RS65090B1 - Mamac za glodare koji sadrži dva ili više jedinjenja koja inhibiraju koagulaciju - Google Patents

Mamac za glodare koji sadrži dva ili više jedinjenja koja inhibiraju koagulaciju

Info

Publication number
RS65090B1
RS65090B1 RS20240077A RSP20240077A RS65090B1 RS 65090 B1 RS65090 B1 RS 65090B1 RS 20240077 A RS20240077 A RS 20240077A RS P20240077 A RSP20240077 A RS P20240077A RS 65090 B1 RS65090 B1 RS 65090B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
rodent
thrombin
bait
group
bleeding
Prior art date
Application number
RS20240077A
Other languages
English (en)
Inventor
Dietrich Gulba
Original Assignee
Dietrich Gulba
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dietrich Gulba filed Critical Dietrich Gulba
Publication of RS65090B1 publication Critical patent/RS65090B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/002—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests containing a foodstuff as carrier or diluent, i.e. baits
    • A01N25/004—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests containing a foodstuff as carrier or diluent, i.e. baits rodenticidal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N41/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a sulfur atom bound to a hetero atom
    • A01N41/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a sulfur atom bound to a hetero atom containing a sulfur-to-oxygen double bond
    • A01N41/04—Sulfonic acids; Derivatives thereof
    • A01N41/06—Sulfonic acid amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/44—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom three- or four-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/80—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catching Or Destruction (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
OBLAST TEHNIKE
[0001] Predmetni pronalazak odnosi se na mamac za glodare. Mamac za glodare sadrži dva ili više jedinjenja izabrana iz grupe koja se sastoji od klasa inhibitora trombina, antagonista receptora trombina, inhibitora faktora Xa, antagonista ADP receptora P2Y12 i antagonista GPIIb/IIIa receptora.
STANJE TEHNIKE
[0002] Sledeća diskusija pozadine otkrivanja predviđena je isključivo za to da čitaocu olakša razumevanje i nije namenjena za opisivanje ili prikazivanje stanja tehnike za predmetni pronalazak.
[0003] Divlji glodari su oduvek predstavljali ozbiljan problem za ljudsko zdravlje, imovinu i snabdevanje hranom. Već od vremena faraona protiv glodara su se koristile mačke. Samo kod pacova je poznato skoro 70 bolesti, od kojih se mnoge mogu preneti na ljude, kao što su bubonska kuga, tifus ili Vajlova bolest. U poljoprivredi divlji glodari su ekonomska pretnja. Ne samo što troše hraniva ili hranu, već prevashodno takođe i kontaminacija grudvicama izmeta i urinom dovodi do privredne štete. Procenjuje se da samo pacovi konzumiraju ili oštete oko 10 % svetske proizvodnje hrane. Takođe divlji glodari na domaće životinje prenose bolesti, kao što su slinavka i šap ili svinjska kuga. Pored toga, dolazi i do drugih oštećenja zgrada i opreme, pošto divlji glodari, na primer, takođe mogu oštetiti vodovodne i kanalizacione vodove ili kablove.
[0004] Daleko najrasprostranjeniji postupak za borbu protiv divljih glodara je primena jestivih mamaca – u pojedinim slučajevima takođe se vrši fumigacija skladišta i/ili podzemnih tunela glodara. Za podesne aktivne supstance za jestive mamce postoje posebni zahtevi. Tako pacovi žive u grupama ispoljavajući karakteristično društveno ponašanje i dobro pamćenje. Mladi mužjaci često predstavljaju dobrovoljce za probače, dok ostali pacovi čekaju tokom narednih sati. Ukoliko probač ugine u roku od dva dana, jer je pojeo otrovani mamac, onda ga pripadnici njegove vrste više neće dodirnuti. Aktivna supstanca koja je podesna kao rodenticid zbog toga mora ispoljavati odgovarajuće odloženo nastupanje dejstva, tako da se pripadnici probačeve vrste neće suzdržati od konzumacije odgovarajućeg mamca. Rodenticidi koji se danas primenjuju kao jestivi mamci su obično antikoagulansi, pošto cink fosfid, koji se ranije obično koristio u otrovanom žitu, jedinjenja arsena, barijum karbonat, strihnin i beli fosfor već izvesno vreme više nisu dozvoljeni kao rodenticidi.
[0005] US 4,011,332 A opisuje rodentizidne kompozicije koje sadrže kao aktivne komponente a) inhibitor zgrušavanja krvi, acenokumarol, ili kumatetralil i b) induktore hemoragičnih lezija u formulaciji za mamce sa nosačem.
[0006] AU 508 245 B2 opisuje primenu mamaca na bazi difacinona kao rodenticida. Formulacija za mamce pored nosača dodatno sadrži i holekalciferol.
[0007] Van Ryn et al.2010 ("Abstracts from the 21st International Congress on Thrombosis", Pathophysiol Haemos Thromb, 1. januar 2010, strana A94: apstrakt P486) otkrivaju da pri predoziranju inhibitorima trombina, kao što je, na primer, dabigatran, može doći do krvarenja. Ovo je demonstrirano na kunićima.
[0008] Labrador et al. 2013 ("Management of Bleeding Complications of Dabigatran", Journal of Hematology & Thromboembolic Diseases, tom 02, br.01, 1. januar 2013, strane 1-4) opisuju istraživanja lečenja krvarenja nastalih posle predoziranja dabigatranom kod pacova. Takva krvarenja mogu se zaustaviti, na primer, davanjem visokih doza koncentrata kompleksa aktiviranog protrombina ili rekombinantnog faktora VIIa.
[0009] Međutim, u međuvremenu značajan problem antikoagulanasa, pored perzistencije i/ili bioakumulacije, jeste rasprostranjena rezistencija kod divljih glodara. Rezistencija protiv antikoagulanasa je otkrivena već tokom 50-tih godina. Pošto se ovo prvo odnosilo samo na antikoagulanse prve generacije, kao što su varfarin i kumatetralil, kasnije su takođe uočene rezistencije protiv delotvornih antikoagulanasa druge generacije, kao što su difenakum ili bromadiolon. U međuvremenu, više od 40% svih sojeva pacova je rezistentno na antikoagulanse.
[0010] Ispitivanja primene drugih aktivnih supstanci kao alternativa do sada su bila bezuspešna. Tako su u obzir za borbu protiv divljih glodara mogli doći derivati benzokaina (etil estar 4-aminobenzojeve kiseline), lokalnog anestetika, zbog formiranja metemoglobina. Metemoglobin ne može vezivati kiseonik i menja hemoglobin u svom okruženju tako da je isti sposoban samo da vezuje kiseonik, ali ga više ne može oslobađati. Međutim, in vivo ispitivanja na pacovima nisu dovela do očekivanog uspeha (Conole, D., et al., Bioorg. Med. Chem. (2014) 22: 2220-2235).
[0011] Od 1. januara 2013. više nije dozvoljena distribucija postojećih rodenticida u Evropskoj Uniji zbog prekoračenja koncentracije u životnoj sredini za koju se smatra da je štetna za organizme. Međutim, zbog nedostatka alternativa postoji privremena dozvola za upotrebu od strane kvalifikovanih osoba.
[0012] Zbog toga postoji potreba za efikasnim načinom za borbu protiv divljih glodara.
SUŠTINA PRONALASKA
[0013] Generalno se može smatrati da predmetno otkrivanje, kao što sledi, služi za borbu protiv divljih glodara. Za te svrhe je realizovan mamac za glodare koji je baziran na primeni ovde opisanih aktivnih supstanci. Za te svrhe je primenjena aktivna supstanca izabrana tako da bude kompatibilna sa primenom u mamcu, pri čemu je nastupanje dejstva aktivne supstance prilagođeno ponašanju divljih glodara. Pored toga primenjena aktivna supstanca je izabrana generalno tako da se izbegnu postojeće rezistencije i razvoj novih rezistencija.
