd, ORc o Si(Rd)(Rc)Re; en donde Rc, Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C);

(11) R¹se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-6C) o cicloalquilo (3-6C); en donde cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido además por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), ORc o Si(Rd)(Rc)Re; en donde Rc, Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C);

(12) R¹es ferc-butilo;

(13) R-ia y R-ib se seleccionan cada uno de H, alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano o hidroxi;

(14) R-ia y R-ib se seleccionan cada uno de H, alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), amino, ciano o hidroxi;

(15) Cada uno de R-ia y R-ib se selecciona de H o alquilo (1-4 C);

(16) R-a y R-ib son cada uno H;

(17) W se selecciona de O o S;

(18) W es O;

(19) los enlaces a, b, c y d son todos dobles enlaces;

(20) los enlaces a, b, c y d son todos simples enlaces;

(21) X¹y X²se seleccionan cada uno independientemente de N o CRj cuando el enlace a es un doble enlace, o NRk o CRjRk cuando el enlace a es un simple enlace;

en donde

Rj se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano, alquinilo (2C), en donde dicho alquilo (1-4C) está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de amino, hidroxi, alcoxi (1-2C) o halo;

Rk y Rj se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C);

(22) Xi y X²se seleccionan cada uno independientemente de N o CRj cuando el enlace a es un doble enlace, o NRk o CRjRk cuando el enlace a es un simple enlace;

en donde

Rj se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano, alquinilo (2C); y

Rk y Rj se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C);

(23) X¹y X²se seleccionan cada uno independientemente de N o CRj y el enlace a es un doble enlace, en donde Rj se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-4C) o amino;

(24) X¹y X²son CRj y el enlace a es un doble enlace, en donde Rj se selecciona de hidrógeno, halo o alquilo (1-4C);

(25) X¹y X²son CH y el enlace a es un doble enlace;

(26) X³se selecciona de N o CRⁱcuando el enlace b es un doble enlace, o NRm o CRRm cuando el enlace b es un simple enlace;

en donde

Rⁱse selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano, alquinilo (2C), en donde dicho alquilo (1-4C) está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de amino, hidroxi, alcoxi (1-2C) o halo; y

Rⁱy Rm se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C);

(27) X³se selecciona de N o c Rⁱcuando el enlace b es un doble enlace, o NRm o CRRm cuando el enlace b es un simple enlace;

en donde

Rⁱse selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano, alquinilo (2C); y

Rⁱy Rm se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C);

(28) X³se selecciona de N o c Rⁱy el enlace b es un doble enlace, en donde Rⁱse selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-4C) o amino;

(29) X³es CRⁱy el enlace b es un doble enlace, en donde Rⁱse selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-4C) o amino;

(30) X³es CH y el enlace b es un doble enlace;

(31) X⁴se selecciona de N o CRn cuando el enlace d es un doble enlace, o NRo o CRnRo cuando el enlace d es un simple enlace;

en donde

Rn se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano, alquinilo (2C), en donde dicho alquilo (1-4C) está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de amino, hidroxi, alcoxi (1-2C) o halo;

Rn y Ro se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C); y

(32) X⁴se selecciona de N o CRn cuando el enlace d es un doble enlace, o NRo o CRnRo cuando el enlace d es un simple enlace;

en donde

Rn se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano, alquinilo (2C); y

Rn y Ro se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C);

(33) X⁴se selecciona de N o CRn y el enlace d es un doble enlace, en donde Rn se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C) o ciano, alquinilo (2C);

(34) X⁴es CRn y el enlace d es un doble enlace, en donde Rn se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-4C) o amino;

(35) R²se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) o un grupo de la fórmula:

-L²-Y²-Q²

en donde:

L²está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C) u oxo;

Y²está ausente o es C(O), C(O)O, C(O)N(Rp), en donde Rp se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-4C); y Q²es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, cicloalquilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q²está opcionalmente sustituido además por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), amino, ciano, hidroxi, NRqRr, ORq, en donde Rq y Rr se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C);

(36) R²se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) o un grupo de la fórmula:

-Y2-Q2

en donde:

Y²está ausente o es C(O), C(O)O, C(O)N(Rp), en donde Rp se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-4C); y Q²es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, cicloalquilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q²está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), amino, ciano, hidroxi, NRqRr, ORq, en donde Rq y Rr se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C);

(37) R²se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) o un grupo de la fórmula:

-Y²-Q²

en donde:

Y²es C(O)N(Rp), en donde Rp se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-4C); y

Q²es alquilo (1-6C), arilo, cicloalquilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q²está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), amino, ciano o hidroxi;

(38) R²se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-4C);

(39) R²es hidrógeno;

(40) R³se selecciona de un grupo de la fórmula:

-Y³-Q³

en donde:

Y³es C(O), C(O)N(Rs), N(Rs)(O)C, C(O)ORs, OC(O)CRs, en donde Rs se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y

Q³es hidrógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), arilo, arilalquilo (1-2C), cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q³está opcionalmente sustituido además por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, NRtRu, ORt, en donde Rt y Ru se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-4C) o cicloalquilo (3-6C); o Q³está opcionalmente sustituido por un grupo de la fórmula:

-L⁴-LQ⁴-Z⁴

en donde:

L⁴está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C) u oxo;

L^q4está ausente o se selecciona de o es O, N(Rv), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rv), N(Rv)C(O), S(O)²N(Rv) o N(Rv)SO², en donde Rv y Rw se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y Z⁴es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, arilalquilo (1-2C), cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Z⁴está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, mercapto, ureido, arilo, heteroarilo, heterocicilo, cicloalquilo (3-6C), NRxRy, ORx, C(O)Rx, C(O)ORx, OC(O)Rx, C(O)N(Ry)Rx, N(Ry)C(O)Rx, S(O)yRx (donde y es 0, 1 o 2), SO²N(Ry)Rx, N(Ry)SO²Rx o (CH²)zNRxRy (donde z es 1, 2 o 3); en donde Rx y Ry se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-4C) o cicloalquilo (3-6C);

(41) R³se selecciona de un grupo de la fórmula:

-Y3-Q3

en donde:

Y³es C(O)N(Rs), en donde Rs se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y

-L⁴-LQ⁴-Z⁴

en donde:

L^q4está ausente o se selecciona de o es O, S, SO, SO², N(Rv), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rv), N(Rv)C(O), N(Rw)C(O)N(Rv), N(Rv)C(O)O, OC(O)N(Rv), S(O)²N(Rv) o N(Rv)SO², en donde Rv y Rwse seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y

Z⁴es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, arilalquilo (1-2C), cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Z⁴está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, mercapto, ureido, arilo, heteroarilo, heterocicilo, cicloalquilo (3-6C), NRxRy, ORx, C(O)Rx, C(O)ORx, OC(O)Rx, C(O)N(Ry)Rx, N(Ry)C(O)Rx, S(O)yRx (donde y es 0, 1 o 2), SO²N(Ry)Rx, N(Ry)SO²Rx o (CH²)zNRxRy (donde z es 1, 2 o 3); en donde Rx y Ry se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-4C) o cicloalquilo (3-6C);

(42) R³se selecciona de un grupo de la fórmula:

-Y³-Q³

en donde:

Y³es C(O)NH; y

-L⁴-LQ⁴-Z⁴

en donde:

L^q4está ausente o se selecciona de o es O, N(Rv), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rv), N(Rv)C(O), S(O)²N(Rv) o N(Rv)SO², en donde Rv y Rw se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y Z⁴es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, arilalquilo (1-2C), cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Z⁴está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, mercapto, ureido, arilo, heteroarilo, heterocicilo, cicloalquilo (3-6C), NRxRy, ORx en donde Rx y Ry se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, o alquilo (1-4C);

(43) R³se selecciona de un grupo de la fórmula:

-Y3-Q3

en donde:

Y³es C(O)NH; y

-L⁴-LQ⁴-Z⁴

en donde:

L⁴está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C);

L^q4está ausente o se selecciona de o es O, N(Rv), en donde Rv se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2 C); y Z⁴es hidrógeno, alquilo (1-6C), cicloalquilo (3-8C); en donde Z⁴está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidroxi, cicloalquilo (3-6C), NRxRy, ORx; en donde Rx y Ry se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4 C);

(44) R³se selecciona de un grupo de la fórmula:

-Y3-Q3

en donde:

Y³es C(O)NH; y

Q³es hidrógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), arilo, arilalquilo (1-2C), cicloalquilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q³está opcionalmente sustituido además por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), amino, ciano, hidroxi, NRtRu, ORt, en donde Rt y Ru se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C); o Q³está opcionalmente sustituido por un grupo de la fórmula:

-L⁴-LQ⁴-Z⁴

en donde:

L⁴está ausente o es alquileno (1-2C);

Lq⁴está ausente o se selecciona de o es O; y

Z⁴es hidrógeno, alquilo (1-6C), cicloalquilo (3-8C); en donde Z⁴está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), amino, hidroxi, cicloalquilo (3-6C), NRxRy, Ox; en donde Rx y Ry se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C).

Convenientemente, un grupo heteroarilo o heterociclilo como se define en el presente documento es un grupo heteroarilo o heterociclilo monocíclico que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O o S. Convenientemente, un heteroarilo es un anillo heteroarilo de 5 o ⁶miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O o S.

Convenientemente, un grupo heterociclilo es un anillo heterociclilo de 4, 5 o ⁶miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O o S. Más convenientemente, un grupo heterociclilo es un anillo de 5, ⁶o 7 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O o S [por ejemplo, morfolinilo (por ejemplo, 4-morfolinilo), piridinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o pirrolidinonilo].

Convenientemente, un grupo arilo es fenilo.

Convenientemente, HET es como se define en uno cualquiera de los párrafos (1) a (3). Más convenientemente, HET es como se define en el párrafo (3).

Convenientemente, R¹es como se define en uno cualquiera de los párrafos (4) a (12). Más convenientemente, R¹es como se define en uno cualquiera de los párrafos (⁸) a (12). Más convenientemente, R¹es como se define en el párrafo (^{1 2}).

Convenientemente, R-ia y R-ib son como se definen en uno cualquiera de los párrafos (13) a (16). Más convenientemente, R-ia y R-ib son como se definen en el párrafo (16).

Convenientemente, W es como se define en uno cualquiera de los párrafos (17) a (18). Más convenientemente, W es como se define en el párrafo (18).

Convenientemente, los enlaces a, b, c y d son como se definen en uno cualquiera de los párrafos (19) a (20). Convenientemente, los enlaces a, b, c y d son como se definen en el párrafo (19).

Convenientemente, X¹y X²son como se definen en uno cualquiera de los párrafos (21) a (25). Más convenientemente, X¹y X²son como se definen en el párrafo (25).

Convenientemente, X³es como se define en uno cualquiera de los párrafos (26) a (30). Más convenientemente, X³es como se define en el párrafo (30).

Convenientemente, X⁴es como se define en uno cualquiera de los párrafos (31) a (34). Más convenientemente, X⁴es como se define en el párrafo (34).

Convenientemente, R²es como se define en uno cualquiera de los párrafos (35) a (39). Más convenientemente, R²es como se define en uno cualquiera de los párrafos (37) a (39). Más convenientemente, R²es como se define en el párrafo (39).

Convenientemente, R³es como se define en uno cualquiera de los párrafos (40) a (44). Más convenientemente, R³es como se define en el párrafo (44).

En un grupo particular de compuestos de la descripción, (que no se reivindica) los compuestos tienen la fórmula estructural la (una subdefinición de la fórmula (I)) que se muestra más abajo, o una sal, hidrato y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde HET, Ri, Ría, Rib, los enlaces a, b, c y d, Xi, X², X³, X⁴, R², Q³y Rs cada uno tiene uno cualquiera de los significados que se definen en el presente documento.

En determinados compuestos de la fórmula la:

HET es como se define en uno cualquiera de los párrafos (1) a (3) anteriores;

R¹es como se define en uno cualquiera de los párrafos (4) a (12) anteriores;

R¹a y R¹b son como se definen en uno cualquiera de los párrafos (13) a (16) anteriores;

los enlaces a, b, c y d son como se definen en uno cualquiera de los párrafos (19) a (20) anteriores;

X¹y X²son como se definen en uno cualquiera de los párrafos (21) a (25) anteriores;

X³es como se define en uno cualquiera de los párrafos (26) a (30) anteriores;

X⁴es como se define en uno cualquiera de los párrafos (31) a (34) anteriores;

R²es como se define en uno cualquiera de los párrafos (35) a (39) anteriores;

Rs es como se define en uno cualquiera de los párrafos (40) a (41) anteriores; y

Q³es como se define en uno cualquiera de los párrafos (40) a (44).

