BRPI0609767A2 - método de preparar um composto, composto, e, composição farmacêutica - Google Patents
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Abstract
MéTODO DE PREPARAR UM COMPOSTO, COMPOSTO, E, COMPOSIçãO FARMACêUTICA. A invenção refere-s a métodos para a preparação de eicosanóides tri-hidróxi poijinsaturados de ocorrência natural e seus análogos estruturais. A invenção ainda provê novos derivados e análogos de eicosanóides tri-hidróxi poliinsaturados que podem ser preparados de acordo com estes métodos. A invenção também provê composições e métodos usando os derivados de eicosanóides tri-hidróxi poliinsaturados para a prevenção, melhora e tratamento de várias doenças ou condições associadas com inflamação ou resposta inflamatória, doenças autoimunes, artrite reumatóide, doenças cardiovasculares, ou proliferação celular anormal ou câncer.
Description
"MÉTODO DE PREPARAR UM COMPOSTO, COMPOSTO,COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODOS DE MELHORAR OUTRATAR UMA DOENÇA OU CONDIÇÃO, E, DE PREPARAR UMCOMPOSTO ISOTOPICAMENTE ROTULADO"
REFERÊNCIA CRUZADA PARA PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica benefício de 11/093.757, depositado em29 de março de 2005, que é uma continuação em parte de Patente U.S.6.949.664, expedida em 27 de setembro de 2005, que é pedido de PatenteU.S. 10/405.924 e reivindica beneficio de prioridade sob 35 U.S.C. §119(e)para pedido de patente provisório U.S. número de série 60/369.543,depositado em 1 de abril de 2002. O conteúdo de cada destes pedidos éincorporado aqui por referência em sua totalidade.
DECLARAÇÃO COM RELAÇÃO À PESQUISA FINANCIADA PORORGANISMO FEDERAL
O Governo dos Estados Unidos possui alguns direitos sobreesta invenção de conformidade com a bolsa número POl-DE 13499(subcontrato) concedida pelo National Institutes of Health.
PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido é uma continuação em parte de pedido U.S.número de série 10/405.924, concedido, depositado em 1 de abril de 2003.Pedido U.S. número de série 10/405.924 reivindica benefício de prioridadesob 35 U.S.C. § 119(e) para e pedido de patente provisório U.S. número desérie 60/369.543, depositado em 1 de abril de 2002. O conteúdo de cada umdestes pedidos é incorporado aqui por referência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se aos derivados de eicosanóides tri-hidróxi poliinsaturados e métodos para a preparação de tais compostos e seusanálogos estruturais. Esta invenção também refere-se aos compostos,composições e métodos usando derivados de eicosanóides tri-hidróxipoliinsaturados para a prevenção, melhora e tratamento de uma variedade dedoenças ou condições associadas com inflamação ou resposta inflamatória,doenças autoimunes, artrite reumatóide, doenças cardiovasculares, ouproliferação celular anormal ou câncer.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A presente invenção prove métodos para preparar mediadoresde lipídeos relacionados com ácidos graxos co-3 poliinsaturados (PUFA), quetem uso potencial no desenvolvimento de fármacos novos com base emefeitos benéficos bem estabelecidos de PUFA.
Foi sugerido há muito tempo que os ácidos graxos © -3poliinsaturados dietéticos (PUFA) (De Caterina, R., Endres, S.; Kristensen, S.D.; Schmidt, E. B., (eds). co-3 Fatty Acids and Vascular Disease, Springer-Verlag, London. 166 pp. 1993; Gill, I., and Valivety, R. (1997), Trends inBiotechnology 15, 401 - 409;) tem efeitos benéficos na saúde humana e naprevenção de várias doenças, incluindo inflamação e doenças autoimunes(Simopoulos, A. P. (2002), J. Am. Coll. Nutrition 21, 495 - 505), artritereumatóide (Cleland, L. G., James, M. J., e Proudman, S. M. (2003), Drugs63, 845 - 853), doenças cardiovasculares (Billman, G. E., et ai. Circulation.1999, 99, 2452; Harper, C. R., e Jacobson, T. A. (2001) Arch. Intern. Med.161, 2185 - 2192), e câncer (ligo, M. et al, Br. J. Câncer, 1997, 75, 650;Larsson, S. C, Kumlin, M., Ingelman-Sundberg, M., e Wolk, A. (2004), Am.J. Clin. Nutr. 79, 935 - 945).
Ácido eicosapentaenóico (C20:5), o PUFA principal em óleode peixe, foi mostrado como formando prostaglandinas (PG), leucotrienos(LT) e outros eicosanóides que são similares aos derivados de ácidoaraquidônico (C20:4). As propriedades biológicas diferentes destas moléculasforam consideradas como sendo responsáveis pelo papel de PUFA. Apesar deestudos numerosos nesta área, no entanto, os mecanismos moleculares para asações de PUFA permanecem desconhecidos.A conversão de ácido araquidônico (C20:4) em uma variedadede eicosanóides bioativos, incluindo prostaglandinas (PG), leucotrienos (LT)e lipoxinas (LX) é bem conhecida (Nicolaou, K. C; Ramphal, J. Y.; Petasis,N. A.; Serhan, C. N. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1991, 30, 1100).
Foi recentemente demonstrado (Serhan, C. N. et al. J. Exp.Med. 2000. 192.1197) que as células endoteliais humanas que regularam demodo positivo COX-2 tratado com aspirina convertem os ácidos co-3poliinsaturados graxos em 18R-HEPE, assim como 15R-HEPE. Enquanto15R-HEPE leva às lipoxinas de série 5 (15R-LXA5), 18R-HEPE levou a5S,12R,18R-triHEPE (1), um eicosanóide tri-hidróxi novo relacionado com aestrutura de LTB4. Devido ao seu papel na resolução de inflamação, oscompostos deste tipo foram chamados de Resolvinas (Serhan, C. N.; et al., J.Exp. Med. 2002, 196,1025; Serhan, C. N. (2004) Histochem Cell Biol (2004)122: 305 - 321), enquanto o composto 1 foi chamado de Resolvina El.
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5S, 12R, 18R-triHEPE ou Resolvina E1 (1)
A formação destes eicosanóides tri-hidróxi poliinsaturados dePUFA sugere um mecanismo novo para os benefícios terapêuticos de PUFAcom implicações principais para as abordagens terapêuticas novas para umavariedade de doenças. Métodos para a preparação de tais compostos, assim degrande importância para o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos.
Além disso, o desenvolvimento de derivados estruturais destes compostospode ser utilizável para a otimização de seu perfil farmacologico e outraspropriedades semelhantes à droga desejáveis.
SUMÁRIO
A invenção apresenta métodos para a preparação deeicosanóides tri-hidróxi poliinsaturados naturalmente ocorrendo e seusanálogos estruturais. A invenção ainda prove novos derivados de eicosanóidestri-hidróxi poliinsaturados que podem ser preparados de acordo com estesmétodos.
Em geral, em um aspecto, a invenção apresenta métodos depreparação de eicosanóides tri-hidróxi poliinsaturados, como 1, como descritono esquema 1. As duas ligações (Z) C=C podem ser formadas viahidrogenação seletiva do precursor bis-alquinila 2. O composto 2 pode serpreparado via uma copulação mediada por paládio (etapa de copulação a)entre intermediários 3 e 4, onde X é Br, ou I. O composto 4 pode serpreparado via a olefinação de aldeído 5, que é facilmente disponível a partirde epóxido 6 protegido. Intermediário 3 pode ser preparado em várias viasdiferentes, como discutido abaixo, de precursores 7 e 8, enquanto o composto8 pode ser facilmente preparado a partir de epóxido 9 protegido.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 5</formula>
A invenção também prove métodos para a preparação decompostos da fórmula geral 3, que podem ser usados para preparareicosanóides tri-hidróxi poliinsaturados ou seus análogos. O composto 3 podeser preparado em várias vias diferentes, como descrito no esquema 2.Esquema 2
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De acordo com o método A, o composto 3 pode ser preparadovia a adição de um reagente alenila 11 (M é magnésio, zinco, cobre, estanho,silício ou boro) para precursor 12, que é facilmente disponível via a copulaçãode Pd entre o brometo 13 conhecido e a alcina 7 conhecida.
De acordo com o método B, o composto 3 é preparado a partirdo precursor 10, que é produzido via copulação mediada por Pd (processo decopulação b) de 7 com intermediário 14. O composto 14, pode ser preparadovia copulação Pd (processo de copulação c) entre 15 e precursor 16, que podeser preparado via a olefinação (processo de copulação d) de intermediárioaldeído 8. Alternativamente, o composto 14, pode ser preparado via umareação de tipo Wittig (processo de copulação d) entre 20 e aldeído 8. Ocomposto 14 também pode ser preparado via sililação de seu precursor alcina21, que pode ser formado via adição ao aldeído 22 (processo de copulação a).
De acordo com o método C, precursor 10, é formado via acopulação Pd (processo de copulação c) entre 16 e composto alquenil boro 17,que é facilmente disponível via a copulação Pd (processo de copulação c)entre composto alquenil boro 18 e intermediário 7.
Finalmente, de acordo com o método D, o composto 10, épreparado via a alquenilação (processo de copulação d) de intermediárioaldeído 8 com intermediário fosfonato 19, que é facilmente disponível via acopulação de Pd (processo de copulação b) entre o composto 20 com 7.
Em outro aspecto, a invenção apresenta métodos para a síntesede compostos tendo as fórmulas gerais 23 e 24, como descrito no esquema 3.O composto 23 pode ser preparado via a hidrogenação seletiva de composto24, que pode ser produzido via uma copulação de tipo Sonogashira dentre oscompostos 25 e 26:
Esquema 3
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em que:
Ra, Rb e Rc, são independentemente selecionados dentre ogrupo consistindo de hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, acila, silila,alcoxiacila e aminoacila;
RI, R2 e R3 são independentemente selecionados dentre ogrupo consistindo de hidrogênio, alquila, perfluoroalquila, arila e heteroarila;Q é selecionado dentre o grupo consistindo de:
-C(0)-A, -S02-A, -PO(OR)-A, onde A é hidróxi, alcóxi,arilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ou -OM, onde M é um cátionselecionado dentre o grupo consistindo de amônio, tetra-alquil amônio, Na, K,Mg, e Zn, e R é hidroxila ou alcóxi;
Y, Z e W são ligadores independentemente selecionadosdentre o grupo consistindo de um anel contendo até 20 átomos e uma cadeiade até 20 átomos, desde que Y, Z e W independentemente podem incluir umou mais átomos de nitrogênio, oxigênio, enxofre ou fósforo, e ainda desde queY, Z e W independentemente podem incluir um ou mais substituintesselecionados dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquenila,alquinila, arila, heteroarila, cloro, iodo, bromo, fluoro, hidróxi, alcóxi, arilóxi,carbóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carboxamido, ciano,oxo, tio, alquiltio, ariltio, aciltio, alquilsulfonato, arilsulfonato, fosforila, esulfonila, e ainda desde que Y, Z e W também podem conter um ou maisanéis carbocíclico, heterocíclico, arila ou heteroarila fundidos, e desde quetodos ligadores Y são conectados no grupo C(R)OR adjacente via um átomode carbono;
X é Cl, Br ou I; e
G é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio,alquila, perfluoroalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, cloro, iodo,bromo, fluoro, hidróxi, alcóxi, arilóxi, carbóxi, amino, alquilamino,dialquilamino, acilamino, e carboxamido.