[0014] Prema pronalasku realizovan je mamac za glodare, koji sadrži dva ili više jedinjenja izabranih iz grupe koja se sastoji od klasa inhibitora trombina, antagonista receptora trombina, inhibitora faktora Xa, antagonista ADP receptora P2Y12 i antagonista GPIIb/IIIa receptora,
pri čemu je inhibitor trombina najmanje jedno jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od melagatrana, ksimelagatrana, dabigatrana, dabigatraneteksilata i argatrobana, pri čemu je antagonist receptora trombina najmanje jedno jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od atopaksara i vorapaksara,
pri čemu je inhibitor faktora Xa najmanje jedno jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od rivaroksabana, apiksabana, edoksabana, betriksabana, dareksabana i otamiksabana,
pri čemu je antagonist ADP receptora P2Y12 najmanje jedno jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od tiklopidina, klopidogrela, prasugrela i tikagrelora,
pri čemu je antagonist GPIIb/IIIa receptora najmanje jedno jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od eristikofina, kotiarina, krotatroksina, cerastina, durisina, horidina, ruberina, lahesina, basilicina, lutosina, molosina, oreganina, viridina, tergeminina, barbourina, eptifibatida, orbofibana, roksifibana, sibrafibana i tirofibana.
[0015] Gore opisana suština pronalaska nije ograničavajuća, a druge karakteristike i prednosti ovde opisanog mamca za glodare biće očigledne iz sledećeg detaljnog opisa i patentnih zahteva.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0016] Osim ukoliko nije drugačije navedeno ili nije jasno očigledno iz konteksta, sledeći pojmovi i izrazi, kada se koriste u ovom dokumentu, uključujući opis i patentne zahteve, imaju značenja koja su navedena u nastavku.
[0017] Termini "podvrgavanje lečenju" i "lečenje" koji se upotrebljavaju u ovom dokumentu se odnose kako na profilaktičke ili preventivne mere, tako i na mere koje razvijaju terapeutski efekat. "Podvrgavanje lečenju" i "lečenje" se odnose, na primer, na sprečavanje, usporavanje, smanjenje ili bar delimično ublažavanje ili eliminisanje nenormalnog, uključujući patološko, stanja u organizmu subjekta. Izraz "nenormalno stanje" po pravilu se odnosi na funkciju jedne ćelije, organa ili tkiva u organizmu koja odstupa od uobičajene funkcije u odgovarajućem organizmu. Nenormalno stanje može biti, na primer, povezano sa promenjenom proliferacijom ćelija, diferencijacijom ćelija ili trajanjem preživljavanja ćelije. U one kojima je potrebno lečenje spadaju subjekti koji su već pogođeni bolešću i/ili poremećajem, kao i oni koji imaju sklonost prema pojavi bolesti / poremećaja ili oni kod kojih treba sprečiti pojavu bolesti / poremećaja. Obično lečenje smanjuje, stabilizuje ili sprečava progresiju simptoma koji su povezani sa prisustvom i/ili progresijom bolesti ili patološkog stanja. Termin "lečenje" obično se odnosi na metod kod koga se neko jedinjenje primenjuje na ćelije ili tkivo subjekta.
[0018] Termini "borenje" i "borba" koji se upotrebljavaju u ovom dokumentu se odnose na meru kojom se ostvaruje da nepoželjni organizam, u predmetnom slučaju štetni glodar, bude usmrćen. "Borba" u nekim primerima izvođenja ima značenje koje odgovara terminu "kontrola". "Borenje" i "borba" se odnose, na primer, na izazivanje, ubrzanje, stimulaciju, uključujući omogućavanje pojave nenormalnog, uključujući patološko, stanja u organizmu štetnog glodara. Obično su u "borenje" uključeni metod i/ili primena kod kojih se neko jedinjenje dovodi ćelijama ili tkivu štetnog glodara. Termini "borenje" i "borba" pored toga po pravilu uključuju takođe takve karakteristike primene mamca za glodare, koje omogućavaju da odgovarajuće jedinjenje može da bude dovedeno ćelijama ili tkivu štetnog glodara. U ovde opisanim primenama takve karakteristike koje omogućavaju način primene zasnovane su obično na vremenskim okvirima početka dejstva aktivnih supstanci koje se upotrebljavaju u takvoj primeni mamca za glodare.
[0019] Izraz "sastoji se od" koji se upotrebljava u ovom dokumentu, uključuje i ograničava se na ono što sledi iza termina "sastoji se od". Termin "sastoji se od" ukazuje da su navedeni elementi potrebni ili neophodni i da ne smeju postojati nikakvi drugi elementi. Termin "bar u suštini se sastoji od" ukazuje da su uključeni elementi koji su definisani posle tog izraza i da pored toga mogu postojati i drugi elementi na primer, u uzorku ili u kompoziciji koji ne menjaju aktivnost ili dejstvo odgovarajućih elemenata navedenih u ovom dokumentu, dakle koji ih ne remete i ne doprinose im. Kao primer, termin za kompoziciju koja je delotvorna kao rodenticid znači da ona može sadržati nosače/pomoćna sredstva kada se sastoji u suštini od jedne ili više aktivnih supstanci. Shodno tome, izraz "u suštini se sastoji od" ukazuje da su definisani elementi neophodni ili potrebni, ali da su drugi elementi opcioni i da mogu biti dodati ili ne, u zavisnosti od toga da li su oni od značaja za efekat ili efikasnost definisanih elemenata ili ne.
[0020] Reč "oko", kada se ovde upotrebljava, odnosi se na vrednost koja se za određenu vrednost, kao što je određeno od strane prosečnog stručnjaka iz odgovarajuće oblasti, nalazi unutar prihvatljivog opsega greške. Ovo delimično zavisi od toga kako je odgovarajuća vrednost određena ili izmerena, tj. od ograničenja mernog sistema. "Oko", na primer, može značiti unutar standardnog odstupanja od 1 ili više, u zavisnosti od primene u odgovarajućoj oblasti. Termin "oko" se takođe upotrebljava za ukazivanje da veličina ili vrednost mogu biti specifikovana vrednost ili neka druga vrednost koja je približno jednaka. Taj termin bi trebalo da izrazi to da slične vrednosti dovode do sličnih rezultata ili efekata, kao što je opisano u ovom dokumentu. U ovom kontekstu "oko" se može odnositi na opseg do 10 % preko i/ili ispod određene vrednosti. U nekim primerima izvođenja "oko" se odnosi na opseg do 5 % preko i/ili ispod određene vrednosti, kao što je oko 2 % iznad i/ili ispod određene vrednosti. U nekim primerima izvođenja "oko" se odnosi na opseg do 1 % iznad i/ili ispod određene vrednosti. U nekim primerima izvođenja "oko" se odnosi na opseg do 0,5 % iznad i/ili ispod određene vrednosti. U jednom primeru izvođenja "oko" se odnosi na opseg do 0,1 % iznad i/ili ispod određene vrednosti.
[0021] Vezni izraz "i/ili" između više elemenata, kada se ovde koristi, treba shvatiti tako da obuhvata kako pojedinačne tako i kombinovane opcije. Ukoliko su, na primer, dva elementa povezana pomoću "i/ili" onda se prva opcija odnosi na upotrebu prvog elementa bez drugog. Druga opcija se odnosi na upotrebu drugog elementa bez prvog. Treća opcija se odnosi na upotrebu prvog i drugog elementa zajedno. Podrazumeva se da bilo koja od ovih opcija spada u okvir značenja ovog izraza i da na taj način ispunjava uslove termina "i/ili" koji se upotrebljava u ovom dokumentu.
[0022] Termin "male molekulske težine" u vezi nekog jedinjenja, na primer, kao inhibitora trombina male molekulske težine, odnosi se na molekulsku masu u opsegu do oko 5000 Da. U nekim primerima izvođenja masa jedinjenja male molekulske težine može se nalaziti u opsegu do oko 2000 Da.
