ES3012497T3 - Improved testosterone gel and method of use - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a una formulación mejorada de gel hidroalcohólico transdérmico de testosterona que proporciona, entre otras cosas, un perfil hormonal farmacocinético deseable y a métodos de uso. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Gel de testosterona mejorado y método de uso
Antecedentes de la invención
La testosterona, el principal andrógeno circulante en los hombres, es sintetizada a partir del colesterol. Los aproximadamente 500 millones de células de Leydig en los testículos secretan más del 95% de los 6-7 mg de testosterona producidos por día. Dos hormonas producidas por la glándula pituitaria, la hormona luteinizante (“LH”) y la hormona estimulante del folículo ("FSH"), son necesarias para el desarrollo y mantenimiento de la función testicular y regulan negativamente la producción de testosterona. La testosterona circulante se metaboliza a diversos 17-cetoesteroides a través de dos vías diferentes. La testosterona se puede metabolizar a dihidrotestosterona ("DHT") por la enzima 5a-reductasa o a estradiol ("E2") por un complejo de la enzima aromatasa.
La testosterona circula en la sangre con el 98% ligada a la proteína. En los hombres, aproximadamente el 40% es a la globulina que se une a la hormona sexual con alta afinidad ("SHBG"). El restante 60% está unido débilmente a la albúmina. De este modo, un número de mediciones para la testosterona están disponibles de los laboratorios clínicos. El término testosterona "libre" como se usa en este documento se refiere a la fracción de testosterona en la sangre que no se une a proteínas. El término "testosterona total" o "testosterona", como se usa en este documento significa la testosterona libre más testosterona ligada a proteínas. El término "testosterona biodisponible" tal como se utiliza en este documento se refiere a la testosterona no ligada a SHBG e incluye la testosterona débilmente unida a la albúmina.
En la tabla siguiente del UCLA-Harbor Medical Center se resume el intervalo de las concentraciones hormonales en los hombres adultos normales:
Tabla 1: Niveles hormonales en los hombres normales
Existe una variación considerable en la semivida de la testosterona reportada en la literatura, varía de 10 a 100 minutos. Los investigadores están de acuerdo, sin embargo, en que la testosterona circulante tiene una variación diurna en hombres jóvenes normales. Los niveles máximos se producen aproximadamente de 6:00-8:00 de la mañana con niveles decrecientes a lo largo del día. Los perfiles característicos tienen un nivel de testosterona máximo de 720 ng/dl y un nivel mínimo de 430 ng/dl. La significación fisiológica de este ciclo diurno, si existe, sin embargo, no está clara.
El hipogonadismo en el hombre se origina a partir de una variedad de alteraciones patofisiológicas en las que la concentración de testosterona está disminuida por debajo del intervalo normal. La condición hipogonádica a veces está vinculada con una serie de cambios fisiológicos, tales como la disminución del interés en el sexo, impotencia, reducción de la masa corporal magra, disminución de la densidad ósea, disminución del estado de ánimo, y disminución de los niveles de energía.
Los investigadores suelen clasificar el hipogonadismo en uno de tres tipos. El hipogonadismo primario incluye la insuficiencia testicular debido a la anorquia congénita o adquirida, síndrome XYY, síndrome de Noonan, hombres XX, digénesis gonadal, tumores de las celdas de Leydig, testículos maldescentes, varicocela, síndrome de solo celdas de Sertoli, criptorquidia, torsión bilateral, síndrome de los testículos desaparecidos, orquiectomía, síndrome de Klinefelter, quimioterapia, daño tóxico del alcohol o metales pesados, y enfermedad en general (insuficiencia renal, cirrosis hepática, diabetes, miotonía distrófica). Los pacientes con hipogonadismo primario muestran un mecanismo de retroalimentación intacto en el que las bajas concentraciones de testosterona en suero están asociadas con niveles altos de concentraciones de FSH y de LH. Sin embargo, a causa de fallos testiculares u otros fallos, las altas concentraciones de LH no son eficaces en la estimulación de la producción de testosterona.
El hipogonadismo secundario implica una gonadotropina idiopática o deficiencia de la liberación de la hormona LH.
Este tipo de hipogonadismo incluye el síndrome de Kallman, el síndrome de Prader- Labhart-Willi, el síndrome de Laurence-Moon-Biedl, la insuficiencia pituitaria / adenomas, síndrome de Pasqualini, la hemocromatosis, hiperprolactinemia, o lesiones pituitario-hipotalámicas causadas por tumores, traumatismo, radiación, u obesidad. Dado que los pacientes con hipogonadismo secundario no demuestran una ruta de retroalimentación intacta, las concentraciones de testosterona más bajas no están asociadas con mayores niveles de FSH o LH. Por lo tanto, estos hombres tienen bajos niveles de testosterona en suero, pero tienen gonadotropinas en niveles de intervalo normal a bajo.
