ES2969183T3 - Cebo para roedores nocivos que contiene dos o más compuestos anticoagulantes - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere a un uso, un método y un veneno en el que se utilizan como rodenticida. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Cebo para roedores nocivos que contiene dos o más compuestos anticoagulantes
Campo técnico
La presente divulgación se refiere a un cebo para roedores nocivos. El cebo para roedores nocivos comprende dos o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en las clases de inhibidores de la trombina, antagonistas del receptor de trombina, inhibidores del factor Xa, antagonistas del receptor ADP P2Y12, y antagonistas del receptor GPIIb/IIIa.
Antecedentes
La siguiente discusión de los antecedentes de la divulgación se proporciona únicamente para ayudar a la comprensión del lector y no es una admisión de describir o establecer el estado de la técnica de la presente invención.
Los roedores silvestres siempre han supuesto un problema significativo para la salud humana, la propiedad y el suministro de alimentos. Los gatos se han utilizado contra los roedores desde la época de los faraones. Sólo de las ratas se conocen casi 70 enfermedades, muchas de las cuales pueden transmitirse a los humanos, como la peste bubónica, el tifus o la enfermedad de Weil. En la agricultura, los roedores silvestres son una amenaza económica. No sólo el consumo de piensos o alimentos, sino sobre todo la contaminación a través de las heces y la orina provocan daños económicos. Se calcula que sólo las ratas consumen o dañan alrededor del 10% del suministro mundial de alimentos. Enfermedades del ganado como la fiebre aftosa y la peste porcina también son transmitidas por roedores silvestres. También se producen daños en edificios e instalaciones, ya que los roedores silvestres también pueden dañar las tuberías de agua y alcantarillado o cables, por ejemplo.
El procedimiento más común de control de roedores silvestres es el uso de cebos; en algunos casos, también se fumigan almacenes y/o túneles subterráneos para roedores. Existen requisitos especiales para los ingredientes activos adecuados para los cebos. Las ratas viven en grupos, muestran un marcado comportamiento social y tienen buena memoria. Los machos jóvenes se presentan voluntariamente como catadores, mientras las demás ratas esperan a las horas siguientes. Si el degustador muere en el plazo de dos días por haber comido de un cebo envenenado, sus congéneres no volverán a tocarlo. Por lo tanto, un ingrediente activo adecuado como rodenticida debe tener un inicio de acción correspondientemente retardado para que los congéneres del degustador no se vean disuadidos de consumir del cebo correspondiente. Los rodenticidas utilizados hoy en día para cebos de alimentación suelen ser anticoagulantes, ya que el fosfuro de zinc, que se utilizaba normalmente en el trigo envenenado en el pasado, los compuestos de arsénico, el carbonato de bario, la estricnina y el fósforo blanco no están autorizados como rodenticidas desde hace algún tiempo.
La publicación US 4,011,332 A divulga composiciones rodenticidas que contienen como componentes activos a) inhibidores de la coagulación sanguínea, acenocumarol, o cumatetralilo y b) inductores de lesiones hemorrágicas en una formulación de cebo con un material portador.
La publicación AU 508245 B2 divulga el uso de cebos a base en difacinona como rodenticida. Además del material portador, la formulación de cebo también contiene colecalciferol.
Van Ryn et al. 2010 ("Abstracts from the 21st International Congress on Thrombosis", Pathophysiol Haemos Thromb, 1 de enero de 2010, página A94: Abstract P486) revelan que una sobredosis de inhibidores de la trombina como el dabigatrán, por ejemplo, puede provocar hemorragias. Esto se demostró en conejos.
Labrador et al. 2013 ("Management of Bleeding Complications of Dabigatran", Journal of Hematology & Thromboembolic Diseases, vol. 02, No. 01, 1 de enero de 2013, páginas 1-4) revelan estudios sobre el tratamiento de hemorragias en ratas tras una sobredosis de dabigatrán. Tales hemorragias pueden detenerse, por ejemplo, administrando dosis elevadas de un concentrado de complejo de protrombina activado o de factor VIIa recombinante.
Sin embargo, además de la persistencia y/o la bioacumulación, un problema importante de los anticoagulantes es actualmente la resistencia generalizada en roedores silvestres. La resistencia a los anticoagulantes ya se detectó en la década de 1950. Al principio sólo afectaban a los anticoagulantes de primera generación, como la warfarina y el cumatetralilo, pero más tarde también se observó resistencia a los anticoagulantes de segunda generación, más eficaces, como el difenacoum o la bromadiolona. En la actualidad, más del 40% de todas las cepas de ratas son resistentes a los anticoagulantes.
Los intentos de utilizar otras sustancias activas como alternativas no han tenido éxito hasta ahora. Por ejemplo, los derivados de la benzocaína (éster etílico del ácido 4-aminobenzoico), un anestésico local, podrían utilizarse para controlar roedores silvestres mediante la formación de metahemoglobina. La metahemoglobina no puede enlazar oxígeno y altera la hemoglobina en su entorno, de modo que sólo puede absorber oxígeno, pero ya no puede liberarlo. Sin embargo, los experimentosin vivoen ratas no mostraron el éxito esperado (Conole, D.,et al.,Bioorg. Med. Chem. (2014) 22: 2220-2235).
Desde el 1 de enero de 2013, en realidad ya no se permitiría la distribución de rodenticidas convencionales en la Unión Europea debido a la superación de la concentración en el medio ambiente prevista como segura para los organismos. Sin embargo, debido a la falta de alternativas, sigue existiendo una autorización temporal para su uso por parte de las personas competentes.
Por lo tanto, existe la necesidad de una forma eficaz de controlar los roedores silvestres.
