ES2984519T3

ES2984519T3 - Pirazolopiridinas y triazolopiridinas como inhibidores de A2A / A2B

Info

Publication number: ES2984519T3
Application number: ES20709807T
Authority: ES
Inventors: Taisheng Huang; xiaozhao Wang
Original assignee: Incyte Corp
Current assignee: Incyte Corp
Priority date: 2019-01-29
Filing date: 2020-01-28
Publication date: 2024-10-29
Anticipated expiration: 2040-01-28
Also published as: US11884665B2; FI3917925T3; ECSP21063186A; WO2020159905A1; HRP20240491T1; US11390624B2; CA3127939A1; US20200270244A1; MA54870A; AU2020215673B2; PT3917925T; TW202043226A; DK3917925T3; SMT202400170T1; SG11202108180VA; SI3917925T1; IL285127A; TWI829857B; EP3917925A1; AR117900A1

Abstract

Esta solicitud se refiere a compuestos de Fórmula (I): o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que modulan la actividad de los receptores de adenosina, tales como los receptores de los subtipos A2A y A2B, y son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de los receptores de adenosina, incluyendo, por ejemplo, cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares y enfermedades neurodegenerativas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Pirazolopiridinas y triazolopiridinas como inhibidores de A2A / A2B

CAMPO TÉCNICO

[0001] La presente invención proporciona heterociclos fusionados y derivados de los mismos que modulan la actividad de los receptores de adenosina, tales como los subtipos A2A y A2B, y son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de los receptores de adenosina incluyendo, por ejemplo, cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares y enfermedades neurodegenerativas.

FONDO

[0002] La adenosina es una molécula de señalización extracelular que puede modular las respuestas inmunitarias a través de muchos tipos de células inmunitarias. La adenosina fue reconocida por primera vez como regulador fisiológico del tono vascular coronario por Drury y Szent-Gyorgyu (Sachdeva, S. y Gupta, M. Saudi Pharmaceutical Journal, 2013, 21, 245 253), sin embargo no fue hasta 1970 cuando Sattin y Rail demostraron que la adenosina regula la función celular a través de la ocupación de receptores específicos en la superficie celular (Sattin, A., y Rail, T.W., 1970. Mol. Pharmacol. 6, 13 23; Hasko', G., at al., 2007, Pharmacol. Ther. 113, 264-275).

[0003] La adenosina desempeña un papel vital en varias otras funciones fisiológicas. Interviene en la síntesis de los ácidos nucleicos y, unido a tres grupos fosfato, forma el ATP, componente integral del sistema energético celular. La adenosina puede generarse por la descomposición enzimática del ATP extracelular, o también puede liberarse de neuronas y células gliales lesionadas al atravesar la membrana plasmática dañada (Tautenhahn, M. et al. Neuropharmacology, 2012, 62, 1756-1766). La adenosina produce diversos efectos farmacológicos, tanto en la periferia como en el sistema nervioso central (SNC), a través de una acción sobre receptores específicos localizados en las membranas celulares (Matsumoto, T. et al. Pharmacol. Res., 2012, 65, 81-90). Se han descrito vías alternativas para la generación de adenosina extracelular. Estas vías incluyen la producción de adenosina a partir de dinucleótido de nicotinamida (NAD) en lugar de ATP mediante la acción concertada de CD38, CD203a y CD73. La producción de adenosina independiente de CD73 también puede producirse por otros fosfatos como la fosfatasa alcalina o la fosfatasa específica de la próstata.

[0004] Existen cuatro subtipos conocidos de receptores de adenosina en los seres humanos: los receptores A1, A2A, A2B y A3. A1 y A2A son receptores de alta afinidad, mientras que A2B y A3 son receptores de baja afinidad. La adenosina y sus agonistas pueden actuar a través de uno o varios de estos receptores y pueden modular la actividad de la adenilato ciclasa, la enzima responsable del aumento del AMP cíclico (AMPc). Los distintos receptores tienen efectos estimuladores e inhibidores diferenciales sobre esta enzima. El aumento de las concentraciones intracelulares de AMPc puede suprimir la actividad de las células inmunitarias e inflamatorias (Livingston, M. et al., Inflamm. Res., 2004, 53, 171-178).

[0005] El receptor de adenosina A2A puede emitir señales en la periferia y en el CNS, con agonistas explorados como fármacos antiinflamatorios y antagonistas explorados para enfermedades neurodegenerativas (Carlsson, J. et al., J. Med. Chem., 2010, 53, 3748-3755). En la mayoría de los tipos celulares, el subtipo A2A inhibe los niveles de calcio intracelular, mientras que el A2B los potencia. En general, el receptor A2A parece inhibir la respuesta inflamatoria de las células inmunitarias (Borrmann, T. et al., J. Med. Chem., 2009, 52(13), 3994-4006).

[0006] Los receptores A2B están altamente expresados en el tracto gastrointestinal, la vejiga, el pulmón y en los mastocitos (Antonioli, L. et al., Nature Reviews Cancer, 2013, 13, 842-857). El receptor A2B, aunque estructuralmente está estrechamente relacionado con el receptor A2A y es capaz de activar la adenilato ciclasa, es funcionalmente diferente. Se ha postulado que este subtipo puede utilizar sistemas de transducción de señales distintos de la adenilato ciclasa (Livingston, M. et al., Inflamm. Res., 2004, 53, 171-178). Entre todos los receptores de adenosina, el receptor de adenosina A2B es un receptor de baja afinidad que se cree que permanece en silencio en condiciones fisiológicas y que se activa como consecuencia del aumento de los niveles extracelulares de adenosina (Ryzhov, S. et al. Neoplasia, 2008, 10, 987-995). La activación del receptor de adenosina A2B puede estimular la adenilato ciclasa y la fosfolipasa C a través de la activación de las proteínas Gs y Gq, respectivamente. También se ha descrito el acoplamiento a proteínas quinasas activadas por mitógenos (Borrmann, T. et al., J. Med. Chem., 2009, 52(13), 3994-4006).

[0007] En el sistema inmunitario, la participación de la señalización de adenosina puede ser un mecanismo regulador crítico que protege los tejidos contra reacciones inmunitarias excesivas. La adenosina puede modular negativamente las respuestas inmunitarias a través de muchos tipos de células inmunitarias, como las células T, las células asesinas naturales, los macrófagos, las células dendríticas, los mastocitos y las células supresoras derivadas de los mieloides (Allard, B. et al. Current Opinion in Pharmacology, 2016, 29, 7-16).

[0008] En los tumores, esta vía es secuestrada por los microambientes tumorales y sabotea la capacidad antitumoral del sistema inmunitario, promoviendo la progresión del cáncer. En el microentorno tumoral, la adenosina fue generada principalmente a partir de ATP extracelular por CD39 y CD73. Múltiples tipos celulares pueden generar adenosina expresando CD39 y CD73. Este es el caso de las células tumorales, las células T efectoras, las células T reguladoras, los macrófagos asociados a tumores, las células supresoras derivadas de los mieloides (MDSC), las células endoteliales, los fibroblastos asociados al cáncer (CAF) y las células madre/estromales mesenquimales (MSC). La hipoxia, la inflamación y otras señales inmunosupresoras en el microentorno tumoral pueden inducir la expresión de CD39, CD73 y la consiguiente producción de adenosina. Como resultado, el nivel de adenosina en los tumores sólidos es inusualmente alto en comparación con las condiciones fisiológicas normales.

[0009] Los A2A se expresan principalmente en células derivadas de linfocitos, incluidas las células T efectoras, las células T reguladoras y las células asesinas de la naturaleza. El bloqueo del receptor A2A puede evitar las señales inmunosupresoras posteriores que inactivan temporalmente las células T. Los receptores A2B se expresan principalmente en células derivadas de monocitos, incluidas células dendríticas, macrófagos asociados a tumores, células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) y células madre/estromales mesenquimales (MSC). El bloqueo del receptor A2B en modelos preclínicos puede suprimir el crecimiento tumoral, bloquear la metástasis y aumentar la presentación de antígenos tumorales.

[0010] En cuanto al perfil de seguridad del bloqueo ADORA2A/ADORA2B (A2A/A2B), los ratonesknockout(KO) de los receptores A2A y A2B son todos viables, no muestran anomalías de crecimiento y son fértiles (Allard, B. et al. Current Opinion in Pharmacology, 2016, 29, 7-16). Los ratones A2A KO mostraron un aumento de los niveles de citoquinas proinflamatorias solo tras la provocación con LPS y ninguna evidencia de inflamación en la línea de base (Antonioli, L. et al., Nature Reviews Cancer, 2013, 13, 842-857). Los ratones A2B KO presentaban recuentos normales de plaquetas, glóbulos rojos y glóbulos blancos, pero un aumento de la inflamación al inicio (TNF-alfa, IL-6) en ratones A2B KO ingenuos (Antonioli, L. et al., Nature Reviews Cancer, 2013, 13, 842-857). Se detectó una producción exagerada de TNF-alfa e IL-6 tras el tratamiento con LPS. Los ratones A2B KO también mostraron un aumento de las moléculas de adhesión vascular que median en la inflamación, así como en la adhesión/enrollamiento de leucocitos; una mayor activación de los mastocitos; una mayor sensibilidad a la anafilaxia mediada por IgE y una mayor fuga vascular y afluencia de neutrófilos en condiciones de hipoxia (Antonioli, L. et al., Nature Reviews Cancer, 2013, 13, 842-857). El documento WO2018/166493 trata de azinas condensadas útiles como antagonistas del receptor A2a.

[0011] En resumen, existe la necesidad de desarrollar nuevos ligandos selectivos del receptor de adenosina, como para los subtipos A2A y A2B, para el tratamiento de enfermedades como el cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares y enfermedades neurodegenerativas. Esta aplicación está dirigida a esta necesidad y a otras. Cualquier referencia a métodos de tratamiento en los párrafos posteriores de esta descripción debe interpretarse como una referencia a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).

RESUMEN

[0012] La presente invención se refiere,entre otros,a compuestos de Fórmula (I):

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que los miembros constituyentes se definen en el presente documento.

[0013] La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.

[0014] La presente invención proporciona además compuestos de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que son útiles en métodos de inhibición de una actividad de un receptor de adenosina, comprendiendo el contacto del receptor con un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0015] La presente invención proporciona además compuestos de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que son útiles en métodos de tratamiento de una enfermedad o un trastorno asociado con la expresión anormal de receptores de adenosina, que comprenden administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

[0016] La presente invención proporciona además un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en cualquiera de los métodos descritos en el presente documento.

[0017] La presente invención proporciona además un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que puede utilizarse para la preparación de un medicamento para su uso en cualquiera de los métodos descritos en el presente documento.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Compuestos

[0018] La presente solicitud proporciona,entre otros,un compuesto de Fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

X3 es N o CR3;

X4 es N o CR4;

Cy1 se selecciona entre arilo C6- 10, cicloalquilo C3- 10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, donde el arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros de Cy1 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes R5 seleccionados independientemente;

Cy2 se selecciona entre arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, donde el arilo C6- 10, cicloalquilo C3- 10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros de Cy2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes R6 seleccionados independientemente;

R1 se selecciona entre H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinil C2-6 de R1 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes R1A seleccionados independientemente;

cada Ra1, Rb1, Rc1, y Rd1 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C^6, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de Ra1, Rb1, Rc1, y Rd1 están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes R1A seleccionados independientemente; cada Re1 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxiC1-6, haloalquilo C^6 y haloalcoxi C1-6;

cada R1A se selecciona independientemente entre OH, CN, halo, alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalcoxi C1-3, amino, alquilamino C1 -3 y di(alquilo C1-3)amino;

R2 se selecciona entre H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2, en los que el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinil C2-6, arilo C6- 10, cicloalquilo C3- 10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6- 10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, heteroarilo de (5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de R2 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 sustituyentes R2A seleccionados independientemente;

cada Ra2, Rb2, Rc2, y Rd2 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6- 10, cicloalquilo C3- 10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6- 10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3- 10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3- 10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6- 10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10)-c1-6 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^6- de Ra2, Rb2, Rc2, y Rd2, están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes R2A seleccionados independientemente;

0, cualquier Rc2 y Rd2, unidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes R2A seleccionados independientemente; cada Re2 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6;

cada R2A se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3.10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa21, SRa21, NHORa21, C(O)Rb21 C(O)NRc21Rd21, C(O)NRc21(ORa21), C(O)ORa21, OC(O)Rb21, OC(O)NRc21Rd21, NRc21Rd21 NRc21NRc21Rd21, NRc21C(O)Rb21, NRc21C(O)ORa21, NRc21C(O)NRc21Rd21, C(=NRe21)Rb21 C(=NRe21)NRc21Rd21, NRc21C(=NRe21)NRc21Rd21, NRc21C(=NRe21)Rb21, NRc21S(O)NRc21Rd21 NRc21S(O)Rb21, NRc21S(O)2Rb21, NRc21S(O)(=NRe21)Rb21, NRc21S(O)2NRc21Rd21, S(O)Rb21 S(O)NRc21Rd21, S(O)2Rb21, S(O)2NRc21Rd21, OS(O)(=NRe21)Rb21, OS(O)2Rb21, SF5, P(O)Rf21Rg21 OP(O)(ORh21)(ORi21), P(O)(ORh21)(ORi21), y BRj21Rk21, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de R2A están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes R2B seleccionados independientemente;

cada Ra21, Rb21, Rc21 y Rd21 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Ra21, Rb21, Rc21 y Rd21 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes R2B seleccionados independientemente;

0, cualquier Rc21 y Rd21, unidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes R2B seleccionados independientemente; cada Re21 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6;

cada Rf21 y Rg21 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-;

cada Rh21 y Ri21 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C a

cada Rj21 y Rk21 se selecciona independientemente entre OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1.6;

o cualquier Rj21 y Rk21 unido al mismo átomo B, junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;

cada R2B se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3.10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa22, SRa22, NHORa22, C(O)Rb22, C(O)NRc22Rd22, C(O)NRc22(ORa22), C(O)ORa22, OC(O)Rb22, OC(O)NRc22Rd22, NRc22Rd22 NRc22NRc22Rd22, NRc22C(O)Rb22, NRc22C(O)ORa22, NRc22C(O)NRc22Rd22, C(=NRe22)Rb22 C(=NRe22)NRc22Rd22, NRc22C(=NRe22)NRc22Rd22, NRc22C(=NRe22)Rb22, NRc22S(O)NRc22Rd22 NRc22S(O)Rb22, NRc22S(O)2Rb22, NRc22S(O)(=NRe22)Rb22, NRc22S(O)2NRc22Rd22, S(O)Rb22 S(O)NRc22Rd22, S(O)2Rb22, S(O)2NRc22Rd22, OS(O)(=NRe22)Rb22, OS(O)2Rb22, SF5, P(O)Rf22Rg22, OP(O)(ORh22)(ORi22), P(O)(ORh22)(ORi22), y BRj22Rk22, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R2B están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R2C seleccionados independientemente;

cada Ra22, Rb22, Rc22 y Rd22 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Ra22, Rb22, Rc22 y Rd22 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R2C seleccionados independientemente;

0, cualquier Rc22 y Ra22, unidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en el que el grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R2C seleccionados independientemente; cada Re22 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6;

cada Rf22 y Rg22 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, alcoxi C1.6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C a

cada Rh22 y Ri22 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-;

cada Ri22 y Rk22 se selecciona independientemente entre OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1.6;

o cualquier Ri22 y Rk22 unido al mismo átomo B, junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;

cada R2C se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, CN, NO2, ORa23, SRa23, NHORa23, C(O)Rb23, C(O)NRc23Rd23, C(O)NRc23(ORa23), C(O)ORa23, OC(O)Rb23, OC(O)NRc23Rd23, NRc23Rd23 NRc23NRc23Rd23, NRc23C(O)Rb23, NRc23C(O)ORa23, NRc23C(O)NRc23Rd23, C(=NRe23)Rb23 C(=NRe23)NRc23Rd23, NRc23C(=NRe23)NRc23Rd23, NRc23C(=NRe23)Rb23, NRc23S(O)NRc23Rd23 NRc23S(O)Rb23, NRc23S(O)2Rb23, NRc23S(O)(=NRe23)Rb23, NRc23S(O)2NRc23Rd23, S(O)Rb23 S(O)NRc23Rd23, S(O)2Rb23, S(O)2NRc23Rd23, OS(O)(=NRe23)Rb23, OS(O)2Rb23, SF5, P(O)Rf23Rg23, OP(O)(ORh23)(ORi23), P(O)(ORh23)(ORi23), y BRj23Rk23, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R2C están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R2D seleccionados independientemente;

cada Ra23, Rb23, Rc23 y Rd23 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Ra23, Rb23, Rc23 y Rd23 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R2D seleccionados independientemente;

o, cualquier Rc23 y Ra23, unidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en el que el grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R2D seleccionados independientemente; cada Re23 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6;

cada Rf23 y Rg23 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-;

cada Rh23 y Ri23 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-;

cada Rj23 y Rk23 se selecciona independientemente entre OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1.6;

o cualquier Rj23 y Rk23 unido al mismo átomo B, junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;

cada R2D se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-6-(heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa24, SRa24, NHORa24, C(O)Rb24 C(O)NRc24Rd24, C(O)NRc24(ORa24), C(O)ORa24, OC(O)Rb24, OC(O)NRc24Rd24, NRc24Rd24 NRc24NRc24Rd24 NRc24C(O)Rb24, NRc24C(O)ORa24, NRc24C(O)NRc24Rd24, C(=NRe24)Rb24 C(=NRe24)NRc24Rd24, NRc24C(=NRe24)NRc24Rd24, NRc24C(=NRe24)Rb24, NRc24S(O)NRc24Rd24 NRc24S(O)Rb24, NRc24S(O)2Rb24, NRc24S(O)(=NRe24)Rb24, NRc24S(O)2NRc24Rd24, S(O)Rb24, S(O)NRc24Rd24, S(O)2Rb24, S(O)2NRc24Rd24, OS(O)(=NRe24)Rb24, OS(O)2Rb24, SF5, P(O)Rf24Rg24, OP(O)(ORh24)(ORi24), P(O)(ORh24)(ORi24), y BRj24Rk24, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6 de R2D están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 sustituyentes R2E seleccionados independientemente;

cada Ra24, Rb24, Rc24 y Rd24 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.

6-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6 de Ra24, Rb24, Rc24 y Rd24 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R2E seleccionados independientemente;

o, cualquier Rc24 y Rd24, unidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en el que el grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R2E seleccionados independientemente; cada Re24 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6;

cada Rf24 y Rg24 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6-;

cada Rh24 y Ri24 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6;

cada Rj24 y Rk24 se selecciona independientemente entre OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1.6;

o cualquier Rj24 y Rk24 unido al mismo átomo B, junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;

cada R2E se selecciona independientemente entre Oh , NO2, CN, halo, alquilo C1-3 , alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, haloalquilo C1.3, ciano-alquilo C1.3, HO-alquilo C1.3, alcoxi C1-3-alquilo C1.3, cicloalquilo C3-5, alcoxi C1.3, haloalcoxi C1-3, amino, alquilamino C1.3, di(alquilo C1-3)amino, tio, alquiltio C1.3, alquilsulfinilo C1-3, alquilsulfonilo C1-3, carbamilo, alquilcarbamilo C1-3, di(alquilo C1-3)carbamilo, carboxilo, alquilcarbonilo C1-3, alcoxicarbonilo C1-4, alquilcarbonilamino C1-3, alcoxicarbonilamino C1-3, alquilcarboniloxi C1-3, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-3, di(alquilo C1-3)aminocarboniloxi, alquilsulfonilamino C1-3, aminosulfonil, alquilaminosulfonilo C1.3, di(o1 -3 alquil)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-3, di(alquilo C1-3)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-3 y di(alquilo C1-3)aminocarbonilamino;

R3 se selecciona entre H, D, halo, OH, CN, NO2, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1.6, haloalcoxi C1.6, ciano-alquilo C1.3, HO-alquilo C1.3, alcoxi C1-3-alquilo C1.3, cicloalquilo C3-5, amino, alquilamino C1.3, di(alquilo C1-3)amino, tio, alquiltio C1-3, alquilsulfinilo C1.3, alquilsulfonilo C1. 3, carbamilo, alquilcarbamilo C1.3, di(alquilo C1-3)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1.3, alcoxicarbonilo C1-4, alquilcarbonilamino C1.3, alcoxicarbonilamino C1.3, alquilcarboniloxi C1.3, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-3, di(alquilo C1-3)aminocarboniloxi, alquilsulfonilamino C1.3, aminosulfonil, alquilaminosulfonil C1.3, di(C1-3 alquil)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-3, di(alquilo C1-3)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1.3 y di(alquilo C1-3)aminocarbonilamino;

R4 se selecciona entre H, D, halo, OH, CN, NO2, alquilo C1.6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1.6, haloalcoxi C1.6, ciano-alquilo C1.3, HO-alquilo C1-3, alcoxi C1-3-alquilo C1.3, cicloalquilo C3-5, amino, alquilamino C1.3, di(alquilo C1-3)amino, tio, alquiltio C1.3, alquilsulfinilo C1-3, alquilsulfonilo C1. 3, carbamilo, alquilcarbamilo C1.3, di(alquilo C1-3)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-3, alcoxicarbonilo C1.4, alquilcarbonilamino C1.3, alcoxicarbonilamino C1.3, alquilcarboniloxi C1-3, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1.3, di(alquilo C1-3)aminocarboniloxi, alquilsulfonilamino C1.3, aminosulfonil, alquilaminosulfonil C1-3, di(C1-3 alquil)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1.3, di(alquilo C1-3)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-3 y di(alquilo C1. 3)aminocarbonilamino;

cada R5 se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, CN, NO2, ORa5, SRa5, NHORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)NRc5(ORa5), C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)Rb5, NRc5S(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)(=NRe5)Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, S(O)2NRc5Rd5, OS(O)(=NRe5)Rb5, OS(O)2Rb5, SF5, P(O)Rf5Rg5, OP(O)(ORh5)(ORi5), P(O)(ORh5)(ORi5), y BRj5Rk5, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, hetrocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (hetrocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de R5 están cada uno opcionalmente sustituido con 5, o 1, 2, 3, 4, 5 sustituyentes R5A seleccionados independientemente; cada Ra5, Rb5, Rc5y Rd5 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Ra5, Rb5, Rc5y Rd5 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes R5A seleccionados independientemente;

o, cualquier Rc5 y Rd5, unidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes R5A seleccionados independientemente; cada Re5 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6;

cada Rf5 y Rg5 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-;

cada Rh5 y Ri5 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-;

cada Rj5 y Rk5 se selecciona independientemente entre OH, alcoxi C1.6 y haloalcoxi C1-6;

o cualquier Rj5 y Rk5 unido al mismo átomo B, junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;

cada R5A se selecciona independientemente entre OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6 , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, HO-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1.6, amino, alquilamino C1.6, di(alquilo C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquilo C1-6)carbamilo, carboxilo, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alcoxicarbonilamino C1-6, alquilcarboniloxi C1-6, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-6, di(alquilo C1-6)aminocarboniloxi, alquilsulfonilamino C1.6, aminosulfonil, alquilaminosulfonilo C1.6, di(C1-6 alquil)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-6, di(alquilo C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-6 y di(alquilo C1-6)aminocarbonilamino;

cada R6 se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, CN, NO2, ORa6, SRa6, NHORa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)NRc6(ORa6), C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6C(O)NRc6Rd6, C(=NRe6)Rb6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)Rb6, NRc6S(O)NRc6Rd6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)(=NRe6)Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, S(O)2NRc6Rd6, OS(O)(=NRe6)Rb6, OS(O)2Rb6, SF6, P(O)Rf6Rg6, OP(O)(ORh6)(ORi6), P(O)(ORh6)(ORi6), y BRj6Rk6, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R6 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes R6A seleccionados independientemente, o, dos grupos R6 juntos forman un grupo oxo;

cada Ra6, Rb6, Rc6 y Rd6 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, 5-10 heteroarilo de miembros, 4-10 heterocicloalquilo de miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6--de Ra6, Rb6, Rc6y Rd6 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes R6A seleccionados independientemente;

o, cualquier Rc6 y Rd6, unidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes R6A seleccionados independientemente; cada Re6 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6;

cada Rf6 y Rg6 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C a cada Rh6 y Ri6 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-;

cada Rj6 y Rk6 se selecciona independientemente entre OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1.6;

o cualquier Rj6 y Rk6 unido al mismo átomo B, junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; y

cada R6A se selecciona independientemente entre OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6 , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, HO-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1.6, haloalcoxi C1-6, amino, alquilamino C1.6, di(alquilo C1-6)amino, tio, alquiltio C1.6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquilo C1-6)carbamilo, carboxilo, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alcoxicarbonilamino C1-6, alquilcarboniloxi C1-6, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-6, di(alquilo C1-6)aminocarboniloxi, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfonil, alquilaminosulfonilo C1.6, di(C1-6 alquil)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-6, di(alquilo C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-6 y di(alquilo C1-6)aminocarbonilamino;

[0019] En algunas realizaciones, X3 es N y X4 es N.

[0020] En algunas realizaciones, X3 es CR3 y X4 es N.

[0021] En algunas realizaciones, X3 es N y X4 es CR4.

[0022] En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre H y alquilo C1-6.

[0023] En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre H y metilo.

[0024] En algunas realizaciones, R3 es H.

[0025] En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre H y alquilo C1-6.

[0026] En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre H y metilo.

[0027] En algunas realizaciones, R4 es H.

[0028] En algunas realizaciones, Cy1 es un arilo C6-10 o un heteroarilo de 5-10 miembros, donde el arilo C6-10 y el heteroarilo de 5-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes R5 seleccionados independientemente.

[0029] En algunas realizaciones, Cy1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R5 seleccionados independientemente; y cada R5 se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa5, SRa5, NHORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)NRc5(ORa5), C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRcSRds, NRc5NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)Rb5, NRc5S(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)(=NRe5)Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, S(O)2NRc5Rd5, OS(O)(=NRe5)Rb5, y OS(O)2Rb5, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinil C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R5 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R5A seleccionados independientemente.

[0030] En algunas realizaciones, Cy1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R5 seleccionados independientemente; y cada R5 se selecciona independientemente entre halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CN y NO2.

[0031] En algunas realizaciones, Cy1 es cianofenilo opcionalmente sustituido con fluoro.

[0032] En algunas realizaciones, Cy1 es cianofenilo.

[0033] En algunas realizaciones, Cy1 es 3-benzonitrilo.

[0034] En alguna realización, Cy1 es 3-(2-fluorobenzonitrilo).

[0035] En algunas realizaciones, Cy2es un heteroarilo de 5-10 miembros o un heterocicloalquilo de 4-10 miembros, donde el heteroarilo de 5-10 miembros y el heterocicloalquilo de 4-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R6 seleccionados independientemente.

[0036] En algunas realizaciones, Cy2es un heteroarilo de 5-10 miembros o un heterocicloalquilo de 4-10 miembros, donde el heteroarilo de 5-10 miembros y el heterocicloalquilo de 4-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, o 4 sustituyentes R6 seleccionados independientemente; y

cada R6 se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, NO2, ORa6, SRa6, NHORa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)NRc6(ORa6), C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6C(O)NRc6Rd6, C(=NRe6)Rb6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)Rb6, NRc6S(O)NRc6Rd6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)(=NRe6)Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, S(O)2NRc6Rd6, OS(O)(=NRe6)Rb6, y OS(O)2Rb6, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinil C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de R6 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R6A seleccionados independientemente,

o, dos grupos R6 juntos forman un grupo oxo.

[0037] En algunas realizaciones, Cy2es un heteroarilo de 5-10 miembros o un heterocicloalquilo de 4-10 miembros, donde el heteroarilo de 5-10 miembros y el heterocicloalquilo de 4-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes R6 seleccionados independientemente; y

cada R6 se selecciona independientemente entre halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6, donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con OH,

o, dos grupos R6 juntos forman un grupo oxo.

[0038] En algunas realizaciones, Cy2 se selecciona de pirimidinilo, pirazolilo, piridinilo, dihidropiridinilo, oxazolilo, quinolinilo y quionaxalinilo, donde pirimidinilo, pirazolilo, piridinilo, dihidropiridinilo, oxazolilo, quinolinilo y quionaxalinilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R6 seleccionados independientemente; y

o, dos grupos R6 juntos forman un grupo oxo.

