ES2959036T3 - Soluciones inyectables estables de noradrenalina libres de antioxidantes - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere a un proceso para producir una solución inyectable estable que contiene noradrenalina, que comprende los siguientes pasos: (a) disolver noradrenalina y opcionalmente uno o más excipientes en agua desoxigenada o desgasificada, para producir una solución que contiene noradrenalina; (b) distribuir la solución de noradrenalina en una corriente de gas inerte en un recipiente; (c) esterilizar la solución que contiene, antes del paso (b) y/o después del paso (d); (d) sellar herméticamente el recipiente; (e) en el que la concentración de oxígeno en la solución que contiene noradrenalina es inferior a 300 ppbw inmediatamente después de sellar el recipiente; y (f) en el que la concentración de oxígeno en el espacio superior inmediatamente después de sellar el recipiente es como máximo del 1,0 por ciento v/v. También se refiere a un producto farmacéutico que se puede obtener en particular mediante el proceso anterior, y al uso de una atmósfera de gas que comprende una concentración de oxígeno inferior al 1,0 por ciento v/v, como espacio de cabeza en un recipiente que comprende una solución que contiene noradrenalina. Finalmente, se trata de un proceso para reducir el número de partículas subvisibles en una solución que contiene noradrenalina. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Soluciones inyectables estables de noradrenalina libres de antioxidantes
Antecedentes de la invención
La presente invención se enmarca dentro del campo técnico de las soluciones estables de noradrenalina libres de agentes quelantes y antioxidantes que son muy estables. En particular, se refiere a tales soluciones inyectables estables de noradrenalina, que tienen cifras bajas de partículas subvisibles. Las soluciones son en particular muy estables incluso tras un almacenamiento prolongado. La presente invención también trata de procedimientos para producir dichas soluciones estables de noradrenalina libres de agentes quelantes y antioxidantes, y los usos.
La noradrenalina (N-desmetilepinefrina) (también conocida como norepinefrina) es un potente fármaco asimpaticomimético y un neurotransmisor fisiológico con la estructura central típica de las fenilalquilaminas (2-fenil-1-aminoetano). Las sales de hidrogenotartrato e hidrocloruro se usan ampliamente en soluciones inyectables para el tratamiento agudo de la hipotensión, los choques anafilácticos y como aditivos vasoconstrictores en formulaciones anestésicas locales para prolongar el efecto analgésico. La noradrenalina se administra comúnmente en forma de solución, mediante infusión intravenosa lenta, y encuentra aplicación en caso de colapso cardiovascular, en estados de choque asociados con baja resistencia periférica, el llamado choque séptico, y para restablecer y mantener los niveles de presión arterial fisiológica.
En la técnica deben distinguirse diferentes categorías de composiciones o soluciones de noradrenalina, teniendo cada una sus propios y diferentes requisitos técnicos y antecedentes.
Las soluciones de noradrenalina de alta concentración convencionales, p. ej. envasadas en viales o ampollas, se diluyenin situen el hospital en la bolsa de infusión/solución inyectable. Estas soluciones de noradrenalina diluidas de baja concentración son para uso inmediato mediante inyección o infusión, y tienen una estabilidad y vida útil limitadas. Además, existen soluciones de noradrenalina (de baja concentración) que contienen antioxidantes y/o agentes quelantes (u otros conservantes) para permitir su estabilización. Los documentos WO 2018/140894 A1 y US 2016/0058715 A1 divulgan bolsas de alto volumen listas para usar de bitartrato de noradrenalina y proponen EDTA como agente quelante y eliminador de oxígeno.
Los requisitos técnicos de las soluciones de noradrenalina antes mencionadas son totalmente diferentes del campo actual de soluciones de noradrenalina estables libres de antioxidantes y/o agentes quelantes.
Por el contrario, la presente invención aborda el problema de proporcionar una solución de noradrenalina muy estable libre de agentes quelantes, antioxidantes (tales como sulfitos) y agentes conservantes. También aborda el problema de encontrar un método para producir dicha solución de noradrenalina libre de agentes quelantes, antioxidantes (tales como sulfitos) y agentes conservantes en condiciones que promuevan y aseguren un alto nivel de estabilidad durante el almacenamiento, y definir los umbrales clave de oxígeno usando gas inerte durante el método de producción.
El documento US 2005/0070613 A1 divulga a este respecto un método para producir soluciones estabilizadas libres de agentes quelantes y antioxidantes, a base de sustancias fenólicas, que consiste en la desoxigenación de las soluciones con un gas inerte, y en la desoxigenación de los gases retenidos de los recipientes, de las tuberías de fabricación y la inertización de ampollas y matraces que contienen la solución con un gas raro inerte denso tal como el argón, a baja temperatura y con el pH ajustado por encima de 3,0 y por debajo de 5,0, para obtener soluciones estables de sustancias fenólicas que no contengan más de 0,02 ppm de oxígeno en la solución, que se filtra mediante doble filtración esterilizante útil para tratamiento terapéutico de seres humanos o animales. En cuanto a las soluciones de noradrenalina y su producción, el documento US2005/0070613 A1 divulga en el Ejemplo 1 un control "perfecto" del oxígeno disuelto a lo largo de las etapas de fabricación. El oxígeno disuelto en los productos terminados tiene una especificación de ≤ 3 ppm. Se divulgan valores medios de 0,98 o 0,83 ppm, respectivamente (véase el párrafo [0105]). No se especifica ningún umbral de oxígeno específico para el espacio libre de los recipientes en el documento US2005/0070613 A1. Se analizó el contenido de argón, nitrógeno y oxígeno (véase el párrafo [0108]) y se encontró que el contenido de oxígeno en el espacio libre estaba entre 3,0 y 1,8% v/v. Algunos de los valores para la composición del espacio libre no suman ni mucho menos el 100% y son evidentemente erróneos.
La Patente de EE. UU. N° 10.251.848 divulga la importancia del pH para la estabilidad de la noradrenalina, además de la necesidad de limitar las concentraciones de oxígeno disuelto en el producto terminado. No se divulga ninguna especificación para el espacio libre del producto terminado.
El documento US2017/049720A se refiere a un procedimiento para producir una solución inyectable estable con bajo contenido de noradrenalina, que incluye disolver noradrenalina y opcionalmente un excipiente en agua desoxigenada o desgasificada, filtrar la solución de noradrenalina resultante en una corriente de nitrógeno, distribuir la solución en una corriente de nitrógeno, y esterilización, preferiblemente en caliente. Además, divulga una solución inyectable estable con bajo contenido de noradrenalina, sustancialmente libre de agentes antioxidantes y conservantes, así como sus usos en los campos médico y farmacéutico.
Si bien los mecanismos de degradación de la noradrenalina han recibido mucha atención a lo largo de los años, se ha prestado muy poca atención a las partículas subvisibles y a los mecanismos para su control. Esto a pesar de las normas requeridas, como la Farmacopea de los Estados Unidos (USP), que impone límites a las partículas subvisibles en soluciones inyectables en el capítulo 788.
Traun et al., International Journal of Pharmacy Compounding, vol. 10 N° 3, mayo/junio de 2006, presenta que las partículas subvisibles en productos inyectables estériles pueden originarse a partir de muchas fuentes, incluida la solución misma y sus ingredientes, el procedimiento de producción y sus variables (por ejemplo, ambiente, equipo, personal), el envasado del producto y la preparación del producto para administración (por ejemplo, manipulación del producto, el ambiente en el que se prepara). Sin embargo, se ha publicado muy poco sobre la formación de partículas subvisibles por soluciones de noradrenalina.
Lo que se necesita son nuevos métodos y formulaciones para controlar la estabilidad de los productos/las soluciones farmacéuticos inyectables de noradrenalina libres de antioxidantes (tales como sulfito o sulfitos o ácido ascórbico) y/o agentes quelantes (tales como EDTA, EGTA, DTPA y similares), particularmente para controlar la generación de partículas subvisibles en tales soluciones de noradrenalina (de baja concentración).
Compendio de la invención
Durante el desarrollo de los diferentes aspectos de la presente invención, los inventores han realizado varios hallazgos importantes para la reducción de partículas subvisibles y la estabilidad de las formulaciones de noradrenalina. Por ejemplo, se descubrió sorprendentemente que la formación de partículas subvisibles se puede controlar limitando la cantidad de oxígeno en el espacio libre hasta niveles en los que no se pueda observar degradación del oxígeno. También se encontró inesperadamente que tanto el contenido de oxígeno en el espacio libre como el contenido de oxígeno disuelto en la solución deben controlarse estrictamente dentro de los límites divulgados en el presente documento, a fin de garantizar números bajos de partículas subvisibles durante el almacenamiento. Si bien las partículas subvisibles en soluciones de noradrenalina (diluidas) no parecen ser el resultado de la oxidación, ya que su formación se produce a concentraciones por debajo de las cuales se observa degradación oxidativa, la concentración de oxígeno en el espacio libre sí afecta a su formación. En consecuencia, la producción de partículas subvisibles se puede controlar limitando la cantidad de oxígeno en el espacio libre del producto farmacéutico hasta niveles por debajo de los cuales no se pueda observar degradación oxidativa.
Según un primer aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para producir una solución que contiene noradrenalina, libre de antioxidantes (tales como sulfito o sulfitos o ácido ascórbico) y en particular también libre de agentes quelantes, que comprende las siguientes etapas:
a. disolver noradrenalina y opcionalmente uno o más excipientes en agua desoxigenada o desgasificada, a fin de producir una solución que contiene noradrenalina;
b. distribuir la solución de noradrenalina en una corriente de gas inerte hacia un recipiente,
c. opcionalmente esterilizar la solución que contiene noradrenalina, antes de la etapa b) y/o después de la etapa d),
d. sellar herméticamente el recipiente,
e. caracterizado por que la concentración de oxígeno en la solución que contiene noradrenalina es inferior a 300 ppmmp inmediatamente después de sellar el recipiente; y la concentración de oxígeno en el espacio libre, en particular inmediatamente después de sellar el recipiente, es como máximo del 1,0 por ciento v/v.
Así, se ha encontrado sorprendentemente que un espacio libre (gaseoso) por encima de/en contacto con una solución de noradrenalina, teniendo el espacio libre una concentración de oxígeno de como máximo el 1,0 por ciento v/v, preferiblemente menos del 1,0 por ciento v/v, más preferiblemente el 0,95% v/v o menos, aún más preferiblemente el 0,9% v/v o menos, aún más preferiblemente el 0,8% v/v o menos, permite reducir significativamente la formación de partículas subvisibles en la solución de noradrenalina.
Según una realización preferida, el susodicho contenido de oxígeno en el espacio libre debería estar presente en el recipiente inmediatamente después de sellar el recipiente. En la técnica se conocen métodos tanto disruptivos como no disruptivos para determinar el contenido de oxígeno en el espacio libre y la solución, incluida la farmacopea. Un método no invasivo es la espectroscopia de modulación de frecuencia (FMS), donde la luz procedente de un láser semiconductor del infrarrojo cercano se sintoniza para que coincida con la frecuencia de vibración interna de la molécula de oxígeno en el recipiente (véase, por ejemplo, https://www.lighthouseinstruments.com/uploads/New_documents_9Jan2015/LIGHTHOUSE_Oxygen_Monitoring_Ap pNote102_2015_PRINT.pdf), aunque existen otros métodos, incluidos los métodos electroquímicos. Otra forma es una extracción invasiva, donde se rompe físicamente el recipiente y se toma una muestra del espacio libre y/o de la solución. Otra forma es calcular el contenido basándose en otros valores de oxígeno. Así, por ejemplo, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, es posible calcular la concentración del oxígeno en el espacio libre inmediatamente después de sellar el recipiente conociendo el contenido de oxígeno en la solución inmediatamente después de llenar el recipiente, el contenido de oxígeno en la solución o el espacio libre en equilibrio, el volumen del espacio libre y el volumen total del recipiente. En un ejemplo, se puede usar un analizador de oxígeno serie 3600 (Orbisphere, CH) según las instrucciones del fabricante. Véase también, p. ej., J. Pharm. Biomed. Anal., 10 de septiembre de 2008; 48(1): 8-12; "A novel GC-MS method for rapid determination of headspace oxygen in vials of pharmaceutical formulations" L. Wu et al.
