RS65652B1 - Postupci lečenja bolesti u kojima je dejstvo il-13 štetno pomoću antitela protiv il-13 - Google Patents

Postupci lečenja bolesti u kojima je dejstvo il-13 štetno pomoću antitela protiv il-13

Info

Publication number
RS65652B1
RS65652B1 RS20240677A RSP20240677A RS65652B1 RS 65652 B1 RS65652 B1 RS 65652B1 RS 20240677 A RS20240677 A RS 20240677A RS P20240677 A RSP20240677 A RS P20240677A RS 65652 B1 RS65652 B1 RS 65652B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
antibody
antigen
subject
binding fragment
eoe
Prior art date
Application number
RS20240677A
Other languages
English (en)
Inventor
Gregg Timony
Sheila Gujrathi
Robert Peach
Allan Olson
Original Assignee
Abbvie Mfg Management Unlimited Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbvie Mfg Management Unlimited Company filed Critical Abbvie Mfg Management Unlimited Company
Publication of RS65652B1 publication Critical patent/RS65652B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244—Interleukins [IL]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Management, Administration, Business Operations System, And Electronic Commerce (AREA)

Description

Opis
POZADINA
[0001] Eozionofilni poremećaji čine raznolik spektar poremećaja koje često karakteriše aberacija u broju i/ili dejstvu eozinofila (što se naziva hipereozinofilija). Ova aberacija se često primećuje u vezi sa, i ponekad čini patološku osnovu za, mnoga alergijska stanja koja uključuju gastrointestinalni trakt. Primeri takvih eozionofilnih gastrointestinalnih poremećaja (EGID) koji su u novije vreme okarakterisani u medicinskoj literaturi uključuju eozinofilni ezofagitis (EoE ili EE), eozionofilni gastritis (EoG ili EG), eozionofilni duodenitis (ED), eozionofilni jejunitis (EJ), eozionofilni ileitis (EI), i eozionofilni kolitis (EC). Pogledati, npr., Rothenberg et al., Allergy Clin. Immunol., 113:11-28 (2004); Furata et al., Gastroenterology 133:1342-63 (2007); i Talley et al. Gut 31:54-8 (1990).
[0002] EGID koji je najviše proučavan jeste EoE, delom zato što se dijagnoza sve češće postavlja (Furata et al., Gastroenterology 133:1342-63 (2007)). EoE najčešće karakterišu znakovi i simptomi koji su povezani sa disfunkcijom jednjaka (Liacouras et al., J. Allergy Clin. Immunol.128:3-20 (2011)). Kod odraslih, ovi simptomi uključuju disfagiju, bol u grudima, zaglavljivanje hrane, emezu i bol u gornjem delu stomaka (Croese et al., Gastrointest. Endosc., 58:516-522 (2003)). Kliničke manifestacije kod dece variraju u zavisnosti od uzrasta. Bebe često imaju probleme sa hranjenjem i zaostaju u rastu, dok su školska deca više sklona emezi i bolu u grudima (Liacouras et al., 2011; supra).
[0003] Za EoE se smatra da ima alergijsku etiologiju, pri čemu 70% pacijenata ima trenutnu ili prethodnu alergijsku bolest ili pozitivne testove kože na hranu ili druge alergene (Blanchard et al., Gastrointest. Endosc. Clin. N. Am., 18:133-43 (2008)). Simptomi EoE-a su generalno otporni na terapiju inhibitorima protonske pumpe (PPI), iako mali podskup pacijenata pokazuje klinikopatološki odgovor na PPI (Molina-Infante et al., Clin. Gastroenterol. Hepatol., 9:110-117 (2011)). Topikalni kortikosteroidi, koji se "neregistrovano" koriste u EoE-u, mogu biti efikasni u smanjenju eozinofilnog opterećenja jednjaka. Na primer, klinička ispitivanja su pokazala da mogu biti efikasni i flutikazon i budesonid kao indukcione terapije za smanjenje eozinofilnog opterećenja i simptoma kod dece i odraslih sa EoE (Schaefer et al., Clin. Gastroenterol. Hepatol., 6:165-173 (2008); Konikoff et al., Gastroenterology, 131:1381-1391 (2006); Dohil et al., Gastroenterology, 139:418-429 (2010); Straumann et al., Gastroenterology, 139:1526-1537 (2010)). Međutim, zbog hronične prirode EoE-a i mnogobrojnih neželjenih dejstava steroidnih agenasa, velika većina pacijenata, posebno dece, primorana je da ostane na inhibitorima protonske pumpe uprkos srednjoj do niskoj efikasnosti povezanoj sa takvim agensima.
[0004] Opis kliničkog ispitivanja NCT02098473 opisuje dizajn ispitivanja za procenu agensa kod subjekata sa eozinofilnim ezofagitisom.
[0005] Goyal i Cheng 2016 (World J Gastrointest Pharmacol Ther.7(1): 21-3) se odnose na novija otkrivanja i novonastale terapeutske agense kod eozinofilnog ezofagitisa.
[0006] Interleukin-13 (IL-13) je umešan u gorenavedene gastrointestinalne poremećaje. Štaviše, upalni citokini, kao što je IL-13, takođe su relevantni za druge alergijske/upalne bolesti. Na primer, smatra se da je IL-13 ključan u patogenezi humane astme, jer su povišeni nivoi IL-13 prisutni u plućima pacijenata sa astmom, i ti nivoi su u korelaciji sa ozbiljnošću bolesti. Slično tome, povišeni IL-13 je prisutan i u sputumu i u biopsijama pluća pacijenata sa umerenom do teškom astmom koji su lečeni inhalacionim kortikosteroidima (ICS) ili sistemskim kortikosteroidima, ali su i dalje simptomatski. Štaviše, humani genetski polimorfizmi IL-13 su povezani sa astmom i atopijom (alergijska preosetljivost).
[0007] Zbog uloge humanog IL-13 u različitim humanim poremećajima, terapijske strategije su napravljene tako da inhibiraju ili da se suprotstave dejstvu IL-13. Međutim, u struci postoji potreba za poboljšanim inhibitorima IL-13 koji su korisni i efektni u lečenju i ublažavanju bolesti kao što su EGID i astma. Štaviše, otkrivanje optimalne doze i načina primene terapijskih agenasa je složen postupak koji uključuje inventivan unos, analizu velike količine podataka i klinička ispitivanja sa stotinama pacijenata; postupak koji nije rutinski. Stoga postoji nezadovoljena potreba za identifikovanjem terapeutskih agenasa i optimalnih doznih režima, koji omogućavaju efektivno lečenje eozinofilnih poremećaja, kao što je EoE, i upalnih bolesti, kao što je astma.
SAŽETAK
[0008] Ovo otkrivanje obezbeđuje rešenje problema efektivnog lečenja bolesti u kojima je dejstvo IL-13 štetno, kao što je astma i eozionofilni poremećaji, npr., eozinofilni ezofagitis (EoE ili EE), pomoću antitela protiv IL-13, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen. Konkretno, ovo otkrivanje obezbeđuje dozne režime poboljšanog terapeutskog dejstva. Na primer, antitela protiv IL-13 za koje se traži zaštita za upotrebu su pokazala da iznenađujuće i značajno smanjuju broj biopsija ezofagealnih eozinofila kod pacijenata sa EoE.
[0009] Načini ostvarivanja ovog pronalaska su definisani u priloženom setu patentnih zahteva.
[0010] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje antitelo protiv IL-13, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, za upotrebu u lečenju eozinofilnog ezofagitisa (EoE) kod subjekta, pri čemu to antitelo protiv IL-13, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, obuhvata varijabilni region teškog lanca koji obuhvata SEQ ID NO: 2 i varijabilni region lakog lanca koji obuhvata SEQ ID NO: 3.
[0011] U jednom načinu ostvarivanja, upotreba obuhvata supkutano davanje subjektu oko 180 mg do oko 360 mg IL-13 antitela, ili njegovog fragmenta koji se vezuje za antigen, nedeljno, čime se kod subjekta tretira EoE.
[0012] U jednom načinu ostvarivanja, IL-13 antitelo, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen se vezuje za IL-13 i sprečava interakciju između IL-13 i IL-13 receptora. U jednom načinu ostvarivanja, IL-13 antitelo, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen, je monoklonalno antitelo, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen. U jednom načinu ostvarivanja, IL-13 antitelo, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen, je humanizovano antitelo, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen. U jednom načinu ostvarivanja, IL-13 antitelo, ilir njegov deo koji se vezuje za antigen, je humano antitelo, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen.
[0013] U jednom načinu ostvarivanja, IL-13 antitelo, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, predstavlja antitelo 13C5.5, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen.13C5.5 antitelo, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, obuhvata varijabilni region teškog lanca koji obuhvata SEQ ID NO: 2 i varijabilni region lakog lanca koji obuhvata SEQ ID NO: 3.
[0014] U jednom načinu ostvarivanja, upotreba obuhvata supkutano davanje subjektu oko 180 mg IL-13 antitela, ili njegovog fragmenta koji se vezuje za antigen nedeljno. U drugom načinu ostvarivanja, upotreba obuhvata supkutano davanje subjektu oko 360 mg IL-13 antitela, ili njegovog fragmenta koji se vezuje za antigen nedeljno.
[0015] U jednom načinu ostvarivanja, upotreba dalje obuhvata fazu biranja subjekta koji ispoljava barem jedan simptom povezan sa EoE. U jednom načinu ostvarivanja, simptom povezan sa EoE je izabran iz grupe koju čine eozinofilna infiltracija jednjaka, zadebljanje zida jednjaka, odbijanje hrane, povraćanje, abdominalni bol, gorušica, regurgitacija, disfagija i impakcija hrane.
[0016] U jednom načinu ostvarivanja, upotreba dalje obuhvata biranje subjekta koji takođe ima bolest ili poremećaj izabran iz grupe koju čine atopijski dermatitis, astma, alergijski rinitis, alergijski konjuktivitis, i njegove kombinacije.
[0017] U jednom načinu ostvarivanja, faza odabira obuhvata biranje subjekta na osnovu povišenog nivoa biomarkera povezanog sa eozinofilnim ezofagitisom (EoE). U jednom načinu ostvarivanja, biomarker izabran iz grupe koju čine ezofagni eozinofilis, eotaksin-3, periostin, serumski IgE, IL-13, IL-5, serumski timus i hemokin koji se reguliše aktivacijom (TARC; CCL17), timusni stromalni limfopoetin (TSLP), serumski ECP i neurotoksin izveden iz eozinofila (EDN) ili njihovu kombinaciju.
[0018] U jednom načinu ostvarivanja, faza odabira obuhvata biranje subjekta na osnovu prosečnog broja eozinofila u biopsijskom uzorku dobijenom od subjekta tokom ezofagealne endoskopije. U jednom načinu ostvarivanja, faza odabira obuhvata biranje subjekta na osnovu najvećeg broja eozinofila od ≥ 15 po vidnom polju velikog uvećanja (HPF) u jednjaku.
[0019] U jednom načinu ostvarivanja, subjekat ispoljava najmanje 50% smanjenja u broju eozinofila po HPF od najvišeg nivoa nakon najmanje 16 nedelja davanja IL-13 antitela, ili njegovog fragmenta koji se vezuje za antigen.
[0020] U jednom načinu ostvarivanja, subjekt je subjekat koji je naivan u smislu steroida koji prethodno nije bio na steroidnoj terapiji. U drugom načinu ostvarivanja, subjekt je čovek koje je prethodno bio na steroidnoj terapiji. U jednom načinu ostvarivanja, subjekt je čovek koji je prethodno bio na steroidnoj terapiji i nije reagovao na steroide. U drugom načinu ostvarivanja, subjekat je čovek koji je prethodno bio na steroidnoj terapiji i reagovao je na terapiju steroidima.
[0021] U jednom načinu ostvarivanja, antitelo, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen, se daje subjektu najmanje oko 16 nedelja. U drugom načinu ostvarivanja, antitelo, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen, se daje subjektu tokom trajanja EoE bolesti.
[0022] U jednom načinu ostvarivanja, upotreba obuhvata određivanje prosečnog broja eozinofila u jednjaku merenog u 5 najupaljenijih vidnih polja velikog uvećanja (HPF) u jednjaku pre davanja subjektu antitela ili njegovog dela koji se vezuje za antigen. U drugom načinu ostvarivanja, upotreba obuhvata određivanje prosečnog broja eozinofila u jednjaku merenog u 5 najupaljenijih vidnih polja velikog uvećanja (HPF) u jednjaku nakon davanja subjektu antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen. U jednom načinu ostvarivanja, smanjenje prosečnog broja eozinofila u jednjaku nakon davanja antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen, subjektu u poređenju sa srednjim brojem eozinofila u jednjaku pre davanja ukazuje da je antitelo, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen, efikasno u lečenju subjekta.
[0023] U jednom načinu ostvarivanja, upotreba obuhvata određivanje kliničkih simptoma disfagije pre davanja subjektu antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen. U jednom načinu ostvarivanja, upotreba obuhvata određivanje kliničkih simptoma disfagije nakon davanja subjektu antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen, pri čemu smanjenje kliničkih simptoma disfagije nakon davanja subjektu antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen u poređenju sa kliničkim simptomima disfagije pre davanja pacijentu znači da je antitelo, ili njegov deo koji se vezuje za antigen, efikasno kod lečenja subjekta.
[0024] U jednom načinu ostvarivanja, upotreba obuhvata određivanje indeksa dejstva eozinofilnog ezofagitisa (EEsAI) i beleži se kao dnevnik dnevnih simptoma (DSD) pre davanja subjektu antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen. U jednom načinu ostvarivanja, upotreba obuhvata određivanje indeksa dejstva eozinofilnog ezofagitisa (EEsAI) i beleži se kao dnevnik dnevnih simptoma (DSD) nakon davanja subjektu antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen, pri čemu smanjenje EEsAI nakon davanja subjektu antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen u poređenju sa EEsAI pre davanja znači da je antitelo, ili njegov deo koji se vezuje za antigen, efikasno kod lečenja subjekta.
[0025] U jednom načinu ostvarivanja, upotreba obuhvata određivanje rezultata upitnika simptoma disfagije (DSQ) pre davanja subjektu antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen. U jednom načinu ostvarivanja, upotreba obuhvata određivanje DSQ rezultata nakon davanja subjektu antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen; pri čemu smanjenje DSQ rezultata nakon davanja subjektu antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen u poređenju sa DSQ rezultatom pre davanja znači da je antitelo, ili njegov deo koji se vezuje za antigen, efikasno kod lečenja subjekta.
[0026] U jednom načinu ostvarivanja, upotreba obuhvata određivanje rezultata endoskopske reference (EREF) pre davanja subjektu antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen. U jednom načinu ostvarivanja, upotreba obuhvata određivanje EREF rezultata nakon davanja subjektu antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen; pri čemu smanjenje EREF rezultata nakon davanja subjektu antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen u poređenju sa EREF rezultatom pre davanja znači da je to antitelo, ili njegov deo koji se vezuje za antigen, efikasno kod lečenja subjekta.
[0027] U jednom načinu ostvarivanja, EREF se određuje na osnovu prisustva inflamatornih markera u jednjaku, prisustva ponovnog modelovanja markera u jednjaku, ili njihove kombinacije. U jednom načinu ostvarivanja, EREF se određuje na osnovu prisustva ili odsustva većeg broja karakteristika izabranih iz grupe koju čine edem, fiksirani prstenovi, eksudati, brazde i strikture, ili njihove kombinacije.
[0028] U jednom načinu ostvarivanja, upotreba obuhvata određivanje globalne ocene subjekata ozbiljnosti bolesti pre davanja subjektu antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen. U jednom načinu ostvarivanja, upotreba obuhvata određivanje globalne ocene subjekata ozbiljnosti bolesti nakon davanja subjektu antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen; pri čemu smanjenje globalne ocene subjekata ozbiljnosti bolesti nakon davanja subjektu antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen u poređenju sa globalnom ocenom subjekata ozbiljnosti bolesti pre davanja znači da je to antitelo, ili njegov deo koji se vezuje za antigen, efikasno u lečenju subjekta.
[0029] U jednom načinu ostvarivanja, upotreba obuhvata određivanje globalne ocene lekara ozbiljnosti bolesti pre davanja subjektu antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen. U jednom načinu ostvarivanja, upotreba obuhvata određivanje globalne ocene lekara ozbiljnosti bolesti nakon davanja subjektu antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen; pri čemu smanjenje globalne ocene lekara ozbiljnosti bolesti nakon davanja subjektu antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen u poređenju sa globalnom ocenom lekara ozbiljnosti bolesti pre davanja znači da je antitelo, ili njegov deo koji se vezuje za antigen, efikasno u lečenju subjekta.
[0030] U jednom načinu ostvarivanja, upotreba obuhvata određivanje stepena histologije i srednjeg rezultata podešenog prema fazi (HGMSAS) pre davanja subjektu antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen. U jednom načinu ostvarivanja, upotreba obuhvata određivanje HGMSAS nakon davanja subjektu antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen; pri čemu smanjenje HGMSAS nakon davanja antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen, u odnosu na HGMSAS pre davanja znači da antitelo, ili njegov deo koji se vezuje za, efikasno kod lečenja subjekta.
[0031] U jednom načinu ostvarivanja, upotreba dodatno obuhvata primenu dodatnog agensa. U jednom načinu ostvarivanja, dodatni agens je steroid. U jednom načinu ostvarivanja, dodatni agens je steroidni spoj budezonid. U jednom načinu ostvarivanja, dodatni agens je izabran iz grupe koja se sastoji od: terapijskog agensa, agensa za Fig.nje, citotoksičnog agensa, inhibitora angiogeneze, inhibitora kinaze, blokatora ko-stimulacionih molekula, blokatora adhezionih molekula, antitela protiv citokina ili njegovog funkcionalnog fragmenta; metotreksata, ciklosporina, rapamicina, FK506, detektivne oznake ili izveštaja, TNF antagonista, anti-reumatskog agensa, mišićnog relaksansa, narkotika, nesteroidnog antiinflamatornog leka (NSAID), analgetika, anestetika, sedativa, lokalnog anestetika, neuromuskularnog blokatora, antimikrobnog agensa, antipsorijatičnog agensa, kortikosteroida, anaboličkog steroida, eritropoetina, imunizacije, imunoglobulina, imunosupresiva, hormona rasta, leka za zamenu hormona, radiofarmaceutika, antidepresiva, antipsihotika, stimulansa, leka za astmu, beta agonista, inhaliranog steroida, oralnog steroida, epinefrina ili analoga, citokina i antagonista citokina.
[0032] U jednom načinu ostvarivanja, antitelo na IL-13, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, vezuje se za IL-13 i sprečava interakciju između IL-13 i IL-13 receptora. U jednom načinu ostvarivanja, antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen je monoklonalno antitelo. U jednom načinu ostvarivanja, antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen je humanizovano antitelo. U jednom načinu ostvarivanja, antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen je humano antitelo.
[0033] Druge karakteristike i prednosti ovog otkrivanja će biti očigledne iz opisa poželjnih načina ostvarivanja, i iz patentnih zahteva.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0034] Razne karakteristike i prednosti ovde opisanih načina ostvarivanja mogu biti u potpunosti shvaćene kako iste postaju bolje shvaćene kada se razmatraju u svetlu pratećih crteža:
FIG.1 prikazuje srednji broj eozinofila u ezofagu (ćelije/polje velikog uvećanja) na početku i u 16. nedelji u grupi koja je primala placebo sa niskom dozom (180 mg) i terapijskoj grupi sa visokom dozom (360 mg). Statistička značajnost je izračunata merenjem p-vrednosti iz ANCOVA modela podešenog za status refraktornosti na steroide i srednji broj ezofagealnih eozinofila na početnoj liniji.
FIG.2(a) prikazuje srednji broj ezofagealnih eozinofila (ćelije/hpf) u 16. nedelji kod placeba u odnosu na subjekte koji su tretirani niskom (180 mg) dozom RPC4046.
FIG.2(b) prikazuje srednji broj ezofagealnih eozinofila (ćelije/hpf) u 16. nedelji u placebo grupi u poređenju sa subjektima koji su tretirani visokom (360 mg) dozom RPC4046.
FIG.3 prikazuje srednji kompozitni rezultat u dnevniku simptoma disfagije (ključna sekundarna krajnja tačka) u 16. nedelji kod subjekata koji pripadaju ITT grupi (randomizovani subjekti koji su primali najmanje jednu dozu RPC4046) koji su tretirani niskom dozom (180 mg) ili visokom dozom (360 mg) RPC4046. Statistička značajnost je izračunata merenjem p-vrednosti iz ANCOVA modela prilagođenog za refraktorni status na steroide i kompozitnog rezultata u dnevniku sa početne linije. Rezultati su ukratko prikazani u tabeli 4.
FIG.4 prikazuje srednji kompozitni rezultat u dnevniku simptoma disfagije (ključna sekundarna krajnja tačka) u 16. nedelji kod subjekata koji pripadaju ITT grupi (podgrupisani u skladu sa refraktornim statusom na steroide) koji su tretirani niskom dozom (180 mg) ili visokom dozom (360 mg) RPC4046. Rezultati su ukratko prikazani u tabeli 5.
FIG.5 prikazuje srednji kompozitni rezultat u dnevniku simptoma disfagije (tokom vremena) kod subjekata koji pripadaju ITT grupi koji su tretirani niskom dozom (180 mg) ili visokom dozom (360 mg) RPC4046. Statistička značajnost je određena putem p-vrednosti iz ANCOVA modela podešenog za refraktorni status na steroide i kompozitnog rezultata u dnevniku sa početne linije. p-vrednosti nisu podešene za višestruka poređenja.
FIG.6 prikazuje srednji kompozitni rezultat u dnevniku simptoma disfagije (tokom vremena) kod subjekata koji pripadaju nesteroidnoj refraktornoj grupi koji su tretirani niskom dozom (180 mg) ili visokom dozom (360 mg) RPC4046. Statistička značajnost je određena putem p-vrednosti iz ANCOVA modela podešenog za refraktorni status na steroide i kompozitnog rezultata u dnevniku sa početne linije. p-vrednosti nisu podešene za višestruka poređenja.
FIG.7 prikazuje (tokom vremena) kod subjekata koji pripadaju podgrupi refraktornoj na steroide koji su tretirani niskom dozom (180 mg) ili visokom dozom (360 mg) RPC4046. Statistička značajnost je određena putem p-vrednosti iz ANCOVA modela podešenog za refraktorni status na steroide i kompozitnog rezultata u dnevniku sa početne linije. p-vrednosti nisu podešene za višestruka poređenja.
FIG.8 prikazuje srednju promenu u rezultatima upitnika simptoma disfagije (DSQ) od osnovne linije kod subjekata tretiranih oralnom suspenzijom budesonida (ODS) u odnosu na placebo. Stupci označavaju standardne devijacije (SD). Tabela 6 prikazuje sažetak rezultata.
FIG.9 prikazuje srednji endoskopski referentni rezultat za eozinofilni ezofagitis (EoE) (dodatna sekundarna krajnja tačka) kod subjekata u 16. nedelji. Ukupni EREF rezultat se izračunava iz analize (EREFS karakteristika) kod subjekata na osnovnoj liniji I u 16. nedelji. Statistička značajnost je određena na p-vrednosti <0,05.
FIG.10 prikazuje srednji endoskopski referentni rezultat za eozinofilni ezofagitis (EoE) kod subjekata u 16. nedelji, procenjen za prisustvo inflamatornih markera (pozitivan na edem, eksudate i/ili brazde) ili markera ponovnog modelovanja (npr. pozitivan na fiksne prstenove i/ili stenoze). Statistička značajnost je određena na osnovu p-vrednosti <0,05.
FIG.11 prikazuje srednji broj eozinofila u ezofagu (ćelije/hpf) na početku i u 16. nedelji u grupi koja je primala placebo, terapijskoj grupi koja primala nisku dozu (180 mg) i terapijskoj grupi koja primala visoku dozu (360 mg). Statistička značajnost je ocenjena određivanjem p-vrednosti iz ANCOVA modela prilagođenog za refraktorni status na steroide i broj ezofagealnog eozinofila najvišeg hpf osnovne linije. Tabela 7 prikazuje sažetak rezultata.
FIG.12 prikazuje srednje EEsAI PRO rezultate na osnovnoj liniji i u 16. nedelji kod placeba u odnosu na subjekte koji su tretirani niskom dozom (180 mg) ili visokom dozom (360 mg) RPC4046. Statistička značajnost je određena putem p-vrednosti iz ANCOVA modela podešenog za refraktorni status na steroide i rezultata EEsAIPRO sa osnovne linije. Tabela 8 prikazuje sažetak rezultata.
FIG.13 prikazuje srednje EEsAI PRO rezultate na osnovnoj liniji i u 16. nedelji kod subjekata koji su podgrupisani u skladu sa refraktornim statusom na steroide. Svaka podgrupa je primala placebo ili je tretirana niskom dozom (180 mg) ili visokom dozom (360 mg) RPC4046. Statistička značajnost je određena na p <0,05. označava p<0,05. Rezultati su ukratko prikazani u tabeli 9.
FIG.14 prikazuje srednju globalnu ocenu subjekata ozbiljnosti bolesti na osnovnoj liniji i u 16. nedelji kod subjekata koji su primali placebo ili koji su tretirani niskom dozom (180 mg) ili visokom dozom (360 mg) RPC4046. Statistička značajnost (at p<0,05) je određena računanjem p-vrednosti iz ANCOVA modela podešenog za refraktorni status na steroide i globalne ocene sa osnovne linije rezultata ozbiljnosti bolesti. Rezultati su ukratko prikazani u tabeli 10.
FIG.15 prikazuje srednju globalnu ocenu lekara ozbiljnosti bolesti na osnovnoj liniji i u 16. nedelji kod subjekata koji su primali placebo ili koji su tretirani niskom dozom (180 mg) ili visokom dozom (360 mg) RPC4046. Statistička značajnost (at p < 0,05) je određena izračunavanjem p-vrednosti iz ANCOVA modela podešenog za refraktorni status na steroide i rezultata. Rezultati su ukratko prikazani u tabeli 11.
FIG.16 prikazuje globalni utisak subjekata na osnovnoj liniji i u 16. nedelji kod subjekata koji su primali placebo ili koji su tretirani niskom dozom (180 mg) ili visokom dozom (360 mg) RPC4046. Statistička značajnost je određena na p<0,05.
FIG.17 prikazuje stepen histologije i srednji rezultat podešen prema fazi na osnovnoj liniji i u 16. nedelji kod subjekata koji su primali placebo ili su tretirani niskom dozom (180 mg) ili visokom dozom (360 mg) RPC4046. Statistička značajnost je određena na p<0,05. * označava p<0,0001. ;;KRATAK OPIS TABELA ;[0035] ;Tabela 1 obezbeđuje sažetak demografija subjekata uključenih u ispitivanje. ;Tabela 2 obezbeđuje upitnik dnevnika dnevnih simptoma uzoraka (DSD) i postupak koji se koristi za računanje DSD rezultata. ;Tabela 3 prikazuje srednju promenu od osnovne linije do 16. Nedelje kod ozbiljnosti i učestalosti kliničkih simptoma disfagije kako je ocenjeno DSD-om koji je kompletiran tokom perioda od 2 nedelje. ;Tabela 4 obezbeđuje sažetak rezultata iz ispitivanja koje se bavi procenom kompozitnog rezultata simptoma disfagije u dnevniku u 16. nedelji kod subjekata koji pripadaju ITT grupi koji su tretirani niskom dozom (180 mg) ili visokom dozom (360 mg) RPC4046. ;Tabela 5 obezbeđuje sažetak rezultata iz ispitivanja koje se bavi procenom kompozitnog rezultata simptoma disfagije u dnevniku u 16. nedelji kod subjekata koji pripadaju ITT grupi (podgrupisani u skladu sa refraktornim statusom na steroide) koji su tretirani niskom dozom (180 mg) ili visokom dozom (360 mg) RPC4046. ;Tabela 6 obezbeđuje sažetak rezultata koji se bave procenom efikasnosti placeba, oralnog budesonida, RPC4046 i QAX576 u tri različita ispitivanja. ;Tabela 7 obezbeđuje sažetak rezultata iz ispitivanja koje se bavi procenom srednje promene kod najvišeg broja ezofagealnih eozinofila (ćelije/hpf) u 16. nedelji kod placeba u odnosu na subjekte koji su tretirani niskom dozom (180 mg) ili visokom dozom (360 mg) RPC4046. ;Tabela 8 obezbeđuje sažetak rezultata iz ispitivanja koje se bavi procenom srednjih EEsAI PRO rezultata na osnovnoj liniji i u 16. nedelji kod placeba u odnosu na subjekte koji su tretirani niskom dozom (180 mg) ili visokom dozom (360 mg) RPC4046. ;Tabela 9 obezbeđuje sažetak rezultata iz ispitivanja koje se bavi procenom srednjih EEsAI PRO rezultata na osnovnoj liniji i u 16. nedelji kod subjekata sa refraktornim statusom u odnosu na subjekte sa nerefraktornim statusom na steroide koji su primali placebo ili su tretirani niskom dozom (180 mg) ili visokom dozom (360 mg) RPC4046. ;Tabela 10 obezbeđuje sažetak rezultata iz ispitivanja koje se bavi procenom globalne ocene subjekata ozbiljnosti bolesti na osnovnoj liniji i u 16. nedelji kod subjekata koji su primali placebo ili su tretirani niskom dozom (180 mg) ili visokom dozom (360 mg) RPC4046. ;Tabela 11 obezbeđuje sažetak rezultata iz ispitivanja koje se bavi procenom globalne ocene lekara ozbiljnosti bolesti na osnovnoj liniji i u 16. nedelji kod subjekata koji su primali placebo ili su tretirani niskom dozom (180 mg) ili visokom dozom (360 mg) RPC4046. ;Tabela 12 obezbeđuje sažetak neželjenih događaja povezanih sa lečenjem kod subjekata koji su tretirani sa RPC4046. ;;DETALJAN OPIS ;[0036] Ovo otkrivanje iznenađujuće obezbeđuje prethodno pomenuto IL-13 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen za upotrebu u lečenju ili ublažavanju barem jednog simptoma EoE kod subjekta. Iznenađujuće, nakon izvođenja faze II kliničkih ispitivanja na ljudima sa stotinama pacijenata, trenutni pronalazak iznenađujuće pokazuje da su supkutane doze anti-IL-13 antitela koje se daju nedeljno u dozama od 180 mg do 360 mg efikasne u lečenju EoE, na primer, smanjenjem kliničkih simptoma disfagije. Konkretni načini ostvarivanja ovog pronalaska su detaljnije opisani u nastavku. ;;I. IL-13 Antitela, i njihovi delovi koji se vezuju za antigen ;[0037] Pojmovi "IL-13" i "IL-13 divlji tip" (u daljem tekstu skraćeno kao IL-13, IL-13 wt), kako se koriste ovde, obuhvataju citokin koji pretežno luče ćelije T-pomagač 2 (Th2). Pojmovi "IL-13" i "IL-13 divlji tip" (u daljem tekstu skraćeno kao IL-13, IL-13 wt) obuhvataju monomerni protein od 13 kDa polipeptida. Struktura IL-13 je dalje opisana u, na primer, Moy, Diblasio et al., J Mol Biol 310, 219-30 (2001). Izraz "IL-13" podrazumeva rekombinantni humani IL-13 (rh IL-13), koji se može pripremiti standardnim postupcima rekombinantne ekspresije. Pored toga, izraz može da obuhvata ortologe/homologe IL-13 kod drugih vrsta, na primer, pasa, mačaka, krava, konja, svinja, kokoši, itd. ;[0038] Poželjno, IL-13 polipeptidni ciljevi ovog otkrivanja uključuju humane IL-13 proteine, koji uključuju njihove varijante, fragmente, izoforme, i kongenere. Aminokiselinska sekvenca humanog IL-13 je poznata u struci i prikazana je u SEQ ID NO: 1 (NCBI pristupni br. AF043334.1 (ver.1, ažurirana Mar 10, 2010); UNIPROT pristupni br. P35225 (ver.170; pregledana Mar 16, 2016)). ;Sekvenca humanog IL-13 divljeg tipa: ;[0039] MALLLTTVIALTCLGGFASPGPVPPSTALRELIEELVNITQNQKAPLCNGSMV ;WSINLTAGMYCAALESLINVSGCSAIEKTQRMLSGFCPHKVSAGQFSSLHVRDTKIEV AQFVKDLLLHLKKLFREGRFN (SEQ ID NO: 1). ;[0040] Pojam "IL-13 varijanta" (ovde skraćeno kao IL-13v), kako se ovde koristi, uključuje bilo koju varijantu IL-13. Primer humane IL-13 varijante je tamo gde je aminokiselinski ostatak 130 iz SEQ ID NO: 1 promenjen iz arginina u glutamin (R130Q). Određena humana varijanta IL-13 sekvence je poznata u struci (NCBI pristupni br. AAH96141.2 (ver.2, ažurirana Sep 23, 2014)). ;[0041] Receptorski deo IL-13 ligand/receptor sistema obuhvata multimerični, transmembranski receptor koji uključuje alfa lanac IL-4 receptora (IL-4Rα) i barem jedan od dva poznata IL-13-specifična vezujuća lanca (Wynn et al., Annu. Rev. Immunol.21: 425-56 (2003)). Efekti se prenose pretežno putem transkripcionog faktora, signalnog transduktora i aktivatora transkripcije 6 (STAT6). ;[0042] Određenije, antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen specifično se vezuje za IL-13 polipeptid, čime smanjuje ili neutrališe vezivanje IL-13 liganda za njegov kognitivni receptor. ;Istovremeno, IL-13 antitelo, ili njegov deo koji se vezuje za antigen, može da dovede do inhibicije i/ili neutralizacije biološkog dejstva IL-13 ligand/receptor sistema. ;[0043] "Biološko dejstvo", kako se koristi u ovom kontekstu, odnosi se na sve inherentne biološke osobine citokina. Biološke osobine IL-13 uključuju, ali bez ograničenja na, vezivanje IL-13 receptora radi izazivanja upale, povećana sekrecija hemokina, povećana migracija alergijskih efektorskih ćelija, metaplazija, itd., u epitelnom tkivu oko sluznice gastrointestinalnog trakta. Dodatno, pokazano je da IL-13 indukuje 20% EE transkriptoma, a posebno indukuje ekspresiju eotaksina-3 u primarnim ćelijama ezofagealnog epitela (Blanchard et al., J Allergy Clin Immunol., 120:1292, 2007). ;[0044] Pojmovi "konkretno vezivanje" ili "konkretno se vezuje", kako se ovde koristi, odnosi se na interakciju antitela, proteina ili peptida sa drugom hemijskom vrstom, pri čemu je interakcija zavisna od prisustva određene strukture (npr. antigeničnog determinanta ili epitopa) na hemijskoj vrsti; na primer, antitelo prepoznaje i vezuje se za određenu proteinsku strukturu umesto za proteine generalno. Ako je antitelo specifično za epitop "A", prisustvo molekula koji sadrže epitop A (ili slobodnog, neoznačenog A) u reakciji koja sadrži označen "A" i antitelo, smanjiće količinu označenog A vezanog za antitelo. ;[0045] Pojam "antitelo", kako se ovde koristi, široko se odnosi na bilo koji imunoglobulinski (Ig) molekul koji se sastoji od četiri polipeptidna lanca, dva teška (H) lanca i dva laka (L) lanca, ili bilo koji funkcionalni fragment, mutaciju, varijantu ili njihov derivat, koji zadržava osnovne osobine vezivanja epitopa imunoglobulinskog molekula. Takvi mutanti, varijante ili derivati antitela poznati su u struci. U ovom opisu se govori o njihovim neograničenim načinima ostvarivanja. U jednom načinu ostvarivanja, antitelo koje se koristi u ovom otkrivanju je antitelo protiv IL-1313C5.5 opisano u američkom patentu br. ;7.915.388. ;[0046] Kod antitela pune