Resumen
La presente divulgación puede entenderse en general en el sentido de que sirve para el control de roedores silvestres. A este respecto, se proporcionan cebos para plagas de roedores que se basan en el uso de ingredientes activos divulgados en el presente documento. Un ingrediente activo utilizado se selecciona de modo que sea compatible con el uso en un cebo adaptando el inicio de acción del ingrediente activo al comportamiento de los roedores silvestres. Además, un ingrediente activo utilizado se selecciona generalmente para evitar la resistencia existente y el desarrollo de nuevas resistencias.
Según la invención, un cebo para plagas de roedores que contiene dos o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en las clases de inhibidores de la trombina, antagonistas del receptor de trombina, inhibidores del factor Xa, antagonistas del receptor ADP P2Y12 y antagonistas del receptor GPIIb/IIIa,
en donde el inhibidor de la trombina es al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en melagatrán, ximelagatrán, dabigatrán, etexilato de dabigatrán y argatroban,
en donde el antagonista del receptor de trombina es al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en atopaxar y vorapaxar,
en donde el inhibidor del factor Xa es al menos un compuesto seleccionado del grupo formado por rivaroxabán, apixabán, edoxabán, betrixabán, darexabán y otamixabán,
en donde el antagonista del receptor ADP P2Y12 es al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en ticlopidina, clopidogrel, prasugrel y ticagrelor,
en donde el antagonista del receptor GPIIb/IIIa es al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en eristicofina, cotiarina, crotatroxina, cerastina, durissina, horridina, ruberina, lachesina, basilicina, lutosina, molossina, oreganina, viridina, tergeminina, barbourina, eptifibatida, orbofibán, roxifibán, sibrafibán y tirofibán.
El resumen descrito en lo parte precedente no es limitativo y otras características y ventajas de los cebos contra plagas de roedores descritos en el presente documento se pondrán de manifiesto a partir de la descripción detallada y las reivindicaciones siguientes.
Descripción detallada
A menos que se especifique lo contrario o a menos que un significado diferente resulte claro del contexto, los siguientes términos y expresiones, cuando se utilizan en este documento, incluyendo la descripción y las reivindicaciones, tienen los significados que se indican a continuación.
Los términos "tratar" y "tratamiento", tal como se utilizan en este documento, se refieren tanto a una medida profiláctica o preventiva como a una medida que tiene un efecto terapéutico. "T ratar" y "tratamiento" se refieren, por ejemplo, a la prevención, ralentización, reducción, o al menos alivio parcial o eliminación de una condición anormal, incluso patológica, en un organismo de un sujeto. La expresión "condición anormal" se refiere generalmente a la función de una célula, órgano o tejido en un organismo que se desvía de la función habitual en un organismo correspondiente. Por ejemplo, una condición anormal puede estar relacionada con la alteración de la proliferación celular, la diferenciación celular o la supervivencia de una célula. Entre los sujetos que necesitan tratamiento se incluyen los que ya están afectados por una enfermedad y/o trastorno, así como los que son susceptibles a la aparición de la enfermedad/trastorno o aquellos en los que se quiere prevenir la aparición de la enfermedad/trastorno. Habitualmente, el tratamiento reduce, estabiliza o evita la progresión de un síntoma asociado a la presencia y/o progresión de una enfermedad o condición patológica. El término "tratar" se refiere típicamente a un procedimiento en el que se administra un compuesto a células o tejidos de un sujeto.
Los términos "controlar" y "control", tal como se utilizan en el presente documento, se refieren a una acción para lograr la eliminación de un organismo indeseable, en este caso una plaga de roedores. "Combatir" en algunas formas de realización tiene un significado correspondiente al término "controlar". Por ejemplo, "controlar" y "control" se refieren a causar, acelerar, promover, incluyendo permitir la aparición de una condición anormal, incluyendo una patológica, en un organismo de una plaga de roedores. Típicamente, "controlar" incluye un procedimiento y/o uso en el que se administra un compuesto a las células o tejidos de una plaga de roedores. Los términos "controlar" y "control" también suelen incluir aquellas características del uso del cebo rodenticida que permiten administrar un compuesto correspondiente a las células o tejidos de una plaga de roedores. En los usos divulgados en el presente documento, tales características que permiten la administración se basan típicamente en el marco temporal del inicio de la acción de los compuestos activos empleados en tal uso del cebo para plagas de roedores.
El término "consistente en", tal como se utiliza en el presente documento, significa inclusivo y limitado a lo que sigue al término "consistente en". El término "consistente en", por lo tanto, indica que los elementos enumerados son requeridos o necesarios y que ningún otro elemento puede estar presente. El término "constituido esencialmente por" se entiende en el sentido de que se incluye cualquier elemento definido por el término y que pueden estar presentes otros elementos, por ejemplo, en una muestra o composición, que no alteren, es decir, que no interfieran y no contribuyan a la actividad o efecto especificado para los elementos que se indican en este documento. A modo de ejemplo, el término para una composición con efecto rodenticida significa que puede contener portadores/ adyuvantes si consiste esencialmente en uno o más ingredientes activos. Así, la expresión "que consiste esencialmente en" indica que los elementos definidos son necesarios o requeridos, pero que otros elementos son opcionales y pueden o no estar presentes, dependiendo de si son o no relevantes para la acción o eficacia de los elementos definidos.
La palabra "aproximadamente" cuando se usa aquí se refiere a un valor que está dentro de un rango aceptable de error para un valor dado según lo determinado por un experto en la materia. Esto dependerá en parte de cómo se haya determinado o medido el valor respectivo, es decir, de las limitaciones del sistema de medición. Por ejemplo, "aproximadamente" puede significar dentro de una desviación estándar de 1 o más, dependiendo del uso en el área respectiva. El término "aproximadamente" también se utiliza para indicar que la cantidad o el valor puede ser el valor designado u otro valor que sea aproximadamente el mismo. El término pretende expresar que valores similares favorecen resultados o efectos equivalentes a los aquí descritos. En este contexto, "aproximadamente" puede referirse a un intervalo de hasta un 10% por encima y/o por debajo de un valor concreto. En algunas formas de realización, "aproximadamente" se refiere a un intervalo de hasta un 5% por encima y/o por debajo de un valor determinado, tal como un 2% por encima y/o por debajo de un valor determinado. En algunas formas de realización, "aproximadamente" se refiere a un intervalo de hasta el 1% por encima y/o por debajo de un valor determinado. En algunas formas de realización, "aproximadamente" se refiere a un intervalo de hasta el 0,5% por encima y/o por debajo de un valor determinado. En una forma de realización, "aproximadamente" se refiere a un intervalo de hasta el 0,1% por encima y/o por debajo de un valor determinado.
