ES3007652T3 - 6'-[[(1s,3s)-3-[[5-(difluoromethoxy)-2-pyrimidinyl]amino]cyclopentyl]amino][1(2h),3'-bipyridin]-2-one as pcsk9 inhibitor and methods of use thereof - Google Patents

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Abstract

La invención se refiere a nuevos compuestos heteroarílicos y sus preparaciones farmacéuticas. La invención también se refiere a métodos para el tratamiento o la prevención de enfermedades cardiovasculares, así como a métodos para el tratamiento de la sepsis o el choque séptico, utilizando los nuevos compuestos heterocíclicos descritos en este documento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
6'-[[(1s,3s)-3-[[5-(difluorometoxi)-2-pirimidinil]amino]cidopentil]amino][1(2h),3'-bipiridin]-2-ona como inhibidor de pcsk9 y métodos de uso de la misma
SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad a la solicitud de Estados Unidos No. 62/794,234, presentada el 18 de enero de 2019.
ANTECEDENTES
PCSK9, también referida como "proproteína convertasa subtilisina/kexina 9", es un miembro de la familia de proproteína convertasa secretora y desempeña un papel importante en el metabolismo de colesterol. PCSK9 incrementa los niveles de colesterol LDL circulante mediante la degradación mejorada de los receptores de LDL independientemente de su actividad catalítica. La PCSK9 secretada se une al dominio A de factor de crecimiento epidérmico (EGFA) del receptor de LDL (LDLR) en la superficie celular y el complejo PCSK9/receptor de LDL se internaliza en compartimentos endosómicos/lisosómicos. La afinidad de unión mejorada de PCSK9 al receptor de LDL al pH ácido de los endosomas/lisosomas tardíos reduce el reciclaje de receptor de LDL y, en cambio, se dirige a los receptores de LDL para la degradación lisosómica. Los estudios de asociación genética han demostrado que las mutaciones de pérdida de función en PCSK9 se asocian con niveles bajos de LDL-C en plasma y una reducción en la incidencia de eventos cardiovasculares adversos.
Otra vía biológica que implica el efecto de PCSK9 sobre los receptores de LDL es el inicio del choque séptico. El choque séptico es una complicación frecuentemente fatal de una infección microbiana severa (sepsis) que desencadena una respuesta inflamatoria sistémica incontrolada y la posterior insuficiencia orgánica. La sepsis se origina en las paredes celulares microbianas que contienen porciones lipídicas patógenas tal como lipopolisacáridos (LPS; bacterias gramnegativas). Los LPS son ligandos potentes para receptores inmunitarios innatos de mamíferos [receptores tipo Toll (TLR)] y por lo tanto, ocupan un lugar destacado en la respuesta inflamatoria séptica (choque séptico o sepsis).
PCSK9 reduce la captación de LPS por los receptores de LDL del hígado, de modo que el LPS libre sobreestimula la respuesta inmune del cuerpo al patógeno que conduce a la sepsis. Por lo tanto, la inhibición de PCSK9 es beneficiosa para retener los receptores de LDL hepáticos para efectuar la depuración y desintoxicación sistémica de patógenos en respuesta a la sepsis. Sin embargo, más allá de la terapia con antibióticos, actualmente no existen tratamientos efectivos para la sepsis o choque séptico.
Para la enfermedad cardiovascular, existen pocas opciones para inhibir PCSK9. Las estatinas en realidad aumentan de forma regulada PCSK9 en las células HepG2 y en los hepatocitos primarios humanos a través de la expresión incrementada de SREBP-2, un factor de transcripción que aumenta de forma regulada los genes LDLR y PCSK9. Puesto que un nivel elevado de PCSK9 disminuye la abundancia de receptores de LDL en la superficie celular, las dosis crecientes de estatinas no han logrado efectos proporcionales de reducción del colesterol LDL.
Dos anticuerpos monoclonales (mAb) que se unen selectivamente a PCSK9 extracelular y evitan su interacción con el receptor de LDL, alirocumab y evolocumab, han recibido recientemente la aprobación de la FDA para reducir los niveles de LDL-C. En los ensayos clínicos, alirocumab mostró una disminución de aproximadamente 50 % en los niveles de LDL en comparación con placebo. Elbitar et al., Expert Opin Therapeutic Patents 2016 26:1377-1392. Los pacientes que tomaron evolocumab mostraron una disminución de aproximadamente 60-75 % en los niveles de LDL. La potencia de estos fármacos demuestra el potencial de los inhibidores de PCSK9 para ser tratamientos efectivos para las personas con hipercolesterolemia y otras enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, ambos fármacos de anticuerpos requieren administración intravenosa y pueden provocar reacciones alérgicas u otras respuestas inmunitarias perjudiciales en el cuerpo.
Shentao et. al. (European Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol. 162, páginas 212-233) proporciona una visión general del desarrollo de inhibidores de PCSK9 de molécula pequeña divulgados en la bibliografía y las solicitudes de patente, y divulga diferentes enfoques que se han seguido para modular la actividad funcional de PCSK9 usando moléculas pequeñas.
Las enfermedades cardiovasculares frecuentemente requieren tratamiento a lo largo de la vida de una persona, a diferencia de una infección que puede ser episódica. Por lo tanto, la facilidad de dosificación y administración se convierten en factores clave para el cumplimiento del paciente con los tratamientos de fármacos de mantenimiento. Existe la necesidad de inhibidores de PCSK9 con mayor eficacia y mayor facilidad de administración, lo que se puede lograr con inhibidores de PCSK9 de molécula pequeña.
SUMARIO
Una primera modalidad de la presente invención proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es
El compuesto anterior se refiere en la presente como un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una segunda modalidad de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Una tercera modalidad de la presente invención proporciona un compuesto de la invención para usarse como un medicamento.
Una cuarta modalidad de la presente invención proporciona un compuesto de la invención para usarse en el tratamiento de una enfermedad cardiovascular.
En la presente se divulgan compuestos para usarse en el tratamiento de enfermedades y condiciones que se benefician de la inhibición de PCSK9. Estas enfermedades incluyen, de modo no taxativo, enfermedades cardiovasculares, tal como hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, dislipoproteinemia, aterosclerosis, esteatosis hepática, síndrome metabólico y enfermedad de la arteria coronaria.
Una quinta modalidad de la presente invención proporciona un compuesto de la invención para usarse en el tratamiento de enfermedad cardiovascular, que comprende además administrar conjuntamente uno o más agentes terapéuticos adicionales.
En la presente se proporcionan terapias de combinación de compuestos de la fórmula (I) con anticuerpos monoclonales, estatinas y otros agentes cardiovasculares que pueden mejorar el beneficio terapéutico cardiovascular más allá de la capacidad de la terapia adyuvante sola.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
En la presente se divulgan compuestos de la fórmula (I)
A se selecciona de H, halo, hidroxi, alquilo, tioalquilo, alquenilo, alcoxi, aciloxi, ciano, cicloalquilo, -C(O)OR6 y -C(O)NR6R7;
B se selecciona de H, alquilo y halo, o
A y B se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un heteroarilo de 5 o 6 miembros;
X es NR5 u O;
R1 y Rr se seleccionan cada uno independientemente de H y alquilo; o
si n es 0, R1 y R1', junto con los átomos a los cuales se unen, forman un anillo de cicloalquilo o cicloalquenilo de 4-8 miembros;
R2 se selecciona de H, halo, alquilo, alcoxi, amidoalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alquilamino, ciano e hidroxi; o
R1 y R2, junto con los átomos a los cuales se unen, forman un anillo de cicloalquilo o heterociclilo de 3-8 miembros; o
R1’ y R2, junto con los átomos a los cuales se unen, forman un anillo de cicloalquilo o heterociclilo de 3-8 miembros;
R2’ se selecciona de H, halo, alquilo, alcoxi, amidoalquilo, aminoalquilo y ciano, o
R2 y R2', tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual se unen, forman un anillo de cicloalquilo o heterociclilo de 3 a 8 miembros;
cada R3 y R4 es independientemente H o alquilo; o
R2 y R3, junto con los átomos a los cuales se unen, forman un anillo de cicloalquilo o heterociclilo de 3-8 miembros; y
R5 es H o alquilo; o
R1 y R5, junto con los átomos a los cuales se unen, forman un anillo de cicloalquilo o heterociclilo de 6-8 miembros; o
R2 y R5, junto con los átomos a los cuales se unen, forman un anillo de cicloalquilo o heterociclilo de 5-8 miembros;
cada R6 y R7 es independientemente H o alquilo;
Y se selecciona de arilo, heteroarilo y heterociclilo;
y
n es 0 o 1.
En la presente se divulgan compuestos de la fórmula (I’)
A se selecciona de H, halo, alquilo, tioalquilo, alquenilo, alcoxi, aciloxi, ciano, cicloalquilo, -C(O)OR6 y -C(O)NR6R7;
B se selecciona de H, alquilo y halo;
R1 y Rr se seleccionan cada uno independientemente de H y alquilo; o
si n es 0, R1 y R1', junto con los átomos a los cuales se unen, forman un anillo de cicloalquilo de 4-8 miembros;
R2 se selecciona de H, halo, alquilo, alcoxi, amidoalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alquilamino, ciano e hidroxi; o
R1 y R2, junto con los átomos a los cuales se unen, forman un anillo de cicloalquilo o heterociclilo de 3-8 miembros; o
R1’ y R2, junto con los átomos a los cuales se unen, forman un anillo de cicloalquilo o heterociclilo de 3-8 miembros;
R2’ se selecciona de H, halo, alquilo, alcoxi, amidoalquilo, aminoalquilo y ciano; o
R2 y R2', tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual se unen, forman un anillo de cicloalquilo o heterociclilo de 3 a 8 miembros;
cada R3 y R4 es independientemente H o alquilo; o
R2 y R3, junto con los átomos a los cuales se unen, forman un anillo de cicloalquilo o heterociclilo de 3-8 miembros; y
R5 es H o alquilo; o
R1 y R5, junto con los átomos a los cuales se unen, forman un anillo de cicloalquilo o heterociclilo de 6-8 miembros; o
R2 y R5, junto con los átomos a los cuales se unen, forman un anillo de cicloalquilo o heterociclilo de 5-8 miembros;
cada R6 y R7 es independientemente H o alquilo;
Het es heteroarilo o heterociclilo; y
n es 0 o 1.
Se entiende que todas las divulgaciones más adelante y en la presente son divulgaciones tanto de la fórmula (I) como de la fórmula (I').
En la divulgación A se selecciona de H,
hidroxi, tioalquilo, alquilo, alcoxi, aciloxi, ciano, cicloalquilo, -C(O)OR6 y -C(O)NR6R7 En la divulgación, A es H, en tanto que en otras divulgaciones, A es alquilo, tal como tioalquilo. En la divulgación, A se selecciona de -SCH<3>, -SCHF<2>y -OCHF<2>. En la divulgación, A es alcoxi. En la divulgación, A es cicloalquilo. En la divulgación, B es H. En la divulgación, A y B se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo de pirrolilo o tienilo, que no se sustituye o se sustituye con uno o más alquilo.
En la divulgación, X es preferentemente NR5. En la divulgación, Y es preferentemente heteroarilo o heterociclilo. En la divulgación, R1 y R1' son cada uno H. Sin embargo, cuando n es 0, R1 y R1', junto con los átomos a los cuales se unen, pueden formar un anillo de cicloalquilo de 4 a 8 miembros. En la divulgación, el cicloalquilo es monocíclico o bicíclico. En la divulgación, R1 y R1', junto con los átomos a los cuales se unen, pueden formar un anillo de cicloalquenilo de 4 a 8 miembros. En la divulgación, el anillo de cicloalquilo es un anillo de ciclopentilo, tal como S,S-ciclopentilo. En la divulgación, el anillo de cicloalquilo se sustituye con hidroxilo o hidroxialquilo.
En la divulgación, R2 se selecciona de H, halo, alquilo, alcoxi, amidoalquilo, aminoalquilo, alquilamino, ciano e hidroxilo. En la divulgación, R2 es alquilo de C<1-3>. R2 se puede sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, amido, ciano, hidroxi y heterociclilo. En la divulgación, R2 es alquilo de C<1-3>, en tanto que en la divulgación, R2’ es H.
En la divulgación, R1’ y R2, junto con los átomos a los cuales se unen, forman un anillo de cicloalquilo o heterociclilo de 3-8 miembros. En la divulgación, R1’ y R2, junto con los átomos a los cuales se unen, forman un anillo de cicloalquilo o heterociclilo de 3-8 miembros. En la divulgación, R2 y R2', tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual se unen, forman un anillo de cicloalquilo o heterociclilo de 3 a 8 miembros.
En la divulgación, R3 es alquilo de C<1-3>, en tanto que en otras divulgaciones, R3 es H. En la divulgación, R4 es H. En la divulgación, R2 y R3, junto con los átomos a los cuales se unen, forman un anillo de cicloalquilo o heterociclilo de 3-8 miembros. En la divulgación, R1’ y R5, junto con los átomos a los cuales se unen, forman un anillo de cicloalquilo o heterociclilo de 6-8 miembros. En la divulgación, R2’ y R5, junto con los átomos a los cuales se unen, forman un anillo de cicloalquilo o heterociclilo de 5-8 miembros.
En la divulgación, Y es heteroarilo monocíclico, tal como, pero no limitado a, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo y tiazolilo. En la divulgación, Y es heteroarilo monocíclico, tal como, pero no limitado a, piridinilo, pirazinilo y pirimidinilo. En la divulgación, Y se selecciona de triazenilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo y triazolilo. El heteroarilo monocíclico se puede no sustituir o se puede sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, tioalquilalcoxi, alcoxicarbonilo, amido, carboxi, ciano, halo, heteroarilo, nitro, sulfonamido y tioalquilo. En la divulgación, Y es un heteroarilo monocíclico que se puede no sustituir o se puede sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, tioalquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, amido, carboxi, ciano, halo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, nitro, sulfonamido y tioalquilo.
En la divulgación, el heteroarilo monocíclico se sustituye con un arilo, heteroarilo o heterociclilo seleccionado de fenilo, piridinilo, 2-hidroxipiridinilo, piperidinonilo, 2-hidroxM-metilpiridinilo, triazolilo, imidazolidinonilo, pirimidonilo, 2-hidroxiisoquinolinilo, 3-hidroxipiridazinilo, pirrolidinonilo, pirazolilo y morfolinonilo. En la divulgación, Y es un heteroarilo monocíclico de 6 miembros. En algunas modalidades, el heteroarilo monocíclico se sustituye con un heteroarilo o heterociclilo que se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, CN, alquilo, alcoxi, hidroxi, carboxi, -CO<2>alquilo y tetrazolilo. En la divulgación, el heteroarilo monocíclico se coloca en la posición para de A con respecto a X.
En la divulgación, Y es heteroarilo bicíclico, tal como, pero no limitado a, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, triazolopiridinilo, tiazolopirindinilo, quinolinilo y quinoxalinilo. El heteroarilo bicíclico se puede no sustituir o se puede sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, tioalquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, amido, carboxi, ciano, halo, heteroarilo, nitro y sulfonamido. En la divulgación, el heteroarilo bicíclico no se sustituye o se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados de tioalquilo, alcoxicarbonilo, amido, carboxi, halo y heteroarilo.
En la divulgación, Y se sustituye con un sustituyente amido de la fórmula -C(O)NR8R9 o -NR9C(O)R10, en donde
R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo, heterociclilo y heteroarilo; o
R8 y R9, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros; y
R10 es alquilo.
En la divulgación, Y se sustituye con un sustituyente sulfonamido de la fórmula -S(O)<2>NR8R9 o -NR9S(O)<2>R10; en donde
R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo y heteroarilo; o
R8 y R9, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros; y
R10 es alquilo.
Se entiende que la divulgación de la variable Y en la fórmula (I) también son divulgaciones de la variable Het en la fórmula (I').
En la divulgación, R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de H, metilo, etilo, triazolilo y pirazolilo. En la divulgación donde uno o ambos de R8 y R9 son alquilo, cada alquilo se sustituye o no se sustituye independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados de metilo, metoxi, carboxi, ciano, hidroxi, dimetilamino, etoxicarbonilo, fenilo, metoxifenilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, 2-metil-tetrazolilo, triazolilo, 1-metiltriazolilo, 4-metiltriazolilo y 2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-onilo. En la divulgación, R8 y R9, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un anillo heterocíclico seleccionado de aziradina, isotiazolidina-1,1 -dióxido, azetidina, tiazol-4(5Hn)-ona, morfolina, piperidina, piperazina, pirrolidina, tiomorfolina-1,1 -dióxido, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptano. En algunas modalidades, R8y R9, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un anillo heterocíclico seleccionado de 2,8-diazaspiro[5,5]undeceno, tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina, octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina, tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina, 2-oxa-8-azaspiro[4.5]decano, tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol, tiomorfolina, 2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonano, 2,8-diazaspiro[4.5]decan-3-ona, tetrahidro-1,7-naftiridina, 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol, pirimidina, 8-oxa-2-azaspiro[4.5]decano, hexahidro-3H-oxazolo[3,4-a]pirazin-3-ona, 1-oxa-7-azaspiro[3.5]nonano, octahidrociclopenta[c]pirrol, tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, 2,7-diazaspiro[4.4]nonano, 2,6-diapiro[3.4]octano, 7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonano, 1-oxa-8A2-azaspiro[4.5]decano, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptano, tetrahidrofurano, oxadiazol, triazol, piridinona, tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin3(2H)-ona, piperidinona, 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano, 5-oxa-2,7-diazaspiro[3.5]nonano, pirazol y piridazin-3(2H)-ona.
En la divulgación, el anillo heterocíclico no se sustituye o se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxicarbonilo, halo, hidroxi, ciano, carboxi y heterociclilo. En la divulgación, el anillo heterocíclico no se sustituye o se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados de metilo, etoxicarbonilo, halo, hidroxi, ciano, carboxi y oxetanilo.
La presente invención proporciona una preparación farmacéutica adecuada para usarse en un paciente humano, que comprende un compuesto de la invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser para usarse para tratar o prevenir una condición o enfermedad como se describe en la presente.
Definiciones
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el significado comúnmente entendido por un experto en la técnica de la presente divulgación. Las siguientes referencias proporcionan a un experto una definición general de muchos de los términos usados en esta divulgación: Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991); y Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991). Como se usa en la presente, los siguientes términos tienen los significados que se les atribuyen más adelante, a menos que se especifique de otro modo.
En esta divulgación, "comprende", "que comprende", "que contiene" y "que tiene" y similares pueden tener el significado que se les atribuye en la ley de patentes de Estados Unidos y pueden significar " incluye", "que incluye" y similares; "que consiste esencialmente en" o "consiste esencialmente" de la misma manera tiene el significado atribuido en la ley de patentes de Estados Unidos y el término es abierto, lo que permite la presencia de más de lo que se menciona siempre que las características básicas o novedosas de lo que se menciona no cambien por la presencia de más de lo que se menciona, pero excluye las modalidades de la técnica anterior.
A menos que se señale específicamente o sea obvio a partir del contexto, como se usa en la presente, se entiende que el término “o” es inclusivo. A menos que se señale específicamente o sea obvio a partir del contexto, como se usa en la presente, los términos “un”, “una” y “el” y “la” se entienden en singular o plural.
El término "acilo" se reconoce en la técnica y se refiere a un grupo representado por la fórmula general hidrocarbilC(O)-, preferentemente alquilC(O)-.
El término "acilamino" se reconoce en la técnica y se refiere a un grupo amino sustituido con un grupo acilo y puede representarse, por ejemplo, por la fórmula hidrocarbilC(O)NH-.
El término "aciloxi" se reconoce en la técnica y se refiere a un grupo representado por la fórmula general hidrocarbilC(O)O-, preferentemente alquil(O)O-.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo, preferentemente un grupo alquilo inferior, que tiene un oxígeno unido al mismo. Los grupos alcoxi representativos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, terc-butoxi y similares.
El término "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo alcoxi y puede representarse por la fórmula general alquil-O-alquilo.
El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alifático que contiene al menos un doble enlace y pretende incluir tanto "alquenilos sin sustituir" como "alquenilos sustituidos", los últimos de los cuales se refieren a restos alquenilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos del grupo alquenilo. Dichos sustituyentes pueden aparecer en uno o más carbonos que se incluyen o no en uno o más dobles enlaces. Además, dichos sustituyentes incluyen todos los contemplados para los grupos alquilo, como se analiza a continuación, excepto cuando la estabilidad es prohibitiva. Por ejemplo, se contempla la sustitución de grupos alquenilo por uno o más grupos alquilo, carbociclilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo.
Un grupo "alquilo" o "alcano" es un hidrocarburo no aromático de cadena lineal o ramificada que está completamente saturado. Habitualmente, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, preferentemente de 1 a aproximadamente 10, a menos que se defina de otro modo. Los ejemplos de grupos alquilo de cadena lineal y ramificados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, pentilo y octilo. Un grupo alquilo C<1>-C<6>de cadena lineal o ramificada se denomina también un grupo "alquilo inferior".
Además, el término "alquilo" (o "alquilo inferior") como se usa a lo largo de la especificación, ejemplos y reivindicaciones se propone que incluya tanto "alquilos no sustituidos" como "alquilos sustituidos", el último de los cuales se refiere a porciones de alquilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos de la cadena principal de hidrocarburo. Estos sustituyentes, si no se especifica de otro modo, pueden incluir, por ejemplo, un halógeno, un hidroxilo, un carbonilo (tal como un carboxilo, un alcoxicarbonilo, un formilo o un acilo), un tiocarbonilo (tal como un tioéster, un tioacetato o un tioformiato), un alcoxi, un fosforilo, un fosfato, un fosfonato, un fosfinato, un amino, un amido, una amidina, una imina, un ciano, un nitro, un azido, un sulfhidrilo, un alquiltio, un sulfato, un sulfonato, un sulfamoílo, un sulfonamido, un sulfonilo, un heterociclilo, un aralquilo o una porción aromática o heteroaromática. Los expertos en la técnica entenderán que los restos sustituidos en la cadena de hidrocarburo pueden de por sí sustituirse, cuando sea apropiado. Por ejemplo, los sustituyentes de un alquilo sustituido pueden incluir formas sustituidas y no sustituidas de grupos amino, azido, imino, amido, fosforilo (incluido fosfonato y fosfinato), sulfonilo (incluido sulfato, sulfonamido, sulfamoilo y sulfonato) y sililo, así como éteres, alquiltios, carbonilos (incluidas cetonas, aldehídos, carboxilatos y ésteres), -CF3, -CN y similares. A continuación, se describen alquilos sustituidos de ejemplo. Los cicloalquilos se pueden sustituir adicionalmente con alquilos, alquenilos, alcoxis, alquiltios, aminoalquilos, alquilos sustituidos con carbonilo, -CF3, -CN y similares.
El término "Cx-y" cuando se usa junto con una porción química, tal como, acilo, aciloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi se entiende que incluye grupos que contienen de x a y carbonos en la cadena. Por ejemplo, el término "alquilo de Cx-y" se refiere a grupos hidrocarburo saturados sustituidos o no sustituidos, que incluyen grupos alquilo de cadena lineal y alquilo de cadena ramificada que contienen de x a y carbonos en la cadena, que incluyen grupos haloalquilo tal como trifluorometilo y 2,2,2-tirfluoroetilo, etc. C0 alquilo indica un hidrógeno donde el grupo está en una posición terminal, un enlace si es interno. Las expresiones "alquenilo C2-y" y "alquinilo C2-y" se refieren a grupos alifáticos insaturados sustituidos o sin sustituir análogos en longitud y posible sustitución con respecto a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un doble o triple enlace, respectivamente.
El término "alquilamino", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo amino sustituido con al menos un grupo alquilo.
El término "alquiltio", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo tiol sustituido con un grupo alquilo y puede representarse por la fórmula general alquilS-.
El término "alquinilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alifático que contiene al menos un triple enlace y se propone que incluya tanto "alquinilos no sustituidos" como "alquinilos sustituidos", el último de los cuales se refiere a porciones de alquinilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos del grupo alquinilo. Dichos sustituyentes pueden aparecer en uno o más carbonos que se incluyen o no en uno o más triples enlaces. Además, dichos sustituyentes incluyen todos los contemplados para los grupos alquilo, como se ha analizado anteriormente, excepto cuando la estabilidad sea prohibitiva. Por ejemplo, se contempla la sustitución de grupos alquinilo con uno o más grupos alquilo, carbociclilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo.
El término "amida", como se usa en la presente, se refiere a un grupo
en donde cada R11 representa independientemente un grupo hidrógeno o hidrocarbilo, o dos R11 se toman conjuntamente con el átomo de N al cual se unen para completar un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura de anillo.
Los términos "amina" y "amino" se reconocen en la técnica y se refieren a aminas tanto no sustituidas como sustituidas y sales de las mismas, por ejemplo, una porción que se puede representar por
en donde cada R11 representa independientemente un hidrógeno o un grupo hidrocarbilo, o dos R11 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para completar un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura anular. El término "aminoalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo amino.
El término "aralquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, incluye grupos aromáticos de un solo anillo sustituidos o sin sustituir en los que cada átomo del anillo es carbono. Preferentemente, el anillo es un anillo de 5 a 7 miembros, más preferentemente un anillo de 6 miembros. El término "arilo" también incluye sistemas anulares policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos adyacentes en donde al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos. Los grupos arilo incluyen benceno, naftaleno, fenantreno, fenol, anilina y similares.
El término "carbamato" se reconoce en la técnica y se refiere a un grupo
en donde R11 y R12 representan independientemente hidrógeno o un grupo hidrocarbilo, tal como un grupo alquilo, o R11 y R12 tomados junto con el átomo o átomos intermedios completan un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura anular.
Los términos "carbociclo" y "carbocíclico", como se usan en el presente documento, se refieren a un anillo saturado o insaturado en el que cada átomo del anillo es carbono. El término carbociclo incluye tanto carbociclos aromáticos como carbociclos no aromáticos. Los carbociclos no aromáticos incluyen tanto anillos de cicloalcano, en los que todos los átomos de carbono están saturados, como anillos de cicloalqueno, que contienen al menos un doble enlace.
El término "carbociclo" incluye anillos monocíclicos de 5-7 miembros y bicíclicos de 8-12 miembros. Cada anillo de un carbociclo bicíclico puede seleccionarse de anillos saturados, insaturados y aromáticos. El carbociclo incluye moléculas bicíclicas en las que uno, dos o tres o más átomos se comparten entre los dos anillos. La expresión "carbociclo condensado" se refiere a un carbociclo bicíclico en el que cada uno de los anillos comparte dos átomos adyacentes con el otro anillo. Cada anillo de un carbociclo condensado puede seleccionarse de anillos saturados, insaturados y aromáticos. En una divulgación de ejemplo, un anillo aromático, por ejemplo, fenilo, se puede fusionar a un anillo saturado o insaturado, por ejemplo, ciclohexano, ciclopentano o ciclohexeno. Cualquier combinación de anillos bicíclicos saturados, insaturados y aromáticos, según lo permita la valencia, se incluye en la definición de carbocíclico. Los "carbociclos" de ejemplo incluyen ciclopentano, ciclohexano, biciclo[2.2.1]heptano, 1,5-ciclooctadieno, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, biciclo[4.2.0]oct-3-eno, naftaleno y adamantano. Los carbociclos condensados de ejemplo incluyen decalina, naftaleno, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, biciclo[4.2.0]octano, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indeno y biciclo[4.1.0]hept-3-eno. "Carbociclos" se puede sustituir en una cualquiera o más posiciones capaces de portar un átomo de hidrógeno.
Un grupo "cicloalquilo" es un hidrocarburo cíclico que está completamente saturado. "Cicloalquilo" incluye anillos monocíclicos y bicíclicos. Típicamente, un grupo cicloalquilo monocíclico tiene de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, más típicamente de 3 a 8 átomos de carbono a menos que se defina lo contrario. El segundo anillo de un cicloalquilo bicíclico se puede seleccionar de anillos saturados, insaturados y aromáticos. El cicloalquilo incluye moléculas bicíclicas en las que uno, dos o tres o más átomos se comparten entre los dos anillos. La expresión "cicloalquilo condensado" se refiere a un cicloalquilo bicíclico en el que cada uno de los anillos comparte dos átomos adyacentes con el otro anillo. El segundo anillo de un cicloalquilo bicíclico condensado se puede seleccionar de anillos saturados, insaturados y aromáticos. Un grupo "cicloalquenilo" es un hidrocarburo cíclico que contiene uno o más dobles enlaces.
El término "carbociclilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo carbociclo.
El término "carbonato" se reconoce en la técnica y se refiere a un grupo -OCO2-R10, en donde R10 representa un grupo hidrocarbilo.
El término "carboxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo representado por la fórmula -CO<2>H.
El término "éster", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -C(O)OR10 en donde R10 representa un grupo hidrocarbilo.
El término "éter", como se usa en la presente, se refiere a un grupo hidrocarbilo unido a través de un oxígeno a otro grupo hidrocarbilo. Por consiguiente, un sustituyente éter de un grupo hidrocarbilo puede ser hidrocarbil-O-. Los éteres pueden ser simétricos o asimétricos. Los ejemplos de éteres incluyen, pero sin limitación, heterociclo-O-heterociclo y aril-O-heterociclo. Los éteres incluyen grupos "alcoxialquilo", que pueden estar representados por la fórmula general alquil-O-alquilo.
Los términos "halo" y "halógeno", como se usan en la presente, significan halógeno e incluyen cloro, fluoro, bromo y yodo.
Los términos "hetaralquilo" y "heteroaralquilo", como se usan en la presente, se refieren a un grupo alquilo sustituido con un grupo hetarilo.
El término "heteroalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a una cadena saturada o insaturada de átomos de carbono y al menos un heteroátomo, en donde no hay dos heteroátomos adyacentes.
Los términos "heteroarilo" y "hetarilo" incluyen estructuras de anillo individual aromáticas sustituidas o no sustituidas, preferentemente anillos de 5 a 7 miembros, más preferentemente anillos de 5 a 6 miembros, cuyas estructuras de anillo incluyen al menos un heteroátomo, preferentemente de uno a cuatro heteroátomos, más preferentemente uno o dos heteroátomos. Los términos "heteroarilo" y "hetarilo" también incluyen sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos adyacentes en los que al menos uno de los anillos es heteroaromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos. Los grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina, y similares.
El término "heteroátomo", como se usa en la presente, significa un átomo de cualquier elemento que no sea carbono o hidrógeno. Los heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno y azufre.
Los términos "heterociclilo", "heterociclo" y "heterocíclico" se refieren a estructuras anulares no aromáticas sustituidas o sin sustituir, preferentemente anillos de 3 a 10 miembros, más preferentemente anillos de 3 a 7 miembros, cuyas estructuras anulares incluyen al menos un heteroátomo, preferentemente de uno a cuatro heteroátomos, más preferentemente uno o dos heteroátomos. Los términos "heterociclilo" y "heterocíclico" también incluyen sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos adyacentes en los que al menos uno de los anillos es heterocíclico, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos. Los grupos heterociclilo incluyen, por ejemplo, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, lactonas, lactamas y similares.
El término "heterociclilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido por un grupo heterociclo.
El término "hidrocarbilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo que está unido a través de un átomo de carbono que no tiene un sustituyente =O u =S, y típicamente tiene al menos un enlace carbonohidrógeno y una cadena principal principalmente de carbono, pero puede incluir opcionalmente heteroátomos. Por lo tanto, grupos como metilo, etoxietilo, 2-piridilo y trifluorometilo se consideran hidrocarbilo para los propósitos de esta solicitud, pero sustituyentes, tales como acetilo (que tiene un sustituyente =O en el carbono de unión) y etoxi (que está unido a través de oxígeno, no carbono) no lo son. Los grupos hidrocarbilo incluyen, pero sin limitación, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclilo, alquilo, alquenilo, alquinilo y combinaciones de los mismos.
El término "hidroxialquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo hidroxi.
El término "inferior" cuando se usa junto con una porción química, tal como, acilo, aciloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi se entiende que incluye grupos donde hay diez o menos átomos no de hidrógeno en el sustituyente, preferentemente seis o menos. Un "alquilo inferior", por ejemplo, se refiere a un grupo alquilo que contiene diez o menos átomos de carbono, preferentemente seis o menos. En la divulgación, los sustituyentes acilo, aciloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi definidos en la presente son respectivamente acilo inferior, aciloxi inferior, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior o alcoxi inferior, ya sea que aparezcan solos o en combinación con otros sustituyentes, tal como en las menciones hidroxialquilo y aralquilo (en cuyo caso, por ejemplo, los átomos dentro del grupo arilo no se cuentan cuando se cuentan los átomos de carbono en el sustituyente alquilo).
Los términos "policiclilo", "policiclo" y "policíclico" se refieren a dos o más anillos (por ejemplo, cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos) en los que dos o más átomos son comunes a dos anillos adyacentes, por ejemplo, los anillos son "anillos fusionados". Cada uno de los anillos del policiclo puede estar sustituido o sin sustituir. En la divulgación, cada anillo del policiclo contiene de 3 a 10 átomos en el anillo, preferentemente de 5 a 7.
El término "sililo" se refiere a una porción de silicio con tres porciones de hidrocarbilo unidas a la misma.
El término "sustituido" se refiere a porciones que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos de la cadena principal. Se entenderá que "sustitución" o "sustituido con" incluye la condición implícita de que dicha sustitución es según la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitución da como resultado un compuesto estable, por ejemplo, que no experimenta espontáneamente una transformación, tal como por transposición, ciclación, eliminación, etc. Como se usa en el presente documento, se contempla que el término "sustituido" incluya todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En un amplio aspecto, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o más y el mismo o diferente para los compuestos orgánicos adecuados. Para propósitos de esta invención, los heteroátomos tal como nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente permisible de compuestos orgánicos descritos en la presente que satisfagan las valencias de los heteroátomos. Los sustituyentes pueden incluir cualquier sustituyente descrito en la presente, por ejemplo, un halógeno, un hidroxilo, un carbonilo (tal como un carboxilo, un alcoxicarbonilo, un formilo o un acilo), un tiocarbonilo (tal como un tioéster, un tioacetato o un tioformiato), un alcoxi, un fosforilo, un fosfato, un fosfonato, un fosfinato, un amino, un amido, una amidina, una imina, un ciano, un nitro, un azido, un sulfhidrilo, un alquiltio, un sulfato, un sulfonato, un sulfamoílo, un sulfonamido, un sulfonilo, un heterociclilo, un aralquilo o una porción aromática o heteroaromática. Los expertos en la técnica entenderán que los sustituyentes pueden estar ellos mismos sustituidos, cuando sea apropiado. A menos que se indique específicamente como "sin sustituir", se entiende que las referencias a restos químicos en el presente documento incluyen variantes sustituidas. Por ejemplo, la referencia a un grupo "arilo" o resto incluye implícitamente las variantes tanto sustituidas como sin sustituir.
El término "sulfato" se reconoce en la técnica y se refiere al grupo -OSO<3>H, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El término "sulfonamida" se reconoce en la técnica y se refiere al grupo representado por las fórmulas generales
en donde R11 y R12 representan independientemente hidrógeno o hidrocarbilo, tal como alquilo, o R11 y R12 tomados junto con el átomo o átomos intermedios completan un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura anular.
El término "sulfóxido" se reconoce en la técnica y se refiere al grupo -S(O)-R10, en donde R10 representa un hidrocarbilo.
El término "sulfonato" se reconoce en la técnica y se refiere al grupo SO<3>H, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El término "sulfona" se reconoce en la técnica y se refiere al grupo -S(O)<2>-R10, en donde R10 representa un hidrocarbilo.
El término "tioalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo tiol.
El término "tioéster", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -C(O)SR10 o -SC(O)R10, en donde R10 representa un hidrocarbilo.
El término "tioéter", como se usa en la presente, es equivalente a un éter, en donde el oxígeno se reemplaza con un azufre.
El término "urea" se reconoce en la técnica y puede representarse mediante la fórmula general
en donde R11 y R12 representan independientemente hidrógeno o un hidrocarbilo, tal como alquilo, o cualquier aparición de R11 tomado junto con R12 y el átomo o átomos intermedios completan un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura anular.
El término "grupo protector" se refiere a un grupo de átomos que, cuando se unen a un grupo funcional reactivo en una molécula, enmascaran, reducen o previenen la reactividad del grupo funcional. Típicamente, un grupo protector puede eliminarse selectivamente según se desee durante el transcurso de una síntesis. Se pueden encontrar ejemplos de grupos protectores en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3a Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vol. 1-8, l971 -1996, John Wiley & Sons, NY. Los grupos protectores de nitrógeno representativos incluyen, pero sin limitación, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo ("CBZ"), ferc-butoxicarbonilo ("Boc"), trimetilsililo ("TMS"), 2-trimetilsililetanosulfonilo ("TES"), tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo ("FMOC"), nitroveratriloxicarbonilo ("NVOC") y similares. Los grupos protectores de hidroxilo representativos incluyen, pero no se limitan a, aquellos donde el grupo hidroxilo se acila (esterifica) o alquila, tal como éteres de bencilo y tritilo, así como éteres de alquilo, éteres de tetrahidropiranilo, éteres de trialquilsililo (por ejemplo, grupos TMS o TIPS), éteres de glicol, tal como derivados de etilenglicol y propilenglicol y éteres de alilo.
En la presente se describen compuestos etiquetados isotópicamente farmacéuticamente aceptables en donde uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que usualmente se encuentra en la naturaleza. Los compuestos se enriquecen en estas sustancias etiquetadas isotópicamente (por ejemplo, compuestos en donde la distribución de isótopos en los compuestos en la composición difiere de una distribución natural o típica de isótopos).
Los ejemplos de isótopos adecuados para inclusión en los compuestos incluyen isótopos de hidrógeno, tal como 2H y 3H de carbono, tal como 11C, 13C y 14C, cloro, tal como 36Cl, flúor, tal como 18F, yodo, tal como 123I y 125I, nitrógeno, tal como 13N y 15N, oxígeno, tal como 15O, 17O y 18O, fósforo, tal como 32P, y azufre, tal como 35S.
Ciertos compuestos etiquetados isotópicamente como se divulga en la presente, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios de detección listos.
La sustitución con isótopos más pesados tal como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semivida in vivo incrementada o requisitos de dosis reducidos y por lo tanto, se puede preferir en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos emisores de positrones, tal como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación de receptor de sustrato.
Los compuestos pueden ser racémicos. Los compuestos se pueden enriquecer en un enantiómero. Por ejemplo, un compuesto puede tener más de aproximadamente 30 % ee, aproximadamente 40 % ee, aproximadamente 50 % ee, aproximadamente 60 % ee, aproximadamente 70 % ee, aproximadamente 80 % ee, aproximadamente 90 % ee, o incluso aproximadamente 95 % o más ee. Los compuestos pueden tener más de un estereocentro. Los compuestos se pueden enriquecer en uno o más diastereómeros. Por ejemplo, un compuesto puede tener más de aproximadamente 30 % de, aproximadamente 40 % de, aproximadamente 50 % de, aproximadamente 60 % de, aproximadamente 70 % de, aproximadamente 80 % de, aproximadamente 90 % de, o incluso aproximadamente 95 % o más de.
La preparación terapéutica se puede enriquecer para proporcionar predominantemente un enantiómero de un compuesto (por ejemplo, de la fórmula (I)). Una mezcla enantioméricamente enriquecida puede comprender, por ejemplo, al menos aproximadamente 60 por ciento en mol de un enantiómero, o más preferentemente al menos aproximadamente 75, aproximadamente 90, aproximadamente 95 o incluso aproximadamente 99 por ciento en mol. El compuesto enriquecido en un enantiómero está sustancialmente libre del otro enantiómero, en donde sustancialmente libre significa que la sustancia en cuestión conforma menos de aproximadamente 10 %, o menos de aproximadamente 5 %, o menos de aproximadamente 4 %, o menos de aproximadamente 3 %, o menos de aproximadamente 2 %, o menos de aproximadamente 1 % en comparación con la cantidad del otro enantiómero, por ejemplo, en la composición o mezcla de compuestos. Por ejemplo, si una composición o mezcla de compuestos contiene aproximadamente 98 gramos de un primer enantiómero y aproximadamente 2 gramos de un segundo enantiómero, se diría que contiene aproximadamente 98 por ciento en mol del primer enantiómero y solo aproximadamente 2 % del segundo enantiómero.
La preparación terapéutica se puede enriquecer para proporcionar predominantemente un diastereómero de un compuesto (por ejemplo, de la fórmula (I)). Una mezcla enriquecida diastereoméricamente puede comprender, por ejemplo, al menos aproximadamente 60 por ciento en mol de un diastereómero, o más preferentemente al menos aproximadamente 75, aproximadamente 90, aproximadamente 95 o incluso aproximadamente 99 por ciento en mol.
El término "sujeto" al que se contempla la administración incluye, pero no se limita a, humanos (es decir, un hombre o mujer de cualquier grupo de edad, por ejemplo, un sujeto pediátrico (por ejemplo, bebé, niño, adolescente) o sujeto adulto (por ejemplo, adulto joven, adulto de mediana edad o adulto mayor)) y/u otros primates (por ejemplo, monos cynomolgus, monos rhesus); mamíferos, que incluyen mamíferos comercialmente relevantes tal como ganado, cerdos, caballos, ovejas, cabras, gatos y/o perros; y/o aves, que incluyen aves comercialmente relevantes tal como pollos, patos, gansos, codornices y/o pavos. Los sujetos preferidos son humanos.
Como se usa en la presente, un agente terapéutico que "previene" un trastorno o condición e refiere a un compuesto que, en una muestra estadística, reduce la aparición del trastorno o condición en la muestra tratada con respecto a una muestra de control no tratada, o retrasa el inicio o reduce la severidad de uno o más síntomas del trastorno o condición con respecto a la muestra de control no tratada.
El término "tratar" incluye tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. El término tratamiento "profiláctico o terapéutico" se reconoce en la técnica e incluye la administración al sujeto de una o más de las composiciones divulgadas. Si se administra antes de la manifestación clínica de la condición no deseada (por ejemplo, enfermedad u otro estado no deseado del sujeto), entonces el tratamiento es profiláctico (es decir, protege al sujeto contra el desarrollo de la condición no deseada), en tanto que si se administra después de la manifestación de la condición no deseada, el tratamiento es terapéutico, (es decir, se pretende disminuir, mejorar o estabilizar la condición no deseada existente o los efectos secundarios de la misma).
El término "profármaco" se propone que abarque compuestos que, bajo condiciones fisiológicas, se convierten en los agentes terapéuticamente activos. Un método común para elaborar un profármaco es incluir una o más porciones seleccionadas que se hidrolizan bajo condiciones fisiológicas para revelar la molécula deseada. El profármaco se convierte por una actividad enzimática del sujeto. Por ejemplo, los ésteres o carbonatos (por ejemplo, ésteres o carbonatos de alcoholes o ácidos carboxílicos) son profármacos preferidos. Algunos o todos los compuestos de la fórmula (I) en una formulación representada anteriormente se pueden reemplazar con el profármaco adecuado correspondiente, por ejemplo, en donde un hidroxilo en el compuesto de origen se presenta como un éster o un carbonato o ácido carboxílico.
Una "cantidad efectiva", como se usa en la presente, se refiere a una cantidad que es suficiente para lograr un efecto biológico deseado. Una "cantidad terapéuticamente efectiva", como se usa en la presente, se refiere a una cantidad que es suficiente para lograr un efecto terapéutico deseado. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva puede referirse a una cantidad que es suficiente para mejorar al menos un signo o síntoma de cáncer.
Una "respuesta" a un método de tratamiento puede incluir una disminución o mejora de los síntomas negativos, una disminución en la progresión de una enfermedad o síntomas de la misma, un incremento en los síntomas beneficiosos o resultados clínicos, una disminución de los efectos secundarios, estabilización de la enfermedad, remedio parcial o completo de la enfermedad, entre otros.
Métodos de uso
Las referencias a métodos de tratamiento en los párrafos posteriores de esta descripción se van a interpretar como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para usarse en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal de terapia o para diagnóstico.
El gen PCSK9 se identificó usando técnicas de mapeo genético en ADN de sujetos con hipercolesterolemia autosómica dominante (Abifadel, et al. Nat. Genet. 200334: 154-6). La proteína codificada es una serina proteasa que se expresa principalmente en el hígado, intestino, riñón y sistema nervioso. Sin querer limitarse a ninguna teoría en particular, los estudios sobre mutaciones en el gen indicaron que su papel putativo era reducir los receptores de LDL en la superficie celular independientemente de su actividad catalítica. (Abifadel, et al. Expert Opin. Ther. Pat. 2010 20:1547-71). La unión de PCSK9 a los receptores da por resultado su degradación lisosómica. Esta degradación mejorada da por resultado incrementos en la cantidad de lipoproteína de baja densidad LDL (LDL-c) circulante. PCSK9 se aumenta de forma regulada por estatinas, SREBP-1a y SREBP-2, agonista de LXR e insulina, pero se disminuye de forma regulada por colesterol en la dieta, glucagón, etinilestradiol, ácido quenodesoxicólico y el receptor X famesoide activado por ácido biliar (FXR) (Maxwell, et al. J. Lipid Res.
2003 44:2109-19; Persson et al. Endocrinology 2009 150:1140-6; Langhi et al. FEBS Lett. 2008 582:949-55). Puesto que un nivel elevado de PCSK9 disminuye la abundancia de receptores de LDL en la superficie celular, las dosis crecientes de estatinas no logran resultados proporcionales de reducción del colesterol LDL. Por lo tanto, en la presente se divulgan métodos para tratar una amplia gama de enfermedades y condiciones cardiovasculares que se benefician de la inhibición de PCSK9, reduciendo de este modo LDL-c.
En la divulgación, el método para inhibir PCSK9 se presenta en un sujeto en necesidad de lo mismo, tratando de este modo una enfermedad o trastorno mediado por PCSK9.
Además, en la presente se divulgan métodos para tratar o prevenir una enfermedad o un trastorno mediado por PCSK9 que comprenden administrar un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En la presente se divulgan métodos para tratar una enfermedad o un trastorno mediado por PCSK9 que comprenden administrar un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En la presente se divulgan métodos para prevenir una enfermedad o un trastorno mediado por PCSK9 que comprenden administrar un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La prevención de eventos cardiovasculares a través de la inhibición de PCSK9 se ha descrito, por ejemplo, en Robinson et al., Artherosclerosis 2015243:593-597.