dužine, svaki teški lanac sastoji se od varijabilnog regiona teškog lanca (ovde skraćeno kao HCVR ili VH) i regiona konstantnog teškog lanca. Region konstantnog teškog lanca sastoji se od tri domena, CH1, CH2 i CH3. Svaki laki lanac sastoji se od varijabilnog regiona lakog lanca (ovde skraćeno kao LCVR ili VL) i regiona konstantnog lakog lanca. Region konstantnog lakog lanca sastoji se od jednog domena, CL. VH i VL regioni mogu se dodatno podeliti na regione hiper-varijabilnosti, nazvane regionima određivanja komplementarnosti (CDR), između kojih su regioni koji su više konzervisani, koji se nazivaju okvirni regioni (FR). Svaki VH i VL sastoji se od tri CDR-a i četiri FR-a, raspoređenih od aminoterminala do karboksi-terminala u sledećem redosledu: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. ;Imunoglobulinski molekuli mogu biti bilo kog tipa (npr. IgG, IgE, IgM, IgD, IgA i IgY), klase (npr. IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 i IgA2) ili podklase. ;[0047] Pojam "antigen-binding portion" antitela (ili jednostavno "deo antitela"), kako se ovde koristi, se odnosi na jedan ili više fragmenata antitela koji zadržavaju mogućnost da se specifično vezuju za antigen (npr., IL-13). Pokazano je da funkciju vezivanja antigena antitela mogu obavljati fragmenti punog antitela. Takvi oblici antitela mogu biti bispecifični, dvostruko specifični ili višestruko specifični formati; specifično vezujući se za dva ili više različitih antigena. Primeri vezivnih fragmenata obuhvaćenih unutar pojma "delovi antitela koji se vezuju za antigene" uključuju (i) Fab fragment, monovalentni fragment koji se sastoji od VL, VH, CL i CH1 domena; (ii) F(ab')2 fragment, dvovalentni fragment koji obuhvata dva Fab fragmenta povezana disulfidnom vezom u zglobnom regionu; (iii) Fd fragment koji se sastoji od VH i CH1 domena; (iv) Fv fragment koji se sastoji od VL i VH domena jedne ruke antitela; (v) dAb fragment (Ward et al., (1989) Nature 341:544-546, Winter et al., PCT objava WO 90/05144 A1), koji obuhvata jedan varijabilni domen; i (vi) izolovani regioni određivanja komplementarnosti (CDR). Dalje, iako su dva domena Fv fragmenta, VL i VH, kodirani odvojenim genima, mogu se spojiti, koristeći rekombinantne postupke, sintetičkim veznikom koji omogućava da se naprave kao jedan lanac proteina u kojem se VL i VH regioni spajaju da bi formirali monovalentne molekule (poznate kao jedno-lančane Fv (scFv); vidi npr., Bird et al. (1988) Science 242:423-426; i Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883). Takva jednolančana antitela takođe su namenjena da budu obuhvaćena unutar pojma "deo antitela koji se vezuje za antigen". Drugi oblici jedno-lančanih antitela, kao što su dijatela, takođe su obuhvaćeni. Dijatela su dvovalentna, bispecifična antitela u kojima su VH i VL domeni eksprimirani na jednom polipeptidnom lancu, ali koristeći veznik koji je prekratak da omogući spajanje između dva domena na istom lancu, čime se prisiljavaju domeni da se spoje sa komplementarnim domenima na drugom lancu i stvaraju dva mesta za vezivanje antigena (vidi npr., Holliger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448 (1993); Poljak et al., Structure 2:1121-1123 (1994)). Takvi delovi antitela za vezivanje poznati su u struci. (Kontermann and Dubel eds., Antibody Engineering (2001) Springer-Verlag. New York.790 pp. (ISBN 3-540-41354-5). ;[0048] Pojam "konstrukt antitela" kako se ovde koristi se odnosi na polipeptid koji obuhvata jedan ili više delova koji se vezuju za antigen prema ovom otkrivanju povezanih sa veznikom polipeptifom ili imunoglobulinskim konstantnim domenom. Vezni polipeptidi se sastoje od dva ili više aminokiselinskih ostataka povezanih peptidnim vezama i koriste se za povezivanje jednog ili više delova za koje se vezuje antigen. Takvi vezni polipeptidi dobro su poznati u struci (vidi npr., Holliger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. ;USA 90:6444-6448 (1993); Poljak et al., Structure 2:1121-1123 (1994)). Konstantni domen imunoglobulina odnosi se na konstantni domen teškog ili lakog lanca. Aminokiselinske sekvence konstantnih domena teškog i lakog lanca humanog IgG su poznate u struci i otkrivene su u tabeli 2 američkog patenta br.7.915.388. ;[0049] Dalje, antitelo ili njegov deo koji se vezuje za antigen može biti deo većih imunoadhezionih molekula, formiranih kovalentnim ili nekovalentnim združivanjima antitela ili delova antitela sa jednim ili više drugih proteina ili peptida. Primeri takvih imunoadhezionih molekula uključuju upotrebu streptavidinskog jezgra za formiranje tetrameričnog scFv molekula (Kipriyanov et al., Human Antibodies and Hybridomas 6:93-101 (1995)) i upotrebu cisteinskog ostatka, markirajućeg peptida i C-terminalne poli-histidinske oznake za formiranje dvovalentnih i biotinilisanih scFv molekula (Kipriyanov et al., Mol. Immunol.31:1047-1058 (1994)). Delovi antitela, poput Fab i F(ab')2 fragmenata, mogu biti pripremljeni od celih antitela konvencionalnim tehnikama, kao što je digestija papina ili pepsina, redom, celih antitela. Osim toga, antitela, delovi antitela i imunoadhezioni molekuli mogu biti dobijeni pomoću standardnih tehnika rekombinantne DNK, kao što je ovde opisano. ;[0050] "Izolovano antitelo", kako se ovde koristi, je predviđeno da se odnosi na antitelo koje suštinski nema druga antitela koja imaju različite antigenske specifičnosti (na primer, izolovano antitelo koje se specifično vezuje IL-13 suštinski nema antitela koja se specifično vezuju antigene pored IL-13). Međutim, izolovano antitelo koje se specifično vezuje za IL-13 može da ima preklapanje reaktivnosti sa drugim antigenima, poput molekula IL-13 iz drugih vrsta. Osim toga, izolovano antitelo suštinski može biti bez drugog ćelijskog materijala i/ili hemikalija. ;[0051] Pojam "human antitelo", kako se ovde koristi, je predviđeno da obuhvata antitela koja imaju varijabilne i konstantne regione izvedene iz imunoglobulinskih sekvenci nasledne linije. Humana antitela iz ovog otkrivanja mogu uključivati aminokiselinske ostatke koji nisu kodirani humanim naslednim sekvencama imunoglobulina (npr., mutacije uvedene slučajnim ili specifičnim mutagenezama in vitro ili somatskom mutacijom in vivo), na primer u CDR-ovima, posebno CDR3. Međutim, pojam "humano antitelo", kako se koristi ovde, nije predviđen da uključuje antitela u kojima su sekvence CDR-a dobijene iz nasledne sekvence drugih sisara, kao što je miš, presađene na humane okvirne sekvence. ;[0052] Pojam "rekombinantno humano antitelo", kako se ovde koristi, je predviđen da obuhvata sve humana antitela koja se pripremaju, eksprimiraju, prave ili se izoluju rekombinantnim sredstvima, kao što su antitela koja se eksprimiraju pomoću rekombinantnog ekspresionog vektora transfektovanog u ćeliju domaćina (opisano dalje u američkom patentu 7,915,388), antitela izolovana iz biblioteke rekombinantnih, kombinatornih humanih antitela (Hoogenboom et al., TIB Tech.15:62-70 ;(1994); Azzazy et al., Clin. Biochem.35:425-445 (2002); Gavilondo et al., BioTechniques 29:128-145 (2002); Hoogenboom et al., Immunology Today 21:371-378 (2000)), antitela izolovanih iz ;životinje (npr., miša) koja su transgenska za humane imunoglobulinske gene (pogledati npr., Taylor et al., Nucl. Acids Res.20:6287-6295 (1992); Kellermann et al., Current Opinion in Biotechnology 13:593-597 (2002); Little et al., Immunology Today 21:364-370 (2002)) ili antitela pripremljenih, eksprimiranih, pravljenih ili izolovanih pomoću bilo kojih sredstava koja uključuju splajsovanje sekvenci humanih imunoglobulinskih gena na druge sekvence DNK. Takva rekombinantna humana antitela imaju varijabilne i konstantne regione dobijene iz humanih naslednih sekvenci imunoglobulina. U određenim oblicima, međutim, takva rekombinantna humana antitela podvrgavaju se in vitro mutagenezi (ili, kada se koristi životinja transgenska za humane Ig sekvence, in vivo somatskoj mutagenezi) i stoga aminokiselinske sekvence VH i VL regiona rekombinantnih antitela su sekvence koje, iako potiču od i povezane su sa humanim naslednim VH i VL sekvencama, možda ne postoje prirodno unutar repertoara humanih naslednih antitela in vivo. Jedan oblik obezbeđuje potpuno humana antitela koja su sposobna da se vezuju za humani IL-13, a mogu se napraviti pomoću tehnika dobro poznatih u struci, kao što su, ali bez ograničenja na, korišćenje humanih Ig faga biblioteka poput onih opisanih u Jermutus et al., PCT publikacija br. WO 2005/007699 A2. ;[0053] Pojam "himerno antitelo" se odnosi na antitela koja obuhvataju sekvence varijabilnog regiona teškog i lakog lanca od jedne vrste i sekvence konstantnog regiona druge vrste, kao što su antitela sa mišjim varijabilnim regionom teškog i lakog lanca povezanim sa humanim konstantnim regionima. ;Postupci za proizvodnju himernih antitela su poznati u struci i o njima se detaljno govori u primeru 2.1. Pogledati npr., Morrison, Science 229:1202 (1985); Oi et al., BioTechniques 4:214 (1986); Gillies et al., (1989) J. Immunol. Postupci 125:191-202; američki patenti br.5,807,715; 4,816,567; i 4,816,397. Pored toga, "himerna antitela" mogu da se proizvedu tehnikama poznatim u struci. Pogledati, Morrison et al., 1984, Proc. Natl. Acad. Sci.81:851-855; Neuberger et al., 1984, Nature 312:604-608; Takeda et al., 1985, Nature 314:452-454. ;[0054] U jednom načinu ostvarivanja, himerna antitela za upotrebu prema ovom pronalasku proizvode se zamenom konstantnog regiona teškog lanca mišjeg monoklonalnog antitela protiv humanog IL-13 opisanog u odeljku 1 sa konstantnim regionom humanog IgG1. ;[0055] Pojam "CDR-nakalemljeno antitelo" se odnosi na antitela koja sadrže sekvence varijabilnih regiona teškog i lakog lanca iz jedne vrste, ali u kojima su sekvence jednog ili više CDR regiona VH i/ili VL zamenjene sa CDR sekvencama druge vrste, kao što su antitela koja imaju mišje varijabilne regione teškog i lakog lanca u kojima je jedan ili više mišjih CDR-ova (npr., CDR3) zamenjeno sa humanim CDR sekvencama." ;[0056] Pojam "humanizovano antitelo" se odnosi na antitela koja obuhvataju sekvence varijabilnih regiona teškog i lakog lanca iz nehumane vrste (npr. miša), ali gde je barem deo sekvence VH i/ili VL izmenjen da bi bio više "human", odnosno, sličniji humanim naslednim varijabilnim sekvencama. Jedna vrsta humanizovanih antitela je CDR-nakalemljeno antitelo, u kojem su humane CDR sekvence uvedene u nehumane VH i VL sekvence kako bi zamenile odgovarajuće nehumane CDR sekvence. U jednom načinu ostvarivanja, pružena su humanizovana antitela protiv humanog IL-13 i delova koji se vezuju za antigen. Takva antitela su nastala dobijanjem mišjih monoklonalnih antitela protiv IL-13 pomoću tradicionalne tehnologije hibridoma, a zatim humanizacijom pomoću in vitro genetskog inženjeringa, kao što je opisano u Kasaian et al., PCT objava br. WO 2005/123126 A2. Humane Ig sekvence su poznate u struci. Vidi, na primer, Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Dept. Health (1983). Takve uvežene sekvence mogu se koristiti kako bi se smanjila imunogenost ili smanjilo, poboljšalo ili modifikovalo vezivanje, afinitet, brzina vezivanja, brzina odvajanja, avidnost, specifičnost, poluživot ili bilo koja druga odgovarajuća karakteristika, kako je poznato u struci. ;[0057] Okvirni ostaci u humanim okvirnim regionima mogu biti supstituisani odgovarajućim ostatkom iz CDR antitela davaoca kako bi se izmenilo, poželjno poboljšalo, vezivanje antigena. Ove supstitucije okvirnih ostataka identifikuju se postupcima dobro poznatim u struci, na primer, modeliranjem interakcija CDR i okvirnih ostataka kako bi se identifikovali okvirni ostaci važni za vezivanje antigena i upoređivanjem sekvenci kako bi se identifikovali neobični okvirni ostaci na određenim pozicijama. ;(Pogledati, na primer, Queen et al., američki patent br.5,585,089; Riechmann et al., Nature 332:323 (1988)). Trodimenzionalni modeli imunoglobulina često su dostupni i poznati stručnjacima iz oblasti. Dostupni su računarski programi koji ilustruju i prikazuju verovatne trodimenzionalne konformacione strukture odabranih kandidatskih sekvenci imunoglobulina. Pregled ovih prikaza omogućava analizu verovatne uloge ostataka u funkcionisanju kandidatske sekvence imunoglobulina, odnosno analizu ostataka koji utiču na sposobnost kandidatskog imunoglobulina da se veže za svoj antigen. Na ovaj način, ostaci okvira mogu biti odabrani i kombinovani iz konsenzusa i uvezenih sekvenci kako bi se postigla željena karakteristika antitela, kao što je povećan afinitet ka ciljanom antigenu(ima). Uopšteno, ostaci CDR direktno i najviše utiču na vezivanje antigena. Antitela se mogu humanizovati korišćenjem različitih tehnika poznatih u struci, kao što su, ali bez ograničenja na one opisane u literaturi. Jones et al., Nature 321:522 (1986); Verhoeyen et al., Science 239:1534 (1988)), Sims et al., J. Immunol.151: 2296 (1993); Chothia and Lesk, J. Mol. Biol.196:901 (1987), Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.89:4285 (1992); Presta et al., J. Immunol.151:2623 (1993), Padlan, Molecular Immunology 28(4/5):489-498 (1991); Studnicka et al., Protein Engineering 7(6):805-814 (1994), Roguska. et al., PNAS 91:969-973 (1994); PCT objava WO 91/09967, PCT/: ;US98/16280, US96/18978, US91/09630, US91/05939, US94/01234, GB89/01334, GB91/01134, GB92/01 755; WO90/14443, WO90/14424, WO90/14430, EP 229246, EP 592,106; EP 519,596, EP ;239,400, američke prijave br. ;5,565,332, 5,723,323, 5,976,862, 5,824,514, 5,817,483, 5,814,476, 5,763,192, 5,723,323, 5,766886, 5,71 4,352, 6,204,023, 6,180,370, 5,693,762, 5,530,101, 5,585,089, 5,225,539; 4,816,567. ;[0058] Druge tipove biblioteka mogu da se sastoje od fragmenata antitela iz izvora gena koji nije eksplicitno pristrasan za klonove koji se vezuju za antigen. Dakle, "naivno antitelo" ili "prirodno antitelo" biblioteke potiče od prirodnih, neimunizovanih, preuređenih V gena. Biblioteke "sintetičkog antitela" se potpuno grade in vitro postupcima, uvodeći područja potpune ili prilagođene degeneracije u CDR-ove jednog ili više V gena. "Polusintetičke biblioteke" kombinuju prirodnu i sintetičku raznolikost i često se stvaraju kako bi se povećala prirodna raznolikost pri čemu se čuva željeni nivo funkcionalne raznolikosti. Na taj način, takve biblioteke se mogu, na primer, praviti mešanjem prirodnih CDR regiona (Soderlind et al., Nat. Biotechnol.18:852-856 (2000)), ili kombinovanjem prirodnih preuređenih CDR sekvenci iz humanih B ćelija sa sintetičkom raznolikošću CDR1 i CDR2 (Hoet et al., Nat. Biotechnol.23:455-38 (2005)). Ovo otkrivanje obuhvata korišćenje naivnih/prirodnih, sintetičkih i polusintetičkih biblioteka antitela, ili bilo koje kombinacije istih. ;[0059] Pojmovi "numerisanje po Kabatu", "definicije po Kabatu i "obeležavanje po Kabatu" se ovde koriste naizmenično. Ovi pojmovi, koji su priznati u struci, se odnose na sistem numerisanja aminokiselinskih ostataka koji su varijabilniji (tj. hipervarijabilni) od drugih aminokiselinskih ostataka u varijabilnim regionima lakog i teškog lanca antitela, ili njegovog dela za koji se vezuje antigen (Kabat et al. (1971) Ann. NY Acad, Sci.190:382-391 i, Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH objava br.91-3242). Za varijabilni region teškog lanca, For the varijabilni region teškog lanca, hipervarijabilni region je u opsegu od aminokiselinskih položaja 31 do 35 za CDR1, aminokiselinskih položaja 50 do 65 za CDR2, i aminokiselinskih položaja 95 do 102 za CDR3. Za varijabilni region lakog lanca, hipervarijabilni region je u opsegu od aminokiselinskih položaja 24 do 34 za CDR1, aminokiselinskih položaja 50 do 56 za CDR2, i aminokiselinskih položaja 89 do 97 za CDR3. ;[0060] Kako se ovde koristi, pojmovi "primalac" i "antitelo primaoca" se odnosi na antitelo ili sekvencu nukleinske kiseline koja obezbeđuje ili kodira najmanje 80%, najmanje 85%, najmanje 90%, najmanje 95%, najmanje 96%, najmanje 97%, najmanje 98%, najmanje 99%, ili 100% aminokiselinskih sekvenci jedne ili više okvirnih regiona. U nekim načinima ostvarivanja, pojam "primalac" odnosi se na aminokiselinsku sekvencu ili sekvencu nukleinske kiseline antitela koja obezbeđuje ili kodira konstantni (region) ili konstantni (region). U još jednom načinu ostvarivanja, izraz "primalac" se odnosi na aminokiselinsku ili nukleinsku kiselinsku sekvencu antitela koja obezbeđuje ili kodira jedan ili više okvirnih regiona i konstantnih (regiona) ili konstantnih (regiona). U konkretnom načinu ostvarivanja, izraz "primalac" odnosi se na aminokiselinsku sekvencu ili sekvencu nukleinske kiseline humanog antitela koja obezbeđuje ili kodira najmanje 80%, po mogućstvu najmanje 85%, najmanje 90%, najmanje 95%, najmanje 98%, ili 100% aminokiselinskih sekvenci jednog ili više okvirnih regiona. Prema ovom načinu ostvarivanja, primalac može da sadrži najmanje 1, najmanje 2, najmanje 3, najmanje 4, najmanje 5, ili najmanje 10 aminokiselinskih ostataka koji se ne pojavljuju na jednom ili više specifičnih položaja humanog antitela. Okvirni region i/ili konstantni (region) primaoca može biti, na primer, dobijen iz gena naslednog antitela, gena zrelog antitela, funkcionalnog antitela (npr. antitela dobro poznatih u struci, antitela u razvoju ili komercijalno dostupnih antitela). ;[0061] Kako se ovde koristi, pojam "CDR" se odnosi na region određivanja komplementarnosti unutar varijabilnih sekvenci antitela. Postoje tri CDR u svakom od varijabilnih regiona teškog lanca i lakog lanca, koji su označeni sa CDR1, CDR2 i CDR3, za svaki od varijabilnih regiona. Pojam "CDR skup" kako se ovde koristi se odnosi na grupu od tri CDR koji se javljaju u pojedinačnom varijabilnom regionu koji je sposoban da se vezuje za antigen. Tačne granice ovih CDR-ova su definisane na različite načine prema različitim sistemima. Sistem opisan od strane Kabata (Kabat et al., Sequences of Protein Immunological Interest (Nacionalni Institut Zdravlja, Bethesda, Maryland (1987) i (1991)) ne samo da pruža jedinstven sistem numerisanja ostataka koji se može primeniti na bilo koji varijabilni region antitela, već takođe obezbeđuje precizne granice ostataka koji definišu tri CDR-a. Ovi CDR-ovi se mogu nazivati Kabat CDR-ovi. Chothia et al. (Chothia & Lesk, J. Mol. Biol.196:901-917 (1987) i Chothia et al., Nature 342:877-883 (1989)) su otkrili da određeni pod-delovi unutar Kabat CDR-ova usvajaju gotovo identične konformacije peptidne osnove, uprkos velikoj raznovrsnosti na nivou aminokiselinske sekvence. Ovi pod-delovi su označeni kao L1, L2 i L3 ili H1, H2 i H3 gde "L" i "H" označavaju regione lakog lanca i teškog lanca, redom. Ovi regioni se mogu nazivati Chothia CDR-ovima, koji imaju granice koje se preklapaju sa Kabat CDR-ovima. Druge granice koje definišu CDR-ove koje se preklapaju sa Kabat CDR-ovima su opisali Padlan (FASEB J.9:133-139 (1995)) i MacCallum (J Mol Biol 262(5):732-45 (1996)). Ipak, druge definicije granica CDR-a možda neće strogo pratiti jedan od gore navedenih sistema, ali će ipak biti u preklapanju sa Kabat CDR-ovima, iako se mogu skratiti ili produžiti u smislu predikcija ili eksperimentalnih nalaza da određeni ostaci ili grupe ostataka ili čak celokupni CDR-ovi ne utiču značajno na vezivanje antigena. Antitela ili njihovi fragmenti koji se koriste u ovom kontekstu mogu koristiti CDR-ove definisane prema bilo kojem od ovih sistema, iako poželjni načini ostvarivanja koriste CDR-ove koje su definisali Kabat ili Chothia. ;[0062] Kako se ovde koristi, pojam "kanonički" ostatak se odnosi na ostatak u CDR-u ili okviru koji definiše određenu kanoničku strukturu CDR-a kako je definisano od strane Chothia et al. (J. Mol. Biol. 196:901-907 (1987); Chothia et al., J. Mol. Biol.227:799 (1992)). Prema Chothia et al., ključni delovi CDR-ova mnogih antitela imaju gotovo identične konformacije peptidne osnove uprkos velikoj raznolikosti na nivou aminokiselinske sekvence. Svaka kanonička struktura uglavnom konkretno naznačava skup konformacija peptidne osnove za kontinuirani segment aminokiselinskih ostataka koji obrazuju petlju. ;[0063] Kako se ovde koriste, pojmovi "davalac" i "antitelo davaoca" se odnose na antitelo koje obezbeđuje jedan ili više CDR-ova. U poželjnom načinu ostvarivanja, antitelo davaoca je antitelo od vrste koja je drugačija od antitela od kojeg su dobijeni ili izvedeni okvirni regioni. U kontekstu humanizovanog antitela, pojam "antitelo davaoca” se odnosi na nehumano antitelo koje obezbeđuje jedan ili više CDR-ova. ;[0064] Kako se ovde koristi, pojam "okvir" ili "okvirna sekvenca" se odnosi na preostale sekvence varijabilnog regiona minus CDR-ovi. Budući da tačna definicija sekvence CDR-a može biti određena različitim sistemima, značenje okvirne sekvence podložno je odgovarajući različitim interpretacijama. Šest CDR-ova (CDR-L1, CDR-L2 i CDR-L3 lakog lanca i CDR-H1, CDR-H2 i CDR-H3 teškog lanca) takođe dele okvirne regione na lakom lancu i teškom lancu na četiri pod-regije (FR1, FR2, FR3 i FR4) na svakom lancu, gde se CDR1 nalazi između FR1 i FR2, CDR2 između FR2 i FR3, a CDR3 između FR3 i FR4. Bez posebnog naznačivanja određenih pod-regija kao FR1, FR2, FR3 ili FR4, okvirni region, kako ga drugi nazivaju, predstavlja kombinovane FR-ove unutar varijabilnog regiona jednog, prirodno nastalog lanca imunoglobulina. Kako se ovde koristi, FR predstavlja jednu od četiri pod-regije, a FR predstavljaju dve ili više od četiri pod-regiona koja čine okvirni region. ;[0065] U jednom od načina ostvarivanja u ovom dokumentu, sekvence primaoca humanog teškog i lakog lanca odabrane su iz sekvenci opisanih u Tabeli 3 i Tabeli 4 koje su objavljene u američkom patentu br. ;7,915,388. ;[0066] Kako se ovde koristi, pojam "gen naslednog antitela" ili "fragment gena" se odnosi na imunoglobulinsku sekvencu koju kodiraju nelimfoidne ćelije koje nisu bile podvrgnute procesu sazrevanja koji dovodi do genetsko preuređenja i mutacije za ekspresiju određenog imunoglobulina. (pogledati, npr., Shapiro et al., Crit. Rev. Immunol.22(3): 183-200 (2002); Marchalonis et al., Adv Exp Med. Biol.484:13-30 (2001)). Jedna od prednosti koje obezbeđuju različiti načina ostvarivanja ovog otkrivanja proizilazi iz spoznaje da je veća verovatnoća da će geni za nasledna antitela da očuvaju ključne strukture sekvenci esencijalnih aminokiselina karakterističnih za pojedince u vrsti u odnosu na gene zrelih antitela, stoga je manje verovatno da će biti prepoznati kao poreklom iz stranog izvora kada se terapijski koriste kod te vrste. ;[0067] Kako se ovde koristi, pojam "ključni" ostaci se odnosi na određene ostatke unutar varijabilnog regiona koji imaju više uticaja na specifičnost vezivanja i/ili afinitet antitela, određenije humanizovanog antitela. Ključni ostatak uključuje, ali bez ograničenja na, jedan ili više od sledećih: ostatak koji je susedan CDR-u, potencijalno mesto glikozilacije (može biti N- ili O-mesto glikozilacije), redak ostatak, ostatak koji može da stupa u interakciju sa antigenom, ostatak koji može da stupi u interakciju sa CDR-om, kanonski ostatak, kontakt ostatak između varijabilnog regiona teškog lanca i varijabilnog regiona lakog lanca, ostatak unutar Vernier zone, i ostatak u regionu koji se preklapa između Chothia definicije varijabilnog CDR1 teškog lanca i Kabat definicije prvog teškog lanca. ;[0068] Kako se ovde koristi, pojam "humanizovano antitelo" je antitelo ili njegova varijanta, derivat, analog ili fragment koji se imunospesifično vezuje za antigen od značaja, i koje obuhvata okvirni (FR) region sa suštinski identičnom aminokiselinskom sekvencom humanog antitela, i region određivanja komplementarnosti (CDR) sa suštinski identičnom aminokiselinskom sekvencom nehumanog antitela. Kada se koristi ovde, izraz "suštinski" u kontekstu CDR-a se odnosi na CDR sa aminokiselinskom sekvencom koja je barem 80%, po mogućstvu barem 85%, barem 90%, barem 95%, barem 96%, barem 97%, barem 98% ili barem 99% identična aminokiselinskoj sekvenci CDR-a ne-humanog antitela. ;Humanizovano antitelo obuhvata suštinski sve najmanje jednog, i obično dva, varijabilna domena (Fab, Fab', F(ab')2, FabC, Fv) u kojima svi ili suštinski svi CDR regioni odgovaraju onima nehumanog imunoglobulina (tj. donatorskog antitela), a svi ili suštinski svi okvirni regioni su oni iz sekvence konsenzusa humanog imunoglobulina. Poželjno, humanizovano antitelo takođe obuhvata najmanje deo konstantnog regiona imunoglobulina (Fc), obično toga humanog imunoglobulina. U nekim načinima ostvarivanja, humanizovano antitelo sadrži kako lanac lakog tako i najmanje varijabilni domen teškog lanca. Antitelo takođe može da obuhvata CH1, zglob, CH2, CH3 i CH4 regione teškog lanca. U nekim ostvarivanjima, humanizovano antitelo sadrži samo humani lanac lakog lanca. U nekim ostvarivanjima, humanizovano antitelo sadrži samo humani lanac teškog lanca. U specifičnim ostvarivanjima, humanizovano antitelo sadrži samo humani varijabilni domen lakog lanca i/ili humanizovani teški lanac. ;[0069] Humanizovano antitelo može da se izabere od bilo koje klase imunoglobulina, uključujući IgM, IgG, IgD, IgA o IgE, i bilo koji izotip, uključujući bez ograničenja IgG 1, IgG2, IgG3 i IgG4. Humanizovano antitelo može da obuhvata sekvence iz više od jedne klase ili izotipa, i određeni konstantni domeni mogu biti izabrani kako bi se optimizovale željene efektorske funkcije koristeći dobro poznate tehnike u ovoj oblasti. ;[0070] Okvirni i CDR regioni humanizovanog antitela ne moraju tačno da odgovaraju roditeljskim sekvencama, na primer, CDR ili okvirni region donatorskog antitela može biti mutiran supstitucijom, umetanjem i/ili brisanjem najmanje jednog aminokiselinskog ostataka tako da ostatak CDR ili okvira na tom mestu ne odgovara ni donatorskom antitelu ni konsenzusu okvira. U poželjnom načinu ostvarivanja, takve mutacije, međutim, neće biti obimne. Obično, barem 80%, po mogućstvu barem 85%, još poželjnije barem 90%, a najpoželjnije barem 95% ostataka humanizovanog antitela će odgovarati onima iz roditeljskih FR i CDR sekvenci. Kada se ovde koristi, izraz "konsenzusni okvir" odnosi se na okvirni region u konsenzusnoj sekvenci imunoglobulina. Kada se ovde koristi, izraz "konsenzusna sekvenci imunoglobulina" odnosi se na sekvencu formiranu od najčešće javljajućih aminokiselina (ili nukleotida) u porodici povezanih sekvenci imunoglobulina (pogledati npr. Winnaker, From Genes to Clones (Verlagsgesellschaft, Weinheim, Nemačka 1987). U porodici imunoglobulina, svako mesto u konsenzusnoj sekvenci zauzima aminokiselina koja se najčešće javlja na tom mestu u porodici. Ako se dve aminokiseline javljaju podjednako često, bilo koja od njih može biti uključena u konsenzusnu sekvencu. ;[0071] U jednom načinu ostvarivanja ovog otkrivanja, humanizovano antitelo protiv IL-13 za upotrebu ovog pronalaska je 13C5.5.13C5.5 ima sekvence SEQ ID NO: 2 (varijabilni region teškog lanca) i SEQ ID NO: 3 (varijabilni region lakog lanca). Pogledati takođe američki patent br.7,915,388. ;Varijabilni region teškog lanca 13C5.5 (SEQ ID NO: 2) ;; ;; Varijabilni region lakog lanca 13C5.5 (SEQ ID NO: 3) ;; ;; 13C5.5 je humanizovano antitelo koje se sa velikim afinitetom vezuje za helikse A i D interleukina 13 (IL-13) (Pogledati američku patentnu objavu br.2014/0341913). ;[0072] Drugi reprezentativni primeri IL-13 antitela poznati su u struci, na primer 6A1, 3G4, tralokinumab, lebrikizumab, QAZ-576, IMA-638 ili IMA-026, ili njihovi delovi koji se vezuju za antigen. Na primer, tabela 5 u američkom patentu br.7,195,388 pruža listu aminokiselinskih sekvenci VH i VL regiona antitela protiv IL-13. Ove izolovane sekvence CDR-a antitela protiv IL-13 uspostavljaju porodicu proteina koji se vezuju za IL-13, i koja obuhvata polipeptide koji uključuju CDR sekvence navedene u tabeli 6 američkog patenta br.7,195,388. Za generisanje i odabir CDR-a sa poželjnim vezivanjem za IL-13 i/ili neutrališućom aktivnošću u odnosu na IL-13 i/ili IL-13, mogu da se koriste standardni postupci poznati u struci za pravljenje proteinskih veznika i procenu vezivanja i/ili neutrališućih karakteristika IL-13 i/ili IL-13 vezujućih proteina, uključujući, ali bez ograničenja na one posebno opisane ovde. ;[0073] Antitela za upotrebu prema ovom otkrivanju i njihovi parovi koji se vezuju za antigen predstavljaju neutrališuća antitela. Kako se ovde koristi, pojam "neutrališuća" se odnosi na neutralizaciju biološkog dejstva citokina kada se vezujući protein specifično vezuje za citokin. Poželjno neutrališući protein koji se vezuje predstavlja neutrališuće antitelo čije vezivanje za IL-13 i/ili IL-13 dovodi do inhibicije biološkog dejstva IL-13 i/ili IL-13. Poželjno neutrališući vezujući protein se vezuje za IL-13 i/ili IL-13 i smanjuje biološko dejstvo IL-13 i/ili IL-13 za najmanje oko 20%, 40%, 60%, 80%, 85% ili više. ;Inhibicija biološkog dejstva IL-13 i/ili IL-13 neutralisanjem vezujućeg proteina može da se oceni merenjem jednog ili više indikatora IL-13 i/ili IL-13 biološkog dejstva poznatog u struci. Na primer, inhibicija humane IL-13 indukovane proizvodnje TARC (CCL-17) od strane A-549 ćelija može da se meri (pogledati primer 1.1.C američkog patenta br.7,915,388). ;[0074] Pojam "dejstvo" uključuje dejstva kao što su specifičnost/afinitet vezivanja antitela za antigen, na primer, antitelo protiv IL-13 koje se vezuje za IL-13 antigen, i/ili potencijal neutralizacije antitela, na primer, antitelo protiv IL-13 čije vezivanje za IL-13 inhibira biološko dejstvo IL-13, na primer, inhibicija proizvodnje TARC (CCL-17) indukovane humanim IL-13 kod A-549 ćelija (pogledati Primer 1.1.C u američkom patentu br.7,915,388). ;[0075] Pojam "epitop" podrazumeva bilo koju polipeptidnu determinantu sposobnu za specifično vezivanje za imunoglobulin ili T-ćelijski receptor. U određenim načinima ostvarivanjima, epitopske determinante uključuju hemijski aktivno površinsko grupisanje molekula poput aminokiselina, bočnih lanaca šećera, fosforil, ili sulfonil, i, u određenim načinima ostvarivanjima, mogu imati specifične trodimenzionalne strukturne karakteristike i/ili specifične karakteristike naboja. Epitop je region antigena koji vezuje antitelo. U određenim načinima ostvarivanjima, antitelo se smatra specifično vezanim za antigen kada poželjno prepoznaje svoj ciljni antigen u kompleksnoj smeši proteina i/ili makromolekula. ;[0076] Može da se primeni bilo koji poznati postupak za detekciju interakcija između antitela i antigena. Na primer, površinska plazmonska rezonanca (SPR) je optički fenomen koji omogućava analizu biospecifičnih interakcija detekcijom promena u koncentracijama proteina unutar biosenzorske matrice, na primer, pomoću BIACORE sistema (Pharmacia Biosensor, Piscataway, N.J.). See Jonsson et al. (1993) Ann. Biol. Clin.51:19-26; Jonsson et al. (1991) Biotechniques 11:620-627; Johnsson et al. (1995) J. Mol. Recognit.8:125-131; and Johnnson, B., et al. (1991) Anal. Biochem.198:268-277. ;[0077] Antitela protiv IL-13 za upotrebu u kontekstu ovog otkrivanja može da ima karakteristike vezivanja zavisne od pH vrednosti. Na primer, antitelo protiv IL-13 za upotrebu u postupcima ovog otkrivanja može pokazati smanjeno vezivanje za IL-13 pri kiseloj pH u poređenju sa neutralnim pH. Alternativno, antitelo protiv IL-13 ovog otkrivanja može pokazivati pojačano vezivanje za svoj antigen pri kiselom pH u poređenju sa neutralnim pH. Izraz "kiselo pH" uključuje pH vrednosti manje od oko 6,2, na primer, oko 6,0, 5,95, 5,9, 5,85, 5,8, 5,75, 5,7, 5,65, 5,6, 5,55, 5,5, 5,45, 5,4, 5,35, 5,3, 5,25, 5,2, 5,15, 5,1, 5,05, 5,0, ili manje. Kada se ovde koristi, izraz "neutralna pH" podrazumeva pH vrednosti oko 7,0 do oko 7,4. Izraz "neutralna pH" uključuje pH vrednosti od oko 7,0, 7,05, 7,1, 7,15, 7,2, 7,25, 7,3, 7,35 i 7,4. ;[0078] U određenim slučajevima, "smanjeno vezivanje za IL-13 pri kiseloj pH u poređenju sa neutralnom pH" se izražava u smislu odnosa KDvrednosti antitela koje se vezuje za IL-13 pri kiseloj pH za KDvrednost antitela koje se vezuje za II,-13 pri neutralnoj pH (ili obrnuto). Na primer, antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen može da se posmatra kao da ispoljava "smanjeno vezivanje za IL-13 pri kiseloj pH u poređenju sa neutralnom pH" u svrhe ovog otkrivanja ako antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen ispoljava kiseli/neutralni KD odnos od oko 3,0 ili više. U određenim primerima načina ostvarivanja, kiseli/neutralni KD odnos za antitelo ili fragment koji se vezuje za antigen ovog otkrivanja može biti oko 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5, 10,0, 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0, 13,5, 14,0, 14,5, 15,0, 20,0, 25,0, 30,0, 40,0, 50,0, 60,0, 70,0, 100,0, ili više. ;[0079] Antitela sa karakteristikama vezivanja zavisnim o pH mogu se dobiti, na primer, tako što se vrši pregled populacije antitela radi smanjenog (ili pojačanog) vezivanja za određeni antigen pri kiseloj pH u