La expresión de conjunción "y/o" entre múltiples elementos, cuando se utiliza aquí, se entiende que abarca tanto opciones individuales como combinadas. Por ejemplo, si dos elementos están unidos por "y/o", una primera opción se refiere al uso del primer elemento sin el segundo. Una segunda opción se refiere al uso del segundo elemento sin el primero. Una tercera opción se refiere al uso del primer y segundo elemento juntos. Se entenderá que cualquiera de estas opciones entra dentro del significado del término y, por lo tanto, cumple las condiciones del término "y/o" tal como se utiliza en el presente documento.
El término "bajo peso molecular" en el contexto de un compuesto, por ejemplo, como un inhibidor de trombina de bajo peso molecular, se refiere a una masa molecular que está en el rango de hasta aproximadamente 5000 Da. En algunas formas de realización, la masa de un compuesto de bajo peso molecular puede estar en el intervalo de hasta aproximadamente 2000 Da.
El término "profármaco" se refiere a un compuesto que, en el organismo de un animal como un roedor, por ejemplo, por medios enzimáticos, mecánicos y/o electromagnéticos, se convierte en su forma activa que exhibe el efecto farmacológico o toxicológico deseado. Un "profármaco" es, por tanto, un derivado del principio activo que sigue siendo inactivo desde el punto de vista farmacológico o toxicológico o que muestra un efecto menor en comparación con el principio activo final. Los profármacos suelen utilizarse para superar problemas de estabilidad, especificidad, toxicidad o biodisponibilidad. Por ejemplo, un profármaco puede tener una solubilidad, compatibilidad tisular o liberación favorables en comparación con el principio activo final. Por ejemplo, en comparación con el principio activo final, un profármaco puede llevar un grupo protector en un grupo funcional que se eliminain vivopor solvólisis o enzimáticamente. Como ejemplo adicional, un profármaco puede convertirsein vivomediante oxidación y/o fosforilación o glicosilación en un principio activo final. Esto puede implicar una o más enzimas y/o ácido gástrico. Los ejemplos de profármacos típicos incluyen derivados de ácido carboxílico, como un éster obtenido por reacción de un compuesto ácido original con un alcohol adecuado, por ejemplo, un alcohol de C<1>-<6>, una amida obtenida por reacción de un compuesto ácido original con una amina adecuada, por ejemplo, una amina de C<1>-<6>, o un grupo básico acilado como, por ejemplo, una acilamina de C<1-6>obtenida por reacción de un compuesto original que contiene una base con un compuesto de ácido carboxílico.
El término "administrar" cuando se usa aquí se refiere a cualquier modo de transferir, entregar, introducir o transportar material tal como un compuesto, por ejemplo, un compuesto farmacéutico, u otro reactivo tal como un antígeno en/hacia un sujeto. Las formas de administración incluyen, por ejemplo, la administración oral, el contacto tópico (local), la administración intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intranasal y subcutánea. En las aplicaciones y procedimientos aquí descritos, la administración a roedores suele ser oral. La administración "en combinación con" una o más sustancias, como uno o más agentes farmacéuticos, incluye la administración simultánea, es decir, concurrente, y secuencial en cualquier orden. Cuando se aplica un cebo como administración, se tiene en cuenta el comportamiento social de los roedores en la medida en que el momento y la secuencia dentro del grupo se dejan en manos de los roedores para la ingestión.
Una sal o forma de dosificación tolerada por un roedor es una sal o forma de dosificación que no tiene efectos negativos directos sobre un roedor. Por lo tanto, tal sal o forma de dosificación no permite al roedor sacar conclusiones, en particular en la rata, sobre posibles efectos adversos de un cebo u otro tipo de ingrediente activo. En algunas formas de realización, una sal tolerable por roedores o una forma de dosificación tolerable por roedores es una sal tolerable farmacéuticamente o una forma de dosificación tolerable farmacéuticamente.
Una "cantidad eficaz" de un objeto, como un compuesto, es una cantidad, ya sea como dosis única o como parte de una serie de dosis, que logra el efecto terapéutico o tóxico deseado en el régimen de dosificación empleado, es decir, logra un objetivo fisiológico específico como la inhibición de una enzima. En el presente caso, el objetivo previsto puede ser la muerte de un roedor. La dosificación dependerá de varios factores, incluyendo la especie y el tamaño del roedor, y del tipo de presentación o administración y otros factores.
Las formas singulares como "un", "una", "el" o "la" incluyen la forma plural cuando se utilizan en el presente documento. Por ejemplo, una referencia a "una célula" denota tanto una célula individual como una pluralidad de células. En algunos casos, el término "uno o más" se utiliza explícitamente para indicar que la forma singular incluye la forma plural. Tales referencias explícitas no restringen el significado general de la forma singular. A menos que se indique lo contrario, se entiende que los términos "al menos", "como mínimo" y "por lo menos", cuando preceden a una secuencia de elementos, se refieren a cada uno de estos elementos. Por ejemplo, los términos "al menos uno", "como mínimo uno", "por lo menos uno de" o "al menos uno de" incluyen uno, dos, tres, cuatro o más elementos.
