ES2949232T3 - Formulación Oral de X842 - Google Patents

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Mattias Springfelter
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Abstract

La invención se refiere a una formulación oral de liberación inmediata de X842 que comprende sólo cantidades limitadas de tensioactivo. La invención también se refiere al uso de la formulación oral en el tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales o enfermedades relacionadas con el ácido gástrico, en particular la enfermedad erosiva por reflujo gastroesofágico (eGERD). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formulación Oral de X842
La invención se refiere a una formulación oral de liberación inmediata de X842 que comprende solo cantidades limitadas de tensioactivo. La invención también se refiere al uso de la formulación oral en el tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales o enfermedades relacionadas con el ácido gástrico, en particular la enfermedad por reflujo gastroesofágico erosivo (eGERD).
Antecedentes
El compuesto ácido 5-{2-[({8-[(2,6-dimetilbencil)amino]-2,3-dimetilimidazo[l,2-a]piridin-6- il}carbonil)-amino]etoxi}-5-oxopentanoico (X842; estructura mostrada a continuación) es divulgada en WO 2010/063876. Se trata de un bloqueante de ácido competitivo de potasio (P-CAB), que inhibe competitivamente la bomba gástrica de hidrógeno-potasio (H+/K+ ATPase) en las células parietales. Por lo tanto, X842 puede utilizarse para controlar la secreción de ácido gástrico en el estómago.
Figure imgf000002_0001
El X842 es un profármaco del linaprazán, divulgado en WO 99/55706 y estudiado previamente en estudios de fase I y II. Estos estudios demostraron que el linaprazán era bien tolerado, con un rápido inicio de acción y pleno efecto en la primera dosis. Sin embargo, el linaprazán se eliminaba rápidamente del organismo y tenía una duración demasiado corta de la inhibición de ácidos. En comparación, el X842 tiene una vida media más larga en el organismo y muestra un control total de la producción de ácido gástrico durante más tiempo que el linaprazán. Un estudio clínico de fase I ha demostrado que la administración de una dosis única de X842 puede mantener la acidez intragástrica por encima de pH 4 durante 24 horas. Por lo tanto, X842 está indicado para pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico erosivo grave (eGERD).
La solubilidad del X842 es muy baja. Es prácticamente insoluble en agua a pH 6,8, mientras que se ha determinado que la solubilidad en agua a pH 1,0 es tan baja como 0,113 mg/mL aproximadamente. Esta baja solubilidad es problemática para formulaciones orales sólidas, y en especial para formulaciones sólidas de liberación inmediata en las que el ingrediente activo debe disolverse en un corto período de tiempo.
Por lo tanto, se necesita una formulación de X842 que se disuelva rápidamente en el estómago tras la administración oral. Dicha formulación debería ser adecuada para la erradicación de H. pylori y para el tratamiento de la enfermedad de reflujo ácido gástrico, en particular para el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofágico erosivo grave. Sería deseable que dicha formulación permitiera una administración una vez al día.
Descripción detallada de la invención
Se ha descubierto que las formulaciones sólidas de X842 son capaces de disolverse rápidamente en soluciones acuosas cuando las formulaciones comprenden cantidades limitadas de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable. En un primer aspecto, por lo tanto, la invención se refiere a una formulación oral de X842 para liberación inmediata, que comprende:
a) una cantidad terapéuticamente eficaz de X842; y
b) un tensioactivo en una cantidad de aproximadamente el 12,0 % (p/p) o menos, en relación con la cantidad de X842.
El tensioactivo puede ser un tensioactivo catiónico, un tensioactivo aniónico o un tensioactivo no iónico. Los ejemplos de tensioactivos catiónicos incluyen, pero no se limitan a, bromuro de cetiltrimetilamonio (bromuro de cetrimonio) y cloruro de cetilpiridinio. Los ejemplos de tensioactivos aniónicos incluyen, pero no se limitan a, dodecilsulfato de sodio (laurilsulfato de sodio) y dodecilsulfato de amonio (laurilsulfato de amonio). Los ejemplos de tensioactivos no iónicos incluyen, pero no se limitan a, monooleato de glicerol, monoestearato de glicerol, aceite de ricino polioxilado (Cremophor EL), poloxámeros (por ejemplo, poloxámero 407 o 188), polisorbato 80 y ésteres de sorbitano (Tween). En una forma de realización preferida, el tensioactivo es un tensioactivo aniónico. En otra forma de realización preferida, el tensioactivo aniónico es dodecilsulfato de sodio.