poređenju sa neutralnom pH. Dodatno, modifikacije domena vezivanja za antigen na nivou aminokiselina mogu da imaju kao rezultat antitela sa karakteristikama zavisnim od pH. Na primer, supstitucijom jedne ili više aminokiselina u domenu vezivanja za antigen (na primer, unutar CDR-a) histidinskim ostacima, može se dobiti antitelo sa smanjenim vezivanjem za antigen pri kiseloj pH u poređenju sa neutralnom pH. Kada se ovde koristi, izraz "kisela pH" označava pH od 6,0 ili manje. ;[0080] Prethodno pomenuta antitela mogu biti konjugovana sa drugim sastojcima i/ili agensima kako bi se postigle željene osobine, na primer, fiziološka stabilnost, povećani poluživot, povećana bioraspoloživost, itd. Pojam "konjugat antitela" se odnosi na protein koji se vezuje, kao što je antitelo, hemijski povezan sa drugom hemijskom grupom, kao što je terapijski ili citotoksični agens. U drugim slučajevima, hemijska grupa može biti dijagnostički agens, na primer, radio-ligand. Pojam "agens" se ovde koristi da označi hemijski spoj, mešavinu hemijskih spojeva, biološku makromolekulu, ili ekstrakt napravljen od bioloških materijala. Poželjno je da terapijski ili citotoksični agensi uključuju, ali bez ograničenja na, pertusin toksin, taksol, citochalasin B, gramicidin D, etidijum bromid, emetin, mitomicin, etopozid, tenopozid, vinkristin, vinblastin, kolhicin, doksorubicin, daunorubicin, dihidroksiantracendion, mitoksantron, mitramicin, aktinomicin D, 1-dehidrotestosteron, glukokortikoide, prokain, tetrakain, lidokain, propranolol, i puromicin i njihove analoge ili homologe. ;[0081] Pojam "regulišu" i "moduliraju" se naizmenično koriste, i, kako se ovde koriste, odnose se na promenu ili izmenu dejstva molekula od značaja (npr., biološko dejstvo IL-13). Modulacija može biti povećanje ili smanjenje jačine određenog dejstva ili funkcije molekula od značaja. Primeri dejstava i funkcija molekula uključuju, ali bez ograničenja na, karakteristike vezivanja, enzimsko dejstvo, aktivaciju ćelijskog receptora, i transdukciju signala. ;[0082] Shodno tome, pojam "modulator," kako se ovde koristi, predstavlja jedinjenje koje je sposobno za promenu ili izmenu dejstva ili funkcije molekula od značaja (npr., biološkog dejstva IL-13). Na primer, modulator može da izazove povećanje ili smanjenje obima određenog dejstva ili funkcije molekula u poređenju sa obimom dejstva ili funkcije koja se posmatra u odsustvu modulatora. U određenim načinima ostvarivanjima, modulator je inhibitor, koji smanjuje obim najmanje jednog dejstva ili funkcije molekula. Primeri inhibitora uključuju, ali bez ograničenja na proteine, peptide, antitela, peptitela, ugljene hidrate ili male organske molekule. Peptitela su opisana, na primer, u WO 01/83525. ;[0083] Pojam "agonist", kako se ovde koristi, se odnosi na modulator koji, kada je u kontaktu sa molekulom od značaja, izaziva povećanje obima određenog dejstva ili funkcije molekula u poređenju sa obimom dejstva ili funkcije posmatranim u odsustvu agonista. Posebni agonisti od značaja mogu da uključuju, ali bez ograničenja na, IL-13 polipeptide ili polipeptide, nukleinske kiseline, ugljene hidrate, ili bilo koje druge molekule koji se vezuju za IL-13. ;[0084] Pojam "antagonist" ili "inhibitor", kako se ovde koristi, se odnosi na modulator koji, kada je u kontaktu sa molekulom od značaja uzrokuje smanjenje jačine određenog dejstva ili funkcije molekula u odnosu na jačinu dejstva ili funkcije primećene u odsustvu antagonista. Određeni antagonisti od značaja uključuju one koji blokiraju ili moduliraju biološko ili imunološko dejstvo IL-13 i/ili IL-13v. Antagonisti i inhibitori IL-13 i/ili IL-13v mogu da uključuju, ali bez ograničenja na, proteine; nukleinske kiseline, ugljene hidrate ili bilo koje druge molekule koji se vezuju za IL-13 ili IL-13v. ;[0085] Pojam "inhibiraju vezivanje za receptor" se odnosi na mogućnost proteina koji se vezuje da sprečava vezivanje IL-13 za jedan ili više njegovih receptora. Takva inhibicija vezivanja za receptor dovodi do umanjenja ili ukidanja biološkog dejstva posredovanog vezivanjem IL-13 za svoj receptor ili receptore. ;[0086] Kako se ovde koristi, pojam "efektivna količina" se odnosi na količinu antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen, koja je dovoljna da smanji ili ublaži ozbiljnost i/ili trajanje poremećaja ili jednog ili više njegovih simptoma, spreči napredovanje poremećaja, izazove regresiju poremećaja, spreči recidiv, razvoj, početak ili napredovanje jednog ili više simptoma povezanih sa poremećajem, otkrije poremećaj, ili poboljša ili unapredi profilaktički ili terapijski efekat(e) druge terapije (na primer, profilaktičkog ili terapijskog agensa). ;A. Farmaceutske kompozicije ;[0087] IL-13 antitelo, ili njegov deo koji se vezuje za antigen, za upotrebu prema ovom pronalasku može da se koristi u postupcima koji obuhvataju davanje subjektu pri čemu je IL-13 antitelo, ili njegov deo koji se vezuje za antigen, sadržano unutar farmaceutske kompozicije. Farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane sa pogodnim nosačima, ekscipijensima, i drugim agensima koji obezbeđuju pogodan transfer, isporuku, podnošljivost i slično. Veliki broj odgovarajućih formulacija može se naći u farmaceutskim formularima poznatim svim farmaceutskim hemičarima: "Remington's Pharmaceutical Sciences", izdavač Mack Publishing Company, Easton, Pa. Ove formulacije uključuju, na primer, praškove, paste, masti, žele, voskove, ulja, lipide, vezikule koje sadrže lipide (katjonske ili anjonske) (kao što su LIPOFECTIN™), DNK konjugate, bezvodne apsorpcione paste, emulzije ulja-u-vodi i voda-u-ulju, emulzije sa karbovakse (polietilen glikolima različitih molekulskih masa), polučvrste gelove i polučvrste smeše koje sadrže karbovakse. Pogledati takođe Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311. ;[0088] Različiti sistemi dostave su poznati i mogu da se koriste za davanje farmaceutskih kompozicija, na primer, inkapsulacija u lipozome, mikročestice, mikrokapsule, rekombinantne ćelije sposobne za eksprimiranje mutiranih virusa, endocitoze posredovane receptorima (videti, na primer, Wu et al., 1987, J. Biol. Chem.262: 4429-4432). Postupci davanja uključuju, ali bez ograničenja na, intradermalni, intramuskularni, intraperitonealni, intravenski, supkutani, intranazalni, epiduralni i oralni način davanja. Kompozicija može da se primenjuje na bilo koji pogodan način, na primer, infuzijom ili bolusnom injekcijom, apsorpcijom kroz epitelne ili mukokutane obloge (npr. oralna sluznica, rektalna i intestinalna sluznica, itd.), i može da se primenjuje zajedno sa drugim biološki aktivnim agensima. ;[0089] Farmaceutska kompozicija može da se primenjuje supkutano ili intravenski pomoću standardne igle i šprica. Pored toga, što se tiče supkutane isporuke, uređaj u vidu olovke se lako koristi za isporuku farmaceutske kompozicije. Takav uređaj za isporuku u vidu olovke može ponovo da se upotrebljava upotrebljiv ili je za jednokratnu isporuku. Ponovno upotrebljivi uređaj za isporuku u vidu olovke obično koristi zamjenjiv uložak koji sadrži farmaceutsku kompoziciju. Kada se sva farmaceutska kompozicija unutar uloška potroši i uložak postane prazan, prazan uložak lako može da se odbaci i zameni novim uloškom koji sadrži farmaceutsku kompoziciju. Uređaj za isporuku u vidu olovke tada može ponovo da se koristi. U jednokratnom uređaju za isporuku u vidu olovke, nema zamenjivog uloška. Umesto toga, jednokratni uređaj za isporuku u vidu olovke dolazi već napunjen farmaceutskom kompozicijom koja se nalazi u rezervoaru unutar uređaja. Kada rezervoar bude ispražnjen od farmaceutske kompozicije, baca se ceo uređaj. ;[0090] U određenim situacijama, farmaceutska kompozicija može da se isporučuje u sistem kontrolisanog oslobađanja. U jednom načinu ostvarivanja, može da se koristi pumpa. U drugom načinu ostvarivanja, mogu da se koriste polimerni materijali; pogledati, Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Fla. Opet u drugom načinu ostvarivanja, sistem za kontrolisano oslobađanje može da se smesti u blizini cilja kompozicije, što zahteva samo deo sistemskog doziranja (Pogledati, npr., Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol.2, pp.115-138). O drugim sistemima za kontrolisano oslobađanje je bilo reči u prikazu od Langer, 1990, Science 249:1527-1533. ;[0091] Injektabilni preparati mogu da uključuju dozne oblike za intravenske, potkožne, intradermalne i intramuskularne injekcije, infuzije kap po kap, i sl. Ovi injektabilni preparati mogu da se pripreme poznatim postupcima. Na primer, injektabilni preparati mogu da se pripreme, na primer, rastvaranjem, suspendovanjem ili emulzifikacijom antitela ili njegove soli opisane gore u sterilnoj vodenoj podlozi ili uljanoj podlozi koji se konvencionalno koristi za injekcije. Kao vodena podloga za injekcije, mogu se koristiti, na primer, fiziološki rastvor, izotonični rastvor koji sadrži glukozu i druge pomoćne agense, itd., koji se mogu koristiti u kombinaciji sa odgovarajućim sredstvom za rastvaranje kao što je alkohol (npr. etanol), polialkohol (npr. propilen glikol, polietilen glikol), nejonski surfaktant (npr. polisorbat 80, HCO-50), itd. Kao uljana podloga, može da se koristi, na primer, susamovo ulje, sojino ulje, itd., koji se mogu koristiti u kombinaciji sa sredstvom za rastvaranje kao što su benzil benzoat, benzil alkohol, itd. Injekcija koja je tako pripremljena poželjno se puni u odgovarajuću ampulu. ;[0092] Poželjno, prethodno opisane farmaceutske kompozicije za oralnu ili parenteralnu upotrebu se pripremaju u doziranim oblicima u jednoj dozi prilagođenoj za dozu aktivnih sastojaka. Takvi dozirani oblici u jednoj dozi uključuju, na primer, tablete, pilule, kapsule, injekcije (ampule), supozitorije, itd. ;[0093] Primeri farmaceutskih kompozicija koje obuhvataju antitelo protiv IL-13 koje može da se koristi u kontekstu ovog otkrivanja su otkrivene, npr., u objavi američke patentne prijave br.2012/0097565. ;[0094] Ovo otkrivanje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedno ili više pomenutih IL-13 antitela, i njihove delove koji se vezuju za antigen, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Pored toga, u srodnom načinu ostvarivanja, ovo otkrivanje obezbeđuje dijagnostičku kompoziciju koja obuhvata jedno ili više pomenutih IL-13 antitela, i njihove delove koji se vezuju za antigen, zajedno sa različitim reagensima, puferima i nosačima za dijagnostička testiranja. Prema ovom aspektu, farmaceutska kompozicija može biti formulisana za intravensku, supkutanu, intraperitonealnu ili intramuskularnu primenu. Dalje, prema ovom aspektu, farmaceutska kompozicija može biti formulisana za supkutanu primenu kao flaster sa mikro iglicama. Farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane za parenteralnu primenu bolus injekcijom ili postepenom infuzijom tokom vremena. Dijagnostička kompozicija može biti formulisana za in vitro, in vivo, ili ex vivo primenu. ;[0095] Primeri agenasa korišćenih u formulaciji pomenutih IL-13 antitela, i njihovih delova koji se vezuju za antigen, u farmaceutskim kompozicijama i/ili dijagnostičkim kompozicijama su navedeni u američkoj patentnoj objavi br.2014/0341913. Konkretno, primeri agenasa korišćenih u formulaciji pomenutih IL-13 antitela, i njihovih delova koji se vezuju za antigen, u farmaceutskim kompozicijama za lečenje EoE su dati u objavi američkog patenta br.2015/0017176. ;B. Doziranje i primena ;[0096] Količina IL-13 antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen, koji se daje subjektu prema upotrebi ovog otkrivanja je, generalno, terapeutski efektivna količina. Kako se ovde koristi, izraz "terapeutski efektivna količina" podrazumeva količinu IL-13 antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen, koja dovodi do jednog ili više od sledećeg: (a) smanjenje mase ili trajanja simptoma eozinofilnog ezofagitisa; (b) smanjenje broja eozinofila u jednjaku; (c) prevenciju ili olakšanje alergijske reakcije; i (d) smanjenje upotrebe ili potrebe za konvencionalnom alergijskom terapijom (npr., smanjena ili eliminisana upotreba antihistaminika, dekongestanata, nazalnih ili inhaliranih steroida, anti-IgE terapije, epinefrina, itd.). ;[0097] U slučaju antitela protiv IL-13, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen, za upotrebu prema ovom otkrivanju, trenutno otkrivanje obezbeđuje iznenađujuće rezultate faze II kliničkog ispitivanja koji pokazuju da je terapeutski efektivna doza oko 180 mg do oko 360 mg antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen, primenjenog supkutano na nedeljnom režimu doziranja. U jednom načinu ostvarivanja, terapeutski efektivna količina je oko 180 mg antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen. U drugom načinu ostvarivanja, ta terapeutski efektivna količina je oko 360 mg antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen. U jednom načinu ostvarivanja, terapeutski efektivna količina može biti oko 150 mg, oko 160 mg, oko 170 mg, oko 180 mg, oko 190 mg, oko 200 mg, oko 210 mg, oko 220 mg, oko 230 mg, oko 240 mg, oko 250 mg, oko 260 mg, oko 270 mg, oko 280 mg, oko 290 mg, oko 300 mg, oko 310 mg, oko 320 mg, oko 330 mg, oko 340 mg, oko 350 mg, oko 360 mg, oko 370 mg, oko 380 mg, oko 390 mg, oko 400 mg ili više antitela protiv IL-13, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen. U drugom načinu ostvarivanja, ta terapeutski efektivna količina je oko 160 mg do oko 200 mg antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen. U drugom načinu ostvarivanja, ta terapeutski efektivna količina je oko 340 mg do oko 380 mg antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen. U drugom načinu ostvarivanja, ta terapeutski efektivna količina je oko 160 mg do oko 200 mg antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen. U drugom načinu ostvarivanja, ta terapeutski efektivna količina je oko 160 mg do oko 200 mg, oko 170 mg do oko 210 mg, oko 180 mg do oko 220 mg, oko 190 mg do oko 230 mg, oko 200 mg do oko 240 mg, oko 210 mg do oko 250 mg, oko 220 mg do oko 260 mg, oko 230 mg do oko 270 mg, oko 240 mg do oko 280 mg, oko 250 mg do oko 290 mg, oko 260 mg do oko 300 mg, oko 270 mg do oko 310 mg, oko 280 mg do oko 320 mg, oko 290 mg do oko 330 mg, oko 300 mg do oko 340 mg, oko 310 mg do oko 350 mg, oko 320 mg do oko 360 mg, oko 330 mg do oko 370 mg, ili oko 340 mg do oko 380 mg antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen. ;[0098] U jednom načinu ostvarivanja, kompozicija ovog otkrivanja se daje jednom. U drugom načinu ostvarivanja, kompozicija se daje nedeljno. U drugom načinu ostvarivanja, kompozicija se daje dve nedelje. U drugom načinu ostvarivanja, kompozicija se daje tri nedelje. U drugom načinu ostvarivanja, kompozicija se daje četiri nedelje, pet nedelja, šest nedelja, sedam nedelja, osam nedelja, devet nedelja, deset nedelja, jedanaest nedelja, tri meseca, četiri meseca, pet meseci, šest meseci, sedam meseci, osam meseci, devet meseci, deset meseci, jedanaest meseci, dvanaest meseci, trinaest meseci, četrnaest meseci, petnaest meseci, šesnaest meseci, sedamnaest meseci, osamnaest meseci, devetnaest meseci, dvadeset meseci, dvadeset jedan mesec, dvadeset dva meseca, dvadeset tri meseca, dve godine, tri godine, četiri godine, pet godina, deset godina, tokom trajanja bolesti, ili tokom života subjekta. ;[0099] U jednom načinu ostvarivanja, kompozicija se daje supkutano. U drugom načinu ostvarivanja, kompozicija se daje intravenski. U jednom načinu ostvarivanja, kompozicija se daje intravenski tokom jedne primene, nakon čega se daje nedeljno supkutanim dozama. U jednom načinu ostvarivanja, prvo davanje antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen, je u dozi od 5 mg/kg intravenski, nakon čega sledi nedeljna supkutano davanje antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen, u dozi od 180 mg. U drugom načinu ostvarivanja, prvo davanje antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen, je u dozi od 10 mg/kg intravenski, nakon čega sledi nedeljna supkutano davanje antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen, u dozi od 360 mg. ;[0100] Doza farmaceutskih kompozicija može biti promenjena u zavisnosti od starosti, pola, zdravstvenog stanja i telesne mase primaoca, vrste eventualnog istovremenog lečenja, učestalosti lečenja i prirode željenog efekta. Formulacije korišćene kao pretklinički i klinički terapeutici ili u kliničkoj dijagnostici mogu da proizvedu stručnjaci pomoću prihvaćenih principa dijagnoze i lečenja. Opsezi doza za kompozicije mogu biti dovoljno veliki da proizvedu željeni efekat. Takođe, doza dijagnostičke kompozicije može biti promenjena u zavisnosti od prirode dijagnoze, na primer, in vitro u odnosu na in vivo primenu. Postupci formulacije IL-13 antitela, i njihovih delova koji se vezuju za antigen, u dijagnostičke agense, na primer, heliranje antitela sa dijagnostičkim agensom izabranim iz radioaktivnog obeleživača, kolorimetrijskog fragmenta, fluorescentnog fragmenta, hemiluminiscentnog fragmenta, enzimskog fragmenta i imunogenog fragmenta, poznati su u struci. ;[0101] Pomenute kompozicije i farmaceutski preparati mogu biti upakovani u obliku kompleta. Pojam "komplet", kako se ovde koristi, odnosi se na pakovan proizvod koji obuhvata komponente za davanje antitela protiv IL-13 ovog otkrivanja za lečenje poremećaja povezanih sa IL-13. Komplet poželjno obuhvata kutiju ili kontejner u kojem se čuvaju komponente kompleta. Kutija ili kontejner je opremljen nalepnicom ili protokolom koji je odobren od strane Uprave za hranu i lekove. U kutiji ili kontejneru se čuvaju komponente ovog otkrivanja koje su poželjno smeštene u plastične, polietilenske, polipropilenske, etilenske ili propilenske sudove. Ti sudovi mogu biti zatvorene epruvete ili boce. ;Komplet može takođe da uključuje uputstva za davanje antitela protiv IL-13. ;;C. Kombinovane terapije ;[0102] Pojam "kombinovana terapija", kako se ovde koristi, se odnosi na davanje dve ili više terapeutskih supstanci, antitela protiv IL-13 kao što je definisano u patentnim zahtevima i drugog agensa. Drugi agens(i) mogu da se daju istovremeno sa, pre, ili nakon primene antitela protiv IL-13. ;Određenije, dodatni agens je agens koji je koristan u dijagnostikovanju i/ili terapiji eozionofilnih poremećaja. Posebno, dodatni agens je agens koji je koristan u terapiji/dijagnozi eozinofilnih gastrointestinalnih poremećaja (EGID). ;[0103] U kontekstu dijagnoze i/ili terapije EGID-a, dodatni agens može biti izabran iz grupe koju čine: terapeutski agens, agens za snimanje, citotoksični agens, inhibitor angiogeneze, inhibitor kinaze, blokator molekulske kostimulacije, blokator adhezionih molekula, antitelo anti-citokina ili njegov funkcionalni fragment; metotreksat, ciklosporin, rapamicin, FK506, detektabilna oznaka ili reporter, a TNF antagonist, anti-reumatik, mišićni relaksant, narkotik, nesteroidni anti-inflamatorni lek (NSAID), anelgetik, anestetik, sedativ, lokalni anestetik, neuromuskulatorni blokator, antimikrobijski agens, antipsorijazni agens, kortikosteroid, anabolički steroid, eritropoietin, imunizacija, imunoglobulin, imunosupresiv, hormon rasta, hormonski zamenski lek, radiofarmaceutski agens, antidepresiv, antipsihotik, stimulans, lek za astmu, beta agonist, inhalacioni steroid, oralni steroid, epinefrin ili analog, citokin, i antagonist citokina. ;[0104] Posebno, u kontekstu terapije EGID-a, dodatni agens je izabran iz grupe koju čine inhibitor IL-1β, inhibitor IL-5, inhibitor IL-9, inhibitor IL-17, inhibitor IL-25, inhibitor TNF-α, inhibitor eotaksina-3, inhibitor IgE, inhibitor prostaglandina D2, imunosupresiv, kortikosteroid, glukokortikoid, inhibitor proton-pumpi, NSAID, agens za uklanjanje alergena i agens koji pomaže u upravljanju ishranom. ;[0105] Pojam "kombinacija", kao u frazi "prvi agens u kombinaciji sa drugim agensom", uključuje zajedničku primenu prvog i drugog agensa, koji na primer mogu biti rastvoreni ili mešani u istom farmaceutski prihvatljivom nosaču, ili davanje prvog agensa, nakon čega sledi drugi agens, ili davanje drugog agens, nakon čega sledi prvi agens. Stoga, ovo otkrivanje uključuje pomenuto IL-13 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen za upotrebu u postupcima kombinovane terapije lečenja. ;[0106] Pojam "istovremeni", kao u frazi "istovremeno terapijsko lečenje", obuhvata davanje jednog agensa u prisustvu drugog agensa. Istovremeno terapijsko lečenje obuhvata postupke u kojima se prvi, drugi, treći ili dodatni agensi daju istovremeno. Istovremeno terapijsko lečenje takođe obuhvata postupke u kojima se prvi ili dodatni agensi daju u prisustvu drugog ili dodatnog agensa, pri čemu drugi ili dodatni agensi, na primer, mogu već prethodno da se daju. Istovremeno terapijsko lečenje može se izvršiti korak po korak od strane različitih aktera. Na primer, jedan akter može subjektu da daje prvi agens a drugi akter može da daje subjektu drugi agens, i faze primene mogu da se izvršavaju u isto vreme, ili blizu u isto vreme, ili u različitim vremenskim intervalima, pod uslovom da se prvi agens (i dodatni agensi) daju nakon prisustva drugog agensa (i dodatnih agensa). Akter i subjekat mogu biti isto lice (npr., ljudsko biće). ;;II. Poremećaji u kojima je dejstvo IL-13 štetno ;[0107] Kako se ovde koristi, pojam "poremećaj u kojima je dejstvo IL-13 štetno" je predviđen da obuhvati bolesti i druge poremećaje u kojima se pokazalo da je prisustvo IL-13 kod subjekta koji pati od poremećaja ili se sumnja da je ili odgovorno za patofiziologiju poremećaja ili faktor koji doprinosi pogoršanju poremećaja. U drugom načinu ostvarivanja, poremećaj u kojem je dejstvo IL-13 štetno predstavlja eoziofilni ezofagitis (EoE). ;[0108] Shodno tome, poremećaj u kojima je aktivnost IL-13 štetna predstavlja poremećaj u kojem se očekuje da smanjenje aktivnosti IL-13 ublaži simptome i/ili napredovanje poremećaja. Za takve poremećaje mogu postojati dokaze, na primer, povećanjem koncentracije IL-13 u biološkoj tečnosti subjekta koji pati od poremećaja (npr., povećanjem koncentracije IL-13 u serumu, plazmi, sinovijalnoj tečnosti, itd. subjekta), što se može otkriti, na primer, korišćenjem antitela protiv IL-13 kao što je opisano gore. Neograničeni primeri poremećaja koji mogu biti tretirani antitelima ovog otkrivanja uključuju astmu, npr., blagu ili umerenu astmu, eozinofilni ezofagitis, kao i one poremećaje koji su razmatrani u odeljcima u nastavku koji se odnose na farmaceutske kompozicije antitela ovog otkrivanja. ;[0109] IL-13 je ustanovljen kao ključni faktor u uzrokovanju patoloških reakcija povezanih sa astmom i EoE-om. Međutim, i drugi posrednici različitih imunoloških puteva takođe su uključeni u patogenezu bolesti, i blokiranje ovih posrednika, pored IL-13, može pružiti dodatne terapijske koristi. ;;A. Eozionofilni poremećaji, kao što je eozinofilni ezofagitis (EoE) ;[0110] Poremećaj eozinofilnog gastrointestinalnog trakta koji se tretira korišćenjem antitela protiv IL-13, i njihovih delova koji se vezuju za antigen, otkrivenih ovde, je eozinofilni ezofagitis (EoE). Eozinofilni gastrointestinalni poremećaji se definišu kao poremećaji koji selektivno utiču na gastrointestinalni trakt sa upalom bogatom eozinofilima u odsustvu poznatih uzroka eozinofilije (npr., reakcije na lekove, parazitske infekcije i malignitet). Primeri EGID-a koji mogu da se tretirjau kompozicijama iz trenutnog otkrivanja (zajednički nazvani "poremećaji prema ovom otkrivanju") obuhvataju, ali bez ograničenja na eozinofilni ezofagitis (EoE), eozinofilni gastritis (EoG), eozinofilni duodenitis (ED), eozinofilni jejuninitis (EJ), eozinofilni ileitis (EI) i eozinofilni kolitis (EC). ;[0111] Pomenute bolesti mogu se individualno ili kolektivno pojaviti kod subjekata. Učestalost dijagnoze može varirati u zavisnosti od starosti, pola, rase i drugih relevantnih genetskih i/ili okolinskih faktora. Na primer, eozinofilni ezofagitis (alergijski ezofagitis) je možda najčešći EGID, koji pogađa otprilike 1% populacije. EoE je alergijsko upalno stanje jednjaka koje uključuje infiltaciju eozinofila (Arora et al., Gastroenterology and Hepatology, vol.2, no.7, pp.523-530 (2004)). S druge strane, eozinofilni gastroenteritis (EG) je retko i heterogeno stanje koje karakteriše povremena ili difuzna infiltracija eozinofila gastrointestinalnim tkivom, npr., tkivom koje oblaže želudac, tanko crevo i debelo crevo (Whitaker et al., Eur J Gastroenterol Hepatol., 16(4):407-9 (2004)). Eozinofilni duodenitis (ED) se najčešće primećuje kod pedijatrijskih pacijenata i karakteriše ga eozinofilna upala tankog creva koja dovodi do proizvodnje leukotriena (Gaertner et al., Gastroenterology Research and Practice, Article ID 857508 (2011)). Eozinofilni ileitis (EI) karakteriše masovna infiltracija eozinofila i mastocita u ileumu i često je praćena perforacijom i remodeliranjem zida creva (Lombardi et al., Allergy, 62, 1343-1345 (2011)). Eozinofilni jejunitis (EJ) je retki poremećaj koji karakteriše infiltracijom eozinofila u crevo i karakterišu ga bolovi u stomaku i simptomi opstrukcije uz gubitak težine (Caliskan et al., Langenbecks Arch Surg., 395:99-101 (2010)). ;[0112] "Eozinofilni ezofagitis" (EoE), kako se ovde koristi, se odnosi na upalnu bolest koju karakteriše abnormalno eozinofilno zapaljenje u jednjaku i disfunkcijom jednjaka. Osnovni simptomi EoE uključuju, ali bez ograničenja na, bol u grudima i stomaku, disfagiju, gorušicu, odbijanje hrane, povraćanje i zaglavljivanje hrane. Kliničku patologiju EoE karakteriše prisustvo grebena ili prstenova nalik traheji u zidu jednjaka i eozinofilnom infiltracijom u sluznici jednjaka. EoE se trenutno dijagnostikuje endoskopijom jednjaka, praćenom mikroskopskom i biohemijskom analizom sluznice jednjaka. EoE može biti klasifikovan kao alergijski ili nealergijski, u zavisnosti od statusa subjekta. U jednom načinu ostvarivanja, antitelo protiv IL-13, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, za upotrebu ovog pronalaska, koristan je za lečenje alergijskog EoE. U drugom načinu ostvarivanja, antitelo protiv IL-13, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, za upotrebu ovog pronalaska, koristan je za lečenje nealergijskog EoE. ;[0113] Kako se ovde koristi, pojmovi "tretiraju", "koji tretiraju", ili tome slični, znače ublažavanje simptoma, eliminisanje uzroka simptoma privremeno ili trajno, ili sprečavanje ili usporavanje pojave simptoma eozinofilne upale jednjaka. Anti-IL-13 antitelo, ili fragment koji se vezuje za antigen, za upotrebu ovog pronalaska je korisno za smanjenje učestalosti simptoma ili indikacija povezanih sa eozinofilnim poremećajem EoE. Posebni oblici realizacije ovog otkrivanja se odnose na anti-IL-13 antitelo, ili fragment koji se vezuje za antigen, za upotrebu prema ovom pronalasku u lečenju ili ublažavanju bar jednog simptoma ili indikacije povezane sa eozinofilnim ezofagitisom (EoE). Anti-IL-13 antitelo, ili fragment koji se vezuje za antigen, za upotrebu prema ovom otkrivanju je korisno za lečenje ili ublažavanje bar jednog simptoma ili indikacije eozinofilnog ezofagitisa (EoE). ;[0114] Antitelo protiv IL-13, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, za upotrebu ovog pronalaska je korisno u lečenju ili poboljšavanju barem jednog simptoma ili indikacije eozinofilnog ezofagitisa (EoE). ;[0115] Konkretno, ovo antitelo protiv IL-13, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, za upotrebu je korisno u lečenju ili ublažavanju bar jednog simptoma ili indikacije eozinofilnog ezofagitisa (EoE). ;Simptomi ili indikacije povezane sa EoE koje mogu da se tretiraju uključuju, ali bez ograničenja na, upalu jednjaka, zadebljanje zida jednjaka, pojavu prstenova ili grebena u jednjaku, bol u grudima i stomaku, odbijanje hrane, povraćanje, disfagiju i zapaljenje hrane. ;[0116] Terapeutske kompozicije ovog otkrivanja se daju subjektima koji imaju potrebu za takvim kompozicijama. Kako se koristi ovde, izraz "subjekat kojem je to potrebno" označava humanog ili nehumanog sisara koji pokazuje jedan ili više simptoma ili indikacije eozinofilnog poremećaja i/ili koji je dijagnostikovan sa eozinofilnim poremećajem. Određenije, subjekat pokazuje jedan ili više simptoma ili indikacija povezanih sa eozinofilnim gastrointestinalnim poremećajem, gde je eozinofilni gastrointestinalni poremećaj izabran iz grupe koja se sastoji od EoE, EG, ED, EI, EJ, i EC. Posebno, subjekat pokazuje jedan ili više simptoma ili indikacija povezanih sa eozinofilnim ezofagitisom (EoE). ;[0117] U određenim načinima ostvarivanja, antitelo protiv IL-13, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, za upotrebu prema ovom otkrivanju mogu da se koriste za tretiranje subjekata koji pokazuju povišene nivoe jednog ili više markera povezanih sa EGID. Na primer, upotrebe prema ovom otkrivanju obuhvataju lečenje subjekata sa povišenim nivoima serumskog IgE (specifičnog IgE za alergene ili globalnog bazena IgE ili oba) ili povišenim nivoima eotaksina-3. U drugim varijantama, subjekti mogu pokazivati druge fiziološke pokazatelje, kao što su, na primer, prekomerna ekspresija proinflamatornih posrednika poput mastocita, pojačana infiltracija eozinofila u sluzokoži, zadebljanje epitelnog obloge, disfagija, zastoji hrane, bol u grudima i abdomenu, ili njihova kombinacija. U jednom načinu ostvarivanja, povišeni nivo je dvostruko veći od ekspresije markera u poređenju sa kontrolnim nivoom markera kod subjekta koji nemaju EoE. U drugom načinu ostvarivanja, povišeni nivo je trostruko, četvorostruko ili petostruko veći od ekspresije markera u poređenju sa kontrolnim nivoom markera kod subjekta koji nemaju EoE. ;[0118] U načinima ostvarivanja, antitelo protiv IL-13, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, za upotrebu ovog pronalaska obuhvata lečenje subjekata sa povišenim nivoima markera povezanih sa EoE. Primeri markera povezanih sa EoE uključuju, ali bez ograničenja na, molekul izabran iz grupe koja se sastoji od eozinofila u jednjaku, eotaksin-3, periostin, serumskog IgE, IL-13, IL-5, timusa i hemokina koji se reguliše aktivacijom (TARC), timske stromalne limfopoetina (TSLP), serumskog eozinofilnog katjonskog proteina (ECP) i neurotoksina koji se izlučuju od eozinofila (EDN). Drugi relevantni markeri povezani sa EoE uključuju, na primer, broj ≥ 15 eozinofila po visokoj snazi polja (HPF) u jednjaku, povišene periferne vrednosti eozinofila (>300 ćelija/µL) ili povišeni serumski IgE (>150 kU/L), ili njihovu kombinaciju. U jednom načinu ostvarivanja, povišeni nivo je dvostruko veći od eksprimiranja markera u poređenju sa kontrolnim nivoom markera kod subjekta koji nema EoE. U drugom načinu ostvarivanja, povišeni nivo je trostruko, četvorostruko ili petostruko veći od eksprimiranja markera u poređenju sa kontrolnim nivoom markera kod subjekta koji nemaju EoE. ;[0119] U jednom načinu ostvarivanja, subjekt ili pacijent je životinja, poželjno sisar ili ptica. Posebno poželjno, subjekt je izabran iz grupe koju čine ljudi, psi, mačke, svinje, krave, bivoi i konji. Najpoželjnije, subjekat je humani subjekat. ;[0120] U nekim načinima ostvarivanja, antitelo protiv IL-13, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, za upotrebu ovde može da se koristi za tretiranje eozionofilnog poremećaja (npr., EoE) kod dečijih subjekata koji su mlađi od 3 godine. Na primer, ovo antitelo protiv IL-13, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, za upotrebu ovog pronalaska ;može da se koristi za lečenje novorođenčadi koja su mlađa od 1 meseca, 2 meseca, 3 meseca, 4 meseca, 5 meseca, 6 meseci, 7 meseci, 8 meseci, 9 meseci, 10 meseci, 11 meseci ili mlađa od 12 meseci. U drugim načinima ostvarivanjima, antitelo protiv IL-13, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, za upotrebu prema ovom otkrivanju može se koristiti za lečenje dece koja su starija od 3 godine, više od 4 godine, 5 godina, 6 godina, 7 godina, 8 godina, 9 godina, 10 godina, 11 godina, 12 godina, 13 godina, 14 godina, ili starija od 15 godina (uključujući sve uzraste između). ;[0121] U srodnim načinima ostvarivanja, antitelo protiv IL-13, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, za upotrebu ovde može da se koristi za tretiranje EoE kod odraslih subjekata. Pod "odraslim," podrazumeva se da je subjekt star najmanje 16 godina, što uključuje subjekta čiji je uzrast, na primer, 16 godina, 17 godina, 18 godina, 19 godina, 20 godina, 25 godina, 30 godina, 40 godina, 50 godina, 60 godina, 70 godina, 80 godina, 90 godina ili više (uključujući sve uzraste između). ;[0122] U jednom načinu ostvarivanja, upotreba se odnosi na lečenje ili ublažavanje barem jednog simptoma eozinofilnog ezofagitisa (EoE) kod subjekta kojem je to potrebno, što uključuje prvo biranje subjekta koji pokazuje barem jedan simptom povezan sa eozinofilnim ezofagitisom (EoE), i davanje terapijski efektivne količine antitela