A invenção também prove compostos e composições contendoanálogos sintéticos de eicosanóides tri-hidróxi poliinsaturados que sãoderivados sintéticos ou análogos de composto 1 e exibem propriedadesquímicas e biológicas melhoradas. Os compostos providos incluem derivadostendo as fórmulas gerais 23 e 24:
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em que,A é hidróxi, alcóxi, arilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino,ou -OM, onde M é um cátion selecionado dentre um grupo consistindo deamônio, tetra-alquil amônio, Na, K, Mg, ou Zn;
Ra, Rb e Rc, são independentemente selecionados dentre umgrupo que consiste de hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, acila, silila,alcoxiacila ou aminoacila;
RI, R2 e R3 são independentemente selecionados dentre umgrupo que consiste de hidrogênio, alquila, perfluoroalquila, arila ouheteroarila;
Q é selecionado dentre um grupo que consiste de:-C(0)-A, -S02-A, -PO(OR)-A, onde A é hidróxi, alcóxi,arilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ou -OM, onde M é um cátionselecionado dentre um grupo consistindo de amônio, tetra-alquil amônio, Na,K, Mg, ou Zn; e R é hidroxila ou alcóxi;
Y, Z e W são ligadores selecionados dentre um grupoconsistindo de um anel ou uma cadeia de até 20 átomos que podem incluir umou mais átomos de nitrogênio, oxigênio, enxofre ou fósforo, desde que oligador A pode ter um ou mais substituintes selecionados dentre o grupoconsistindo de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,cloro, iodo, bromo, fluoro, hidróxi, alcóxi, arilóxi, carbóxi, amino,alquilamino, dialquilamino, acilamino, carboxamido, ciano, oxo, tio, alquiltio,ariltio, aciltio, alquilsulfonato, arilsulfonato, fosforila, e sulfonila, e aindadesde que o ligador também pode conter um ou mais anéis fundidos,incluindo anéis carbocíclico, heterocíclico, arila ou heteroarila, desde quetodos ligadores Y são conectados no grupo C(R)OR adjacente via um átomode carbono;
G é selecionado dentre um grupo que consiste de hidrogênio,alquila, perfluoroalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, cloro, iodo,bromo, fluoro, hidróxi, alcóxi, arilóxi, carbóxi, amino, alquilamino,dialquilamino, acilamino, e carboxamido.
Em outros aspectos, a invenção também apresentacomposições farmacêuticas incluindo os compostos da invenção, assim comouso terapêutico de tais compostos e composições em tratar e/ou evitar umadoença ou condição associada com inflamação ou resposta inflamatória,doenças autoimunes, artrite reumatóide, doenças cardiovasculares, ouproliferação anormal de células ou câncer.
Os detalhes de uma ou mais formas de realização da invençãosão especificados na descrição abaixo. Salvo indicado em contrário, todastécnicas e termos científicos usados aqui tem o significado comumenteentendido por um versado na arte à qual esta invenção pertence. Todaspublicações, pedidos de patente, patentes, e outras referências mencionadasaqui são incorporadas por referência em sua totalidade. No caso de conflito, opresente relatório, incluindo definições, será o controle. Outros aspectos evantagens da invenção se tornarão evidentes a partir da descrição e dasreivindicações.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definições:
Como usado neste relatório, grupos alquila podem incluirradicais alquila de cadeia reta, ramificada e cíclica, contendo até cerca de 20carbonos. Grupos alquila apropriados podem ser saturados ou insaturados.
Além disso, uma alquila também pode ser substituída uma ou mais vezes emum ou mais carbonos com um ou mais substituintes selecionados dentre ogrupo consistindo de C1-C6 alquila, C3-C6 heterociclo, atila, halo, hidróxi,amino, alcóxi e sulfonila. Adicionalmente, um grupo alquila pode conter atéheteroátomos ou substituintes heteroátomos. Heteroátomos apropriadosincluem nitrogênio, oxigênio, enxofre e fósforo.
Como usado neste relatório, grupos arila são radicais arila quepodem conter até 10 heteroátomos. Um grupo arila também pode seropcionalmente substituído uma ou mais vezes com um grupo arila ou umgrupo alquila inferior e ele também pode ser fundido com outros anéis arilaou cicloalquila. Grupos arila apropriados incluem, por exemplo, grupos fenila,naftila, tolila, imidazolila, piridila, pirrolila, tienila, pirimidila, tiazolila efurila.
Como usado neste relatório, um anel é definido como tendo até20 átomos que podem incluir um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio,enxofre ou fósforo, desde que o anel pode ter um ou mais substituintesselecionados dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alila,alquenila, alquinila, arila, heteroarila, cloro, iodo, bromo, fluoro, hidróxi,alcóxi, arilóxi, carbóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino,carboxamido, ciano, oxo, tio, alquiltio, ariltio, aciltio, alquilsulfonato,arilsulfonato, fosforila, e sulfonila, e ainda desde que o anel também podeconter um ou mais anéis fundidos, incluindo anéis carbocíclico, heterocíclico,arila ou heteroarila.
Como usado aqui, "alquileno" refere-se a um grupohidrocarboneto alifático divalente, reto, ramificado ou cíclico, em algumasformas de realização reto ou ramificado, em uma forma de realização tendode 1 a cerca de 20 átomos de carbono, em outra forma de realização tendo de1 a 12 carbonos. Em uma outra forma de realização alquileno inclui alquilenoinferior. Pode-se opcionalmente inserir, junto com o grupo alquileno, um oumais átomos de oxigênio, enxofre ou nitrogênio substituídos ou nãosubstituídos, onde o substituinte de nitrogênio é alquila. Grupos alquilenoincluem, mas não são limitados a metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-),propileno (-(CH2)3-), metilenodióxi (-0-CH2-0-) e etilenodióxi (-0-(CH2)2-O-). O termo "alquileno inferior" refere-se a grupos alquileno tendo de 1 a 6carbonos. Em algumas formas de realização, grupos alquileno são alquilenoinferior, incluindo alquileno de 1 a 3 átomos de carbono.Métodos para preparar eicosanóides tri-hidróxi poliinsaturados e análogosEm geral, em um aspecto, a invenção apresenta métodos depreparar eicosanóides tri-hidróxi poliinsaturados, como 1, como descrito noesquema 1. Esta estratégia é altamente convergente e as duas ligações (Z)C=C podem ser geradas na última etapa e assim melhorar a estabilidade e aintegridade estereoquímica do produto. As duas ligações (Z) C=C podem serformadas via hidrogenação seletiva do precursor bis-alquinila 2. Ahidrogenação seletiva pode ser realizada usando hidrogênio e catalisadorLindlar, ou usando zinco ativado na presença de um álcool como metanol, ouusando um meio aquoso. O reagente de zinco ativado apropriado para esteprocesso pode ser preparado a partir de zinco, um sal de cobre, como acetatode cobre e um sal de prata, como nitrato de prata de acordo com osprocedimentos da literatura (Boland, W. et al. (1987) Helv. Chim. Acta 1987,70, 1025; Alami, M. et al. (1997) Tetrahedron Asym., 8, 2949; Rodriguez, A.R. et al (2001) Tetrahedron Lett, 42, 6057).
Composto 2 pode ser preparado via uma copulação mediadapor paládio (etapa de copulação a) entre intermediários 3 e 4, onde X é Br, ouI. O composto 4 pode ser preparado via a olefinação de aldeído 4, que éfacilmente disponível de epóxido protegido 6. Intermediário 3 pode serpreparado em várias vias diferentes, como discutido abaixo, de precursores 7e 8, enquanto o composto 8 pode ser facilmente preparado a partir de epóxidoprotegido 9.
A invenção também prove métodos para a preparação decompostos da fórmula geral 3, que podem ser usados para preparareicosanóides tri-hidróxi poliinsaturados ou seus análogos. O composto 3 podeser preparado em várias vias diferentes, como descrito no esquema 2.
De acordo com o método A, o composto 3 pode ser preparadovia a adição de um reagente alenila 11 (M é magnésio, zinco, cobre, estanho,silício ou boro) ao precursor 12, que é facilmente disponível via a copulaçãode Pd entre o brometo 13 conhecido e a alcina 7 conhecida.De acordo com o método B, o composto 3 é preparado a partirdo precursor 10, que é produzido via a copulação mediada por Pd (processode copulação b) de 7 com intermediário 14. O composto 14, pode serpreparado via a copulação de Pd (processo de copulação c) entre 15 eprecursor 16, que pode ser preparado via a olefmação (processo de copulaçãod) de intermediário aldeído 8. Alternativamente, o composto 14, pode serpreparado via uma reação de tipo Wittig (processo de copulação d) entre 20 ealdeído 8. O composto 14 também pode ser preparado via a sililação de seuprecursor alcina 21, que pode ser formado via a adição do aldeído 22(processo de copulação a).
De acordo com o método C, o precursor 10, é formado via acopulação de Pd (processo de copulação c) entre 16 e composto alquenil boro17, que é facilmente disponível via a copulação de Pd (processo de copulaçãoc) entre composto alquenil boro 18 e intermediário 7.
Finalmente, de acordo com o método D, o composto 10, épreparado via a alquenilação (processo de copulação d) de intermediárioaldeído 8 com intermediário fosfonato 19, que é facilmente disponível via acopulação de Pd (processo de copulação b) entre o composto 20 com 7.
A presente invenção envolve vários blocos de construçãodistintos que podem ser prontamente preparados como descrito abaixo.
Esquema 4 mostra a síntese de blocos de construção de tipo 4,enquanto o esquema 5 mostra a síntese de blocos de construção de tipo 8 e 16.Em ambos os casos, a estereoquímica destes blocos de construção éestabelecida de modo não ambíguo a partir do glicidol de partida e é retida emtoda a síntese, permitindo uma síntese de produtos com pureza estereoquímica elevada.Esquema 4
<formula>formula see original document page 14</formula>
Esquema 5
<formula>formula see original document page 14</formula>
Esquema 6 mostra um método para a síntese de intermediáriode tipo 7 com pureza estereoquímica elevada.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 14</formula>
A combinação destes blocos de construção para formarintermediário chave 3, pode ser feita através de várias vias. Esquema 7 mostraa estratégia de acordo com o método A (esquema 2), assim o intermediárioalcina de tipo 7, pode ser copulado com um brometo de dienila-álcool paradar um produto que pode ser oxidado em um aldeído. Adição de derivado deácido borônico alenila, de acordo com a química relatada por Yamamoto(Ikeda, N.; Arai, L; Yamamoto, H. J. Am. Chem. Soe. 1986, 108, 483.) formao intermediário de tipo 3, com um bom rendimento global, mas com umcontrole estereoquímico modesto.
Esquema 7
<formula>formula see original document page 15</formula>
Esquema 8 mostra uma via alternativa para preparar ointermediário de tipo 3 é via um intermediário de tipo 10. De acordo com ométodo B (esquema 2) copulação de tipo Negishi de intermediário de tipo 16seguido por copulação de Sonogashira com intermediário de tipo 7 dá ointermediário de tipo 10, que pode ser de-sililado para formar o intermediáriochave de tipo 3.Esquema 8
<formula>formula see original document page 16</formula>
Outra abordagem de acordo com o método C para apreparação de 10, é mostrada no esquema 9. Copulação de Sonogashira,seguida por uma copulação de Suzuki dá o produto final. Esta copulaçãoiterativa pode ser feita em um modo seqüencial, sendo possível realizá-la emum vaso.
Esquema 9
<formula>formula see original document page 16</formula>
Esquema 10 mostra uma das vias mais eficazes para fazerintermediários de tipo 10, que podem ser produzidos via a copulação mediadapor Pd de 7 com intermediário 14. O composto 14 pode ser preparado via umareação de tipo Wittig entre fosfonato 20 e aldeído 8, seguido por isomerizaçãoem (E,E)-dieno. Alternativamente, o composto 7 pode ser copulado com 20via a copulação de Pd para formar o fosfonato 19 que pode ser usado em umareação de tipo Wittig com aldeído 8 seguido por isomerização para formar 10.