[0023] Termin "prolek" se odnosi na jedinjenje koje u organizmu životinje, kao što je npr. glodar - na primer, na enzimski, mehanički i/ili elektromagnetni način – prelazi u svoj aktivni oblik koji ispoljava željeni farmakološki ili toksikološki efekat. "Prolek" je, shodno tome, derivat aktivne supstance koji je sam još farmakološki/toksikološki neaktivan ili u poređenju sa finalnom aktivnom supstancom ispoljava manje dejstvo. Prolekovi se obično upotrebljavaju da bi se ispunili zahtevi u pogledu stabilnosti, specifičnosti, toksičnosti ili bioraspoloživosti. Prolek može, na primer, u poređenju sa finalnom aktivnom supstancom imati podesnu rastvorljivost, kompatibilnost sa tkivima ili oslobađanje. Na primer, prolek može u poređenju sa finalnom aktivnom supstancom nositi zaštitnu grupu na funkcionalnoj grupi, koja se onda odstranjuje in vivo solvolizom ili enzimski. Kao sledeći primer, prolek se može prevesti in vivo putem oksidacije i/ili putem fosforilacije ili glikozilacije u finalnu aktivnu supstancu. Pri tome mogu biti uključeni jedan ili više enzima i/ili želudačna kiselina. Primeri tipičnih prolekova obuhvataju derivate karboksilnih kiselina, kao što je estar, koji se dobija reakcijom roditeljskog kiselog jedinjenja sa podesnim alkoholom, npr. C1-6-alkoholom, amid, koji se dobija reakcijom roditeljskog kiselog jedinjenja sa podesnim aminom, npr. C1-6-aminom, ili acilovana bazna grupa, kao što je npr. C1-6-acilamin, koja se dobija reakcijom roditeljskog jedinjenja koje sadrži bazu sa jedinjenjem karboksilne kiseline.
[0024] Termin "način primene", kada se ovde koristi, odnosi se na bilo koji način prenošenja, dovođenja, uvođenja ili transporta materijala, kao što je jedinjenje, npr. farmaceutsko jedinjenje ili neki drugi reagens, kao što je antigen u/na subjekta. U načine primene spadaju, na primer, oralni način primene, topički (lokalni) kontakt, intravenski, intraperitonealni, intramuskularni, intranazalni i subkutani način primene. U ovde opisanim primenama i metodama način primene na glodaru je obično oralni. Način primene "u kombinaciji sa" jednom ili više drugih supstanci, kao što su npr. jedna ili više farmaceutski aktivnih supstanci obuhvata simultani, dakle istovremeni, i sukcesivni način primene po ma kom redosledu. Prilikom primene mamca kao način primene se uzima u obzir društveno ponašanje glodara, tako što se glodarima ostavlja da sami izaberu vremenski trenutak za uzimanje i redosled unutar grupe.
[0025] So koju glodar može tolerisati ili način primene koji glodar može tolerisati jesu so ili oblik za primenu koji ne izazivaju neposredne negativne efekte za glodara. Zbog toga takva so ili takav oblik za primenu naročito kod pacova ne omogućavaju glodaru da izvede bilo kakav zaključak o mogućim štetnim dejstvima mamca ili neke druge vrste ponude aktivne supstance. U nekim primerima izvođenja soli koje glodar može tolerisati ili oblik za primenu koji glodar može tolerisati jesu farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutski prihvatljivi oblik za primenu.
[0026] "Efektivna količina" nekog objekta, kao što je jedinjenje, je količina – bilo kao pojedinačna doza ili kao deo niza doza – koja rezultuje željenim terapeutskim ili toksičnim efektom za primenjenu šemu doziranja, to jest ona koja ostvaruje određeni fiziološki cilj, kao što je inhibicija enzima. U ovom slučaju predviđeni cilj može biti uginuće glodara. Doziranje zavisi od različitih faktora, uključujući vrstu i veličinu glodara i vrstu isporuke ili način primene i druge faktore.
[0027] Kada se upotrebljavaju u ovom dokumentu, onda oblici jednine kao što su "neka", "neki", "taj", "ta" ili "to" uključuju oblik množine. Tako se, na primer, navođenje "jedne ćelije" odnosi kako na pojedinačnu ćeliju, tako i na mnoštvo ćelija. U nekim slučajevima se eksplicitno upotrebljava izraz "jedan ili više" da bi se u odgovarajućem slučaju ukazalo da oblik jednine obuhvata i oblik množine. Takvo eksplicitno navođenje ne ograničava opšte značenje oblika jednine. Osim ukoliko nije drugačije navedeno, termine "bar", "najmanje" i "makar", kada prethode seriji elemenata, treba shvatiti tako da se odnose na svaki od ovih elemenata. Termini "najmanje jedan", "najmanje jedna", "najmanje jednog" ili "najmanje jedne" obuhvataju, na primer, jedan, dva, tri, četiri ili više elemenata.
[0028] Izraz "bar u suštini se sastoji od", kada se ovde koristi, treba shvatiti kao da obuhvata termine "u suštini se sastoji od" i "sastoji se od". Termin "bar u suštini se sastoji od" ukazuje da su elementi koji su navedeni u nekim primerima izvođenja potrebni ili neophodni i da ne smeju postojati nikakvi drugi elementi. Termin "bar u suštini se sastoji od", ukazuje da su elementi koji su navedeni u nekim primerima izvođenja potrebni ili neophodni, ali da su drugi elementi opcioni i da mogu postojati ili ne, u zavisnosti da li su oni od značaja za efekat ili efikasnost definisanih elemenata ili ne. Dalje se podrazumeva da se mogu koristiti mala odstupanja iznad ili ispod ovde datih opsega da bi se ostvario u suštini sličan rezultat kao sa nekom vrednosti koja se nalazi unutar tog opsega. Ukoliko nije drugačije navedeno, otkrivanje nekog opsega takođe predviđa i kontinualni opseg, koji uključuje sve pojedinačne vrednosti koje se nalaze između minimalne i maksimalne vrednosti.
[0029] Ovde opisani mamac za glodare po pravilu se uključuje u procese zgrušavanja krvi. Na taj način se generalno inhibira zgrušavanje krvi. Ovo dejstvo je u principu poznato i terapeutski se primenjuje za sprečavanje krvnih ugrušaka. Posledice krvnih ugrušaka od kojih postoji bojazan su, na primer, srčani udar, moždani udar ili plućna embolija. Takav terapeutski efekat praćen je rizikom od krvarenja. Ovo dejstvo leka, koje predstavlja neželjeno dejstvo leka na ljude, predstavlja dobro došli efekat u borbi protiv glodara, a naročito pacova, u obliku krvarenja koje ne nastupa neposredno, ali je ipak smrtonosno.
[0030] Kod hemostaze na strukture tkiva prvo prianjaju pločice (trombociti), koje se međusobno slepljuju i obrazuju hemostatički čep. Bez ograničavanja na neku određenu teoriju, efekat pri primeni mamca za glodare prema predmetnom otkrivanju se može shvatiti tako da se ova agregacija, a time i formiranje hemostatičkog čepa smanjuju i event. izostaju. Prema ovom shvatanju prianjanje pločica po pravilu nije ciljno mesto dejstva ovde opisanog mamca za glodare.
[0031] Kod zgrušavanja krvi aktivirane pločice se slepljuju, degranulišu i izlučuju mikročestice koje podstiču zgrušavanje, kao i ADP i tromboksin A2. Ovi se vezuju na njihove receptore pločica i dovode do daljeg aktiviranja pločica. Međusobna agregacija pločica je posredovana vezivanjem fibrinogena i Ca<2+>na receptore na pločicama. U sekundarnoj fazi, fazi formiranja fibrina, formirani fibrin očvršćava hemostatički čep. Shodno tome, aktuelno zgrušavanje krvi je pretvaranje rastvorljivog fibrinogena u nerastvorljivi fibrin. Aktiviranje zgrušavanja krvi dovodi do protrombinaznog kompleksa od faktora Xa, faktora Va, fosfolipida i Ca<2+>. Ključni enzim u koagulaciji krvi pri tome je proteaza trombin. Trombin katalizuje pretvaranje fibrinogena u fibrin tako što od fibrinogena odvaja fibrinopeptide A i B. Monomeri fibrina koji nastanu na taj način se sastavljaju u polimere.