[0039] En algunas realizaciones, Cy2 se selecciona de pirimidin-4-il, 1-etil-1H-pirazol-5-il, piridin-4-il, 1-isopropil-1H-pirazol-5-il, 1-metil-1H-pirazol-5-il, 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il, 3-metilpiridin-4-il, 4-(hidroximetil)-2-metiloxazol-5-il, 4- metiloxazol-5-il, oxazol-5-il, quinolin-6-il y quinoxalin-6-il.

[0040] En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6.

[0041] En algunas realizaciones, R1 es H.

[0042] En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-6 alquilo-, C3-10 cicloalquilo-C1-6 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R2A seleccionados independientemente.

[0043] En algunas realizaciones,R2 se selecciona de entre arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, heteroarilo de (5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y heterocicloalquilo de (4-10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5- 10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros).alquilo C1.6-están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R2A seleccionados independientemente; y cada R2A se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, CN, NO2, ORa21, SRa21, NHORa21, C(O)Rb21, C(O)NRc21Rd21, C(O)NRc21(ORa21), C(O)ORa21, OC(O)Rb21, OC(O)NRc21Rd21, NRc21Rd21, S(O)Rb21, S(O)NRc21Rd21, y S(O)2Rb21.

[0044] En algunas realizaciones, R2 es fenil-alquilo C1-3- o (5-10 miembros heteroarilo)-alquilo C1.3-, donde el fenil-alquilo C1-3- y (5-10 miembros heteroarilo)-alquilo C1.3- están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 sustituyentes R2A seleccionados independientemente; y cada R2A se selecciona independientemente entre halo, alquilo C1-6y haloalquilo C1-6.

[0045] En algunas realizaciones, R2se selecciona entre bencilo, piridinilmetilo, pirazolilmetilo y piridiniletilo, donde bencilo, piridinilmetilo, pirazolilmetilo y piridiniletilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes R2A seleccionados independientemente; y cada R2A se selecciona independientemente entre halo, alquilo C1-6y haloalquilo C1-6.

[0046] En algunas realizaciones, R2 se selecciona de piridin-2-ilmetilo, (1-metil-1H-pirazol-3-il)metilo, (3-fluoropiridin-2-il)metilo, (6-metilpiridin-2-il)metilo, 1-(piridin-2-il)etilo, 2-(piridin-2-il)etilo y 2-fluorobencilo.

[0047] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto de Fórmula (II):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables R1, R2, Cy1 y Cy2 se definen de acuerdo con las definiciones proporcionadas en el presente documento, como para los compuestos de Fórmula (I).

[0048] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto de Fórmula (IIa):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables R2, Cy1 y Cy2 se definen según las definiciones proporcionadas en el presente documento, como para los compuestos de Fórmula (I).

[0049]En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto de Fórmula (IIb):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables R2 y Cy2 se definen según las definiciones proporcionadas en el presente documento, como para los compuestos de Fórmula (I).

[0050] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto de Fórmula (III):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables R1, R2, R3, Cy1 y Cy2 se definen según las definiciones proporcionadas en el presente documento, como para los compuestos de Fórmula (I).

[0051] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto de Fórmula (IIIa):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables R2, R3, Cy1 y Cy2 se definen según las definiciones proporcionadas en el presente documento, como para los compuestos de Fórmula (I).

[0052]En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto de Fórmula (IIIb):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables R2, R3y Cy2 se definen de acuerdo con las definiciones proporcionadas en el presente documento, como para los compuestos de Fórmula (I).

[0053] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto de Fórmula (IV):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables R1, R2, R4, Cy1 y Cy2 se definen según las definiciones proporcionadas en el presente documento, como para los compuestos de Fórmula (I).

[0054] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto de Fórmula (IVa):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables R2, R4, Cy1 y Cy2 se definen según las definiciones proporcionadas en el presente documento, como para los compuestos de Fórmula (I).

[0055]En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto de Fórmula (IVb):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables R2, R4, y Cy2 se definen según las definiciones proporcionadas en el presente documento, como para los compuestos de Fórmula (I).

[0056] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto de Fórmula (V):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

donde n es 0, 1 ó 2; y

Las variables X3, X4, R1, R2, R5, y Cy2 se definen de acuerdo con las definiciones proporcionadas en el presente documento, como para los compuestos de Fórmula (I).

[0057] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

X3 es N o CR3;

X4 es N o CR4;

Cy1 se selecciona entre arilo C6- 10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, donde el arilo C6- 10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros de Cy1 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R5 seleccionados independientemente;

Cy2 se selecciona entre arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, donde el arilo C6- 10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros de Cy2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R6 seleccionados independientemente;

R1 se selecciona entre H y alquilo C ^ ;

R2 se selecciona entre H, C ^ alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C ^ haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C^6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^6-, y (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3- 10-alquilo C^6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de R2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R2A seleccionados independientemente;

cada R2A se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C^6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3- 10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6- 10-alquilo C^6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C ^-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, CN, NO2, ORa21, SRa21, NHORa21, C(O)Rb21, C(O)NRc21Rd21, C(O)NRc21(ORa21), C(O)ORa21, OC(O)Rb21, OC(O)NRc21Rd21, NRc21Rd21, S(O)Rb21, S(O)NRc21Rd21, y S(O)2Rb21.

cada Ra21, Rb21, Rc21 y Rd21 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;

o, cualquier Rc21 y Rd21, unido al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros;

R3 se selecciona entre H, D, halo, OH, CN, NO2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1.6, ciano-alquilo C1.3, HO-alquilo C1.3, alcoxi C1-3-alquilo C1.3, cicloalquilo C3-5, amino, alquilamino C1-3, di(alquilo C1-3)amino, tio, alquiltio C1.3, alquilsulfinilo C1-3, alquilsulfonilo C1. 3, carbamilo, alquilcarbamilo C1.3, di(alquilo C1-3)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-3, alcoxicarbonilo C1.4, alquilcarbonilamino C1.3, alcoxicarbonilamino C1.3, alquilcarboniloxi C1-3, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1.3, di(alquilo C1-3)aminocarboniloxi, alquilsulfonilamino C1.3, aminosulfonil, alquilaminosulfonil C1-3, di(C1-3 alquil)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1.3, di(alquilo C1-3)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-3 y di(alquilo C1. 3)aminocarbonilamino;

R4 se selecciona entre H, D, halo, OH, CN, NO2, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1.6, haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1.3, HO-alquilo C1.3, alcoxi C1-3-alquilo C1.3, cicloalquilo C3-5, amino, alquilamino C1-3, di(alquilo C1-3)amino, tio, alquiltio C1.3, alquilsulfinilo C1.3, alquilsulfonilo C1-3, carbamilo, alquilcarbamilo C1.3, di(alquilo C1-3)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-3, alcoxicarbonilo C1.4, alquilcarbonilamino C1.3, alcoxicarbonilamino C1.3, alquilcarboniloxi C1.3, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-3, di(alquilo C1-3)aminocarboniloxi, alquilsulfonilamino C1.3, aminosulfonil, alquilaminosulfonil C1.3, di(C1-3 alquil)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1.3, di(alquilo C1-3)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1.3 y di(alquilo C1. 3)aminocarbonilamino;

cada R5 se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa5, SRa5, NHORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)NRc5(ORa5), C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, y S(O)2Rb5, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-de R5 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R5A seleccionados independientemente;

cada Ra5, Rb5, Rc5 y R15 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Ra5, Rb5, Rc5y Rd5 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R5A seleccionados independientemente;

o, cualquier Rc5 y Rd5, unidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R5A seleccionados independientemente; cada R5A se selecciona independientemente entre OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6 , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, HO-alquilo C1.6, alcoxi C1-6-alquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1.6, amino, alquilamino C1.6, di(alquilo C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquilo C1-6)carbamilo, carboxilo, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alcoxicarbonilamino C1-6, alquilcarboniloxi C1-6, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-6, di(alquilo C1-6)aminocarboniloxi, alquilsulfonilamino C1.6, aminosulfonil, alquilaminosulfonilo C1.6, di(C1-6 alquil)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-6, di(alquilo C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-6 y di(alquilo C1-6)aminocarbonilamino;

cada R6 se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa6, SRa6, NHORa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)NRc6(ORa6), C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, y S(O)2Rb6, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-de R6 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R6A seleccionados independientemente,

o, dos grupos R6 juntos forman un grupo oxo;

cada Ra6, Rb6, Rc6y Rd6 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, 5-10 heteroarilo de miembros, 4-10 heterocicloalquilo de miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5 10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6--de Ra6, Rb6, Rc6y Ra6 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R6A seleccionados independientemente;

o, cualquier Rc6 y Rd6, unidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R6A seleccionados independientemente; cada R6A se selecciona independientemente entre OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6 , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, HO-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1.6, haloalcoxi C1-6, amino, alquilamino C1.6, di(alquilo C1-6)amino, tio, alquiltio C1.6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquilo C1-6)carbamilo, carboxilo, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alcoxicarbonilamino C1-6, alquilcarboniloxi C1-6, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-6, di(alquilo C1-6)aminocarboniloxi, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfonil, alquilaminosulfonilo C1.6, di(C1-6 alquil)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-6, di(alquilo C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-6 y di(alquilo C1-6)aminocarbonilamino;

[0058] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

X3 es N o CR3;

X4 es N o CR4;

en el que al menos uno de X3 y X4 es N;

Cy1 es arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R5 seleccionados independientemente;

Cy2 se selecciona entre heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, donde el heteroarilo de 5-10 miembros y el heterocicloalquilo de 4-10 miembros de Cy2 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R6 seleccionados independientemente;

R1 se selecciona entre H y alquilo C1-6;

R2 se selecciona de aril C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el aril C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R2A seleccionados independientemente;

cada R2A se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, y ORa21, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R2A están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentesR2B seleccionados independientemente;

Ra21 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros; cada R2B se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, y ORa22, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de R2B están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R2C seleccionados independientemente;

Ra22 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros; cada R2C se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, y ORa23

Ra23 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros.

R3 se selecciona entre H y alquilo C1-6;

R4 se selecciona entre H y alquilo C1-6;

cada Ra5 se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C5, haloalquilo C1-6, C6-10, alquenilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo C2-6, cicloalquilo C6-10, heteroarilo de 3-10 miembros, heterocicloalquilo de 5-10 miembros, arilo C4-10-alquilo C3-10-, cicloalquilo C1-6-alquilo C5-10-, (heteroarilo de 1-6 miembros)-alquilo C4-10-, (heterocicloalquilo de 1-6 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa5, y NRc5Rd5;

cada Ra5, Rc5y Rd5 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-;

o, cualquier Rc5 y Rd5, unido al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros;

cada Ra6 se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa6, y NRc6Rd6, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C2-6, heteroarilo de 6-10 miembros, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, arilo C5-10-alquilo C4-10-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R6 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R6A seleccionados independientemente; o, dos grupos R6 juntos forman un grupo oxo;

cada Ra6, Rc6y Rd6 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-;

o, cualquier Rc6 y Rd6, unido al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros; e

cada R6A se selecciona independientemente entre OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6 , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, ciano-alquilo C1.6, HO-alquilo C1.6, alcoxi C1-6-alquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1.6, haloalcoxi C1.6, amino, y alquilamino C1-6.

[0059] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

X3 es N o CH;

X4 es N o CH;

en el que al menos uno de X3 y X4 es N;

Cy1 es fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes R5 seleccionados independientemente;

Cy2 se selecciona de pirimidin-4-il, 1-etil-1H-pirazol-5-il, piridin-4-il, 1-isopropil-1H-pirazol-5-il, 1-metil-1H-pirazol-5-il, 1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3 -il, 3-metilpiridin-4-il, 4-(hidroximetil)-2-metiloxazol-5-il, 4-metiloxazol-5-il, oxazol-5-il, quinolin-6-il y quinoxalin-6-il;

R1 es H;

R2 se selecciona entre piridin-2-ilmetilo, (1-metil-1H-pirazol-3-il)metilo, (3-fluoropiridin-2-il)metilo, (6-metilpiridin-2-il)metilo, 1-(piridin-2-il)etilo, 2-(piridin-2-il)etilo y 2-fluorobencilo; y

cada R5 se selecciona independientemente entre F y CN.

[0060] En algunas realizaciones, el compuesto es el (S)-enantiómero de uno de los compuestos anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto es el (R)-enantiómero de uno de los compuestos anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0061] En algunas realizaciones, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de hidrógeno, unidos a átomos de carbono de cualquier "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "arilo", "fenilo", "cicloalquilo", "heterocicloalquilo" o "heteroarilo", o grupos de enlace "-C1-6 alquilo-", "alquileno", "alquenileno" y "alquinileno", están opcionalmente sustituidos por un átomo de deuterio.

[0062] Se aprecia además que ciertas características de la invención, que se describen, para mayor claridad, en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una sola realización. A la inversa, varias características de la invención que, por brevedad, se describen en el contexto de una sola forma de realización, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada.

[0063] En varios lugares de la presente especificación se describen sustituyentes de enlace divalentes. Se pretende específicamente que cada sustituyente de enlace divalente incluya las formas anterior y posterior del sustituyente de enlace. Por ejemplo, -NR(CR'R")n- incluye tanto -NR(CR'R")n- como -(CR'R")nNR-. Cuando la estructura requiera claramente un grupo de enlace, se entenderá que las variables Markush enumeradas para ese grupo son grupos de enlace.

[0064] El término "con n-membros" donde n es un número entero describe típicamente el número de átomos que forman anillos en una fracción donde el número de átomos que forman anillos es n. Por ejemplo, el piperidinilo es un ejemplo de anillo heterocicloalquilo de 6 miembros, el pirazolilo es un ejemplo de anillo heteroarilo de 5 miembros, el piridilo es un ejemplo de anillo heteroarilo de 6 miembros y el 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno es un ejemplo de grupo cicloalquilo de 10 miembros.

[0065] Tal como se utiliza aquí, la frase "opcionalmente sustituido" significa no sustituido o sustituido. Los sustituyentes se seleccionan independientemente, y la sustitución puede realizarse en cualquier posición químicamente accesible. Tal como se utiliza aquí, el término "sustituido" significa que se elimina un átomo de hidrógeno y se sustituye por un sustituyente. Un único sustituyente divalente, por ejemplo, oxo, puede sustituir a dos átomos de hidrógeno. Debe entenderse que la sustitución en un átomo dado está limitada por la valencia.

[0066] Como se usa aquí, la frase "cada 'variable' se selecciona independientemente de" significa sustancialmente lo mismo que donde "en cada ocurrencia 'variable' se selecciona de".

[0067] A lo largo de las definiciones, el término "Cn-m" indica un intervalo que incluye los extremos, donde n y m son números enteros e indican el número de carbonos. Algunos ejemplos son C1-3, C1-4, C1-6, y similares.

[0068] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "alquilo Cn-m", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado que puede ser de cadena recta o ramificada, con n a m carbonos. Los ejemplos de moléculas alquílicas incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos como metilo (Me), etilo (Et), n-propilo (n-Pr), isopropilo (iPr), n-butilo, ferc-butilo, isobutilo, sec-butilo; homólogos superiores como 2-metil-1 -butilo, n-pentilo, 3-pentilo, n-hexilo, 1,2,2-trimetilpropilo, y similares. En algunas realizaciones, el grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 3 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono.

[0069] Tal como se utiliza en el presente documento, "alquenilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono y que tiene de n a m carbonos. Los grupos alquenilo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, sec-butenilo y similares. En algunas realizaciones, la fracción de alquenilo contiene de 2 a 6, de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono.

[0070] Tal como se utiliza en el presente documento, "alquinilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono y que tiene de n a m carbonos. Los grupos alquinilo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propin-1-ilo, propin-2-ilo y similares. En algunas realizaciones, la fracción alquinilo contiene de 2 a 6, de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono.

[0071] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "alcoxi Cn-m", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-alquilo, en el que el grupo alquilo tiene de n a m carbonos. Los grupos alcoxi de ejemplo incluyen, entre otros, metoxi, etoxi, propoxi (p. ej., n-propoxi e isopropoxi), butoxi (p. ej., n-butoxi y ferc-butoxi) y similares. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

[0072] Tal como se utiliza aquí, el término "amino" se refiere a un grupo de fórmula -NH2.

[0073] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarburo aromático, que puede ser monocíclico o policíclico (por ejemplo, con 2, 3 o 4 anillos fusionados). El término "arilo Cn-m" se refiere a un grupo arilo que tiene de n a m átomos de carbono en anillo. Los grupos arilo incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, indanilo, indenilo y similares. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen de 5 a 10 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo arilo es fenilo o naftilo. En algunas realizaciones, el arilo es fenilo.

[0074] Como se usa aquí, "halo" se refiere a F, Cl, Br, o I. En algunas realizaciones, un halo es F, Cl, o Br. En algunas realizaciones, un halo es F o Cl. En algunas realizaciones, un halo es F. En algunas realizaciones, un halo es Cl.

[0075] Tal como se utiliza en el presente documento, "haloalcoxi Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -O-haloalquilo que tiene de n a m átomos de carbono. Algunos ejemplos de grupos haloalcoxi son OCF3 y OCHF2. En algunas realizaciones, el grupo haloalcoxi sólo está fluorado. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

[0076] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "haloalquilo Cn-m", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo alquilo que tiene de un átomo de halógeno a 2s+1 átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes, donde "s" es el número de átomos de carbono en el grupo alquilo, donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo sólo está fluorado. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono. Algunos ejemplos de grupos haloalquilo son CF3, C2F5, CHF2, CH2F, CCl3, CHCl2, C2Cl5 y similares.

[0077] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "tio" se refiere a un grupo de fórmula -SH.

[0078] Como se usa aquí, el término "carbamilo" a un grupo de fórmula -C(O)NH2.

[0079] Tal como se utiliza aquí, el término "carbonilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo -C(O)-.

[0080] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "alquilamino Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -NH(alquilo), en el que el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

[0081] Como se usa aquí, el término "alcoxicarbonilo Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -C(O)O-alquilo, donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

[0082] Como se usa aquí, el término "alquilcarbonilo Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -C(O)-alquilo, donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

[0083] Como se usa aquí, el término "alquilcarbonilamino Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -NHC(O)-alquilo, donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

[0084] Como se usa aquí, el término "alquilsulfonilamino Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -NHS(O)2-alquilo, donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

[0085] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "aminosulfonilo" se refiere a un grupo de fórmula -S(O)2NH2.

[0086] Como se usa aquí, el término "alquilaminosulfonilo Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -S(O)2NH(alquilo), donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

[0087] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "di(alquilo Cn-m)aminosulfonilo" se refiere a un grupo de fórmula -S(O)2N(alquilo)2, en el que cada grupo alquilo tiene independientemente de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, cada grupo alquilo tiene, independientemente, de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

[0088] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "aminosulfonilamino" se refiere a un grupo de fórmula -NHS(O)2NH2.

[0089] Como se usa aquí, el término "alquilaminosulfonilamino Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -NHS(O)2NH(alquilo), donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

[0090] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "di(alquilo Cn-m)aminosulfonilamino" se refiere a un grupo de fórmula -NHS(O)2N(alquilo)2, en el que cada grupo alquilo tiene independientemente de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, cada grupo alquilo tiene, independientemente, de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

[0091] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "aminocarbonilamino", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -NHC(O)NH2.

[0092] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "alquilaminocarbonilamino Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -NHC(O)NH(alquilo), en el que el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

[0093] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "di(alquilo Cn-m)aminocarbonilamino" se refiere a un grupo de fórmula -NHC(O)N(alquilo)2, en el que cada grupo alquilo tiene independientemente de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, cada grupo alquilo tiene, independientemente, de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

[0094] Como se usa aquí, el término "alquilcarbamilo Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -C(O)-NH(alquilo), donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

[0095] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "alquiltio Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -S-alquilo, en el que el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

[0096] Como se usa aquí, el término "alquilsulfinilo Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -S(O)-alquilo, donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

[0097] Como se usa aquí, el término "alquilsulfonilo Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -S(O)2-alquilo, donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

[0098] Como se usa aquí, el término "ciano-C1-n alquilo" se refiere a un grupo de fórmula -(o-i-n alquileno)-CN, donde el grupo alquilo tiene de 1 a n átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono, por ejemplo, -(alquileno C-i-3)-CN.

[0099] Como se usa aquí, el término "Ho-C1-alquilo" se refiere a un grupo de fórmula -(C1-alquileno)-OH, donde el grupo alquilo tiene de 1 a n átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono, por ejemplo, -(alquileno C1-3)-OH.

[0100] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "alcoxi C1_n-alquil C1-n" se refiere a un grupo de fórmula -(alquileno C1-n)-O(alquilo C1-n), en el que el grupo alquilo tiene de 1 a n átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4, o de 1 a 3 átomos de carbono, por ejemplo, -(alquileno C1-3)-O(alquilo C1-a).

[0101] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "carboxi" se refiere a un grupo de fórmula -C(O)OH.

[0102] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "di(alquilo Cn-m)amino" se refiere a un grupo de fórmula -N(alquilo)2, en el que los dos grupos alquilo tienen cada uno, independientemente, de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, cada grupo alquilo tiene independientemente de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

[0103] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "di(alquiloCn-m)carbamilo" se refiere a un grupo de fórmula -C(O)N(alquilo)2, en el que los dos grupos alquilo tienen cada uno, independientemente, de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, cada grupo alquilo tiene independientemente de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

[0104] Como se usa aquí, el término "alquilcarboniloxi Cn-m" es un grupo de fórmula -OC(O)-alquilo, donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono.

[0105] Tal como se utiliza en el presente documento, "aminocarboniloxi" es un grupo de fórmula -OC(O)-NH2.

[0106] Tal como se utiliza en el presente documento, "alquilaminocarboniloxi Cn-m" es un grupo de fórmula -OC(O)-NH-alquilo, en el que el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono.

[0107] Tal como se utiliza en el presente documento, "di(alquilo Cn-m)aminocarboniloxi" es un grupo de fórmula -OC(O)-N(alquilo)2, en el que cada grupo alquilo tiene, independientemente, de n a m átomos de carbono.

[0108] Como se usa aquí "alcoxicarbonilamino Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula - NHC(O)O(alquilo Cn-m), donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono.

[0109] Tal como se utiliza en el presente documento, "cicloalquilo" se refiere a hidrocarburos cíclicos no aromáticos que incluyen grupos alquilo y alquenilo ciclizados. Los grupos cicloalquilo pueden incluir grupos monocíclicos o policíclicos (p. ej., con 2 anillos fusionados), espirociclos y anillos puenteados(p. ej.,un grupo cicloalquilo puenteado). Los átomos de carbono que forman el anillo de un grupo cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por oxo o sulfido (por ejemplo, C(O) o C(S)). También se incluyen en la definición de cicloalquilo las moléculas que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común con) al anillo cicloalquilo, por ejemplo, los derivados benzo o tienilo del ciclopentano, ciclohexano y similares. Un grupo cicloalquilo que contenga un anillo aromático fusionado puede unirse a través de cualquier átomo formador de anillo, incluido un átomo formador de anillo del anillo aromático fusionado. Los grupos cicloalquilo pueden tener 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 carbonos formadores de anillo (es decir, C3-10). En algunas realizaciones, el cicloalquilo es un cicloalquilo C3-10 monocíclico o bicíclico. En algunas realizaciones, el cicloalquilo es un cicloalquilo monocíclico C3-7. En algunas realizaciones, el cicloalquilo es un cicloalquilo monocíclico C4-7. En algunas realizaciones, el cicloalquilo es un espirociclo C4-10 o un cicloalquilo puenteado (p. ej., un grupo bicicloalquilo puenteado). Los grupos cicloalquilo ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcamilo, cubano, adamantano, biciclo[1.1.1]pentilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptanoilo, biciclo[3.1.1]heptanoilo, biciclo[2.2.2]octanoilo, espiro[3.3]heptanoilo, y similares. En algunas realizaciones, el cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

[0110] Como se usa en el presente documento, "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático monocíclico o policíclico (p. ej., con dos anillos fusionados) que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O, S y B. En algunas realizaciones, el anillo heteroarilo tiene 1,2, 3 o 4 miembros del anillo heteroatómico seleccionados independientemente entre N, O, S y B. En algunas realizaciones, cualquier N formador de anillo en una fracción heteroarilo puede ser un N-óxido. En algunas realizaciones, el heteroarilo es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que tiene 1, 2, 3 o 4 miembros del anillo heteroatómico seleccionados independientemente entre N, O, S y B. En algunas realizaciones, el heteroarilo es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que tiene 1, 2, 3 o 4 miembros del anillo heteroatómico seleccionados independientemente entre N, O y S. En algunas realizaciones, el heteroarilo es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos miembros del anillo seleccionados independientemente entre N, O, S y B. En algunas realizaciones, el heteroarilo es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos miembros del anillo seleccionados independientemente entre N, O y S. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo contiene de 3 a 10, de 4 a 10, de 5 a 10, de 5 a 7, de 3 a 7 o de 5 a 6 átomos formadores de anillo. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene de 1 a 4 heteroátomos formadores de anillo, de 1 a 3 heteroátomos formadores de anillo, de 1 a 2 heteroátomos formadores de anillo o 1 heteroátomo formador de anillo. Cuando el grupo heteroarilo contiene más de un heteroátomo en el anillo, los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes. Los grupos heteroarilo de ejemplo incluyen, entre otros, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, azolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, triazolilo (por ejemplo, 1,2,3-triazolilo, 1.2.4- triazolilo, 1,3,4-triazolilo), tetrazolilo, tiadiazolilo (p. ej, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo), quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzotienilo, benzofurano, benzisoxazol, imidazo[1, 2-b]tiazolilo, purinilo, triazinilo, tieno[3,2-b]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, 1,5-naftiridinilo, 1H-p/razo/o[4,3-b]piridinilo y oxadiazolilo (p. ej.g., 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo).

[0111] Tal como se utiliza en el presente documento, "heterocicloalquilo" se refiere a heterociclos monocíclicos o policíclicos que tienen al menos un anillo no aromático (anillo saturado o parcialmente insaturado), en el que uno o más de los átomos de carbono que forman el anillo del heterocicloalquilo se sustituye por un heteroátomo seleccionado entre N, O, S y B, y en el que los átomos de carbono que forman el anillo y los heteroátomos de un grupo heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más oxo o sulfido (por ej., C(O), S(O), C(S), o S(O)2, etc.). Los grupos heterocicloalquilo incluyen sistemas monocíclicos y policíclicos (por ejemplo, con 2 anillos fusionados). Los heterocicloalquilos incluyen grupos heterocicloalquilo monocíclicos y policíclicos de 3 a 10, 4 a 10, 5 a 10, 4 a 7, 5 a 7 o 5 a 6 miembros. Los grupos heterocicloalquilo también pueden incluir espirociclos y anillos con puente(por ejemplo,un anillo biheterocicloalquilo con puente de 5 a 10 miembros que tenga uno o más de los átomos de carbono que forman el anillo sustituidos por un heteroátomo seleccionado independientemente entre N, O, S y B). El grupo heterocicloalquilo puede unirse mediante un átomo de carbono formador de anillo o un heteroátomo formador de anillo. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 3 dobles enlaces. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 2 dobles enlaces.

[0112] También se incluyen en la definición de heterocicloalquilo las moléculas que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados(es decir,que tienen un enlace en común con) al anillo heterocíclico no aromático, por ejemplo, los derivados benzo o tienilo de piperidina, morfolina, azepina, etc. Un grupo heterocicloalquilo que contenga un anillo aromático fusionado puede unirse a través de cualquier átomo formador de anillo, incluido un átomo formador de anillo del anillo aromático fusionado. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 3 a 10 átomos formadores de anillos, de 4 a 10 átomos formadores de anillos, de 3 a 7 átomos formadores de anillos o de 5 a 6 átomos formadores de anillos. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo tiene de 1 a 4 heteroátomos, de 1 a 3 heteroátomos, de 1 a 2 heteroátomos o 1 heteroátomo. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, S y B y que tiene uno o más miembros de anillo oxidados.

[0113] En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S y B y que tiene uno o más miembros de anillo oxidados. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros con 1,2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y con uno o más miembros del anillo oxidados. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1,2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y que tiene uno o más miembros de anillo oxidados.