El hipogonadismo puede estar relacionado con la edad. Los hombres experimentan una lenta pero continua disminución de la testosterona sérica promedio después de aproximadamente 20 a 30 años de edad. Los investigadores estiman que la disminución es de aproximadamente 1 -2% por año. Los estudios cruzados en hombres han encontrado que el valor promedio de la testosterona a la edad de 80 años es aproximadamente el 75% del valor de la de la edad de los 30 años. Debido a que la concentración sérica de SHBG aumenta a medida que los hombres envejecen, la caída de la testosterona biodisponible y libre es aún mayor que la caída de la testosterona total. Los investigadores han estimado que aproximadamente el 50% de los hombres sanos entre las edades de 50 y 70 tienen niveles de testosterona biodisponible que están por debajo del límite inferior normal. Además, a medida que los hombres envejecen, el ritmo circadiano de la concentración de testosterona es a menudo silenciado, disminuido, o se pierde por completo. El principal problema con el envejecimiento parece estar dentro de la unidad hipotalámicopituitaria. Por ejemplo, los investigadores han encontrado que con el envejecimiento, los niveles de LH no aumentan a pesar de los bajos niveles de testosterona. Independientemente de la causa, estas deficiencias de testosterona no tratadas en hombres mayores pueden conducir a una variedad de cambios fisiológicos, incluyendo disfunción sexual, disminución de la libido, pérdida de masa muscular, disminución de la densidad ósea, depresión y disminución de la función cognitiva. El resultado neto es el hipogonadismo geriátrico o lo que comúnmente se conoce como “menopausia masculina”. Hoy en día, el hipogonadismo es la deficiencia hormonal más común en los hombres, afectando a 5 de cada 1.000 hombres. En la actualidad, se estima que sólo un cinco por ciento de aproximadamente los cuatro a cinco millones de hombres americanos de todas las edades con hipogonadismo actualmente reciben terapia de reemplazo de testosterona.
El documento de patente de los Estados Unidos US2005/020552 describe una composición de gel hidroalcohólica, Androgel, que comprende el 1% p/p de testosterona, el 0,7% p/p de miristato de isopropilo, el 69% p/p de etanol, carbopol 940 como agente gelificante y agua.
Compendio de la invención
La presente invención se refiere a una formulación de gel de testoesterona hidroalcohólica transdérmica mejorada que proporciona, entre otras cosas, un perfil farmacocinético deseable de la hormona, para los usos definidos en las reivindicaciones.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un diagrama de Pareto estandarizado que demuestra el efecto de los factores de prueba testosterona, miristato de isopropilo y alcohol etílico sobre la respuesta de la variable viscosidad.
La figura 2 es un diagrama de Pareto estandarizado que demuestra el efecto de los factores de prueba testosterona, miristato de isopropilo y alcohol etílico sobre el porcentaje permeado.
La figura 3 es un diagrama de Pareto estandarizado que demuestra el efecto de los factores de prueba testosterona, miristato de isopropilo y alcohol etílico sobre la relación CAR.
La figura 4 es un gráfico de superficie estimado de la respuesta, que ilustra la respuesta estimada (relación CAR) para una combinación dada de testosterona, y miristato de isopropilo con un contenido de alcohol (95% v/v) de 74,3% en peso.
La figura 5 es un diagrama de contorno que ilustra los contornos del gráfico de superficie estimado de la respuesta en la figura 4.
La figura 6 es un gráfico que muestra la cantidad acumulada de testosterona liberada en función del tiempo para diversas formulaciones de testosterona (F57 a F59) en comparación con la formulación de referencia (F56).
La figura 7 es un gráfico que muestra las cantidades acumuladas de testosterona permeada en función del tiempo para la formulación F57.
La figura 8 es un gráfico que muestra las cantidades acumuladas de testosterona permeada en función del tiempo para la formulación F58.
La figura 9 es un gráfico que muestra las cantidades acumuladas de testosterona permeada en función del tiempo para la formulación F59.
La figura 10 es un gráfico que muestra los perfiles concentración-tiempo en suero promedio para la testosterona observados en el día 1.
La figura 11 es un gráfico que muestra los perfiles concentración-tiempo en suero promedio para la testosterona observados en el día 14.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a una formulación en gel de testosterona mejorada para su uso como se define en las reivindicaciones.
En una realización, la presente invención se dirige a un gel hidroalcohólico para su uso en un método para la administración percutánea de testosterona. El gel comprende testosterona (o un derivado de testosterona), uno o más alcoholes inferiores, elegidos de etanol o isopropanol; miristato de isopropilo, usado como agente para aumento de la penetración; un espesante; y agua. Además, la presente invención puede incluir opcionalmente sales, emolientes, estabilizantes, antimicrobianos, fragancias y propelentes.
La presente invención también incluye kits, métodos, combinaciones, y composiciones farmacéuticas para su uso en tratar, prevenir, revertir, detener o retardar la progresión del hipogonadismo u otros trastornos asociados a la testosterona baja en un individuo una vez que se vuelve clínicamente evidente o el tratamiento de los síntomas asociados o relacionados con el hipogonadismo o trastornos asociados con la testosterona baja. El individuo puede ya tener un diagnóstico de hipogonadismo y/o bajos niveles de testosterona en el momento de la administración o estar en riesgo de desarrollar hipogonadismo y/o baja testosterona. La invención presente, preferentemente, es para uso en el tratamiento de sujetos adultos de más de 18 años de edad. Aún más preferiblemente la presente invención es para el uso en el tratamiento de sujetos adultos de más de 21 años de edad.