[0032] Za trovanje glodara, kao što su pacovi, miševi, voluharice, kunići, oposumi i mrmoti, do sada su, između ostalog, bili korišćeni varfarin, kumatetralil (takođe: koumatetralil), difacinon, flokumafen (takođe: flokoumafen), brodifakum i bromadiolon. Varfarin je (RS)-4-hidroksi-3-(3-okso-1-fenil-butil)-kumarin, a kumatetralil je 4-hidroksi-3-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)-kumarin. Difenakum je 3-(3-bifenil-4-il-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)-4-hidroksikumarin, flokumafen je 4-hidroksi-3-[3-(4’-trifluormetilbenzil-oksifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil]kumarin, brodifakum je 3-(3-(4’-brom-1,1’-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)-4-hidroksikumarin, bromadiolon 3-[3-(4’-brombifenil-4-il)-3-hidroksi-1-fenilpropil]-4-hidroksikumarin. Dakle, radi se takođe o kumarinima. Kumarini, derivati 4-hidroksi-kumarina ili 1,3-indandiona, su antagonisti vitamina K, jer blokiraju enzime vitamin K hinon reduktazu i vitamin K epoksid reduktazu.
[0033] Vitamin K je potreban kao kofaktor za posttranslacionu γ-karboksilaciju N-terminalnih ostataka glutaminske kiseline u nizu proteina, u koje se takođe ubrajaju faktori koagulacije II, VII, IX i X, kao i modulatori koagulacije, protein C i protein S. Shodno tome, kumarini, kao što su npr. fenprokumon (Marcumar<®>odn. markumar, Falithrom<®>odn. falitrom) ili varfarin (Couxnadin<®>odn. kuksnadin), su antikoagulansi indirektnog dejstva. U skladu sa različitim biološkim poluživotima faktora koagulacije zavisnih od vitamina K maksimalni efekat kumarina se manifestuje tek posle značajnog odlaganja, kod ljudi od 24 do 36 sati. Rizik pri korišćenju varfarina kod humanih pacijenata je njegova mala terapeutska širina. Pri predoziranju nastupaju krvarenja u gastrointestinalnom traktu, mozgu, nadbubrežnim žlezdama ili retini. Optimalna doza se prvenstveno utvrđuje individualno. Pri korišćenju kao rodenticid takva razmatranja ne igraju nikakvu ulogu, umesto toga teži se ostvarivanju letalne doze (LD).
[0034] Fenprokumon se primenjuje kod ljudi za sprečavanje formiranja trombova i embolija koje nastaju usled toga, na primer, za profilaksu recidiva tromboze ili u slučaju atrijalne fibrilacije. Neželjeno dejstvo od koga postoji bojazan kada se primenjuje kod ljudi su ozbiljna krvarenja, koja se pojavljuju pre svega pri predoziranju i istovremenom visokom krvnom pritisku.
[0035] Dva sledeća poznata rodenticida su difenakum (2-(difenilacetil)-1H-inden-1,3(2H)-dion) i pindon (2-pivaloil-1,3-indandion). Kao indandionska jedinjenja, oni deluju kao kumarin, kao antagonisti vitamina K.
[0036] Efikasnost kumarina i indandionskih jedinjenja zasniva se na sporoj akumulaciji supstance u telu životinje i povećanoj inhibiciji zgrušavanja, zbog čega životinje polako iskrvare iznutra. Upravo toksični efekat koji progresivno nastupa čini kumarine i indandionska jedinjenja posebno uspešnim kao otrove za štetne glodare.
[0037] Pri uzimanju mamca pomešanog sa kumarinom ili indandionskim jedinjenjem pacovi najpre ostaju u životu i ne ispoljavaju nikakve simptome trovanja. Divlji glodar, kao što je pacov, koji se redovno hrani mamcem, neće uginuti odmah ili u kratkom periodu posle konzumacije, već ostaje u životu još nekoliko dana pre nego što konačno iskrvari iznutra. Shodno tome, ovo takođe važi za "pacove probače". Zahvaljujući tome zaštitno društveno ponašanje pacova je efikasno zaobiđeno i populacija pacova neće izbegavati jestivi mamac koji sadrži pesticid (kumarin/indandion). Umesto toga, cela populacija pacova se hrani lako dostupnim mamcem, što rezultuje vremenski odloženom, ali potpunom eliminacijom celokupne populacije pacova. Redovno ponuđeni mamci koji sadrže kumarinsko ili indandionsko jedinjenje na taj način pouzdano dovode do sigurne eliminacije velikih populacija pacova.
[0038] U međuvremenu usled rasprostranjene upotrebe kumarinskih i indandionskih jedinjenja treba računati na izraženu rezistenciju protiv kumarinskih i indandionskih jedinjenja kod skoro jedne trećine do polovine sojeva pacova širom sveta. Ova rezistencija se zasniva na istovremeno postojećem alternativnom tiol-(SH-)/disulfid(S-S) zavisnom redukcionom putu vitamina K. Za razliku od ljudi, kod kojih je tiol-zavisni redukcioni put obično formiran veoma nedovoljno, danas postoji veliki broj sojeva pacova koji mogu aktivirati ovaj alternativni redukcioni put vitamina K. Pri dugotrajnoj upotrebi kumarina kao pesticida tiol-zavisni redukcioni put za pacove predstavlja značajnu prednost u selekciji. Tokom mnogih decenija u kojima su kumarinski mamci bili veoma efikasno upotrebljavani, naročito su sojevi rezistentni na kumarin mogli da se neometano razvijaju, tako da je u međuvremenu nastala jasna selekcija ovih sojeva pacova rezistentnih na kumarin.
[0039] Ovde opisani mamci za glodare zasnivaju se na zapažanju da pored antagonista vitamina K kao rodenticid u obzir dolaze druge aktivne supstance sa antitrombotičkim efektom koje imaju dovoljno odloženi početak dejstva.
[0040] Ovde opisani mamci za glodare su selektivni za glodare. Jedinjenja koja predstavljaju osnovu u ovim primerima izvođenja ne ispoljavaju isto fatalno antitrombotičko dejstvo, na primer, na pticama.
[0041] U nekim primerima izvođenja ovde opisani mamac za glodare prvenstveno se odnosi na rod pacova (Rattus), kome pripadaju, na primer, crni pacov (Rattus rattus), Rattus andamanensis, smeđi pacov (Rattus norvegicus), pacov pirinčanih polja (Rattus argentiventer) ili pacifički pacov (Rattus exulans). Jedinjenja koja predstavljaju osnovu u ovim primerima izvođenja ne ispoljavaju isto fatalno antitrombotičko dejstvo, na primer, na miševima ili hrčcima. U nekim primerima izvođenja ovde su opisani mamci za glodare koji su selektivni za rod pacova (Rattus). Na primer, inhibitori faktora Xa, kao što su rivaroksaban (jedinjenje prema međunarodnoj prijavi patenta WO 01/47919) ili apiksaban (Eliquis<®>, odn. elikvis; jedinjenje prema međunarodnoj prijavi patenta WO 03/026652) ili betriksaban (N-(5-hlorpiridin-2-il)-2-([4-(N,N-dimetilkarbamimidoil)benzoil]amino)-5-metoksibenzamid; jedinjenje prema međunarodnim prijavama patenata WO 01/64642 i WO 01/64643) obično su selektivni za rod Rattus.
[0042] Sledeći primer jedinjenja čija primena je po pravilu bar većim delom selektivna za rod Rattus, je antagonist GPIIb/IIIa receptora. Tako se primene inhibitora prema međunarodnim prijavama patenata WO 95/14683 i WO 93/19046 obično selektivno odnose na rod Rattus.
Takođe su primene jedinjenja prema US američkom patentu US 5,721,366 i evropskom patentu EP 0656 348 obično selektivne za rod pacova.
[0043] Obično je jedinjenje koje je podesno kao rodenticid prisutno u formulaciji koja je podesna za oralni način primene. Pri tome sama aktivna supstanca može imati dovoljna svojstva polarnosti da bi, na primer, mogla da se uzima oralno u vodenom rastvoru. U nekim primerima izvođenja odgovarajuća formulacija takođe može sadržati pomoćne supstance, kao što su sredstva za poboljšanje rastvaranja koja omogućavaju oralno uzimanje aktivne supstance.
