ES2981704T3

ES2981704T3 - Métodos de tratamiento de enfermedades en las que la actividad de IL-13 es perjudicial mediante la utilización de anticuerpos anti-IL-13

Info

Publication number: ES2981704T3
Application number: ES17790401T
Authority: ES
Inventors: Gregg Timony; Sheila Gujrathi; Robert Peach; Allan Olson
Original assignee: Abbvie Manufacturing Management ULC
Current assignee: Abbvie Manufacturing Management ULC
Priority date: 2016-04-27
Filing date: 2017-04-27
Publication date: 2024-10-10
Anticipated expiration: 2037-04-27
Also published as: US12129294B2; CA3021334C; HUE067896T2; US11390669B2; BR112018072263A2; SG11201809253RA; AU2022268294A1; SMT202400239T1; IL262441B2; EP4530296A2; PT3448391T; EA037960B1; EP3448391A4; CN109562115A; JP2019514919A; KR20240052871A; IL262441A; JP7434456B2; EA201892409A1; FI3448391T3

Abstract

La presente invención está dirigida a métodos para tratar enfermedades en las que la actividad de IL-13 es perjudicial, incluyendo esofagitis eosinofílica (EoE) y asma, administrando a un sujeto que necesita dicho tratamiento, una composición que contiene un anticuerpo de interleucina-13 (IL-13), o un fragmento de unión a antígeno, del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos de tratamiento de enfermedades en las que la actividad de IL-13 es perjudicial mediante la utilización de anticuerpos anti-IL-13

Antecedentes

Los trastornos eosinofílicos constituyen un espectro diverso de trastornos que con frecuencia se caracterizan por la aberración en el número y/o actividad de eosinófilos (denominada «hipereosinofilia»). Dicha aberración con frecuencia se observa junto con muchas afecciones alérgicas que implican el tracto gastrointestinal, y en ocasiones constituye la base patológica de las mismas. Entre los ejemplos de dichos trastornos gastrointestinales eosinofílicos (TGIE) que han sido caracterizados recientemente en la literatura médica se incluyen la esofagitis eosinofílica (EEo, o EE), la gastritis eosinofílica (GEo, o GE), la duodenitis eosinofílica (DE), la yeyunitis eosinofílica (YE), la ileítis eosinofílica (IE) y la colitis eosinofílica (CE). Ver, p. ej., Rothenberg et al., Allergy Clin. Immunol., 113:11-28 (2004); Furata et al., Gastroenterology 133:1342-63 (2007) y Talley et al. Gut 31:54-8 (1990).

Los TGIE que más se ha estudiado es la EEo, en parte porque el diagnóstico se realiza con una frecuencia creciente (Furata et al., Gastroenterology 133:1342-63 (2007)). La EEo se caracteriza más frecuentemente por signos y síntomas relacionados con la disfunción esofágica (Liacouras et al., J. Allergy Clin. Immunol. 128:3-20 (2011)). En adultos entre ellos se incluyen la disfagia, el dolor torácico, la impactación del alimento, emesis y dolor en la parte superior del abdomen (Croese et al., Gastrointest. Endosc., 58:516-522 (2003)). Las manifestaciones clínicas en niños varían según la edad. Los bebés con frecuencia presentan dificultades de alimentación y retraso en el crecimiento, mientras que los niños de edad escolar es probable que muestren un incremento de la emesis y dolor torácico (Liacouras et al., 2011,supra).

Se considera que la EEo presenta una etiología alérgica en 70 % de los pacientes con enfermedad alérgica actual o pasada o una prueba cutánea de punción positiva a alimentos u otros alérgenos (Blanchard et al., Gastrointest. Endosc. Clin. N. Am., 18:133-43 (2008)). Los síntomas de EEo generalmente son resistentes al tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (IBP), aunque un pequeño subgrupo de pacientes sí muestra una respuesta clínicopatológica a los IBP (Molina-Infante et al., Clin. Gastroenterol. Hepatol., 9:110-117 (2011)). Los corticoesteroides tópicos, utilizados «fuera de etiqueta» en la EEo pueden ser eficaces en la reducción de la carga eosinofílica del esófago. Por ejemplo, algunos estudios clínicos han mostrado que tanto la fluticasona como la budesonida pueden resultar eficaces como tratamientos de inducción para reducir la carga eosinofílica y los síntomas tanto en niños como adultos que presentan EEo (Schaefer et al., Clin. Gastroenterol. Hepatol., 6:165-173 (2008); Konikoff et al., Gastroenterology, 131:1381-1391 (2006); Dohil et al., Gastroenterology, 139:418-429 (2010); Straumann et al., Gastroenterology, 139:1526-1537 (2010)). Sin embargo, debido a la naturaleza crónica de la EEo y los muchos efectos secundarios de los agentes esteroideos, una gran mayoría de pacientes, especialmente niños, se ven forzados a seguir usando inhibidores de la bomba de protones a pesar de la media a baja eficacia asociada a estos agentes.

La descripción del ensayo clínico NCT02098473 describe de manera general el diseño del estudio para la evaluación de un agente en participantes con esofagitis eosinofílica.

Goyal y Cheng 2016 (World J Gastrointest Pharmacol Ther. 7(1): 21-3) se refiere a hallazgos recientes y terapéuticos emergentes para la esofagitis eosinofílica.

La interleuquina-13 (IL-13) ha sido asociada a los trastornos gastrointestinales anteriormente mencionados. Además, la citoquinas inflamatorias, tales como IL-13, también son relevantes en otras enfermedades alérgicas/inflamatorias. Por ejemplo, se cree que IL-13 es crucial en la patogénesis del asma en el ser humano, ya que se observan niveles elevados de IL-13 en los pulmones de los pacientes de asma y estos niveles se correlacionan con la gravedad de la enfermedad. De manera similar, IL-13 está presente tanto en esputo como en biopsias pulmonares de pacientes con asma moderada a grave bajo tratamiento con corticoesteroides inhalados (CEI) o corticoesteroides sistémicos pero que continúan siendo sintomáticos. Además, se han asociado polimorfismos genéticos de la IL-13 humana al asma y la atopia (hipersensibilidad alérgica).

Debido al papel perjudicial de la IL-13 en el ser humano en una diversidad de trastornos humanos, se han diseñado estrategias terapéuticas para inhibir o contrarrestar la actividad de IL-13. Sin embargo, existe una necesidad en la técnica de inhibidores de IL-13 mejorados que resulten útiles y eficaces en el tratamiento y alivio de enfermedades tales como TGIE y el asma. Además, la identificación de la dosis y vía de administración óptimas de los agentes terapéuticos es un procedimiento complejo que implica entrada inventiva, análisis de grandes cantidades de datos y ensayos clínicos con centenares de pacientes; un procedimiento que no es rutinario. Por lo tanto, existe una necesidad no satisfecha de identificación de agentes terapéuticos y regímenes de administración óptimos que permitan el tratamiento eficaz de los trastornos eosinofílicos, tales como EEo, y de enfermedades inflamatorias, tales como el asma.

Sumario

La presente exposición proporciona una solución al problema de tratar eficazmente enfermedades en las que la actividad de IL-13 resulta perjudicial, tales como el asma y los trastornos eosinofílicos, p. ej., la esofagitis eosinofílica (EEo, o EE), utilizando un anticuerpo anti-IL-13 o una parte de unión a antígeno del mismo. Específicamente, la presente exposición proporciona regímenes de administración con una eficacia terapéutica mejorada. Por ejemplo, los anticuerpos anti-IL-13 reivindicados para el uso se ha mostrado que reducen inesperada y significativamente el recuento de eosinófilos esofágicos en biopsias esofágicas de pacientes que presentan EEo.

Se proporcionan realizaciones de la invención en el juego de reivindicaciones adjunto.

En un aspecto, la invención proporciona un anticuerpo anti-IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, para la utilización en el tratamiento de la esofagitis eosinofílica (EEo) en un sujeto, en donde el anticuerpo anti-IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia SEC ID n.° 2 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia SEC ID n.° 3.

En una realización, la utilización comprende administrar por vía subcutánea entre aproximadamente 180 mg y aproximadamente 360 mg de un anticuerpo de IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, en el sujeto de manera semanal, tratando de esta manera la EEo en el sujeto.

En una realización, el anticuerpo de IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, se une a IL-13 e impide la interacción entre IL-13 y un receptor de IL-13. En una realización, el anticuerpo de IL-13, o parte de unión a antígeno del mismo, es un anticuerpo monoclonal, o parte de unión a antígeno del mismo. En una realización, el anticuerpo de IL-13, o parte de unión a antígeno del mismo, es un anticuerpo humanizado, o parte de unión a antígeno del mismo. En una realización, el anticuerpo de IL-13, o parte de unión a antígeno del mismo, es un anticuerpo humano, o parte de unión a antígeno del mismo.

En una realización, el anticuerpo de IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, es el anticuerpo 13C5.5, o un fragmento de unión a antígeno del mismo. El anticuerpo 13C5.5, o fragmento de unión a antígeno del mismo, comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia SEC ID n.° 2 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia SEC ID n.° 3.

En una realización, la utilización comprende administrar por vía subcutánea aproximadamente 180 mg del anticuerpo de IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, en el sujeto semanalmente. En otra realización, la utilización comprende administrar por vía subcutánea aproximadamente 36o mg del anticuerpo de IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, en el sujeto semanalmente.

En una realización, la utilización comprende, además, la etapa de seleccionar el sujeto que muestra por lo menos un síntoma asociado a EEo. En una realización, el síntoma asociado a la EEo se selecciona del grupo que consiste en infiltración eosinofílica del esófago, engrosamiento de la pared esofágica, rechazo del alimento, vómitos, dolor abdominal, ardor estomacal, regurgitación, disfagia e impactación del alimento.

En una realización, el uso comprende, además, seleccionar un sujeto que también presenta una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en dermatitis atópica, asma, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica y una combinación de los mismos.

En una realización, la etapa de selección comprende seleccionar el sujeto basándose en un nivel elevado de un biomarcador asociado a esofagitis eosinofílica (EEo). En una realización, el biomarcador seleccionado del grupo que consiste en eosinófilos esofágicos, eotaxina-3, periostina, IgE sérica, IL-13, IL-5, quimioquina regulada por el timo y la activación en suero (TARC, por sus siglas en inglés, CCL17), linfopoyetina estromal tímica (TSLP, por sus siglas en inglés), ECP sérica y neurotoxina derivada de eosinófilos (EDN, por sus siglas en inglés) o una combinación de los mismos.

En una realización, la etapa de selección comprende seleccionar un sujeto basándose en el recuento medio de eosinófilos en una muestra de biopsia obtenida del sujeto durante una endoscopia esofágica. En una realización, la etapa de selección comprende seleccionar un sujeto basándose en el recuento máximo de eosinófilos >15 por cada campo de alta potencia (CAP) en el esófago.

En una realización, el sujeto muestra una reducción mínima de 50 % del número de eosinófilos por CAP desde el nivel máximo tras por lo menos 16 semanas de administración del anticuerpo de IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo.

En una realización, el sujeto es un sujeto nunca expuesto a esteroides que no ha sido sometido previamente a terapia de esteroides. En otra realización, el sujeto es un sujeto humano que ha sido sometido previamente a terapia de esteroides. En una realización, el sujeto es un sujeto humano que ha sido sometido previamente a terapia de esteroides y no es refractario a los mismos. En una realización, el sujeto es un sujeto humano que ha sido sometido previamente a terapia de esteroides y es refractario a los mismos.

En una realización, el anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, se administra en el sujeto durante por lo menos aproximadamente 16 semanas. En otra realización, el anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, se administra en el sujeto durante toda la duración de la enfermedad.

En una realización, la utilización comprende determinar el recuento medio de eosinófilos esofágicos medido en los 5 campos de alta potencia (CAP) más inflamados en el esófago antes de la administración del anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, en el sujeto. En otra realización, la utilización comprende determinar el recuento medio de eosinófilos esofágicos medido en los 5 campos de alta potencia (CAP) más inflamados en el esófago antes de la administración del anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, en el sujeto. En una realización, una reducción del recuento medio de eosinófilos esofágicos tras la administración del anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, en el sujeto en comparación con el recuento medio de eosinófilos esofágicos antes de la administración indica que el anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, resulta eficaz en el tratamiento del sujeto.

En una realización, la utilización comprende determinar los síntomas clínicos de disfagia antes de la administración del anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, en el sujeto. En una realización, la utilización comprende determinar los síntomas clínicos de disfagia después de la administración del anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, en el sujeto, en donde una reducción de los síntomas clínicos de disfagia después de la administración del anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, en el sujeto en comparación con los síntomas clínicos de disfagia antes de la administración indica que el anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, resulta eficaz en el tratamiento del sujeto.

En una realización, la utilización comprende determinar el índice de actividad de la esofagitis eosinofílica (EEsAI, por sus siglas en inglés) y registrarlo como diario de síntomas diarios (DSD, por sus siglas en inglés) antes de la administración del anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, en el sujeto. En una realización, la utilización comprende determinar el índice de actividad de la esofagitis eosinofílica (EEsAI) y registrarlo como un diario de síntomas diarios (DSD) después de la administración del anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, en el sujeto, en donde una reducción del EEsAI después de la administración del anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, en el sujeto en comparación con el EEsAI antes de la administración indica que el anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, resulta eficaz en el tratamiento del sujeto.

En una realización, la utilización comprende determinar la puntuación del cuestionario de síntomas de disfagia (DSQ, por sus siglas en inglés) antes de la administración del anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, en el sujeto. En una realización, la utilización comprende determinar la puntuación DSQ después de la administración del anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, en el sujeto, en donde una reducción de la puntuación DSQ después de la administración del anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, en el sujeto en comparación con la puntuación DSQ antes de la administración indica que el anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, resulta eficaz en el tratamiento del sujeto.

En una realización, la utilización comprende determinar la puntuación de referencia endoscópica (EREF, por sus siglas en inglés) antes de la administración del anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, en el sujeto. En una realización, la utilización comprende determinar la puntuación EREF después de la administración del anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, en el sujeto, en donde una reducción de la puntuación EREF después de la administración del anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, en el sujeto en comparación con la puntuación EREF antes de la administración indica que el anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, resulta eficaz en el tratamiento del sujeto.

En una realización, la puntuación EREF se determina a partir de la presencia de marcadores inflamatorios en el esófago, la presencia de marcadores de remodelado en el esófago, o una combinación de ambos. En una realización, la puntuación EREF se determina a partir de la presencia o ausencia de una pluralidad de características seleccionadas del grupo que consiste en edema, anillos fijos, exudados, surcos y estenosis, o una combinación de los mismos.

En una realización, la utilización comprende determinar una evaluación global de gravedad de la enfermedad en el sujeto antes de la administración del anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, en el sujeto. En una realización, la utilización comprende determinar la evaluación global de la gravedad de la enfermedad en el sujeto después de la administración del anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, en el sujeto, en donde una reducción de la evaluación global de la gravedad de la enfermedad en el sujeto después de la administración del anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, en el sujeto en comparación con la evaluación global de gravedad de la enfermedad en el sujeto antes de la administración indica que el anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, resulta eficaz en el tratamiento del sujeto.

En una realización, la utilización comprende determinar una evaluación global de gravedad de la enfermedad en el sujeto por parte del clínico antes de la administración del anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, en el sujeto. En una realización, la utilización comprende determinar la evaluación global de la gravedad de la enfermedad en el sujeto después de la administración del anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, en el sujeto, en donde una reducción de la evaluación global de la gravedad de la enfermedad en el sujeto por parte del clínico después de la administración del anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, en el sujeto en comparación con la evaluación global de gravedad de la enfermedad en el sujeto por parte del clínico antes de la administración indica que el anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, resulta eficaz en el tratamiento del sujeto.

En una realización, la utilización comprende determinar el grado histológico y una puntuación media ajustada según estadio (HGMSAS, por sus siglas en inglés) antes de la administración del anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, en el sujeto. En una realización, la utilización comprende determinar la puntuación HGMSAS después de la administración del anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, en el sujeto, en donde una reducción de la puntuación HGMSAS después de la administración del anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, en el sujeto antes de la administración indica que el anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, resulta eficaz en el tratamiento del sujeto.

En una realización, la utilización comprende, además, la administración de un agente adicional. En una realización, el agente adicional es un esteroide. En una realización, el agente adicional es el compuesto esteroide budesonida. En una realización, el agente adicional se selecciona del grupo que consiste en: un agente terapéutico, un agente de captación de imágenes, un agente citotóxico, un inhibidor de la angiogénesis, un inhibidor de quinasa, un bloqueante de moléculas coestimuladoras, un bloqueante de moléculas de adhesión, un anticuerpo anticitoquina o fragmento funcional del mismo, metotrexato, una ciclosporina, una rapamicina, un FK506, un marcador detectable o informador, un antagonista de TNF, un antirreumático, un relajante muscular, un narcótico, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), un analgésico, un anestésico, un sedante, un anestésico local, un bloqueante neuromuscular, un antimicrobiano, un antisoriásico, un corticoesteroide, un esteroide anabólico, una eritropoyetina, una inmunización, una inmunoglobulina, un inmunosupresor, una hormona del crecimiento, un fármaco de reemplazo hormonal, un radiofarmacéutico, un antidepresivo, un antipsicótico, un estimulante, una medicación para el asma, un agonista beta, un esteroide inhalado, un esteroide oral, una epinefrina o análogo, una citoquina y un antagonista de citoquina.

En una realización, el anticuerpo de IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, se une a IL-13 e impide la interacción entre IL-13 y un receptor de IL-13. En una realización, el anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, es un anticuerpo monoclonal. En una realización, el anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, es un anticuerpo humanizado. En una realización, el anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, es un anticuerpo humano.

Otras características y ventajas de la exposición resultarán evidentes a partir de la descripción siguiente de las realizaciones preferentes de la misma, y a partir de las reivindicaciones.

Breve descripción de los dibujos

Diversas características y ventajas de las realizaciones descritas en la presente memoria podrán apreciarse totalmente a medida que se comprenda mejor, considerada a la luz de los dibujos adjuntos:

La FIG. 1 muestra el recuento medio de eosinófilos esofágicos (células/cap) basal y en la semana 16 en el grupo de placebo, en el grupo de tratamiento de dosis baja (180 mg) y en el grupo de tratamiento de dosis alta (360 mg). Se calculó la significancia estadística mediante la medición de los valores de p de un modelo ANCOVA ajustado para el estado refractario a esteroides y el recuento medio de eosinófilos esofágicos basal.

La FIG. 2 muestra el recuento medio de eosinófilos esofágicos (células/cap) en la semana 16 en el grupo de placebo frente al grupo de sujetos que habían sido tratados con la dosis baja (180 mg) de RPC4046.

La FIG. 2(b) muestra el recuento medio de eosinófilos esofágicos (células/cap) en la semana 16 en el grupo de placebo frente al grupo de sujetos que habían sido tratados con la dosis alta (360 mg) de RPC4046.

La FIG. 3 muestra la puntuación diaria compuesta de síntomas de disfagia (un criterio de valoración secundaria clave) en la semana 16 en sujetos pertenecientes al grupo de intención por tratar (ITT, por sus siglas en inglés; sujetos aleatorizados que habían recibido por lo menos una dosis de RPC4046) que habían sido tratados con la dosis baja (180 mg) o la dosis alta (360 mg) de RPC4046. Se calculó la significancia estadística mediante la medición de los valores de p de un modelo ANCOVA ajustado para el estado refractario a esteroides y la puntuación diaria compuesta basal. Se resumen los resultados en la Tabla 4.

La FIG. 4 muestra la puntuación diaria compuesta de síntomas de disfagia (un criterio de valoración secundaria clave) en la semana 16 en sujetos pertenecientes al grupo ITT (subagrupados según estado refractario a esteroides) que habían sido tratados con la dosis baja (180 mg) o la dosis alta (360 mg) de RPC4046. Se resumen los resultados en la Tabla 5.

La FIG. 5 muestra la puntuación diaria compuesta (durante el tiempo) de síntomas de disfagia en sujetos pertenecientes al grupo de ITT que habían sido tratados con la dosis baja (180 mg) o la dosis alta (360 mg) de RPC4046. Se determinó la significancia estadística mediante los valores de p del modelo ANCOVA ajustado para estado refractario de esteroides y puntuación diaria compuesta basal. Los valores de p no fueron ajustados para comparaciones múltiples.

La FIG. 6 muestra la puntuación diaria compuesta (durante el tiempo) de síntomas de disfagia en sujetos pertenecientes al subgrupo no refractario a esteroides que habían sido tratados con la dosis baja (180 mg) o la dosis alta (360 mg) de RPC4046. Se determinó la significancia estadística mediante los valores de p del modelo ANCOVA ajustado para estado refractario de esteroides y puntuación diaria compuesta basal. Los valores de p no fueron ajustados para comparaciones múltiples.

La FIG. 7 muestra (durante el tiempo) sujetos pertenecientes al subgrupo refractario a esteroides que habían sido tratados con la dosis baja (180 mg) o la dosis alta (360 mg) de RPC4046. Se determinó la significancia estadística mediante los valores de p del modelo ANCOVA ajustado para estado refractario de esteroides y puntuación diaria compuesta basal. Los valores de p no fueron ajustados para comparaciones múltiples.

La FIG. 8 muestra el cambio medio en las puntuaciones del cuestionario de síntomas de disfagia (DSQ) respecto al nivel basal en sujetos tratados con suspensión oral de budesonida (SOB) frente a placebo. Los bigotes indican desviaciones estándar (SD, por sus siglas en inglés). La Tabla 6 muestra un resumen de los resultados..

La FIG. 9 muestra la puntuación de referencia endoscópica de esofagitis eosinofílica (EEo) (un criterio de valoración secundario adicional) en sujetos en la semana 16. La puntuación EREF total se calculó a partir del análisis de (características de EREFS) en sujetos en el tiempo inicial y en la semana 16. Se determinó la significancia estadística con un valor de p<0,05.

La FIG. 10 muestra la puntuación de referencia endoscópica de esofagitis eosinofílica (EEo) en sujetos en la semana 16, evaluada para la presencia de marcadores inflamatorios (positivos para edema, exudados y/o surcos) o marcadores de remodelado (p. ej., positivos para anillos fijos y/o estenosis). Se determinó la significancia estadística con un valor de p<0,05.

La FIG. 11 muestra el recuento medio de eosinófilos esofágicos (células/cap) basal y en la semana 16 en el grupo de placebo, en el grupo de tratamiento de dosis baja (180 mg) y en el grupo de tratamiento de dosis alta (360 mg). Se calculó la significancia estadística mediante la determinación de los valores de p de un modelo ANCOVA ajustado para el estado refractario a esteroides y el recuento máximo de eosinófilos esofágicos por CAP en el momento basal. La Tabla 7 muestra un resumen de los resultados..