En determinados compuestos de la fórmula la:

HET es como se define en el párrafo (3) anterior;

R¹es como se define en el párrafo (12) anterior;

R¹a y R¹b son como se definen en el párrafo (16) anterior;

los enlaces a, b, c y d son como se definen en el párrafo (20) anterior;

X¹y X²son como se definen en el párrafo (25) anterior;

X³es como se define en el párrafo (30) anterior;

X⁴es como se define en el párrafo (34) anterior;

R²es como se define en el párrafo (39) anterior; y

R³es como se define en el párrafo (44) anterior.

En un grupo particular de compuestos de la descripción, (que no se reivindica) los compuestos tienen la fórmula estructural Ib (una subdefinición de la fórmula (I)) que se muestra más abajo, o una sal, hidrato y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde Ri, los enlaces a, b, c y d, Xi, X², X³, X⁴, R², Q³y Rs cada uno tiene uno cualquiera de los significados que se definen en el presente documento.

En determinados compuestos de la fórmula Ib:

R¹es como se define en uno cualquiera de los párrafos (4) a (12) anteriores;

X¹y X²son como se definen en uno cualquiera de los párrafos 21 a 25 anteriores;

X³es como se define en uno cualquiera de los párrafos anteriores;

X⁴es como se define en uno cualquiera de los párrafos anteriores;

R²es como se define en uno cualquiera de los párrafos anteriores; y

Rs es como se define en uno cualquiera de los

párrafos anteriores;

Q³es como se define en uno cualquiera de los párrafos

.

En determinados compuestos de la fórmula Ib:

R¹es como se define en el párrafo (12) anterior;

los enlaces a, b, c y d son como se definen en el párrafo (20) anterior;

X¹y X²son como se definen en el párrafo (25) anterior;

X³es como se define en el párrafo (30) anterior;

X⁴es como se define en el párrafo (34) anterior;

R²es como se define en el párrafo (39) anterior;

Rs es como se define en el párrafo (41) anterior; y

Q³es como se define en el párrafo (44) anterior.

En un grupo particular de compuestos de la descripción, (que no se reivindica) los compuestos tienen la fórmula estructural Ic (una subdefinición de la fórmula (I)) que se muestra más abajo, o una sal, hidrato y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde Ri, Xi,

cada uno tiene uno cualquiera de los significad presente documento.

En determinados compuestos de fórmula Ic:

R¹es como se define en uno cualquiera de los párrafos (4) a (12) anteriores;

X1 y X2 son como se definen en uno cualquiera de los párrafos (23) a (25) anteriores;

X³es como se define en uno cualquiera de los párrafos (28) a (30) anteriores;

X⁴es como se define en uno cualquiera de los párrafos (33) a (34) anteriores;

R2 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (35) a (39) anteriores;

Q³es como se define en uno cualquiera de los párrafos (40) a (44).

En determinados compuestos de fórmula Ic:

R¹es como se define en el párrafo (12) anterior;

X¹y X²son como se definen en el párrafo (25) anterior;

X3 es como se define en el párrafo (30) anterior;

X⁴es como se define en el párrafo (34) anterior;

R²es como se define en el párrafo (39) anterior;

Rs es como se define en el párrafo (41) anterior; y

Q³es como se define en el párrafo (44) anterior.

En un grupo particular de compuestos de la invención, los compuestos tienen la fórmula estructural Id (una subdefinición de la fórmula (I)) que se muestra más abajo, o una sal, hidrato y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde R¹, X⁴, R²y Q³cada uno tiene uno cualquiera de los significados que se definen en el presente documento.

En una modalidad de los compuestos de fórmula Id:

R¹es como se define en uno cualquiera de los párrafos (4) a (12) anteriores;

R2 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (35) a (39) anteriores; y

Q³es como se define en uno cualquiera de los párrafos (40) a (44) anteriores.

En otra modalidad de los compuestos de fórmula Id:

R¹es como se define en el párrafo (12) anterior;

X⁴es como se define en el párrafo (34) anterior;

R2 es como se define en el párrafo (39) anterior; y

Q³es como se define en el párrafo (44) anterior.

Los compuestos particulares de la presente invención incluyen compuestos ejemplificados en la presente solicitud, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y, en particular, cualquiera de los siguientes:

6-(4-Amino-1-ciclopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-etil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-isopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2,5-dimetilpirazol-3-il)-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N,3-dimetil-lH-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-fluoro-N-metil-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-cidobutil-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-etil-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-cidopropil-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metiMH-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-isopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-isopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(1-metilpirazol-3-il)-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-isopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-tiazol-2-il-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-isopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-etoxi-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-isopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2-fluoroetil)-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-isopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-cidopropil-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-doro-N-metil-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-[1-(2-hidroxietil)pirazol-3-il]-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(4-piridil)-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(3-piridil)-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-[1-(2-fluoroetil)pirazol-3-il]-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-[l-(2-metoxietil)pirazol-3-il]-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(l-etilpirazol-3-il)-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(4-metiltiazol-2-il)-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-isoxazol-4-il-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-tiazol-5-il-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(3-tienil)-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(l,2,4-tiadiazol-5-il)-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2-hidroxietil)-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-fenil-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2-metilpirazol-3-il)-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2-metoxietoxi)-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(1-metilpirazol-3-il)-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(l,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(cidopropilmetoxi)-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-etoxi-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(cidopropilmetil)-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-fenetil-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-bencil-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-isobutil-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2-fluoroetil)-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metoxMH-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-propil-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2-metoxietil)-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-butil-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-tiazol-2-il-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-isopropil-1H-indol-2-carboxamida;

6-[4-amino-1-(3-hidroxi-3-metil-cidopentil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-N-metil-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-amino-1-isopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N,3-dimetil-1H-indol-2-carboxamida;

6-[4-amino-1-(3-metoxipropil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-N-metil-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-amino-1-cidobutil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-1H-indol-2-carboxamida; o

3-[4-amino-3-[2-(metilcarbamoil)-1H-indol-6-il]pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]azetidina-1-carboxilato de terc-butilo.

Los diversos grupos funcionales y sustituyentes que forman los compuestos de la fórmula (I), se eligen típicamente de manera que el peso molecular del compuesto de la fórmula (I) no exceda de 1000. Más habitualmente, el peso molecular del compuesto será menor que 900, por ejemplo, menor que 800, o menor que 750, o menor que 700, o menor que 650. Con mayor preferencia, el peso molecular es menor que 600 y, por ejemplo, es 550 o menor.

Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la invención que es suficientemente básica, por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, fórmico, cítrico, metanosulfonato o maleico. Además, una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención que sea suficientemente ácida es una sal de metal alcalino, por ejemplo, una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo, una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que proporciona un catión farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(²-hidroxietil)amina.

Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de enlace de sus átomos o la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereoisómeros" y los que son imágenes especulares no superponibles entre sí se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero puede caracterizarse por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe por las reglas de secuenciación R y S de Cahn y Prelog, o por la forma en que la molécula rota el plano de la luz polarizada y se designa como dextrorrotatoria o levorrotatoria (es decir, como isómeros (+) o (-)-respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como enantiómero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de enantiómeros se denomina "mezcla racémica".

Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; por lo tanto, dichos compuestos pueden producirse como estereoisómeros (R) o (S) individuales o como mezclas de los mismos. A menos que se indique de otra manera, la descripción o denominación de un compuesto particular en la memoria descriptiva y las reivindicaciones pretende incluir tanto enantiómeros individuales como mezclas, racémicas o de otra manera, de los mismos. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica (véase, discusión en Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4ta edición J. March, John Wiley and Sons, Nueva York, 2001), por ejemplo, mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o mediante resolución de una forma racémica. Algunos de los compuestos de la invención pueden tener centros isoméricos geométricos (isómeros E y Z). Debe entenderse que la presente invención abarca todos los isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos y mezclas de los mismos que poseen actividad antiproliferativa.

La presente invención también abarca compuestos de la invención como se define en el presente documento que comprenden una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotópica, que incluye H1, H2(D) y H3(T); C puede estar en cualquier forma isotópica, que incluye C12, C13 y C14; y O puede estar en cualquier forma isotópica, que incluye O16 y ^{o 1 8}; y similares.

También debe entenderse que determinados compuestos de la fórmula (I), pueden existir tanto en formas solvatadas, así como también no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Debe entenderse que la invención abarca todas las formas solvatadas que poseen actividad antiproliferativa.

También debe entenderse que determinados compuestos de la fórmula I, pueden exhibir polimorfismo, y que la invención abarca todas las formas que poseen actividad antiproliferativa.

Los compuestos de la fórmula I pueden existir en varias formas tautoméricas diferentes y las referencias a compuestos de la fórmula I, incluyen todas estas formas. Para evitar dudas, cuando un compuesto puede existir en una de varias formas tautoméricas, y solo una se describe o muestra específicamente, todos los demás están incluidos en la fórmula I. Los ejemplos de formas tautoméricas incluyen formas ceto-, enol- y enolato, como en, por ejemplo, los siguientes pares tautoméricos: ceto/enol (que se ilustra más abajo), imina/enamina, amida/imino alcohol, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol y nitro/aci-nitro.

Los compuestos de la fórmula I que contienen una función amina, también pueden formar N-óxidos. Una referencia en el presente documento a un compuesto de la fórmula I, que contiene una función amina también incluye el N-óxido. Cuando un compuesto contiene varias funciones amina, uno o más de un átomo de nitrógeno pueden oxidarse para formar un N-óxido. Los ejemplos particulares de N-óxidos son los N-óxidos de una amina terciaria o un átomo de nitrógeno de un heterociclo que contiene nitrógeno. Los N-óxidos pueden formarse mediante el tratamiento de la amina correspondiente con un agente oxidante tal como peróxido de hidrógeno o un perácido (por ejemplo, un ácido peroxicarboxílico), véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4ta edición, Wiley Interscience, páginas. Más particularmente, los N-óxidos pueden prepararse mediante el procedimiento de L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) en el que el compuesto de amina se hace reaccionar con ácido mcloroperoxibenzoico (mCPBA), por ejemplo, en un disolvente inerte tal como diclorometano.

Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse en forma de un profármaco (que no se reivindica) que se degrada en el cuerpo humano o animal para liberar un compuesto de la invención. Puede usarse un profármaco para alterar las propiedades físicas y/o las propiedades farmacocinéticas de un compuesto de la invención. Puede formarse un profármaco cuando el compuesto de la invención contiene un grupo o sustituyente adecuado al que puede unirse un grupo modificador de propiedades. Los ejemplos de profármacos incluyen derivados de éster escindibles in vivo que pueden formarse en un grupo carboxi o un grupo hidroxi en un compuesto de la fórmula (I), y derivados de amida escindibles in vivo que pueden formarse en un grupo carboxi o un grupo amino en un compuesto de la fórmula (I).

Por consiguiente, la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula (I) como se define aquí anteriormente cuando están disponibles por síntesis orgánica y cuando están disponibles dentro del cuerpo humano o animal por medio de la escisión de un profármaco del mismo. En consecuencia, la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I que se producen por medios sintéticos orgánicos y también aquellos compuestos que se producen en el cuerpo humano o animal por medio del metabolismo de un compuesto precursor, es decir, un compuesto de la fórmula (I) puede ser un compuesto que se produce sintéticamente o un compuesto que se produce metabólicamente.

Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de la fórmula (I), es uno que se basa en un juicio médico razonable como adecuado para la administración al cuerpo humano o animal sin actividades farmacológicas indeseables y sin toxicidad indebida.

Se han descrito diversas formas de profármacos, por ejemplo, en los siguientes documentos: -a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, y otros, (Academic Press, 1985);

b) Design of Pro-drugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);

c) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Pro-drugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991);

d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);

e) H. Bundgaard, y otros, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);

f) N. Kakeya, y otros, Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);

g) T. Higuchi y V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volumen 14; y h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987.

Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de la fórmula I, que posee un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster escindible in vivo del mismo. Un éster escindible in vivo de un compuesto de la fórmula I, que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo humano o animal para producir el ácido parental. Los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen ésteres de alquilo C1-6 tales como metilo, etilo y ferc-butilo, ésteres de alcoximetilo C1-6 tales como ésteres de metoximetilo, ésteres de alcanoiloximetilo C1-6 tales como ésteres de pivaloiloximetilo, ésteres de 3-ftalidilo, ésteres de cicloalquilcarboniloxi C3-8 alquilo C1-6 tales como ésteres de ciclopentilcarboniloximetilo y 1-ciclohexilcarboniloxietilo, ésteres de 2-oxo-1,3-dioxolenilmetilo tales como ésteres de 5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ilmetilo y ésteres de alcoxicarboniloxi C1-6-alquilo C1-6 tales como ésteres de metoxicarboniloximetilo y 1-metoxicarboniloxietilo.

Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de la fórmula (I), que posee un grupo hidroxi es, por ejemplo, un éster o éter escindible in vivo del mismo. Un éster o éter escindible in vivo de un compuesto de la fórmula I, que contiene un grupo hidroxi es, por ejemplo, un éster o éter farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo humano o animal para producir el compuesto hidroxi parental. Los grupos formadores de éster farmacéuticamente aceptables adecuados para un grupo hidroxi incluyen ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato (que incluyen ésteres cíclicos fosforamídicos). Otros grupos formadores de éster farmacéuticamente aceptables adecuados para un grupo hidroxi incluyen grupos alcanoilo C1-10 tales como acetilo, benzoilo, fenilacetilo y grupos benzoilo y fenilacetilo sustituidos, grupos alcoxicarbonilo C1-10 tales como grupos etoxicarbonilo, N,N-2carbamoilo (C1-6), 2-dialquilaminoacetilo y 2-carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes de anillo en los grupos fenilacetilo y benzoilo incluyen aminometilo, N-alquilaminometilo, N,N-dialquilaminometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo y 4-(alquil C1-4)piperazin-1-ilmetilo. Los grupos formadores de éter farmacéuticamente aceptables adecuados para un grupo hidroxi incluyen grupos a-aciloxialquilo tales como grupos acetoximetilo y pivaloiloximetilo.

Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de la fórmula (I), que posee un grupo carboxi es, por ejemplo, una amida escindible in vivo del mismo, por ejemplo, una amida que se forma con una amina tal como amoníaco, una alquilamina C1-4 tal como metilamina, una (alquil C1-4)2amina tal como dimetilamina, N-etil-N-metilamina o dietilamina, una alcoxi C1-4-alquilamina C2-4 tal como 2-metoxietilamina, una fenil-alquilamina C1-4 tal como bencilamina y aminoácidos tales como glicina o un éster de la misma.

Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de la fórmula I, que posee un grupo amino es, por ejemplo, un derivado amida escindible in vivo del mismo. Las amidas farmacéuticamente aceptables adecuadas de un grupo amino incluyen, por ejemplo, una amida que se forma con grupos alcanoilo C1-10 tales como grupos acetilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo y fenilacetilo sustituidos. Los ejemplos de sustituyentes de anillo en los grupos fenilacetilo y benzoilo incluyen aminometilo, N-alquilaminometilo, N,N-dialquilaminometilo, morfolinometilo, piperazin-1 -ilmetilo y 4-(alquil C1-4)piperazin-1-ilmetilo.

Los efectos in vivo de un compuesto de la fórmula (I), se pueden ejercer en parte por uno o más metabolitos que se forman dentro del cuerpo humano o animal después de la administración de un compuesto de la fórmula (I). Como se indicó anteriormente, los efectos in vivo de un compuesto de la fórmula (I), también pueden ejercerse mediante el metabolismo de un compuesto precursor (un profármaco).

Aunque la presente invención puede referirse a cualquier compuesto o grupo particular de compuestos que se definen en el presente documento por medio de características opcionales, preferentes o adecuadas o de otra manera en términos de modalidades particulares, la presente invención también puede referirse a cualquier compuesto o grupo particular de compuestos que excluya específicamente dichas características opcionales, preferentes o adecuadas o modalidades particulares.

Convenientemente, la presente invención excluye cualquier compuesto individual que no posea la actividad biológica definida en el presente documento.

Síntesis

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante cualquier técnica adecuada conocida en la técnica. Los procesos particulares para la preparación de estos compuestos se describen además en los ejemplos adjuntos.

En la descripción de los métodos de síntesis que se describen en el presente documento y en cualquier método sintético referenciado que se use para preparar los materiales de partida, debe entenderse que todas las condiciones de reacción que se proponen, que incluyen la elección del disolvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción y la duración de los procedimientos del experimento y del tratamiento, pueden seleccionarse por un experto en la técnica.

Un experto en la técnica de síntesis orgánica entenderá que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y las condiciones de reacción utilizadas.

Se apreciará que, durante la síntesis de los compuestos de la invención en los procesos definidos en el presente documento, o durante la síntesis de determinados materiales de partida, puede ser deseable proteger determinados grupos sustituyentes para prevenir su reacción no deseada. El químico experto apreciará cuándo se requiere tal protección y cómo se pueden colocar y eliminar posteriormente dichos grupos protectores.

Para ejemplos de grupos protectores, véase uno de los muchos textos generales sobre el tema, por ejemplo, 'Protective Groups in Organic Synthesis' por Theodora Green (editor: John Wiley & Sons). Los grupos protectores pueden eliminarse mediante cualquier método conveniente que se describe en la bibliografía o se conoce por el químico experto como adecuado para la eliminación del grupo protector en cuestión, al elegirse tales métodos para efectuar la eliminación del grupo protector con la mínima alteración de los grupos en otras partes de la molécula. Por tanto, si los reactivos incluyen, por ejemplo, grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones que se mencionan en el presente documento.

A modo de ejemplo, un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo, benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo, benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo puede eliminarse mediante, por ejemplo, hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o sodio. Alternativamente, puede eliminarse un grupo acilo tal como un grupo ferc-butoxicarbonilo por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y puede eliminarse un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono, o mediante tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo, tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo que puede eliminarse mediante tratamiento con una alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina, o con hidrazina.

Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo, benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo, bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, puede eliminarse un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o un aroilo, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio, sodio o amoníaco. Alternativamente, puede eliminarse un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono.

Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo, un grupo metilo o etilo que puede eliminarse, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo, un grupo t-butilo que puede eliminarse, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo, un grupo bencilo que puede eliminarse, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono.

También pueden usarse resinas como un grupo protector.

La metodología que se emplea para sintetizar un compuesto de fórmula (I) variará en dependencia de la naturaleza de HET, X¹, X², X³, X⁴, R², R³y cualquier grupo sustituyente que se asocia con el mismo. Los procesos adecuados para su preparación se describen además en los ejemplos adjuntos.

Una vez que se ha sintetizado un compuesto de fórmula (I) mediante uno cualquiera de los procesos que se definen en el presente documento, los procesos entonces pueden comprender además las etapas adicionales de:

(i) eliminar cualquier grupo protector presente;

(ii) convertir el compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);

(iii) formar una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; y/o

(iv) formar un profármaco del mismo.

Un ejemplo de (ii) anterior es cuando se sintetiza un compuesto de fórmula (I) y luego uno o más de los grupos de HET, X¹, X², X³, X⁴, R², y R³, pueden hacerse reaccionar además para cambiar la naturaleza del grupo y proporcionar un compuesto alternativo de fórmula (I). Por ejemplo, el compuesto puede hacerse reaccionar para convertir cualquier grupo R en un grupo sustituyente que no sea hidrógeno.

Los compuestos resultantes de fórmula (I) pueden aislarse y purificarse mediante el uso de técnicas bien conocidas en la técnica.

Actividad biológica

Los ensayos biológicos que se describen en el Ejemplo 60 en el presente documento pueden usarse para medir los efectos farmacológicos de los compuestos de la presente invención.

Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de fórmula I varían con el cambio estructural, como se esperaba, se encontró que los compuestos de la invención son activos en los ensayos de RET que se describen en el Ejemplo 60.

En general, los compuestos de la invención demuestran una IC⁵⁰de 1 pM o menos en el ensayo de RET que se describe en el Ejemplo 60, con los compuestos preferentes de la invención que demuestran una IC⁵⁰de 200 nM o menos y los compuestos de mayor preferencia de la invención que demuestran una IC⁵⁰de 50 nM o menos.

Convenientemente, la relación de actividad RET a actividad KDR que se mide en los ensayos de RET y KDR que se establecen en el Ejemplo 51 en el presente documento es mayor que 5, con mayor conveniencia mayor que l0, aún mayor conveniencia mayor que 25, y la máxima conveniencia mayor que 100.

En el ensayo celular de RET que se describe en el presente documento en el Ejemplo 60, los compuestos de fórmula I poseen convenientemente una actividad menor que 1 pM, con los compuestos preferentes que demuestran una actividad de 500 nM o menor y los compuestos de mayor preferencia de la invención que demuestran una IC⁵⁰de 200 nM o menor.

Se probaron los siguientes compuestos, pero no mostraron la actividad que se desea en los ensayos que se describen en el Ejemplo 60:

Ácido 6-(4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico;

N-etil-6-[1-[(1S,3R)-3-hidroxiciclopentil]-4-(metilamino)pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1H-indol-2-carboxamida; 6-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-1H-indol-2-carboxamida;

6-[4-amino-1-(2-hidroxietil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-N-metil-1H-indol-2-carboxamida;

6-[4-amino-1-[2-(dimetilamino)-2-oxo-etil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-N-metil-1H-indol-2-carboxamida; y

6-[4-amino-1-[3-(dimetilamino)-3-oxo-propil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-N-metil-1H-indol-2-carboxamida.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención como se define anteriormente, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como tabletas, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo, como cremas, ungüentos, geles o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para la administración por inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para la administración por insuflación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o por administración parenteral (por ejemplo, como una solución acuosa u oleosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal o intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal).

Las composiciones de la invención pueden obtenerse mediante procedimientos convencionales mediante el uso de excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Por tanto, las composiciones que se destinan al uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservantes.

Una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención para usar en terapia es una cantidad suficiente para tratar o prevenir una afección proliferativa a la que se hace referencia en el presente documento, ralentizar su progresión y/o reducir los síntomas asociados con la afección.

La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una única forma de dosificación variará necesariamente en dependencia del individuo a tratar y de la vía de administración particular. Por ejemplo, una formulación que se destina a la administración oral a seres humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 0,5 mg a 0,5 g del agente activo (más convenientemente de 0,5 a 100 mg, por ejemplo, de 1 a 30 mg) compuesto con una cantidad de excipientes adecuada y conveniente que puede variar desde aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total.

El tamaño de la dosis con fines terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la fórmula I variará naturalmente de acuerdo con la naturaleza y gravedad de las afecciones, la edad y el sexo del animal o paciente y la vía de administración, de acuerdo con principios de la medicina bien conocidos.

Al usar un compuesto de la invención con fines terapéuticos o profilácticos, generalmente se administrará de modo que se reciba una dosis diaria en el intervalo, por ejemplo, de 0,1 mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal, si se requiere en dosis divididas. En general, se administrarán dosis más bajas cuando se emplee una vía parenteral. Así, por ejemplo, para la administración intravenosa o intraperitoneal, generalmente se usará una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal. De forma similar, para la administración por inhalación, se usará una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. La administración oral también puede ser adecuada, particularmente en forma de tableta. Normalmente, las formas de dosificación unitaria contendrán aproximadamente de 0,5 mg a 0,5 g de un compuesto de esta invención.

Usos y aplicaciones terapéuticas

La presente invención proporciona compuestos que funcionan como inhibidores de RET. Además, los compuestos de la presente invención demuestran una selectividad mejorada para RET en relación con KDR (es decir, son inhibidores potentes de RET e inhibidores de KDR malos).

Por lo tanto, la presente descripción proporciona un método para inhibir la actividad de la enzima quinasa RET, in vitro o in vivo, dicho método comprende poner en contacto una célula con una cantidad efectiva de un compuesto o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento.

La presente descripción también proporciona un método para inhibir selectivamente la actividad de la enzima quinasa RET, sobre la actividad de la enzima KDR in vitro o in vivo, dicho método comprende poner en contacto una célula con una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento.

La presente descripción también proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno en el que está implicada la actividad de la quinasa RET en un paciente que necesita dicho tratamiento, dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento.

La presente descripción proporciona un método para inhibir la proliferación celular, in vitro o in vivo, dicho método comprende poner en contacto una célula con una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento.

La presente invención proporciona un método para tratar un trastorno proliferativo en un paciente que necesita dicho tratamiento, dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento.

La presente invención proporciona un método para tratar el cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento.

La presente invención proporciona un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento para usar en terapia.

La presente invención proporciona un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento para su uso en el tratamiento de una afección proliferativa.

La presente invención proporciona un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento para su uso en el tratamiento del cáncer. En una modalidad particular, el cáncer es cáncer humano.