Sorprendentemente, se encontró que un contenido de oxígeno muy limitado y específico del espacio libre en el recipiente (junto con un contenido específico de oxígeno disuelto en la solución en el recipiente) es importante para prevenir o minimizar la formación de partículas subvisibles. Se supone - sin limitarse a esta teoría - que después de (llenar y) sellar el recipiente, también antes de que se puedan alcanzar las condiciones de equilibrio, la zona de contacto entre la solución de noradrenalina y el espacio libre es de gran importancia en cuanto a la cuestión de si o hasta que punto se forman partículas subvisibles. En esta zona de contacto, el oxígeno en el espacio libre se encuentra con la noradrenalina en la solución y pueden producirse diferentes interacciones y reacciones dependiendo de la concentración de oxígeno en el espacio libre.
Sorprendentemente, esto se encontró incluso con un nivel de oxígeno que no parece ser decisivo en cuanto a la degradación oxidativa de la noradrenalina, según se comprueba mediante la formación de arterenona como producto de degradación oxidativa de la noradrenalina.
Preferiblemente, se usa noradrenalina como su isómero (R). En particular, es enantiómeramente sustancialmente pura, es decir, al menos el 98% en peso de la noradrenalina total presente es (R)-noradrenalina.
Además, según otra realización preferida de la invención, se encontró que la formación de partículas subvisibles es incluso menor si la concentración de oxígeno en el espacio libre inmediatamente después de sellar el recipiente con la solución de noradrenalina está dentro de un cierto intervalo bajo de aproximadamente el 0,2 a aproximadamente el 1,0 por ciento v/v, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente el 0,3 a aproximadamente el 0,95 por ciento v/v, en particular de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 0,95 por ciento v/v. Así, se observó que una concentración de oxígeno extremadamente baja cercana a cero en el espacio libre conduce a la formación de más partículas subvisibles en comparación con una concentración de oxígeno ligeramente superior dentro de los intervalos antes mencionados. Se supone que estas concentraciones de oxígeno extremadamente bajas cercanas a cero conducen a diferentes interacciones y reacciones de la noradrenalina que incrementan la formación de partículas subvisibles.
Se encontró además que las condiciones para la formación de partículas subvisibles también están influenciadas por la concentración de oxígeno en la solución que contiene noradrenalina que entra en contacto con el espacio libre. Así, la concentración de oxígeno disuelto en la solución de noradrenalina debe ser inferior a 300 ppmmp, preferiblemente inferior a 100 ppmmp, inmediatamente después de sellar el recipiente. Nuevamente, se supone que una baja concentración de oxígeno disuelto en la solución de noradrenalina influye en las condiciones que conducen a la formación de partículas subvisibles en la superficie/zona de contacto con el espacio libre.
Dentro de la presente invención, se entiende que la noradrenalina, también llamada norepinefrina, abarca la base libre de noradrenalina así como todas las sales farmacéuticamente aceptables, o sus mezclas. Preferiblemente, pero sin limitarse, abarca el bitartrato (hidrogenotartrato) o sales clorhídricas de noradrenalina, en particular la sal de bitartrato.
Dentro de la presente invención, los términos "solución de noradrenalina" y "solución que contiene noradrenalina" se usan como sinónimos y abarcan una solución, preferiblemente una solución acuosa, de noradrenalina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Dentro de la presente invención, "inyectable" significa adecuado para inyectarse en un paciente (ser humano o animal). Típicamente, la solución de noradrenalina de la invención se administra mediante inyección intravenosa o intraarterial. En ciertas realizaciones, se proporciona una infusión de una cantidad terapéuticamente activa de la solución de noradrenalina según la invención.
Con respecto a la ausencia de antioxidantes, dentro de un aspecto preferido de la presente invención, el término "antioxidante" significará cualquier antioxidante que contenga azufre y/o sulfito tal como sulfito sódico, bisulfito sódico, metabisulfito sódico o sus mezclas. En una realización más preferida, "antioxidante" incluye adicionalmente cualquiera del grupo de antioxidantes sin sulfito incluyendo hidroxilanisol butilado, ácido ascórbico, galato de propilo, vitamina E, alfa-tocoferol, hidroxitolueno butilado o ácido ascórbico, o sus mezclas. Según una realización de la presente invención, cuando en el presente documento se dice que una formulación carece de antioxidantes, se entenderá que la formulación podría definirse como carente de cualquier antioxidante tal como se usa tradicionalmente ese término en la técnica, según se describe, por ejemplo., en Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6a edición, 2009.
Con respecto a la ausencia de agentes quelantes, dentro de un aspecto preferido de la presente invención, el término "agente o agentes quelantes" significará un quelador de iones metálicos seleccionado del grupo que consiste en EDTA (ácido edético), EGTA y ácido dietilentriaminopentaacético, o sus mezclas, en particular en concentraciones en la solución a una concentración de entre aproximadamente 1 y 100 μg/ml. En un aspecto más preferido de la presente invención, "agente quelante" o "quelador" incluye ácidos tricarboxílicos y ácidos aminopolicarboxílicos tales como ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), ácido etilenglicol-bis(3-aminoetil-éter)-N,N,N’,N’-tetraacético (EGTA) y penta(carboximetil)dietilentriamina (o ácido dietilentriaminopentaacético; DTPA), y sus sales e hidratos, y opcionalmente diversos ácidos dicarboxílicos.
Según una realización de la presente invención, las soluciones de noradrenalina que se describen en el presente documento están libres de cualquier agente quelante conocido en la técnica que se añada a una solución de noradrenalina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para proteger la noradrenalina de la degradación. Según una realización de la presente invención, cuando en el presente documento se dice que una formulación carece de agentes quelantes, se entenderá que la formulación podría definirse como carente de cualquier agente quelante tal como se usa tradicionalmente ese término en la técnica, como se describe, por ejemplo, en Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6a edición, 2009. Ejemplos de agentes quelantes incluyen en particular queladores de iones metálicos, tales como EDTA, EGTA, DTPA y similares.
En una realización particularmente preferida de la presente invención, "libre de antioxidantes" significa libre de sulfito o sulfitos, incluyendo bisulfito o bisulfitos y metabisulfito o metabisulfitos, y, preferiblemente, "libre de agentes quelantes" significa libre de EDTA (incluyendo ácido edético o cualquiera de sus sales tales como edetato disódico), EGTA y/o DTPA.
Una solución de noradrenalina de "baja concentración" o "muy baja concentración", dentro de los diferentes aspectos de la invención según se divulga en el presente documento, es una solución de noradrenalina que tiene una concentración de 0,1 mg/ml o menos. Según una realización y definición preferidas, la concentración "baja" o "muy baja" de noradrenalina en la solución que contiene noradrenalina es inferior a 0,1 mg/ml, preferiblemente igual o inferior a 0,06 mg/ml, más preferiblemente inferior a 0,04 mg/ml, en particular inferior a 0,025 mg/ml. Según una realización más preferida, la concentración de noradrenalina en la solución de noradrenalina de concentración "baja" o "muy baja" está en el intervalo de 0,001 a 0,04 mg/ml.
Preferiblemente, dentro de la presente invención, el término "estable" en relación con una solución de noradrenalina significa que contiene menos del 0,5%, en particular menos del 0,05% en peso de arterenona, basado en el peso total de noradrenalina presente en la solución. Según una realización, el producto farmacéutico también se puede definir basándose de su estabilidad y la presencia de impurezas (es decir, subproductos del procedimiento de fabricación de noradrenalina, degradantes de noradrenalina y contaminantes, pero excluyendo disolventes residuales) en la solución. En realizaciones preferidas, la solución comprende no más del 1%, 0,5%, 0,2% o incluso 0,1% (p/p) de impurezas y degradantes de noradrenalina.
Las concentraciones de noradrenalina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma generalmente se calculan y se indican como base libre de noradrenalina, a menos que se indique lo contrario. Además, las concentraciones de noradrenalina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se indican como mg o μg, calculados como base libre de noradrenalina, por ml de la solución total, a menos que se indique lo contrario. La concentración de oxígeno se indica como porcentaje (%) v/v para el espacio libre (basado en el volumen total del espacio libre), o ppmmp (partes por mil millones en peso) para el oxígeno disuelto. Preferiblemente, el espacio libre, aparte de la concentración de oxígeno indicada, consiste o consiste esencialmente únicamente en gases inertes como se especifica en el presente documento, o mezclas de los mismos. Así, el oxígeno es el único gas en el espacio libre que puede oxidar la noradrenalina. Preferiblemente, el espacio libre contiene al menos el 90% v/v, más preferiblemente al menos el 95% v/v de nitrógeno y/o argón, más preferiblemente al menos aproximadamente el 98 o aproximadamente el 99% v/v. Se prefiere además que el nitrógeno sea el único gas inerte usado en el espacio libre. Más preferiblemente, aparte del oxígeno así como del nitrógeno y/o argón (como gases inertes preferidos, véase anteriormente), los únicos gases que pueden estar presentes en el espacio libre son los presentes en el aire, en una cantidad inferior al 0,05% v/v, en particular inferior al 0,005% v/v, aparte del CO2 , incluso inferior al 1x10-4% v/v. Así, como el espacio libre está protegido del oxígeno (y del aire) durante la producción, los vestigios de componentes del aire que pueden estar presentes en el espacio libre son preferiblemente muy bajos.
El término "partículas subvisibles", según se usa en el presente documento, significa partículas subvisibles > 10 μm y/o partículas subvisibles > 25 μm. Según la presente invención y sus diferentes aspectos, se reduce la formación de partículas subvisibles de al menos una de las categorías antes mencionadas, es decir, partículas subvisibles > 10 μm o partículas subvisibles > 25 μm. Más preferentemente, ambas categorías de partículas subvisibles, es decir, partículas subvisibles > 10 μm y partículas subvisibles > 25 μm, se reducen según la presente invención. Estas categorías se determinan comúnmente según las normas farmacéuticas. Las cifras de partículas subvisibles se midieron usando la prueba de conteo de partículas con oscurecimiento de la luz prescrita por la USP (Farmacopea de los Estados Unidos) capítulo 788 (oficial a partir del 1 de mayo de 2013). Todas las pruebas se realizaron según los métodos de estabilidad prescritos por la Intenational Conference on Harmonization, ICH Q1A (R2) (en vigor desde el 1 de agosto de 2003). Según otra realización, también se puede usar la prueba de conteo de partículas con oscurecimiento de la luz que se describe en Farmacopea Europea 10.0, Capítulo 2.9.19., páginas 360 a 362.
Según una realización preferida, que hace referencia a todos los aspectos de la presente invención, incluido el procedimiento para producir una solución que contiene noradrenalina, la solución obtenida, el producto farmacéutico, el procedimiento para reducir la formación de partículas subvisibles y los usos según la invención que se describen en el presente documento, las cifras de partículas subvisibles > 10 μm por ml de solución que contiene noradrenalina son inferiores a 10, preferiblemente inferiores a 5, en particular inferiores a 3, después de 3 meses de almacenamiento, o preferiblemente incluso 6 meses de almacenamiento en un recipiente herméticamente sellado a 25°C y 60% de humedad relativa (HR). Después de 24 meses de almacenamiento en un recipiente herméticamente sellado a 25°C y 60% de humedad relativa (HR), las cifras de partículas subvisibles > 10 μm por ml de solución que contiene noradrenalina son inferiores a 50, preferiblemente inferior a 40, en particular inferior a 30.