[0114] Ejemplos no limitantes de grupos heterocicloalquilo incluyen pirrolidin-2-ona, 1,3-isoxazolidin-2-ona, piranilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo, azetidinilo, morfolino, tiomorfolino, piperazinilo, tetrahidrofuranoilo, tetrahidrotienilo, piperidinilo, pirrolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, azepanilo, 1.2.3.4- tetrahidroisoquinolina, benzazapeno, azabiciclo[3.1.0]hexanilo, diazabiciclo[3.1.0]hexanilo, oxabiciclo[2.1.1]hexanilo, azabiciclo[2.2.1]heptanilo, diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, azabiciclo[3.1.1]heptanilo, diazabiciclo[3.1. 1]heptanilo, azabiciclo[3.2.1]octanilo, diazabiciclo[3.2.1]octanilo, oxabiciclo[2.2.2]octanilo, azabiciclo[2.2.2]octanilo, azaadamantanilo, diazaadamantanilo, oxa-adamantanilo, azaspiro[3.3]heptanilo, diazaspiro[3.3]heptanilo, oxa-azaspiro[3.3]heptanilo, azaspiro[3.4]octanilo, diazaspiro[3.4]octanilo, oxaazaspiro[3.4]octanilo, azaspiro[2.5]octanilo, diazaspiro[2.5]octanilo, azaspiro[4.4]nonanilo, diazaspiro[4.4]nonanilo, oxaazaspiro[4.4]nonanilo, azaspiro[4.5]decanilo, diazaspiro[4.5]decanilo, diazaspiro[4.4]nonanilo, oxadiazaspiro[4.4]nonanilo y similares. Otros ejemplos de heterocicloalquilos incluyen 1,6-dihidropiridinilo (por ejemplo, 6-oxo-1,6-dihidropiridinilo).

[0115] Tal como se utiliza en el presente documento, "cicloalquilo Co-p-alquilo Cn-m-" se refiere a un grupo de fórmula cicloalquilo-alquileno-, en el que el cicloalquilo tiene de o a p átomos de carbono y el grupo de enlace alquileno tiene de n a m átomos de carbono.

[0116] Tal como se utiliza en el presente documento, "aril Co-p-alquil Cn-m-" se refiere a un grupo de fórmula aril-alquileno-, en el que el arilo tiene de o a p átomos de carbono y el grupo de enlace alquileno tiene de n a m átomos de carbono.

[0117] Tal como se utiliza en el presente documento, "heteroarilo-Cn-m alquilo-" se refiere a un grupo de fórmula heteroarilo-alquileno-, en el que el grupo de enlace alquileno tiene de n a m átomos de carbono.

[0118] Tal como se utiliza en el presente documento, "heterocicloalquilo-alquilo Cn-m-" se refiere a un grupo de fórmula heterocicloalquilo-alquileno-, en el que el grupo de enlace alquileno tiene de n a m átomos de carbono.

[0119] Tal como se utiliza en el presente documento, un "grupo de enlace alquilo" es un grupo de enlace alquilo bivalente de cadena recta o ramificada ("grupo alquileno"). Por ejemplo, "cicloalquilo Co-p-alquilo Cn-m-", "arilo Co-p-alquilo Cn-m-", "fenilo-alquilo Cn-m-", "heteroarilo-alquilo Cn-m-", y "heterocicloalquilo-alquilo Cn-m-" contienen grupos de enlace alquilo. Ejemplos de "grupos de enlace alquilo" o "grupos alquileno" incluyen metileno, etano-1,1 -diilo, etano-1,2-diilo, propano-1,3-diilo, propano-1,2-diilo, propano-1,1-diilo y similares.

[0120] En algunos lugares, las definiciones o realizaciones se refieren a anillos específicos (por ejemplo, un anillo de azetidina, un anillo de piridina, etc.). A menos que se indique lo contrario, estos anillos pueden unirse a cualquier miembro del anillo siempre que no se supere la valencia del átomo. Por ejemplo, un anillo de azetidina puede fijarse en cualquier posición del anillo, mientras que un anillo de piridin-3-ilo se fija en la posición 3.

[0121] Como se usa aquí, el término "oxo" se refiere a un átomo de oxígeno (es decir, =O) como sustituyente divalente, formando un grupo carbonilo cuando se une a un carbono (por ejemplo, C=O o C(O)), o unido a un heteroátomo de nitrógeno o azufre formando un grupo nitroso, sulfinilo o sulfonilo.

[0122] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "seleccionado independientemente de" significa que cada aparición de una variable o sustituyente, por ejemplo,R2A, se selecciona independientemente en cada aparición de la lista aplicable.

[0123] Los compuestos aquí descritos pueden ser asimétricos(p. ej.,tener uno o más estereocentros). Todos los estereoisómeros, como enantiómeros y diastereómeros, están previstos a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de la presente divulgación que contienen átomos de carbono sustituidos asimétricamente pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Los métodos para preparar formas ópticamente activas a partir de materiales de partida ópticamente inactivos son conocidos en la técnica, como la resolución de mezclas racémicas o la síntesis estereoselectiva. Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N, y similares también pueden estar presentes en los compuestos aquí descritos, y todos estos isómeros estables están contemplados en la presente invención. Se describen los isómeros geométricoscisytransde los compuestos de la presente divulgación, que pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. En algunas realizaciones, el compuesto tiene la configuración(R).En algunas realizaciones, el compuesto tiene la configuración(S).Las Fórmulas(por ejemplo,Fórmula (I), (II), etc.) aquí proporcionadas incluyen estereoisómeros de los compuestos.

[0124] La resolución de mezclas racémicas de compuestos puede llevarse a cabo por cualquiera de los numerosos métodos conocidos en la técnica. Un método de ejemplo incluye la recristalización fraccionada utilizando un ácido de resolución quiral que es un ácido orgánico ópticamente activo que forma sal. Los agentes de resolución adecuados para los métodos de recristalización fraccionada son, por ejemplo, los ácidos ópticamente activos, como las formas D y L del ácido tartárico, el ácido diacetiltartárico, el ácido dibenzoiltartárico, el ácido mandélico, el ácido málico, el ácido láctico o los diversos ácidos canforsulfónicos ópticamente activos, como el ácido p-canforsulfónico. Otros agentes de resolución adecuados para los métodos de cristalización fraccionada incluyen formas estereoisoméricamente puras de ametilbencilamina(porejemplo,formasS y R, o formas diastereoméricamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2-diaminociclohexano y similares.

[0125] La resolución de mezclas racémicas también puede llevarse a cabo por elución en una columna empaquetada con un agente de resolución ópticamente activo(p. ej.,dinitrobenzoilfenilglicina). Un experto en la materia puede determinar la composición adecuada del disolvente de elución.

[0126] Los compuestos proporcionados en el presente documento también incluyen formas tautoméricas. Las formas tautoméricas son el resultado del intercambio de un enlace sencillo por un enlace doble adyacente, junto con la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos que son estados de protonación isoméricos que tienen la misma fórmula empírica y carga total. Ejemplos de tautómeros prototrópicos incluyen pares cetona - enol, pares amida - ácido imídico, pares lactama - lactim, pares enamina - imina, y formas anulares en las que un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, por ejemplo, 1H- y 3H-imidazol, 1H-, 2H- y 4h -1,2,4-triazol, 1H- y 2H- isoindol, 2-hidroxipiridina y 2-piridona, y 1H- y 2H-pirazol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o bloqueadas estéricamente en una forma mediante la sustitución adecuada.

[0127] Todos los compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden encontrarse junto con otras sustancias como agua y disolventes (por ejemplo, hidratos y solvatos) o pueden aislarse.

[0128] En algunas realizaciones, la preparación de compuestos puede implicar la adición de ácidos o bases para afectar, por ejemplo, la catálisis de una reacción deseada o la formación de formas de sal tales como sales de adición de ácidos.

[0129] En algunas realizaciones, los compuestos aquí proporcionados, o sus sales, están sustancialmente aislados. Por "sustancialmente aislado" se entiende que el compuesto está al menos parcial o sustancialmente separado del entorno en el que se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en los compuestos aquí proporcionados. La separación sustancial puede incluir composiciones que contengan al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 97%, o al menos aproximadamente 99% en peso de los compuestos aquí proporcionados, o sal de los mismos. Los métodos para aislar compuestos y sus sales son habituales en la técnica.

[0130] El término "compuesto", tal como se utiliza aquí, incluye todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras representadas. Los compuestos aquí identificados por su nombre o estructura como una forma tautomérica particular se entiende que incluyen otras formas tautoméricas a menos que se especifique lo contrario.

[0131] La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea aquí para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del ámbito del buen juicio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable.

[0132] La presente solicitud también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos aquí descritos. Tal como se utiliza aquí, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en los que el compuesto original se modifica convirtiendo una fracción ácida o básica existente en su forma salina. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales minerales o de ácidos orgánicos de residuos básicos como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente divulgación incluyen las sales convencionales no tóxicas del compuesto original formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente divulgación pueden sintetizarse a partir del compuesto original que contiene una fracción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas ácidas o básicas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiados en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de ambos; en general, se prefieren los medios no acuosos como el éter, el acetato de etilo, los alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol o butanol) o el acetonitrilo (ACN). Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).

Síntesis

[0133] Como apreciarán los expertos en la materia, los compuestos proporcionados en el presente documento, incluidas las sales y estereoisómeros de los mismos, pueden prepararse utilizando técnicas de síntesis orgánica conocidas y pueden sintetizarse según cualquiera de las numerosas rutas sintéticas posibles, como las proporcionadas en los esquemas siguientes.

[0134] Las reacciones para preparar los compuestos descritos en el presente documento pueden llevarse a cabo en disolventes adecuados que pueden seleccionarse fácilmente por un experto en el arte de la síntesis orgánica. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los productos intermedios o los productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, por ej. temperaturas que pueden oscilar entre la temperatura de congelación del disolvente y la temperatura de ebullición del disolvente. Una reacción determinada puede llevarse a cabo en un disolvente o en una mezcla de más de un disolvente. Dependiendo de la etapa de reacción concreta, el experto puede seleccionar los disolventes adecuados para dicha etapa.

[0135] Las expresiones "temperatura ambiente" o "temperatura ambiente" o "rt", tal como se utilizan en el presente documento, se entienden en el arte, y se refieren generalmente a una temperatura, por ejemplo, una temperatura de reacción, que es aproximadamente la temperatura de la habitación en la que se lleva a cabo la reacción, por ejemplo, una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C.

[0136] La preparación de los compuestos aquí descritos puede implicar la protección y desprotección de varios grupos químicos. La necesidad de protección y desprotección, así como la selección de los grupos protectores apropiados, pueden determinarse fácilmente por un experto en la materia. La química de los grupos protectores puede encontrarse, por ejemplo, en T.W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed., Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999).

[0137] Las reacciones pueden controlarse según cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación del producto puede controlarse por medios espectroscópicos, como la espectroscopia de resonancia magnética nuclear (p. ej., 1H o 13C), la espectroscopia infrarroja, la espectrofotometría (p. ej., UV-visible), la espectrometría de masas, o por métodos cromatográficos como la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), la cromatografía líquidaespectroscopia de masas (LCMS), o la cromatografía en capa fina (TLC). Los expertos en la materia pueden purificar los compuestos por diversos métodos, como la cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) y la cromatografía de sílice en fase normal.

[0138] Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse, por ejemplo, usando un proceso como el ilustrado en los esquemas siguientes:

[0139] Los compuestos de fórmula 1-11 pueden prepararseviala ruta sintética descrita en el Esquema 1. Puede llevarse a cabo una reacción apropiada, como una reacción de Mitsunobu, entre los materiales de partida 1-1 y 1-2 en condiciones adecuadas (como utilizando DEAD y Pt^P) para generar el intermedio 1-3. Una reacción de sustitución aromática nucleofílica (SNAr) del intermedio 1-3 con la amina 1-4 (PG es un grupo protector adecuado, como el 2,4-dimetoxibencilo) produce el compuesto 1-5. A continuación, el compuesto 1-5 puede acoplarse con un aducto de fórmula 1-6, en el que M es un ácido borónico, un éster borónico o un metal adecuadamente sustituido(por ejemplo,M es B(OR)2, Sn(Alquilo)3, o Zn-Hal), en condiciones estándar de acoplamiento cruzado de Suzuki(por ejemplo,en presencia de un catalizador de paladio y una base adecuada), o condiciones estándar de acoplamiento cruzado de Stille(por ejemplo,en presencia de un catalizador de paladio), o condiciones estándar de acoplamiento cruzado de Negishi(porejemplo,en presencia de un catalizador de paladio) para obtener el producto de acoplamiento cruzado, que se somete a eliminación del grupo protector para generar el intermedio 1-8. La halogenación de 1-8 con un reactivo apropiado, comolaA/-bromosuccinimida (NBS), genera el intermedio 1-9. El producto final 1-11 puede entonces prepararse haciendo reaccionar el compuesto 1-9 con un aducto de fórmula 1-10 utilizando condiciones de reacción similares a las descritas para la preparación de 1-7 a partir de 1-5. La secuencia de los pasos sintéticos mencionados puede reorganizarse, según se considere oportuno, para adaptarla a cada síntesis analógica.

[0140]Los compuestos de fórmula2-7pueden prepararseviala ruta sintética descrita en el Esquema 2. Una reacción de sustitución aromática nucleofílica (SNAr) del material de partida2-1con la amina1-4(en la que PG es un grupo protector adecuado, como 2,4-dimetoxibencilo) produce el compuesto2-2. A continuación, puede llevarse a cabo una reacción apropiada, como una reacción de Mitsunobu, entre 2-2 y el alcohol 1-2 en condiciones adecuadas (como utilizando DEAD y Ph3P) para generar el intermedio 2-3. El compuesto 2-3 puede acoplarse cruzadamente con un aducto de fórmula 1-6, en el que M es un ácido borónico, un éster borónico o un metal adecuadamente sustituido(por ejemplo,M es B(OR)2, Sn(Alquilo)3, o Zn-Hal), en condiciones estándar de acoplamiento cruzado de Suzuki(por ejemplo,en presencia de un catalizador de paladio y una base adecuada), o condiciones estándar de acoplamiento cruzado de Stille(por ejemplo,en presencia de un catalizador de paladio), o condiciones estándar de acoplamiento cruzado de Negishi(por ejemplo.,en presencia de un catalizador de paladio) para obtener el producto de acoplamiento cruzado, que se somete a eliminación del grupo protector para generar el intermedio 2-5. La halogenación de 2-5 con un reactivo adecuado, comola N-bromosuccinimida (NBS), genera el intermedio 2-6. El producto final 2-7 puede entonces prepararse haciendo reaccionar el compuesto 2-6 con un aducto de fórmula 1-10 utilizando condiciones de reacción similares a las descritas para la preparación de 2-4 a partir de 2-3. La secuencia de los pasos sintéticos mencionados puede reorganizarse, según se considere oportuno, para adaptarla a cada síntesis analógica.

E s q u e m a 3

[0141] Los compuestos de fórmula 3-8 pueden prepararseviala ruta sintética descrita en el Esquema 3. Una reacción de ciclización del material de partida 3-1 utilizando reactivos apropiados, como NaNO2 y HCl, produce el compuesto bicíclico 3-2. A continuación, puede llevarse a cabo una reacción de acoplamiento, como una reacción de Mitsunobu, entre 3-2 y el alcohol 1-2 en condiciones adecuadas (como utilizando DEAD y Pt^P) para generar el intermedio 3-3. Una reacción de sustitución aromática nucleofílica (SNAr) de 3-3 con la amina 1-4 (PG es un grupo protector adecuado, como el 2,4-dimetoxibencilo) produce el compuesto 3-4. A continuación, los intermedios 3-4 pueden acoplarse cruzadamente con un aducto de fórmula 1-6, en el que M es un ácido borónico, un éster borónico o un metal adecuadamente sustituido [porejemplo,M es B(OR)2, Sn(Alquilo)3, o Zn-Hal], en condiciones estándar de acoplamiento cruzado de Suzuki(por ejemplo,,en presencia de un catalizador de paladio y una base adecuada), o condiciones estándar de acoplamiento cruzado de Stille(por ejemplo,en presencia de un catalizador de paladio), o condiciones estándar de acoplamiento cruzado de Negishi(por ejemplo,en presencia de un catalizador de paladio) para obtener el producto de acoplamiento cruzado 3-5, que se somete a eliminación del grupo protector para generar 3-6. La halogenación de 3-6 con un reactivo apropiado, comola N-bromosucdnimida(NBS),genera el compuesto 3-7. A continuación, los productos finales 3-8 pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto 3-7 con un aducto de fórmula 1-10 utilizando condiciones de reacción similares a las descritas para la preparación de 3-5 a partir de 3-4. La secuencia de los pasos sintéticos mencionados puede reorganizarse, según se considere oportuno, para adaptarla a cada síntesis analógica.

Métodos de Uso

[0142] Los compuestos de la presente divulgación pueden modular la actividad de los receptores de adenosina, como los subtipos A2A y A2B. En consecuencia, los compuestos, sales o estereoisómeros descritos en el presente documento pueden utilizarse en métodos de inhibición de receptores de adenosina (por ejemplo, receptores A2A y/o A2B) mediante el contacto del receptor con uno o más de los compuestos, sales o composiciones descritos en el presente documento.

En algunas realizaciones, los compuestos o sales pueden utilizarse en métodos de inhibición de la actividad de un receptor de adenosina en un individuo/paciente que necesite la inhibición mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto o sal de los descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, modular es inhibir. En algunas realizaciones, el contacto esin vivo.En algunas realizaciones, el contacto esex vivooin vitro.

[0143] Los compuestos o sales aquí descritos pueden ser selectivos. Por "selectivo" se entiende que el compuesto se une o inhibe un receptor de adenosina con mayor afinidad o potencia, respectivamente, en comparación con al menos otro receptor, quinasa, etc. Los compuestos de la presente divulgación también pueden ser antagonistas duales (es decir, inhibidores) de los receptores de adenosina, por ejemplo, los receptores de adenosina A2A y A2B.

[0144] Otro aspecto de la presente divulgación se refiere a compuestos de la invención que son útiles en métodos de tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado al receptor de adenosina en un individuo (por ejemplo, paciente) administrando al individuo que necesita dicho tratamiento una cantidad o dosis terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la presente divulgación o una composición farmacéutica de los mismos. Una enfermedad o trastorno asociado al receptor de adenosina puede incluir cualquier enfermedad, trastorno o afección que esté directa o indirectamente relacionado con la expresión o la actividad del receptor de adenosina, incluida la sobreexpresión y/o los niveles anormales de actividad.

[0145] Los compuestos de la presente divulgación son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de los receptores de adenosina incluyendo, por ejemplo, cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, trastornos inmunomoduladores, enfermedades del sistema nervioso central y diabetes.

[0146] Basándose en los papeles convincentes de los receptores de adenosina, p. ej., A2A, A2B, en múltiples mecanismos inmunosupresores, el desarrollo de inhibidores puede potenciar el sistema inmunitario para suprimir la progresión tumoral. Los inhibidores de los receptores de adenosina pueden utilizarse para tratar, solos o en combinación con otras terapias, el cáncer de vejiga, el cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), metástasis pulmonares), el melanoma (por ejemplo, melanoma metastásico), cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, cáncer de esófago, cáncer de próstata, cáncer de riñón, cáncer de piel, cáncer de tiroides, cáncer de hígado, cáncer de útero, cáncer de cabeza y cuello y carcinoma de células renales (Antonioli, L. et al., Nature Reviews Cancer, 2013, 13, 842-857).Véase también,https://globenewswire.com/newsrelease/2017/04/04/954192/0/en/Corvus-Pharmaceuticals-Announces-Interim-Results-from-Ongoing-Phase-1-1b-Study-Demonstrating-Safety-and-Clinical-Activity-of-Lead-Checkpoint-Inhibitor-CPI-444-in-Patients-with-Adva.html; Cekic C. et al., J Immunol, 2012, 188: 198-205; Iannone, R. et al., Am. J. Cancer Res. 2014, 4:172-181 (el estudio muestra que tanto el bloqueo de A2A como el de CD73 potencian la actividad antitumoral de la terapia con mAb anti-CTLA-4 en un modelo de melanoma murino B16F10); Iannone, R. et al., Neoplasia, 2013, 15: 1400-1410 and Beavis PA., et al., Proc Natl Acad Sci. USA, 2013, 110:14711-14716 (el estudio muestra que el bloqueo de A2A y CD73 disminuyó la metástasis en un modelo de tumor de mama 4T1 con alta expresión de CD73). En algunas realizaciones, el cáncer de próstata es un carcinoma de próstata resistente al castrado metastásico (mCRPC). En algunas realizaciones, el cáncer colorrectal es un carcinoma colorrectal (CRC).

[0147] En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas), melanoma, cáncer de páncreas, cáncer de mama, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de color, cáncer de endometrio, cáncer de vejiga, cáncer de piel, cáncer de útero, cáncer renal, cáncer gástrico o sarcoma. En algunas realizaciones, el sarcoma es un tumor de Askin, un sarcoma botrioide, un condrosarcoma, un sarcoma de Ewings sarcoma, hemangioendotelioma maligno, schwannoma maligno, osteosarcoma, sarcoma alveolar de partes blandas, angiosarcoma, cistosarcoma phyllodes, dermatofibrosarcoma protuberans, tumor desmoide, tumor desmoplásico de células redondas pequeñas, sarcoma epitelioide, condrosarcoma extraesquelético, osteosarcoma extraesquelético, fibrosarcoma, tumor del estroma gastrointestinal (GIST), hemangiopericitoma, hemangiosarcoma, sarcoma de Kaposi, leiomiosarcoma, liposarcoma, linfangiosarcoma, linfosarcoma, tumor maligno de la vaina del nervio periférico (MPNST), neurofibrosarcoma, rabdomiosarcoma, sarcoma sinovial o sarcoma pleomórfico indiferenciado.

[0148] En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es mesotelioma o adrenocarcinoma. En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es el mesotelioma. En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es un adrenocarcinoma.

[0149] Las MDSC (células supresoras derivadas de mieloides) son un grupo heterogéneo de células inmunitarias del linaje mieloide (una familia de células que se originan en las células madre de la médula ósea). Las MDSC se expanden fuertemente en situaciones patológicas como las infecciones crónicas y el cáncer, como resultado de una hematopoyesis alterada. Las MDSC se diferencian de otros tipos de células mieloides en que poseen una fuerte actividad inmunosupresora en lugar de propiedades inmunoestimuladoras. Al igual que otras células mieloides, las MDSC interactúan con otros tipos de células inmunitarias, como las células T, las células dendríticas, los macrófagos y las células asesinas naturales, para regular sus funciones. En algunas realizaciones, los compuestos, etc. aquí descritos pueden utilizarse en métodos relacionados con tejido canceroso (p. ej., tumores) con alta infiltración de MDSCs, incluyendo Tumores sólidos con alto nivel basal de infiltración de macrófagos y/o MDSCs.

[0150] En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación pueden utilizarse en el tratamiento de la inflamación pulmonar, incluida la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina y la lesión relacionada con la deficiencia de adenosina deaminasa (Baraldi, et al., Chem. Rev., 2008, 108 , 238-263).

[0151] En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación pueden utilizarse como tratamiento para enfermedades inflamatorias tales como reacciones alérgicas (por ejemplo, reacciones alérgicas dependientes del receptor de adenosina A2B) y otras reacciones inmunitarias dependientes del receptor de adenosina. Otras enfermedades inflamatorias que pueden tratarse con compuestos de la divulgación incluyen trastornos respiratorios, sepsis, lesiones por reperfusión y trombosis.

[0152] En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación pueden usarse como tratamiento para enfermedades cardiovasculares como la enfermedad arterial coronaria (infarto de miocardio, angina de pecho, insuficiencia cardíaca), enfermedad cerebrovascular (accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio), enfermedad arterial periférica y aterosclerosis y aneurisma aórticos. La aterosclerosis es un factor etiológico subyacente en muchos tipos de enfermedades cardiovasculares. La aterosclerosis comienza en la adolescencia con estrías grasas, que progresan a placas en la edad adulta y, finalmente, dan lugar a episodios trombóticos que causan la oclusión de vasos y provocan una morbilidad y mortalidad clínicamente significativas. Los antagonistas del receptor de adenosina A2B y del receptor de adenosina A2A pueden ser beneficiosos para prevenir la formación de placas ateroscleróticas (Eisenstein, A. et al., J. Cell Physiol., 2015, 230(12), 2891-2897).

[0153] En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación pueden usarse como tratamiento para los trastornos de la actividad motora; la deficiencia causada por la degeneración del sistema dopaminérgico estriatonigral; y la enfermedad de Parkinson; algunos de los síntomas motivacionales de la depresión (Collins, L. E. et al. Pharmacol. Biochem. Behav., 2012, 100, 498-505.).

[0154] En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación pueden usarse como tratamiento para la diabetes y trastornos relacionados, como la resistencia a la insulina. La diabetes afecta a la producción de adenosina y a la expresión de los receptores de adenosina A2B (A2BRs) que estimulan la producción de IL-6 y CRP, la resistencia a la insulina y la asociación entre los polimorfismos de un solo nucleótido del genA2BR(ADORA2 B SNPs) y los marcadores inflamatorios. El aumento de la señalización A2BR en la diabetes puede aumentar la resistencia a la insulina en parte por la elevación de los mediadores proinflamatorios. Los bloqueantes selectivos de A2BR pueden ser útiles para tratar la resistencia a la insulina (Figler, R. A. et al. Diabetes, 2011,60 (2 ), 669-679).

[0155] Se cree que los compuestos proporcionados en el presente documento, por ejemplo, los compuestos de Fórmula (I), o cualquiera de las realizaciones de los mismos, pueden poseer un perfil farmacológico satisfactorio y propiedades biofarmacéuticas prometedoras, tales como perfil toxicológico, metabolismo y propiedades farmacocinéticas, solubilidad y permeabilidad. Se entenderá que la determinación de las propiedades biofarmacéuticas apropiadas está dentro del conocimiento de un experto en la materia, p. ej., la determinación de la citotoxicidad en células o la inhibición de ciertas dianas o canales para determinar la toxicidad potencial.

[0156] Los términos "individuo" o "paciente", utilizados indistintamente, se refieren a cualquier animal, incluidos los mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos o primates, y más preferiblemente humanos.

[0157] La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal que se busca en un tejido, sistema, animal, individuo o humano por un investigador, veterinario, médico u otro clínico.

[0158] Como se usa aquí, el término "tratar" o "tratamiento" se refiere a uno o más de (1) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (es decir, detener el desarrollo ulterior de la patología y/o sintomatología); y (2 ) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastornofesdecir,revertir la patología y/o sintomatología), como disminuir la gravedad de la enfermedad.

[0159] En algunas realizaciones, los compuestos de la invención son útiles para prevenir o reducir el riesgo de desarrollar cualquiera de las enfermedades mencionadas en el presente documento; porejemplo,prevenir o reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero que aún no experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad.

Terapias Combinadas

I. Terapias de puntos de control inmunitarios

[0160] En algunas realizaciones, los inhibidores duales A2A y A2B proporcionados en el presente documento pueden usarse en combinación con uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios para el tratamiento del cáncer como se describe en el presente documento. En una realización, la combinación con uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios descritos en el presente documento puede utilizarse para el tratamiento del melanoma. Los compuestos de la presente divulgación pueden utilizarse en combinación con uno o más inhibidores del punto de control inmunitario. Los inhibidores de puntos de control inmunitarios ejemplares incluyen inhibidores contra moléculas de puntos de control inmunitarios como CD20, CD28, CD40, CD 122, CD96, CD73, CD47, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gamma, TAM, arginasa, HPK1, CD137 (también conocida como 4-1BB), ICOS, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, TIGIT, PD-1, PD-L1 y PD-L2. En algunas formas de realización, la molécula de punto de control inmunitario es una molécula de punto de control estimuladora seleccionada entre CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR y CD137. En algunas realizaciones, la molécula de punto de control inmunitario es una molécula de punto de control inhibidora seleccionada entre A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, TIGIT y VISTA. En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación aquí proporcionados pueden usarse en combinación con uno o más agentes seleccionados entre inhibidores de KIR, inhibidores de TIGIT, inhibidores de LAIR1, inhibidores de CD 160, inhibidores de 2B4 e inhibidores de TGFR beta.

[0161] En algunas realizaciones, los inhibidores duales A2A y A2B aquí proporcionados pueden utilizarse en combinación con uno o más agonistas de moléculas de punto de control inmunitario, por ejemplo, OX40, CD27, OX40, GITR y CD137 (también conocido como 4-1BB).