Las enfermedades y condiciones cardiovasculares de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hipoalfalipoproteinemia, síndrome metabólico, complicaciones diabéticas, aterosclerosis, accidente cerebrovascular, dimensia vascular, enfermedad renal crónica, enfermedad cardíaca coronaria, enfermedad de la arteria coronaria, retinopatía, inflamación, trombosis, enfermedad vascular periférica o insuficiencia cardíaca congestiva.
En ciertas modalidades, las enfermedades y condiciones cardiovasculares de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, dislipoproteinemia, aterosclerosis, esteatosis hepática, síndrome metabólico y enfermedad de la arteria coronaria. En ciertas modalidades, la enfermedad es hipercolesterolemia, tal como hipercolesterolemia familiar o hipercolesterolemia autosómica dominante. En ciertas modalidades, la enfermedad es hiperlipidemia. En ciertas modalidades, la enfermedad es enfermedad de la arteria coronaria.
En ciertas modalidades, los métodos de tratamiento divulgados pueden disminuir los altos niveles de colesterol sérico circulante, tal como colesterol LDL y colesterol VLDL. Además, los métodos divulgados son útiles para disminuir los triglicéridos séricos circulantes, lipoproteína A sérica circulante, LDL sérica circulante y lipoproteínas aterogénicas. En ciertas modalidades, las enfermedades o condiciones tratadas con los compuestos y composiciones descritos incluyen aterosclerosis y formación de placa aterosclerótica. Los sujetos que tienen una mutación de ganancia de función en el gen PCSK9 también se benefician con el tratamiento con los compuestos y composiciones divulgados que contrarrestan la mutación a través de su inhibición de PCSK9.
La inhibición de PCSK9 también ha mostrado un beneficio terapéutico en el tratamiento de la sepsis en un sujeto. El choque séptico es una complicación frecuentemente fatal de una infección microbiana severa (sepsis) que desencadena una respuesta inflamatoria sistémica incontrolada y la posterior insuficiencia orgánica. La sepsis se origina en las paredes celulares microbianas que contienen porciones lipídicas patógenas tal como lipopolisacáridos (LPS; bacterias gramnegativas). Los LPS son ligandos potentes para receptores inmunitarios innatos de mamíferos [receptores tipo Toll (TLR)] y por lo tanto, ocupan un lugar destacado en la respuesta inflamatoria séptica (choque séptico o sepsis). PCSK9 reduce la captación de LPS por los receptores de LDL del hígado, de modo que el LPS libre sobreestimula la respuesta inmune del cuerpo al patógeno que conduce a la sepsis. La inhibición de PCSK9 es beneficiosa para retener los receptores de LDL hepáticos para efectuar la depuración y desintoxicación sistémica de patógenos en respuesta a la sepsis (ver, por ejemplo, Walley et al Sci. Translat. Med. 20146:1-10).
En la presente se divulgan métodos para tratar la sepsis o choque séptico que comprenden administrar un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los métodos de tratamiento divulgados son útiles para incrementar la captación de LPS. La divulgación proporciona un método para disminuir la respuesta inflamatoria inducida por sepsis o choque séptico.
Tratamientos de combinación
Los compuestos y composiciones divulgados se pueden administrar conjuntamente con otros agentes terapéuticos, tal como otros agentes adecuados para el tratamiento de altos niveles de LDL y triglicéridos. En ciertas modalidades, administrar conjuntamente uno o más agentes terapéuticos adicionales con un compuesto de la invención proporciona un efecto sinérgico. En ciertas modalidades, administrar conjuntamente uno o más agentes terapéuticos adicionales proporciona un efecto aditivo.
En la divulgación, el método para tratar una enfermedad o un trastorno mediado por PCSK9 comprende administrar un inhibidor de PCSK9 junto con uno o más agentes terapéuticos diferentes. En la divulgación, el inhibidor de PCSK9 es un compuesto de la fórmula (I). Otros agentes terapéuticos pueden incluir anticuerpos monoclonales tal como alirocumab, evolocumab, bococizumab, RG7652, LY3015014 y mAb316P Otros ejemplos de anticuerpos incluyen aquellos descritos en WO/2015/140079, WO/2015/142668, WO/2015/123423, WO/2015/073494, WO/2015/054619, WO/2014/197752, WO/2014/194111, WO/2014/194168, WO/2014/028354, WO/2013/039969, WO/2013/016648, WO/2012/101251, WO/2012/101253, WO/2012/101252, WO/2014/209384, WO/2014/150983, WO/2014/144080, WO/2013/166448, WO/2012/154999, WO/2013/008185, WO/2015/200438, WO/2014/107739, WO/2013/188855, WO/2013/169886, WO/2013/148284, WO/2013/091103, WO/2013/039958, WO/2012/177741, WO/2012/168491, WO/2012/170607, WO/2012/109530, WO/2012/088313, WO/2012/054438, WO/2011/072263, WO/2011/053759, WO/2011/053783 y WO/2011/037791. Otros agentes terapéuticos que se pueden usar en combinación con los compuestos y composiciones divulgados incluyen alcaloides y flavonoides vegetales conocidos por su actividad reductora del colesterol, tal como berberina y quercetina. En la divulgación, las moléculas pequeñas que reducen el colesterol, tal como ezetimbe y policosanol, se pueden administrar como agentes terapéuticos adicionales. En la divulgación, los polipéptidos tal como BMS-962476 y las proteínas de dominio de andamio basado en fibronectina se pueden administrar en combinación con los compuestos y composiciones divulgados. Compuestos de ejemplo adicionales incluyen aquellos descritos en WO/2014/150326, WO/2014/150395, WO/2014/139008, WO/2014/140210, WO/2014/127316, WO/2014/005224, WO/2013/177536, WO/2011/152508, WO/2011/130354, WO/2011/006000 y WO/2015/077154.
En ciertas modalidades, los agentes terapéuticos adicionales pueden ser estatinas, tal como atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina. En otras modalidades, los compuestos divulgados se pueden administrar conjuntamente con una HMG-CoA reductasa.
Cualquier inhibidor de la HMG-CoA reductasa se puede usar en el aspecto de combinación de la presente invención. La conversión de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) en mevalonato es un paso temprano y limitante en la vía biosintética del colesterol. Este paso se cataliza por la enzima HMG-CoA reductasa. Las estatinas inhiben que la HMG-CoA reductasa catalice esta conversión.
El término inhibidor de la HMG-CoA reductasa se refiere a compuestos que inhiben la bioconversión de la hidroximetilglutaril-coenzima A en ácido mevalónico catalizada por la enzima HMG-CoA reductasa. Esta inhibición se determina fácilmente por aquellos expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándar (por ejemplo, Meth. Enzymol. 1981; 71:455-509 y referencias citadas en el mismo). Más adelante se describen y se hace referencia a una variedad de estos compuestos, sin embargo, los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de HMG-CoA reductasa. La patente de Estados Unidos No. 4,231,938 divulgación ciertos compuestos aislados después del cultivo de un microorganismo que pertenece al género Aspergillus, tal como lovastatina. También, la patente de Estados Unidos No. 4,444,784 divulga derivados sintéticos de los compuestos mencionados anteriormente, tal como simvastatina. También, la patente de Estados Unidos No. 4,739,073 divulga ciertos indoles sustituidos, tal como fluvastatina. También, la patente de Estados Unidos No. 4,346,227 divulga derivados de ML-236B, tal como pravastatina. Además, EP-491226A divulga ciertos ácidos piridildihidroxiheptenoicos, tal como cerivastatina. Además, la patente de Estados Unidos No. 5,273,995 divulga ciertas 6-[2-(pirrol-1-il sustituido)alquil]piran-2-onas tal como atorvastatina y cualquier forma farmacéuticamente aceptable de la misma (es decir, LIPITOR®). Los inhibidores adicionales de HMG-CoA reductasa incluyen rosuvastatina y pitavastatina.
La atorvastatina cálcica (es decir, atorvastatina hemicálcica), divulgada en la patente de Estados Unidos No.
5,273,995, se vende actualmente como Lipitor®.
Las estatinas también incluyen compuestos tal como rosuvastatina divulgada en U.S. RE37,314 E, pitivastatina divulgada en EP 304063 B1 y US 5,011,930, simvastatina, divulgada en U.S. 4,444,784, pravastatina, divulgada en U.S. 4,346,227; cerivastatina, divulgada en U.S. 5,502,199,; mevastatina, divulgada en U.S. 3,983,140; velostatina, divulgada en U.S. 4,448,784 y U.S. 4,450,171; fluvastatina, divulgada en U.S. 4,739,073; compactina, divulgada en U.S. 4,804,770; lovastatina, divulgada en U.S. 4,231,938; dalvastatina, divulgada en la publicación de solicitud de patente europea No. 738510 A2; fluindostatina, divulgada en la publicación de solicitud de patente europea No. 363934 A1; y dihidrocompactina, divulgada en U.S. 4,450,171.
Cualquier inhibidor de HMG-CoA sintasa se puede usar en el aspecto de combinación de la presente invención. El término inhibidor de HMG-CoA sintasa se refiere a compuestos que inhiben la biosíntesis de la hidroximetilglutarilcoenzima A a partir de la acetil-coenzima A y la acetoacetil-coenzima A, catalizada por la enzima HMG-CoA sintasa. Esta inhibición se determina fácilmente por aquellos expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándar (Meth Enzymol. 1975; 35:155-160: Meth. Enzymol. 1985; 110:19-26 y referencias citadas en el mismo). Más adelante se describen y se hace referencia a una variedad de estos compuestos, sin embargo, los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de HMG-CoA sintasa. La patente de Estados Unidos No. 5,120,729 divulga ciertos derivados de beta-lactama. La patente de Estados Unidos No. 5,064,856 divulga ciertos derivados de espirolactona preparados al cultivar un microorganismo (MF5253). La patente de Estados Unidos No. 4,847,271 divulga ciertos compuestos de oxetano tal como derivados del ácido 11-(3-hidroximetil-4-oxo-2-oxetail)-3,5,7-trimetil-2,4-undeca-dienoico.
Cualquier compuesto que disminuya la expresión del gen de HMG-CoA reductasa se puede usar en el aspecto de combinación de esta invención. Estos agentes pueden ser inhibidores de la transcripción de HMG-CoA reductasa que bloquean la transcripción del ADN o inhibidores de la traducción que evitan o disminuyen la traducción del ARNm que codifica para HMG-CoA reductasa en proteínas. Estos compuestos pueden afectar la transcripción o traducción directamente, o se pueden biotransformar en compuestos que tienen las actividades mencionadas anteriormente por una o más enzimas en la cascada biosintética de colesterol o pueden conducir a la acumulación de un metabolito de isopreno que tiene las actividades mencionadas anteriormente. Estos compuestos pueden provocar este efecto al disminuir los niveles de SREBP (proteína de unión al elemento regulador de esterol) al inhibir la actividad de la proteasa del sitio 1 (SI P) o agonizar el receptor de oxisterol o antagonizar SCAP Esta regulación se determina fácilmente por aquellos expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándar (Meth. Enzymol. 1985; 110:9-19). Más adelante se describen y se hace referencia a varios compuestos, sin embargo, aquellos expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de la expresión del gen de HMG-CoA reductasa. La patente de Estados Unidos No. 5,041,432 divulga ciertos derivados de Ianosterol 15-sustituidos.
Otros esteroles oxigenados que suprimen la síntesis de HMG-CoA reductasa se analizan por E.l. Mercer (Prog.Lip. Res. 1993;32:357-416).
Cualquier compuesto que tenga actividad como inhibidor de CETP puede servir como el segundo compuesto en el aspecto de terapia de combinación de la presente invención. El término inhibidor de CETP se refiere a compuestos que inhiben el transporte mediado por la proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP) de diferentes ésteres de colesterilo y triglicéridos de HDL a LDL y VLDL. Esta actividad de inhibición de CETP se determina fácilmente por aquellos expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándar (por ejemplo, patente de Estados Unidos n.° 6.140.343). Los expertos en la técnica conocerán una variedad de inhibidores de CETP, por ejemplo, aquellos divulgados en la patente de Estados Unidos número 6,140,343 comúnmente asignada y la patente de Estados Unidos número 6,197,786 comúnmente asignada. Los inhibidores de CETP también se describen en la patente de Estados Unidos No. 6,723,752, que incluye varios inhibidores de CETP que incluyen (2R)-3-{[3-(4-Cloro-3-etil-fenoxi)-fenil]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-fenil]-metil]-amino}-1,1,1-trifluoro-2-propanol. Además, los inhibidores de CETP incluidos en la presente también se describen en la solicitud de patente de Estados Unidos número 10/807838 presentada el 23 de marzo de 2004. La patente de Estados Unidos número 5,512,548 divulga ciertos derivados polipeptídicos que tienen actividad como inhibidores de CETP, en tanto que ciertos derivados de rosenonolactona inhibidores de CETP y análogos que contienen fosfato de éster de colesterilo se divulgan en J. Antibiot, 49(8) 815-816 (1996), y Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996), respectivamente.
Cualquier modulador de PPAR se puede usar en combinación. El término modulador de PPAR se refiere a compuestos que modulan la actividad del receptor de activador de proliferador de peroxisomas (PPAR) en mamíferos, particularmente en humanos. Esta modulación se determina fácilmente por aquellos expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándar conocidos en la literatura. Se cree que estos compuestos, al modular el receptor PPAR, regulan la transcripción de genes clave implicados en el metabolismo de lípidos y glucosa, tal como aquellos de la oxidación de ácidos grasos y también aquellos implicados en el ensamble de lipoproteínas de alta densidad (HDL) (por ejemplo, la transcripción del gen de la apolipoproteína Al), reduciendo en consecuencia la grasa corporal total e incrementando el colesterol HDL. En virtud de su actividad, estos compuestos también reducen los niveles plasmáticos de triglicéridos, colesterol VLDL, colesterol LDL y sus componentes asociados, tal como apolipoproteína B en mamíferos, particularmente en humanos, así como el incremento del colesterol HDL y apolipoproteína Al. Por lo tanto, estos compuestos son útiles para el tratamiento y corrección de las diferentes dislipidemias que se observa que se asocian con el desarrollo y la incidencia de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares, incluidas la hipoalfalipoproteinemia e hipertrigliceridemia. Más adelante se describen y se hace referencia a una variedad de estos compuestos, sin embargo, aquellos expertos en la técnica conocerán otros. Las publicaciones internacionales No. WO 02/064549 y 02/064130 y la solicitud de patente de Estados Unidos 10/720942, presentada el 24 de noviembre de 2003 y la solicitud de patente de Estados Unidos 60/552114 presentada el 10 de marzo de 2004 divulgan ciertos compuestos que son activadores de PPARa.
Cualquier otro modulador de PPAR se puede usar en la combinación. En particular, los moduladores de PPARp y/o PPARy pueden ser útiles en combinación. Un ejemplo de inhibidor de PPAR se describe en US2003/0225158 como ácido {5-metoxi-2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-benciloxi)-bencilsulfanil]-fenoxi}-acético.
Cualquier inhibidor de secreción de MTP/Apo B (proteína de transferencia de triglicéridos microsomales y/o apolipoproteína B) se puede usar en el aspecto de combinación de esta invención. El término inhibidor de la secreción de MTP/Apo B se refiere a compuestos que inhiben la secreción de triglicéridos, éster de colesterilo y fosfolípidos. Esta inhibición se determina fácilmente por aquellos expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándar (por ejemplo, Wetterau, J. R. 1992; Science 258:999). Aquellos expertos en la técnica conocerán una variedad de inhibidores de secreción de MTP/Apo B, que incluyen implitapida (Bayer) y compuestos adicionales tal como aquellos divulgados en WO 96/40640 y WO 98/23593, (dos publicaciones de ejemplo).
Cualquier inhibidor de escualeno sintetasa se puede usar en el aspecto de combinación de esta invención. El término inhibidor de la escualeno sintetasa se refiere a compuestos que inhiben la condensación de 2 moléculas de farnesilpirofosfato para formar escualeno, catalizada por la enzima escualeno sintetasa. Esta inhibición se determina fácilmente por aquellos expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándar (Meth. Enzymol. 1969; 15: 393-454 y Meth. Enzymol. 1985; 110:359-373 y referencias contenidas en el mismo). Más adelante se describen y se hace referencia a una variedad de estos compuestos, sin embargo, los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de escualeno sintetasa. La patente de Estados Unidos No. 5,026,554 divulga productos de fermentación del microorganismo MF5465 (ATCC 74011) que incluyen ácido zaragozico. Se ha compilado un resumen de otros inhibidores de escualeno sintetasa patentados (Curr. Op. Then Patents (1993) 861 4).
Cualquier inhibidor de escualeno epoxidasa se puede usar en el aspecto de combinación de la presente invención. El término inhibidor de la escualeno epoxidasa se refiere a compuestos que inhiben la bioconversión del escualeno y oxígeno molecular en escualeno-2,3-epóxido, catalizada por la enzima escualeno epoxidasa. Esta inhibición se determina fácilmente por aquellos expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándar (Biochim. Biophys. Acta 1984; 794:466-471). Más adelante se describen y se hace referencia a una variedad de estos compuestos, sin embargo, los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de escualeno epoxidasa. La patente de Estados Unidos 5,011,859 y 5,064,864 divulgación ciertos análogos fluorados del escualeno. La publicación EP 395,768 A divulga ciertos derivados de alilamina sustituidos. La publicación PCT WO 9312069 A divulga ciertos derivados de aminoalcohol. La patente de Estados Unidos No. 5,051,534 divulga ciertos derivados de ciclopropiloxi-escualeno.
Cualquier inhibidor de escualeno ciclasa se puede usar como el segundo componente en el aspecto de combinación de esta invención. El término inhibidor de escualeno ciclasa se refiere a compuestos que inhiben la bioconversión del escualeno-2,3-epóxido en lanosterol, catalizada por la enzima escualeno ciclasa. Esta inhibición se determina fácilmente por aquellos expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándar (FEBS Lett. 1989; 244:347-350). Además, los compuestos descritos y a los que se hace referencia más adelante son inhibidores de escualeno ciclasa, sin embargo, aquellos expertos en la técnica también conocerán otros inhibidores de escualeno ciclasa. La publicación de Pd WO9410150 divulga ciertos derivados de 1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidro-5,5,8(beta)-trimetil-6-isoquinolinamina, tal como N-trifluoroacetil-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidro-2-alil-5,5,8(beta)-trimetil-6(beta)-isoquinolinamina. La publicación de patente francesa 2697250 divulga ciertos derivados de etanol beta, betadimetil-4-piperidina tal como 1-(1,5,9-trimetildecil)-beta, beta-dimetil-4-piperidinetanol
Cualquier inhibidor de escualeno epoxidasa/escualeno ciclasa combinado se puede usar como el segundo componente en el aspecto de combinación de esta invención. El término inhibidor combinado de escualeno epoxidasa/escualeno ciclasa se refiere a compuestos que inhiben la bioconversión del escualeno en lanosterol mediante un compuesto intermedio de escualeno-2,3-epóxido. En algunos ensayos no es posible distinguir entre inhibidores de escualeno epoxidasa e inhibidores de escualeno ciclasa; sin embargo, estos ensayos se reconocen por aquellos expertos en la técnica. Por lo tanto, la inhibición por inhibidores combinados de escualeno epoxidasa/escualeno ciclasa se determina fácilmente por aquellos expertos en la técnica de acuerdo con los ensayos estándar mencionados anteriormente para inhibidores de escualeno ciclasa o escualeno epoxidasa. Más adelante se describen y se hace referencia a una variedad de estos compuestos, sin embargo, los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de escualeno epoxidasa/escualeno ciclasa. La patente de Estados Unidos 5,084,461 y 5,278,171 divulgan ciertos derivados de azadecalina. La publicación EP 468,434 divulga ciertos derivados de piperidil éter y tioéter tal como 2-(1-piperidil)pentil isopentil sulfóxido y 2-(1-piperidil)etil etil sulfuro. La publicación PCT WO 9401404 divulga ciertas acil-piperidinas tal como 1-(1-oxopentil-5-feniltio)-4-(2-hidroxi-1-metil)-etil)piperidina. La patente de Estados Unidos No. 5,102,915 divulga ciertos derivados de ciclopropiloxiescualeno.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en combinación con compuestos que se presentan de manera natural que actúan para disminuir los niveles de colesterol en plasma. Estos compuestos que se presentan de manera natural se llaman comúnmente nutracéuticos e incluyen, por ejemplo, extracto de ajo y niacina. Una forma de liberación lenta de niacina está disponible y se conoce como Niaspan. La niacina también se puede combinar con otros agentes terapéuticos como la lovastatina u otro inhibidor de HMG-CoA reductasa. Esta terapia de combinación con lovastatina se conoce como ADVICOR™ (Kos Pharmaceuticals Inc.).
Cualquier inhibidor de absorción de colesterol se puede usar como un compuesto adicional en el aspecto de combinación de la presente invención. El término inhibición de absorción de colesterol se refiere a la capacidad de un compuesto para evitar que el colesterol contenido dentro del lumen del intestino entre en las células intestinales y/o pase desde dentro de las células intestinales al sistema linfático y/o al torrente sanguíneo. Esta actividad de inhibición de la absorción de colesterol se determina fácilmente por aquellos expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándar (por ejemplo, J. Lipid Res. (1993) 34: 377-395). Los inhibidores de absorción de colesterol se conocen por aquellos expertos en la técnica y se describen, por ejemplo, en PCT WO 94/00480. Un ejemplo de un inhibidor de la absorción de colesterol es ZETIA™ (ezetimiba) (Schering-Plough/Merck).
Cualquier inhibidor de ACAT se puede usar en el aspecto de terapia de combinación de la presente invención. El término inhibidor de ACAT se refiere a compuestos que inhiben la esterificación intracelular del colesterol dietético por la enzima acil CoA: colesterol acil transferasa. Esta inhibición se puede determinar fácilmente por un experto en la técnica de acuerdo con ensayos estándar, tal como el método de Heider et al. descrito en Journal of Lipid Research., 24:1127 (1983). Aquellos expertos en la técnica conocen una variedad de estos compuestos, por ejemplo, la patente de Estados Unidos No. 5,510,379 divulga ciertos carboxisulfonatos, en tanto que WO 96/26948 y WO 96/10559 divulgan derivados de urea que tienen actividad inhibidora de ACAT. Los ejemplos de inhibidores de ACAT incluyen compuestos tal como Avasimibe (Pfizer), CS-505 (Sankyo) y Eflucimibe (Eli Lilly y Pierre Fabre).
Un inhibidor de lipasa se puede usar en la terapia de combinación. Un inhibidor de lipasa es un compuesto que inhibe la escisión metabólica de triglicéridos dietéticos o fosfolípidos plasmáticos en ácidos grasos libres y los glicéridos correspondientes (por ejemplo, EL, HL, etc.). Bajo condiciones fisiológicas normales, la lipólisis se presenta mediante un proceso de dos pasos que implica la acilación de a porción de serina activada de la enzima lipasa. Esto conduce a la producción de un compuesto intermedio hemiacetal de ácido graso-lipasa, que entonces se escinde para liberar un diglicérido. Después de una desacilación adicional, el compuesto intermedio de lipasaácido graso se escinde, dando por resultado lipasa libre, un glicérido y ácido graso. En el intestino, los ácidos grasos libres y monoglicéridos resultantes se incorporan a las micelas de ácidos biliares-fosfolípidos, que posteriormente se absorben a nivel del borde en cepillo del intestino delgado. Las micelas eventualmente ingresan a la circulación periférica como quilomicrones. Esta actividad de inhibición de lipasa se determina fácilmente por aquellos expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándar (por ejemplo, Methods Enzymol. 286: 190-231).
La lipasa pancreática media la escisión metabólica de los ácidos grasos de los triglicéridos en las posiciones de 1 y 3 carbonos. El sitio principal del metabolismo de las grasas ingeridas está en el duodeno y el yeyuno proximal por la lipasa pancreática, que usualmente se secreta en gran exceso de las cantidades necesarias para la descomposición de las grasas en el intestino delgado superior. Debido a que la lipasa pancreática es la enzima principal requerida para la absorción de triglicéridos en la dieta, los inhibidores tienen utilidad en el tratamiento de la obesidad y otras condiciones relacionadas. Esta actividad de inhibición de lipasa pancreática se determina fácilmente por aquellos expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándar (por ejemplo, Methods Enzymol.
286: 190-231).
La lipasa gástrica es una lipasa inmunológicamente distinta que es responsable de aproximadamente 10 a 40 % de la digestión de las grasas de la dieta. La lipasa gástrica se secreta en respuesta a la estimulación mecánica, la ingestión de alimentos, la presencia de una comida grasa o por agentes simpáticos. La lipólisis gástrica de las grasas ingeridas es de importancia fisiológica en la provisión de ácidos grasos necesarios para desencadenar la actividad de lipasa pancreática en el intestino y también es importante para la absorción de grasas en una variedad de condiciones fisiológicas y patológicas asociadas con la insuficiencia pancreática. Ver, por ejemplo, C.K. Abrams, et al., Gastroenterology, 92,125 (1987). Esta actividad de inhibición de lipasa gástrica se determina fácilmente por aquellos expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándar (por ejemplo, Methods Enzymol. 286: 190-231).
Un experto en la técnica conoce una variedad de inhibidores de lipasa gástrica y/o pancreática. Los inhibidores de lipasa preferidos se seleccionan de lipstatina, tetrahidrolipstatina (orlistat), valilactona, esterastina, ebelactona A y ebelactona B. El compuesto tetrahidrolipstatina es especialmente preferido. El inhibidor de lipasa, N-3-trifluorometilfenil-N'-3-cloro-4'-trifluorometilfenilurea, y los diferentes derivados de urea relacionados con el mismo, se divulgan en la patente de Estados Unidos No. 4,405,644. El inhibidor de lipasa, esteracina, se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,189,438 y 4,242,453. El inhibidor de lipasa, ciclo-0,0'-[(1,6-hexanodiil)-bis-(iminocarbonil)]dioxima, y las diferentes bis(iminocarbonil)dioximas relacionadas con el mismo se pueden preparar como se describe en Petersen et al., Liebig's Annalen, 562, 205-229 (1949).
Más adelante se describen una variedad de inhibidores de lipasa pancreática. Los inhibidores de lipasa pancreática lipstatina, lactona de ácido (2S, 3S, 5S, 7Z, 10Z)-5-[(S)-2-formamido-4-metil-valeriloxi]-2-hexil-3-hidroxi-7,10-hexadecanoico, y tetrahidrolipstatina (orlistat), lactona de ácido (2S, 3S, 5S)-5-[(S)-2-formamido-4-metil-valeriloxi]-2-hexil-3-hidroxi-hexadecanoico 1,3, y los derivados de N-formilleucina diversamente sustituidos y estereoisómeros de los mismos, se divulgan en la patente de Estados Unidos No. 4,598,089. Por ejemplo, la tetrahidrolipstatina se prepara como se describe en, por ejemplo, patente de Estados Unidos No. 5,274,143; 5,420,305; 5,540,917; y 5,643,874. El inhibidor de lipasa pancreática, FL-386, 1-[4-(2-metilpropil)ciclohexil]-2-[(fenilsulfonil)oxi]-etanona, y los derivados de sulfonato diversamente sustituidos relacionados con el mismo, se divulgan en la patente de Estados Unidos No. 4,452,813. El inhibidor de lipasa pancreática, WAY-121898, 4-fenoxifenil-4-metilpiperidin-1 -il-carboxilato, y los diferentes ésteres de carbamato y sales farmacéuticamente aceptables relacionadas con los mismos, se divulgan en la patente de Estados Unidos No. 5,512,565; 5,391,571 y 5,602,151. El inhibidor de lipasa pancreática, valilactona, y un proceso para la preparación del mismo por el cultivo microbiano de la cepa de Actinomycetes MG147-CF2, se divulgan en Kitahara, et al., J. Antibiotics, 40 (11), 1647 1650 (1987). Los inhibidores de lipasa pancreática, ebelactona A y ebelactona B, y un proceso para la preparación de los mismos por el cultivo microbiano de la cepa de Actinomycetes MG7-G1, se divulgan en Umezawa, et al., J. Antibiotics, 33, 1594-1596 (1980). El uso de ebelactonas A y B en la supresión de la formación de monoglicéridos se divulga en el documento japonés Kokai 08-143457, publicado el 4 de junio de 1996.
Otros compuestos que se comercializan para la hiperlipidemia, incluida la hipercolesterolemia y que se proponen para ayudar a prevenir o tratar la aterosclerosis incluyen secuestrantes de ácidos biliares, tal como Welchol®, Colestid ®, LoCholest® y Questran®; y derivados del ácido fíbrico, tal como Atromid®, Lopid® y Tricor®.
Dada la asociación entre diabetes y aterosclerosis (por ejemplo, síndrome metabólico), los compuestos de fórmula I se pueden administrar con compuestos antidiabéticos. La diabetes se puede tratar al administrar a un paciente que tiene diabetes (especialmente tipo II), resistencia a la insulina, tolerancia alterada a la glucosa, síndrome metabólico o similares, o cualquiera de las complicaciones diabéticas tal como neuropatía, nefropatía, retinopatía o cataratas, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto combinado con otros agentes (por ejemplo, insulina) que se puede usar para tratar la diabetes. Esto incluye las clases de agentes antidiabéticos (y agentes específicos) descritos en la presente.
Cualquier inhibidor de glucógeno fosforilasa se puede usar como el segundo agente en combinación con un compuesto. El término inhibidor de la glucógeno fosforilasa se refiere a compuestos que inhiben la bioconversión del glucógeno en glucosa-1-fosfato que se cataliza por la enzima glucógeno fosforilasa. Esta actividad de inhibición de glucógeno fosforilasa se determina fácilmente por aquellos expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándar (por ejemplo, J. Med. Chem. 41 (1998) 2934-2938). Aquellos expertos en la técnica conocen una variedad de inhibidores de glucógeno fosforilasa que incluyen aquellos descritos en WO 96/39384 y WO 96/39385.
Cualquier inhibidor de aldosa reductasa se puede usar en combinación con un compuesto. El término inhibidor de la aldosa reductasa se refiere a compuestos que inhiben la bioconversión de la glucosa en sorbitol, que es catalizada por la enzima aldosa reductasa. La inhibición de aldosa reductasa se determina fácilmente por aquellos expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándar (por ejemplo, J. Malone, Diabetes, 29:861-864 (1980). "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control"). Aquellos expertos en la técnica conocen una variedad de inhibidores de aldosa reductasa, tal como aquellos descritos en la Patente de Estados Unidos No. 6,579,879, que incluye 6-(5-cloro-3-metil-benzofuran-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona.
Cualquier inhibidor de sorbitol deshidrogenasa se puede usar en combinación con un compuesto . El término inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa se refiere a compuestos que inhiben la bioconversión del sorbitol en fructosa que se cataliza por la enzima sorbitol deshidrogenasa. Esta actividad inhibidora de sorbitol deshidrogenasa se determina fácilmente por aquellos expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándar (por ejemplo, Analyt. Biochem (2000) 280: 329-331). Se conoce una variedad de inhibidores de sorbitol deshidrogenasa, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos No. 5,728,704 y 5,866,578 divulgan compuestos y un método para tratar o prevenir complicaciones diabéticas al inhibir la enzima sorbitol deshidrogenasa.
Cualquier inhibidor de glucosidasa se puede usar en combinación con un compuesto . Un inhibidor de glucosidasa inhibe la hidrólisis enzimática de carbohidratos complejos por glucósido hidrolasas, por ejemplo, amilasa o maltasa, en azúcares simples biodisponibles, por ejemplo, glucosa. La rápida acción metabólica de las glucosidasas, particularmente después de la ingesta de altos niveles de carbohidratos, da por resultado un estado de hiperglucemia alimentaria que, en sujetos adiposos o diabéticos, conduce a secreción mejorada de insulina, síntesis de grasas incrementada y una reducción en la degradación de grasas. Después de estas hiperglucemias, con frecuencia se presenta hipoglucemia, debido a los niveles aumentados de insulina presentes. Además, se conoce que el quimo que permanece en el estómago promueve la producción de jugo gástrico, que inicia o favorece el desarrollo de gastritis o úlceras duodenales. Por consiguiente, se conoce que los inhibidores de glucosidasa tienen utilidad para acelerar el paso de carbohidratos a través del estómago e inhibir la absorción de glucosa del intestino. Además, la conversión de carbohidratos en lípidos del tejido graso y la posterior incorporación de grasa alimentaria en los depósitos de tejido graso se reduce o retrasa en consecuencia, con el beneficio concomitante de reducir o prevenir las anormalidades perjudiciales resultantes de esto. Esta actividad de inhibición de glucosidasa se determina fácilmente por aquellos expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándar (por ejemplo, Biochemistry (1969) 8: 4214).
Un inhibidor de glucosidasa en general preferido incluye un inhibidor de amilasa. Un inhibidor de amilasa es un inhibidor de glucosidasa que inhibe la degradación enzimática de almidón o glucógeno en maltosa. Esta actividad de inhibición de amilasa se determina fácilmente por aquellos expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándar (por ejemplo, Methods Enzymol. (1955) 1: 149). La inhibición de esta degradación enzimática es beneficiosa para reducir las cantidades de azúcares biodisponibles, que incluyen glucosa y maltosa, y las condiciones perjudiciales concomitantes resultantes de las mismas.
Una variedad de inhibidores de glucosidasa se conocen por un experto en la técnica y los ejemplos se proporcionan más adelante. Los inhibidores de glucosidasa preferidos se seleccionan de acarbosa, adiposina, voglibosa, miglitol, emiglitato, camiglibosa, tendamistato, trestatina, pradimicina-Q y salbostatina. El inhibidor de glucosidasa, acarbosa y los diferentes derivados de aminoazúcar relacionados con el mismo se divulgan en la patente de Estados Unidos No. 4,062,950 y 4,174,439 respectivamente. El inhibidor de glucosidasa, adiposina, se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,254,256. El inhibidor de glucosidasa, voglibosa, 3,4-didesoxi-4-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino]-2-C-(hidroximetil)-D-epi-inositol, y los diferentes pseudoaminoazúcares N-sustituidos relacionados con el mismo, se divulgan en la patente de Estados Unidos No.4,701,559. El inhibidor de glucosidasa miglitol, (2R,3R,4R,5S)-1-(2-hidroxietil)-2-(hidroximetil)-3,4,5-piperidintriol, y las diferentes 3,4,5-trihidroxipiperidinas relacionadas con el mismo, se divulgan en la patente de Estados Unidos No. 4,639,436. El inhibidor de glucosidasa emiglitato, p-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihidroxi-2-(hidroximetil)piperidino]etoxi]-benzoato de etilo, los diferentes derivados relacionados con el mismo y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo, se divulgan en la patente de Estados Unidos No. 5,192,772. El inhibidor de glucosidasa MDL-25637, 2,6-didesoxi-7-0-13-D-glucopirano-sil-2,6-imino-D-glicero-L-gluco-heptitol, los diferentes homodisacáridos relacionados con el mismo y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, se divulgan en la patente de Estados Unidos No. 4,634,765. El inhibidor de glucosidasa camiglibosa, metil 6-desoxi-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihidroxi-2-(hidroximetil)piperidino]-a-D-glucopiranósido sesquihidratado, los derivados de desoxi-nojirimicina relacionados con el mismo, las diferentes sales farmacéuticamente aceptables del mismo y métodos sintéticos para la preparación del mismo, se divulgan en la patente de Estados Unidos No.
5,157,116 y 5,504,078. El inhibidor de glucosidasa salbostatina y los diferentes pseudosacáridos relacionados con el mismo se divulgan en la patente de Estados Unidos No. 5,091,524.
Un experto en la técnica conoce una variedad de inhibidores de amilasa. El inhibidor de amilasa, tendamistat y los diferentes péptidos cíclicos relacionados con el mismo, se divulgan en la patente de Estados Unidos No. 4,451,455.
El inhibidor de amilasa AI-3688 y los diferentes polipéptidos cíclicos relacionados con el mismo se divulgan en la patente de Estados Unidos No. 4,623,714. El inhibidor de amilasa trestatina, que consiste en una mezcla de trestatina A, trestatina B y trestatina C y los diferentes aminoazúcares que contienen trehalosa relacionados con la misma se divulgan en la patente de Estados Unidos No. 4,273,765.
Los compuestos antidiabéticos adicionales, que se pueden usar como el segundo agente en combinación con un compuesto, incluyen, por ejemplo, los siguientes: biguanidas (por ejemplo, metformina), secretagogos de insulina (por ejemplo, sulfonilureas y glinidas), glitazonas, agonistas de PPARy no de glitazona, agonistas de PPARp, inhibidores de DPP-IV, inhibidores de PDE5, inhibidores de GSK-3, antagonistas de glucagón, inhibidores de f-1,6-BPasa (Metabasis/Sankyo), GLP-1/análogos (AC 2993, también conocido como exendina-4), insulina y miméticos de insulina (productos naturales de Merck). Otros ejemplos incluirían inhibidores de PKC-P y rompedores de AGE.
Los compuestos también se pueden usar en combinación con agentes cardiovasculares tal como agentes antihipertensivos. Cualquier agente antihipertensivo se puede usar como el segundo agente en estas combinaciones y los ejemplos se proporcionan en la presente. Esta actividad antihipertensiva se determina fácilmente por aquellos expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándar (por ejemplo, mediciones de presión arterial).
Amlodipino y compuestos de dihidropiridina relacionados se divulgan en la patente de Estados Unidos No.
4,572,909, como potentes agentes antiisquémicos y antihipertensivos. La patente de Estados Unidos No.
4,879,303, divulga la sal de bencenosulfonato de amlodipino (también denominada besilato de amlodipino). Amlodipino y besilato de amlodipino son bloqueadores de canales de calcio potentes y de larga duración. Como tal, amlodipino, besilato de amlodipino, maleato de amlodipino y otras sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de amlodipino tienen utilidad como agentes antihipertensivos y como agentes antiisquémicos. El besilato de amlodipino se vende actualmente como Norvasc®.
Los bloqueadores de canales de calcio incluyen, pero no se limitan a: bepridil, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,962, 238 o reedición de Estados Unidos No. 30,577; clentiazem, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,567,175; diltiazem, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,562, fendilina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,262,977; galopamilo, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,261,859; mibefradil, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,808,605; prenilamina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,152,173; semitiadilo, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No.
4,786,635; terodilina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,371,014; verapamilo, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,261,859; aranipina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No.4,572,909; barnidipino, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,220,649; benidipino, que se puede preparar como se divulga en la publicación de solicitud de patente europea No. 106,275; cilnidipino, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,672,068; efonidipino, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No.4,885,284; elgodipina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,952,592; felodipino, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,264,611; isradipina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,466,972; lacidipina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No.4,801,599; lercanidipino, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,705,797; manidipino, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,892,875; nicardipina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,985,758; nifedipina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,485,847; nilvadipina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,338,322; nimodipina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,799,934; nisoldipina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No.
4,154,839; nitrendipina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,799,934; cinarizina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 2,882,271; flunarizina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,773,939; lidoflazina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,267,104; lomerizina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,663,325; benciclano, que se puede preparar como se divulga en la patente húngara No. 151,865; etafenona, que se puede preparar como se divulga en la patente alemana No.
1,265,758; y perhexilina, que se puede preparar como se divulga en la patente británica No. 1,025,578. Los ejemplos de productos comercializados actualmente que contienen agentes antihipertensivos incluyen bloqueadores de los canales de calcio, tal como Cardizem®, Adalat®, Calan®, Cardene®, Covera®, Dilacor®, DynaCirc®' Procardia XL®, Sular®, Tiazac®, Vascor®, Verelan®, Isoptin®, Nimotop®' Norvasc®, and Plendil®; inhibidores de enzima convertidora de angiotensina (ACE), tal como Accupril®, Altace®, Captopril®, Lotensin®, Mavik®, Monopril®, Prinivil®, Univasc®, Vasotec® y Zestril®.
Los inhibidores de enzima convertidora de angiotensina (inhibidores de ACE) incluyen, pero no se limitan a: alacepril, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,248,883; benazepril, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,410,520; captopril, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,046,889 y 4,105,776; ceronapril, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,452,790; delapril, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,385,051; enalapril, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,374,829; fosinopril, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,337,201; imadapril, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,508,727; lisinopril, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,555,502; moveltopril, que se puede preparar como se divulga en la patente de Bélgica No. 893,553; perindopril, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,508,729; quinapril, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,344,949; ramipril, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,587,258; spirapril, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,470,972; temocapril, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,699,905; y trandolapril, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No.
4,933,361.
Los antagonistas de receptor de angiotensina-Il (antagonistas de A-ll) incluyen, pero no se limitan a: candesartán, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 5,196,444; eprosartán, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 5,185,351; irbesartán, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 5,270,317; losartán, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 5,138,069; y valsartán, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 5,399,578.
Los bloqueadores de receptores beta-adrenérgicos (bloqueadores beta o (3)) incluyen, pero no se limitan a: acebutolol, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,857,952; alprenolol, que se puede preparar como se divulga en la solicitud de patente holandesa No. 6,605,692; amosulalol, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,217,305; arotinolol, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,932,400; atenolol, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,663,607 o 3,836,671; befunolol, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,853,923; betaxolol, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,252,984; bevantolol, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,857,981; bisoprolol, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No.
4,171,370; bopindolol, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,340,541; bucumolol, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,663,570; bufetolol, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,723,476; bufuralol, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,929,836; bunitrolol, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,940,489 y 3,961,071; buprandolol, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,309,406; clorhidrato de butiridina, que se puede preparar como se divulga en la patente francesa No. 1,390,056; butofilolol, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,252,825; carazolol, que se puede preparar como se divulga en la patente alemana No.
2,240,599; carteolol, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,910,924; carvedilol, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,503,067; celiprolol, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,034,009; cetamolol, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,059,622; cloranolol, que se puede preparar como se divulga en la patente alemana No. 2,213,044; dilevalol, que se puede preparar como se divulga en Clifton et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, 670; epanolol, que se puede preparar como se divulga en la solicitud de publicación de patente europea No. 41,491; indenolol, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,045,482; labetalol, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,012,444; levobunolol, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No.
4,463,176; mepindolol, que se puede preparar como se divulga en Seeman et al., Helv. Chim. Acta, 1971,54, 241; metipranolol, que se puede preparar como se divulga en la solicitud de patente checoslovaca No. 128,471; metoprolol, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,873,600; moprolol, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,501,7691; nadolol, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,935, 267; nadoxolol, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,819,702; nebivalol, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,654,362; nipradilol, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,394,382; oxprenolol, que se puede preparar como se divulga en la patente británica No.
1,077,603; perbutolol, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,551,493; pindolol, que se puede preparar como se divulga en la patente suiza No. 469,002 y 472,404; practolol, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,408,387; pronetalol, que se puede preparar como se divulga en la patente británica No. 909,357; propranolol, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,337,628 y 3,520,919; sotalol, que se puede preparar como se divulga en Uloth et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1966, 9, 88; sufinalol, que se puede preparar como se divulga en la patente alemana No. 2,728,641; talindol, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No.
3,935,259 y 4,038,313; tertatolol, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No.
3,960,891; tilisolol, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,129,565; timolol, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,655,663; toliprolol, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,432,545; y xibenolol, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,018,824.
Los bloqueadores de receptores alfa-adrenérgicos (bloqueadores alfa o a) incluyen, pero no se limitan a: amosulalol, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,217,307; arotinolol, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,932,400; dapiprazol, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,252,721; doxazosina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,188,390; fenspirida, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,399,192; indoramina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,527,761; labetolol, que se puede preparar como se divulga anteriormente; naftopidil, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,997,666; nicergolina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,228,943; prazosina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,511,836; tamsulosina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,703,063; tolazolina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 2,161,938; trimazosina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,669,968; y yohimbina, que se puede aislar de fuentes naturales según métodos bien conocidos por aquellos expertos en la materia.
El término "vasodilatador", cuando se usa en la presente, se entiende que incluye vasodilatadores cerebrales, vasodilatadores coronarios y vasodilatadores periféricos. Los vasodilatadores cerebrales incluyen, pero no se limitan a: benciclano, que se puede preparar como se divulga anteriormente; cinarizina, que se puede preparar como se divulga anteriormente; citicolina, que se puede aislar de fuentes naturales como se divulga en Kennedy et al., Journal of the American Chemical Society, 1955, 77, 250 o sintetizar como se divulga en Kennedy, Journal of Biological Chemistry, 1956, 222, 185; ciclandolato, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,663,597; ciclonicato, que se puede preparar como se divulga en la patente alemana No.
1,910,481; dicloroacetato de diisopropilamina, que se puede preparar como se divulga en la patente británica No.
862,248; ebumamonina, que se puede preparar como se divulga en Hermann et al., Journal of the American Chemical Society, 1979, 101, 1540; fasudil, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,678,783; fenoxedil, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No.
3,818,021; flunarizina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,773,939; ibudilast, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,850,941; ifenprodil, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,509,164; lomerizina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,663,325; nafronil, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,334,096; nicametato, que se puede preparar como se divulga en Blicke et al., Journal of the American Chemical Society, 1942, 64, 1722; nicergolina, que se puede preparar como se divulga anteriormente; nimodipina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,799,934; papaverina, que se puede preparar como se revisa en Goldberg, Chem. Prod. Chem. News, 1954, 17, 371; pentifilina, que se puede preparar como se divulga en la patente alemana No. 860,217; tinofedrina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,563,997; vincamina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,770,724; vinpocetina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,035,750; y viquidil, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 2,500,444.
Los vasodilatadores coronarios incluyen, pero no se limitan a: amotrifeno, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,010,965; bendazol, que se puede preparar como se divulga en J. Chem. Soc. 1958, 2426; hemisuccinato de benfurodil, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,355,463; benzodarona, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No.
3,012,042; cloracizina, que se puede preparar como se divulga en la patente británica No. 740,932; cromonar, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,282,938; clobenfural, que se puede preparar como se divulga en la patente británica No. 1,160,925; clonitrato, que se puede preparar a partir de propanodiol de acuerdo con métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, ver Annalen, 1870, 155, 165; cloricromen, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No.