La expresión "al menos consistente esencialmente en", cuando se utiliza en el presente documento, se entiende que incluye los términos "consistente esencialmente en" y "consistente en". Así, el término "al menos consistente esencialmente en", indica que los elementos enumerados en algunas formas de realización son requeridos o necesarios y que ningún otro elemento puede estar presente. El término "al menos sustancialmente consiste en" también indica que los elementos enumerados en algunas formas de realización son requeridos o necesarios, pero que otros elementos son opcionales y pueden o no estar presentes, dependiendo de si son o no relevantes para el efecto o la eficacia de los elementos definidos. Además, se entiende que pueden utilizarse pequeñas variaciones por encima o por debajo de un intervalo especificado en el presente documento para lograr sustancialmente el mismo resultado que un valor que se encuentre dentro del intervalo. A menos que se especifique lo contrario, la divulgación de un intervalo también pretende ser un intervalo continuo, incluidos todos los valores individuales que se encuentran entre los valores mínimo y máximo.
Un cebo rodenticida divulgado aquí generalmente interfiere con los procesos de coagulación de la sangre. En general, se inhibe la coagulación sanguínea. Este efecto es conocido en principio y se utiliza terapéuticamente para prevenir los coágulos sanguíneos. Las temidas consecuencias de los coágulos sanguíneos incluyen, por ejemplo, infarto cardíaco, accidentes cerebrovasculares y embolias pulmonares. Este efecto terapéutico está asociado al riesgo de hemorragias. Este efecto secundario indeseable del fármaco en humanos es un efecto bienvenido en el control de roedores, especialmente ratas, en forma de una hemorragia no inmediata, pero sin embargo mortal.
Durante la hemostasia, las plaquetas (trombocitos) se adhieren inicialmente a estructuras tisulares, se agregan entre sí y forman un coágulo hemostático. Sin limitarse a una teoría determinada, el efecto al utilizar el cebo rodenticida según la presente divulgación puede entenderse en el sentido de que esta agregación y, por tanto, la formación de un coágulo hemostático se reduce y, en su caso, no se produce. Según esta comprensión, la adhesión de las plaquetas no es generalmente el lugar de ataque de un cebo rodenticida divulgado en el presente documento.
Durante la hemostasia, las plaquetas activadas se adhieren, desgranulan y secretan micropartículas activas para la coagulación, así como ADP y tromboxano A2 en el curso de la activación. Éstas se unen a sus receptores plaquetarios y provocan la activación de otras plaquetas. La agregación de las plaquetas entre sí está mediada por la unión del fibrinógeno y el Ca2+ a los receptores de las plaquetas. En la fase secundaria, la fase de formación de fibrina, la fibrina formada solidifica el coágulo hemostático. La propia coagulación sanguínea es, por tanto, la conversión del fibrinógeno soluble en fibrina insoluble. La activación de la coagulación sanguínea desemboca en un complejo de protrombinasa formado por factor Xa, factor Va, fosfolípido y Ca2+. La enzima clave en la coagulación sanguínea es la proteasa trombina. La trombina cataliza la conversión del fibrinógeno en fibrina por el hecho de que los fibrinopéptidos A y B se disocian del fibrinógeno. Los monómeros de fibrina resultantes se agregan para formar polímeros.
Hasta la fecha, la warfarina, el cumatetralilo (también: coumatetralilo), la difacinona, el flocumafen (también: flocoumafen), el brodifacoum y la bromadiolona se han utilizado para envenenar roedores como ratas, ratones, topillos, conejos, zarigüeyas y ardillas de tierra. La warfarina es (RS)-4-hidroxi-3-(3-oxo-1-fenil-butil)-cumarina y el cumatetralilo es 4-hidroxi-3-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)-cumarina. Difenacoum es 3-(3-bifenil-4-il-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)-4-hidroxicumarina, flocumafen es 4-hidroxi-3-[3-(4'-trifluorometilbencil-oxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil]cumarina, brodifacoum es 3-(3-(4'-bromo-1,1'-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)-4-hidroxicumarina, la bromadiolona es 3-[3-(4'-bromobifenil-4-il)-3-hidroxi-1-fenilpropil]-4-hidroxicumarina. Por tanto, son cumarinas. Las cumarinas, que son derivados de la 4-hidroxicumarina o de la 1,3-indandiona, son antagonistas de la vitamina K en el sentido de que bloquean las enzimas vitamina K quinona reductasa y vitamina K epóxido reductasa.
La vitamina K es necesaria como cofactor para laY-carboxilación postraduccional de los residuos de ácido glutámico N-terminal en una serie de proteínas, incluidos los factores de coagulación II, VII, IX y X y los moduladores de la coagulación proteína C y proteína S. Por tanto, las cumarinas como, por ejemplo, el fenprocumón (Marcumar®, Falithrom®) o la warfarina (Couxnadin®) son anticoagulantes de acción indirecta. De acuerdo con las diferentes semividas biológicas de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K, el efecto máximo de las cumarinas sólo se manifiesta tras un retraso considerable, en el ser humano entre 24 y 36 horas. El riesgo asociado al uso de warfarina en pacientes humanos es su limitado margen terapéutico. En caso de sobredosis, pueden producirse hemorragias en el tracto gastrointestinal, el cerebro, las glándulas suprarrenales o la retina. La dosis óptima se determina preferentemente de forma individual. Cuando se utiliza como rodenticida, estas consideraciones no desempeñan ningún papel; en su lugar, el objetivo es alcanzar una dosis letal (DL).
El fenprocumón se utiliza en seres humanos para prevenir la formación de trombos y las embolias resultantes, por ejemplo, para la profilaxis de la recurrencia de trombosis o en la fibrilación auricular. Un efecto adverso temido cuando se utiliza en seres humanos es la hemorragia grave, que puede producirse sobre todo en caso de sobredosis y de hipertensión arterial simultánea.