[0162] En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un anticuerpo anti-PD1, un anticuerpo anti-PD-L1 o un anticuerpo anti-CTLA-4.

[0163] En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-1, p. ej., un anticuerpo monoclonal anti-PD-1. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab, pembrolizumab (también conocido como MK-3475), durvalumab (Imfinzi®), pidilizumab, SHR-1210, PDR001, MGA012, PDR001, AB122 o AMP-224. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab o pembrolizumab. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-PD1 es pembrolizumab. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es MGA012. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD1 es SHR-1210. Otro(s) agente(s) anticanceroso(s) incluye(n) terapias con anticuerpos como el 4-1BB (p. ej., urelumab, utomilumab).

[0164] En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-L1, p. ej., un anticuerpo monoclonal anti-PD-L1. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 es Bm S-935559, MEDI4736, MPDL3280A (también conocido como RG7446) o MSB0010718C. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 es MPDL3280A o MEDI4736.

[0165] En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-1 y PD-L1, p. ej., un anticuerpo monoclonal anti-PD-1/PD-L1. En algunas realizaciones, el anti-PD-1/PD-L1 es MCLA-136.

[0166] En algunas realizaciones, el inhibidor es MCLA-145.

[0167] En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de CTLA-4, p. ej., un anticuerpo anti-CTLA-4. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CTLA-4 es ipilimumab, tremelimumab, AGEN1884, o CP-675,206.

[0168] En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de LAG3, p. ej., un anticuerpo anti-LAG3. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-LAG3 es BMS-986016, LAG525, o INCAGN2385.

[0169] En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de TIM3, p. ej., un anticuerpo anti-TIM3. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-TIM3 es INCAGN2390, MBG453 o TSR-022.

[0170] En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de GITR, p. ej., un anticuerpo anti-GITR. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-GITR es TRX518, MK-4166, INCAGN1876, m K-1248, AMG228, BMS-986156, GWN323 o MEDI1873.

[0171] En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un agonista de OX40, p. ej., un anticuerpo agonista de OX40 o una proteína de fusión de OX40L. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-OX40 es MEDI0562, MOXR-0916, PF-04518600, GSK3174998 o BMS-986178. En algunas formas de realización, la proteína de fusión OX40L es MEDI6383.

[0172] En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de CD20, p. ej., un anticuerpo anti-CD20. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CD20 es obinutuzumab o rituximab.

[0173] Los compuestos de la presente divulgación pueden utilizarse en combinación con anticuerpos biespecíficos. En algunas realizaciones, uno de los dominios del anticuerpo biespecífico se dirige a PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, OX40, TIM3, LAG3, CD137, ICOS, CD3, antígenos específicos del tumor (por ejemplo, CD70) o receptor TGFp.

[0174] En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación pueden usarse en combinación con uno o más inhibidores de enzimas metabólicas. En algunas realizaciones, el inhibidor de la enzima metabólica es un inhibidor de IDO1, TDO o arginasa. Algunos ejemplos de inhibidores de IDO1 son epacadostat, NLG919, BMS-986205, PF-06840003, IOM2983, RG-70099 y LY338196.

[0175] Como se ha indicado anteriormente, los compuestos, inhibidores, agentes, etc. adicionales pueden combinarse con el presente compuesto en una forma de dosificación única o continua, o pueden administrarse simultánea o secuencialmente como formas de dosificación separadas.

II. Terapias contra el cáncer

[0176] El crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas pueden verse afectados por múltiples vías de señalización. Por lo tanto, es útil combinar diferentes inhibidores de enzimas/proteínas/receptores, que muestran diferentes preferencias en las dianas cuyas actividades modulan, para tratar dichas afecciones. Dirigirse a más de una vía de señalización (o a más de una molécula biológica implicada en una vía de señalización determinada) puede reducir la probabilidad de que surja resistencia al fármaco en una población celular, y/o reducir la toxicidad del tratamiento.

[0177] Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con uno o más inhibidores de otra enzima/proteína/receptor o una o más terapias para el tratamiento de enfermedades, como el cáncer. Entre los ejemplos de enfermedades e indicaciones tratables con terapias combinadas se incluyen las descritas en el presente documento.

[0178] Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con uno o más agentes farmacéuticos adicionales tales como, por ejemplo, quimioterapéuticos, agentes inmuno-oncológicos, inhibidores de enzimas metabólicas, inhibidores de receptores de quimiocinas e inhibidores de fosfatasas, así como terapias dirigidas tales como Bcr-Abl, Flt-3, EGFR, HER2, JAK, c-MET, VEGFR, PDGFR, c-Kit, IGF-1R, RAF e inhibidores de quinasas FAK. El uno o más agentes farmacéuticos adicionales pueden administrarse a un paciente simultánea o secuencialmente.

[0179] Por ejemplo, los compuestos aquí descritos pueden combinarse con uno o más inhibidores de las siguientes quinasas para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades o trastornos aquí descritos: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-pR, PKA, PKG, PKC, CaM-quinasa, fosforilasa quinasa, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFaR, PDGFpR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphAI, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK y B-Raf. Ejemplos no limitantes de inhibidores que pueden combinarse con llos compuestos de la presente divulgación para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades y trastornos descritos en el presente documento incluyen un inhibidor de FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 o FGFR4, p. ej., INCB54828, INCB62079 e INCB63904), un inhibidor de JAK (JAK1 y/o JAK2, por ejemplo, ruxolitinib, baricitinib o INCB39110), un inhibidor de IDO (por ejemplo, epacadostat, NLG919 o BMS-986205), un inhibidor de LSD1 (por ejemplo, INCB59872 e INCB60003), un inhibidor de la T<d>O, un inhibidor de PI3K-delta (por ejemplo, INCB50797 e<i>N<c>B50465), un inhibidor de Pim, un inhibidor de CSF1R, un receptor de tirosina quinasas TAM (Tyro-3, Axl y Mer), un inhibidor de histona deacetilasa (HDAC) como un inhibidor de HDAC8, un inhibidor de angiogénesis, un inhibidor del receptor de interleucina, inhibidores de los miembros bromo y extra terminales de la familia (por ejemplo, inhibidores del bromodominio o inhibidores BET como INCB54329 e INCB57643) y un antagonista del receptor de adenosina o combinaciones de los mismos.

[0180] Ejemplos de anticuerpos para uso en terapia combinada incluyen pero no se limitan a Trastuzumab (p.ej. anti-HER2), Ranibizumab (p.ej. anti-VEGF-A), Bevacizumab (nombre comercial Avastin, p.ej. anti-VEGF, Panitumumab (p.ej. anti-EGFR), Cetuximab (p.ej. anti-EGFR), Rituxan (anti-CD20) y anticuerpos dirigidos a c-MET.

[0181] Uno o más de los siguientes agentes pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la presente divulgación y se presentan como una lista no limitativa: un agente citostático, cisplatino, doxorrubicina, taxotere, taxol, etopósido, irinotecán, camptostar, topotecán, paclitaxel, docetaxel, epothilones, tamoxifeno, 5-fluorouracilo, metoxtrexato, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, IRESSA™(gefitinib), TARCEVA™ (erlotinib), anticuerpos contra el EGFR, intrón, ara-C, adriamicina, citoxán, gemcitabina, mostaza uracilo, clormetina, ifosfamida, melfalán, clorambucil, pipobromán, trietilenemelamina, trietilentiofosforamina, busulfán, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, oxaliplatino, leucovirina, ELOXATIN™ (oxaliplatino), pentostatina, vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarubicina, mitramicina, desoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparaginasa, tenipósido 17.alfa.etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, megestrolacetato, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprolida, flutamida, toremifeno, goserelina, carboplatino, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona, levamisol, navelbeno, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, droloxafina, hexametilmelamina, avastin, HERCEPTIN™ (trastuzumab), BEXXAR™ (tositumomab), VELCADE™ (bortezomib), ZEVALIN™ (ibritumomab tiuxetan), TRISENOX™ (trióxido de arsénico), XE<l>O<d>A™ (capecitabina), vinorelbina, porfimer, ERBITUX™ (cetuximab), tiotepa, altretamina, melfalán, trastuzumab, lerozol, fulvestrant, exemestano, ifosfomida, rituximab, C225 (cetuximab), Campath, (alemtuzumab), clofarabina, cladribina, afidicolon, rituxan, sunitinib, dasatinib, tezacitabina, Sml1, fludarabina, pentostatina, triapina, didox, trimidox, amidox, 3-AP y MDL-101.731.

[0182] Los compuestos de la presente divulgación pueden utilizarse además en combinación con otros métodos de tratamiento de cánceres, por ejemplo mediante quimioterapia, terapia de irradiación, terapia dirigida al tumor, terapia adyuvante, inmunoterapia o cirugía. Entre los ejemplos de inmunoterapia se incluyen el tratamiento con citoquinas (p. ej., interferones, GM-CSF, G-CSF, IL-2), inmunoterapia CRS-207, vacuna contra el cáncer, anticuerpo monoclonal, transferencia adoptiva de células T, agonistas del receptor Toll, agonistas STING, viroterapia oncolítica y pequeñas moléculas inmunomoduladoras, incluida la talidomida o el inhibidor JAK1/2 y similares. Los compuestos pueden administrarse en combinación con uno o más fármacos anticancerígenos, como un quimioterápico. Ejemplos de quimioterapéuticos incluyen cualquiera de: abarelix, aldesleukina, alemtuzumab, alitretinoína, alopurinol, altretamina, anastrozol, trióxido de arsénico, asparaginasa, azacitidina, bevacizumab, bexaroteno, bleomicina, bortezombi, bortezomib, busulfán intravenoso, busulfán oral, calusterona, capecitabina, carboplatino, carmustina, cetuximab, clorambucil, cisplatino, cladribina, clofarabina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, dalteparina sódica, dasatinib, daunorrubicina, decitabina, denileucina, denileucina diftitox, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina, propionato de dromostanolona, eculizumab, epirrubicina, erlotinib, estramustina, fosfato de etopósido, etopósido, exemestano, citrato de fentanilo, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab ozogamicina, acetato de goserelina, acetato de histrelina, ibritumomab tiuxetan, idarubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferón alfa 2a, irinotecán, ditosilato de lapatinib, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, acetato de megestrol, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, metoxsaleno, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, fenpropionato de nandrolona, nelarabina, nofetumomab, oxaliplatino, paclitaxel, pamidronato, panitumumab, pegaspargasa, pegfilgrastim, pemetrexed disódico, pentostatina, pipobromán, plicamicina, procarbazina, quinacrina, rasburicasa, rituximab, ruxolitinib, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, maleato de sunitinib, tamoxifeno, temozolomida, teniposida, testolactona, talidomida, tioguanina, tiotepa, topotecán, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoína, mostaza de uracilo, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vorinostat, niraparib, veliparib, talazoparib y zoledronato.

[0183] Ejemplos adicionales de quimioterapéuticos incluyen inhibidores del proteosoma(p. ej.,bortezomib), talidomida, revlimid y agentes que dañan el ADN como melfalán, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, etopósido, carmustina y similares.

[0184] Ejemplos de inhibidores de Bcr-Abl incluyen mesilato de imatinib (GLEEVAC™), nilotinib, dasatinib, bosutinib y ponatinib, y sales farmacéuticamente aceptables. Otros ejemplos de inhibidores de Bcr-Abl adecuados incluyen los compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de los géneros y especies divulgados en U.S. Pat. de EE.UU. N.° 5.521.184, WO 04/005281, y N.° Ser. 60/578,491).

[0185] Ejemplos de inhibidores de Flt-3 adecuados incluyen midostaurina, lestaurtinib, linifanib, sunitinib, sunitinib, maleato, sorafenib, quizartinib, crenolanib, pacritinib, tandutinib, PLX3397 y ASP2215, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Otros ejemplos de inhibidores de Flt-3 adecuados incluyen compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, según se describen en WO 03/037347, WO 03/099771 y W<o>04/046120.

[0186] Ejemplos de inhibidores de RAF adecuados incluyen dabrafenib, sorafenib y vemurafenib, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Otros ejemplos de inhibidores de RAF adecuados incluyen compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, según se describen en los documentos WO 00/09495 y WO 05/028444.

[0187] Ejemplos de inhibidores de FAK adecuados incluyen VS-4718, VS-5095, VS-6062, VS-6063, BI853520, y GSK2256098, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Otros ejemplos de inhibidores de FAK adecuados incluyen compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, según se describen en WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595 y WO 01/014402.

[0188] En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación pueden usarse en combinación con uno o más inhibidores de la cinasa incluyendo imatinib, particularmente para tratar pacientes resistentes a imatinib u otros inhibidores de la cinasa.

[0189] En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación pueden usarse en combinación con un quimioterapéutico en el tratamiento del cáncer, y pueden mejorar la respuesta al tratamiento en comparación con la respuesta al agente quimioterapéutico solo, sin exacerbación de sus efectos tóxicos. En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación pueden utilizarse en combinación con un quimioterapéutico proporcionado en el presente documento. Por ejemplo, los agentes farmacéuticos adicionales utilizados en el tratamiento del mieloma múltiple, pueden incluir, sin limitación, melfalán, melfalán más prednisona [MP], doxorrubicina, dexametasona y Velcade (bortezomib). Otros agentes utilizados en el tratamiento del mieloma múltiple son los inhibidores de las quinasas Bcr-Abl, Flt-3, RAF y FAK. En algunas formas de realización, el agente es un agente alquilante, un inhibidor del proteasoma, un corticosteroide o un agente inmunomodulador. Algunos ejemplos de agentes alquilantes son la ciclofosfamida (CY), el melfalán (MEL) y la bendamustina. En algunas formas de realización, el inhibidor del proteasoma es carfilzomib. En algunas formas de realización, el corticosteroide es dexametasona (DEX). En algunas formas de realización, el agente inmunomodulador es lenalidomida (LEN) o pomalidomida (POM). Los efectos aditivos o sinérgicos son resultados deseables de la combinación de un inhibidor de PI3K de la presente divulgación con un agente adicional.

[0190] En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación pueden usarse en combinación con un inhibidor de JAK o PI3K6.

[0191] Los agentes pueden combinarse con el presente compuesto en una forma de dosificación única o continua, o los agentes pueden administrarse simultánea o secuencialmente como formas de dosificación separadas.

[0192] Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con uno o más inhibidores o una o más terapias para el tratamiento de infecciones. Algunos ejemplos de infecciones son las infecciones víricas, bacterianas, fúngicas o parasitarias.

[0193] En algunas realizaciones, un corticosteroide tal como dexametasona es administrado a un paciente en combinación con los compuestos de la divulgación donde la dexametasona es administrada intermitentemente en oposición a continuamente.

[0194] Los compuestos de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas descritas en el presente documento, un compuesto como se recita en cualquiera de las reivindicaciones y descrito en el presente documento, o sales de los mismos pueden combinarse con otro agente inmunogénico, como células cancerosas, antígenos tumorales purificados (incluidas proteínas recombinantes, péptidos y moléculas de carbohidratos), células y células transfectadas con genes que codifican citoquinas inmunoestimulantes. Ejemplos no limitantes de vacunas tumorales que pueden utilizarse incluyen péptidos de antígenos de melanoma, como péptidos de gp 100, antígenos MAGE, Trp-2, MARTI y/o tirosinasa, o células tumorales transfectadas para expresar la citocina GM-CSF.

[0195] Los compuestos de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en el presente documento, un compuesto como se recita en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en el presente documento, o sales de los mismos se pueden utilizar en combinación con un protocolo de vacunación para el tratamiento del cáncer. En algunas realizaciones, las células tumorales se transducen para expresar GM-CSF. En algunas realizaciones, las vacunas tumorales incluyen las proteínas de los virus implicados en los cánceres humanos, como los virus del papiloma humano (VPH), los virus de la hepatitis (VHB y VHC) y el virus del sarcoma de herpes de Kaposi (VHSK). En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación pueden utilizarse en combinación con antígenos específicos de tumores, como proteínas de choque térmico aisladas del propio tejido tumoral. En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas descritas en el presente documento, un compuesto como se recita en cualquiera de las reivindicaciones y descrito en el presente documento, o sales de los mismos se pueden combinar con la inmunización de células dendríticas para activar potentes respuestas antitumorales.

[0196] Los compuestos de la presente divulgación pueden utilizarse en combinación con péptidos macrocíclicos biespecíficos que dirigen a las células tumorales efectores que expresan receptores Fe alfa o Fe gamma. Los compuestos de la presente divulgación también pueden combinarse con péptidos macrocíclicos que activan la capacidad de respuesta inmunitaria del huésped.

[0197] En algunas otras realizaciones, las combinaciones de los compuestos de la divulgación con otros agentes terapéuticos pueden administrarse a un paciente antes, durante y/o después de un trasplante de médula ósea o de células madre. Los compuestos de la presente divulgación pueden utilizarse en combinación con el trasplante de médula ósea para el tratamiento de una variedad de tumores de origen hematopoyético.

[0198] Los compuestos de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas descritas en el presente documento, un compuesto como se recita en cualquiera de las reivindicaciones y descrito en el presente documento, o sales de los mismos se pueden utilizar en combinación con vacunas, para estimular la respuesta inmune a patógenos, toxinas y antígenos propios. Ejemplos de patógenos para los que este enfoque terapéutico puede ser particularmente útil, incluyen patógenos para los que actualmente no existe una vacuna eficaz, o patógenos para los que las vacunas convencionales son menos que completamente eficaces. Entre otros, VIH, Hepatitis (A, B y C), Gripe, Herpes, Giardia, Malaria, Leishmania, Staphylococcus aureus, Pseudomonas Aeruginosa.

[0199] Los virus que causan infecciones tratables con compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, virus del papiloma humano, virus de la gripe, virus de la hepatitis A, B, C o D, adenovirus, poxvirus, virus del herpes simple, citomegalovirus humano, virus del síndrome respiratorio agudo grave, virus del ébola, virus del sarampión, virus del herpes (p. ej., VVZ, VHS-1, VHA-6, VHS-II y CMV, virus de Epstein Barr), flavivirus, echovirus, rinovirus, virus coxsackie, comovirus, virus respiratorio sincitial, virus de las paperas, rotavirus, virus del sarampión, virus de la rubéola, parvovirus, virus vaccinia, virus HTLV, virus del dengue, virus del papiloma, virus del molusco, poliovirus, virus de la rabia, virus JC y virus de la encefalitis arbovírica.

[0200] Las bacterias patógenas que causan infecciones tratables con compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, clamidia, bacterias rickettsiales, micobacterias, estafilococos, estreptococos, neumonococos, meningococos y conococos, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, legionella, difteria, salmonella, bacilos, cólera, tétanos, botulismo, ántrax, peste, leptospirosis y bacterias de la enfermedad de Lyme.de Lyme.

[0201] Los hongos patógenos que causan infecciones tratables por los métodos de la divulgación incluyen, pero no se limitan a, Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.).), Genus Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum. Los parásitos patógenos que causan infecciones tratables mediante los métodos de la divulgación incluyen, entre otros, Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp, Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi y Nippostrongylus brasiliensis.

[0202] Los métodos para la administración segura y eficaz de la mayoría de estos agentes quimioterapéuticos son conocidos por los expertos en la materia. Además, su administración se describe en la bibliografía estándar. Por ejemplo, la administración de muchos de los agentes quimioterapéuticos se describe en el "Physicians' Desk Reference" (PDR, p. ej., edición de 1996, Medical Economics Company, Montvale, NJ).

Formulaciones y Formas Farmacéuticas

[0203] Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos de la divulgación pueden administrarse en forma de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones pueden prepararse de una manera bien conocida en el arte farmacéutico, y pueden administrarse por una variedad de vías, dependiendo de si se desea un tratamiento local o sistémico y de la zona a tratar. La administración puede ser tópica (incluyendo transdérmica, epidérmica, oftálmica y a las membranas mucosas, incluyendo la administración intranasal, vaginal y rectal), pulmonar(p. ej.,por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo por nebulizador; intratraqueal o intranasal), oral o parenteral. La administración parenteral incluye la administración intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal intramuscular o inyección o infusión; o intracraneal,p. ej.,intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una dosis única en bolo, o puede ser, por ejemplo, mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, pomadas, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, aerosoles, líquidos y polvos. Pueden ser necesarios o deseables portadores farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo u oleosas, espesantes y similares.

[0204] La presente divulgación también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, el compuesto de la divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables (excipientes). En algunas formas de realización, la composición es adecuada para la administración tópica. Al elaborar las composiciones de la divulgación, el ingrediente activo se mezcla típicamente con un excipiente, se diluye con un excipiente o se encierra dentro de un portador de este tipo en forma de, por ejemplo, una cápsula, sobre, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio para el principio activo. Así, las composiciones pueden presentarse en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, bolsitas, cachés, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como sólido o en medio líquido), ungüentos que contengan, por ejemplo, hasta un 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.

[0205] Al preparar una formulación, el compuesto activo puede molerse para obtener el tamaño de partícula adecuado antes de combinarlo con los demás ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, puede molerse hasta un tamaño de partícula inferior a 200 mesh. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de las partículas puede ajustarse mediante molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, p. ej., aproximadamente de 40 mesh.

[0206] Los compuestos de la divulgación pueden molerse utilizando procedimientos de molienda conocidos, como la molienda en húmedo, para obtener un tamaño de partícula apropiado para la formación de comprimidos y para otros tipos de formulación. Las preparaciones finamente divididas (nanoparticuladas) de los compuestos de la divulgación pueden prepararse mediante procesos conocidos en la técnica, p. ej., véase la Ap. Internacional. N° WO2011/000196.

[0207] Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir además: agentes lubricantes como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y suspensores; agentes conservantes como metilhidroxibenzoatos y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes. Las composiciones de la divulgación pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo tras su administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica.

[0208] Las composiciones pueden formularse en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosis desde aproximadamente 5 a aproximadamente 1000 mg (1 g), más habitualmente desde aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mg, del ingrediente activo. El término "formas farmacéuticas unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.

[0209] En algunas realizaciones, las composiciones de la divulgación contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg del ingrediente activo. Un experto en la materia apreciará que se trata de composiciones que contienen de 5 a 10, de 10 a 15, de 15 a 20, de 20 a 25, de 25 a 30, de 30 a 35, de 35 a 40, de 40 a 45 o de 45 a 50 mg del principio activo.

[0210] En algunas realizaciones, las composiciones de la divulgación contienen de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo. Un experto en la materia apreciará que se trata de composiciones que contienen entre 50 y 100, entre 100 y 150, entre 150 y 200, entre 200 y 250, entre 250 y 300, entre 350 y 400, o entre 450 y 500 mg del principio activo.

[0211] En algunas realizaciones, las composiciones de la divulgación contienen de aproximadamente 500 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo. Un experto en la materia apreciará que se trata de composiciones que contienen entre 500 y 550, entre 550 y 600, entre 600 y 650, entre 650 y 700, entre 700 y 750, entre 750 y 800, entre 800 y 850, entre 850 y 900, entre 900 y 950, o entre 950 y 1000 mg del principio activo.

[0212] Se pueden utilizar dosis similares de los compuestos descritos en el presente documento en los métodos y usos de la divulgación.

[0213] El compuesto activo puede ser eficaz en un amplio rango de dosificación y generalmente se administra en una cantidad farmacéuticamente eficaz. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto realmente administrado será determinada generalmente por un médico, según las circunstancias relevantes, incluyendo la condición que se tratará, la ruta elegida de la administración, el compuesto real administrado, la edad, el peso, y la respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente, y similares.

[0214] Para preparar composiciones sólidas como comprimidos, el principio activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición sólida de preformulación que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente divulgación. Cuando nos referimos a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo suele estar disperso uniformemente por toda la composición, de modo que ésta puede subdividirse fácilmente en formas farmacéuticas unitarias igualmente eficaces, como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide entonces en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo de la presente divulgación.

[0215] Los comprimidos o píldoras de la presente divulgación pueden recubrirse o componerse de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que ofrezca la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interno y otro externo, este último en forma de sobre sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Para dichas capas o recubrimientos entéricos pueden utilizarse diversos materiales, entre los que se incluyen diversos ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

[0216] Las formas líquidas en las que pueden incorporarse los compuestos y composiciones de la presente divulgación para su administración por vía oral o inyectable incluyen soluciones acuosas, jarabes convenientemente aromatizados, suspensiones acuosas o oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.

[0217] Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados, como se describesupra.En algunas formas de realización, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden respirarse directamente desde el dispositivo nebulizador o éste puede acoplarse a una mascarilla facial, una tienda de campaña o un respirador de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo pueden administrarse por vía oral o nasal a partir de dispositivos que administren la formulación de forma adecuada.

[0218] Las formulaciones tópicas pueden contener uno o más portadores convencionales. En algunas realizaciones, las pomadas pueden contener agua y uno o más portadores hidrófobos seleccionados entre, por ejemplo, parafina líquida, polioxietileno alquil éter, propilenglicol, vaselina blanca y similares. Las composiciones portadoras de cremas pueden basarse en agua en combinación con glicerol y uno o más componentes, p. ej., glicerinemonostearato, PEG-glicerinemonostearato y alcohol cetilestearílico. Los geles pueden formularse utilizando alcohol isopropílico y agua, convenientemente en combinación con otros componentes como, por ejemplo, glicerol, hidroxietilcelulosa y similares. En algunas realizaciones, las formulaciones tópicas contienen al menos aproximadamente 0,1, al menos aproximadamente 0,25, al menos aproximadamente 0,5, al menos aproximadamente 1, al menos aproximadamente 2, o al menos aproximadamente 5 % en peso del compuesto de la divulgación. Las formulaciones tópicas pueden envasarse adecuadamente en tubos de, por ej. 100 g que opcionalmente se asocian con instrucciones para el tratamiento de la indicación seleccionada, p. ej., psoriasis u otra afección cutánea.

[0219] La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se administre, el propósito de la administración, como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la forma de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones pueden administrarse a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis eficaces dependerán de la enfermedad que se esté tratando, así como del criterio del médico que atienda al paciente, en función de factores como la gravedad de la enfermedad, la edad, el peso y el estado general del paciente, y otros similares.

[0220] Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en la forma de composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales, o pueden filtrarse estérilmente. Las soluciones acuosas pueden envasarse para su uso tal cual, o liofilizarse, combinándose la preparación liofilizada con un soporte acuoso estéril antes de su administración. El pH de las preparaciones compuestas estará típicamente entre 3 y 11, más preferentemente entre 5 y 9 y más preferentemente entre 7 y 8. Se entenderá que el uso de algunos de los excipientes, portadores o estabilizadores anteriores dará lugar a la formación de sales farmacéuticas.

[0221] La dosis terapéutica de un compuesto de la presente divulgación puede variar según, por ejemplo, el uso particular para el que se realiza el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y el estado del paciente, y el juicio del médico que lo prescribe. La proporción o concentración de un compuesto de la divulgación en una composición farmacéutica puede variar en función de diversos factores, como la dosis, las características químicas(p. ej.,la hidrofobicidad) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la divulgación pueden proporcionarse en una solución tampón fisiológica acuosa que contenga aproximadamente del 0,1 al 10% p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos intervalos de dosis típicos son de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal al día. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día. Es probable que la dosificación dependa de variables como el tipo y el grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente concreto, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis eficaces pueden extrapolarse a partir de curvas dosis-respuesta derivadas de sistemas de ensayoin vitroo de modelos animales.

[0222] Las composiciones de la divulgación pueden incluir además uno o más agentes farmacéuticos adicionales como un quimioterapéutico, esteroide, compuesto antiinflamatorio o inmunosupresor, ejemplos de los cuales se enumeran en el presente documento.

Compuestos marcados y métodos de ensayo

[0223] Otro aspecto de la presente divulgación se refiere a compuestos marcados de la divulgación (radiomarcados, marcados con fluorescencia, etc.) que serían útiles no sólo en técnicas de formación de imágenes sino también en ensayos, tantoin vitrocomoin vivo,para localizar y cuantificar receptores A2A y/o A2B en muestras de tejido, incluyendo humano, y para identificar antagonistas A2A y/o A2B mediante la unión por inhibición de un compuesto marcado. La sustitución de uno o más de los átomos de los compuestos de la presente divulgación también puede ser útil para generar ADME (Adsorción, Distribución, Metabolismo y Excreción) diferenciados. En consecuencia, la presente divulgación incluye ensayos de receptores de adenosina (por ejemplo, A2A y/o A2B) que contienen dichos compuestos marcados o sustituidos.