Esquema 10
<formula>formula see original document page 17</formula>
O conjunto final de eicosanóides tri-hidróxi poliinsaturados eseus análogos pode ser feito como mostrado no esquema 11. A copulação detipo Sonogashira dos dois intermediários chave 3 e 4, seguido por desproteçãodá o produto bis-alquinila de tipo 2. O composto final de tipo 1 pode serobtido via hidrogenação seletiva usando hidrogênio e catalisador Lindlar oualternativamente usando zinco ativado. O zinco ativado é tipicamente usadoem metanol ou meio aquoso e pode ser preparado a partir de zinco,Cu(OAc)2.H20 e AgN03 usando procedimentos da literatura (Boland, W. etal. (1987) Helv. Chim. Acta 1987, 70, 1025; Alami, M. et al. (1997)Tetrahedron Asymmetry, 8, 2949; Rodriguez, A. R. et al. (2001) TetrahedronLett, 42, 6057).Esquema 11
<formula>formula see original document page 18</formula>
Outra forma de realização da presente invenção envolve apreparação de derivados isotopicamente rotulados de mediadores de lipídeos,como 1 e seus análogos, por uso de zinco ativado na presença de meioisotopicamente rotulado, como água isotopicamente rotulada e metanolisotopicamente rotulado. Por exemplo, o composto 2 pode ser convertido noderivado tetra-deutério 1-D4 por uso de zinco-D20-CD30D ativado,enquanto o derivado 1-T4 tritiado correspondente pode ser preparadosimilarmente a partir de água tritiada. Este processo de rotulação tambémpode ser usado para preparar outros mediadores de lipídeos poliinsaturadosisotopicamente rotulados, como lipoxinas, leucotrienos e outros derivados deresolvina. Tais mediadores de lipídeos poliinsaturados isotopicamenterotulados são utilizáveis como sondas moleculares ou espectrométricas oupara a detecção e estudo das ações biológicas destas moléculas. A síntesepresente oferece maior vantagem experimental com relação à arte anterior. Nocaso general, descrito abaixo, o presente método pode ser usado para prepararuma faixa ampla de compostos das fórmulas gerais mostradas, em que:
Ra é hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, acila, silila,alcoxiacila e aminoacila; e
RA e RB são independentemente selecionados dentre o grupoconsistindo de alquila, perfluoroalquila, alquenila, arila ou heteroarila.
<formula>formula see original document page 19</formula>
No todo, a metodologia sintética fornecida é altamenteconvergente e permite um número de combinações possíveis dosintermediários chaves por uso de processos de copulação mediada por Pd.
A metodologia acima é altamente versátil e pode serfacilmente estendida a vários análogos de eicosanóides tri-hidróxipoliinsaturados que tem armações similares. Assim, em outro aspecto, ainvenção apresenta métodos para a síntese de compostos tendo as fórmulasgerais 23 e 24, como descrito no esquema 3. O composto 23 pode serpreparado via a hidrogenação seletiva de composto 24, que pode serproduzido via uma copulação de tipo Sonogashira entre os compostos 25 e 26:Esquema 3
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que:
Ra, Rb e Rc, são independentemente selecionados dentre ogrupo consistindo de hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, acila, silila,alcoxiacila e aminoacila;
RI, R2 e R3 são independentemente selecionados dentre ogrupo consistindo de hidrogênio, alquila, perfluoroalquila, arila e heteroarila;Q é selecionado dentre o grupo consistindo de:-C(0)-A, -S02-A, -PO(OR)-A, onde A é hidróxi, alcóxi,arilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ou -OM, onde M é um cátionselecionado dentre o grupo consistindo de amônio, tetra-alquil amônio, Na, K,Mg, e Zn, e R é hidroxila ou alcóxi;
Y, Z e W são ligadores independentemente selecionadosdentre o grupo consistindo de um anel contendo até 20 átomos e uma cadeiade até 20 átomos, desde que Y, Z e W independentemente podem incluir umou mais átomos de nitrogênio, oxigênio, enxofre ou fósforo, e ainda desde queY, Z e W independentemente podem incluir um ou mais substituintesselecionados dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquenila,alquinila, arila, heteroarila, cloro, iodo, bromo, fluoro, hidróxi, alcóxi, arilóxi,carbóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carboxamido, ciano,oxo, tio, alquiltio, ariltio, aciltio, alquilsulfonato, arilsulfonato, fosforila, esulfonila, e ainda desde que Y, Z e W também podem conter um ou maisanéis carbocíclico, heterocíclico, arila ou heteroarila fundidos, e desde quetodos ligadores Y são conectados no grupo C(R)OR adjacente via um átomode carbono;
X é Cl, Br ou I; e
G é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio,alquila, perfluoroalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, cloro, iodo,bromo, fluoro, hidróxi, alcóxi, arilóxi, carbóxi, amino, alquilamino,dialquilamino, acilamino, e carboxamido.
Em algumas formas de realização, a invenção prove ummétodo para a síntese de compostos de fórmulas gerais 27 e 28 (esquema 12),em que:
A é hidróxi, alcóxi, arilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino,ou -OM, onde M é um cátion selecionado dentre o grupo consistindo deamônio, tetra-alquil amônio, Na, K, Mg, e Zn; e
Ra, Rb e Rc, são independentemente selecionados dentre ogrupo consistindo de hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, acila, silila,alcoxiacila e aminoacila; e
Como descrito no esquema 12, o composto 27 pode serpreparado via a hidrogenação seletiva de composto 28, o que pode serrealizado por tratamento do composto 28 com hidrogênio e catalisadorLindlar ou por uso de zinco ativado na presença de um álcool como metanol,ou usando um meio aquoso. O reagente de zinco ativado apropriado para esteprocesso pode ser preparado a partir de zinco, um sal de cobre, como acetatode cobre e um sal de prata, como nitrato de prata.
Compostos da fórmula geral 28 podem ser preparados via umacopulação de tipo Sonogashira dentre um composto de fórmula 29 e umcomposto de fórmula 4, onde X é Cl, Br ou I. Por exemplo, os compostos 29 e4 podem ser convertidos em 28, quando de tratamento com um catalisador depaládio, como tetraquis(trifenil fosfina) paládio, na presença de um sal decobre como iodeto de cobre (I), e uma base amina como trietilamina.
Esquema 12
<formula>formula see original document page 22</formula>
Copulação de tipo Sonogashira Hidrogenação SeletivaA invenção também prove métodos para a preparação decomposto de fórmula 29 ou seus análogos. O composto 29 pode ser preparadoatravés de vários métodos que são descritos no esquema 12. Um tal métodoenvolve a copulação de tipo Wittig entre um composto aldeído de fórmula 3 eum composto fosfonato de fórmula 31, seguido por des-sililação. O composto31 pode ser formado via a copulação de tipo Sonogashira entre o composto 32e o composto alcina 33.
Em outra forma de realização, o composto 29 pode serpreparado via a copulação de tipo Sonogashira direta entre o composto alcina33 e o composto de fórmula 34. Alternativamente, o composto 33 pode sercopulado no composto 37 para formar o composto 36 que pode sofrer umacopulação de tipo Suzuki com composto 35 para produzir, após des-sililação,o composto chave 29. O composto de fórmula 34 pode ser preparado porvários métodos, incluindo a copulação de tipo Wittig entre aldeído 30 efosfonato 31, e a homologação mediada por paládio de composto 35.
O composto 29 também pode ser preparado via a adição de umderivado de organoboro alenila ou outro derivado organometálico alenila 11para aldeído 38, que pode ser preparado de 33.
Nos compostos mostrados no esquema 12,A é hidróxi, alcóxi, arilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino,ou -OM,
onde M é um cátion selecionado dentre o grupo consistindo deamônio, tetra-alquil amônio, Na, K, Mg, e Zn;
Ra e R são independentemente selecionados dentre o grupoconsistindo de hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, acila, silila, alcoxiacila eaminoacila; e
X é Cl, Br ou I;
Rd é alquila ou arila; e
Re é hidrogênio, alquila ou arila; e
cada dos três grupos R em SiR3 é independentementeselecionado dentre um grupo consistindo de alquila, arila e alcóxi; e
M2 é magnésio zinco, cobre, estanho, silício ou boro.
Análogos de eicosanóides tri-hidróxi poliinsaturados
A invenção também prove compostos e composições contendoanálogos sintéticos de eicosanóides tri-hidróxi poliinsaturados que sãoderivados sintéticos ou análogos de composto 1 e exibem propriedadesquímicas e biológicas melhoradas. Os compostos providos incluem derivadostendo as fórmulas gerais 27 e 28.<formula>formula see original document page 24</formula>
em que:
A é hidróxi, alcóxi, arilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino,ou -OM, onde M é um cátion selecionado dentre o grupo consistindo deamônio, tetra-alquil amônio, Na, K, Mg, e Zn; e
Ra, Rb e Rc, são independentemente selecionados dentre ogrupo consistindo de hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, acila, silila,alcoxiacila e aminoacila.
A invenção também prove compostos tendo as fórmulas gerais23 e 24, assim como métodos para sua preparação e uso.
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que,
A é hidróxi, alcóxi, arilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino,ou -OM, onde M é um cátion selecionado dentre um grupo consistindo deamônio, tetra-alquil amônio, Na, K, Mg, ou Zn;
Ra, Rb e Rc, são independentemente selecionados dentre umgrupo que consiste de hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, acila, silila,alcoxiacila ou aminoacila;
RI, R2 e R3 são independentemente selecionados dentre umgrupo que consiste de hidrogênio, alquila, perfluoroalquila, arila ouheteroarila;
Q é selecionados dentre um grupo que consiste de:
-C(0)-A, -S02-A, -PO(OR)-A, onde A é hidróxi, alcóxi,arilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ou -OM, onde M é um cátionselecionado dentre um grupo consistindo de amônio, tetra-alquil amônio, Na,K, Mg, ou Zn; e R é hidroxila ou alcóxi;
Y, Z e W são ligadores selecionados dentre um grupoconsistindo de um anel ou uma cadeia de até 20 átomos que podem incluir umou mais átomos de nitrogênio, oxigênio, enxofre ou fósforos, desde que oligador A pode ter um ou mais substituintes selecionados dentre o grupoconsistindo de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,cloro, iodo, bromo, fluoro, hidróxi, alcóxi, arilóxi, carbóxi, amino,alquilamino, dialquilamino, acilamino, carboxamido, ciano, oxo, tio, alquiltio,ariltio, aciltio, alquilsulfonato, arilsulfonato, fosforila, e sulfonila, e aindadesde que o ligador também pode conter um ou mais anéis fundidos,incluindo anéis carbocíclico, heterocíclico, arila ou heteroarila, desde quetodos ligadores Y sejam conectados no grupo C(R)OR adjacente via umátomo de carbono;
G é selecionado dentre um grupo que consiste de hidrogênio,alquila, perfluoroalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, cloro, iodo,bromo, fluoro, hidróxi, alcóxi, arilóxi, carbóxi, amino, alquilamino,dialquilamino, acilamino, e carboxamido.
Em algumas formas de realização, Y, Z e W são, cada,alquileno que podem ser substituídos ou não substituídos. Em outras formasde realização, Y, Z e W são selecionados dentre metileno, etileno e propileno.Em outras formas de realização, Y é metileno. Em outras formas derealização, Z é propileno. Em outras formas de realização, W é etileno.
Algumas formas de realização preferidas da presente invençãoprovêem compostos tendo as fórmulas gerais 39 e 40, assim como métodospara sua preparação e uso.
<formula>formula see original document page 25</formula>em que:
A é hidróxi, alcóxi, arilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino,ou -OM, onde M é um cátion selecionado dentre o grupo consistindo deamônio, tetra-alquil amônio, Na, K, Mg, e Zn; e
Ra, Rb e Rc, são independentemente selecionados dentre ogrupo consistindo de hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, acila, silila,alcoxiacila e aminoacila;
R3 é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio,alquila, perfluoroalquila, arila e heteroarila;
R4 é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio,alquila, perfluoroalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, fluoro,hidróxi, alcóxi, arilóxi,
R5 é selecionado dentre o grupo consistindo de (i)-(iv) como aseguir: i) CH2CH(R6)CH2, onde R6 é hidrogênio, alquila, perfluoroalquila,arila, heteroarila, fluoro, hidróxi ou alcóxi;
ii) CH2C(R6R7)CH2, onde R6 e R7 são cada independentementealquila, perfluoroalquila, arila, ou fluoro, ou R6 e R7 são conectados juntospara formar um anel carbocíclico ou heterocíclico;
iii) CH2OCH2, CH2C(0)CH2, ou CH2CH2; e
(iv) R5 é um anel carbocíclico, heterocíclico, arila ouheteroarila; e Em algumas formas de realização, R4 é selecionado dentre ogrupo
consistindo de hidrogênio, metila e trifluorometila.