La FIG. 12 muestra las puntuaciones de resultado informado por el paciente (PRO, por sus siglas en inglés) medias de EEsAI en el momento basal y en la semana 16 en el grupo de placebo frente a sujetos que habían sido tratados con la dosis baja (180 mg) o la dosis alta (360 mg) de RPC4046. Se determinó la significancia estadística a partir de los valores de p de un modelo ANCOVA ajustado para el estado refractario a esteroides y la puntuación PRO basal de EEsAI. La Tabla 8 muestra un resumen de los resultados..

La FIG. 13 muestra las puntuaciones PRO medias de EEsAI en el momento basal y en la semana 16 en sujetos subagrupados según estado refractario a esteroides. Cada subgrupo recibió placebo o fue tratado con la dosis baja (180 mg) o la dosis alta (360 mg) de RPC4046. Se determinó la significancia estadística con un valor de p<0,05. Se resumen los resultados en la Tabla 9.

La FIG. 14 muestra las evaluaciones globales medias del sujeto de gravedad de la enfermedad en el momento basal y en la semana 16 en sujetos que habían recibido placebo o que habían sido tratados con la dosis baja (180 mg) o la dosis alta (360 mg) de RPC4046. Se determinó la significancia estadística (a p<0,05) a partir de los valores de p calculados en un modelo ANCOVA ajustado para el estado refractario a esteroides y la evaluación global en el momento basal de la puntuación de gravedad de la enfermedad. Se resumen los resultados en la Tabla 10. La FIG. 15 muestra la evaluación global media de gravedad de la enfermedad por parte del clínico en el momento basal y en la semana 16 en sujetos que habían recibido placebo o que habían sido tratados con la dosis baja (180 mg) o la dosis alta (360 mg) de RPC4046. Se determinó la significancia estadística (a p<0,05) mediante el cálculo de los valores de p calculados en un modelo ANCOVA ajustado para el estado refractario a esteroides y la evaluación global en el momento basal de la puntuación de gravedad de la enfermedad. Se resumen los resultados en la Tabla 11.

La FIG. 16 muestra la impresión global del sujeto en el momento basal y en la semana 16 en sujetos que habían recibido placebo o que habían sido tratados con la dosis baja (180 mg) o la dosis alta (360 mg) de RPC4046. Se determinó la significancia estadística con p<0,05.