[0224] La presente divulgación incluye además compuestos de la divulgación marcados isotópicamente. Un compuesto "isotópicamente" o "radiomarcado" es un compuesto de la divulgación en el que uno o más átomos se sustituyen o reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra típicamente en la naturaleza(es decir,de forma natural). Los radionucleidos adecuados que pueden incorporarse en los compuestos de la presente divulgación incluyen, entre otros, 2H(también escrito como D para deuterio), 3H (también escrito como T para tritio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I y 131I. Por ejemplo, uno o más átomos de hidrógeno en un compuesto de la presente divulgación pueden sustituirse por átomos de deuteriofpor ejemplo, uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alquilo C1-6 de Fórmula (I) pueden sustituirse opcionalmente por átomos de deuterio, como -CD3 sustituyéndose por -CH3). En algunas realizaciones, los grupos alquilo en cualquiera de las Fórmulas divulgadas, por ejemplo, la Fórmula (I), pueden ser perdeuterados.

[0225] Uno o más átomos constituyentes de los compuestos aquí presentados pueden ser reemplazados o sustituidos con isótopos de los átomos en abundancia natural o no natural. En algunas realizaciones, el compuesto incluye al menos un átomo de deuterio. Por ejemplo, uno o más átomos de hidrógeno en un compuesto presentado aquí pueden ser reemplazados o sustituidos por deuteriofpor ejemplo, uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alquilo C1-6 pueden ser reemplazados por átomos de deuterio, como -CD3 siendo sustituido por -CH3). En algunas realizaciones, el compuesto incluye dos o más átomos de deuterio. En algunas realizaciones, el compuesto incluye 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, o 1-6 átomos de deuterio. En algunas realizaciones, todos los átomos de hidrógeno de un compuesto pueden ser reemplazados o sustituidos por átomos de deuterio.

[0226] En algunas realizaciones, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de hidrógeno, unidos a átomos de carbono de cualquier "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "arilo", "fenilo", "cicloalquilo", "heterocicloalquilo" o "heteroarilo" o grupos de enlace " alquilo C1-6-", "alquileno", "alquenileno" y "alquinileno", tal como se describen en el presente documento, están opcionalmente sustituidos por un átomo de deuterio.

[0227] Los métodos sintéticos para incluir isótopos en compuestos orgánicos son conocidos en el arte (Deuterium Labeling in Organic Chemistry por Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange por Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey y Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744 7765; The Organic Chemistry of Isotopic Labelling por James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011). Los compuestos marcados isotópicamente pueden utilizarse en diversos estudios, como espectroscopia de NMR, experimentos de metabolismo y/o ensayos.

[0228] La sustitución con isótopos más pesados, como el deuterio, puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semividain vivoo menores requisitos de dosificación, y por lo tanto puede ser preferible en algunas circunstancias. (Véase,p. ej.,A. Kerekes et.al. J. Med. Chem. 2011, 54, 201 210; R. Xu et. al. J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312). En particular, la sustitución en uno o más sitios del metabolismo puede ofrecer una o más de las ventajas terapéuticas.

El radionucleido que se incorpore a los compuestos radiomarcados instantáneos dependerá de la aplicación específica de ese compuesto radiomarcable. Por ejemplo, para el etiquetadoin vitrode receptores de adenosina y los ensayos de competencia, pueden ser útiles los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, 1251, 131Io 35S. Para aplicaciones de radioimagen pueden ser útiles 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 1311,75Br, 76Br o 77Br .

[0230] Se entiende que un "compuesto radiomarcado" o "compuesto marcado" es un compuesto que ha incorporado al menos un radionucleido. En algunas realizaciones, el radionucleido se selecciona del grupo formado por 3H, 14C, 125I, 35S y 82Br.

[0231] La presente divulgación puede incluir además métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos de la divulgación. Los métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos son bien conocidos en la técnica, y un experto en la materia reconocerá fácilmente los métodos aplicables a los compuestos de la divulgación.

[0232] Un compuesto marcado de la divulgación puede utilizarse en un ensayo de cribado para identificar/evaluar compuestos. Por ejemplo, un compuesto recién sintetizado o identificadofesdecir, uncompuesto de prueba) que está marcado puede evaluarse para determinar su capacidad de unirse a un receptor de adenosina mediante la monitorización de su variación de concentración al entrar en contacto con el receptor de adenosina, a través del seguimiento del marcado. Por ejemplo, se puede evaluar la capacidad de un compuesto de prueba (marcado) para reducir la unión de otro compuesto que se sabe que se une a un receptor de adenosina(es decir, uncompuesto estándar). Por consiguiente, la capacidad de un compuesto de prueba para competir con el compuesto estándar en la unión al receptor de adenosina se correlaciona directamente con su afinidad de unión. Por el contrario, en algunos otros ensayos de cribado, el compuesto estándar está marcado y los compuestos de prueba no están marcados. En consecuencia, la concentración del compuesto estándar marcado se controla para evaluar la competencia entre el compuesto estándar y el compuesto de ensayo, y así se determina la afinidad de unión relativa del compuesto de ensayo.

Kits

[0233] La presente divulgación también incluye kits farmacéuticos útiles, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos asociados al receptor de adenosina (como, por ejemplo, cáncer, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad cardiovascular o una enfermedad neurodegenerativa) que incluyen uno o más recipientes que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la divulgación. Dichos kits pueden incluir además, si se desea, uno o más de los diversos componentes convencionales de los kits farmacéuticos, como, por ejemplo, recipientes con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc., como será fácilmente evidente para los expertos en la materia. También pueden incluirse en el kit instrucciones, ya sea en forma de insertos o de etiquetas, que indiquen las cantidades de los componentes que deben administrarse, las pautas de administración y/o las pautas para mezclar los componentes.

[0234] La invención se describirá con más detalle mediante ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen a título ilustrativo y no pretenden limitar en modo alguno la invención. Los expertos en la materia reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos que pueden cambiarse o modificarse para obtener esencialmente los mismos resultados. Se ha encontrado que los compuestos de los Ejemplos inhiben la actividad de un receptor de adenosina (por ejemplo, A2A y/o A2B) según al menos un ensayo descrito en el presente documento.

EJEMPLOS

[0235] Las purificaciones LC-MS preparatorias de algunos de los compuestos preparados se realizaron en sistemas de fraccionamiento dirigido por masas de Waters. La configuración básica de los equipos, los protocolos y el software de control para el funcionamiento de estos sistemas se han descrito detalladamente en la bibliografía (véase,p. ej."Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002 ); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); y "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004)). Los compuestos separados se sometieron normalmente a cromatografía líquida analítica espectrometría de masas (LCMS) para el análisis de pureza en las siguientes condiciones: Instrumento; Agilent serie 1100, LC/MSD, Columna: Waters Sunfire™ C 185 pm, 2,1 x 50 mm, Tampones: fase móvil A: 0,025% TFA en agua y fase móvil B: acetonitrilo; gradiente 2% a 80% de B en 3 minutos con un caudal de 2,0 mL/minuto.

[0236] Algunos de los compuestos preparados también se separaron a escala preparativa mediante cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa (RP-HPLC) con detector MS o cromatografía flash (gel de sílice) como se indica en los Ejemplos. Las condiciones típicas de una columna de cromatografía líquida preparativa de alta resolución en fase inversa (RP-HPLC) son las siguientes: pH = 2 purificaciones: Columna Waters Sunfire™ C18 5 pm, 30 x 100 mm o Waters XBridge™ C185 pm, 30 x 100 mm, eluyendo con fase móvil A: 0,1% TFA (ácido trifluoroacético) en agua y fase móvil B: acetonitrilo; la velocidad de flujo fue de 60 mL/minuto, el gradiente de separación se optimizó para cada compuesto utilizando el protocolo de Optimización de Métodos Específicos de Compuestos descrito en la bibliografía (véasep. ej."Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)).

[0237] pH = 10 purificaciones: Columna Waters XBridge™ C15 pm, 30 x 100 mm, eluyendo con fase móvil A: 0,1% NH4OH en agua y fase móvil B: acetonitrilo; el caudal fue de 60 mL/minuto, el gradiente de separación se optimizó para cada compuesto utilizando el protocolo de Optimización de Métodos Específicos para Compuestos descrito en la bibliografía (véase, p. ej. "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6 , 874-883 (2004)).

Ejemplo 1. 3-(4-amino-2-(piridin-2-ilmetil)-7-(pirimidin-4-il)-2H-pirazolo[4,3-c] piridin-6-il)benzonitrilo.

[0238]

Etapa A. 4,6-didoro-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-pirazolo[4,3-c]pirídina

[0239]

[0240] A una mezcla de 4,6-dicloro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (1000 mg, 5,32 mmol), piridin-2-ilmetanol (0,77 mL, 7,98 mmol) y trifenilfosfina (2790 mg, 10,64 mmol) en DCM (10 mL) se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (1,57 mL, 7,98 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante toda la noche. Mediante cromatografía directa en columna de gel de sílice se obtuvo el producto deseado (571 mg, 39%). LC-MS calculada para C ^H gC ^^: 279.0 (M+H)+; encontrada: 279.3 (M+H)+.

Etapa B. 6-doro-N-(2,4-dimetoxibendl)-2-(pirídin-2-ilmetil)-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amina

[0241]

[0242] A la mezcla de 4,6-didoro-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-pirazolo[4,3-c]piridina (500 mg, 1,791 mmol), (2,4-dimetoxifenil)metanamina (0,30 mL, 1,97 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se añadió trietilamina (0,30 mL, 2,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante toda la noche. Mediante cromatografía directa en columna de gel de sílice se obtuvo el producto deseado (609 mg, 83%). LC-MS calculada para C21H21ClN5O2: 410.1 (M+H)+; encontrada: 410.3 (M+H)+.

Etapa C. 3-(4-((2,4-dimetoxibencii)amino)-2-(piridin-2-iimetii)-2H-pirazoio[4,3-c]piridin-6-H)benzonitriio

[0243]

[0244] A la mezcla de 6-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amina (609 mg, 1,486 mmol), ácido (3-cianofenil)borónico (327 mg, 2,229 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) y agua (1 mL) se añadió carbonato de cesio (968 mg, 2,97 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con N2 y a continuación se añadió cloro(2-diclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(M) (117 mg, 0,149 mmol). La mezcla se agitó a 120 °C en el microondas durante 90 minutos. La reacción se extinguió con 20 mL de acetato de etilo y 20 mL de agua. La fase orgánica se separó y la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó en columna de gel de sílice para obtener el producto deseado. LC-MS calculada para C28H25N6O2: 477.2 (M+H)+; encontrada: 477.3 (M+H)+.

Etapa D. 3-(4-amino-2-(piridin-2-iimetii)-2H-pirazoio[4,3-c]piridin-6-ii)benzonitriio

[0245]

[0246] La solución de 3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)benzonitrilo (500 mg, 1,049 mmol) en TFA (5,00 mL) se agitó a 100 °C durante 30 minutos. El TFA se evaporó a presión reducida y después se añadieron 20 mL de solución acuosa saturada de NaHCO3 y 20 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó en columna de gel de sílice para obtener el producto deseado (273 mg, 80%). lC-MS calculada para C19H15N6: 327.1 (M+H)+; encontrada: 327.3 (M+H)+.

Etapa E. 3-(4-amino-7-bromo-2-(piridin-2-iimetii)-2H-pirazoio[4,3-c]piridin-6-ii)benzonitriio

[0247]

[0248] La mezcla de reacción de 3-(4-amino-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)benzonitrilo (273 mg, 0,836 mmol) y 1-bromopirrolidina-2,5-diona (156 mg, 0,878 mmol) en THF (10 mL) se agitó a 0 °C durante 30 minutos y se extinguió con solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó en columna de gel de sílice para obtener el producto deseado (251 mg, 74,0%). LC-MS calculada para C ^ H ^ B r^ : 405.0 (M+H)+y 407.0 (M+H)+; encontrada: 405.2 (M+H)+y 407.3 (M+H)+.

Etapa F. 3-(4-amino-2-(piridin-2-iimetii)-7-(pirimidin-4-ii)-2H-pirazoio[4,3-c]piridin-6-ii)benzonitriio

[0249]

[0250] Una mezcla de 3-(4-amino-7-bromo-2-(piridin-2-il-metil)-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)benzonitrilo (25 mg, 0,062 mmol), 4-(tributilstanil)pirimidina (34,2 mg, 0,093 mmol), y cloruro de cobre(I) (7.33 mg, 0,074 mmol), cloruro de litio (3,14 mg, 0,074 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (7,13 mg, 6,17 pmol) en THF (1 ml) se purgó primero con N2, y después se calentó y se agitó a 90 °C durante 2 h. La reacción se diluyó con metanol y se purificó con LCMS prep. (pH=2) para dar el producto deseado. LC-MS calculada para C23H17N8: 405.2 (M+H)+; encontrada: 405.3 (M+H)+.

Ejemplo 2. 3-(4-amino-7-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-pirazolo [4,3-c] piridin-6-il)benzonitrilo

[0251]

[0252] A la mezcla de 3-(4-amino-7-bromo-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)benzonitrilo (20 mg, 0.049 mmol) y 1-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (21,92 mg, 0,099 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) y agua (0,2 mL) se añadió carbonato de cesio (16,08 mg, 0,049 mmol). La mezcla resultante se borbujeó con N2 durante 2 min y a continuación se añadió doro(2-didohexilfosfino-2',4',6'-trNsopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(N) (3,88 mg, 4,94 pmol). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 1,5 h y después se diluyó con metanol. Purificación directa mediante HpLC prep. obtuvo el producto deseado. LC-MS calculada para C24H21N8: 421.2 (M+H)+; encontrada: 421.3 (M+H)+.

Ejemplo 3. 3-(4-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(pirimidin-4-il)-2H-pirazolo [4,3-c] piridin-6-il)benzonitrilo.

[0253]

[0254] El compuesto base anterior se sintetizó según los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, excepto usando (3-fluoropiridin-2-il)metanol en lugar de usar (piridin-2-il)metanol. LC-MS calculada para C23H16FN8: 423.1 (M+H)+; encontrada: 423.3 (M+H)+.

Ejemplo 4. 3-(4-amino-2-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-7-(pirimidin-4-il)-2H-pirazolo [4,3-c] piridin-6-il)benzonitrilo

[0255]

[0256] El compuesto base anterior se sintetizó según los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, excepto usando (1-metil-1H-pirazol-3-il)metanol en lugar de usar (piridin-2-il)metanol. LC-MS calculada para C22H18N9: 408.2 (M+H)+; encontrada: 408.3 (M+H)+.

Ejemplo 5. 3-(4-amino-2-((6-metilpiridin-2-il)metil)-7-(pirimidin-4-il)-2H-pirazolo [4,3-c] piridin-6-il)benzonitrilo

[0257]

[0258] El compuesto base anterior se sintetizó según los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, excepto usando (6-metilpiridin-2-il)metanol en lugar de usar (piridin-2-il)metanol. LC-MS calculada para C24H19N8: 419.2 (M+H)+; encontrada: 419.3 (M+H)+.

E je m p lo 6. 3 -(4 -a m in o -2 -(p ir id in -2 -ilm e til)-7 -(p ir id in -4 -il)-2 H -p ira z o lo [4 ,3 -c ]p ir id in -6 -il)b e n z o n itr ilo

[0259]

[0260] El compuesto base anterior se sintetizó según los procedimientos descritos en el Ejemplo 2, excepto usando ácido piridin-4-ilborónico en lugar de usar 1-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. LC-MS calculada para C24H18N7: 404.2 (M+H)+; encontrada: 404.3 (M+H)+.

Ejemplo 7. 3-(4-amino-2-(2-fluorobencil)-7-(pirimidin-4-il)-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)benzonitrilo

[0261]

[0262] El compuesto base anterior se sintetizó según los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, excepto usando (2-fluorofenil)metanol en lugar de usar (piridin-2-il)metanol. LC-MS calculada para C24H17FN7: 422.2 (M+H)+; encontrada: 422.3 (M+H)+.

Ejemplo 8. 3-(7-amino-2-(piridin-2-ilmetil)-4-(pirimidin-4-il)-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzonitrilo

[0263]

Etapa A. 5-doro-N-(2,4-dimetoxibencil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-amina

[0264]

[0265] La mezcla de reacción de 5,7-didoro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (1000 mg, 5,32 mmol), (2,4-dimetoxifenil)metanamina (0,879 mL, 5,85 mmol) y trietilamina (0,890 mL, 6,38 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se agitó a 110 °C durante 3 días. La purificación directa en columna de gel de sílice permitió obtener el producto deseado (1,35 g, 80%). LC-MS calculada para C ^ e C lN ^ : 319.1 (M+H)+; encontrada: 319.3 (M+H)+.

Etapa B. 5-doro-N-(2,4-dimetoxibendl)-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-amina

[0266]

[0267] La mezcla de reacción de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-amina (1350 mg, 4,24 mmol), piridin-2-ilmetanol (555 mg, 5.08 mmol) y trifenilfosfina (2222 mg, 8,47 mmol) en DCM (20 mL) se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (1,0 mL, 5,08 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante toda la noche. La purificación directa en columna de gel de sílice proporcionó el producto deseado (535 mg, 31%). LC-MS calculada para C21H21ClN5O2: 410.1 (M+H)+; encontrada: 410.2 (M+H)+.

Etapa C. 3-(7-((2,4-dimetoznbencilo)amino)-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzonitrilo

[0268]

[0269] A la mezcla de 5-doro-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-amina (535 mg, 1,305 mmol) y ácido (3-cianofenil)borónico (384 mg, 2,61 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) y agua (1 mL) se añadió carbonato de cesio (851 mg, 2,61 mmol). La mezcla se purgó con N2 y se añadió doro(2-didohexilfosfino-2l,4l,6l-triisopropil-1,1lbifenil)[2-(2'-amino-1,1l-bifenil)]paladio(N) (103 mg, 0,131 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C bajo irradiación de microondas durante 90 minutos. La reacción se extinguió con 20 mL de acetato de etilo y 20 mL de agua. La fase orgánica se separó y la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó en columna de gel de sílice para obtener el producto deseado (420 mg, 68%). l C-MS calculada para C28H25N6O2: 477.2 (M+H)+; encontrada: 477.3 (M+H)+.

Etapa D. 3-(7-amino-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzonitrilo

[0270]

[0271] La solución de 3-(7-((2,4-dimetoxibencil)amino)-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzonitrilo (420,3 mg, 0,882 mmol) en TFA (5 mL) se agitó a 100 °C durante 30 minutos. El TFA se evaporó a presión reducida y después se añadieron 20 mL de solución acuosa saturada de NaHCO3 y 20 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó en columna de gel de sílice para obtener el producto deseado (244 mg, 85%). lC-MS calculada para C19H15N6: 327.1 (M+H)+; encontrada: 327.2 (M+H)+.

Etapa E. 3-(7-amino-4-bromo-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzonitrilo

[0272]

[0273] La mezcla de 3-(7-amino-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzonitrilo (357 mg, 1,094 mmol) y 1-bromopirrolidina-2,5-diona (204 mg, 1,149 mmol) en THF (10 mL) se agitó a 0 °C durante 1 h y después se extinguió con solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó en columna de gel de sílice para obtener el producto deseado (314 mg, 71%). LC-MS calculada para C ^ H ^ B r^ : 405.0 (M+H)+ y 407.0 (M+H)+; encontrada: 405.1 (M+H)+ y 407.2 (M+H)+.

Etapa F. 3-(7-amino-2-(piridin-2-ilmetil)-4-(pirimidin-4-il)-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzonitrilo

[0274]

[0275 ]Una mezcla de 3-(7-amino-4-bromo-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzonitrilo (40 mg, 0,099 mmol), 4-(tributilstanil)pirimidina (109 mg, 0,296 mmol), y cloruro de cobre(I) (11.73 mg, 0,118 mmol), cloruro de litio (5,02 mg, 0,118 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (11,41 mg, 9,87 pmol) en THF (1 ml) se purgó primero con N2, y a continuación se calentó y agitó a 90 °C durante 2 h. La reacción se diluyó con metanol y se purificó con LCMS prep. (pH 2) para dar el producto deseado. LC-MS calculada para C23H17N8: 405.2 (M+H)+; encontrada: 405.3 (M+H)+.

Ejemplo 9. 3-(7-amino-4-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-pirazolo [3,4-c] piridin-5-il)benzonitrilo 0276.

[0277] A la mezcla de 3-(7-amino-4-bromo-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzonitrilo (162 mg, 0.400 mmol) y ácido (1-etil-1H-pirazol-5-il)borónico (55,9 mg, 0,400 mmol) 1,4-dioxano (2,0 mL) y agua (0,2 mL) se añadió carbonato de cesio (260 mg, 0,799 mmol). La mezcla resultante se borbujeó con N2 durante 2 min y se añadió cloro(2-diclohexilfosfino-2',4',6'-trMsopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(M) (0,040 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C bajo irradiación de microondas durante 90 min. La mezcla de reacción se diluyó con metanol. Purificación directa mediante HPLC prep. obtuvo el producto deseado. LC-MS calculada para C24H21N8: 421.2 (M+H)+; encontrada: 421.3 (M+H)+.

Ejemplo 10. 3-(7-amino-2-((6-metilpiridin-2-il)metil)-4-(pirimidin-4-il)-2H-pirazolo [3,4-c] piridin-5-il)benzonitrilo [0278]

[0279] El compuesto base anterior se sintetizó según los procedimientos descritos en el Ejemplo 8 , excepto usando (6-metilpiridin-2-il)metanol en lugar de usar (piridin-2-il)metanol. LC-MS calculada para C24H19N8: 419.2 (M+H)+; encontrada: 419.3 (M+H)+.

Ejemplo 11. 3-(7-amino-4-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-((6-metilpiridin-2-il)metil)-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzonitrilo

0280.

[0281 ]A la mezcla de 3-(7-amino-4-bromo-2-((6-metilpiridin-2-il)metil)-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzonitrilo (60 mg, 0.143 mmol) y ácido (1-etil-1H-pirazol-5-il)borónico (20,03 mg, 0,143 mmol) en 1,4-dioxano (2,0 mL) y agua (0,2 mL) se añadió carbonato de cesio (93 mg, 0,286 mmol). La mezcla resultante se borbujeó con N<2>durante 1 min y se añadió doro(2-didohexilfosfino-2',4',6'-trNsopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(N)(0,014 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C bajo irradiación de microondas durante 90 min. La mezcla de reacción se diluyó con metanol. Purificación directa mediante HPLC prep. (pH=2) obtuvo el producto deseado. LC-MS calculada para C25H23N8: 435.2 (M+H)+; encontrada: 435.3 (M+H)+.

Ejemplo 12. 3-(7-amino-4-(4-metiloxazol-5-il)-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-pirazolo [3,4-c] piridin-5-il)benzonitrilo

[0282]

Etapa A. 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)oxazol

[0283]

[0284] Bajo atmósfera de N2, se cargó un matraz con [Ir(OMe)(1 ,5 -cod)]2 (33 mg, 0,050 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,22 mL, 1,50 mmol) y pentano (2,0 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 a 15 min. Se añadió 4,4'-di-terc-butil-2,2'-dipiridilo (dtbpy) (26,8 mg, 0,10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos más. A continuación se añadió 4-metiloxazol (83,1 mg, 1,0 mmol) en éter dietílico (2,0 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta su finalización. El disolvente se eliminó a presión reducida y el material bruto se lavó con pentano para obtener el producto deseado. LC-MS calculada para C10H17BNO3: 210.1 (M+H)+; encontrada: 210.1 (M+H)+.

Etapa B. 3-(7-amino-4-(4-metiloxazol-5-il)-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzonitrílo

[0285]

[0286] A la mezcla de 3-(7-amino-4-bromo-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzonitrilo (50 mg, 0,123 mmol) y 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)oxazol (25,8 mg, 0,123 mmol) se añadió carbonato de cesio (80 mg, 0,247 mmol).123 mmol) y 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)oxazol (25,8 mg, 0,123 mmol) en 1,4-dioxano (2,0 mL) y agua (0,2 mL). La mezcla resultante se borbujeó con N2 durante 2 min y se añadió cloro(2-diclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(N)(9,71 mg, 0,012 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C bajo irradiación de microondas durante 90 min. La mezcla de reacción se diluyó con metanol. Purificación directa mediante HPLC prep. obtuvo el producto deseado. LC-MS calculada para C23H18N7O: 408.2 (M+H)+; encontrada: 408.2 (M+H)+.

Ejemplo 13. 3-(7-amino-4-(4-metiloxazol-5-il)-2-((6-metilpiridin-2-il)metil)-2H-pirazolo [3,4-c] piridin-5-il)benzonitrilo

[0287]

[0288] Se añadió carbonato de cesio (78 mg, 0,239 mmol) a la mezcla de 3-(7-amino-4-bromo-2-((6-metilpiridin-2-il)metil)-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzonitrilo (50 mg, 0.119 mmol), 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)oxazol (24,93 mg, 0,119 mmol) en 1,4-dioxano (2,0 ml) y agua (0,2 ml) y después se borbujeó la reacción con N2 durante 2 min. Tras añadir doro(2-didohexilfosfino-2l,4l,6l-triisopropil-1,1l-bifenil)[2-(2l-amino-1,1l-bifenil)]paladio(N) (0,012 mmol), la reacción se agitó a 120 °C durante 1,5 h bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con metanol. Purificación directa mediante HPLC prep. obtuvo el producto deseado. LC-MS calculada para C24H20N7O: 422.2 (M+H)+; encontrada: 422.2 (M+H)+.

Ejemplo 14. 3-(7-ammo-4-(1-etiMH-pirazol-5-N)-2-((3-fluoropindm-2-N)metN)-2H-pirazolo[3,4-c]pindm-5-il)benzonitrilo

[0289]

Etapa A. 5-doro-N-(2,4-dimetoxibendl)-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-amina

[0290]

[0291] A la mezcla de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-amina (1000 mg, 3,14 mmol), (3-fluoropiridin-2-il)metanol (0.379 mL, 3,76 mmol), y trifenilfosfina (1646 mg, 6,27 mmol) en DCM (15 mL) se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,741 mL, 3,76 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante toda la noche. La purificación directa en columna de gel de sílice proporcionó el producto deseado (477 mg, 36%). LC-MS calculada para C21H20CFN5O2: 428.1 (M+H)+; encontrada: 428.2 (M+H)+.

Etapa B. 3-(7-((2,4-dimetoxibendl)amino)-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzonitrilo

0292.

[0293] A la mezcla de 5-doro-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-amina (1150 mg, 2.69 mmol) y ácido (3-cianofenil)borónico (790 mg, 5,38 mmol) en 1,4-dioxano (10,0 mL) y agua (1,00 mL) se añadió carbonato de cesio (1751 mg, 5,38 mmol). La mezcla resultante se borbujeó con N2 durante 2 min y se añadió cloro(2-didohexilfosfino-2l,4l,6l-triisopropil-1,1l-bifenil)[2-(2l-amino-1,1l-bifenil)]paladio(N)(211 mg, 0,269 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C bajo irradiación de microondas durante 90 minutos. La reacción se extinguió con 20 mL de acetato de etilo y 20 mL de agua. La fase orgánica se separó y la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó en columna de gel de sílice para obtener el producto deseado, (647 mg, 49%). LC-MS calculada para C28H24FN6O2: 495.2 (M+H)+; encontrada: 495.2 (M+H)+.

Etapa C. 3-(7-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzonitrilo

[0294]

[0295] La solución de 3-(7-((2,4-dimetoxibencil)amino)-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzonitrilo (647,3 mg, 1,309 mmol, 48,7 % de rendimiento) en TfA (5 mL) se agitó a 100 °C durante 30 min. El TFA se evaporó a presión reducida y después se añadieron 20 mL de solución acuosa saturada de NaHCO3 y 20 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó en columna de gel de sílice para obtener el producto deseado (374 mg, 83%). LC-MS calculada para C19H14FN6: 345.1 (M+H)+; encontrada: 345.3 (M+H)+.

Etapa D. 3-(7-amino-4-bromo-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-piracolo[3,4-c]piridin-5-il)benzonitrilo

[0296]

[0297 ]La mezcla de 3-(7-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzonitrilo (2000 mg, 5,81 mmol) y 1-bromopirrolidin-2,5-diona (2067 mg, 11,62 mmol) en THF (10 mL) se agitó a 0 °C durante 1h. La purificación directa en columna de gel de sílice permitió obtener el producto deseado. LC-MS calculada para C19H13BrFN6: 423.0 (M+H)+y 425.0 (M+H)+; encontrada: 423.0 (M+H)+ y 425.0 (M+H)+.