[0044] Jedinjenje koje je aktivno kao rodenticid može biti inhibitor trombina male molekulske težine. Inhibitori trombina male molekulske težine, inhibiraju trombin, takođe i u obliku vezanom za fibrin, obično tako što, na primer, kao analozi supstrata reverzibilno blokiraju katalitički centar trombina. Po pravilu radi se o analozima supstrata tripeptidima, njihovim derivatima ili peptomimeticima koji potiču od benzamidina i arginina. Inhibitori trombina male molekulske težine se upotrebljavaju ili su se upotrebljavali terapeutski za prevenciju tromboembolijskih bolesti.
[0045] Primer jednog inhibitora trombina male molekulske težine je melagatran, koji se sa visokim afinitetom vezuje reverzibilno za aktivni centar trombina. Jedan oblik proleka, ksimelagatran (Exanta, odn. eksanta, Exarta, odn. eksarta, Exantan<®>, odn. eksantan) može se oralno primenjivati kod ljudi i brzo posle resorpcije se pretvara u aktivni oblik melagatran. Pošto je davanje duže od 35 dana povezano sa rizikom od toksičnosti za jetru, ta aktivna supstanca nije odobrena za primenu kod ljudi.
[0046] Dabigatran je kompetitivni, reverzibilni i direktni inhibitor trombina. Jedan oblik proleka, dabigatraneteksilat (Pradaxa<®>odn. pradaksa), koji se in vivo pretvara u dabigatran, detaljnije je opisan u međunarodnoj prijavi patenta WO 03/ 074056. Dabigatran je odobren u EU za prevenciju formiranja krvnih ugrušaka u venama posle elektivne hirurške intervencije zamene kolena ili kuka, kao i za prevenciju moždanog udara kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom i rizikom od moždanog udara. Njegovo najčešće neželjeno dejstvo leka (neželjeni efekat) kod ljudi su gastrointestinalna krvarenja.
[0047] Sledeći primer inhibitora trombina male molekulske težine je argatroban (Argatra<®>). Argatroban je derivat arginina, koji se, međutim, mora primenjivati parenteralno. Međutim, on se može primenjivati u formulaciji baziranoj na micelama, koja se takođe može uzimati oralno. Jedna takva formulacija je opisana u US prijavi patenta US 5,679,690. Lipidna emulzija takvog jedinjenja je takođe opisana u evropskoj prijavi patenta EP 0608 828. Čvrsta so argatrobana, koja se dobija taloženjem i liofilizacijom i koja bi trebala da bude podesna za oralno uzimanje, opisana je u US prijavi patenta US 2009/ 0221637. Takođe argatroban povećava sklonost krvarenju, tako da su krvarenja ovde neželjeno dejstvo leka.
[0048] U nekim primerima izvođenja je jedinjenje koje je aktivno kao rodenticid u mamcu za glodare antagonist receptora trombina. Antagonist receptora trombina blokira proteazom aktivirane receptore (PARs), koji se pretežno nalaze na krvnim pločicama i naročito se aktiviraju pomoću trombina. Zahvaljujući tome se inhibira dejstvo trombina na krvne pločice, a time i koagulacija krvi. U nekim primerima izvođenja je antagonist receptora trombina atopaksar, koji je takođe poznat kao E5555, prema EP 1813 282. Atopaksar je hidrobromid sa IUPAC imenom 1-(3-terc-butil-4-metoksi-5-morfolin-4-ilfenil)-2-(5,6-dietoksi-4-fluoro-3-imino-1H-izoindol-2-il)etanon-hidrobromid. U dve studije faze II je uočeno povećanje enzima jetre. Krvarenja koja su uočena u jednoj studiji nisu karakterisana kao statistički značajna.
[0049] Primer jednog antagonista receptora trombina prema US 2003/216437 je vorapaksar (Zontivity<®>odn. zontiviti), koji je takođe poznat kao SCH 530348. Pri tome se radi o N-[(3R,3aS,4S,4aR,7R,8aR, 9aR)-4-[(E)-2-[5-(3-fluorofenil)-2-piridil]vinil]-3-metil-1-okso-3a,4,4a,5,6,7,8,8a,9,9a-dekahidro-3H-benzo[f]izobenzofuran-7-il]karbamatu. Ovo jedinjenje je odobreno u SAD za primenu za smanjenje rizika od srčanog udara, moždanog udara i kardiovaskularne smrti. Kod pacijenata koji su pre moždanog udara imali prolazni ishemijski napad (skraćeno TIA) ili krvarenja u glavi, vorapaksar se ne sme upotrebljavati zbog visokog rizika od krvarenja u glavi. Generalno su neželjeno dejstvo pri upotrebi vorapaksara kod ljudi intrakranijalna krvarenja.
[0050] U nekim primerima izvođenja je jedinjenje koje je aktivno kao rodenticid u mamcu za glodare inhibitor faktora Xa. U nekim primerima izvođenja je inhibitor faktora Xa rivaroksaban (Xarelto<®>, odn. ksarelto; prema WO 01/47919). Rivaroksaban je oralno aktivni antikoagulans. Kao za druga ovde navedena jedinjenja, pri primeni kod ljudi neželjena dejstva leka rivaroksabana su akutna, klinički relevantna krvarenja.
[0051] Primer jednog drugog direktnog inhibitora faktora Xa prema US 2003/191115 i WO 03/026652 je apiksaban (Eliquis<®>, odn. elikvis), koji je isto tako oralno aktivan. On je odobren u EU za prevenciju venskih tromboembolija posle elektivnih ortopedskih operacija, kao i za prevenciju ishemijskih moždanih udara i sistemskih embolija kod odraslih sa nevalvularnim atrijalnim fibrilacijama. Pored toga, on je u EU odobren za terapiju i prevenciju recidiva plućnih embolija i tromboze dubokih vena. Neželjena dejstva leka kod ljudi ovde su takođe rizik od ozbiljnih krvarenja.
[0052] Primer inhibitora faktora Xa prema EP 2343 290, koji se može primenjivati oralno, je edoksaban (Lixiana<®>, odn. liksijana, Savaysa<®>, odn. savajsa). U evropskoj prijavi patenta EP 2 374 456 edoksaban je detaljnije opisan. Krvarenja, kao što su krvarenja iz nosa ili ozbiljna nemenstrualna vaginalna krvarenja su poznata neželjena dejstva leka.
[0053] Primer inhibitora faktora Xa prema WO 01/64642 i WO 01/64643, koji se može primenjivati oralno, je betriksaban (N-(5-hlorpiridin-2-il)-2-([4-(N,N-dimetilkarbamimidoil)-benzoil]amino)-5-metoksi-benzamid). Za betriksaban kao lek kod ljudi su takođe uočena krvarenja kao neželjeno dejstvo.
[0054] Dareksaban (N-(3-hidroksi-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-benzoil]amino}fenil)-4-metoksibenzamid) je primer jednog inhibitora faktora Xa prema EP 1336 605, čiji razvoj kao leka nije dalje nastavljen zbog krvarenja kao neželjenog dejstva leka.
[0055] Otamiksaban (metil (2R,3R)-2-{3-[amino(imino)metil]benzil}-3-{[4-(1-oksidopiridin-4-il)benzoil]amino}butanoat) je primer inhibitora faktora Xa prema WO 97/24118, čiji razvoj kao leka nije dalje nastavljen.
[0056] Podesna supstanca u okviru predmetnog otkrivanja takođe može biti antagonist adenozin-difosfatnog receptora P2Y12 na krvnim pločicama. Vezivanjem takvog antagonista se blokira vezivanje ADP na ovom receptoru, što za posledicu ima inhibiciju agregacije pločica.
[0057] Primer jednog antagonista P2Y12 ADP receptora je tiklopidin (Tiklyd<®>, odn. tiklid; prema US 4,051,141 i US 4,591,592). Tiklopidin je prolek koji se in vivo pretvara u aktivni metabolit.