Aún más preferiblemente, las cifras de partículas subvisibles > 25 μm por ml de solución que contiene noradrenalina son inferiores a 2, preferiblemente 1 o menos después de 12 meses de almacenamiento, o preferiblemente 24 meses de almacenamiento en un recipiente herméticamente sellado a 25°C y 60% de humedad relativa. (RH).
En realizaciones particularmente preferidas, la solución de noradrenalina de la invención mantendrá las susodichas cifras de partículas subvisibles durante 12 o incluso 24 meses cuando se almacena a 25°C protegida de la luz. El producto farmacéutico experimentará preferiblemente un incremento en la cifra de partículas subvisibles > 10 μm de no más del 100%, 200%, 300%, 400% o 500% durante 12 meses cuando se almacene a 25°C y 60% de humedad relativa protegido de la luz. Alternativamente o además, el producto farmacéutico experimentará preferiblemente un incremento en la cifra de partículas subvisibles > 25 μm de no más del 100%, 200%, 300%, 400% o 500% durante 12 meses cuando se almacene a 25°C y 60% de humedad relativa protegido de la luz.
La etapa a) del procedimiento que se define anteriormente se puede realizar como se describe en el documento WO2015/128418 A1.
Así, en la etapa a), típicamente el agua usada para preparar la solución es agua desgasificada o desaireada, destilada, estéril y libre de pirógenos para uso farmacéutico. Según algunas realizaciones, el agua desoxigenada o desgasificada se obtiene soplando o burbujeando una corriente de gas inerte.
En general, para todos los diferentes aspectos de la presente invención que se divulgan en el presente documento, "gas inerte" abarca cualquier gas inerte conocido en la técnica, tal como nitrógeno o argón, u otros gases nobles o sus mezclas. Los gases inertes preferidos se seleccionan entre argón y nitrógeno y combinaciones de los mismos, siendo particularmente preferido el nitrógeno. Así, según una realización más preferida, el gas inerte es nitrógeno.
La noradrenalina y opcionalmente cualquier excipiente o excipientes se disuelven en agua. Según una realización preferida, la disolución se puede llevar a cabo dentro de un recipiente inerte adecuado, en el que se ha retirado el aire o el oxígeno mediante el paso de un gas inerte. Según otra realización preferida, durante la disolución de la noradrenalina se puede soplar un gas inerte en el recipiente o depósito de la solución, para retirar el oxígeno residual. Esta purga con gas inerte puede prolongarse para reducir aún más el nivel de oxígeno disuelto en la solución. Al finalizar la etapa a) del procedimiento, la solución de noradrenalina obtenida tiene un contenido de oxígeno residual (oxígeno disuelto) igual o inferior a 300 ppmmp, preferiblemente igual o inferior a 100 ppmmp.
En una realización preferida, el pH de la solución acuosa de noradrenalina se ajusta hasta un pH ácido. Según otra realización preferida, el pH de la solución de noradrenalina se ajusta dentro de un intervalo de 3,0 a 4,5. En algunas realizaciones, el pH puede estar en el intervalo de 3,2 a 3,6, más preferiblemente dentro de un intervalo de 3,3 a 3,6. El pH puede ajustarse mediante cualquier ácido adecuado, por ejemplo, típicamente añadiendo HCl, p.ej. HCl 1 N. Para incrementar el pH de la solución de noradrenalina, si se desea, se puede usar cualquier base conocida en la técnica, tal como NaOH. En la etapa b), la solución de noradrenalina se distribuye en recipientes adecuados. Se puede utilizar cualquier recipiente adecuado hecho de cualquier material adecuado conocido en la técnica para comercializar soluciones de noradrenalina, en particular soluciones de noradrenalina inyectables. Según una realización preferida, el recipiente es una ampolla o un vial, más preferiblemente una ampolla o un vial de vidrio. Los recipientes pueden despirogenarse, opcionalmente en presencia de gas inerte. Se tiene especial cuidado en minimizar o evitar que entre oxígeno o aire en el recipiente durante la etapa b) de distribución (llenado). Como se encontró que tanto el contenido de oxígeno en el espacio libre como el contenido de oxígeno disuelto en la solución tienen que controlarse estrictamente dentro de los límites divulgados en el presente documento, los parámetros de los dispositivos y entornos de distribución tanto para la etapa b) como también para la etapa c) (véase posteriormente) están optimizados y verificados para alcanzar constantemente los niveles de oxígeno deseados. Medidas adicionales pueden comprender incrementar el flujo y la inserción directa de un gas inerte en el recipiente durante la etapa de distribución b), p.ej. mediante el uso de un dispositivo de aguja coaxial que distribuye tanto la solución de noradrenalina como un gas inerte o una mezcla de gases inertes desde dos canales de flujo coaxiales al recipiente, o la aplicación de una gota de nitrógeno líquido al recipiente después de distribuir (llenar) completamente la solución de noradrenalina en el recipiente, pero antes de que se selle el recipiente. También es posible colocar el dispositivo usado para la distribución de la solución en el recipiente en un ambiente con oxígeno reducido o sustancialmente libre de oxígeno para minimizar aún más la cantidad de oxígeno que ingresa al recipiente, y usar conductos de llenado cerrados que excluyan la entrada de oxígeno.
Los medios como tales para lograr las concentraciones de oxígeno en la solución de noradrenalina y el espacio libre que se especifican en la presente invención son generalmente conocidos en la técnica, pero deben aplicarse de manera cuidadosa, comprobando constantemente la concentración de oxígeno en la solución y en el espacio libre por encima de la solución de noradrenalina para proporcionar los niveles de oxígeno deseados.
Según la etapa c), la solución se esteriliza por medios conocidos. Dichos medios conocidos en la técnica comprenden, por ejemplo, filtración estéril, tratamiento térmico y/o irradiación, en particular filtración estéril y/o tratamiento térmico. El tratamiento térmico, si se realiza, se puede efectuar típicamente a temperaturas superiores a 100°C, durante un tiempo adecuado para la esterilización, por ejemplo, igual o superior a 15 minutos. Preferiblemente, el tratamiento térmico puede ser una esterilización térmica durante 15 minutos a 121 °C, en particular en un autoclave.
La filtración estéril, si se realiza, se puede hacer haciendo pasar la solución que contiene noradrenalina a través de un filtro del tipo para esterilización, como se conoce en la técnica. El paso de la solución de noradrenalina a través del filtro se puede acelerar soplando una corriente de gas inerte que actúa como vehículo. Los filtros adecuados son los usados en la tecnología farmacéutica para la preparación de soluciones inyectables estériles.
Según la etapa c), la esterilización (opcional) de la solución se puede realizar antes de la etapa b) y/o después de la etapa d) anterior. Según una realización preferida, la esterilización de la solución se realiza antes de la etapa b), es decir, antes de distribuir la solución de noradrenalina en una corriente de gas inerte hacia un recipiente, mediante filtración estéril. Según otra realización preferida de la invención, la esterilización de la solución se realiza o se realiza adicionalmente después de la etapa d) mediante tratamiento térmico como se describe anteriormente.
Según una realización preferida adicional, antes de la etapa b) se realiza una esterilización de la solución mediante filtración estéril y a continuación de nuevo después de la etapa d), mediante tratamiento térmico.
Según la etapa d), el recipiente se sella herméticamente. El sellado se puede realizar de cualquier manera convencional, teniendo cuidado de que durante la etapa de sellado se mantenga el oxígeno (o aire) fuera del recipiente, p. ej. mediante un flujo de gas inerte (tal como a través de una aguja coaxial), aplicando una gota de nitrógeno líquido en el recipiente antes de sellar, o aplicando vacío o atmósfera de gas inerte. De manera similar a lo mencionado para la etapa b) anterior, el dispositivo usado para sellar el recipiente se puede colocar en un ambiente con oxígeno reducido o sustancialmente libre de oxígeno para minimizar aún más la cantidad de oxígeno que entra al recipiente durante la etapa de sellado d). Por supuesto, se puede usar una combinación de estas medidas.
Puede usarse cualquier recipiente adecuado hecho de cualquier material adecuado conocido en la técnica para soluciones de noradrenalina, en particular soluciones de noradrenalina inyectables. Dependiendo del tipo de recipiente usado, la etapa de sellado d) puede comprender termosellado (tal como para una ampolla) o la aplicación de una cápsula estanca (para viales). Según una realización preferida, el recipiente es una ampolla o vial, más preferiblemente una ampolla o vial de vidrio.
Preferiblemente, las etapas del procedimiento de producción de una solución de noradrenalina que se describen en el presente documento se llevan a cabo en ambientes estériles para evitar la contaminación bacteriana de la solución de noradrenalina.
Según una realización ventajosa adicional de la invención, el volumen del espacio libre es inferior al 11%, preferiblemente inferior al 10%, más preferiblemente inferior al 9%, más preferiblemente inferior al 8% del volumen de la solución que contiene noradrenalina, y opcionalmente, el volumen del espacio libre es al menos el 1%, preferiblemente al menos el 2,5% del volumen de la solución que contiene noradrenalina. Así, se encontró que minimizar el volumen del espacio libre en relación con el volumen de la solución de noradrenalina en el recipiente es una forma conveniente de minimizar aún más la formación de partículas subvisibles y mejorar la estabilidad de la solución de noradrenalina.
Según un aspecto adicional de la presente invención, la concentración de oxígeno en la solución que contiene noradrenalina en el recipiente herméticamente sellado tras el equilibrio a 25°C (60% de HR) es inferior a 600 ppmmp, preferiblemente inferior a 340 ppmmp. Se ha descubierto que estos umbrales para la concentración de oxígeno en equilibrio en la solución de noradrenalina pueden minimizar sorprendentemente la formación de partículas subvisibles y mejorar la estabilidad de la solución de noradrenalina. La importancia de la concentración de oxígeno en equilibrio no ha sido reconocida en la técnica anterior, centrándose únicamente en la concentración de oxígeno en la solución de noradrenalina cuando se carga en el recipiente, y sin reconocer el impacto significativo del cambio en el oxígeno disuelto una vez que se equilibra dentro del recipiente sellado.
Según la invención, la noradrenalina está libre de agentes antioxidantes (antioxidantes), y preferiblemente también de agentes quelantes. Los antioxidantes son conocidos por el experto en la técnica, e incluyen en particular sulfito o sulfitos o bisulfito o bisulfitos o ácido ascórbico. Los agentes quelantes también son conocidos por el experto e incluyen, por ejemplo, EDTA.
En una realización particularmente preferida de la presente invención, "libre de antioxidantes" significa libre de sulfito o sulfitos, incluyendo bisulfito o bisulfitos y metabisulfito o metabisulfitos, y, preferiblemente, "libre de agentes quelantes" significa libre de EDTA, EGTA. y/o DTPA.
Preferiblemente, está libre de antioxidantes y agentes quelantes u otros conservantes. Sorprendentemente, se ha encontrado que las soluciones de noradrenalina según la presente invención son muy estables y tienen cifras bajas de partículas subvisibles, incluso después de un almacenamiento prolongado, en ausencia de antioxidantes y ausencia de agentes quelantes u otros conservantes. Sorprendentemente, no se necesita refrigeración ni protección contra la luz.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se ha encontrado que si la concentración de oxígeno en la solución que contiene noradrenalina es inferior a 300 ppmmp inmediatamente después de sellar el recipiente; y la concentración de oxígeno en el espacio libre inmediatamente después de sellar el recipiente es como máximo del 1,0 por ciento v/v, la formación de partículas subvisibles se puede controlar particularmente bien en soluciones de noradrenalina de concentración baja o muy baja, que tienen en particular concentraciones de 0,1 mg/ml o menos, que por lo demás son particularmente sensibles a problemas de estabilidad y oxidación. Así, según una realización preferida de la invención, la concentración de noradrenalina en la solución que contiene noradrenalina es inferior a 0,1 mg/ml, preferiblemente igual o inferior a 0,06 mg/ml, más preferiblemente inferior a 0,04 mg/ml, en particular inferior a 0,025 mg/ml. Según una realización más preferida, la concentración de noradrenalina en la solución de noradrenalina está en el intervalo de 0,001 a 0,04 mg/ml.