La presente invención proporciona un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento para su uso en la inhibición de la actividad de la enzima quinasa RET.

La presente invención proporciona un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento para su uso en la inhibición selectiva de la actividad de la enzima quinasa RET, sobre la actividad de la enzima KDR.

La presente invención proporciona un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno en el que está implicada la actividad de la quinasa RET.

La presente descripción proporciona el uso de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección proliferativa.

La presente descripción proporciona el uso de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer. Convenientemente, el medicamento es para su uso en el tratamiento de cánceres humanos. La presente descripción proporciona el uso de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento en la fabricación de un medicamento para la inhibición de la actividad de la enzima quinasa RET.

La presente descripción proporciona el uso de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento en la fabricación de un medicamento para la inhibición selectiva de la actividad de la enzima quinasa RET, sobre la actividad de la enzima KDR.

La presente descripción proporciona el uso de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en el que está implicada la actividad de la quinasa RET.

El término "trastorno proliferativo" se usa indistintamente en el presente documento y pertenece a una proliferación celular no deseada o incontrolada de células anormales o excesivas que no se desea, tal como crecimiento neoplásico o hiperplásico, ya sea in vitro o in vivo. Los ejemplos de afecciones proliferativas incluyen, pero no se limitan a, proliferación celular premalignas y malignas, que incluyen, pero no se limitan a, neoplasias y tumores malignos, cánceres, leucemias, psoriasis, enfermedades óseas, trastornos fibroproliferativos (por ejemplo, de tejidos conectivos), y aterosclerosis. Puede tratarse cualquier tipo de célula, que incluye, pero no se limita a, pulmón, colon, mama, ovario, próstata, hígado, páncreas, cerebro y piel.

Los efectos antiproliferativos de los compuestos de la presente invención tienen una aplicación particular en el tratamiento de cánceres humanos (en virtud de su inhibición de la actividad de la enzima quinasa RET y/o la inhibición selectiva de la actividad de la enzima quinasa RET sobre la actividad de la enzima KDR).

El efecto anticanceroso puede surgir a través de uno o más mecanismos, que incluyen, pero no se limita a, la regulación de la proliferación celular, la inhibición de la angiogénesis (la formación de nuevos vasos sanguíneos), la inhibición de la metástasis (la diseminación de un tumor desde su origen), la inhibición de la invasión (la propagación de las células tumorales a las estructuras normales vecinas) o la promoción de la apoptosis (muerte celular programada).

En una modalidad particular de la invención, la afección proliferativa a tratar es cáncer, por ejemplo, cáncer medular de tiroides (MTC) o cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC).

Rutas de administración

Los compuestos de la invención o las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos pueden administrarse a un sujeto mediante cualquier vía de administración conveniente, ya sea sistémica/periférica o tópicamente (es decir, en el sitio de acción deseada).

Las vías de administración incluyen, pero no se limitan a, oral (por ejemplo, por ingestión); bucal; sublingual, transdérmica (que incluye, por ejemplo, mediante un parche, yeso, etc.); transmucosal (que incluye, por ejemplo, mediante un parche, yeso, etc.); intranasal (por ejemplo, mediante aerosol nasal); ocular (por ejemplo, mediante gotas para los ojos); pulmonar (por ejemplo, mediante terapia de inhalación o insuflación mediante el uso de, por ejemplo, a través de un aerosol, por ejemplo, a través de la boca o la nariz); rectal (por ejemplo, mediante supositorio o enema); vaginal (por ejemplo, mediante pesario); parenteral, por ejemplo, mediante inyección, que incluye subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoidea e intraesternal; mediante el implante de un depósito o reservorio, por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular.

Terapias combinadas

El tratamiento antiproliferativo definido anteriormente puede aplicarse como terapia única o puede implicar, además del compuesto de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Dicha quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales: -(i) otros fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo, cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfán, temozolamida y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, gemcitabina y antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina e hidroxiurea); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides tales como taxol y taxotere e inhibidores de poloquinasa); e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);

(ii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina), progestágenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5a-reductasa tales como finasterida;

(iii) agentes antiinvasión [por ejemplo, inhibidores de la familia de quinasas c-Src como 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (AZD0530; Solicitud de patente internacional WO 01/9434l), A/-(2-cloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino}tiazol-5-carboxamida (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) y bosutinib (SKI-606), e inhibidores de metaloproteinasas como marimastat, inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno de uroquinasa o anticuerpos contra Heparanasa];

(iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento: por ejemplo, dichos inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento y anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin™], el anticuerpo anti-EGFR panitumumab, el anticuerpo anti-erbB1 cetuximab [Erbitux, C225] y cualquier anticuerpo del factor de crecimiento o receptor del factor de crecimiento que se describen por Stern y otros, (Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11 -29); dichos inhibidores también incluyen inhibidores de tirosina quinasa, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, inhibidores de tirosina quinasa de la familia EGFR tales como A/-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839), W-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-W-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (CI 1033), inhibidores de tirosina quinasa erbB2 tales como lapatinib); inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos; inhibidores de la familia del factor de crecimiento de la insulina; inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivados de plaquetas tales como imatinib y/o nilotinib (AMN107); inhibidores de serina/treonina quinasas (por ejemplo, inhibidores de señalización de Ras/Raf tales como inhibidores de farnesil transferasa, por ejemplo, sorafenib (BAY 43-9006), tipifarnib (R115777) y lonafarnib (SCH66336)), inhibidores de la señalización celular a través de las quinasas MEK y/o AKT, inhibidores de c-kit, inhibidores de quinasa abl, inhibidores de quinasa PI3, inhibidores de quinasa Plt3, inhibidores de quinasa CSF-1R, inhibidores de quinasa del receptor de IGF (factor de crecimiento similar a la insulina); inhibidores de quinasa aurora (por ejemplo, AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 Y AX39459) e inhibidores de la quinasa dependientes de ciclina tales como inhibidores de CDK2 y/o CDK4;

(v) agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, [por ejemplo, el anticuerpo anti-factor de crecimiento de células endoteliales vasculares bevacizumab (Avastin™) y por ejemplo, un inhibidor de tirosina quinasa del receptor de VEGF tal como vandetanib (ZD6474), vatalanib (PTK787), sunitinib (SU11248), axitinib (AG-013736), pazopanib (GW 786034) y 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina (AZD2171; Ejemplo 240 dentro del documento WO 00/47212), compuestos tales como los que se describen en las solicitudes de patente internacional WO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354 y compuestos que funcionan mediante otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de la integrina avp3 y angiostatina)];

(vi) agentes de daño vascular tales como Combretastatin A4 y compuestos que se describen en las solicitudes de patente internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;

(vii) un antagonista del receptor de endotelina, por ejemplo, zibotentán (ZD4054) o atrasentán;

(viii) terapias antisentido, por ejemplo, aquellas que se dirigen a las dianas que se enumeran anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;

(ix) enfoques de terapia génica, que incluyen, por ejemplo, enfoques para reemplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrantes, enfoques de GDEPT (terapia profármaco enzimática dirigida a genes) tales como los que usan enzimas citosina desaminasa, timidina quinasa o una nitrorreductasa bacteriana y enfoques para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales como la terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; y

(x) enfoques de inmunoterapia, que incluyen, por ejemplo, enfoques ex vivo e in vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como la transfección con citoquinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, enfoques para disminuir la T -anergia celular, enfoques que usan células inmunes transfectadas tales como células dendríticas transfectadas con citoquinas, enfoques que usan líneas de células tumorales transfectadas con citoquinas y enfoques que usan anticuerpos antiidiotípicos.

En una modalidad particular, el tratamiento antiproliferativo definido anteriormente puede implicar, además del compuesto de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia, en donde la quimioterapia puede incluir uno o más agentes antitumorales seleccionados de procarbazina, carmustina, lomustina, irinotecán, temozolomida, cisplatino, carboplatino, metotrexato, etopósido, ciclofosfamida, ifosfamida y vincristina.

Dicho tratamiento conjunto puede lograrse mediante la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Dichos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación que se describe anteriormente y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación aprobado.

De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona una combinación para usar en el tratamiento de un cáncer (por ejemplo, un cáncer que involucra un tumor sólido) que comprende un compuesto de la invención como se define anteriormente, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y otro agente antitumoral.

De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona una combinación, para usar en el tratamiento de una afección proliferativa, tal como cáncer (por ejemplo, un cáncer que implica un tumor sólido), que comprende un compuesto de la invención como se define anteriormente, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno cualquiera de los agentes antitumorales enumerados anteriormente en el presente documento. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la invención o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento del cáncer en combinación con otro agente antitumoral, opcionalmente seleccionado de uno de los enumerados anteriormente en el presente documento.

En el presente documento, cuando se usa el término "combinación", debe entenderse que se refiere a la administración simultánea, separada o secuencial. En un aspecto de la invención, "combinación" se refiere a la administración simultánea. En otro aspecto de la invención, "combinación" se refiere a la administración separada. En un aspecto adicional de la invención, "combinación" se refiere a la administración secuencial. Cuando la administración es secuencial o separada, la demora en la administración del segundo componente no debe ser tal que se pierda el efecto beneficioso de la combinación.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un agente antitumoral (opcionalmente seleccionado de uno de los que se enumeran anteriormente en el presente documento), en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

Ejemplos

Abreviaturas

B2(OH)4 Tetrahidroxiborato

br s Singlete amplio

d doblete

dd doblete de dobletes

CDCla Cloroformo

DMAP 4-(dimetilamino) piridina

DCM Diclorometano (cloruro de metileno)

DIPEA W,W,-di-isopropietilamina, base de Hunig

DMF W,W-dimetilformamida

DMSO Dimetilsulfóxido.

EDCI.HCI Clorhidrato de 1-etN-3-(3-dimetilaminopropN)carbodiimida

EtBr Bromuro de etilo (bromoetano)

EtOAc Acetato de etilo

EtOH Etanol (alcohol etílico)

HATU hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio) HCI Ácido clorhídrico

HPLC Cromatografía líquida de alta presión

Hz Hertz

J Constante de acoplamiento

K²CO³Carbonato de potasio

KOAc Acetato de potasio

LCMS Cromatografía líquida-espectrometría de masas

UOH.H²O Hidróxido de litio monohidratado

m multiplete

MeOH Metanol (alcohol metílico)

MgSO⁴Sulfato de magnesio

MHz Mega hertz

N²Nitrógeno

NaHCO³Bicarbonato de sodio

Na²SO⁴Sulfato de sodio

NH⁴Cl Cloruro de amonio

RMN Resonancia magnética nuclear

POCl3 Oxicloruro de fósforo

q cuarteto

s singlete

t triplete

tt triplete de tripletes

THF Tetrahidrofurano

XPhos 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo

XPhos-Pd-G2 Cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(N) Métodos

Experimental general

La cromatografía ultrarrápida se realiza mediante el uso de cartuchos de gel de sílice preenvasados. La cromatografía en capa fina se llevó a cabo con placas de 5 x 10 cm recubiertas con gel de sílice Merck Tipo 60 F²⁵⁴hasta un espesor de 0,25 mm. Todos los reactivos que se obtienen de fuentes comerciales se usan sin purificación adicional. Los disolventes anhidros se obtienen de Sigma-Aldrich Chemical Company Ltd. o Fisher Chemicals Ltd., y se usan sin secado adicional. Los disolventes de grado HPLC se obtienen de Fisher Chemicals Ltd.

Todos los compuestos tienen una pureza > 90 % según se determina mediante el examen de los espectros de LC-MS y 1H NMR a menos que se indique lo contrario. Donde están presentes Cl o Br, se observan los patrones de distribución isotópicos esperados.

RMN

Los espectros de RMN de protón (¹H) se registran en un espectrómetro Bruker de 300 MHz o 400 MHz. Las disoluciones se preparan típicamente tanto en deuterocloroformo (CDCh) como dimetilsulfóxido deuterado (DMSO-da) con cambios químicos referenciados a tetrametilsilano (TMS) o disolvente deuterado como estándar interno. Los datos de 1H RMN de se notifican indicando el desplazamiento químico (⁸), la integración (por ejemplo, ¹H), la multiplicidad (s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; br, ancho; dd, doblete de dobletes, etc.) y la constante de acoplamiento (J) en Hz (app implica un acoplamiento aparente en señales ampliadas). Los disolventes deuterados se obtienen de Sigma-Aldrich Chemical Company, Goss o Fluorochem.

Métodos de LCMS

LC-MS analítica.