Outras formas de realização preferidas da presente invençãoprovêem compostos tendo as fórmulas gerais 41 e 42, assim como métodospara sua preparação e uso.<formula>formula see original document page 27</formula>
em que:
A é hidróxi, alcóxi, arilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino,ou -OM, onde M é um cátion selecionado dentre o grupo consistindo deamônio, tetra-alquil amônio, Na, K, Mg, e Zn; e
Ra, Rb e Rc, são independentemente selecionados dentre ogrupo consistindo de hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, acila, silila,alcoxiacila e aminoacila;
R2 eR3 são independentemente selecionados dentre o grupoconsistindo de hidrogênio, alquila, perfluoroalquila, arila e heteroarila;
R4 é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio,alquila, perfluoroalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, fluoro,hidróxi, alcóxi, arilóxi,
R5 é selecionado dentre o grupo consistindo de (i)-(iv) como aseguir: i) CH2CH(R6)CH2, onde R6 é hidrogênio, alquila, perfluoroalquila,arila, heteroarila, fluoro, hidróxi ou alcóxi;
ii) CH2C(R6R7)CH2, onde R6 e R7 são cada independentementealquila, perfluoroalquila, arila, ou fluoro, ou R6 e R7 são conectados juntospara formar um anel carbocíclico ou heterocíclico;
iii) CH2OCH2, CH2C(0)CH2, ou CH2CH2; e
(iv) R5 é um anel carbocíclico, heterocíclico, arila ou heteroarila; e
R8 e R9 são independentemente selecionados dentre o grupoconsistindo de hidrogênio, alquila, perfluoroalquila, alcóxi, arila e heteroarila,ou R8 e R9 são conectados juntos para formar um anel carbocíclico ouheterocíclico.
Em algumas formas de realização, R8 e R9 são, cada,independentemente selecionados dentre o grupo consistindo de hidrogênio,metila e trifluorometila.
Em algumas formas de realização, a presente invenção provecompostos de fórmulas gerais 29 ou 43 -47:
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que:
A é hidróxi, alcóxi, arilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino,ou -OM, onde M é um cátion selecionado dentre o grupo consistindo deamônio, tetra-alquil amônio, Na, K, Mg, e Zn; e
Ra e Rb são independentemente selecionados dentre o grupoconsistindo de hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, acila, silila, alcoxiacila eaminoacila;
R2 é hidrogênio, alquila, perfluoroalquila, arila e heteroarila;
R5 é selecionado dentre o grupo consistindo de (i)-(iv) como aseguir: i) CH2CH(R6)CH2, onde R6 é hidrogênio, alquila, perfluoroalquila,arila, heteroarila, fluoro, hidróxi ou alcóxi;
ii) CH2C(R6R7)CH2, onde R6 e R7 são cada independentementealquila, perfluoroalquila, arila, ou fluoro, ou R6 e R7 são conectados juntospara formar um anel carbocíclico ou heterocíclico;iii) CH2OCH2, CH2C(0)CH2, ou CH2CH2; e
(iv) R5 é um anel carbocíclico, heterocíclico, arila ouheteroarila; e R8 e R9 são independentemente selecionados dentre o grupo
consistindo de hidrogênio, alquila, perfluoroalquila, alcóxi,arila e heteroarila, ou R8 e R9 são conectados juntos para formar um anelcarbocíclico ou heterocíclico; e cada dos três grupos R em SiR3 éindependentemente selecionado dentre um grupo consistindo de alquila, arilae alcóxi.
Composições farmacêuticas
Os compostos da invenção podem ser incorporados emcomposições farmacêuticas apropriadas para administração. Tais composiçõestipicamente compreendem o composto ativo e um veículo farmaceuticamenteaceitável. Como usados aqui, a expressão "veículo farmaceuticamenteaceitável" se destina a incluir qualquer um e todos solventes, meios dedispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifungicos, agentesisotônicos de retardo e absorção, e outros, compatíveis com administraçãofarmacêutica. O uso destes meios e agentes às substâncias farmaceuticamenteativas é bem conhecido na arte. Exceto se qualquer meio convencional ouagente for incompatível com o composto ativo, o uso dos mesmos nascomposições é contemplado. Os compostos ativos suplementares tambémpodem ser incorporados nas composições.
Uma composição farmacêutica da invenção é formulada paraser compatível com sua via de administração pretendida. Exemplos de vias deadministração incluem parenteral, por exemplo, administração intravenosa,intradérmica, subcutânea, oral (por exemplo, inalação), transdérmica (tópica),transmucosal, e retal. Soluções ou suspensões usadas para aplicaçãoparenteral, intradérmica, ou subcutânea podem incluir os seguintescomponentes: um diluente estéril como água para injeção, solução salina,óleos fixadores, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outrossolventes sintéticos; agentes antibacterianos como álcool benzilico ou metilparabenos; antioxidantes como ácido ascórbico ou bissulfeto de sódio;agentes quelantes como ácido etilenodiaminatetraacético; tampões comoacetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajuste de tonicidade comocloreto de sódio ou dextrose. O pH pode ser ajustado com ácidos ou bases,como ácido clorídrico ou hidróxido de sódio. A preparação parenteral podeser encerrada em ampolas, seringas descartáveis ou frasquinhos de dosesmúltiplas feitos de vidro ou plástico.
As composições farmacêuticas apropriadas para uso injetávelincluem soluções aquosas estéreis (onde solúveis em água) ou dispersões epós estéreis para a preparação extemporânea de soluções injetáveis estéreis oudispersão. Para administração intravenosa, veículos apropriados incluemsolução salina fisiológica, água bacteriostática, Cremophor EL™ (BASF,Parsippany, NJ) ou solução salina tamponada com fosfato (PBS). Em todoscasos, a composição deve ser estéril e deve ser fluida na extensão de existiruma fácil aplicação em seringa. Ela deve ser estável sob as condições defabricação e armazenagem e deve ser conservada contra a ação contaminantede microorganismos como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solventeou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (porexemplo, glicerol, propileno glicol, e polietileno glicol líquido, e outros), emisturas apropriadas dos mesmos. A própria fluidez pode ser mantida, porexemplo, pelo uso de um revestimento como lecitina, pela manutenção dotamanho de partícula requerido no caso de dispersão e pelo uso detensoativos. A prevenção da ação de microorganismos pode ser obtida porvários agentes antibacterianos e antifüngicos, por exemplo, parabenos,clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal, e outros. Em muitos casos,será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, poliálcooiscomo manitol, sorbitol, cloreto de sódio na composição. Absorção prolongadadas composições injetáveis pode ser obtida por inclusão, na composição, deum agente que retarda a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio egelatina.
Soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas porincorporação do composto ativo na quantidade requerida em um solventeapropriado com um ou uma combinação de ingredientes enumerados acima,como requerido, seguido por esterilização filtrada. Geralmente, dispersões sãopreparadas por incorporação do composto ativo em um veículo estéril quecontém um meio de dispersão básico e os outros ingredientes requeridosdentre os enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação desoluções injetáveis estéreis, os métodos preferidos de preparação são secagema vácuo e secagem por congelamento que dá um pó do ingrediente ativo maisqualquer ingrediente adicional desejado de uma solução previamente filtradaestéril do mesmo.
As composições orais geralmente incluem um diluente inerteou um veículo comestível. Elas podem ser encerradas em cápsulas de gelatinaou comprimidas em comprimidos. Para o fim de administração terapêuticaoral, o composto ativo pode ser incorporado com excipientes e usado naforma de comprimidos, pastilhas, ou cápsulas. As composições orais tambémpodem ser preparadas usando um veículo fluido para usar como um colutório,em que o composto no veículo fluido é aplicado oralmente e cuspido eexpectorado ou engolido. Agentes de ligação farmaceuticamente compatíveis,e/ou materiais adjuvantes podem ser incluídos como parte da composição. Oscomprimidos, pílulas, cápsulas, pastilhas e outros podem conter qualquer umdos seguintes ingredientes, ou compostos de uma natureza similar: umaglutinante como celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; umexcipiente como amido ou lactose, um agente desintegrante como ácidoalgínico, Primogel, ou amido de milho; um lubrificante como estearato demagnésio ou Sterotes; um agente de deslizamento como dióxido de silíciocoloidal; um agente adoçante como sacarose ou sacarina; ou um agentearomatizante como hortelã, salicilato de metila, ou aroma de laranja.
Para administração por inalação, os compostos são distribuídosna forma de um pulverizador aerossol de recipiente pressurizado oudispensador que contem um propulsor apropriado, por exemplo, um gás comodióxido de carbono, ou um nebulizador.
A administração sistêmica também pode ser por meiostransmucosais ou transdérmicos. Para administração transmucosal outransdérmica, agentes penetrantes apropriados para que as barreiras sejampermeadas são usados na formulação. Tais agentes penetrantes geralmente sãoconhecidos na arte, e incluem, por exemplo, para administração transmucosal,detergentes, sais de bile, e derivados de ácido fusídico. A administraçãotransmucosal pode ser obtida através do uso de pulverizadores nasais ousupositórios. Para administração transdérmica, os compostos ativos sãoformulados em ungüentos, bálsamos, géis, ou cremes como geralmenteconhecido na arte.
Os compostos também podem ser preparados na forma desupositórios (por exemplo, com bases de supositório convencionais comomanteiga de cacau e outros glicerídeos) ou enemas de retenção para liberaçãoretal.
Em uma forma de realização, os compostos ativos sãopreparados com veículos que irão proteger o composto contra eliminaçãorápida do corpo, como uma formulação de liberação controlada, incluindoimplantes e sistemas de distribuição microencapsulados. Polímerosbiodegradáveis, biocompatíveis podem ser usados, como acetato de etilenovinila, polianidridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres, e ácidopoliláctico. Métodos para a preparação de tais formulações serão evidentespara os versados na arte. Os materiais também podem ser obtidoscomercialmente de Alza Corporation e Nova Pharmaceuticals, Inc.Suspensões lipossomais (incluindo lipossomas marcados para célulasinfectadas com anticorpos monoclonais para os antígenos virais) tambémpodem ser usadas como veículos farmaceuticamente aceitáveis. Estes podemser preparados de acordo com os métodos conhecidos dos versados na arte,por exemplo, como descrito na Patente U.S. 4.522.811.
É especialmente vantajoso formular composições orais ouparenterais em forma de unidade de dosagem para facilidade de administraçãoe uniformidade de dosagem. Forma de unidade de dosagem como usada aquirefere-se às unidades fisicamente discretas apropriadas como dosagensunitárias para o indivíduo a ser tratado; cada unidade contém uma quantidadepré-determinada de composto ativo calculada para produzir o efeitoterapêutico desejado em associação com o veículo farmaceuticamenterequerido. A especificação para as formas de unidade de dosagem dainvenção são ditadas por e diretamente dependentes das características únicasdo composto ativo e o efeito terapeuticamente particular a ser obtido, e aslimitações inerentes na arte de composição, como um composto ativo para otratamento de indivíduos.