interleukina-13, ili njegovog fragmenta koji se vezuje za antigen, subjektu. ;;1. Odabir subjekata ;[0123] U jednom načinu ostvarivanja antitela protiv IL-13, ili njegovog fragmenta koji se vezuje za antigen, za upotrebu ovog pronalaska, pri čemu ta upotreba obuhvata prvo odabir subjekta koji ima EoE. U jednom načinu ostvarivanja, upotreba obuhvata prvo biranje subjekta kojem je dijagnostikovan EoE. Posebno, subjekat je humani subjekat koji pokazuje barem jedan simptom ili indikaciju povezanu sa EGID-om. Posebno, subjekat je humani subjekat koji pokazuje barem jedan simptom ili indikaciju povezanu sa EGID-om koji je odabran iz grupe koja se sastoji od EoE, EG, ED, EI, EJ i EC. Druga faza obuhvata davanje kompozicije iz ovog otkrivanja koja sadrži antitelo IL-13, ili njegov deo koji se vezuje za antigen. ;[0124] U kontekstu ovog načina ostvarivanja, faza odabira se može koristiti kako bi se identifikovao podskup populacije koji je podložniji eozionofilnom poremećaju. U ovim primerima, subjekat može pokazivati određenu karakteristiku ili stanje povezano sa eozionofilnim poremećajem. Na primer, "subjekat kojem je potrebno" može da uključuje subjekat koji boluje od atopijske bolesti ili poremećaja kao što je alergija na hranu, atopijski dermatitis, astma, alergijski rinitis i alergijski konjunktivitis. U određenim ostvarivanjima, pojam "subjekat kojem je to potrebno" uključuje subjekat koji je, pre ili tokom terapije za eozionofilni poremećaj bio u kontaktu ili mu je dijagnostikovan sa atopijskim dermatitisom, astmom, alergijskim rinitisom ili alergijskim konjunktivitisom. U drugim načinima ostvarivanja, pojam "subjekat kojem je potrebno" može da uključuje podskup subjekata sa naslednim poremećajima vezivnog tkiva. ;[0125] U drugim načinima ostvarivanja, faza odabira može da se koristi za identifikaciju podskupa populacije za koji je verovatnije da će imati koristi od terapije IL-13 antitelom, ili njegovim delom koji se vezuje za antigen. Primer takvog podskupa populacije su pacijenti sa EoE-om koji su prethodno bili na terapiji najmanje jednim steroidnim agensom, ali koji su ocenjeni kao neodgovarajući, refraktorni ili su imali recidiv terapije sa steroidnim agensom. ;[0126] U terapijskim načinima ostvarivanjima koja dodatno uključuju odabir podložne populacije subjekata, upotreba može da obuhvata implementaciju jednog ili više reagensa i/ili alata za detekciju markera specifičnih za bolesti povezanih sa EGID-om. Na primer, markeri povezani sa EGID-om mogu da uključuju proteinske markere poput povišenih nivoa IgE ili povišenih nivoa eotaksina-3. U drugim načinima ostvarivanjima, marker povezan sa EGID-om može da uključuju fiziološke markere, kao što su prekomerna ekspresija proinflamatornih posrednika u ezofageusu, povećani nivoi eozinofilne infiltracije sluznice, zadebljanje epitela, disfagija, zaglavljivanje hrane, bol u grudima i abdomenu, ili kombinacija navedenih. Takođe mogu da se koriste kombinacije pomenutih markera, na primer, biomarker i fiziološki marker. ;[0127] U kontekstu tretiranja subjekata specifičnih za EoE, upotreba antitela protiv IL-13, ili njegovog fragmenta koji se vezuje za antigen, za upotrebu prema ovom otkrivanju može da uključuje prvo identifikovanje podskupa subjekata koji boluju od EoE na osnovu detekcije markera specifičnog za EoE. Primeri markera specifičnih za EoE uključuju biomarkere poput proteinskih markera i fizioloških markera. Na primer, biomarker specifičan za EoE može biti molekul koji je izabran iz grupe koja se sastoji od eozinofilije jednjaka, eotaksina-3, periostina, serumskog IgE-a, IL-13, IL-5, serumskog TARC-a, TSLP-a, serumskog eozinofilnog kationskog proteina (ECP) i eosinofilnog neurotoksina (EDN). Primeri fizioloških markera povezanih sa EoE uključuju, na primer, broj ≥ 15 eozinofila po polju velikog uvećanja (HPF) u jednjaku, povećane periferne brojeve eozinofila (> 300 ćelija/µL) ili povišene nivoe serumskog IgE-a (> 150 kU/L), ili njihovu kombinaciju. Mogu se takođe koristiti kombinacije pomenutih markera, na primer, biomarker i fiziološki marker. ;[0128] Faza odabira može da uključuje, alternativno ili dodatno, određivanje eozinofilne infiltracije, ponovno modelovanje gastrointestinalnog trakta, perforaciju, upalu, opstrukciju crevnog pokreta, zatvor, abdominalni bol, gubitak težine i slično. Što se tiče EoE, faza odabira može uključivati određivanje upale jednjaka, zadebljanja zida jednjaka, pojave prstenova ili grebena sličnih traheji u jednjaku, bol u grudima i abdomenu, odbijanje hrane, povraćanje, disfagiju i zaglavljivanje hrane. ;Pozitivna identifikacija može da uključuje prisustvo barem 1, barem 2, barem 3 ili više od navedenih markera. ;[0129] Određenije, subjekti koji su izabrani za lečenje u skladu sa trenutnim otkrivanjem uključuju subjekte koji pokazuju barem jednu od pomenutih karakteristika, na primer, alergiju na hranu, atopijski dermatitis, astmu, alergijski rinitis i alergijski konjunktivitis, i koji su takođe testirani kao pozitivni na biomarker povezan s EGID-om, na primer, IgE, eotaksin-3, periostin, IL-5 ili IL-13. ;[0130] U srodnim načinima ostvarivanja, "subjekat kojem je to potrebno" uključuje subjekat koji je podložan alergenima. Na primer, "subjekat kojem je to potrebno' uključuje subjekat koji može da ispolji jednu od sledećih karakteristika: (a) sklon je alergijskim reakcijama ili odgovorima kada je izložen jednom ili više alergena; (b) prethodno je pokazao alergijski odgovor ili reakciju na jedan ili više alergena; (c) ima poznatu istoriju alergija; i/ili (d) pokazuje znak ili simptom alergijskog odgovora ili anafilaksije. U određenim ostvarivanjima, subjekt je alergičan na alergen povezan sa EGID-om ili koji subjekta čini podložnim ili sklonim razvijanju EGID-a. Posebno, subjekat je alergičan na alergen povezan sa EOE-om ili koji subjekta čini podložnim ili sklonim razvijanju EOE-a. ;[0131] Pojam "alergen," kako se ovde koristi, uključuje svaku supstancu, hemikaliju, česticu ili kompoziciju koja je sposobna da stimuliše alergijski odgovor kod podložnog pojedinca. Alergeni mogu biti sadržani u ili izvedeni iz prehrambenog proizvoda poput, na primer, mlečnih proizvoda (npr., kravljeg mleka), jaja, pšenice, soje, kukuruza, pirinča, ribe, školjki, kikirikija i orašastih plodova. Alternativno, alergen može biti sadržan u ili izveden iz neprehrambenog proizvoda poput, na primer, prašine (npr., koja sadrži grinje), polen, otrov insekata (npr., otrov pčela, osa, komaraca itd.), plesni, peruti životinja, lateksa, lekova, droga, ambrozije, trave i breze. ;[0132] U određenim načinima ostvarivanja, pojam "subjekat kojem je to potrebno' uključuje podskup populacije koji pokazuje alergijsku reakciju na alergen u hrani. Na primer, "subjekat kojem je to potrebno" može da uključuje subjekat koji ima alergiju na alergen sadržan u prehrambenom proizvodu, uključujući, ali bez ograničenja na, mlečni proizvod, jaja, pšenicu, soju, kukuruz, raž, ribu, školjke, kikiriki, orašaste plodove, govedinu, piletinu, ovas, ječam, svinjsko meso, zeleni pasulj, i voće poput jabuke i ananasa. ;[0133] U određenim načinima ostvarivanja, pojam uključuje subjekat alergičan na alergen koji nije hrana, kao što su alergeni koji potiču od prašine, plesni, insekata, biljaka uključujući polen, i kućnih ljubimaca poput mački i pasa. Primeri alergena koji nisu hrana (takođe poznati kao alergeni iz okoline ili aerogeni alergeni) uključuju, ali bez ograničenja na alergene iz kućne prašine, alergene iz polena, alergene iz peruti životinja, insektnog otrova, alergene iz trave, i lateks. ;[0134] Kako se ovde koriste, izrazi "alergijski odgovor," "alergijska reakcija," "alergijski simptom" i slično, uključuju jedan ili više znakova ili simptoma iz grupe koji se sastoje od urtikarije (npr., koprivnjače), angioedema, rinitisa, astme, povraćanja, kijanja, curenja nosa, upale sinusa, suzenja očiju, šištanja, bronhospazma, smanjenog vršnog ekspiratornog protoka (PEF), gastrointestinalnih tegoba, crvenila, oticanja usana, oticanja jezika, smanjenog krvnog pritiska, anafilaksije i disfunkcije/insuficijencije organa. "Alergijski odgovor," "alergijska reakcija," "alergijski simptom," i slično, takođe uključuju imunološke odgovore i reakcije kao što su povećana proizvodnja IgE, povećana proizvodnja specifičnih imunoglobulina na alergen i/ili eozinofilija. ;[0135] Načini ostvarivanja ovog otkrivanja su usmereni na lečenje subjekata koji su naivni na terapiju kao i prethodno lečenih subjekata. Ti subjekti takođe mogu da uključuju respondere, ne-respondere, refraktorne subjekte ili one sa relapsom. ;[0136] Pojam "naivni na lečenje" znači da u njih spadaju subjekti koji nikada nisu bili aktivno lečeni od bilo kakvog eozionofilnog poremećaja. Postojeći načini terapije EGID-a uključuju, na primer, dijetetsku terapiju (tj. izbegavanje određenih namirnica), mehaničke intervencije (npr. dilatacija jednjaka, debelog creva ili tankog creva, uključujući hirurške zahvate) ili farmakološku terapiju (tj. upotrebu farmaceutskih agenasa). ;[0137] Određenije, prema ovom načinu ostvarivanja, obezbeđena je upotreba za lečenje subjekata koji boluju od eozinofilnih poremećaja, a koji su prethodno prošli farmakološku terapiju. U kontekstu EGID-a, farmakološka terapija može da uključuje, na primer, upotrebu agensa za suspenziju kiselina poput inhibitora protonskih pumpi, lečenje glukokortikoidima poput flutikazona, budezonida i ciklesonida, upotrebu antagonista receptora prostaglandina D2 poput OC000459, sistemsku ili lokalnu upotrebu antihistaminika i/ili stabilizatora mastocita poput hromolina, i terapiju antitelima poput mepolizumaba, rezlizumaba, omalizumaba, infliksimaba ili eksperimentalnih agensa poput MONTELUKAST-a. Posebno, u okviru ovog načina ostvarivanja, subjekat ne reaguje ili je imao recidivnu pojavu nakon terapije jednim ili više pomenutih farmakoloških agensa. ;[0138] Shodno tome, načini ostvarivanja ovog otkrivanja se odnose na upotrebe za lečenje, smanjenje incidence, sprečavanja, ili poboljšavanja baren jednog simptoma ili indikacije EGID kod subjekta koji je prethodno bio na terapiji za EGID i za kojeg se smatra da nije odreagovao na istu ili da je refraktoran ili je imao recidivnu terapiju na EGID, koja obuhvata davanje terapeutski efektivne količine antitela protiv IL-13, ili njegovog fragmenta koji se vezuje za antigen, za upotrebu ovog pronalaska, subjektu. Subjekat je poželjno humani subjekat koji pokazuje najmanje jedan simptom ili indikaciju povezanu sa EoE, EG, ED, EI, EJ, ili EC. Određenije, u ovim načinima ostvarivanja, subjekat je imao recidivnu reakciju na terapiju steroidima ili je refraktoran, npr., terapiju flutikazonom, budesonidom, i ciklsonidom, uključujući povezane molekule, npr., tautomere, analoge, derivate prethodno pomenutih steroidnih agenasa. ;Poznati su primeri reprezentativni primera kongenera flutikazona, budesonida, i ciklsonida, i njima sličnih, npr., preko PUBCHEM baze podataka o jedinjenjima. ;[0139] Postupci za identifikaciju refraktornih subjekata su poznati u struci. Na primer, subjekti koji nemaju značajan klinički odgovor na glukokortikoide u dozi od 20 do 80 mg/dan (konkretnije između 40 do 60 mg/dan) u periodu od 30 dana za oralnu terapiju ili 7 do 10 dana za intravensku terapiju smatraju se refraktornim na steroide. Značajan klinički odgovor steroidnih agenasa u lečenju eozinofilnih poremećaja može se odrediti patološki, histološki ili klinički. Takvi postupci mogu uključivati laboratorijske studije, endoskopsku analizu, analizu stolice, studije snimanja (npr. putem računarske tomografije (CT) enterografije, magnetne rezonance (MR) enterografije ili specijalizovanih serija malog creva) ili slično. ;;2. Određivanje efikasnosti lečenja ;[0140] Prema drugim aspektima ovog otkrivanja, upotrebe za lečenje EoE-a vezane su za određivanje efikasnosti terapije. U okviru ovog ostvarivanja, subjekat prima kompoziciju koja sadrži terapeutski efikasnu količinu antitela protiv IL-13, ili njegovog fragmenta koji se vezuje za antigen, za upotrebu prema ovom pronalasku, a promena u markeru povezanom s EoE-om se prati pre i/ili posle terapije. ;Terapija se smatra efikasnom ako je barem jedan marker povezan sa EoE-om (npr. broj eozinofila u jednjaku, eotaksin-3, IgE, itd.) smanjen u određeno vreme nakon primene kompozicije, u poređenju sa nivoom markera kod subjekta pre primene. U okviru ovog ostvarivanja, smanjenje od barem 40%, barem 50%, barem 60%, barem 70%, barem 80%, barem 90%, barem 95% ili više u nivou markera nakon lečenja kompozicijom koja sadrži IL-13 antitelo, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, u poređenju sa nivoom markera pre lečenja kompozicijom (ili lečenja placebom) označava da je terapija efikasna. ;[0141] U jednom načinu ostvarivanja, upotreba antitela protiv IL-13, ili njegovog fragmenta koji se vezuje za antigen, za upotrebu prema ovom otkrivanju obuhvata određivanje parametra povezanog sa EoE koji je izabran iz grupe koju čine: (a) učestalost/ozbiljnost kliničkih simptoma disfagije procenjuje se pomoću rezultata dnevnika simptoma (DSD); (b) maksimalan broj eozinofila u jednjaku (ćelije/hpf); (c) rezultati srednjeg EEsAI PRO; (d) globalna procena ozbiljnosti bolesti od strane subjekta; (e) globalna procena ozbiljnosti bolesti od strane lekara; i (f) broj i/ili ozbiljnost nepoželjnih događaja povezanih sa terapijom (TEAE), koji su detaljnije opisani u nastavku. ;[0142] U jednom načinu ostvarivanja, srednji broj ezinofila u jednjaku određuje se kod subjekta i pre i posle terapije antitelom, ili njegovim delom koji se vezuje za antigen, kako bi se utvrdila reakcija na terapiju. Broj eozinofila može se proceniti korišćenjem bilo kojih postupaka poznatih stručnjaku u oblasti, na primer, ali bez ograničenja na histologiju, protočnu citometriju. Pogledajte, američke patentne prijave br.2013/0096096 i 2009/0181099 i Rodrigo et al. (The American Journal of Gastroenterology 103, 435-442 (2008)). U jednom načinu ostvarivanja, broj eozinofila u jednjaku se meri iz najmanje jednog, najmanje dva, najmanje 3, najmanje 4, najmanje 5, najmanje 6, najmanje 7, najmanje 8, najmanje 9, najmanje 10, najmanje 15, najmanje 20, najmanje 25, najmanje 30, ili više inflamiranih polja velikog uvećanja u jednjaku. U jednom načinu ostvarivanja, broj eozinofila može se meriti bilo kojim od komercijalno dostupnih kompleta. ;[0143] U jednom načinu ostvarivanja, srednji broj eozinofila u jednjaku u najmanje 5 upalnih polja velikog uvećanja (HPF) određuje se kod subjekta pre terapije antitelom, ili njegovim delom koji se vezuje za antigen. U jednom načinu ostvarivanja, broj eozinofila veći od 15 ćelija/HPF ukazuje da subjekat ima EoE. Tipično, srednji broj eozinofila u jednjaku kod subjekata sa EoE-om je između 50-200 ćelija/HPF, između 80-150 ćelija/HPF, a posebno između 90-125 ćelija/HPF. U srodnim načinima ostvarivanja, broj između 15-40 ćelija/HPF ukazuje na blagi stepen/ozbiljnosti EoE-a, broj između 41-80 ćelija/HPF ukazuje na umereni stepen/ozbiljnost EoE-a, a broj veći od 80 ćelija/HPF ukazuje na visoki stepen/ozbiljnost EoE-a. ;[0144] U jednom načinu ostvarivanja, srednji broj eozinofila u jednjaku u najmanje 5 upalnih polja velikog uvećanja (HPF) određuje se kod subjekta, kako pre (osnovna vrednost) tako i posle (post-lečenje) terapije antitelom, ili njegovim delom koji se vezuje za antigen, kako bi se utvrdila reakcija na terapiju. U jednom načinu ostvarivanja, smanjenje srednjeg broja eozinofila u jednjaku na nivou post-lečenja u poređenju s nivoom pre-lečenja ukazuje na efikasnost terapije. U ovim načinima ostvarivanja, osnovna vrednost srednjeg broja eozinofila u jednjaku kod subjekata sa EoE-om je između 50-200 ćelija/HPF, između 80-150 ćelija/HPF, ili poželjno između 90-125 ćelija/HPF. U jednom načinu ostvarivanja, postlečenje srednjeg broja eozinofila u jednjaku između 0-85 ćelija/HPF, poželjno između 10-60 ćelija/HPF, a posebno poželjno između 15-40 ćelija/HPF, ukazuje na odgovor na terapiju. ;[0145] U jednom načinu ostvarivanja, najviši broj ezofagealnih eozinofila kod najmanje 5 upalnih polja velikog uvećanja (HPF) u jednjaku se određuje kod subjekta, i pre davanja antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen (osnovna linija),i nakon davanja (post-lečenje), pri čemu je smanjenje maksimalnog broja eozinofila u jednjaku posle lečenja u poređenju sa osnovnom vrednošću pokazatelj efikasnosti terapije. U jednom načinu ostvarivanja, osnovna vrednost maksimalnog broja eozinofila u jednjaku kod subjekata sa EoE-om je između 18-389 ćelija/HPF, između 40-160 ćelija/HPF, ili između 70-140 ćelija/HPF. U jednom načinu ostvarivanja, post-lečenje maksimalnog broja eozinofila u jednjaku između 0-157 ćelija/HPF, poželjno između 10-70 ćelija/HPF, a posebno poželjno između 14-40 ćelija/HPF, ukazuje na odgovor na terapiju. ;[0146] U drugom načinu ostvarivanja, ocenjivanje kliničkih simptoma disfagije kod subjekta vrši se kako pre davanja antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen (osnovna linija), tako i nakon primene (post-lečenje), pri čemu smanjenje kliničkih simptoma disfagije posle lečenja u poređenju sa osnovnom vrednošću ukazuje na efikasnost terapije. Klinički simptomi disfagije uključuju, na primer, bol prilikom gutanja (odinofagija), nemogućnost gutanja, osećaj da hrana ostaje zaglavljena u grlu ili grudima ili iza grudne kosti (sternum), lučenje pljuvačke, regurgitacija, česta gorušica, kiselina koja se vraća, neočekivani gubitak težine, kašalj ili gušenje prilikom gutanja, promukli/nečujni govor, itd. Klinički simptomi disfagije mogu da se procene pomoću bilo kojih postupaka poznatih stručnjaku iz ove oblasti. Pogledajte, Cheung et al. (J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 37:498-503 (2003)) i Furata et al. ;(Gastroenterology; 133:1342-1363 (2007)). U jednom načinu ostvarivanja, klinički simptomi disfagije ocenjuju se rezultatom upitnika simptoma disfagije (DSQ) kod pacijenta. Postupci određivanja DSQ rezultata poznati su u struci. Pogledajte, na primer, američku patentnu prijavu pod brojem 2016/0078186 i Delton et al. (Aliment Pharmacol Ther., 38(6):634-642 (2013)). Predstavljen je reprezentativni postupak za određivanje DSQ u odeljku Primeri u nastavku. ;[0147] U drugom načinu ostvarivanja, postizanje srednjeg kompozitnog rezultata u dnevniku simptoma disfagije kod subjekta i pre davanja antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen (osnovna linija), i posle davanja (post-lečenje), se izvodi, pri čemu smanjenje rezultata posle lečenja u poređenju sa osnovnom vrednošću ukazuje na efikasnost terapije. U jednom načinu ostvarivanja, srednji kompozitni rezultat u dnevniku simptoma disfagije veći od 5 ukazuje da subjekat ima EoE. U jednom načinu ostvarivanja, osnovna vrednost srednjeg kompozitnog rezultata u dnevniku simptoma disfagije kod subjekata sa EoE-om pre terapije je između 5-50, između 19-40 ili između 25-35. U jednom načinu ostvarivanja, osnovna vrednost između 5-15 ukazuje na blagi stepen/ozbiljnost EoE-a, vrednost između 16-25 ukazuje na umereni stepen/ozbiljnost EoE-a, a vrednost >25 ukazuje na visoki stepen/ozbiljnost EoE-a. U jednom načinu ostvarivanja, rezultat posle lečenja između 0 i 40, poželjno između 6 i 32, a posebno poželjno između 10 i 20, ukazuje na efikasno lečenje. Kod subjekata koji imaju EoE, a kod kojih je terapija steroidima neuspešna, osnovna vrednost može biti između 5-50, između 19-40 ili 25-35; a rezultat posle lečenja između 0-40, poželjno između 10-24, a posebno poželjno između 14-18, ukazuje na odgovor na terapiju. ;[0148] U drugom načinu ostvarivanja, postizanje indeksa dejstva eozinofilnog ezofagitisa (EEsAI ili EoEAI) može da se izmeri i pre lečenja i posle lečenja. EEsAI može da se oceni pomoću postupaka poznatih stručnjaku iz ove oblasti. Pogledati američku patentnu objavu br.2015/0017176 i Schoepfer et al. ;(Gastroenterology, 147(6):1255-66 (2014)). Pogledati takođe recenziju od Schoepfer et al. (Digestive Diseases, Vol.32, No.1-2 (2014)), koja opisuje višeparametarski pristup određivanju EEsAI, koje uključuje, određivanje (a) simptoma, (b) kvaliteta života, (c) endoskopije, (d) histologije, (e) markera iz krvi, i (f) tehnološku ocenu, npr., ENDOFLIP. Slična tehnika je kao primer data u odeljku Primeri. ;[0149] U jednom načinu ostvarivanja, rezultat sa osnovne linije >10 znači da subjekat ima EoE. Obično, EEsAI kod EoE subjekata je između 5-100, između 30-90, ili između 40-70. U jednom načinu ostvarivanja, EEsAI rezultat između 0-20 znači umereni stepen/ozbiljnost EoE, rezultat između 21-40 znači umereni stepen/ozbiljnost EoE, a rezultat >41 znači visok stepen/ozbiljnost EoE. ;[0150] U drugom načinu ostvarivanja, određivanje EEsAI kod subjekta i pre davanja antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen (osnovna linija), i posle davanja (post-lečenje), se izvodi, pri čemu je je smanjenje EEsAI posle lečenja u poređenju sa osnovnom linijom pokazatelj efikasnosti terapije. U ovim postupcima, nivo nakon lečenja između 5 i 90, poželjno između 10 i 60, a posebno poželjno između 20 i 40, ukazuje na odgovor na terapiju. Kod subjekata sa EoE-om koji su refraktorni na steroide, osnovni nivo je između 5-100, između 30-90, ili poželjno između 40-70, a nivo nakon lečenja između 5 i 90, poželjno između 20 i 50, a posebno poželjno između 30 i 40, ukazuje na odgovor na terapiju. Generalno, smanjenje EEsAI ispod 40 znači značajno efikasno lečenje. ;[0151] U drugom načinu ostvarivanja, određuje se endoskopski referentni rezultat (EREFS). EREF rezultat može da se oceni pomoću postupaka poznatih stručnjaku iz ove oblasti, na primer, ali bez ograničenja na merenje zapaljenja i ponovno modelovanje ezofagealnih karakteristika. Pogledati američku patentnu prijavu br.2015/0017176 i van Rhijn et al. (Endoscopy 46(12): 1049-55 (2014)). Jedan reprezentativni postupak za merenje EREF rezultata je dat u primerima u nastavku. Osnovna vrednost EREF rezultata kod subjekata sa EoE-om je između 4-10, između 5-10, ili između 7-9. U jednoj varijanti, rezultat EREF-a između 0-4 označava blagi stepen/ozbiljnost EoE-a, rezultat između 4-7 označava umereni stepen/ozbiljnost EoE-a, a rezultat >7 označava visoki stepen/ozbiljnost EoE-a. ;[0152] U drugom načinu ostvarivanja, određivanje EREF kod subjekta i pre davanja antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen (osnovna linija), i nakon davanja (post-lečenje), se izvodi, pri čemu je smanjenje EREF nakon terapije u poređenju sa osnovnom linijom pokazatelj efikasnosti lečenja. U ovim postupcima, osnovna linija je između 4-10, između 5-10, ili poželjno >9. U jednom od načina ostvarivanja, nivo nakon terapije između 3 i 8, poželjno između 4 i 7, a posebno poželjno <5,5, ukazuje na odgovor na terapiju. ;[0153] U jednom načinu ostvarivanja, nivo sa osnovne linije EREF specifičnog za zapaljenje je između 4-8, između 5-8, ili >5. U drugom načinu ostvarivanja, nivo zapaljenja specifičnog za EREF posle lečenja između 1 i 6, poželjno između 2 i 5, a naročito poželjno <3,0, je pokazatelj reakcije na lečenje. U drugom načinu ostvarivanja, nivo sa osnovne linije EREF specifičnog za ponovno modelovanje je između 2-5, između 3-4, ili >2,5. U jednom načinu ostvarivanja, nivo posle lečenja EREF-a specifičnog za zapaljenje između 2 i 4, poželjno između 2.2 i 3.1, a naročito poželjno <3,0 je pokazatelj odgovora na lečenje. ;[0154] U drugom načinu ostvarivanja, određena je globalna ocena subjekata ozbiljnosti bolesti. ;[0155] U drugom načinu ostvarivanja, globalna ocena lekara ozbiljnosti bolesti se određuje. Opet u drugom načinu ostvarivanja, kombinacija globalne ocene subjekata ozbiljnosti bolesti i globalne ocena lekara ozbiljnosti bolesti se određuje. Globalne ocene terapije bolesti EoE dobro su poznate u literaturi. Na primer, Schoepfer et al. (The American Journal of Gastroenterology 110, 402-414 (2015)) opisuju postupak koji uključuje procene gastroenterologa (PhysGA), koje uključuju analizu uzoraka biopsije nakon ezofagogastroduodenoskopije, sa rezultatima izdatim na Likertovoj skali od 0 do 10 na osnovu istorije pacijenta i endoskopskih i histoloških nalaza. Druga globalna procena ozbiljnosti simptoma EoE od strane pacijenata (PatGA) sprovedena je paralelno, koja je takođe imala rezultat na Likertovoj skali koja se kreće od 0 (neaktivno) do 10 (najaktivnije). Linearna regresija i analiza varijanse koristile su se kako bi se kvantifikovalo koliko varijacije u ozbiljnosti simptoma EoE i endoskopskih i histoloških nalaza doprinose ukupnoj proceni, koja je prikazana kao individualni rezultati. Slična tehnika data je u primerima u nastavku. ;[0156] U drugom načinu ostvarivanja, određivanje ocene ozbiljnosti bolesti kod subjekta određuje se kod subjekta kako pre primene antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen (osnovna linija), tako i nakon primene (post-lečenje), pri čemu smanjenje ocene subjekta o ozbiljnosti bolesti u poređenju sa osnovnom linijom ukazuje na efikasnost lečenja. U jednom načinu ostvarivanja, rezultat sa osnovne linije >1 ukazuje da subjekat ima EoE. U drugom načinu ostvarivanja, rezultat sa osnovne linije između 2-9, između 3-8, ili >5 ukazuje da subjekat ima EoE. Dalje, rezultat između 1-3 označava blagi stepen/ozbiljnost EoE, između 4-7 označava umereni stepen/ozbiljnost EoE, a rezultat >7 označava visoki stepen/ozbiljnost EoE. Nakon lečenja, nivo između 0 i 9, poželjno između 2 i 6, a posebno poželjno <3, ukazuje na odgovor na lečenje. ;[0157] U drugom načinu ostvarivanja, određivanje ocene ozbiljnosti bolesti od strane lekara određuje se kod subjekta kako pre primene antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen (osnovna linija), tako i nakon primene (post-lečenje), pri čemu smanjenje ocene ozbiljnosti bolesti od strane lekara u poređenju s osnovnom linijom ukazuje na efikasnost lečenja. U jednom načinu ostvarivanja, rezultat lekara >2 znači da subjekat ima EoE. Osnovna linija rezultata lekara kod subjekata sa EoE je između 3-10, između 3-9, ili >6. Dalje, rezultat između 1-3 označava blagi stepen/ozbiljnost EoE, između 4-7 označava umereni stepen/ozbiljnost EoE, a rezultat >7 označava visoki stepen/ozbiljnost EoE. Nakon lečenja, nivo između 0 i 8, poželjno između 2 i 6, a posebno poželjno <3,3, ukazuje na odgovor na lečenje. ;[0158] U srodnim načinima ostvarivanja, kompozit (kompozitni rezultat) rezultata subjekta i rezultat lekara pre davanja kompozicije (post-lečenje), pri čemu smanjenje srednjeg rezultata nakon lečenja u poređenju s osnovnom linijom ukazuje na efikasnost lečenja. U jednom načinu ostvarivanja, osnovna linija srednjeg rezultata je između 2 i 20, između 6 i 18, ili >11. Nakon lečenja, srednji rezultat između 0 i 17, poželjno između 4 i 12, a posebno poželjno <6,3, ukazuje na efikasan odgovor na lečenje. ;[0159] Kao što će stručnjaku iz ove oblasti biti jasno, povećanje ili smanjenje biomarkera povezanog sa EoE može da se odredi poređenjem (i) nivoa biomarkera izmerenog kod subjekta u definisanom vremenskom trenutku nakon primene kompozicije koja sadrži IL-13 antitelo, ili njegov deo koji se vezuje za antigen, sa (ii) nivoom biomarkera izmerenog kod pacijenta pre primene kompozicije koja sadrži IL-13 antitelo, ili njegov deo koji se vezuje za antigen (tj. "merenje sa osnovne linije "). Definisana vremenska tačka kada se meri biomarker može biti, na primer, oko 4 sata, 8 sati, 12 sati, 1 dan, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 8 dana, 9 dana, 10 dana, 15 dana, 20 dana, 35 dana, 40 dana, 50 dana, 55 dana, 60 dana, 65 dana, 70 dana, 75 dana, 80 dana, 85 dana ili više nakon primene kompozicije koja sadrži IL-13 antitelo, ili njegov deo koji se vezuje za antigen. ;[0160] Prema određenim načinima ostvarivanja prema ovom otkrivanju, subjekat može pokazati smanjenje nivoa jednog ili više od IgE i/ili eotaksin-3 nakon primene kompozicije koja sadrži antitelo protiv IL-13, ili njegov deo koji se vezuje za antigen. Na primer, oko prvog dana, četvrtog dana, osmog dana, petnaestog dana, dvadeset i drugog dana, dvadeset i petog dana, dvadeset i devetog dana, trideset šestog dana, četrdeset trećeg dana, pedesetog dana, pedeset sedmog dana, šezdeset četvrtog dana, sedamdeset prvog dana ili osamdeset petog dana nakon primene prve, druge, treće ili četvrte doze kompozicije koja sadrži oko 75 mg do oko 600 mg antitela protiv IL-13 (npr., RPC4046), subjekat, prema ovom otkrivanju, može pokazati smanjenje eotaksin-3 od oko 1%, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ili više u odnosu na osnovnu liniju (gde je "osnovna linija" definisana kao nivo eotaksina-3 u subjektu neposredno pre prve primene). Slično tome, oko prvog dana, četvrtog dana, osmog dana, petnaestog dana, dvadeset i drugog dana, dvadeset i petog dana, dvadeset i devetog dana, trideset šestog dana, četrdeset trećeg dana, pedesetog dana, pedeset sedmog dana, šezdeset četvrtog dana, sedamdeset prvog dana ili osamdeset petog dana nakon primene prve, druge, treće ili četvrte doze kompozicije koja sadrži oko 75 mg do oko 600 mg antitela protiv IL-13 (npr., RPC4046), subjekat, prema ovom otkrivanju, može pokazati smanjenje IgE od oko 1%, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ili više u odnosu na osnovnu liniju (gde je "osnovna linija" definisana kao nivo IgE u subjektu neposredno pre prve primene). ;[0161] Ovo otkrivanje takođe uključuje postupke za određivanje da li je subjekat pogodan za terapeutsku upotrebu ovog pronalaska sa kompozicijom koja uključuje antitelo protiv IL-13, ili njegov deo koji se vezuje za antigen. Na primer, ako pojedinac, pre nego što primi kompoziciju koja uključuje antitelo protiv IL-13, ili njegov deo koji se vezuje za antigen, pokazuje nivo EoE-povezanog biomarkera koji ukazuje na bolesno stanje, pojedinac je stoga identifikovan kao odgovarajući pacijent za koga bi primena kompozicije ovog otkrivanja (kompozicije koja uključuje antitelo protiv IL-13 ili njegov deo koji se vezuje za antigen) bila korisna. U sličnim načinima ostvarivanja, ovo otkrivanje uključuje antitelo protiv IL-13, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, za upotrebu u tretiranju odgovarajućih subjekata, gde odgovarajući subjekat može biti podložniji EoE-u, na primer, zbog alergije na hranu ili atopijske bolesti. Na primer, ovo otkrivanje uključuje primene koje obuhvataju davanje antitela protiv IL-13, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen, subjektima koji imaju alergiju na hranu, atopijski dermatitis, astmu, alergijski rinitis ili alergijski konjunktivitis. U drugom primeru, ovo otkrivanje uključuje primene koje obuhvataju davanje antitela protiv IL-13, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen, subjektima koji imaju nasledne poremećaje vezivnog tkiva, kao što su Marfanov sindrom, Loeys-Dietz sindrom, hiperfleksibilni Ehlers-Danlos sindrom (EDS) ili sindrom hiperfleksibilnih zglobova (JHS). Takve populacije subjekata mogu imati povećan nivo EoE-povezanog biomarkera. ;[0162] Prema određenim primernim načinima ostvarivanja, pojedinac može biti identifikovan kao dobar kandidat za anti-IL-13 terapija ako pojedinac pokazuje jedan ili više sledećih: (i) nivo eotaksina-3 veći od oko 30 pg/ml, veći od oko 40 pg/ml, veći od oko 50 pg/ml, veći od oko 100 pg/ml, veći od oko 1500 pg/ml, veći od oko 200 pg/ml, veći od oko 250 pg/ml, veći od oko 300 pg/ml, veći od oko 350 pg/ml, veći od oko 400 pg/ml, veći od oko 450 pg/ml, ili veći od oko 500 pg/ml; ili (ii) nivo serumskog IgE veći od oko 114 kU/L, veći od oko 150 kU/L, veći od oko 500 kU/L, veći od oko 1000 kU/L, veći od oko 1500 kU/L, veći od oko 2000 kU/L, veći od oko 2500 kU/L, veći od oko 3000 kU/L, veći od oko 3500 kU/L, veći od oko 4000 kU/L, veći od oko 4500 kU/L, ili veći od oko 5000 kU/L; ili (iii) 15 eozinofila po polju velikog uvećanja u jednjaku subjekta. Dodatni kriterijumi, kao što su drugi klinički pokazatelji EoE (npr., zadebljanje zida jednjaka i alergija na hranu koja ukazuje na EoE), mogu se koristiti u kombinaciji sa bilo kojim od navedenih EoE-povezanih biomarkera kako bi se identifikovao pojedinac kao pogodan kandidat za anti-IL-13 terapiju, kako je opisano bilo gde u ovom tekstu. ;[0163] U drugim načinima ostvarivanja, postupci dijagnostike mogu biti olakšani snagom analize ekspresije gena. Čipovi koji se koriste u analizi ekspresije gena i markeri koji su specifični za EGID poznati su u struci, na primer, u američkim patentima br.2015/0045334 i 2014/0286896. ;[0164] Kako se ovde koristi, "eozionofilna infiltracija" se odnosi na prisustvo eozinofila u organu ili tkivu, uključujući krv, jednjak, želudac, duodenum, ileum, debelo crevo kod subjekta. U kontekstu ovog otkrivanja, pojam "eozinofilna infiltracija" odnosi se na prisustvo eozinofila u sluznici regiona gastrointestinalnog trakta uključujući, ali bez ograničenja na jednjak, želudac, ileum, duodenum, kolon, itd. Eozinofilna