Los análisis de LC-MS se realizan en un sistema Waters Acquity UPLC equipado con columnas BEH C18 1,7 pM (2,1 x 50 mm o 2,1 x 100 mm), con detección de matriz de diodo UV (210-400 nm). La detección de iones de masa positiva y negativa se realiza mediante el uso de un detector Waters SQD. Los análisis se realizan con disolventes y gradientes ácidos o básicos tamponados como se detalla más abajo:

pH bajo:

Disolvente A - agua formato de amonio 10 mM ácido fórmico al 0,1 %

Disolvente B - acetonitrilo 5 % de agua ácido fórmico al 0,1 %

pH alto:

Disolvente A - agua hidrogenocarbonato de amonio 10 mM disolución de amoniaco al 0,1 %

Disolvente B - acetonitrilo disolución de amoniaco al 0,1 %

Gradiente:

HPLC preparativa

Algunos compuestos pueden purificarse mediante HPLC preparativa en un sistema de autopurificación Waters FractionLynx MS, con una columna Waters XBridge 5 pm C18, i.d. 100 mm * 19 mm, que funciona a un régimen de flujo típico de 20 ml/min con detección de matriz de diodos UV (210-400 nm) y recolección dirigida por masa mediante el uso de detección de iones de masa positiva y negativa.

Las purificaciones se realizan mediante el uso de sistemas de disolventes ácidos o básicos tamponados, según sea adecuado. Los tiempos de retención del compuesto en el sistema pueden evaluarse rutinariamente mediante el uso de una inyección de prueba de 30-50 pl y un gradiente estándar, y luego purificarse mediante el uso de un gradiente enfocado elegido adecuadamente como se detalla más abajo, en base al tiempo de retención que se observa. pH bajo:

Disolvente A - agua formato de amonio 10 mM ácido fórmico al 0,1 %

Disolvente B - acetonitrilo 5 % de agua ácido fórmico al 0,1 %

pH alto:

Disolvente A: agua formato de amonio 10 mM solución de amoniaco al 0,1 %

Disolvente B: acetonitrilo 5 % de agua solución de amoniaco al 0,1 %

Gradiente estándar:

Gradientes enfocados:

Métodos de síntesis

En el presente documento se describen varios métodos para la síntesis química de los compuestos de la presente invención. Estos y/u otros métodos bien conocidos pueden modificarse y/o adaptarse de formas conocidas para facilitar la síntesis de compuestos adicionales dentro del alcance de la presente invención.

Intermediarios

Una mezcla de ácido 6-cloro-1H-indol-2-carboxílico (1,92 g, 9,8 mmol), XPhos-Pd-G2 (155 mg, 0,2 mmol), XPhos (187 mg, 0,4 mmol), B²(OH)⁴(2,59 g, 29,5 mmol) y KOAc (2,89 g, 29,5 mmol) en EtOH (80 ml) se calienta a 80 °C durante 2 horas en N². Se añade una solución de K²CO³(4,07 g, 29,8 mmol) en agua (20 ml) y una solución de 3-bromo-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1,96 g, 7,3 mmol) en 1,4-dioxano (25 ml) y la mezcla se calienta a 80 °C durante 15 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se concentra a presión reducida para eliminar los compuestos orgánicos, luego se acidifica a pH 5 con 1M de HCl acuoso para devolver un sólido que se recoge por filtración, se lava con agua y se seca al vacío a 50 °C para devolver ácido 6-(4-amino-1-(fercbutil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico (2,92 g, 85 %) como un sólido blanco.

LCMS: [M+H]+351,2

1H RMN: (300 MHz, DMSO-d6) 511,91 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,29 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 1,32, 8,10 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 6,51 (s, 2H), 1,77 (s, 9H).

Ácido 6-(4-Amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-1H-indol-2-carboxílico

A una solución de ácido 6-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico (793 mg, 2,3 mmol) en DMF (10 ml) se añade N-clorosuccinimida (302,23 mg, 2,3 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agita durante 18 horas antes de diluirla con agua (50 ml). La suspensión resultante se agita durante 10 min, se filtra, se lava con agua y se seca al vacío para devolver ácido 6-(4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-1H-indol-2-carboxílico (518 mg, 1,3 mmol, 60 %) como un sólido púrpura. El material se usa sin purificación adicional.

LCMS: Pureza 58 %, [MH]- 383,2.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 512,18 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,69-7,80 (m, 2H), 7,48 (dd, J=1,41, 8,38 Hz, 1H), 1,77 (s, 9H).

Ácido 6-(4-Amino-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico

Se prepara como se describe para el ácido 6-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico mediante el uso de 3-bromo-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina en lugar de 3-bromo-1-(tercbutil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina para devolver (2,88 g, 86 %) como un sólido blanco.

LCMS: [M+H]+ 337,2.

6-Bromo-N-metil- 1H-indol-2-carboxamida

A una solución de ácido 6-bromo-1H-indol-2-carboxílico (1,0 g, 4,2 mmol) en DMF (25 ml) se le añade DIPEA (1,7 ml, 10,0 mmol), clorhidrato de metilamina (338 mg, 5,0 mmol) y HATU 1,9 g, 5,0 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se reparte entre agua y EtOAc. La capa orgánica se separa y se lava con solución sat. ac. Se secan NaHSO³y salmuera sobre Na²SO⁴, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida (columna de 40 g, 0-100 % de EtOAc en isohexano) para devolver 6-bromo-N-metil-1H-indol-2-carboxamida (657 mg, 63 %) como un sólido tostado.

LCMS: [M+H]+ 253,0/254,9

1H RMN: (400 MHz, DMSO-de) S 11,71 (br s, 1H), 8,52 (q, J=4,09 Hz, 1H), 7,59 (d, J=6,55 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,13-7,18 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 2,81 (d, J=4,64 Hz, 3H).

6-Bromo-N-cidopropil- 1H-indol-2-carboxamida

Se prepara como se describe para 6-bromo-N-metil-1H-indol-2-carboxamida mediante el uso de ciclopropilamina en lugar de clorhidrato de metilamina para devolver (181 mg, 62 %) como un sólido blanco.

LCMS: [M+H]+ 278,9/280,9.

6-Bromo-N-etil-1H-indol-2-carboxamida

Se prepara como se describe para 6-bromo-N-metil-1H-indol-2-carboxamida mediante el uso de etilamina en lugar de clorhidrato de metilamina para devolver (144 mg, 52 %) como un sólido blanco.

LCMS: [M+H]+ 266,9/268,9.

1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d) S 9,51 (br s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,50 (d, J=8,54 Hz, 1H), 7,24 (dd, J=1,71, 8,54 Hz, 1H), 6,77 (dd, J=0,70, 2,04 Hz, 1H), 6,13 (br s, 1H), 3,55 (dq, J=5,89, 7,23 Hz, 2H), 1,30 (t, J=7,29 Hz, 3H).

6-Bromo-N-ciclobutil-1H-indol-2-carboxamida

Se prepara como se describe para 6-bromo-N-metil-1H-indol-2-carboxamida mediante el uso de ciclobutilamina en lugar de clorhidrato de metilamina para devolver (268 mg, 73 %) como un sólido beige.

LCMS: [M+H]+ 293,1/295,1.

1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 511,66 (s, 1H), 8,67 (d, J=7,75 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,59 (d, J=8,94 Hz, 1H), 7,11 7,19 (m, 2H), 4,44 (sxt, J=8,17 Hz, 1H), 2,17-2,30 (m, 2H), 2,01-2,14 (m, 2H), 1,60-1,77 (m, 2H).

6-Bromo-N-metoxi- 1H-indol-2-carboxamida

Se prepara como se describe para 6-bromo-N-metil-1H-indol-2-carboxamida mediante el uso de clorhidrato de O-metilhidroxilamina en lugar de clorhidrato de metilamina para devolver (300 mg, 89 %) como un sólido blanco.

LCMS: [M+H]+269,0/271,0.

6-Bromo-3-fluoro-N-metil- 1H-indol-2-carboxamida

Etapa 1: A una suspensión de 6-bromo-1H-indol-2-carboxilato de etilo (688 mg, 2,6 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se le añade una solución acuosa saturada de NaHCO³(5,6 ml). La mezcla se enfría con hielo antes de la adición en porciones de Selectfluor™ (1 g, 2,8 mmol). La solución se calienta a temperatura ambiente y luego se calienta a 80 °C durante 4 horas. La solución se enfría a temperatura ambiente antes de añadir una carga adicional de Selectfluor (1 g, 2,8 mmol) y se calienta a 80 °C durante 1 hora. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se diluye con agua y luego se extrae con acetato de etilo (x 3). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na²SO⁴y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida (0-50 % de acetato de etilo en ciclohexano) para devolver 6-bromo-3-fluoro-1H-indol-2-carboxilato de etilo (362 mg) como un sólido amarillo pálido. El producto no es puro, pero se usa en la siguiente etapa.

Etapa 2: A una solución de 6-bromo-3-fluoro-1H-indol-2-carboxilato de etilo (362 mg) en THF (10 ml) se le añade una solución de LiOH.H²O (213 mg, 5,1 mmol) en agua (6,4 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añade una carga adicional de UOH.H²O (213 mg, 5,1 mmol) en agua (6,4 ml) y la mezcla se calienta a 60 °C durante 2 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y luego se concentra a presión reducida. El residuo se acidifica con solución de 1M de solución acuosa de HCl y se extrae con EtOAc (x3). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4 y se evaporan a presión reducida para dar ácido 6-bromo-3-fluoro-1H-indol-2-carboxílico (322 mg) como un sólido amarillo pálido. El producto impuro se usa sin purificación adicional.

Etapa 3: el ácido impuro (322 mg) se somete a condiciones de acoplamiento de amida como se describe para 6-bromo-N-metil-1H-indol-2-carboxamida para devolver 6-bromo-3-fluoro-N-metil-1H-indol-2-carboxamida (52 mg, 7 % en 3 etapas) como un sólido amarillo pálido. El material se progresa, aunque no puro.

6-Bromo-N, 3-dimetil-1H-indol-2-carboxamida

Etapa 1: A una solución de 6-bromo-N-metil-1H-indol-2-carboxamida (2,3 g, 9,1 mmol) en DMF (10 ml) a 0 °C se le añade POCl3 (1,67 g, 10,9 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 min, luego a 100 °C durante 5 h. La mezcla se vierte en agua con hielo (100 ml) y el producto se extrae con EtOAc (4 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (100 ml), se secan sobre MgSO4 y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida para dar 6-bromo-3-formil-N-metil-1H-indol-2-carboxamida (2,1 g). El material es impuro, pero progresa a la siguiente etapa.

Etapa 2: A una solución de 6-bromo-3-formil-N-metil-1H-indol-2-carboxamida (2,1 g) en ácido trifluoroacético (15 mL) a 0 °C se le añade trietilsilano (608 mg, 5,2 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se vierte en solución acuosa saturada de Na²CO³(100 ml) y se extrae con EtOAc (5 * 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (100 ml), se secan sobre MgSO⁴y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida para obtener 6-bromo-N,3-dimetil-1H-indol-2-carboxamida (388 mg, 16 % en 2 etapas). El material se progresa, aunque no puro.

6-Bromo-N-( 1,3-dimetil- 1H-pirazol-5-il)-1H-indol-2-carboxamida

A una solución de 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-amina ^{( 8 6}mg, 0,8 mmol) en piridina (5 ml) se le añade cloruro de ⁶-bromo-1H-indol-2-carbonilo (200 mg, 0,8 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se diluye con NaHCO³acuoso saturado y luego se extrae con EtOAc (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc:éter de petróleo 1:1) para devolver 6-bromo-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-1H-indol-2-carboxamida (50 mg, 19 %).

LCMS: [M+H]+ 333,0/335,0.

3-bromo- 1-etil- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina

Una mezcla de 3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1 g, 4,7 mmol) y K²CO³(1,29 g, 9,3 mmol) en DMF (10 ml) se calienta a 60 °C bajo nitrógeno durante 30 min. La solución se enfría a temperatura ambiente antes de añadir EtBr (0,42 ml, 5,6 mmol). La mezcla se calienta a 60 °C bajo nitrógeno durante 4 h, luego se enfría a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. El residuo se reparte entre agua y EtOAc. La capa orgánica se seca sobre MgSO⁴, se filtra y se concentra bajo presión reducida para obtener el producto crudo (980 mg, 87 %) como un sólido amarillo, que se usa directamente para la siguiente reacción sin purificación adicional.

LCMS: [M+H]+ 242,0/244,0.