Toxicidade e eficácia terapêutica de tais compostos podem serdeterminadas por procedimentos farmacêuticos padrões em culturas de célulasou animais experimentais, por exemplo, para determinar o LD50 (a dose letala 50% da população) e o ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% dapopulação). A relação de dose entre os efeitos tóxicos e terapêuticos é oíndice terapêutico e pode ser expressa como a relação LD50/ED50. Oscompostos que exibem índices terapêuticos elevados são preferidos. Enquantoos compostos que exibem efeitos colaterais tóxicos podem ser usados,devendo-se tomar cuidado para projetar um sistema de distribuição quemarque no alvo estes compostos no sítio do tecido afetado a fim de minimizaro dano potencial às células não infectadas e, assim, reduza os efeitos laterais.
Os dados obtidos a partir dos testes de cultura de células eestudos com animais podem ser usados na formulação de uma faixa dedosagem para uso em humanos. A dosagem destes compostos repousa,preferivelmente, em uma faixa de concentrações na circulação que incluem oED50 com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar dentrodesta faixa dependendo da forma de dosagem empregada e a via deadministração utilizada. Para qualquer composto usado nos métodos detratamento da invenção, a dose terapeuticamente eficaz pode ser estimadainicialmente a partir de testes de cultura de células. Uma dose pode serformulada em modelos animais de modo a obter uma faixa de concentraçãono plasma circulante que inclui o IC50 (isto é, a concentração do composto deteste que alcança uma inibição meio- máxima de sintomas) como determinadona cultura de células. Tal informação pode ser usada para determinar maisprecisamente as doses utilizáveis em humanos. Níveis em plasma podem sermedidos, por exemplo, por cromatografia de líquido de desempenho elevado.
As composições farmacêuticas podem ser incluídas em umrecipiente, embalagem ou dispensador, em conjunto com instruções paraadministração.
Usos terapêuticos
Os compostos da invenção são derivados ou análogosestruturais de eicosanóides tri-hidróxi poliinsaturados naturalmenteocorrendo, que são conhecidos como tendo atividade biológica contra umaampla variedade de alvos, incluindo doenças ou condições associadas cominflamação ou resposta inflamatória, doenças autoimunes, artrite reumatóide,doenças cardiovasculares, ou proliferação anormal de células ou câncer. Talcomo, os compostos da invenção são esperados como tendo atividade similarcontra estes alvos.
Consequentemente, em um aspecto, invenção apresentamétodos de melhorar ou tratar doenças ou condições associadas cominflamação ou resposta inflamatória, envolvendo a administração a umindivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto oucompostos da invenção, de modo que uma inflamação ou uma respostainflamatória são significantemente reduzidas ou eliminadas no indivíduo.Uma redução significante inclui a redução ou eliminação de um sintoma ousintomas associados com a inflamação ou resposta inflamatória.
Em outro aspecto, a invenção apresenta métodos de melhorarou tratar doenças ou condições associadas com proliferação anormal decélulas, como câncer, envolvendo a administração a um indivíduo de umaquantidade eficaz de um composto ou compostos da invenção. Em geral, umaquantidade eficaz é uma quantidade suficiente para assegurar uma exposiçãoadequada a uma população de células alvo, de modo que a proliferaçãoanormal de células é substancialmente retardada ou parada. Uma populaçãoalvo é uma população de células sofrendo proliferação anormal de células,como crescimento canceroso e/ou tumoroso.
A invenção será ainda descrita nos seguintes exemplos, quesão somente ilustrativos, e que não se destinam a limitar o escopo da invençãodescrito nas reivindicações.
EXEMPLOS
A invenção será ainda descrita nos seguintes exemplos, quesão somente ilustrativos, e que não se destinam a limitar o escopo da invençãodescrito nas reivindicações.
Nos seguintes exemplos, esforços foram feitos para assegurarprecisão com relação aos números usados (por exemplo, quantidades,temperatura, etc) mas alguns erros experimentais e desvios devem serconsiderados. Salvo especificado em contrário, as partes são partes em peso,peso molecular é peso molecular médio ponderai, temperatura é em grauscentígrados, e pressão é a pressão atmosférica ou próxima. Os materiais departida usados nestes exemplos geralmente são ou comercialmentedisponíveis ou podem ser facilmente preparados a partir de reagentescomercialmente disponíveis por um procedimento envolvendo uma ou maisetapas.
Exemplo 1: 5,12-bis(terc-butildimetilsililóxi) pentadeca-8,10-dien-6, 14-diinoato de (5S,8E,10E,12R/S)-metila
<formula>formula see original document page 36</formula>
Etapa 1: A uma solução de (2E, 4E)-5-bromopenta-2,4-dien-l-ol (0,74 g, 4,51 mmol) em Et2NH (8 ml) foi adicionado Pd(PPh3)4 (160 mg,0,14 mmol) e a solução protegida da luz foi agitada durante 45 minutos emtemperatura ambiente. Uma quantidade pequena de benzeno (4 ml) foiadicionada para dissolver completamente o catalisador. Á solução homogênearesultante foi então adicionado através de uma cânula uma solução de 5-(terc-butildimetilsililóxi)hept-6-inoato de (S)-metila (1,25 g, 4,61 mmol) emEt2NH (8 ml) e Cul (88 mg, 0,46 mmol). A mistura foi agitada durante 3 hem temperatura ambiente e resfriada bruscamente com uma solução aquosasaturada de cloreto de amônio e extraída com éter. Ela foi então lavada comsalmoura, secada e concentrada. Cromatografia de coluna flash (sílica gel,20% de acetato de etila/hexanos) deu o produto puro como um líquido incolor(1,52 g, 4,33 mmol, 96% de rendimento). 1H RMN (360 MHz, CDC13): S6,61 (dd, J = 15,7 Hz e 10,6 Hz, 1H), 6,02 (dd, J = 14,8 Hz e 10,9 Hz, 1H),5,57 (d, J = 14,4 Hz), 5,48 (dt, J = 15,1 Hz e 5,2 Hz, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,75(s, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,14 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,77 (m, 2H),1,05 (s, 9H), 0,27 (s, 3H), 0,18 (s, 3H). 13C RMN (62 MHz, CDC13): 8141,705, 136,071, 129,466, 111,138, 93,991, 84,393, 63,859, 62,789, 51,161,38,516, 33,831, 26,244, 21,391, -3,936, -4,648.
Etapa 2: A uma solução de sulfóxido de dimetila (0,66 ml, 8,5mmol) em CH2C12 (40 ml) foi adicionado em gotas a -78 oC cloreto deoxalila (0,56 ml, 6,4 mmol) e a reação foi agitada nesta temperatura durante15 minutos. Álcool de etapa 1 (1,5 g, 4,26 mmol) foi adicionado via umaagulha de ponta dupla e a solução resultante foi agitada durante mais 45minutos a -78 oC. Trietilamina (2,96 ml, 21,3 mmol) foi adicionadalentamente à mistura branca turva, que foi deixada aquecer em temperaturaambiente e ela foi então despejada em água e extraída com acetato de etila. Osextratos combinados foram secados e concentrados. Cromatografia de colunaflash (sílica gel, 5% de acetato de etila/hexanos) deu o produto puro como umlíquido incolor (1,31 g, 3,75 mmol, 87% de rendimento). 1H RMN (360 MHz,C6D6): ô 9,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 14,7 Hz e 11,3 Hz, 1H), 6,22(dd, J - 14,6 Hz e 11,2 Hz, 1H), 5,77 (dd, J = 14,9 Hz e 8,2 Hz, 1H), 5,59 (d,J = 15,9 Hz, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,16 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,85 (m,2H), 1,76 (m, 2H), 1,04 (s, 9H), 0,26 (s, 3H), 0,18 (s, 3H). 13C RMN (62MHz, CDC13): 6 191,944, 172,975, 148,566, 138,933, 133,120, 119,950,98,691, 83,368, 63,524, 50,987, 38,019, 33,504, 25,921, 21,021, 18,370, -4,320, -4,931.
Etapa 3: A uma solução do ácido alenila borônico (518 mg,6,18 mmol) em tolueno (20 ml) foram adicionados peneira molecular (3,0 g) ediisopropil-D-tartrato (2,6 ml, 12,36 mmol) e a solução resultante foi deixadapermanecer em temperatura ambiente durante 24 h com agitação suave detempos em tempos. A solução obtida de éster alenila borônico quiral foi entãocanulada para um novo frasco e resfriada a -78 oC. Neste ponto, uma soluçãodo aldeído de etapa 2 (665 mg, 1,9 mmol) em tolueno (10 ml) foi adicionadaatravés de uma agulha de ponta dupla e a mistura de reação foi agitada a -78oC durante 12 h e então aquecida lentamente em temperatura ambientedurante a noite. A solução resultante foi então resfriada bruscamente com umasolução diluída de HC1, extraída com éter e foi então lavada com salmoura,secada e concentrada. Cromatografia de coluna flash (sílica gel, 5% de acetatode etila/hexanos) deu o produto puro como um líquido incolor (592 mg, 1,52mmol, 80% de rendimento). A uma solução do produto de álcool obtido (592mg, 1,52 mmol) em CH2C12 (10 ml) foram adicionados em gotas a 0 oC 2,6-lutidina (0,40 ml, 3,34 mmol) e triflato de terc-butildimetil-sililóxi (0,41 ml,2,28 mmol). A mistura de reação foi aquecida até temperatura ambiente eagitada durante 4 horas. A solução resultante foi então despejada em umasolução de NH4C1 saturado e extraída com éter dietílico. Os extratoscombinados foram secados e concentrados. Cromatografia de coluna flash(sílica gel, 2% de acetato de etila/hexanos) deu o produto como um líquidoincolor em 95% de rendimento. 1H RMN (250 MHz, CDC13): 5 6,52 (dd, J =15,5 Hz e 10,9 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 15,2 e 11,0 Hz, 1H), 5,85 (dd, J = 15,5Hz e 5,3 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,31 (q, J- 5,9 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,45 (m, 4H), 1,95 (t, J - 1,4 Hz, 1H), 1,82 (m, 4H), 0,97 (s, 18H), 0,18 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,05 (s, 3H). 13CRMN (62 MHz, CDC13): ô 173,891, 140,738, 137,433, 129,200, 111,125,93,363, 83,432, 80,947, 71,306, 70,197, 63,012, 51,452, 37,889, 33,516,28,296, 25,792, 20,566, 18,075, -4,419, -4,578, -4,861, -5,014.
Exemplo 2: 5,12-bis(terc-butildimetilsililóxi)pentadeca-8,10-dien-6, 14-diinoato de (5S,8E,10E,12R)-metila
<formula>formula see original document page 38</formula>
Etapa 1: A uma solução de (R,lE,3E)-l-bromo-5-(terc-butildimetilsililóxi)-8-(trimetilsilil)octa-l,3-dien-7-ina (100 mg, 0,26 mmol)em benzeno (1 ml) foi adicionado Pd(PPh3)4 (15 mg, 0,013 mmol) e a reaçãoprotegida da luz foi agitada durante 45 minutos em temperatura ambiente. Àsolução resultante foi então adicionada, através de uma cânula, uma soluçãode 5-(terc-butildimetilsililóxi)hept-6-inoato de (S)-metila (105 mg, 0,39mmol) em benzeno (1 ml), Cul (12 mg, 0,063 mmol) e trietilamina (0,4 g, 4mmol). A mistura foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente eresfriada bruscamente com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônioe extraída com éter. Ela foi então lavada com salmoura, secada e concentrada.Cromatografia de coluna flash (sílica gel, 4% de éter dietílico/hexanos) deu oproduto puro como um líquido incolor (127 mg, 0,22 mmol, 85% derendimento).