4,452,811; dilazep, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,532,685; dipiridamol, que se puede preparar como se divulga en la patente británica No. 807,826; droprenilamina, que se puede preparar como se divulga en la patente alemana No. 2,521,113; efloxato, que se puede preparar como se divulga en la patente británica No. 803,372 y 824,547; tetranitrato de eritritilo, que se puede preparar por nitración de eritritol de acuerdo con métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica; etafenona, que se puede preparar como se divulga en la patente alemana No. 1,265,758; fendilina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,262,977; floredil, que se puede preparar como se divulga en la patente alemana No. 2,020,464; ganglefeno, que se puede preparar como se divulga en la patente U.S.S.R. No. 115,905; hexestrol, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 2,357,985; hexobendina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,267,103; tosilato de itram, que se puede preparar como se divulga en la patente sueca No. 168,308; khellin, que se puede preparar como se divulga en Baxter et al., Journal of the Chemical Society, 1949, S 30; lidoflazina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,267,104; hexanitrato de manitol, que se puede preparar por la nitración de manitol de acuerdo con métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica; medibazina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,119,826; nitroglicerina; tetranitrato de pentaeritritol, que se puede preparar por la nitración de pentaeritritol de acuerdo con métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica; pentrinitrol, que se puede preparar como se divulga en la patente alemana No.
638,422-3; perhexilina, que se puede preparar como se divulga anteriormente; pimefilina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,350,400; prenilamina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,152,173; nitrato de propatilo, que se puede preparar como se divulga en la patente francesa No. 1,103,113; trapidil, que se puede preparar como se divulga en la patente de Alemania Oriental No. 55,956; tricromilo, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No.
2,769,015; trimetazidina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,262,852; fosfato de trolnitrato, que se puede preparar por nitración de trietanolamina seguida de precipitación con ácido fosfórico de acuerdo con métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica; visnadina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 2,816,118 y 2,980,699.
Los vasodilatadores periféricos incluyen, pero no se limitan a: nicotinato de aluminio, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 2,970,082; bametano, que se puede preparar como se divulga en Corrigan et al., Journal of the American Chemical Society, 1945, 67, 1894; benciclano, que se puede preparar como se divulga anteriormente; betahistina, que se puede preparar como se divulga en Walter et al.; Journal of the American Chemical Society, 1941, 63, 2771; bradykinin, que se puede preparar como se divulga en Hamburg et al., Arch. Biochem. Biophys., 1958, 76, 252; brovincamina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,146,643; bufenioda, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,542,870; buflomedil, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No.
3,895,030; butalamina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,338,899; cetiedil, que se puede preparar como se divulga en la patente francesa No. 1,460,571; ciclonicato, que se puede preparar como se divulga en la patente alemana No. 1,910,481; cinepazida, que se puede preparar como se divulga en la patente belga No. 730,345; cinarizina, que se puede preparar como se divulga anteriormente; ciclandolato, que se puede preparar como se divulga anteriormente; dicloroacetato de diisopropilamina, que se puede preparar como se divulga anteriormente; eledoisina, que se puede preparar como se divulga en la patente británica No.
984,810; fenoxedil, que se puede preparar como se divulga anteriormente; flunarizina, que se puede preparar como se divulga anteriormente; hepronicato, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,384,642; ifenprodil, que se puede preparar como se divulga anteriormente; iloprost, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,692,464; niacinato de inositol, que se puede preparar como se divulga en Badgett et al., Journal of the American Chemical Society, 1947, 69, 2907; isoxsuprina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,056,836; kallidin, que se puede preparar como se divulga en Biochem. Biophys. Res. Commun., 1961, 6, 210; calicreína, que se puede preparar como se divulga en la patente alemana No. 1,102,973; moxisilito, que se puede preparar como se divulga en la patente alemana No. 905,738; nafronilo, que se puede preparar como se divulga anteriormente; nicametato, que se puede preparar como se divulga anteriormente; nicergolina, que se puede preparar como se divulga anteriormente; nicofuranosa,que se puede preparar como se divulga en la patente suiza No. 366,523; nilidrina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 2,661,372 y 2,661,373; pentifilina, que se puede preparar como se divulga anteriormente; pentoxifilina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,422,107; piribedil, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,299,067; prostaglandina E-i, que se puede preparar por cualquiera de los métodos a los que se hace referencia en el índice de Merck , Twelfth Edition, Budaveri, Ed., New Jersey, 1996, p. 1353; suloctidil, que se puede preparar como se divulga en la patente alemana No. 2,334,404; tolazolina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 2,161,938; y niacinato de xantinol, que se puede preparar como se divulga en la patente alemana No. 1,102,750 o Korbonits et al., Acta. Pharm. Hung., 1968, 38, 98.
El término "diurético" pretende incluir derivados de benzotiadiazina diuréticos, organomercuriales diuréticos, purinas diuréticas, esteroides diuréticos, derivados de sulfonamida diurética, uracilos diuréticos y otros diuréticos tal como amanozina, que se pueden preparar como se divulga en la patente austriaca No. 168,063; amilorida, que se puede preparar como se divulga en la patente belga No. 639,386; arbutina, que se puede preparar como se divulga en Tschitschibabin, Annalen, 1930, 479, 303; clorazinil, que se puede preparar como se divulga en la patente austriaca No. 168,063; ácido etacrínico, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,255,241; etozolina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No.
3,072,653; hidracarbazina, que se puede preparar como se divulga en la patente británica No. 856,409; isosorbida, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,160,641; manitol; metocalcona, que se puede preparar como se divulga en Freudenberg et al., Ber., 1957, 90, 957; muzolimina, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,018,890; perhexilina, que se puede preparar como se divulga anteriormente; ticrinafeno, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,758,506; triamterene que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No.
3,081,230; y urea.
Los derivados de benzotiadiazina diuréticos incluyen, pero no se limitan a: altiazida, que se puede preparar como se divulga en la patente británica No. 902,658; bendroflumetiazida, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,265,573; benztiazida, McManus et al., 136th Am. Soc. Meeting (Atlantic City, September 1959), Abstract of papers, pp 13-0; bencilhidroclorotiazida, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,108,097; butiazida, que se puede preparar como se divulga en la patente británica No. 861,367 y 885,078; clorotiazida, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 2,809,194 y 2,937,169; clortalidona, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,055,904; ciclopentiazida, que se puede preparar como se divulga en la patente belga No. 587,225; ciclotiazida, que se puede preparar como se divulga en Whitehead et al., Journal of Organic Chemistry, 1961,26, 2814; epitiazida, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,009,911; etiazida, que se puede preparar como se divulga en la patente británica No. 861,367; fenquizona, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,870,720; indapamida, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,565,911; hidroclorotiazida, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,164,588; hidroflumetiazida, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,254,076; meticlotiazida, que se puede preparar como se divulga en Close et al., Journal of the American Chemical Society, 1960, 82, 1132; meticrane, que se puede preparar como se divulga en la patente francesa No. M2790 y 1,365,504; metolazona, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,360,518; paraflutizida, que se puede preparar como se divulga en la patente belga No.
620,829; politiazida, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,009,911; quinetazona, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 2,976,289; teclotiazida, que se puede preparar como se divulga en Close et al., Journal of the American Chemical Society, 1960, 82, 1132; y triclormetiazida, que se puede preparar como se divulga en deStevens et al., Experientia, 1960, 16, 113.
Los derivados de sulfonamida diuréticos incluyen, pero no se limitan a: acetazolamida, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 2,980,679; ambusida, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,188,329; azosemida, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,665,002; bumetanida, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,634,583; butazolamida, que se puede preparar como se divulga en la patente británica No.
769,757; cloraminofenamida, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No.
2,809,194, 2,965,655 y 2,965,656; clofenamida, que se puede preparar como se divulga en Olivier, Rec. Trav. Chim., 1918, 37, 307; clopamida, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No.
3,459,756; clorexolona, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,183,243; disulfamida, que se puede preparar como se divulga en la patente británica No. 851,287; etoxolamida, que se puede preparar como se divulga en la patente británica No. 795,174; furosemida, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,058,882; mefrusida, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,356,692; metazolamida, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 2,783,241; piretanida, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 4,010,273; torasemida, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No.
4,018,929; tripamida, que se puede preparar como se divulga en la patente japonesa No. 7305,585; y xipamida, que se puede preparar como se divulga en la patente de Estados Unidos No. 3,567,777. Otros agentes adicionales para la combinación con los compuestos divulgados en la presente incluyen inhibidores de la traducción de PCSK9 como se describe en WO2016/055901.
En algunas modalidades, los agentes terapéuticos adicionales incluyen un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de HMG-CoA sintasa, un inhibidor de expresión génica de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de expresión génica de HMG-CoA sintasa, un inhibidor de secreción de MTP/Apo B, un inhibidor de CETP, un inhibidor de absorción de ácidos biliares, un inhibidor de absorción de colesterol, un inhibidor de síntesis de colesterol, un inhibidor de escualeno sintetasa, un inhibidor de escualeno epoxidasa, un inhibidor de escualeno ciclasa, un inhibidor de escualeno epoxidasa/escualeno ciclasa combinado, un fibrato, niacina, una combinación de niacina y lovastatina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT, un secuestrante de ácidos biliares y un inhibidor de traducción de PCSK9.
Para el tratamiento de la sepsis o choque séptico, los métodos divulgados pueden incluir un agente terapéutico adicional, tal como un antibiótico. En la divulgación, el antibiótico es un aminoglucósido tal como, pero no limitado a, kanamicina, amikacina, tobramicina, dibekacina, gentamicina, sisomicina, netilmicina, estreptomicina y neomicinas B, C y E. Otros antibióticos incluyen carbapenemos tales como, pero no limitados a, imipeno, meropeno, ertapenem, doripeno, panipeno, biapenem, razupeno, tebipeno, lenapeno, tomopeno y tienpeno.
Los antibióticos adicionales incluyen quinolonas tal como, pero no limitadas a, ciprofloxacina, garenoxacina, gatifloxacina, gemifloxaicina, levofloxacina, cinoxacina, ácido nalidíxico, moxifloxacina, ácido oxolínico, ácido piromídico, ácido pipemídico, rosoxacina, enoxacina, fleroxacina, lomefloxacina, nadifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, pefloxacina, rufloxacina, balofloxacina, grepafloxacina, levofloxacina, pazufloxacina, esparfloxacina, temafloxacina, tosufloxacina, clinafloxacina, sitafloxacina, trovafloxacina, prulifloxacina, delafloxacina, JNJ-Q2, nemonoxacina y zabofloxacina.
Los antibióticos adicionales incluyen tetraciclinas tal como, pero no limitadas a, doxiciclina, tetraciclina, clortetraciclina, oxitetraciclina, demeclociclina, limeciclina, meclociclina, metaciclina, minociclina, rolitetraciclina y tigeciclina.
Los antibióticos adicionales útiles en los métodos divulgados en la presente incluyen, pero no se limitan a, ampicilina, amoxicilina, augmentina, piperacilina, tazobactam, cloranfenicol y ticarcilina.
Composiciones farmacéuticas
Las composiciones y métodos de la presente invención se pueden utilizar para tratar un sujeto en necesidad de lo mismo. En ciertas modalidades, el sujeto es un mamífero tal como un humano o un mamífero no humano. Cuando se administra a un sujeto, tal como un humano, la composición o el compuesto se administra preferentemente como una composición farmacéutica que comprende, por ejemplo, un compuesto de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Los portadores farmacéuticamente aceptables se conocen bien en la técnica e incluyen, por ejemplo, soluciones acuosas, tales como agua o una solución salina tamponada fisiológicamente, u otros disolventes o vehículos, tales como glicoles, glicerol, aceites, tales como aceite de oliva o ésteres orgánicos inyectables. En una realización preferida, cuando dichas composiciones farmacéuticas son para administración humana, particularmente para vías de administración invasivas (es decir, vías, tales como inyección o implante, que evitan el transporte o la difusión a través de una barrera epitelial), la solución acuosa es apirógena o sustancialmente apirógena. Los excipientes se pueden elegir, por ejemplo, para realizar la liberación retardada de un agente o para dirigirse selectivamente a una o más células, tejidos u órganos. La composición farmacéutica puede estar en forma de unidad de dosificación, tal como un comprimido, cápsula (incluyendo cápsula para espolvorear y cápsula de gelatina), gránulo, liófilo para reconstitución, polvo, solución, jarabe, supositorio, inyección o similares. La composición también puede estar presente en un sistema de administración transdérmica, por ejemplo, un parche cutáneo. La composición también puede estar presente en una solución adecuada para administración tópica, tal como un colirio.
Un portador farmacéuticamente aceptable puede contener agentes fisiológicamente aceptables que actúan, por ejemplo, para estabilizar, incrementar la solubilidad o incrementar la absorción de un compuesto tal como un compuesto de la invención. Dichos agentes fisiológicamente aceptables incluyen, por ejemplo, carbohidratos, tales como glucosa, sacarosa o dextranos, antioxidantes, tales como ácido ascórbico o glutatión, agentes quelantes, proteínas de bajo peso molecular u otros estabilizadores o excipientes. La elección de un portador farmacéuticamente aceptable, incluyendo un agente fisiológicamente aceptable, depende, por ejemplo, de la vía de administración de la composición. La preparación o composición farmacéutica puede ser un sistema de administración de fármaco auto-emulsionante o un sistema de administración de fármaco auto-microemulsionante. La composición farmacéutica (preparación) también puede ser un liposoma u otra matriz polimérica, que puede haber incorporado en la misma, por ejemplo, un compuesto de la invención. Los liposomas, por ejemplo, que comprenden fosfolípidos u otros lípidos, son portadores no tóxicos, fisiológicamente aceptables y metabolizables que son relativamente sencillos de preparar y administrar.
La frase “farmacéuticamente aceptable” se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosis que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuados para uso en contacto con los tejidos de un sujeto sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable.
La frase "portador farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente, significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un relleno, diluyente, excipiente, solvente o material de encapsulación líquido o sólido. Cada portador debe ser “aceptable” en el sentido de que es compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el sujeto. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, tal como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tamponantes, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones de tampón fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.
Una composición farmacéutica (preparación) se puede administrar a un sujeto por cualquiera de varias vías de administración que incluyen, por ejemplo, de manera oral, (por ejemplo, soluciones orales como en suspensiones o soluciones acuosas o no acuosas, tabletas, cápsulas, (incluidas cápsulas dispersables y cápsulas de gelatina), bolos, polvos, gránulos, pastas para aplicación en la lengua); absorción a través de la mucosa oral, (por ejemplo, de manera sublingual); de manera anal, de manera rectal o de manera vaginal, (por ejemplo, como un pesario, crema o espuma); de manera parenteral, (incluida de manera intramuscular, de manera intravenosa, de manera subcutánea o de manera intratecal como, por ejemplo, una suspensión o solución estéril); de manera nasal; de manera intraperitoneal; de manera subcutánea; de manera transdérmica, (por ejemplo, como un parche aplicado a la piel); y de manera tópica, (por ejemplo, como una crema, ungüento o aerosol aplicado a la piel o como una gota para ojos). El compuesto también se puede formular para inhalación. En la divulgación, un compuesto se puede disolver o suspender simplemente en agua estéril. Los detalles de las vías de administración apropiadas y las composiciones adecuadas para las mismas se pueden encontrar en, por ejemplo, las Pat. de EE.UU. N.° 6.110.973. 5.763.493. 5.731.000. 5.541.231. 5.427.798. 5.358.970 y 4.172.896, así como en las patentes citadas en las mismas.
Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosis unitaria y se pueden preparar por cualquier método bien conocido en la técnica de farmacia. La cantidad de principio activo que se puede combinar con un material portador para producir una forma de dosis individual variará dependiendo del sujeto que se trata, el modo particular de administración. La cantidad de principio activo que se puede combinar con un material portador para producir una forma de dosis individual en general será esa cantidad del compuesto que produce un efecto terapéutico. En general, de un cien por ciento, esta cantidad variará de aproximadamente 1 por ciento aproximadamente noventa y nueve por ciento de principio activo, preferentemente de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 70 por ciento, más preferentemente de aproximadamente 10 por ciento a aproximadamente 30 por ciento.
Los métodos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen el paso de asociar un compuesto activo, tal como un compuesto de la invención, con el portador y, opcionalmente, uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan al asociar uniforme e íntimamente un compuesto de la presente invención con portadores líquidos, o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y entonces, si es necesario, dando forma al producto.
Las formulaciones de la invención adecuadas para administración oral pueden estar en forma de cápsulas (incluidas cápsulas espolvoreables y cápsulas de gelatina), sellos, píldoras, tabletas, pastillas para chupar (usando una base saborizada, usualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto), liófilos, polvos, gránulos, o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión líquida de aceite en agua o agua en aceite, o como un elixir o jarabe, o como pastillas (usando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga) y/o como enjuagues bucales y similares, cada uno de los cuales contiene una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como principio activo. Las composiciones o compuestos también se pueden administrar como un bolo, electuario o pasta.
Para preparar formas de dosis sólidas para administración oral (cápsulas (incluidas cápsulas espolvoreables y cápsulas de gelatina), tabletas, píldoras, grageas, polvos, gránulos y similares), el principio activo se mezcla con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico, y/o cualquiera de los siguientes: (1) agentes de relleno o diluyentes tal como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga; (3) humectantes, tal como glicerol; (4) agentes disgregantes, tal como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; (5) agentes retardantes de la solución, tal como parafina; (6) aceleradores de la absorción, tal como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tal como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como arcilla de caolín y bentonita; (9) lubricantes, tal como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos; (10) agentes de formación de complejos, tal como ciclodextrinas modificadas y no modificadas; y (11) agentes colorantes. En el caso de cápsulas (incluidas cápsulas espolvoreables y cápsulas de gelatina), tabletas y píldoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes amortiguadores. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como agentes de relleno en cápsulas de gelatina rellenadas duras y blandas usando estos excipientes como lactosa o azúcares lácteos, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Una tableta se puede hacer por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes complementarios. Las tabletas se pueden preparar usando aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo, glicolato de almidón de sodio o carboximetilcelulosa de sodio reticulada), agente tensioactivo o dispersante. Las tabletas moldeadas se pueden elaborar al moldear en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
Las tabletas y otras formas de dosis sólidas de las composiciones farmacéuticas, tal como grageas, cápsulas (incluidas cápsulas espolvoreables y cápsulas de gelatina), píldoras y gránulos, se pueden opcionalmente ranurar o preparar con recubrimientos y cubiertas, tal como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. También se pueden formular para proporcionar una liberación lenta o controlada del principio activo en ellos usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas. Pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retenga bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que puedan disolverse en agua estéril o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso. Estas composiciones también pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden tener una composición que libere el principio o principios activos solamente, o preferentemente, en una determinada porción del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incrustación que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. El principio activo también puede estar en forma microencapsulada, si corresponde, con uno o más de los excipientes descritos anteriormente.
Las formas de dosis líquidas útiles para administración oral incluyen emulsiones farmacéuticamente aceptables, liófilos para reconstitución, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Además del principio activo, las formas farmacéuticas líquidas pueden contener diluyentes inertes habitualmente usados en la técnica, tales como, pero sin limitación, agua u otros disolventes, ciclodextrinas y derivados de las mismas, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas de los mismos.
Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tal como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes, colorantes, perfumantes y conservantes.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.
Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas para administración rectal, vaginal o uretral se pueden presentar como un supositorio, que se puede preparar al mezclar uno o más compuestos activos con uno o más excipientes o portadores no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera de supositorio o un salicilato, y que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura corporal y, por lo tanto, se fundirá en el recto o la cavidad vaginal y liberará el compuesto activo.
Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas para la administración a la boca se pueden presentar como un enjuague bucal, o un aerosol oral, o una pomada oral.
Como alternativa, o adicionalmente, las composiciones se pueden formular para su suministro a través de un catéter, endoprótesis, alambre u otro dispositivo intraluminal. El suministro a través de dichos dispositivos puede ser especialmente útil para el suministro a la vejiga, uretra, uréter, recto o intestino.
Las formulaciones que son adecuadas para la administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en pulverización que contienen los portadores que se sabe que son apropiados en la técnica.
Las formas farmacéuticas para la administración tópica o transdérmica incluyen polvos, aerosoles, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. El compuesto activo puede mezclarse en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable, y con cualquier conservante, tampón o propulsor que pueda ser necesario.
Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc o mezclas de los mismos.
Los polvos y pulverizaciones pueden contener, además de un compuesto activo, excipientes, tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Las pulverizaciones pueden contener, además, propelentes habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volátiles sin sustituir, tales como butano y propano.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar una administración controlada de un compuesto de la presente invención al cuerpo. Dichas formas farmacéuticas pueden prepararse disolviendo o dispersando el compuesto en el medio adecuado. También pueden usarse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad de dicho flujo puede controlarse proporcionando una membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.
Las formulaciones oftálmicas, pomadas oculares, polvos, soluciones y similares, también se contemplan dentro del alcance de esta invención. Las formulaciones oftálmicas de ejemplo se describen en la publicación de Estados Unidos No. 2005/0080056, 2005/0059744, 2005/0031697 y 2005/004074 y la patente de Estados Unidos No.
6,583,124. Si se desea, las formulaciones oftálmicas líquidas tienen propiedades similares a las de los fluidos lagrimales, el humor acuoso o el humor vítreo, o son compatibles con dichos fluidos. Una vía de administración preferida es la administración local (por ejemplo, administración tópica, tales como colirios, o administración mediante un implante).
Las frases “administración parenteral” y “administrado de manera parenteral”, como se usa en la presente, significan modos de administración diferentes de la administración enteral y tópica, usualmente por inyección e incluyen, sin limitación, infusión e inyección intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e intraesternal. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral comprenden uno o más compuestos activos en combinación con una o más soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas isotónicas estériles farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que se pueden reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso, que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos, solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto o agentes de suspensión o espesantes.
Los ejemplos de portadores acuosos y no acuosos adecuados que se pueden emplear en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles (tal como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tal como aceite de oliva y ésteres orgánicos inyectables, tal como oleato de etilo. Se puede mantener la fluidez adecuada, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos puede garantizarse mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenolsórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio y similares en las composiciones. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede provocarse mediante la inclusión de agentes que retrasan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, para prolongar el efecto de un fármaco, es deseable ralentizar la absorción del fármaco por inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo que tenga escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas de depósito inyectables se fabrican formando matrices microencapsuladas de los compuestos en cuestión en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la relación del fármaco con respecto al polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Para usarse en los métodos de la presente invención, los compuestos activos se pueden dar per se o como una composición farmacéutica que contiene, por ejemplo, del 0.1 a 99.5 % (más preferentemente, de 0.5 a 90 %) de principio activo en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
Los métodos de introducción también pueden proporcionarse mediante dispositivos recargables o biodegradables. En los últimos años se han desarrollado y probado diferentes dispositivos poliméricos de liberación lentain vivopara la administración controlada de fármacos, incluidos productos biofarmacéuticos proteináceos. Se puede usar una variedad de polímeros biocompatibles (que incluyen hidrogeles), que incluyen polímeros biodegradables y no degradables, para formar un implante para la liberación sostenida de un compuesto en un sitio objetivo particular.
Los niveles de dosis reales de los principios activos en las composiciones farmacéuticas se pueden variar para obtener una cantidad del principio activo que sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de administración particulares, sin que sean tóxicos para el paciente.
El nivel de dosis seleccionado dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto particular o combinación de compuestos empleados, o el éster, sal o amida de los mismos, la vía de administración, el tiempo de administración, la velocidad de excreción del compuesto o compuestos particulares que se emplean, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales utilizados en combinación con el compuesto o compuestos particulares empleados, la edad, sexo, peso, condición, salud general e historial médico previo del sujeto que se trata, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.
Un médico o veterinario con conocimientos habituales en la materia puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica requerida. Por ejemplo, el médico o veterinario puede comenzar con dosis de la composición farmacéutica o compuesto a niveles más bajos que los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosis hasta que se logre el efecto deseado. Por "cantidad terapéuticamente efectiva" se entiende la concentración de un compuesto que es suficiente para provocar el efecto terapéutico deseado. En general, se entiende que la cantidad efectiva del compuesto variará de acuerdo con el peso, sexo, edad e historial médico del sujeto. Otros factores que influyen en la cantidad efectiva pueden incluir, pero no se limitan a, la severidad de la condición del sujeto, el trastorno que se trata, la estabilidad del compuesto y, si se desea, otro tipo de agente terapéutico que se administra con el compuesto de la invención. Se puede administrar una dosis total mayor mediante múltiples administraciones del agente. Aquellos expertos en la técnica conocen métodos para determinar la eficacia y dosis (Isselbacher et al. (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882).
En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto activo usado en las composiciones y métodos de la invención será esa cantidad del compuesto que es la dosis más baja efectiva para producir un efecto terapéutico. Esta dosis efectiva en general dependerá de los factores descritos anteriormente.
Si se desea, la dosis diaria efectiva del compuesto activo se puede administrar como una, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más subdosis administradas por separado a intervalos apropiados a lo largo del día, opcionalmente, en formas de dosis unitaria. El compuesto activo se puede administrar dos o tres veces diariamente. El compuesto activo se puede administrar una vez al día.
El compuesto de la invención se puede usar solo o administrarse conjuntamente con otro tipo de agente terapéutico. Como se usa en la presente, la frase "administración conjunta" se refiere a cualquier forma de administración de dos o más compuestos terapéuticos diferentes de modo que el segundo compuesto se administra en tanto que el compuesto terapéutico administrado previamente todavía es efectivo en el cuerpo (por ejemplo, los dos compuestos son simultáneamente efectivos en el sujeto, que puede incluir efectos sinérgicos de los dos compuestos). Por ejemplo, los diferentes compuestos terapéuticos se pueden administrar ya sea en la misma formulación o en una formulación separada, ya sea de forma concomitante o secuencial. Los diferentes compuestos terapéuticos se pueden administrar dentro de una hora, 12 h, 24 h, 36 h, 48 h, 72 h o una semana de diferencia entre sí. Por lo tanto, un sujeto que recibe el tratamiento puede beneficiarse de un efecto combinado de diferentes compuestos terapéuticos.
En ciertas modalidades, la administración conjunta de compuestos de la invención con uno o más agentes terapéuticos adicionales proporciona una eficacia mejorada con respecto a cada administración individual del compuesto de la invención (por ejemplo, compuesto de fórmula I o Ia) o el uno o más agentes terapéuticos adicionales. En ciertas de las modalidades, la administración conjunta proporciona un efecto aditivo, en donde un efecto aditivo se refiere a la suma de cada uno de los efectos de la administración individual del compuesto de la invención y el uno o más agentes terapéuticos adicionales.
Esta invención incluye el uso de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la invención en las composiciones y métodos de la presente invención. En ciertas modalidades, las sales contempladas de la invención incluyen, pero no se limitan a, sales de alquilo, dialquilo, trialquilo o tetraalquil amonio. En ciertas modalidades, las sales contempladas de la invención incluyen, pero no se limitan a, sales de L-arginina, benentamina, benzatina, betaína, hidróxido de calcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, litio, L-lisina, magnesio, 4-(2-hidroxietil)morfolina, piperazina, potasio, 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, sodio, trietanolamina, trometamina y zinc. En ciertas modalidades, las sales contempladas de la invención incluyen, pero no se limitan a, Na, Ca, K, Mg, Zn u otras sales metálicas.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables también pueden existir como diferentes solvatos, tal como con agua, metanol, etanol, dimetilformamida y similares. También se pueden preparar mezclas de estos solvatos. La fuente de este solvato puede ser del solvente de cristalización, inherente al solvente de preparación o cristalización, o accidental a dicho solvente.
También pueden estar presentes en las composiciones agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes.
Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol, y similares; y (3) agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares.
Ejemplos y ejemplos de referencia
Los ejemplos y ejemplos de referencia de compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que tienen actividad biológica útil se listan en las tablas 1-10. Los espectros de 1H RMN se realizaron en un espectrómetro Varian MR-400 que funciona a 400 MHz (frecuencia de protones), equipado con: una bobina de gradiente z autoprotegida 5 mm 1H/nX cabeza de sonda de banda ancha para detección inversa, unidad de canal de bloqueo digital de deuterio, unidad de detección digital en cuadratura con desplazamiento de frecuencia de desplazamiento del transmisor. El cambio químico se reporta como valores 8 en ppm con respecto al trimetilsilano (TMS) como norma interna. Las constantes de acoplamiento (valores J) se dan en hercios (Hz) y las multiplicidades se reportan usando la siguiente abreviatura (s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, m = multiplete, br = ancho, nd = no determinado).
A. Métodos analíticos
Método 1 (ácido FA)
Configuración de UPLC
Gradiente:
Inyecciones 0.5-2 uL
Detección UV mediante Waters DAD
Intervalo de inicio (nm) 210 Intervalo final (nm) Resolución (nm) 1,2
Detección MS: Waters SQD2, UPLC-MS de cuadripolo individual
Intervalo de escaneo para datos MS (m/z)
Con cambio ve / -ve
Ionización es ESI.
Los voltajes y temperaturas ESI son:
Fuente 150C 3.5KV capilar 25 V cono
Método 2 (FA básico)
Configuración de UPLC
Solventes: - Acetonitrilo (grado Far UV)
Agua (alta pureza mediante unidad PureLab Option) con bicarbonato de amonio (hidrogenocarbonato de amonio)
Inyecciones habituales 0.5-2 uL (concentración ~ 0.2 -1 mg/mL).
Detección UV mediante Waters DAD
Intervalo de inicio (nm) 210 Intervalo final (nm) 400 Resolución (nm)
Otras trazas de longitud de onda se extraen de los datos DAD.
Detección MS: Waters SQD2, UPLC-MS de cuadripolo individual
El divisor de flujo proporciona aproximadamente 300ul/min a la especificación de masa
Intervalo de escaneo para datos MS (m/z)
Con cambio ve / -ve
Condiciones de HPLC preparativa de fase inversa
HPLC preparativa
Waters Micromass ZQ/Gestor de muestras 2767
Detector de arreglo de fotodiodos 2996;
Columna: Columna XTerra Prep MS C18 (5 jm , 19 x 150 mm, Waters)
Caudal: 20 mL/min con detección MS
Longitud de onda UV: 254 nm.
Fase móvil: Solvente A (agua:MeCN:HCO2H 95:5:0.05); Solvente B
(agua:MeCN:HCO2H 5:95:0.05)
Gradiente:
La cromatografía rápida se lleva a cabo usando un sistema Isolera MPLC (fabricado por Biotage) usando gel de sílice pre-envasado o cartuchos de fase inversa (suministrados por Biotage o Interchim).
B. Síntesis química
Los procedimientos generales usados en los métodos para preparar los compuestos se describen más adelante:
2-Cloro-5-(metiltio)pirimidina (100B)
Se adicionó disulfuro de dimetilo (13.96 mL, 155.4 mmol, 1.0 eq) bajo nitrógeno a una solución enfriada a -75 °C de 5-bromo-2-cloropirimidina (100A) (30 g, 155.4 mmol, 1.0 eq) en tetrahidrofurano anhidro (700 mL). A esta mezcla se le adicionó una solución de n-butil litio (2.5 M, 68.4 mL, 170.9 mmol, 1.0 eq.) gota a gota durante 1.5 h, con la temperatura interna mantenida de -70 °C a -75 °C durante toda la adición. Después de completar la adición, la mezcla se agitó a -75 °C durante 4.5 h y entonces se extinguió por la adición lenta de una solución saturada de cloruro de amonio (100 mL). El baño de enfriamiento se removió y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (500 ml), se lavó con agua (50 ml) y entonces salmuera saturada (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y entonces se concentró a presión reducida. El aceite amarillo pálido crudo obtenido se purificó por cromatografía rápida (eluyendo isohexano a acetato de etilo, 0-50 %) para proporcionar el producto deseado 2-cloro-5-(metiltio)pirimidina como un sólido amarillo pálido ceroso (100B).
Rendimiento: 7.39 g (29 %). 1H RMN (CDCla) 58,48 (2H, s), 2,54 (3H, s); MS (ESI+)m/z161 (M+H)+.
Método general 1
(2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il) amino) propil)carbamato de terc-butilo (100C)
Se adicionó (3-amino-2-metilpropil)carbamato deterc-butilo(4.79 g, 25.52 mmol, 1.05 eq.) a una suspensión agitada de 2-cloro-5-(metiltio)pirimidina (100B) (3.89 g, 24.31 mmol, 1.0 eq.) y carbonato de cesio (11.85 g, 36.46 mmol, 1.4 eq.) en dimetilformamida anhidra (50 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y entonces se concentró a presión reducida hasta ~20 mL. El licor se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (75 ml) y salmuera (50 ml) y entonces se secó sobre sulfato de magnesio. Los solventes se removieron al vacío para proporcionar un residuo crudo que se purificó por cromatografía rápida (eluyendo con isohexano a acetato de etilo, 0-50 %) para proporcionar el producto deseado (2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)carbamato de terc-butilo (100C) como un aceite amarillo pálido.
Rendimiento: 6.59 g (86 %). MS (ESI+)m/z313 (M+H)+.
(S)-(2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)carbamato de terc-butilo (100D)
Se purificó (2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)carbamato de ferc-butilo racémico (100C) (5 g) por SFC quiral usando las siguientes condiciones: YMC amilosa-C 30/70 MeOH / CO<2>, 100 mL/min, 120 bar, 40 °C, GLS 40 psi, Sistema 3900 psi, caída 140 bar, Apilador, DAD 245 nm.
Isómero de primera elución, 1.3 minutos. (R)-(2-metil-3- ((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)carbamato de fercbutilo
Rendimiento: 2.05 g. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,34 (s, 2H), 5,79 (dd, J=6,7, 6,7 Hz, 1H), 5,18 (dd, J=5,8, 5,8 Hz, 1H), 3,50 -3,39 (m, 1H), 3,33 -3,14 (m, 2H), 3,04 -2,94 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,94 - 1,85 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 0,95 (d, J=6,9 Hz, 3H). MS (ESI+)m/z313 (M+H)+.
Isómero de segunda elución, 1,7 minutos. (S)-(2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)carbamato de fercbutilo(100D)
Rendimiento: 2.48 g. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,34 (s, 2H), 5,77 - 5,69 (m, 1H), 5,15 (dd,J=6,5, 6,5 Hz, 1H), 3,50 -3,40 (m, 1H), 3,33 -3,16 (m, 2H), 3,03 -2,94 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,95 - 1,85 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 0,95 (d,J=6,9 Hz, 3H); MS (ESI+)m/z313 (M+H)+.
Método general 2
Clorhidrato de (R)-2-metil-W1-(5-(metiltio)pirimidm-2-il)propano-1,3-diamma (100E)
Se adicionóuna solución de cloruro de hidrógeno (15 mL, 4M en 1,4-dioxano) a (S)-(2-etil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2- il)amino)propil)carbamato de ferc-butilo (100D) (600 mg, 2.48 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los solventes se removieron al vacío para proporcionar el producto deseado clorhidrato de (R)-2-metil-N1-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propano-1,3-diamina (100E) como un semisólido amarillo pálido.
Rendimiento: 548 mg (100 %) de sal de HCl. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 88,39 (s, 2H), 8,00 - 7,96 (m, 3H), 7,72 - 7,72 (m, 1H), 3,32 -3,18 (m, 2H), 2,88 -2,80 (m, 1H), 2,66 -2,55 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,13 -2,00 (m, 1H), 0,96 (d, J=6,8 Hz, 3H); MS (ESI+)m/z213 (M+H)+.
Método general 3
(5)-2-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino) benzo[d]tiazol-6-carboxilato de etilo (100F)Se adicionó etil-2-clorobenzotiazol-6-carboxilato (600 mg, 2.48 mmol, 1.0 eq) a una solución agitada de clorhidrato de (R)-2-metil-N1-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propano-1,3-diamina (100E) (548 mg, 2.48 mmol, 1.0 eq) y trietilamina (1.73 ml, 12.44 mmol, 5.0 eq) en dimetilformamida anhidra (20 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 h y entonces se concentró al vacío hasta ~5 mL. Se adicionó agua (25 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (25 ml) y entonces se secaron sobre sulfato de magnesio. Los solventes se removieron al vacío para proporcionar un aceite amarillo crudo que se purificó por cromatografía rápida (eluyendo con isohexano a acetato de etilo, 0 100 %) para proporcionar el (S)-2-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)benzo[d] tiazol-6-carboxilato de etilo deseado (100F) como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 647 mg (62 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,37 (s, 2H), 8,27 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,99 (dd, J=1,8, 8,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,02 - 6,98 (m, 1H), 5,83 (dd, J=6,7, 6,7 Hz, 1H), 4,38 (c, J=7,2 Hz, 2H), 3,67 - 3,47 (m, 2H), 3,42 - 3,24 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,20 - 2,11 (m, 1H), 1,40 (dd, J=7,2, 7,2 Hz, 3H), 1,07 (d, J=7,0 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 418 (M+H)+.
Método general 4
Ácido (S)-2-((2-metil-3-((5-(metiltio) pitimidin-2-il)amino)propil)amino)benzo[d]tiazol-6-carboxílico (Ejemplo de referencia 1)
Se adicionó hidróxido de litio monohidratado (318 mg, 7.75 mmol, 5.0 eq) a una solución agitada de (S)-2-((2-metil-3- ((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino) benzo[d]tiazol-6-carboxilato de etilo (100F) (647 mg, 1.55 mmol, 1.0 eq) en etanol (7 ml) y agua (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y entonces se concentró a presión reducida. Se adicionó agua (5 ml) al residuo y esta mezcla se acidificó a pH ~3 con una solución de ácido clorhídrico acuoso (2M). Un precipitado que se formó se recolectó por filtración, se lavó con agua y entonces se secó a alto vacío para proporcionar el producto deseado ácido (S)-2-((2-metil-3-((5(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)benzo[d]tiazol-6-carboxílico (Ejemplo de referencia 1) como un sólido amarillo pálido.
Método general 5
(5)-2-metil-2-(2-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)benzo [d] tiazol-6-carboxamido)propanoato de metilo (100 G)
Se adicionó 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-£)]piridinio (HATU, 146 mg, 0.385 mmol, 1.5 eq) a una solución de ácido (S)-2-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)benzo[d] tiazol-6-carboxílico (1) (100 mg, 0.257 mmol, 1.0 eq), trietilamina (0.36 mL, 2.57 mmol, 10.0 eq) y clorhidrato de metil-2-amino-2-metilpropanoato (196 mg, 1.28 mmol, 4.9 eq) en dimetilformamida (5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Los solventes se removieron a presión reducida y el residuo crudo obtenido se purificó por cromatografía rápida (eluyendo con isohexano a acetato de etilo, 0-75 %) para proporcionar el (S)-2-metil-2-(2-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)benzo[d] tiazol-6-carboxamido) propanoato de metilo deseado (G) como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 120 mg (95 %).1H RMN (400 MHz, MeOD) 88,34 (s, 2H), 8,10 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=1,9, 8,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,5 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,45 (dd, J=6,3, 22,4 Hz, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,29 - 2,16 (m, 1H), 1,59 (s, 6H), 1,08 (d, J=6,9 Hz, 3H)NHprotones intercambiables no observados; MS (ESI+)m/z489 (M+H)+.
Ácido (S)-2-metil-2-(2-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)benzo[dj tiazol-6-carboxamido)propanoico (Ejemplo de referencia 2) Método análogo al Método general 4
Se adicionó hidróxido de litio monohidratado (50 mg, 1.22 mmol, 5.0 eq) a una solución agitada de (S)-2-metil-2-(2-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil) amino)benzo[d] tiazol-6-carboxamido) propanoato de metilo (100 G) (120 mg, 0.245 mmol, 1.0 eq) en etanol (5 ml) y agua (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los solventes se removieron al vacío y el residuo se diluyó con agua (3 ml) y se acidificó a pH ~3 con solución acuosa de ácido clorhídrico (2M). Un precipitado que se formó se recolectó por filtración, se lavó con agua y entonces se secó a alto vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino.
Usando los procedimientos anteriores, se sintetizaron los siguientes ejemplos:
Tabla 1
2-Cloro-A/-(4-metoxibencN)benzo[d]tiazol-6-sulfonamida (101B).
Se adicionó (4-metoxifenil)metanamina (134 mg, 0.97 mmol, 1.05 eq) gota a gota a una solución enfriada con hielo de cloruro de 2-clorobenzotiazol-6-sulfonilo (101A) (250 mg, 0.932 mmol, 1.0 eq), trietilamina (0.39 ml, 2.79 mmol, 3.0 eq) en tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un sólido que se lavó con agua helada (10 ml), tetrahidrofurano helado (10 ml) y entonces se secó al vacío para dar la 2-cloro-N-(4-metoxibencil)benzo[d]tiazol-6-sulfonamida deseada como un sólido blanco (101B).
Rendimiento: 295 mg (85 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 58,56 (d,J=1,6 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,11 (d,J=8,7 Hz, 1H), 7,90 (dd,J=1,9, 8,7 Hz, 1H), 7,10 (d,J=8,8 Hz, 2H), 6,76 (d,J=8,8 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,67 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 369 (M+H)+.
Los compuestos intermedios en latabla 2se sintetizaron usando condiciones análogas a aquellas descritas para el compuesto intermedio101B:
Tabla 2
(S)-W-(4-Metox¡bendl)-2-((2-met¡l-3-((5-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡dm-2-¡l)ammo)prop¡l)ammo)benzo[d]t¡azol-6-sulfonamida (101C)
La metodología aplicada fue análoga a la descrita en elmétodo general 3.
Rendimiento: 298 mg, (69 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 88,56 (1H, d,J=1,6 Hz), 8,24 (1H, s), 8,11 (1H, d,J=8,7 Hz), 7,90 (1H, dd,J=1,9, 8,7 Hz), 7,10 (2H, d,J=8,8 Hz), 6,76 (2H, d,J=8,8 Hz), 3,98 (2H, s), 3,67 (3H, s); MS (ESI+) m/z 545 (M+H)+.
(S)-2-((2-met¡l-3-((5-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡dm-2-¡l)ammo)prop¡l)ammo)benzo[c(| tiazol-6-sulfonamida (Ejemplo de referencia 87)
Se adicionó ácido trifluoroacético (5 mL) gota a gota a una solución enfriada con hielo de A/-(4-metoxibencil)-2-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)benzo [d] tiazol-6-sulfonamida (101C) (250 mg, 0.459 mmol, 1.0 eq.) en diclorometano anhidro (5 mL). La mezcla se agitó en hielo durante 30 minutos y entonces se dejó calentar a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (15 ml) y se adicionó lentamente hidrogenocarbonato de sodio saturado (15 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y entonces se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo crudo obtenido se purificó por cromatografía rápida (eluyendo DCM a metanol, 0-10 %) para dar la (S)-2-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino) benzo[d]tiazol-6-sulfonamida deseada (Ejemplo de referencia 87) como un sólido blanco.
Rendimiento: 190 mg (97 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 88,40 (dd,J=5,5, 5,5 Hz, 1H), 8,34 (s, 2H), 8,12 (d,J=1,6 Hz, 1H), 7,66 (dd,J=2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,51 (dd,J=6,0, 6,0 Hz, 1H), 7,44 (d,J=8,5 Hz, 1H), 7,21 (s, 2H), 3,49 - 3,42 (m, 1H), 3,31 - 3,23 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,17 - 2,07 (m, 1H), 0,96 (d,J=6,8 Hz, 3H); MS (ESI+)m/z425 (M+H)+.
Usando los procedimientos descritos en elesquema 2,siguiendo elmétodo general 3,se prepararon los siguientes ejemplos:
Tabla 3
Esquema 3
Clorhidrato de 2-metil-M1-(5-(metiltio)pirimidm-2-il)propano-1,3-diamma (102A)
La metodología aplicada fue análoga almétodo general 2.
Se adicionó una solución de cloruro de hidrógeno (54 mL, 4M en 1,4-dioxano) a (2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)carbamato de terc-butilo (100C) (4.25 g, 13.60 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los solventes se removieron al vacío para proporcionar el clorhidrato de2-metil-N1-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propano-1,3-diamina deseado (102A) como un semisólido amarillo pálido. La muestra semicruda se tomó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
W1-(6-Bromobenzo[d]tiazol-2-il)-2-metil-W3-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propano-1,3-diamina (102B)
La metodología aplicada fue análoga almétodo general 3.
Se adicionó 6-bromo-2-clorobenzotiazol (828 mg, 3.33 mmol, 0.95 eq) a una suspensión agitada de clorhidrato de 2-metil-N1-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propano-1,3-diamina (102A) (1.00 g, 3.51 mmol, 1.0 eq) y carbonato de cesio (3.43 g, 10.52 mmol, 3.0 eq) en dimetilformamida anhidra (25 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 h y entonces se concentró al vacío hasta ~3 mL. Se adicionó agua (25 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (25 ml) y entonces se secaron sobre sulfato de magnesio. Los solventes se removieron al vacío para dar un aceite amarillo crudo que se purificó por cromatografía rápida (eluyendo con isohexano a acetato de etilo, 0-100 %) para proporcionar la N1-(6-bromobenzo[c(]tiazol-2-il)-2-metil-N3-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propano-1,3-diamina deseada (102B) como un sólido amarillo pegajoso.
Rendimiento: 266 mg (18 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,37 (s, 2H), 7,66 (d,J=0,6 Hz, 1H), 7,37 (d,J=1,9 Hz, 2H), 6,58 (s, 1H), 5,69 (dd,J=6,3, 6,3 Hz, 1H), 3,67 - 3,23 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,17 - 2,09 (m, 1H), 1,06 (d,J=6,9 Hz, 3H).
Método general 7
4-(2-((2-metil-3-((5-(metMtio)pirimidm-2-il)ammo)propil)ammo)benzo[d]tiazol-6-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de tere-butilo (102C)
Se adicionó una solución de N1-(6-bromobenzo[cf]tiazol-2-il)-2-metil-N:3-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propano-1,3-diamina (102B) (50 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq) a una solución de ácido (1-(ferc-butoxicarbonil)-1H-pirazol-4-il)borónico (27.8 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq), carbonato de cesio (58 mg, 0.18 mmol, 1.5 eq) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (7 mg, 0.01 mmol, 0.05 eq) en agua (0.20 ml) y N,N-dimetilformamida (0.80 ml) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. Se adicionó una alícuota adicional de ácido (1-(ferc-butoxicarbonil)-1H-pirazol-4-il)borónico (27.8 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (7 mg, 0.01 mmol, 0.05 eq) a la reacción y la mezcla se calentó a 90 °C bajo nitrógeno durante 16 h adicionales. Los solventes se removieron a presión reducida; se adicionó agua (2 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 ml) y salmuera (2 ml), se secaron pasando a través de un separador de fases y entonces se concentraron al vacío. El residuo crudo obtenido se purificó por cromatografía rápida (eluyendo con isohexano a acetato de etilo, 0-75 %) para proporcionar el 4-(2-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo deseado (102C) como un sólido blanquecino. El producto semicrudo se llevó a la siguiente reacción sin purificación adicional.