[0058] Klopidogrel (Iscovera, odn. iskovera, Plavix<®>, odn. plaviks) je inhibitor agregacije trombocita koji se može primenjivati oralno, prema EP 0099 802 i US 4,529,596. US patent US 4,847,265 opisuje klopidogrel. Klopidogrel je takođe prolek koji se tek in vivo pretvara u aktivni metabolit, koji deluje kao nekompetitivni ireverzibilni antagonist P2Y12 ADP receptora. Kod ljudi se maksimum inhibicije agregacije posle oralnog davanja tiklopidina ili klopidogrela ostvaruje posle 4 do 6 dana. U neželjena dejstva leka spadaju krvarenja, kao što su krvarenje iz nosa, krvarenje iz želuca ili creva, hematomi ili krv u mokraći.
[0059] Sledeći primer antagonista P2Y12 ADP receptora je jedinjenje prema evropskom patentu EP 0 099 802 ili US patentu US 5,288,726, odnosno prasugrel ((RS)-[5-[2-ciklopropil-1-(2-fluorfenil)-2-oksoetil]-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-2-il]acetat).
Evropski patent EP 1 298 132 i US patent US 6,693,115 opisuju prasugrel. Isto kao i tiklopidin i klopidogrel, prasugrel je prolek koji se in vivo pretvara u aktivni metabolit koji sadrži tiol. Prasugrel je takođe nekompetitivni ireverzibilni antagonist P2Y12 ADP receptora na krvnim pločicama. Ovde su takođe poznata krvarenja kao neželjena dejstva leka kod ljudi. Kao rizične grupe za krvarenja pri lečenju prasugrelom i klopidogrelnom, između ostalog, identifikovani su pacijenti > 75 godina i pacijenti sa telesnom težinom < 60 kg.
[0060] Sledeći primer antagonista P2Y12 ADP receptora je jedinjenje prema međunarodnoj prijavi patenta WO 2000/34283, odnosno tikagrelor (Brilinta<®>, odn. brilinta, Brilique<®>, odn. brilik, Possia<®>, odn. posija). Ovaj antagonist je reverzibilni antagonist P2Y12 ADP receptora. Za tikagrelor su takođe poznata ozbiljna i manja krvarenja kao neželjena dejstva pri primeni kod ljudi.
[0061] Sledeći primer tipičnog inhibitora agregacije trombocita koji se može primenjivati oralno je derivat zmijskog otrova peščane efe, tirofiban (Aggrastat<®>), antagonist GPIIb/IIIa receptora na krvnim pločicama. Takvo jedinjenje je isto tako podesno kao rodenticid prema predmetnom otkrivanju. Međunarodna prijava patenta WO 99/38827 opisuje ovo jedinjenje. Međutim, ono se mora primenjivati parenteralno.
[0062] U nekim primerima izvođenja podesni antagonist GPIIb/IIIa receptora je jedinjenje prema međunarodnoj prijavi patenta WO 90/15620, odnosno eristikofin, kotiarin, krotatroksin, cerastin, durisin, horidin, ruberin, lahesin, basilicin, lutosin, molosin, oreganin, viridin, tergeminin ili barbourin.
[0063] Primer jednog odgovarajućeg antagonista GPIIb/IIIa receptora je arginin-glicinaspartat-mimetik, kao što je, na primer, peptid eptifibatid (Integrilin<®>). Međutim, ova aktivna supstanca u komercijalno dostupnom obliku mora se primenjivati parenteralno.
[0064] Primer antagonista GPIIb/ IIIa receptora prema US 5,721,366 je orbofiban, etil N-{[(3S)-1-(4-karbamimidoilfenil)-2-okso-3-pirolidinil]karbamoil}-β-alaninat.
[0065] Primer antagonista GPIIb/ IIIa receptora prema WO 95/14683 je roksifiban (DMP 754, MK 0853, XJ 754, Lumaxis<®>, odn. lumaksis), metil-N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-(R)-il}-acetil]-N2-(n-butiloksikarbonil)-2,3-(S)- diaminopropionat.
[0066] Primer antagonista GPIIb/IIIa receptora prema EP 0 656 348 je sibrafiban (Ro 48-3657, Xubix<®>, odn. zubiks). U najčešća neželjena dejstva leka sibrafibana kod ljudi spadaju krvarenja.
[0067] Primer antagonista GPIIb/IIIa receptora prema WO 93/19046 je tirofiban ((S)-2-(butilsulfonamino)-3-(4-[4-(piperidin-4-il)butoksi]fenil)-propanska kiselina, Aggrastat<®>). Kao često neželjeno dejstvo leka kod ljudi su poznata manja krvarenja, mada takođe mogu nastupiti ozbiljna krvarenja.
[0068] Jedinstvena efikasnost kumarina i indandionskih jedinjenja koja su od ranije korišćena kao rodenticidi zasniva se na njihovom oralnom uzimanju uz odloženi početak efekta intoksikacije. Drugim rečima, ne uočava se nikakva akutna toksičnost. Shodno tome, glodar ne može uočiti nikakvu vremensku vezu između uzimanja jedinjenja i početka dejstva. Takođe se ovde opisani mamci za glodare po pravilu zasnivaju na tome da se sadržane aktivne supstance pripremaju u dozi kod koje ne nastupa akutna toksičnost. Ovde opisani mamci za glodare su u osnovi podesni za borbu protiv divljih glodara sve dok se primenjena aktivna supstanca glodaru može isporučiti oralno. Bez ograničavanja na neku određenu teoriju, ovde opisani mamci za glodare su posebno podesni za borbu protiv divljih glodara iz razloga što primenjeno jedinjenje ima dugo poluvreme života, kao što je, na primer, više dana i može ostvariti progresivnu akumulaciju u odgovarajućem području LD 100. Takođe se odgovarajuća LD 100 po pravilu ostvaruje pomoću normalnih količina hrane za glodara kao što je pacov. Dalje, nije poznat nikakav "ceiling effect", tj. treba smatrati da se intestinalni mehanizmi resorpcije ne mogu iscrpsti u odgovarajućem okviru. Konačno, aktivne supstance koje su navedene za ovde opisanu primenu mogu se mešati sa mamcem, mogu biti ukusne ili je moguće nanošenje na mamac bez negativnog uticaja na ukus. Da li dolazi ili može doći dodatno do hroničnih toksičnosti, to po pravilu nije od značaja za ovde opisano dejstvo kao rodenticida.
[0069] Dalje bi trebalo uočiti, bez ograničavanja na neku određenu teoriju, da jednokratna slučajna konzumacija, na primer, jednog mamca, kod ljudi neće dovesti do smrti. Pored velike razlike u telesnoj težini, a stoga i u apsolutnim letalnim dozama između npr. pacova i čoveka, po pravilu jedan mamac takođe nije podesan za namerno uzimanje sa smrtonosnim posledicama, pošto letalno dejstvo na ljude tipično ne može da se ostvari u praksi sa dimenzijama mamca za glodare. Da bi se ostvarila letalna doza odgovarajuća aktivna supstanca morala bi da se ponovljeno uzima u velikim količinama na nosaču koji nije podesan za ljude.
[0070] U nekim primerima izvođenja ovde opisani mamac za glodare može se kombinovati sa kompozicijom koja sadrži brašno žitarica, mekinje žitarica, sredstvo za želiranje, šećer, ulje, emulgator i emolijens, kao što je opisano, na primer, u međunarodnoj prijavi patenta WO 2014/186885. U nekim primerima izvođenja ovde opisana aktivna supstanca može se kombinovati sa kompozicijom, koja, kao što je opisano, na primer, u WO 2014/186885, sadrži brašno žitarica, mekinje žitarica, sredstvo za želiranje, šećer, ulje, emulgator i emolijens.
[0071] U nekim primerima izvođenja ovde opisani mamac za glodare može biti u zapakovanom obliku. Takvo pakovanje može sadržati, na primer, kućište, poklopac, kao i šupljinu koja se nalazi između njih, kao što je opisano u međunarodnoj prijavi patenta WO 2003/061376. U nekim primerima izvođenja se ovde opisani mamac za divlje glodare upotrebljava povezano sa stanicom za mamce, na primer, kao što su one koje se mogu komercijalno nabaviti. Odgovarajući mamac može sadržati proizvoljne supstance kao hranu za glodare sve dok same odgovarajuće supstance nemaju za posledicu smrt odgovarajućeg glodara u roku od nekoliko dana. Jedan ilustrativni primer je mamac na bazi žitarica.