Etapa E. 3-(7-amino-4-(1-etii-1H-pirazoi-5-ii)-2-((3-fiuoropiridin-2-ii)metii)-2H-pirazoio[3,4-c]piridin-5-ii)benzonitriio[0298]

[0299] Se añadió carbonato de cesio (30,8 mg, 0,095 mmol) a la mezcla de 3-(7-amino-4-bromo-2-((3 -fluoropiridin-2-il)metil)-2H-pirazolo [3,4-c]piridin-5 -il)benzonitrilo (20 mg, 0.047 mmol) y 1-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (10,49 mg, 0,047 mmol) en 1,4-dioxano (2,0 mL) y agua (2 mL). Se borbujeó la reacción con N2 durante 2 min y después se añadió cloro(2-diclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(M) (4,73 pmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 120 °C bajo irradiación de microondas durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con metanol. Purificación directa mediante HPLC prep. obtuvo el producto deseado. LC-MS calculada para C24H20FN8: 439.2 (M+H)+; encontrada: 439.3 (M+H)+.

Ejemplo 15. 3-(7-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-4-(pirimidin-4-il)-2H-pirazolo [3,4-c] piridin-5-il)benzonitrilo [0300]

[0301] La mezcla de 3-(7-amino-4-bromo-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzonitrilo (20 mg, 0,047 mmol), 4-(tributilestanil)pirimidina (52,3 mg, 0,142 mmol), cloruro de cobre(I) (5.61 mg, 0,057 mmol), cloruro de litio (2,404 mg, 0,057 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (5,46 mg, 4,73 pmol) en THF (1 ml) se purgó primero con N2, y después se calentó y agitó a 90 °C durante 2 h. La reacción se diluyó con metanol y se purificó con LCMS prep. (pH=2) para dar el producto final deseado. LC-MS calculada para C23H16FN8: 423.1 (M+H)+; encontrada: 423.3 (M+H)+.

Ejemplo 16. 3-(4-amino-2-(piridin-2-ilmetil)-7-(pirimidin-4-il)-2H-[1,2,3]triazolo [4,5-c] piridin-6-il)benzonitrilo [0302]

Etapa A. 4,6-dicioro-3H-[1,2,3]triazoio[4,5-c]piridina

[0303]

[0304] Se añadió una solución de NaNO2 (3,88 g, 56,2 mmol) en agua (3mL) a una solución de 2,6-dicloropiridina-3,4-diamina (10 g, 56 mmol) en ácido clorhídrico, 37% (5 mL) a 0 °C. La solución se agitó durante 30 min. Se añadió agua (20 mL) y el precipitado blanco se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el producto deseado. LC-MS calculada para C5H3CI2N4: 189.0 (M+H)+; encontrada: 189.0 (M+H)+.

Etapa B. 6-doro-N-(2,4-dimetoxibendlo)-3H-[1,2,3]tríazolo[4,5-c]pirídin-4-amina

[0305]

[0306] La mezcla de 4,6-dicloro-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (600 mg, 3,17 mmol), (2,4-dimetoxifenil)metanamina (0,53mLl, 3,49 mmol) y trietilamina (0,53 mL, 3,81 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se agitó a 110 °C durante 3 días. La purificación directa en columna de gel de sílice proporcionó el producto deseado (875 mg, 86%). LC-MS calculada para C14H15CIN5O2: 320.1 (M+H)+; encontrada: 320.3 (M+H)+.

Etapa C. 6-doro-N-(2,4-dimetoxibendlo)-2-(piridin-2-ilmetíl)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4-amina

[0307]

[0308] La mezcla de 6-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4-amina (875 mg, 2,74 mmol), piridin-2-ilmetanol (0.317 mL, 3,28 mmol) y trifenilfosfina (1436 mg, 5,47 mmol) en DCM (20 mL) se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,647 mL, 3,28 mmol)a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h. La purificación directa en columna de gel de sílice proporcionó el producto deseado (375 mg, 33,4 % de rendimiento). LC-MS calculada para C20H20CIN6O2: 411.1 (M+H)+; encontrada: 411.2 (M+H)+.

Etapa D. 3-(4-((2,4-dimetoxibendl)amino)-2-(piridin-2-ilmetíl)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo

[0309]

[0310] A la mezcla de 6-doro-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4-amina (375 mg, 0.913 mmol) y ácido (3-cianofenil)borónico (268 mg, 1,825 mmol) en 1,4-dioxano ( 10 mL) y agua (1 ,00 mL) se añadió carbonato de cesio (595 mg, 1,825 mmol). La mezcla resultante se purgó con N2 y después se añadió cloro(2-didohexilfosfino-2l,4l,6l-triisopropil-1,1l-bifenil)[2-(2l-amino-1,1l-bifenil)]paladio(N) (71,8 mg, 0,091 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C bajo irradiación de microondas durante 90 min. La reacción se extinguió con 20 mL de acetato de etilo y 20 mL de agua. La fase orgánica se separó y la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó en columna de gel de sílice para obtener el producto deseado (300 mg, 68,9%). LC-MS calculada para C27H24N7O2: 478.2 (M+H)+; encontrada: 478.3 (M+H)+.

Etapa E. 3-(4-amino-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo

[0311]

[0312] La solución de 3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo (300,3 mg, 0,629 mmol) en TFA (5 mL) se agitó a 100 °C durante 30 min. El TFA se evaporó a presión reducida y después se añadieron 20 mL de solución acuosa saturada de NaHCO3 y 20 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó en columna de gel de sílice para obtener el producto deseado (175 mg, 85%). lC-MS calculada para C18H14N7: 328.1 (M+H)+; encontrada: 328.2 (M+H)+.

Etapa F. 3-(4-amino-7-bromo-2-(pirídin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo

[0313]

[0314] La mezcla de 3-(4-amino-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo (175 mg, 0,535 mmol) y 1-bromopirrolidina-2,5-diona (100 mg, 0,561 mmol) en THF (10 mL) se agitó a 0 °C durante 30 min y después se extinguió con solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó en columna de gel de sílice para obtener el producto deseado (135 mg, 62,2%). LC-MS calculada para C ^ H ^ B r^ : 406.0 (M+H)+ y 408.0 (M+H)+; encontrada: 406.1 (M+H)+ y 408.2 (M+H)+.

Etapa G. 3-(4-amino-2-(pirídin-2-ilmetil)-7-(pirímidin-4-il)-2H-[1,2,3]tríazolo[4,5-c]pirídin-6-il)benzonitrílo

[0315]

[0316] Una mezcla de 3-(4-amino-7-bromo-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo (182 mg, 0,448 mmol), 4-(tributilstanil)pirimidina (496 mg, 1,344 mmol), y cloruro de cobre(I) (53.2 mg, 0,538 mmol), cloruro de litio (22,79 mg, 0,538 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (51,8 mg, 0,045 mmol) en THF (1 ml) se purgó primero con N2, y a continuación se calentó y agitó a 90 °C durante 2 h. La reacción se diluyó con metanol y se purificó con LCMS prep. (pH=2) para dar el producto deseado. LC-MS calculada para C22H16N9: 406.2 (M+H)+; encontrada: 406.2 (M+H)+.

Ejemplo 17. 3-(4-ammo-7-(4-metNoxazol-5-N)-2-(pindm-2-NmetN)-2H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]pindm-6-N)benzomtrNo

[0317]

[0318] Se añadió carbonato de cesio (30,8 mg, 0,095 mmol) a la mezcla de 3-(4-amino-7-bromo-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo (20 mg, 0.047 mmol) y 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)oxazol (9,88 mg, 0,047 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) y agua (0,2 mL). Se borbujeó la reacción con N2 durante 2 min y se añadió cloro(2-diclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(M) (3,5 mg, 4,73 pmol). La reacción se agitó a 120 °C bajo irradiación de microondas durante 1,5 h. La mezcla se diluyó con metanol. Purificación directa mediante HPLC prep. (pH=2) obtuvo el producto deseado. LC-MS calculada para C22H17N8O: 409.2 (M+H)+; encontrada: 409.2 (M+H)+.

Ejemplo 18. 3-(4-amino-7-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo

[0319]

[0320] Se añadió carbonato de cesio (292 mg, 0,896 mmol) a la mezcla de 3-(4-amino-7-bromo-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo (182 mg, 0.448 mmol) y ácido (1-etil-1H-pirazol-5-il)borónico (62,7 mg, 0,448 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y agua (2 ml). La mezcla de reacción resultante se borbujeó con N2 durante 2 min y después se añadió cloro(2-diclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(M) (0,045 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 1.5 h. La mezcla de reacción se diluyó con metanol. Purificación directa mediante HPLC prep. obtuvo el producto deseado. LC-MS calculada para C23H20N9: 422.2 (M+H)+; encontrada: 422.3 (M+H)+.

Ejemplo 19. 3-(4-ammo-7-(3-metNpmdm-4-H)-2-(pmdm-2-ilmetH)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pmdm-6-N)benzomtrNo [0321]

[0322] El compuesto base anterior se sintetizó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 18, excepto usando ácido (3-metilpiridin-4-il)borónico en lugar de usar ácido (1-etil-1H-pirazol-5-il)borónico. LC-MS calculada para C24H19N8: 419.2 (M+H)+; encontrada: 419.3 (M+H)+.

Ejemplo 20. 3-(4-amino-7-(4-(hidroximetil)-2-metiloxazol-5-il)-2-(piridin-2-ilmetil)-2H- [1,2,3]triazolo [4,5-c] piridin-6-il)benzonitrilo

[0323]

[0324] Se añadió carbonato de cesio (80 mg, 0,246 mmol) a una mezcla de 3-(4-amino-7-bromo-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo (50 mg, 0,123 mmol) y ácido (4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-metiloxazol-5-il)borónico (66,8 mg, 0,8 mmol).123 mmol) y ácido (4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-metiloxazol-5-il)borónico (66,8 mg, 0,246 mmol) en 1,4-dioxano (2,0 mL) y agua (0,2 ml). Se borbujeó la reacción con N2 durante 1 min y se añadió cloro(2-diclohexilfosfino-2l,4l,6l-triisopropil-1,1l-bifenil)[2-(2l-amino-1,1'-bifenil)]paladio(N)(0,012 mmol). La reacción se agitó a 120 °C durante 1.5 h. Se añadió TFA (1,0 ml, 12,98 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 60 min. La mezcla se diluyó con metanol. Purificación directa mediante HPLC prep. obtuvo el producto deseado. LC-MS calculada para C23H19N8O2: 439.2 (M+H)+; encontrada: 439.3 (M+H)+.

Ejemplo 21. 3-(4-amino-7-(oxazol-5-il)-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c] piridin-6-il)benzonitrilo [0325]

[0326] El compuesto base anterior se sintetizó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 18, excepto usando ácido oxazol-5-ilborónico en lugar de usar ácido (1-etil-1H-pirazol-5-il)borónico. LC-MS calculada para C21H15N8O: 395.1 (M+H)+; encontrada: 395.3 (M+H)+.

E je m p lo 22. 3 -(4 -a m in o -2 -(p ir id in -2 -ilm e til)-7 -(q u in o lin -6 -il)-2 H -[1 ,2 ,3 ]tr ia z o lo [4 ,5 -c ] p ir id in -6 -il)b e n zo n itr ilo

[0327]

[0328] El compuesto base anterior se sintetizó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 18, excepto usando ácido quinolin-6 -ilborónico en lugar de usar ácido (1-etil-1H-pirazol-5-il)borónico. LC-MS calculada para C27H19N8: 455.2 (M+H)+; encontrada: 455.3 (M+H)+.

Ejemplo 23. 3-(4-amino-2-(piridin-2-ilmetil)-7-(quinoxalin-6-il)-2H-[1,2,3]triazolo [4,5-c] piridin-6-il)benzonitrilo [0329]

[0330] El compuesto base anterior se sintetizó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 18, excepto usando ácido quinoxalin-6-ilborónico en lugar de usar ácido (1-etil-1H-pirazol-5-il)borónico. LC-MS calculada para C26H18N9: 456.2 (M+H)+; encontrada: 456.3 (M+H)+.

Ejemplo 24. 3-(4-ammo-2-((6-metNpmdm-2-N)metN)-7-(pmmidm-4-il)-2H-[1,2,3]triazolo [4,5-c] piridin-6-il)benzonitrilo

[0331]

Etapa A 6-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(4-metoxibencil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4-amina

[0332]

[0333] La mezcla de 4,6-didoro-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (600 mg, 3,17 mmol), bis(4-metoxibencil)amina (899 mg, 3,49 mmol) y trietilamina (531 pl, 3,81 mmol) en 1,4-dioxano (1,7 mL) se agitó a 110 °C durante 3 días. La purificación directa en columna de gel de sílice proporcionó el producto deseado (875 mg, 63%). LC-MS calculada para C22H23ClN5O3: 440.1 (M+H)+; encontrada: 440.3 (M+H)+.

Etapa B. 6-cioro-N,N-bis(4-metoxibencii)-2-((6-metiipiridin-2-ii)metii)-2H-[1,2,3]triazoio[4,5-c]piridin-4-amina

[0334]

[0335] A la mezcla de 6-cloro-N,N-bis(4-metoxibencil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4-amina (875 mg, 2,135 mmol), (6-metilpiridin-2-il)metanol (315 mg, 2,56 mmol) y trifenilfosfina (1120 mg, 4,27 mmol) en DCM (20 mL) se añadió diisopropil azodicarboxilato (0,504 mol).56 mmol) y trifenilfosfina (1120 mg, 4,27 mmol) en DCM (20 mL) se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,504 mL, 2,56 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante toda la noche. La purificación directa en gel de sílice proporcionó el producto deseado (353 mg, 32%). LC-MS calculada para C2sH2sClN6O2: 515.2 (M+H)+; encontrada: 515.2 (M+H)+.

Etapa C. 3-(4-(bis(4-metoxibencii)amino)-2-((6-metiipiridin-2-ii)metii)-2H-[1,2,3]triazoio[4,5-c]piridin-6-ii)benzonitriio[0336]

[0337] Se añadió carbonato de cesio (447 mg, 1,371 mmol) a la mezcla de 6-cloro-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-((6-metilpiridin-2-il)metil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4-amina (353 mg, 0,685 mmol) y ácido (3-cianofenil)borónico (201 mg, 1,371 mmol) en 1,4-dioxano ( 10 mL) y agua (1,00 mL).685 mmol) y ácido (3-cianofenil)borónico (201 mg, 1,371 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) y agua (1,00 mL). La mezcla de reacción resultante se borbujeó con N2 durante 2 min. Se añadió doro(2-didohexilfosfino-2l,4l,6l-triisopropil-1,1l-bifenil)[2-(2l-amino-1,1l-bifenil)]paladio(N) (53,9 mg, 0,069 mmol). La reacción se agitó a 120 °C bajo irradiación de microondas durante 1,5 h. La reacción se extinguió con 20 mL de acetato de etilo y 20 mL de agua. La fase orgánica se separó y la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó en columna de gel de sílice para obtener el producto deseado (280 mg, 70,3%). LC-MS calculada para C35H32N7O2: 582.3 (M+H)+; encontrada: 582.3 (M+H)+.

Etapa D. 3-(4-amino-2-((6-metilpiridin-2-il)metil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo

[0338]

[0339] La solución de 3-(4-(bis(4-metoxibencil)amino)-2-((6-metilpiridin-2-il)metil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo (280,3 mg, 0,482 mmol,) en TFA (5 mL) se agitó a 100 °C durante 1h. El TFA se evaporó a presión reducida y después se añadieron 20 mL de solución acuosa saturada de NaHCO3 y 20 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó en columna de gel de sílice para obtener el producto deseado (136 mg, 58%). LC-Ms calculada para C19H16N7: 342.1 (M+H)+; encontrada: 342.3 (M+H)+.

Etapa E. 3-(4-amino-7-bromo-2-((6-metilpiridin-2-il)metil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo

[0340]

[0341] La mezcla de 3-(4-amino-2-((6-metilpiridin-2-il)metil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo (136 mg, 0,398 mmol) y 1-bromopirrolidin-2,5-diona (142 mg, 0,797 mmol) en THF (10 mL) se agitó a 0 °C durante 1h. La purificación directa en gel de sílice proporcionó el producto deseado (133 mg, 79%). LC-MS calculada para C ^ H ^ B r^ : 420.1 (M+H)+ y 422.1 (M+H)+; encontrada: 420.1 (M+H)+y 422.2 (M+H)+.

Etapa F. 3-(4-amino-2-((6-metilpiridin-2-il)metil)-7-(pirimidin-4-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo

[0342]

[0343] La mezcla de 3-(4-amino-7-bromo-2-((6-metilpiridin-2-il)metil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo (182 mg, 0,433 mmol), 4-(tributilstanil)pirimidina (480 mg, 1,299 mmol), y cloruro de cobre(I) (51.4 mg, 0,520 mmol), cloruro de litio (22,03 mg, 0,520 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (50,0 mg, 0,043 mmol) en THF (1 ml) se purgó primero con N2, y a continuación se calentó y agitó a 90 °C durante 2 h. La reacción se diluyó con metanol y se purificó con LCMS prep. (pH=2) para dar el producto deseado. LC-MS calculada para C23H18N9: 420.2 (M+H)+; encontrada: 420.3 (M+H)+.

Ejemplo 25. 3-(4-amino-2-((6-metilpiridin-2-il)metil)-7-(piridin-4-il)-2H-[1,2,3]triazolo [4,5-c] piridin-6-il)benzonitrilo

[0344]

[0345] Se añadió carbonato de cesio (78 mg, 0,238 mmol) a la mezcla de 3-(4-amino-7-bromo-2-((6-metilpiridin-2-il)metil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo (50 mg, 0.119 mmol) y ácido piridin-4-ilborónico (14,62 mg, 0,119 mmol) en 1,4-dioxano (2,0 mL) y agua (0,2 mL). La mezcla resultante se borbujeó con N2 durante 25 min y se añadió cloro(2-diclohexilfosfino-2',4',6'-trMsopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(M) (9,36 mg, 0,012 mmol). La reacción se agitó a 120 °C durante 1,5 h bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con metanol. Purificación directa mediante HPLC prep. obtuvo el producto deseado. LC-MS calculada para C24H19N8: 419.2 (M+H)+; encontrada: 419.3 (M+H)+.

Ejemplo 26. 3-(4-amino-2-((6-metilpiridin-2-il)metil)-7-(3-metilpiridin-4-il)-2H-[1,2,3]triazolo [4,5-c] piridin-6-il)benzonitrilo

[0346]

[0347] El compuesto base anterior se sintetizó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 25, excepto utilizando ácido (3-metilpiridin-4-il)borónico en lugar de utilizar ácido piridin-4-ilborónico. LC-MS calculada para C25H21N8: 433.2 (M+H)+; encontrada: 433.3 (M+H)+.

Ejemplo 27. 3-(4-amino-7-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-((6-metilpiridin-2-il)metil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo

[0348]

[0349] El compuesto base anterior se sintetizó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 25, excepto utilizando ácido (1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)borónico en lugar de utilizar ácido piridin-4-ilborónico. LC-MS calculada para C25H21N8O: 449.2 (M+H)+; encontrada: 449.3 (M+H)+.

Ejemplo 28. 3-(4-amino-7-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-((6-metilpiridin-2-il)metil)-2H- [1,2,3]triazolo [4,5-c] piridin-6-N)benzonitrNo

[0350]

[0351] El compuesto base anterior se sintetizó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 25, excepto usando ácido (1-etil-1H-pirazol-5-il)borónico en lugar de usar ácido piridin-4-ilborónico. LC-MS calculada para C24H22N9: 436.2 (M+H)+; encontrada: 436.3 (M+H)+.

Ejemplo 29. 3-(4-amino-7-(4-metiloxazol-5-il)-2-((6-metilpiridin-2-il)metil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo

[0352]

[0353] El compuesto base anterior se sintetizó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 25, excepto usando 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)oxazol en lugar de usar ácido piridin-4-ilborónico. LC-MS calculada para C23H19N8O: 423.2 (M+H)+; encontrada: 423.3 (M+H)+.

Ejemplo 30. 3-(4-ammo-2-((3-fluoropmdm-2-N)metH)-7-(pmmidin-4-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pmdm-6-il)benzonitrilo

[0354]

Etapa A. 6-doro-N-(2,4-dimetoxibendlo)-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-[1,2,3]thazolo[4,5-c]piridin-4-amina

[0355]

[0356] A la mezcla de 6-doro-N-(2,4-dimetoxibencN)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4-amina (1000 mg, 3,13 mmol), (3-fluoropiridin-2-il)metanol (477 mg, 3.75 mmol) y trifenilfosfina (1641 mg, 6,25 mmol) en DCM (1,7 mL) se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (739 pl, 3,75 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. La purificación directa en columna de gel de sílice proporcionó el producto deseado (433 mg, 32%). LC-MS calculada para C20H19CFN6O2: 429.1 (M+H)+; encontrada: 429.3 (M+H)+.

Etapa B. 3-(4-((2,4-dimetoxibendl)amino)-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo

[0357]

[0358] Se añadió carbonato de cesio (658 mg, 2,019 mmol) a la mezcla de 6-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4-amina (433 mg, 1,010 mmol) y ácido (3-cianofenil)borónico (297 mg, 2,019 mmol) en 1,4-dioxano (10,0 mL) y agua (1,0 mol). La mezcla resultante se borbujeó con N2 durante 2 min y se añadió (SP-4-4)-[2'-amino[1,1'-bifenil]-2-il]cloro[diciclohexil[2',4',6'-tris(1-metiletil)[1,1'-bifenil]-2-il]fosfina]paladio (79 mg, 0,101 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 1,5 h bajo irradiación de microondas. La reacción se extinguió con 20 mL de acetato de etilo y 20 mL de agua. La fase orgánica se separó y la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó en columna de gel de sílice para obtener el producto deseado (357 mg, 71%). LC-MS calculada para C27H23FN7O2: 496.2 (M+H)+; encontrada: 496.3 (M+H)+.

Etapa C. 3-(4-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo

[0359]

[0360] La solución de 3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo (357,3 mg, 0,721 mmol) en TFA (5 mL) se agitó a 100 °C durante 1h. El TFA se evaporó a presión reducida y después se añadieron 20 mL de solución acuosa saturada de NaHCO3 y 20 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó en columna de gel de sílice para obtener el producto deseado (213 mg, 61 %). LC-Ms m/z calculada para C18H13FN7: 346.1 (M+H)+; encontrada: 346.3 (M+H)+.

Etapa D. 3-(4-amino-7-bromo-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo

[0361]

[0362] La mezcla de 3-(4-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo (213 mg, 0,617 mmol) y 1-bromopirrolidin-2,5-diona (220 mg, 1,234 mmol) en THF (5 mL) se agitó a 0 °C durante 1h. La purificación directa en gel de sílice permitió obtener el producto deseado (175 mg, 67%). LC-MS calculada para C ^H ^B rF ^ : 424.0 (M+H)+ y 426.0 (M+H)+; encontrada: 424.3 (M+H)+ y 426.3 (M+H)+.

Etapa E. 3-(4-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(pirimidin-4-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo

[0363]

[0364] La mezcla de 3-(4-amino-7-bromo-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo (220 mg, 0,519 mmol), 4-(tributilstanil)pirimidina (383 mg, 1,037 mmol), y cloruro de cobre(I) (61.6 mg, 0,622 mmol), cloruro de litio (26,4 mg, 0,622 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (59,9 mg, 0,052 mmol) en THF (1 mL) se purgó primero con N2, y después se calentó y agitó a 90 °C durante 2 h. La reacción se diluyó con metanol y se purificó con LCMS prep. (pH=2) para dar el producto deseado. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 8.98 (s, 1H), 8.77 (d,J= 5.02 Hz, 1H), 8.38 (dd,J1 = 4.60 Hz,J2 = 1.32 Hz, 1H), 7.90-8.30 (bs, 2H), 7.76-7.89 (m, 3H), 7.66 (dd,J1 = 5.25 Hz,J2 = 1.25 Hz, 1H), 7.45-7.58 (m, 3H), 6.25 (s, 2H). LC-MS calculada para C22H15FN9: 424.1 (M+H)+; encontrada: 424.3 (M+H)+.

Ejemplo 31. 3-(4-ammo-2-((3-fluoropmdm-2-N)metN)-7-(pmdm-4-N)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridm-6-N)benzomtrilo [0365]

[0366] Se añadió carbonato de cesio (46,1 mg, 0,141 mmol) a la mezcla de3-(4-amino-7-bromo-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo (30 mg, 0,071 mmol) y ácido piridin-4-ilborónico (17,38 mg, 0,141 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) y agua (0,2 mL).071 mmol) y ácido piridin-4-ilborónico (17,38 mg, 0,141 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) y agua (0,2 mL). La mezcla resultante se borbujeó con N2 durante 2 min y se añadió cloro(2-didohexilfosfino-2',4l,6l-triisopropil-1,1l-bifenil) [2-(2-amino-1,1-bifenil)]paladio(N) (5,56 mg, 7,07 pmol). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 1,5 h bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con metanol. Purificación directa en pre. HPLC prep. obtuvo el producto deseado. LC-MS calculada para C23H16FN8: 423.1 (M+H)+; encontrada: 423.3 (M+H)+.

Ejemplo 32. 3-(4-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2H-[1,2,3]triazolo [4,5-c] p iridin-6-il)benzonitrilo

[0367]

[0368] El compuesto base anterior se sintetizó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, excepto usando ácido (1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)borónico en lugar de usar ácido piridin-4-ilborónico. LC-MS calculada para C24H18FN8O: 453.2 (M+H)+; encontrada: 453.3 (M+H)+.

Ejemplo 33. 3-(4-amino-7-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-2H- [1,2,3]triazolo [4,5-c] piridin-6-il)benzonitrilo

[0369]

[0370] El compuesto base anterior se sintetizó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, excepto usando ácido (1-etil-1H-pirazol-5-il)borónico en lugar de usar ácido piridin-4-ilborónico. LC-MS calculada para C23H19FN9: 440.2 (M+H)+; encontrada: 440.3 (M+H)+.

Ejemplo 34. 3-(4-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-2H-[1,2,3]triazolo [4,5-c] piridin-6-il)benzonitrilo

[0371]

[0372] El compuesto base anterior se sintetizó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, excepto usando ácido (1-isopropil-1H-pirazol-5-il)borónico en lugar de usar ácido piridin-4-ilborónico. LC-MS calculada para C24H21FN9: 454.2 (M+H)+; encontrada: 454.3 (M+H)+.

Ejemplo 35. 3-(4-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2H- [1,2,3]triazolo [4,5-c] piridin-6-N)benzonitnlo

[0373]

[0374] El compuesto base anterior se sintetizó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, excepto usando ácido (1-metil-1H-pirazol-5-il)borónico en lugar de usar ácido piridin-4-ilborónico. LC-MS calculada para C22H17FN9: 426.2 (M+H)+; encontrada: 426.3 (M+H)+.

Ejemplo 36. 3-(4-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(4-metiloxazol-5-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo

[0375]

[0376] El compuesto base anterior se sintetizó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, excepto usando 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)oxazol en lugar de usar ácido piridin-4-ilborónico. LC-MS calculada para C22H16FN8O: 427.1 (M+H)+; encontrada: 427.3 (M+H)+.

Ejemplo 37. 3-(4-amino-2-((3-f1uoropiridin-2-il)metil)-7-(quinoxalin-6-il)-2H-[1,2,3]triazolo [4,5-c] piridin-6-il)benzonitrilo

[0377]

[0378] El compuesto base anterior se sintetizó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, excepto utilizando ácido quinoxalin-6 -ilborónico en lugar de utilizar ácido piridin-4-ilborónico. LC-MS calculada para C26H17FN9: 474.2 (M+H)+; encontrada: 474.3 (M+H)+.

Ejemplo 38. 3-(4-amino-7-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo [4,5-c] piridin-6-il)-2-fluorobenzonitrilo

0379.