Como se mencionó anteriormente, según una realización, se considera una solución inyectable estable de noradrenalina aquella que contiene menos del 0,05% en peso de arterenona. Según una realización, "estable", según se usa en el presente documento, significa que contiene (y se mantiene durante un almacenamiento prolongado, por ejemplo, 24 meses a 25°C, 60% de HR, o 12 meses a 40°C, 75% de HR) menos del 0,05% en peso. de arterenona, y preferiblemente también impurezas totales bajas como se especifica anteriormente.
La solución de noradrenalina según la invención tiene una estabilidad sorprendentemente alta, incluso sin refrigeración y a altas temperaturas. La formación sorprendentemente baja de partículas subvisibles se observa incluso sin protección contra la luz y la solución permanece incolora.
Con la presente invención, los inventores han logrado algunas ventajas significativas que incluyen una formación sorprendentemente baja de partículas subvisibles y un incremento de la estabilidad en soluciones de noradrenalina, proporcionando un incremento significativo en el perfil de seguridad del producto.
En línea con los sorprendentes hallazgos con respecto a la baja formación de partículas subvisibles en la solución de noradrenalina, un aspecto adicional de la invención se dirige a un procedimiento para reducir el número de partículas subvisibles en una solución que contiene noradrenalina, donde la solución que contiene noradrenalina está libre de antioxidantes, y donde la solución que contiene noradrenalina está contenida en un recipiente, en particular un recipiente cerrado (o herméticamente sellado), junto con un espacio libre, que comprende las siguientes etapas:
a. disolver noradrenalina y opcionalmente uno o más excipientes en agua desoxigenada o desgasificada, a fin de producir una solución que contiene noradrenalina;
b. llenar un recipiente con la solución que contiene noradrenalina, comprendiendo el recipiente lleno la solución que contiene noradrenalina y un espacio libre;
c. controlar la concentración de oxígeno en el espacio libre a menos del 1,0 por ciento v/v.
El término "controlar" en la etapa c), según se usa en el presente documento, incluye "ajustar" y, así, podría formularse alternativamente como "ajustar la concentración de oxígeno en el espacio libre para que sea inferior al 1,0 por ciento v/v". El sorprendente efecto de una concentración de oxígeno en el espacio libre dentro del intervalo anterior sobre una baja formación de partículas subvisibles no ha sido reconocido ni sugerido en la técnica anterior, y constituye una ventaja significativa en el suministro de soluciones estables de noradrenalina que tienen cifras bajas de partículas subvisibles. Como se pone en evidencia en los Ejemplos, véase en particular la Tabla 1c en la sección de Ejemplos, también se minimizaba la formación temprana de partículas subvisibles usando un espacio libre con un contenido de oxígeno de menos del 1% v/v inmediatamente después de sellar los viales (junto con una concentración de oxígeno en la solución que contiene noradrenalina que es inferior a 300 ppmmp). Típicamente y preferiblemente, las partículas subvisibles no se incrementaban en los primeros tres meses de almacenamiento, si se usaba un contenido de oxígeno de menos del 1% v/v de oxígeno en el espacio libre. Más bien, el número de partículas subvisibles disminuía significativamente al comparar las cifras inmediatamente después de sellar el recipiente y después de 3 meses de almacenamiento. Así, el uso de un espacio libre con un contenido de oxígeno inferior al 1% v/v inmediatamente después de sellar el recipiente permitía sorprendentemente incluso la redisolución de partículas subvisibles muy pequeñas según una realización preferida de la presente invención.
Las realizaciones preferidas mencionadas anteriormente para el procedimiento para producir una solución estable que contiene noradrenalina se pueden aplicar igualmente al aspecto de la invención relacionado con el procedimiento para reducir el número de partículas subvisibles en una solución que contiene noradrenalina.
Por ejemplo, los intervalos de concentración de oxígeno preferidos en el espacio libre, así como los volúmenes preferidos del espacio libre (en relación con la solución de noradrenalina), y la concentración de oxígeno disuelto preferida en la solución de noradrenalina son como se indicó anteriormente, en particular inmediatamente después del cierre (sellado) del recipiente. Además, la concentración de oxígeno disuelto en la solución de noradrenalina, inmediatamente después de sellar el recipiente y tras el equilibrio, y la concentración de noradrenalina en la solución son preferiblemente las indicadas anteriormente.
Detalles de las combinaciones consideradas de realizaciones preferidas también son evidentes a partir de la siguiente lista de realizaciones de la invención.
Un aspecto adicional de la presente invención se dirige a un producto farmacéutico según las reivindicaciones 7 a 11, que comprende, o está en la forma de, un recipiente herméticamente sellado que comprende una solución que contiene noradrenalina y un espacio libre; donde la concentración de oxígeno en la solución que contiene noradrenalina en el recipiente herméticamente sellado tras el equilibrio a 25°C es inferior a 600 ppmmp, en particular inferior a 340 ppmmp.
El experto sabe cómo calcular la concentración de oxígeno tras el equilibrio para una solución que contiene noradrenalina en un recipiente herméticamente sellado que contiene un volumen de espacio libre, a partir del volumen y la concertación de oxígeno en la solución y el volumen y la concentración de oxígeno en el espacio libre. Según una realización, la concentración de oxígeno en la solución que contiene noradrenalina tras el equilibrio se puede determinar según se describe en el Ejemplo 2. Según otra realización de la invención, se puede determinar incubando el recipiente herméticamente sellado que comprende la solución de noradrenalina y el espacio libre a 25°C y condiciones ambientales (60% de HR) durante 7 días, preferiblemente 14 días.
Según otra realización preferida de la invención, el producto farmacéutico comprende (o consiste en):
- un recipiente herméticamente sellado que comprende una solución que contiene noradrenalina y un espacio libre,
- obtenible mediante un procedimiento en el que la concentración de oxígeno en la solución que contiene noradrenalina es inferior a 100 ppmmp inmediatamente después de sellar el recipiente; y donde la concentración de oxígeno en el espacio libre inmediatamente después de sellar el recipiente es inferior al 1,0 por ciento v/v.
Así, como se explicó en detalle anteriormente, el procedimiento de la invención para producir una solución estable que contiene noradrenalina y un producto farmacéutico como se describe en el presente documento permite sorprendentemente reducir significativamente la formación de partículas subvisibles en la solución de noradrenalina. Se descubrió que un contenido de oxígeno muy limitado y específico del espacio libre en el recipiente es importante para prevenir o minimizar la formación de partículas subvisibles.
Se supone - sin limitarse a esta teoría - que después de (llenar y) sellar el recipiente, en particular antes de que se puedan alcanzar las condiciones de equilibrio, la zona de contacto entre la solución de noradrenalina y el espacio libre es de gran importancia con respecto a la cuestión de si o en qué medida se forman partículas subvisibles. En esta zona de contacto, el oxígeno en el espacio libre se encuentra con la noradrenalina en la solución y pueden producirse diferentes interacciones y reacciones dependiendo de la concentración de oxígeno en el espacio libre. Sorprendentemente, esto se encontró incluso poco tiempo después de sellar herméticamente el recipiente e incluso a un nivel de oxígeno que no parece ser decisivo con respecto a la degradación oxidativa de la noradrenalina, tal como se comprueba por la formación de arterenona como producto de degradación oxidativa de la noradrenalina. También se descubrió sorprendentemente que la presencia de agentes quelantes parece promover o acelerar la formación de partículas subvisibles específicamente en una solución de noradrenalina. Como se establece en el presente documento, dentro de la presente invención y sus diferentes aspectos, la solución de noradrenalina está libre de agentes quelantes, según se define en el presente documento.
Con respecto al producto farmacéutico de la invención, según se describe en el presente documento, las realizaciones preferidas mencionadas anteriormente para el procedimiento para producir una solución estable que contiene noradrenalina se pueden aplicar igualmente al aspecto de la invención relacionado con el procedimiento para reducir el número de partículas subvisibles en una solución que contiene noradrenalina. Por ejemplo, los intervalos de concentración de oxígeno preferidos en el espacio libre, así como los volúmenes preferidos del espacio libre (en relación con la solución de noradrenalina) son los indicados anteriormente, en particular inmediatamente después de cerrar (sellar) el recipiente. Además, la concentración de oxígeno disuelto en la solución de noradrenalina, inmediatamente después de sellar el recipiente y tras el equilibrio, y la concentración de noradrenalina en la solución son preferiblemente las indicadas anteriormente para el procedimiento para producir una solución estable que contiene noradrenalina.
Las reducciones óptimas en la formación de partículas subvisibles se observaron si la concentración de oxígeno en el espacio libre inmediatamente después de sellar el recipiente está en el intervalo del 0,15 al 1,0 por ciento v/v, en particular en el intervalo del 0,2 al 0,95 por ciento v/v, más particularmente del 0,3 al 0,8 por ciento v/v.
Como se mencionó anteriormente, según una realización preferida adicional, el volumen del espacio libre es inferior al 11%, preferiblemente inferior al 10%, más preferiblemente inferior al 9%, más preferiblemente inferior al 8% del volumen de la solución que contiene noradrenalina. Opcionalmente, el volumen del espacio libre es al menos el 1%, preferiblemente al menos el 2,5% del volumen de la solución que contiene noradrenalina.
Según una realización preferida adicional de la invención, el producto farmacéutico está en la forma de un recipiente que es una ampolla o un vial, preferiblemente una ampolla o un vial de vidrio.
Como se mencionó anteriormente, según una realización preferida adicional, para el producto farmacéutico de la invención, la concentración de noradrenalina en la solución que contiene noradrenalina es inferior a 0,1 mg/ml, preferiblemente inferior a 0,06 mg/ml, más preferiblemente inferior a 0,04 mg. /ml, en particular inferior a 0,025 mg/ml. Se prefiere particularmente que esté en el intervalo entre 0,001 y 0,04 mg/ml, para obtener los efectos más significativos sobre la baja formación de partículas subvisibles. Se prefiere adicionalmente que el producto farmacéutico de la invención esté libre o sustancialmente libre de agentes quelantes, es decir, esté completamente libre o tenga menos del 0,005% en peso, basado en el peso total de la solución que contiene noradrenalina, de agentes quelantes.
Un aspecto importante adicional de la presente invención se dirige según las reivindicaciones 12 y 13 al uso de una atmósfera gaseosa que comprende una concentración de oxígeno inferior al 1,0 por ciento v/v, preferiblemente en el intervalo del 0,15 al 1,0 por ciento v/v, en particularmente en el intervalo del 0,2 al 0,95 por ciento v/v, como espacio libre en un recipiente que comprende una solución que contiene noradrenalina. Como se divulgó en detalle anteriormente, el uso de dicho espacio libre con bajo contenido de oxígeno definido que se especifica en el presente documento tiene ventajas sorprendentes con respecto a la baja formación de partículas subvisibles en una solución de noradrenalina o un producto farmacéutico que contiene una solución de noradrenalina. Nuevamente, como se divulgó en detalle anteriormente, se prefiere que la concentración de oxígeno en la solución que contiene noradrenalina sea inferior a 600 ppmmp, en particular inferior a 340 ppmmp, en particular inferior a 100 ppmmp.