[0072] Ovde opisani mamac za divlje glodare može sadržati, na primer, semenke i / ili žitarice. Mamac za divlje glodare može biti pripremljen, na primer, u obliku granulata (engl. peleta), u obliku zapakovanih žitarica ili zapakovanog granulata ili kao mamac u bloku. U nekim primerima izvođenja ovde opisana kombinacija aktivnih supstanci može biti sadržana u mamcu u bloku, koji sadrži polimerno vezivo u obliku polimera na bazi estra akrilne kiseline i akrilnitrila, kao što je opisano, na primer, u međunarodnoj prijavi patenta WO 2014/064272.
[0073] Sistemi za koagulaciju krvi kod pacova i ljudi su veoma slični. Takođe i kod ljudi, na primer, predoziranje kumarinom može dovesti do krvarenja opasnih po život. Zbog toga je veoma pažljiva kontrola antikoagulanasa preduslov za njihovu bezbednu terapeutsku upotrebu. Dalje je utvrđeno da se ne dešava originalno anticipirana disocijacija dejstva blokiranja hemostaze uobičajenih novih direktnih antikoagulanasa (npr. dabigatrana) kao što je bilo očekivano i da se pojavljuju komplikacije pri krvarenju kod ljudi. Kod ovih novih oralnih antikoagulanasa dalje postoji rastuća stopa ozbiljnih i smrtonosnih krvarenja koja je zavisna od doze. Bez namere vezivanja za neku teoriju, zbog toga je pokazano da su ovde opisani mamci za glodare efikasni za borbu protiv štetnih glodara. Pored toga, za opisana jedinjenja koja su sadržana u mamcima za glodare prema pronalasku nisu poznati nikakvi alternativni aktivacioni putevi u organizmu glodara, tako da ne treba računati sa razvojem rezistencije.
[0074] Navođenje ili razmatranje nekog ranije objavljenog dokumenta u ovom opisu ne bi nužno trebalo smatrati kao priznanje da takav dokument pripada stanju tehnike ili da predstavlja deo opšteg znanja stručnjaka iz odgovarajuće oblasti.
[0075] Primeri izvođenja mamca za glodare su navedeni u sledećim patentnim zahtevima.

Claims (1)

Patentni zahtevi
1. Mamac za glodare, koji sadrži dva ili više jedinjenja izabranih iz grupe koja se sastoji od klasa inhibitora trombina, antagonista receptora trombina, inhibitora faktora Xa, antagonista ADP receptora P2Y12 i antagonista GPIIb/IIIa receptora,
pri čemu je inhibitor trombina najmanje jedno jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od melagatrana, ksimelagatrana, dabigatrana, dabigatraneteksilata i argatrobana,
pri čemu je antagonist receptora trombina najmanje jedno jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od atopaksara i vorapaksara,
pri čemu je inhibitor faktora Xa najmanje jedno jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od rivaroksabana, apiksabana, edoksabana, betriksabana, dareksabana i otamiksabana,
pri čemu je antagonist ADP receptora P2Y12 najmanje jedno jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od tiklopidina, klopidogrela, prasugrela i tikagrelora, pri čemu je antagonist GPIIb/IIIa receptora najmanje jedno jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od eristikofina, kotiarina, krotatroksina, cerastina, durisina, horidina, ruberina, lahesina, basilicina, lutosina, molosina, oreganina, viridina, tergeminina, barbourina, eptifibatida, orbofibana, roksifibana, sibrafibana i tirofibana.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd
18
RS20240077A 2014-06-11 2015-06-11 Mamac za glodare koji sadrži dva ili više jedinjenja koja inhibiraju koagulaciju RS65090B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102014108210.9A DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2014-06-11 Rodentizid
PCT/EP2015/063056 WO2015189331A1 (de) 2014-06-11 2015-06-11 Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
EP15729428.1A EP3154343B1 (de) 2014-06-11 2015-06-11 Schadnagetierköder enthaltend zwei oder mehr blutgerinnungshemmende verbindungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65090B1 true RS65090B1 (sr) 2024-02-29

Family

ID=53404537

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240077A RS65090B1 (sr) 2014-06-11 2015-06-11 Mamac za glodare koji sadrži dva ili više jedinjenja koja inhibiraju koagulaciju

Country Status (19)

Country Link
US (1) US11678659B2 (sr)
EP (1) EP3154343B1 (sr)
JP (2) JP2017519047A (sr)
KR (2) KR20170018040A (sr)
CN (1) CN106659157A (sr)
AU (2) AU2015273561B2 (sr)
BR (1) BR112016028993B1 (sr)
CA (1) CA2951181C (sr)
DE (1) DE102014108210A1 (sr)
DK (1) DK3154343T3 (sr)
EA (1) EA201692304A1 (sr)
ES (1) ES2969183T3 (sr)
HU (1) HUE065291T2 (sr)
IL (1) IL249470B (sr)
MX (1) MX381236B (sr)
PL (1) PL3154343T3 (sr)
PT (1) PT3154343T (sr)
RS (1) RS65090B1 (sr)
WO (1) WO2015189331A1 (sr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
MX2021012105A (es) 2019-04-03 2021-11-03 Aligos Therapeutics Inc Compuestos de pirrol.
EP4070658A1 (de) * 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1350900A (en) * 1970-09-17 1974-04-24 Ici Ltd Rodenticides
FR2215948B1 (sr) 1973-02-01 1976-05-14 Centre Etd Ind Pharma
LU69428A1 (sr) 1974-02-20 1975-12-09
US4101653A (en) 1974-11-08 1978-07-18 Mitsubishi Chemical Industries Limited N2 -arylsulfonyl-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
FR2331285A1 (fr) 1975-11-17 1977-06-10 Lipha Nouvelles compositions rodenticides
AU508245B2 (en) 1975-12-23 1980-03-13 William Rex Kimberley Compositions forthe control of unwanted lagomorpha populations
US4591592A (en) 1980-07-29 1986-05-27 Syntex (U.S.A.) Inc. Acid stabilized compositions of thieno-pyridine derived compounds
ZM3983A1 (en) 1982-06-14 1984-02-21 Shell Res Ltd Anti-coagulants of the 4-hydroxycoumarin type,the preparation thereof,and rodenticidal compositions(baits)comprising such anti-coagulants
FR2530247B1 (fr) 1982-07-13 1986-05-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2623810B2 (fr) 1987-02-17 1992-01-24 Sanofi Sa Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2645710B1 (fr) * 1989-04-14 1993-08-27 Nigiko Sa Rodenticide
US5318899A (en) 1989-06-16 1994-06-07 Cor Therapeutics, Inc. Platelet aggregation inhibitors
NZ239846A (en) 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
FI101150B (fi) 1991-09-09 1998-04-30 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi
JPH06219948A (ja) 1993-01-25 1994-08-09 Mitsubishi Kasei Corp 抗トロンビン剤及びその製造方法
AU681396B2 (en) 1993-03-31 1997-08-28 G.D. Searle & Co. 1-amidinophenyl-pyrrolidones piperidinones azetinones as platelet aggregation inhibitors
SE9301916D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
DK0730590T3 (da) 1993-11-24 2001-03-19 Du Pont Pharm Co Isoxazolin og isozazol fibrinogenreceptorantagonister
PT656348E (pt) 1993-12-03 2000-10-31 Hoffmann La Roche Derivados do acido acetico como medicamentos
FR2715566B1 (fr) 1994-02-03 1996-03-08 Synthelabo Solutions aqueuses concentrées d'argatroban.