La FIG. 17 muestra el grado histológico y las puntuaciones medias ajustadas según estadio en el momento basal y en la semana 16 en sujetos que habían recibido placebo o habían sido tratados con la dosis baja (180 mg) o la dosis alta (360 mg) de RPC4046. Se determinó la significancia estadística con p<0,05. * indica p<0,0001. ;;Breve descripción de las tablas ;;La Tabla 1 proporciona un resumen de los datos demográficos de los sujetos incluidos en el estudio. ;La Tabla 2 proporciona una muestra del cuestionario diario de síntomas diarios (DSD) y método utilizado para calcular la puntuación de DSD. ;La Tabla 3 muestra el cambio medio entre el nivel basal y la semana 16 en la frecuencia y gravedad de los síntomas clínicos de disfagia según la evaluación de DSD completada a lo largo de 2 semanas. ;La Tabla 4 proporciona un resumen de los resultados del estudio de evaluación de la puntuación diaria compuesta de síntomas de disfagia en la semana 16 en sujetos pertenecientes al grupo ITT que habían sido tratados con la dosis baja (180 mg) o la dosis alta (360 mg) de RPC4046. ;La Tabla 5 proporciona un resumen de los resultados del estudio de evaluación de la puntuación diaria compuesta de síntomas de disfagia en la semana 16 en sujetos pertenecientes al grupo ITT (subagrupados según estado refractario a esteroides) que habían sido tratados con la dosis baja (180 mg) o la dosis alta (360 mg) de RPC4046. La Tabla 6 proporciona un resumen de los resultados que evalúan la eficacia del placebo, la budesonida oral, RPC4046 y QAX576 en tres estudios diferentes. ;La Tabla 7 proporciona un resumen de los resultados del estudio que evalúa el cambio medio en el recuento máximo de eosinófilos esofágicos (células/cap) en la semana 16 en el grupo de placebo frente a los sujetos que habían sido tratados con la dosis baja (180 mg) o la dosis alta (360 mg) de RPC4046. ;La Tabla 8 proporciona un resumen de los resultados del estudio que evalúa las puntuaciones PRO medias de EEsAI en el momento basal y en la semana 16 en el grupo de placebo frente a los sujetos que habían sido tratados con la dosis baja (180 mg) o la dosis alta (360 mg) de RPC4046. ;La Tabla 9 proporciona un resumen de los resultados del estudio que evalúa las puntuaciones PRO medias de EEsAI en el momento basal y en la semana 16 en sujetos refractarios a esteroides frente a sujetos no refractarios a esteroides que habían recibido placebo o que habían sido tratados con la dosis baja (180 mg) o la dosis alta (360 mg) de RPC4046. ;La Tabla 10 proporciona un resumen de los resultados del estudio de la evaluación global del sujeto de la gravedad de la enfermedad en el momento basal y en la semana 16 en sujetos que habían recibido placebo o habían sido tratados con la dosis baja (180 mg) o la dosis alta (360 mg) de RPC4046. ;La Tabla 11 proporciona un resumen de los resultados del estudio de la evaluación global del sujeto de la gravedad de la enfermedad por parte del clínico en el momento basal y en la semana 16 en sujetos que habían recibido placebo o habían sido tratados con la dosis baja (180 mg) o la dosis alta (360 mg) de RPC4046. ;La Tabla 12 proporciona un resumen de los acontecimientos adversos asociados al tratamiento en sujetos tratados con RPC4046. ;;Descripción detallada ;;La presente exposición proporciona inesperadamente el anticuerpo de IL-13 o fragmento de unión a antígeno del mismo, anteriormente mencionados, para la utilización en el tratamiento o el alivio de por lo menos un síntoma de EEo en un sujeto. Inesperadamente, tras llevar a cabo ensayos clínicos de fase II en seres humanos con centenares de pacientes, la presente invención inesperadamente muestra que las dosis subcutáneas de anticuerpo anti-IL-13 administrado semanalmente a dosis de 180 a 360 mg resultan eficaces en el tratamiento de la EEo, por ejemplo, mediante reducción de los síntomas clínicos de disfagia. Se describen realizaciones específicas de la invención en mayor detalle en los subapartados, a continuación. ;;I. Anticuerpos de IL-13, y partes de unión a antígeno de los mismos.;;Los términos «IL-13» e «IL-13 de tipo salvaje» (abreviadamente en la presente memoria, IL-13 e IL-13 wt), tal como se utilizan en la presente memoria, incluyen una citoquina que es secretada principalmente por las células T ayudantes de tipo 2. Los términos «IL-13» y «IL-13 de tipo salvaje» (abreviadamente en la presente memoria IL-13 e IL-13 wt) incluyen una proteína monomérica de un polipéptido de 13 kDa. La estructura de IL-13 se describe en mayor detalle en, por ejemplo, Moy, Diblasio et al., J. Mol. Biol. 310219-30 (2001). El término IL-13 pretende incluir IL-13 humana recombinante (IL-13_rh), que puede prepararse mediante métodos estándares de expresión recombinante. Además, el término puede incluir ortólogos/homólogos de IL-13 en otras especies, por ejemplo, gatos, perros, vacas, caballos, cerdos, pollos, etc. ;;Preferentemente, entre las dianas de polipéptido IL-13 de la presente exposición se incluyen proteínas IL-13 humanas, incluyendo variantes, fragmentos, isoformas y congéneres de los mismos. La secuencia de aminoácidos de IL-13 humana es conocida de la técnica y se ilustra en la SEC ID n.° 1 (NCBI, n.° de acceso AF043334.1 (ver. 1, actualización de 10 de marzo de 2010); UNIPr Ot n.° de acceso P35225 (ver. 170; revisión de 16 de marzo de 2016). ;;Secuencia de la IL-13 de tipo salvaje humana:;;MALLLTTVIALTCLGGFASPGPVPPSTALRELIEELVNITQNQKAPLCNGSMV WSINLTAGMYCAALESLINVSGCSAIEKTQRMLSGFCPHKVSAGQFSSLHVRDTKIEV AQFVKDLLLHLKKLFREGRFN (SEC ID n.° 1). ;;La expresión «variante de IL-13» (abreviadamente en la presente memoria «IL-13v»), tal como se utiliza en la presente memoria, incluye cualquier variante de IL-13. Un ejemplo de una variante de IL-13 humana es una en la que el residuo aminoácido 130 de la secuencia SEC ID n.° 1 ha sido modificada de arginina a glutamina (R130Q). Dicha secuencia variante particular de IL-13 humana es conocida de la técnica (NCBI, n.° de acceso AAH96141.2 (ver. 2, actualización de 2 de sept., 2014). ;;La parte de receptor del sistema de ligando/receptor de IL-13 comprende un receptor transmembranal multimérico que incluye la cadena alfa del receptor de IL-4 (IL-4Ra) y por lo menos una de dos cadenas conocidas de unión específicas de<i>L-13 (Wynn et al., Annu. Rev. Immunol. 21: 425-56 (2003)). Los efectos están mediados principalmente por un factor de transcripción, transductor de señales y activador de transcripción 6 (STAT6). ;;En particular, el anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo se une específicamente al polipéptido IL-13, reduciendo o neutralizando de esta manera la unión del ligando de IL-13 a su receptor afín. Concomitantemente, el anticuerpo de IL-13, o parte de unión a antígeno del mismo, puede resultar en la inhibición y/o neutralización de la actividad biológica del sistema de ligando/receptor de IL-13. ;La expresión «actividad biológica» tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a todas las propiedades biológicas inherentes de la citoquina. Entre las propiedades biológicas de IL-13 se incluyen, aunque sin limitación, la unión a receptores de IL-13 para inducir la inflamación, la secreción potenciada de quimioquinas, la migración incrementada de células efectoras alérgicas, la metaplasia, etc. en el tejido epitelial que circunda la mucosa del tracto GI. Además, se ha mostrado que IL-13 induce 20 % del transcriptoma de la EE, y más particularmente induce la expresión de la eotaxina-3 en las células epiteliales esofágicas primarias (Blanchard et al., J. Allergy Clin. Immunol., 120:1292, 2007). ;;Las expresiones «unión específica» o «de unión específica a», tal como se utilizan en la presente memoria en referencia a la interacción de un anticuerpo, una proteína o un péptido con una segunda especie química, se refiere a que la interacción es dependiente de la presencia de una estructura particular (p. ej., un determinante antigénico o epítopo) en la especie química; por ejemplo, un anticuerpo reconoce y se une a una estructura proteica específica en lugar de a proteínas en general. En el caso de que el anticuerpo sea específico para el epítopo «A», la presencia de una molécula que contenga el epítopo A (o A no marcado y libre) en una reacción que contenga «A» marcado y el anticuerpo, reducirá la cantidad de A marcado que está unida al anticuerpo. ;;El término «anticuerpo», tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere en términos generales a cualquier molécula de inmunoglobulina (Ig) que comprende cuatro cadenas polipeptídicas, dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L), o cualquier fragmento funcional, mutante, variante o derivado del mismo, que conserve las características de unión a epítopo esenciales de una molécula de Ig. Dichos formatos de anticuerpo mutantes, variantes o derivados son conocidos de la técnica. En la presente memoria se comentan realizaciones no limitativas de los mismos. En una realización, el anticuerpo para la utilización de la invención es el anticuerpo anti-IL-13 13C5.5 descrito en la patente US n.° 7.915.388. ;;En un anticuerpo de longitud completa, cada cadena pesada comprende una región variable de cadena pesada (abreviada en la presente memoria como HCVR o VH, por sus siglas en inglés) y una región constante de cadena pesada. La región constante de cadena pesada comprende tres dominios: CH1, CH2 y CH3. Cada cadena ligera comprende una región variable de cadena ligera (abreviada en la presente memoria como LCVR o VL, por sus siglas en inglés) y una región constante de cadena ligera. La región constante de cadena ligera comprende un dominio, CL. Las regiones VH y VL pueden subdividirse adicionalmente en regiones de hipervariabilidad, denominadas regiones determinantes de complementariedad (CDR, por sus siglas en inglés), con regiones intercaladas con regiones que están más conservadas, denominadas regiones marco (FR, por sus siglas en inglés). Cada VH y VL está compuesta de tres CDR y cuatro FR dispuestos de extremo aminoterminal a extremo carboxiterminal en el orden siguiente: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Las moléculas de inmunoglobulina pueden ser de cualquier tipo (p. ej., IgG, IgE, IgM, IgD, IgA e IgY), clase (p.ej., IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2) o subclase. ;;La expresión «parte de unión a antígeno» de un anticuerpo (o simplemente, «parte de anticuerpo»), tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a uno o más fragmentos de un anticuerpo que conservan la capacidad de unirse específicamente a un antígeno (p. ej., IL-13). Se ha mostrado que la función de unión a antígeno de un anticuerpo puede ser realizada por fragmentos de un anticuerpo de longitud completa. Dichas realizaciones de anticuerpo también pueden ser formatos biespecíficos, de especificidad dual o multiespecíficos; específicamente, la unión a dos o más antígenos diferentes. Entre los ejemplos de fragmentos de unión comprendidos en la expresión «parte de unión a antígeno» de un anticuerpo se incluyen (i) un fragmento Fab, un fragmento monovalente que consiste en los dominios VL, VH, CL y CH1, (ii) un fragmento F(ab')<2>, un fragmento bivalente que comprende dos fragmentos Fab unidos mediante un puente disulfuro en la región bisagra, (iii) un fragmento Fd que consiste en los dominios VH y CH1, (iv) un fragmento Fv que consiste en los dominios VL y VH de un solo brazo de un anticuerpo, (v) un fragmento dAb (Ward et al., (1989) Nature 341:544-546, Winter et al., publicación de patente PCT n.° WO 90/05144 A1), que comprende un dominio variable único, y (vi) una región determinante de complementariedad (CDR, por sus siglas en inglés) aislada. Además, aunque los dos dominios del fragmento Fv, VL y VH, están codificados por genes separados, pueden unirse, utilizando métodos recombinantes, mediante un conector sintético que permite formar una única cadena de proteína en la que las regiones VL y VH se emparejan formando moléculas monovalentes (conocidas como Fv de cadena sencilla (scFv, por sus siglas en inglés), ver, p. ej., Bird et al. (1988) Science 242:423-426 y Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883). Dichos anticuerpos de cadena sencilla también pretenden estar comprendidos dentro de la expresión «parte de unión a antígeno» de un anticuerpo. Otras formas de anticuerpos de cadena sencilla, tales como los diacuerpos, también están comprendidas. Los diacuerpos son anticuerpos biespecíficos bivalentes en los que los dominios VH y VL se expresan en una sola cadena polipeptídica, aunque utilizando un conector que excesivamente corto para permitir el emparejamiento entre los dos dominios en la misma cadena, forzando de esta manera que los dominios se emparejen con dominios complementarios de otra cadena y creando dos sitios de unión a antígeno (ver, p. ej., Holliger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448 (1993); Poljak et al., Structure 2:1121-1123 (1994)). Dichas partes de unión de anticuerpo son conocidas de la técnica (Kontermann y Dubel eds., Antibody Engineering (2001) Springer-Verlag. New York. 790 páginas (ISBN 3-540-41354-5). ;;La expresión «constructo de anticuerpos» tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un polipéptido que comprende una o más partes de unión a antígeno de la exposición unidas a un polipéptido conector o a un dominio constante de inmunoglobulina. Los polipéptidos conectores comprenden dos o más residuos aminoácidos unidos mediante enlaces peptídicos y se utilizan para unir una o más partes de unión a antígeno. Dichos polipéptidos conectores son bien conocidos de la técnica (ver, p. ej., Holliger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448 (1993); Poljak et al., Structure 2:1121-1123 (1994)). Un dominio constante de inmunoglobulina se refiere a un dominio constante de cadena pesada o ligera. Las secuencias de aminoácidos humanas de cadena pesada de IgG y de dominio constante de cadena ligera son conocidas de la técnica y se dan a conocer en la Tabla 2 de la patente US n.° 7.915.388. ;;Todavía adicionalmente, un anticuerpo o parte de unión a antígeno del mismo puede formar parte de una molécula de inmunoadhesión más grande, formada mediante asociación covalente o no covalente del anticuerpo o parte de anticuerpo y otra u otras proteínas o péptidos. Entre los ejemplos de dichas moléculas de inmunoadhesión se incluyen la utilización de la región nuclear de estreptavidina para producir una molécula de scFv tetramérica (Kipriyanov et al., Human Antibodies and Hybridomas 6:93-101 (1995)) y la utilización de un residuo de cisteína, un péptido marcador y una etiqueta polihistidina C-terminal para producir moléculas de scFv bivalentes y biotiniladas (Kipriyanov et al., Mol. Immunol. 31:1047-1058 (1994)). Pueden prepararse partes de anticuerpo, tales como fragmentos Fab y F(ab')<2>, a partir de anticuerpos completos utilizando técnicas convencionales, tales como la digestión con papaína o pepsina, respectivamente, de anticuerpos completos. Además, pueden obtenerse anticuerpos, partes de anticuerpo y moléculas de inmunoadhesión utilizando técnicas estándares de ADN recombinante, tal como se describe en la presente memoria. ;;La expresión «anticuerpo aislado», tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un anticuerpo que se encuentra sustancialmente libre de otros anticuerpos con diferentes especificidades antigénicas (p.ej., un anticuerpo aislado que se une específicamente a IL-13 se encuentra sustancialmente libre de anticuerpos que se unen específicamente a antígenos diferentes de IL-13). Un anticuerpo aislado que se une específicamente a IL-13 puede presentar, no obstante, reactividad cruzada con otros antígenos, tales como moléculas de IL-13 de otras especies. Además, un anticuerpo aislado puede encontrarse sustancialmente libre de otros materiales celulares y/o compuestos químicos. ;;La expresión “anticuerpo humano”, tal como se utiliza en la presente memoria, pretende incluir anticuerpos que presentan regiones variables y constantes derivadas de secuencias de inmunoglobulina de la línea germinal humana. Los anticuerpos humanos de la exposición pueden incluir residuos aminoácidos no codificados por las secuencias de inmunoglobulina de la línea germinal humana (p. ej., mutaciones introducidas mediante mutagénesis aleatoria o específica de sitio in vitro o mediante mutación somática in vivo), por ejemplo en las CDR y, en particular, CDR3. Sin embargo, la expresión «anticuerpo humano», tal como se utiliza en la presente memoria, no pretende incluir anticuerpos en los se han injertado secuencias de CDR derivadas de la línea germinal de otras especies de mamífero, tales como el ratón, en secuencias marco humanas. ;;La expresión «anticuerpo humano recombinante», tal como se utiliza en la presente memoria, pretende incluir todos los anticuerpos humanos que se preparan, expresan, crean o aíslan por medios recombinantes, tales como anticuerpos expresados utilizando un vector de expresión recombinante transfectado en una célula huésped (descrito adicionalmente en la patente US n.° 7.915.388), anticuerpos aislados de una biblioteca combinatorial de anticuerpos humanos recombinantes (Hoogenboom et al., TIB Tech. 15:62-70 (1994); Azzazy et al., Clin. Biochem. 35:425-445 (2002); Gavilondo et al., BioTechniques 29:128-145 (2002); Hoogenboom et al., Immunology Today 21:371-378 (2000)), anticuerpos aislados a partir de un animal (p. ej., un ratón) que son transgénicos para genes de inmunoglobulina humana (ver, p. ej., Taylor et al., Nucl. Acids Res. 20:6287-6295 (1992); Kellermann et al., Current Opinion in Biotechnology 13:593-597 (2002); Little et al., Immunology Today 21:364-370 (2002)) o anticuerpos preparados, expresados, creados o aislados mediante cualesquiera otros medios que impliquen el corte y empalme de secuencias génicas de inmunoglobulina humana en otras secuencias de ADN. Dichos anticuerpos humanos recombinantes presentan regiones variables y constantes derivadas de secuencias de inmunoglobulina de la línea germinal humana. En determinadas realizaciones, sin embargo, dichos anticuerpos humanos recombinantes pueden someterse a mutagénesis in vitro (o, en el caso de que se utilice un animal transgénico para secuencias de Ig humana, mutagénesis somática in vivo) y, de esta manera, las secuencias de aminoácidos de las regiones VH y VL de los anticuerpos recombinantes son secuencias que, aunque derivadas y relacionadas con secuencias de VH y VL de la línea germinal humana, pueden no existir naturalmente dentro del repertorio de la línea germinal de anticuerpos humanos in vivo. Una realización proporciona anticuerpos totalmente humanos capaces de unirse a IL-13 humana que pueden generarse utilizando técnicas bien conocidas, tales como, aunque sin limitación, bibliotecas fágicas de Ig humanas, tales como las dadas a conocer en Jermutus et al., publicación de patente PCT n.° WO 2005/007699 A2. ;La expresión «anticuerpo quimérico» se refiere a anticuerpos que comprenden secuencias de región variable de cadena pesada y cadena ligera de una especie y secuencias de región constante de otra especie, tal como anticuerpos que presentan regiones variables de cadena pesada y cadena ligera murinas unidas a regiones constantes humanas. Los métodos para producir anticuerpos quiméricos son conocidos de la técnica y se comentan en detalle en el Ejemplo 2.1. Ver, p. ej., Morrison, Science 229:1202 (1985); Oi et al., BioTechniques 4:214 (1986); Gillies et al., (1989) J. Immunol. Methods 125:191-202; patentes US n.° 5.807.715, n.° 4.816.567 y n.° 4.816.397. Además, pueden producirse «anticuerpos quiméricos» mediante técnicas conocidas en el campo. Ver Morrison et al., 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. 81:851-855; Neuberger et al., 1984, Nature 312:604-608; Takeda et al., 1985, Nature 314:452-454. ;En una realización, los anticuerpos quiméricos para la utilización de la invención se producen mediante sustitución de la región constante de cadena pesada de los anticuerpos monoclonales murinos de IL-13 humana descritos en la sección 1 con una región constante de IgG1 humana. ;;La expresión «anticuerpo injertado con CDR» se refiere a anticuerpos que comprenden secuencias de región variable de cadenas pesada y ligera de una especie, pero en las que una o más de las regiones CDR de VH y/o VL han sido sustituidas por secuencias de CDR de otra especie, tales como anticuerpos que presentan regiones variables de cadenas pesada y ligera murinas en las que se ha sustituido una o más de las CDR murinas (p. ej., CDR3) por secuencias de CDR humanas. ;;La expresión «anticuerpo humanizado» se refiere a anticuerpos que comprenden secuencias de región variable de cadenas pesada y ligera de una especie no humana (p. ej., un ratón) pero en las que por lo menos una parte de la secuencia de VH y/o VL ha sido alterada para ser más «similar a la humana», es decir, más similar a las secuencias variables de línea germinal humana. Un tipo de anticuerpo humanizado es un anticuerpo con injertación de CDR en el que se han introducido secuencias de CDR humanas en secuencias de VH y VL no humanas para sustituir las secuencias de CDR no humanas correspondientes. En una realización, se proporcionan anticuerpos humanizados anti-IL-13 humana y partes de unión a antígeno. Dichos anticuerpos se generaron mediante la obtención de anticuerpos monoclonales anti-IL-13 murinos utilizando tecnología de hibridoma tradicional, seguido de humanización utilizando ingeniería genética in vitro, tales como los dados a conocer en Kasaian et al., publicación de patente PCT n.° WO 2005/123126 A2. Las secuencias de Ig humana son conocidas de la técnica. Ver, p. ej., Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Dept. Health (1983). Dichas secuencias importadas pueden utilizarse para reducir la inmunogenicidad o para reducir, potenciar o modificar la unión, afinidad, tasa de unión, tasa de disociación, avidez, especificidad, semivida o cualquier otra característica adecuada, tal como es conocido de la técnica. ;;Los residuos de marco en las regiones de marco humanas pueden sustituirse por el residuo correspondiente del anticuerpo donante de CDR para alterar, preferentemente mejorar, la unión de antígeno. Dichas sustituciones de marco se identifican mediante métodos bien conocidos de la técnica, p. ej., mediante modelado de las interacciones de los residuos de CDR y de marco para identificar los residuos de marco importantes para la unión de antígeno y comparaciones de secuencias para identificar residuos de marco no habituales en posiciones particulares. (ver, p. ej., Queen et al., patente US n.° 5.585.089; Riechmann et al., Nature 332:323 (1988)). Los modelos tridimensionales de inmunoglobulinas se encuentran disponibles comúnmente y resultarán familiares para el experto en la materia. Se encuentran disponibles programas informáticos que ilustran y muestran estructuras conformacionales tridimensionales probables de secuencias de inmunoglobulinas candidatas seleccionadas. La inspección de estas visualizaciones permite analizar el papel probable de los residuos en el funcionamiento de la secuencia de inmunoglobulina candidata, es decir, el análisis de residuos que influyen sobre la capacidad de la inmunoglobulina candidata de unirse a su antígeno. De esta manera, los residuos de FR pueden seleccionarse y combinarse a partir de las secuencias de consenso e importada de manera que se consiga la característica de anticuerpo deseada, tal como una afinidad incrementada para el antígeno o antígenos diana. En general, los residuos de CDR se encuentran directa y más sustancialmente implicados en la influencia sobre la unión de los antígenos. Los anticuerpos pueden humanizarse utilizando una variedad de técnicas conocidas en el campo, tales como, aunque sin limitación, las descritas en Jones et al., Nature 321:522 (1986); Verhoeyen et al., Science 239:1534 (1988)), Sims et al., J. Immunol. 151: 2296 (1993); Chothia y Lesk, J. Mol. Biol. 196:901 (1987), Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:4285 (1992); Presta et al., J. Immunol. 151:2623 (1993), Padlan, Molecular Immunology 28(4/5):489-498 (1991); Studnicka et al., Protein Engineering 7(6):805-814 (1994), Roguska. et al., PNAS 91:969-973 (1994); publicación de patente PCT n.° WO 91/09967, PCT/: ;US98/16280, US96/18978, US91/09630, US91/05939, US94/01234, GB89/01334, GB91/01134, GB92/01755; WO90 /14443, WO90/14424, WO90/14430, EP 229246, EP 592.106; EP 519.596, EP 239.400, patentes US n.° 5.565.332, n.° 5.723.323, n.° 5.976.862, n.° 5.824.514, n.° 5.817.483, n.° 5.814.476, n.° 5.763.192, n.° 5.723.323, n.° 5.766.886, n.° 5.714.352, n.° 6.204.023, n.° 6.180.370, n.° 5.693.762, n.° 5.530.101, n.° 5.585.089, n.° 5.225.539 y n.° 4.816.567. ;;Otros tipos de biblioteca pueden comprender fragmentos de anticuerpos de una fuente de genes que no esté explícitamente orientada a clones que se unen a un antígeno. De esta manera, las bibliotecas de «anticuerpos no expuestos» o de «anticuerpos naturales» se derivan de genes V naturales, no inmunizados y reorganizados. Las bibliotecas de «anticuerpos sintéticos» se construyen totalmente mediante métodos in vitro, introduciendo zonas de degeneración completa o personalizada en los CDR de uno o más genes V. Las «bibliotecas semisintéticas» combinan diversidad natural y sintética, y con frecuencia se crean para incrementar la diversidad natural, manteniendo simultáneamente el nivel deseado de diversidad funcional. De esta manera, dichas bibliotecas pueden crearse, por ejemplo, mediante reorganización de regiones CDR naturales (Soderlind et al., Nat. Biotechnol. 18:852-856 (2000)), o mediante combinación de secuencias de CDR naturalmente reorganizadas procedentes de células B humanas con diversidad de CDR1 y CDR2 sintéticas (Hoet et al., Nat. Biotechnol. 23:455-38 (2005)). La presente exposición comprende la utilización de bibliotecas de anticuerpos no expuestas/naturales, sintéticas y semisintéticas, o cualquier combinación de las mismas. ;;Las expresiones «numeración de Kabat», «definiciones de Kabat» y «marcaje de Kabat» se utilizan indistintamente en la presente memoria. Dichas expresiones, las cuales son reconocidas en la técnica, se refieren a un sistema de numeración de residuos aminoácidos que son más variables (es decir, hipervariables) que otros residuos aminoácidos en las regiones variables de las cadenas pesada y ligera de un anticuerpo, o una parte de unión a antígeno del mismo (Kabat et al. (1971) Ann. NY Acad, Sci. 190:382-391 y Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, quinta edición, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication n.° 91-3242). Para la región variable de cadena pesada, la región hipervariable está comprendida entre las posiciones de aminoácido 31 y 35 para CDR1, las posiciones de aminoácido 50 a 65 para CDR2 y las posiciones de aminoácido 95 a 102 para CDR3. Para la región variable de cadena ligera, la región hipervariable está comprendida entre las posiciones de aminoácido 24 y 34 para CDR1, las posiciones de aminoácido 50 a 56 para CDR2 y las posiciones de aminoácido 89 a 97 para CD<r>3. ;;Tal como se utiliza en la presente memoria, los términos «aceptor» y «anticuerpo aceptor» se refieren a la secuencia de anticuerpo o ácido nucleico que proporciona o codifica por lo menos 80 %, por lo menos 85 %, por lo menos 90 %, por lo menos 95 %, por lo menos 96 %, por lo menos 97 %, por lo menos 98 %, por lo menos 99 % o 100 % de las secuencias de aminoácidos de una o más de las regiones marco. En algunas realizaciones, el término «aceptor» se refiere a la secuencia de aminoácidos o de ácido nucleico del anticuerpo que proporciona o codifica la región o regiones constantes. En todavía otra realización, el término «aceptor» se refiere a la secuencia de aminoácidos o ácido nucleico del anticuerpo que proporciona o codifica una o más de las regiones de marco y la región o regiones constantes. En una realización específica, el término «aceptor» se refiere a una secuencia de aminoácidos o de ácido nucleico de un anticuerpo humano que proporciona o codifica por lo menos 80 %, preferentemente por lo menos 85 %, por lo menos 90 %, por lo menos 95 %, por lo menos 98 % o 100 % de las secuencias de aminoácidos de una o más de las regiones de marco. De acuerdo con la presente realización, un aceptor puede contener por lo menos 1, por lo menos 2, por lo menos 3, por lo menos 4, por lo menos 5 o por lo menos 10 residuos aminoácidos que no ocurren en una o más posiciones específicas de un anticuerpo humano. Una región de marco aceptor y/o una o más regiones constantes aceptoras pueden, p. ej., derivarse u obtenerse a partir de un gen de anticuerpo de línea germinal, un gen de anticuerpo maduro, un anticuerpo funcional (p. ej., anticuerpos bien conocidos de la técnica, anticuerpos en desarrollo o anticuerpos disponibles comercialmente). ;;Tal como se utiliza en la presente memoria, el término «CDR» se refiere a la región determinante de complementariedad dentro de secuencias variables de anticuerpo. Existen tres CDR en cada una de las regiones variables de la cadena pesada y la cadena ligera, que se denominan CDR1, CDR2 y CDR3, para cada una de las regiones variables. El término «juego de CDR» tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo de tres CDR que se encuentran en una sola región variable capaces de unirse al antígeno. Los límites exactos de estas CDR han sido definidos de maneras diferentes según diferentes sistemas. El sistema descrito por Kabat (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1987) and (1991)) no solo proporciona un sistema de numeración de residuos sin ambigüedades que es aplicable a cualquier región variable de un anticuerpo, sino que también proporciona límites precisos de residuos que definen las tres CDR. Estas CDR pueden denominarse CDR de Kabat. Chothia y colaboradores (Chothia y Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987) y Chothia et al., Nature 342:877-883 (1989)) han encontrado que determinadas subporciones dentro de las CDR de Kabat adoptan conformaciones prácticamente idénticas de esqueleto peptídico, a pesar de presentar una gran diversidad al nivel de la secuencia de aminoácidos. Dichas subporciones se han denominado L1, L2 y L3, o H1, H2 y H3, en donde «L» y «H» designan las regiones de cadena ligera y de cadena pesada, respectivamente. Estas regiones pueden denominarse CDR de Chothia, las cuales presentan límites que se solapan con las CDR de Kabat. Se han descrito otros límites que definen CDR que se solapan con las CDR de Kabat Padlan (FASEB J. 9:133-139 (1995)) y MacCallum (J. Mol. Biol. 262(5):732-45 (1996)). Todavía otras definiciones de límites de CDR podrían no seguir estrictamente ninguno de los sistemas anteriormente indicados, aunque no obstante solaparse con las CDR de Kabat, aunque pueden haberse acortado o alargado a la luz de la predicción o resultados experimentales de que residuos particulares, o grupos de residuos, o incluso CDR enteras, no impacten significativamente en la unión de antígeno. Los anticuerpos o fragmentos de los mismos para la utilización en la presente memoria pueden utilizar CDR definidas según cualquiera de dichos sistemas, aunque las realizaciones preferentes utilizan CDR definidas por Kabat o Chothia. ;Tal como se utiliza en la presente memoria, el término «canónico» referido a un residuo hace referencia a un residuo en una CDR o marco que define una estructura de CDR canónica particular, tal como se define en Chothia et al. (J. Mol. Biol. 196:901-907 (1987); Chothia et al., J. Mol. Biol. 227:799 (1992)). Según Chothia et al., las porciones críticas de las CDR de muchos anticuerpos presentan conformaciones de esqueleto peptídico prácticamente idénticas a pesar de la gran diversidad al nivel de la secuencia de aminoácidos. Cada estructura canónica especifica principalmente un conjunto de ángulos de torsión del esqueleto peptídico para un segmento contiguo de residuos aminoácidos que forma un bucle. ;;Tal como se utilizan en la presente memoria, los términos «donante» y «anticuerpo donante» se refieren a un anticuerpo que proporciona una o más CDR. En una realización preferente, el anticuerpo donante es un anticuerpo de una especie diferente del anticuerpo del que se obtienen o derivan las regiones marco. En el contexto de un anticuerpo humanizado, la expresión «anticuerpo donante» se refiere a un anticuerpo no humano que proporciona una o más CDR. ;;Tal como se utilizan en la presente memoria, el término «marco» y «secuencia de marco» se refieren a las secuencias restantes de una región variable excluidas las CDR. Debido a que la definición exacta de una secuencia de CDR puede determinarse por sistemas diferentes, el significado de secuencia marco está sujeto a interpretaciones correspondientemente diferentes. Las seis CDR (CDR-L1, CDR-L2 y CDR-L3 de cadena ligera y CDR-H1, CDR-H2 y CDR-H3 de cadena pesada) también dividen las regiones marco en la cadena ligera y la cadena pesada en cuatro subregiones (FR1, FR2, FR3 y FR4) en cada cadena, en la que CDR1 está situada entre FR1 y FR2; CDR2 está situada entre FR2 y FR3, y CDR3 está entre FR3 y FR4. Sin especificar las subregiones particulares como FR1, FR2, FR3 o FR4, una región marco, tal como es referenciada por otros, representa las FR combinadas dentro de la región variable de un única cadena de inmunoglobulina natural. Tal como se utiliza en la presente memoria, una FR representa una de las cuatro subregiones, y las FR representan dos o más de las cuatro subregiones que constituyen una región marco. ;;Las secuencias aceptoras de cadena pesada y cadena ligera humana son conocidas de la técnica. En una realización de la exposición, las secuencias aceptoras de cadena pesada y cadena ligera humanas se seleccionan de las secuencias indicadas en las Tablas 3 y 4 dadas a conocer en la patente US n.