Etapa 2: A uma solução do produto de etapa 1 (127 mg, 0,22mmol) em THF/EtOH (2 ml/l ml) foi adicionada uma solução de nitrato deprata (106 mg, 0,63 mmol) em água/EtOH (1 ml/l ml) a 0 oC. A suspensãosólida amarela resultante foi deixada aquecer a 25 oC e foi então tratada comuma solução de cianureto de potássio (71 mg, 1,09 mmol) em água (1 ml). Oproduto foi extraído com éter, lavado com salmoura, secado e concentrado.Cromatografia de coluna flash (sílica gel, 4% de éter dietílico/hexanos) deu oproduto puro como um líquido incolor em 89% de rendimento. 1H RMN (250MHz, C6D6): 6 6,58 (dd, J = 15,3 Hze 10,9 Hz, 1H), 6,14 (dd,J= 16,0 e 11,0Hz, 1H), 5,65 (dd, J = I 6,3 Hz e 6,3 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,52(t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,20 (q, J - 6,4 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,20 (m, 4H), 2,12(t, J = 1,4 Hz, 1H), 1,78 (m, 4H), 1,03 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 0,25 (s, 3H), 0,17(s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,02 (s, 3H); 13C RMN (62 MHz, CDC13): ô 173,891,140,738, 137,433, 129,200, 111,125, 93,363, 83,432, 80,947, 71,306, 70,197,63,012, 51,452, 37,889, 33,516, 28,296, 25,792, 20,566, 18,075, -4,419, -4,578, -4,861,-5,014.
Exemplo 3: 5,12-bis(terc-butildimetilsililóxi) pentadeca-8,10-dien-6, 14-diinoato de (5S,8E,10E,12R)-metila
<formula>formula see original document page 39</formula>
Etapa 1: Uma mistura de brometo de 3-bromo-propeno (0,5 g,2,5 mmol) e trietilfosfito (simples, 0,83 g, 5 mmol) foi aquecida a 120 oCdurante 3 horas. O excesso de fosfato foi removido sob vácuo e usadodiretamente na próxima etapa.
Etapa 2: A uma solução do produto fosfonato de etapa 1 (257mg, 1,0 mmol) em 7 ml de benzeno seco, foi adicionado 5-(terc-butildimetilsililóxi) hept-6-inoato de (S)-metila (270 mg, 1,0 mmol), tetraquis(trifenil fosfina) paládio, (230 mg, 0,2 mmol), iodeto de cobre (I), (76 mg, 0,4mmol), e trietilamina (1,01 g, 10 mmol). A mistura foi agitada emtemperatura ambiente, durante a noite. Remoção do solvente e cromatografiade coluna (1% de MeOH em éter dietílico) deu o produto fosfonato copulado(220 mg, 60%). Este composto exibiu dados espectroscópicos e analíticossatisfatórios.
Etapa 3: A uma solução de fosfonato de etapa 2 (217 mg 0,486mmol) em 3 ml de THF seco, resinada a -78 oC foi adicionado 0,51 ml debis(trimetilsili) amida de sódio 1M (0,51 mmol). A mistura de reação foiagitada durante 3 min e (R)-2-(terc-butildimetilsililóxi)-5-(trimetilsilil)pent-4-inal recentemente preparado (136 mg, 0,5 mmol) em 2,5 ml de THF foiadicionado. A mistura foi agitada a -78 oC durante 3 horas, aquecida atétemperatura ambiente, e agitada durante outros 30 minutos. Uma soluçãoaquosa de NH4C1 saturada foi adicionada, e a mistura foi extraída com éter.Remoção do solvente sob vácuo e cromatografia de coluna (3% de acetato deetila em hexanos) deram 120 mg (43%) do produto.
Etapa 4: O produto de etapa 3 foi tratado similarmente aoexemplo 2, etapa 2 para dar 5,12-bis(terc-butildimetilsililóxi) pentadeca-8,10-dien-6, 14-diinoato de (5S,8E,10E,12R)-metila.
Exemplo 4: 5,12,18-tris(terc-butildimetilsililóxi) icosa-8,10,16-trien-6,14-diinoato de (5S,8E,10E,12R,16E,18R)-metila
<formula>formula see original document page 40</formula>
Copulação de Sonogashira entre (R,E)-terc-butil(l-iodopent-l-en-3- ilóxi) dimetilsilano e 5,12-bis(terc-butildimetilsililóxi) pentadeca-8,10-dien-6,14-diinoato de (5S,8E,10E,12R)-metila (o produto de exemplo 2 ouexemplo 3), usando um procedimento análogo ao do exemplo 2, etapa 1 deu oproduto com 80% de rendimento. 1H RMN (500 MHz, C6D6): 6 6,59 (dd, J =15,2 Hz e 10,9 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 15,2 e 11,0 Hz, 1H), 6,14 (dd, J = 15,5Hz e 5,3 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 5,67 (dd, J = 14,8 Hz e 5,6 Hz,1H), 5,59 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,24 (q, J = 5,9 Hz,1H), 3,94 (q, J = 5,6 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,46 (m, 2H), 2,17 (t, J - 7,1 Hz,2H), 1,84 (m, 4H), 1,44 (m, 2H), 1,04 (s, 9H), 1,02 (s, 9H), 1,00 (s, 9H), 0,86(t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,28 (s, 3H), 0,19 (s, 3H), 0,14 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,07(s, 3H), 0,05 (s, 3H). 13C RMN (125 MHz, C6D6): ô 173,131, 145,665,141,248, 138,411, 129,420, 111,518, 109,904, 93,989, 87,526, 84,119,81,048, 73,998, 72,025, 63,570, 50,913, 38,321, 33,587, 31,253, 29,235,26,014, 21,163, 18,413, 9,221, -4,207, -4,421, -4,603, -4,621, -4,772, -5,094.
Exemplo: 5,12,18-tri-hidróxiicosa-8,10,16-trien-6,14-diinoatode (5S,8E,10E,12R,16E,18R)-metila
<formula>formula see original document page 41</formula>
Uma solução do produto de exemplo 4 (40 mg, 0,065 mmol)em THF (1 ml) foi tratada com 1,0 M de TBAF (0,32 ml, 0,32 mmol) a 0 oC.A reação foi agitada durante 3 h e então despejada em água e extraída cométer. Os extratos de éter foram lavados com salmoura, secados e concentrados.A solução etérea foi então tratada com um excesso diazometano recentementepreparado em éter para converter o ácido livre no produto. Cromatografia decoluna flash (sílica gel, 4% de MeOH/CH2C12) deu o produto puro em 90%de rendimento. 1H RMN (500 MHz, C6D6): 5 6,55 (dd, J = 15,5 Hz e 10,9Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 15,2 Hz e 11,0 Hz, 1H), 6,05 (dd, J = 15,5 Hz e 5,3 Hz,1H), 5,70 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 5,61 (dd, J = 14,6 Hz e 5,5 Hz, 1H), 5,58 (d, J= 14,7 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 11,2 Hz e 5,3 Hz, 1H),3,65 (dd, J = 11,0 Hz e 6,7 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,36 (m, 2H), 2,06 (t, J = 6,9Hz, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,74 (t, J = 7,4 Hz, 3H).13C RMN (125 MHz, C6D6): ô 173,819, 145,219, 141,143, 136,647,130,007, 111,340, 109,915, 92,672, 85,857, 84,082, 81,330, 73,505, 70,225,62,533, 51,488, 37,097, 33,599, 29,912, 28,658, 20,615, 9,451. HPLC: colunade fase reversa Beckman Ultrasphere (30% de água em MeOH, 3,8 ml/min,252 bars): tempo de eluição = 5,41 min.
Exemplo 6: 5,12,18-tri-hidróxiicosa-6,8,10,14,16-pentaenoatode (5S,6Z,8E,10E,12R,14Z,16E,18R)-metila ou éster metílico de Resolvina E1
<formula>formula see original document page 42</formula>
A uma solução do produto bis-acetilênico de exemplo 5 (7,7mg, 0,021 mmol) em diclorometano (4 ml) foi adicionado catalisador Lindlar(1,5 mg, 20% em peso), quinolina (4 ul), e a mistura de reação foi agitada soba atmosfera estática de hidrogênio. As amostras foram tomadas a cada 20minutos para análise HPLC (30% de água em MeOH), e a reação foi parada a60% de conversão. A solução resultante foi filtrada sobre um chumaço decelite e separada por HPLC (45% de água em MeOH) dando o produto puroem 60% de rendimento. 1H RMN (500 MHz, C6D6): 5 6,54 (dd, J = 14,8 Hze 11,5 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 14,9 Hz e 11,7 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 16,0 Hz e10,5 Hz, 1H), 6,11 (t, J - 9,2 Hz, 1H), 6,09 (dd, J = 14,7 Hz e 11,1 Hz, 1H),5,95 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 5,60 (dd, J = 15,4 Hz e 6,4 Hz, 1H), 5,56 (dd, J =14,9 Hz e 6,0 Hz, 1H), 5,42 (dt, J = 10,8 Hz e 8,1 Hz, 1H), 5,30 (t, J = 10,6Hz, 1H), 4,38 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 4,03 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,83 (q, J = 6,6Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,2 -2,4 (m, 4H), 2,08 (t, J - 6,9 Hz, 2H), 1,6-1,7 (m,2H), 1,3 - 1,5 (m, 2H), 0,85 (t, J = 6,7 Hz, 3H). 13C RMN (125 MHz, C6D6):8 177,135, 137,855, 137,106, 134,923, 134,057, 131,093, 130,273, 129,637,128,428, 126,868, 125,269, 73,554, 71,747, 67,609, 37,123, 36,223, 33,835,30,576, 21,165, 9,867. HPLC: coluna de fase reversa Beckman Ultrasphere(30% de água em MeOH, 3,8 ml/min, 254 bars): tempo de eluição = 8,43 min.
Exemplo 7: 6,7,14,15-tetradeutério-5,12,18-tri-hidróxiicosa-6,8, 10,14,16-pentaenoato de (5S,6Z,8E,10E,12R,14Z,16E,18R)-metila:
<formula>formula see original document page 43</formula>
Etapa 1: Ao pó de zinco (<10 mícrons, 98+%, Aldrich, 20.998-8) que foi pesado sob nitrogênio, é adicionada água deuterada ((D20, 3 mL),que foi previamente desgaseifícada com borbulhamento de nitrogênio durante20 minutos. Após agitação durante 15 min, acetato de cobre monoidratado (II)(Ac2Cu.H20, 98+%, Aldrich, 6046-93-1, 50 mg) foi adicionado e a misturafoi agitada durante outros 20 minutos. À mistura agitada é adicionadolentamente nitrato de prata (I), (AgN03, 99+%, Aldrich, 20.913-9, 50 mg). Amistura foi agitada durante mais 30 minutos e o precipitado foi coletado porfiltração e enxaguado com água deuterada (2x3 ml), acetona (2x3 ml), eéter (2x3 ml). O precipitado foi misturado com 2,5 mL de uma mistura 4:1em volume de água deuteradardioxano (1,4-dioxano, anidro, 99,8+%, Aldrich,2963 09-1L).
Etapa 2: O reagente Zn-Cu-Ag preparado de acordo com aetapa 1 foi adicionado a uma solução de 5,12,18-tri-hidróxiicosa-8,10,16-trien-6, 14-diinoato de (5S,8E,10E,12R,16E,18R)-metila de exemplo 5, (0,5mg) em dioxano (0,5 mL) e a mistura foi agitada a 40 oC durante 24 horas. Amistura é então filtrada através de um funil de vidro fritado, ofiltrado é evaporado e o produto bruto é purificado por HPLC para dar6,7,14,15-tetradeutério-5,12,18-tri-hidróxiicosa-6,8,10,14,16-pentaenoato de(5S,6Z,8E,10E,12R,14Z,16E,18R)-metila. Este composto forneceu espectrossatisfatórios
Várias formas de realização da invenção foram descritas.Mesmo assim, será entendido que várias modificações podem ser feitas semsair do espírito e escopo da invenção. Assim, outras formas de realizaçãoestão dentro do escopo das seguintes reivindicações.