TWI238827B (en) 1995-12-21 2005-09-01 Astrazeneca Ab Prodrugs of thrombin inhibitors
AU723338B2 (en) 1996-01-02 2000-08-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted n-{(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl}propyl amides
JPH09278604A (ja) 1996-04-15 1997-10-28 Bayer Ag 殺齧歯動物性フオーム
PE121699A1 (es) 1997-02-18 1999-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina
JP2002501936A (ja) 1998-02-02 2002-01-22 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 低分子量ヘパリンをＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗物質と組合わせて使用する血小板凝集の抑制
TWI229674B (en) 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
WO2001064642A2 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
SE0001803D0 (sv) * 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
ES2291323T3 (es) 2000-06-15 2008-03-01 Schering Corporation Antagonistas de receptores de trombina.
US7304078B2 (en) 2002-04-16 2007-12-04 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
AU2001267916B2 (en) 2000-07-06 2004-09-09 Daiichi Sankyo Company, Limited Hydropyridine derivative acid addition salts
PT1336605E (pt) 2000-11-22 2006-06-30 Astellas Pharma Inc Derivados de fenol substituidos ou seus sais como inibidores do factor x de coagulacao
GB2372986A (en) 2001-01-17 2002-09-11 Xenova Ltd 2-oxo, 4-hydroxy pyrroles and quinolines
GB0114005D0 (en) 2001-06-08 2001-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2003000657A1 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Diamine derivatives
TWI320039B (en) 2001-09-21 2010-02-01 Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
CN104744461A (zh) 2001-09-21 2015-07-01 百时美施贵宝公司 含有内酰胺的化合物及其衍生物作为Xa因子的抑制剂
US7067142B2 (en) 2002-01-22 2006-06-27 S.C. Johnson & Son, Inc. Packaged rodenticide
CA2476054C (en) 2002-03-07 2011-11-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical composition for the oral administration of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino)-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino)-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
BR0308870A (pt) 2002-04-01 2005-01-04 Lilly Co Eli Composto, composição farmacêutica, processo para preparar um composto, uso de um composto, e método para tratar um distúrbio trombótico em um paciente
NZ533342A (en) 2004-06-04 2005-11-25 Ray Henderson Use of an anticoagulant and compounds that elevate serum calcium for control of possums
WO2006051648A1 (ja) 2004-11-09 2006-05-18 Eisai R & D Management Co., Ltd. トロンビン受容体アンタゴニストを有効成分とするくも膜下出血に伴う血管攣縮の治療剤
US20060222640A1 (en) 2005-03-29 2006-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis
EP1867331A4 (en) 2005-04-06 2009-04-08 Takeda Pharmaceutical TRIAZOLE DERIVATIVE AND USE THEREOF
GB0618965D0 (en) 2006-09-26 2006-11-08 Key Andy Pest control
EP2081434A2 (en) 2006-10-31 2009-07-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazolopyrimidine derivatives as adp p2y12 receptor antagonists
JP2010508350A (ja) 2006-10-31 2010-03-18 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ａｄｐｐ２ｙ１２レセプターアンタゴニストとしてのトリアゾロピリミジン誘導体
WO2008118320A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Schering Corporation Reduction of adverse events.after percutaneous intervention by use of a thrombin receptor antagonist
MX2009011089A (es) 2007-04-23 2009-10-30 Sanofi Aventis Derivados de quinolina-carboxamida en calidad de antagonistas de p2y12.
AU2008266515B2 (en) 2007-06-18 2014-05-01 Sanofi Pyrrole derivatives as P2Y12 antagonists
US20090221637A1 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Baxter International Inc. Solid-state salt argatroban formulations and methods for producing and using the same
CA2736370C (en) * 2008-09-15 2016-12-13 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole carboxamide inhibitors of factor xa
KR20110069168A (ko) 2008-10-14 2011-06-22 바이엘 크롭사이언스 아게 상승적 살서제
CN102325528A (zh) 2008-12-19 2012-01-18 第一三共株式会社 活化凝血因子X（FXa）抑制剂
EP2415755A4 (en) 2009-03-31 2012-09-19 Renascience Co Ltd INHIBITOR AGENT OF PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR 1
CA2756654C (en) 2009-04-22 2017-08-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Thiazole derivatives and their use as p2y12 receptor antagonists
EP2606893A1 (en) 2011-12-21 2013-06-26 Sanofi Sulphonylaminopyrrolidinone derivatives, their preparation and their therapeutic application
WO2014028318A1 (en) 2012-08-14 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Thrombin inhibitors
WO2014058538A1 (en) 2012-08-27 2014-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrrolidine thrombin inhibitors
AR093167A1 (es) 2012-10-26 2015-05-20 Basf Se Bloque de cebo rodenticida libre de cera
GB201221069D0 (en) * 2012-11-23 2013-01-09 Univ Reading Control method
US9936694B2 (en) 2013-05-22 2018-04-10 Scotts Canada Ltd. Compositions and methods for attracting and stimulating feeding by mice and rats
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid

Also Published As

Publication number Publication date
IL249470A0 (en) 2017-02-28
KR20170018040A (ko) 2017-02-15
CN106659157A (zh) 2017-05-10
DK3154343T3 (da) 2024-01-22
JP2017519047A (ja) 2017-07-13
AU2015273561A1 (en) 2017-01-12
AU2018213972B2 (en) 2020-06-04
CA2951181C (en) 2019-05-21
US20170127667A1 (en) 2017-05-11
EP3154343A1 (de) 2017-04-19
MX2016016386A (es) 2017-10-31
MX381236B (es) 2025-03-12
EP3154343B1 (de) 2023-10-25
ES2969183T3 (es) 2024-05-16
AU2015273561B2 (en) 2018-05-10
KR102160458B1 (ko) 2020-09-28
BR112016028993B1 (pt) 2021-10-26
EA201692304A1 (ru) 2017-05-31
BR112016028993A2 (pt) 2017-08-22
US11678659B2 (en) 2023-06-20
PL3154343T3 (pl) 2024-04-22
PT3154343T (pt) 2024-01-29
HUE065291T2 (hu) 2024-05-28
KR20190064686A (ko) 2019-06-10
JP2019206543A (ja) 2019-12-05
AU2018213972A1 (en) 2018-08-23
WO2015189331A1 (de) 2015-12-17
IL249470B (en) 2019-09-26
CA2951181A1 (en) 2015-12-17
DE102014108210A1 (de) 2015-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Huang et al. Salvianolic acid A inhibits platelet activation and arterial thrombosis via inhibition of phosphoinositide 3‐kinase
Niitsu et al. Pharmacology of CS-747 (prasugrel, LY640315), a novel, potent antiplatelet agent with in vivo P2Y12 receptor antagonist activity
JP7791581B2 (ja) 抗血小板剤拮抗剤としてのトロンボソーム
Momi et al. Prevention of pulmonary thromboembolism by NCX 4016, a nitric oxide-releasing aspirin
EP3094381A1 (en) Platelet decoys and use thereof
RS65090B1 (sr) Mamac za glodare koji sadrži dva ili više jedinjenja koja inhibiraju koagulaciju
CA2572179A1 (en) Enoximone formulations and their use in the treatment of pde-iii mediated diseases
KR20150039201A (ko) 체외 막 산소공급에서의 안티트롬빈의 용도
CN104958288B (zh) 一种血小板抑制剂及其在制备抗血小板疾病药物中的应用
Thomason et al. Anti‐platelet therapy in small animal medicine
Li et al. Antithrombotic activity of HY023016, a novel Dabigatran prodrug evaluated in animal thrombosis models
KR20230165305A (ko) 살서제로서의 항응고 화합물의 용도
EP4475870A1 (en) Methods and pharmaceutical composition for treating thrombotic disorders
US20230338387A1 (en) Agent For Treating Or Preventing Pancreatic Fistula
EP3189838A1 (en) Pharmaceutical composition for inhibiting formation of thrombi and emboli after placement of stent
KR20170029755A (ko) 혈전성 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물 및 혈전 생성 억제제
Akin et al. Rationale for Development of New Oral Anticoagulants
van Ryn et al. Dabigatran Etexilate: Pharmacology of the New, Oral Direct Thrombin Inhibitor
US20130053546A1 (en) Use of Anticoagulants in the Production of Recombinant Proteins in the Milk of Transgenic Animals