Otros dos rodenticidas conocidos son el difenacoum (2-(difenilacetil)-1H-indeno-1,3(2H)-diona) y la pindona (2-pivaloil-1,3-indandiona). Como compuestos de indandiona, actúan como la cumarina como antagonistas de la vitamina K.
La eficacia de las cumarinas y los compuestos de indandiona se basa en la lenta acumulación de la sustancia en el organismo del animal y la consiguiente inhibición creciente de la coagulación, razón por la cual los animales se desangran internamente con lentitud hasta morir. Es precisamente el inicio progresivo del efecto venenoso lo que hace que las cumarinas y los compuestos de indandiona tengan tanto éxito como rodenticidas.
Al ingerir un cebo con una cumarina o un compuesto de indandiona, las ratas inicialmente permanecen vivas y no muestran síntomas de envenenamiento. Un roedor silvestre como una rata, que se alimenta regularmente del cebo, no muere inmediatamente o poco después de consumir el cebo, sino que permanece vivo durante algunos días antes de desangrarse internamente. Esto también se aplica a una "rata catadora". De este modo, el comportamiento social protector de la rata queda eludido y la colonia de ratas no evita el cebo que contiene el pesticida (cumarina/indandiona). En su lugar, toda la colonia de ratas se alimenta del cebo fácilmente disponible, lo que provoca una extinción retardada pero completa de toda la población de ratas. De este modo, los cebos ofrecidos regularmente que contienen un compuesto de cumarina o indandiona han conducido de forma fiable a la eliminación segura de grandes poblaciones de ratas.
Mientras tanto, el uso generalizado de compuestos de cumarina e indandiona ha conducido a una resistencia pronunciada a los compuestos de cumarina e indandiona en casi un tercio a la mitad de las cepas de ratas del mundo. Esta resistencia se basa en una vía alternativa de reducción de la vitamina K dependiente del tiol (SH)/disulfuro (S-S). A diferencia de los seres humanos, en los que la vía de reducción dependiente del tiol suele estar muy poco desarrollada, hoy en día existe un gran número de cepas de ratas que son capaces de activar esta vía alternativa de reducción de la vitamina K. Durante el uso a largo plazo de las cumarinas como pesticidas, la vía de reducción dependiente del tiol representó una importante ventaja de selección para la rata. Durante las muchas décadas en las que los cebos de cumarina se han utilizado de forma muy eficiente, las cepas resistentes a la cumarina en particular han sido capaces de reproducirse sin alteraciones, de modo que ahora ha surgido una clara selección de estas cepas de rata resistentes a la cumarina.
Los cebos para roedores aquí divulgados se basan en la observación de que, además de los antagonistas de la vitamina K, otras sustancias activas con efecto antitrombótico tienen un inicio de acción suficientemente retardado para ser consideradas como rodenticidas.
Los cebos para roedores aquí divulgados son selectivos para roedores. En estas formas de realización, los compuestos subyacentes no exhiben el mismo efecto antitrombótico mortal en, por ejemplo, aves.
En algunas formas de realización, los cebos rodenticidas aquí divulgados se refieren preferentemente al género rata(Rattus),que incluye, por ejemplo, la rata doméstica(Rattus rattus), Rattus andamanensis,la rata gris, parda, marrón o noruega(Rattus norvegicus),la rata de arrozal(Rattus argentiventer),o la rata del Pacífico(Rattus exulans).En estas formas de realización, los compuestos subyacentes no muestran el mismo efecto antitrombótico mortal en, por ejemplo, ratones o hámsteres. En algunas formas de realización, los cebos rodenticidas aquí divulgados son selectivos para el género rata(Rattus).Por ejemplo, inhibidores del factor Xa como rivaroxabán (un compuesto según la solicitud de patente internacional WO 01/47919) o apixabán (Eliquis®; un compuesto según la solicitud internacional de patente w O 03/026652) o betrixabán (N-(5-cloropiridin-2-il)-2-([4-(N,N-dimetilcarbamimidoil)benzoil]amino)-5-metoxibenzamida; un compuesto según las solicitudes internacionales de patente WO 01/64642 y WO 01/64643) son típicamente selectivos para el géneroRattus.
Otro ejemplo de compuestos cuyo uso es típicamente selectivo al menos en gran medida para el géneroRattuses un antagonista del receptor GPIIb/IIIa. Así, los usos de los inhibidores según las solicitudes internacionales de patente WO 95/14683 y WO 93/19046 se refieren típicamente de forma selectiva al géneroRattus.Los usos de los compuestos según la patente estadounidense US 5,721,366 y la patente europea EP 0656348 también son típicamente selectivos para el géneroRattus.
Típicamente, el compuesto adecuado como rodenticida se presenta en una formulación adecuada para la administración oral. A este respecto, el propio compuesto puede tener propiedades de polaridad suficientes para tomarse por vía oral, por ejemplo, en solución acuosa. En algunas formas de realización, la formulación correspondiente puede comprender también aditivos tales como solubilizantes que permitan la absorción oral del principio activo.
Un compuesto activo como rodenticida puede ser un inhibidor de la trombina de bajo peso molecular. Los inhibidores de la trombina de bajo peso molecular inhiben la trombina, incluso en forma enlazada a la fibrina, normalmente bloqueando reversiblemente el centro catalítico de la trombina, por ejemplo, como análogos del sustrato. Suelen ser tripéptidos análogos del sustrato, sus derivados o peptidomiméticos derivados de la benzamidina y la arginina. Los inhibidores de la trombina de bajo peso molecular se utilizan o se han utilizado terapéuticamente para la prevención de enfermedades tromboembólicas.
Un ejemplo de inhibidor de la trombina de bajo peso molecular es el melagatrán, que se une reversiblemente al centro activo de la trombina con gran afinidad. Una forma profármaco, el ximelagatrán (Exanta, Exarta, Exantan®) puede administrarse por vía oral a los seres humanos y se convierte rápidamente en la forma activa melagatrán tras su absorción. Dado que la administración durante más de 35 días se asocia a un riesgo de toxicidad hepática, el principio activo no está autorizado para su uso en humanos.