Claims (32)
1. Método de preparar um composto de fórmula 27,<formula>formula see original document page 44</formula>o método caracterizado pelo fato de compreender:(a) prover um composto de fórmula 29 e um composto de fórmula 4,<formula>formula see original document page 44</formula>em que:A é hidróxi, alcóxi, arilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino,ou -OM, onde M é um cátion selecionado dentre o grupo consistindo deamônio, tetra-alquil amônio, Na, K, Mg, e Zn;Ra, Rb e Rc, são independentemente selecionados dentre ogrupo consistindo de hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, acila, silila,alcoxiacila e aminoacila, eX é Cl, Br ou I; e(b) reagir um composto de fórmula 29 e um composto defórmula 4 via uma copulação tipo Sonogashira para formar um composto defórmula 27.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o composto de fórmula 29, é preparado de acordo com um métodocompreendendo:(a) prover um composto de fórmula 30 e um composto de fórmula 31<formula>formula see original document page 45</formula> em que:A é hidróxi, alcóxi, arilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino,ou -OM, onde M é um cátion selecionado dentre o grupo consistindo deamônio, tetra-alquil amônio, Na, K, Mg, e Zn;Ra e Rb são independentemente selecionados dentre o grupoconsistindo de hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, acila, silila, alcoxiacila eaminoacila; e Rd é alquila ou arila; ecada dos três grupos R em SÍR3 é independentementeselecionado dentre um grupo consistindo de alquila, arila e alcóxi; e(b) realizar uma copulação de tipo Wittig dentre 30 e 31,seguido por dessililação de alquina para formar 29.
3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o composto de fórmula 29, é preparado de acordo com um métodocompreendendo:(a) prover um composto de fórmula 33 e um composto defórmula 34, <formula>formula see original document page 43</formula> em que:A é hidróxi, alcóxi, arilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino,ou -OM, onde M é um cátion selecionado dentre o grupo consistindo deamônio, tetra-alquil amônio, Na, K, Mg, e Zn;Ra e Rb são independentemente selecionados dentre o grupoconsistindo de hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, acila, silila, alcoxiacila eaminoacila;X é Cl, Br ou I; ecada dos três grupos R em SiR.3 é independentementeselecionado dentre um grupo consistindo de alquila, arila e alcóxi; e(b) realizar uma copulação de Sonogashira dentre 33 e 34,seguido por dessililação de alquina para formar 29.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o composto de fórmula 29 é preparado de acordo com um métodocompreendendo:(a) prover um composto de fórmula 35 e um composto de fórmula 36,<formula>formula see original document page 46</formula>em que:A é hidróxi, alcóxi, arilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino,ou -OM, onde M é um cátion selecionado dentre o grupo consistindo deamônio, tetra-alquil amônio, Na, K, Mg, e Zn;Ra e Rb são independentemente selecionados dentre o grupoconsistindo de hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, acila, silila, alcoxiacila eaminoacila; eX é Cl, Br ou I;Re é hidrogênio, alquila ou arila; ecada dos três grupos R em SiR3 é independentementeselecionado dentre um grupo consistindo de alquila, arila e alcóxi; e(b) realizar uma copulação de tipo Suzuki dentre 35 e 36,seguido por dessililação de alquina para formar 29.
5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o composto de fórmula 29, é preparado de acordo com um métodocompreendendo:(a) prover um composto de fórmula lie um composto de fórmula 38<formula>formula see original document page 47</formula>em que:A é hidróxi, alcóxi, arilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino,ou -OM, onde M é um cátion selecionado dentre o grupo consistindo deamônio, tetra-alquil amônio, Na, K, Mg, e Zn;Ra é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio,alquila, arila, heteroarila, acila, silila, alcoxiacila e aminoacila; eM2 é magnésio zinco, cobre, estanho, silício ou boro; e(b) realizar adição de 11 a 38 para formar 29.
6. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelofato de que o composto de fórmula 34, é preparado de acordo com um métodocompreendendo:(a) prover um composto de fórmula 30 e um composto de fórmula 32,<formula>formula see original document page 47</formula>em que:Rb é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio,alquila, arila, heteroarila, acila, silila, alcoxiacila e aminoacila;Rd é alquila ou arila; eX é Cl, Br ou I;cada dos três grupos R em SiR3 é independentementeselecionado dentre um grupo consistindo de alquila, arila e alcóxi; e(b) realizar uma copulação de tipo Wittig dentre 30 e 32 paraformar 34 diretamente ou após isomerização.
7. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelofato de que o composto de fórmula 34, é preparado de acordo com um métodocompreendendo:(a) prover um composto de fórmula 35 e um composto defórmula 15, <formula>formula see original document page 48</formula> em que:Rb é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio,alquila, arila, heteroarila, acila, silila, alcoxiacila e aminoacila;X1 e X2 são cada independentemente Cl, Br ou I; ecada dos três grupos R em SÍR3 é independentementeselecionado dentre um grupo consistindo de alquila, arila e alcóxi; e(b) realizar uma copulação de tipo Negishi dentre 15 e umderivado de zinco gerado de 35, para formar 34.
8. Método de preparar um composto de fórmula 24, <formula>formula see original document page 48</formula> o método caracterizado pelo fato de compreender:(a) prover um composto de fórmula 25 e um composto defórmula 26,<formula>formula see original document page 49</formula> em que:Ra, Rb e Rc, são independentemente selecionados dentre ogrupo consistindo de hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, acila, silila,alcoxiacila e aminoacila;R1, R2 e R3 são independentemente selecionados dentre ogrupo consistindo de hidrogênio, alquila, perfluoroalquila, arila e heteroarila;Q é selecionado dentre o grupo consistindo de:-C(0)-A, -S02-A, -PO(OR)-A, onde A é hidróxi, alcóxi,arilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ou -OM, onde M é um cátionselecionado dentre o grupo consistindo de amônio, tetra-alquil amônio, Na, K,Mg, e Zn, e R é hidroxila ou alcóxi;Y, Z e W são ligadores independentemente selecionadosdentre o grupo consistindo de um anel contendo até 20 átomos e uma cadeiade até 20 átomos, desde que Y, Z e W independentemente podem incluir umou mais átomos de nitrogênio, oxigênio, enxofre ou fosforoso, e ainda desdeque Y, Z e W independentemente podem incluir um ou mais substituintesselecionados dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquenila,alquinila, arila, heteroarila, cloro, iodo, bromo, fluoro, hidróxi, alcóxi, arilóxi,carbóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carboxamido, ciano,oxo, tio, alquiltio, ariltio, aciltio, alquilsulfonato, arilsulfonato, fosforila, esulfonila, e ainda desde que Y, Z e W também podem conter um ou maisanéis carbocíclico, heterocíclico, arila ou heteroarila fundidos, e desde quetodos ligadores Y sejam conectados ao grupo C(R)OR adjacente via umátomo de carbono;X é Cl, Br ou I; eG é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio,alquila, perfluoroalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, cloro, iodo,bromo, fluoro, hidróxi, alcóxi, arilóxi, carbóxi, amino, alquilamino,dialquilamino, acilamino, e carboxamido; e(b) reagir um composto de fórmula 25 e um composto defórmula 26 via uma copulação de tipo Sonogashira para formar um compostode fórmula 24.
9. Método de preparar um composto de fórmula 27, <formula>formula see original document page 50</formula> o método caracterizado pelo fato de compreender:(a) prover um composto de fórmula 28, <formula>formula see original document page 50</formula> em que:A é hidróxi, alcóxi, arilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino,ou -OM, onde M é um cátion selecionado dentre o grupo consistindo deamônio, tetra-alquil amônio, Na, K, Mg, e Zn; eRa, Rb e Rc, são independentemente selecionados dentre ogrupo consistindo de hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, acila, silila,alcoxiacila e aminoacila; e(b) realizar uma hidrogenação seletiva de um composto 28 portratamento de um composto 28 com zinco ativado na presença de um álcoolou um solvente aquoso.
10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que o zinco ativado é preparado a partir de zinco, um sal de cobree um sal de prata.
11. Método de preparar um composto de fórmula 23,<formula>formula see original document page 51</formula> o método caracterizado pelo fato de compreender:(a) prover um composto de fórmula 24 <formula>formula see original document page 51</formula> em que:Ra, Rb e Rc, são independentemente selecionados dentre ogrupo consistindo de hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, acila, silila,alcoxiacila e aminoacila;R1, R2 e R3 são independentemente selecionados dentre ogrupo consistindo de hidrogênio, alquila, perfluoroalquila, arila e heteroarila;Q é selecionado dentre o grupo consistindo de:-C(0)-A, -S02-A, e -PO(OR)-A, onde A é hidróxi, alcóxi,arilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ou -OM, onde M é um cátionselecionado dentre o grupo consistindo de amônio, tetra-alquil amônio, Na, K,Mg, e Zn, e R é hidroxila ou alcóxi;Y, Z e W são ligadores independentemente selecionadosdentre o grupo consistindo de um anel contendo até 20 átomos e uma cadeiade até 20 átomos, desde que Y, Z e W independentemente podem incluir umou mais átomos de nitrogênio, oxigênio, enxofre ou fósforo, e ainda desde queY, Z e W independentemente podem incluir um ou mais substituintesselecionados dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquenila,alquinila, arila, heteroarila, cloro, iodo, bromo, fluoro, hidróxi, alcóxi, arilóxi,carbóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carboxamido, ciano,oxo, tio, alquiltio, ariltio, aciltio, alquilsulfonato, arilsulfonato, fosforila, esulfonila, e ainda desde que Y, Z e W também podem conter um ou maisanéis carbocíclico, heterocíclico, arila ou heteroarila fundidos, e desde quetodos ligadores Y são conectados no grupo C(R)OR adjacente via um átomode carbono; eG é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio,alquila, perfluoroalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, cloro, iodo,bromo, fluoro, hidróxi, alcóxi, arilóxi, carbóxi, amino, alquilamino,dialquilamino, acilamino, e carboxamido; e(b) realizar uma hidrogenação seletiva de composto 24 portratar um composto 24 com um reagente preparado de zinco, um sal de cobree um sal de prata para dar o composto 23.
12. Método de preparar um composto de fórmula 39,<formula>formula see original document page 52</formula>o método caracterizado pelo fato de compreender:(a) prover um composto de fórmula 40<formula>formula see original document page 52</formula>em que:A é hidróxi, alcóxi, arilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino,ou -OM, onde M é um cátion selecionado dentre o grupo consistindo deamônio, tetra-alquil amônio, Na, K, Mg, e Zn; eRa, Rb e Rc, são independentemente selecionados dentre ogrupo consistindo de hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, acila, silila,alcoxiacila e aminoacila;R3 é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio,alquila, perfluoroalquila, arila e heteroarila;R4 é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio,alquila, perfluoroalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, fluoro,hidróxi, alcóxi, arilóxi,R5 é selecionado dentre o grupo consistindo de (i)-(iv) como a seguir:i) CH2CH(R6)CH2, onde R6 é hidrogênio, alquila,perfluoroalquila, arila, heteroarila, fluoro, hidróxi ou alcóxi;ii) CH2C(R6R7)CH2, onde R6 e R7 são cada independentementealquila, perfluoroalquila, arila, fluoro, ou R e R7 são conectados juntos paraformar um anel carbocíclico ou heterocíclico;iii) CH2OCH2, CH2C(0)CH2, ou CH2CH2; e(iv) R5 é um anel carbocíclico, heterocíclico, arila ou heteroarila; e(b) realizar uma hidrogenação seletiva de composto 40 paradar o composto 39.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que a hidrogenação seletiva é realizada por catalisador Lindlar ehidrogênio.
14. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que a hidrogenação seletiva é realizada com um reagentepreparado a partir de zinco, um sal de cobre e um sal de prata.