M1-(6-(1tf-Pirazol-4-N)benzo[d]tiazol-2-N)-2-metN-M3-(5-(metNtio)pirimidm-2-il)propano-1,3-diamma (Ejemplo de referencia 97)
Se adicionóuna solución de cloruro de hidrógeno (2 mL, 4M en 1,4-dioxano) a 4-(2-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (102C) (100 mg, 0.12 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los solventes se removieron al vacío para proporcionar la N1-(6-(1 H-pirazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)-2-metil-N3-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propano-1,3-diamina deseada (Ejemplo de referencia 97) como un sólido blanquecino.
Usando los procedimientos descritos en elEsquema 3,de acuerdo con elMétodo General 7,se prepararon los siguientes ejemplos:
Tabla 4
Método general 8
2-met¡l-W1-(5-(metMt¡o)pmm¡dm-2-M)-W3-(6-(oxazol-2-¡l)benzo[d]t¡azol-2-¡l)propano-1,3-d¡amma (Ejemplo de referencia 101)
Se adicionó W1-(6-bromobenzo[d]tiazol-2-il)-2-metil-W3-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propano-1,3-diamina (102B) (90 mg, 0.21 mmol, 1.0 eq) a una solución de 2-(tri-n-butilestannil)oxazol (0.044 ml, 0.21 mmol, 1.0 eq) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (23 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq) en W,W-dimetilformamida (0.80 ml) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. Se adicionóuna alícuota adicional de 2-(tri-nbutilestannil)oxazol (0.044 mL, 0.21 mmol, 1.0 eq.) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (23 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq.) a la mezcla de reacción, calentando a 110 °C durante 18 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (2 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). La fase orgánica combinada se lavó con agua (2 mL) y salmuera (2 mL), se filtró a través de una almohadilla de celite y se secó al pasar a través de un separador de fases antes de concentrarse a sequedad al vacío. El residuo crudo obtenido se purificó dos veces por cromatografía rápida (primero eluyendo isohexano a acetato de etilo, 0-100 %, entonces acetato de etilo a metanol, 0-10 %) para dar un residuo semicrudo que se purificó adicionalmente por HPLC preparativa de fase inversa para dar la 2-metil-W1-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)-W3-(6-(oxazol-2-il)benzo[d]tiazol-2-il)propano-1,3-diamina deseada (101) como un sólido blanquecino. Usando los procedimientos descritos en elEsquema 3,de acuerdo con elMétodo General 8,se prepararon los siguientes ejemplos:
Tabla 5
Usando los procedimientos descritos en elEsquema 4,de acuerdo con elMétodo General 3,se prepararon los siguientes ejemplos:
Tabla 6
Esquema 7
(2,2-dimetil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)carbamato de terc-butilo (105A)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en elMétodo General 1, excepto que se requirió calentamiento adicional.
Se adicionó (3-amino-2,2-dimetilpropil)carbamato de ferc-butilo (0.13 g, 0.65 mmol, 1.05 eq.) a una suspensión agitada de 2-cloro-5-(metiltio)pirimidina (100B) (0.10 g, 0.62 mmol, 1.0 eq.) y carbonato de cesio (0.24 g, 0.75 mmol, 1.2 eq.) en W,W-dimetilformamida anhidra (1.5 mL) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo (20 mL), se lavó con agua (7.5 mL) y salmuera (5.0 mL) y entonces se secó a través de un separador de fases. Los solventes se removieron al vacío para proporcionar el (2,2-dimetil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)carbamato de terc-butilo deseado(105A)como un aceite amarillo pálido.
Rendimiento: 0.163 g (81 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 88,37 (s, 2H), 7,24 (dd,J=6,6, 6,6 Hz, 1H), 6,93 (dd,J=6,3, 6,3 Hz, 1H), 3,20 (d,J=6,8 Hz, 2H), 2,85 (d,J=8,7 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,43 (d,J=3,3 Hz, 9H), 0,83 (s, 6H).
Clorhidrato de 2,2-dimetil-N1-(5-(metMtio)pmmidm-2-il)propano-1,3-diamma (105B)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en elMétodo General 2.
Se adicionóuna solución de cloruro de hidrógeno (5 ml, 4 M en 1,4-dioxano) a (2,2-dimetil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)carbamato de terc-butilo(105A)(0.16 g, 0.50 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los solventes se removieron al vacío para proporcionar el clorhidrato de 2,2-dimetil-A1-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propano-1,3-diamina deseado(105B)como un semisólido amarillo pálido.
Rendimiento: 0.13 g (100 %) de sal de HCl. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 88,39 (s, 2H), 7,95 (s, 3H), 7,70 (s, 1H), 3,25 (d,J=5,5 Hz, 2H), 2,68 - 2,61 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 0,96 (s, 6H).
W1-(Benzo[d]oxazol-2-M)-2,2-dimetil-W3-(5-(metMtio)pirimidm-2-il)propano-1,3-diamma (Ejemplo de referencia 164)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en elMétodo General 3, excepto que se usó carbonato de cesio como base general.
Se adicionó 2-clorobenzoxazol (0.06 ml, 0.54 mmol, 0.1 eq) a una solución agitada de clorhidrato de 2,2-dimetil-A1-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propano-1,3-diamina(105B)(0.13 g, 0.49 mmol, 1.0 eq) y carbonato de cesio (0.48 g, 1.48 mmol, 3.0 eq) en W,A/-dimetilformamida anhidra (2.0 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 80 °C o a temperatura ambiente durante 16 h y entonces se concentró al vacío. Se adicionó agua (2.5 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 ml) y salmuera (2 ml) y entonces se secaron a través de un separador de fases. Los solventes se removieron al vacío para proporcionar un aceite amarillo crudo que se purificó por HPLC preparativa para dar la W-(benzo[d]oxazol-2-il)-2,2-dimetil-A3-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propano-1,3-diamina deseada (Ejemplo de referencia 164) como un sólido blanquecino.
Usando los procedimientos descritos en elEsquema 7,de acuerdo con elMétodo General 3,se prepararon los siguientes ejemplos:
Tabla 9
Se adicionó hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral) (326 mg, 8.15 mmol, 3.0 eq.) en porciones a una solución enfriada con hielo de 2-clorobenzotiazol-6-amina (500 mg, 2.71 mmol, 1.0 eq.) en N,N-dimetilformamida (25 mL) y la mezcla se agitó durante 1 hora bajo enfriamiento con hielo. Se adicionó gota a gota una solución de cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo (673 mg, 3.80 mmol, 1.4 eq.) en A/.N-dimetilformamida (3 mL) y entonces se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se combinaron y concentraron a presión reducida para dar un aceite amarillo pálido que se purificó por cromatografía instantánea (eluyendo iso-hexanos a acetato de etilo, 0-100 %) para dar el producto deseado 3-cloro-A/-(2-clorobenzo[d]t¡azol-6-¡l)propano-1-sulfonam¡da 106B como una goma blanquecina.
Rendimiento: 427 mg (48 %). 1H RMN (400 MHz, MeOD) 57,87 - 7,84 (m, 2H), 7,38 (dd,J=2,3, 8,8 Hz, 1H), 3,67 (dd,J=6,3, 6,3 Hz, 2H), 2,27 - 2,19 (m, 2H). Note CH2 protones oscurecidos por MeOD.
1.1- dióxido de 2-(2-clorobenzo/tf]tiazol-6-N)isotiazolidma (106C)
Se adicionó hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral) (98 mg, 2.46 mmol, 2.0 eq) a una solución enfriada con hielo de 3-cloro-A/-(2-clorobenzo[c/]t¡azol-6-¡l)propano-1-sulfonam¡da (106B) (400 mg, 1.23 mmol, 1.0 eq) en N,N-dimetilformamida (5 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora bajo enfriamiento con hielo y entonces se extinguió por la adición cuidadosa de una solución saturada de cloruro de amonio (20 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml) y entonces se concentraron al vacío para dar una goma. El producto crudo se purificó por cromatografía rápida (eluyendo isohexano a acetato de etilo, 0-100 %) para dar el producto deseado (106C) como una goma blanquecina.
Rendimiento: 220 mg (62 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,92 (d,J=8,9 Hz, 1H), 7,72 (d,J=2,1 Hz, 1H), 7,38 (dd,J=2,4, 8,9 Hz, 1H), 3,84 (dd,J=6,5, 6,5 Hz, 2H), 3,43 (dd,J=7,5, 7,5 Hz, 2H), 2,63 - 2,55 (m, 2H).
1.1- dióxido de 2-(2-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)benzo [d]tiazol-6-il)isotiazolidina (Ejemplo de referencia 175)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en elMétodo General 3.
Rendimiento: 25 mg (15 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 58,34 (s, 2H), 8,03 (dd,J=5,6, 5,6 Hz, 1H), 7,57 (d,J=2,3 Hz, 1H), 7,51 (dd, J =5,9, 5,9 Hz, 1H), 7,35 (d,J=8,8 Hz, 1H), 7,14 (dd,J=2,4, 8,7 Hz, 1H), 3,72 (dd,J=6,5, 6,5 Hz, 2H), 3,47 (dd,J=7,5, 7,5 Hz, 2H), 3,45 - 3,38 (m, 1H), 3,30 - 3,22 (m, 3H), 2,44 - 2,36 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,13 -2,06 (m, 1H), 0,95 (d,J=6,8 Hz, 3H); MS (ESI+)m/z465 (M+H)+.
Se adicionó cloruro de metanosulfonilo (0.055 ml, 0.706 mmol, 1.3 eq) gota a gota en una solución enfriada con hielo de 2-clorobenzotiazol-6-amina (100 mg, 0.54 mmol, 1.0 eq) y piridina (0.066 ml, 0.815 mmol, 1.5 eq) en diclorometano anhidro (5 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 minutos y entonces se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se extinguió con agua (1 ml). La fase orgánica se removió y concentró a presión reducida para dar un aceite amarillo pálido que se purificó por cromatografía rápida (eluyendo /so-hexanos a acetato de etilo, 0-100 %) para dar la N-^-clorobenzo^tiazol^-iOmetanosulfonamida deseada (107B) como una goma amarilla pálida. Rendimiento: 135 mg (94. 8%) 1H R<m>N (400 MHz, CDCl3) 57,88 (d,J=8,8 Hz, 1H), 7,79 (d,J=2,1 Hz, 1H), 3,00 (s, 3H). Aromatic H proton obscured by CDCh, NH protón intercambiable no observado.
M-(2-Clorobenzo[d]tiazol-6-il)-N-metilmetanosulfonamida (107C)
Se adicionó hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral) (31 mg, 0.772 mmol, 1.5 eq.) en porciones a una solución enfriada con hielo de AZ-^-clorobenzo^tiazol^-iOmetanosulfonamida (107B) (135 mg, 0.515 mmol, 1.0 eq.) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se adicionó yodometano (0.048 ml, 0.772 mmol, 1.5 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h adicionales. Se adicionó agua (1 ml) y los solventes se removieron a alto vacío para dar una goma de color amarillo pálido que se purificó por cromatografía rápida (eluyendo iso-hexanos a acetato de etilo, 0-100 %) para dar laN-(2-dorobenzo[cfltiazol-6-il)- N-metilmetanosulfonamida (107C) deseada como una goma de color amarillo pálido. Rendimiento: 100 mg (70 %) 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,95 (d,J=8,8 Hz, 1H), 7,86 (d,J=2,1 Hz, 1H), 7,48 (dd,J=2,3, 8,8 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,88 (s, 3H).
W-MetN-W-(2-((2-metN-3-((5-(metiltio)pirimidm-2-N)ammo)propN)ammo)benzo[d]tiazol-6-il)metanosulfonamida (Ejemplo de referencia 176)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en elMétodo General 3.
Rendimiento: 89 mg (60 %) 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,38 (s, 2H), 7,62 (d,J=2,0 Hz, 1H), 7,51 (d,J=8,7 Hz, 1H), 7,24 (d,J=3,2 Hz, 1H), 5,74 (dd,J=6,5, 6,5 Hz, 1H), 3,34 - 3,33 (m, 6H), 2,86 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,20 -2,10 (m, 1H), 1,06 (d,J=6,9 Hz, 3H). No todos los protones NH intercambiables observados; MS (ESI+)m/z453 (M+H)+.
4-(((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)metil)pirrolidin-2-ona (108B)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en elMétodo General 1.Se adicionó 5-aminometilpirrolidin-2-ona (108A) (1.0 g, 8.76 mmol, 1.0 eq) a una suspensión agitada de 2-cloro-5-(metiltio)pirimidina (100B) (1.4 g, 8.76 mmol, 1.0 eq) y carbonato de cesio (8.56 g, 26.28 mmol, 3.0 eq) en dimetilformamida anhidra (10 ml). La mezcla se calentó a 50 °C durante 18 h y entonces se concentró a presión reducida. El licor obtenido se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml) y entonces se secó a través de un separador de fases. Los solventes se removieron a presión reducida para proporcionar un residuo crudo que se purificó por trituración en metanol para proporcionar el producto deseado 4-(((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)metil)pirrolidin-2-ona (108B) como un sólido amarillo. La fase acuosa se concentró a presión reducida, se combinó con el filtrado y se purificó por cromatografía rápida (eluyendo diclorometano a metanol, 0-10 %) para proporcionar el producto deseado 4-(((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)metil)pirrolidin-2-ona (108B) como un sólido amarillo. Ambos cultivos se combinaron y se usaron en el siguiente paso.
Rendimiento: 0.74 g (36 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,35 (s, 2H), 5,79 - 5,76 (m, 1H), 5,48 (dd,J=5,5, 5,5 Hz, 1H), 3,57 - 3,50 (m, 3H), 3,20 (dd,J=5,3, 9,5 Hz, 1H), 2,89 - 2,84 (m, 1H), 2,53 - 2,46 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,16 (dd,J=6,4, 17,1 Hz, 1H).
4-(((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino) metil)-2-oxopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (108C)
Se adicionó 4-dimetilaminopiridina (5 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq) a una suspensión agitada de 4-(((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)metil)pirrolidin-2-ona (108B) (100 mg, 0.4 mmol, 1.0 eq), dicarbonato de di-terc-butilo (229 mg, 1.0 mmol, 2.5 eq) y trietilamina (0.146 ml, 1.00 mmol, 2.5 eq) en diclorometano (4.2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 h y entonces se adicionó agua (3.0 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 5.0 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2.5 mL) y entonces se secaron pasando a través de un separador de fases. Los solventes se removieron a presión reducida para proporcionar un residuo crudo que se purificó por cromatografía de fase inversa (eluyendo una solución fórmica al 0.1 % en acetonitrilo, 5-100 %) para proporcionar el producto deseado 4-(((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino) metil)-2-oxopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (108C). Rendimiento: 72 mg (53 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 88,35 (s, 2H), 7,62 (t,J=6,1 Hz, 1H), 3,73 (dd,J=7,8, 10,4 Hz, 1H), 3,50 - 3,44 (m, 1H), 3,29 (d,J=6,4 Hz, 2H), 2,60 - 2,55 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,28 (dd,J=9,6, 20,9 Hz, 1H), 1,44 (s, 9H).
(4-amino-2-(((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino) metil) -4-oxobutil)carbamato de terc-butilo (108D)
Se adicionó una solución de hidróxido de amonio (2.2 mL) a 4-(((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)metil)-2-oxopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (108C) (72 mg, 0.21 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 1.5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y entonces se extrajo con diclorometano (3 x 5 mL). Los solventes orgánicos se secaron pasando a través de un separador de fases y entonces se removieron a presión reducida para proporcionar el producto deseado (4-amino-2-(((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)metil)-4-oxobutil)carbamato de terc-butilo (108D).
Rendimiento: 61 mg (86 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 88,33 (s, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,25 (dd,J=6,0, 6,0 Hz, 1H), 6,81 (s, 2H), 3,24 (dd,J=6,2, 6,2 Hz, 2H), 2,97 (dd,J=6,0, 6,0 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,18 - 2,08 (m, 1H), 2,04 (d, J =6,4 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H).
Sal de diclorhidrato de 4-amino-3-(((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)metil)butanamida (108E)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en elMétodo General 2.
Se adicionó una solución de cloruro de hidrógeno (0.7 mL, 4M en 1,4-dioxano) a (4-amino-2-(((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino) metil)-4-oxobutil)carbamato de terc-butilo (108D) (61 mg, 0.17 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los solventes se removieron a presión reducida para proporcionar el producto deseado sal de diclorhidrato de 4-amino-3-(((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino) metil)butanamida (108E) como un sólido amarillo pálido.
Rendimiento: 56 mg (100 %) de sal de HCl.
4-((6-(N-(4-Metoxibencil)sulfamoil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-3-(((5-(metiltio) pirimidin-2-il)amino)metil)butanamida (Ejemplo de referencia 177)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en elMétodo General 3.Se adicionó 2-cloro-W-(4-metoxibencil)benzo[d]tiazol-6-sulfonamida (101B) (70 mg, 0.19 mmol, 1.10 eq) a una solución agitada de sal de diclorhidrato de 4-amino-3-(((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)metil)butanamida (108E) (56 mg, 0.17 mmol, 1.0 eq) y trietilamina (0.072 ml, 0.51 mmol, 3.0 eq) en dimetilformamida anhidra (2.0 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 h y entonces se concentró a presión reducida. Se adicionó agua (2.5 mL) y el precipitado resultante se recolectó por filtración, entonces se lavó con metanol. El filtrado orgánico se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo crudo que se purificó por cromatografía rápida (eluyendo diclorometano a metanol, 0-25 %) para proporcionar el producto deseado 4-((6-(W-(4-metoxibencil)sulfamoil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-3-(((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)metil)butanamida (Ejemplo de referencia 177) como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 25 mg (25 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 88,45 (dd,J=5,6, 5,6 Hz, 1H), 8,33 (s, 2H), 8,08 (d, J =1,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, J =6,1, 6,1 Hz, 1H), 7,62 (dd, J =1,9, 8,5 Hz, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 2H), 7,39 - 7,37 (m, 1H), 7,14 (d,J=8,7 Hz, 2H), 6,87 - 6,87 (m, 1H), 6,81 (d,J=8,7 Hz, 2H), 3,89 (d,J=6,0 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,48 (d,J=1,1 Hz, 2H), 3,37 (dd,J=6,1, 6,1 Hz, 2H), 2,43 -2,37 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,22 -2,17 (m, 2H).
4-((5-(Metiltio)pirimidin-2-il)amino)-3-(((6-sulfamoilbenzo[d]tiazol-2-il)amino)metil)butanamida (Ejemplo de referencia 178)
Se adicionó ácido trifluoroacético (0.3 mL) gota a gota a una solución enfriada a 0 °C de 4-((6-(W-(4-metoxibencil)sulfamoil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-3-(((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)metil)butanamida (177) (20 mg, 0.03 mmol, 1.0 eq.) en diclorometano anhidro (0.3 mL). La mezcla se agitó durante 30 minutos y entonces se dejó calentar a temperatura ambiente durante 8 h. Se adicionó una alícuota adicional de ácido trifluoroacético (1 mL) y la mezcla se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión y entonces se basificó cuidadosamente con la adición de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (3 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (3 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y entonces se concentró a presión reducida. El residuo crudo obtenido se purificó por cromatografía rápida (eluyendo diclorometano a metanol, 0-20 %) para proporcionar el producto deseado 4-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)-3-(((6-sulfamoilbenzo[d]tiazol-2-il)amino) metil)butanamida (Ejemplo de referencia 178) como un sólido blanco.
Rendimiento: 12 mg (75 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 88,41 (dd,J=5,5, 5,5 Hz, 1H), 8,33 (s, 2H), 8,13 (d,J=1,8 Hz, 1H), 7,67 (dd,J=1,9, 8,5 Hz, 1H), 7,47 - 7,43 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,21 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 3,46 - 3,46 (m, 2H), 3,36 (dd,J=6,2, 6,2 Hz, 2H), 2,39 - 2,38 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,21 - 2,17 (m, 2H).
Usando los procedimientos descritos enel Esquema 10,se sintetizó el siguiente ejemplo:
Tabla 10
Esquema 11
a) morfolina, Et3N, DCM b) NH2CH2CHCH3CH2NHBoc, Et3N, morfolina ; c) Cs2C 03, DMF, d) HCI.dioxano;
e)109B,Et3N, DMF;
4-((2-dorobenzo[d]tiazol-6-il)sulfonil)morfolina (109B)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en el Método General 6 usando diclorometano como solvente en lugar de tetrahidrofurano.
Rendimiento: 686 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 58,25 (d,J=1,8 Hz, 1H), 8,10 (d,J=8,6 Hz, 1H), 7,85 (dd,J=1,3, 8,6 Hz, 1H), 3,75 (dd,J=4,7, 4,7 Hz, 4H), 3,04 (dd,J=4,7, 4,7 Hz, 4H); MS (ESI+) m/z 319 (M+H)+.
(3-((5-(difluorometoxi)pirimidin-2-il)amino)-2-metilpropil)carbamato de terc-butilo (109D)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en el Método General 1.
Rendimiento: 433 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ^5 8,16 - 8,15 (m, 2H), 5,05 - 5,05 (m, 1H), 3,47 - 3,38 (m, 1H), 3,31 - 3,17 (m, 2H), 3,04 -2,95 (m, 1H), 1,96 - 1,86 (m, 1H), 1,60 - 1,58 (m, 1H), 0,96 -0,94 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 333 (M+H)+.
Clorhidrato de N1-(5-(Difluorometoxi)pirimidin-2-il)-2-metilpropano-1,3-diamina (109E)
Se adicionóuna solución de cloruro de hidrógeno (2.7 mL, 4M en 1,4-dioxano) a (3-((5-(difiuorometoxi)pirimidin-2-il)amino)-2-metilpropil)carbamato de terc-butilo (109D) (300 mg, 0.903 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Los solventes se removieron al vacío para proporcionar el compuesto del título en crudo N1-(5-(difluorometoxi)pirimidin-2-il)-2-metilpropano-1,3-diamina clorhidrato (109E) se llevó al siguiente paso sin purificación adicional.
Rendimiento: 225 mg (cuant.). MS (ESI+) m/z 233 (M+H)+.
N1-(5-(Difluorometoxi)pirimidin-2-il)-2-metil-N3-(6-(morfolinosulfonil) benzo[d]tiazol-2-il)propano-1,3-diamina (Ejemplo de referencia 180)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en el Método General 3.
Rendimiento: 225 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 58,21 (s, 2H), 7,97 (d, J =1,5 Hz, 1H), 7,65 (dd, J =1,8, 8,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J =8,5 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,43 (t,J=71,6 Hz, 1H), 5,72 (dd,J=6,6, 6,6 Hz, 1H), 3,77 - 3,73 (m, 4H), 3,62 -3,51 (m, 2H), 3,43 -3,29 (m, 2H), 3,01 (dd,J=4,6, 4,6 Hz, 4H), 2,21 -2,12 (m, 1H), 1,08 (d,J=6,9 Hz, 3H); (ESI+) m/z 515 (M+H)+.
Siguiendo los procedimientos descritos en elEsquema 11,se sintetizaron los siguientes ejemplos:
Tabla 11
(2-metil-3-(piridin-2-ilamino)propil)carbamato de terc-butilo (110B)
Una solución de 3-amino-2-metilpropilcarbamato de tere-butilo (110A) (150 mg, 0.80 mmol, 1.0 eq) en 1,4-dioxano (2 ml) se adicionó a una solución de 2-bromopiridina (0.076 ml, 0.80 mmol, 1.0 eq), terc-butóxido de sodio (383 mg, 3.98 mmol, 5.0 eq), 2-diciclohexilfosfino-2',4,,6'-triisopropilbifenilo (38 mg, 0.08 mmol, 0.1 eq) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (73 mg, 0.08 mmol, 0.1 eq) en 1,4-dioxano (10 ml) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 72 h. Los solventes se removieron a presión reducida y el residuo obtenido se repartió entre agua (2 ml) y acetato de etilo (5 ml). La mezcla se filtró a través de celite y la fase acuosa entonces se removió y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 ml) y salmuera (2 ml) y entonces se secaron haciéndolas pasar a través de un separador de fases antes de concentrarlas hasta sequedad al vacío. El residuo crudo obtenido se purificó por cromatografía de fase inversa (eluyendo solución acuosa de bicarbonato de amonio 10 mM a acetonitrilo, 5-95 %) para proporcionar el (2-metil-3-(piridin-2-ilamino)propil)carbamato de terc-butilo deseado semipuro (110B) como un sólido blanquecino que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 27 mg (12 %). MS (ESI+)m/z266 (M+H)+.
Clorhidrato de 2-metil-W1-(piridm-2-il)propano-1,3-diamma (110C)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en elMétodo General 2.
Se adicionó una solución de cloruro de hidrógeno (0.4 mL, 4M en 1,4-dioxano) a (2-metil-3-(piridin-2-ilamino)propil)carbamato de tere-butilo (108B) (27 mg, 0.10 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los solventes se removieron al vacío para proporcionar el producto deseado clorhidrato de 2-metilN 1-(piridin-2-il)propano-1,3-diamina (110C) como un semisólido amarillo pálido. La muestra semicruda se tomó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 25 mg (supuesto cuant. %).
2-metM-W1-(5-(metMtio)pirimidm-2-M)-N3-(piridm-2-il)propano-1,3-diamma (Ejemplo de referencia 187)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en elMétodo General 3.Se adicionó 2-cloro-5-metilsulfanil-pirimidina (100B) (17 mg, 0.11 mmol, 1.05 eq) a una solución agitada de clorhidrato de 2-metil-W-(piridin-2-il)propano-1,3-diamina (110C) (24 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq) y carbonato de cesio (99 mg, 0.30 mmol, 3.0 eq) en N,A/-dimetilformamida anhidra (0.5 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a 50 °C durante 16 h y entonces se concentró al vacío. Se adicionó agua (2 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 mL) y salmuera (2 mL) y entonces se secaron haciéndolas pasar a través de un separador de fases. Los solventes se removieron al vacío para proporcionar un aceite amarillo crudo que se purificó por cromatografía de fase inversa (eluyendo una solución acuosa de bicarbonato de amonio 10 mM a acetonitrilo, 5-95 %) para proporcionar la 2-metil-N<1>-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)-Ws-(piridin-2-il)propano-1,3-diamina deseada (Ejemplo de referencia 187) como un sólido amarillo pegajoso.
Rendimiento: 1.5 mg (5 ). 1H RMN (400 MHz, CDC<h>) 58,35 (s, 2H), 8,10 (dd,J=0,6, 3,6 Hz, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 1H), 6,54 (dd,J=5,3,<6 , 8>Hz, 1H), 6,38 (d,J=8,4 Hz, 1H), 5,93 - 5,93 (m, 1H), 4,96 - 4,96 (m, 1H), 3,53 - 3,21 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,10 - 2,01 (m, 1H), 1,03 (d,J=6,9 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 290 (M+H)+.
Esquema 13
a) M etil 5-bromopirazina-2-carbox¡lato, Cs2C 03/ DMF; c) LiOH, EtOH, THF; d) piperidin-4-ol, HATU, Et3N, DMF.
5-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)pirazina-2-carboxilato de metilo (Ejemplo de referencia 188)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en elMétodo General 3.
Se adicionó 5-bromopirazina-2-carboxilato de metilo (114 mg, 0.53 mmol, 1.0 eq) a una solución agitada de clorhidrato de 2-metil-N<1>-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propano-1,3-diamina (102A) (150 mg, 0.53 mmol, 1.0 eq) y carbonato de cesio (514 mg, 1.58 mmol, 3.0 eq) en N,A/-dimetilformamida anhidra (2.0 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y entonces se concentró al vacío. Se adicionó agua (2.5 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 ml) y salmuera (2,5 ml) y entonces se secaron pasando a través de un separador de fases. Los solventes se removieron bajo vacío para dar un aceite marrón que se purificó por cromatografía rápida (eluyendo iso-hexanos a acetato de etilo, 0-100 %). El producto semicrudo obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía rápida (eluyendo diclorometano a metanol,<0 - 10>%) para proporcionar el 5-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)pirazina-2-carboxilato de metilo deseado (Ejemplo de referencia 188) como un sólido blanco. Rendimiento: 60 mg (32 %). 1H RMN (400 MHz, CDC<h>) 58,76 (s, 1H), 8,37 (s, 2H), 7,91 (d,J=1,4 Hz, 1H), 6,36 -6,36 (m, 1H), 5,56 (dd,J=6,0, 6,0 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,60 - 3,51 (m, 2H), 3,40 - 3,26 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,10 - 2,03 (m, 1H), 1,04 (d,J=6,9 Hz, 3H). MS (ESI+)m/z349 (M+H)+.
Ácido 5-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)pirazina-2-carboxílico (Ejemplo de referencia 189)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en elMétodo General 4.
Se adicionó hidróxido de litio monohidratado (23 mg, 55 mmol, 5.0 eq) a una solución agitada de 5-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)pirazin-2-carboxilato de metilo (188) (38 mg, 0.11 mmol, 1.0 eq) en etanol (0.4 ml) y agua (0.4 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 h y entonces se concentró a presión reducida. Se adicionó agua (0.5 mL) al residuo y esta mezcla se acidificó a pH ~3 con una solución de ácido clorhídrico acuoso (2M). Se recolectó un precipitado pegajoso bajo filtración y entonces se extrajo con acetato de etilo (3 x 3 mL), se lavó con agua (1 mL) y entonces se secó al pasar a través de un separador de fases. Los solventes se removieron al vacío para proporcionar el ácido 5-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)pirazin-2-carboxílico deseado (Ejemplo de referencia 189) como un sólido amarillo pálido.
Rendimiento: 34 mg (94 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 58,52 (s, 1H), 8,36 (s, 2H), 7,99 (s, 2H), 7,65 - 7,64 (m, 1H), 3,39 - 3,20 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,12 - 2,03 (m, 1H), 0,94 (d, J =6,8 Hz, 3H), OneNHprotón no observado; MS (ESI+) m/z 335 (M+H)+.
(4-Hidroxipiperidm-1-M)(5-((2-metM-3-((5-(metMtio)pirimidm-2-M)ammo)propM)ammo)pirazm-2-M)metanona (Ejemplo de referencia 190)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en elMétodo General 5.Se adicionó 3-óxido hexafluoro fosfato de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-¿>]piridinio (HATU, 58 mg, 0.15 mmol, 1.5 eq) a una solución de ácido 5-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)pirazina-2-carboxílico (189) (34 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq) y 4-hidroxipiperidina (103 mg, 1.02 mmol, 10 eq) en W,W-dimetilformamida (1 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Los solventes se removieron a presión reducida y el residuo crudo obtenido se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar la (4-hidroxipiperidin-1-il)(5-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)pirazin-2-il)metanona deseada (Ejemplo de referencia 190) como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 22 mg (53 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,46 (s, 1H), 8,37 (s, 2H), 7,79 (s, 1H), 5,97 - 5,97 (m, 1H), 5,71 -5,71 (m, 1H), 4,15 -4,15 (m, 2H), 4,01 -3,94 (m, 1H), 3,58 - 3,47 (m, 2H), 3,42 - 3,25 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,08 (ddd, J =11,5, 11,5, 5,1 Hz, 1H), 2,00 - 1,94 (m, 2H), 1,62 - 1,60 (m, 3H), 1,04 (d,J=6,8 Hz, 3H); MS (ESI+)m/z418 (M+H)+.
5-(5-Metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-amina (111B)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en elMétodo General 7.
Se adicionó 2-bromo-5-metil-1,3,4-oxadiazol (0.58 g, 3.58 mmol, 1.05 eq) a una solución de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (111A) (0.75 g, 3.41 mmol, 1.0 eq), carbonato de cesio (3.33 g, 10.22 mmol, 3.0 eq) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.39 g, 0.34 mmol, 0.10 eq) en agua (5.5 ml) y 1,4-dioxano (22.5 ml) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h. Los solventes se removieron al vacío, se adicionó agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (6 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron pasando a través de un separador de fases y entonces se concentraron al vacío. El residuo crudo obtenido se purificó por cromatografía de fase inversa (eluyendo solución de bicarbonato de amonio 10 mM a acetonitrilo, 5-30 %) para proporcionar la 5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-amina deseada (111B) como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 153 mg (25 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 58,49 (d,J=2,0 Hz, 1H), 7,87 (dd,J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 6,75 (s, 2H), 6,57 (d,J=8,8 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H).
(2-metil-3-((5-('5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)amino)propil) carbamato de ferc-butilo (111C)
Se adicionó W-(2-metil-3-oxopropil)carbamato de ferc-butilo (111B) (225 mg, 1.21 mmol, 1.2 eq) a una solución de 5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-amina (114B) (153 mg, 1.00 mmol, 1.0 eq), ácido acético (0.230 ml, 4.02 mmol, 4.0 eq) y tamices moleculares (tipo 4Á, 250 mg) en diclorometano anhidro (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y entonces se adicionó triacetoxiborohidruro de sodio (532 mg, 2.51 mmol, 2.5 eq.) en una porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 h. Se adicionó N-(2metil-3-oxopropil)carbamato de terc-butilo (225 mg, 1.21 mmol, 1.2 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h adicionales. La reacción se extinguió por la adición cuidadosa de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (30 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante 30 minutos y la capa de diclorometano se aisló y se concentró a presión reducida para dar una goma. El producto crudo se purificó por cromatografía rápida (eluyendo con isohexano a acetato de etilo,<0 - 10 0>%) para proporcionar el (<2>-metil-3-((5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)amino)propil)carbamato de ferc-butilo deseado (111C) como una goma blanquecina. La muestra cruda se recolectó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 101 mg (29 %).
Clorhidrato de 2-met¡l-W1-(5-(5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)p¡r¡dm-2-¡l)propano-1,3-d¡amma (111D)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en elMétodo General 2.
Se adicionó una solución de cloruro de hidrógeno (1.2 mL, 4M en 1,4-dioxano) a ("2-metil-3-((5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)amino)propil)carbamato deterc-butilo(110C) (101 mg, 0.29 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los solventes se removieron al vacío para proporcionar el clorhidrato de 2-metil-W<1>-(5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)propano-1,3-diamina deseado (111D) como un sólido blanquecino. La muestra cruda se recolectó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 93 mg (supuesto cuant. %).
2-met¡l-W1-(5-(5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-W1-(5-(met¡lt¡o) pir¡m¡d¡n-2-¡l)propano-1,3-diam¡na (Ejemplo de referenc¡a 203)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en elMétodo General 3.Se adicionó 2-cloro-5-metilsulfanil-pirimidina (100B, 51 mg, 0.32 mmol, 1.1 eq) a una suspensión agitada de clorhidrato de 2-metil-W-(5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)propano-1,3-diamina (111<d>) (93 mg, 0.29 mmol, 1.0 eq) y carbonato de cesio (283 mg, 0.87 mmol, 3.0 eq) en W,W-dimetilformamida anhidra (2.9 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se calentó a 40 °C durante 16 h adicionales y entonces se concentró al vacío. Se adicionó agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua<( 10>ml) y salmuera<( 10>ml) y entonces se secaron pasando a través de un separador de fases. Los solventes se removieron al vacío para dar un aceite amarillo que se purificó por cromatografía rápida (eluyendo isohexano a acetato de etilo, 0-100 %) para dar un residuo crudo que se purificó adicionalmente por HPLC preparativa de fase inversa para dar la 2-metil-W<1>-(5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)-W<3>-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propano-1,3-diamina deseada (Ejemplo de referencia 203) como un sólido amarillo.
Rendimiento: 3.5 mg (3 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla)<8>8,70 (d, J =1,8 Hz, 1H), 8,37 (s, 2H), 8,00 (dd, J =2,3,<8 , 8>Hz, 1H), 6,47 (d, J =8,1 Hz, 1H), 5,79 -5,69 (m, 2H), 3,55 -3,25 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,12 -2,04 (m, 1H), 1,05 (d,J=<6 , 8>Hz, 3H) ; MS (ESI+) m/z 372 (M+H)+.
Esquema 17
a ) C u (l) l, L -P ro lina , K<3>PO<4>, D M S O ; b) L iO H .hb O , E tO H , H<2>0 ; c)te rc-8u f772,7 -d iazasp iro [3.5 ]nonano-2-carbox¡la to
HATU, E<13>N, DM F; o) TFA , D C M
2-(6-(((R)-2-met¡l-3-((5-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡dm-2-¡l)ammo)prop¡l)ammo) p¡r¡d¡n-3-¡l)c¡clopropano-1-carbox¡lato de et¡lo (112B)
A un tubo de reacción se le adicionó clorhidrato DE (R/)-2-metil-W<1>-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propano-1,3-diamina (100E) (544 mg, 2.19 mmol), 2-(6-bromopiridin-3-il)ciclopropano-1-carboxilato de etilo (650 mg, 2.41 mmol), LProlina (101 mg, 0.875 mmol) fosfato de potasio (928 mg, 4.37 mmol) y dimetilsulfóxido (5 ml) y la mezcla se roció con nitrógeno durante 2 minutos antes de que se adicionara yoduro de cobre (I) (83 mg, 0.437 mmol). El tubo se selló bajo nitrógeno y se calentó a 90°C durante la noche. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (20 mL), se pasó a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y agua (20 ml) y la fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Los productos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 40 mL) y entonces salmuera (2 x 50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio y entonces se concentraron al vacío para proporcionar el 2-(6-(((R)-2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)piridin-3-il)ciclopropano-1-carboxilato de etilo del compuesto del título crudo (112B) como un aceite marrón pálido. (N.B. La purificaciónmediantecromatografía de fase normal no pudo resolver varias impurezas de ejecución cercana).
Rendimiento: 284 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCh) d 8,36 (s, 2H), 8,21 (dd, J =2,1, 6,2 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,26 -7,19 (m, 1H), 7,12 (d,J=8,1 Hz, 1H), 6,33 (d,J=<8 , 6>Hz, 1H), 4,22 -4,15 (m, 2H), 3,53 - 3,46 (m, 1H), 3,39 -3,31 (m, 2H), 3,23 - 3,17 (m, 1H), 2,49 (ddd,J=11,8, 11,8, 11,8 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,12 - 2,02 (m, 1H), 1,79 - 1,74 (m, 1H), 1,55 - 1,48 (m, 1H), 1,32 - 1,24 (m, 3H), 1,24 - 1,17 (m, 1H), 1,02 (d,J=<6 , 8>Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 402 (M+H)+.
Ácido 2-(6-(((R)-2-metN-3-((5-(metMtio)pirimidm-2-N)ammo)propN)ammo)piridm-3-N)cidopropano-1-carboxílico (112C)
A una solución de 2-(6-(((R)-2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino) piridin-3-il)ciclopropano-1-carboxilato de etilo (112B, 274 mg, 0.682 mmol) en etanol<( 6>mL) y agua (4 mL) se adicionó hidróxido de litio monohidrato (143 mg, 3.41 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró al vacío y el residuo obtenido se diluyó con agua<( 8>mL). La solución se ajustó a pH ~ 2 con una solución acuosa 2 M de ácido clorhídrico y entonces se extrajo con diclorometano/metanol (metanol al 20 % en diclorometano, 2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se pasaron a través de un cartucho separador de fases y entonces se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título en crudo ácido 2-(6-(((R)-2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)piridin-3-il)ciclopropano-1-carboxílico (112C) como un aceite marrón que se usó directamente sin purificación adicional.
Rendimiento: 280 mg. MS (ESI+)m/z374 (M+H)+.
7-(2-(6-(((R)-2-metN-3-((5-(metMtio)pirimidm-2-N)ammo)propN)ammo)piridm-3-N)cidopropano-1-carboml)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-2-carboxilato de tere-butilo (112D)
Se adicionó 2,7-diazaspiro[3.5]nonano-2-carboxilato de tere-butilo (65 mg, 0.281 mmol) a una solución de ácido 2-(6-(((R)-2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)piridin-3-il)ciclopropano-1-carboxílico (112C, 70 mg, 0.187 mmol), 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU,<86>mg, 0.225 mmol) y trietilamina (0.26 mL, 1.87 mmol) en dimetilformamida (2 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Una vez completa, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (5 ml) y agua (3 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo<( 2>x 5 mL). Los productos orgánicos combinados se lavaron con agua (5 ml), salmuera<( 2>x<10>ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y entonces se concentraron al vacío. El residuo crudo obtenido se purificó usando cromatografía en columna (eluyendo con metanol al<0 - 1 0>% en diclorometano) para proporcionar el compuesto del título 7-(2-(6-(((R)-2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)piridin-3-il)ciclopropano-1-carbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (112D) como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 69 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCla)<8>8,35 (s, 2H), 7,92 (d,J=1,5 Hz, 1H), 7,15 (dd,J=2,1, 8,5 Hz, 1H), 6,34 (d,J=<8 , 6>Hz, 1H), 5,96 (dd,J=6,2, 6,2 Hz, 1H), 5,00 (s, 1H), 3,73 - 3,63 (m, 5H), 3,49 (s, 4H), 3,38 -3,29 (m, 2H), 3,26 -3,18 (m, 2H), 2,37 -2,30 (m, 4H), 2,10 -1,98 (m, 1H), 1,89 - 1,82 (m, 1H), 1,61 -1,53 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,29 - 1,23 (m, 2H), 1,21 -1,14 (m, 1H), 1,02 (d,J=<6 , 8>Hz, 3H); MS (ESI+)m/z(M+H)+.
(2-(6-(((R)-2-Metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)piridin-3-il)ciclopropil)(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)metanona (Ejemplo de referencia 204)
Se adicionó ácido trifluoroacético (0.2 ml) a una solución agitada de 7-(2-(6-(((R)-2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)piridin-3-il)ciclopropano-1-carbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-2-carboxilato de tere-butilo (112D, 69 mg, 0.119 mmol) en diclorometano (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los solventes se removieron al vacío y entonces se destilaron azeotrópicamente con diclorometano (3 x 5 mL). El residuo crudo obtenido se disolvió en dimetilsulfóxido (1.5 mL) y se purificó por HPLC preparativa. Los licores obtenidos se secaron al vacío y entonces se liofilizaron a partir de una mezcla de acetonitrilo/agua para proporcionar el compuesto del título (2-(6-(((R)-2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)piridin-3-il)ciclopropil)(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)metanona (Ejemplo de referencia 204) en forma de un sólido blanco esponjoso. Rendimiento: 15 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>8,54 (s, 1H), 8,35 (s, 2H), 7,89 - 7,86 (m, 1H), 7,16 (dd,J=2,0,<8 , 6>Hz, 1H), 6,36 (d,J=<8 , 6>Hz, 1H), 5,98 (dd,J=6,9, 6,9 Hz, 1H), 5,49 - 5,49 (m, 1H), 3,76 (s, 4H), 3,51 - 3,43 (m, 2H), 3,39 - 3,30 (m, 3H), 3,22 (dd,J=<6>,<6>, 13,4 Hz, 2H), 2,38 - 2,31 (m, 4H), 2,11 - 2,01 (m, 1H), 1,89 - 1,79 (m, 5H), 1,59 - 1,52 (m, 1H), 1,27 - 1,14 (m, 1H), 1,03 (d,J=<6 , 8>Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 482 (M+H)+. Siguiendo los procedimientos descritos enel Esquema 17, se sintetizaron los siguientes ejemplos:
Tabla 14
W1-(5-Bromopirazm-2-M)-2-metil-W3-(5-(metMtio)pmmidm-2-M)propano-1,3-diamma (113B)
Una solución de clorhidrato de 2-metil-N-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propano-1,3-diamina en crudo (100E) (340 mg, 1.60 mmol, 1.0 eq) en dimetilformamida<( 8>ml) se adicionó a una suspensión de 2,5-dibromopirazina (457 mg, 1.92 mmol, 1.2 eq) y carbonato de cesio (1.56 g, 4.80 mmol, 3.0 eq) en dimetilformamida (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 18 h. Los solventes se removieron a presión reducida y el residuo obtenido se dividió entre agua (20 ml) y diclorometano (50 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron pasando a través de un separador de fases y entonces se concentraron hasta sequedad al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía rápida (eluyendo con /so-hexanos a acetato de etilo,<0 - 1 0 0>%) para proporcionar el compuesto del título N<1>-(5-bromopirazin-2-il)-2-metil-W<3>-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propano-1,3-diamina (113B) como una goma de color amarillo pálido.
Rendimiento: 230 mg (38 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI<3>) 58,36 (s,2H), 8,06 (d,J=1,3 Hz, 1H), 7,67 (d,J =1,4 Hz,1H), 5,67 -5,51 (m, 2H), 3,55 -3,31 (m, 3H), 3,25 -3,12 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,04 (s, 1H), 1,03 (d,J=6,9 Hz, 3H).
W,-(5-(2-metoxipiridm-3-il)pirazm-2-il)-2-metil-W3-(5-(metiltio)pirimidm-2-il)propano-1,3-diamma (Ejemplo de referencia 209)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en elMétodo General 7, (N.B. usó 1,4-dioxano en lugar de dimetilformamida).
Se adicionó una solución de W<1>-(5-bromopirazin-2-il)-2-metil-W3-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propano-1,3-diamina (113B) (50 mg, 0.135 mmol, 1.0 eq) a una solución de ácido 2-metoxi-3-fenilborónico (23 mg, 0.149 mmol, 1.1 eq), carbonato de cesio (132 mg, 0.406 mmol, 3 eq) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (15.6 mg, 0.0135 mmol, 0.1 eq) en agua (1 ml) y 1,4-dioxano (2 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1 hora. Los solventes se removieron a presión reducida, se adicionó agua (2 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml) y concentraron al vacío. El residuo crudo obtenido se purificó por HPLC preparativa para proporcionar la W<1>-(5-(2-metoxipiridin-3-il)pirazin-2-il)-2-metil-W3-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propano-1,3-diamina deseada (154) como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 24 mg (44 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,77 (d,J=1,4 Hz, 1H), 8,37 (s, 2H), 8,18 -8,13 (m, 2H), 7,99 (d,J=1,5 Hz, 1H), 7,01 (dd,J=4,9, 7,4 Hz, 1H), 5,69 (dd,J=6,5, 6,5 Hz, 1H), 5,55 (dd,J=6,1, 6,1 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,59 -3,48 (m, 2H), 3,42 -3,25 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,19 -2,06 (m, 1H), 1,06 (d,J=6,9 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 398 (M+H)+.