El dabigatrán es un inhibidor competitivo, reversible y directo de la trombina. En la solicitud de patente internacional WO 03/ 074056 se describe con más detalle una forma profármaco, el etexilato de dabigatrán (Pradaxa®), que se conviertein vivoen dabigatrán. El dabigatrán está autorizado en la UE para prevenir la formación de coágulos sanguíneos en las venas tras una operación electiva de prótesis de rodilla o cadera y para prevenir los accidentes cerebrovasculares en pacientes con fibrilación auricular y riesgo de ictus. Su reacción adversa al fármaco (efecto secundario) más común en humanos es la hemorragia gastrointestinal.
Otro ejemplo de inhibidor de la trombina de bajo peso molecular es Argatrobán (Argatra®). Argatrobán es un derivado de la arginina que debe administrarse por vía parenteral. Sin embargo, puede administrarse en una formulación basada en micelas que también se absorbe por vía oral. Dicha formulación se describe en la solicitud de patente estadounidense US 5,679,690. En la solicitud de patente europea EP 0608 828 también se describe una emulsión lipídica de dicho compuesto. En la solicitud de patente estadounidense US 2009/0221637 se describe una sal sólida de argatrobán que se obtiene por precipitación y liofilización y que se considera adecuada para la ingestión oral. Argatrobán también aumenta la tendencia a sangrar, por lo que la hemorragia también es un efecto farmacológico indeseable en este caso.
En algunas formas de realización, uno de los compuestos activos como rodenticida en el cebo rodenticida es un antagonista del receptor de trombina. Un antagonista del receptor de trombina bloquea los receptores activados por proteasa (PAR), que se encuentran predominantemente en las plaquetas y se activan en particular por la trombina. Esto inhibe el efecto de la trombina en las plaquetas y, por tanto, la coagulación de la sangre. En algunas formas de realización, el antagonista del receptor de trombina es atopaxar, también conocido como E5555, según la publicación EP 1813 282. Atopaxar es un bromhidrato con el nombre IUPAC 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolin-4-ilfenil)-2-(5,6-dietoxi-4-fluoro-3-imino-1H-isoindol-2-il)etanona bromhidrato. En dos estudios de fase II se observó un aumento de las enzimas hepáticas. Las hemorragias observadas en un estudio se describieron como no estadísticamente significativas.
Un ejemplo de antagonista del receptor de trombina según la publicación US 2003/216437 es Vorapaxar (Zontivity®), también conocido como SCH 530348. Este es N-[(3R,3aS,4S,4aR,7R,8aR, 9aR)-4-[(E)-2-[5-(3-fluorofenil)-2-piridil]vinil]-3-metil-1-oxo-3a,4,4a,5,6,7,8,8a,9,9a-decahidro-3H-benzo[f]isobenzofuran-7-il]carbamato. Este compuesto está autorizado en EE.UU. para reducir el riesgo de infarto de miocardio, ictus y muerte cardiovascular. Vorapaxar no debe utilizarse en pacientes que hayan sufrido previamente un ictus, un accidente isquémico transitorio (AIT) o hemorragias en la cabeza debido al alto riesgo de hemorragias en la cabeza. En general, la hemorragia intracraneal es un efecto adverso cuando se utiliza Vorapaxar en seres humanos.
En algunas formas de realización, uno de los compuestos activos como rodenticida en el cebo para roedores es un inhibidor del Factor Xa. En algunas formas de realización, el inhibidor del factor Xa es rivaroxabán (Xarelto®; según la publicación WO 01/47919). El rivaroxabán es un anticoagulante activo por vía oral. Como en el caso de otros compuestos aquí mencionados, las reacciones adversas del rivaroxabán en humanos son hemorragias agudas clínicamente relevantes.
Un ejemplo de otro inhibidor directo del factor Xa según las publicaciones US 2003/191115 y WO 03/026652 es el apixabán (Eliquis®), que también es eficaz por vía oral. Está autorizado en la UE para la profilaxis de la tromboembolia venosa tras cirugía ortopédica electiva y para la prevención de accidentes cerebrovasculares isquémicos y embolias sistémicas en adultos con fibrilación auricular no valvular. También está autorizado en la UE para el tratamiento y la prevención de la recurrencia de la embolia pulmonar y la trombosis venosa profunda. El riesgo de hemorragia grave también es una reacción adversa al fármaco en humanos.
Un ejemplo de inhibidor del factor Xa según la publicación EP 2343290, que puede administrarse por vía oral, es el edoxabán (Lixiana®, Savaysa®). El edoxabán se describe con más detalle en la solicitud de patente europea EP 2 374 456. Las hemorragias, como las hemorragias nasales o las hemorragias vaginales no menstruales graves, son reacciones adversas al fármaco conocidas.
Un ejemplo de inhibidor del factor Xa según las publicaciones WO 01/64642 y WO 01/64643, que puede administrarse por vía oral, es el betrixabán (N-(5-cloropiridin-2-il)-2-([4-(N,N-dimetilcarbamimidoil)-benzoil]amino)-5-metoxibenzamida). También se observó hemorragia como efecto adverso del betrixabán como fármaco en humanos.
Darexabán (N-(3-hidroxi-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepano-1-il)-benzoil]amino}fenil)-4-metoxibenzamida) es un ejemplo de inhibidor del factor Xa según la publicación EP 1336 605, cuyo desarrollo como fármaco no prosiguió debido a la hemorragia como reacción adversa al fármaco.