15. Método de preparar um composto de fórmula 41,<formula>formula see original document page 53</formula>o método caracterizado pelo fato de compreender:(a) prover um composto de fórmula 42<formula>formula see original document page 54</formula>em que:A é hidróxi, alcóxi, arilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino,ou -OM, onde M é um cátion selecionado dentre o grupo consistindo deamônio, tetra-alquil amônio, Na, K, Mg, e Zn; eRa, Rb e Rc, são independentemente selecionados dentre ogrupo consistindo de hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, acila, silila,alcoxiacila e aminoacila;R2 e R3 são independentemente selecionados dentre o grupoconsistindo de hidrogênio, alquila, perfluoroalquila, arila e heteroarila;R4 é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio,alquila, perfluoroalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, fluoro,hidróxi, alcóxi, arilóxi,R5 é selecionado dentre o grupo consistindo de (i)-(iv) como aseguir:i) CH2CH(R6)CH2, onde R6 é hidrogênio, alquila,perfluoroalquila, arila, heteroarila, fluoro, hidróxi ou alcóxi;ii) CH2C(R6R7)CH2, onde R6 e R7 são cada independentementealquila, perfluoroalquila, arila, ou fluoro, ou R6 e R7 são conectados juntospara formar um anel carbocíclico ou heterocíclico;iii) CH2OCH2, CH2C(0)CH2, ou CH2CH2; e(iv) R5 é um anel carbocíclico, heterocíclico, arila ou heteroarila; eR8 e R9 são independentemente selecionados dentre o grupoconsistindo de hidrogênio, alquila, perfluoroalquila, alcóxi, arila e heteroarila,ou R8 e R9 são conectados juntos para formar um anel carbocíclico ouheterocíclico; e(b) realizar uma hidrogenação seletiva de composto 42 paradar o composto 41.
16. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que a hidrogenação seletiva é realizada por catalisador de Lindlarde hidrogênio.
17. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que a hidrogenação seletiva é realizada com um reagentepreparado a partir de zinco, um sal de cobre e um sal de prata.
18. Composto, caracterizado pelo fato de ter a fórmula 23,<formula>formula see original document page 55</formula>em que:Ra, Rb e Rc, são independentemente selecionados dentre ogrupo consistindo de hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, acila, silila,alcoxiacila e aminoacila;R1, R2 e R3 são independentemente selecionados dentre ogrupo consistindo de hidrogênio, alquila, perfluoroalquila, arila e heteroarila;Q é selecionado dentre o grupo consistindo de:-C(0)-A, -S02-A, -PO(OR)-A, onde A é hidróxi, alcóxi,arilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ou -OM, onde M é um cátionselecionado dentre o grupo consistindo de amônio, tetra-alquil amônio, Na, K,Mg, e Zn, e R é hidroxila ou alcóxi;Y, Z e W são ligadores independentemente selecionadosdentre o grupo consistindo de um anel contendo até 20 átomos e uma cadeiade até 20 átomos, desde que Y, Z e W independentemente podem incluir umou mais átomos de nitrogênio, oxigênio, enxofre ou fósforo, e ainda desde queY, Z e W independentemente podem incluir um ou mais substituintesselecionados dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquenila,alquinila, arila, heteroarila, cloro, iodo, bromo, fluoro, hidróxi, alcóxi, arilóxi,carbóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carboxamido, ciano,oxo, tio, alquiltio, ariltio, aciltio, alquilsulfonato, arilsulfonato, fosforila, esulfonila, e ainda desde que Y, Z e W também podem conter um ou maisanéis carbocíclico, heterocíclico, arila ou heteroarila fundidos, e desde quetodos ligadores Y são conectados no grupo C(R)OR adjacente via um átomode carbono; eG é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio,alquila, perfluoroalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, cloro, iodo,bromo, fluoro, hidróxi, alcóxi, arilóxi, carbóxi, amino, alquilamino,dialquilamino, acilamino, e carboxamido.
19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender um composto como definido na reivindicação 18; e um veículofarmaceuticamente aceitável.
20. Método de melhorar ou tratar uma doença ou condiçãoassociada com resposta inflamatória, doença cardiovascular e proliferaçãocelular anormal ou câncer, o método caracterizado pelo fato de compreender aadministração a um indivíduo de uma quantidade eficaz de um compostocomo definido na reivindicação 18.
21. Método de melhorar ou tratar uma doença ou condiçãoassociada com resposta inflamatória, doença cardiovascular e proliferaçãocelular anormal ou câncer, o método caracterizado pelo fato de compreender aadministração a um indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composiçãofarmacêutica como definido na reivindicação 19.
22. Composto, caracterizado pelo fato de ter a fórmula 39 ou afórmula 41, <formula>formula see original document page 56</formula>em que:A é hidróxi, alcóxi, arilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino,ou -OM, onde M é um cátion selecionado dentre o grupo consistindo deamônio, tetra-alquil amônio, Na, K, Mg, e Zn; eRa, Rb e Rc, são independentemente selecionados dentre ogrupo consistindo de hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, acila, silila,alcoxiacila e aminoacila;R2 e R3 são independentemente selecionados dentre o grupoconsistindo de hidrogênio, alquila, perfluoroalquila, arila e heteroarila;R4 é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio,alquila, perfluoroalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, fluoro,hidróxi, alcóxi, arilóxi,R5 é selecionado dentre o grupo consistindo de (i)-(iv) como aseguir:i) CH2CH(R6)CH2, onde R6 é hidrogênio, alquila,perfluoroalquila, arila, heteroarila, fluoro, hidróxi ou alcóxi;ii) CH2C(R6R7)CH2, onde R6 e R7 são cada independentementealquila, perfluoroalquila, arila, ou fluoro, ou R6 e R7 são conectados juntospara formar um anel carbocíclico ou heterocíclico;iii) CH2OCH2, CH2C(0)CH2, ou CH2CH2; e(iv) R5 é um anel carbocíclico, heterocíclico, arila ouheteroarila; e R8 e R9 são independentemente selecionados dentre o grupoconsistindo de hidrogênio, alquila, perfluoroalquila, alcóxi, arila e heteroarila,ou R8 e R9 são conectados juntos para formar um anel carbocíclico ouheterocíclico; e desde que o composto de fórmula 39 ou fórmula 41 não é umcomposto de fórmula 27, <formula>formula see original document page 57</formula> em que:A é hidróxi, alcóxi, arilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino,ou -OM, onde M é um cátion selecionado dentre o grupo consistindo deamônio, tetra-alquil amônio, Na, K, Mg, e Zn;Ra, Rb e Rc, são independentemente selecionados dentre ogrupo consistindo de hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, acila, silila,alcoxiacila e aminoacila.
23. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender um composto como definido na reivindicação 22, e um veículofarmaceuticamente aceitável.
24. Método de melhorar ou tratar uma doença ou condiçãoassociada com resposta inflamatória, doença cardiovascular e proliferaçãocelular anormal ou câncer, o método caracterizado pelo fato de compreender aadministração a um indivíduo de uma quantidade eficaz de um compostocomo definido na reivindicação 22.
25. Método de melhorar ou tratar uma doença ou condiçãoassociada com resposta inflamatória, doença cardiovascular e proliferaçãocelular anormal ou câncer, o método caracterizado pelo fato de compreender aadministração a um indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composiçãofarmacêutica como definido na reivindicação 23.
26. Composto, caracterizado pelo fato de terá fórmula 40 ou afórmula 42,<formula>formula see original document page 58</formula>em que:A é hidróxi, alcóxi, arilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino,ou -OM, onde M é um cátion selecionado dentre o grupo consistindo deamônio, tetra-alquil amônio, Na, K, Mg, e Zn; eRa, Rb e Rc, são independentemente selecionados dentre ogrupo consistindo de hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, acila, silila,alcoxiacila e aminoacila;R2 e R3 são independentemente selecionados dentre o grupoconsistindo de hidrogênio, alquila, perfluoroalquila, arila e heteroarila;R4 é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio,alquila, perfluoroalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, fluoro,hidróxi, alcóxi, arilóxi,R5 é selecionado dentre o grupo consistindo de (i)-(iv) como aseguir:i) CH2CH(R6)CH2, onde R6 é hidrogênio, alquila,perfluoroalquila, arila, heteroarila, fluoro, hidróxi ou alcóxi;ii) CH2C(R6R7)CH2, onde R6 e R7 são cada independentementealquila, perfluoroalquila, arila, ou fluoro, ou R6 e R7 são conectados juntospara formar um anel carbocíclico ou heterocíclico;iii) CH2OCH2, CH2C(0)CH2, ou CH2CH2; e(iv) R5 é um anel carbocíclico, heterocíclico, arila ouheteroarila; eR8 e R9 são independentemente selecionados dentre o grupoconsistindo de hidrogênio, alquila, perfluoroalquila, alcóxi, arila e heteroarila,ou R8 e R9 são conectados juntos para formar um anel carbocíclico ouheterocíclico.
27. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender um composto como definido na reivindicação 26, e um veículofarmaceuticamente aceitável.
28. Método de melhorar ou tratar uma doença ou condiçãoassociada com resposta inflamatória, doença cardiovascular e proliferaçãocelular anormal ou câncer, o método caracterizado pelo fato de compreender aadministração a um indivíduo de uma quantidade eficaz de um compostocomo definido na reivindicação 26.
29. Método de melhorar ou tratar uma doença ou condiçãoassociada com resposta inflamatória, doença cardiovascular e proliferaçãocelular anormal ou câncer, o método caracterizado pelo fato de compreender aadministração a um indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composiçãofarmacêutica como definida na reivindicação 27.
30. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionadodentre o grupo consistindo de compostos tendo as fórmulas geral 29 ou 43 - 47: <formula>formula see original document page 60</formula> em que:A é hidróxi, alcóxi, arilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino,ou -OM, onde M é um cátion selecionado dentre o grupo consistindo deamônio, tetra-alquil amônio, Na, K, Mg, e Zn; eRa e Rb são independentemente selecionados dentre o grupoconsistindo de hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, acila, silila, alcoxiacila eaminoacila;R2 é hidrogênio, alquila, perfluoroalquila, arila e heteroarila;R5 é selecionado dentre o grupo consistindo de (i)-(iv) como aseguir:i) CH2CH(R6)CH2, onde R6 é hidrogênio, alquila,perfluoroalquila, arila, heteroarila, fluoro, hidróxi ou alcóxi;ii) CH2C(R6R7)CH2, onde R6 e R7 são cada independentementealquila, perfluoroalquila, arila, ou fluoro, ou R6 e R' são conectados juntospara formar um anel carbocíclico ou heterocíclico;iii) CH2OCH2, CH2C(0)CH2, ou CH2CH2; e(iv) R5 é um anel carbocíclico, heterocíclico, arila ouheteroarila; e R8 e R9 são independentemente selecionados dentre o grupoconsistindo de hidrogênio, alquila, perfluoroalquila, alcóxi, arila e heteroarila,ou R8 e R9 são conectados juntos para formar um anel carbocíclico ouheterocíclico; ecada dos três grupos R em SiR3 é independentementeselecionado dentre um grupo consistindo de alquila, arila e alcóxi.
31. Método de preparar um composto isotopicamente rotuladode fórmula 49,<formula>formula see original document page 61</formula>o método caracterizado pelo fato de compreender:(a) prover um composto da fórmula geral 48:<formula>formula see original document page 61</formula>em que RA e RB são independentemente selecionados dentre o grupoconsistindo de alquila, perfluoroalquila, alquenila, arila ou heteroarila.(b) submeter o composto de fórmula 48 a uma hidrogenaçãoseletiva usando zinco ativado na presença de um álcool deuterado ou umsolvente aquoso contendo água deuterada.
32. Método de preparar um composto isotopicamente rotuladode fórmula 50;<formula>formula see original document page 61</formula>o método caracterizado pelo fato de compreender:(a) prover um composto da fórmula geral 48: <formula>formula see original document page 62</formula> em que RA e RB são independentemente selecionados dentre o grupoconsistindo de alquila, perfluoroalquila, alquenila, arila ou heteroarila.(b) submeter o composto de fórmula 48 a uma hidrogenaçãoseletiva usando zinco ativado na presença de um álcool tritiado ou umsolvente aquoso contendo água tritiada.
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