Esquema 19
a) Periodinamo de D ess-M artin , DCM, b) Na(AcO)<3>BH, AcOH, tam ices m o lecu lares, 5 -b rom op irld in -2 -a m ¡na , c) 2 -m e to x i-3 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til- l,3 ,2 d ioxa b o ro la n o -2 -il)p ir im id in a , Cs<2>COi, Pd PPh<3>U, d ioxano, agua, d) 4 M HCI en d ioxano, 2 -c lo ro -5 - m e tilt io p ir im id in a , CsaCOj, E tjN , DM F
(2-Metil-3-oxopropil)carbamato de terc-butilo (114B)
Precaución - reacción exotérmica; Se adicionó periodinano de Dess-Martin (2.94 g, 6.94 mmol, 1.3 eq) en porciones durante 20 minutos a una solución de (3-hidroxi-2-metilpropil)carbamato de tere-butilo (1.0 g, 5.34 mmol, 1.0 eq) en diclorometano (50 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con diclorometano (25 ml) y se lavó con una solución acuosa de ditionito de sodio 1 M (2 x 10 ml) y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x 10 ml). La fase orgánica se secó pasando a través de un separador de fases y entonces se concentró al vacío para proporcionar (2-metil-3-oxopropil)carbamato de tere-butilo crudo (114B) que se usó inmediatamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
(3-((5-bromopiridin-2-il)amino) -2-metilpropil)carbamato de tere-butilo (114C)
La metodología aplicada fue análoga al método descrito en el Esquema 13 (para la generación de 109D).
El producto crudo se purificó por cromatografía rápida (eluyendo /so-hexanos a acetato de etilo, 0-100 %) para proporcionar el (3-((5-bromopiridin-2-il)amino) -2-metilpropil) carbamato de terc-butilo deseado (114C) como una goma de color amarillo pálido
Rendimiento: 875 mg (47 %) (MS (ESI+)m/z345 (M+H)+.
(3-((2'-metoxi-[3,3'-bipiridin]-6-il)amino)-2-metilpropil)carbamato de tere-butilo (114D)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en elMétodo General7.
Se usó (3-((2'-metoxi-[3,3'-bipiridin]-6-il)amino)-2-metilpropil)carbamato de ferc-butilo crudo (114D) inmediatamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Rendimiento: 110 mg, MS (ESI+)m/z373 (M+H)+.
W1-(2'-metoxi-[3,3'-bipiridm]-6-M)-2-metNpropano-1,3-diamma (114E)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en elMétodo General 2.
Se tomó N1-(2'-metoxi-[3,3'-bipiridin]-6-il) -2-metilpropano-1,3-diamina cruda (114E) inmediatamente a el siguiente paso sin purificación adicional.
Rendimiento crudo: 75 mg MS (ESI+)m/z273 (M+H)+.
W1-(2'-metoxi-[3,3'-bipmdm]-6-M)-2-metN-W3-(5-(metMtio)pmmidm-2-N)propano-1,3-diamma (Ejemplo de referencia 210)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en elMétodo General 1.
El residuo crudo obtenido se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado, N1-(2'-metoxi-[3,3'-bipiridin]-6-il)-2-metil-W3-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propano-1,3-diamina como un sólido blanquecino (155) Rendimiento: 8 mg (7 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,36 (s, 2H), 8,30 (d,J=2,1 Hz, 1H), 8,11 (dd,J=1,9, 5,0 Hz, 1H), 7,67 (dd,J=2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,57 (dd,J=1,9, 7,3 Hz, 1H), 6,95 (dd,J=5,0, 7,3 Hz, 1H), 6,45 (d,J=8,4 Hz, 1H), 5,90 (dd,J=6,3, 6,3 Hz, 1H), 5,11 (dd,J=6,0, 6,0 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,56 - 3,23 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,13 -2,04 (m, 1H), 1,05 (d,J=6,9 Hz, 3H); MS (ESI+)m/z397 (M+H)+.
La metodología aplicada fue análoga al esquema 19 (ejemplo 115B) para generar el aldehido (114B) y entonces se usó una metodología análoga almétodo general 7.
La W1-([3,3'-bipiridin]-6-il)-2-metilpropano-1,3-diamina cruda(115A)se tomó inmediatamente en el siguiente paso. Rendimiento: 253 mg (63 %) 1H RMN (400 MHz, DMSO) 88,82 (d,J=1,8 Hz, 1H), 8,48 (dd,J=1,6, 4,8 Hz, 1H), 8.36 (d,J=2,1 Hz, 1H), 8,00 - 7,96 (m, 1H), 7,76 (dd,J=2,6, 8,7 Hz, 1H), 7,44 - 7,40 (m, 1H), 6,90 - 6,76 (m, 2H), 6,62 - 6,59 (m, 1H), 4,10 (c,J=5,3 Hz, 1H), 3,19 - 3,18 (m, 4H), 3,03 - 2,94 (m, 1H), 2,88 - 2,80 (m, 1H), 1,93 -1,82 (m, 1H), 1,40 - 1,38 (m, 9H).
N1-([3,3'-bipiridin]-6-il)-2-metil-N3-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propano-1,3-diamina (Ejemplo de referencia 211)La metodología aplicada fue análoga al método descrito en el Esquema 13 (para la generación de 109D).
El residuo crudo obtenido se purificó por cromatografía de fase inversa (eluyendo solución acuosa de bicarbonato de amonio 10 mM a acetonitrilo, 5-95 %) para proporcionar el producto deseado, W1-([3,3'-bipiridin]-6-il)-2-metil-W3-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)propano-1,3-diamina (Ejemplo de referencia 211) como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 32 mg (14 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,77 (1H, d,J=2,1 Hz), 8,53 (1H, dd,J=1,6, 4,8 Hz), 8.37 - 8,35 (3H, m), 7,81 - 7,77 (1H, m), 7,63 (1H, dd,J=2,5, 8,7 Hz), 7,33 (1H, dd,J=4,6, 7,8 Hz), 6,50 (1H, d,J=8,7 Hz), 5,93 (1H, dd,J=6,1, 6,1 Hz), 5,25 (1H, dd,J=6,1, 6,1 Hz), 3,56 - 3,25 (4H, m), 2,36 (3H, s), 2,18 - 2,00 (1H, m), 1,06 (3H, d,J=6,9 Hz); MS (ESI+)m/z367 (M+H)+.
Esquema 21
2-Bromo-5-((trimetilsilil)etinil)piridina (116B)
Se adicionó trietilamina (49 ml, 352.25 mmol, 25 eq) a 2-bromo-5-yodopiridina (4.0 g, 14.09 mmol, 1.0 eq) seguido de etiniltrimetilsilano (2.9 ml, 21.13 mmol, 1.5 eq), yoduro de cobre (I) (270 mg, 1.41 mmol, 0.1 eq), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (99 mg, 0.14 mmol, 0.01 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla se concentró al vacío para dar una goma en crudo que se purificó por cromatografía rápida (eluyendo con /so-hexano a acetato de etilo, 0-40 %) para dar el compuesto intermedio 2-bromo-5-((trimetilsilil)etinil)piridina (116B) como un sólido blanco.
Rendimiento: 2.5 g (69 %). MS (ESI+) m/z 254/256 (M+H)+.
2-Bromo-5-(1-(4-metoxibencM)-1H-1,2,3-triazol-5-M)piridma (116C)
A una solución de 2-bromo-5-((trimetilsilil)etinil)piridina (116B) (250 mg, 0.983 mmol, 1.0 eq) en etanol (20 ml) se adicionó 1-(azidometil)-4-metoxibenceno (177 mg, 1.08 mmol, 1.1 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se adicionó una solución de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en tetrahidrofurano (0.54 mL, 1.08 mmol, 1.1 eq.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y entonces se purificó por cromatografía rápida (eluyendo con /so-hexano a acetato de etilo, 0-100 %) para proporcionar 2-bromo-5-(1-(4-metoxibencil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)piridina (116C) como un sólido blanquecino. Rendimiento: 0.21 g (61 %). MS (ESI+)m/z347 (M+H)+.
(3-((5-(1-(4-metoaybencN)-1H1,2,3-triazol-5-N) piridin-2-il)amino)-2-metilpropil)carbamato de tere -butilo (116D)
A una solución desgasificada de 2-bromo-5-(1-(4-metoxibencil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)piridina (116C) (135 mg, 0.391, 1.0 eq) en dimetilsulfóxido (5 ml) se adicionó (3-amino-2-metilpropil)carbamato de terc-butilo (96 mg, 0.508 mmol, 1.3 eq), L-prolina (18 mg, 0.156 mmol, 0.4 eq), fosfato de potasio (1.6.5 mg, 0.078 mmol, 0.2 eq) y yoduro de cobre (I) (15 mg, 0.782 mmol, 0.2 eq). La mezcla se agitó a 90 °C durante 28 h, se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío y el residuo crudo se purificó por cromatografía rápida (eluyendo con /so-hexano a acetato de etilo, 0-100 %) para proporcionar 2-bromo-5-(1-(4-metoxibencil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)piridina (116D) como un sólido marrón pálido.
Rendimiento: 0.080 g (45 %). MS (ESI+)m/z453 (M+H)+.
(3-((5-(1-(4-metoaybencil)-1H-1,2,3-triazol-5-il) piridin-2-il)amino)-2-metilpropil)carbamato de íerc-butilo (116E)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en elMétodo General 2.
Rendimiento: 25 mg (29 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,42 (d,J=2,0 Hz, 1H), 8,35 (s, 2H), 7,90 (dd,J=2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,94 - 6,90 (m, 2H), 6,44 (d,J=9,0 Hz, 1H), 5,94 (dd,J=6,1, 6,1 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 5,09 (dd,J=6,3, 6,3 Hz, 1H), 3,81 (s, 4H), 3,53 -3,22 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,10 -2,01 (m, 1H), 1,03 (d,J=6,9 Hz, 3H), (<n>H no observado).
N1-(5-(1H-1,2,3-Triazol-5-M)piridm-2-M)-2-metM-W3-(4-(metMtio)feml)propano-1,3-diamma (Ejemplo de referencia 212)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en elMétodo General 3.
Rendimiento: 18 mg (96 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,53 (d,J=2,1 Hz, 1H), 8,38 (s, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,82 (dd,J=2,3, 8,7 Hz, 1H), 6,45 (d,J=8,4 Hz, 1H), 6,17 (dd,J=6,3, 6,3 Hz, 1H), 5,31 (dd,J=6,0, 6,0 Hz, 1H), 3,57 -3,26 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,19 - 2,06 (m, 1H), 1,06 (d,J=6,8 Hz, 3H), (NH no observado); MS (ESI+) m/z 457 (M+H)+.
(2-metM-3-((5-fpiridm-2-M)pirazm-2-M)ammo)propil)carbamato de ferc-butilo (117B)
A una solución de 5-(piridin-2-il)pirazin-2-amina (200 mg, 1.16 mmol, 1.0 eq) en diclorometano (10 ml) se adicionó (2-metil-3-oxopropil)carbamato de terc-butilo (117B) (221 mg, 1.17 mmol, 1.0 eq), tamices moleculares 3Á (750 mg), ácido acético (0.266 ml, 4.65 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (616 mg , 2.9 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (25 ml) y se filtró. La fase orgánica se lavó con agua (25 mL) y salmuera (25 mL) y entonces se pasó a través de un cartucho separador de fases. Los solventes se removieron al vacío para proporcionar (2-metil-3-((5-(piridin-2-il)pirazin-2-il)amino)propil)carbamato de terc-butilo crudo (117B) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. Rendimiento: 310 mg (78 %).
2-metil-N1-(5-(piridm-2-M)pirazm-2-M)propano-1,3-diamma (117C)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en elMétodo General 2.
Rendimiento: 200 mg (100 %).
2-metN-N1-(5-(metNtio)pirimidm-2-M)-W3-(5-(piridm-2-il)pirazm-2-N)propano-1,3-diamma (Ejemplo de referencia 213)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en elMétodo General 1.
Rendimiento: 20 mg (10 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 59,04 (d,J=1,4 Hz, 1H), 8,62 -8,61 (m, 1H), 8,37 (s, 2H), 8,10 (d,J=8,0 Hz, 1H), 7,94 (d,J=1,4 Hz, 1H), 7,77 - 7,72 (m, 1H), 7,20 (dd,J=4,8, 6,5 Hz, 1H), 5,75 - 5,63 (m, 2H), 3,58 - 3,50 (m, 2H), 3,42 - 3,28 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,19 - 2,06 (m, 1H), 1,06 (d,J=6,9 Hz, 3H); MS (ESI+)m/z368 (M+H)+.
Siguiendo los procedimientos descritos enel Esquema 22,se sintetizaron los siguientes ejemplos:
Tabla 15
5-(1-MetiMH-1,2,3-triazol-4-M)pirazm-2-amma (118B)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en elMétodo General 7,(N.B. usó 1,4-dioxano/agua usado como solvente en lugar de dimetilformamida)
Rendimiento: 158 mg (73 %)m/z176 (M+H)+.
(2-metil-3-((5-(1-metiMH-1,2,3-triazol-4-M)pirazm-2-M)ammo)propM)carbamato de tere-butilo (118C)
La metodología aplicada fue análoga al método descrito en elEsquema 13(para la generación de109D).
El (2-metil-3-((5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazin-2-il)amino)propil)carbamato de tere-butilo crudo (118C) se llevó inmediatamente al siguiente paso.
Rendimiento: 101 mg (34 %) MS (ESI+)m/z347 (M+H)+.
2-metil-W1 -(5-(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-M)pirazm-2-M)propano-1,3-diamma (118D)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en elMétodo General 2.
Se tomó 2-metil-W1-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazin-2-il)propano-1,3-diamina cruda (106D) inmediatamente para el siguiente paso.
Rendimiento: 71 mg (supuesto) MS (ESI+)m/z367 (M+H)+.
2-metil-W1 -(5-(1-metiMH-1,2,3-triazol-4-M)pirazm-2-M)-W3-(5-(metMtio)pirimidm-2-M)propano-1,3-diamma (Ejemplo de referencia 218)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en elMétodo General 1.
Rendimiento: 25 mg (23 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) S 8,35 (s, 3H), 8,30 (s, 1H), 8,05 (dd,J=2,3, 8,9 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,56 (d,J=9,2 Hz, 1H), 6,11 - 6,06 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 2,63 (s, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,19 - 2,10 (m, 1H), 1,07 (d,J=6,8 Hz, 3H); MS (ESI+)m/z371(M+H)+.
W1-(5-Bromopirazm-2-M)-2-metM-W3-(5-(metiltio)pirimidm-2-M)propano-1,3-diamma (119a)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en elMétodo General 3.
Rendimiento: 230 mg (38 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI<3>) 58,36 (s, 2H), 8,06 (d,J =1,3 Hz,1H), 7,67 (d,J =1,4 Hz, 1H),5,67 - 5,51 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,55 - 3,31 (m, 3H), 3,25 - 3,12 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,04 (s, 1H), 1,03 (d,J=6,9 Hz, 3H).
2-metil-W1-(5-(metiltio)pirimidm-2-M)-W3-(5-(5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-M)pirazm-2-il)propano-1,3-diamma (Ejemplo de referencia 219)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en elMétodo General 7,(N.B. usó 1,4-dioxano/agua y no se adicionaron alícuotas adicionales de reactivos)
Rendimiento: 18 mg (31 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 13,70 (s, 1H), 8,35 - 8,34 (m, 2H), 8,26 (d,J=1,0 Hz, 1H), 8,13 - 8,12 (m, 1H), 8,00 (d,J=1,5 Hz, 1H), 7,55 - 7,44 (m, 1H), 7,23 - 7,18 (m, 1H), 3,35 - 3,18 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,11 - 2,02 (m, 1H), 0,95 (d,J=<6 , 8>Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 426 (M+H)+.
Esquema 25
a) 5-clorop¡razolo[l,5-c]p¡rimid¡na, microondas 140°C, 30 min; b) 4M HCI en 1,4-dioxano; c) 100B, Cs2C 03, DMF.
(2-metil-3-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ilamino)propil)carbamato de terc-butilo (120A).
Se calentó un vial de microondas que contiene 5-cloropirazolo[1,5-c]pirimidina (500 mg, 3.26 mmol, 1 eq.) y (3-amino-2-metilpropil)carbamato de terc-butilo (100E) (6.13 g, 32.56 mmol, 10 eq.) a 140 °C durante 30 minutos bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción bruta se purificó por cromatografía rápida (eluyendo coniso-hexano a acetato de etilo, 0-100 %) para dar(2-metil-3-(pirazolo[1,5-q]pirimidm-5-Mammo)propM)carbamatode terc-butilo (120A) Rendimiento: 700 mg (70 %). MS (ESI+)m/z306 (M+H)+.
2-metil-W1-(pirazolo[1,5-a]pirimidm-5-il)propano-1,3-diamma (120B)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en elMétodo General 2.
MS (ESI+)m/z229 (M+H)+.
(2-metil-3-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ilamino)propil)carbamato de terc-butilo (Ejemplo de referencia 220)La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en elMétodo General 3.
Rendimiento: 20 mg (14 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 57,34 (s, 2H), 7,27 (d,J=7,6 Hz, 1H), 6,79 (d,J=1,8 Hz, 1H), 5,29 (d,J=7,6 Hz, 1H), 5,08 (d,J=1,5 Hz, 1H), 2,44 -2,37 (m, 4H), 1,36 (s, 3H), 1,20 -1,11 (m, 1H), (2 x NH no observado); MS (ESI+)m/z330 (M+H)+.
6-bromonicotinimidato de metilo (121B)
Se adicionó metóxido de sodio (0.71 g, 13.22 mmol, 1.1 eq) a una solución enfriada con hielo de 6-bromonicotinonitrilo (121A) (2.2 g, 12.02 mmol, 1.0 eq) en dioxano/agua (20 ml/20 ml). La mezcla se agitó enfriando con hielo durante 30 minutos y después se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (50 mL). Los productos orgánicos se combinaron y los solventes se removieron al vacío para proporcionar 6-bromonicotinimidato de metilo crudo (121B) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Rendimiento: 2.5 g (96 %).
6-Bromo-W-metilmcotimmidohidrazida (121C)
Se adicionó hidrazina de metilo (0.73 ml, 13.96 mmol, 1.2 eq) a una solución de 6-bromonicotinimidato (121B) (2.5 g, 11.63 mmol, 1.0 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los solventes se removieron al vacío para proporcionar 6-bromo-A/'-metilnicotinimidohidrazida bruta (121C) que se usó en el
siguiente paso sin purificación adicional.
Rendimiento: 2 g (75 %).
2-Bromo-5-(1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)pirídma (121D)
Se adicionó ácido fórmico (10 mL, 265 mmol, 30.4 eq) a 6-bromo-N'-metilnicotinimidohidrazida (121C) (2.0 g, 8.73 mmol, 1.0 eq) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y entonces se extrajo con acetato de etilo (3 * 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. Los solventes se removieron al vacío para proporcionar un residuo marrón en crudo que se purificó por cromatografía rápida (eluyendo con metanol al 0-10 % en diclorometano/diclorometano para proporcionar 2-bromo-5-(1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il) piridina (121D) como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 500 mg (23 %). MS (ESI+)m/z240 (M+H)+.
(2-metM-3-((5-(1-metiMH-1,2,4-tríazol-3-M)piridm-2-il)ammo)
propil)carbamatodeferc-butilo (121E)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en elMétodo General 7,(N.B. usó 1,4-dioxano/agua y no se adicionaron alícuotas adicionales de reactivos)
Rendimiento: 125 mg
2-MetM-ft1-(5-(1-metM-1H-1,2,4-triazol-3-M)piridm-2-M)-N3-(5-(metMtio)pirímidm-2-M)propano-1,3-diamma (Ejemplo de referencia 221)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en elMétodo General 2para la desprotección y entonces en elMétodo General 1.
Rendimiento: 25 mg (18 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 58,42 (d,J=2,0 Hz, 1H), 8,34 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,76 (dd,J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,48 (dd,J=6,0, 6,0 Hz, 1H), 6,82 (dd,J=5,8, 5,8 Hz, 1H), 6,57 (d,J=8,4 Hz, 1H), 4,16 (s, 3H), 3,32 -3,17 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,09 - 1,99 (m, 1H), 0,93 (d,J=6,7 Hz, 3H); MS (ESI+)m/z371 (M+H)+.Esquema 27
(3-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-metilpropil)carbamato detere-butilo (122B)
Se adicionó W-(2-metil-3-oxopropil)carbamato de ferc-butilo (100E) (1.0 g, 5.34 mmol, 1.0 eq) a una solución de 5-bromopiridin-2-amina (122A) (920 mg, 5.34 mmol, 1.0 eq), ácido acético (1.2 mL, 21.36 mmol, 4.0 eq) y tamices moleculares (tipo 4Á, 1.0 g) en diclorometano anhidro (50 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y entonces se adicionó triacetoxiborohidruro de sodio (2.83 g, 13.35 mmol, 2.5 eq.) en una porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La reacción se extinguió por la adición cuidadosa de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (30 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante 30 minutos y la capa de diclorometano se separó y se lavó con una solución acuosa de tiosulfato de sodio (1 M, 15 mL). La fase orgánica se aisló y se concentró a presión reducida para proporcionar (3-(^-bromopiridin^-iOamino^-metilpropiOcarbamato de ferc-butilo semicrudo (122B) como una goma marrón pálida que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 875 mg (47 %).
(3-((2'-metoxi-[3,3'-bipiridin]-6-il)amino)-2-metilpropil)carbamato de tere-butilo (122C)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en elMétodo General 7.
Rendimiento: 138 mg.
W1-(2'-metoxi-[3,3'-bipiridm]-6-M)-2-metN-W3-(5-(metNtio)pirimidm-2-N)propano-1,3-diamma (Ejemplo de referencia 222)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas para elMétodo General 2para la desprotección y entonces elMétodo General 1.
Rendimiento: 57 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,36 (s, 2H), 8,23 (d,J=2,0 Hz, 1H), 7,68 (dd,J=2,3, 8,7 Hz, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 2H), 7,03 - 6,95 (m, 2H), 6,48 (d,J=8,7 Hz, 1H), 5,94 - 5,90 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,56 - 3,47 (m, 1H), 3,44 - 3,35 (m, 2H), 3,28 (dd,J=6,6, 13,4 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,18 - 2,07 (m, 1H), 1,06 (d,J=6,9 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 396 (M+H)+.
6'-Cloro-2H-[1,3'-bipiridin]-2-ona (123B)
Se combinó 2-amino-5-yodopmdina (123A) (1.12 g, 5.00 mmol, 1.0 eq) con 2-hidroxipiridina (582 mg, 6.00 mmol, 1.2 eq), carbonato de potasio (760 mg, 5.50 mmol, 1.1 eq), yoduro de cobre (I) (143 mg, 0.75 mmol, 0.15 eq) y 8-hidroxiquinolina (110 mg, 0.75 mmol, 0.15 eq) en dimetilsulfonamida anhidra (5 ml). La mezcla se desgasificó bajo una corriente de nitrógeno y entonces se calentó a 130 °C durante 21 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y entonces se vertió en una mezcla de solución acuosa de hidróxido de amonio al 10 % (100 mL) y acetato de etilo (50 mL). Se adicionó carbón activado (1 g) y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite, lavando con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y entonces se concentraron a presión reducida. El sólido amarillo pálido crudo se purificó por cromatografía rápida (eluyendo diclorometano con metanol, 0-10 %) para proporcionar el producto deseado 6'-cloro-2H-[1,3'-b¡p¡^d¡n]-2-ona como un sólido blanquecino (123B).
Rendimiento: 245 mg, (26 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 87,88 (1H, d,J=2,5 Hz), 7,60 (1H, ddd,J=0,7, 2,1,6,8 Hz), 7,49 (1H, ddd,J=2,2, 6,7, 9,1 Hz), 7,41 (1H, dd,J=2,7, 8,7 Hz), 6,52 (1H, dd,J=0,4, 8,8 Hz), 6,45 (1H, ddd,J=0,7, 1,3, 9,2 Hz), 6,28 (1H, ddd,J=6,7, 6,7, 1,3 Hz), 6,23 (2H, s); MS (ESI+)m/z188 (M+H)+.
(2-metil-3-((2-oxo-2H [1,3'-bipiridin]-6'-il)amino)propil)carbamato de tere-butilo (123C)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en elEsquema 19.
Se usó 6'-cloro-2H-[1,3'-bipiridin]-2-ona (123B) en exceso (245 mg, 1.31 mmol, 1.1 eq). Se usaron tamices moleculares de 4Á en la reacción. El producto crudo se purificó por cromatografía rápida (eluyendo diclorometano a metanol, 0-7 %) para proporcionar el producto deseado (2-metil-3-((2-oxo-2H-[1,3'-bipiridin]-6'-il)amino)propil)carbamato de ferc-butilo (123C) como un sólido marrón pálido.
Rendimiento: 249 mg, (58 %). MS (ESI+)m/z359 (M+H)+.
6'-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)-2H [1,3'-bipiridin]-2-ona (Ejemplo de referencia 223)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en elMétodo General 2usando una relación (4:1) de HCl 4M en 1,4-dioxano-agua, seguida por elMétodo General 3usando carbonato de cesio (3.0 eq) en combinación con trietilamina (2.0 eq).
Rendimiento: 152 mg (57 % en 2 pasos).
1H RMN (400 MHz, DMSO) 58,35 (2H, s), 7,91 (1H, d,J=2,6 Hz), 7,61 (1H, ddd,J=0,6, 2,1,6,8 Hz), 7,52 - 7,45 (2H, m), 7,40 (1H, dd,J=2,7, 8,9 Hz), 6,90 (1H, dd,J=5,8, 5,8 Hz), 6,57 (1H, dd,J=0,5, 8,9 Hz), 6,45 (1H, ddd,J=0,7, 1,2, 9,2 Hz), 6,28 (1H, ddd,J=6,7, 6,7, 1,4 Hz), 3,33 - 3,14 (4H, m), 2,35 (3H, s), 2,10 - 2,00 (1H, m), 0,94 (3H, d,J=6,8 Hz); MS (ESI+)m/z383 (M+H)+.
Usando los procedimientos descritos en elEsquema 28,se sintetizaron los siguientes ejemplos:
Tabla 16
Esquema 29
a) íerc-butil (3-amino-2-metilpropil)carbamato, Cul, L-prolma,K3PO4,DMSO, 90 C; b) HCI 4 M en l,4~dioxario, H20,TA
c) 2-cloro-5-(metiltio)p¡rimidinai, EtaN, CS2CO3, DMF, TA
(2-metil-3-((5-^2-oxopirrolidin-1-il)pirazin-2-il)amino)propil)carbamato de ferc-butilo (124B)
Se adicionó una solución de N-(3-amino-2-metilpropil)carbamato de ferc-butilo (100E) (436 mg, 2.20 mmol, 1.1 eq) en dimetilsulfonamida anhidra (10 ml) a 2-bromo-5-(pirrolidinon-1-il)pirazina (124A) (510 mg, 2.00 mmol, 1.0 eq), fosfato de potasio tribásico (866 mg, 4.00 mmol, 2 eq), L-prolina (94 mg, 0.80 mmol, 0.4 eq) y yoduro de cobre (I) (76 mg, 0.40 mmol, 0.2 eq). La mezcla se desgasificó y se mantuvo bajo una corriente de nitrógeno, entonces se calentó a 90 °C con agitación durante 20 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, entonces se vertió en una mezcla de agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y entonces se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía rápida (eluyendo diclorometano a metanol, 0-6 %) para dar el producto deseado (2-metil-3-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)pirazin-2-il)amino)propil)carbamato de terc-butilo (124B) como un sólido amarillo.
Rendimiento: 375 mg, (54 %). MS (ESI+)m/z350 (M+H)+.
1-(5-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)pirazin-2-il)pirrolidin-2-ona (Ejemplo de referencia 233)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en elMétodo General 2usando una relación [4:1] de HCl 4M en 1,4-dioxano-agua, seguida por elMétodo General 3.
Rendimiento: 71 mg (18 % en 2 pasos).
1H RMN (400 MHz, CDCh) 59,02 (1H, d,J=1,5 Hz), 8,35 (2H, s), 7,64 (1H, d,J=1,5 Hz), 5,63 (1H, dd,J=6,2, 6,2 Hz), 5,24 (1H, dd,J=5,7, 5,7 Hz), 3,97 (2H, t,J=7,1 Hz), 3,55 - 3,46 (1H, m), 3,45 - 3,32 (2H, m), 3,28 - 3,19 (1H, m), 2,62 (2H, t,J=8,1 Hz), 2,36 (3H, s), 2,20 - 2,02 (3H, m), 1,03 (3H, d,J=6,8 Hz); MS (ESI+) m/z 374 (M+H)+.
Se adicionó 1,1-difluoro-2-yodo-etano (128 mg, 0.67 mmol, 1.2 eq) a una suspensión de 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de ferc-butilo (125A) (126 mg, 0.56 mmol, 1.0 eq), carbonato de potasio (231 mg, 1.67 mmol, 3.0 eq) en dimetilformamida (1.0 ml) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó al pasar a través de un separador de fases y entonces se concentró a presión reducida para proporcionar el 2-(2,2-difluoroetil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de ferc-butilo deseado (125B) como un aceite amarillo pálido.
Rendimiento: 73 mg (45 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 55,87 - 5,57 (m, 1H), 3,41 - 3,30 (m, 4H), 3,14 (s, 4H), 2,89 - 2,77 (m, 2H), 1,76 - 1,67 (m, 4H), 1,46 (s, 9H).
2-(2,2-Difluoroetil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano (125C)
Se adicionó ácido trifluoroacético (1.3 mL) gota a gota a una solución de 2-(2,2-difluoroetil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butilo (125B) (73 mg, 0.25 mmol, 1.0 eq.) en diclorometano (1.3 mL). La mezcla se agitó durante 30 minutos y entonces se concentró a sequedad a presión reducida para proporcionar el producto deseado 2-(2,2-difluoroetil)-2,7-diazaespiro [3.5]nonano (125C) como un aceite amarillo pálido que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Los compuestos intermedios en latabla 17se sintetizaron usando condiciones análogas a las descritas para el compuesto intermedio125C:
Tabla 17
2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butilo (126B).
Se adicionó trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetMo (153 ml, 1.06 mmol, 1.2 eq) a una suspensión de 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butilo (126A) (200 mg, 0.88 mmol, 1.0 eq), carbonato de cesio (862 mg, 2.65 mmol, 3.0 eq) en acetonitrilo (2.0 ml) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó pasando a través de un separador de fases y entonces se concentró a presión reducida para proporcionar 2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de tere-butilo (126B) como un sólido blanco pegajoso. La muestra se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Rendimiento: 341 mg (Cuant.). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 53,38 - 3,30 (m, 4H), 3,19 (s, 4H), 3,01 (c,J=9,4 Hz, 2H), 1,73 - 1,69 (m, 4H), 1,45 (s, 9H).
2-(2,2,2-Trifluoroetil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano (126C)
Se adicionó ácido trifluoroacético (1.3 mL) gota a gota a una solución de 2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butilo (126B) (110 mg, 0.357 mmol, 1.0 eq.) en diclorometano (1.0 mL). La mezcla se agitó durante 30 minutos y entonces se concentró a sequedad a presión reducida para proporcionar 2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano (126C) como un aceite marrón pálido, que se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional, asumió un rendimiento del 100 %.
2-metil-5-oxa-2,8-diazaspiro[3.5]nonano (127B)
Se adicionó hidruro de litio y aluminio (solución 1 M en tetrahidrofurano, 1.97 ml, 1.97 mmol, 3.0 eq.) gota a gota bajo nitrógeno a una solución enfriada a 0 °C de 5-oxa-2,8-diazaspiro [3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (127A) (150 mg, 0.657 mmol, 1.0 eq.) en tetrahidrofurano (4.0 ml). La reacción se agitó a 0 °C durante 5 minutos, el baño de enfriamiento se retiró y entonces la reacción se calentó a 70 °C durante 16 h (se observó efervescencia a 0 °C y 35 °C). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se extinguió por la adición lenta de agua (0.075 ml), solución acuosa de hidróxido de sodio (15 %, 0.075 ml) y entonces agua (0.22 ml). El baño de enfriamiento se removió y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos, se adicionó sulfato de magnesio y se agitó durante 40 minutos más. La mezcla se secó pasando a través de un separador de fases, se lavó con tetrahidrofurano y éter dietílico y entonces se concentró a sequedad a presión reducida para proporcionar 2-metil-5-oxa-2,8-diazaespiro[3.5]nonano (127B) como un aceite marrón pálido. La muestra se recolectó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: asumido 100 %. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 53,63 - 3,56 (m, 2H), 3,47 - 3,43 (m, 2H), 3,00 (s, 2H), 2,94 - 2,86 (m, 2H), 2,83 - 2,79 (m, 2H), 2,40 (s, 3H),NHno observado.
El compuesto intermedio en latabla 18se sintetizó usando condiciones análogas a las descritas para el compuesto intermedio127B:
Tabla 18
6-(dimetilcarbamoil)-2-azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de ferc-butilo (128B)
El método usado fue análogo a aquellos descritos en elMétodo General 5usando ácido 2-(ferc-butoxicarbonil)-2-azaspiro[3.3] heptano-6-carboxílico para proporcionar el producto deseado 6-(dimetilcarbamoil)-2-azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de ferc-butilo (128B).
Rendimiento: 111 mg (Cuant.). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 53,87 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,23 - 3,14 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,32 - 2,24 (m, 4H), 1,37 - 1,36 (m, 9H).
W,W-dimetil-2-azaspiro[3.3]heptano-6-carboxamida (128C)
Se adicionó ácido trifluoroacético (2.1 mL) gota a gota a una solución de 6-(dimetilcarbamoil)-2-azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (128B) (110 mg, 0.357 mmol, 1.0 eq.) en diclorometano (2.1 mL). La mezcla se agitó durante 30 minutos y entonces se concentró a sequedad a presión reducida para proporcionar el producto deseado W,W-dimetil-2-azaspiro[3.3]heptano-6-carboxamida (128C) como un aceite marrón pálido. La muestra se recolectó en la siguiente reacción sin purificación adicional, asumiendo un rendimiento del 100 %.
(S)-5-fluoro-2-((2-metM-3-((5-(metMtio)pmmidm-2-M)ammo)propM)ammo) benzo[d|tiazol-6-carboxilato de metilo (129A)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en elMétodo General 3.
Rendimiento: 134 mg (20 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,38 (s, 2H), 8,13 (d,J=6,9 Hz, 1H), 7,21 (d,J=12,2 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,62 (t,J=6,7 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,64 - 3,46 (m, 2H), 3,42 - 3,22 (m, 2H), 2,38 - 2,38 (m, 3H), 2,18 - 2,09 (m, 1H), 1,07 (d,J=6,9 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 422 (M+H)+.
Ácido (S)-5-fluoro-2-((2-met¡l-3-((5-(metMt¡o)p¡r¡m¡dm-2-¡l) aniino)propil)amino) benzo[d]t¡azol-6-carboxílico (129B)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en elMétodo General 4.
Rendimiento: 98 mg (cuant.).1H RMN (400 MHz, DMSO) 812,82 (s, 1H), 8,57 - 8,54 (m, 1H), 8,33 - 8,32 (m, 2H), 8,18 (d,J=7,4 Hz, 1H), 7,50 (t,J=6,1 Hz, 1H), 7,16 (d,J=12,5 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,16 -2,06 (m, 1H), 0,97 -0,94 (m, 3H). NH protones intercambiables protons no observados; MS (ESI+)m/z408 (M+H)+.
(S)-6-(5-fluoro-2-((2-met¡l-3-((5-(met¡lt¡o)pmm¡dm-2-¡l)ammo)prop¡l)ammo)benzo[d] tiazol-6-carbonil)-2,6-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de íerc-butilo (129C)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en elMétodo General 5.
Rendimiento: 20 mg (54 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,27 (d,J=1,8 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,99 (dd,J=1,7, 8,5 Hz, 1H), 7,51 (d,J=8,5 Hz, 1H), 7,00 -6,97 (m, 1H), 5,47 (dd,J=6,7, 6,7 Hz, 1H), 4,37 (c,J=7,2 Hz, 2H), 3,63 - 3,49 (m, 2H), 3,40 - 3,23 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,17 - 2,09 (m, 1H), 1,40 (dd,J=7,2, 7,2 Hz, 3H), 1,06 (d,J=6,9 Hz, 3H); MS (ESI+)m/z489 (M+H)+.
Sal de formiato de (S)-(5-fluoro-2-((2-metM-3-((5-(metMt¡o)pmm¡dm-2-¡l)ammo)propil)ammo)benzo[d]t¡azol-6-¡l)(2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-¡l)metanona (Ejemplo de referencia 240)
Se adicionó ácido trifluoroacético (1 mL) gota a gota a una solución enfriada a 0 °C de (S)-6-(5-fluoro-2-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)benzo[d]tiazol-6-carbonil)-2,6-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de fer-butilo (149) (17 mg, 0.0166 mmol, 1.0 eq.) en diclorometano anhidro (1 mL). La mezcla se agitó durante 30 minutos y entonces se concentró a presión reducida. El residuo crudo obtenido se purificó por HPLC preparativa (aditivo fórmico) para proporcionar el producto deseado sal de formato de (S)-(5-fluoro-2-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)propil)amino)benzo[d] tiazol-6-il)(2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-il)metanona (Ejemplo de referencia 189) como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 9 mg (100 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,38 - 8,36 (m, 3H), 7,60 - 7,52 (m, 1H), 5,84 - 5,72 (m, 1H), 3,98 (d,J=9,0 Hz, 1H), 3,84 --3,57 (m, 6H), 3,50 -3,24 (m, 4H), 2,86 (s, 12H), 2,38 -2,37 (m, 3H), 2,29 -2,13 (m, 3H), 1,09 - 1,04 (m, 3H). NH protones intercambiables no observados; MS (ESl+)m/z502 (m H)+.
Usando los procedimientos descritos en elEsquema 34,se prepararon los siguientes ejemplos:
Tabla 19
Esquema 35
a) NaSMe, NMP, 160°C, 1H; b) Bromodifluorometildietilfosfonato, KOH, NMP, agua
2-((3-((5-Mercaptopirimidin-2-il)amino)-2-metilpropil)amino)-N,N dimetilbenzo[d]tiazol-6-carbsoxamida (130A)
Se adicionaronN,7V-dimetil-2-((2-metil-3-((5-(metiltio)pirímidin-2-il)amino)propil)amino)benzo[d] tiazol-6-carboxamida (Compuesto 10, 75 mg, 0.18 mmol), metanotiolato de sodio (126 mg, 1.80 mmol, 10.0 eq. y N-metilpirrolidina (1.5 mL) a un recipiente de microondas bajo nitrógeno, se sellaron y entonces se calentaron a 160 °C durante 1 hora. El análisis de LCMS indicó la conversión completa en el tiol 2-((3-((5-((difluorometil)tío)pirimidin-2-il)amino)-2-metilpropil)amino)-N,N-dimetil benzo[d]tiazol-6-carboxamida deseado (130A), que se usó directamente en el siguiente paso sin purificación.
2-((3-((5-((DifluorometM)tío)pitimidm-2-M)ammo)-2-metMpropil)ammo)-A/,W-d/mef/7benzo[d]tiazol-6-carboxamida (Ejemplo de referencia 244)
Se adicionaron hidróxido de potasio (201 mg, 3.58 mmol, 20.0 eq.) y agua (0.5 mL) a la solución de tiol crudo de 2-((3-((5-((difluorometil)tío) pirimidin-2-il)amino)-2-metilpropil)amino)-N,N -dimetilbenzo[d]tiazol-6-carboxamida en N-metil pirrolidina (1.5 mL) y la mezcla se enfrió a -70 °C, congelando hasta un sólido. Se adicionó bromodifluorometildietilfosfonato (40 uL, 0.215 mmol, 1.2 eq.) en una porción y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora y entonces se volvió a enfriar a -70 °C. Se adicionó una alícuota adicional de bromodifluorometildietilfosfonato (40 uL, 0.215 mmol, 1.2 eq.), y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. Se adicionó agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (25 ml) y entonces se secaron sobre sulfato de magnesio. Los solventes se removieron al vacío para proporcionar un aceite marrón crudo que se purificó por cromatografía rápida (eluyendo con diclorometano a metanol, 0-10 %) y entonces por HPLC preparativa para proporcionar la 2-((3-((5-((difluorometil)tío)pirimidin-2-il)amino)-2-metilpropil)amino)-N,N-dimetilbenzo[d]tiazol-6-carboxamida deseada (Ejemplo de referencia 244) como un sólido blanquecino. Rendimiento: 15 mg (19 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,42 - 8,39 (m, 2H), 7,69 (d,J=1,4 Hz, 1H), 7,55 - 7,52 (m, 1H), 7,36 (dd,J=1,8, 8,3 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,15 (t,J =6,7 Hz,1H), 3,65 - 3,51 (m, 2H), 3,43 - 3,29 (m, 2H), 3,08 (s, 6H), 2,20 - 2,10 (m, 1H), 1,09 - 1,06 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 453 (M+H)+.
Siguiendo la metodología descrita en elEsquema 35, se prepararon los siguientes ejemplos:
Tabla 20
((1R,3R)-3-((5-(metiltio)pirimidm-2-il)ammo) ciclopentil)carbamato de rac-íerc-butilo (131B)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en elMétodo General 1.
Rendimiento: 220 mg (44 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 558,35 - 8,34 (m, 4H), 5,35 (s, 1H), 5,18 - 5,15 (m, 1H), 4,84 - 4,82 (m, 1H), 4,56 - 4,53 (m, 1H), 4,36 (dd,J=6,9, 13,8 Hz, 1H), 4,26 - 4,18 (m, 1H), 4,02 - 3,94 (m, 2H), 2,55 - 2,47 (m, 1H), 2,36 (d,J=1,0 Hz,<6>H), 2,30 - 2,16 (m, 2H), 2,10 - 1,89 (m, 4H), 1,46 - 1,43 (m, 24H).; MS (ESI+)m/z325 (M+H)+.
clorhidrato de rac-(1R,3R)-W1-(5-(metiltio)pirimidm-2-il)ddopentano-1,3-diamma (131C)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en el Método General 2.
Rendimiento: 250 mg (% cuant). MS (ESI+)m/z225 (M+H)+.
Se usa en el siguiente paso sin purificación adicional.
rac-A/,M-Bis(4-metoxibendl)-2-(((trans)-3-((5-(metNtio)pirimidm-2-N)ammo)ddopentN)ammo)benzo[d]tiazol-6-sulfonamida (131D)
La metodología aplicada fue análoga a aquellas descritas en el Método General 3.
Rendimiento: 52 mg (23 %).<1>H RMN (400 MHz, CDCI<3>) 5 8,36 (s, 2H), 8,00 (d,J=1,6 Hz, 1H), 7,74 (dd,J=1,9, 8,5 Hz, 1H), 7,58 - 7,55 (m, 1H), 7,01 - 6,96 (m, 4H), 6,76 - 6,73 (m, 4H), 5,59 - 5,54 (m, 1H), 5,22 (d,J=6,9 Hz, 1H), 4,50 - 4,44 (m, 1H), 4,35 - 4,30 (m, 1H), 4,25 (s, 4H), 3,77 - 3,76 (m,<6>H), 2,37 - 2,37 (m,<6>H), 2,23 - 2,07 (m, 2H); MS (ESI+)m/z677 (M+H)+.
rac-2-(((f/ans)-3-((5-(metiltio)piNmidm-2-il)ammo)ciclopentil)ammo)benzo[G(|tiazol-6-sulfonamida (Ejemplo de referencia 250)
Se adicionó ácido trifluoroacético (1 mL) gota a gota a una solución enfriada con hielo de rac-N,M-bis(4-metoxibencil)-2-(((trans)-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)ciclopentil)amino)benzo[C]tiazol-6-sulfonamida (131D) (45 mg, 66.48 mmol, 1.0 eq.) en diclorometano anhidro<(1>mL). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 18 h y entonces se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo crudo obtenido se purificó por HPLC preparativa y las fracciones limpias obtenidas se liofilizaron para proporcionar la 2-(((trans)-3-((5-(metiltio)pirirnidin-2-il)arnino)ddopentil)arnino)benzo[C] tiazol-<6>-sulfonamida deseada (Ejemplo de referencia 250) como un polvo blanco.
Rendimiento: 23 mg (79 %). 1H RMN (CDCb) 58,36 (s, 2H), 8,17 (d,J=1,8 Hz, 1H), 7,84 (dd,J=2,0, 8,5 Hz, 1H), 7,59 -7,52 (m, 1H), 5,34 (d,J=6,5 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,50 -4,43 (m, 1H), 4,34 -4,27 (m, 1H), 2,37 -2,37 (m,<6>H), 2,22 - 2,07 (m, 2H).; MS (ESI+)m/z437 (M+H)+.
Esquema 41
Ejemplo 3U1A paso<1>Ejemplo 301C paso2Ejemplo 301D
Etapa 1: Ejemplo 301C
A una solución delEjemplo 301A(1 g, 3.14 mmol) en DMF (30 ml) se adicionó Cs<2>CO<3>(2.05 g, 6.28 mmol) y elEjemplo 301B(5.6 g, 62.8 mmol). La mezcla se calentó a 25 °C durante 1 h. La TLC detectó que el material de partida se había consumido. La reacción se filtró y el filtrado (Ejemplo crudo 301C)se usó para el siguiente paso sin ninguna purificación.
Etapa 2: Ejemplo 301D
Una solución delEjemplo 301Cse trató con Boc<2>O (1.03 g, 4.72 mmol )y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se adicionó agua (100 ml), entonces se extrajo con EA (50 ml * 2), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida, entonces se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluida con éter de petróleo/EtOAc=1/5~1/1) para dar el producto deseado (Ejemplo 301D, 1.2 g, rendimiento 81 %) como un sólido amarillo. LCMS [M+H]+= 573
Etapa 3: Ejemplo 301E
A una solución delejemplo 301D(1.2 g, 2.54 mmol) en DCM (3 ml) se adicionó TFA (1 ml) a temperatura ambiente (r.t.). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La TLC detectó que el material de partida se había consumido, la mezcla se concentró para proporcionar el producto deseado (Ejemplo 301E945 mg, rendimiento: 100 %) como un aceite amarillo, que se usó para el siguiente paso sin purificación adicional.