3-Bromo- 1-ciclopropil- 1H-pirazolo[3,4-d]pirímidin-4-amina

A una solución de 3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1,2 g, 5 mmol) en 1,2-dicloroetano (50 ml), se le añaden ácido ciclopropilborónico (860 mg, 10 mmol), acetato de cobre (II) (908 mg, 5 mmol), 2,2'-bipiridina (780 mg, 5 mmol) y NaHCO³(1,1 g, 10 mmol). La mezcla se agita a 70 °C bajo aire durante 2 h y luego se enfría a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactiva con solución acuosa saturada de NH⁴Cl (100 m) y se extrae con diclorometano (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na²SO⁴, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (0-100 % de EtOAc en isohexano) para devolver 3-bromo-1-ciclopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (121 mg, 9 %) como un sólido blanco.

LCMS: [M+H]+ 254,0/256,0.

1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,38 (s, 1H), 5,89 (brs, 2H), 3,73 (tt, J=3,71, 7,28 Hz, 1H), 1,27-1,34 (m, 2H), 1,12 -1,19 (metro, 2H).

Compuestos finales

Ejemplo 1 - 6-(4-Amino- 1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-tiazol-2-il- 1H-indol-2-carboxamida

A una mezcla de ácido 6-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico (50 mg, 0,14 mmol) y HATU (65 mg, 0,17 mmol) en DMF (1 ml) se le añade DlPEA (0,07 ml, 0,42 mmol). La mezcla se agita durante 5 min antes de añadir 2-aminotiazol (17 mg, 0,17 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, luego se diluye con agua y se extrae con EtOAc (3x). Los extractos combinados se secan sobre Na²SO⁴, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa para devolver 6-(4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-tiazol-2-il-1H-indol-2-carboxamida (14 mg, 0,03 mmol, 23 %) como un sólido amarillo.

LCMS: Pureza > 95 %, [M+H]+ 433,1.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,04 (br s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,84 (d, J=7,89 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,57 (d, J=3,55 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=1,47, 8,25 Hz, 1H), 7,27 (d, J=3,61 Hz, 1H), 1,78 (s, 9H).

Se prepara como se describe en el Ejemplo 1 mediante el uso de n-butilamina en lugar de 2-aminotiazol para devolver (26 mg, 51 %) como un sólido blanco.

LCMS: Pureza > 95 %, [M+H]+ 406,2.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,66-11,76 (m, 1H), 8,50 (t, J=5,72 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,25 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,33 (dd, J=1,47, 8,25 Hz, 1H), 7,19 (d, J=1,28 Hz, 1H), 3,30 (br s, 2H), 1,77 (s, 9H), 1,54 (quin, J=7,20 Hz, 2H), 1,36 (sxt, J=7,70 Hz, 2H), 0,93 (t, J=7,34 Hz, 3H).

Ejemplo 3 - 6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirímidin-3-il)-N-(2-metoxietil)-1H-indol-2-carboxamida

Se prepara como se describe en el Ejemplo 1 mediante el uso de clorhidrato de O-metilhidroxilamina en lugar de 2-aminotiazol para devolver (51 mg, 47 %) como un sólido blanco.

LCMS: Pureza > 95 %, [M+H]+ 380,2.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,84 (br s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,25 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,34 (dd, J=1,44, 8,22 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 1,77 (s, 9H)

Ejemplo 6 - 6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2-fluoroetil)-1H-indol-2-carboxamida

Se prepara como se describe en el Ejemplo 1 mediante el uso de clorhidrato de 2-fluoroetilamina en lugar de 2-aminotiazol para devolver (32 mg, 28 %) como un sólido blanco.

LCMS: Pureza > 95 %, [M+H]+ 396,3.

1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 511,80 (br s, 1H), 8,82 (br t, J=5,04 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,79 (br d, J=8,19 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,35 (br d, J=8,01 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,66 (br t, J=4,76 Hz, 1H), 4,50 (br t, J =4,66 Hz, 1H), 3,66 (br d, J=4,80 Hz, 1H), 3,57 (br d, J=4,80 Hz, 1H), 1,77 (s, 9H)

Ejemplo 7 - 6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo\[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-isobutil-1H-indol-2-carboxamida

Se prepara como se describe en el Ejemplo 1 mediante el uso de isobutilamina en lugar de 2-aminotiazol para devolver (51 mg, 43 %) como un sólido blanco.

LCMS: Pureza > 95 %, [M+H]+ 406,3.

1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 11,72-11,82 (m, 1H), 8,56 (t, J=5,93 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,25 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,34 (dd, J=1,53, 8,25 Hz, 1H), 7,23 (d, J=1,34 Hz, 1H), 3,13 (t, J=6,67 Hz, 2H), 1,87 (spt, J=7,09 Hz, 1H), 1,77 (s, 9H), 0,92 (d, J=6,66 Hz, 6H)

Ejempío 8 - 6-(4-Amino- 1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-bencil-1H-indol-2-carboxamida

Se prepara como se describe en el Ejemplo 1 mediante el uso de bencilamina en lugar de 2-aminotiazol para devolver (34 mg, 32 %) como un sólido blanco.

LCMS: Pureza > 95 %, [M+H]+ 440,3.

1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 511,75-11,85 (m, 1H), 9,13 (t, J=6,08 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,25 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,24-7,38 (m, 7H), 4,54 (d, J=6,05 Hz, 2H), 1,77 (s, 9H)

Ejemplo 9 - 6-(4-Amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-fenetil-1H-indol-2-carboxamida

Se prepara como se describe en el Ejemplo 1 mediante el uso de 2,2,2-trifluoroetan-1-amina en lugar de 2-aminotiazol para devolver (68 mg, 54 %) como un sólido beige.

LCMS: Pureza > 95 %, [M+H]+ 432,2.

1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 511,85-11,95 (m, 1H), 9,17 (t, J=6,39 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,31 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,37 (dt, J=1,59, 8,00 Hz, 1H), 7,33-7,35 (m, 1H), 4,09-4,20 (m, 2H), 1,78 (s, 9H).

Ejemplo 12 - 6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2,2-difluoroetil)-1 H-indol-2-carboxamida

Se prepara como se describe en el Ejemplo 1 mediante el uso de 2,2-difluoroetan-1-amina en lugar de 2-aminotiazol para devolver (41 mg, 34 %) como un sólido amarillo.

CLEM: Pureza > 95 %, [M+H]+ 414,2.

1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 511,77-11,88 (m, 1H), 8,93 (t, J=5,99 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,25 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,36 (dd, J=1,47, 8,25 Hz, 1H), 7,28 (d, J=1,34 Hz, 1H), 6,16 (tt, J=3,91, 55,80 Hz, 1H), 3,63-3,93 (m, 2H), 1,77 (s, 9H).

Ejemplo 13 - 6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-etoxi-1H-indol-2-carboxamida

Se prepara como se describe en el Ejemplo 1 mediante el uso de clorhidrato de O-(ciclopropilmetil)hidroxilamina en lugar de 2-aminotiazol para devolver (68 mg, 56 %) como un sólido amarillo.

LCMS: Pureza > 95 %, [M+H]+ 420,2.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 511,84 (s, 1H), 11,77 (br s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,25 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,35 (dd, J=1,44, 8,28 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,76 (d, J=7,15 Hz, 2H), 1,77 (s, 9H), 1,14 (ddd, J=2,90, 4,65, 7,79 Hz, 1H), 0,52-0,60 (m, 2H), 0,25-0,34 (m, 2H).

Se prepara como se describe en el Ejemplo 1 mediante el uso de 1-metil-1H-pirazol-3-amina en lugar de 2-aminotiazol para devolver (46 mg, 37 %) como un sólido blanco.

LCMS: Pureza > 95 %, [M+H]+ 430,3.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,80-11,89 (m, 1H), 10,95 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,25 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,60-7,66 (m, 1H), 7,56 (d, J=1,34 Hz, 1H), 7,36 (dd, J=1,50, 8,22 Hz, 1H), 6,63 (d, J=2,20 Hz, 1H), 3,79-3,83 (m, 3H), 1,78 (s, 9H).

Ejemplo 17 - 6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2-metoxietoxi)-1 H-indol-2-carboxamida

Preparado como se describe en el Ejemplo 1 usando O-(2-metoxietil)hidroxilamina en lugar de 2-aminotiazol para volver (31 mg, 25%) como un sólido blanco.

LCMS: Pureza 90-95 %, [M+H]+ 424,3.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,86 (br s, 2H), 8,24 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,25 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,35 (dd, J=1,47, 8,25 Hz, 1H), 7,12 (br s, 1H), 4,02-4,11 (m, 2H), 3,49-3,66 (m, J=3,70, 5,30 Hz, 2H), 3,31 (br s, 3H), 1,77 (s, 9H).

Ejemplo 18 - 6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2-metilpirazol-3-il)-1H-indol-2-carboxamida

Se prepara como se describe en el Ejemplo 1 mediante el uso de 1-metil-1H-pirazol-5-amina en lugar de 2-aminotiazol para devolver (25 mg, 20 %) como un sólido beige.

LCMS: Pureza 90-95 %, [M+H]+ 430,3.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,02 (br s, 1H), 10,42 (br s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,25 Hz, 1H), 7,66-7,79 (m, 1H), 7,47 (br s, 1H), 7,43 (d, J=1,90 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=1,47, 8,25 Hz, 1H), 6,28 (d, J=1,96 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,75-1,80 (m, 9H).

Ejemplo 19 - 6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-fenil-1H-indol-2-carboxamida

A una mezcla de ácido 6-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico (100 mg, 0,28 mmol) y PyBOP (148 mg, 0,28 mmol) en DMF (2 ml), se añade trietilamina (0,12 ml, 0,84 mmol) y etanolamina (17 pl, 0,17 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, luego se diluye con agua y se extrae con EtOAc (3x). Los extractos combinados se secan sobre Na²SO⁴, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH al 10 % en DCM) para devolver 6-(4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2-hidroxietil)-1H-indol-2-carboxamida (32 mg, 0,08 mmol, 28 %) como un sólido beige.

LCMS: Pureza > 95 %, [M+H]+ 394,4.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 511,66-11,80 (m, 1H), 8,53 (t, J=5,90 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,25 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,33 (dd, J=1,47, 8,19 Hz, 1H), 7,13-7,26 (m, 1H), 4,78 (s, 1H), 3,55 (q, J=5,80 Hz, 2H), 3,37 (q, J=5,80 Hz, 2H), 1,77 (s, 9H).

Ejemplo 21 6-(4-Amino- 1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(5-metil- 1,3,4-tiadiazol-2-il)- 1H-indol-2-carboxamida

Se prepara como se describe en el Ejemplo 1 mediante el uso de 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-amina en lugar de 2-aminotiazol para devolver (9 mg, 7 %) como un sólido blanco.

LCMS: Pureza > 95 %, [M+H]+ 448,3.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,05 (br s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,25 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,39 (dd, J=1,44, 8,28 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,78 (s, 9H).

Ejemplo 22 - 6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-1H-indol2-carboxamida

A una suspensión de ácido 6-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico (175 mg, 0,5 mmol) en DCM (5 ml) se le añade cloruro de oxalilo (51 pl, 0,6 mmol) y una gota de DMF. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se concentra a presión reducida y se destila azeotrópicamente con tolueno para devolver un sólido amarillo. Este se volvió a disolver en DCM (5 ml) antes de añadir 1,2,4-tiadiazol-5-amina (56 mg, 0,5 mmol), DIPEA (0,1 ml, 0,6 mmol) y DMAP (3 mg, 5 % en moles). La reacción se agita durante 24 horas a temperatura ambiente y luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se reparte entre EtOAc y agua, luego se filtra para eliminar un sólido. La fase orgánica se separa y se lava con solución saturada de NaHCO³y salmuera, se secan sobre Na²SO⁴, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0-100 % en isohexano) para devolver el producto bruto. Este se purifica además mediante HPLC preparativa para devolver 6-(4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-1H-indol-2-carboxamida (16 mg, 0,03 mmol, 7 %) como un sólido blanco.

LCMS: Pureza 90-95 %, [M+H]+ 434,2.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,10 (br s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,25 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,67 (br s, 1H), 7,40 (dd, J=1,41, 8,31 Hz, 1H), 1,75-1,82 (m, 9H).