Según un aspecto adicional de la presente invención, la solución de noradrenalina o el producto farmacéutico de la invención que se describe en el presente documento se usa como una forma de dosificación parenteral, en particular una forma de dosificación parenteral lista para administrar, preferiblemente en el tratamiento del colapso circulatorio cardíaco, en estados de choque asociados a bajas resistencias periféricas o para restablecer y/o mantener niveles de presión fisiológica.
Típicamente, la solución de noradrenalina de la invención es una solución a base de agua y puede obtenerse mediante un procedimiento según una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento. Según algunas realizaciones de la presente invención, la solución de noradrenalina de la invención contiene uno o más excipientes, preferiblemente el agente de tonicidad NaCl, en particular en una concentración en el intervalo de 8,2 a 8,6 mg/ml, por ejemplo igual a 8,4 mg/ml.
La solución de noradrenalina incluye preferiblemente un agente de tonicidad farmacéuticamente aceptable y un ácido farmacéuticamente aceptable capaz de ajustar el pH de la solución hasta de 3,0 a 4,5. Agentes de tonicidad adecuados se pueden encontrar en la Farmacopea de los Estados Unidos e incluyen, por ejemplo, dextrosa, glicerina, manitol, cloruro potásico y cloruro sódico, siendo el más preferido el cloruro sódico. El agente de tonicidad está preferiblemente presente en concentraciones adecuadas para hacer que la solución sea isotónica, es decir, aproximadamente 290 mOsm/kg, o sustancialmente isotónica, es decir, de 250 a 350 mOsm/kg.
Preferiblemente, se aplican las siguientes definiciones y uso de los términos:
Tal como se usan en la memoria descriptiva y las reivindicaciones, las formas singulares un, una(a) y el/la incluyen referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por ejemplo, el término "una especificación" se refiere a una o más especificaciones para el uso en los métodos y sistemas actualmente divulgados. "Un hidrocarburo" incluye mezclas de dos o más de dichos hidrocarburos y similares. La palabra "o" o términos similares tal como se usan en el presente documento significan un miembro cualquiera de una lista particular y también incluyen cualquier combinación de miembros de esa lista.
Tal como se usan en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones siguientes, la palabra "comprender" y variaciones de la palabra, tales como "que comprende" y "comprende", significa "incluido, entre otros", y no pretende excluir, por ejemplo, otros aditivos, componentes, números enteros o etapas. Cuando se describe que un elemento comprende uno o una pluralidad de componentes, etapas o condiciones, se entenderá se puede describir como que el elemento "consiste en" o "consiste esencialmente en" el componente, la etapa o la condición, o la pluralidad de componentes, etapas o condiciones.
Cuando los intervalos se expresan en el presente documento especificando límites superior e inferior alternativos del intervalo, se entenderá que los puntos finales se pueden combinar de cualquier manera que sea matemáticamente factible. Así, por ejemplo, un intervalo de 50 u 80 a 100 o 70 puede expresarse alternativamente como una serie de intervalos de 50 a 100, de 50 a 70 y de 80 a 100. Cuando una serie de límites superiores e inferiores se relacionan usando la expresión "y" u "o", se entenderá que los límites superiores pueden estar ilimitados por los límites inferiores o combinados con los límites inferiores, y viceversa. Así, por ejemplo, un intervalo superior al 40% y/o inferior al 80% incluye intervalos superiores al 40%, inferiores al 80% y superiores al 40% pero inferiores al 80%.
Cuando un elemento de un procedimiento o cosa se define por referencia a uno o más ejemplos, componentes, propiedades o características, se entenderá que uno cualquiera o una combinación de esos componentes, propiedades o características también puede usarse para definir la materia en cuestión. Esto podría ocurrir, por ejemplo, cuando se citan ejemplos específicos de un elemento en una reivindicación (como en una agrupación de Markush), o un elemento se define por una pluralidad de características. Así, por ejemplo, si un sistema reivindicado comprende el elemento A definido por los elementos A1, A2 y A3, en combinación con el elemento B definido por los elementos B1, B2 y B3, se entenderá que la invención cubre también un sistema definido por el elemento A sin el elemento B, un sistema en el que el elemento A está definido por los elementos A1 y A2 en combinación con el elemento B definido por los elementos B2 y B3, y todas las demás permutaciones posibles.
Cuando se usa en el presente documento, el término "aproximadamente" compensará la variabilidad permitida en la industria farmacéutica e inherente a los productos de esta industria, tal como las diferencias en la concentración del producto debidas a la variación de fabricación y la degradación del producto inducida por el tiempo. El término permite cualquier variación que, en la práctica de buenas prácticas de fabricación, permita que el producto que se evalúa se considere terapéuticamente equivalente o bioequivalente en seres humanos a la concentración mencionada de un producto reivindicado. En una realización preferida de la presente invención, abarca ± 5% del valor indicado respectivo.
La expresión "aceptable", tal como se usa en relación con las composiciones de la invención, se refiere a entidades moleculares y otros ingredientes de dichas composiciones que son fisiológicamente tolerables y típicamente no producen reacciones adversas cuando se administran a un sujeto (por ejemplo, un mamífero tal como un ser humano).).
Cuando se haga referencia en el presente documento a metodologías de prueba e instrumentos de diagnóstico publicados, se entenderá que la metodología de prueba o el instrumento de diagnóstico se hace funcionar basándose en la versión vigente el 1 de octubre de 2020, a menos que se indique lo contrario en el presente documento.
También se divulgan en el presente documento las siguientes realizaciones i a xxiii (aspectos adicionales de la presente invención), denominadas Lista A, teniendo en cuenta que el alcance de protección de la presente invención está definido por las reivindicaciones 1 a 17 adjuntas:
i. Un procedimiento para producir una solución que contiene noradrenalina, en particular en forma de un producto farmacéutico que comprende la solución que contiene noradrenalina en un recipiente herméticamente sellado, que comprende las siguientes etapas:
a. disolver noradrenalina y opcionalmente uno o más excipientes en agua desoxigenada o desgasificada, a fin de producir una solución que contiene noradrenalina;
b. distribuir la solución de noradrenalina en una corriente de gas inerte en un recipiente,
c. opcionalmente esterilizar la solución que contiene noradrenalina,
d. sellar herméticamente el recipiente,
e. donde la concentración de oxígeno en la solución que contiene noradrenalina es inferior a 300 ppmmp inmediatamente después de sellar el recipiente, y
f. donde la concentración de oxígeno en el espacio libre inmediatamente después de sellar el recipiente es como máximo del 1,0 por ciento v/v.
ii. Un procedimiento según la realización i, donde la concentración de oxígeno en la solución que contiene noradrenalina es inferior a 100 ppmmp, inmediatamente después de sellar el recipiente.
iii. Un procedimiento según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la solución que contiene noradrenalina es una solución inyectable.
iv. Un procedimiento según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la concentración de oxígeno en la solución que contiene noradrenalina en el recipiente herméticamente sellado tras el equilibrio a 25°C es inferior a 600 ppmmp, preferiblemente inferior a 340 ppmmp.
v. Un procedimiento según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la concentración de oxígeno en la solución que contiene noradrenalina en el recipiente herméticamente sellado tras el equilibrio se determina según el método de cálculo que se describe en el Ejemplo 2.
vi. Un procedimiento según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la concentración de oxígeno en la solución que contiene noradrenalina en el recipiente herméticamente sellado tras el equilibrio se determina incubando el recipiente herméticamente sellado con la solución de noradrenalina y el espacio libre a 25°C durante 7 días, preferiblemente 14 días, en condiciones ambientales.
vii. Un procedimiento según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la concentración de oxígeno en el espacio libre inmediatamente después de sellar el recipiente es inferior al 1,0 por ciento v/v, preferiblemente el 0,95% v/v o menos, aún más preferiblemente el 0,9% v/v o menos, aún más preferiblemente el 0,8% v/v o menos.
viii. Un procedimiento según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la concentración de oxígeno en el espacio libre inmediatamente después de sellar el recipiente está en el intervalo de aproximadamente el 0,2 a aproximadamente el 1,0 por ciento v/v, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente el 0,3 a aproximadamente el 0,95 por ciento v/v, en particular de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 0,95 por ciento v/v.
ix. Un procedimiento según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde el volumen del espacio libre es inferior al 11%, preferiblemente inferior al 10%, más preferiblemente inferior al 9%, más preferiblemente inferior al 8% del volumen de la solución que contiene noradrenalina.
x. Un procedimiento según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde el volumen del espacio libre es al menos el 1%, preferiblemente al menos el 2,5% del volumen de la solución que contiene noradrenalina.
xi. Un procedimiento según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde el recipiente es una ampolla, un vial, un frasco, una bolsa o un sobre.
xii. Un procedimiento según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde el recipiente está hecho de vidrio.
xiii. Un procedimiento según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde el recipiente está hecho de un material plástico.
xiv. Un procedimiento según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la concentración de noradrenalina en la solución de noradrenalina es inferior a 1 mg/ml, preferiblemente inferior a 0,1 mg, más preferiblemente 0,06 mg/ml, aún más preferiblemente inferior a 0,04 mg/ml. en particular inferior a 0,025 mg/ml.
xv. Un procedimiento según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde el pH de la solución está en el intervalo de 3,0 al 4,5, preferiblemente de 3,3 a 3,6, en particular de 3,2 a 3,6.
xvi. Un procedimiento según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la concentración de noradrenalina en la solución de noradrenalina está en el intervalo de 0,001 al 0,1 mg/ml, preferiblemente de 0,001 a 0,06 mg/ml, en particular de 0,001 a 0,04 mg/ml.
xvii. Un procedimiento según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la esterilización de la solución que contiene noradrenalina se realiza mediante filtración estéril, tratamiento térmico y/o irradiación, en particular filtración estéril y/o tratamiento térmico.
xviii. Un procedimiento según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde se efectúa un tratamiento térmico para la esterilización a temperaturas superiores a 100°C, durante un tiempo adecuado para la esterilización, en particular igual o superior a 15 minutos, preferiblemente se realiza una esterilización térmica durante 15 minutos a 121°C, en particular en un autoclave.
xix. Un procedimiento según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde se realiza un tratamiento de esterilización de la solución que contiene noradrenalina después de sellar herméticamente el recipiente, mediante tratamiento térmico.
xx. Un procedimiento según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde se realiza un tratamiento de esterilización de la solución que contiene noradrenalina mediante filtración estéril, antes de sellar herméticamente el recipiente, en particular antes de distribuir la solución de noradrenalina en una corriente de gas inerte hacia un recipiente.
xxi. Un procedimiento según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la solución que contiene noradrenalina está sustancialmente libre de agentes antioxidantes (antioxidantes), es decir, los antioxidantes están presentes en una cantidad inferior al 0,005% en peso, preferiblemente inferior al 0,0005% en peso, según se determina mediante HPLC-MS; o donde preferiblemente la solución que contiene noradrenalina está libre de agentes antioxidantes (antioxidantes), en particular libre de sulfito o sulfitos, incluyendo bisulfito o bisulfitos y metabisulfito o metabisulfitos.
xxii. Un procedimiento según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la solución que contiene noradrenalina está sustancialmente libre de agentes quelantes, es decir, los agentes quelantes están presentes en una cantidad inferior al 0,005% en peso, preferiblemente inferior al 0,0005% en peso, según se determina mediante HPLC-MS; o donde preferiblemente la solución que contiene noradrenalina está libre de agentes quelantes, en particular libre de EDTA (incluido el ácido edético o cualquier sal del mismo tal como edetato disódico), EGTA y/o DTPA.
xxiii. Un procedimiento según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde se produce un lote de al menos cinco productos farmacéuticos que comprende la solución que contiene noradrenalina en un recipiente herméticamente sellado, y donde para cada uno de los al menos cinco productos farmacéuticos la concentración de oxígeno en la solución que contiene noradrenalina es inferior a 300 ppmmp inmediatamente después de sellar el recipiente, y la concentración de oxígeno en el espacio libre inmediatamente después de sellar el recipiente es como máximo 1,0 por ciento v/v.