Otamixabán ((2R,3R)-2-{3-[amino(imino)metil]bencilo}-3-{[4-(1-oxidopiridin-4-il)benzoil]amino}butanoato de metilo) es un ejemplo de inhibidor del factor Xa según la publicación WO 97/24118, cuyo desarrollo como medicamento no prosiguió.
Un agente activo adecuado dentro del ámbito de la presente divulgación puede ser también un antagonista del receptor de adenosina difosfato P2Y12 en las plaquetas. La unión de dicho antagonista bloquea la unión de ADP a este receptor, lo que da lugar a la inhibición de la agregación plaquetaria.
Un ejemplo de antagonista del receptor ADP P2Y12 es la ticlopidina (Tiklyd®; según la publicación US 4,051,141 y US 4,591,592). La ticlopidina es un profármaco que se convierte en un metabolito activoin vivo.
El clopidogrel (Iscovera, Plavix®) es un inhibidor de la agregación plaquetaria administrable por vía oral según las publicaciones EP 0 099 802 y US 4,529,596. La patente estadounidense US 4,847,265 describe el clopidogrel. El clopidogrel es también un profármaco que sólo se conviertein vivoen un metabolito activo que actúa como antagonista irreversible no competitivo del receptor P2Y12 ADP. En humanos, la máxima inhibición de la agregación se alcanza tras 4 a 6 días tras la administración oral de ticlopidina o clopidogrel. Las reacciones adversas al fármaco incluyen hemorragias como hemorragias nasales, gástricas o intestinales, hematomas o sangre en la orina.
Otro ejemplo de un antagonista del receptor P2Y12 ADP es un compuesto según la patente europea EP 0099802 o la patente estadounidense US 5,288,000 o la patente europea EP 0099,000. UU 5.288.726, a saber, prasugrel ((RS)-[5-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-2-il]acetato). La patente europea EP 1298 132 y la patente estadounidense US 6,693,115 describen el prasugrel. Al igual que la ticlopidina y el clopidogrel, el prasugrel es un profármaco que se conviertein vivoen un metabolito activo que contiene tiol. El prasugrel es también un antagonista irreversible no competitivo del receptor P2Y12 ADP de las plaquetas. En este caso también se conoce la hemorragia como reacción adversa al fármaco en humanos. Los pacientes mayores de 75 años y los pacientes con un peso corporal < 60 kg se han identificado como grupos de riesgo de hemorragia durante el tratamiento con prasugrel y clopidogrel.
Otro ejemplo de antagonista del receptor P2Y12 ADP es un compuesto según la solicitud de patente internacional WO 2000/34283, a saber, ticagrelor (Brilinta®, Brilique®, Possia®). Este antagonista es un antagonista reversible del receptor P2Y12 ADP. Las hemorragias graves y leves también son efectos adversos conocidos del ticagrelor en humanos.
Otro ejemplo de agente antiplaquetario que suele administrarse por vía oral es el derivado del veneno de la víbora gariba(Echis carinatus),tirofibán (Aggrastat®), un antagonista del receptor GPIIb/IIIa de las plaquetas. Dicho compuesto también es adecuado como rodenticida según la presente divulgación. La solicitud de patente internacional WO 99/38827 describe este compuesto. Sin embargo, debe administrarse por vía parenteral.
En algunas formas de realización, un antagonista adecuado del receptor GPIIb/IIIa es un compuesto según la solicitud de patente internacional WO 90/15620, a saber, eristicofina, cotiarina, crotatroxina, cerastina, durissina, horridina, ruberina, lachesina, basilicina, lutosina, molossina, oreganina, viridina, tergeminina o barbourina.
Un ejemplo de antagonista del receptor GPIIb/IIIa correspondiente es un mimético de arginina-glicina-aspartato como, por ejemplo, el péptido eptifibatida (Integrilin®). Sin embargo, este principio activo debe administrarse por vía parenteral en su forma disponible en el comercio.
Un ejemplo de antagonista de los receptores GPIIb/IIIa según la publicación US 5,721,366 es el orbofibán, N-{[(3S)-1-(4-carbamimidoilfenil)-2-oxo-3-pirrolidinil]carbamoil}-p-alaninato de etilo.
Un ejemplo de antagonista del receptor GPIIb/ IIIa según la publicación WO 95/14683 es Roxifibán (DMP 754, MK 0853, XJ 754, Lumaxis®), N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-isoxazolin-5-(R)-il}-acetil]-N2-(n-butiloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropionato de metilo.
Un ejemplo de antagonista del receptor GPIIb/IIIa según la publicación EP 0 656 348 es sibrafibán (Ro 48-3657, Xubix®). Las reacciones adversas más comunes del sibrafibán en humanos incluyen hemorragia.
Un ejemplo de antagonista del receptor GPIIb/IIIa según la publicación WO 93/19046 es tirofibán (ácido (S)-2-(butilsulfonamino)-3-(4-[4-(piperidin-4-M)butoxi]fenM)-propanoico, Aggrastat®). Se sabe que las hemorragias leves son una reacción adversa común al fármaco en humanos; también pueden producirse hemorragias graves.
La eficacia única de las cumarinas y los compuestos de indandiona utilizados anteriormente como rodenticidas se basa en su absorción oral con un inicio retardado de la intoxicación. En otras palabras, no se observa toxicidad aguda. Esto significa que no se puede establecer una relación temporal para el roedor entre la ingestión del compuesto y el inicio del efecto. Los cebos para plagas de roedores aquí divulgados también se basan generalmente en el hecho de que los ingredientes activos contenidos se proporcionan en una dosis en la que no se produce toxicidad aguda. Los cebos contra plagas de roedores aquí divulgados son generalmente adecuados para el control de roedores silvestres en cuanto el ingrediente activo utilizado puede administrarse por vía oral a un roedor. Sin limitarse a una teoría particular, los cebos rodenticidas aquí divulgados son particularmente adecuados para el control de roedores silvestres por la razón de que el compuesto utilizado tiene una semivida larga de varios días, por ejemplo, y puede producirse una acumulación progresiva en el intervalo respectivo de LD 100. Además, por lo regular la respectiva DL 100 puede alcanzarse con cantidades normales de alimento del roedor, como una rata. Además, no se conoce ningún efecto techo, es decir, los mecanismos de resorción intestinal no deben considerarse como agotables en el marco relevante. Por último, los ingredientes activos mencionados para el uso aquí divulgado son miscibles con un cebo que puede ser sabroso, o es posible aplicarlos a un cebo sin afectar al sabor. Si se produce o puede producirse toxicidad crónica adicional es generalmente irrelevante para el efecto como rodenticida aquí descrito.