El tensioactivo puede estar presente en la formulación en una cantidad de aproximadamente el 1,0 % (p/p) en relación con la cantidad de X842, tal como de aproximadamente el 2,0 a aproximadamente el 12,0 % (p/p), tal como de aproximadamente el 4,0 a aproximadamente el 12,0 % (p/p), tal como de aproximadamente el 6,0 a aproximadamente el 12,0 % (p/p), tal como de aproximadamente el 8,0 a aproximadamente el 12,0 % (p/p), o tal como de aproximadamente el 10,0 a aproximadamente el 12,0 % (p/p) en relación con la cantidad de X842. La cantidad de tensioactivo en la formulación es preferentemente tan baja como sea posible. Por lo tanto, en otra forma de realización, la formulación comprende de aproximadamente el 1,0 a aproximadamente el 11,0 % (p/p), tal como de aproximadamente el 1,0 a aproximadamente el 10,0 % (p/p), tal como de aproximadamente el 1,0 a aproximadamente el 9,0 % (p/p), tal como de aproximadamente el 1,0 a aproximadamente el 8,0 % (p/p), o tal como de aproximadamente el 1,0 a aproximadamente el 7,0 % (p/p) de tensioactivo en relación con la cantidad de X842.
En otra forma de realización, la formulación comprende de aproximadamente el 2,0 a aproximadamente el 11,0 % (p/p), tal como de aproximadamente el 2,0 a aproximadamente el 10,0 % (p/p), tal como de aproximadamente el 2,0 a aproximadamente el 9,0 % (p/p), tal como de aproximadamente el 2,0 a aproximadamente el 8,0 % (p/p), o tal como de aproximadamente el 2,0 a aproximadamente el 7,0 % (p/p) de tensioactivo en relación con la cantidad de X842. En otra forma de realización, la formulación comprende de aproximadamente el 4,0 a aproximadamente el 11,0 % (p/p), tal como de aproximadamente el 4,0 a aproximadamente el 10,0 % (p/p), tal como de aproximadamente el 4,0 a aproximadamente el 9,0 % (p/p), tal como de aproximadamente el 4,0 a aproximadamente el 8,0 % (p/p), o tal como de aproximadamente el 4,0 a aproximadamente el 7,0 % (p/p) de tensioactivo en relación con la cantidad de X842.
En algunas formas de realización, la formulación comprende tensioactivo en una cantidad de aproximadamente el 11,0 % (p/p) o menos, en relación con la cantidad de X842. En algunas formas de realización, la formulación comprende tensioactivo en una cantidad de aproximadamente el 10,0 % (p/p) o menos, en relación con la cantidad de X842. En algunas formas de realización, la formulación comprende tensioactivo en una cantidad de aproximadamente el 9,0 % (p/p) o menos, en relación con la cantidad de X842. En algunas formas de realización, la formulación comprende tensioactivo en una cantidad de aproximadamente el 8,0 % (p/p) o menos, en relación con la cantidad de X842.
La formulación oral puede comprender además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que consiste en rellenos, desintegrantes y lubricantes.
Ejemplos de rellenos adecuados incluyen, pero no se limitan a, fosfato dicálcico dihidratado, sulfato de calcio, lactosa (como lactosa monohidrato), sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, celulosa microcristalina, almidón seco, almidones hidrolizados y almidón pregelatinizado. En determinadas formas de realización, el relleno es lactosa, tal como lactosa monohidrato.
Algunos ejemplos de desintegrantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, el almidón seco, el almidón modificado (tal como el almidón (parcialmente) pregelatinizado, el almidón glicolato sódico y el carboximetilalmidón sódico), el ácido algínico, derivados de celulosa (tal como carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC)) y polímeros reticulados (tal como carmelosa, croscarmelosa sódica, carmelosa cálcica y PVP reticulado (crospovidona)). En determinadas formas de realización, el desintegrante es croscarmelosa sódica.
Ejemplos de lubricantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearilfumarato de sodio, ácido esteárico, behenato de glicerilo, sílice coloidal anhidra, dióxido de silicio acuoso, silicato de magnesio sintético, óxido de silicio granulado fino, almidón, laurilsulfato de sodio, ácido bórico, óxido de magnesio, ceras (tal como cera carnauba), aceite hidrogenado, polietilenglicol, benzoato de sodio, polietilenglicol y aceite mineral. En determinadas formas de realización, el lubricante es estearilfumarato de sodio.