infiltracija može biti analizirana, na primer, u biopsiji tkiva subjekta koji pati od eozinofilnog poremećaja. Konkretnije, dijagnoza se postavlja na osnovu biopsije tkiva subjekta koji pati od EGID izabranih iz grupe koja se sastoji od EoE, EG, ED, EJ, EI i EC. Tkiva koja su korisna u biopsiji uključuju, na primer, jednjak, creva, duodenum, jejunum, ileum, kolon, ili njihovu kombinaciju. Ostali uzorci tkiva, na primer, organi i obloge gastrointestinalnog trakta, takođe mogu biti opciono i/ili dodatno korišćeni. ;[0165] Prema određenim načinima ostvarivanja, "eozionofilna infiltracija" se odnosi na prisustvo ≥ 15 eozinofila po polju velikog uvećanja (HPF) u jednjaku. Pojam "polje velikog uvećanja" odnosi se na standardno ukupno mikroskopsko uvećanje od 200 puta (ili više) koji se koristi za posmatranje eozinofila u tkivu, na primer, u jednjaku subjekta. Konkretnije, HPF se odnosi na standardno ukupno mikroskopsko uvećanje od 400 puta. ;[0166] U određenim načinima ostvarivanja, "eozionofilna infiltracija" uključuje infiltraciju u tkivo leukocita, na primer limfocita, neutrofila i mastocita, u tkivo, npr. u jednjaku, može se detektovati pomoću markera na površini ćelija kao što su markeri specifični za eozinofile (npr. CD11cLow/Neg, SiglecF+, F4/80+, EMR1+, Siglec 8+ i MBP2+), markeri specifični za makrofage (npr. CD11b+, F4/80+, CD14+, EMR1+ i CD68+), markeri specifični za neutrofile (npr. CD11b+, Ly6G+, Ly6C+, CD11b+ i CD66b+) i markeri specifični za T-ćelije (npr. CD3+ CD4+ CD8+). ;[0167] Kako se ovde koristi, smanjenje srednjih vrednosti eozinofila tako što se broj eozinofila i drugih leukocita meri u određenom tkivu/mestu od značaja, npr. jednjaku, crevima, dvanaestopalačnom crevu, jejunumu, ileumu i/ili debelom crevu kod subjekta sa EGID-om. Kod tretiranih subjekata upoređuje se smanjenje broja eozinofila i/ili leukocita u odnosu na istog ili ekvivalentnog subjekta koji nije tretiran inhibitorom IL-13, npr. IL-13 antitelom ili njegovim delom koji se vezuje za antigen. U ovim načinima ostvarivanja, lečenje kompozicijama ovog otkrivanja dovodi do neto smanjenjem broja eozinofila i/ili leukocita u tkivu/mestu za barem 5%, barem 10%, barem 20%, barem 50%, barem 70%, barem 80%, barem 90%, ili barem 99% u poređenju sa netretiranim subjektima. ;[0168] Određenije, pri čemu EGID je EoE, lečenje kompozicijama ovog otkrivanja dovodi do neto smanjenjem broja eozinofila i/ili leukocita u jednjaku od barem 5%, barem 10%, barem 20%, barem 50%, barem 70%, barem 80%, barem 90%, ili barem 99% u poređenju sa netretiranim subjektima. ;[0169] U određenim načinima ostvarivanja, smanjenje eozinofilne infiltracije znači otkrivanje manje od 50 eozinofila po polju velikog uvećanja, odnosno manje od 30 eozinofila, manje od 20 eozinofila, manje od 15 eozinofila, manje od 10 eozinofila, manje od 8 eozinofila ili manje od 6 eozinofila po polju velikog uvećanja (HPF) u biopsiji tkiva/mesta od značaja. U načinima ostvarivanja povezanim sa terapijom EGID, smanjenje eozinofilne infiltracije znači otkrivanje manje od 15 eozinofila, manje od 12 eozinofila, manje od 10 eozinofila, manje od 8, ili manje od 6 eozinofila po HPF u biopsiji GI tkiva, na primer, epitelnog sluzokožnog sloja jednjaka. U određenim načinima ostvarivanja, smanjenje eozinofilne infiltracije znači da nema detektovanih eozinofila u sluzokoži jednjaka kod subjekta. ;[0170] U jednom načinu ostvarivanja, subjekat koji je lečen IL-13 antitelom, ili njegovim delom koji se vezuje za antigen, procenjuje se u različitim vremenskim tačkama koristeći niz specifičnih i globalnih markera. Specifični marker može biti biomarker ili fiziološki marker opisan ranije. Kako je detaljno opisano u odeljku sa primerima, promena u srednjim i/ili maksimalnim nivoima markera između osnovne linije (t=0) i tačke od značaja (t=ti) omogućava prognoziranje i preporuku za dalje praćenje. Na primer, prognoza terapije može biti opisana kao dobra ili povoljna u zavisnosti od smanjenja markera specifičnih za EoE. U ovom scenariju, na osnovu primećenog nivoa smanjenja od barem 30%, barem 40%, barem 50%, barem 60%, barem 70%, barem 80%, barem 90%, barem 95% ili više u nivou markera nakon lečenja, subjektu bi se preporučilo da nastavi terapiju terapijskim agensima. ;[0171] Dodatno, povezani postupci ovog otkrivanja obezbeđuju postupke za praćenje subjekata koji prolaze terapiju za EoE u skladu sa pronalaskom koji obuhvata određivanje parametra pre i posle terapije. Reprezentativni primeri takvih parametara uključuju smanjenje pomenutih fizioloških markera ili biomarkera EGID. U drugim načinima ostvarivanja, parametar je izabran iz globalne ocene ozbiljnosti bolesti kod subjekta; globalne ocene lekara o ozbiljnosti bolesti; subjektivne globalne procene subjekta (na primer, na osnovu ocene dobrobiti); ocene histologije i stadijuma prilagođene rezultatima bolesti; broja i ozbiljnosti neželjenih događaja vezanih za terapiju (TEAE) (zajednički nazvani "makroskopske procene"). ;[0172] U prethodno pomenutim načinima ostvarivanja koji se odnose na praćenje terapije EoE na osnovu makroskopskih ocena, smanjenje post-lečenja od najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50%, najmanje 60%, najmanje 70%, najmanje 80%, najmanje 90%, najmanje 95% ili više u proceni ozbiljnosti bolesti kod subjekta/lekara, rezultatima histologije/stadijuma ili broju neželjenih događaja povezanih sa lekom (TEAE) u poređenju sa nivoima pre lečenja pokazuje efikasnu terapiju. Isto tako, povećanje posle lečenja od najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50%, najmanje 60%, najmanje 70%, najmanje 80%, najmanje 90%, najmanje 1 puta, najmanje 1,2 puta, najmanje 1,5 puta, najmanje 1,8 puta, najmanje 2,0 puta, najmanje 2,5 puta, najmanje 3,0 puta ili više u rezultatima poboljšanja i/ili blagostanja u poređenju sa onima dobijenim pre lečenja ukazuje na efikasnu terapiju. ;;B. Astma ;[0173] Astma je hronični upalni poremećaj disajnih puteva koju karakteriše šištanje, otežano disanje, stezanje u grudima i kašalj. Astma pogađa oko 20 miliona ljudi u Sjedinjenim Američkim Državama, i oko 75% pacijenata sa astmom su odrasli. Od odraslih pacijenata sa astmom, oko 60% ima blagu bolest, oko 20% ima umerenu bolest, dok preostalih 20% ima tešku bolest. ;[0174] Interleukin-13 (IL-13) se smatra ključnim u patogenezi astme kod ljudi, jer su povišeni nivoi IL-13 prisutni u plućima pacijenata sa astmom, a ovi nivoi su u korelaciji sa ozbiljnošću bolesti. Takođe, povećan IL-13 je prisutan i u ispljuvku i u biopsijama pluća pacijenata sa umerenom do teškom astmom koji su tretirani inhaliranim kortikosteroidima (ICS) ili sistemskim kortikosteroidima i nastavljaju da imaju simptome. Štaviše, genetski polimorfizmi za IL-13 kod ljudi povezani su sa astmom i atopijom (alergijskom preosetljivošću). IL-13 se vezuje za dva receptora, IL 13Rα1 i IL 13Ra2. IL-13 je dobro validirana meta za astmu jer je efikasnost pokazana korišćenjem različitih sredstava antagonizma IL-13 u višestrukim pretkliničkim modelima astme. ;[0175] Antitela, ili delovi vezivanja za antigen, za korišćenje u ovom otkrivanju, mogu se koristiti samostalno ili u kombinaciji radi tretiranja EoE. Trebalo bi da se ima u vidu da antitela ovog otkrivanja ili delovi vezivanja za antigen mogu biti korišćeni samostalno ili u kombinaciji sa dodatnim agensima, na primer, terapeutskim agensima, pri čemu dodatne agense bira stručnjak iz oblasti za njihovu namenu. Na primer, dodatni agens može biti terapeutski agens koji je priznat kao koristan za lečenje bolesti ili stanja koje tretira antitelo ovog otkrivanja. Dodatni agens takođe može biti agens koji pruža korisno svojstvo terapijskoj kompoziciji, na primer, agens koji utiče na viskoznost kompozicije. ;[0176] Dalje bi trebalo da se ima u vidu da su kombinacije koje treba uključiti u ovaj pronalazak one koje su korisne za svoju namenu. Agensi navedeni u nastavku su ilustrativni i ne treba ih shvatiti kao ograničenje. Kombinacije koje čine deo ovog pronalaska mogu uključivati antitela za upotrebu ovog pronalaska i barem jedan dodatni agens iz navedenih listi. Kombinacija takođe može uključivati više od jednog dodatnog agensa, na primer, dva ili tri dodatna agensa, ako je kombinacija takva da formirana kompozicija može obavljati svoju namenu. ;[0177] Kombinovana terapija može da uključuje antitelo protiv IL-13, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, za upotrebu ovog pronalaska, zajednički formulisano sa, i/ili koje se zajednički primenjuje sa jednim ili više dodatnih terapijskih agenasa, na primer, jednim ili više inhibitora citokina i faktora rasta, imunosupresivima, anti-inflamatornim agensima (na primer, sistemskim anti-inflamatornim agensima), anti-fibrotičnim agensima, inhibitorima metabolizma, inhibitorima enzima, i/ili citotoksičnim ili citostatičnim agensima, kako je detaljnije opisano ovde. ;[0178] Primeri poželjnih dodatnih terapijskih agenasa koji mogu istovremeno da se daju i/ili zajednički formulišu sa antitelom protiv IL-13, ili njegovim fragmentom koji se vezuje za antigen, za upotrebu ovog pronalaska, uključuju, ali bez ograničenja na, jedan ili više od sledećeg: inhalirane steroide; betaagoniste, na primer, kratkodelujuće ili dugodelujuće beta-agoniste; antagoniste leukotriena ili receptora leukotriena; kombinovane lekove poput ADVAIR-a; inhibitore IgE-a, na primer, anti-IgE antitela (na primer, XOLAIR); inhibitore fosfodiesteraze (na primer, inhibitori PDE4); ksantine; antiholinergične lekove; agense koji stabilizuju mastocite poput kromolina; inhibitore IL-4; inhibitore IL-5; inhibitore eotaksina/CCR3; antagoniste histamina ili njegovih receptora, uključujući H1, H2, H3 i H4, i antagoniste prostaglandina D ili njegovih receptora (DPI i CRTH2). Takve kombinacije mogu se koristiti za lečenje astme i drugih respiratornih poremećaja. Dodatni primeri terapijskih agenasa koji mogu istovremeno da se daju i/ili istovremeno formulišu sa antitelom protiv IL-13, ili njegovim fragmentom koji se vezuje za antigen, za upotrebu ovog pronalaska, uključuju jedan ili više od sledećeg: antagoniste TNF-a (na primer, rastvorljivi fragment TNF receptora, na primer, ljudski TNF receptor p55 ili p75 ili njihovi derivati, na primer, 75 kD TNFR-IgG (fuzioni protein TNF receptora od 75 kD, ENBREL)); antagoniste enzima TNF-a, na primer, inhibitore TNF konvertujućeg enzima (TACE); antagoniste muskarinskih receptora; antagoniste TGF-beta; interferon gama; perfenidon; citotoksične agense, na primer, metotreksat, leflunomid ili sirolimus (rapamicin) ili njihovi analozi, na primer, CCI-779; inhibitore COX2 i cPLA2; NSAIL; imunomodulatore; inhibitore p38, TPL-2, MK-2 i NFkB, među ostalima. ;[0179] Druge poželjne kombinacije su antiinflamatorni lekovi supresiva citokina (CSAID); antitela ili antagonisti drugih humanih citokina ili faktora rasta, na primer, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL-18, IL-21, IL-31, interferoni, EMAP-II, GM-CSF, FGF, EGF, PDGF, i endotelin-1, kao i receptori ovih citokina i faktora rasta. Antitela, ili njihovi delovi koji se vezuju za antigen, za upotrebu prema ovom pronalasku, mogu biti kombinovani sa antitelima za molekule na površini ćelija poput CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80 (B7.1), CD86 (B7.2), CD90, CTLA ili njihovim ligandima uključujući CD154 (gp39 ili CD40L). ;[0180] Poželjne kombinacije terapijskih agenasa mogu delovati na različitim tačkama u inflamatornom kaskadnom procesu; poželjni primeri uključuju antagoniste TNF-a poput himernih, humanizovanih ili humanih TNF antitela, D2E7 (PCT objava br. WO 97/29131), CA2 (Remicade™), CDP 571, i rastvorljive p55 ili p75 TNF receptore, njihove derivate, (p75TNFR1gG (Enbrel™) ili p55TNFR1gG (Lenercept), kao i inhibitore TNF konvertujućeg enzima (TACE); slično, inhibitori IL-1 (inhibitori interleukin-1 konvertujućeg enzima, IL-1RA itd.) mogu biti efikasni iz istog razloga. Ostale poželjne kombinacije uključuju Interleukin 4. Još jedna poželjna kombinacija su drugi ključni igrači astmatičnog odgovora koji mogu delovati paralelno sa, zavisno od ili u saradnji sa funkcijom IL-13; posebno poželjni su antagonisti IL-9, uključujući antitela na IL-9. Pokazano je da IL-13 i IL-9 imaju preklapajuće ali različite funkcije, i kombinacija antagonista za oba može biti najefikasnija. Još jedna poželjna kombinacija su anti-IL-5 antitela. Ostale poželjne kombinacije uključuju antagoniste hemokina uključujući MCP-1, MCP-4, eotaksine, RANTES, MDC, CCL-12 i CCL-17 (TARC), kao i receptore hemokina uključujući CCR2, CCR3, CCR4 i CXCR4. ;Međutim, kombinacije mogu uključivati antagoniste astmatičnih posrednika uključujući acidnu mamalijansku hitinazu, CRHT2, himazu, S1P1, S1P2, Tyk2, ROCKII, Stat6, p38, NFkB, fosfodiesterazu 4 (PDE-4), triptazu mastocita, NO, adenozin, IKK2, GATA3, ICAM-1, VCAM-1 i ICOS. ;[0181] Ovo otkrivanje je u nastavku ilustrovano primerima. ;;PRIMERI ;Primer 1: Ispitivanje efikasnosti rekombinantnog, humanizovanog, visoko-afinitetnog, selektivnog, monoklonalnog antitela protiv interleukina-13, za eozinofilni ezofagitis ;Uvod ;[0182] Stimulacija interleukinom (IL)-13 primarnih humanih ezofagealnih epitelnih ćelija indukuje ekspresiju eotaksina-3, proteina koji privlači eozinofile, i periostina, proteina adhezije ekstracelularne matrice. Ovi proteini indukovani IL-13 su prekomerno eksprimirani u tkivu jednjaka pacijenata sa eozinofilnim ezofagitisom (EoE), i snažno podstiču alergijsko zapaljenje. Antitelo protiv IL-13, RPC4046 (takođe poznato kao 13C5.5), vezuje se za humani tip IL-13 i varijantu sekvence IL-13, R110Q. Pokazano je da ovi citokini pojačavaju alergijsko zapaljenje kod ljudi. RPC4046 je visoko selektivan za IL-13 i ne vezuje se za druge citokine. ;;Ciljevi ;[0183] Efikasnost i sigurnost RPC4046 su procenjene u 2. fazi ispitivanja na pacijentima sa EoE. Osnovni cilj ispitivanja bio je da se opiše efekat RPC4046 na broj eozinofila u biopsijskim uzorcima jednjaka kod subjekata sa simptomatskim eozinofilnim ezofagitisom (EoE). Sekundarni ciljevi ispitivanja bili su da se opišu efekti RPC4046 na kliničke simptome EoE, efekti RPC4046 na endoskopske rezultate EoE, efekti RPC4046 na histološke nalaze jednjaka, kao i da se opiše sigurnost i tolerabilnost RPC4046, uključujući razvoj antitela na RPC4046. ;;Dizajn ispitivanja ;[0184] Sprovedeno je dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje, za određivanje doze u 40 centara u Severnoj Americi i Švajcarskoj. Pacijenti sa EoE (n=100, uzrasta 18-65 godina) su randomizovani na 180 mg (niska doza; ND) ili 360 mg (visoka doza; VD) RPC4046 ili PBO (1:1:1) u intravensku dozu u danu 1, praćeno supkutanim dozama nedeljno tokom 15 nedelja. Tabela 1 pruža sažetak demografskih podataka pacijenata. Ezofagealni eozinofilni brojevi su mereni iz biopsija tokom skrininga, u 16. nedelji, i na ranom prekidu, ako je primenjivo. Učestalost i ozbiljnost kliničkih simptoma disfagije su procenjivane korišćenjem Indeksa aktivnosti eozinofilnog ezofagitisa (EEsAI) i zabeležene u dnevniku simptoma (DSD), koji je sadržavao odgovore na standardni upitnik, iz kojeg je izračunat rezultat (Tabela 2). Bezbednost je praćena tokom celog istraživanja. Osnovni kriterijum bio je promena od osnovne linije (BL) do 16. nedelje u srednjem broju ezofagealnih eozinofila. Ispitivanje je bilo snabdeveno za primarni kriterijum. Sekundarni kriterijumi su uključivali srednju promenu od BL do 16. nedelje u učestalosti i ozbiljnosti kliničkih simptoma disfagije. ;;; ;; <a>Procenti su bazirani na broju randomizovanih subjekata. ;<b>ITT populaciju čine svi randomizovani subjekti koji su primali najmanje jednu dozu ispitivanog leka pri čemu je dodeljivanje terapije određeno prema randomizovanoj terapiji. ;<c>Populacija po protokolu predstavlja podskup iz ITT populacije sa visokom usklađenošću sa terapijom i bez bilo kakvih odstupanja od protokola u smislu isključivanja. ;<d>Bezbednosnu populaciju čine svi subjekti koji su primali dvostruko-slepi ispitivani lek. Analize bezbednosti će se izvoditi na ovoj populaciji u skladu sa najvišom SC dozom RPC4046 koju su zapravo primali. ;[0185] Dvostruko slepa faza je naknadno praćena otvorenim produžetkom (52 nedelje), pri čemu su svi subjekti tretirani visokom dozom RPC4046. ;;Izbor subjekata: ;[0186] Subjekti su izabrani/isključeni na osnovu sledećih kriterijuma: ;Kriterijumi za uključivanje: ;1. Dokumentovana dijagnoza EoE nakon najmanje 8 nedelja terapije visokom dozom PPI pre skrininga; ;2. Histološki dokazi EoE sa najvišim brojem eozinofila od ≥15/HPF, iz 2 od 3 (proksimalnih, srednjih i/ili distalnih) nivoa jednjaka na endoskopiji tokom skrininga; ;3. Ispitanik mora da je doživeo disfagiju najmanje 4 dana i popunio DSQ na ≥70% dana u bilo kojem od dve uzastopne nedelje tokom perioda skrininga i tokom 2 nedelje pre posete osnovnoj liniji; 4. Istorija prosečno najmanje 2 epizode disfagije (sa unošenjem čvrste hrane bez anti-inflamatorne terapije) nedeljno u 4 nedelje pre skrininga i prosečno najmanje 2 epizode dokumentovane disfagije nedeljno u nedeljama između skrininga i osnovne linije; disfagija se definiše kao problem u gutanju čvrste hrane ili zadržavanje čvrste hrane, prema izveštaju pacijenta; ;5. Moraju ostati na stabilnoj dijeti ≥3 meseca pre skrining posete i nastaviti svaku dijetetsku terapiju i/ili medicinske režime koji su bili na snazi tokom skrining posete. ;Kriterijumi za isključivanje: ;1. Prethodno učešće u kliničkom ispitivanju RPC4046; ;2. Ispitanik ima bilo koje stanje ili abnormalnost koja bi mogla ugroziti sigurnost ispitanika ili ometati, ili otežati procenu znakova ili simptoma EoE; ;3. Ispitanik je koristio imunomodulatornu terapiju u roku od 8 nedelja pre skrininga; ;4. Ispitanik je koristio progutani topikalni kortikosteroid za EoE ili sistemski kortikosteroid za bilo koju bolest u roku od 4 nedelje pre kvalifikovanja EGD, ili očekuje korišćenje tokom perioda lečenja; ;5. Ispitanik je koristio inhalirane ili intranazalne steroide i nije bio na stabilnoj terapiji duže od 3 meseca pre skrining posete ili očekuje promene tokom ispitivanja; ;6. Ispitanik je započeo, prekinuo ili promenio doziranje PPI-ova, H2 antagonista, antacida, antihistaminika ili inhibitora leukotriena za bilo koje stanje; ;7. Ispitanik ima suženje jednjaka koje ne dozvoljava prolazak dijagnostičke odrasle gornje endoskopije ili je imao dilataciju jednjaka u roku od 3 meseca pre skrininga; ;8. Lečenje ispitivanim lekom u roku od 2 meseca ili u roku od 5 poluživota (ako je poznato), šta god je duže, pre skrininga. ;;Krajnje tačke ;[0187] Ključni primarni cilj studije je promena od osnovne linije do 16. nedelje u srednjem broju eozinofila u srednjem segmentu jednjaka merena u 5 najupaljenijih polja velikog uvećanja (HPF) iz biopsija jednjaka. Ključna sekundarna krajnja tačka studije je prosečna promena od osnovne linije do 16. nedelje u učestalosti i ozbiljnosti kliničkih simptoma disfagije procenjenih putem dnevnika simptoma koji su popunjavani tokom dve nedelje. Dodatno, različite bezbednosne i tolerabilne tačke takođe se mogu meriti. Parametri bezbednosti i tolerabilnosti procenjuju se putem incidence, ozbiljnosti i povezanosti neželjenih događaja (AE), ozbiljnih AE (SAE), abnormalnosti kliničkih laboratorijskih rezultata, promena u vitalnim znacima, abnormalnosti fizičkog pregleda i prisustva antitela protiv leka. Takođe, od subjekata je zatraženo da unesu odgovore na različita pitanja vezana za simptome u dnevnik, koji je korišćen prilikom izračunavanja kompozitnog dnevnog rezultata (CDS) (Tabela ; ;; Uzorkovanje ;[0188] Radi maksimalne doslednosti, biopsije su uzete iz proksimalnog i distalnog dela jednjaka (tj.4 fragmenta biopsije sa svakog nivoa) pri pregledu. Dodatne biopsije iz srednjeg dela jednjaka bile su ohrabrene i uloženi su napori da se dobiju naknadne biopsije sa istih nivoa. Biopsije su bile zaslepljene i čitane od strane jednog centralnog patologa. Da bi bili kandidati za ispitivanje, subjekti su procenjivani za maksimalan broj eozinofila od ≥ 15/HPF, sa 2 od 3 (proksimalnog, srednjeg, i/ili distalnog) nivoa jednjaka na endoskopiji pri pregledu. ;;Sažetak rezultata ;[0189] 90 pacijenata je završilo početno 16-nedeljno ispitivanje. Demografske/karakteristike bolesti su bile slične između grupa za lečenje. Sa osnovne linije, srednji broj ezofagealnih eozinofila je bio 92,4 (placebo; PBO), 116,6 (niska doza; LD) i 122,6 (visoka doza; HD). Srednji broj ezofagealnih eozinofila meren u 5 najupaljenijih polja velikog uvećanja iz biopsija jednjaka je značajno smanjen u odnosu na osnovnu liniju (PBO: -4,4, LD: -94,8; i HD: -99,9 [obe p<0,0001 u poređenju sa placebom]) tokom 16-nedeljnog perioda lečenja RPC4046 kod oba nivoa doza. Sa osnovne linije, srednji kompozitni rezultat u dnevniku simptoma disfagije bio je 29,4 (PBO), 27,63 (LD) i 29,03 (HD). Smanjenje kliničkih simptoma disfagije primećeno je kod pacijenata lečenih sa RPC4046 LD i HD u poređenju sa PBO na osnovu kompozitnog dnevnika rezultata (PBO: -6,4; LD: -5,3 [p=0,9959 u odnosu na PBO), i HD: -13,3 [p=0,0733 u poređenju sa PBO]). Analiza podgrupa prema statusu refraktornosti na steroide nakon 16 nedelja pokazala je poboljšanje disfagije kako je prijavljeno od strane DSD. RPC4046 se dobro podnosi sa povoljnim profilom bezbednosti. Promena disfagije tokom 16-nedeljnog perioda lečenja, merena DSD-om, prikazana je u Tabeli 3. ;;Tabela 3: Srednja promenu sa osnovne linije do 16. nedelje učestalosti i ozbiljnosti kliničkih simptoma kako je ocenjeno putem DSD koji je završen tokom 2 nedelje. ;;; ;;; Detaljni rezultati ;[0190] U prvom ispitivanju, subjekti su dobili placebo ili nisku ili visoku dozu terapijskog agensa. Srednji broj ezofagealnih eozinofila (ćelije/HPF) izračunat je sa osnovne linije i u 16. nedelji. Utvrđeno je da je lečenje kako niskom dozom (180 mg) tako i visokom dozom (360 mg) RPC4046 rezultiralo statistički značajnim smanjenjem srednjeg broja ezofagealnih eozinofila u 16. nedelji u poređenju sa kontrolama. Rezultati su prikazani na FIG.1. FIG.2(a) prikazuje srednji broj ezofagealnih eozinofila (ćelije/HPF) u 16. nedelji kod placeba u poređenju sa subjektima koji su tretirani niskom (180 mg) dozom RPC4046 (dalje ističe broj eozinofila unutar različitih podgrupa pacijenata). FIG.2(b) prikazuje srednji broj ezofagealnih eozinofila (ćelije/HPF) u 16. nedelji u placebo grupi u poređenju sa subjektima koji su tretirani visokom (360 mg) dozom RPC4046 (dalje ističe broj eozinofila unutar različitih podgrupa pacijenata). ;[0191] U drugoj studiji, subjekti su dobili placebo ili nisku ili visoku dozu terapijskog agensa. Srednji kompozitni rezultat u dnevniku simptoma disfagije (ključna sekundarna krajnja tačka) izračunat je sa osnovne linije i u 16. nedelji. Utvrđeno je da je lečenje kako niskom dozom (180 mg) tako i visokom dozom (360 mg) RPC4046 rezultiralo smanjenjem srednjeg kompozitnog rezultata u dnevniku simptoma disfagije u 16. nedelji u poređenju sa kontrolama. Rezultati su prikazani na FIG 3. Sažetak rezultata je pružen u Tabeli 4. ;;Tabela 4: Sažetak rezultata ispitivanja koje se bavi procenom kompozitnog rezultata simptoma disfagije u dnevniku u 16. nedelji kod subjekata koji pripadaju ITT grupi koji su tretirani niskom dozom (180 mg) ili visokom dozom (360 mg) RPC4046. Razni statistički parametri, npr. razlike srednjih vrednosti procenjenih postupkom najmanjih kvadrata (LSMD), interval pouzdanosti (Cl), srednje vrednosti i medijane su izračunate iz ovog skupa podataka. Statistička značajnost je određena preko p-vrednosti iz ANCOVA modela podešenog za refraktorni status na steroide i kompozitnog rezultata u dnevniku sa osnovne linije ;[0192] Izvršena je analiza podgrupe (na osnovu statusa steroida i refraktornosti) subjekata, čiji su rezultati prikazani na FIG.4. Primećeno je dozno-zavisno smanjenje srednjeg kompozitnog rezultata u dnevniku simptoma disfagije kod subjekata koji su refraktorni na steroide. Rezultati su ukratko prikazani u tabeli 5. ;Tabela 5: Sažetak rezultata ispitivanja koje se bavi procenom kompozitnog rezultata simptoma disfagije u dnevniku u 16. nedelji kod subjekata koji pripadaju ITT grupi (podgrupisani u skladu sa refraktornim statusom na steroide) koji su tretirani niskom dozom (180 mg) ili visokom dozom (360 mg) RPC4046. Razni statistički parametri, npr. razlike srednjih vrednosti procenjenih postupkom najmanjih kvadrata (LSMD), interval pouzdanosti (Cl), srednje vrednosti i medijane su izračunati iz ovog skupa podataka. Statistička značajnost je određena preko p-vrednosti iz ANCOVA modela podešenog za kompozitni rezultat u dnevniku sa osnovne linije. ;; ;; [0193] Srednji kompozitni rezultat u dnevniku simptoma disfagije (tokom perioda od 16 nedelja; praćenje jednom svake dve nedelje) kod subjekata koji su dobili placebo ili su tretirani niskom dozom (180 mg) ili visokom dozom (360 mg) RPC4046 prikazan je na FIG.5. Može se primetiti da lečenje visokom dozom (360 mg) RPC4046 dovodi do neto smanjenja srednjeg kompozitnog rezultata u dnevniku simptoma disfagije u 16. nedelji u poređenju sa placebom, što se približava statističkoj značajnosti (p = 0,0733). U analizi podgrupa (na osnovu statusa steroida i refraktornosti subjekata), utvrđeno je da steroid-refraktorna podgrupa više koristi FIG.7) u odnosu na podgrupu bez refraktornosti na steroide (FIG.6). ;[0194] Rezultati paralelnog ispitivanja koje se bavilo procenom efikasnosti oralne suspenzije budenosida (OBS) kod subjekata dijagnostifikovanih sa eozinofilnim ezofagitom (EoE) prikazani su na FIG.8. ;Poređenje efikasnosti oralne suspenzije budenosida, RPC4046 i QAX576 prikazano je u tabeli 6. ;; ;; [0195] U dodatnoj analizi, srednja vrednost ezofagealnog referentnog endoskopskog rezultata (EREF) kod subjekata u 16. nedelji je analizirana za placebo i dve terapijske grupe. EREF rezultat je dodatna sekundarna krajnja tačka koja se procenjuje na osnovu prisustva zpaljenskih markera (npr. prisustvo edema, eksudata i/ili brazdi) i/ili markera ponovnog modelovanja (npr. prisustvo fiksnih prstenova i/ili stenoza). Rezultati (prikazivanje ukupnog rezultata) su prikazani na FIG.9. Može se videti da je lečenje sa RPC4046 dovelo do smanjenja EREF rezultata u 16. nedelji , pri čemu je smanjenje postignuto visokom dozom RPC4046 (360 mg) bilo statistički značajno (p<0,0001). ;[0196] Rezultati EREF studije su dodatno ispitani analizom kompozitnog EREF rezultata za upalne markere ili markere ponovnog modelovanja. Utvrđeno je da je viša doza RPC4046 (360 mg) postigla statistički značajno smanjenje kompozitnog EREF rezultata za zapaljenje (p<0,0001). Rezultati su prikazani na FIG.10. ;[0197] Zatim je analizirana efikasnost RPC4046 (u odnosu na placebo) u smanjenju maksimalnog broja ezofagealnih eozinofila kod subjekata sa EoE u 16. nedelji. Utvrđeno je da je lečenje i niskom (180 mg) i visokom dozom (360 mg) RPC4046 postiglo statističku značajnost u pogledu smanjenja prosečnog broja ezofagealnih eozinofila. Rezultati su prikazani na FIG.11 i dodatno sumirani u tabeli 7. ;;Tabela 7: Sažetak rezultata ispitivanja koje se bavi procenom srednje promene kod najvišeg broja ezofagealnih eozionofila (ćelije/hpf) u 16. nedelji kod subjekata koji su primali placebo u odnosu na subjekte koji su tretirani niskom dozom (180 mg) ili visokom dozom (360 mg) RPC4046. Razni statistički parametri, npr. razlike srednjih vrednosti procenjenih postupkom najmanjih kvadrata (LSMD), interval pouzdanosti (Cl), srednje vrednosti i medijane su izračunate iz ovog skupa podataka. Statistička značajnost je određena preko p-vrednosti iz ANCOVA modela podešenog za refraktorni status na steroide i najviši broj ezofagealnih eozinofila po hpf u odnosu na osnovnu liniju ;; ;; [0198] Pored toga, urađeno je poređenje srednjih EEsAI PRO rezultata sa osnovne linije i u 16. nedelji između grupe koja je primala placebo i terapijske grupe. Rezultati su prikazani na FIG.12 i dodatno su ukratko prikazani u tabeli 8. ;;Tabela 8: Sažetak rezultata ispitivanja koje se bavi srednjim EEsAI PRO rezultatima sa osnovne linije i u 16. nedelji kod subjekata koji su primali placebo u odnosu na subjekte koji su tretirani niskom dozom (180 mg) ili visokom dozom (360 mg) RPC4046. Razni statistički parametri, npr. razlike srednjih vrednosti procenjenih postupkom najmanjih kvadrata (LSMD), interval pouzdanosti (Cl), srednje vrednosti i medijane su izračunate iz ovog skupa podataka. Statistička značajnost je određena preko p-vrednosti iz ANCOVA modela podešenog za refraktorni status na steroide i rezultata sa osnovne linije EEsAIPRO. ; ;;; [0199] Primetno je bilo dozno-zavisno smanjenje prosečne EEsAI PRO ocene u 16. nedelji. U daljoj analizi podgrupa (na osnovu statusa refraktornosti na steroide), utvrđeno je da je statistički značajno smanjenje u prosečnoj EEsAI PRO oceni primećeno u podgrupi subjekata sa refraktornim statusom na steroide. Rezultati su prikazani na FIG.13 i dalje su sažeti u tabeli 9. ;;Tabela 9: Sažetak rezultata iz ispitivanja koje se bavi procenom srednjih EEsAI PRO rezultata sa osnovne linije i u 16. nedelji kod subjekata refraktornih na steroide u odnosu na nerefraktorne subjekte kojima je dat placebo ili koji su tretirani niskom dozom (180 mg) ili visokom dozom (360 mg) RPC4046. Razni statistički parametri, razlike srednjih vrednosti procenjenih postupkom najmanjih kvadrata (LSMD), interval pouzdanosti (Cl), srednje vrednosti i medijane su izračunate iz ovog skupa podataka. Statistička značajnost je određena preko p-vrednosti iz ANCOVA modela podešenog za refraktorni status na steroide i rezultat osnovne linije EEsAIPRO. ; ;; [0200] Dodatno, analizirana je efikasnost RPC4046 (u odnosu na placebo) kod smanjenja globalne procene ozbiljnosti bolesti kod subjekata u 16. nedelji. Primetno je bilo dozno-zavisno smanjenje u terapijskoj grupi u 16. nedelji, pri čemu je smanjenje postignuto kod subjekata koji su tretirani većom dozom (360 mg) RPC4046 dostiglo statističku značajnost u odnosu na placebo. Rezultati su prikazani na FIG.14 i dalje ukratko prikazani u tabeli 10. ;;Tabela 10: Sažetak rezultata ispitivanja koje se bavi procenom globalne ocene subjekata o ozbiljnosti bolesti sa osnovne linije i u 16. nedelji kod subjekata kojima je dat placebo ili koji su tretirani niskom dozom (180 mg) ili visokom dozom (360 mg) RPC4046. Razni statistički parametri, npr., razlike srednjih vrednosti procenjenih postupkom najmanjih kvadrata (LSMD), interval pouzdanosti (Cl), srednje vrednosti i medijane su izračunate iz ovog skupa podataka. Statistička značajnost (na p < 0,05) je određena izračunavanjem p-vrednosti iz ANCOVA modela podešenog za refraktorni status na steroide i globalne ocene ozbiljnosti bolesti rezultata sa osnovne linije. ; ;; [0201] U globalnoj proceni ozbiljnosti bolesti u 16. nedelji od strane lekara, i niska i visoka doza RPC4046 su postigle statističku značajnost. Rezultati su prikazani na FIG.15 i dodatno su sažeti u tabeli 11. ;;Tabela 11: Sažetak rezultata iz ispitivanja koje se bavi procenom globalne ocene ozbiljnosti bolesti sa osnovne linije i u 16. nedelji od strane lekara kod subjekata kojima je dat placebo ili koji su tretirani niskom dozom (180 mg) ili visokom dozom (360 mg) RPC4046. Razni statistički parametri, npr., razlike srednjih vrednosti procenjenih postupkom najmanjih kvadrata (LSMD), interval pouzdanosti (Cl), srednje vrednosti i medijane su izračunati iz tog skupa podataka. ;Statistička značajnost (na p < 0,05) je određena računanjem p-vrednosti iz ANCOVA modela podešenog za refraktorni status na steroide i globalne ocene ozbiljnosti bolesti rezultata sa osnovne linije. ; ;; [0202] U analizi globalnog utiska subjekata u 16. nedelji, subjekti koji su tretirani većom dozom (360 mg) RPC4046 postigli su statističku značajnost (p=0,0143). Veći broj subjekata u terapijskoj grupi je odgovorio da se osećaju "znatno bolje" ili "malo bolje" u poređenju sa placebom. Rezultati su prikazani na FIG.16. ;[0203] Na kraju, u histologiji stepen i prosečni rezultati prilagođeni fazi biopsija jednjaka analizirani su za grupu koja je primala placebo i terapijske grupe u 16. nedelji. Rezultati su prikazani na FIG.17. Obe grupe, kako niže tako i više doze u terapijskoj grupi, postigle su statističu značajnost (* ukazuje na p<0,0001).
Tabela 12: Sažetak neželjenih događaja proisteklih iz terapije (TEAE) u bezbednosnoj populaciji subjekata kojima je dat placebo ili su tretirani niskom dozom (180 mg) ili visokom dozom (360 mg) RPC4046. Neželjeni događaji kao posledica terapije su praćeni zbog učestalosti, ozbiljnosti, povezanosti sa stanjem i lečenjem. TEAE koji dovode do prekida leka (d/c) nisu praćeni u grupi koja je primala placebo. I u grupi koja je primala placebo i u tretiranoj grupi subjekata kod kojih je prijavljeno > 1 ozbiljnog TEAE, određeno je da neželjeni događaji nisu povezani ni sa placebom