Por otra parte, se describen en el presente documento las siguientes realizaciones i a xx dirigidas a procedimientos para reducir o limitar el número de partículas subvisibles en una solución que contiene noradrenalina, en particular en un recipiente herméticamente sellado (denominadas Lista B), teniendo en cuenta que el alcance de protección de la presente invención está definido por las reivindicaciones 1 a 17 adjuntas:
i. Un procedimiento para reducir o limitar el número de partículas subvisibles en una solución que contiene noradrenalina, donde la solución que contiene noradrenalina está contenida en un recipiente, junto con un espacio libre, que comprende las siguientes etapas:
a. disolver noradrenalina y opcionalmente uno o más excipientes en agua desoxigenada o desgasificada, a fin de producir una solución que contiene noradrenalina;
b. llenar un recipiente con la solución que contiene noradrenalina, comprendiendo el recipiente lleno la solución que contiene noradrenalina y un espacio libre;
c. controlar (o ajustar) la concentración de oxígeno en el espacio libre a menos del 1,0 por ciento v/v.
ii. Un procedimiento según la realización i, donde un recipiente se llena con la solución que contiene noradrenalina bajo un flujo de gas inerte y el recipiente se sella herméticamente después del llenado.
iii. Un procedimiento según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la concentración de oxígeno en la solución que contiene noradrenalina es inferior a 300 ppmmp, preferiblemente inferior a 100 ppmmp, inmediatamente después de sellar (cerrar) el recipiente.
iv. Un procedimiento según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la concentración de oxígeno en la solución que contiene noradrenalina en el recipiente herméticamente sellado tras el equilibrio a 25°C es inferior a 600 ppmmp, preferiblemente inferior a 340 ppmmp.
v. Un procedimiento según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la concentración de oxígeno en la solución que contiene noradrenalina en el recipiente herméticamente sellado tras el equilibrio se determina según el método de cálculo que se describe en el Ejemplo 2.
vi. Un procedimiento según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la concentración de oxígeno en la solución que contiene noradrenalina en el recipiente herméticamente sellado tras el equilibrio se determina incubando el recipiente herméticamente sellado con la solución de noradrenalina y el espacio libre a 25°C durante 7 días, preferiblemente 14 días, en condiciones ambientales.
vii. Un procedimiento según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la concentración de oxígeno en el espacio libre es inferior al 1,0 por ciento v/v, preferiblemente el 0,95% v/v o menos, aún más preferiblemente el 0,9% v/v o menos, aún más preferiblemente el 0,8% v/v o menos.
viii. Un procedimiento según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la concentración de oxígeno en el espacio libre está en el intervalo de aproximadamente el 0,2 a aproximadamente el 1,0% v/v, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente el 0,3 a aproximadamente el 0,95% v/v, en particular de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 0,95% v/v.
ix. Un procedimiento según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde el volumen del espacio libre en el recipiente sellado (cerrado) es inferior al 11 %, preferiblemente inferior al 10%, más preferiblemente inferior al 9%, más preferiblemente inferior al 8%, del volumen de la solución que contiene noradrenalina.
x. Un procedimiento según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde el volumen del espacio libre en el recipiente sellado (cerrado) es al menos el 1%, preferiblemente al menos el 2,5%, del volumen de la solución que contiene noradrenalina.
xi. Un procedimiento según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde el recipiente es una ampolla, un vial, un frasco, una bolsa o un sobre.
xii. Un procedimiento según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde el recipiente está hecho de vidrio.
xiii. Un procedimiento según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde el recipiente está hecho de un material plástico.
xiv. Un procedimiento según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la concentración de noradrenalina en la solución que contiene noradrenalina es inferior a 1 mg/ml, preferiblemente inferior a 0,1 mg, más preferiblemente 0. 06 mg/ml, aún más preferiblemente inferior a 0,04 mg/ml., en particular inferior a 0,025 mg/ml.
xv. Un procedimiento según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde el pH de la solución que contiene noradrenalina está en el intervalo de 3,0 a 4,5, preferiblemente de 3,3 a 3,6, en particular de 3,2 a 3,6.
xvi. Un procedimiento según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la concentración de noradrenalina en la solución que contiene noradrenalina está en el intervalo de 0,001 a 0,1 mg/ml, preferiblemente de 0,001 a 0,06 mg/ml, en particular de 0,001 a 0,04 mg/ml.
xvii. Un procedimiento según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde se realiza un tratamiento de esterilización de la solución que contiene noradrenalina antes y/o después de sellar herméticamente el recipiente.
xviii. Un procedimiento según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la solución que contiene noradrenalina está sustancialmente libre de agentes antioxidantes (antioxidantes), es decir, los antioxidantes están presentes en una cantidad inferior al 0,005% en peso, preferiblemente inferior al 0,0005% en peso, según se determina mediante HPLC-MS; o donde preferiblemente la solución que contiene noradrenalina está libre de agentes antioxidantes (antioxidantes), en particular libre de sulfito o sulfitos, incluyendo bisulfito o bisulfitos y metabisulfito o metabisulfitos.
xix. Un procedimiento según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la solución que contiene noradrenalina está sustancialmente libre de agentes quelantes, es decir, los agentes quelantes están presentes en una cantidad inferior al 0,005% en peso, preferiblemente inferior al 0,0005% en peso, según se determina mediante HPLC-MS; o donde preferiblemente la solución que contiene noradrenalina está libre de agentes quelantes, en particular libre de EDTA (incluido el ácido edético o cualquier sal del mismo tal como edetato disódico), EGTA y/o DTPA.
xx. Un procedimiento según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde se produce un lote de al menos cinco productos farmacéuticos que comprende la solución que contiene noradrenalina en un recipiente herméticamente sellado, y donde para cada uno de los al menos cinco productos farmacéuticos la concentración de oxígeno en la solución que contiene noradrenalina es inferior a 300 ppmmp inmediatamente después de sellar el recipiente, y la concentración de oxígeno en el espacio libre inmediatamente después de sellar el recipiente es como máximo 1,0 por ciento v/v.
Por otra parte, se describen en el presente documento las realizaciones i a xxiv dirigidas a un producto farmacéutico que comprende o en la forma de un recipiente que comprende una solución que contiene noradrenalina (denominadas Lista C), teniendo en cuenta que el alcance de protección de la presente invención está definido por las reivindicaciones 1 a 17 adjuntas. El producto farmacéutico también puede considerarse una composición farmacéutica.
1. Un producto farmacéutico que comprende un recipiente herméticamente sellado que comprende una solución que contiene noradrenalina y un espacio libre;
donde la concentración de oxígeno en la solución que contiene noradrenalina en el recipiente herméticamente sellado tras el equilibrio a 25°C es inferior a 600 ppmmp, en particular inferior a 340 ppmmp.
ii. Un producto farmacéutico que comprende un recipiente herméticamente sellado que comprende una solución que contiene noradrenalina y un espacio libre, que se puede obtener mediante un procedimiento donde la concentración de oxígeno en la solución que contiene noradrenalina es inferior a 300 ppmmp inmediatamente después de sellar el recipiente; y donde la concentración de oxígeno en el espacio libre inmediatamente después de sellar el recipiente es inferior al 1,0 por ciento v/v,
en particular, que se puede obtener mediante un procedimiento para producir una solución que contiene noradrenalina según una cualquiera de las realizaciones anteriores i a xxiii (Lista A),
iii. Un producto farmacéutico según la realización i o ii, donde la concentración de oxígeno en la solución que contiene noradrenalina es inferior a 100 ppmmp, inmediatamente después de sellar el recipiente.
iv. Un producto farmacéutico según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la solución que contiene noradrenalina es una solución inyectable.
v. Un producto farmacéutico según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la concentración de oxígeno en la solución que contiene noradrenalina en el recipiente herméticamente sellado tras el equilibrio se determina según el método de cálculo que se describe en el Ejemplo 2.
vi. Un producto farmacéutico según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la concentración de oxígeno en la solución que contiene noradrenalina en el recipiente herméticamente sellado tras el equilibrio se determina incubando el recipiente herméticamente sellado con la solución de noradrenalina y el espacio libre a 25°C durante 7 días, preferiblemente 14 días, en condiciones ambientales.
vii. Un producto farmacéutico según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la concentración de oxígeno en el espacio libre inmediatamente después de sellar el recipiente es inferior al 1,0 por ciento v/v, preferiblemente el 0,95% v/v o menos, aún más preferiblemente el 0,9% v/v o menos, aún más preferiblemente el 0,8% v/v o menos.
viii. Un producto farmacéutico según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la concentración de oxígeno en el espacio libre inmediatamente después de sellar el recipiente está en el intervalo de aproximadamente el 0,2 a aproximadamente el 1,0 por ciento v/v, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente el 0,3 a aproximadamente el 0,95 por ciento v /v, en particular de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 0,95 por ciento v/v.
ix. Un producto farmacéutico según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde el volumen del espacio libre es inferior al 11%, preferiblemente inferior al 10%, más preferiblemente inferior al 9%, más preferiblemente inferior al 8% del volumen de la solución que contiene noradrenalina.
x. Un producto farmacéutico según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde el volumen del espacio libre es al menos el 1%, preferiblemente al menos el 2,5% del volumen de la solución que contiene noradrenalina.
xi. Un producto farmacéutico según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde el recipiente es una ampolla, un vial, un frasco, una bolsa o un sobre.
xii. Un producto farmacéutico según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde el recipiente está hecho de vidrio.
xiii. Un producto farmacéutico según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde el recipiente está hecho de un material plástico.
xiv. Un producto farmacéutico según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la concentración de noradrenalina en la solución que contiene noradrenalina es inferior a 1 mg/ml, preferiblemente inferior a 0,1 mg, más preferiblemente 0,06 mg/ml, aún más preferiblemente inferior a 0,04 mg/ml. ml, en particular inferior a 0,025 mg/ml.
xv. Un producto farmacéutico según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde el pH de la solución está en el intervalo de 3,0 a 4,5, preferiblemente de 3,3 a 3,6, en particular de 3,2 a 3,6.
xvi. Un producto farmacéutico según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la concentración de noradrenalina en la solución que contiene noradrenalina está en el intervalo de 0,001 a 0,1 mg/ml, preferiblemente de 0,001 a 0,06 mg/ml, en particular de 0,001 a 0,04 mg/ml.
xvii. Un producto farmacéutico estéril según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la esterilización de la solución que contiene noradrenalina se realiza mediante filtración estéril, tratamiento térmico y/o irradiación, en particular filtración estéril y/o tratamiento térmico.
xviii. Un producto farmacéutico estéril según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde se efectúa un tratamiento térmico para la esterilización a temperaturas superiores a 100°C, durante un tiempo adecuado para la esterilización, en particular igual o superior a 15 minutos, preferiblemente se realiza una esterilización térmica durante 15 minutos a 121 °C, en particular en un autoclave.
xix. Un producto farmacéutico estéril según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde se realiza un tratamiento de esterilización de la solución que contiene noradrenalina después de sellar herméticamente el recipiente, mediante tratamiento térmico.
xx. Un producto farmacéutico estéril según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde se realiza un tratamiento de esterilización de la solución que contiene noradrenalina mediante filtración estéril, antes de sellar herméticamente el recipiente, en particular antes de distribuir la solución de noradrenalina en una corriente de gas inerte hacia un recipiente.
xxi. Un producto farmacéutico según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la solución que contiene noradrenalina está sustancialmente libre de agentes antioxidantes (antioxidantes), es decir, los antioxidantes están presentes en una cantidad inferior al 0,005% en peso, preferiblemente inferior al 0,0005% en peso, según se determina mediante HPLC-MS; o donde preferiblemente la solución que contiene noradrenalina está libre de agentes antioxidantes (antioxidantes), en particular libre de sulfito o sulfitos, incluyendo bisulfito o bisulfitos y metabisulfito o metabisulfitos.
xxii. Un producto farmacéutico según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la solución que contiene noradrenalina está sustancialmente libre de agentes quelantes, es decir, los agentes quelantes están presentes en una cantidad inferior al 0,005% en peso, preferiblemente inferior al 0,0005% en peso, según se determina mediante HPLC-MS; o donde preferiblemente la solución que contiene noradrenalina está libre de agentes quelantes, en particular libre de EDTA (incluido el ácido edético o cualquier sal del mismo tal como edetato disódico), EGTA y/o DTPA.
xxiii. Un producto farmacéutico según cualquiera de las realizaciones precedentes, que se puede obtener mediante un procedimiento según una cualquiera de las realizaciones i a xxiii de la Lista A anterior.
xxiv. Un lote de al menos cinco productos farmacéuticos según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde para cada uno de los al menos cinco productos farmacéuticos la concentración de oxígeno en la solución que contiene noradrenalina es inferior a 300 ppmmp inmediatamente después de sellar el recipiente, y la concentración de oxígeno en el espacio libre inmediatamente después de sellar el recipiente es como máximo 1,0 por ciento v/v.