En otra forma de realización, la formulación oral comprende:
a) una cantidad terapéuticamente eficaz de X842;
b) un tensioactivo aniónico en una cantidad de aproximadamente el 12,0 % (p/p) o menos, en relación con la cantidad de X842; y
c) al menos un relleno;
d) al menos un desintegrante; y
e) al menos un lubricante.
En otra forma de realización, la formulación oral comprende:
a) una cantidad terapéuticamente eficaz de X842;
b) dodecilsulfato de sodio en una cantidad de aproximadamente el 12,0 % (p/p) o menos, en relación con la cantidad de X842;
c) lactosa monohidrato;
d) croscarmelosa sódica; y
e) estearilfumarato sódico.
En una forma de realización, la formulación oral comprende además un deslizante. Ejemplos de deslizantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, talco, almidón, estearato de magnesio, estearato de calcio, sílice coloidal anhidra, silicato de magnesio sintético, óxido de silicio granulado fino. En determinadas formas de realización, el deslizante es sílice coloidal anhidra.
En otra forma de realización, la formulación no contiene celulosa microcristalina.
Los ingredientes de la formulación se mezclan preferentemente hasta obtener una mezcla homogénea y luego se formulan como comprimidos o cápsulas. La mezcla homogénea de los ingredientes puede comprimirse en forma de comprimidos mediante técnicas convencionales, tal como la prensa rotativa para comprimidos. Alternativamente, la mezcla puede humedecerse mediante la adición de un líquido, tal como agua y/o un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, etanol o isopropanol), y posteriormente granularse y secarse. A continuación, los gránulos obtenidos pueden comprimirse en comprimidos mediante técnicas convencionales. Las cápsulas pueden comprender una mezcla de polvo o pequeñas multipartículas (como gránulos, pellets extruidos o minitablets) de los ingredientes. En una forma de realización preferida, la formulación se presenta en forma de comprimido.
La cantidad de X842 que se administrará será diferente para el paciente tratado, y puede variar entre aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal por día, como aproximadamente
1,0 mg/kg por día, o aproximadamente 1,5 mg/kg por día, o aproximadamente 2,0 mg/kg por día, o aproximadamente 2,5 mg/kg por día. La cantidad de X842 a administrar dependerá de la gravedad de la enfermedad, la edad y el peso del paciente y otros factores normalmente considerados por el médico tratante, al determinar el nivel de dosificación apropiado para el paciente.
En una forma de realización, una dosis unitaria de la formulación comprende de aproximadamente
25 a aproximadamente 250 mg de X842, tal como de aproximadamente 50 a aproximadamente 250 mg de X842, tal como de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg de X842, o tal como de aproximadamente 50 a 150 mg de X842. Por ejemplo, una dosis unitaria de la formulación puede comprender aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg o aproximadamente 200 mg de X842. La dosis diaria puede administrarse como dosis única o dividirse en dos, tres o más dosis unitarias.
La presencia de una pequeña cantidad de un tensioactivo (tal como un tensioactivo aniónico, por ejemplo, dodecilsulfato sódico) en la formulación oral permite que el principio activo (X842) se disuelva rápidamente en un medio acuoso, tal como en el contenido del estómago. La velocidad de disolución de X842 puede determinarse fácilmente in vitro mediante un método basado en la Farmacopea Europea 9.0, monografía 2.9.3, por ejemplo, como se describe en la sección experimental. Por lo tanto, en una forma de realización, la formulación divulgada en la presente muestra al menos un 70 % de disolución en 30 minutos, según lo medido utilizando un Aparato de Disolución 2 (paleta) (Dissolution Apparatus 2 (paddle)) Ph. Eur.
2.9.3. En una forma de realización más preferida, la formulación muestra al menos un 85 % de disolución en
10 minutos, medido con un aparato de disolución 2 (paleta) Ph. Eur. 2.9.3. En otra forma de realización preferida, la formulación muestra al menos un 95 % de disolución en 15 minutos, medido con un aparato de disolución 2 (paleta) Ph. Eur. 2.9.3.