Etapa A. 3-(4-amino-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2-fluorobenzonitrilo

[0380]

[0381] A la mezcla de 6-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4-amina (300 mg, 0,730 mmol) y ácido (3-ciano-2-fluorofenil)borónico (241 mg, 1,460 mmol) se añadió carbonato de cesio (476 mg, 1,460 mmol). La reacción se borbujeó con N2 durante 2 min. La reacción se agitó a 120 °C durante 1,5 h. La reacción se extinguió con 20 mL de acetato de etilo y 20 mL de agua. La fase orgánica se separó y la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó en columna de gel de sílice para obtener el producto deseado (260 mg, 72%).

[0382] El intermedio obtenido de la etapa anterior (260 mg, 0,525 mmol) en TFA (5,0 mL), y la reacción se agitó a 100 °C durante 1h. El TFA se evaporó a presión reducida y después se añadieron 20 mL de solución acuosa saturada de NaHCO3 y 20 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó en columna de gel de sílice para obtener el producto deseado (151 mg, 83%). LC-MS calculada para C18H13FN7: 346.1 (M+H)+; encontrada: 346.3 (M+H)+.

Etapa B. 3-(4-amino-7-bromo-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2-fíuorobenzonitrilo

[0383]

[0384] La mezcla de 3-(4-amino-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2-fluorobenzonitrilo (151 mg, 0,437 mmol) y 1-bromopirrolidina-2,5-diona (86 mg, 0,481 mmol) en THF (10 mL) se agitó a 0 °C durante 1h. La purificación directa en gel de sílice proporcionó el producto deseado (144 mg, 78%). LC-MS calculada para C1sH12BrFN7: 424.0 (M+H)+ y 426.0 (M+H)+; encontrada: 424.3 (M+H)+ y 426.3 (M+H)+.

Etapa C. 3-(4-amino-7-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2-fluorobenzonitrilo[0385]

[0386] Se añadió carbonato de cesio (23,04 mg, 0,071 mmol) a la mezcla de 3-(4-amino-7-bromo-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2-fluorobenzonitrilo (30 mg, 0,071 mmol) y ácido (1-etil-1H-pirazol-5-il)borónico (19,79 mg, 0,141 mmol) en 1,4-dioxano (2,0 ml) y agua.071 mmol) y ácido (1-etil-1H-pirazol-5-il)borónico (19,79 mg, 0,141 mmol) en 1,4-dioxano (2,0 ml) y agua (0,2 ml). Se borbujeó la reacción con N2 durante 2 min y se añadió cloro(2-diclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(M)(7,07 pmol). La reacción se agitó a 120 °C durante 1.5 h. Purificación directa mediante HPLC prep. obtuvo el producto deseado. LC-MS calculada para C23H19FN9: 440.2 (M+H)+; encontrada: 440.3 (M+H)+.

Ejemplo 39. 3-(4-amino-7-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo [4,5-c] piridin-6-il)-2-fluorobenzonitrilo

[0387]

[0388] El compuesto base anterior se sintetizó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 38, excepto usando ácido (1-metil-1H-pirazol-5-il)borónico en lugar de usar ácido (1-etil-1H-pirazol-5-il)borónico. LC-MS calculada para C22H17FN9: 426.2 (M+H)+; encontrada: 426.3 (M+H)+.

Ejemplo 40. 3-(4-amino-7-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo [4,5-c] piridin-6-il)-2-fluorobenzonitrilo

[0389]

[0390] El compuesto base anterior se sintetizó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 38, excepto usando ácido (1-isopropil-1H-pirazol-5-il)borónico en lugar de usar ácido (1-etil-1H-pirazol-5-il)borónico. LC-MS calculada para C24H21FN9: 454.2 (M+H)+; encontrada: 454.3 (M+H)+.

Ejemplo 41. 3-(4-ammo-7-(4-metiloxazol-5-il)-2-(piridm-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridm-6-il)-2-fluorobenzonitrilo

[0391]

[0392] El compuesto base anterior se sintetizó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 38, excepto usando ácido (4-metiloxazol-5-il)borónico en lugar de usar ácido (1-etil-1H-pirazol-5-il)borónico. LC-MS calculada para C22H16FN8O: 427.1 (M+H)+; encontrada: 427.3 (M+H)+.

Ejemplo 42. 3-(4-amino-7-(4-(hidroximetil)-2-metiloxazol-5-il)-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2-fluorobenzomtrilo

[0393]

Etapa A. 4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-metiloxazole

[0394]

[0395] En un matraz de fondo redondo bajo N2, una solución de 2-metiloxazol-4-il)metanol (5,40 g, 26,8 mmol) en CH2Ch (56,0 mL) se trató a rt con terc-butilclorodimetilsilano (8,52 g, 53,7 mmol) seguido de imidazol (3,69 g, 53,67 mmol) y la suspensión resultante se agitó durante 1 h a rt. A continuación se añadió agua y la mezcla se extrajo con CH2Ch. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna (heptano/acetato de etilo) para dar el producto deseado. LC-MS calculada para C11H22NO2SÍ: 228.1 (M+H)+; encontrada: 228.3 (M+H)+.

Etapa B. 4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-H)oxazol

[0396]

[0397] Bajo atmósfera de N2, se cargó un matraz con [Ir(OMe)(1 ,5 -cod)]2 (13 mg, 0,019 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,085 mL, 0,58 mmol) y pentano (2,0 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 a 15 min. Se añadió 4,4-di-terc-butil-2,2-dipiridilo (dtbpy) (10,5 mg, 0,039 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 20 min adicionales. A continuación se añadió 4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-metiloxazol (83 mg, 0,39 mmol) en éter dietílico (2,0 mL), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta su finalización. El disolvente se eliminó a presión reducida y el material bruto se lavó con pentano para obtener el producto deseado. LC-MS calculada para C17HssBNO4Si: 354.2 (M+H)+; encontrada: 354.2 (M+H)+.

Etapa C. 3-(4-amino-7-(4-(hidroximetil)-2-metiloxazol-5-il)-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2-fluorobenzonitrilo

[0398]

[0399] Se añadió carbonato de cesio (77 mg, 0,236 mmol) a la mezcla de 3-(4-amino-7-bromo-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2-fluorobenzonitrilo (50 mg, 0.118 mmol) y 4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)oxazol (83 mg, 0,236 mmol) en 1,4-dioxano (2 ,0 mL) y Agua (0 ,20 mL). Se borbujeó la reacción con N2 durante 2 min y se añadió cloro(2-diclohexilfosfino-2l,4l,6l-triisopropil-1,1l-bifenil)[2-(2l-amino-1,1'-bifenil)]paladio(M)(9,20 mg, 0,012 mmol). La reacción se agitó a 120 °C durante 1.5 h.

[0400] A la mezcla de reacción se añadió TFA (1,0 mL, 12,98 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con metanol. Purificación directa mediante HPLC prep. obtuvo el producto deseado. LC-MS calculada para C23H18FN8O2: 457.2 (M+H)+; encontrada: 457.3 (M+H)+.

Ejemplo 43. 3-(4-amino-2-(piridin-2-ilmetil)-7-(quinoxalin-6-il)-2H-[1,2,3]triazolo [4,5-c] piridin-6-il)-2-fluorobenzonitrilo

[0401]

[0402] El compuesto base se sintetizó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 38, excepto usando ácido quinoxalin-6 -ilborónico en lugar de usar ácido (1-etil-1H-pirazol-5-il)borónico. LC-MS calculada para C26H17FN9: 474.2 (M+H)+; encontrada: 474.3 (M+H)+.

Ejemplo 44. 3-(4-amino-2-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-7-(pirimidin-4-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo

[0403]

Etapa A 6-doro-N-(2,4-dimetoxibendlo)-2-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-2H-[1,2,3]thazolo[4,5-c]piridin-4-amina[0404]

[0405] A la mezcla de 6-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4-amina (1000 mg, 3,13 mmol), (1-metil-1H-pirazol-3-il)metanol (421 mg, 3,75 mmol) y trifenilfosfina (1641 mg, 6,25 mmol) en DCM (10 mL) se añadió diisopropil azodicarboxilato (0,739 mL).75 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. La purificación directa en columna de gel de sílice proporcionó el producto deseado (345 mg, 27%). LC-MS calculada para C ^H 21ClN7O2: 414.1 (M+H)+; encontrada: 414.2 (M+H)+.

Etapa B. 3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo[0406]

[0407] Se añadió carbonato de cesio (543 mg, 1,667 mmol) a la mezcla de ácido 6-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-((1-metil-lH-pirazol-3-il)metil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4-amina (345 mg, 0,834 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (1,00 ml).834 mmol), ácido (3-cianofenil)borónico (245 mg, 1,667 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (1,00 ml). Se borbujeó la reacción con N2 durante 2 min y se añadió doro(2-didohexilfosfino-2l,4l,6l-triisopropil-1,1l-bifenil)[2-(2l-amino-1,1-bifenil)]paladio(N) (65,6 mg, 0,083 mmol). La reacción se agitó a 120 °C durante 1.5 h. La reacción se extinguió con 20 mL de acetato de etilo y 20 mL de agua. La fase orgánica se separó y la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó en columna de gel de sílice para obtener el producto deseado (305 mg, 76%). LC-MS calculada para C26H25N8O2: 481.2 (M+H)+; encontrada: 481.3 (M+H)+.

Etapa C. 3-(4-amino-2-((1-metil- 1H-pirazol-3-il)metil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo

[0408]

[0409] La solución de 3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo (305,3 mg, 0,635 mmol) en TFA (5 mL) se agitó a 100 °C durante 1h. El TFA se evaporó a presión reducida y después se añadieron 20 mL de solución acuosa saturada de NaHCO3 y 20 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó en columna de gel de sílice para obtener el producto deseado (159 mg, 76%). LC-Ms calculada para C17H15N8: 331.1 (M+H)+; encontrada: 331.3 (M+H)+.

Etapa D. 3-(4-amino-7-bromo-2-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo

[0410]

[0411] La mezcla de 3-(4-amino-2-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo (159 mg, 0,481 mmol) y 1-bromopirrolidina-2,5-diona (90 mg, 0,505 mmol) en<t>H<f>(10 mL) se agitó a 0 °C durante 1h. La purificación directa en columna de gel de sílice proporcionó el producto deseado (149 mg, 76%). LC-MS calculada para C ^ H ^ B r^ : 409.1 (M+H)+ y 411.1 (M+H)+; encontrada: 409.3 (M+H)+y 411.3 (M+H)+.

Etapa E. 3-(4-amino-2-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-7-(pirimidin-4-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo

[0412]

[0413] La mezcla de 3-(4-amino-7-bromo-2-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo (220 mg, 0,538 mmol), 4-(tributilstanil)pirimidina (50 mg, 0,135 mmol), y cloruro de cobre(I) (63.9 mg, 0,645 mmol), cloruro de litio (27,3 mg, 0,645 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (62,1 mg, 0,054 mmol) en THF (1 ml) se purgó primero con N2 y después se calentó y agitó a 90 °C durante 2 h.

[0414] La reacción se diluyó con metanol y se purificó con LCMS prep. (pH 2) para dar el compuesto deseado. LC-MS calculada para C21H17N10: 409.2 (M+H)+; encontrada: 409.3 (M+H)+.

Ejemplo 45. 3-(4-amino-2-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-7-(4-metiloxazol-5-il)-2H- [1,2,3]triazolo [4,5-c] piridin-6-il)benzonitrilo

[0415]

[0416] Se añadió carbonato de cesio (159 mg, 0,489 mmol) a la mezcla de 3-(4-amino-7-bromo-2-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo (100 mg, 0,244 mmol) y 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)oxazol (102 mg, 0,489 mmol).244 mmol) y 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)oxazol ( 102 mg, 0,489 mmol) en 1,4-dioxano (2 ,0 mL) y agua (0 ,2 mL). Se borbujeó la reacción con N2 durante 2 min y se añadió cloro(2-diclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(M) (17 mg, 0,024 mmol). La reacción se agitó a 120 °C durante 1.5 h. La mezcla de reacción se diluyó con metanol. Purificación directa mediante HPLC prep. obtuvo el producto deseado. LC-MS calculada para C21H18N9O: 412.2 (M+H)+; encontrada: 412.3 (M+H)+. Ejemplo 46. 3-(4-amino-7-(4-metiloxazol-5-il)-2-(1-(piridin-2-il)etil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo

Etapa A. 6-doro-N-(2,4-dimetoxibendlo)-2-(1-(piridin-2-il)etil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4-amina

[0418]

[0419] La mezcla de 6-doro-N-(2,4-dimetoxibencil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4-amina (1000 mg, 3,13 mmol), 1-(piridin-2-il)etan-1-ol (462 mg, 3.75 mmol), trifenilfosfina (1641 mg, 6,25 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,739 mL, 3,75 mmol) se agitó a 0 °C durante 1h. La purificación directa en columna de gel de sílice proporcionó el producto deseado (359 mg, 27%). LC-MS calculada para C21H22ClN6O2: 425.1 (M+H)+; encontrada: 425.3 (M+H)+.

Etapa B. 3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-2-(1-(piridin-2-il)etil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo

[0420]

[0421] Se añadió carbonato de cesio (551 mg, 1,690 mmol) a la mezcla de 6-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-(1-(piridin-2-il)etil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4-amina (359 mg, 0,845 mmol) y ácido (3-cianofenil)borónico (248 mg, 1,690 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) y agua (1,00 mL).845 mmol) y ácido (3-cianofenil)borónico (248 mg, 1,690 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) y Agua (1,00 mL). La mezcla de reacción resultante se borbujeó con N2 durante 2 min y se añadió cloro(2-diclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(M) (66,5 mg, 0,084 mmol). La reacción se agitó a 120 °C durante 1.5 h. La reacción se extinguió con 20 mL de acetato de etilo y 20 mL de agua. La fase orgánica se separó y la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó en columna de gel de sílice para obtener el producto deseado (347 mg, 84 %). LC-Ms calculada para C28H26N7O2: 492.2 (M+H)+; encontrada: 492.3 (M+H)+.

Etapa C. 3-(4-amino-2-(1-(piridin-2-il)etil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo

[0422]

[0423] La solución de 3-(4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-2-(1-(piridin-2-il)etil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo (347 mg, 0,707 mmol) en TFA (5,00 mL) se agitó a 100 °C durante 1h. El TFA se evaporó a presión reducida y después se añadieron 20 mL de solución acuosa saturada de NaHCO3 y 20 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó en columna de gel de sílice para obtener el producto deseado (200 mg, 83%). lC-MS calculada para C19H16N7: 342.1 (M+H)+; encontrada: 342.3 (M+H)+.

Etapa D. 3-(4-amino-7-bromo-2-(1-(piridin-2-il)etil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo

[0424]

[0425] La mezcla de 3-(4-amino-2-(1-(piridin-2-il)etil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo (200 mg, 0,586 mmol) y 1-bromopirrolidina-2,5-diona (115 mg, 0,644 mmol) en THF (10 ml) se agitó a 0 °C durante 1h. La purificación directa en columna de gel de sílice proporcionó el producto deseado (197 mg, 80%). LC-MS calculada para C ^ H ^ B r^ : 420.1 (M+H)+ y 422.1(M+H)+; encontrada: 420.3 (M+H)+y 422.3 (M+H)+.

Etapa E.3-(4-amino-7-(4-metiloxazol-5-il)-2-(1-(piridin-2-il)etil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo

0426.

[0427] Se añadió carbonato de cesio (132 mg, 0,404 mmol) a la mezcla de 3-(4-amino-7-bromo-2-(1-(piridin-2-il)etil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo (85 mg, 0,202 mmol) y 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)oxazol (85 mg, 0,404 mmol) en 1,4-dioxano (2,0 mL) y agua (0,2 mL). La mezcla resultante se borbujeó con N2 durante 2 min y se añadió cloro(2-diclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(M) (0,020 mmol). La reacción se agitó a 120 °C durante 1.5 h. La mezcla de reacción se diluyó con metanol. Purificación directa mediante HPLC prep. obtuvo el producto deseado. LC-MS calculada para C23H19N8O: 423.2 (M+H)+; encontrada: 423.3 (M+H)+.

Ejemplo 47. 3-(4-amino-2-(1-(piridin-2-il)etil)-7-(pirimidin-4-il)-2H-[1,2,3]triazolo [4,5-c] piridin-6-il)benzonitrilo

[0428]

[0429] Una mezcla de 3-(4-amino-7-bromo-2-(1-(piridin-2-il)etil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo (85 mg, 0,202 mmol), 4-(tributilstanil)pirimidina (50 mg, 0,135 mmol), y cloruro de cobre(I) (24 .03 mg, 0,243 mmol), cloruro de litio (10,29 mg, 0,243 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (23,37 mg, 0,020 mmol) en THF (1 ml) se purgó primero con N2, y después se calentó y agitó a 90 C durante 2 h. La reacción se diluyó con metanol y se purificó con LCMS prep.

(pH=2) para dar el producto deseado. LC-MS calculada para C23H18N9: 420.2 (M+H)+; encontrada: 420.3 (M+H)+.

Ejemplo 48. 3-(4-amino-7-(4-metiloxazol-5-il)-2-(2-(piridin-2-il)etil)-2H-[1,2,3]triazolo [4,5-c] piridin-6-il)benzonitrilo

[0430]

[0431] El compuesto base anterior se sintetizó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 46, excepto usando 2-(piridin-2-il)etan-1-ol en lugar de usar 1-(piridin-2-il)etan-1-ol en laEtapa A.LC-MS calculada para C23H19N8O: 423.2 (M+H)+; encontrada: 423.3 (M+H)+.

Ejemplo 49. 3-(4-ammo-7-(4-metNoxazol-5-N)-2-(2-(piridm-2-N)etN)-2H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]piNdm-6-il)-2-fluorobenzonitrilo

[0432]

[0433] El compuesto base anterior se sintetizó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 48, excepto usando ácido (2-fluoro-3-cianofenil)borónico en lugar de usar ácido (3-cianofenil)borónico. LC-MS calculada para C23H18FN8O: 441.2 (M+H)+; encontrada: 441.3 (M+H)+.

Ejemplo A. Ensayo de GS de AMP cíclico del receptor de adenosina A2A

[0434] Las células HEK-293 transfectadas de forma estable que expresan el receptor humano de adenosina A2A (Perkin Elmer) se mantienen en medio de cultivo MEM con 10% de FBS y 400 pg/mL de Geneticina (Life Technologies). De 18 a 24 horas antes del ensayo, se retira la geneticina del cultivo. El kit cisbio cAMP-GS Dynamic utiliza la tecnología FRET (Transferencia de Energía por Resonancia de Fluorescencia) para medir la acumulación de AMPc en las células. Los compuestos de la presente divulgación a una concentración adecuada se mezclan con 10000 células/pocillo en placas blancas de 96 pocillos de media área (Perkin Elmer) durante 30 min a RT agitando suavemente. El agonista, CGS21680 (R&D Technologies) a 4 nM se añade a cada pocillo durante 60 min a temperatura ambiente agitando suavemente. Los reactivos de detección, AMPc marcado con d2 (aceptor) y criptato anti AMPc (donante) se añaden a cada pocillo durante 60 min a temperatura ambiente agitando suavemente. Las placas se leen en Pherastar (BMG Labtech), se calcula la relación de fluorescencia 665/620 y se determina la ec50 ajustando la curva del porcentaje de control frente al logaritmo de la concentración del compuesto utilizando GraphPad Prism.

Ejemplo B. Ensayo de GS de AMP cíclico del receptor de adenosina A2B

[0435] Las células HEK-293 transfectadas de forma estable que expresan el receptor humano de adenosina A2B (Perkin Elmer) se mantuvieron en medio de cultivo MEM con 10% de FBS y 100 pg/mL de Geneticina (Life Technologies). Entre 18 y 24 horas antes del ensayo, se retiró la geneticina del cultivo. Para medir la acumulación de AMPc en las células se utilizó el kit cisbio cAMP-GS Dynamic, que utiliza la tecnología FRET (transferencia de energía por resonancia de fluorescencia). Los compuestos de la presente divulgación a una concentración adecuada se mezclaron con 10000 células/pocillo en placas blancas de 96 pocillos de media área (Perkin Elmer) durante 30 min a temperatura ambiente agitando suavemente. El agonista, NECa (R&D Technologies) a 12 nM se añadió a cada pocillo durante 60 min a temperatura ambiente agitando suavemente. Los reactivos de detección, AMPc marcado con d2 (aceptor) y criptato anti AMPc (donante) se añadieron a cada pocillo durante 60 min a RT agitando suavemente. Las placas se leyeron en Pherastar (BMG Labtech), se calculó la relación de fluorescencia 665/620 y se determinó la ec50 ajustando la curva del porcentaje de control frente al logaritmo de la concentración del compuesto utilizando GraphPad Prism. Los datos de ECso de los Ejemplos obtenidos mediante este método se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1. A continuación se ofrecen los datos A2A_Ki y A2B_cAMP_EC50 El símbolo " f" indica A2A_Ki o A2B_cAMP_EC50 < 10 nM, " f f " indica A2A_Ki o A2B_cAMP_EC50 > 10 nM pero < 100 nM. " f f f " indica A2A_Ki o A2B_cAMP_EC50 > 100 nM pero < 1 |jM; y " f f f f " indica A2A_Ki o A2B_cAMP_EC50 es superior a 1 j M.

Ejemplo C. Ensayo HTRF A2A Tag-lite®

[0436] Los ensayos se realizaron en placas negras de poliestireno de 384 pocilios de bajo volumen (Greiner 784076-25) en un volumen final de 10 pL. Los compuestos de ensayo se diluyeron primero en serie en DMSO y se añadieron 100 nl a los pocillos de la placa antes de añadir los demás componentes de la reacción. La concentración final de DMSO fue del 1%. Las células marcadas con Tag-lite® Adenosina A2A (CisBio C1TT1A2A) se diluyeron 1:5 en tampón Tag-lite (CisBio LABMED) y se centrifugaron a 1200 g durante 5 min. El pellet se resuspendió a un volumen 10,4 X el volumen inicial de suspensión celular en tampón Tag-lite, y se añadió el ligando fluorescente antagonista rojo del receptor de adenosina A2A (CisBio L0058RED) a una concentración final de 12,5 nM. Se añadieron 10 ul de la mezcla de células y ligando a los pocillos de ensayo y se incubaron a temperatura ambiente durante 45 minutos antes de la lectura en un lector de placas PHERAstar FS (b Mg Labtech) con módulo óptico HTRF 337/620/665. Se calculó el porcentaje de unión del ligando fluorescente; donde 100 nM del control antagonista A2A ZM 241385 (Tocris 1036) desplaza el ligando al 100% y el 1% de DMSO tiene un desplazamiento del 0%. Los datos del % de unión frente al logaritmo de la concentración del inhibidor se ajustaron a un modelo de unión competitiva de un solo sitio (GraphPad Prism versión 7.02) en el que la constante del ligando = 12,5 nM y la Kd del ligando = 1,85 nM. Los datosKi de los Ejemplos obtenidos mediante este método se muestran en la Tabla 1 (Véase el Ejemplo B).

Ejemplo D. Ensayo de unión al filtro A2B

[0437] Los ensayos se realizan en placas de polipropileno de pozo profundo (Greiner 786201) en un volumen final de 550 |jL. Los compuestos de ensayo se diluyen primero en serie en DMSO y a continuación se añaden 5,5ul a los pocillos de la placa antes de añadir otros componentes de la reacción. La concentración final de DMSO es del 3%. Las membranas celulares HEK293 que sobreexpresan el receptor humano de adenosina A2B (Perkin Elmer ES-113-M400UA) se diluyen a 40 jg/m L en 50 mM HEPES pH 7,0, 5 mM MgCh, 1 mM EDTA (tampón de ensayo). La [3H] 8-ciclopentil-1,3-dipropilxantina (Perkin Elmer NET974001MC) se diluye en tampón de ensayo 22% D<m>S<o>hasta 24,2 nM, y luego se diluye de nuevo hasta 1 nM añadiéndola a las membranas diluidas. Se añaden 545 j l de la mezcla de membrana y ligando a los pocillos de ensayo y se incuban en un agitador a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, la mezcla de membranas se filtra sobre una placa de filtro UniFilter GF/C (Perkin Elmer 6005174) previamente empapada en 50 mM HEPES pH 6,5, 5 mM MgCh, 1mM EDTA 0,5% BSA y después se lava con 5 mL de 50 mM HEPES pH 6,5, 5 mM MgCh, 1 mM EDTA 0,2% BSA enfriados con hielo. Se añaden 50 j l de cóctel MicroScint™ (Perkin Elmer 6013621) y las placas se leen en un Topcount NXT FS (Perkin Elmer). Se calcula el porcentaje de unión del ligando [3H], donde 1000 nM de LUF 5834 (Tocris 4603) de control desplaza el ligando al 100% y el 3% de DMSO tiene un desplazamiento del 0%. Los datos de % de unión frente al logaritmo de la concentración de inhibidor se ajustan a un modelo de unión competitiva de un solo sitio (GraphPad Prism versión 7.02) en el que la constante del ligando = 2 nM y la Kd del ligando = 13 nM.

Ejemplo E. Ensayos de unión a SPA A1 y A3

[0438] Ambos ensayos se realizan en placas blancas de poliestireno de 384 pocillos (Greiner 781075) en un volumen final de 50 j l . Los inhibidores se diluyen primero en serie en DMSO y se añaden 100 nL a los pocillos de la placa antes de añadir los demás componentes de la reacción. La concentración final de DMSO es del 2%.

[0439] Esferas SPA de silicato de itrio recubiertas de aglutinina de germen de trigo (Perkin Elmer RPNQ0023) y membranas de células CHO-K1 que sobreexpresan cada receptor de adeonsina humano se incuban en 50 mM HEPES pH 7.0, 5 mM MgCh, 1 mM EDTA (tampón de ensayo) en un agitador rotatorio durante 2 horas a 4 °C. Las esferas se granulan por centrifugación a 6000 g durante un minuto, y luego se desecha el sobrenadante con la membrana no unida. Las esferas se vuelven a suspender hasta el volumen original en tampón de ensayo. Cada radioligando se diluye en tampón de ensayo 22% DMSO a 12,2X la concentración final, y luego se añade a la suspensión de esferas SPA. Se añaden 50 j l de la mezcla de reacción de esferas SPA a los pocillos del ensayo y se agitan las placas a 600 rpm durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, se dejan sedimentar las esferas durante 1 hora antes de leerlas en un Topcount NXT FS (Perkin Elmer). Se calcula el porcentaje de unión del ligando radiomarcado, donde un control a >100X Ki desplaza el ligando al 100% y el 2% de DMSO tiene un desplazamiento del 0%. Los datos de % de unión frente al logaritmo de la concentración del inhibidor se ajustan a un modelo de unión competitiva de un solo sitio (GraphPad Prism versión 7.02). Las condiciones de ensayo se indican en la Tabla A.