Se divulga además el uso de un producto farmacéutico según cualquiera de las susodichas realizaciones i a xxiv (Lista C) para el uso como un medicamento como una forma de dosificación parenteral, en particular una forma de dosificación parenteral lista para administrar, preferiblemente en el tratamiento del colapso circulatorio cardíaco, en estados de choque asociados a bajas resistencias periféricas o para restablecer y/o mantener los niveles de presión fisiológica.
Una divulgación adicional trata de un producto farmacéutico según cualquiera de las susodichas realizaciones i a xxiv (Lista C) como una forma de dosificación parenteral, en particular una forma de dosificación parenteral lista para administrar, teniendo en cuenta que el alcance de protección de la presente invención se define en las reivindicaciones 1 a 17 adjuntas. Una divulgación adicional trata de un producto farmacéutico según cualquiera de las susodichas realizaciones i a xxiv (Lista C) para el uso en el tratamiento del colapso circulatorio cardíaco, en estados de choque asociados con resistencias periféricas bajas o para restablecer y/o mantener niveles de presión fisiológica, teniendo en cuenta que el alcance de protección de la presente invención está definido por las reivindicaciones 1 a 17 adjuntas.
En el presente documento se divulgan además las realizaciones i a xxiii dirigidas al uso de una atmósfera de gas como espacio libre en un recipiente que comprende una solución que contiene noradrenalina (denominadas Lista D), teniendo en cuenta que el alcance de protección de la presente invención está definido por las reivindicaciones 1 a 17 adjuntas:
i. Uso de una atmósfera de gas que comprende una concentración de oxígeno del 1,0 por ciento v/v o menos, como espacio libre en un recipiente que comprende una solución que contiene noradrenalina, en particular para reducir o limitar la formación de partículas subvisibles.
ii. Un uso según la realización i, donde el recipiente está sellado herméticamente.
iii. Un uso según la realización i o ii, donde la concentración de oxígeno en la solución que contiene noradrenalina es inferior a 300 ppmmp, en particular inferior a 100 ppmmp, en particular inmediatamente después de sellar herméticamente el recipiente.
iv. Un uso según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la solución que contiene noradrenalina es una solución inyectable, que puede administrarse por vía parenteral a un paciente.
v. Un uso según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la concentración de oxígeno en la solución que contiene noradrenalina en el recipiente herméticamente sellado tras el equilibrio a 25°C es inferior a 600 ppmmp, preferiblemente inferior a 340 ppmmp.
vi. Un uso según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la concentración de oxígeno en la solución que contiene noradrenalina en el recipiente herméticamente sellado tras el equilibrio se determina según el método de cálculo que se describe en el Ejemplo 2.
vii. Un uso según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la concentración de oxígeno en la solución que contiene noradrenalina en el recipiente herméticamente sellado tras el equilibrio se determina incubando el recipiente herméticamente sellado con la solución de noradrenalina y el espacio libre a 25°C durante 7 días, preferiblemente 14 días, en condiciones ambientales.
viii. Un uso según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la concentración de oxígeno en el espacio libre es inferior al 1,0 por ciento v/v, preferiblemente el 0,95% v/v o menos, aún más preferiblemente el 0,9% v/v o menos, aún más preferiblemente el 0,8% v/v o menos, en particular inmediatamente después de sellar el recipiente.
ix. Un uso según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la concentración de oxígeno en el espacio libre está en el intervalo de aproximadamente el 0,2 a aproximadamente el 1,0 por ciento v/v, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente el 0,3 a aproximadamente el 0,95 por ciento v/v, en particular de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 0,95 por ciento v/v, en particular inmediatamente después de sellar el recipiente.
x. Un uso según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde el volumen del espacio libre es inferior al 11%, preferiblemente inferior al 10%, más preferiblemente inferior al 9%, más preferiblemente inferior al 8% del volumen de la solución que contiene noradrenalina.
xi. Un uso según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde el volumen del espacio libre es al menos el 1%, preferiblemente al menos el 2,5% del volumen de la solución que contiene noradrenalina.
xii. Un uso según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde el recipiente es una ampolla, un vial, un frasco, una bolsa o un sobre.
xiii. Un uso según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde el recipiente está hecho de vidrio y/o un material plástico.
xiv. Un uso según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la concentración de noradrenalina en la solución que contiene noradrenalina es inferior a 1 mg/ml, preferiblemente inferior a 0,1 mg, más preferiblemente 0,06 mg/ml, aún más preferiblemente inferior a 0,04 mg/ml, en particular inferior a 0,025 mg/ml.
xv. Un uso según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde el pH de la solución está en el intervalo de 3,0 a 4,5, preferiblemente de 3,3 a 3,6, en particular de 3,2 a 3,6.
xvi. Un uso según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la concentración de noradrenalina en la solución que contiene noradrenalina está en el intervalo de 0,001 a 0,1 mg/ml, preferiblemente de 0,001 a 0,06 mg/ml, en particular de 0,001 a 0,04 mg/ml.
xvii. Un procedimiento según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la esterilización de la solución que contiene noradrenalina se realiza mediante filtración estéril, tratamiento térmico y/o irradiación, en particular filtración estéril y/o tratamiento térmico.
xviii. Un uso según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde se efectúa un tratamiento térmico para la esterilización a temperaturas superiores a 100°C, durante un tiempo adecuado para la esterilización, en particular igual o superior a 15 minutos, preferiblemente se realiza una esterilización térmica durante 15 minutos a 121 °C, en particular en un autoclave.
xix. Un uso según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde se realiza un tratamiento de esterilización de la solución que contiene noradrenalina después de sellar herméticamente el recipiente, mediante tratamiento térmico.
xx. Un uso según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde se realiza un tratamiento de esterilización de la solución que contiene noradrenalina mediante filtración estéril, antes de sellar herméticamente el recipiente, en particular antes de distribuir la solución de noradrenalina en una corriente de gas inerte hacia un recipiente.
xxi. Un uso según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la solución que contiene noradrenalina está sustancialmente libre de agentes antioxidantes (antioxidantes), es decir, los antioxidantes están presentes en una cantidad inferior al 0,005% en peso, preferiblemente inferior al 0,0005% en peso, según se determina mediante HPLC-MS; o donde preferiblemente la solución que contiene noradrenalina está libre de agentes antioxidantes (antioxidantes), en particular libre de sulfito o sulfitos, incluyendo bisulfito o bisulfitos y metabisulfito o metabisulfitos.
xxii. Un uso según cualquiera de las realizaciones precedentes, donde la solución que contiene noradrenalina está sustancialmente libre de agentes quelantes, es decir, los agentes quelantes están presentes en una cantidad inferior al 0,005% en peso, preferiblemente inferior al 0,0005% en peso, según se determina mediante HPLC-MS; o donde preferiblemente la solución que contiene noradrenalina está libre de agentes quelantes, en particular libre de EDTA (incluido el ácido edético o cualquier sal del mismo tal como edetato disódico), EGTA y/o DTPA.
xxiii. Un uso según cualquiera de las realizaciones precedentes, en un lote de al menos cinco productos farmacéuticos que comprende la solución que contiene noradrenalina en un recipiente herméticamente sellado, donde para cada uno de los al menos cinco productos farmacéuticos la concentración de oxígeno en la solución que contiene noradrenalina es inferior a 300 ppmmp inmediatamente después de sellar el recipiente, y la concentración de oxígeno en el espacio libre inmediatamente después de sellar el recipiente es como máximo 1,0 por ciento v/v.
La invención se ilustrará ahora, sin limitación, mediante los siguientes ejemplos:
Ejemplos
Ejemplo 1: Efecto de las concentraciones de oxígeno sobre los subproductos de oxidación y la formación de partículas subvisibles
Se llevó a cabo un estudio para evaluar el efecto del contenido de oxígeno en el espacio libre de viales de bitartrato de noradrenalina de 50 ml sobre la estabilidad del producto, analizando la concentración de bitartrato de noradrenalina (NA) (ensayo %), oxígeno (% v/v), las cifras de partículas subvisibles > 10 gm, las cifras de partículas subvisibles > 25 gm, la concentración de arterenona (mg/ml) y la concentración de D-noradrenalina (D-NA) en diferentes momentos. Como se mencionó anteriormente, las cifras de partículas se midieron usando la prueba de conteo de partículas con oscurecimiento de la luz prescrita por el capítulo 788 de la USP (oficial a partir del 1 de mayo de 2013). Todas las pruebas llevaron a cabo según los métodos de estabilidad prescritos por la Intenational Conference on Harmonization, ICH Q1A (R2) (en vigor desde el 1 de agosto de 2003).
Se fabricaron lotes de viales de vidrio de 50 ml a concentraciones de noradrenalina que variaban entre 0,06 mg/ml y 0,2 mg/ml. Para este ejemplo, se evaluaron dieciséis (16) lotes de producción separados; se retiraron entre 16 y 160 muestras de cada lote de producción y se evaluó el contenido de oxígeno en el espacio libre poco después del llenado. A continuación, se sumaron y promediaron los contenidos de oxígeno de las muestras para dar un contenido de oxígeno promedio para cada lote. Los viales se llenaron en una atmósfera inerte de nitrógeno hasta un volumen de solución promedio de 53,5 ml, con un volumen de espacio libre promedio de 3,5 ml (es decir, 6,25%). La propia solución se purgó con nitrógeno antes de la disolución de los ingredientes y el llenado en los viales, y se mantuvo constantemente bajo estricta exclusión de oxígeno/aire de modo que el contenido de oxígeno en la solución final se mantuviera establemente por debajo de 100 ppmm, de hecho, por debajo de 50 ppmmp, incluido el uso de una aguja coaxial para llenar los viales con la solución de noradrenalina y una corriente de nitrógeno al mismo tiempo.
El producto fue fabricado de forma aséptica, sin esterilización terminal a alta temperatura y sin protección de la luz. Los viales de 50 ml usados para este ejemplo eran viales de vidrio transparente e incoloro Tipo I cerrados con un tapón de bromobutilo y una cápsula de cierre extraíble de aluminio. Las formulaciones consistían en bitartrato de noradrenalina, cloruro sódico, ácido clorhídrico 1 N (para ajuste del pH) y agua para inyección. El pH final de la solución era 3,0-4,5. La osmolaridad final era de 250 - 350 mOsm/kg. La concentración de oxígeno disuelto en la solución de noradrenalina era inferior a 100 ppmmp inmediatamente después de sellar los viales.