Tras su absorción en el torrente sanguíneo, el X842 se metaboliza rápidamente en linaprazán, que es el metabolito activo del X842. Mientras que la concentración plasmática de X842 es muy baja y difícil de determinar, puede determinarse en cambio la concentración plasmática de linaprazán. Los estudios de fase I han indicado que determinadas dosis de X842 deberían ser capaces de mantener el pH intragástrico por encima de 4 durante 24 horas tras su administración. Se estima que esto requiere una concentración plasmática mínima (Cmín) de linaprazán de al menos unos 240 nmol/L después de 22 horas. A tales dosis, sería suficiente una administración diaria de la formulación. Por lo tanto, en otra forma de realización, la invención se refiere a una formulación como la divulgada en la presente, en donde la formulación proporciona una Cmín de linaprazán en un ser humano de al menos 240 nmol/L después de 22 horas tras la administración de la formulación oral a dicho ser humano. En una forma de realización preferida, la invención se refiere a una formulación como la descrita en la presente, en donde una dosis unitaria de la formulación proporciona una Cmín de linaprazán en un ser humano de al menos 240 nmol/L después de 22 horas tras la administración de la formulación oral a dicho ser humano.
En una forma de realización particular, la formulación tiene la siguiente composición:
Figure imgf000006_0001
Como se utilizan en la presente, los términos “cantidad eficaz” o “cantidad terapéuticamente eficaz” se refieren a una cantidad suficiente de X842 que, tras su administración a un sujeto, aliviará en cierta medida uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección tratada. El resultado incluye la reducción y/o el alivio de los señales, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una “cantidad eficaz” para uso terapéutico es la cantidad de X842 necesaria para proporcionar una disminución clínicamente significativa de los síntomas de la enfermedad. Una cantidad “eficaz” apropiada en cualquier caso individual se determina utilizando cualquier técnica adecuada, como un estudio de escalado de dosis.
Como se utiliza en la presente, el término “aproximadamente” se refiere a un valor o parámetro que incluye (y describe) formas de realización que se dirigen a ese valor o parámetro per se. Por ejemplo, la descripción referida a “aproximadamente 20” incluye la descripción de “20”. Los intervalos numéricos incluyen los números que definen el intervalo. En términos generales, el término “aproximadamente” se refiere al valor indicado de la variable y a todos los valores de la variable que están dentro del error experimental del valor indicado (por ejemplo, dentro del intervalo de confianza del 95 % para la media) o dentro del 10 % del valor indicado, el que sea mayor.
La formulación oral divulgada en la presente puede utilizarse en el tratamiento o la prevención de enfermedades o afecciones en donde sea necesaria o deseable la inhibición de la secreción de ácido gástrico, tal como en la erradicación de H. pylori. Ejemplos de tales enfermedades y afecciones incluyen las enfermedades inflamatorias gastrointestinales y las enfermedades relacionadas con el ácido gástrico, como la gastritis, la enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD), la enfermedad por reflujo gastroesofágico erosivo (eGERD), la infección por H. pylori, síndrome de Zollinger-Ellison, úlcera péptica (incluidas úlceras gástricas y úlceras duodenales), úlcera gástrica sangrante, síntomas de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (incluidos ardor de estómago, regurgitación y náuseas), gastrinoma y hemorragia digestiva alta aguda. En un aspecto, por lo tanto, la invención se refiere a la formulación oral divulgada en la presente para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria gastrointestinal o una enfermedad relacionada con el ácido gástrico. En otro aspecto, la invención se refiere al uso de la formulación oral divulgada en la presente para el tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria gastrointestinal o una enfermedad relacionada con el ácido gástrico. En otro aspecto, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria gastrointestinal o una enfermedad relacionada con el ácido gástrico en un sujeto, tal como el hombre, que comprende administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente eficaz de la formulación oral divulgada en la presente. En una forma de realización particular, el tratamiento de la GERD es un tratamiento a demanda de la GERD.
La invención se ilustra además mediante los siguientes ejemplos.
EJEMPLOS
Ejemplo 1
Preparación de la formulación
Se prepararon comprimidos que contenían 50 mg de X842 en una escala de 2 kg, utilizando las cantidades indicadas en la tabla siguiente.
Figure imgf000007_0001
La sílice coloidal anhidra y el X842 se mezclaron previamente y se tamizaron a través de una malla de acero inoxidable en un recipiente de mezcla. La lactosa monohidrato, la croscarmelosa sódica y el dodecilsulfato sódico se tamizaron a través de una malla de acero inoxidable y se añadieron al recipiente de mezcla. La mezcla se realizó en el recipiente mezclador durante aproximadamente 20 minutos.
El estearilfumarato sódico se premezcló con una pequeña parte de la mezcla en polvo, se pasó por una malla de acero inoxidable y se añadió al recipiente de mezcla. La mezcla se realizó en el recipiente mezclador durante aproximadamente 5 minutos.