Etapa 4: Ejemplo de referencia 301
A una solución delejemplo 301E(945 mg, 2.54 mmol) en ACN(10 ml) se adicionó TEA (514 mg, 5.08 mmol) y elejemplo 301F(408 mg, 2.54 mmol) a temperatura ambiente entonces a 70 °C durante 18 h. La TLC detectó que el material de partida se había consumido. La reacción se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluida con éter de petróleo/ EtOAc=3/1~5/3) para dar el producto deseadoEjemplo de referencia 301(780 mg, rendimiento: 61 %) como un sólido blanco. LCMS [M+H]+= 497. 1H RMN (400 MHz, DIVISOR) 58,78 (s, 1H), 8,34 (s, 2H), 8,12 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,54 (dd,J= 8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,48 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 3,94-3,86 (m, 1H), 3,59 (dd,J =16,6, 11,9 Hz,<6>H), 3,39 (dd,J= 19,4, 5,9 Hz, 4H), 2,85-2,81 (m, 4H), 2,33 (s, 3H).
Etapa 1: Ejemplo 302B
Una solución delEjemplo 302A(6.77g, 21 mmol) en THF (200 ml) bajo atmósfera de N<2>se enfrió a -65 °C. Se adicionó MeMgBr (21 ml, 63.1 mmol, 3M en THF) gota a gota, entonces se agitó a -65 °C durante 0.5 h. La reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 h, se extinguió por la adición de agua (200 ml). Después de la extracción con EtOAc (200 ml * 2), la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluido con éter de petróleo/EtoAc=3/1) para dar el producto deseadoEjemplo 302B(4 g, rendimiento 56 %) como un aceite amarillo. LCMS [M+H]+ = 339
Etapa 2: Ejemplo 302C
A una solución delEjemplo 302B(4g, 0.012 mmol) en MeOH (40 mL) se introdujo una suspensión de catalizador de Pd/C (400 mg) en el reactor. El recipiente se purgó con nitrógeno y entonces con hidrógeno, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. TLC y LCMS detectaron que el material de partida se había consumido.Ejemplo 302C(4 g, rendimiento: 100 %) se obtuvo por filtración y se concentró y se usó en el siguiente paso sin ninguna purificación.
LCMS [M+H]+= 205
Etapa 3: Ejemplo 302D
A una solución delEjemplo 301A(154 mg, 0.48 mmol) en DMF (30 ml) se adicionó Cs<2>CO<3>(313 mg, 0.96 mmol) y elEjemplo302C (982 mg, 4.8 mmol), la mezcla se calentó a 25 °C durante 2 h. TLC detectó que el material de partida se consumió. La reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluido con éter de petróleo/ EtOAc=1/1~1/4) para dar el producto deseadoEjemplo 302D(500 mg, rendimiento: 100 %) como un sólido blanco. LCMS [M+H]+= 487
Etapa 4: Ejemplo 302E
A una solución delEjemplo 302D(486 mg, 2 mmol) en DCM (2 ml) se adicionó TFA (1 ml) a temperatura ambiente Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La TLC detectó que el material de partida se consumió, la mezcla se concentró para dar el producto deseadoEjemplo 302E(532 mg, rendimiento:<1 00>%) como un aceite amarillo que se usó para el siguiente paso sin purificación adicional.
Etapa 5: Ejemplo de referencia 302
ElEjemplo 302E(193 mg, 0.5 mmol), TEA (101 mg, 1 mmol) yEjemplo 301F(81 mg, 0.5 mmol) se disolvieron en ACN (5 mL), la mezcla se calentó a 60 °C durante<18>h. Se formó la LCMS detectada T m . Purificado por Pre-HPLC para proporcionar el producto deseadoEjemplo de referencia 302(15 mg, rendimiento:<6>%) como un sólido blanco. LCMS [M+H]+= 511
1H RMN (400MHz, CDCI<3>)58,41(s, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 6,10 (s, 1H), 3,77-3,72 (m, 4H), 3,67-3,52 (m, 4H), 3,04-2,98 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 1,33 (s, 3H).
Etapa 1: Ejemplo 303B
A una solución delEjemplo 303A(33 g, 500 mmol) y carbonocloridato de metilo (49.5 g, 520 mmol) en THF (75 ml) se adicionó KOH (56.1 g, 1000 mmol) en H<2>O (50 ml) durante un período de 30 min (manteniendo la temperatura interna por debajo de 40 °C). Después de la adición, la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La suspensión se filtró y la torta de filtro se lavó con EtOH (50 mL x 3) y se secó al vacío para proporcionar el producto deseadoEJEMPLO303B (67 g, rendimiento 82.7 %) como un sólido blanco. LCMS [M+H]+ = 163
Etapa 2: Ejemplo 303C
A una solución delEjemplo 303B(4 g, 24.52 mmol) en MeOH (300 ml) y HCl (5 ml, 4.0 M en MeOH) se adicionó Pd/C<( 8>g) a temperatura ambiente. La suspensión se agitó a 15 psi de H<2>a temperatura ambiente durante 44 h. LCMS mostró que el material de partida se consumió por completo y se detectó el producto deseado. La mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con MeOH (30 mL * 3). Los filtrados se concentraron a presión reducida para proporcionar el productoEjemplo 303C(3.7 g, rendimiento: 54.4 %) como un sólido amarillo. LCMS [M+H]+= 133,2Etapa 3: Ejemplo 303D
Una solución delEjemplo 303C(2.18 g, 7.84 mmol),Ejemplo 301A(0.5 g, 1.57 mmol) y DIEA (13.35 g, 103.5 mmol) en MeCN (100 ml) se calentó a 80 °C y se agitó durante 4 h. LCMS mostró que el material de partida se consumió por completo y se detectó el producto deseado. La mezcla de reacción delEjemplo 303Dse usó para el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS [M+H]+= 415,5
Etapa 4: Ejemplo 303E
Se adicionó Boc<2>O (5 g, 22.9 mmol) a una solución delEjemplo 303Da temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. LCMS mostró que el material de partida se consumió. La reacción se diluyó con DCM (200 ml) y se lavó con agua (150 ml * 2), salmuera (200 ml * 3), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y concentró a presión reducida, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluida con éter de petróleo/ EtOAc=2/1~1/9) para proporcionar el productoEjemplo 303E(680 mg, rendimiento: 76.7 % en dos pasos ) como un sólido blanco. LCMS [M+H]+= 515,5Etapa 5: Ejemplo 303F
A una solución delEjemplo 303E(840 mg, 1.63 mmol) en THF (20 mL) se adicionó CaCh (363 mg, 3.27 mmol) y NaBH<4>(124 mg, 3.27 mmol) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 16 h. La reacción se vertió en NH<4>Cl sat. ac. (100 ml) y se diluyó con EtOAc (30 ml) y se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml *<2>) y las capas orgánicas combinadas se concentraron y purificaron por cromatografía en gel de sílice (eluida con éter de petróleo/EtOAc=3/1~1/9) para dar el producto delEjemplo 303F(383 mg, rendimiento: 48,3 %) como un sólido blanco. LCMS [M+H]+= 487,6
Etapa 6: Ejemplo 303G
A una solución delEjemplo 303F(553 mg, 1.14 mmol) disuelta en DCM (10 mL) se le adicionó HCl/Dioxano (4.0 M, 10 mL) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 0.5 h. La TLC mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el producto delEjemplo303G (563 mg, rendimiento: 100 %) como un sólido blanco. LCMS [M+H]+= 387,5
Etapa 7: Ejemplo de referencia 303
A una solución delEjemplo 303G(563 mg, 1.14 mmol) y K<2>CO<3>(940 mg, 6.82 mmol) en DMF (10 ml) se adicionó elEjemplo 301A(183 mg, 1.14 mmol) a temperatura ambiente. Después, la reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante 16 h. La TLC mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml x 4) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml * 2), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluido con éter de petróleo/ EtOAc=3/1~1/9) para proporcionar el producto crudo, que se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el productoEjemplo de referencia 303(75.2 mg, rendimiento: 12.93 %), como un sólido amarillo claro. LCMS [M+H]+= 511
1H RMN (400 MHz, CDCla)58,37 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,66-7,58 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 3,83-3,73 (m, 5H), 3,59-3,44 (m, 5H), 3,01 (s, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,14-2,08 (m, 1H).
Etapa 1: Ejemplo 304B
Ejemplo 304A(23.6 g, 0.12 mol), NaN3(15.1 g, 0.23 mol) y NH<4>Cl (7.5 g, 0.14 mol) se suspendieron en DMF (250 mL), y la mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 1 h. Después de que la TLC detectó que la reacción se había completado, se adicionó EtOAc(1 L) y el extracto orgánico se lavó con agua (200 mL * 5), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluido con éter de petróleo/EtOAc=5/1) para dar el producto deseadoejemplo 304B(29 g, rendimiento 100 %) como un sólido blanco. LCMS [M+H]+ = 247
Etapa 2: Ejemplo 304C
A una solución delejemplo 304B(29 g, 0.12 mol) en EtOH (400 ml) se adicionó HCl (22 ml) y Pd/C (1 g), y la mezcla heterogénea se agitó a temperatura ambiente durante 18 h bajo H<2>. TLC detectó que el material de partida se consumió principalmente. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el producto deseadoEjemplo 304C(21 g, rendimiento: 100 %) como un sólido blanco. LCMS [M+H]+= 221
Etapa 3: Ejemplo 304D
A una solución delEjemplo 304C(<6 . 6>g, 3 mol) en DMF (50 mL) se le adicionó 2-cloro-5-(metiltio)pirimidina (2.4 g, 15 mmol) y TEA (7.6 g, 75 mmol). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 1 h. La TLC detectó que el material de partida se había consumido. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluido con éter de petróleo/EtOAc=1/1~1/4) para dar el producto deseadoEjemplo 304D(450 mg, rendimiento:<8>%) como un sólido blanco. LCMS [M+H]+= 345
Etapa 4: Ejemplo 304E
A una solución delejemplo 304D(450 mg, 1.3 mmol) en EtOH (5 ml) se adicionó hidrato de hidracina (131 mg, 2.6 mmol) a temperatura ambiente La TLC después de 3 h detectó que el material de partida se había consumido, momento en el cual la reacción se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluida con DCM/MeOH =10/1) para dar el producto deseadoEjemplo 304E(120 mg, rendimiento: 43 %) como un sólido blanco.
Etapa 5: Ejemplo de referencia 304
A la solución delEjemplo 304E(43 mg, 0.20 mmol) y 2-cloro-N,N-dimetilbenzo[d]tiazol-6-sulfonamida (37 mg, 0.13 mmol) en DMF (1 mL) se adicionó DBU (40 mg, 0.26 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 1 h. La TLC detectó que el material de partida se había consumido y la mezcla de reacción se concentró y purificó por Pre-TLC para proporcionar el producto deseadoEjemplo de referencia 304(30 mg, rendimiento: 51 %) como un sólido blanco. LCMS [M+H]+= 454.9. 1H RMN (400 MHz, CDCls)58,35 (s, 2H), 7,99 (d,J =1,5 Hz, 1H), 7,67 (dd,J= 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,59 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,11 (dd,J= 9,3, 4,8 Hz, 1H), 3,74 (dd,J= 13,7, 4,3 Hz, 1H), 3,66 (s, 1H), 3,58 (dd,J= 13,6, 6,3 Hz, 2H), 2,70 (s,<6>H), 2,37 (s, 3H).
Etapa 1: Ejemplo de referencia 305
A la solución delEjemplo 304E(30 mg, 0.14 mmol) y 2-cloro-N-metilbenzo[d]tiazol-6-sulfonamida (24.5 mg, 0.09 mmol) en DMF (2 ml) se adicionó DBU (47 mg, 0.18 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a 50 °C durante 1 h. Lc Ms determinó que se consumió el material de partida. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (5 ml) y se lavó con salmuera (5 ml). La capa orgánica se concentró y se purificó por Pre-TLC para dar el producto deseadoEjemplo de referencia 305(23.8 mg, rendimiento: 60 %) como un sólido blanco. LCMS [M+H]+= 440,9
1H RMN (400 MHz, MeOD-ck)58,35 (s, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,69 (dd,J= 8,0, 1H), 7,50 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 4,06 (m, 0,46H), 3,57 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
Ejemplo 306A Paso 1 Ejemplo 306A Paso 2 Ejemplo 306C Paso 3
ElEjemplo 306de referencia (30 mg, rendimiento: 50 %) se preparó de manera análoga como un sólido blanco a partir delEjemplo 306A:LCMS [M+H]+= 454.9. 1H RMN (400 MHz, CDCl3)58,35 (s, 2H), 7,98 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 7,66 (dd,J= 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,58 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 6,04 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 4,11 (dd,J =9,3, 5,1 Hz, 1H), 3,74 3,64 (m, 2H), 3,61-3,54 (m, 2H), 2,70 (s,<6>H), 2,36 (s, 3H).
Esquema 47
Etapa 1: Ejemplo 307A
A una solución delEjemplo 306E(100 mg, 0.47 mmol) en DMF (0.5 mL) se adicionó DBU (89 mg, 0.58 mmol) y 2-clorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato de metilo (89 mg, 0.39 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C durante 1 h. Después de que se determinó por TLC que el material de partida se había consumido, la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluida con éter de petróleo/ EtOAc=1/1~1/4) para dar el producto deseadoEjemplo 307A(50 mg, rendimiento:<2 6>%) como un sólido blanco. LCMS [M+H]+= 406
Etapa 2: Ejemplo 307B
A una solución delEjemplo 307A(50 mg, 0.12 mmol) en THF (1 mL) se adicionó LiOH (0.4 mL, 1M en agua) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después de que se determinó por TLC que el material de partida se había consumido, la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluida con DCM/MeOH =10/1) para dar el producto deseadoEjemplo 307B(5 mg, rendimiento: 11 %) como un sólido blanco. LCMS [M+H]+= 392
Etapa 3: Ejemplo de referencia 307
Una solución delEjemplo 307B(10 mg, 0.025 mmol) se cargó con clorhidrato de dimetilamina (2.5 mg, 0.031 mmol), TEA<( 8>mg, 0.075 mmol) y HBTU (14 mg, 0.038 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de que la TLC detectó que el material de partida se había consumido, la mezcla se concentró y se purificó por Pre-TLC (eluida con EtOAc) para dar el producto deseadoEjemplo de referencia 307(2 mg, rendimiento: 19 %) como un sólido blanco. LCMS [M+H]+= 419. 1H RMN (400 MHz, CDCh)<6>8,36 (s, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,53 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,35 (dd,J =8,3, 1,5 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,14-4,00 (m, 1H), 3,72-3,64 (m, 2H), 3,53 (dd,J= 13,8, 6,3 Hz, 2H), 3,07 (s,<6>H), 2,37 (s, 3H).
Etapa 2: Ejemplo 308A
Un tubo Schlenk equipado con barra de agitación magnética se cargó con TBAI (5 g, 13.6 mmol), ciclopenteno (9.25 g, 136 mmol) y O-ftalimida (10 g,<6 8>mmol) en 250 mL de benceno. Se adicionó una solución de TBHP al 65 % (18.8 g, 136 mmol) antes de sellar el vial y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 12 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó en acetato de etilo y se lavó con salmuera. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con PE/acetato de etilo =5/1) para dar el compuesto deseadoEjemplo 308A(6.5 g) como un sólido blanco. LCMS [M+H]+= 214.
1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>2,08-2,17 (m, 1H), 2,32-2,47 (m, 1H), 2,41-2,53 (m, 1H), 2,80-2,88 (m, 1H), 5,33-5,46 (m, 1H), 5,61- 5,70 (m, 1H), 6,07-6,16 (m, 1H), 7,67-7,75 (m, 2H), 7,80-7,87 (m, 2H).
Etapa 2: Ejemplo 308B
A una solución delEjemplo 308A(5 g, 23.5 mmol) en THF (25 ml) se adicionó hidrato de hidracina al 50 % en H<2>O (3.52 g, 35.2 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C durante 2 h. Después, la mezcla se filtró y concentró a presión reducida. Se adicionó dicarbonato de di-terc-butilo (10.2 g, 47 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con PE/acetato de etilo =5/1) para dar el compuesto deseadoEjemplo 308B(550 mg) como un sólido blanco. LCMS [M+H]+= 184.
Etapa 3: Ejemplo 308C
A una solución delEjemplo 308B(700 mg, 3.825 mmol) en DCM (5 ml) se adicionó m-CPBA (790 mg, 4.59 mmol) en porciones a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se enfrió a 0 °C y el ácido m-clorobenzoico se removió por filtración y se lavó con DCM frío adicional. El filtrado y el lavado combinados se agitaron con NaHSO<3>al 20 % durante 30 min. Las capas de DCM se separaron y se extrajeron con NaOH 3 N (3 x 30 mL), NaCl saturado (30 mL) y entonces se secaron sobre Na<2>SO<4>. La evaporación dejó un sólido blanco, que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con PE/acetato de etilo =5/1) para proporcionar el compuesto deseadoEjemplo 308C(455 mg) como un sólido blanco. LCMS [M+H]+= 144. 1H RMN (400 MHz, CDCla)<8>1,07-1,17 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,66-1,76 (m, 1H), 1,89-1,96 (m, 1H), 2,05-2,16 (m, 1H), 3,41-3,50 (m, 1H), 3,53 (s a, 1H), 4,07-4,26 (m, 1H), 4,63-4,77 (m, 1H).
Etapa 4: Ejemplo 308D
Una mezcla delEjemplo 308C(445 mg, 2.28 mmol), NaN<3>(297 mg, 4.57 mmol), NH<4>Cl (61 mg, 1.14 mmol), 2-metoxietanol (5 ml) y H<2>O (1 ml) se agitó en un baño mantenido a 80 °C durante 16 h. La solución resultante se evaporó a sequedad y el residuo se disolvió en H<2>O (5 mL). Esta solución se saturó con NaCl y entonces se extrajo con DCM (4 * 5 mL). La solución de DCM se evaporó, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con MeOH/DCM=3 %-5 %) para proporcionar el compuesto deseado delEjemplo 308D(420 mg) como un aceite incoloro. LCMS [M+H]+= 188.
Etapa 5: Ejemplo 308E
Una suspensión delEjemplo 308D(420 mg, 1.74 mmol), Pd/C (cat.) en EtOH (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo atmósfera de H<2>. La mezcla se filtró y se concentró al vacío. El residuo se secó y se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicionalEjemplo 308E(320 mg). LCMS [M+H]+= 217.
Etapa 6: Ejemplo 308F
Una mezcla delEjemplo 308E(150 mg, 0.694 mmol), 2-cloro-5-(metiltio)pirimidina (111 mg, 0.694 mmol), DIPEA (180 mg, 1.4 mmol) en DMSO (5 mL) se agitó a 130 °C durante 3 h. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3 * 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con PE/EA=2/1) para proporcionar el compuesto deseado delEjemplo 308F(100 mg) como un aceite incoloro. LCMS [M+H]+= 341.
1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>1,45 (s, 9H), 1,75-1,85 (m, 1H), 2,13-2,21 (m, 1H), 2,23-2,30 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 3,83-4,05 (m, 3H), 5,33 (s a, 1H), 5,57 (s a, 1H), 8,35 (s, 2H).
Etapa 7: Ejemplo 308G
A una solución delejemplo 308F(100 mg, 0.294 mmol) en DCM (3 ml) se adicionó HCl 4 M en dioxano (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida, se secó y se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicionalEjemplo 308G(70.6 mg). LCMS [M+H]+= 241.
Etapa 8: Ejemplo 308H
Una mezcla delEjemplo 308G(70.6 mg, 0.256 mmol), 6-((2-clorobenzo[d]tiazol-6-il)sulfonil)-2,6-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (130 mg, 0.294 mmol), DIPEA (99 mg, 0.768 mmol) en DMF (4 ml) se agitó a 40 °C durante 2 días. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3 * 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con MeOH/DCM=5 %) para dar el compuesto deseadoEjemplo 308H(70 mg) como un sólido blanco. LCMS [M+H]+= 648.
Etapa 9: Ejemplo de referencia 308
A una solución delejemplo 308H(70 mg, 0.108 mmol) en DCM (3 ml) se adicionó HCl 4 M en dioxano (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del títuloEjemplo de referencia 308(20 mg) como un sólido blanco. LCMS [M+H]+= 548.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>1,47 - 1,56 (m, 1 H), 1,63 - 1,73 (m, 1 H), 1,97 (t, J=6,98 Hz, 2 H), 2,06 -2,23 (m, 2 H), 2,31 - 2,41 (m, 3 H), 3,19 (t, J=6,98 Hz, 2 H), 3,35 (s, 2 H), 3,68 (t, J=6,04 Hz, 4 H), 3,95 - 4,02 (m, 1 H), 4,15 (s a., 1 H), 4,38 (s a., 1 H), 7,48 (d, J=8,33 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J=8,33, 1,88 Hz, 2 H), 8,16 (d, J=1,88 Hz, 1 H), 8,37 (s, 2 H), 8,49 (d, J=7,79 Hz, 2 H),<8 , 66>(s a., 1 H).
Etapa 1: Ejemplo 309A
Se adicionó ciclopentadieniluro de sodio (solución 2 M en THF, 50 ml, 100 mmol, 1 equiv) gota a gota a una solución de bencilclorometil éter (90 %, 23 g, 130 mmol, 1.3 equiv) en DMF (200 ml) a -40 °C. Después de 20 min de agitación vigorosa a -40 °C, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla 2:1 de pentano/agua helada (900 ml). Después de agitar y dejar que las fases se separaran, la capa orgánica se lavó dos veces con 150 mL de agua fría y se secó sobre Na<2>SO<4>con agitación, manteniendo la temperatura por debajo de 0 °C para evitar la isomerización de los dobles enlaces. Después de la eliminación del agente de secado por filtración, el pentano se eliminóal vacíoa 0 °C para proporcionar (benciloximetil) ciclopent-2,4-eno 1 en forma de un aceite de color naranja pálido. El material crudo resultante se mantuvo a 0 °C bajo argón y se diluyó con THF (160 ml), se enfrió a -78 °C y se adicionó gotaa gota a travésde una cánula a una suspensión de (-)-Ipc2BH (solución 1 M en THF, 100 ml, 100 mmol, 1 equiv) en THF (400 ml) a -78 °C. La mezcla se dejó calentar lentamente a -10 °C y se agitó durante 3 días a esa temperatura. Entonces, la reacción se extinguió por la adición de MeOH (40 mL), seguido de una solución acuosa 3 M de NaOH (40 mL) y H<2>O<2>al 30 % (40 mL). Después de 24 h de agitación vigorosa a temperatura ambiente, el THF se removió a presión reducida y la suspensión acuosa restante se repartió entre EtOAc (400 mL) y salmuera (200 mL). Después de la extracción, la capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>y concentróal vacío.El aceite naranja crudo se purificó por cromatografía en columna (eluyente: 9:1 ~ 8:2 heptano:EtOAc) para darel Ejemplo 309A(4.8 g, 23.53 mmol, 23 %) como un aceite amarillo pálido.Rf= 0.29 (eluyente: 7:3 heptano:EtOAc); 1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>2,23-2,32 (m, 1H), 2,35 (s, 1H), 2,63-2,73 (m, 1H), 2,81-2,88 (m, 1H), 3,28 (t,J= 8,9 Hz, 1H), 3,53 (dd,J =5,4, 9,1 Hz, 1H), 4,29 (td,J= 4,1, 7,0 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 5,53-5,58 (m, 1H), 5,70-5,74 (m, 1H), 7,24-7,37 (m, 5H).
Etapa 2: Ejemplo 309B
A una solución delEjemplo 309A(4.8 g, 23.53 mmol, 1 equiv) en THF anhidro (100 ml) se adicionó NaH (50 % en aceite mineral, 1.13 g, 28.2 mmol, 1.2 equiv) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 20 min a temperatura. Entonces se adicionaron bromuro de bencilo (BnBr, 3.6 ml, 30.5 mmol, 1.3 equiv) y yoduro de tetrabutilamonio (TBAI, 100 mg, 0.3 mmol, 0.01 equiv) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 15 h, se adicionó hielo triturado cuidadosamente y la mezcla se agitó durante 30 min. Después de la extracción con EtOAc (150 ml), la capa orgánica se lavó con H2O (150 ml), salmuera (150 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>y concentróal vacío.Purificación por cromatografía en columna (eluyente: 98:2 ~ 95:5 heptano:EtOAc) dioel EJEMPLO 309B(6.3 g, 21.4 mmol,<80>%) como un jarabe incoloro.Rf= 0.41 (eluyente: 9:1 heptano:EtOAc). LCMS [M+H]+=295.1H RMN (500 MHz, CDCh)<8>2,42 (d,J= 17,4 Hz, 1H), 2,65-2,70 (m, 1H), 3,07 (s a, 1H), 3,33 y 3,44 (ABX, JAB = 9,2 Hz, JAX = 5,7 Hz, JBX = 7,3 Hz, 2H), 4,08 (ddd,J= 3,0, 3,3, 7,0 Hz, 1H), 4,51 (d,J= 3,4 Hz, 2H), 4,54 (s, 2H), 5,64-5,66 (m, 1H), 5,74-5,75 (m, 1H), 7,22-7,34 (m, 10H).
Etapa 3: Ejemplo 309C
Se adicionó una solución 0.5 M de 9-BBN en THF<( 88>ml, 44 mmol) gota a gota a una solución delejemplo 309B(6.50 g, 22.0 mmol) en THF anhidro (10 ml) a 0 °C bajo nitrógeno. La reacción se calentó lentamente a r.t. (temperatura ambiente) durante la noche. La reacción se enfrió a 0 °C y se trató secuencialmente con EtOH (7 mL), solución de NaOH 3 N (20 mL) y H<2>O<2>(33 %, 20 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El residuo resultante se filtró y se lavó con EtOAc (200 mL). A esta suspensión, se adicionó agua (150 mL) y después de la separación de las fases, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y concentraron a sequedad. El producto crudo se purificó en gel de sílice (eluyente: 1:1 de heptano:EtOAc) dio elEjemplo 309C(6.0 g, 19.3 mmol, 87 %) como un aceite amarillo. LCMS [M+H]+= 313. 1H RMN (400 MHz, CDCla)<8>7,35-7,25 (m, 10H, CH-arom.), 4,52 (s, 2 H, CH2-benzyl), 4,49 (d, 1H,J= 11,8 Hz, CHH-benzyl), 4,44 (d, 1H,J =11,8 Hz, CHH-benzyl), 4,33-4,28 (m, 1H, H-1), 4,07 (ddd, 1H,J=<6 , 6>Hz,<6 , 6>Hz, 4,1 Hz, H-3), 3,53 (dd, 1H,J= 9,0 Hz, 4,2 Hz, OCHH), 3,49 (d, 1H,J= 9,0 Hz, 4,3 Hz, OCHH), 2,35-2,25 (m, 2H, H-4, H-5a), 2,05 (dddd, 1H,J= 13,5 Hz, 6,7 Hz, 3,5 Hz, 1,7 Hz, H-2a), 1,89-1,82 (m, 1H, H-2b), 1,52-1,46 (m, 1H, H-5b).
Etapa 4: Ejemplo 309D
ElEjemplo 309Cde Compuesto (6.0 g, 19.3 mmol) se disolvió en piridina seca (30 ml) y se enfrió a 0 °C. Se adicionó TosCl (5.5 g, 28.9 mmol) en porciones durante un periodo de 30 min. Después de la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La suspensión se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y H<2>O (200 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con solución Solución de NH4Cl (3 x 200 mL), salmuera (100 mL) y se secó sobre MgSO4. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 5:1) para dar 4-metilbencenosulfonato de (1R,3S,4R)-3-(benciloxi)-4-((benciloxi)metil)ciclopentilo (1.4 g, 3.0 mmol, 15 %) como un aceite incoloro. Rf=0.26 (20 % de acetato de etilo en hexano). LCMS [M+H]+= 467. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 87,79 (m, 2H), 7,38-7,27 (m, 12H), 5,05-4,99 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,96-3,92 (m, 1H), 3,48-3,40 (td, 2H,J=6,3 Hz), 2,45 (s, 3H), 2,33-2,20 (m, 2H), 2,14 2,01 (m, 2H), 1,69-1,62 (m, 1H).
El compuesto (1R,3S,4R)-3-(benciloxi)-4-((benciloxi)metil) ciclopentil4-metilbencenosulfonato (1.4 g, 3.0 mmol) se disolvió en DMF seco (20 mL) y se adicionó N aN (2.1 g, 15.4 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 14 h. Después de la adición de acetato de etilo (300 mL), la capa orgánica se lavó con NaHCO3 sat. Solución de NaHCO<3>(2 x 100 ml) y salmuera (100 ml) y se secó sobre MgSO<4>. Se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 10:1) para dar elEjemplo 309D(1.0 g, 2.95 mmol, 95 %) como un aceite incoloro. Rf=0.54 (20 % de acetato de etilo en hexano). LCMS [M+H]+= 338.
1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>7,39-7,25 (m, 10H), 4,52 (dd,J= 26,0, 18,6 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,97-3,89 (m, 1H), 3,86 (td,J= 7,0, 5,1 Hz, 1H), 3,44 (d,J= 5,5 Hz, 2H), 2,54-2,43 (m, 1 H), 2,24 (td,J= 13,8,<6 , 8>Hz, 1H), 1,99 (dddd,J= 13,4, 8,7, 4,7, 1,3 Hz, 1H), 1,84 (dddd, J= 28,2, 20,8, 9,5, 4,2 Hz, 2H).
Etapa 5: Ejemplo 309E
Elejemplo 309Dde compuesto (1.0 g, 2.95 mmol) se disolvió en CH<2>Ch seco (20 ml) y se enfrió a -78 °C. Se adicionó una solución de BCh 1M (40 ml) en CH<2>Ch por medio de un embudo de goteo durante un periodo de 45 min y la mezcla se agitó a -78 °C durante 3 h, entonces se calentó a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con MeOH seco (20 mL) a -78 °C y se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 1: 1) para dar (1S,2R,4S)-4-azido-2(hidroximetil)cidopentanol (420 mg, 2.67 mmol, 90 %) obtenido como un aceite amarillo. LCMS [M+H]+=158. 1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>4,07 (dd,J= 13,3, 6,0 Hz, 1H), 4,02-3,95 (m, 1H), 3,79 (ddd,J= 10,4, 5,2, 3,0 Hz, 1H), 3,56 (dd,J= 10,4, 8,0 Hz, 1H), 2,36-2,20 (m, 4H), 1,99-1,92 (m, 1H), 1,77 (dddd,J= 14,0, 6,0, 4,5, 1,6 Hz, 1H), 1,58 (ddd,J= 13,9, 9,8,<6 , 8>Hz, 1H).
El compuesto (1S,2R,4S)-4-azido-2-(hidroximetN)cidopentanol (0.42 g, 2.67 mmol) se disolvió en DMF seco (10 mL) y se adicionó imidazol (198 mg, 2.94 mmol) a temperatura ambiente. Después de la adición en porciones de TBDPSCl (808 mg, 2.94 mmol) a 0 °C, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se diluyó con CH<2>Ch (200 ml), se lavó una vez con NH<4>Cl (70 ml) y con salmuera (50 ml) y se secó sobre MgSO<4>. El solvente se removió al vacío y el producto crudo se purificó por gel de sílice (hexano/acetato de etilo<1 0>:<1>) para dar elEjemplo 309E(630 mg, 1.6 mmol, 60 %) obtenido como un aceite amarillo. LCMS [M+H]+= 360. 1HRm N(400 MHz, CDCla)<8>7,69-7,66 (m, 4H), 7,49-7,40 (m,<6>H), 4,15 (dd,J =7,0, 7,0 Hz, 1H), 4,02-3,99 (m, 1H), 3,81 (dd,J= 4,8, 4,8 Hz, 1H), 3,59 (dd,J= 7,2, 7,2 Hz, 1H), 2,35-2,28 (m, 2H), 1,91-1,88 (m, 1H), 1,83-1,78 (m, 1H), 1,70-1,62 (m, 1H), 1,08 (s, 9H).
Etapa 6: Ejemplo 309F
Se adicionó Pd/C al 10 % (63 mg) a una suspensión del compuesto delEjemplo 309E(630 g, 1.6 mmol) en EtOH seco (100 mL). La reacción se evacuó dos veces para intercambiar la atmósfera de gas inerte y entonces se conectó a dos globos que se llenaron con H<2>. La suspensión se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 15 h. El catalizador de paladio se removió usando un filtro de PTFE (Whatman Puradisc) y el solvente se removió a presión reducida. La amina (588 g, 100 %) se obtuvo como un líquido incoloro y se usó sin purificación adicional. LCMS [M+H]+= 370.
A una solución de amina (588 mg, 1.6 mmol) en DCM (50 ml) a 0 °C se adicionó Boc<2>O (700 mg, 3.2 mmol) en DCM (10 ml) y se agitó a 0 °C, entonces se agitó a RT durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el producto crudo se purificó por gel de sílice (hexano/acetato de etilo 5: 1) para dar elEjemplo 309F(650 mg, 1.38 mmol, 87 %) obtenido como un aceite incoloro. LCMS [M+H]+= 470. 1H RMN (400 MHz, CDCl3)<8>7,68-7,65 (m, 4H), 7,48-7,40 (m, 6H),4,97 (s a, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,02 (s a, 1H), 3,74 (dd,J= 4,2, 4,2 Hz, 1H), 3,51 (dd,J= 8,4, 8,4 Hz, 1H), 2,29-2,22 (m, 2H), 1,78-1,57 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,07 (s, 9H).
Etapa 7: Ejemplo 309G
Al compuesto delejemplo 309F(630 mg, 1.34 mmol), DIEA (300 mg, 2.28 mmol) y DMAP (278 mg, 2.28 mmol) en DCM (50 ml) se adicionó TosCl (384 mg, 2.0 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó aRtdurante 14 h y entonces se concentró a sequedad. El producto crudo se purificó por gel de sílice (hexano/acetato de etilo 10: 1) para dar 4-metilbencenosulfonato de (1S,2R,4S)-4-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(((terc-butildifenilsilil)oxi) metil)ciclopentilo (590 mg, 0.94 mmol, 70 %) obtenido como un aceite incoloro. LCMS [M+H]+= 625.
Se disolvió 4-metilbencenosulfonato de (1S,2R,4S)-4-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(((tercbutildifenilsilil)oxi)metil)ciclopentilo (590 g, 0.94 mmol) en DMF seco (10 ml) y se adicionó NaN<3>(92 mg, 1.4 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 14 h. Después de la adición de acetato de etilo (100 mL), la capa orgánica se lavó con NaHCO3 sat. Solución de NaHCO<3>(2 * 50 ml) y salmuera (50 ml) y se secó sobre MgSO<4>. Se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 5:1) para dar ((1S,3R,4S)-3-azido-4-(((terc-butildifenilsilil)oxi) metil) ciclopentil)carbamato de terc-butilo (460 mg, 0.93 mmol, 99 %) como un aceite incoloro. Rf=0.54 (20 % de acetato de etilo en hexano). LCMS [M+H]+= 496.
1H RMN (400 MHz, CDCla)<8>7,72-7,67 (m, 4H), 7,46-7,40 (m, 6H),4,45 (s a, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,08 (s a, 1H), 3,79 3,72 (m, 1H), 3,68-3,62 (m, 1H), 2,41-2,35 (m, 2H), 1,80-1,47 (m, 5H), 1,46 (s, 9H), 1,08 (s, 9H).
Se adicionó Pd/C al 10 % (46 mg) a una suspensión de ((1S,3R,4S)-3-azido-4-(((tercbutildifenilsilil)oxi)metil)ciclopentil)carbamato de terc-butilo (460 g, 0.93 mmol) en EtOH seco (50 mL). La reacción se evacuó dos veces para intercambiar la atmósfera de gas inerte y entonces se conectó a dos globos que se llenaron con H<2>. La suspensión se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 15 h. El catalizador de paladio se removió usando un filtro de PTFE (Whatman Puradisc) y el solvente se removió a presión reducida. La aminadel Ejemplo309G (460 mg, 0.93 mmol, cuant.) se obtuvo como un líquido incoloro y se usó sin purificación adicional. LCMS [M+H]+= 470
Etapa 8: Ejemplo 309H
A una solución del compuesto delEjemplo309G (70 mg, 0.17 mmol) en THF (5 ml) se adicionó TBAF 1M (1.7 ml, 0.17 mmol) a 0 °C bajo N<2>, entonces se agitó a RT durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el producto crudo13,el producto crudo fue el siguiente paso. LCMS [M+H]+= 231.
Etapa 9: Ejemplo 3091
Una mezcla del compuesto delejemplo 309H(crudo, 0.17 mmol), 2-cloro-N,N-dimetilbenzo[d]tiazol-6-sulfonamida (46 mg, 0.17 mmol) y DIEA (65 mg, 0.51 mmol) en DMSO se agitó a 60 °C durante la noche. La mezcla se purificó por Prep-HPLC para dar el compuesto delEjemplo 3091(38 mg, 47 %) como un sólido blanco. LCMS [M+H]+= 472.
Etapa 10: Ejemplo 309J
Se adicionó una solución de HCl 4 M/dioxano (5 L) al compuesto delEjemplo 3091(38 mg, 0.08 mmol) en DCM (1 mL) y la mezcla se agitó a RT durante 1 h. La mezcla se concentró para proporcionar el compuesto delEjemplo 309J(30 mg, 100 %) como un sólido blanco. LCMS [M+H]+= 372.
Etapa 16: Ejemplo de referencia 309
Una mezcla del compuesto delEjemplo 309J(30 mg, 0.08 mmol), 2-cloro-5-(metiltio)pirimidina (15 mg, 0.09 mmol) y DIEA (34 mg, 0.25 mmol) en DMSO (2.5 mL) se agitó a 120 °C durante 4 h. La mezcla se purificó por Prep-HPLC para dar el compuesto delEjemplo de Referencia 309(5 mg, 12 %) como un sólido blanco. LCMS [M+H]+= 496.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,36 (s, 2H), 8,09 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,68 (dd,J= 2,0, 1,6 Hz, 1H), 7,56 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 4,62 (s a, 5H), 4,54 (a m, 1H), 3,63-3,58 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,69-2,65 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,36-2,28 (m, 1H), 2,16-2,10 (m, 1H), 2,05-1,99 (m, 1H), 1,86-1,82 (m, 1H).
Esquema 50
Etapa 1: Ejemplo 310A
A una mezcla de ((1S,3S)-3-aminociclopentil)carbamato de terc-butilo (1.5 g, 7,5 mmol), 2-cloro-5-(metiltio)pirimidina (1.3 g, 8.3 mmol) en dimetilsulfóxido (28 mL) se le adicionó N,N-diisopropiletilamina (3.7 mL, 22,5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 130 °C durante 6.5 h en atmósfera de N<2>. A la mezcla se le adicionó agua (90 mL) y acetato de etilo (160 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA=20:1~ PE:EA =6:1) para dar elEjemplo 310A(1.8 g, rendimiento 76 %) como un aceite amarillo. LCMS [M+H]+= 325.
Etapa 2: Ejemplo 310B
A una mezcla delejemplo 310A(1.8 g, 5.7 mmol) en metanol (2 ml) se adicionó HCl/dioxano (8.0 ml, 4 mol/L) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h en atmósfera de N<2>. Después, la mezcla se evaporó para darel Ejemplo 310B(1.5 g, rendimiento 100 %) como un sólido marrón. LCMS [M+H]+= 225.
Etapa 3: Ejemplo 310C
A una mezcla delEjemplo 310B(1.5 g, 5.7 mmol), 2-clorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato de etilo (1.4 g, 5.7 mmol) en DMSO (28 ml) se adicionó DIEA (2.9 ml, 17.3 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 18 h en atmósfera de N<2>. A la mezcla se le adicionó agua (80 mL) y acetato de etilo (150 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (90 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA=30:1-5:1) para dar elEjemplo 310C(1.9 g, rendimiento 77 %) como un sólido amarillo. LCMS [M+H]+= 430.
Etapa 4: Ejemplo 310D
A una mezcla delejemplo 310C(1.9 g, 4.4 mmol) en etanol (20 ml) y agua (10 ml) se adicionó hidróxido de litio monohidratado (372 mg, 8.9 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h bajo atmósfera de nitrógeno. Entonces, la mezcla se concentró. Al residuo se le adicionó agua (60 mL) y HCl (3 mol/L) hasta pH=5. El precipitado se filtró y la torta de filtro se secó para dar elEjemplo 310D(1.5 g, rendimiento 84 %) como un sólido marrón. LCMS [M+H]+= 402. 1H RMN (400MHz, DMSO-cfe)<8>8,49-8,47 (d,J=<6 , 8>Hz, 1H), 8,34 (s, 2H), 8,26-8,25 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,81-7,79 (m, 1H), 7,55-7,53 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,40-7,38 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 4,39-4,33 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,21-2,19 (m, 2H), 2,12-2,10 (m, 2H), 1,98-1,94 (t,J= 13,6 Hz, 1H).
Paso E: Ejemplo de referencia 310
Una mezcla delEjemplo 310D(30 mg, 0.075 mmol), dimetilamina (6.75 mg, 0.15 mmol), HATU (28.5 mg, 0.075 mmol) en DCM se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por Prep-HPLC para proporcionar el compuesto del títuloEjemplo de referencia 310(20 mg) como un sólido amarillo. LCMS [M+H]+= 429. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d<6>)<8>1,54-1,64 (m, 2H), 1,98 (t,J= 6,75 Hz, 2H), 2,09-2,16 (m, 1H), 2,18-2,27 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,97 (s,<6>H), 4,35 (s a, 2H), 7,30 (dd,J= 8,35, 1,49 Hz, 1H), 7,40 (d,J= 8,24 Hz, 1H), 7,57 (s a, 1H), 7,74-7,81 (m, 1H), 8,35 (s, 2H), 8,58 (s a, 1H).
Usando los procedimientos anteriores, se sintetizaron los siguientes ejemplos:
Tabla 31
Etapa 1: Ejemplo 371A
La mezcla de 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (1.0 g, 4.5 mmol), 3-bromo-2-metoxipiridina (930 mg, 4.9 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(320 mg, 0.45 mmol) y Na2CO<3>(950 mg, 9.0 mmol) en dioxano:H<2>O= 4:1 (50 ml) se agitó a 110 °C bajo atmósfera de N<2>durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se adicionó agua (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 3), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, concentraron; el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con éter de petróleo: EtOAc= 5:1 para proporcionar elEjemplo 371A(660 mg, 72 %) como un sólido blanco.
Etapa 2: Ejemplo de referencia 371
La mezcla de clorhidrato de (1S,3S)-N1-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)ciclopentano-1,3-diamina (100 mg, 0.38 mmol),Ejemplo 371A<( 86>mg, 0.42 mmol) y Cs<2>CO<3>(376 mg, 1.15 mmol) en DMSO (5 ml) se agitó a 130 °C durante 2 días. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se adicionó agua (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (10 ml x 5), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar elEjemplo de referencia 371(10 mg, 6,4 %). LCMS [M+H]+= 409.1
1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 58,41 (s, 2H), 8,20-8,17 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,82 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,13-7,07 (m, 2H), 4,51-4,49 (m, 1H), 4,29-4,27 (m, 1H), 3,99 (s, 1H), 2,41-2,33 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,19-2,15 (m, 2H), 1,78 1,75 (m, 1H).
Etapa 1: Ejemplo 372A
La mezcla de 2-fluoro-4-yodopiridina (200 mg, 0.9 mmol), piridin-2(1H)-ona (102 mg, 1.1 mmol), Cul (17 mg, 0.09 mmol), N,N'-Dimetil-1,2-ciclohexanodiamina (19 mg, 0.17 mmol) y K<3>PO<4 ( 381>mg, 1.8 mmol) en D<m>S<o>(5 ml) se agitó a 100 °C bajo atmósfera de N<2>durante 3 h. La mezcla se enfrió y se adicionó agua (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 3), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na<2>SO4, se filtraron, concentraron dieron el producto crudo, que se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con éter de petróleo: EtOAc= 5:1-1:1 para proporcionar elEjemplo 372A(97 mg, 57 %) como un sólido blanquecino.
Etapa 2: Ejemplo de referencia 372
La mezcla delEjemplo 372A(50 mg, 0.19 mmol), clorhidrato de (1S,3S)-N1-(5-(metiltio) pirimidin-2-il)ciclopentano-1,3-diamina (40 mg, 0.21 mmol) y Cs<2>CO<3>(185 mg, 0.57 mmol) en DMSO (3 ml) se agitó a 130 °C durante 2 días. La mezcla se enfrió y se adicionó agua (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (10 ml x 5), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron, concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar elEjemplo de referencia 372(10 mg, 13 %). LCMS [M+H]+ = 395. 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 88,39 (s, 2H), 7,99 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,70-7,64 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,05-7,03 (m, 1H), 7,67 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 6,58-6,54 (m, 1H), 4,51-4,47 (m, 1H), 4,29-4,27 (m, 1H), 2,42-2,33 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,20-2,14 (m, 2H), 1,78-1,74 (m, 1H).
Usando los procedimientos anteriores, se sintetizó el siguiente ejemplo:
Esquema 54
Método general 1
6'-cloro-5-metoxi-2H-[1,3'-bipiridin]-2-ona (Ejemplo 400A)
Una mezcla del compuesto2-cloro-5-yodopiridina(191 mg, 0.8 mmol, 1.0 eq), 5-metoxipiridin-2 (1H)-ona (100 mg, 0.8 mmol, 1.0 eq), CuI (15 mg, 0.08 mmol, 0.1 eq), N,N'-Dimetil-1,2-ciclohexanodiamina (23 mg, 0.16 mmol, 0.2 eq) y K<3>PO<4>(339 mg, 1.6 mmol, 0.2 eq) en DM<s>O (5 ml) se agitó a 120 °C bajo atmósfera de N<2>durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se adicionó agua (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron, concentraron y purificaron por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con PE: EA = 1:1 para proporcionar400A(60 mg, 0.23 mmol, 32 %) como un sólido blanquecino.