Claims (14)

  1. ni sa lekom.
    Zaključci [0204] Lečenje sa RPC4046 RPC4046 smanjuje prosečan broj eozinofila u jednjaku, što je statistički značajno u odnosu na placebo u oba aktivna terapijska kraka. Što se tiče ključnog sekundarnog krajnjeg rezultata poboljšanja rezultata disfagije, primećen je pozitivan numerički trend sa većom dozom (360 mg) RPC4046 u odnosu na placebo (blizu statističke značajnosti). Što se tiče efekta RPC4046 na različite podgrupe pacijenata, primećen je veći efekat terapije u podgrupi pacijenata koji su bili refraktorni na steroide u poređenju sa podgrupom pacijenata koji nisu bili refraktorni na steroide. Što se tiče doziranja, numerički veća poboljšanja primećena su sa dozom RPC 360 mg (mereno DSD i EEsAI). Što se tiče globalne procene težine bolesti (kako subjekta tako i lekara), lečenje sa RPC4046 je dovelo do statistički značajnog poboljšanja u odnosu na placebo. Sveukupno gledano, RPC4046 se čini da je generalno siguran i dobro podnošljiv od strane ispitanika. Najčešće prijavljeni neželjeni događaji su glavobolja, URI, artralgija, nazofaringitis, sinuzitis, abdominalni bol i bol u ždrelu. Nije bilo prijavljenih slučajeva događaja infuzione preosetljivosti kod terapijskih grupa. Patentni zahtevi 1. Antitelo protiv IL-13, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, za upotrebu u lečenju eozinofilnog ezofagitisa (EoE) kod subjekta, pri čemu to antitelo protiv IL-13, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, obuhvata varijabilni region teškog lanca koji obuhvata SEQ ID NO: 2 i varijabilni region lakog lanca koji obuhvata SEQ ID NO: 3.
  2. 2. Antitelo protiv IL-13, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu se to antitelo protiv IL-13, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, vezuje za IL-13 i sprečava interakciju između IL-13 i receptora IL-13.
  3. 3. Antitelo protiv IL-13, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, za upotrebu prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, pri čemu se antitelo protiv IL-13, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, daje subjektu supkutano u dozi od oko 180 mg do oko 360 mg.
  4. 4. Antitelo protiv IL-13, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-3, pri čemu se antitelo protiv IL-13, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, daje subjektu supkutano u dozi od oko 180 mg nedeljno.
  5. 5. Antitelo protiv IL-13, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-3, pri čemu se antitelo protiv IL-13, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, daje subjektu supkutano u dozi od oko 360 mg nedeljno.
  6. 6. Antitelo protiv IL-13, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-5, pri čemu je taj subjekat naivni subjekat u smislu steroida koji prethodno nije bio na terapiji steroidima.
  7. 7. Antitelo protiv IL-13, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-5, pri čemu je taj subjekat prethodno bio na terapiji steroidima.
  8. 8. Antitelo protiv IL-13, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, za upotrebu prema zahtevu 7, pri čemu taj subjekat nije refraktoran na steroide.
  9. 9. Antitelo protiv IL-13, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, za upotrebu prema zahtevu 7, pri čemu je taj subjekat refraktoran na steroide.
  10. 10. Antitelo protiv IL-13, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-9, pri čemu se antitelo protiv IL-13, ili njegov deo koji se vezuje za antigen, daje subjektu najmanje oko 16 nedelja.
  11. 11. Antitelo protiv IL-13, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-9, pri čemu se antitelo protiv IL-13, ili njegov deo koji se vezuje za antigen, daje subjektu tokom trajanja EoE bolesti.
  12. 12. Antitelo protiv IL-13, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-11, koje dalje obuhvata dodatni agens.
  13. 13. Antitelo protiv IL-13, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, za upotrebu prema zahtevu 12, pri čemu je taj dodatni agens steroid, poželjno taj steroid je budesonid.
  14. 14. Antitelo protiv IL-13, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, za upotrebu prema zahtevu 12 pri čemu je taj dodatni agens izabran iz grupe koju čine: terapeutski agens, agens za snimanje, citotoksični agens, inhibitor angiogeneze, inhibitor kinaze, blokator molekulske kostimulacije, blokator adhezionih molekula, antitelo anti-citokina ili njegov funkcionalni fragment; metotreksat, ciklosporin, rapamicin, FK506, detektabilna oznaka ili reporter, TNF antagonist, anti-reumatik, mišićni relaksant, narkotik, nesteroidni anti-inflamatorni lek (NSAID), anelgetik, anestetik, sedativ, lokalni anestetik, neuromuskulatorni blokator, antimikrobijski agens, antipsorijazni agens, kortikosteroid, anabolički steroid, eritropoietin, agens imunizacije, imunoglobulin, imunosupresiv, hormon rasta, hormonski zamenski lek, radiofarmaceutski agens, antidepresiv, antipsihotik, stimulans, lek za astmu, beta agonist, inhalacioni steroid, oralni steroid, epinefrin ili analog, citokin, i antagonist citokina.
RS20240677A 2016-04-27 2017-04-27 Postupci lečenja bolesti u kojima je dejstvo il-13 štetno pomoću antitela protiv il-13 RS65652B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662328539P 2016-04-27 2016-04-27
EP17790401.8A EP3448391B1 (en) 2016-04-27 2017-04-27 Methods of treatment of diseases in which il-13 activity is detrimental using anti-il-13 antibodies
PCT/US2017/029768 WO2017189805A1 (en) 2016-04-27 2017-04-27 Methods of treatment of diseases in which il-13 activity is detrimental using anti-il-13 antibodies