Tabla A.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X3 es N o CR3; X4 es N o CR4; Cy1 se selecciona entre arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, donde el arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros de Cy1 están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes R5 seleccionados independientemente; Cy2 se selecciona entre arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, donde el arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros de Cy2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes R6 seleccionados independientemente; R1 se selecciona entre H, alquilo C ^ , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C ^ , C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinil C2-6 de R1 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes R1A seleccionados independientemente; cadaRa1, Rb1, Rc1, y Rd1 se selecciona independientemente entre H, alquilo C^6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de Ra1, Rb1, Rc1, y Rd1 están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes R1A seleccionados independientemente; cada Re1 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C^6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxiC^ 6, haloalquilo C1-6 y haloalcoxi C1-6; cada R1A se selecciona independientemente entre OH, CN, halo, alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalcoxi C1-3, amino, alquilamino C1-3 y di(alquilo C1-3)amino; R2 se selecciona entre H, alquilo C^6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, C(=NRb2)Re2, C(=NRc2)NRd2Rb2, S(O)2Rc2, y S(O)2NRd2R2A, en los que el alquilo C2, alquenilo C1-6, alquinil C2-6, arilo C2-6, cicloalquilo C6-10, heteroarilo de 3-10 miembros, heterocicloalquilo de 5-10 miembros, arilo C4-10-alquilo C6-10-, cicloalquilo C1-6-alquilo C3-10-, heteroarilo de (1-6 miembros)-alquilo C5-10- y heterocicloalquilo de (1-6 miembros)-alquilo C4-10- de R1-6 están opcionalmente sustituidos con 2 ó 1, 2, 3, 4, 5 sustituyentes R2A seleccionados independientemente; cada Ra2, Rb2, Rc2, y Rd2 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C^6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C^6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10)_c1-6 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Ra2, Rb2, Rc2, y Rd2, están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes R2A seleccionados independientemente; o, cualquier Rc2 y Rd2, unidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes R2A seleccionados independientemente; cada Re2 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6; cada R2A se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C^6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo C1-6-, CN, NO2, ORa21, SRa21, NHORa21, C(O)Rb21, C(O)NRc21Rd21, C(O)NRc21(ORa21), C(O)ORa21, OC(O)Rb21, OC(O)NRc21Rd21, NRc21Rd21, NRc21NRc21Rd21, NRc21C(O)Rb21, NRc21C(O)ORa21, NRc21C(O)NRc21Rd21, C(=NRe21)Rb21, C(=NRe21)NRc21Rd21, NRc21C(=NRe21)NRc21Rd21, NRc21C(=NRe21)Rb21, NRc21S(O)NRc21Rd21, NRc21S(O)Rb21, NRc21S(O)2Rb21, NRc21S(O)(=NRe21)Rb21, NRc21S(O)2NRc21Rd21, S(O)Rb21, S(O)NRc21Rd21, S(O)2Rb21, S(O)2NRc21Rd21, OS(O)(=NRe21)Rb21, OS(O)2Rb21, SF5, P(O)Rf21Rg21, OP(O)(ORh21)(ORi21), P(O)(ORh21)(ORi21), y BRj21Rk21, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-io-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R2A están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes R2B seleccionados independientemente; cadaRa21, Rb21, Rc21 y Rd21 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Ra21, Rb21, Rc21 y Rd21 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes R2B seleccionados independientemente; o, cualquier Rc21 y Rd21, unidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes R2B seleccionados independientemente; cada Re21 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6; cada Rf21 y Rg21 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-; cada Rh21 y Ri21 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-; cada Rj21 y Rk21 se selecciona independientemente entre OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1.6; o cualquier Rj21 y Rk21 unido al mismo átomo B, junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; cada R2B se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa22, SRa22, NHORa22, C(O)Rb22, C(O)NRc22Rd22, C(O)NRc22(ORa22). C(O)ORa22, OC(O)Rb22, OC(O)NRc22Rd22, NRc22Rd22, NRc22NRc22Rd22, NRc22C(O)Rb22, NRc22C(O)ORa22 NRc22C(O)NRc22Rd22, C(=NRe22)Rb22, C(=NRe22)NRc22Rd22, NRc22C(=NRe22)NRc22Rd22, NRc22C(=NRe22)Rb22 NRc22S(O)NRc22Rd22, NRc22S(O)Rb22, NRc22S(O)2Rb22, NRc22S(O)(=NRe22)Rb22, NRc22S(O)2NRc22Rd22, S(O)Rb22 S(O)NRc22Rd22, S(O)2Rb22, S(O)2NRc22Rd22, OS(O)(=NRe22)Rb22, OS(O)2Rb22, SF5, P(O)Rf22Rg22 OP(O)(ORh22)(ORi22), P(O)(ORh22)(ORi22), y BRj22Rk22, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de R2B están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R2C seleccionados independientemente; cada Ra22, Rb22, Rc22 y Rd22 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Ra22, Rb22, Rc22 y Rd22 están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 sustituyentes R2C seleccionados independientemente; o, cualquier Rc22 y Ra22, unidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en el que el grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R2C seleccionados independientemente; cada Re22 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6; cada Rf22 y Rg22 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-; cada Rh22 y Ri22 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1.6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-io-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-1o miembros)-alquilo C a cada Rj22 y Rk22 se selecciona independientemente entre OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6; o cualquier Rj22 y Rk22 unido al mismo átomo B, junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; cada R2C se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C123-, CN, NO2, ORa23, SRa23, NHORa23, C(O)Rb23, C(O)NRc23Rd23, C(O)NRc23(ORa23). C(O)ORa23, OC(O)Rb23, OC(O)NRc23Rd23, NRc23Rd23, NRc23NRc23Rd23, NRc23C(O)Rb23, NRc23C(O)ORa23 NRc23C(O)NRc23Rd23, C(=NRe23)Rb23, C(=NRe23)NRc23Rd23, NRc23C(=NRe23)NRc23Rd23, NRc23C(=NRe23)Rb23 NRc23S(O)NRc23Rd23, NRc23S(O)Rb23, NRc23S(O)2Rb23, NRc23S(O)(=NRe23)Rb23, NRc23S(O)2NRc23Rd23, S(O)Rb23 S(O)NRc23Rd23, S(O)2Rb23, S(O)2NRc23Rd23, OS(O)(=NRe23)Rb23, OS(O)2Rb23, SF5, P(O)Rf23Rg23, OP(O)(ORh23)(ORh23), P(O)(ORi23)(ORj23), y BRk23R2C, donde el alquilo C6-10, alquenilo C1.6, alquinilo C2-6, arilo C2-6, cicloalquilo C6-10, heteroarilo de 3-10 miembros, heterocicloalquilo de 5-10 miembros, arilo C4-10-alquilo C3-10-, cicloalquilo C1-6-alquilo C5-10-, (heteroarilo de 1-6 miembros)-alquilo C4-10-, (heterocicloalquilo de 1-6 miembros)-alquilo C1.6- de R2D están cada uno opcionalmente sustituido con 1-6, o 1, 2, 3 sustituyentes R2D seleccionados independientemente; cada Ra23, Rb23, Rc23 y Rd23 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Ra23, Rb23, Rc23 y Rd23 están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 sustituyentes R2D seleccionados independientemente; o, cualquier Rc23 y Ra23, unidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en el que el grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R2D seleccionados independientemente; cada Re23 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6; cada Rf12 y Rg23 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-; cada Rh23 y Ri23 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1.6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4- 10 miembros)-alquilo C a cada Rj23 y Rk23 se selecciona independientemente entre OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1.6; o cualquier Rj23 y Rk23 unido al mismo átomo B, junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; cada R2D se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa24, SRa24, NHORa24, C(O)Rb24, C(O)NRc24Rd24, C(O)NRc24(ORa24), C(O)ORa24, OC(O)Rb24, OC(O)NRc24Rd24, NRc24Rd24, NRc24NRc24Rd24 NRc24C(O)Rb24, NRc24C(O)ORa24, NRc24C(O)NRc24Rd24 C(=NRe24)Rb24, C(=NRe24)NRc24Rd24, NRc24C(=NRe24)NRc24Rd24, NRc24C(=NRe24)Rb24, NRc24S(O)NRc24Rd24 NRc24S(O)Rb24, NRc24S(O)2Rb24, NRc24S(O)(=NRe24)Rb24, NRc24S(O)2NRc24Rd24, S(O)Rb24, S(O)NRc24Rd24 S(O)2Rb24, S(O)2NRc24Rd24, OS(O)(=NRe24)Rb24, OS(O)2Rb24, SF5, P(O)Rf24Rg24, OP(O)(ORh24)(ORi24) P(O)(ORh24)(ORi24), y BRj24Rk24, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7 heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6 de R2D están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R2E seleccionados independientemente; cada Ra24, Rb24, Rc24 y Rd24 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, feniloalquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5- 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6 de Ra24, Rb24, Rc24 y Rd24 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R2E seleccionados independientemente; o, cualquier Rc24 y Rd24, unidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en el que el grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R2E seleccionados independientemente; cada Re24 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6; cada Rf24 y Rg24 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6-; cada Rh24 y Ri24 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-6; cada Rj24 y Rk24 se selecciona independientemente entre OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1.6; o cualquier Rj24 y Rk24 unido al mismo átomo B, junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; cada R2E se selecciona independientemente entre OH, NO2, CN, halo, alquilo C1 -3 , alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, haloalquilo C1.3, ciano-alquilo C1.3, HO-alquilo C1.3, alcoxi C1-3-alquilo C1.3, cicloalquilo C3-5, alcoxi C1.3, haloalcoxi C1.3, amino, alquilamino C1.3, di(alquilo C1-3)amino, tio, alquiltio C1.3, alquilsulfinilo C1.3, alquilsulfonilo C1.3, carbamilo, alquilcarbamilo C1-3, di(alquilo C1-3)carbamilo, carboxilo, alquilcarbonilo C1.3, alcoxicarbonilo C1.4, alquilcarbonilamino C1.3, alcoxicarbonilamino C1-3, alquilcarboniloxi C1.3, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1.3, di(alquilo C1-3)aminocarboniloxi, alquilsulfonilamino C1-3, aminosulfonil, alquilaminosulfonilo C1.3, di(C1-3 alquil)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1.3, di(alquilo C1-3)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-3 y di(alquilo C1-3)aminocarbonilamino; R3 se selecciona entre H, D, halo, OH, CN, NO2, alquilo C1.6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1.6, haloalcoxi C1.6, ciano-alquilo C1.3, HO-alquilo C1-3, alcoxi C1-3-alquilo C1.3, cicloalquilo C3-5, amino, alquilamino C1-3, di(alquilo C1-3)amino, tio, alquiltio C1-3, alquilsulfinilo C1-3, alquilsulfonilo C1-3, carbamilo, alquilcarbamilo C1-3, di(alquilo C1-3)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-3, alcoxicarbonilo C1-4, alquilcarbonilamino C1-3, alcoxicarbonilamino C1-3, alquilcarboniloxi C1-3, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1.3, di(alquilo C1-3)aminocarboniloxi, alquilsulfonilamino C1.3, aminosulfonil, alquilaminosulfonil C1.3, di(C1-3 alquil)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-3, di(alquilo C1-3)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-3 y di(alquilo C1-3)aminocarbonilamino; R4 se selecciona entre H, D, halo, OH, CN, NO2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-3, HO-alquilo C1-3, alcoxi C1-3-alquilo C1-3, cicloalquilo C3-5, amino, alquilamino C1-3, di(alquilo C1-3)amino, tio, alquiltio C1-3, alquilsulfinilo C1-3, alquilsulfonilo C1-3, carbamilo, alquilcarbamilo C1-3, di(alquilo C1-3)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-3, alcoxicarbonilo C1-4, alquilcarbonilamino C1-3, alcoxicarbonilamino C1-3, alquilcarboniloxi C1-3, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1.3, di(alquilo C1-3)aminocarboniloxi, alquilsulfonilamino C1.3, aminosulfonil, alquilaminosulfonil C1-3, di(C1-3 alquil)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1.3, di(alquilo C1-3)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-3 y di(alquilo C1-3)aminocarbonilamino; cada R5 se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa5, SRa5, NHORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)NRc5(ORa5), C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)Rb5, NRc5S(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)(=NRe5)Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, S(O)2NRc5Rd5, OS(O)(=NRe5)Rb5, OS(O)2Rb5, SF5, P(O)Rf5Rg5, OP(O)(ORh5)(ORi5), P(O)(ORh5)(ORi5), y BRj5Rk5, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, hetrocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1. 6-, y (hetrocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de R5 están cada uno opcionalmente sustituido con 5, o 1, 2, 3, 4, 5 sustituyentes R5A seleccionados independientemente; cada Ra5, Rb5, Rc5 y Rd5 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Ra5, Rb5, Rc5y Rd5 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes R5A seleccionados independientemente; o, cualquier Rc5 y Rd5, unidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes R5A seleccionados independientemente; cada Re5 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6; cada Rf5y Rg5se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, alcoxi C1.6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1. 6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-; cada Rh5 y Ri5 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3.10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-; cada Rj5 y Rk5 se selecciona independientemente entre OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1.6; o cualquier Rj5 y Rk5 unido al mismo átomo B, junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; cada R5A se selecciona independientemente entre OH, NO2, CN, halo, alquilo C1 -6 , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, ciano-alquilo C1.6, HO-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1.6, haloalcoxi C1.6, amino, alquilamino C1-6, di(alquilo C1-6)amino, tio, alquiltio C1.6, alquilsulfinilo C1.6, alquilsulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1.6, di(alquilo C1-6)carbamilo, carboxilo, alquilcarbonilo C1.6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1.6, alcoxicarbonilamino C1.6, alquilcarboniloxi C1.6, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-6, di(alquilo C1-6)aminocarboniloxi, alquilsulfonilamino C1.6, aminosulfonil, alquilaminosulfonilo C1.6, di(C1-6 alquil)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-6, di(alquilo C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-6 y di(alquilo C1-6)aminocarbonilamino; cada R6 se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa6, SRa6, NHORa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)NRc6(ORa6), C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6C(O)NRc6Rd6, C(=NRe6)Rb6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)Rb6, NRc6S(O)NRc6Rd6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRe6S(O)(=NRb6)Rc6, NRc6S(O)6NRd6Rb6, S(O)Rc6, S(O)NRd6Rb6, S(O)2Rc6, S(O)2NRd6Re6, OS(O)(=NRb6)Rb6, OS(O)2Rf6, SF2, P(O)Rg6Rh6, OP(O)(ORi6)(ORh6), P(O)(ORi6)(ORj6), y BRk6R6A, donde el alquilo C6, alquenilo C1.6, alquinilo C2-6, arilo C2-6, cicloalquilo C6-10, heteroarilo de 3-10 miembros, heterocicloalquilo de 5-10 miembros, arilo C4-10-alquilo C6-10-, cicloalquilo C1-6-alquilo C3-10-, (heteroarilo de 1-6 miembros)-alquilo C5-10-, y (heterocicloalquilo de 1-6 miembros)-alquilo C4-10- de R1-6 están cada uno opcionalmente sustituido con 6, o 1, 2, 3, 4, 5 sustituyentes R6A seleccionados independientemente, o, dos grupos R6 juntos forman un grupo oxo; cada Ra6, Rb6, Rc6 y Rd6 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, 5-10 heteroarilo de miembros, 4-10 heterocicloalquilo de miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6--de Ra6, Rb6, Rc6y Rd6 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes R6A seleccionados independientemente; o, cualquier Rc6 y Rd6, unidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes R6A seleccionados independientemente; cada Re6 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6; cada Rf6y Rg6se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1. 6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1. 6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-; cada Rh6 y Ri6 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-; cada Rj6 y Rk6 se selecciona independientemente entre OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1.6; o cualquier Rj6 y Rk6 unido al mismo átomo B, junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; y cada R6A se selecciona independientemente entre OH, NO2, CN, halo, alquilo C1 -6 , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, ciano-alquilo C1.6, HO-alquilo C1.6, alcoxi C1-6-alquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1.6, haloalcoxi C1.6, amino, alquilamino C1.6, di(alquilo C1-6)amino, tio, alquiltio C1.6, alquilsulfinilo C1.6, alquilsulfonilo C1.6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquilo C1-6)carbamilo, carboxilo, alquilcarbonilo C1.6, alcoxicarbonilo C1.6, alquilcarbonilamino C1.6, alcoxicarbonilamino C1-6, alquilcarboniloxi C1.6, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1.6, di(alquilo C1-6)aminocarboniloxi, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfonil, alquilaminosulfonilo C1.6, di(C1-6 alquil)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1.6, di(alquilo C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-6 y di(alquilo C1-6)aminocarbonilamino; El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X3 es N y X4 es 3. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X3 es CR3 y X4 es N. 4. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X3 es N y X4 es CR4. 5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 se selecciona entre H y alquilo C1-6. 6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 se selecciona entre H y alquilo C1-6. 7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que (a) Cy1 es un arilo C6-10 o un heteroarilo de 5-10 miembros, donde el arilo C6-10 y el heteroarilo de 5-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R5 seleccionados independientemente; o (b) Cy1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 sustituyentes R5 seleccionados independientemente; y cada R5 se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa5, SRa5, NHORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)NRc5(ORa5), C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)Rb5, NRc5S(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)(=NRe5)Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, S(O)2NRc5Rd5, OS(O)(=NRe5)Rb5, y OS(O)2Rb5, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinil C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-de R5 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R5A seleccionados independientemente; o (c) Cy1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R5 seleccionados independientemente; y cada R5 se selecciona independientemente entre halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CN y NO2; o (d) Cy1 es cianofenilo opcionalmente sustituido con fluoro. 8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que (a) Cy2 es un heteroarilo de 5-10 miembros o un heterocicloalquilo de 4-10 miembros, donde el heteroarilo de 5 10 miembros y el heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R6 seleccionados independientemente; o (b) Cy2 se selecciona entre pirimidin-4-il, 1-etil-1H-pirazol-5-il, piridin-4-il, 1-isopropil-1H-pirazol-5-il, 1-metil-1H-pirazol-5-il, 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il, 3-metilpiridin-4-il, 4-(hidroximetil)-2-metiloxazol-5-il, 4-metiloxazol-5-il, oxazol-5-il, quinolin-6-il y quinoxalin-6-il. 9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Cy2es heteroarilo de 5-10 miembros o heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el heteroarilo de 5-10 miembros y el heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R6 seleccionados independientemente; y (a) cada R6 se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, NO2, ORa6, SRa6, NHORa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)NRc6(ORa6), C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6C(O)NRc6Rd6, C(=NRe6)Rb6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)Rb6, NRc6S(O)NRc6Rd6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)(=NRe6)Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, S(O)2NRc6Rd6, OS(O)(=NRe6)Rb6, y OS(O)2Rb6, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinil C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de R6 están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 sustituyentes R6A seleccionados independientemente, o, dos grupos R6 juntos forman un grupo oxo; o (b) cada R6 se selecciona independientemente entre halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6, donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con OH, o, dos grupos R6 juntos forman un grupo oxo. 10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 se selecciona entre H, alquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo Ci-6; o en el que R1 es H. 11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que (a) R2 se selecciona entre H, C ^ alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C ^ haloalquilo, C6- 10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C^6-, cicloalquilo C3- 10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6- 10, cicloalquilo C3- 10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6- 10-alquilo C^6-, cicloalquilo C3- 10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 sustituyentes R2A seleccionados independientemente; o (b) R2 se selecciona de entre arilo C6- 10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, heteroarilo de (5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y heterocicloalquilo de (4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el arilo C6- 10, cicloalquilo C3- 10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6- 10-alquilo C^6-, cicloalquilo C3- 10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R2A seleccionados independientemente; y cada R2A se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6- 10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo C1-6-, CN, NO2, ORa21, SRa21, NHORa21, C(O)Rb21, C(O)NRc21Rd21, C(O)NRc21(ORa21), C(O)ORa21, OC(O)Rb21, OC(O)NRc21Rd21, NRc21Rd21, S(O)Rb21, S(O)NRc21Rd21, y S(O)2Rb21. (c) R2 es fenil-alquilo C1-3- o (5-10 miembros heteroarilo)-alquilo C1-3-, donde el fenil-alquilo C^3- y (5-10 miembros heteroarilo)-alquilo C1-3- están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 sustituyentes R2A seleccionados independientemente; y cada R2A se selecciona independientemente entre halo, alquilo C^6y haloalquilo C ^ ; o (d) R2 se selecciona entre piridin-2-ilmetilo, (1-metil-1H-pirazol-3-il)metilo, (3-fluoropiridin-2-il)metilo, (6-metilpiridin-2-il)metilo, 1-(piridin-2-il)etilo, 2-(piridin-2-il)etilo y 2-fluorobencilo. 12. El compuesto de la reivindicación 1, que es un compuesto de Fórmula (II):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o que es un compuesto de fórmula (IIa):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o que es un compuesto de fórmula (IIb):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o que es un compuesto de Fórmula (III):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o que es un compuesto de Fórmula (IIIa):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o que es un compuesto de fórmula (IIIb):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o que es un compuesto de fórmula (IV):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o que es un compuesto de fórmula (IVa):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o que es un compuesto de fórmula (IVb):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o que es un compuesto de Fórmula (V):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde n es 0, 1 ó 2. 13. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: X3 es N o CR3; X4 es N o CR4; en el que al menos uno de X3 y X4 es N; Cy1 es arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R5 seleccionados independientemente; Cy2 se selecciona entre heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, donde el heteroarilo de 5-10 miembros y el heterocicloalquilo de 4-10 miembros de Cy2 están opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes R6 seleccionados independientemente; R1 se selecciona entre H y alquilo C ^ ; R2 se selecciona de aril C6- 10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el aril C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de R2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 sustituyentes R2A seleccionados independientemente; cada R2A se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo C1-6-, CN, y ORa21, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-de R2A están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentesR2B seleccionados independientemente; Ra21 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros; cada R2B se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo C1-6-, CN, y ORa22, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-de R2B están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R2C seleccionados independientemente; Ra22 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros; cada R2C se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo C1-6-, y ORa23 Ra23 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros. R3 se selecciona entre H y alquilo C1-6; R4 se selecciona entre H y alquilo C1-6; cada Ra5 se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C5, haloalquilo C1-6, C6-10, alquenilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo C2-6, cicloalquilo C6-10, heteroarilo de 3-10 miembros, heterocicloalquilo de 5-10 miembros, arilo C4-10-alquilo C3-10-, cicloalquilo C1_e-alquilo C5-10-, (heteroarilo de 1-6 miembros)-alquilo C4-10-, (heterocicloalquilo de 1-6 miembros)-alquilo C1-6-, CN, NO2, ORa5, y NRc5Rd5; cada Ra5, Rc5y Rd5 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-; o, cualquier Rc5 y Rd5, unido al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros; cada Ra6 se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa6, y NRc6Rd6, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C2-6, heteroarilo de 6-10 miembros, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, arilo C5-10-alquilo C4-10-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R6 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R6A seleccionados independientemente; o, dos grupos R6 juntos forman un grupo oxo; cada Ra6, Rc6 y Rd6 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-; o, cualquier Rc6 y Rd6, unido al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros; e cada R6A se selecciona independientemente entre OH, NO2, CN, halo, alquilo C1 -6 , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, ciano-alquilo C1-6, HO-alquilo C1.6, alcoxi C1-6-alquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1.6, amino, y alquilamino C1.6. 14. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre: 3-(4-amino-2-(piridin-2-ilmetil)-7-(pirimidin-4-il)-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)benzonitrilo; 3-(4-amino-7-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)benzonitrilo; 3-(4-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(pirimidin-4-il)-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)benzonitrilo; 3-(4-amino-2-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-7-(pirimidin-4-il)-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)benzonitrilo; 3-(4-amino-2-((6-metilpiridin-2-il)metil)-7-(pirimidin-4-il)-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)benzonitrilo; 3-(4-amino-2-(piridin-2-ilmetil)-7-(piridin-4-il)-2H-pirazolo [4,3-c]piridin-6-il)benzonitrilo; 3-(4-amino-2-(2-fluorobencil)-7-(pirimidin-4-il)-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)benzonitrilo; 3-(7-amino-2-(piridin-2-ilmetil)-4-(pirimidin-4-il)-2H-pirazolo [3,4-c]piridin-5-il)benzonitrilo; 3-(7-amino-4-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzonitrilo; 3 -(7-amino-2-((6-metilpiridin-2-il)metil)-4-(pirimidin-4-il)-2H-pirazolo [3,4-c]piridin-5-il)benzonitrilo; 3-(7-amino-4-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-((6-metilpiridin-2-il)metil)-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-5 -il)benzonitrilo; 3-(7-amino-4-(4-metiloxazol-5-il)-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzonitrilo; 3-(7-amino-4-(4-metiloxazol-5-il)-2-((6-metilpiridin-2-il)metil)-2H-pirazolo [3,4-c]piridin-5 -il)benzonitrilo; 3-(7-amino-4-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-5 -il)benzonitrilo; 3-(7-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-4-(pirimidin-4-il)-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzonitrilo; 3-(4-amino-2-(piridin-2-ilmetil)-7-(pirimidin-4-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo; 3-(4-amino-7-(4-metiloxazol-5-il)-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo; 3-(4-amino-7-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo; 3-(4-amino-7-(3-metilpiridin-4-il)-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo; 3-(4-amino-7-(4-(hidroximetil)-2-metiloxazol-5-il)-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]tr^iazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo; 3-(4-amino-7-(oxazol-5-il)-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo; 3-(4-amino-2-(piridin-2-ilmetil)-7-(quinolin-6-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo; 3-(4-amino-2-(piridin-2-ilmetil)-7-(quinoxalin-6-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo; 3-(4-amino-2-((6-metilpiridin-2-il)metil)-7-(pirimidin-4-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo; 3-(4-amino-2-((6-metilpiridin-2-il)metil)-7-(piridin-4-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo; 3-(4-amino-2-((6-metilpiridin-2-il)metil)-7-(3-metilpiridin-4-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo; 3-(4-amino-7-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-((6-metilpiridin-2-il)metil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo; 3-(4-amino-7-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-((6-metilpiridin-2-il)metil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo; 3-(4-amino-7-(4-metiloxazol-5-il)-2-((6-metilpiridin-2-il)metil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo; 3-(4-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(pirimidin-4-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo; 3 -(4-amino-2-((3 -fluoropiridin-2-il)metil)-7-(piridin-4-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5 - c]piridin-6-il)benzonitrilo; 3-(4-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo; 3-(4-amino-7-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo; 3-(4-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo; 3-(4-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo; 3-(4-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(4-metiloxazol-5-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo; 3-(4-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(quinoxalin-6-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo; 3-(4-amino-7-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2-fluorobenzonitrilo; 3-(4-amino-7-(l-metil-lH-pirazol-5-il)-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2-fluorobenzonitrilo; 3-(4-amino-7-(l-isopropil-1H-pirazol-5-il)-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2-fluorobenzonitrilo; 3-(4-amino-7-(4-metiloxazol-5-il)-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2-fluorobenzonitrilo; 3-(4-amino-7-(4-(hidroximetil)-2-metiloxazol-5-il)-2-(piridin-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2-fluorobenzonitrilo; 3-(4-amino-2-(piridin-2-ilmetil)-7-(quinoxalin-6-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2-fluorobenzonitrilo; 3-(4-amino-2-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-7-(pirimidin-4-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo; 3-(4-amino-2-((l-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-7-(4-metiloxazol-5-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo; 3-(4-amino-7-(4-metiloxazol-5-il)-2-(1-(piridin-2-il)etil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo; 3-(4-amino-2-(l-(piridin-2-il)etil)-7-(pirimidin-4-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo; 3-(4-amino-7-(4-metiloxazol-5-il)-2-(2-(piridin-2-il)etil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo; and 3-(4-amino-7-(4-metiloxazol-5-il)-2-(2-(piridin-2-il)etil)-2H-[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2-fluorobenzonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 15. Un compuesto de la reivindicación 1, que es 3-(4-amino-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(pirimidin-4-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)benzonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. 17. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de inhibición de una actividad de un receptor de adenosina, que comprende el contacto del receptor,ex vivooin vitro,con un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 18. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la expresión anormal de receptores A2A o A2B, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la enfermedad o trastorno es cáncer, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad cardiovascular o una enfermedad neurodegenerativa. 19. El compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, para uso según la reivindicación 18, en el que el cáncer es cáncer de vejiga, cáncer de pulmón, melanoma, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, cáncer de esófago, cáncer de próstata, cáncer de riñón, cáncer de piel, cáncer de tiroides, cáncer de hígado, cáncer de útero, cáncer de cabeza y cuello, o carcinoma de células renales; o en el que el cáncer es un cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), un carcinoma de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) o un carcinoma colorrectal (CRC). 20. El compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, para uso según la reivindicación 18, en el que (a) la enfermedad inflamatoria es una inflamación pulmonar; opcionalmente, la inflamación pulmonar es una fibrosis pulmonar inducida por bleomicina; o bien (b) la enfermedad inflamatoria es una reacción alérgica dependiente del receptor de adenosina o una reacción inmunitaria dependiente del receptor de adenosina; opcionalmente, la reacción alérgica dependiente del receptor de adenosina es dependiente del receptor A2B; o bien (c) la enfermedad inflamatoria es un trastorno respiratorio, sepsis, lesión por reperfusión o trombosis. 21. El compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, para uso según la reivindicación 18, en el que la enfermedad cardiovascular es enfermedad arterial coronaria, enfermedad cerebrovascular, enfermedad arterial periférica, aterosclerosis aórtica o aneurisma; opcionalmente, en el que la enfermedad arterial coronaria es infarto de miocardio, angina de pecho o insuficiencia cardíaca; además, opcionalmente, en el que la enfermedad cerebrovascular es ictus o accidente isquémico transitorio. 22. El compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, para uso según la reivindicación 18, en el que la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Parkinson. 23. El compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, para uso según la reivindicación 18, en el que la enfermedad o trastorno es diabetes o resistencia a la insulina. 24. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento o prevención de la formación de placa aterosclerótica en un paciente que lo necesite, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.