Procedimiento general 2
5-metoxi-6'-(((1S,3S)-3-((5-(metiltio) pirimidin-2-il)amino) ciclopentil)amino)-2H-[1,3'-bipiridin]-2-ona (Ejemplo de referencia 400)
La mezcla de400A(53 mg, 0.22 mmol, 1.0 eq), 131C(50 mg, 0.22 mmol 1.0 eq), tBuXphos Pd G3 (18 mg, 0.022 mmol, 0.1 eq) y tBuOK (49 mg, 0.44 mmol, 0.2 eq) en dioxano (5 ml) se agitó a 110 °C bajo atmósfera de N<2>durantela noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por TLC preparativa y entonces HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del Ejemplo de referencia 400 (50 mg, 53 %, sal de TFA) como un sólido blanquecino. LCMS [M+H]+= 425.
<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)58,36 (s, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,95 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,10 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 6,61 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 4,48-4,46 (m, 1H), 4,25-4,23 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,40-2,35 (m, 5H), 2,16-2,13 (m, 2H), 1,76-1,74 (m, 2H).
Usando los procedimientos anteriores, se sintetizó el siguiente ejemplo:
hidroxi-6'-(((1S,3S)-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)ciclopentil)amino)-2H-[1,3'-bipiridin]-2-ona (Ejemplo de referencia 402)
A una solución de 400 (50 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq) en DCM (10 ml) se adicionó BBr<3>(1 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se extinguió con MeOH y entonces se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa y entonces HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del Ejemplo de referencia 402 (50 mg, 53 %, sal de TFA) como un sólido blanquecino:<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)58,37 (s, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,94 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,12-7,09 (m, 2H), 6,58 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 4,49-4,46 (m, 1H), 4,31-4,28 (m, 1H), 2,42-2,30 (m, 5H), 2,17-2,13 (m, 2H), 1,79-1,73 (m, 2H). [M+H]+= 411.
4-hidroxi-5'-(((1S,3S)-3-((5-(metiltio) pirimidin-2-il)amino) ciclopentil)amino)-2H-[1,2'-bipiridin]-2-ona (Ejemplo de referencia 403)
Los métodos análogos a aquellos descritos en elMétodo General 1, Método General 2yMétodo General 3a partir del material de partida 4-(benciloxi)piridin-2(1H)-ona proporcionaron el compuesto del título:<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) ó 8,32 (s, 2H), 7,89 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,45 (d,J= 7,5 Hz, 2H), 7,39 (dd,J= 9,0, 2,7 Hz, 1H), 6,60 (d,J=<8 , 6>Hz, 1H), 6,13 (dd,J= 7,5, 2,6 Hz, 1H), 5,88 (d,J=<8>,<6>, 2,5 Hz, 1H), 4,48 - 4,25 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,32 - 2,19 (m, 2H), 2,06 - 1,92 (m, 2H), 1,70 - 1,52 (m, 2H). [M+H]+ = 411,49.
6'-cloro-4-metoxi-3,3'-bipiridina (404)
Una mezcla de ácido (6-cloropiridin-3-il) borónico (1.0 g, 6.4 mmol, 1 eq), 3-bromo-4-metoxipiridina (1.2 g, 6.4 mmol,<1>eq), Pd(dppf)Cb (468 mg, 0.64 mmol,<0.1>eq) y Na<2>CO<3>(1.3 g,<12 . 8>mmol,<2>eq) en dioxano<( 8>ml) y agua (2 ml) se agitó a 105 °C bajo atmósfera de N<2>durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con éter de petróleo: EtOAc= 5:1 para proporcionar el compuesto404(200 mg, 14 %) como un sólido marrón.
Usando los procedimientos anteriores, se sintetizaron los siguientes ejemplos:
2-doro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi) pirimidina (408)
A una solución de 2-doropirimidin-5-ol (0.5 g, 3.8 mmol, 1.0 eq) y CS<2>CO<3>(1.49 g, 4.6 mmol, 1.2 eq) en DMF (20 ml) se adicionó trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetMo (0.97 g, 4.2 mmol, 1.1 eq). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y entonces se repartió entre EtOAc (30 mL) y agua (80 mL). La capa acuosa separada se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y concentraron para proporcionar408(0,74g), que se usó para el siguiente paso directamente. LCMS [M+H]+= 213.
Una solución de 2-cloropirimidin-5-ol (101.6 g, 0.76 mol, 1.0 eq) en DMF (2000 ml) se cargó con Cs<2>CO<3>(300 g, 0.92 mol, 1.2 eq) y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. Se adicionó 2-cloro-2,2-difluoroacetato de sodio (340 g, 2.3 mol, 3.0 eq) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 3.5 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (5 L) y se extrajo con EA (3 x 1 L). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice (PE: EA = 10: 1) para proporcionar409(70 g).
A la solución de 5-bromo-2-doropirimidina (100 g, 518 mmol, 1.0 eq), ácido cidopropilborónico (53 g, 616 mmol, 1.2 eq) y Pd(dppf)Cl<2>(10 g, 13.7 mmol, 0.03 eq) en dioxano (1.5 L) se adicionó Cs<2>CO<3>(250 g, 769 mmol, 1.5 eq) y se agitó a 110 °C durante 12 h bajo N<2>. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluir con hexano: acetato de etilo =15:1) para proporcionar410A(55 g) como un sólido amarillo. LCMS [M+H] =155.
Procedimiento general 5
((1S,3S)-3-((5-cidopropilpirimidin-2-il)amino)ciclopentil)carbamato de terc-butilo (410B)
Una mezcla de 410A (40 g, 260 mmol, 1 eq) ((1S,3S)-3-aminociclopentil) carbamato de terc-butilo (55 g, 275 mmol, 1.05 eq) y DIPEA (105 g, 814 mmol, 3.13 eq) en DMSO (400 ml) se agitó a 110 °C durante 12 h bajo N<2>. Entonces, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (1000 mL). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (100 ml x 3), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con hexano: acetato de etilo =5:1 a 4:1) para dar el compuesto410B(55 g) como un sólido pálido.LCm S[M+H]+=319.
Procedimiento general6
(1S,3S)-N1-(5-ciclopropilpirimidin-2-il) ciclopentano-1,3-diamina (410C)
A una solución de410B(44 g, 13.8 mmol, 1.0 eq) en MeOH (250 ml) se adicionó HCl (4M en dioxano, 250 ml) gota a gota y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h. Después de que se completó la reacción, la mezcla se concentró a sequedad al vacío. El residuo se redisolvió en MeOH (500 ml) y se adicionó resina de intercambio iónico (forma Ambersep® 900 OH) para ajustar el pH a aproximadamente<8>. La mezcla se removió por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar410C(44.5) como un aceite amarillo. LCMS [M+H]+ =219.
Usando los procedimientos anteriores, se sintetizaron los siguientes ejemplos:
2-bromo-5-(metiltio)piridina (416)
Una solución de 2,5-dibromopiridina (1 g, 4.22 mmol, 1 eq) en THF (20 ml) se enfrió a -78 °C bajo N2. Entonces, se adicionó n-BuLi (2.5 M, 1.77 ml, 4.43 mmol, 1.05 eq) gota a gota a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos, seguido de la adición lenta de 1,2-dimetildisulfano (0.411 ml, 4.64 mmol, 1.1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante otra 1 hora antes de extinguirse por NH4Cl saturado. La mezcla de reacción se extrajo con EA (100 ml) y agua (100 ml), y entonces se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre NasSO<4>anhidro. La mezcla se filtró y concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice (PE: EA = 10: 1) para dar416(<86 . 8>mg): ESI [M+H]+ = 204.1 1H RMN (400 MHz, CDCls)<6>8,25 (t,J= 6,2 Hz, 1H), 7,41 (ddd,J= 8,9, 8,3, 1,6 Hz, 2H), 2,58 - 2,40 (m, 3H).
Esquema 62
a) P ro c e d im ie n to genera l 2; b) P ro c e d im ie n to g enera l 6
(1S,3S)-N1-(tieno[3,2-b] piridin-5-il) ciclopentano-1,3-diamina (417)
Los métodos análogos a aquellos descritos en elMétodo General 2yMétodo General6 a partir del material de partida 5-dorotieno[3,2-b]piridina permitieron la síntesis del compuesto del título.
Usando los procedimientos anteriores, se sintetizó el siguiente ejemplo:
Procedimiento general 7
3-(6-cloropiridin-3-il)pirimidin-4(3H)-ona (419)
Una solución de pirimidin-4(3H)-ona (1.5 g, 15.61 mmol, 1.0 eq), ácido (6-cloropiridin-3-il)borónico (2.9 g, 18.73 mmol, 1.2 eq), Cu (OAc<)2>(7.9 g, 43.71 mmol, 2.8 eq), piridina (2.5 ml, 31.22 mmol, 2.0 eq) y tamices moleculares de 4Á<( 8>g) en DCM (60 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla se filtró a través de celite, y el filtrado se concentró y purificó por columna ultrarrápida (éter de petróleo: EtOAc: 1:1) para obtenerel Ejemplo 419como un sólido amarillo (170 mg, 5.3 % de rendimiento).
1H RMN (400MHz, CDCla)<8>8,43 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,97 (d,J=<6 , 8>Hz, 1H), 7,80 (dd,J= 8,4, 2,8 Hz, 1H), 7,53 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 6,59 (dd,J=<6>,<8>, 0,8 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 208,0 (M+H)+
Usando los procedimientos descritos enel Esquema 63,se prepararon los siguientes ejemplos:
423DEjemplo 423
a) Etil 2-(etoxi(propoxi)fosforil)acetato, NaH, THF, 0°C-t.a.;b) H2 /10% Pd/C, EtOH; c) HCI, 100°C;
d) MeOH, H2S04, reflujo;
e) 2-fluoro-5-iodopiridina, Cul, N,N'-Dimetil-l,2-ciclohexanodiamina, K2C03, dioxano, 110°C
(E)-3-(2-fluoropiridin-4-il)acrilato de etilo (423A)
A una suspensión de NaH al 60%(1.54 g, 38.4 mmol, 1.2 eq) en THF (15 ml) se adicionó gota a gota una solución de 2-(etoxi(propoxi)fosforil)acetato de etilo (<8 . 6>g, 38.4 mmol, 1.2 eq) en THF a 0 °C bajo atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 0 °C durante 25 min seguido de la adición de una solución de 2-fluoroisonicotinaldehído (4.0 g, 32.0 mmol, 1.0 eq.) en DMF (15 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, y entonces se extinguió por NH<4>Cl sat. ac. a 0 °C. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>y concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE a PE: EA = 1: 15) para dar423A(3.0 g, 50 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS: m/z 196 [M+H]+, rt 2.890 min.<1>H-RMN (400 MHz, CDCh)<8>8,26 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 7,59 (d,J= 16.1 Hz, 1H), 7,29 - 7,26 (m, 1H), 7,00 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 6,60 (d,J= 16,0 Hz, 1H), 4,30 (c,J= 7,1 Hz, 2H), 1,35 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
3-(2-fluoropiridin-4-il)propanoato de etilo (423B)
A una solución de423A(3.0 g, 20.5 mmol) en EtOH (20 ml) se adicionó Pd/C al 10 % (400 mg). El sistema de reacción se purgó con H<2>y la mezcla se agitó en atmósfera de H<2>durante la noche. El Pd/C se removió por filtración y el filtrado se concentró al vacío para dar423B(2.3 g, rendimiento 76.7 %), que se usó directamente: LCMS: m/z 198.1 [M+H]+, rt 2.801 min.<1>H-RMN (400 MHz, CDCla)<8>8,12 (d,J= 5,5 Hz, 1H), 7,04 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 6,78 (d,J= 4,0 Hz, 1H), 4,13 (p,J=<6 , 8>Hz, 2H), 3,03 - 2,97 (m, 2H), 2,66 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 1,24 (t,J= 6,7 Hz, 3H).
Ácido 3-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)propanoico (423C)
A un matraz de 100 ml con423B(1.53 g, 7.77 mmol) se le adicionó HCl concentrado (5 ml). La mezcla se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla entonces se enfrió a temperatura ambiente y se adicionaron 2 ml de agua. Se adicionó NaHCO<3>sólido en porciones para ajustar el pH a<6>. La mezcla se extrajo con i-PrOH al 30%en CHCh, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (MeOH/DCM) para dar423C(1.6 g, rendimiento 91 %), que se usó para el siguiente paso directamente. LCMS: m/z 167.8 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,14 (d,J= 5,1 Hz, 1H), 7,05 (dt,J= 5,3, 1,7 Hz, 1H), 6,82 - 6,76 (m, 1H), 3,01 (t,J= 7,5 Hz, 2H), 2,73 (t,J= 7,5 Hz, 2H).
3-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)propanoato de metilo (423D)
A un matraz de 100 ml con una solución de423Ccrudo (1.6 g) en MeOH (28 ml) se adicionó H<2>SO<4>al 98 % (0.15 ml). La reacción se calentó a 90 °C durante 16 h y después se enfrió a temperatura ambiente. sat. ac. NaCl se adicionó a la mezcla anterior, que se extrajo coni-PrOHal 30 % en CHC<h>. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (MeOH: DCM = 1:15) para dar el producto423D(702 mg, rendimiento 55 %). LCMS: m/z 182.1 [M+H]+.
Procedimiento general8
3-(6'-fluoro-2-oxo-2H- [1,3'-bipiridin]-4-il)propanoato de metilo (423)
A un tubo sellado se adicionó423D(100.0 mg, 0.55 mmol, 1.0 eq), 2-fluoro-5-yodopiridina (147 mg, 0.66 mmol, 1.2 eq), Cul (21.0 mg, 0.10 mmol, 0.2 eq), N,N'-Dimetil-1,2-ciclohexanodiamina (15.5 mg, 0.10 mmol, 0.2 eq), y K<2>CO<3>(151.0 mg, 1.10 mmol, 2.0 eq). Se adicionó dioxano (3 ml) y la mezcla resultante se purgó con N<2>y se agitó a 110 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó entonces con diclorometano y se filtró. El filtrado se lavó con agua y se separó. La fase acuosa se extrajo con diclorometano tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO4, se concentraron y purificaron por cromatografía en gel de sílice para dar423(42 mg, rendimiento 27.6 %). LCMS: m/z 278.08 [M+H]+
6'-fluoro-2-oxo-2H- [1,3'-bipiridina]-5-carboxilato de metilo (424A)
Una mezcla de 6-fluoropiridin-3-amina (1.1 g, 10 mmol, 1.0 eq.) y 2-oxo-2H-piran-5-carboxilato de metilo (1.5 g, 10 mmol, 1.0 eq.) en EtOH (10 mL) se agitó a reflujo durante la noche y entonces se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado resultante se recolectó por filtración y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con éter de petróleo: EtOAc= 2:1 para proporcionar el compuesto424A(440 mg, 18 %) como un sólido blanquecino.
6'-(((1S,3S)-3-((5-(metiltio) pirimidin-2-il)amino)ciclopentil)amino)-2-oxo-2H- [1,3'-bipiridin]-5-carboxilato de metilo (424b )
Los métodos análogos a aquellos descritos anteriormente a partir del material de partida131Cy424Aproporcionaron424B.
Procedimiento general 9
Ácido 6'-(((1S,3S)-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)ciclopentil)amino)-2-oxo-2H-[1, 3'-bipiridin]-5-carboxílico (Ejemplo de referencia 424)
A una solución del compuesto424B(100 mg, 0.22 mmol, 1.0 eq) en MeOH: A H2O = 5:1 (10 ml) se adicionó NaOH (35 mg, 0.88 mmol, 4.0 eq). La mezcla se agitó a 50 °C durante 3 h y entonces se acidificó a pH= 5-6 después deenfriarse a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró y se redisolvió en THF (50 mL). El sólido se removió por filtración y el filtrado se concentró y trituró con EA: MeOH= 5:1 para proporcionar el Ejemplo de referencia 424 (90 mg, 93 %) como un sólido amarillo claro: 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfó)8: 8,35(s, 2h ), 8,25s, 1H), 8,10 1H), 7,87 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,51 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4,36-4,33 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,22-2,10 (m, 2H), 2,01-1,93 (m, 2H), 1,57-1,55 (m, 2H).
Usando los procedimientos anteriores, se sintetizaron los siguientes ejemplos:
2-cloro-5-((trimetilsilil)etinil) piridina (431A)
A una solución desgasificada de 2-doro-5-yodopiridina (5 g, 20.88 mmol, 1.0 eq) en trietilamina (35 ml) se adicionaron etiniltrimetilsilano (3.2 ml, 22.97 mmol, 1.1 eq), CuI (397.7 mg, 2.09 mmol, 0.1 eq) y Pd(PPh<3>)<2>Ch (1.5 g, 2.09 mmol, 0.1 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo nitrógeno. Se adicionó agua (150 mL) y el sistema se extrajo con Et<2>O (100 mLx2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y entonces concentraron a presión reducida. El431Acrudo resultante (6.2 g, sólido negro) se usó para el siguiente paso sin purificación adicional. MS (ESI+) m/z 209,9 (M+H)+
2-cloro-5-etinilpiridina (431B)
Una solución de431A(crudo, 20.88 mmol, 1.0 eq) y K<2>CO<3>(2.9 g, 20.88 mmol, 1.0 eq) en metanol (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la remoción del solvente a presión reducida, se adicionó DCM (150 ml) y la mezcla se filtró. La filtración se concentró y se purificó por columna rápida (éter de petróleo: EtOAc= 10:1) para proporcionar el compuesto432Bcomo un sólido amarillo (1.0 g, 34.8 % de rendimiento en dos pasos). MS (ESI+) m/z 138,1 (M+H)+; 1H RMN (400MHz, DMSO-de)<8>: 8,55 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,98 (dd,J= 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,57 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 4,56 (s, 1H).
2-cloro-5-(1-((trimetilsilil)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridina (431C)
Una solución de431B(345 mg, 2.54 mmol, 1.0 eq), (azidometil)trimetilsilano (327 mg, 2.54 mmol,1.0 eq), CuI (48 mg, 0.25 mmol, 0.1 eq), NEt<3>(513 mg, 5.08 mmol, 2.0 eq) en THF(10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla de reacción se concentró para proporcionar431C(673 mg) que se usó sin purificación adicional.
2-cloro-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridina (431)
A una solución de431Cen THF (10 ml) se adicionó TBAF (0.80 g, 3.0 mmol, 1.2 eq) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (PE: EA=1:1) para proporcionar431(150 mg).
2-cloro-5-(yodoetinil)piridina (432A)
Se adicionó LDA (4.4 ml, 8.73 mmol, 1.2 eq) gota a gota a una solución de431B(1.0 g, 7.27 mmol, 1.0 eq) en THF (15 ml) a -78 °C bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a -78 °C durante 0.5 horas, entonces se adicionó gota a gota una solución de yodo (2.0 g, 8.00 mmol, 1.1 eq) en THF (10 ml). La solución resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante otras 5 h, y entonces se extinguió por la adición de solución saturada de cloruro de amonio (25 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con Na<2>S<2>O<3>(25 mlx2) y salmuera (30 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>y concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por columna rápida (éter de petróleo: EtOAc: 20:1) para proporcionar432Acomo un sólido amarillo (1.56 g, 82.1 % de rendimiento). MS (ESI+) m/z 263,9 (M+H)+; 1H RMN (400MHz, DMSO-de)<8>: 8,51 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,94 (dd,J= 8,3, 2,4 Hz, 1H), 7,55 (d,J= 8,3 Hz, 1H).
2-doro-5-(5-yodo-1-((trimetNsiMl)metN)-1H-1,2,3-triazol-4-N)piridma (432B)
Se agitaron Cul (108.4 mg, 5.69 mmol, 1.0 eq) y Et<3>N (1.6 ml, 11.39 mmol, 2.0 eq) en THF (60 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 1 hora. Se adicionó una solución de432A(1.5 g, 5.69 mmol, 1.0 eq) y (azidometil)trimetilsilano (735.8 mg, 5.69 mmol, 1.0 eq) en THF (20 mL) en una porción individual a la solución de catalizador anterior. Entonces, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se extinguió por la adición de una solución de cloruro de amonio al 10 % (15 ml) y se concentró. El residuo se lavó con agua (30 mL) y EtOAc<( 8>mL) para proporcionar432Bcomo un sólido amarillo (1.6 g, 72.7 % de rendimiento), que se utilizó para el siguiente paso directamente. 1H RMN (400MHz, DMSO-de)<8>8,74 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 8,14 (dd,J= 8.3, 2,5 Hz, 1H), 7,51 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 2H), 0,00 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 393,0(M+H)+
2-cloro-5-(5-yodo-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridina (432C)
A una solución de432B(1.6 g, 4.07 mmol, 1.0 eq) en THF (70 ml) se adicionó agua (0.15 ml, 8.15 mmol, 2.0 eq), seguido de la adición de TBAF (4.9 ml, 4.89 mmol, 1.2 eq) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0 °C durante 15 min y se vertió en agua (100 ml), que se extrajo con DCM (300 ml). La capa orgánica separada se lavó con salmuera (80 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>y concentró. El residuo se purificó por columna rápida (éter de petróleo: EtOAc: DCM: 2:1:1) para obtener432Bcomo un sólido amarillo (810 mg, 62.3 % de rendimiento). MS (ESI+) m/z 320,9 (M+H)+; 1H RMN (400MHz, DMSO-de)<8>: 8,91 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,32 (dd,J= 8.4, 2,5 Hz, 1H), 7,70 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H).
2-cloro-5-(5-fluoro-1 -metil-1H-1,2,3-triazol-4-il) piridina (432)
Una suspensión de406B(800 mg, 2.50 mmol, 1,0 eq.) y KF (1.5 g, 25.00 mmol, 10.0 eq.) en acetonitrilo/agua (14 ml, 1:1) se hizo reaccionar en un reactor de microondas a 160 °C durante 20 min. Después de la evaporación a presión reducida, el residuo se disolvió con DCM (300 ml) y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por columna rápida (éter de petróleo: EtOAc: DCM: 2:1: 1) para proporcionar elEjemplo 432como un sólido amarillo (220 mg, 41.4 % de rendimiento). MS (ESI+) m/z 213,0 (M+H) ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>8,77 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 8,17 (dd,J= 8,3, 2,4 Hz, 1H), 7,67 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H).
(6-bromopiridin-3-il) carbamato de 4-nitrofenilo (433A)
A una solución de 6-bromopiridin-3-amina (600 mg, 3.47 mmol, 1.0 eq) en acetonitrilo (20 ml) se adicionó carbonocloridato de 4-nitrofenilo (768.9 mg, 3.81 mmol, en 4 ml de acetonitrilo, 1.1 eq) gota a gota y la temperatura del sistema se mantuvo por debajo de 40 °C. Después de la adición, la mezcla se continuó agitando a temperatura ambiente durante 30 min y se observó un precipitado amarillo. El precipitado se filtró y se lavó con acetonitrilo (2 mL) para proporcionar 433<a>como un sólido amarillo (1.1 g, -50 % de pureza), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento general 10
3-(6-Bromopiridin-3-il)-1-metilimidazolidin-2,4-diona (Ejemplo 433)
Una solución de clorhidrato de 2-(metilamino) acetato de metilo (454.1 mg, 3.25 mmol, 1.0 eq) y DIPEA (1.7 ml, 9.76 mmol, 3.0 eq) en acetonitrilo (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 min.433A(1.1 g, 3.25 mmol, 1.0 eq) se adicionó, y el sistema resultante se continuó agitando a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por columna ultrarrápida (éter de petróleo: EtOAc: 1:1) para proporcionar el compuesto delEjemplo 433como un aceite amarillo (510 mg, 54.6 % de rendimiento en dos pasos). MS (ESI+) m/z 270,1 (M+H) ; 1H RMN (400MHz, DMSO-cfe) 58,48 - 8,52 (m, 1H), 7,82 - 7,89 (m, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,00 (s, 3H).
(2-Metoxietil)glicinato de metilo (434A)
A una solución de 2-metoxietan-1-amina (2.9 ml, 33.36 mmol, 1.0 eq) en THF (40 ml) se adicionó gota a gota Et<3>N (9.3 ml, 66.90 mmol, 2.0 eq), seguido de la adición de 2-bromoacetato de metilo (2.8 ml, 29.58 mmol, 0.9 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 19 h. La mezcla de reacción se diluyó con EA, entonces se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO4, se filtró y concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice (DCM: MeOH = 20:1) para proporcionar434A(830 mg) como un líquido incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 53,62 (s, 3H), 3,38-3,34 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 2,65 (t,J= 5,6 Hz, 2H).
3-(6-bromopiridin-3-il)-1-(2-metoxietil)imidazolidin-2, 4-diona (Ejemplo 434)
Los métodos análogos a los descritos anteriormente a partir del material de partida434Ay433Aproporcionaron el Ejemplo434como un sólido amarillo: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 58,59 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 7,74 (dd,J= 8,5, 2,7 Hz, 1H), 7,58 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,70 - 3,64 (m, 2H), 3,64 - 3,60 (m, 2H), 3,39 (s, 3H). ESI (M+H)+ = 314,3.
Una solución de 1,4-diyodobenceno (1.0 g, 3.0 mmol, 1.0 eq), piridin-2(1H)-ona (288 mg, 3 mmol, 1.0 eq), Cul (58 mg, 0.3 mmol, 0.1 eq) y K<2>CO<3>(828 mg,<6>mmol, 2.0 eq) en D<m>SO (10 ml) se agitó a 130 °C bajo N<2>durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (30 ml). La mezcla orgánica se lavó con agua y salmuera sucesivamente, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice (PE: EA = 10: 1 a EA) para proporcionar 200 mg delEjemplo 435como un sólido blanco. ESI(M+H)+ = 298.09
Esquema71
3-(2-cloropiridm-4-M)-2,2-dimetMpropanoato de metilo (436A)
Se adicionó una solución de isobutirato de metilo (3.3 g, 32.0 mmol, 2.08 eq) en THF (25 ml) gota a gota a una solución de LDA (17 ml, 34.0 mmol, 2.2 eq) en t Hf (50 ml) a -78 °C bajo atmósfera de N<2>durante 15 min. La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 45 minutos y entonces se trató con una solución de 2-cloro-4-(clorometil) piridina (2.5 g, 15.4 mmol, 1.0 eq) en THF<( 6>ml) durante 5 minutos. El baño de enfriamiento se removió y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a ta. Se adicionó ácido clorhídrico acuoso 1.0 N gota a gota a la solución anterior (50 mL) para inactivar la reacción. La fase orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto436A(3.2 g) como un aceite amarillo: LCMS: m/z 228.0. 1H RMN (400 MHz, CDCh)<6>8,33 - 8,21 (m, 1H), 7,16 -7,07 (m, 1H), 6,98 (dd, J= 5,1, 1,5 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,84 (s, 2H), 1,21 (s,<6>H).
2,2-dimetil-3-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)propanoato de metilo (436B)
Una solución de436A(1.2 g, 5.3 mmol,1.0 eq) acetato de sodio<( 8 68>mg, 10.6 mmol, 2.0 eq) en ácido acético (5.3 mL) se calentó en un reactor de microondas a 160 °C durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se vertió en agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con isopropanol al 15%en DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución ac. sat. NaHCO<3>y se secó sobre Na<2>SO<4>, y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice (DCM: MeOH = 20: 1) para dar 436B(330 mg) como un sólido blanco: ESI [M+H]+ =210.24.
Procedimiento general 11
3-(6'-cloro-2-oxo-2H-[1,3'-bipiridin]-4-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (436C)
Una suspensión de436B(330 mg, 1.58 mmol,1.0 eq), 2-cloro-5-yodopiridina (567 mg, 2.37 mmol, 1.5 eq), Ni, N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (44.8 mg, 0.316 mmol, 0.2 eq), Cui (60 mg, 0.316 mmol, 0.2 eq) y KíCO3(436 mg, 3.16 mmol, 2.0 eq) en dioxano<( 8>ml) se agitó a 110 °C durante la noche bajo N2. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice (PE: EtoAc = 3: 1 a PE: EtOAc = 1: 1) para proporcionar436C(350 mg) como un aceite amarillo: ESI [M+H]+ =321.77.
(E)-4-((dimetilamino) metilen) isocromano-1,3-diona (437A)
Se adicionó cloruro de fosforilo (10 ml, 107 mmol, 2.1 eq), con agitación, a una solución de ácido 2-(carboximetil) benzoico (10 g, 50 mmol, 1.0 eq) en DMF (100 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 1 h más y, a continuación, se vertió en agua con hielo. El precipitado formado se recolectó por filtración y se lavó con agua para dar el437Acomo un sólido amarillo (10 g).
1- oxo-1H-isocromeno-4-carboxilato de metilo (437B)
Se pasó gas cloruro de hidrógeno seco a través de una solución en agitación de437A(6.2 g, 0.03 mmol, 1.0 eq.) en metanol (180 mL) a temperatura ambiente durante 2 h. La solución se calentó a reflujo durante 2 h y entonces se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y entonces se extrajo con DCM (20 mLx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera<( 20>ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y concentraron. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (PE: EA=3:1) para proporcionar437B(1.9 g).
2- (6-doropiridm-3-M)-1-oxo-1,2-dihidroisoqumolma-4-carboxMato de metilo (Ejemplo 437)
Una solución de437B(0.83 g, 0.41 mmol, 1.0 eq) y 6-cloropiridin-3-amina (0.53 g, 0.41 mmol, 1.0 eq) en AcOH (15 ml) se calentó a<120>°C y se agitó durante<2>h. El sistema se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (PE: EA=10:1) para proporcionar el Ejemplo437(400 mg).
Procedimiento general 12
2-(6-cloropiridin-3-il) piridazin-3(2H)-ona (438)
Una mezcla de 2-cloro-5-yodopiridina (5.95 g, 25 mmol, 1.0 eq), piridazin-3(2H)-ona (2.52 g, 26.3 mmol, 1.05 eq), CuI (475 mg, 2.5 mmol,<0.1>eq), trans-N,N'-Dimetil-<1>,<2>-ciclohexanodiamina (534 mg, 3.76 mmol, 0.15 eq) y K<2>CO<3>(6.9 g, 50 mmol, 2.0 eq) en DMSO (25 ml) se agitó a 120 °C bajo atmósfera de N<2>durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se diluyó con agua y entonces se extrajo con EA (200 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO4, se filtraron y concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con PE: EA= 5:1-1:1 para proporcionar438(3.6 g, 69 %) como un sólido blanco.
A una solución fría (-78 °C) de 2-(6-cloropiridin-3-il) acetato de metilo (3.0 g, 16.2 mmol, 1.0 eq) en THF (30 ml) se adicionó gota a gota LiHMDS (24.24 ml, 24.24 mmol, 1.5 eq). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2 h. Se adicionó 2-bromoacetonitrilo (1.7 ml, 24.24 mmol, 1.5 eq) gota a gota a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante otras 2 h antes de que se inactivara con agua. La mezcla de reacción se extrajo con EA tres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice (PE: EA = 2:1) para proporcionar439A(1.46 g) como un aceite amarillo. ESI (M+H) = 225.3
3-(6-cloropiridin-3-il) pirrolidin-2-ona (439B)
A una solución fría (0 °C) de439A(700 mg, 3.1 mmol, 1.0 eq) y CoCh (370 mg, 1.56 mmol, 0.5 eq) en THF/agua (6mL/3mL) se adicionó NaBH<4>(590 mg, 15.6 mmol, 5.0 eq) bajo N<2>a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h en tanto que se dejaba que la temperatura se calentara a temperatura ambiente. Después, la reacción se extinguió con NH<4>Cl saturado y se filtró a través de celite. El filtrado se extrajo con DCM tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice (PE: EA = 1:1) para proporcionar439B(360 mg) como un sólido blanco: 1H RMN (400 MHz, CDCI<3>) 58,32(d,J = 2,5Hz, 1H), 7,64 (dd,J = 8,3, 2,5Hz, 1H), 7,33 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 3,65 (t,J= 9,4 Hz, 1H), 3,54 - 3,50 (m, 2H), 2,66 (ddd,J= 13,5, 9,4, 4,9 Hz, 1H), 2,32 - 2,15 (m, 1H). ESI(M+H)+ = 197,2.
3-(6-cloropiridin-3-il)-1-metilpirrolidin-2-ona (Ejemplo 439)
A una solución fría (0°C) de439B(210 mg, 1.1 mmol, 1.0 eq) en THF (10 ml) se adicionó 60 % NaH (64 mg, 1.6 mmol, 1.5 eq). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 minutos antes de la adición de yodometano (0.053 mL, 0.8 mmol, 0.8 eq) en THF (0.5 mL) a gotas. La solución resultante se continuó agitando durante otras 2 h a 0 °C y se extinguió con NH<4>Cl saturado. El sistema se dividió y separó, y la fase acuosa se extrajo con EA tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice (PE: EA = 1:4) para proporcionar elEjemplo 439(80 mg) como un aceite marrón.
ESI (M+H) = 211.2
Usando los procedimientos anteriores, se sintetizaron los siguientes ejemplos:
1 -(2-(((1S,3S)-3-((5-(metiltio) pirimidm-2-M)ammo)ciclopentM)ammo)pirimidm-5-M) piridin-2(1H)-ona (Ejemplo de referencia 459)
Los métodos análogos a aquellos descritos en el Método General 5 y Método General 1 a partir del material de partida 2-cloro-5-yodopirimidina proporcionaron el compuesto del título:1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 58,41-8,40 (d,J= 2,4 Hz, 2H), 8,34 (s, 2H), 7,63-7,59(m, 2H), 6,63-6,61 (d,J=8,8Hz, 1H), 6,49-6,46 (m, 1H), 4,49-4,41 (m, 2H), 2,40-2,39 (d,J= 1,2 Hz, 3H), 2,31-2,25 (m, 2H), 2,08-2,05 (t,J= 13,6 Hz, 2H), 1,69-1,64 (m, 2H).
Usando los procedimientos anteriores, se sintetizó el siguiente ejemplo:
Ácido (E)-3-(2-(metoxicarbonil)fenil)acrílico (461A)
Una mezcla de 2-formilbenzoato de metilo (2.5 g, 15.23 mmol, 1.0 eq), ácido malónico (1.8 g, 17.67 mmol y 1.16 eq), morfolina (0.15 ml) y piridina (4 ml) se agitó a 100 °C durante 4 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la solución resultante se vertió en una mezcla de hielo triturado (50 g) y 35% ac. HCl (25 mL). El precipitado se filtró, se lavó con agua (25 mLx2). entonces, el sólido blanco se recristalizó en metanol para proporcionar461A(2.0 g, 63.7 % de rendimiento): 1H RMN (400MHz, CDCh)<8>8,58 (d,J= 15,9 Hz, 1H), 7,99 (dd,J= 7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,61 - 7,68 (m, 1H), 7,53 - 7,60 (m, 1H), 7,41 - 7,51 (m, 1H), 6,33 (d,J= 15,9 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H).
(E)-Benzoato de 2-(3-azido-3-oxoprop-1-en-1-ilo) de metilo (461B)
A una solución de461A(1.2 g, 5.82 mmol, 1.0 eq) y Et<3>N (1.6 ml 11.64 mmol, 2.0 eq) en tolueno (15 ml) se adicionó DPPA (1.2 ml, 5.53 mmol, 0.95 eq) gota a gota. La mezcla se continuó agitando a temperatura ambiente durante 16 h. La solución se concentró y se purificó por columna ultrarrápida (éter de petróleo: EtOAc = 10:1) para proporcionar461Bcomo un sólido blanco (1.0 g, 74.6 % de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, CDCh)<8 8 , 56>(d,J= 15,8 Hz, 1H), 8,00 (dd,J= 7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,53 - 7,67 (m, 2H), 7,42 - 7,53 (m, 1H), 6,31 (d,J= 15,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H).
1-oxo-1,2-dihidroisoquinolina-5-carboxilato de metilo (461)
Una solución de461B(500 mg, 2.16 mmol, 1.0 eq) en difenilmetano (3 ml) se agitó a 80 °C durante 1 hora bajo nitrógeno. entonces, la mezcla se continuó agitando a 240 °C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se purificó por columna ultrarrápida (éter de petróleo: EtOAc: 2:1) para proporcionar el producto crudo y purificarse adicionalmente por HPLC preparativa para proporcionar elEjemplo 461como un sólido blanco (30 mg,<6 . 8>% de rendimiento): MS (ESI+) m/z 204,0 (M+H)+; 1H RMN (400MHz, DMSO-cfe) 511,51 (s a., 1H), 8,46 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 8,27 (d,J= 6,9 Hz, 1H), 7,57 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 7,24 - 7,46 (m, 2H), 3,90 (s, 3H).
Una suspensión de ácido (6-metoxipiridin-3-il) borónico (820 mg, 5.4 mmol, 1.0 eq), 4-bromo-1-metil-1H-pirazol (1.04 g, 6.4 mmol, 1.2 eq), Pd(dppf)Ch (392.3 mg, 0.54 mmol, 0.1 eq) y Cs<2>CO<3>(3.5 g, 10.8 mmol, 2.0 eq) en dioxano/agua (40 ml /<10>ml) se agitó a<110>°C bajo N<2>durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó y lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice (DCM: MeOH = 20: 1) para dar462A(662.4 mg) como un sólido amarillo: ESI (M+H)+ = 190.1.
5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) piridin-2(1H)-ona (Ejemplo 462)
A una solución de462A(200 mg, 1.1 mmol) en EtOH (0.5 ml) se adicionó solución de HBr (40%en H<2>O, 2.5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se basificó añadiendo gota a gota NH<3>acuoso. El solvente se evaporó a presión reducida y el residuo crudo se purificó por cromatografía rápida (DCM: MeOH: NH<4>OH) = 10:1:0.1) para proporcionarel Ejemplo 462(120 mg) como un sólido gris.<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 57,94 (dd,J= 9,4, 2,6 Hz, 1H), 7,77 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,38 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 6,57 (dd,J= 21,7, 9,3 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H). ESI (M+H)+ = 176,1.
Esquema 78
diamina, K3P 04, i-PrOH, MW, 110"C
Método general 13
(7S,3S)-N1-(5-yodopiridm-2-M)-N3-(5-(metiltio) pirimidin-2-il)ciclopentano-1, 3-diamina (463A)
Una suspensión de131C(150 mg, 0.669 mmol, 1.0 eq), 2-fluoro-5-yodopiridina (178.9 mg, 0.802 mmol, 1.2 eq) y K<2>CO<3>(277.2 mg, 2.006 mmol, 3.0 eq) en DMSO (5 ml) se agitó a 140 °C bajo N<2>durante 16.5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y concentró bajo vacío reducido. El residuo crudo se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice (PE: EA = 1: 1) para dar463A(125.5 mg). ESI (M+H) = 428.1.
Método general 14
3-Metil-1-(6-(((7S, 3S)-3-((5-(metMtio)pirimidm-2-M)ammo)cidopentM)ammo)piridm-3-M) imidazolidin-2, 4-diona (Ejemplo de referencia 463)
Una suspensión de 463A (65.5 mg, 0.153 mmol, 1.0 eq), 3-metilimidazolidin-2, 4-diona (35.0 mg, 0.307 mmol, 2.0 eq), N<1>, N<2>-dimetilcidohexano-1, 2-diamina (10.9 mg, 0.077 mmol, 0.5 eq), CuI (14.6 mg, 0.077 mmol, 0.5 eq) y K<3>PO<4>(97.6 mg, 0.460 mmol, 3.0 eq) en i-PrOH (3 ml) se purgó con N<2>. La mezcla de reacción se agitó a 110 °C con irradiación de microondas durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice (DCM: MeOH = 20: 1) para dar el Ejemplo de referencia 463 (20 mg) como un polvo blanco:1H RMN (400 MHz, TFA-d4) 88,8 (s a, 2H), 8,40 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 8,25 (dd,J= 9,8, 2,3 Hz, 1H), 7,23 (d,J= 9,8 Hz, 1H), 4,83-4,78 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,56-4,39 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,62 - 2,49 (m, 2H), 2,54(s, 3H), 2,45 - 2,30 (m, 2H), 1,96-1,88 (m, 2H). ESI (M+H)+= 414,3.
Usando los procedimientos anteriores, se sintetizaron los siguientes ejemplos:
Esquema 79
a) Acido (2 -c lo ro fen il)boron ico , Proced im iento general 4
(7S,3S)-N1-(5-(2-clorofeml) piridin-2-M)-N3-(5-(metiltio) pirimidin-2-il)ciclopentano-1,3-diamina (Ejemplo de referencia 467)
Los métodos análogos a aquellos descritos en elMétodo General 4a partir del material de partida463Ay el ácido (2-clorofenil) borónico proporcionaron el compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, CDCh) 510,20 (s, 1H), 8,53(s a, 1H), 8,45 (s, 2H), 7,95 (dd,J= 9,2, 1,4 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,56 - 7,47 (m, 1H), 7,36 (dd,J= 5,9, 3,4 Hz, 2H), 7,25-7,27(m, 1H), 7,13 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 4,59 (s a, 1H), 4,24 (s a, 1H), 2,52 - 2,29 (m, 5H), 2,20 (ddt,J= 20,7, 13,8, 7,0 Hz, 2H), 1,99 - 1,86 (m, 1H), 1,74 (dt,J= 13,0, 6,6 Hz, 1H). ESI (M+H) = 412,3.
Esquema 80
d) M étodo general 6;
e) Pir¡daz¡n-3(2H)-ona, Cul, (lS ,2S)-N1,N 2-d¡m etilc¡clohexano-l,2-d¡am ¡na) K2C 03, DMSO, 135°C
(1S, 3S)-N1-(5-ddopropMpirimidm-2-M)-N3-(5-yodopiridm-2-M)ddopentano-1, 3-diamina (468A)
Los métodos análogos a los descritos anteriormente a partir del material de partida 425C (44.5 g, 208.7 mmol, 1.0 eq.) proporcionaron 425D (24.7 g) como un sólido pálido. LCMS [M+H]+= 422.
2-(6-(((1S, 3S)-3-((5-ddopropMpirimidm-2-M)ammo)ddopentM)ammo)piridm-3-M)pmdazm-3(2H)-ona (Ejemplo de referencia 468)
A una solución de 468A (18.7 g, 44.4 mmol, 1.0 eq), piridazin-3(2H)-ona (8.53 g, 88.8 mmol, 2.0 eq), (1 S, 2S)-W1,W2-dimetilciclohexano-1,2-diamina(1.26 g, 8.88 mmol, 0.2 eq) y CuI (0.85 g, 4.44 mmol, 0.1 eq) en DMSO (150 ml) se adicionó K<2>CO<3>(18.5 g, 133.2 mmol, 3.0 eq) y el sistema resultante se agitó a 135 °C durante 12 h bajo N<2>. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (1 L) y se extrajo con acetato de etilo (150 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro. La fase de acetato de etilo se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluir con DCM: MeOH=100:1 a 50:1) para proporcionar el Ejemplo de referencia 468 (25.3 g) como un sólido amarillo claro:1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 58,15 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 8,07 (s, 2H), 8,02 (dd,J= 3,9, 1,6 Hz, 2H), 7,60 (dd,J= 9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,46 (dd,J= 9,4, 3,9 Hz, 1H), 7,06 (dd,J= 9,5, 1,6 Hz, 1H), 6,59 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 4,42 - 4,27 (m, 2H), 2,34 - 2,18 (m, 2H), 1,99 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 1,81 -1,70 (m, 1H), 1,65 -1,53 (m, 2H), 0,95 - 0,85 (m, 2H), 0,66 - 0,54 (m, 2H). LCMS [M+H]+= 390.
Usando los procedimientos anteriores, se sintetizaron los siguientes ejemplos:
Esquema 74
a)AcOH,H2O,130°C; b)Cul,K2CO3,qu¡nol¡n-8-ol,DMSO,120°C,AÍW.
Ácido 2-oxo-1,2-dihidroquinolina-5-carboxílico (478A)
Una suspensión de ácido 2-doroquinolin-5-carboxílico (300 mg, 1.45 mmol, 1.0 eq) en AcOH (5 ml) y H2O (2 ml) se agitó a 130 °C durante la noche. La reacción se enfrió a 0 °C y se agitó durante 0.5 h. El precipitado se recolectó por filtración y el sólido se secó al vacío para dar 478A (250 mg).
,
Ácido 1-(6-(((1S, 3S)-3-((5-ddopropMpirimidm-2-M)ammo)ddopentM)ammo)piridm-3-M)-2-oxo-1, 2-dihidroquinolina-5-carboxílico (Ejemplo de referencia 478)
Una suspensión de 478A (18m g, 0.1 mmol, 1.0 eq), (1S,3S)-N1 -(5-ciclopropMpirimidin-2-il)-N3-(5-yodopiridin-2-il) ciclopentano-1,3-diamina (40 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq), quinolin-8-ol (3 mg, 0.02mmol, 0.2 eq), CuI (4 mg, 0.02 mmol, 0.2 eq), K<2>CO<3>(20 mg, 0.15mmol, 1.5 eq), en DMSO (3 ml) se purgó con N<2>. La mezcla de reacción se agitó a 120 °C bajo irradiación de microondas durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se dividió entre acetato de etilo (5 ml) y agua (10 ml). Después de la separación, la fase acuosa se concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó por Prep-HPLC para dar el Ejemplo de Referencia 478 (4.7 mg):1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 89,11 (d,J= 10,1 Hz, 1H), 8,25 (s, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,95 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 7,79 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 7,67 - 7,50 (m, 1H), 7,27-7,15 (m, 2H), 6,84 (d,J= 10,1 Hz, 1H), 4,58-4,45 (m, 1H), 4,38-4,28 (m, 1H), 2,53 - 2,28 (m, 2H), 2,27 - 2,06 (m, 2H), 1,91-1,68(m, 3H), 1,03-0,92(m, 2H), 0,73-0,63 (d,J= 4,5 Hz, 2H). ESI (M+H)+= 483.
Usando los procedimientos anteriores, se sintetizaron los siguientes ejemplos:
Método general 15
6'-(((fS,3S)-3-((5-(metNtio)pirimidin-2-il)amino)cidopentil)amino)-4-(2H-tetrazol-5-il)-2H-[1, 3'-bipiridin]-2-ona (Ejemplo de referencia 481)
Una mezcla de 451 (35 mg, 0.083 mmol, 1.0 eq), NH<4>CI (44 mg, 0.83 mmol, 10.0 eq) y NaN<3>(54 mg, 0.83 mmol, 10.0 eq) en DMF (2 ml) se agitó a 100 °C durante 5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se purificó por Prep-HPLC para dar el Ejemplo de Referencia 481 (13 mg, 33.7 %) como un sólido amarillo.