Los resultados de las pruebas de estabilidad a temperatura ambiente (25°C, 60% HR) y las pruebas de estabilidad aceleradas (40°C, 75% HR) en los momentos de 24 y 6 meses se presentan a continuación en las Tablas 1a y 1b. Los resultados se dividen entre lotes de espacio libre con alto contenido de O<2>(> 1% v/v) y lotes de espacio libre con bajo contenido de O<2>(< 1% v/v). Las concentraciones de oxígeno se determinaron según se divulga en el presente documento, en particular espectroscopia de modulación de frecuencia (FMS), o usando un analizador de oxígeno serie 3600 (Orbisphere, CH) según las instrucciones del fabricante.
El espacio libre contenía, además de oxígeno (como se indica más adelante) y nitrógeno, sólo argón (<0,1% v/v). Otros gases (vestigios de componentes procedentes del aire) estaban por debajo del 0,005% v/v.
La concentración de oxígeno en equilibrio en solución, cuando se calculaba según el método del Ejemplo 2 a continuación, era establemente inferior a 340 ppmm para la sección superior de las Tablas 1a y b (lotes de espacio libre con bajo contenido de O<2>que tienen un contenido de oxígeno del espacio libre inferior al 1 % v/v), y establemente por encima de 340 ppmm para la sección inferior de las Tablas 1 a y b (lotes de espacio libre de alto contenido de O<2>que tienen un contenido de oxígeno en el espacio libre superior al 1 % v/v).
Tabla 1a (25°C, 60% HR, 24 meses)
**Tü = inmediatamente después de sellar el recipiente (vial);
*las cifras de partículas son partículas por vial de 50 ml
Tabla 1b (40°C, 75% HR, 6 meses)
*las cifras de partículas son partículas por vial de 50 ml;
**T0 = inmediatamente después de sellar el recipiente (vial);
*** medido según el método del Ejemplo 2, inmediatamente después de sellar el recipiente (vial)
Como es evidente a partir de las Tablas 1a y 1b, según los datos de arterenona, la oxidación no estaba afectada porque el lote tuviera una alta concentración de oxígeno en el espacio libre o una baja concentración de oxígeno en el espacio libre.
Sin embargo, la formación de partículas subvisibles se veía muy afectada por la concentración de oxígeno en el espacio libre y mejoraba a concentraciones de oxígeno más bajas. Este descubrimiento fue sorprendente y tiene una enorme importancia práctica para la producción de soluciones inyectables de noradrenalina estables a largo plazo, incluso en baja concentración.
También se encontró que, en particular, la formación temprana de partículas subvisibles se reducía usando un espacio libre con un contenido de oxígeno inferior al 1% v/v inmediatamente después de sellar los viales. Como puede observarse en la Tabla 1c a continuación, las partículas subvisibles no aumentaban en los primeros tres meses de almacenamiento, si se usaba un contenido de oxígeno inferior al 1% v/v de oxígeno en el espacio libre. De hecho, el número de partículas subvisibles disminuía significativamente al comparar las cifras inmediatamente después de sellar el recipiente y después de 3 meses de almacenamiento, si se usa un espacio libre con un contenido de oxígeno inferior al 1% v/v inmediatamente después de sellar los viales. Algunas de las partículas subvisibles más pequeñas incluso parecían redisolverse.
Tabla 1c (almacenamiento a 25 C, 60% HR)
*los recuentos de partículas son partículas por vial de 50 ml;
T<o>= inmediatamente después de sellar el recipiente (vial);
T<3 meses>= a los 3 meses después de sellar el envase (vial);
Ejemplo 2: Cálculo de las concentraciones de oxígeno en el espacio libre y en el volumen de la solución en equilibrio El siguiente procedimiento se puede usar para determinar las concentraciones de oxígeno en solución y en el espacio libre en un recipiente sellado después de que se haya permitido que el oxígeno entre estas dos fases se equilibre. Este método se puede usar independientemente del recipiente seleccionado o del volumen dentro del recipiente, siempre que el oxígeno en el espacio libre sea inicialmente mayor que el oxígeno en el espacio libre en equilibrio. De hecho, el cálculo es una práctica habitual del experto y aplica dos leyes bien conocidas, la ley de Henry (véase, por ejemplo, https://goldbook.iupac.org/terms/view/H02783) y la ley del equilibrio químico.
Según este ejemplo, se supone un volumen de líquido de 50 ml y un volumen de espacio libre gaseoso de 6 ml, una constante adimensional de la ley de Henry (Kh) de 3,2x10'2, una cantidad inicial de oxígeno en agua de 5 μg y una cantidad inicial de oxígeno en el espacio libre gaseoso de 85 μg. Las constantes adimensionales de Henry K para oxígeno, nitrógeno y argón en agua son 3,2 x 10-2, 1,5x10<-2>y 3,4x10<-2>, respectivamente. La ecuación de equilibrio se puede representar de la siguiente manera (donde "Oxígeno (g)" es oxígeno en la fase gaseosa (espacio libre) y "Oxígeno (ac)" es oxígeno en la solución):
Oxígeno (g) ←→ Oxígeno (ac)
Suponiendo que la pérdida química o biológica sea nula o insignificante, las leyes de equilibrio indican un aumento x para el lado derecho de la ecuación que compensa una disminución idéntica para la parte izquierda, todo gobernado por la constante de equilibrio: K = [[mol(ac) x]/V(ac) ] / [[mol(g) - x]/V(g)]
Resolviendo para x, y sumándolo al aporte inicial en agua, se encuentra una concentración disuelta final de 381 microgramos/l.
Claims (17)
1. Un procedimiento para producir una solución inyectable estable que contiene noradrenalina, donde la solución de noradrenalina está libre de antioxidantes, que comprende las siguientes etapas:
a. disolver noradrenalina y opcionalmente uno o más excipientes en agua desoxigenada o desgasificada, a fin de producir una solución que contiene noradrenalina;
b. distribuir la solución de noradrenalina en una corriente de gas inerte hacia un recipiente,
c. esterilizar la solución que contiene noradrenalina, antes y/o después de la etapa b),
d. sellar herméticamente el recipiente,
e. donde la concentración de oxígeno en la solución que contiene noradrenalina es inferior a 300 ppmmp inmediatamente después de sellar el recipiente; y
f. donde la concentración de oxígeno en el espacio libre inmediatamente después de sellar el recipiente es como máximo del 1,0 por ciento v/v.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, donde la concentración de oxígeno en la solución que contiene noradrenalina en el recipiente herméticamente sellado tras el equilibrio a 25°C es inferior a 600 ppmmp, preferiblemente inferior a 340 ppmmp.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 o 2, donde la concentración de oxígeno en el espacio libre inmediatamente después de sellar el recipiente está en el intervalo del 0,15 al 1,0 por ciento v/v, preferiblemente en el intervalo del 0,2 al 1,0 por ciento v/v, en particular en el intervalo del 0,3 al 0,95 por ciento v/v.
4. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el volumen del espacio libre es inferior al 11%, preferiblemente inferior al 10%, más preferiblemente inferior al 9%, más preferiblemente inferior al 8% del volumen de la solución que contiene noradrenalina, y opcionalmente donde el volumen del espacio libre es al menos el 1%, preferiblemente al menos el 2,5% del volumen de la solución que contiene noradrenalina.
5. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la concentración de noradrenalina en la solución que contiene noradrenalina es inferior a 0,1 mg/ml, preferiblemente inferior a 0,06 mg/ml, más preferiblemente inferior a 0,04 mg/ml, en particular inferior a 0,025 mg/ml, más en particular en el intervalo entre 0,001 y 0,04 mg/ml.
6. Un procedimiento para reducir el número de partículas subvisibles en una solución que contiene noradrenalina, donde la solución de noradrenalina está libre de antioxidantes, y donde la solución que contiene noradrenalina está contenida en un recipiente, junto con un espacio libre, que comprende los siguientes pasos:
a. disolver noradrenalina y opcionalmente uno o más excipientes en agua desoxigenada o desgasificada, a fin de producir una solución que contiene noradrenalina;
b. llenar un recipiente con la solución que contiene noradrenalina, comprendiendo el recipiente lleno la solución que contiene noradrenalina y un espacio libre;
c. controlar la concentración de oxígeno en el espacio libre a igual o inferior al 1,0 por ciento v/v, preferiblemente en el intervalo del 0,15 al 1,0 por ciento v/v, en particular en el intervalo del 0,2 al 0,95 por ciento v/v.
7. Un producto farmacéutico que comprende:
un recipiente herméticamente sellado que comprende una solución que contiene noradrenalina y un espacio libre, que se puede obtener mediante un procedimiento donde la concentración de oxígeno en la solución que contiene noradrenalina inmediatamente después de sellar el recipiente es inferior a 300 ppmmp, en particular inferior a 100 ppmmp, y donde la concentración de oxígeno en el espacio libre inmediatamente después de sellar el recipiente es igual o inferior a 1,0 por ciento v/v,
en particular, que se puede obtener mediante un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde la solución de noradrenalina está libre de antioxidantes.
8. El producto farmacéutico según la reivindicación 7, donde la concentración de oxígeno en la solución que contiene noradrenalina en el recipiente herméticamente sellado tras el equilibrio a 25°C es inferior a 600 ppmmp, en particular inferior a 340 ppmmp.
9. El producto farmacéutico según la reivindicación 7 u 8, donde la concentración de oxígeno en el espacio libre inmediatamente después de sellar el recipiente está en el intervalo del 0,15 al 1,0 por ciento v/v, preferiblemente en el intervalo del 0,2 al 1,0 por ciento v/v, en particular en el intervalo del 0,3 al 0,95 por ciento v/v.
10. El producto farmacéutico según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, donde el volumen del espacio libre es inferior al 11%, preferiblemente inferior al 10%, más preferiblemente inferior al 9%, más preferiblemente inferior al 8% del volumen de la solución que contiene noradrenalina, y opcionalmente donde el volumen del espacio libre es al menos el 1%, preferiblemente al menos el 2,5% del volumen de la solución que contiene noradrenalina.
11. El producto farmacéutico según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, donde la concentración de noradrenalina en la solución que contiene noradrenalina es inferior a 0,1 mg/ml, preferiblemente inferior a 0,06 mg/ml, más preferiblemente inferior a 0,04 mg/ml, en particular inferior a 0,025 mg/ml, más en particular en el intervalo entre 0,001 y 0,04 mg/ml.
12. Uso de una atmósfera de gas que comprende una concentración de oxígeno igual o inferior al 1,0 por ciento v/v, preferiblemente en el intervalo del 0,15 al 1,0 por ciento v/v, en particular en el intervalo del 0,2 al 0,95 por ciento v/v, como un espacio libre en un recipiente que comprende una solución que contiene noradrenalina, donde la solución de noradrenalina está libre de antioxidantes, para reducir la formación de partículas subvisibles en la solución.
13. Uso según la reivindicación precedente, donde la concentración de oxígeno en la solución que contiene noradrenalina es inferior a 600 ppmmp, en particular inferior a 340 ppmmp, en particular inferior a 100 ppmmp.
14. Producto farmacéutico según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, o producido según un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para el uso como un medicamento en una forma de dosificación parenteral, en particular una forma de dosificación parenteral lista para administrar, preferiblemente en el tratamiento del colapso circulatorio cardíaco, en estados de choque asociados con bajas resistencias periféricas o para restablecer y/o mantener niveles de presión fisiológica.
15. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde la solución de noradrenalina está libre de agentes quelantes.
16. Un producto farmacéutico según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, donde la solución de noradrenalina está libre de agentes quelantes.
17. Uso según la reivindicación 12 o 13, donde la solución de noradrenalina está libre de agentes quelantes.
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