Una mezcla de ácido 6-(4-amino-1-(ferc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-carboxflico (100 mg, 0,28 mmol), EDCl.HCl (109 mg, 0,57 mmol) y HOBt.H²O (87 mg, 0,57 mmol) en DMF (4 ml) se agita a temperatura ambiente durante 1 hora antes de añadir isoxazol-4-amina (34 mg, 0,28 mmol). milimoles). Después de una hora, se añade DIPEA (0,14 ml, 0,86 mmol) y la mezcla se agita durante 3 horas. Se añade DIPEA adicional (0,1 ml, 0,6 mmol) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se concentra a presión reducida. El residuo se reparte entre DCM y agua, se separa y la fase orgánica se seca sobre Na²SO⁴, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida (0-5 % de MeOH en ^dC^m) para devolver el producto bruto. Este se purifica además mediante HPLC preparativa para devolver 6-(4 Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-isoxazol-4-il-1H-indol-2-carboxamida (7 mg, 0,02 mmol, 6 %) como un sólido blanco.

LCMS: Pureza >95 %, [M+H]+ 417,2.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 512,01 (s, 1H), 10,88 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,31 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,40 (d, J=1,47 Hz, 1H), 7,38-7,39 (m, 1H), 1,78 (s, 9H)

Ejemplo 26 - 6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-y)-N-(4-metiltiazol-2-y)-1 H-indol-2-carboxamida

Se prepara como se describe en el Ejemplo 1 mediante el uso de 4-metiltiazol-2-amina en lugar de 2-aminotiazol para devolver (5 mg, 1 %) como un sólido beige.

LCMS: Pureza > 95 %, [M+H]+ 447,2.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 512,70 (br s, 1H), 12,02 (br s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,83 (d, J=8,01 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,39 (dd, J=1,44, 8,28 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 2,33 (d, J=0,92 Hz, 3H), 1,78 (s, 9H).

Ejemplo 27 - 6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(1-etilpirazol-3-il)-1 H-indol-2-carboxamida

Se prepara como se describe en el Ejemplo 1 mediante el uso de 1-etil-1H-pirazol-3-amina en lugar de 2-aminotiazol para devolver (26 mg, 20 %) como un sólido blanco.

LCMS: Pureza > 95 %, [M+H]+ 444,3.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,77-11,90 (m, 1H), 10,98 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,31 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,57 (d, J=1,28 Hz, 1H), 7,36 (dd, J=1,50, 8,22 Hz, 1H), 6,63 (d, J=2,26 Hz, 1H), 4,10 (q, J=7,25 Hz, 2H), 1,77 (s, 9H), 1,40 (t, J=7,24 Hz, 3H).

Ejemplo 28 - 6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-[1-(2-metoxietil)pirazol-3-il]-1H-indol-2-carboxamida

Se prepara como se describe en el Ejemplo 1 mediante el uso de 1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-3-amina en lugar de 2-aminotiazol para devolver (29 mg, 21 %) como un sólido blanco.

LCMS: Pureza > 95 %, [M+H]+ 474,3.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 511,81-11,88 (m, 1H), 10,99 (s, 1H), 8,22-8,26 (m, 1H), 7,79 (d, J=8,25 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,66 (d, J=2,26 Hz, 1H), 7,57 (d, J=1,28 Hz, 1H), 7,36 (dd, J=1,47, 8,25 Hz, 1H), 6,64 (d, J= 2,26 Hz, 1H), 4,22 (t, J=5,32 Hz, 2H), 3,70 (t, J=5,32 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 1,77 (s, 9H).

Ejemplo 29 6-(4-Amimo-1-terc-buffl-pimzolo[3,4-d]pirímidim-3-il)-N-[1-(2-fíuoroetil)pimzol-3-il]-1H-imdol-2-carboxamida

Se prepara como se describe en el Ejemplo 1 mediante el uso de 3-aminopiridina en lugar de 2-aminotiazol para devolver (25 mg, 100 %) como un sólido amarillo.

LCMS: pureza > 95 %, [MH]- 427,3.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 511,93-12,04 (m, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,99 (d, J=2,20 Hz, 1H), 8,34 (dd, J=1,44, 4,68 Hz, 1H), 8,21-8,27 (m, 2H), 7,87 (d, J=8,25 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,54 (d, J=1,41 Hz, 1H), 7,37-7,47 (m, 2H), 1,78 (s, 9H).

Ejemplo 31 - 6-(4-Amimo-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidim-3-if)-N-(4-piridil)-1H-imdol-2-carboxamida

Se prepara como se describe en el Ejemplo 1 mediante el uso de 4-aminopiridina en lugar de 2-aminotiazol para devolver (22 mg, 9 %) como un sólido amarillo.

LCMS: pureza > 95 %, [MH]- 427,3.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 511,98-12,05 (m, 1H), 10,60 (s, 1H), 8,48-8,53 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,31 Hz, 1H), 7,81-7,85 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,58 (d, J=1,34 Hz, 1H), 7,40 (dd, J=1,44, 8,28 Hz, 1H), 1,78 (s, 9H).

Ejemplo 32 6-(4-Am'mo-1-terc-butil-pimzolo[3,4-d]pirímid'm-3-il)-N-[1-(2-hidroxieW)pimzol-3-il]-1H-ndol-2-carboxamida

Se prepara como se describe en el Ejemplo 1 mediante el uso de 2-(3-amino-1H-pirazol-1-il)etano-1-ol en lugar de 2-aminotiazol para devolver (15 mg, 7 %) como un sólido beige.

LCMS: pureza > 95 %, [MH]- 460,3.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,81-11,88 (m, 1H), 10,99 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,25 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,65 (d, J=2,20 Hz, 1H), 7,57 (d, J=1,41 Hz, 1H), 7,36 (dd, J=1,47, 8,25 Hz, 1H), 6,64 (d, J=2,26 Hz, 1H), 4,10 (t, J=5,65 Hz, 2H), 3,75 (t, J=5,59 Hz, 2H), 1,78 (s, 9H).

Ejemplo 33 - 6-(4-Amino-1-terc butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-metil-1H-indol-2-carboxamida

Se prepara como se describe en el Ejemplo 1 mediante el uso de ácido 6-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-1H-indol-2-carboxílico y clorhidrato de metilamina en lugar de ácido 6-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico y 2-aminotiazol para devolver (14 mg, 14 %) como un sólido blanco.

LCMS: pureza > 95 %, [M-H]- 396,2.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 12,07 (br s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,97 (q, J=4,43 Hz, 1H), 7,70-7,78 (m, 2H), 7,47 (d, J=8,18 Hz, 1H), 2,90 (d, J=4,62 Hz, 3H), 1,75-1,90 (m, 9H).

Ejemplo 34 - 6-(4-Amino-1-isopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-ciclopropil-1 H-indol-2-carboxamida

Se prepara como se describe en el Ejemplo 1 mediante el uso de ácido 6-(4-amino-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico y cidopropilmetanamina en lugar de ácido 6-(4-amino-1-(te/c-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico y 2-aminotiazol para devolver (20 mg, 9 %) como un sólido blanco. LCMS: pureza > 95 %, [M+H]+ 376,3.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,25 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,25 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,36 (dd, J=1,53, 8,25 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 5,08 (spt, J=6,63 Hz, 1H), 2,82-2,91 (m, 1H), 1,51 (d, J=6,72 Hz, 6H), 0,70-0,83 (m, 2H), 0,59-0,68 (m, 2H).

Ejemplo 35 - 6-(4-Amino-1-isopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2-fluoroetil)-1H-indol-2-carboxamida

Se prepara como se describe en el Ejemplo 1 mediante el uso de ácido 6-(4-amino-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico y clorhidrato de 2-fluoroetilamina en lugar de ácido 6-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico y 2-aminotiazol para devolver (172 mg, 51 %) como un sólido tostado.

LCMS: pureza > 95 %, [M+H]+ 382,2.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 511,72-11,83 (m, 1H), 8,79 (t, J=5,62 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,31 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,36 (dd, J=1,53, 8,25 Hz, 1H), 7,24 (dd, J=0,67, 2,02 Hz, 1H), 5,08 (spt, J=6,70 Hz, 1H), 4,64 (t, J=5,07 Hz, 1H), 4,52 (t, J=5,04 Hz, 1H), 3,62 (qd, J=5,32, 26,78 Hz, 2H), 1,51 (d, J=6,72 Hz, 6H).

Ejemplo 36 - 6-(4-Amino-1-isopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-etoxi-1 H-indol-2-carboxamida

Se prepara como se describe en el Ejemplo 1 mediante el uso de ácido 6-(4-amino-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico y O-etilhidroxilamina en lugar de ácido 6-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico y 2-aminotiazol para devolver (68 mg, 60 %) como un sólido beige.

LCMS: pureza > 95 %, [M+H]+ 380,2.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 511,85 (s, 1H), 11,74 (br s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,31 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,37 (dd, J=1,47, 8,25 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 5,08 (spt, J=6,71 Hz, 1H), 3,98 (q, J=6,97 Hz, 2H), 1,51 (d, J=6,66 Hz, 6H), 1,23-1,27 (m, 3H).

Se prepara como se describe en el Ejemplo 1 mediante el uso de ácido 6-(4-amino-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico y 1-metil-1H-pirazol-3-amina en lugar de ácido 6-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico y 2-aminotiazol para devolver (49 mg, 26 %) como un sólido blanco.

LCMS: pureza > 95 %, [M+H]+ 416,2.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,81-11,88 (m, 1H), 10,96 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,80 (d, J=7,94 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,63 (d, J=2,14 Hz, 1H), 7,56 (d, J=1,34 Hz, 1H), 7,38 (dd, J=1,50, 8,28 Hz, 1H), 6,63 (d, J=2,20 Hz, 1H), 5,08 (spt, J=6,70 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 1,51 (d, J=6,66 Hz, 6H).

Se prepara como se describe en el Ejemplo 1 mediante el uso de ácido 6-(4-amino-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico y 1,3,4-tiadiazol-2-amina en lugar de ácido 6-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico y 2-aminotiazol para devolver (3 mg, 2 %) como un sólido tostado. LCMS: pureza > 95 %, [M+H]+ 420,1.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 511,94 (br s, 1H), 9,08 (br s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,83 (d, J=8,31 Hz), 1H), 7,77 (s, 1H), 7,58 (br s, 1H), 7,39 (br d, J=8,25 Hz, 1H), 5,08 (quin, J=6,71 Hz, 1H), 1,52 (d, J= 6,72 Hz, ⁶H).

Ejemplo 40 - 6-(4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-1H-indol-2-carboxamida

Una mezcla de 6-bromo-N-metil-1H-indol-2-carboxamida (253 mg, 1 mmol), XPhos-Pd-G2 (16 mg, 0,02 mmol), XPhos (19 mg, 0,04 mmol), B²(OH⁾⁴(269 mg, 3 mmol) y KOAc (294 mg, 3 mmol) en EtOH (10 ml) se desgasifica con argón durante 5 minutos y luego se calienta a 80 °C durante 2 horas. Una solución acuosa desgasificada de K²CO³(1,8 M, 1,7 ml, 3,0 mmol) y una solución desgasificada de 3-bromo-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (270 mg, 1,0 mmol) en THF (2 ml) se le añade y la mezcla se calienta a 80 °C durante 18 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con EtOAc (3*). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na²SO⁴, se filtran y concentran bajo presión reducida para devolver un residuo que se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida para devolver 204 mg de un sólido que se purifica además por HPLC preparativa para devolver 6-(4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-1H-indol-2-carboxamida (76 mg, ²¹%) como un sólido blanco.

LCMS: pureza > 95 %, [M-H]- 362,2.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 511,74 (s, 1H), 8,52 (q, J=4,42 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,25 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,33 (dd, J=1,50, 8,22 Hz, 1H), 7,14 (d, J=1,28 Hz, 1H), 2,84 (d, J=4,65 Hz, 3H), 1,77 (s, 9H).

Ejemplo 41 - 6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-ciclopropil-1H-indol-2-carboxamida

Se prepara como se describe en el Ejemplo 40 mediante el uso de 6-bromo-N-ciclopropil-1H-indol-2-carboxamida en lugar de 6-bromo-N-metil-1H-indol-2-carboxamida para devolver (78 mg, 31 %) como un sólido blanco.

LCMS: pureza > 95 %, [M-H]- 390,2.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 511,71 (s, 1H), 8,52 (d, J=4,10 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,76 (d, J=8,25 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,33 (dd, J=1,47, 8,25 Hz, 1H), 7,17 (d, J=1,28 Hz, 1H), 2,87 (qq, J=3,90, 7,30 Hz, 1H), 1,77 (s, 9H), 0,67 0,77 (m, 2H), 0,57-0,67 (m, 2H).