° 7915388. ;;Tal como se utiliza en la presente memoria, las expresiones «gen de anticuerpo de línea germinal» y «fragmento génico» se refieren a una secuencia de inmunoglobulina codificada por células no linfoides que no han pasado por el proceso de maduración que conduce a la reorganización genética y mutación para la expresión de una inmunoglobulina particular. (Ver, p. ej., Shapiro et al., Crit. Rev. Immunol. 22(3): 183-200 (2002); Marchalonis et al., Adv Exp Med. Biol. 484:13-30 (2001)). Una de las ventajas proporcionadas por diversas realizaciones de la presente exposición radica en el reconocimiento de que los genes de anticuerpo de línea germinal es más probable que los genes de anticuerpo maduro que conserven estructuras de secuencia de aminoácidos esenciales características de individuos en la especie, por lo tanto menos probable que sean reconocidas como una fuente foránea al utilizarse terapéuticamente en esa especie. ;;Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión «residuos clave» se refiere a determinados residuos dentro de la región variable que presentan más impacto sobre la especificidad y/o afinidad de unión de un anticuerpo, en particular de un anticuerpo humanizado. Un residuo clave incluye, aunque sin limitación, uno o más de los siguientes: un residuo que es contiguo a una CDR, un sitio de potencial glucosilación (puede ser un sitio de N- u O-glucosilación), un residuo raro, un residuo capaz de interactuar con el antígeno, un residuo capaz de interactuar con una CDR, un residuo canónico, un residuo de contacto entre la región variable de cadena pesada y la región variable de cadena ligera, un residuo dentro de la zona de Vernier, y un residuo en la región que se solapa con la definición de Chothia de una CDR1 de cadena pesada variable y la definición de Kabat del marco de primera cadena pesada. ;;Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión «anticuerpo humanizado» es un anticuerpo o una variante, derivado, análogo o fragmento del mismo que se une inmunoespecíficamente a un antígeno de interés y que comprende una región marco (FR, por sus siglas en inglés) que presenta sustancialmente la secuencia de aminoácidos de un anticuerpo humano y una región determinante de complementariedad (CDR, por sus siglas en inglés) que presenta sustancialmente la secuencia de aminoácidos de un anticuerpo no humano. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término «sustancialmente» en el contexto de una CDR se refiere a una CDR que presenta una secuencia de aminoácidos que es por lo menos 80 %, preferentemente por lo menos 85 %, por lo menos 90 %, por lo menos 95 %, por lo menos 96 %, por lo menos 97 %, por lo menos 98 % o por lo menos 99 % idéntica a la secuencia de aminoácidos de una CDR de anticuerpo no humano. Un anticuerpo humanizado comprende sustancialmente la totalidad de por lo menos un, y normalmente dos, dominios variables (Fab, Fab', F(ab')<2>, FabC y Fv) en los que la totalidad, o sustancialmente la totalidad, de las regiones CDR corresponden a las de una inmunoglobulina no humana (es decir, el anticuerpo donante) y la totalidad, o sustancialmente la totalidad, de las regiones marco son las de una secuencia de consenso de inmunoglobulina humana. Preferentemente, un anticuerpo humanizado comprende, además, por lo menos una parte de una región constante (Fc) de inmunoglobulina, típicamente la de una inmunoglobulina humana. En algunas realizaciones, un anticuerpo humanizado contiene tanto la cadena ligera como por lo menos el dominio variable de una cadena pesada. El anticuerpo puede incluir, además, las regiones CH1, bisagra, CH2, CH3 y CH4 de la cadena pesada. En algunas realizaciones, un anticuerpo humanizado solo contiene una cadena ligera humanizada. En algunas realizaciones, un anticuerpo humanizado solo contiene una cadena pesada humanizada. En realizaciones específicas, un anticuerpo humanizado solo contiene un dominio variable humanizado de una cadena ligera y/o cadena pesada humanizada. ;;El anticuerpo humanizado puede seleccionarse de cualquier clase de inmunoglobulina, incluyendo IgM, IgD, IgD, IgA e IgE, y cualquier isotipo, incluyendo, aunque sin limitación, IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. El anticuerpo humanizado puede comprender secuencias de más de una clase o isotipo, y pueden seleccionarse dominios constantes particulares para optimizar las funciones efectoras deseadas utilizando técnicas bien conocidas en el campo. ;;Las regiones de marco y CDR de un anticuerpo humanizado no necesitan corresponderse exactamente con las secuencias parentales, p. ej., la CDR del anticuerpo donante o el marco de consenso pueden mutagenizarse mediante sustitución, inserción y/o deleción de por lo menos un residuo aminoácido de manera que el residuo de la CDR o marco en ese sitio no se corresponda con el del anticuerpo donante o el marco de consenso. En una realización preferente, dichas mutaciones, sin embargo, no serán extensas. Habitualmente, por lo menos 80 %, preferentemente por lo menos 85 %, más preferentemente por lo menos 90 % y lo más preferentemente, por lo menos 95 % de los residuos del anticuerpo humanizado corresponderán a los de las secuencias de FR y CDR parentales. Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión «marco de consenso» se refiere a la región de marco en la secuencia de inmunoglobulina de consenso. Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión «secuencia de inmunoglobulina de consenso» se refiere a la secuencia formada de los aminoácidos (o nucleótidos) más frecuentes en una familia de secuencias de inmunoglobulina relacionadas (ver, p. ej., Winnaker, From Genes to Clones (Verlagsgesellschaft, Weinheim, Alemania, 1987). En una familia de inmunoglobulinas, cada posición en la secuencia de consenso está ocupada por el aminoácido que aparece más frecuentemente en esa posición en la familia. Si dos aminoácidos aparecen con igual frecuencia, puede incluirse cualquiera de ellos en la secuencia de consenso. ;;En una realización de la exposición, el anticuerpo anti-IL-13 humanizado para la utilización de la invención es 13C5.5. ;13C5.5 presenta la secuencia SEC ID n.° 2 (región variable de cadena pesada) y la SEC ID n.° 3 (región variable de cadena ligera). Ver también la patente US n.° 7.915.388. ;;13C5.5 de región variable de cadena pesada (SEC ID n.° 2) ;;EVTLRESGPGLVKPTQTLTLTCTLYGFSLSTSDMGVDWIRQPPGKGLEWLAHIWWD;DVKRYNPALKSRLTISKDTSKNQWLKLTSVDPVDTATYYCARTVSSGYIYYAMDY;WGQGTLVTVSS;;13C5.5 de región variable de cadena ligera (SEC ID n.° 3) ;;DIQMTQSPSSLSASVGDRVTISCRASQDIRNYLNWYQQKPGKAPKLLIFYTSKLHSGV;;PSRFSGSGS GTD YTLTIS SLQPEDTAT Y Y CQQGNTLPLTF GGGTK VEII<;;13C5.5 es un anticuerpo humanizado que se une con gran afinidad a las hélices A y D de la interleuquina-13 (IL-13) (ver la publicación de patente US n.° 2014/0341913). ;;Se conocen de la técnica otros ejemplos representativos de anticuerpos de IL-13, por ejemplo, 6A1, 3G4, tralokinumab, lebrikizumab, QAZ-576, IMA-638 o IMA-026, o una parte de unión a antígeno de los mismos. Por ejemplo, la Tabla 5 de la patente US n.° 7.195.388 proporciona una lista de secuencias de aminoácidos de regiones VH y VL de anticuerpos anti-IL-13. Dichas secuencias de CDR de anticuerpo anti-IL-13 establecen una familia de proteínas de unión a IL-13, y comprende polipéptidos que incluyen las secuencias de CDR enumeradas en la Tabla 6 de la patente US n.° 7.195.388. Con el fin de generar y seleccionar las CDR que presentan una actividad de unión y/o neutralización de IL-13 y/o IL-13 preferentes con respecto a IL-13 y/o IL-13, pueden utilizarse métodos conocidos de la técnica para generar proteínas de unión y evaluar las características de unión y/o neutralización de IL-13 y/o IL-13 de dichas proteínas de unión, incluyendo, aunque sin limitación, los descritos específicamente en la presente memoria. ;;Los anticuerpos para la utilización de la exposición y sus contrapartidas de unión a antígeno son anticuerpos neutralizadores. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término «neutralizador» se refiere a la neutralización de la actividad biológica de una citoquina cuando una proteína de unión se une específicamente a la citoquina. Preferentemente, una proteína de unión neutralizadora es un anticuerpo neutralizador cuya unión a IL-13 y/o IL-13 resulta en la inhibición de la actividad biológica de IL-13 y/o IL-13. Preferentemente, la proteína de unión neutralizadora se une a IL-13 y/o IL-13v, y reduce la actividad biológica de IL-13 y/o IL-13 en por lo menos aproximadamente 20 %, 40 %, 60 %, 80 %, 85 % o más. La inhibición de la actividad biológica de IL-13 y/o IL-13 por una proteína de unión neutralizadora puede evaluarse mediante la medición de uno o más indicadores de la actividad biológica de IL-13 bien conocidos de la técnica. Por ejemplo, puede medirse la inhibición de la producción inducida por IL-13 humana de TARC (CCL-17) por las células A-549 (ver el Ejemplo 1.1.C de la patente n.° 7.915.388). ;;El término «actividad» incluye actividades tales como la especificidad/afinidad de unión de un anticuerpo para un antígeno, por ejemplo, un anticuerpo anti-IL-13 que se une a un antígeno IL-13 y/o la potencia neutralizadora de un anticuerpo, por ejemplo, un anticuerpo anti-IL-13 cuya unión a IL-13 inhibe la actividad biológica de IL-13. Por ejemplo, la inhibición de la producción inducida por IL-13 humana de TARC (CCL-17) por células A-549 (ver el Ejemplo 1.1.C de la patente US n.° 7.915.388). ;;El término "epítopo" incluye cualquier determinante polipéptido capaz de unión específica a una inmunoglobulina o receptor de célula T. En determinadas realizaciones, entre los determinantes epítopos se incluyen agrupamientos superficiales químicamente activos de moléculas, tales como aminoácidos, cadenas laterales sacáridas, fosforilo o sulfonilo y, en determinadas realizaciones, puede presentar características estructurales tridimensionales específicas, o presentar características de carga específicas. Un epítopo es una región de un antígeno que se une a un anticuerpo. En determinadas realizaciones, se dice que un anticuerpo se une específicamente a un antígeno en el caso de que reconozca preferentemente su antígeno diana en una mezcla compleja de proteínas y/o macromoléculas. ;;Puede utilizarse cualquier método conocido para detectar las interacciones de anticuerpo-antígeno. Por ejemplo, la resonancia del plasmón superficial (SPR, por sus siglas en inglés) es un fenómeno óptico que permite el análisis de interacciones bioespecíficas mediante la detección de alteraciones de las concentraciones de proteínas dentro de una matriz biosensora, por ejemplo utilizando el sistema BIACORE (Pharmacia Biosensor, Piscataway, N.J.). Ver Jonsson et al. (1993) Ann. Biol. Clin. 51:19-26; Jonsson et al. (1991) Biotechniques 11:620-627; Johnsson et al. (1995) J. Mol. Recognit. 8:125-131 y Johnnson, B., et al. (1991) Anal. Biochem. 198:268-277. ;;Los anticuerpos anti-IL-13 para la utilización en el contexto de la presente exposición pueden presentar características de unión dependientes del pH. Por ejemplo, un anticuerpo anti-IL-13 para la utilización en los métodos de la presente exposición puede mostrar una unión reducida a IL-13 pH ácido en comparación con pH neutro. Alternativamente, un anticuerpo anti-IL-13 de la exposición puede mostrar una unión potenciada a su antígeno a pH ácido en comparación con pH neutro. La expresión «pH ácido» incluye valores de pH inferiores a aproximadamente 6,2, p. ej., de aproximadamente 6,0, 5,95, 5,9, 5,85, 5,8, 5,75, 5,7, 5,65, 5,6, 5,55, 5,5, 5,45, 5,4, 5,35, 5,3, 5,25, 5,2, 5,15, 5,1, 5,05, 5.0, o inferior. Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión «pH neutro» se refiere a un pH de entre aproximadamente 7,0 y aproximadamente 7,4. La expresión «pH neutro» incluye valores de pH de aproximadamente 7.0, 7,05, 7,1, 7,15, 7,2, 7,25, 7,3, 7,35 y 7,4. ;;En determinados casos, «unión reducida a IL-13 a pH ácido en comparación con pH neutro» se expresa en términos de una proporción entre el valor de Kd del anticuerpo que se une a IL-13 a pH ácido y el valor de Kd del anticuerpo que se une a IL-13 a pH neutro (o viceversa). Por ejemplo, un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo puede considerarse que muestra «unión reducida a IL-13 a pH ácido en comparación con pH neutro» para los fines de la presente exposición si el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo muestra una proporción de Kd ácida/neutra de aproximadamente 3,0 o superior. En determinadas realizaciones de ejemplo, la proporción de KD ácido/neutro para un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de la presente exposición puede ser de aproximadamente 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5, 10,0, 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0, 13,5, 14,0, 14,5, 15,0, 20,0, 25,0, 30,0, 40,0, 50,0, 60,0, 70,0, 100,0, o superior. ;;Pueden obtenerse anticuerpos con características de unión dependientes del pH, p. ej., mediante cribado de una población de anticuerpos para la unión reducida (o potenciada) a un antígeno particular a pH ácido en comparación con pH neutro. Además, las modificaciones del dominio de unión a antígeno al nivel de aminoácidos pueden rendir anticuerpos con características dependientes del pH. Por ejemplo, mediante la sustitución de uno o más aminoácidos de un dominio de unión a antígeno (p. ej., dentro de una CDR) por un residuo de histidina, puede obtenerse un anticuerpo con unión reducida a antígeno a pH ácido respecto a pH neutro. Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión «pH ácido» se refiere a un pH de 6,0 o inferior. ;;Los anticuerpos anteriormente mencionados pueden conjugarse con otras fracciones y/o agentes para conseguir propiedades deseadas, p. ej., estabilidad fisiológica, semivida incrementada, biodisponibilidad incrementada, etc. La expresión «conjugado de anticuerpos» se refiere a una proteína de unión, tal como un anticuerpo, unida químicamente a una segunda fracción química, tal como un agente terapéutico o citotóxico. En otros casos, la fracción química puede ser un agente diagnóstico, p. ej., un radioligando. El término «agente» se utiliza en la presente memoria para denotar un compuesto químico, una mezcla de compuestos químicos, una macromolécula biológica, o un extracto preparado a partir de materiales biológicos. Preferentemente, entre los agentes terapéuticos o citotóxicos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, toxina pertussis, taxol, citocalasina B, gramicidina D, bromuro de etidio, emetina, mitomicina, etopósido, tenopósido, vincristina, vinblastina, colchicina, doxorrubicina, daunorrubicina, dihidroxiantracindiona, mitoxantrona, mitramicina, actinomicina D, 1-deshidrotestosterona, glucocorticoides, procaína, tetracaína, lidocaína, propanolol y puromicina, y análogos u homólogos de los mismos. ;;Los términos «regula» y «modula» se utilizan indistintamente y, tal como se utilizan en la presente memoria, se refieren a un cambio o una alteración en la actividad de una molécula de interés (p. ej., la actividad biológica de IL-13). La modulación puede ser un incremento o una reducción de la magnitud de una determinada actividad o función de la molécula de interés. Entre las actividades y funciones de ejemplo de una molécula se incluyen, aunque sin limitación, características de unión, actividad enzimática, activación de receptor celular y transducción de señales. ;;En correspondencia, el término «modulador», tal como se utiliza en la presente memoria, es un compuesto capaz de modificar o alterar una actividad o función de una molécula de interés (p. ej., la actividad biológica de IL-13). Por ejemplo, un modulador puede causar un incremento o una reducción de la magnitud de una determinada actividad o función de una molécula en comparación con la magnitud de la actividad o función observada en ausencia del modulador. En determinadas realizaciones, un modulador es un inhibidor, que reduce la magnitud de por lo menos una actividad o función de una molécula. Entre los inhibidores de ejemplo se incluyen, aunque sin limitación, proteínas, péptidos, anticuerpos, pepticuerpos, carbohidratos o moléculas orgánicas pequeñas. Los pepticuerpos se describen en, p. ej., el documento n.° WO 01/83525. ;;El término «agonista», tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un modulador que, al ponerlo en contacto con una molécula de interés, causa un incremento de la magnitud de una determinada actividad o función de la molécula en comparación con la magnitud de la actividad o función observada en ausencia del agonista. Entre los agonistas de interés particulares pueden incluirse, aunque sin limitación, polipéptidos IL-13, ácidos nucleicos, carbohidratos, o cualesquiera otras moléculas que se unen a IL-13. ;El término «antagonista o «inhibidor», tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un modulador que, al ponerlo en contacto con una molécula de interés, causa una reducción de la magnitud de una determinada actividad o función de la molécula en comparación con la magnitud de la actividad o función observada en ausencia del antagonista. Entre los antagonistas de interés particulares se incluyen los que bloquean o modulan la actividad biológica o inmunitaria de IL-13 y/o IL-13v. Entre los antagonistas e inhibidores de IL-13 y/o IL-13v pueden incluirse, aunque sin limitación, proteínas, ácidos nucleicos, carbohidratos, o cualesquiera otras moléculas, que se unen a IL-13 o IL-13v. ;;La expresión «inhibición de la unión al receptor» se refiere a la capacidad de la proteína de unión de impedir la unión de IL-13 a uno o más de sus receptores. Dicha inhibición de la unión al receptor resultaría en la disminución o anulación de la actividad biológica mediada por la unión de IL-13 a su receptor o receptores. ;;Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión «cantidad eficaz» se refiere a la cantidad de un anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, que resulta suficiente para reducir o aliviar la gravedad y/o la duración de un trastorno o uno o más síntomas del mismo, impedir el avance de un trastorno, causar la regresión de un trastorno, prevenir la recurrencia, el desarrollo, la aparición o la progresión de uno o más síntomas asociados a un trastorno, detectar un trastorno o potenciar o mejorar el efecto o efectos profilácticos o terapéuticos de otra terapia (p. ej., un agente profiláctico o terapéutico). ;;A. Composiciones farmacéuticas.;;El anticuerpo de IL-13, o parte de unión a antígeno del mismo, para la utilización de la invención puede utilizarse en métodos que comprenden la administración en el sujeto, en donde el anticuerpo de IL-13, o parte de unión a antígeno del mismo, está contenido dentro de una composición farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse con portadores, excipientes y otros agentes adecuados que proporcionan una transferencia, administración, tolerancia y similares adecuadas. Puede encontrarse una multitud de formulaciones adecuadas en el formulario conocido por todos los químicos farmacéuticos: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa. Entre dichas formulaciones se incluyen, por ejemplo, polvos, pastas, pomadas, gelatinas, ceras, aceites, lípidos, vesículas que contienen lípidos (catiónicos o aniónicos) (tales como LIPOFECTIN™), conjugados de ADN, pastas de absorción anhidras, emulsiones de aceite en agua y de agua en aceite, emulsiones Carbowax (polietilenglicoles de diverso peso molecular), geles semisólidos y mezclas semisólidas que contienen Carbowax. Ver también Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J. Pharm. Sci. Technol. ;52:238-311. ;;Se conocen diversos sistemas de administración y pueden utilizarse para administrar la composición farmacéutica, p. ej., el encapsulado en liposomas, micropartículas, microcápsulas, células recombinantes capaces de expresar los virus mutantes, endocitosis mediada por receptores (ver, p. ej., Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262: 4429-4432). Entre los métodos de introducción se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, las vías intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural y oral. La composición puede administrarse por cualquier vía conveniente, por ejemplo, mediante infusión o inyección de bolo, mediante absorción a través de los revestimientos epiteliales o mucocutáneos (p. ej., mucosa oral, rectal y mucosa intestinal, etc.) y puede administrarse junto con otros agentes biológicamente activos. ;;Una composición farmacéutica puede administrarse por vía subcutánea o intravenosa con una aguja y jeringa estándares. Además, con respecto a la administración subcutánea, un dispositivo de administración de pluma presenta aplicaciones en la administración de una composición farmacéutica. Dicho dispositivo de administración de pluma puede ser reutilizable o desechable. Un dispositivo de administración de pluma reutilizable generalmente utiliza un cartucho sustituible que contiene una composición farmacéutica. Una vez la totalidad de la composición farmacéutica dentro del cartucho ha sido administrada y el cartucho esté vacío, el cartucho vacío puede descartarse con facilidad y sustituirse por un nuevo cartucho que contenga la composición farmacéutica. El dispositivo de administración de pluma seguidamente puede reutilizarse. En un dispositivo de administración de pluma desechable no hay cartucho sustituible. Por el contrario, el dispositivo de administración de pluma desechable viene precargado con la composición farmacéutica dentro de un reservorio dentro del dispositivo. Una vez se ha vaciado el reservorio de la composición farmacéutica, se descarta todo el dispositivo. ;;En determinadas situaciones, la composición farmacéutica puede administrarse en un sistema de liberación controlada. En una realización, puede utilizarse una bomba. En otra realización, pueden utilizarse materiales poliméricos; ver Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Fla. En todavía otra realización, puede situarse una sistema de liberación controlada en proximidad de la diana de la composición, requiriendo de esta manera solo una fracción de la dosis sistémica (ver, p. ej., Goodson, en: Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, páginas 115 a 138, 1984). Se comenta otros sistemas de liberación controlada en la revisión de Langer, 1990, Science 249:1527-1533. ;;Las preparaciones inyectables pueden incluir formas de administración para inyecciones intravenosa, subcutánea, intracutánea e intramuscular, infusiones por goteo, etc. Estas preparaciones inyectables pueden prepararse mediante métodos conocidos. Por ejemplo, pueden prepararse preparaciones inyectables mediante, p. ej., disolución, suspensión o emulsificación del anticuerpo o su sal descrita anteriormente en un medio acuoso estéril o en un medio aceitoso utilizado convencionalmente para inyección. Como el medio acuoso para las inyecciones, existe, por ejemplo, la solución salina fisiológica, una solución isotónica que contiene glucosa y otros agentes auxiliares, etc., que pueden utilizare en combinación con un agente solubilizador apropiado, tal como un alcohol (p. ej., etanol), un polialcohol (p. ej., propilenglicol o polietilenglicol), un surfactante no iónico (p. ej., polisorbato-80, HCO-50 (aducto de polioxietileno (50 mol) con aceite de ricino hidrogenado)], etc. Como medio aceitoso puede utilizarse, p.ej., aceite de sésamo, aceite de soja, etc., que puede utilizarse en combinación con un agente solubilizador, tal como benzoato de bencilo, alcohol bencílico, etc. La inyección preparada de esta manera preferentemente se utiliza para llenar una ampolla adecuada. ;Ventajosamente, las composiciones farmacéuticas para el uso oral o parenteral indicadas anteriormente se preparan en formas de administración en una dosis unitaria adecuada para contener una dosis de los ingredientes activos. Entre dichas formas de administración en una dosis unitaria se incluyen, por ejemplo, comprimidos, píldoras, capsulas, inyecciones (ampollas), supositorios, etc. ;;Se dan a conocer composiciones farmacéuticas de ejemplo que comprenden un anticuerpo anti-IL-13 que pueden utilizarse en el contexto de la presente exposición, p. ej., en la solicitud publicada de patente US n.° 2012/0097565. ;La presente exposición proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más de los anticuerpos de IL-13 anteriormente mencionados y partes de unión a antígeno de los mismos, y un portador farmacéuticamente aceptable. Además, en una realización relacionada, la presente exposición proporciona una composición diagnóstica que comprende uno o más de los anticuerpos de IL-13 anteriormente mencionados, y partes de unión a antígeno de los mismos, y una pluralidad de reactivos, tampones y portadores para ensayos diagnósticos. Según dicho aspecto, la composición farmacéutica puede formularse para la administración intravenosa, la administración subcutánea, la administración interaperitoneal o la administración intramuscular. Todavía adicionalmente, según dicho aspecto, la composición farmacéutica puede formularse para la administración subcutánea como parche de microagujas. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse para la administración parenteral mediante inyección de bolo o mediante perfusión gradual durante el tiempo. La composición diagnóstica puede formularse para la aplicación in vitro, in vivo o ex vivo. ;;Los agentes de ejemplo utilizados para formular los anticuerpos de IL-13 anteriormente mencionados, y partes de unión a antígeno de los mismos, en composiciones farmacéuticas y/o composiciones diagnósticas se proporcionan en la publicación de patente US n.° 2014/0341913. Específicamente, los agentes de ejemplo utilizados para formular los anticuerpos de IL-13 anteriormente mencionados, y partes de unión a antígeno de los mismos, en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la EEo se proporcionan en la publicación de patente US n.° 2015/0017176. ;B. Posología y administración.;;La cantidad de anticuerpo de IL-13, o parte de unión a antígeno del mismo, administrada en un sujeto según la utilización de la presente exposición es, generalmente, una cantidad terapéuticamente eficaz. Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión «cantidad terapéuticamente eficaz» se refiere a una cantidad de anticuerpo de IL-13, o parte de unión a antígeno del mismo, que resulta en uno o más de: (a) una reducción de la gravedad o duración de un síntoma de esofagitis eosinofílica, (b) una reducción del número de eosinófilos en el esófago, (c) prevención o alivio de una reacción alérgica, y (d) una reducción de la utilización o necesidad de terapia convencional para alergias (p. ej., reducción o eliminación del uso de antihistamínicos, descongestionantes, esteroides nasales o inhalados, tratamiento anti-IgE, epinefrina, etc.). ;;En el caso de un anticuerpo anti-IL-13, o parte de unión a antígeno del mismo, para la utilización de la invención, la presente invención proporciona los resultados inesperados de un ensayo clínico de fase II que muestra que una cantidad terapéuticamente eficaz es de entre aproximadamente 180 mg y aproximadamente 360 mg del anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, administrada por vía subcutánea en un régimen de administraciones semanales. En una realización, una cantidad terapéuticamente eficaz es aproximadamente 180 mg del anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo. En otra realización, la cantidad terapéuticamente eficaz es aproximadamente 360 mg del anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo. En una realización, la cantidad terapéuticamente eficaz puede ser de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 270 mg, aproximadamente 280 mg, aproximadamente 290 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 310 mg, aproximadamente 320 mg, aproximadamente 330 mg, aproximadamente 340 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 360 mg, aproximadamente 370 mg, aproximadamente 380 mg, aproximadamente 390 mg, aproximadamente 400 mg o más del anticuerpo anti-IL-13, o parte de unión a antígeno del mismo. En otra realización, la cantidad terapéuticamente eficaz es de entre aproximadamente 160 mg y aproximadamente 200 mg del anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo. En otra realización, la cantidad terapéuticamente eficaz es de entre aproximadamente 340 mg y aproximadamente 380 mg del anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo. En otra realización, la cantidad terapéuticamente eficaz es de entre aproximadamente 160 mg y aproximadamente 200 mg del anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo. En otra realización, la cantidad terapéuticamente eficaz es de entre aproximadamente 160 mg y aproximadamente 200 mg, de entre aproximadamente 170 mg y aproximadamente 210 mg, de entre aproximadamente 180 mg y aproximadamente 220 mg, de entre aproximadamente 190 mg y aproximadamente 230 mg, de entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 240 mg, de entre aproximadamente 210 mg y aproximadamente 250 mg, de entre aproximadamente 220 mg y aproximadamente 260 mg, de entre aproximadamente 230 mg y aproximadamente 270 mg, de entre aproximadamente 240 mg y aproximadamente 280 mg, de entre aproximadamente 250 mg y aproximadamente 290 mg, de entre aproximadamente 260 mg y aproximadamente 300 mg, de entre aproximadamente 270 mg y aproximadamente 310 mg, de entre aproximadamente 280 mg y aproximadamente 320 mg, de entre aproximadamente 290 mg y aproximadamente 330 mg, de entre aproximadamente 300 mg y aproximadamente 340 mg, de entre aproximadamente 310 mg y aproximadamente 350 mg, de entre aproximadamente 320 mg y aproximadamente 360 mg, de entre aproximadamente 330 mg y aproximadamente 370 mg, o de entre aproximadamente 340 mg y aproximadamente 380 mg de anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo. ;;En una realización, la composición de la exposición se administra una vez. En otra realización, la composición se administra semanalmente. En otra realización, la composición se administra durante dos semanas. En otra realización, la composición se administra durante tres semanas. En otra realización, la composición se administra durante cuatro semanas, cinco semanas, seis semanas, siete semanas, ocho semanas, nueve semanas, diez semanas, once semanas, tres meses, cuatro meses, cinco meses, seis meses, siete meses, ocho meses, nueve meses, diez meses, once meses, doce meses, trece meses, catorce meses, quince meses, dieciséis meses, diecisiete meses, dieciocho meses, diecinueve meses, veinte meses, veintiún meses, veintidós meses, veintitrés meses, dos años, tres años, cuatro años, cinco años, diez años, durante toda la duración de la enfermedad, o durante toda la vida del sujeto. ;En una realización, la composición se administra por vía subcutánea. En otra realización, la composición se administra por vía intravenosa. En una realización, la composición se administra por vía intravenosa en una administración, seguido de dosis subcutáneas semanalmente. En una realización, la primera administración del anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, es a una dosis de 5 mg/kg por vía intravenosa, seguido de la administración subcutánea semanal del anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, a una dosis de 180 mg. En otra realización, la primera administración del anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, es a una dosis de 10 mg/kg por vía intravenosa, seguido de la administración subcutánea semanal del anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, a una dosis de 360 mg. ;;La dosis de las composiciones farmacéuticas puede alterarse dependiendo de la edad, sexo, salud y peso del receptor, el tipo de tratamiento concurrente, si alguno, la frecuencia del tratamiento y la naturaleza del efecto deseado. La formulación utilizada como terapéutica preclínica y clínica o en el diagnóstico clínico puede ser producida por el experto en la materia, utilizando principios aceptados de diagnóstico y tratamiento. Los intervalos de dosis para las composiciones pueden ser suficientemente grandes para producir el efecto deseado. De manera similar, la dosis de la composición diagnóstica puede alterarse dependiendo de la naturaleza del diagnóstico, p. ej., la aplicación in vitro versus in vivo. Los métodos para formular los anticuerpos de IL-13, y partes de unión a antígeno de los mismos, en agentes diagnósticos, p. ej., la quelación de un anticuerpo en un agente diagnóstico seleccionado de un marcaje radioactivo, una fracción colorimétrica, una fracción fluorescente, una fracción quimioluminiscente, una fracción enzimática y una fracción inmunogénica, son conocidos de la técnica. ;;Las composiciones y preparaciones farmacéuticas anteriormente mencionadas pueden envasarse en forma de kits. El término «kit» tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un producto envasado que comprende componentes con los que administrar el anticuerpo anti-IL-13 de la exposición para el tratamiento de un trastorno relacionado con IL-13. El kit preferentemente comprende una caja o contenedor que contiene los componentes del kit. La caja o contenedor tiene adherido una etiqueta o un protocolo aprobado por la Administración de alimentos y medicamentos. La caja o contenedor contiene componentes de la exposición que están preferentemente contenidos dentro de recipientes de plástico, polietileno, polipropileno, etileno o propileno. Los recipientes pueden ser tubos con tapón o botellas. El kit puede incluir, además, instrucciones para la administración de un anticuerpo anti-IL-13. ;;C. Terapias de combinación.;;La expresión «terapia de combinación», tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a la administración de dos o más sustancias terapéuticas, un anticuerpo anti-IL-13 tal como se define en las reivindicaciones y otro agente. El otro fármaco o fármacos pueden administrarse concomitantemente, previamente o posteriormente a la administración del anticuerpo anti-IL-13. Particularmente, el agente adicional es un agente que resulta útil en el diagnóstico y/o terapia de los trastornos eosinofílicos. Especialmente, el agente adicional es un agente que resulta útil en la terapia/diagnóstico de los trastornos gastrointestinales eosinofílicos (TGIE). ;;En el contexto del diagnóstico y/o terapia de los TGIE, el agente adicional puede seleccionarse del grupo que consiste en un agente terapéutico, un agente de captación de imágenes, un agente citotóxico, un inhibidor de la angiogénesis, un inhibidor de quinasa, un bloqueante de moléculas coestimuladoras, un bloqueante de moléculas de adhesión, un anticuerpo anticitoquina o fragmento funcional del mismo, metotrexato, una ciclosporina, una rapamicina, un FK506, un marcador o informador detectable, un antagonista de TNF, un antirreumático, un relajante muscular, un narcótico, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), un analgésico, un anestésico, un sedante, un anestésico local, un bloqueante neuromuscular, un antimicrobiano, un antipsoriásico, un corticoesteroide, un esteroide anabólico, una eritropoyetina, una inmunización, una inmunoglobulina, un inmunosupresor, una hormona del crecimiento, un fármaco de reemplazo hormonal, un radiofarmacéutico, un antidepresivo, un antipsicótico, un estimulante, una medicación para el asma, un agonista beta, un esteroide inhalado, un esteroide oral, una epinefrina o análogo, una citoquina y un antagonista de citoquina. ;;Particularmente en el contexto de la terapia de los TGIE, el agente adicional se selecciona del grupo que consiste en un inhibidor de IL-1p, un inhibidor de IL-5, un inhibidor de IL-9, un inhibidor de IL-17, un inhibidor de IL-25, un inhibidor de TNF-a, un inhibidor de eotaxina-3, un inhibidor de IgE, un inhibidor de prostaglandina D2, un inmunosupresor, un corticoesteroide, un glucocorticoide, un inhibidor de la bomba de protones, un AINE, un agente para la eliminación de alérgenos y un agente adyuvante de la gestión de la dieta. ;;El término «combinación» tal como en la expresión «un primer agente en combinación con un segundo agente» incluye la coadministración de un primer agente y un segundo agente, que por ejemplo puede disolverse o mezclarse en el mismo portador farmacéuticamente aceptable, o la administración de un primer agente, seguido del segundo agente, o la administración del segundo agente, seguido del primer agente. Por lo tanto, la presente exposición incluye el anticuerpo de IL-13 anteriormente mencionado, o fragmento de unión a antígeno del mismo, para la utilización de la invención en métodos de tratamiento terapéutico de combinación. ;;El término «concomitante» tal como en la expresión «tratamiento terapéutico concomitante» incluye la administración de un agente en la presencia de un segundo agente. Un método de tratamiento terapéutico concomitante incluye métodos en los que se coadministra el primer, segundo, tercer o adicionales agentes. Un método de tratamiento terapéutico concomitante incluye, además, métodos en los que el primer o adicionales agentes se administran en la presencia de un segundo o adicionales agentes, en donde el segundo o adicionales agentes, por ejemplo, han sido previamente administrados. Un método de tratamiento terapéutico concomitante puede ejecutarse en etapas por diferentes actores. Por ejemplo, un actor puede administrarse en el sujeto un primer agente y un segundo actor puede administrar en el sujeto un segundo agente, y las etapas de administración pueden ejecutarse simultáneamente, o prácticamente a la vez, o en momentos separados, con la condición de que el primer agente (y agentes adicionales) estén después de la administración en la presencia del segundo agente (y agentes adicionales). El actor y el sujeto pueden ser la misma entidad (p. ej., ser humano). ;;II. Trastornos en los que la actividad de IL-13 resulta perjudicial.;;Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión «un trastorno en el que la actividad de IL-13 resulta perjudicial» pretende incluir enfermedades y otros trastornos en los que la presencia de IL-13 en el sujeto que sufre del trastorno se ha mostrado que es, o se sospecha que es, responsable de la fisiopatología del trastorno o un factor que contribuye al agravamiento del trastorno. En una realización, el trastorno en el que la actividad de IL-13 resulta perjudicial es el asma, p. ej., asma leve o asma moderado. En otra realización, el trastorno en el que la actividad de IL-13 resulta perjudicial es la esofagitis eosinofilica (EEo). ;;De acuerdo con lo anterior, un trastornos en el que la actividad de IL-13 resulta perjudicial es un trastorno en el que se espera que la reducción de la actividad de IL-13 alivia los síntomas y/o la progresión del trastorno. Dichos trastornos pueden ponerse de manifiesto, por ejemplo, en un incremento de la concentración de IL-13 en un líquido biológico de un sujeto que sufre del trastorno (p. ej., un incremento de la concentración de IL-13 en suero, plasma, líquido sinovial, etc. del sujeto), que puede detectarse, por ejemplo, utilizando un anticuerpo anti-IL-13 tal como se ha indicado anteriormente. Entre los ejemplos no limitativos de trastornos que pueden tratarse con los anticuerpos de la invención se incluyen asma, p. ej., asma leve o moderada, esofagitis eosinofílica, así como aquellos trastornos comentados en los apartados posteriores referentes a composiciones farmacéuticas de los anticuerpos de la invención. ;;Se ha relacionado la IL-13 con un papel crucial en causar respuestas patológicas asociadas a asma y EEo. Sin embargo, también participan otros mediadores de rutas inmunitarias diferenciales en la patogénesis de la enfermedad, y el bloqueo de estos mediadores, además de IL-13, podría ofrecer un beneficio terapéutico adicional. ;;A. Trastornos eosinofílicos tales como la esofagitis eosinofílica (EEo).;;El trastorno eosinofílico que se trata utilizando los anticuerpos anti-IL-13, y las partes de unión a antígeno de os mismos, dados a conocer en la presente memoria, es el trastorno gastrointestinal eosinofílico (TGIE) y la esofagitis eosinofílica (EEo). Los trastornos gastrointestinales eosinofílicos se definen como trastornos que afectan selectivamente al tracto gastrointestinal con inflamación rica en eosinófilos en la ausencia de causas conocidas de eosinofilia (p. ej., reacciones farmacológicas, infecciones parasitarias y neoplasias malignas). Entre los ejemplos de TGIE que son tratables con las composiciones de la presente exposición (denominados colectivamente «trastornos de la presente exposición») se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, esofagitis eosinofílica (EEo), gastritis eosinofílica (GEo), duodenitis eosinofílica (DE), yeyunitis eosinofílica (YE), ileítis eosinofílica (IE) y colitis eosinofílica (CE). ;;Las enfermedades anteriormente mencionadas pueden presentarse individual o colectamente en los sujetos. La frecuencia del diagnóstico puede variar dependiendo de la edad, sexo, origen étnico y otros factores genéticos y/o medioambientales relevantes. Por ejemplo, la esofagitis eosinofílica (esofagitis alérgica) es quizá la TGIE más común, afectando aproximadamente al 1 % de la población. La EEo es una afección inflamatoria alérgica del esófago que implica la infiltración de eosinófilos (Arora et al., Gastroenterology and Hepatology, vol. 2, n.° 7, páginas 523-530 (2004)). Por otra parte, la gastroenteritis eosinofílica (GE) es una afección rara y heterogénea caracterizada por la infiltración eosinofílica parcheada o difusa, p. ej., tejidos que revisten el estómago, el intestino delgado y el colon (Whitaker et al., Eur. J. Gastroenterol Hepatol., 16(4):407-9 (2004)). La duodenitis eosinofílica (DE) se observa más frecuentemente en pacientes pediátricos y se caracteriza por inflamación eosinofílica del intestino delgado que resulta en la producción de leucotrienos (Gaertner et al., Gastroenterology Research and Practice, Article ID 857508 (2011)). La ileítis eosinofílica (E) se caracteriza por la infiltración masiva de eosinófilos y mastocitos en el íleon y se caracteriza frecuentemente por perforación y remodelado de la pared intestinal (Lombardi et al., Allergy, 62, 1343-1345 (2011)). La yeyunitis eosinofílica (YE) es un trastorno raro caracterizado por la infiltración de eosinófilos en el intestino y se caracteriza por dolor abdominal y síntomas obstructivos concomitantemente con pérdida de peso (Caliskan et al., Langenbecks Arch Surg., 395:99-101 (2010)). ;;La «esofagitis eosinofílica» (EEo), tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una enfermedad inflamatoria caracterizada por inflamación eosinofílica anormal dentro del esófago y disfunción esofágica. Entre los síntomas principales de la EEo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, dolor torácico y abdominal, disfagia, acidez estomacal, rechazo del alimento, vómitos e impactación del alimento. La patología clínica de la EEo se caracteriza por la presencia de crestas o anillos similares a los traqueales en la pared esofágica e infiltración eosinofílica en la mucosa esofágica. La EEo actualmente se diagnostica mediante endoscopia del esófago, seguida de análisis de microscopía y bioquímica del revestimiento mucoso del esófago. La EEo puede clasificarse como alérgica o no alérgica, según el estado del sujeto. En una realización, el anticuerpo anti-IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, para la utilización en la invención resulta útil para tratar la EEo alérgica. En otra realización, el anticuerpo anti-IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, para la utilización en la invención resulta útil para tratar la EEo no alérgica. ;;Tal como se utilizan en la presente memoria, los términos «tratar», «tratando» o similares, significan aliviar los síntomas, eliminar la causación de los síntomas de manera temporal o permanente, o prevenir o ralentizar la aparición de síntomas de inflamación eosinofílica en el esófago. El anticuerpo anti-IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, para la utilización de la invención resulta útil para reducir la incidencia de síntomas o indicios asociados al trastorno eosinofílico EEo. Unas realizaciones particulares de la exposición se refieren al anticuerpo anti-IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, para la utilización de la invención en el tratamiento o el alivio de por lo menos un síntoma o indicio asociado a la esofagitis eosinofílica (EEo). ;;El anticuerpo anti-IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, para la utilización de la invención resulta útil para tratar o aliviar por lo menos un síntoma o indicación de esofagitis eosinofílica (EEo). ;;Específicamente, el presente anticuerpo anti-IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, para la utilización resulta útil para tratar o aliviar por lo menos un síntoma o indicación de esofagitis eosinofílica (EEo). Entre los síntomas o indicaciones asociados a EEo que son tratables se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, inflamación del esófago, engrosamiento de la pared esofágica, aparición de anillo o crestas similares a los traqueales en el esófago, dolor torácico y abdominal, rechazo del alimento, vómitos, disfagia e impactación de los alimentos. ;;En dicha realizaciones, las composiciones terapéuticas de la presente exposición se administran en sujetos que requieren de dichas composiciones. Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión «un sujeto que lo necesita» se refiere a un mamífero humano o no humano que muestra uno o más síntomas o indicios de trastorno eosinofílico y/o que ha sido diagnosticado de trastorno eosinofílico. Particularmente, el sujeto muestra uno o más síntomas o indicios asociados a un TGIE, en donde el TGIE se selecciona del grupo que consiste en EEo, GE, DE, IE, YE y CE. Especialmente, el sujeto muestra uno o más síntomas o indicios asociados a esofagitis eosinofílica (EEo). ;En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, para la utilización de la presente exposición puede utilizarse para tratar sujetos que muestran niveles elevados de uno o más marcadores asociados a TGIE. Por ejemplo, los usos del a presente exposición comprenden el tratamiento de sujetos con niveles elevados de IgE sérico (IgE específico de alérgeno o el pool global de IgE, o ambos) o niveles elevados de eotaxina-3. En otras realizaciones, los sujetos muestran otros marcadores fisiológicos, tales como, p. ej., la sobreexpresión de mediadores proinflamatorios, tales como mastocitos, la infiltración eosinofílica potenciada de la membrana mucosa, engrosamiento del revestimiento epitelial, disfagia, impactación del alimento, dolor torácico y abdominal, o una combinación de los mismos. En una realización, el nivel elevado es un incremento de dos veces de la expresión de marcadores en comparación con un nivel de control del marcador en un sujeto que no presenta EEo. En una realización, el nivel elevado es un incremento de 3, 4 o 5 veces de la expresión de marcadores en comparación con un nivel de control del marcador en un sujeto que no presenta EEo. ;;En realizaciones, el anticuerpo anti-IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, para la utilización de la invención comprende el tratamiento de los sujetos con niveles elevados de marcadores asociados a EEo. Entre los ejemplos de marcadores asociados a EEo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, por ejemplo, una molécula seleccionada del grupo que consiste en eosinófilos esofágicos, eotaxina-3, periostina, IgE sérico, IL-13, IL-5, quimioquina regulada por el timo y la activación en suero (TARC), linfopoyetina estromal tímica (TSLP), protéina catiónica eosinofílica sérica (ECP) y neurotoxina derivada de eosinófilos (EDN). Entre otros marcadores asociados a EEo relevantes se incluyen, por ejemplo, un recuento ^15 eosinófilos por campo de alta potencia (CAP) en el esófago, recuentos elevados de eosinófilos periféricos (>300 células/pl) o IgE sérica elevada (>150 kU/l), o una combinación de los mismos. En una realización, el nivel elevado es un incremento de dos veces de la expresión de marcadores en comparación con un nivel de control del marcador en un sujeto que no presenta EEo. En una realización, el nivel elevado es un incremento de 3, 4 o 5 veces de la expresión de marcadores en comparación con un nivel de control del marcador en un sujeto que no presenta EEo. ;;En una realización, el sujeto o paciente es un animal, preferentemente un mamífero o un ave. Particularmente preferentemente, el sujeto se selecciona del grupo que consiste en seres humanos, perros, gatos, cerdos, vacas, búfalos y caballos. Lo más preferentemente, el sujeto es un sujeto humano. ;;En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, para la utilización en la presente memoria puede utilizarse para tratar un trastorno eosinofílico (p. ej., EEo) en sujetos pediátricos de menos de 3 años de edad. Por ejemplo, el presente anticuerpo anti-IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, para la utilización de la invención puede utilizarse para tratar sujetos pediátricos de edad inferior a 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses o 12 meses. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, para la utilización de la presente exposición puede utilizarse para tratar niños de edad superior a 3 años, superior a 4 años, 5 años, 6 años, 7 años, 8 años, 9 años, 10 años, 11 años, 12 años, 13 años, 14 años o más de 15 años (incluyendo todas las edades intermedias). ;;En realizaciones relacionadas, el anticuerpo anti-IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, para la utilización en la presente memoria puede utilizarse para tratar la EEo en sujetos adultos. El término «adultos» pretende referirse a que el sujeto presenta por lo menos 16 años, que incluye un sujeto cuya edad es, por ejemplo, 16 años, 17 años, 18 años, 19 años, 20 años, 25 años, 30 años, 40 años, 50 años, 60 años, 70 años, 80 años, 90 años o mayor (incluyendo todas las edades intermedias). ;;En una realización, la utilización es para el tratamiento o el alivio de por lo menos un síntoma de esofagitis eosinofílica (EEo) en un sujeto que lo necesita, que comprende en primer lugar seleccionar un sujeto que muestra por lo menos un síntoma asociado a esofagitis eosinofílica (EEo) y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo de interleuquina-13, o parte de unión a antígeno del mismo, en el sujeto. ;;1. Selección de sujetos.;;En una realización del anticuerpo anti-IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, para la utilización de la invención, la utilización comprende en primer lugar seleccionar un sujeto que presenta EEo. En una realización, la utilización comprende en primer lugar seleccionar un sujeto que ha sido diagnosticado de EEo. Particularmente, el sujeto es un sujeto humano que muestra por lo menos un síntoma o indicio asociado a TGIE. Especialmente, el sujeto es un sujeto humano que muestra por lo menos un síntoma o indicio asociado a un TGIE que se selecciona del grupo que consiste en EEo, GE, DE, IE, YE y CE. La segunda etapa comprende administrar una composición de la presente exposición que comprende un anticuerpo de IL-13 , o parte de unión a antígeno del mismo. ;;En el contexto de la presente realización, la etapa de selección puede utilizarse para identificar un subgrupo de población que es más susceptible al trastorno eosinofílico. En dichas realizaciones, el sujeto puede mostrar una característica particular o afección asociada al trastorno eosinofílico. Por ejemplo, «un sujeto que lo necesita» puede incluir un sujeto que sufre de una enfermedad o trastorno atópico, tal como alergia alimentaria, dermatitis atópica, asma, rinitis alérgica y conjuntivitis alérgica. En determinadas realizaciones, la expresión «un sujeto que lo necesita» incluye un sujeto que, antes o en el momento de la terapia para un trastorno eosinofílico, ha sido diagnosticado o es diagnosticado de dermatitis atópica, asma, rinitis alérgica o conjuntivitis alérgica. En otras realizaciones, la expresión «un sujeto que lo necesita» puede incluir un subgrupo de sujetos con trastornos hereditarios del tejido conectivo. ;En otras realizaciones, puede utilizarse la etapa de selección para identificar un subgrupo de población que es más probable que se beneficie de la terapia con el anticuerpo de IL-13, o parte de unión a antígeno del mismo. Un ejemplo de dicho subgrupo de población son los pacientes de EEo que han sido sometidos previamente a terapia con por lo menos un agente esteroide, pero que se ha considerado que no responden, son refractarios o presentan una recaída de la terapia con el agente esteroide. ;;En las realizaciones terapéuticas que adicionalmente incluyen la selección de una población de sujetos susceptibles, la utilización puede comprender la implementación de uno o más reactivos y/o herramientas para detectar marcadores específicos de enfermedad asociados a TGIE. Por ejemplo, entre los marcadores asociados a TGIE pueden incluirse marcadores proteicos, tales como niveles elevados de IgE o niveles elevados de eotaxina-3. En otras realizaciones, el marcador asociado a TGIE puede incluir marcadores fisiológicos, p. ej., la sobreexpresión esofágica de mediadores proinflamatorios, un nivel incrementado de infiltración eosinofílica del revestimiento mucoso, un engrosamiento del epitelio, disfagia, impactación del alimento, dolor torácico y abdominal, o una combinaciones de los mismos. También puede utilizarse una combinación de los marcadores anteriormente mencionados, p. ej., un biomarcador y un marcador fisiológico. ;En el contexto del tratamiento de sujetos específicamente con EEo, la utilización del anticuerpo anti-IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, para la utilización de la presente exposición puede implicar en primer lugar identificar un subgrupo de sujetos que sufren EEo, basándose en la detección de un marcador específico para EEo. Entre los ejemplos de marcadores específicos para EEo se incluyen biomarcadores, p. ej., marcadores proteicos y marcadores fisiológicos. Por ejemplo, un biomarcador específico para EEo puede ser una molécula seleccionada del grupo que consiste en eosinófilos esofágicos, eotaxina-3, periostatina, IgE sérica, IL-13, IL-5, quimioquina regulada por el timo y la activación en suero (TARC), linfopoyetina estromal tímica (TSLP), proteína catiónica eosinofílica sérica (ECP) y neurotoxina derivada de eosinófilos (EDN). Entre los ejemplos de marcadores fisiológicos asociados a EEo se incluyen, por ejemplo, un recuento ^15 eosinófilos por campo de alta potencia (CAP) en el esófago, recuentos elevados de eosinófilos periféricos (>300 células/pl) o IgE sérica elevada (>150 kU/l), o una combinación de los mismos. También puede utilizarse una combinación de los marcadores anteriormente mencionados, p. ej., un biomarcador y un marcador fisiológico. ;;La etapa de selección puede implicar, alternativa o adicionalmente, la determinación de la infiltración eosinofílica, el remodelado del tracto GI, la perforación, la inflamación, la obstrucción del movimiento intestinal, el estreñimiento, el dolor abdominal, la pérdida de peso y similares. Con respecto a EEo, la etapa de selección puede implicar la determinación de la inflamación del esófago, el engrosamiento de la pared esofágica, la aparición de anillo o crestas similares a las traqueales en el esófago, dolor torácico y abdominal, rechazo del alimento, vómitos, disfagia e impactación del alimento. Una identificación positiva puede implicar la presencia de por lo menos 1, por lo menos 2, por lo menos 3 o más de los marcadores anteriormente mencionados. ;;Particularmente, entre los sujetos que se seleccionan para el tratamiento de acuerdo con la presente exposición se incluyen sujetos que muestran por lo menos una de las características anteriormente indicadas, p. ej., alergia alimentaria, dermatitis atópica, asma, rinitis alérgica y conjuntivitis alérgica, y que también presentan un resultado positivo en el ensayo para un biomarcador asociado a TGIE, p. ej., IgE, eotaxina-3, periostina, IL-5 o IL-13. ;;En realizaciones relacionadas, «un sujeto que lo necesita» incluye un sujeto susceptible a un alérgeno. Por ejemplo, «un sujeto que lo necesita» incluye un sujeto que puede mostrar una de las características siguientes: (a) tiene tendencia a sufrir reacciones o respuestas alérgicas al exponerse a uno o más alérgenos, (b) previamente ha mostrado una respuesta o reacción alérgica a uno o más alérgenos, (c) presenta antecedentes conocidos de alergias, y/o (d) muestra un signo o síntoma de una respuesta alérgica o anafilaxis. En determinadas realizaciones, el sujeto es alérgica a un alérgeno asociado a TGIE o que convierte al sujeto en susceptible o propenso a desarrollar TGIE. Particularmente, el sujeto es alérgico a un alérgeno asociado a EEo o que convierte al sujeto en susceptible o propenso a desarrollar EEo. ;;El término «alérgeno», tal como se utiliza en la presente memoria, incluye cualquier sustancia, química, partícula o composición que sea capaz de estimular una respuesta alérgica en un individuo susceptible. Los alérgenos pueden estar contenidos en el interior o derivarse de un ítem alimentario, tal como, p. ej., productos lácteos (p. ej., leche de vaca), huevo, trigo, soja, maíz, centeno, pescado, marisco, cacahuetes y frutos secos de árbol. Alternativamente, un alérgeno puede estar contenido en el interior o derivarse de un ítem no alimentario, tal como, p. ej., polvo (p. ej., que contenga ácaros del polvo), polen, veneno de insecto (p. ej., veneno de abeja, avispa, mosquito, etc.), moho, caspa animal, látex, medicamentos, fármacos, ambrosía, hierba y abedul. ;;En determinadas realizaciones, la expresión «un sujeto que lo necesita» incluye un subgrupo de población que muestra una reacción alérgica a un alérgeno alimentario. Por ejemplo, «un sujeto que lo necesita» puede incluir un sujeto que presenta una alergia a un alérgeno contenido en un ítem alimentario, incluyendo, aunque sin limitación, un producto lácteo, huevo, trigo, soja, maíz, centeno, pescado, marisco, fruto seco de árbol, vaca, pollo, avena, cebada, cerdo, judías verdes y frutas, tales como manzanas y piña. ;;En determinadas realizaciones, el término incluye un sujeto alérgico a un alérgeno no alimentario, tal como alérgenos derivados de polvo, moho, insectos, plantas, incluyendo polen, y animales de compañía, tales como gatos y perros. Entre los ejemplos de alérgenos no alimentarios (también conocidos como alérgenos ambientales o aeroalérgenos) se incluyen, aunque sin limitación, alérgenos de los ácaros del polvo doméstico, alérgenos del polen, alérgenos de caspa animal, veneno de insectos, alérgenos del césped y látex. ;;Tal como se utilizan en la presente memoria, las expresiones «respuesta alérgica», «reacción alérgica», «síntoma alérgico» y similares, incluyen uno o más signos o síntomas seleccionados del grupo que consiste en urticaria (p. ej., erupciones), angioedema, rinitis, asma, vómitos, estornudos, goteo nasal, inflamación paranasal, lagrimeo ocular, sibilancias, broncoespasmo, flujo espiratorio máximo (FEM) reducido, distrés gastrointestinal, enrojecimiento, labios hinchados, lengua hinchada, hipotensión, anafilaxis y disfunción/fallo orgánico. Una «respuesta alérgica», «reacción alérgica», «síntoma alérgico», etc. también incluye respuestas inmunitarias y reacciones, tales como, p. ej., una producción incrementada de IgE, una producción incrementada de inmunoglobulina específica de alérgeno y/o eosinofilia. ;;Las realizaciones de la exposición se refieren al tratamiento de sujetos no expuestos al tratamiento, así como sujetos previamente tratados. Entre los sujetos pueden incluirse respondedores, no respondedores, y sujetos refractarios o en recaída. ;;La expresión «no expuestos a tratamiento» pretende incluir los sujetos que nunca han sido activamente tratados para cualquier trastorno eosinofílico. Entre los modos existentes de terapia de los TGIE se incluyen, p. ej., la terapia dietética (es decir, abstenerse de alimentos particulares), la intervención mecánica (p. ej., la dilatación del esófago, colon o intestino delgado, incluyendo la cirugía) o el tratamiento farmacológico (es decir, la utilización de agentes farmacéuticos). ;;Particularmente, bajo la presente realización, se proporciona un uso para el tratamiento de sujetos que sufren de trastornos eosinofílicos que previamente se han sometido a terapia farmacológica. En el contexto de los TGIE, el tratamiento farmacológico puede incluir, por ejemplo, la utilización de agentes de suspensión en ácido, tales como inhibidores de la bomba de protones, el tratamiento con glucocorticoides, tales como fluticasona, budesonida y ciclesonida, la utilización de antagonistas de receptor de prostaglandina D2, tales como OC000459, la utilización sistémica o local de antihistamínicos y/o estabilizantes de mastocitos, tales como Cromolyn, y la terapia con anticuerpos, tales como mepolizumab, reslizumab, omalizumab, infliximab o agentes experimentales, tales como montelukast. Especialmente, bajo la presente realización, el sujeto es no respondedor o está en recaída de terapia con el agente o agentes farmacológicos anteriormente mencionados. ;;De acuerdo con lo anterior, las realizaciones de la exposición se refieren a usos para tratar, reducir la incidencia, prevenir o aliviar por lo menos un síntoma o indicio de TGIE en un sujeto que se ha sometido previamente a tratamiento para el TGIE y que es considerado no respondedor o que es refractario o está en recaída del tratamiento de TGIE, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del anticuerpo anti-IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, para la utilización de la invención, en el sujeto. El sujeto es preferentemente un sujeto humano que muestra por lo menos un síntoma o indicio asociado a EEo, GE, DE, IE, YE o CE. Particularmente, en dichas realizaciones, el sujeto ha recaído o es refractario a la terapia de esteroides, p. ej., el tratamiento con fluticasona, budesonida y ciclesonida, incluyendo moléculas relacionadas, p. ej., tautómeros, análogos y derivados de los agentes esteroides anteriormente mencionados. Se conocen ejemplos representativos de congéneres de fluticasona, budesonida y ciclesonida, y similares, p. ej., mediante la base de datos de compuestos PUBCHEM. ;;Los métodos para identificar los sujetos refractarios son conocidos de la técnica. Por ejemplo, los sujetos que no presentan una respuesta clínica significativa a los glucocorticoides hasta 20 a 80 mg/día (particularmente, entre 40 y 60 mg/día) dentro de los 30 días para la terapia oral o en 7 a 10 días para la terapia IV, se considera que son refractarios a los esteroides. La respuesta clínica significativa del agente esteroide en el tratamiento de los trastornos eosinofílicos puede determinarse patológica, histológica o clínicamente. Dichos métodos pueden implicar estudios de laboratorio, análisis endoscópico, análisis de heces, estudios de obtención de imágenes (p. ej., mediante enterografía por tomografía computarizada (TC), enterografía por resonancia magnética (RM) o una serie dedicada del intestino delgado) o similares. ;;2. Determinación de la eficacia de tratamiento.;;Según otros aspectos de la exposición, los usos para tratar la EEo están vinculados a la determinación de la eficacia del tratamiento. Bajo la presente realización, se administró en el sujeto una composición que comprendía una cantidad terapéuticamente eficaz del anticuerpo anti-IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, para la utilización de la invención y se monitorizó el cambio en el marcador asociado a EEo antes y/o después de la terapia. Se consideró que la terapia era eficaz en el caso de que por lo menos un marcador asociado a EEo (p. ej., el recuento de eosinófilos esofágicos, eotaxina-3, IgE, etc.) presentase un valor reducido en un tiempo posterior a la administración de la composición, en comparación con el nivel del marcador en el sujeto antes de la administración. Bajo la presente realización, una reducción de por lo menos 40 %, por lo menos 50 %, por lo menos 60 %, por lo menos 70 %, por lo menos 80 %, por lo menos 90 %, por lo menos 95 % o más del nivel del marcador después del marcador antes del tratamiento con la composición tratamiento con la composición que contiene el anticuerpo de IL-13, o parte de unión a antígeno del mismo, en comparación con el nivel del marcador antes del tratamiento con la composición (o tratamiento con un placebo) significa que el tratamiento es eficaz. ;;En una realización, la utilización del anticuerpo anti-IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, para la utilización de la presente exposición comprende determinar un parámetro asociado a EEo seleccionado de: (a) frecuencia/gravedad de síntomas clínicos de disfagia evaluada mediante una puntuación de diario de síntomas diarios (DSD), (b) recuento máximo de eosinófilos esofágicos (células/cap), (c) puntuaciones PRO medias de EEsAI, (d) evaluación global del sujeto de la gravedad de la enfermedad, (e) evaluación global del clínico de gravedad de la enfermedad y (f) número y/o gravedad de los acontecimientos adversos asociados al tratamiento (AAAT), cada uno de los cuales se describe en mayor detalle posteriormente. ;;En una realización, el recuento medio de eosinófilos esofágicos se determina en un sujeto tanto antes como después del tratamiento con el anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo, con el fin de determinar la respuesta al tratamiento. El recuento de eosinófilos puede evaluarse utilizando cualesquiera métodos conocidos por el experto en la materia, por ejemplo, aunque sin limitación, la histología y la citometría de flujo. Ver las solicitudes publicadas de patente US n.