A continuación, la mezcla en polvo se comprimió en comprimidos redondos de 550 mg en una prensa rotativa para comprimidos. Los comprimidos se envasaron en frascos de plástico y se etiquetaron.
Ejemplo 2
Prueba de disolución
Las características de disolución de los comprimidos del Ejemplo 1 se determinaron utilizando el Aparato de Disolución 2 (paleta), tal como se describe en la Farmacopea Europea 9.0, monografía 2.9.3. Se añadió 1 comprimido a un recipiente que contenía 900 mL de una solución tamponada de acetato (pH 4,5) que contenía 0,2 % de SDS, y el contenido se agitó a 37 ± 0,5 °C. Se tomaron muestras de la solución en diferentes momentos y se cuantificó la cantidad de X842 disuelto utilizando un espectrofotómetro UV a 302 nm. Cada experimento se repitió 6 veces y se calcularon los valores promedio. Las características de disolución de los comprimidos del Ejemplo 1 se muestran en la tabla siguiente.
Figure imgf000007_0002
Ejemplo 3
Pruebas de estabilidad
Los lotes de comprimidos de X842 se almacenan en frascos abiertos de HDPE a 25 °C y 60 % de humedad relativa, o en frascos cerrados de HDPE con tapa de LDPE/HDPE, a 25 °C y 60 % de humedad relativa (condiciones de almacenamiento a largo plazo) o a 40 °C y 75 % de humedad relativa (condiciones aceleradas). Las cantidades de X842, productos de degradación y agua, así como las características de disolución, se determinarán en intervalos de tiempo seleccionados.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación oral de X842 para liberación inmediata, que comprende
a) una cantidad terapéuticamente eficaz de X842 (ácido 5-{2-[({8-[(2,6-dimetilbencil)amino]-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il}carbonil)-amino]etoxi}-5-oxopentanoico) y b) un tensioactivo en una cantidad de aproximadamente el 1,0 a aproximadamente el 12,0 % (p/p) en relación con la cantidad de X842.
2. La formulación oral de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el tensioactivo es un tensioactivo aniónico.
3. La formulación oral de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el tensioactivo es dodecilsulfato sódico.
4. La formulación oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la formulación comprende aproximadamente un 11,0 % (p/p) de tensioactivo en relación con la cantidad de X842.
5. La formulación oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende además uno o más excipientes seleccionados del grupo que consiste en rellenos, desintegrantes y lubricantes.
6. La formulación oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende un relleno que es lactosa monohidrato.
7. La formulación oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende un desintegrante que es croscarmelosa sódica.
8. La formulación oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende un lubricante que es estearilfumarato sódico.
9. La formulación oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende
a) una cantidad terapéuticamente eficaz de X842;
b) dodecilsulfato de sodio en una cantidad de aproximadamente el 1,0 a aproximadamente el 12,0 % (p/p) en relación con la cantidad de X842;
c) lactosa monohidrato;
d) croscarmelosa sódica; y
e) estearilfumarato sódico.
10. La formulación oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la formulación comprende además un deslizante.
11. La formulación oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la formulación no comprende celulosa microcristalina.
12. La formulación oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la formulación presenta al menos un 70 % de disolución en 30 minutos, medida con un aparato de disolución 2 (paleta) Ph. Eur. 2.9.3.
13. La formulación oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la formulación presenta al menos un 85 % de disolución en 10 minutos, medida con un aparato de disolución 2 (paleta) Ph. Eur. 2.9.3.
14. La formulación oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la formulación presenta al menos un 95 % de disolución en 15 minutos, medida con un aparato de disolución 2 (paleta) Ph. Eur. 2.9.3.
15. La formulación oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde una dosis unitaria de la formulación proporciona una Cmín de linaprazán en un humano de al menos aproximadamente 240 nmol/L después de 22 horas tras la administración de la formulación oral a dicho humano.
16. La formulación oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria gastrointestinal o una enfermedad relacionada con el ácido gástrico.
17. La formulación oral de acuerdo con la reivindicación 16 en el tratamiento o la prevención de gastritis, enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD), enfermedad por reflujo gastroesofágico erosiva (eGERD), infección por H. pylori, síndrome de Zollinger-Ellison, úlcera péptica (incluidas úlceras gástricas y úlceras duodenales), úlcera gástrica sangrante, síntomas de enfermedad por reflujo gastroesofágico (incluidos ardor de estómago, regurgitación y náuseas), gastrinoma y hemorragia gastrointestinal superior aguda.
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