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65652B1 true RS65652B1 (sr) 2024-07-31

Family

ID=60160091

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240677A RS65652B1 (sr) 2016-04-27 2017-04-27 Postupci lečenja bolesti u kojima je dejstvo il-13 štetno pomoću antitela protiv il-13

Country Status (25)

Country Link
US (4) US11390669B2 (sr)
EP (3) EP4530296A3 (sr)
JP (4) JP6871948B2 (sr)
KR (3) KR20220147722A (sr)
CN (2) CN114617962A (sr)
AU (5) AU2017258097B2 (sr)
BR (1) BR112018072263A2 (sr)
CA (1) CA3021334C (sr)
DK (1) DK3448391T3 (sr)
EA (2) EA202190162A3 (sr)
ES (1) ES2981704T3 (sr)
FI (1) FI3448391T3 (sr)
HR (1) HRP20240846T1 (sr)
HU (1) HUE067896T2 (sr)
IL (2) IL297519B2 (sr)
LT (1) LT3448391T (sr)
MX (2) MX393693B (sr)
PL (1) PL3448391T3 (sr)
PT (1) PT3448391T (sr)
RS (1) RS65652B1 (sr)
SG (1) SG11201809253RA (sr)
SI (1) SI3448391T1 (sr)
SM (1) SMT202400239T1 (sr)
WO (1) WO2017189805A1 (sr)
ZA (2) ZA201807174B (sr)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX364947B (es) 2009-10-01 2019-05-15 Adare Pharmaceuticals Inc Composiciones de corticosteroides administradas oralmente.
TWI682781B (zh) 2013-07-11 2020-01-21 美商再生元醫藥公司 藉由投與ｉｌ－４ｒ抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法
WO2015034678A2 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Aptalis Pharmatech, Inc. Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis
JP6871948B2 (ja) * 2016-04-27 2021-05-19 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ｉｌ−１３抗体を使用する、ｉｌ−１３活性が有害である疾患の治療方法
US11136387B2 (en) 2016-05-18 2021-10-05 Shanghai Pharmaexplorer Co., Ltd. IL-13 antibody and preparation method and use thereof
TWI728172B (zh) 2016-08-18 2021-05-21 美商愛戴爾製藥股份有限公司 治療嗜伊紅性食道炎之方法
KR20240132386A (ko) 2017-12-29 2024-09-03 코넬 유니버시티 호산구성 장애에 대한 유전자 요법
CA3090832A1 (en) * 2018-02-21 2019-08-29 Adare Pharmaceuticals Us, L.P. Methods of managing eosinophilic esophagitis
EP4153300A1 (en) * 2020-05-22 2023-03-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating eosinophilic esophagitis by administering an il-4r inhibitor
GB202102277D0 (en) * 2021-02-18 2021-04-07 Nordic Bioscience As Immunoassay for detecting Eosinophilic Esophagitis