Ejemplo 42 - 6-(4-Amino-1-terc-butil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-etil-1H-indol-2-carboxamida

Se prepara como se describe en el Ejemplo 40 mediante el uso de 6-bromo-N-etil-1H-indol-2-carboxamida en lugar de 6-bromo-N-metil-1H-indol-2-carboxamida para devolver (77 mg, 31 %) como un sólido blanco.

LCMS: pureza > 95 %, [M-H]- 378,2.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,66-11,77 (m, 1H), 8,54 (t, J=5,59 Hz, 1H), 8,20-8,26 (m, 1H), 7,77 (d, J=8,25 Hz), 1H), 7,69 (s, 1H), 7,33 (dd, J=1,50, 8,22 Hz, 1H), 7,17 (d, J=1,28 Hz, 1H), 3,33-3,38 (m, 2H), 1,77 (s, 9H), 1,16 (t, J=7,21 Hz, 3H).

Ejemplo 43 - 6-(4-Amino- 1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirímidin-3-il)-N-ciclobutil- 1H-indol-2-carboxamida

Se prepara como se describe en el Ejemplo 40 mediante el uso de 6-bromo-N-metoxi-1H-indol-2-carboxamida en lugar de 6-bromo-N-metil-1H-indol-2-carboxamida para no devolver la esperada 6-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metoxi-1H-indol-2-carboxamida pero si la 6-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-2-carboxamida (17 mg, 5 %) como un sólido blanco.

LCMS: pureza > 95 %, [M-H]- 350,2.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 511,66-11,75 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,02 (br s, 1H), 7,77 (d, J=8,25 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,42 (br s, 1H), 7,33 (dd, J=1,50, 8,22 Hz, 1H), 7,20 (d, J=1,34 Hz, 1H), 1,77 (s, 9H).

Ejemplo 45 - 6-(4-Amino-1-(terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-fluoro-N-metil-1H-indol-2-carboxamida

Se prepara como se describe en el Ejemplo 40 mediante el uso de 6-bromo-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-1H-indol-2-carboxamida en lugar de 6-bromo-N-metil-1H-indol-2-carboxamida para devolver (27 mg, 5 %) como un sólido blanco.

LCMS: pureza > 95 %, [MH]- 444,3.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 512,01 (br s, 1H), 10,25-10,45 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,18 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,39 (dd, J=1,43, 8,27 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,77 (s, 9H).

Ejemplo 48 - 6-(4-Amino- 1-isopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil- 1H-indol-2-carboxamida

Se prepara como se describe en el Ejemplo 40 mediante el uso de 3-bromo-1-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina en lugar de 3-bromo-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina para devolver (23 mg, 17 %) como un sólido blanco.

LCMS: pureza > 95 %, [M+H]+ 336,2.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 511,72-11,82 (m, 1H), 8,53 (q, J=4,44 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,43 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,35 (dd, J=1,50, 8,22 Hz, 1H), 7,14 (d, J=1,34 Hz, 1H), 4,39 (q, J=7,21 Hz, 2H), 2,84 (d, J=4,58 Hz, 3H), 1,43 (t, J=7,21 Hz, 3H).

Ejemplo 50 - 6-(4-Amino-1-ciclopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-1H-indol-2-carboxamida

Se prepara como se describe en el Ejemplo 40 mediante el uso de 3-bromo-1-ciclopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina en lugar de 3-bromo-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (36 mg, 23 %) como un sólido blanco. LCMS: pureza > 95 %, [M+H]+ 348,3.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 511,71-11,81 (m, 1H), 8,53 (q, J=4,52 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,25 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,32 (dd, J=1,53, 8,25 Hz, 1H), 7,14 (d, J=1,34 Hz, 1H), 3,87 (tt, J=3,77, 7,35 Hz, 1H), 2,83 (d, J=4,58 Hz, 3H), 1,16-1,27 (m, 2H), 1,03-1,16 (m, 2H).

Los siguientes compuestos se preparan de manera análoga a los que se describen anteriormente, mediante el uso n r imin ín i imilr l ll r l E ml 4

Ejemplo 60 - Datos biológicos

Ensayos de enzimas RET y KDR

La actividad quinasa se detecta mediante el uso del kit CisBio HTRF kinEASE basado en la transferencia de fluorescencia resuelta en el tiempo (FRET). El ensayo se realiza en placas blancas de 384 pocillos (Corning #3574) en un volumen de reacción de 10 pl que contiene tampón enzimático CisBio 1X suplementado con una concentración final de MgCh 5 mM, DTT 1 mM, SEB 10 nM y Tritón X100 al 0,01 % para RET. Se usa el mismo tampón para el ensayo bioquímico KDR con la adición de 2 mM de MnCh.

Los inhibidores se preincuban en la placa durante 15 min con 5 pl de quinasa y tampón de ensayo a las siguientes concentraciones; RET 13 pM (Carna Biosciences; 08-159) y KDR 150 pM (Millipore; 14-630). La reacción se inicia mediante la adición de 5 pl de ATP y sustrato a concentraciones de reacción finales 2X. Para RET, esta es 18 pM y 2 pM; para KDR, esta es 16 pM y 1 pM, respectivamente. Las reacciones se realizan a Km de ATP para cada diana. Se deja que el ensayo prosiguiera a temperatura ambiente durante 20 minutos antes de finalizar con la adición de 10 pl de tampón de detección de HTRF que contiene EDTA suplementado con anticuerpo a TK marcado con Eu3+-criptato (dilución 1:100) y estreptavidina-XL665 (128 nM). Después de la incubación a temperatura ambiente durante 1 hora, se mide la señal FRET mediante el uso del lector de microplacas Pherastar FS.

Los datos de actividad (IC⁵⁰) para los compuestos de la presente invención frente a las enzimas RET y KDR se muestran en la Tabla 1 más abajo.

Tabla 1 - Datos de actividad enzimática de RET KDR

Ensayo de células BaF3

Se usa el sistema desarrollado originalmente por Daley y Baltimore16, mediante el cual las células BaF3 dependientes de IL3 se modifican para expresar una quinasa recombinante activada. Después de la eliminación de IL3, las células modificadas dependen de la actividad de la quinasa recombinante para la supervivencia y la proliferación. Las líneas celulares BaF3, que expresan KIF5B-RET (obsequio de Pasi Janne7) y KDR (Advanced Cellular Dynamics, San Diego) se mantienen en medio RPMI-1640 que contiene FBS al 10 % y antibióticos adecuados. Las células BaF3 no modificadas (WT) se mantienen en medio RPMI-1640 que contiene FBS al 10 % y se suplementan con 10 ng/ml de IL3 recombinante de ratón (R&D systems). Para la evaluación de la IC⁵⁰del compuesto, las células se siembran en placas de 384 pocillos a 1500 o 3000 células por pocillo en 30 pl de medio de cultivo y los compuestos se dispensan mediante el uso de una plataforma de manejo de líquidos acústico (Labcyte). Después de la incubación de las células durante 48 horas a 37 °C en una atmósfera humidificada de CO²al 5 %, se determina la viabilidad mediante la adición de 10 pl del reactivo CellTiter-Glo (Promega) y la medición de la luminiscencia.

Los datos de la actividad celular se presentan en la Tabla 2 más abajo.

Tabla 2 - Datos de actividad celular

Aunque se han descrito en el presente documento modalidades específicas de la invención con el propósito de referencia e ilustración, varias modificaciones serán evidentes para una persona experta en la técnica sin apartarse del alcance de la invención tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.

Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).

Referencias

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Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de mismo, en donde el compuesto tiene la fórmula estructural Id que se muestra más abajo:

en donde:

R¹se selecciona de alquilo (1-6C), cicloalquilo (3-10C) y heterociclilo; en donde cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), amino, aminoalquilo (1-4C), ciano, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, mercapto, ureido, NRcRd, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)yRc donde y es 0, 1 o 2, SO²N(Rd)Rc, N(Rd)SO²Rc, Si(Rd)(Rc)Re y (CH^NRdRc donde z es 1,2 o 3; en donde Rc, Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente de alquilo (1-6C) y cicloalquilo (3-6C);

R²es hidrógeno;

-L⁴-LQ⁴-Z⁴

en donde:

L⁴está ausente o es alquileno (1-2C);

LQ⁴está ausente o es O; y

2. El compuesto, o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R¹se selecciona de alquilo (1-6C), cicloalquilo (3-10C) y heterociclilo; en donde cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), amino, aminoalquilo (1-4C), ciano, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, mercapto, ureido, NRcRd y Si(Rd)(Rc)Re; en donde Rc, Rd y Re son cada uno independientemente alquilo (1-6C).

3. El compuesto, o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R¹se selecciona de alquilo (1-6C) y cicloalquilo (3-10C); en donde cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, amino, aminoalquilo (1-4C), ciano, carboxi, NRcRd y Si(Rd)(Rc)Re; en donde Rc, Rd y Re son cada uno independientemente alquilo (1-4C).

4. El compuesto, o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R¹es íerc-butilo.

5. El compuesto, o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde Q³es hidrógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), arilo, arilalquilo (1-2C), cicloalquilo (3-8C) o heteroarilo; en donde Q³está opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, hidroxi y ORt, en donde cada Rt se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo (1-4C); o Q³está opcionalmente sustituido por un grupo de la fórmula:

-L⁴-LQ⁴-Z⁴

en donde:

L⁴está ausente o es alquileno (1-2C);

Lq⁴está ausente o es O; y

Z⁴es hidrógeno, alquilo (1-6C) o cicloalquilo (3-8C).

⁶. Un compuesto, o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación ¹, que se selecciona de:

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2,5-dimetilpirazol-3-il)-1H-indol-2-carboxamida; 6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N,3-dimetil-lH-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-ciclobutil-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-ciclopropil-1H-indol-2-carboxamida; 6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-isopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-indol-2-carboxamida; 6-(4-Amino-1-isopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(1-metilpirazol-3-il)-1H-indol-2-carboxamida; 6-(4-Amino-1-isopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-tiazol-2-il-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-isopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2-fluoroetil)-1H-indol-2-carboxamida; 6-(4-Amino-1-isopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-ciclopropil-1H-indol-2-carboxamida; 6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-metil-1H-indol-2-carboxamida; 6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-[1-(2-hidroxietil)pirazol-3-il]-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-[1-(2-metoxietil)pirazol-3-il]-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(1-etilpirazol-3-il)-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(4-metiltiazol-2-il)-1H-indol-2-carboxamida; 6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-isoxazol-4-il-1H-indol-2-carboxamida; 6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-tiazol-5-il-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(l,2,4-tiadiazol-5-il)-1H-indol-2-carboxamida; 6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2-metilpirazol-3-il)-1H-indol-2-carboxamida; 6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2-metoxietoxi)-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(1-metilpirazol-3-il)-1H-indol-2-carboxamida; 6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(l,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-indol-2-carboxamida; 6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(ciclopropilmetoxi)-1H-indol-2-carboxamida; 6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-etoxi-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-carboxamida; 6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-fenetil-1H-indol-2-carboxamida; 6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-bencil-1H-indol-2-carboxamida;

6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(2-fluoroetil)-1H-indol-2-carboxamida; 6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metoxi-1H-indol-2-carboxamida;

6-[4-amino-1-(3-hidroxi-3-metil-cidopentil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-N-metil-1H-indol-2-carboxamida; 6-(4-amino-1-isopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N,3-dimetil-1H-indol-2-carboxamida;

6-[4-amino-1-(3-metoxipropil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-N-metil-1H-indol-2-carboxamida; 6-(4-amino-1-cidobutil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-1H-indol-2-carboxamida; y

7. Un compuesto que es 6-(4-Amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-[1-(2-fluoroetil)pirazol-3-il]-1H-indol-2-carboxamida, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.

9. Una formulación farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o la formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, para su uso en el tratamiento del cáncer.

11. El compuesto o la composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde dicho cáncer es leucemia, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de cerebro, cáncer de piel, cáncer medular de tiroides o cáncer de pulmón de células no pequeñas.

12. El compuesto o la formulación farmacéutica para el uso de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, en donde el cáncer es una neoplasia maligna, un tumor maligno o un tumor sólido.

13. El compuesto o la formulación farmacéutica para el uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el compuesto de fórmula Id inhibe la proliferación celular, regula la proliferación celular, inhibe la angiogénesis, inhibe la metástasis, inhibe la invasión de células tumorales en estructuras normales vecinas o promueve la apoptosis.

14. El compuesto o la formulación farmacéutica para el uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el compuesto de fórmula Id inhibe selectivamente la actividad de la enzima quinasa RET sobre la actividad de la enzima KDR in vitro o in vivo.