1H RMN (400 MHz, CD<3>OD)5ppm: 8,37 (s, 2H), 8,15 (d,J= 2,0Hz, 1H), 7,98(dd,J= 2,1 Hz, 9,6 Hz, 1H), 7,83 (dd,J =0,4 Hz, 7,2 Hz,1H), 7,34 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 7,10-7,15 (m, 2H), 4,46-4,50 (m, 1H), 4,27-4,31 (m, 1H), 2,43 2,43 (m, 5H), 2,11-2,18 (m, 2H), 1,71-1,80 (m, 2H). LCMS [M+H]+= 463,4.
Usando los procedimientos anteriores, se sintetizaron los siguientes ejemplos:
Esquema 76
1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (484A)
Una solución de 2-oxo-2H-piran-5-carboxilato de metilo (3 g, 19.465 mmol, 1.0 eq) y metilamina (33 % en EtOH, 1.904 g, 20.439 mmol, 1.05 eq) en EtOH (10 ml) se agitó a 60 °C durante 18 h en un tubo sellado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice (PE: EA = 1:2) para proporcionar 484A (393.6 mg) como un sólido amarillo. ESI (M+H)+= 168.1
5-bromo-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxilato de metilo (484B)
Una solución de 484A (393.6 mg, 2.355 mmol, 1 eq) y NBS (628.6 mg, 3.532 mmol, 1.5 eq) en AcOH (16 ml) se agitó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice (PE: EA = 1:1) para proporcionar 484B (377.3 mg) como un sólido blanco:1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,26 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 8,18 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,68 (s, 3H). ESI (M+H)+= 246,0.
6'-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-[3,3'-bipiridina]-5-carboxilato de metilo (484C)
Los métodos análogos a los descritos anteriormente a partir del material de partida 484B y el ácido (6-cloropiridin-3-il) borónico proporcionaron 484C:1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,68 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 8,27 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 8,21 - 8,13 (m, 1H), 8,08 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,39 (t,J= 11,7 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,69 (s, 3H). ESI (M+H)+= 279,2
6'-(((1 S,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino) ciclopentil)amino)-1 -metil-2-oxo-1, 2-dihidro-[3, 3'-bipiridin]-5-carboxilato de metilo (484D)
Los métodos análogos a los descritos anteriormente a partir del material de partida 484C y ((1S,3S)-3-aminociclopentil) carbamato de terc-butilo proporcionaron 484D: ESI (M+H) = 443.3
6'-(((1S,3S)-3-aminociclopentil)amino)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-[3, 3'-bipiridina]-5-carboxilato de metilo (484E)
A una solución de 484D (35 mg) en DCM (1 ml) se adicionó gota a gota TFA (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y entonces se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH, seguido de la adición de resinas de intercambio iónico (forma Ambersep®900 OH) para ajustar el nivel de pH a 8. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 484E (27 mg) 8 como un aceite amarillo.
1-metil-6 '-(((1S,3S)-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)ciclopentil)amino)-2-oxo-1, 2-dihidro- [3, 3'-bipiridina]-5-carboxilato de metilo (484F)
Los métodos análogos a los descritos anteriormente a partir del material de partida 484E y 2-cloro-5-(metiltio) pirimidina proporcionaron 484F: ESI (M+H)+= 467.2.
Ácido 1-metil-6'-(((1S, 3S)-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)ciclopentil)amino)-2-oxo-1, 2-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-carboxílico (Ejemplo de referencia 484)
Los métodos análogos a los descritos anteriormente a partir del material de partida 484F proporcionaron el Ejemplo de referencia 484:1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 58,51 (dd,J= 14,0, 2,1 Hz, 2H), 8,35 (s, 2H), 8,25 (dd,J= 10,7, 2,2 Hz, 2H), 7,10 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 4,51 -4,41 (m, 1H), 4,31 -4,20 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,49 -2,39 (m, 1H), 2,35 (d,J= 7,6 Hz, 3H), 2,33 - 2,27 (m, 1H), 2,22 - 2,07 (m, 2H), 1,84 - 1,65 (m, 2H). ESI (M+H)+= 453,3.
Los métodos análogos a aquellos descritos en el Método General 2 y Procedimiento General 6 a partir del material de partida 6'-cloro-2H-[1,3'-bipiridin]-2-ona proporcionaron 485: m/z 271.0 [M+H]+. Usando los procedimientos anteriores, se sintetizó el siguiente ejemplo:
6'-(((1S, 3S)-3-(tieno[3,2-d]pmmidm-2-Nammo) ciclopentM)ammo)-2H-[1,3-bipmdm]-2-ona (Ejemplo de referencia 487)
Una solución de 485 (150 mg, 0.405 mmol, 1.0 eq.), DIPEA (260 mg, 2.0 mmol, 5.0 eq.) y 2-clorotieno[3,2-d]pirimidina (69 mg, 0.405 mmol, 1.0 eq.) en DMA (2 ml) se agitó a 150 °C durante 30 min. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo (10 ml), se lavó con agua (2x10 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4x20 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío y se purificaron con Hp LC preparativa para dar el Ejemplo de referencia 487 (12 mg) como un sólido blanco: LCMS m/z 405 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cDch) 5 10,73 (s a, 1H), 10,21 (s a, 1H), 9,03 (s a, 1H), 8,19 (d,J= 5,3 Hz, 1H), 7,92 (dd,J= 9,4, 2,3 Hz, 1H), 7,83 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 7,54 - 7,43 (m, 2H), 7,41 (d,J= 5,5 Hz, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 1H), 6,69 (dd,J= 9,3, 1,2 Hz, 1H), 6,38 - 6,29 (m, 1H), 4,81 - 4,59 (m, 1H), 4,53 - 4,25 (m, 1H), 2,52 - 2,31 (m, 3H), 2,08 (dt,J= 14,3, 7,8 Hz, 1H), 1,98 -1,77 (m, 2H).
Usando los procedimientos anteriores, se sintetizó el siguiente ejemplo:
Esquema 79
a) 486 DI PEA, DMSO 100°C
2-(6-(((1S, 3S)-3-(tieno[2, 3-d]pirimidin-2-ilamino)ciclopentil)amino)piridin-3-il) piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo de referencia 489)
Una solución de 486 (50 mg, 0.18 mmol), 5-dorotiazolo[4,5-d]pirimidina (30.5 mg, 0.18 mmol), DIPEA (70 mg, 0.54 mmol) en DMSO (5 ml) se agitó a 100 °C bajo N<2>durante la noche. La mezcla de reacción se extrajo con EA y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó por prep-TLC y prep-HPLC para dar 2.6 mg del Ejemplo de Referencia 489 (2.3 mg): ESI (M+H)+ = 406.48;1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) ó 8,76 (s, 1H), 8,39 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 8,22 (d,J= 9,7 Hz, 1H), 8,10 (d,J= 3,8, 1,6 Hz, 1H), 7,52 (dd,J= 9,5, 3,9 Hz, 1H), 7,22 (d,J= 6,0 Hz, 2H), 7,16 - 7,06 (m, 2H), 4,67 - 4,48 (m, 1H), 4,36 - 4,23 (m, 1H), 2,52 - 2,31 (m, 2H), 2,30 - 2,12 (m, 2H), 1,86 - 1,69 (m, 2H).
Usando los procedimientos anteriores, se sintetizaron los siguientes ejemplos:
E m
a) H2, Pd(OH)2, NaOAc,EA//-PrOH,t.a; b) K<2>CO<3>, DMSO, 140°C
2-cloro-7-metiltieno[3,2-d]pirimidina (494A)
Una suspensión de 2,4-didoro-7-metiltieno[3,2-d]pirimidina (500 mg, 2.3 mmol, 1 eq), Pd(OH<)2>(20%sobre carbono, 200 mg, 0.14 mmol, 0.55 eq) y NaOAc (400 mg, 4.8 mmol, 2.0 eq) en EA<( 8>ml) e i-PrOH (1 ml) se agitó en un aparato Parr bajo atmósfera de H<2>(50 psi) durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró en celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice (PE : EA = 4:1) para dar494A(320 mg) como un polvo blanco. ESI(M+H)+ = 185.0; 1H RMN (400 MHz, CDCla)<8>9,09 (s, 1H), 7,73 (c,J= 1,1 Hz, 1H), 2,51 (d,J= 1,2 Hz, 3H).
6'-(((lA, 35)-3-((7-metiltieno [3, 2-d] pirimidm-2-N)ammo)cidopentM)ammo)-2H-[1, 3'-bipiridin]-2-ona (Ejemplo de referencia 494)
Una suspensión de494A(28.45 mg, 0.1541 mmol, 1.0 eq),485(50 mg, 0.185 mmol, 1.2 eq) y K<2>CO<3>(63.9 mg, 0.462 mmol, 3.0 eq) en DMSO (5 ml) se agitó a 140 °C durante 16 h bajo N<2>. La mezcla de reacción se extrajo con DCM y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice (DCM: MeOH = 20:1) para dar el Ejemplo de referencia 494 (10.4 mg) como un polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>7,92 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 7,60 (dd,J=<6>,<8>, 1,8 Hz, 1H), 7,47 (ddd,J= 9,0,<6>,<6>, 2,1 Hz, 1H), 7,39 (dd,J= 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,21 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 6,92 (d,J= 7,0 Hz, 1H), 6,53 (d,J =9,1 Hz, 1H), 6,44 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 6,27 (td,J= 6,7, 1,3 Hz, 1H), 4,52 -4,39 (m, 1H), 4,38 -4,26 (m, 1H), 2,27 (d,J= 0,9 Hz, 3H), 2,16 (dd,J= 9,8, 5,4 Hz, 2H), 2,03 - 1,86 (m, 3H), 1,63 -1,47 (m, 1H). ESI (M+H)+ = 419,3
Usando los procedimientos anteriores, se sintetizó el siguiente ejemplo:
1-(2-cloropirimidin-5-il) etan-1-ol (496)
A la solución de 1-(2-doropirimidin-5-il)etan-1-ona (500 mg, 3.2 mmol, 1.0 eq.) en MeOH (15 mL) se le adicionó NaBH<4>(240 mg, 6.4 mmol, 2.0 eq.) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, se adicionó agua (5 mL) a la mezcla anterior para inactivar la reacción. La mezcla resultante se concentró a presión reducida y el residuo crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 5:1 a acetato de etilo) para dar496como un sólido pálido (100 mg). ESI [M+H]+ = 159.1.
2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(metiltio)piridin-2-il)amino)ciclopentil)amino)piridin-3-il)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo de referencia 497)
Los métodos análogos a aquellos descritos en el Método General 2 a partir del material de partida 416 y 486 proporcionaron el Ejemplo de Referencia 497:1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 58,28 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 8,04 (dd,J= 9,6, 2,3 Hz, 1H), 7,97 (dd,J= 3,8, 1,5 Hz, 1H), 7,82 (dd,J= 9,4, 2,2 Hz, 1H), 7,63 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,40 (dd,J= 9,5, 3,9 Hz, 1H), 7,00 (ddd,J= 9,6, 6,5, 5,0 Hz, 3H), 4,37 - 4,20 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,37 - 2,29 (m, 2H), 2,17 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 1,80 - 1,67 (m, 2H). ESI (M+H)+= 395,3
Usando los procedimientos anteriores, se sintetizó el siguiente ejemplo:
Procedimiento general 16
6'-(((lS, 3S)-3-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)ciclopentil)amino)-[3,3'-bipiridin]-4-ol (Ejemplo de referencia 499)
A una solución del compuesto 402 (40 mg, 0.1 mmol, 1 eq.) en NMP (3 mL) se le adicionó LiCl (42 mg, 1 mmol, 10 eq.) y ácido p-toluenosulfónico (172 mg, 1 mmol, 10 eq.). La mezcla se agitó a 180 °C durante 4 h y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y entonces se basificó con NaHCO<3>a pH= 10. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 6), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y concentraron. El residuo resultante se purificó por Prep-HPLC para proporcionar el Ejemplo de referencia 499 (10 mg, 26 %) como un sólido amarillo: LCMS [M+H]+= 395;1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 5: 8,33 (s, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,77-7,72 (m, 1H), 6,63 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 6,52 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 4,45-4,35 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,30-2,24 (m, 2H), 2,04-1,98 (m, 2H), 1,63-1,60 (m, 2H).
Usando los procedimientos anteriores, se sintetizó el siguiente ejemplo:
Esquema<8 4>
al 2-cloro-5-n¡trop¡ríd¡na, KsCOs, DMF S0"C; b H», 10% Pd/C, t.a
c| 1) 4-nitrofenil carbonee oridato, OIPEA, CHjCN; 2i metilElicinato h d rcclcn.rc, DIPEA, t.
(1S, 3S)-N1-(5-(difluorometoxi)pirimidin-2-il)-N3-(5-nitropiridin-2-il) ciclopentano-1,3-diamina (500a)Una suspensión de411(43 g, 176 mmol, 1.0 eq), 2-doro-5-nitropiridina (27.9 g, 176 mmol, 1.0 eq) y K<2>CO<3>(48.6 g, 382 mmol, 2.0 eq) en DMSO (500 ml) se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se dividió entre EA (400 mL) y agua (400 mL); y la fase acuosa se extrajo con EA (300 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (400 ml) y entonces se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (PE: EA=3:1) para dar500a(52 g).
N2-((1S, 3S)-3-((5-(difluorometoxi) pirimidin-2-il)amino)ciclopentil)piridina-2,5-diamina (500B)
A una solución de500a(45 g, 123 mmol, 1.0 eq) en MeOH(450 mL) se le adicionó Pd/C al 10 % (4.5 g). Entonces, la mezcla de reacción se desgasificó con H<2>tres veces y se agitó en H<2>a temperatura ambiente durante<8>h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celit. El filtrado se concentró para remover el solvente, y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (EA: MeOH=30: 1) para dar500B(31G)
3-(6-(((1S,3S)-3-((5-(difluorometoxi) pirimidin-2-il)amino)ciclopentil)amino) piridin-3-il)-1-metilimidazolidin-2,4-diona(Ejemplo de referencia 500)
Una solución de500B(27.2 g, 81 mmol, 1.0 eq.) y carbonocloridato de 4-nitrofenilo (16.3 g, 81 mmol, 1.0 eq.) en acetonitrilo (280 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se adicionó clorhidrato de metilglicinato de metilo (11.8 g, 84 mmol, 1.1 eq.) y DIPEA (31.3 g, 24.2 mmol, 3.0 eq.) a la reacción y se agitó durante 16 h adicionales. La mezcla de reacción se concentró para remover la mayor parte del solvente y el residuo se repartió entre DCM (70 mL) y agua (70 mL). La fase orgánica se separó y concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (DCM: MeOH=40:1) para dar el producto crudo como suspensión. El compuesto se purificó adicionalmente por trituración en PE/EA (4:1,40 mL) y se decoloró con carbón activado en MeOH para proporcionar elEjemplo de referencia 500(25 g): 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 58,16 (s, 2H), 7,91 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,36 (dd,J= 9,0, 2,6 Hz, 1H), 6,93 - 6,43 (m, 2H), 4,47 - 4,25 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,35 -2,19 (m, 2H), 2,12 -1,87 (m, 2H), 1,69 - 1,46 (m, 2H).
a) Zn, AcO H , MeOH, b) NBS, AIBN, CCI4, c) AcO Cs, DMF, d) K2C 03, DMF, e) TBSCI, Et3N, DMF
f) 485 ,P roced im ien to G eneral 5;g) TBAF
2-cloro-6-metiltieno[3,2-d]pirimidina (501A)
Una solución de 2,4-dicloro-6-metiltieno[3,2-d]pirimidina (1.5 g, 6.85 mmol, 1.0 eq), zinc (1.8 g, 27.39 mmol, 4.0 eq) y ácido acético (2.4 ml, 41.08 mmol, 6.0 eq) en metanol (30 ml) se agitó a 70 °C durante 16 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con metanol (30 ml x 2). El filtrado se concentró y se purificó por columna rápida (éter de petróleo: EtOAc = 4:1) para obtener501A(620 mg, 47.6 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI+) m/z 185,0 (M+H)+
6-(bromometil)-2-clorotieno[3,2-d] pirimidina (501B)
Una solución de501A(600 mg, 3.25 mmol, 1.0 eq.), N-Bromosuccinimida (694.0 mg, 3.90 mmol, 1.2 eq.) y AIBN (26.7 mg, 0.16 mmol, 0.05 eq.) en tetracloruro de carbono (20 ml) se calentó a reflujo en un tubo sellado durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y se purificó por columna ultrarrápida (éter de petróleo: EtOAc: 4:1) para obtener501B(614 mg, 71.2 % de rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI+) m/z 262,9 (M+H)+
Acetato de (2-clorotieno [3,2-d]pirimidin-6-il)metilo (501C)
Una solución de510B(600 mg, 2.3 mmol, 1.0 eq.) y acetato de cesio (2.2 g, 11.4 mmol, 5.0 eq.) en DMF (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con agua (80 ml) y salmuera (60 ml), se secó sobre Na<2>SO4. Después de la filtración, el filtrado se concentró y se purificó por columna rápida (éter de petróleo: EtOAc: 4:1) para obtener501C(373 mg, 67.5 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI+) m/z 243,0 (M+H)+; 1H RMN (400MHz, CDCh) 59,07 (s, 1H), 7,39 - 7,52 (m, 1H), 5,43 (d,J= 0,9 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H).
(2-clorotieno[3,2-d]pirimidin-6-il) metanol (501D)
Una solución de501C(160 mg, 0.66 mmol, 1.0 eq) y carbonato de potasio (136.7 mg, 0.99 mmol, 1.5 eq) en metanol (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Entonces, la mezcla se concentró y se purificó por columna flash (éter de petróleo: EtOAc: 1:1) para obtener501D(100 mg, 75.8 % de rendimiento) como un sólido blanco: MS (ESI+) m/z 201,0 (M+H)+
6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-clorotieno[3,2-d]pirimidina (501E)
Una solución de501D(100 mg, 0.50 mmol, 1.0 eq) en DMF (5 ml) se enfrió a 0 °C. Se adicionó TBSCI (97.6 mg, 0.65 mmol, 1.3 eq) seguido de trietilamina (0.14 ml, 1.00 mmol, 2.0 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (60 ml), se lavó con agua (60 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>. El filtrado se concentró y se purificó por columna rápida (éter de petróleo: EtOAc: 4:1) para obtener501D(126 mg, 80.5 % de rendimiento) como un sólido blanco: MS (ESI+) m/z 315,2 (M+H)+
6'-(((1S,3S)-3-((6-(((terc-butNdimetNsNN)oxi)metN)tieno[3,2-d]pirimidm-2-N)ammo)ciclopentN)ammo)-2H-[1,3'-bipiridin]-2-ona (501F)
Los métodos análogos a aquellos descritos en elMétodo General 5a partir del material de partida501Ey485proporcionaron501F.
6'-(((1S, 3S)-3-((6-(hidroximetil) tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)amino)ciclopentil)amino)-2H-[1,3'-bipiridin]-2-ona (Ejemplo de referencia 501)
Se adicionó TBAF (3 mL) a la solución de501F(crudo, 0.16 mmol, 1.0 eq.) en DMSO (10 mL) y se agitó durante 30 min. entonces, la mezcla se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mLx2), se secó sobre Na<2>SO<4>. El filtrado se concentró y se purificó por columna rápida en gel de sílice (DCM: MeOH: 15:1) para proporcionar el compuesto crudo, que se purificó adicionalmente por HPLC preparativa para obtener el Ejemplo de referencia 501 puro (2.3 mg, 3.3%de rendimiento en dos pasos) como un sólido blanco: MS (ESI+) m/z 435,1 (M+H)+
1H RMN (400MHz, CD<3>OD) 58,84 (s, 1H), 7,98 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,82 (dd,J= 9,6, 2,4 Hz, 1H), 7,47 - 7,61 (m, 2H), 7,06 (d,J= 0,8 Hz, 1H), 6,99 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 6,55 (dt,J= 9,1, 1,0 Hz, 1H), 6,41 (td,J= 6,8, 1,3 Hz, 1H), 4,83 (d,J= 1,1 Hz, 2H), 4,50 (t,J= 6,8 Hz, 1H), 4,17 - 4,28 (m, 1H), 2,22 - 2,39 (m, 2H), 2,07 - 2,17 (m, 2H), 1,63 - 1,77 (m, 2H).
A una solución fría (0 °C) de ((1S,3fi)-3-hidroxiciclopentil) carbamato de terc-butilo (865 mg, 4.3 mmol, 1.5 eq) y 5-bromopiridin-2-ol (500 mg, 2.9 mmol, 1.0 eq) en THF (20 ml) se adicionó PPh<3>(1.884 g, 7.2 mmol, 2.5 eq), seguido de la adición de DEAD (1.04 ml, 7.2 mmol, 2.5 eq) gota a gota bajo N<2>. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1.5 h. La mezcla de reacción se dividió entonces entre EA y agua. La fase orgánica separada se lavó con salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice (PE: EA = 5:1) para proporcionar502A(1.02 g) como un sólido blanco: ESI (M+H)+ = 357.2. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,15 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,60 (ddd,J= 13,9, 7,8, 6,1 Hz, 1H), 6,58 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,20 (s, 1H), 2,20 (tt,J= 12,3, 6,3 Hz, 3H), 1,87 - 1,72 (m, 2H), 1,58 (d,J= 13,9 Hz, 1H), 1,44 (s, 9H).
(1S, 3S)-3-((5-bromopiridin-2-il)oxi)ciclopentan-1-amina (502B)
Los métodos análogos a aquellos descritos en elMétodo General 6a partir del material de partida502Aproporcionaron502Bcomo un aceite amarillo.
N-((1S, 3S)-3-((5-bromopiridin-2-il)oxi)ciclopentil)-5-(metiltio)pirimidin-2-amina (502C)
Los métodos análogos a aquellos descritos en el Método General 5 a partir del material de partida 502B y 2-cloro-5-(metiltio)pirimidina proporcionaron 502C un sólido amarillo: ESI (M+H)+= 381.1
6'-(((1S,3S)-3-((5-(metiltio) pirimidin-2-il)amino)ciclopentil)oxi)-2H-[1,3'-bipiridin]-2-ona (Ejemplo de referencia 502)
Los métodos análogos a aquellos descritos en el Método General 14 a partir del material de partida 502 y piridin-2(1H)-ona proporcionaron el Ejemplo de Referencia 502 un sólido blanco: ESI (M+H)+= 396.3.1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 88,40 (s, 2H), 8,21 - 8,14 (m, 1H), 7,74 (dd,J= 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,66 - 7,57 (m, 2H), 6,90 (dd,J= 8,8, 0,5 Hz, 1H), 6,63 (dt,J= 8,9, 1,1 Hz, 1H), 6,49 (td,J= 6,8, 1,3 Hz, 1H), 5,61 - 5,53 (m, 1H), 4,51 (p,J= 7,1 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,37 -2,26 (m, 3H), 2,08 - 1,99 (m, 1H), 1,91 (tdd,J= 10,0, 7,7, 2,7 Hz, 1H), 1,74 - 1,60 (m, 1H).
A una solución de ((1R,4S)-4-hidroxiciclopent-2-en-1-il)carbamato de terc-butilo (200 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq) en THF (10 ml) se adicionó DPPA(414 mg, 1.5 mmol, 1.5 eq) y DBU (230 mg, 1.5 mmol, 1.5 eq) a temperatura ambiente y entonces se agitó durante 2 días. Se adicionó agua (10 ml) a la solución anterior, que entonces se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron, concentraron y purificaron por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con PE: EA= 5:1 para proporcionar 503A (200 mg, 89 %) como un sólido blanco.
((1R,4R)-4-aminociclopent-2-en-1-il)carbamatode terc-butilo (503B)
A una solución de 503A (200 mg, 0.9 mmol, 1.0 eq) en THF: H2O=4: 1 (10 mL) se adicionó PPh<3>(234 mg, 0.9 mmol, 1.0 eq) a temperatura ambiente bajo atmósfera de N<2>. Entonces, la mezcla se agitó a 50 °C durante la noche y, a continuación, se enfrió a temperatura ambiente. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con DCM: MeOH= 20:1-3:1 para proporcionar 503B (100 mg, 57 %) como un semisólido.
((1R,4R)-4-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino) ciclopent-2-en-1-il)carbamato de terc-butilo (503C)
Los métodos análogos a aquellos descritos en el Método General 5 a partir del material de partida 503B y 2-cloro-5-(metiltio)pirimidina proporcionaron 503C como un sólido marrón.
(1R,3R)-N1-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)ciclopent-4-eno-1,3-diamina (503D)
Los métodos análogos a aquellos descritos en el Método General 6 a partir del material de partida 503C proporcionaron 503D como aceite marrón, que se usó en el siguiente paso directamente.
6'-(((lR, 4R)-4-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)ciclopent-2-en-1-il)amino)-2H-[1,3'-bipiridin]-2-ona (Ejemplo de referencia 503)
Los métodos análogos a aquellos descritos en el Método General 2 a partir del material de partida 503D proporcionaron el Ejemplo de Referencia 503 como un sólido blanquecino: LCMS [M+H]+= 393;1H r Mn (400 MHz, CD<3>OD) 58,34 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,65-7,55 (m, 2H), 7,48-7,45 (m, 1H), 6,63-6,60 (m, 2H), 6,50-6,46 (m, 1H), 6,02-6,00 (m, 2H), 5,20-5,15 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,20-2,16 (m, 2H).
Esquema 88
a) Cbz-CI, Na2C 03, THF, H20 ; b) BH3THF, H202, NaOH; c) Pd(OH)2/C, MeOH.
((1R, 3R)-ciclopent-4-eno-1,3-diil)dicarbamato de bencilo y terc-butilo (504A)
A una solución de 503B (0.5 g, 2.5 mmol, 1.0 eq) en THF (10 ml) y H<2>O (2 ml) se adicionó Na<2>CO<3>(0.65 g, 5.8 mmol, 2.5 eq) y Cbz-Cl (510 mg, 3.0 mmol, 1.2 eq). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (25 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 5:1) para dar 504A (566 mg) como un sólido pálido. ESI [M+H]+= 333.
((1R,3R)-4-hidroxiciclopentano-1,3-diil)dicarbamato de bencilo terc-butilo (504B-1)y ((1R,3R)-4-hidroxiciclopentano-1,3-diil)dicarbamato de benzilo terc-butilo (504B-2)
A una solución de 504A (524 mg, 1.7 mmol, 1 eq) en THF (10 ml) se adicionó BH<3>. THF (1N, 7.8 ml, 7.8 mmol, 4.5 eq) a 0 °C. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Se adicionó H<2>O (7.5 ml) y NaOH (3M, 12 ml), seguido de H<2>O<2>(30 %, 20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otros 10 min antes de la adición de EtOH (7.5 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Después de verter en agua (20 ml), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (15 ml x 6). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro. La fase orgánica se filtró y concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 10: 1 a 1:2) para proporcionar los compuestos del título (566 mg en total) como un sólido pálido: ESI [M+H]+= 351.
((1R,3R)-3-amino-4-hidroxiciclopentil)carbamato de terc-butilo (504-1) y ((1R ,4R)-4-amino-2-hidroxiciclopentil)carbamato de terc-butilo (504-2)
360 mg del material de partida (1.1 mmol, 1 eq) en MeOH (25 ml) se agitaron con Pd(OH)<2>(100 mg) bajo H<2>a temperatura ambiente durante 19 h. El catalizador se removió por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido pálido. Rendimiento: 200 mg. ESI [M+H]+= 217.
Usando los procedimientos descritos anteriormente, se sintetizaron los siguientes ejemplos:
A una solución fría (0 °C) de ((1R, 4S)-4-hidroxicidopent-2-en-1-il)carbamato de terc-butilo (500 mg, 2.5 mmol, 1.0 eq) e imidazol (342 mg, 5.0 mmol, 2.0 eq) en DMF (10 ml) se adicionó gota a gota TBDPSCI (0.85 ml, 3 mmol, 1.3 eq). Después, la mezcla de reacción se agitó durante 16 h en tanto que se dejaba que la temperatura aumentara a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre EA y agua. La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía rápida de fase inversa (CH<3>CN:H<2>O = 40 % - 90 %) para proporcionar 508A (869,2 mg) como un aceite transparente:1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 87,65 (dd,J= 6,8, 1,0 Hz, 4H), 7,53 -7,41 (m, 6H), 7,10 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 4,67 (t,J= 6,7 Hz, 1H), 4,25 (dd,J= 14,6, 7,2 Hz, 1H), 3,20 (d,J= 4,0 Hz, 1H), 2,53 (dt,J= 3,6, 1,8 Hz, 1H), 2,52 - 2,43 (m, 1H), 1,60 - 1,49 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,03 (s, 9H).
((1R,2R,4S,5S)-4-((terc-butMdifemlsilM)oxi)biddo[3.1.0]hexan-2-M)carbamato de terc-butilo (508B)
A una solución fría (-15 °C) de Et<2>Zn (4.6 ml, 4.6 mmol, 3.0 eq) en DCM seco (5 ml) se adicionó gota a gota diyodometano (0.74 ml, 9.2 mmol, 6 eq) en DCM (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a -15 °C durante 10 minutos hasta que se formó un precipitado blanco. Entonces, se adicionó 508A (670 mg, 1,5 mmol, 1,0 eq.) en DCM (5 ml) gota a gota a la mezcla de reacción. La agitación se continuó durante 22 h mientras se dejaba que la temperatura se calentara a temperatura ambiente gradualmente. La reacción se extinguió por la adición de NH<4>Cl saturado y, a continuación, se repartió entre DCM y agua. La fase orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice (PE: EA = 10: 1) para proporcionar 508B (280 mg) como un aceite incoloro.1H RMN (400 Mh z , CDCh) 8 7,75 - 7,59 (m, 4H), 7,47 - 7,30 (m, 6H), 4,66 - 4,50 (m, 1H), 4,39 (td,J= 8,0, 4,8 Hz, 1H), 4,01 (s, 1H), 2,17 - 2,07 (m, 1H), 1,44 (d,J= 7,8 Hz, 9H), 1,34 - 1,24 (m, 2H), 1,05 (d,J= 5,7 Hz, 9H), 0,83 (dt,J= 9,0, 2,9 Hz, 1H), 0,46 -0,33 (m, 1H).
(1R,2R,4S,SS)-4-((terc-butMdifemlsilM)oxi)biddo[3.1.0]hexan-2-amma (508C)
A una solución de 508B (230 mg) en DCM (3 ml) se adicionó TFA (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y entonces se concentró a presión reducida. El residuo se redisolvió en MeOH y el nivel de pH se incrementó a 8 por la adición de resinas de intercambio iónico. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 508C (189.2 mg) como un aceite amarillo.
N-((1R,2R,4S,5S)-4-((terc-butildifenilsilil)oxi)bicido[3.1.0]hexan-2-il)-5-(metiltio)pirimidin-2-amina (508D)
Los métodos análogos a aquellos descritos en el Método General 5 a partir del material de partida 504C y 2-cloro-5-(metiltio)pirimidina proporcionaron 504D como un aceite marrón.
(1S,2S,4R,SR)-4-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)biciclo[3.1.0]hexan-2-ol (508E)
A una solución de 508D (50 mg) en THF (2 ml) se adicionó gota a gota piridina HF (0.5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente y entonces se repartió entre EA agua. La fase orgánica separada se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice (DCM: MeOH = 10:1) para proporcionar 508E (54.4 mg) como un aceite amarillo claro. ESI (M+H)+= 238.3
2-((1S,2R,4R,SR)-4-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)bicido[3.1.0]hexan-2-il)isoindolina-1,3-diona (508F)
A una solución de 508E (50 mg, 0.2 mmol, 1.0 eq), isoindolina-1,3-diona (37 mg, 0.25 mmol, 1.2 eq) y PPh<3>(600 mg, 2.3 mmol, 10.0 eq) en THF (10 ml) se adicionó gota a gota DEAD (398 mg, 2.3 mmol, 10.0 eq) a 0 °C bajo N<2>. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h mientras se dejaba que la temperatura subiera a temperatura ambiente gradualmente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice (PE: EA = 1:1) dos veces para proporcionar 508F (214 mg, contaminado con impurezas) como un aceite amarillo. ESI (M+H)+= 367.4
(1R,2R,4R,5S)-N2-(5-(metiltio)pirimidin-2-il)bicido[3.1.0]hexano-2,4-diamina (508G)
Una solución de 508F (214 mg, 0.584 mmol) e hidrato de hidrazina (0.2 mL) en EtOH (5 mL) se agitó a 60 °C bajo N<2>durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice (DCM:MeOH = 20: 1) para proporcionar 508G (30 mg) como un aceite amarillo: ESI (M+H)+= 237.4
6'-(((1S,2R,4R,5R)-4-((5-(metiltio)pirimidin-2-il)amino)biciclo[3.1.0]hexan-2-il)amino)-2H-[1,3'-bipiridin]-2-ona (Ejemplo de referencia 508)
Los métodos análogos a aquellos descritos en el Método General 2 a partir del material de partida 508G proporcionaron el Ejemplo de Referencia 508 como un sólido amarillo: ESI (m +H)+ = 407.4.1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 88,35 (s, 2H), 8,07 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,93 (dd,J= 9,6, 2,4 Hz, 1H), 7,72 -7,57 (m, 2H), 7,12 (d,J= 9,5Hz, 1H), 6,65 (d,J =9,0 Hz, 1H), 6,51 (td,J = 6,8,1,2 Hz, 1H), 4,23 (d,J =5,9 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,22 - 2,10 (m, 1H), 1,93 (dt,J= 9,7, 4,3 Hz, 1H), 1,61 (dt,J= 9,9, 6,4 Hz, 2H), 0,76 (dt,J= 7,8, 3,9 Hz, 1H), 0,69 (dd,J= 14,0, 7,9 Hz, 1H).
C. Ensayos biológicos
La PCSK9 recombinante humana se expresó como sigue:
Secuencia de proteína:
SEQID NO:l
QEDEDGDYEELVLALRSEEDGLAEAPEHGTTATFHRCAKJDPWRLPGTYVVVLKEET HLSQSERTARRLQAQAARRGYLTKILHVFHGLLPGFLVKMSGDLLELALKLPHVDYI EEDSSVFAQSIPWNLERITPPRYRADEYQPPDGGSLVEVYLLDTSIQSDHREIEGRVM VTDFENVPEEDGTRFHRQASKCDSHGTHLAGVVSGRDAGVAKGASMRSLRVLNCQ GKGTVSGTLIGLEFIRKSQLVQPVGPLVVLLPLAGGYSRVLNAACQRLARAGVVLVT AAGNFRDDACLYSPASAPEVITVGATNAQDQPVTLGTLGTNFGRCVDLFAPGEDIIG ASSDCSTCFVSQSGTSQAAAErVAGIAAMMLSAEPELTLAELRQRLIHFSAKDVINEA
WFPEDQRV LTPN L V AALPPSTHGAGWQLFCRTV W S AHSGPTRMATA V ARC APDEE LLSCSSFSRS GKRRGERME AQGGKL V C RAHN AF GGEGV Y AI ARCC L LPQ AN C S VFIT APPAEASMGTRVHCHQQGHVLTGCSSHWEVEDLGTHKPPVLRPRGQPNQCVGHRE ASIHASCCHAPGLECKVKEHGTPAPQEQVTVACEEGWTLTGCSALPGTSHVLGAYAV DNTCVVRSRDVSTTGSTSEGAVTAVAICCRSRHLAQASQELQSGSGGLNDIFEAQKIEW H EN LYFQ G HHHHHH
El siguiente método de ensayo se utilizó para identificar y evaluar compuestos de la fórmula (I) que son eficaces en la inhibición de la función de PCSK9.
Ejemplo: Ensayo PCSK9 SPR
Los datos de resonancia de plasmones superficiales se recopilaron en un sistema Biacore™ T200 o 3000 (GE Healthcare) a 25 °C. La estreptavidina se inmovilizó en un chip sensor CM5 (GE Healthcare) o CMD500d (XanTec Bioanalytics) usando química de acoplamiento de amina estándar a 25 °C con HBS-N (HEPES 10 mM, NaCl 0.15 M, pH 7.4) como amortiguador de ejecución. En resumen, la superficie de carboximetil dextrano se activó con una inyección de 12 min de una relación 1:1 de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC) 0.4 M/N-hidroxi succinimida (NHS) 0.1 M a una velocidad de flujo de 10 pL/min. Para la captura de estreptavidina, la proteína se diluyó a 0.2 mg/mL en acetato de sodio 10 mM (pH 4.5) y se capturó inyectando 100 pL en la superficie del chip activado. Los grupos activados residuales se bloquearon con una inyección de 7 min de etanolamina 1 M (pH 8.5). La proteína PCSK9 etiquetada con Avi se capturó en la superficie de estreptavidina mediante inyección de 150 pL de proteína diluida a 16 pg/mL en HBS-N, 0.05 % de Tween-20, 0.1 mM de CaCh. Las densidades superficiales típicas obtenidas fueron 8000-10000 RU. Los datos de unión de SPR se obtuvieron usando una serie de dilución apropiada de cada compuesto a una velocidad de flujo de 30 pL/ min, con un tiempo de captura de 100 s y tiempos de disociación de 300 s. El amortiguador de ejecución para los estudios de unión del compuesto fue h Bs -N, 0.05 % de Tween-20, 0.1 mM de CaCh, 4 % de DMSO. Los datos se corrigieron para los efectos de volumen excluidos de DMSO. Todos los datos se referenciaron doblemente para las inyecciones en blanco y la superficie de referencia utilizando procedimientos de procesamiento estándar y el procesamiento de datos y el ajuste cinético se realizaron utilizando el software Scrubber, versión 2.0c (BioLogic Software). Los datos se ajustaron utilizando un modelo de unión simple 1:1 para determinar los valores de ka, kd y Kd .
La capacidad de los compuestos de la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para unirse e inhibir PCSK9 se estableció con los compuestos representativos de la fórmula (I) enumerados en la tabla a continuación:
Ejemplo: Ensayo celularin vitropara medir los efectos de los compuestos en los niveles secretados de PCSK9, los niveles celulares de LDLR y la viabilidad celular.
El examen del compuesto se realizó en placas de cultivo tisular de 96 pozos con 25,000 células HepG2 colocadas en placas en 200 |jl de medio de ensayo (DMEM - Gibco 31966-021 con FBS agotado en lipoproteínas al 10 % -Sigma S5394). Las placas celulares se incubaron durante la noche (20-24 h) y entonces se removió el medio de ensayo, las células se lavaron con 200 jl de DMEM y se añadieron 200 jl de compuesto o vehículo (DMSO al 0.3 %) en medio de ensayo a cada pozo. Después de 48 h de incubación con el compuesto, se realizaron los siguientes análisis.
Para la medición de los niveles de PCSK9 secretados, se recogieron muestras de 100 jl del medio de ensayo de cultivo celular y se almacenaron a -80 °C antes del análisis utilizando un kit de detección AlphaLISA PCSK9 (humano) (Perkin Elmer AL270F). Las muestras (5 jl) de los medios de ensayo de cultivo celular se transfirieron a una optiPlate blanca de 384 pozos (Perkin Elmer -6007290). También se incluyeron muestras de 5 jl de medio de ensayo solo para determinar el fondo del ensayo y las muestras de medio de ensayo enriquecidas con una concentración conocida de PCSK9 humana recombinante (curva estándar). A cada muestra de 5 jl se adicionaron 20 jl de una solución de perlas aceptoras AlphaLISA AntiPCSK9 (concentración final 10 jg/ml) y anticuerpo biotinilado anti-PCSK9 (concentración final 1 nM) diluido en amortiguador de inmunoensayo AlphaLISA (todos proporcionados en el kit de detección AlphaLISA) y las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la incubación, se adicionaron 25 jl de una solución de perlas de donante de estreptavidina (concentración final 40 jg/ml) diluidas en amortiguador de inmunoensayo AlphaLISA a cada muestra y las muestras se incubaron durante 1 hora más a temperatura ambiente protegidas de la luz. En presencia de PCSK9 (analito), las perlas donante y aceptora se acercan mucho. Entonces, se mide la emisión de luz a 615 nm en un lector de placas Enspire Alpha después de la excitación. El porcentaje de inhibición se calculó usando la siguiente fórmula después de determinar la concentración de PCSK9 usando los valores de la curva estándar: (1-(valor del pozo de prueba - valor de fondo medio)/(valor medio del vehículo - valor de fondo medio))* 100
El análisis de viabilidad celular se realizó en las mismas placas de células que el análisis PCSK9, después de que se hubiera recogido la muestra de medio celular. El ensayo se basa en la reducción del compuesto de tetrazolio mts por células viables para generar un producto de formazán coloreado que es soluble en medios de cultivo celular. A cada pozo celular, que contenía 100 jl de medio de cultivo restante, se añadieron 20 jl de reactivo mts (Promega G543). También se incluyeron pozos que contenían 100 jl de medio de ensayo más reactivo mts sin células para determinar las mediciones de fondo. Las placas se incubaron a 37 °C durante 1 hora y la densidad óptica (DO) se midió a una longitud de onda de 490 nm. Los valores de OD se convirtieron en % de cambio en los valores de viabilidad usando la siguiente fórmula: - (1-(valor del pozo de prueba - valor de fondo medio)/(valor medio del vehículo - valor de fondo medio))* 100
Los niveles celulares de LDLR se determinaron usando inmunoensayo de LDL R humana (R&D Systems DLDLR0) y todos los reactivos se proporcionaron en el inmunoensayo a menos que se indique lo contrario. Las células HepG2 se trataron como se describió anteriormente y después de la incubación del compuesto de 48 h, el medio se removió, las células se lavaron con solución salina amortiguada con fosfato y las células se lisaron en 50 jL de amortiguador de lisis (Tris-HCl 25 mM pH 7.4, NaCl 150 mM, EDTA 1 mM, NP-40 al 1 % y glicerol al 5 %) con inhibidores de proteasa (cóctel inhibidor Halt - Pierce 78430). Los lisados se aclararon mediante centrifugación y las muestras se almacenaron a -80 °C antes del análisis en el inmunoensayo. Además de las muestras, se incluyó una curva estándar de una concentración conocida de LDLR recombinante diluido en diluyente calibrador y sin LDLR para determinar el fondo del ensayo. Las muestras (30 jl) se incubaron en tiras de pozos de microplacas (recubiertas previamente con anticuerpo de captura) con 50 jl de diluyente de ensayo durante 2 h a temperatura ambiente. Entonces, las tiras de pozos de la microplaca se lavaron cuatro veces con amortiguador de lavado y seañadieron 200 |jl de conjugado de LDLR humano. Después de una incubación adicional de 2 horas a temperatura ambiente, las placas se lavaron como antes y se adicionaron 200 jl de solución de sustrato. Después de 20 minutos, se aplicaron 50 jl de solución de parada y se midió la densidad óptica de cada pozo a 450 nm y se aplicó una corrección de longitud de onda de 540 nm. El incremento porcentual se calculó usando la siguiente fórmula después de determinar la concentración de LDLR usando los valores de la curva estándar: (valor del pozo de prueba - valor medio de fondo)/(valor medio del vehículo - valor medio de fondo)* 100
Como control positivo, se sintetizó un inhibidor de la traducción de PCSK9, R-4-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-£)]piridin-3-il)-W-(3-cloropiridin-2-il)-A/-(piperidin-3-il)benzamida (SI-1), de acuerdo con WO 20l4170786.
Usando los ensayos anteriores, se estableció la capacidad de los compuestos de la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para inhibir la función de PCSK9 con los compuestos representativos de la fórmula (I) enumerados en la tabla a continuación:

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es
  2. 2. Un compuesto de la reivindicación 1, que es
  3. 3. Un compuesto de la reivindicación 1, que es una sal farmacéuticamente aceptable de
  4. 4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
  5. 5. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-3, para usarse como un medicamento.
  6. 6. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-3, para usarse en el tratamiento de enfermedad cardiovascular.
  7. 7. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en el tratamiento de enfermedad cardiovascular de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la enfermedad cardiovascular se selecciona de hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, dislipoproteinemia, aterosclerosis, esteatosis hepática, síndrome metabólico y enfermedad de la arteria coronaria.
  8. 8. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en el tratamiento de enfermedad cardiovascular de acuerdo con las reivindicaciones 6 o 7, en donde la enfermedad cardiovascular es -a. hipercolesterolemia familiar; b. hipercolesterolemia autosómica dominante; o c. aterosclerosis.
  9. 9. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en el tratamiento de enfermedad cardiovascular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-8, en donde -a. el nivel de colesterol sérico circulante disminuye en un sujeto; b. el nivel de colesterol LDL sérico circulante disminuye en un sujeto; c. el nivel de colesterol VLDL sérico circulante disminuye en un sujeto; d. el nivel de triglicéridos séricos circulantes disminuye en un sujeto; o e. el nivel de lipoproteína A sérica circulante disminuye en un sujeto.
  10. 10. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en el tratamiento de enfermedad cardiovascular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-9, que comprende además administrar conjuntamente uno o más agentes terapéuticos adicionales.
  11. 11. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en el tratamiento de enfermedad cardiovascular de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de alirocumab, evolocumab, bococizumab, RG7652, LY3015014, mAb316P, berberina, quercetina,ezetimbe, policosanol, BMS-962476, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina.
  12. 12. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en el tratamiento de una enfermedad cardiovascular de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de HMG-CoA sintasa, un inhibidor de expresión génica de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de expresión génica de HMG-CoA sintasa, un inhibidor de secreción de MTP/Apo B, un inhibidor de CETP, un inhibidor de absorción de ácidos biliares, un inhibidor de absorción de colesterol, un inhibidor de síntesis de colesterol, un inhibidor de escualeno sintetasa, un inhibidor de escualeno epoxidasa, un inhibidor de escualeno ciclasa, un inhibidor de escualeno epoxidasa/escualeno ciclasa combinado, un fibrato, niacina, una combinación de niacina y lovastatina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT, un secuestrante de ácidos biliares y un inhibidor de traducción de PCSK9.
  13. 13. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en el tratamiento de una enfermedad cardiovascular de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el uno o más agentes terapéuticos adicionales son una estatina.
  14. 14. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en el tratamiento de enfermedad cardiovascular de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina.
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