También debe tenerse en cuenta, sin limitarse a una teoría específica, que una única ingestión accidental, por ejemplo, de un cebo, no conduce a la muerte en humanos. Además de la gran diferencia de peso corporal y, por tanto, de dosis letal absoluta entre, por ejemplo, ratas y seres humanos, un cebo tampoco suele ser adecuado para una administración intencionada que provoque la muerte, ya que un efecto letal en seres humanos no puede realizarse en la práctica con las dimensiones de un cebo para roedores. El principio activo en cuestión tendría que ser ingerido repetidamente en grandes cantidades en un portador inadecuado para los seres humanos con el fin de alcanzar una dosis letal.
En algunas formas de realización, un cebo para plaga de roedores divulgado en el presente documento puede combinarse con una composición que comprende una harina de cereales, un salvado de cereales, un agente gelificante, un azúcar, un aceite, un emulsionante y un humectante, tal como se describe, por ejemplo, en la solicitud de patente internacional WO 2014/186885. En algunas formas de realización, un agente activo divulgado en el presente documento puede combinarse con una composición que comprende una harina de cereales, un salvado de cereales, un agente gelificante, un azúcar, un aceite, un emulsionante y un humectante, tal como se describe, por ejemplo, en la solicitud de patente internacional WO 2014/186885.
En algunas formas de realización, un cebo para plaga de roedores divulgado en el presente documento puede estar en forma embalada. Dicho embalaje puede comprender, por ejemplo, una carcasa, una cubierta y una cavidad entre<ellas, tal como se describe en la solicitud de patente internacional>W<o 2003/061376. En algunas formas de realización,>un cebo para roedores silvestres divulgado en el presente documento se utiliza junto con un portacebos, por ejemplo, como los disponibles comercialmente. Un cebo correspondiente puede comprender cualquier sustancia adecuada como alimento para roedores, siempre que las sustancias correspondientes no provoquen por sí mismas la muerte del roedor correspondiente en pocos días. Un ejemplo ilustrativo es un cebo a base de cereales.
Un cebo para roedores silvestres divulgado en el presente documento puede contener, por ejemplo, semillas y/o granos. El cebo para roedores silvestres puede presentarse, por ejemplo, en forma de gránulos (inglés, pellets), en forma de grano envasado o gránulos envasados, o como un bloque de cebo. En algunas formas de realización, una combinación de ingredientes activos divulgada en el presente documento puede estar contenida en un bloque de cebo que comprende un aglutinante polimérico en forma de un polímero a base de un éster de ácido acrílico y acrilonitrilo como se describe, por ejemplo, en la solicitud de patente internacional WO 2014/064272.
Los sistemas de coagulación sanguínea de ratas y humanos son muy similares. En los seres humanos, por ejemplo, las sobredosis de cumarina también pueden provocar hemorragias potencialmente mortales. Por lo tanto, la administración muy cuidadosa de anticoagulantes es un requisito previo para su uso terapéutico seguro. También se ha descubierto que la disociación esperada en un principio entre el efecto bloqueante de la hemostasia de los nuevos anticoagulantes directos convencionales (por ejemplo, dabigatrán) y las complicaciones hemorrágicas en humanos lamentablemente no se produce como se esperaba. Con estos nuevos anticoagulantes orales se sigue produciendo un aumento dependiente de la dosis de la tasa de hemorragias graves y mortales. Por lo tanto, sin querer ceñirnos a ninguna teoría, está claro que los rodenticidas aquí divulgados son eficaces en el control de plagas de roedores. Además, no se conocen vías de activación alternativas en el organismo de los roedores para los compuestos divulgados como contenidos en los cebos contra plagas de roedores según la invención, por lo que no cabe esperar un desarrollo de resistencia.
La cita o discusión de un documento previamente publicado en esta descripción no debe interpretarse necesariamente como un reconocimiento de que dicho documento pertenece al estado de la técnica o al conocimiento común del experto.
Las formas de realización del cebo para roedores se exponen en la siguiente reivindicación.
Claims (1)
1. Cebo para roedores nocivos que contiene dos o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en las clases de inhibidores de la trombina, antagonistas del receptor de trombina, inhibidores del factor Xa, antagonistas del receptor ADP P2Y12 y antagonistas del receptor GPIIb/IIIa,
en donde el inhibidor de la trombina es al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en melagatrán, ximelagatrán, dabigatrán, etexilato de dabigatrán y argatrobán,
en donde el antagonista del receptor de trombina es al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en atopaxar y vorapaxar,
en donde el inhibidor del factor Xa es al menos un compuesto seleccionado del grupo formado por rivaroxabán, apixabán, edoxabán, betrixabán, darexabán y otamixabán,
en donde el antagonista del receptor ADP P2Y12 es al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en ticlopidina, clopidogrel, prasugrel y ticagrelor,
en donde el antagonista del receptor GPIIb/IIIa es al menos un compuesto seleccionado del grupo formado por eristicofina, cotiarina, crotatroxina, cerastina, durissina, horridina, ruberina, lachesina, basilicina, lutosina, molossina, oreganina, viridina, tergeminina, barbourina, eptifibatida, orbofibán, roxifibán, sibrafibán y tirofibán.
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