° 2013/0096096 y n.° 2009/0181099, y Rodrigo et al. (The American Journal of Gastroenterology 103, 435-442 (2008)). En una realización, el recuento medio de eosinófilos esofágicos se mide en por lo menos, por lo menos dos, por lo menos 3, por lo menos 4, por lo menos 5, por lo menos 6, por lo menos 7, por lo menos 8, por lo menos 9, por lo menos 10, por lo menos 15, por lo menos 20, por lo menos 25, por lo menos 30, o más campos de alta potencia con inflamación en el esófago. En una realización, el recuento de eosinófilos puede medirse mediante cualquiera de los kits disponibles comercialmente. ;;En una realización, el recuento medio de eosinófilos esofágicos en por lo menos 5 campos de alta potencia (CAP) con inflamación en el esófago se determina en un sujeto, antes del tratamiento con el anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo. En una realización, un recuento >15 células/CAP indica que el sujeto presenta EEo. Normalmente, el recuento medio de eosinófilos esofágicos en sujetos con EEo es sde entre 50 y 200 células/CAP, de entre 80 y 150 células/CAP y especialmente de entre 90 y 125 células/CAP. En una realización relacionada, un recuento entre 15 y 40 células/CAP indica un grado/gravedad leve de la EEo, un recuento entre 41 y 80 células/CAP indica un grado/gravedad moderada de la EEo y un recuento >80 células/CAP indica un grado/gravedad elevado de la EEo. ;En una realización, el recuento medio de eosinófilos esofágicos en por lo menos 5 campos de alta potencia (CAP) con finalización en el esófago se determina en un sujeto, tanto antes del tratamiento (basal) como después del tratamiento (postratamiento) con el anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo) con el fin de determinar la respuesta al tratamiento. En una realización, una reducción del recuento medio de eosinófilos esofágicos en el nivel postratamiento en comparación con el nivel pretratamiento es indicativa de la eficacia del tratamiento. En dichas realizaciones, el recuento medio basal de eosinófilos esofágicos en sujetos con EEo es de entre 50 y 200 células/CAP, de entre 80 y 150 células/CAP o preferentemente de entre 90 y 125 células/CAP. En una realización, un recuento medio postratamiento de eosinófilos esofágicos de entre 0 y 85 células/CAP, preferentemente de entre 10 y 60 células/CAP, y especialmente preferentemente de entre 15 y 40 células/CAP, es indicativo de una respuesta al tratamiento. ;;En una realización, se determina en un sujeto el recuento máximo de eosinófilos esofágicos en por lo menos 5 campos de alta potencia (CAP) con inflamación en el esófago, tanto antes de la administración del anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo (nivel basal) y después de la administración (postratamiento), en donde una reducción del recuento máximo de eosinófilos esofágicos postratamiento en comparación con el nivel basal es indicativo de la eficacia del tratamiento. En una realización, el recuento máximo basal de eosinófilos esofágicos en sujetos con EEo es de entre 18 y 389 células/CAP, de entre 40 y 160 células/CAP o de entre 70 y 140 células/CAP. En una realización, un recuento máximo postratamiento de eosinófilos esofágicos de entre 0 y 157 células/CAP, preferentemente de entre 10 y 70 células/CAP, y especialmente preferentemente de entre 14 y 40 células/CAP, es indicativo de una respuesta al tratamiento. ;;En otra realización, se obtiene la puntuación de los síntomas clínicos de disfagia en un sujeto tanto antes de la administración del anticuerpo, o parte de unión antígeno del mismo (nivel basal) y después de la administración (postratamiento), en donde la reducción de los síntomas clínicos de disfagia postratamiento en comparación con el nivel basal es indicativa de la eficacia del tratamiento. Entre los síntomas clínicos de disfagia se incluyen, por ejemplo, experimentar dolor con la deglución (odinofagia), ser incapaz de deglutir, presentar la sensación de que el alimento queda atrapado en la garganta o el pecho o detrás del esternón, salivación excesiva, regurgitación, acidez estomacal frecuente, reflujo ácido, pérdida inesperada de peso, tos o arcadas al deglutir, habla áspera/inaudible, etc. Los síntomas clínicos de disfagia pueden evaluarse utilizando cualesquiera métodos conocidos por el experto en la materia. Ver Cheung et al. (J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 37:498-503 (2003) y Furata et al. (Gastroenterology; 133:1342-1363 (2007)). En una realización, los síntomas clínicos de disfagia son evaluados por una puntaución de un cuestionario de síntomas de disfagia (DSQ) del paciente. Los métodos para determinar las puntuaciones de DSQ son conocidos de la técnica. Ver, p. ej., la solicitud publicada de patente US n.° 2016/0078186 y Delton et al. (Aliment. Pharmacol. Ther., 38(6):634-642 (2013)). Un método representativo para determinar DSQ se proporciona posteriormente, en el apartado de Ejemplos. ;;En otra realización, se obtiene una puntuación compuesta media del diario de síntomas de disfagia en un sujeto tanto antes de la administración del anticuerpo, o parte de unión antígeno del mismo (nivel basal) como después de la administración (postratamiento), en donde la reducción de la puntuación media compuesta del diario de síntomas de disfagia postratamiento en comparación con el nivel basal es indicativa de la eficacia del tratamiento. En una realización, una puntuación media compuesta del diario de síntomas de disfagia >5 es indicativa de que el sujeto presenta EEo. En una realización, la puntuación media compuesta del diario de síntomas de disfagia en sujetos con EEo antes del tratamiento es de entre 5 y 50, de entre 19 y 40 o de entre 25 y 35. En una realización, una puntuación basal de entre 5 y 15 indica un grado/gravedad leve de EEo, una puntuación de entre 16 y 25 indica un grado/gravedad moderado de EEo y una puntuación >25 indica un grado/gravedad alto de EEo. En una realización, una puntuación postratamiento de entre 0 y 40, preferentemente de entre 6 y 32, y especialmente preferente de entre 10 y 20, es indicativa de un tratamiento eficaz. En sujetos que presentan EEo que son refractarios a esteroides, la puntuación basal puede ser de entre 5 y 50, de entre 19 y 40 o de entre 25 y 35, y una puntuación postratamiento de entre 0 y 40, preferentemente de entre 10 y 24, y especialmente preferentemente de entre 14 y 18 es indicativa de respuesta al tratamiento. ;;En otra realización, la puntuación del índice de actividad de esofagitis eosinofílica (EEsAI o EoEAl) puede medirse tanto pretratamiento como postratamiento. El índice EEsAI puede evaluarse utilizando métodos conocidos por el experto en la materia. Ver la publicación de patente US n.° 2015/0017176 y Schoepfer et al. (Gastroenterology, 147(6):1255-66 (2014)). Ver también el artículo de revisión de Schoepfer et al. (Digestive Diseases, vol. 32, n.° 1-2 (2014)), que describe un enfoque multiparámetro a la determinación de EEsAI, que implica la determinación de (a) síntomas, (b) calidad de vida, (c) endoscopia, (d) histología, (e) marcadores sanguíneos y (f) evaluación tecnológica, p. ej., ENDOFLIP. Se proporciona un ejemplo de una técnica similar posteriormente, en el apartado de Ejemplos. ;En una realización, una puntuación basal >10 indica que el sujeto presenta EEo. Normalmente, el índice EEsAI en sujetos con EEo es de entre 5 y 100, de entre 30 y 90 o de entre 40 y 70. En una realización, una puntuación EEsAI de entre 0 y 20 indica un grado/gravedad leve de EEo, una puntuación de entre 21 y 40 indica un grado/gravedad moderado de EEo y una puntuación >41 indica un grado/gravedad alto de EEo. ;;En otra realización, se lleva a cabo la determinación del índice EEsAI en un sujeto tanto antes de la administración del anticuerpo, o parte de unión antígeno del mismo (nivel basal) como después de la administración (postratamiento), en donde la reducción del índice EEsAI postratamiento en comparación con el nivel basal es indicativa de la eficacia del tratamiento. En estas realizaciones, un nivel postratamiento de entre 5 y 90, preferentemente de entre 10 y 60, y especialmente preferente de entre 20 y 40, es indicativo de una respuesta al tratamiento. En sujetos con EEo que son refractarios a los esteroides, el nivel basal de entre 5 y 100, de entre 30 y 90 o preferentemente de entre 40 y 70, y un nivel postratamiento de entre 5 y 90, preferentemente de entre 20 y 50, y especialmente preferentemente de entre 30 y 40 es indicativo de respuesta al tratamiento. Generalmente, una reducción del índice EEsAI inferior a 40 indica un tratamiento significativamente eficaz. ;;En otra realización, se determina la puntuación de referencia endoscópica (EREFS, por sus siglas en inglés). La puntuación EREF puede evaluarse utilizando cualesquiera métodos conocidos por el experto en la materia, por ejemplo, aunque sin limitación, la medición de características esofágicas inflamatorias y de remodelado. Ver la publicación de patente US n.° 2015/0017176 y van Rhijn et al. (Endoscopy 46(12): 1049-55 (2014)). Un método representativo para determinar la puntuación EREF se proporciona posteriormente, en el apartado de Ejemplos. Una puntuación EREF basal en sujetos con EEo es de entre 4 y 10, de entre 5 y 10 o de entre 7 y 9. En una realización, una puntuación EREF de entre 0 y 4 indica un grado/gravedad leve de EEo, una puntuación de entre 4 y 7 indica un grado/gravedad moderado de EEo y una puntuación >7 indica un grado/gravedad alto de EEo. ;;En otra realización, se lleva a cabo la determinación del índice EREF en un sujeto tanto antes de la administración del anticuerpo, o parte de unión antígeno del mismo (nivel basal) como después de la administración (postratamiento), en donde la reducción del índice ERFE postratamiento en comparación con el nivel basal es indicativa de la eficacia del tratamiento. En estas realizaciones, el nivel basal es de entre 4 y 10, de entre 5 y 10 o preferentemente >9. En una realización, un nivel postratamiento de entre 3 y 8, preferentemente de entre 4 y 7, y especialmente preferente <5,5 es indicativo de una respuesta al tratamiento. ;;En una realización, el nivel basal de EREF específico de inflamación es de entre 4 y 8, de entre 5 y 8 o >5. En otra realización, un nivel postratamiento de EREF específico de inflamación de entre 1 y 6, preferentemente de entre 2 y 5, y especialmente preferente <3,0 es indicativo de una respuesta al tratamiento. En otra realización, el nivel basal de EREF específico de remodelado es de entre 2 y 5, de entre 3 y 4 o >2,5. En una realización, un nivel postratamiento de EREF específico de inflamación de entre 2 y 4, preferentemente de entre 2,2 y 3,1, y especialmente preferente <3,0 es indicativo de una respuesta al tratamiento. ;;En otra realización, se determina la evaluación global del sujeto de gravedad de la enfermedad. ;;En otra realización, se determina la evaluación global del sujeto de gravedad de la enfermedad. En todavía otra realización, se determina una combinación de evaluación global del sujeto de gravedad de la enfermedad y una evaluación global del clínico de la gravedad de la enfermedad. Las evaluaciones globales de la terapia de la enfermedad EEo son bien conocidas de la técnica. Por ejemplo, Schoepfer et al. (The American Journal of Gastroenterology 110, 402-414 (2015)) describen un método que implica evaluaciones por gastroenterólogos (PhysGA), que implica el análisis de muestras de biopsia tras esofagogastroduodenoscopia, con la estimación de puntuaciones en una escala de Likert comprendida entre 0 y 10 basada en los antecedentes del paciente y los hallazgos endoscópicos e histológicos. Se llevó a cabo en paralelo una segunda evaluación global de la gravedad de los síntomas de EEo por los pacientes (PatGA), que también puntuaba en una escala de Likert comprendida entre 0 (inactivo) y 10 (máxima actividad). La regresión lineal y el análisis de la varianza se utilizaron para cuantificar el grado en que las variaciones de gravedad de los síntomas de EEo y los hallazgos endoscópicos e histológicos se atribuían a la evaluación global, que se informaba como puntuaciones individuales. Se proporciona un ejemplo de una técnica similar posteriormente, en el apartado de Ejemplos. ;;En otra realización, se determinó la evaluación del sujeto de la gravedad de la enfermedad tanto antes de la administración del anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo (nivel basal) como después de la administración (postratamiento), en donde la reducción de la evaluación del sujeto de la gravedad de la enfermedad en comparación con el nivel basal era indicativa de la eficacia del tratamiento. En una realización, una puntuación basal >1 indica que el sujeto presenta EEo. En una realización, una puntuación basal de entre 2 y 9, de entre 3 y 8 o >5 indica que el sujeto presenta EEo. En una realización, una puntuación del sujeto de entre 1 y 3 indica un grado/gravedad leve de e Eo, una puntuación de entre 4 y 7 indica un grado/gravedad moderado de EEo y una puntuación >7 indica un grado/gravedad alto de EEo. En una realización, un nivel postratamiento de entre 0 y 9, preferentemente de entre 2 y 6, y especialmente preferente <3 es indicativo de una respuesta al tratamiento. ;;En otra realización, se determinó la evaluación del clínico de la gravedad de la enfermedad en un sujeto tanto antes de la administración del anticuerpo, o parte de unión a antígeno del mismo (nivel basal) como después de la administración (postratamiento), en donde la reducción de la evaluación del clínico de la gravedad de la enfermedad en comparación con el nivel basal era indicativa de la eficacia del tratamiento. En una realización, una puntuación del clínico >2 indica que el sujeto presenta EEo. En una realización, la puntuación basal del clínico en sujetos con EEo es de entre 3 y 10, de entre 3 y 9 o >6. En una realización, una puntuación del clínico de entre 1 y 3 indica un grado/gravedad leve de EEo, una puntuación de entre 4 y 7 indica un grado/gravedad moderado de EEo y una puntuación >7 indica un grado/gravedad alto de EEo. En una realización, un nivel postratamiento de entre 0 y 8, preferentemente de entre 2 y 6, y especialmente preferente <3,3 es indicativo de una respuesta al tratamiento. ;En realizaciones relacionadas, se determina una puntuación compuesta de una puntuación del sujeto y una puntuación del clínico antes de la administración de la composición (nivel basal) y después de la administración de la composición (nivel postratamiento), en donde la reducción de la puntuación compuesta postratamiento en comparación con el nivel basal es indicativa de la eficacia del tratamiento. En una realización, una puntuación compuesta basal es de entre 2 y 20, de entre 6 y 18 o >11. En otra realización, un nivel postratamiento de entre 0 y 17, preferentemente de entre 4 y 12, y preferentemente <6,3 es indicativo de una respuesta eficaz al tratamiento. ;;Tal como apreciará el experto habitual en la materia, un incremento o reducción de un biomarcador asociado a EEo puede determinarse mediante comparación de (i) el nivel del biomarcador medido en un sujeto en un punto temporal definido después de la administración de la composición que comprende un anticuerpo de IL-13, o parte de unión a antígeno del mismo, y (ii) el nivel del biomarcador medido en el paciente antes de la administración de la composición que comprende un anticuerpo de IL-13, o parte de unión a antígeno del mismo (es decir, la «medición basal»). El punto temporal definido en el que se mide el biomarcador puede ser, por ejemplo, aproximadamente 4 horas, 8 horas, 12 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 15 días, 20 días, 35 días, 40 días, 50 días, 55 días, 60 días, 65 días, 70 días, 75 días, 80 días, 85 días o más, después de la administración de la composición que comprende un anticuerpo de IL-13, o parte de unión a antígeno del mismo. ;;Según determinadas realizaciones de la presente exposición, el sujeto puede mostrar una reducción del nivel de uno o más de IgE y/o eotaxina-3 tras la administración de una composición que comprende un anticuerpo de IL-13, o parte de unión a antígeno del mismo. Por ejemplo, aproximadamente el día 1, día 4, día 8, día 15, día 22, día 25, día 29, día 36, día 43, día 50, día 57, día 64, día 71 o día 85 tras la administración de una primera, segunda, tercera o cuarta dosis de una composición que comprende entre aproximadamente 75 mg y aproximadamente 600 mg de un anticuerpo anti-IL-13 (p. ej., RPC4046), el sujeto, según la presente exposición, puede mostrar una reducción de la eotaxina-3 de aproximadamente 1 %, 2 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o más respecto al nivel basal (en donde «nivel basal» se define como el nivel de eotaxina-3 en el sujeto inmediatamente antes de la primera administración). De manera similar, aproximadamente el día 1, día 4, día 8, día 15, día 22, día 25, día 29, día 36, día 43, día 50, día 57, día 64, día 71 o día 85 tras la administración de una primera, segunda, tercera o cuarta dosis de una composición que comprende entre aproximadamente 75 mg y aproximadamente 600 mg de un anticuerpo anti-IL-13 (p. ej., RPC4046), el sujeto, según la presente exposición, puede mostrar una reducción de la IgE de aproximadamente 1 %, 2 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o más respecto al nivel basal (en donde «nivel basal» se define como el nivel de IgE en el sujeto inmediatamente antes de la primera administración). ;;La presente exposición incluye, además, métodos para determinar si el sujeto es adecuado para el uso terapéutico de la invención con una composición que comprende el anticuerpo de IL-13, o parte de unión a antígeno del mismo. Por ejemplo, si un individuo, previamente a recibir una composición que comprende el anticuerpo de IL-13, o parte de unión a antígeno del mismo, muestra un nivel de un biomarcador asociado a EEo que indica el estado de enfermedad, el individuo es identificado por lo tanto como paciente adecuado para el que la administración de una composición de la exposición (una composición que comprende el anticuerpo anti-IL-13 o parte de unión a antígeno del mismo) resultaría beneficiosa. En realizaciones relacionadas, la presente exposición incluye el anticuerpo anti-IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, para la utilización en el tratamiento de sujetos adecuados, en donde un sujeto adecuado puede ser más susceptible a la EEo, por ejemplo debido a una alergia alimentaria o a una enfermedad atópica. Por ejemplo, la presente exposición incluye usos que comprenden la administración del anticuerpo de IL-13, o parte de unión a antígeno del mismo, en sujetos que presentan alergia alimentaria, dermatitis atópica, asma, rinitis alérgica o conjuntivitis alérgica. En otro ejemplo, la presente exposición incluye usos que comprenden la administración del anticuerpo de IL-13, o parte de unión a antígeno del mismo, en sujetos que presentan trastornos del tejido conectivo de herencia mendeliana, p. ej., el síndrome de Marfan, el síndrome de Loeys-Dietz, el síndrome de Ehlers-Danlos tipo hipermóvil ((EDS, por sus siglas en inglés) o el síndrome de hipermobilidad articular (JHS, por sus siglas en inglés). Dichas poblaciones de sujetos pueden presentar un nivel elevado de un biomarcador asociado a EEo. ;Según determinadas realizaciones de ejemplo, un individuo puede identificarse como un buen candidato para el tratamiento anti-IL-13 si el individuo muestra uno o más de los siguientes: (i) un nivel de eotaxina-3 superior a aproximadamente 30 pg/ml, superior a aproximadamente 40 pg/ml, superior a aproximadamente 50 pg/ml, superior a aproximadamente 100 pg/ml, superior a aproximadamente 1500 pg/ml, superior a aproximadamente 200 pg/ml, superior a aproximadamente 250 pg/ml, superior a aproximadamente 300 pg/ml, superior a aproximadamente 350 pg/ml, superior a aproximadamente 400 pg/ml, superior a aproximadamente 450 pg/ml, o superior a aproximadamente 500 pg/ml; o (ii) un nivel en suero de IgE superior a aproximadamente 114 kU/l, superior a aproximadamente 150 kU/l, superior a aproximadamente 500 kU/l, superior a aproximadamente 1000 kU/l, superior a aproximadamente 1500 kU/l, superior a aproximadamente 2000 kU/l, superior a aproximadamente 2500 kU/l, superior a aproximadamente 3000 kU/l, superior a aproximadamente 3500 kU/l, superior a aproximadamente 4000 kU/l, superior a aproximadamente 4500 kU/l, o superior a aproximadamente 5000 kU/l; o (iii) 15 eosinófilos por campo de alta potencia en el esófago del sujeto. Pueden utilizarse criterios adicionales, tales como otros indicadores clínicos de EEo (p. ej., engrosamiento de la pared esofágica y alergia alimentaria indicativa de EEo), en combinación con cualquiera de los biomarcadores asociados a EEo anteriormente indicados, con el fin de identificar un individuo como candidato adecuado para el tratamiento anti-IL-13 tal como se describe en otros sitios en la presente memoria. ;;En otras realizaciones, los métodos diagnósticos pueden ayudarse de la potencia de los ensayos de expresión génica. Los chips utilizados en el análisis de expresión génica y los marcadores que son específicos de los TGIE son conocidos de la técnica, p. ej., a partir de las publicaciones de patente US n.° 2015/0045334 y n.° 2014/0286896. ;;Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión «infiltración eosinofílica» se refiere a la presencia de eosinófilos en un órgano o tejido, incluyendo la sangre, el esófago, el estómago, el duodeno, el íleon y el colon de un sujeto. En el contexto de la exposición, la expresión «infiltración eosinofílica» se refiere a la presencia de eosinófilos en el revestimiento mucoso de una región del tracto gastrointestinal, incluyendo, aunque sin limitación, el esófago, el estómago, el íleon, el duodeno, el colon, etc. La infiltración eosinofílica puede analizarse, por ejemplo, en una biopsia de tejido de un sujeto que sufre del trastorno eosinofílico. Particularmente, el diagnóstico se realiza a partir de una biopsia de tejido de un sujeto que sufre de un TGIE seleccionado del grupo que consiste en EEo, GE, DE, YE, IE y CE. Entre los tejidos que resultan útiles en la biopsia se incluyen, por ejemplo, el esófago, el intestino, el duodeno, el yeyuno, el íleon, el colon o una combinación de los mismos. Otras muestras de tejido, p. ej., órganos y revestimientos del tracto GI, también pueden utilizarse opcional y/o adicionalmente. ;;Según realizaciones particulares, la expresión «infiltración eosinofílica» se refiere a la presencia de ^ 15 eosinófilos por campo de alta potencia (CAP) en el esófago. La expresión «campo de alta potencia» se refiere a una magnificación total estándar de 200 veces (o superior) con un microscopio utilizado para observar eosinófilos en un tejido, p. ej., del esófago de un sujeto. Particularmente, la CAP se refiere a la magnificación total estándar de 400 veces con un microscopio. ;;En determinadas realizaciones, la expresión «infiltración eosinofílica» incluye la infiltración en un tejido por leucocitos, por ejemplo, linfocitos, neutrófilos y mastocitos. La infiltración leucocitaria en, p. ej., el tejido esofágico puede detectarse con marcadores de superficie celular, tales como marcadores específicos de eosinófilos (p. ej., CD11cLow/Neg, SiglecF+, F4/80+, EMR1+, Siglec 8+ y MBP2+), marcadores específicos de macrófagos (p. ej., CD11b+, F4/80+, CD14+, EMR1+ y CD68+), marcadores específicos de neutrófilos (p. ej., CD11b+, Ly6G+, Ly6C+, CD11b+ y CD66b+) y marcadores específicos de células T (p. ej., CD3+ CD4+ y CD8+). ;;Tal como se utiliza en la presente memoria, una reducción del número de eosinófilos significa que el número de eosinófilos y otros leucocitos medido en el tejido/sitio particular de interés, p. ej., el esófago, el intestino, el duodeno, el yeyuno, el íleon y/o el colon de un sujeto con TGIE, está reducido en los sujetos tratados en comparación con el mismo sujeto o un sujeto equivalente que no ha sido tratado con un inhibidor de IL-13, p. ej., un anticuerpo de IL-13, o una porción de unión a antígeno del mismo. En dichas realizaciones, el tratamiento con las composiciones de la presente exposición resulta en una reducción neta del número de eosinófilos y/o leucocitos en el tejido/sitio de por lo menos 5 %, por lo menos 10 %, por lo menos 20 %, por lo menos 50 %, por lo menos 70 %, por lo menos 80 %, por lo menos 90 %, o por lo menos 99 % en comparación con el de los sujetos no tratados. ;;Particularmente, en donde el TGIE es EEo, el tratamiento con las composiciones de la presente exposición resulta en una reducción neta del número de eosinófilos y/o leucocitos en el esófago de por lo menos 5 %, por lo menos 10 %, por lo menos 20 %, por lo menos 50 %, por lo menos 70 %, por lo menos 80 %, por lo menos 90 %, o por lo menos 99 % en comparación con el de los sujetos no tratados. ;;En determinadas realizaciones, la reducción de la infiltración eosinofílica significa detectar menos de 50 eosinófilos por campo de alta potencia, particularmente menos de 30 eosinófilos, menos de 20 eosinófilos, menos de 15 eosinófilos, menos de 10 eosinófilos, menos de 8 eosinófilos, o menos de 6 eosinófilos por campo de alta potencia (CAP) en una biopsia del tejido/sitio de interés. En realizaciones relacionadas con la terapia de TGIE, la reducción de la infiltración eosinofílica significa detectar menos de 15 eosinófilos, menos de 12 eosinófilos, menos de 10 eosinófilos, menos de 8, o menos de 6 eosinófilos por CAP en una biopsia del tejido GI, p. ej., la mucosa epitelial que reviste el esófago. En determinadas realizaciones, una reducción de la infiltración eosinofílica significa que no se detectan eosinófilos en la mucosa esofágica del sujeto. ;;En una realización, el sujeto que ha sido tratado con el anticuerpo de IL-13, o parte de unión a antígeno del mismo, se evalúa en diversos puntos temporales utilizando una pluralidad de marcadores específicos y globales. El marcador específico puede ser un biomarcador o un marcador fisiológico descrito anteriormente. Tal como se describe en detalle en el apartado de Ejemplos, la modulación de los niveles medios y/o máximos sdel marcador entre el nivel basal (t=0) y el punto temporal de interés (t=t/) permite el pronóstico y recomendación de seguimiento. Por ejemplo, el pronóstico de la terapia puede describirse como bueno o favorable dependiendo de la reducción de los marcadores específicos de EEo. Bajo este escenario, basándose en un nivel observado de reducción de por lo menos 30 %, por lo menos 40 %, por lo menos 50 %, por lo menos 60 %, por lo menos 70 %, por lo menos 80 %, por lo menos 90 %, por lo menos 95 % o más en el nivel del marcador después del tratamiento, se recomendaría al sujeto continuar con la terapia con el agente terapéutico. ;;Además, realizaciones relacionadas de la exposición proporcionan métodos de monitorización de los sujetos sometidos a terapia para EEo de acuerdo con la invención, que comprenden determinar un parámetro antes y después de la terapia. Entre los ejemplos representativos de dichos parámetros se incluyen la reducción de los marcadores fisiológicos o biomarcadores anteriormente