Family Cites Families (272)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US5807715A (en) 1984-08-27 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and transformed mammalian lymphocyte cells for producing functional antigen-binding protein including chimeric immunoglobulin
DE229046T1 (de) 1985-03-30 1987-12-17 Marc Genf/Geneve Ballivet Verfahren zum erhalten von dns, rns, peptiden, polypeptiden oder proteinen durch dns-rekombinant-verfahren.
US6492107B1 (en) 1986-11-20 2002-12-10 Stuart Kauffman Process for obtaining DNA, RNA, peptides, polypeptides, or protein, by recombinant DNA technique
US5618920A (en) 1985-11-01 1997-04-08 Xoma Corporation Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
DE3600905A1 (de) 1986-01-15 1987-07-16 Ant Nachrichtentech Verfahren zum dekodieren von binaersignalen sowie viterbi-dekoder und anwendungen
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
EP0368684B2 (en) 1988-11-11 2004-09-29 Medical Research Council Cloning immunoglobulin variable domain sequences.
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
GB8901334D0 (en) 1989-01-21 1989-03-15 Oakland Design Products Ltd Improvements relating to broadhead arrows
CA2016842A1 (en) 1989-05-16 1990-11-16 Richard A. Lerner Method for tapping the immunological repertoire
CA2016841C (en) 1989-05-16 1999-09-21 William D. Huse A method for producing polymers having a preselected activity
AU652539B2 (en) 1989-05-16 1994-09-01 Medical Research Council Co-expression of heteromeric receptors
GB8928874D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
GB9101134D0 (en) 1991-01-18 1991-02-27 R B S Improvements in and relating to accommodation for animals
EP0519596B1 (en) 1991-05-17 2005-02-23 Merck & Co. Inc. A method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains
US5565332A (en) 1991-09-23 1996-10-15 Medical Research Council Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach
EP0571613B1 (en) 1991-12-13 2003-09-17 Xoma Corporation Methods and materials for preparation of modified antibody variable domains and therapeutic uses thereof
GB9201755D0 (en) 1992-01-28 1992-03-11 British Bio Technology Compounds
US5639641A (en) 1992-09-09 1997-06-17 Immunogen Inc. Resurfacing of rodent antibodies
GB9415379D0 (en) 1994-07-29 1994-09-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
MX336813B (es) 1996-02-09 2016-02-02 Abbvie Biotechnology Ltd Anticuerpos humanos que ligan el tnfa humano.
AU2013257402B2 (en) 1996-02-09 2014-02-20 Abbvie Biotechnology Ltd Human antibodies that bind human TNFalpha
US7078494B1 (en) 1996-03-01 2006-07-18 Genetics Institute, Llc Antibodies to human IL-13bc and methods of their use in inhibiting IL-13 binding
US5714352A (en) 1996-03-20 1998-02-03 Xenotech Incorporated Directed switch-mediated DNA recombination
US6743604B1 (en) 1996-12-13 2004-06-01 Smithkline Beecham Corporation Substances and their uses
DE19708713C2 (de) 1997-03-04 2002-11-28 Boehringer Ingelheim Int Verwendung von anti-CD44 Antikörpern enthaltenden Präparationen zur Behandlung bestimmter Tumore und zur Unterdrückung von Immunreaktionen
US6576232B1 (en) 1998-04-03 2003-06-10 The Penn State Research Foundation IL13 mutants
US7553487B2 (en) 1998-12-14 2009-06-30 Genetics Institute, Llc Method and compositions for treating asthma
AU4139801A (en) 1999-12-06 2001-06-12 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas, The Controlled delivery of antigens
GB0004016D0 (en) 2000-02-22 2000-04-12 Royal Brompton Hospital Biological material and uses thereof
AU5943201A (en) 2000-05-03 2001-11-12 Amgen Inc Modified peptides as therapeutic agents
AU6461201A (en) 2000-07-12 2002-01-21 Idec Pharma Corp Treatment of b cell malignancies using combination of b cell depleting antibody and immune modulating antibody related applications
AU2007234583B2 (en) 2001-05-15 2012-03-15 The Feinstein Institute For Medical Research Use of HMG fragment as anti-inflammatory agents
US20040234499A1 (en) 2001-10-26 2004-11-25 David Shealy Asthma-related anti-IL-13 immunoglobulin derived proteins, compositions, methods and uses
US7541040B2 (en) 2001-12-04 2009-06-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Serivces Chimeric molecule for the treatment of th2-like cytokine mediated disorders
AU2003243189B2 (en) 2002-05-01 2008-01-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of using cytokine antagonists to treat HIV infection and AIDS
JP4601426B2 (ja) 2002-09-06 2010-12-22 アレクシオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 補体成分ｃ５に対する抗体を使用する喘息の処置の方法
US20110223168A1 (en) 2002-12-27 2011-09-15 Greg Winter Ligand that has binding specificity for il-4 and/or il-13
GB0230203D0 (en) 2002-12-27 2003-02-05 Domantis Ltd Fc fusion
CN1823089A (zh) 2003-06-11 2006-08-23 韦思公司 制备多肽的方法
GB0407315D0 (en) 2003-07-15 2004-05-05 Cambridge Antibody Tech Human antibody molecules
JP4063213B2 (ja) 2003-12-09 2008-03-19 カシオ計算機株式会社 光源装置及びそれを備えたプロジェクタ
PL3718564T3 (pl) 2003-12-23 2024-03-18 Genentech, Inc. Nowe przeciwciała anty-IL 13 i ich zastosowania
EP1713441A2 (en) 2004-02-12 2006-10-25 Nektar Therapeutics Interleukin-13 antagonist powders, spray-dried particles, and methods
EP1723173B1 (en) 2004-02-27 2008-05-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Il-4/il-13 specific polypeptides and therapeutic uses thereof
US20050266005A1 (en) 2004-02-27 2005-12-01 Heavner George A Methods and compositions for treating IL-3 related pathologies
AR049390A1 (es) 2004-06-09 2006-07-26 Wyeth Corp Anticuerpos contra la interleuquina-13 humana y usos de los mismos
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
EP1793856A2 (en) 2004-08-20 2007-06-13 Amgen Inc. Methods and compositions for treating allergic inflammation
RU2007117716A (ru) 2004-10-12 2008-11-20 Ампротеин Корпорейшн (Us) Химерный белок
EP1824886B1 (en) 2004-11-17 2010-12-22 Amgen Inc. Fully human monoclonal antibodies to il-13
WO2006119343A1 (en) 2005-05-03 2006-11-09 Children's Hospital Medical Center Determination of eosinophilic esophagitis
WO2006124451A2 (en) 2005-05-11 2006-11-23 Centocor, Inc. Anti-il-13 antibodies, compositions, methods and uses
ZA200710330B (en) 2005-06-17 2009-12-30 Wyeth Corp Methods of purifying FC region containing proteins
JP2007031414A (ja) 2005-06-24 2007-02-08 International Medical Center Of Japan Ｉｌ−１３シグナリング阻害をメカニズムとする消化管粘膜傷害治療剤及び薬物スクリーニング方法
KR20080068004A (ko) 2005-08-15 2008-07-22 아라나 테라퓨틱스 리미티드 뉴 월드 영장류 구조형성영역을 가진 조작 항체
AU2014203217B2 (en) 2005-08-19 2017-03-30 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobin and uses thereof
US7612181B2 (en) 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
US7855280B2 (en) 2005-09-15 2010-12-21 Wyeth Llc Separation methods
AU2006296399B2 (en) 2005-09-30 2011-01-20 Medimmune Limited Interleukin-13 antibody composition
EP1943359B1 (en) 2005-09-30 2011-06-29 Centocor Ortho Biotech Inc. Compositions and methods for il13 biomarkers
WO2007045477A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Human antibodies against il-13 and therapeutic uses
AU2006309718B2 (en) 2005-10-31 2011-06-02 Kao Corporation Thickening/Foam-Promoting Agent
US8324192B2 (en) * 2005-11-12 2012-12-04 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US8679545B2 (en) 2005-11-12 2014-03-25 The Regents Of The University Of California Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
BRPI0620316A2 (pt) 2005-12-21 2011-11-08 Wyeth Corp formulações de proteìnas com viscosidades reduzida e seus usos
GB0600488D0 (en) 2006-01-11 2006-02-22 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
WO2008027236A2 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Genentech, Inc. Multispecific antibodies
JP2010502224A (ja) 2006-09-08 2010-01-28 アボット・ラボラトリーズ インターロイキン１３結合タンパク質
US20080139790A1 (en) 2006-12-08 2008-06-12 Jennings Philip A Chimeric antibodies
AU2014201308A1 (en) 2007-01-09 2014-03-27 Wyeth Anti-IL-13 antibody formulations and uses thereof
CA2674608A1 (en) 2007-01-09 2008-07-17 Wyeth Anti-il-13 antibody formulations and uses thereof
AU2014200946A1 (en) 2007-02-28 2014-03-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination therapy for treatment of immune disorders
SI2132230T1 (sl) 2007-03-22 2014-07-31 Genentech, Inc. Apoptotska protitelesa, ki veĹľejo membransko-vezan IgE
AU2014215990A1 (en) 2007-03-22 2014-09-11 Genentech, Inc. Apoptotic anti-IgE antibodies binding the membrane-bound IgE
AR066240A1 (es) 2007-04-23 2009-08-05 Wyeth Corp Metodos y composiciones para tratar y monitorear el tratamiento de trastornos asociados con il-13
US9701747B2 (en) 2007-05-21 2017-07-11 Alderbio Holdings Llc Method of improving patient survivability and quality of life by anti-IL-6 antibody administration
EA201000337A1 (ru) 2007-08-24 2010-10-29 Новартис Аг Модулятор nrg1 для лечения респираторных расстройств
EP2050764A1 (en) 2007-10-15 2009-04-22 sanofi-aventis Novel polyvalent bispecific antibody format and uses thereof
WO2009061819A1 (en) 2007-11-05 2009-05-14 The Regents Of The University Of Colorado Minimally-invasive measurement of esophageal inflammation
JP4686650B2 (ja) 2007-11-30 2011-05-25 ファイザー・リミテッド 新規なグルココルチコイド受容体アゴニスト
US20090148905A1 (en) 2007-11-30 2009-06-11 Claire Ashman Antigen-binding constructs
WO2009079693A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Glycan Biosciences Design and selection of medicaments that modulate the function and activity of interleukin 13
AU2016202780A1 (en) 2008-01-15 2016-05-19 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Powdered protein compositions and methods of making same
JP5470817B2 (ja) 2008-03-10 2014-04-16 日産自動車株式会社 電池用電極およびこれを用いた電池、並びにその製造方法
AU2016201495A1 (en) 2008-03-31 2016-03-24 Genentech, Inc. Compositions and methods for treating and diagnosing asthma
BRPI0906261A2 (pt) 2008-03-31 2015-07-07 Genentech Inc "métodos de diagnóstico de um subtipo de asma em uma amostra de paciente, usos de um agente terapêutico e kits de diagnóstico de um subtipo de asma em uma amostra de paciente"
CA2723215A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating digestive disorders
CA2726087A1 (en) 2008-06-03 2009-12-10 Tariq Ghayur Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
AU2013211542A1 (en) 2008-06-03 2013-08-22 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
EA201170357A1 (ru) 2008-08-20 2012-05-30 Сентокор Орто Байотек Инк. Инженерные антитела к il-13: композиции, способы и применение
KR20110092328A (ko) 2008-11-26 2011-08-17 글락소 그룹 리미티드 Ｉｌ-13에 결합하는 리간드
WO2010065491A2 (en) 2008-12-01 2010-06-10 Carolus Therapeutics, Inc. Methods of treating inflammatory disorders
AU2009322556A1 (en) 2008-12-01 2011-07-21 Children's Hospital Medical Center Methods of determining efficacy of glucocorticoid treatment of eosinophilic esophagitis
GB0904214D0 (en) 2009-03-11 2009-04-22 Ucb Pharma Sa Biological products
CA2754961C (en) 2009-03-11 2018-04-10 Promedior, Inc. Treatment and diagnostic methods for hypersensitive disorders
JP5901517B2 (ja) 2009-05-28 2016-04-13 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ 抗原結合性タンパク質
BRPI1016061A2 (pt) 2009-05-28 2016-09-13 Glaxo Group Ltd "proteína de ligação de antígeno, célula hospedeira transfectada ou transformada recombinante, composição farmacêutica, método de tratamento de um paciente humano, uso de uma proteína de ligação de antígeno, método para a redução da agregação de um domínio variável simples de imunoglobulina, vk dab humano derivado de uma estrutura da linha germinativa, e, domínio variável simples de imunoglobulina."
CA2760284A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Pfizer Limited Novel glucocorticoid receptor agonists
PL2488202T3 (pl) 2009-10-15 2015-12-31 Avaxia Biologics Inc Przeciwciała terapeutyczne o aktywności miejscowej w przewodzie pokarmowym
ES2813398T3 (es) 2009-10-20 2021-03-23 Abbvie Inc Aislamiento y purificación de anticuerpos anti-IL-13 usando cromatografía de afinidad a Proteína A
AU2016250478A1 (en) 2009-11-24 2016-11-17 Alder Biopharmaceuticals, Inc. Antibodies to IL-6 and use thereof
EP2556373A1 (en) 2010-04-05 2013-02-13 University of Utah Research Foundation Mapping in vivo eosinophil activation in eosinophilic esophagitis
WO2012009705A1 (en) 2010-07-15 2012-01-19 Zyngenia, Inc. Ang-2 binding complexes and uses thereof
EP3252072A3 (en) 2010-08-03 2018-03-14 AbbVie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
NZ609557A (en) 2010-10-06 2014-12-24 Regeneron Pharma Stabilized formulations containing anti-interleukin-4 receptor (il-4r) antibodies
JP2012082157A (ja) 2010-10-12 2012-04-26 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規な医薬品組成物
WO2012049278A1 (en) 2010-10-15 2012-04-19 Medimmune Limited Therapies for improving pulmonary function
US8802099B2 (en) 2010-11-10 2014-08-12 National Jewish Health Methods to treat allergic conditions
RU2578468C2 (ru) * 2010-12-16 2016-03-27 Дженентек, Инк. Способы диагностики и лечения, связанные с ингибированием th2
AU2013204900B2 (en) 2010-12-16 2016-11-10 Genentech, Inc. Diagnosis and treatments relating to TH2 inhibition
US20120201746A1 (en) 2010-12-22 2012-08-09 Abbott Laboratories Half immunoglobulin binding proteins and uses thereof
UY33826A (es) 2010-12-22 2012-07-31 Abbott Lab Proteínas de unión con dominios trivariables y sus usos
EP2661631A4 (en) 2011-01-06 2014-05-21 Childrens Hosp Medical Center EXPRESSION PROFILES FOR OSSOPHAGEAL CYTOKINE IN EOSINOPHILIAN ESOPHAGITIS
TWI719112B (zh) 2011-03-16 2021-02-21 賽諾菲公司 雙重ｖ區類抗體蛋白質之用途
JP2012233777A (ja) 2011-04-28 2012-11-29 Chiba Univ 母乳中サイトカイン／ケモカイン値に基づく乳児アトピー性皮膚炎の発症予知
WO2012158954A1 (en) 2011-05-18 2012-11-22 Medimmune, Llc Methods of diagnosing and treating pulmonary diseases or disorders
US9928344B2 (en) 2011-06-21 2018-03-27 Children's Hospital Medical Center Diagnostic methods of eosinophilic esophagitis
WO2012178188A2 (en) 2011-06-23 2012-12-27 Children's Hospital Medical Center Molecular diagnostic panel of eosinophilic gastrointestinal disorders
SG10201505454SA (en) 2011-07-13 2015-09-29 Abbvie Inc Methods and compositions for treating asthma using anti-il-13 antibodies
US20130065972A1 (en) 2011-09-07 2013-03-14 Indiana University Research And Technology Corporation METHODS FOR SCREENING Th2 INFLAMMATORY DISEASES
ES2936387T3 (es) 2011-10-31 2023-03-16 Hoffmann La Roche Formulaciones de anticuerpos anti-il13
EP2596802A1 (en) 2011-11-23 2013-05-29 PLS-Design GmbH Pharmaceutical composition for treatment of allergic reactions
EP2791170A1 (en) 2011-12-16 2014-10-22 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
TW201333035A (zh) 2011-12-30 2013-08-16 Abbvie Inc 針對ｉｌ－１３及／或ｉｌ－１７之雙特異性結合蛋白
KR20140119777A (ko) 2012-01-31 2014-10-10 제넨테크, 인크. 항-ig-e m1'' 항체 및 그의 사용 방법
GB201203051D0 (en) 2012-02-22 2012-04-04 Ucb Pharma Sa Biological products
US9260756B2 (en) 2012-02-24 2016-02-16 Children's Hospital Medical Center Esophageal microRNA expression profiles in eosinophilic esophagitis
JP2015514472A (ja) 2012-04-03 2015-05-21 メディミューン，エルエルシー サーモクロミック応答インジケータを有するデバイス
CN104302657B (zh) 2012-09-10 2017-02-15 张大慈 免疫调节胜肽用于治疗或预防发炎相关疾病的方法
JP6136279B2 (ja) 2013-01-15 2017-05-31 株式会社ジェイテクト 転がり軸受装置
JO3532B1 (ar) 2013-03-13 2020-07-05 Regeneron Pharma الأجسام المضادة لمضاد انترلوكين-33 واستعمالاتها
AU2014243816B2 (en) 2013-03-13 2019-01-31 Bioasis Technologies Inc. Fragments of p97 and uses thereof
EP2968454B1 (en) 2013-03-15 2019-02-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Il-33 antagonists and uses thereof
JP2016519672A (ja) 2013-03-15 2016-07-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド ブロモドメイン含有タンパク質ｂｒｄ７およびｂｒｄ９の阻害によるｔｈ２媒介性疾患の治療
CN105209491A (zh) 2013-03-15 2015-12-30 艾伯维公司 针对TNFα的双重特异性结合蛋白
TWI503850B (zh) 2013-03-22 2015-10-11 Polytronics Technology Corp 過電流保護元件
JP2016522168A (ja) 2013-04-05 2016-07-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｉｌ−４抗体及び二重特異性抗体及びその使用
TWI679019B (zh) 2013-04-29 2019-12-11 法商賽諾菲公司 抗ｉｌ－４／抗ｉｌ－１３之雙特異性抗體調配物
TWI682781B (zh) 2013-07-11 2020-01-21 美商再生元醫藥公司 藉由投與ｉｌ－４ｒ抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法
PL3019167T3 (pl) 2013-07-12 2021-06-14 Knopp Biosciences Llc Leczenie podwyższonych poziomów eozynofili i/lub bazofili
CN120904322A (zh) 2013-09-13 2025-11-07 豪夫迈·罗氏有限公司 包含纯化的重组多肽的方法和组合物
TWI510996B (zh) 2013-10-03 2015-12-01 Acer Inc 控制觸控面板的方法以及使用該方法的可攜式電腦
AR098155A1 (es) 2013-10-23 2016-05-04 Genentech Inc Métodos para diagnosticar y tratar trastornos eosinofílicos
CN105849124B (zh) 2013-12-20 2022-04-12 豪夫迈·罗氏有限公司 双重特异性抗体
US10519251B2 (en) 2013-12-30 2019-12-31 Epimab Biotherapeutics, Inc. Fabs-in-tandem immunoglobulin and uses thereof
US20190160177A1 (en) 2014-01-17 2019-05-30 Université Catholique de Louvain Method for increasing the bioavailability of inhaled compounds
EP3099817A1 (en) 2014-01-27 2016-12-07 Imperial Innovations Ltd Method
CA2937387A1 (en) 2014-01-27 2015-07-30 Medimmune, Llc Dipeptidyl peptidase-4 (dpp4/cd26) as a peripheral biomarker of il-13 activation in asthmatic lung
US20150225479A1 (en) 2014-02-12 2015-08-13 Sanofi Anti-IL-4/Anti-IL-13 Bispecific Antibody/Polyglutamate Formulations
UA117608C2 (uk) 2014-02-21 2018-08-27 Дженентек, Інк. Спосіб лікування еозинофільного захворювання у пацієнта шляхом застосування біспецифічного анти-il-13/il-17 антитіла
US20190082912A1 (en) 2016-10-06 2019-03-21 Novartis Ag Methods Of Selectively Treating Asthma Using IL-13 Antagonists
CN106414449A (zh) 2014-05-27 2017-02-15 阿尔米雷尔有限公司 医药用途
TW201628647A (zh) 2014-06-27 2016-08-16 賽諾菲公司 抗－ｉｌ４－ｉｌ１３雙特異性抗體
US10176301B2 (en) 2014-09-11 2019-01-08 Meritage Pharma, Inc. Systems, methods, and software for providing a patient-reported outcome measure of dysphagia patients with eosinophilic esophagitis
US9840557B2 (en) 2014-09-23 2017-12-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-IL-25 antibodies and uses thereof
CR20170240A (es) 2014-11-10 2018-04-03 Genentech Inc Anticuerpos anti-interleucina-33 y sus usos
JP7231326B2 (ja) 2014-11-10 2023-03-01 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｉｌ－３３媒介性障害のための治療及び診断方法
US20160272706A1 (en) 2015-01-12 2016-09-22 Medimmune Limited Il-13 binding proteins and uses thereof
MX2017011486A (es) 2015-03-16 2018-06-15 Genentech Inc Métodos de detección y cuantificación de il-13 y sus usos en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades asociadas a th2.
US10899834B2 (en) 2015-04-16 2021-01-26 H. Lundbeck A/S Anti-PACAP antibodies
CN107810197B (zh) 2015-04-24 2022-10-25 豪夫迈·罗氏有限公司 鉴定包含结合多肽的细菌的方法
WO2016196146A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Children's Hospital Medical Center Cdh26 based therapeutic agents and their use
TW201705961A (zh) 2015-06-11 2017-02-16 阿爾米雷爾有限公司 作為ｊａｋ抑制劑的２－（吡唑并吡啶－３－基）嘧啶衍生物
CA2989269C (en) 2015-06-15 2020-09-22 Robert Yongxin Zhao Hydrophilic linkers for conjugation of a cytotoxic agent or chromophore molecule to a cell-binding molecule
US10975112B2 (en) 2015-06-16 2021-04-13 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Linkers for conjugation of cell-binding molecules
WO2015151079A2 (en) 2015-06-20 2015-10-08 Hangzhou Dac Biotech Co, Ltd Auristatin analogues and their conjugates with cell-binding molecules
CN114129737A (zh) 2015-06-30 2022-03-04 纳米提克斯有限责任公司 与清除颗粒相关的组合物和方法
EP3317246A4 (en) 2015-07-04 2019-02-27 Suzhou M-conj Biotech Co., Ltd. SPECIFIC CONJUGATION OF A CELL BINDING MOLECULE
JP7573262B2 (ja) 2015-07-12 2024-10-25 ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー．，エルティディ． 細胞結合分子の共役のための架橋連結体
NZ739830A (en) 2015-07-12 2021-12-24 Hangzhou Dac Biotech Co Ltd Bridge linkers for conjugation of cell-binding molecules
US9839687B2 (en) 2015-07-15 2017-12-12 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule
US10292961B2 (en) 2015-07-15 2019-05-21 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Disulfur bridge linkers for conjugation of a cell-binding molecule
JP6817288B2 (ja) 2015-08-10 2021-01-20 ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー．，エルティディ．Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｄａｃ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 新規な連結体及び生体分子と薬物との特異的共役におけるその使用
WO2017025849A1 (en) 2015-08-13 2017-02-16 Pfizer Inc. Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds
US20170056621A1 (en) 2015-08-31 2017-03-02 Mercator Medsystems, Inc. Local administration of drugs for the treatment of asthma
US20170056504A1 (en) 2015-09-02 2017-03-02 Kenneth I. Kohn Method of extending half-life of crystaline antibodies
PE20181363A1 (es) 2015-09-23 2018-08-27 Genentech Inc Variantes optimizadas de anticuerpos anti-vegf
EA201890891A1 (ru) 2015-10-06 2018-09-28 Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. Биомаркеры, связанные с заболеваниями, опосредованными интерлейкином-33 (ил-33), и их применение
WO2017123401A1 (en) 2016-01-13 2017-07-20 Children's Hospital Medical Center Compositions and methods for treating allergic inflammatory conditions
US11129910B2 (en) 2016-02-04 2021-09-28 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Specific conjugation linkers, specific immunoconjugates thereof, methods of making and uses such conjugates thereof
AU2017221437A1 (en) 2016-02-19 2018-08-23 Genisphere Llc Nucleic acid carriers and therapeutic methods of use
EP3416671A4 (en) 2016-02-19 2019-10-30 Genisphere, LLC NUCLEIC ACID CARRIER AND THERAPEUTIC METHODS OF USE
AU2017228371A1 (en) 2016-03-04 2018-09-13 Gilead Sciences, Inc. Compositions and combinations of autotaxin inhibitors
CA3017308A1 (en) 2016-03-08 2017-09-14 Respivert Limited Indole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
BR112018071465A2 (pt) 2016-04-20 2019-02-05 Hangzhou Dac Biotech Co Ltd derivados de toxinas de amanita e sua conjugação a uma molécula de ligação celular
US11332544B2 (en) 2016-04-21 2022-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Glycan-based antibody-drug conjugates
JP6871948B2 (ja) 2016-04-27 2021-05-19 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ｉｌ−１３抗体を使用する、ｉｌ−１３活性が有害である疾患の治療方法
US11136387B2 (en) 2016-05-18 2021-10-05 Shanghai Pharmaexplorer Co., Ltd. IL-13 antibody and preparation method and use thereof
GB201613166D0 (en) 2016-07-29 2016-09-14 Vectura Ltd Polymer
CN106265480A (zh) 2016-09-03 2017-01-04 山西纳安生物科技有限公司 纳米抗体阴道给药系统及制备方法和应用
CN106267191A (zh) 2016-09-03 2017-01-04 山西纳安生物科技有限公司 纳米抗体生物药透皮给药制剂系统及制备方法和应用
PT3528838T (pt) 2016-09-23 2023-09-04 Hoffmann La Roche Utilizações de antagonistas de il-13 para tratamento de dermatite atópica
US20200181258A1 (en) 2016-10-17 2020-06-11 Vetoquinol Sa Modified antibody constant region
CN106492216A (zh) 2016-10-28 2017-03-15 山西纳安生物科技有限公司 经头颈部内外表皮的纳米抗体给药制剂系统及制备方法和应用
EA201991096A1 (ru) 2016-10-31 2019-09-30 Вектура Лимитед Ингалируемая порошковая композиция, содержащая анти-il-13-антитело
US9816280B1 (en) 2016-11-02 2017-11-14 Matthew Reitnauer Portable floor
KR20220150408A (ko) 2016-11-14 2022-11-10 항저우 디에이씨 바이오테크 씨오, 엘티디 결합 링커, 그러한 결합 링커를 함유하는 세포 결합 분자-약물 결합체, 링커를 갖는 그러한 결합체의 제조 및 사용
TWI784988B (zh) 2016-12-01 2022-12-01 美商再生元醫藥公司 治療發炎症狀的方法
JP6995127B2 (ja) 2017-02-10 2022-02-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗トリプターゼ抗体、その組成物、及びその使用
US10093731B2 (en) 2017-02-24 2018-10-09 Kindred Biosciences, Inc. Anti-IL31 antibodies for veterinary use
BR112019018022A2 (pt) 2017-03-01 2020-06-02 Medimmune Limited Formulações de anticorpos monoclonais
MA49279A (fr) 2017-03-22 2020-02-05 Hoffmann La Roche Compositions d'anticorps optimisées pour le traitement de troubles oculaires
JP7657548B2 (ja) 2017-04-21 2025-04-07 エランコ・ユーエス・インコーポレイテッド 獣医学的使用のためのｉｌ４／ｉｌ１３受容体分子
AU2018290272A1 (en) 2017-06-21 2020-01-30 Gsbio, Llc Heterodimeric bispecific antibodies
US11053309B2 (en) 2017-08-04 2021-07-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating active eosinophilic esophagitis
US20200323772A1 (en) 2017-08-15 2020-10-15 Progenity, Inc. Treatment of inflammatory disease using ingestible device to release immune modulator
CN109705217B (zh) 2017-10-25 2020-09-11 北京智仁美博生物科技有限公司 抗il-13抗体及其用途
CN109776677B (zh) 2017-11-15 2023-11-03 尚华科创投资管理（江苏）有限公司 一种人源化抗il-13抗体及其制备方法和应用
CN109810192A (zh) 2017-11-21 2019-05-28 深圳福沃药业有限公司 抗-il-13抗体
KR20220098056A (ko) 2018-02-09 2022-07-08 제넨테크, 인크. 비만 세포 매개 염증성 질환에 대한 치료 및 진단 방법
GB201802487D0 (en) 2018-02-15 2018-04-04 Argenx Bvba Cytokine combination therapy
CA3090832A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 Adare Pharmaceuticals Us, L.P. Methods of managing eosinophilic esophagitis
JP2021516966A (ja) 2018-03-09 2021-07-15 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 組織への生物学的薬物の送達
WO2019183449A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 North Carolina State University Methods and compositions for allergic disorders
EA202190189A1 (ru) 2018-07-05 2021-04-16 Ханчжоу Дэк Биотек Ко., Лтд Сшитое производное димера пирролобензодиазепина (pbd) и его конъюгаты
EP3825333A4 (en) 2018-07-06 2022-04-06 Abmax Biopharmaceuticals LOW FUNCTIONALITY ADCC/CDC MONOCLONAL ANTIBODY, METHOD FOR PREPARATION AND USE
US11022608B2 (en) 2018-09-27 2021-06-01 Duke University Compositions and methods for detecting and treating pathological fibroblast cells
US11937937B2 (en) 2018-10-16 2024-03-26 National Jewish Health Methods of identifying atopic dermatitis and food allergies
EP3870601A4 (en) 2018-10-25 2022-07-13 Kindred Biosciences, Inc. IL4/IL13 RECEPTOR MOLECULE FOR USE IN VETERINARY MEDICINE
WO2020092015A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 University Of Rochester Therapeutic mitigation of epithelial infection
KR102330596B1 (ko) 2018-11-09 2021-11-26 아주대학교산학협력단 인간 il-4 수용체 알파에 대한 고친화도 인간 항체 및 이의 용도
EP3883635A1 (en) 2018-11-19 2021-09-29 Progenity, Inc. Methods and devices for treating a disease with biotherapeutics
US20220062352A1 (en) 2018-12-03 2022-03-03 Demata Therapeutics, LLC Compositions for the treatment of conditions
BR112021012647A2 (pt) 2018-12-27 2021-09-14 Akeso Biopharma, Inc Anticorpo, polipeptídeo isolado, polinucleotídeo isolado, vetor, célula hospedeira, métodos para preparar o anticorpo e para a prevenção e/ou tratamento e/ou tratamento adjuvante e/ou diagnóstico de uma doença, conjugado de anticorpo, anticorpo multiespecífico, proteína de fusão, composição farmacêutica, kit, usos do anticorpo, método in vivo ou in vitro, célula de hibridoma e anticorpo monoclonal
WO2020160516A1 (en) 2019-01-31 2020-08-06 The Regents Of The University Of California Materials and methods for identifying and treating eosinophilic disorders
CA3132587A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combination of il-4/il-13 pathway inhibitors and plasma cell ablation for treating allergy
KR102650991B1 (ko) 2019-03-25 2024-03-27 (주)알테오젠 인간 히알루로니다제 ph20의 변이체와 약물을 포함하는 피하투여용 약학 조성물
EP3952916A1 (en) 2019-04-11 2022-02-16 Sony Group Corporation Programmable polymeric drugs
WO2020210694A1 (en) 2019-04-11 2020-10-15 Sony Corporation Programmable polymeric drugs
CN113905766A (zh) 2019-04-11 2022-01-07 索尼集团公司 可编程的聚合药物
AU2020323901A1 (en) 2019-07-26 2022-02-24 Amgen Inc. Anti-IL13 antigen binding proteins
BR112022002771A2 (pt) 2019-08-29 2022-08-09 Kindred Biosciences Inc Anticorpos anti-il31 para uso veterinário
US20220306735A1 (en) 2019-08-30 2022-09-29 University Of Kansas Compositions including igg fc mutations and uses thereof
CA3151662A1 (en) 2019-09-04 2021-03-11 Bolt Biotherapeutics, Inc. Immunoconjugate synthesis method
EP4025602A4 (en) 2019-09-04 2023-12-13 Biosion, Inc. TSLP BINDING ANTIBODIES AND USES THEREOF
CA3157209A1 (en) 2019-10-08 2021-04-15 Afyx Therapeutics A/S Compositions for the delivery of proteins
KR20220099963A (ko) 2019-10-10 2022-07-14 예일 유니버시티 세포 수용체를 통한 분자 분해제로서의 조작된 항체
US20210128689A1 (en) 2019-10-16 2021-05-06 Washington University Compositions and methods for treating allergic disorders
JP7149610B2 (ja) 2019-11-22 2022-10-07 ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー．，エルティディ． 細胞結合分子の特異的共役体
MX2022007035A (es) 2019-12-09 2022-06-23 Ablynx Nv Polipeptidos que comprenden dominios variables unicos de inmunoglobulina que se dirigen a il-13 y tslp.
AU2020400221A1 (en) 2019-12-13 2022-05-19 Harbour Biomed (Shanghai) Co., Ltd. Anti-TSLP antibody and uses thereof
GB201919061D0 (en) 2019-12-20 2020-02-05 Ucb Biopharma Sprl Multi-specific antibody
GB201919062D0 (en) 2019-12-20 2020-02-05 Ucb Biopharma Sprl Antibody
EP3862023A1 (en) 2020-02-05 2021-08-11 Hangzhou DAC Biotech Co, Ltd Conjugates of cell-binding molecules with cytotoxic agents
EP4103605A1 (en) 2020-02-13 2022-12-21 Amgen Inc. Treatment of atopic dermatitis with anti-tslp antibody
PE20230252A1 (es) 2020-03-13 2023-02-07 Genentech Inc Anticuerpos anti-interleucina-33 y sus usos de estos
MX2022011335A (es) 2020-03-18 2022-10-07 Kindred Biosciences Inc Anticuerpos del receptor anti-interleucina 4 para uso veterinario.
KR20230004489A (ko) 2020-03-23 2023-01-06 메디뮨 리미티드 아토피 피부염 및 관련 장애의 치료 방법
EP4139344A4 (en) 2020-04-22 2024-10-16 Elanco US Inc. Il4/il13 receptor molecules for veterinary use
KR20230005875A (ko) 2020-04-22 2023-01-10 킨드레드 바이오사이언시스, 인코포레이티드 수의학 용도를 위한 장시간-작용성 항-il31 항체
TWI879947B (zh) 2020-04-29 2025-04-11 大陸商廣東東陽光藥業股份有限公司 取代的氮雜五元環類化合物及其在藥物中的應用
TWI877358B (zh) 2020-04-29 2025-03-21 大陸商廣東東陽光藥業股份有限公司 取代的吡咯烷類化合物及其在藥物中的應用
EP4153300A1 (en) 2020-05-22 2023-03-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating eosinophilic esophagitis by administering an il-4r inhibitor
CN115803343A (zh) 2020-05-26 2023-03-14 百奥泰生物制药股份有限公司 多特异性抗体及其应用
WO2021252974A2 (en) 2020-06-11 2021-12-16 Proviva Therapeutics (Hong Kong) Limited Collagen-targeted fusion proteins and antibodies
WO2021249555A1 (en) 2020-06-12 2021-12-16 Beijing Vdjbio Co., Ltd. Fusion polypeptide
CN115776898A (zh) 2020-07-07 2023-03-10 百奥泰生物制药股份有限公司 双特异性抗体及其应用
GB202012331D0 (en) 2020-08-07 2020-09-23 Petmedix Ltd Therapeutic antibodies
EP3957308A1 (en) 2020-08-21 2022-02-23 Palobiofarma, S.L. (1r,3s)-3-((5-cyano-4-phenylthiazol-2-yl)carbamoyl)cyclopentane-1-carboxylic acid and derivatives thereof for use in the treatment of airway diseases
AU2021350156A1 (en) 2020-09-25 2023-06-08 Ablynx Nv Polypeptides comprising immunoglobulin single variable domains targeting il-13 and ox40l
JP2023546071A (ja) 2020-10-13 2023-11-01 アルミラル・ソシエダッド・アノニマ 二重特異性分子およびそれを用いた処置方法
US20240002846A1 (en) 2020-10-15 2024-01-04 Duke University Compositions and methods for the diagnosis and treatment of itch
CA3197627A1 (en) 2020-11-18 2022-05-27 Kimberly SHEPARD Inhalable dry powder formulations comprising angiogenesis inhibitors
PE20231953A1 (es) 2020-12-07 2023-12-06 UCB Biopharma SRL Anticuerpos multiespecificos y combinaciones de anticuerpos
CN118530356A (zh) 2020-12-08 2024-08-23 深圳福沃药业有限公司 抗il-13抗体及其用途
KR20230154300A (ko) 2020-12-18 2023-11-07 킨드레드 바이오사이언시스, 인코포레이티드 수의학용 tnf 알파 및 ngf 항체
US20240101675A1 (en) 2021-01-21 2024-03-28 Biolojic Design Ltd. Dual binding antibodies, methods of producing dual binding antibodies, and uses thereof
EP4426727A2 (en) 2021-11-03 2024-09-11 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Specific conjugation of an antibody

Also Published As

Publication number Publication date
US12129294B2 (en) 2024-10-29
CA3021334C (en) 2022-11-29
HUE067896T2 (hu) 2024-11-28
US11390669B2 (en) 2022-07-19
BR112018072263A2 (pt) 2019-02-12
SG11201809253RA (en) 2018-11-29
AU2022268294A1 (en) 2022-12-15
SMT202400239T1 (it) 2024-07-09
IL262441B2 (en) 2023-06-01
EP4530296A2 (en) 2025-04-02
PT3448391T (pt) 2024-06-26
EA037960B1 (ru) 2021-06-15
EP3448391A4 (en) 2019-12-18
CN109562115A (zh) 2019-04-02
JP2019514919A (ja) 2019-06-06
KR20240052871A (ko) 2024-04-23
IL262441A (en) 2018-12-31
JP7434456B2 (ja) 2024-02-20
EA201892409A1 (ru) 2019-03-29
FI3448391T3 (fi) 2024-06-19
CN114617962A (zh) 2022-06-14
JP7805549B2 (ja) 2026-01-26
AU2017258097A1 (en) 2018-11-15
US20220281968A1 (en) 2022-09-08
EA202190162A2 (ru) 2021-04-30
AU2021203358B2 (en) 2022-12-01
MX2018013172A (es) 2019-02-21
EP4276108A2 (en) 2023-11-15
AU2021203358A1 (en) 2021-06-24
IL297519B2 (en) 2024-06-01
CA3021334A1 (en) 2017-11-02
NZ747607A (en) 2024-12-20
ZA201807174B (en) 2021-06-30
KR20220147722A (ko) 2022-11-03
IL297519A (en) 2022-12-01
JP6871948B2 (ja) 2021-05-19
AU2017258097B2 (en) 2019-10-24
AU2024227468A1 (en) 2024-11-07
ZA202000478B (en) 2021-10-27
EP3448391A1 (en) 2019-03-06
LT3448391T (lt) 2024-06-25
JP2024054237A (ja) 2024-04-16
MX2022008255A (es) 2022-08-04
AU2022268294B2 (en) 2024-08-08
KR102460040B1 (ko) 2022-11-01
JP7124040B2 (ja) 2022-08-23
US20230220061A1 (en) 2023-07-13
JP2022160627A (ja) 2022-10-19
AU2019275659B2 (en) 2021-04-22
EP3448391B1 (en) 2024-05-29
EP4530296A3 (en) 2025-06-11
IL297519B1 (en) 2024-02-01
WO2017189805A1 (en) 2017-11-02
US20240425582A1 (en) 2024-12-26
ES2981704T3 (es) 2024-10-10
PL3448391T3 (pl) 2024-09-16
US20210380674A1 (en) 2021-12-09
JP2021050204A (ja) 2021-04-01
HRP20240846T1 (hr) 2024-09-27
SI3448391T1 (sl) 2024-08-30
EP4276108A3 (en) 2024-01-24
MX393693B (es) 2025-03-24
US12122826B2 (en) 2024-10-22
KR20190002607A (ko) 2019-01-08
EA202190162A3 (ru) 2021-11-30
DK3448391T3 (da) 2024-06-24
AU2019275659A1 (en) 2020-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7805549B2 (ja) 抗ｉｌ－１３抗体を使用する、ｉｌ－１３活性が有害である疾患の治療方法
AU2018311981B2 (en) Methods for treating active eosinophilic esophagitis
HK40072292A (en) Methods of treatment of diseases in which il-13 activity is detrimental using anti-il-13 antibodies
HK40004820B (en) Methods of treatment of diseases in which il-13 activity is detrimental using anti-il-13 antibodies
HK40004820A (en) Methods of treatment of diseases in which il-13 activity is detrimental using anti-il-13 antibodies
EA045955B1 (ru) Способы лечения заболеваний, при которых активность il-13 оказывает негативное влияние, с применением антител против il-13
NZ786219A (en) Methods of treatment of diseases in which IL-13 activity is detrimental using anti-IL-13 antibodies