mencionados de TGIE. En otras realizaciones, el parámetro se selecciona de una evaluación global del sujeto de la gravedad de la enfermedad; una evaluación global del clínico de la gravedad de la enfermedad; una impresión global del sujeto (p. ej., basada en una puntuación del bienestar); grados histológicos y puntuaciones ajustadas según estadio de la enfermedad; número y gravedad de acontecimientos adversos emergentes del tratamiento (AAET) (denominados colectivamente «evaluaciones macroscópicas»). ;;En las realizaciones anteriormente mencionadas que se refieren a la monitorización de la terapia de la EEo basada en evaluaciones macroscópicas, una reducción postratamiento de por lo menos 30 %, por lo menos 40 %, por lo menos 50 %, por lo menos 60 %, por lo menos 70 %, por lo menos 80 %, por lo menos 90 %, por lo menos 95 % o más en la evaluación del sujeto/clínico de la gravedad de la enfermedad, las puntuaciones de histología/estadio y el número de AAET en comparación con los niveles pretratamiento, son indicativos de eficacia de la terapia. De manera similar, un incremento postratamiento de por lo menos 30 %, por lo menos 40 %, por lo menos 50 %, por lo menos 60 %, por lo menos 70 %, por lo menos 80 %, por lo menos 90 %, por lo menos un factor de 1, por lo menos un factor de 1,2, por lo menos un factor de 1,5, por lo menos un factor de 1,8, por lo menos un factor de 2,0, por lo menos un factor de 2,5, por lo menos un factor de 3,0 o más en las puntuaciones de mejora y/o bienestar en comparación con las obtenidas antes del tratamiento son indicativas de eficacia de la terapia. ;;B. Astma.;;El asma es un trastorno inflamatorio crónica de las vías respiratorias caracterizado por sibilancias, dificultad respiratoria, opresión en el pecho y tos. El asma afecta a aproximadamente 20 millones de personas en EE. UU. y aproximadamente 75 % de los pacientes de asma son adultos. De los pacientes de asma adultos, aproximadamente el 60 % de los pacientes de asma presentan una enfermedad leve, aproximadamente 20 % presentan una enfermedad moderada y el 20 % restante presenta una enfermedad grave. ;;Se cree que la interleuquina-13 (IL-13) es crucial en la patogénesis del asma en el ser humano, ya que se observan niveles elevados de IL-13 en los pulmones de los pacientes de asma y estos niveles se correlacionan con la gravedad de la enfermedad. De manera similar, IL-13 está presente tanto en esputo como en biopsias pulmonares de pacientes con asma moderada a grave bajo tratamiento con corticoesteroides inhalados (CEI) o corticoesteroides sistémicos pero que continúan siendo sintomáticos. Además, se han asociado polimorfismos genéticos de la IL-13 humana al asma y la atopia (hipersensibilidad alérgica). IL-13 se une a dos receptores: IL-13Ra1 e IL-13Ra2. IL-13 es una diana bien validada para el asma ya que se ha demostrado eficacia utilizando diversos medios de antagonismo de IL-13 en múltiples modelos preclínicos de asma. ;;Los anticuerpos, o partes de unión a antígeno de los mismos, para la utilización de la invención pueden utilizarse solos o en combinación para tratar la EEo. Debe entenderse que los anticuerpos de la invención, o parte de unión a antígeno de los mismos, pueden utilizarse solos o en combinación con un agente adicional, p. ej., un agente terapéutico, en donde dicho agente adicional es seleccionado por el experto en la materia para su propósito deseado. Por ejemplo, el agente adicional puede ser un agente terapéutico reconocido de la técnica como útil para tratar la enfermedad o afección bajo tratamiento con el anticuerpo de la presente invención. El agente adicional también puede ser un agente que proporcione un atributo beneficioso a la composición terapéutica, p. ej., un agente con un efecto sobre la viscosidad de la composición. ;;Debe entenderse, además, que las combinaciones que van a incluirse dentro de la presente invención son aquellas combinaciones útiles para su propósito pretendido. Los agentes proporcionados posteriormente son ilustrativos de los fines y no pretenden ser limitativos. Las combinaciones, las cuales forman parte de la presente invención, pueden ser los anticuerpos para la utilización de la presente invención y por lo menos un agente adicional seleccionado de las listas, posteriormente. La combinación puede incluir, además, más de un agente adicional, p. ej., dos o tres agentes adicionales si la combinación es tal que la composición formada puede llevar a cabo su función pretendida. ;La terapia de combinación puede incluir el anticuerpo anti-IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, para la utilización de la invención, coformulado con, y/o coadministrado con, uno o más agentes terapéuticos adicionales, p. ej., una o más citoquinas e inhibidores de factor de crecimiento, inmunosupresores, agentes antiinflamatorios (p. ej., agentes antiinflamatorios sistémicos), agentes antifibróticos, inhibidores metabólicos, inhibidores enzimáticos y/o agentes citotóxicos o citostáticos, tal como se describe en mayor detalle en la presente memoria. ;;Entre los ejemplos de agentes terapéuticos adicionales preferentes que pueden coadministrarse y/o coformularse con el anticuerpo anti-IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, para la utilización de la invención se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, uno o más de: esteroides inhalados, agonistas beta, p. ej., agonistas beta de acción corta o de acción prolongada; antagonistas de leucotrienos o receptores de leucotrienos; fármacos de combinación, tales como ADVAIR; inhibidores de IgE, p. ej., anticuerpos anti-IgE (p. ej., XOLAIR); inhibidores de fosfodiesterasa (p. ej., inhibidores de PDE4); xantinas; fármacos anticolinérgicos; agentes estabilizantes de mastocitos, tales como Cromolyn; inhibidores de IL-4; inhibidores de IL-5; inhibidores de eotaxina/CCR3; antagonistas de histaminas o sus receptores, incluyendo H1, H2, H3 y H4, y antagonistas de prostaglandina D o sus receptores (DPI y CRTH2). Dichas combinaciones pueden utilizarse para tratar el asma y otros trastornos respiratorios. Entre los ejemplos adicionales de agentes terapéuticos que pueden coadministrarse y/o coformularse con el anticuerpo anti-IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, para la utilización de la invención se incluyen uno o más de: antagonistas de TNF (p. ej., un fragmento soluble de un receptor de TNF, p. ej., el receptor de TNF humano p55 o p75, o derivados del mismo, p. ej., TNFR-IgG 75 kD (proteína de fusión de receptor de TNF de 75 kD-IgG, ENBREL); antagonistas enzimáticos de TNF, p. ej., inhibidores del enzima conversor de TNF (TACE, por sus siglas en inglés); antagonistas de receptores muscarínicos; antagonistas de TGF-beta; interferón-gamma; perfenidona; agentes quimioterapéuticos, p. ej., metotrexato, leflunomida o un sirolimus (rapamicina) o un antagonista de los mismos, p. ej., CCI-779; inhibidores de COX2 y cPLA2; AINE; inmunomoduladores, inhibidores de p38, TPL-2, inhibidores de Mk-2 y NFkB, entre otros. ;Otras combinaciones preferentes son uno o más fármacos antiinflamatorios supresores de citoquinas (AISC); anticuerpos o antagonistas de otras citoquinas o factores de crecimiento humanos, por ejemplo, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL-18, IL-21, IL-31, interferones, EMAP-II, GM-CSF, FGF, EGF, PDGF y endotelina-1, así como los receptores de dichas citoquinas y factores de crecimiento. Pueden combinarse anticuerpos, o partes de unión a antígeno de los mismos, con anticuerpos de moléculas de superficie celular, tales como CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80 (B7.1), CD86 (B7.2), CD90, CTLA o sus ligandos, incluyendo CD154 (gp39 o CD40L). ;;Las combinaciones preferentes de agentes terapéuticos pueden interferir en diferentes puntos en la cascada inflamatoria; entre los ejemplos preferentes se incluyen antagonistas de TNF como anticuerpos de TNF quiméricos, humanizados o humanos, D2<e>7, (publicación de patente PCT n.° WO 97/29131), CA2 (Remicade™), C<d>P 571 y receptores solubles de TNF p55 o p75, derivados de los mismos (p75TNFR1gG (Enbrel™) o p55TNFR1gG (Lenercept), y también inhibidores del enzima conversor de TNF (TACE); de manera similar, inhibidores de IL-1 (inhibidores del enzima conversor de interleuquina-1, IL-1RA, etc.) pueden resultar eficaces por el mismo motivo. Entre otras combinaciones preferentes se incluyen la interleuquina-4. Todavía otras combinaciones preferentes son otros agentes clave de la respuesta asmática que pueden actuar en paralelo, en dependencia o en concierto con la función de IL-13; resultan especialmente preferentes los antagonistas de IL-9, incluyendo los anticuerpos de IL-9. Se ha mostrado que IL-13 e IL-9 presentan funciones solapadas pero diferentes, y que una combinación de antagonistas de ambos podría ser más eficaz. Todavía otra combinación preferente son los anticuerpos anti-IL-5. Entre todavía otras combinaciones preferentes se incluyen antagonistas de quimioquinas, incluyendo MCP-1, MCP-4, eotaxinas, RANTES, MDC, CCL-12 y CCL-17 (TARC), y receptores de quimioquinas, incluyendo CCR2, CCR3, CCR4 y CXCR4. Entre todavía otras combinaciones pueden incluirse antagonistas de mediadores del asma, incluyendo quitinasa ácida de mamífero, CRHT2, quimasa, S1P1, S1P2, Tyk2, ROCKII, Stat6, p38, NFkB, fosfodiesterasa 4 (PDE-4), triptasa de mastocitos, NO, adenosina, IKK2, GATA3, ICAM-1, VCAM-1 e ICOS. ;;La presente exposición se ilustra adicionalmente mediante los ejemplos siguientes. ;;Ejemplos;;Ejemplo 1: Estudio de la eficacia de un anticuerpo monoclonal anti-interlequina-13 selectivo, de alta afinidad, humanizado recombinante, para la esofagitis eosinofílica.;;Introducción;;La estimulación de la interleuquina (IL)-13 de las células epiteliales esofágicas humanas primarias induce la expresión de eotaxina-3, una proteína quimioatrayente de eosinófilos, y la periostina, una proteína de adhesión a la matriz extracelular. Estas proteínas inducidas por IL-13 se sobreexpresan en el tejido esofágico de los pacientes con esofagitis eosinofílica (EEo) y promueven fuertemente la inflamación alérgica. Un anticuerpo anti-IL-13, RPC4046 (también denominado 13C5.5) se une a IL-13 de tipo humano y a una variante de secuencia de IL-13, R110Q. Se ha mostrado que estas citoquinas potencian la inflamación alérgica en el ser humano. RPC4046 es altamente selectivo para IL-13 y no se une a otras citoquinas. ;Objetivos.;La eficacia y la seguridad de RPC4046 se evaluaron en un estudio de fase II en pacientes con EEo. El objetivo principal del ensayo era caracterizar el efecto de RPC4046 sobre los recuentos de eosinófilos en muestras de biopsia de esófago procedentes de sujetos con esofagitis eosinofílica (EEo) sintomática. Los objetivos secundarios del estudio eran caracterizar los efectos de RPC4046 sobre los síntomas clínicos de EEo; caracterizar los efectos de RPC4046 sobre la puntuación endoscópica de EEo; caracterizar los efectos de RPC4046 sobre los hallazgos histológicos de EEo, y caracterizar la seguridad y tolerabilidad de RPC4046, incluyendo el desarrollo de anticuerpos anti-RPC4046.Diseño del estudio.;Se llevó a cabo un ensayo de determinación de dosis, controlado con placebo y con doble enmascaramiento en 40 centros en Norteamérica y Suiza. Se aleatorizaron pacientes con EEo (n=100, edades entre 18 y 65 años) a 180 mg (dosis baja, DB) o 360 mg (dosis alta, DA) de RPC4046 o PBO (1:1:1) en una dosis de carga intravenosa el día 1, seguido de dosis subcutáneas semanales durante 15 semanas. La Tabla 1 proporciona un resumen de los datos demográficos de los pacientes. Se realizaron recuentos de eosinófilos esofágicos de biopsias durante el cribado, en la semana 16 y en la finalización anticipada, en su caso. Se evaluó la frecuencia y la gravedad de los síntomas clínicos de disfagia utilizando el índice de actividad de la esofagitis eosinofílica (EEsAI) y se registraron en un diario de síntomas diarios (DSD), que contenía respuestas a un cuestionario estándar, a partir del cual se calculó una puntuación (Tabla 2). Se realizó un seguimiento de la seguridad durante todo el estudio. El criterio de valoración principal era el cambio entre el nivel basal (NB) y la semana 16 en el recuento medio de eosinófilos esofágicos. El estudio fue diseñado con la potencia suficiente para el criterio de valoración principal. Los criterios de valoración secundarios fueron el cambio medio entre el NB y la semana 16 en la frecuencia y gravedad de los síntomas clínicos de la disfagia. ;Tabla 1: resumen de los datos demográficos de los pacientes. ;;; ;; a Los porcentajes se basan en el número de sujetos aleatorizados. ;b La población ITT consiste en todos los sujetos aleatorizados que han recibido por lo menos una dosis del fármaco del estudio, en donde la asignación de tratamiento corresponde al tratamiento aleatorizado. c La población por protocolo es un subgrupo de la población ITT con elevado cumplimiento del tratamiento y sin ninguna desviación del protocolo excluyente. ;d La población de seguridad consiste en todos los sujetos que han recibido cualquier fármaco del estudio con doble enmascaramiento. Los análisis de la seguridad se llevarán a cabo en esta población de acuerdo con la dosis SC más alta de RPC4046 recibida realmente. ;Después de la fase con doble enmascaramiento, se llevó a cabo una extensión de etiqueta abierta (52 semanas), en la que todos los sujetos fueron tratados con la dosis alta de RPC4046. ;Selección de sujetos:;Los sujetos fueron seleccionados/excluidos basándose en los criterios siguientes: ;Criterios de inclusión: ;1. Diagnóstico documentado de EEo tras por lo menos 8 semanas de terapia PPI de dosis alta antes del cribado; 2. Pruebas histológicas de EEo con un recuento máximo de eosinófilos >15/CAP de 2 de 3 niveles (proximal, intermedio y/o distal) del esófago en la endoscopia de la selección; ;3. Los sujetos debían haber experimentado disfagia un mínimo de 4 días y haber completado el DSQ >70 % de los días en 2 semanas consecutivas cualesquiera del periodo de selección y en las 2 semanas previas a la visita basal; ;4. Antecedentes de por lo menos 2 episodios de disfagia de promedio (con ingesta de sólidos sin tratamiento antiinflamatorio) por semana en las 4 semanas previas a la selección y, de media, por lo menos 2 episodios de disfagia documentada por semana en las semanas entre la selección y el inicio; se define disfagia como dificultad para deglutir alimentos sólidos, o que el alimento sólido se enganche, según informe del paciente; ;5. Debe haberse mantenido establemente en una dieta >3 meses previos a la visita de selección y continuar con cualquier terapia de dieta y/o regímenes médicos en curso en la visita de selección; ;;Criterios de exclusión: ;;1. Participación previa en un ensayo clínico de RPC4046. ;2. El sujeto presenta cualquier afección o anormalidad que comprometería la seguridad del sujeto interferiría o complicaría la evaluación de los signos o síntomas de la EEo. ;3. El sujeto ha sido sometido a terapia inmunomoduladora dentro de las 8 semanas previas a la selección. 4. El sujeto ha estado utilizando corticoesteroides tópicos deglutidos para la EEo o corticoesteroides sistémicos para cualquier afección dentro de las 4 semanas previas a la esofagogastroduodenoscopia (EGD) de calificación, o está planificado su uso durante el periodo de tratamiento. ;5. El sujeto ha recibido esteroides inhalados o intranasales y no ha estado bajo tratamiento estable durante más de 3 meses previamente a la visita de selección o prevé un cambio durante el estudio. ;6. El sujeto ha iniciado, interrumpido o modificado el régimen de dosis de PPI, antagonistas de H2, antácidos, antihistamínicos o inhibidores de leucotrienos para cualquier afección. ;7. El sujeto presenta una estenosis esofágica que no permite el paso de un endoscopio superior diagnóstico para adultos o ha sido sometido a dilatación esofágica dentro de los 3 meses anteriores a la selección. ;8. El tratamiento con un fármaco investigacional dentro de los 2 meses o dentro de 5 semividas (si se conoce), lo que sea más largo, previamente a la selección. ;;Criterios de valoración.;;Un criterio de valoración principal clave del estudio es el cambio entre el nivel basal y la semana 16 en el recuento medio de eosinófilos esofágicos medido en los 5 campos de alta potencia (CAP) más inflamados de las biopsias esofágicas. Un criterio de valoración secundario clave del estudio es el cambio medio entre el nivel basal y la semana 16 en la frecuencia y gravedad de los síntomas clínicos de disfagia según la evaluación del diario de síntomas diarios completada a lo largo de dos semanas. Además, también pueden medirse diversos criterios de valoración de seguridad y tolerabilidad. Los parámetros de seguridad y tolerabilidad se evalúan a partir de la incidencia, gravedad y relaciones de los acontecimientos adversos (AA), AA graves (AAG), anomalías de laboratorio clínico, cambios en las constantes vitales, anomalías en la exploración física y la presencia de anticuerpos antifármaco. También se solicitó a los sujetos que introdujesen las respuestas a diversas preguntas relacionadas con los síntomas en un diario, que se utilizó en el cálculo de una puntuación diaria compuesta (CDS, por sus siglas en inglés) (Tabla 2). ;;Tabla 2: cuestionario de muestra del diario de síntomas diarios (DSD) y método utilizado para estimar la CDS. ;;; ; ;;; (Suma de puntuaciones Q2 y Q3 durante el período);Puntuación compuesta del diario—X Duración del período Número de días sin datos faltantes;;Muestreo.;;Con el fin de maximizar la consistencia, las biopsias se obtuvieron del esófago proximal y distal (es decir, 4 fragmentos de biopsia de cada nivel) en el momento de la selección. Se alentó la realización de biopsias adicionales de la parte media del esófago y se realizaron esfuerzos por obtener biopsias posteriores de los mismos niveles. Las biopsias estaban enmascaradas y fueron leídas por un patólogo central único. Para ser elegibles para el ensayo, los sujetos fueron evaluados para el recuento máximo de eosinófilos >15/CAP de 2 de 3 niveles (proximal, intermedio y/o distal) del esófago en la endoscopia de la selección. ;;Resumen de resultados.;;Noventa (90) pacientes completaron el estudio inicial de 16 semanas. Los datos demográficos/características de la enfermedad eran comparables entre grupos de tratamiento. En la visita basal, el recuento medio de eosinófilos esofágicos era de 92,4 (placebo, PBO), 116,6 (dosis baja, DB) y 122,6 (dosis alta, DA). El recuento medio de eosinófilos esofágicos medido en los 5 campos de alta potencia más inflamados de las biopsias esofágicos se redujo significativamente respecto al nivel basal (NB) para ambas dosis de RPC4046 durante el periodo de tratamiento de 16 semanas (cambio medio PBO: -4,4, DB: -94,8, y DA: - 99,9 [ambos p<0,0001 frente al placebo]). En el nivel basal, la puntuación media compuesta del diario de síntomas de disfagia era de 29,4 (PBO), 27,63 (DB) y 29,03 (DA). Las reducciones de los síntomas clínicos de disfagia se observaron en pacientes tratados con RPC4046 DB y DA en comparación con PBO basándose en la puntuación compuesta del diario (PBO: -6,4, DB: -5,3 [p=0,9959 vs PBO), y DA: -13,3 [p= 0,0733 vs PBO]). El análisis de subgrupos por estado refractario a esteroides a las 16 semanas mostró una mejora de la disfagia según informe en DSD. RPC4046 resultó bien tolerado, con un perfil de seguridad favorable. El cambio neto en la disfagia durante el periodo de tratamiento de 16 semanas medido mediante DSDa se muestra en la Tabla 3. ;;Tabla 3: Cambio medio entre el nivel basal y la semana 16 en la frecuencia y gravedad de los síntomas clínicos de disfagia evaluado por el DSD completado a lo largo de 2 semanas. ;;; ;;; Resultados detallados.;;En un primer estudio, se proporcionó placebo a los sujetos o una dosis baja o alta del agente terapéutico. Se calcularon los recuentos medios de eosinófilos esofágicos (células/cap) al inicio y en la semana 16. Se encontró que el tratamiento tanto con la dosis baja (180 mg) como la dosis alta (360 mg) de RPC4046 resultaba en una reducción estadísticamente significativa del recuento medio de eosinófilos esofágicos en la semana 16 en comparación con los controles. Los resultados se presentan en la FIG. 1. La FIG. 2(a) muestra el recuento medio de eosinófilos esofágicos (células/cap) en la semana 16 en el grupo de placebo frente a sujetos que fueron tratados con la dosis baja (180 mg) de RPC4046 (recuentos celulares destacados dentro de diversos subgrupos de pacientes). La FIG. 2(b) muestra el recuento medio de eosinófilos esofágicos (células/cap) en la semana 16 en el grupo de placebo frente a sujetos que fueron tratados con la dosis alta (360 mg) de RPC4046 (recuentos celulares destacados dentro de diversos subgrupos de pacientes). ;En un segundo estudio, se proporcionó placebo a los sujetos o una dosis baja o alta del agente terapéutico. La puntuación media compuesta de síntomas de disfagia (un criterio de valoración secundario clave) se calculó al inicio y en la semana 16. Se encontró que el tratamiento tanto con la dosis baja (180 mg) como con la dosis alta (360 mg) de RPC4046 resultaba en una reducción en la puntuación media compuesta del diario de síntomas de disfagia en la semana 16 en comparación con los controles. Los resultados se presentan en la fig. 3. En la Tabla 4 se proporciona un resumen de los resultados. ;;Tabla 4: Resumen de resultados del estudio de evaluación de la puntuación compuesta del diario de síntomas de disfagia en la semana 16 en sujetos pertenecientes al grupo ITT que habían sido tratados con la dosis baja (180 mg) o la dosis alta (360 mg de RPC4046. Los diversos parámetros estadísticos, p. ej., la diferencia de medias por mínimos cuadrados (LSMD, por sus siglas en inglés), intervalo de confianza (IC), medias y medianas se estimaron a partir del conjunto de datos. Se determinó la significancia estadística mediante los valores de p en modelo ANCOVA ajustado para estado de refractariedad a esteroides y puntuación compuesta basal del diario. ;;; ;;; Se llevó a cabo un análisis de subgrupos (basado en el estado refractario a esteroides) de los sujetos, los resultados del cual se muestran en la FIG. 4. Se observó una reducción dependiente de la dosis de la puntuación media compuesta en el diario de síntomas de disfagia en los sujetos refractarios a esteroides. Se resumen los resultados en la Tabla 5. ;;Tabla 5: Resumen de resultados del estudio de evaluación de la puntuación compuesta del diario de síntomas de disfagia en la semana 16 en sujetos pertenecientes al grupo ITT (subagrupado de acuerdo con el estado de refractariedad a esteroides) que habían sido tratados con la dosis baja (180 mg) o la dosis alta (360 mg) de RPC4046. Los diversos parámetros estadísticos, p. ej., la diferencia de medias por mínimos cuadrados (LSMD), el intervalo de confianza (IC), medias y medianas, se estimaron a partir del conjunto de datos. Se determinó la significancia estadística mediante los valores de p en modelo ANCOVA ajustado para la puntuación compuesta basal del diario. ;;; ;;; Las puntuaciones medias compuestas del diario de síntomas de disfagia (a lo largo de un periodo de 16 semanas; monitorización una vez cada dos semanas) en sujetos que recibieron un placebo o que fueron tratados con la dosis baja (180 mg) o la dosis alta (360 mg) de RPC4046 se muestran en la FIG. 5. Puede observarse que el tratamiento con la dosis más alta (360 mg) de RPC4046 resulta en una reducción neta de la puntuación diaria compuesta en el diario de síntomas de disfagia en la semana 16 en comparación con el placebo, que se aproximó a la significancia estadística (p=0,0733). En el análisis de subgrupos (basado en el estado refractario a esteroides de los sujetos) se encontró que el subgrupo refractario a esteroides se benefició más (FIG. 7) que el subgrupo no refractario a esteroides (FIG. 6). ;;Los resultados de un estudio paralelo que evaluaba la eficacia de una suspensión oral de budesonida (SOB) en sujetos diagnosticados con esofagitis eosinofílica (EEo) se muestra en la FIG. 8. En la Tabla 6 se muestra una comparación lado a lado de la eficacia de la suspensión oral de budesonida, RPC4046 y QAX573. ;;Tabla 6. Resumen de los resultados de evaluación de la eficacia de placebo, budesonida oral, RPC4046 y QAX576 en tres estudios diferentes. ;; ;;; En un análisis adicional, se analizó la puntuación de referencia endoscópica media de esofagitis eosinofílica (EREF) en sujetos en la semana 16 para el placebo y los dos grupos de tratamiento. La puntuación EREF es un criterio de valoración secundaria adicional que se evalúa basándose en la presencia de marcadores inflamatorios (p. ej., positivos para edema, exudados y/o surcos) y/o marcadores de remodelado (p. ej., ser positivos para anillos fijos y/o estenosis). Los resultados (que muestran la puntuación total) se presentan en la FIG. 9. Puede observarse que el tratamiento con RPC4046 resultó en una reducción neta de la puntuación EREF en la semana 16, alcanzándose la significancia estadística en la reducción con la dosis más alta de RPC4046 (360 mg) (p<0,0001). ;;Los resultados del estudio de EREF se analizaron adicionalmente mediante el análisis de la puntuación EREF compuesto para marcadores inflamatorios o marcadores de remodelado. Se encontró que la dosis más alta de RPC4046 (360 mg) alcanzaba una reducción estadísticamente significativa de la puntuación EREF compuesta para inflamación (p<0,0001). Se muestran los resultados en la FIG. 10. ;;A continuación, se analizó la eficacia de RPC4046 (frente al placebo) en la reducción del recuento máximo de eosinófilos esofágicos en sujetos con EEo en la semana 16. Se encontró que el tratamiento tanto con dosis baja (180 mg) como dosis alta (360 mg) de RPC4046 alcanzaba la significancia estadística con respecto a la reducción de los recuentos medios de eosinófilos esofágicos. Se muestran los resultados en la FIG. 11 y se resumen adicionalmente en la Tabla 7. ;;Tabla 7: Resumen de resultados del estudio de evaluación del cambio medio del recuento máximo de eosinófilos esofágicos (células/cap) en la semana 16 en el grupo de placebo versus sujetos que habían sido tratados con la dosis baja (180 mg) o la dosis alta (360 mg) de RPC4046. Los diversos parámetros estadísticos, p. ej., la diferencia de medias por mínimos cuadrados (LSMD), el intervalo de confianza (IC), medias y medianas, se estimaron a partir del conjunto de datos. Se determinó la significancia estadística mediante los valores de p en modelo ANCOVA ajustado para el estado de refractariedad a esteroides y el recuento máximo basal por cap de eosinófilos esofágicos. ;;; ; (continuación) ;;; ;;; Además, se llevó a cabo una comparación entre las puntuaciones PRO EEsAI medias al inicio y en la semana 16 entre el grupo de placebo y el grupo de tratamiento. Se muestran los resultados en la FIG. 12 y se resumen adicionalmente en la Tabla 8. ;;Tabla 8: Resumen de los resultados del estudio de evaluación de las puntuaciones PRO de EEsAI medias en el momento basal y en la semana 16 en el grupo de placebo versus sujetos que habían sido tratados con la dosis baja (180 mg) o la dosis alta (360 mg) de RPC4046. Los diversos parámetros estadísticos, p. ej., la diferencia de medias por mínimos cuadrados (LSMD), el intervalo de confianza (IC), medias y medianas, se estimaron a partir del conjunto de datos. Se determinó la significancia estadística mediante los valores de p en modelo ANCOVA ajustado para el estado de refractariedad a esteroides y la puntuación basal PRO de EEsAI. ;;; ;;; Se observó una reducción dependiente de la dosis de EEsAI PRO media en la semana 16. En un análisis adicional de subgrupos (basado en el estado refractario a esteroides) se observó una reducción estadísticamente significativa en la puntuación PRO media de EEsAI en el subgrupo refractario a esteroides. Se muestran los resultados en la FIG. 13 y se resumen adicionalmente en la Tabla 9. ;Tabla 9: Resumen de los resultados del estudio de evaluación de las puntuaciones PRO de EEsAI medias en el momento basal y en la semana 16 en sujetos refractarios a esteroides versus no refractarios a esteroides que habían recibido placebo o habían sido tratados con la dosis baja (180 mg) o la dosis alta (360 mg) de RPC4046. Los diversos parámetros estadísticos, p. ej., la diferencia de medias por mínimos cuadrados (LSMD), el intervalo de confianza (IC), medias y medianas, se estimaron a partir del conjunto de datos. Se determinó la significancia estadística mediante los valores de p en modelo ANCOVA ajustado para el estado de refractariedad a esteroides y la puntuación basal PRO de EEsAI. ;; ;;; Todavía adicionalmente, se analizó la eficacia de RPC4046 (frente al placebo) en la reducción de la evaluación global del sujeto de la gravedad de la enfermedad en la semana 16. Se observó una reducción dependiente de la dosis en el grupo de tratamiento en la semana 16, en donde la reducción conseguida en sujetos tratados con la dosis más alta (360 mg) de RPC4046 alcanzó la significancia estadística en la comparación con el placebo. Se muestran los resultados en la FIG. 14 y se resumen adicionalmente en la Tabla 10. ;;Tabla 10: Resumen de los resultados del estudio de evaluación de la evaluación global por parte del sujeto de la gravedad de la enfermedad en el momento basal y en la semana 16 en sujetos que habían recibido placebo o habían sido tratados con la dosis baja (180 mg) o la dosis alta (360 mg) de RPC4046. Los diversos parámetros estadísticos, p. ej., la diferencia de medias por mínimos cuadrados (LSMD), el intervalo de confianza (IC), medias y medianas, se estimaron a partir del conjunto de datos. Se determinó la significancia estadística (con p<0,05) mediante la estimación de los valores de p en modelo ANCOVA ajustado para el estado de refractariedad a esteroides y la evaluación global basal de la puntuación de gravedad de la enfermedad. ;;; ;;; En la evaluación global del clínico de la gravedad de la enfermedad en la semana 16, tanto la dosis baja como la dosis alta de RPC4046 alcanzaron la significancia estadística. Se muestran los resultados en la FIG. 15 y se resumen adicionalmente en la Tabla 11. ;;Tabla 11: Resumen de los resultados del estudio de evaluación de la evaluación global por parte del clínico de la gravedad de la enfermedad en el momento basal y en la semana 16 en sujetos que habían recibido placebo o habían sido tratados con la dosis baja (180 mg) o la dosis alta (360 mg) de RPC4046. Los diversos parámetros estadísticos, p. ej., la diferencia de medias por mínimos cuadrados (LSMD), el intervalo de confianza (IC), medias y medianas, se estimaron a partir del conjunto de datos. Se determinó la significancia estadística (con p<0,05) mediante la estimación de los valores de p en modelo ANCOVA ajustado para el estado de refractariedad a esteroides y la evaluación global basal de la puntuación de gravedad de la enfermedad. ;;; ;;; En el análisis de la impresión global del sujeto en la semana 16, los sujetos tratados con la dosis más alta (360 mg) de RPC4046 alcanzaron la significancia estadística (p=0,0143). Un número mayor de sujetos en el grupo de terapia respondió que se sentía «mucho mejor» o «un poco mejor» en comparación con el grupo de placebo. Se muestran los resultados en la FIG. 16. ;;Finalmente, las puntuaciones de grado histológico y ajustadas para estadio medio de las biopsias esofágicas se analizaron para el grupo de placebo y los grupos de tratamiento en la semana 16. Se muestran los resultados en la FIG. 17. Tanto el grupo de dosis más baja como el de dosis alta en el grupo terapéutico alcanzaron la significancia estadística (* indica p<0,0001).

Tabla 12: resumen de acontecimientos adversos emergentes del tratamiento (AAET) en la población de seguridad de sujetos que habían recibido placebo o habían sido tratados con la dosis baja (180 mg) o la dosis alta (360 mg) de RPC4046. Los acontecimientos adversos emergentes del tratamiento fueron seguidos para frecuencia, gravedad, relación con la afección y con el tratamiento. Los AAET que llevaron a la interrupción del fármaco (i/f) del estudio no fueron observados en el grupo de placebo. Tanto en el grupo de placebo como en el grupo de tratamiento de sujetos que informaron >1 AAET grave, se determinó que los acontecimientos adversos no estaban relacionados con el placebo ni con el fármaco.

Conclusiones

El tratamiento con RPC4046 reduce el recuento medio de eosinófilos esofágicos, lo que era estadísticamente significativo respecto al placebo en ambos grupos de tratamiento activo. Con respecto al criterio de valoración secundario clave de mejora de la puntuación de disfagia, se observó una tendencia numérica positiva con la dosis más alta (360 mg) de RPC4046 respecto al placebo (aproximándose a la significancia estadística). Con respecto al efecto de RPC4046 sobre diversos subgrupos de pacientes, se observó un mayor efecto de tratamiento en el subgrupo refractario a esteroides que en el subgrupo no refractario a esteroides. Con respecto a las dosis, se observaron mejores numéricamente mayores con la dosis de 360 mg de RPC (medida mediante el DSD y EEsAI). Con respecto a la evaluación global de la gravedad de la enfermedad (tanto del sujeto como del clínico), el tratamiento con RPC4046 resultó en una mejora estadísticamente significativa respecto al placebo. Globalmente, RPC4046 aparentemente resultó generalmente seguro y bien tolerado por los sujetos. Los acontecimientos adversos más frecuentemente informados fueron cefalea, infección de las vías respiratorias superiores (IVRS), artralgia, nasofaringitis, sinusitis, dolor abdominal y dolor orofaríngeo. No se informaron casos de acontecimientos de hipersensibilidad a la infusión dentro de los grupos de tratamiento.

Claims

REIVINDICACIONES

i .Anticuerpo anti-IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, para la utilización en el tratamiento de la esofagitis eosinofílica (EEo) en un sujeto,

en donde el anticuerpo anti-IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia SEC ID n.° 2 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia SEC ID n.° 3.
2. Anticuerpo anti-IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, para la utilización según la reivindicación 1, en donde el anticuerpo anti-IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, se une a IL-13 e impide la interacción entre IL-13 y un receptor de IL-13.
3. Anticuerpo anti-IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, para la utilización según la reivindicación 1 o 2, en donde el anticuerpo anti-IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, se administra por vía subcutánea a una dosis de entre aproximadamente 180 mg y aproximadamente 360 mg en el sujeto.
4. Anticuerpo anti-IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el anticuerpo anti-IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo se administra por vía subcutánea a una dosis de aproximadamente 180 mg en el sujeto semanalmente.
5. Anticuerpo anti-IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el anticuerpo anti-IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, se administra por vía subcutánea a una dosis de aproximadamente 360 mg en el sujeto semanalmente.
6. Anticuerpo anti-IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el sujeto es un sujeto nunca expuesto a esteroides que no ha sido sometido previamente a terapia de esteroides.
7. Anticuerpo anti-IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el sujeto ha sido sometido previamente a terapia de esteroides.
8. Anticuerpo anti-IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, para la utilización según la reivindicación 7, en donde el sujeto no es refractario a esteroides.
9. Anticuerpo anti-IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, para la utilización según la reivindicación 7, en donde el sujeto es refractario a esteroides.
10. Anticuerpo anti-IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el anticuerpo anti-IL-13, o parte de unión a antígeno del mismo, se administra en el sujeto durante por lo menos aproximadamente 16 semanas.
11. Anticuerpo anti-IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el anticuerpo anti-IL-13, o parte de unión a antígeno del mismo, se administra en el sujeto durante la duración de la enfermedad EEo.
12. Anticuerpo anti-IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende, además, un agente adicional.
13. Anticuerpo anti-IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, para la utilización según la reivindicación 12, en donde el agente adicional es un esteroide, preferentemente el esteroide es budesonida.
14. Anticuerpo anti-IL-13, o fragmento de unión a antígeno del mismo, para la utilización según la reivindicación 12, en donde el agente adicional se selecciona del grupo que consiste en: un agente terapéutico, un agente de captación de imágenes, un agente citotóxico, un inhibidor de la angiogénesis, un inhibidor de quinasa, un bloqueante de moléculas coestimuladoras, un bloqueante de moléculas de adhesión, un anticuerpo anticitoquina o fragmento funcional del mismo, metotrexato, una ciclosporina, una rapamicina, un FK506, un marcador o informador detectable, un antagonista de TNF, un antirreumático, un relajante muscular, un narcótico, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), un analgésico, un anestésico, un sedante, un anestésico local, un bloqueante neuromuscular, un antimicrobiano, un antipsoriásico, un corticoesteroide, un esteroide anabólico, una eritropoyetina, una inmunización, una inmunoglobulina, un inmunosupresor, una hormona del crecimiento, un fármaco de reemplazo hormonal, un radiofarmacéutico, un antidepresivo, un antipsicótico, un estimulante, una medicación para el asma, un agonista beta, un esteroide inhalado, un esteroide oral, una epinefrina o análogo, una citoquina y un antagonista de citoquina.