El término "derivado" se refiere a un compuesto que se produce de otro compuesto de estructura similar por el reemplazamiento o sustitución de un átomo, molécula o grupo por otro. Por ejemplo, un átomo de hidrógeno de un compuesto puede ser sustituido con alquilo, acilo, amino, etc., para producir un derivado de ese compuesto.
Tal como se usa en este documento, el término "alcohol inferior", solo o en combinación, significa un resto de alcohol de cadena lineal o cadena ramificada que contiene de uno a aproximadamente seis átomos de carbono. En una realización, el alcohol inferior contiene de uno a aproximadamente 4 átomos de carbono, y en otra realización, el alcohol inferior contiene de dos a aproximadamente 3 átomos de carbono. Ejemplos de tales restos de alcoholes incluyen metanol, etanol, etanol USP (es decir del 95% v/v), n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, secbutanol, y terc-butanol.
Como se usa en este documento, el término "etanol" se refiere a C2H5OH. Puede ser utilizado como alcohol deshidratado USP, alcohol USP, o en cualquier forma común que incluye en combinación con diversas cantidades de agua.
La composición se usa en una "cantidad farmacológicamente eficaz". Esto significa que la concentración del fármaco administrado es tal que en la composición produce un nivel terapéutico del fármaco suministrado durante el periodo de tiempo en que el fármaco se va a utilizar. Este suministro depende de un número de variables que incluyen el período de tiempo para el que la unidad de dosificación individual se va a utilizar, la velocidad de flujo del fármaco desde la composición, por ejemplo, la testosterona a partir del gel, área de la superficie del lugar de aplicación, etc. Para la testosterona, por ejemplo, la cantidad de testosterona necesaria puede ser experimentalmente determinada basada en la velocidad del flujo de testosterona a través de gel y a través de la piel cuando se utiliza con y sin potenciadores.
En una realización, la presente invención se dirige a un gel hidroalcohólico para su uso en un método para la administración percutánea de testosterona como se define en las reivindicaciones. El gel comprende uno o más alcoholes inferiores, elegidos de etanol o isopropanol; miristato de isopropilo como agente potenciador de la penetración; un espesante; y agua. En una realización, el gel comprende un agente espesante de polímero aniónico precursor neutralizado con un agente de liberación de hidróxido, tal como, por ejemplo, hidróxido sódico. Adicionalmente, la presente invención puede opcionalmente incluir sales, emolientes, estabilizantes, antimicrobianos, fragancias, y propelentes.
Incluido en los métodos y composiciones farmacéuticas de la presente invención están las formas isómeras y tautómeras de los compuestos descritos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Sales ilustrativas farmacéuticamente aceptables se preparan a partir de los ácidos fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, esteárico, salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, toluensulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, b-hidroxibutírico, galactárico y galacturónico.
Los agentes espesantes (también conocidos como agentes gelificantes) adecuados para uso en la presente invención incluyen polímeros neutralizados aniónicos tales como el ácido poliacrílico. Los acidos poliacrílicos de carbómero son preferidos, especialmente los fabricados y vendidos por Noveon Inc. de Cleveland, Ohio bajo el nombre registrado Carbopol®. (Véase información en http://www.noveon.com). Particularmente preferidos son los Carbopol® Ultrez 10, 940, 941, 954, 980, 981, ETD 2001, EZ-2 y EZ-3. Los más preferidos son Carbopol® 940 y Carbopol® 980. Otros polímeros aniónicos adecuados incluyen carboxipolimetilencelulosa y carboximetilcelulosa. También son adecuados otros agentes espesantes poliméricos conocidos tales como emulsionantes poliméricos Pemulen®, y policarbófilos Noveon®. Otros agentes espesantes, potenciadores y adyuvantes en general se pueden encontrar en The Science and Practice of Pharmacy de Remington, Meade Publishing Co., y Pharmacopea de los Estados Unidos/National Formulary.
En una realización, la formulación es un gel que comprende testosterona; miristato de isopropilo como agente potenciador de la penetración; un agente espesante, tal como un carbómero neutralizado; un alcohol inferior elegido de etanol o isopropanol; y agua.
En otra realización, la formulación contiene un polímero aniónico precursor de un agente espesante tal como un carbómero que ha sido combinado con un neutralizante en una cantidad suficiente para formar un gel en el curso de formación de la composición.
En otra realización, la formulación contiene un pólimero aniónico precursor de un agente espesante tal como un carbómero que se ha combinado con un neutralizante en una cantidad suficiente para formar un gel con una viscosidad mayor de 9 Pa.s (9000 cps) medida por un viscosímetro Brookfield RV DVII+ con un husillo igual a RV6, RPM (rotaciones por minuto) igual a 10, y la temperatura mantenida a 20° C.
En aún otra realización adicional, la formulación contiene un polímero aniónico precursor de un agente espesante tal como un carbómero que se ha combinado con un neutralizador seleccionado del grupo que consiste en hidróxido de sodio, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio, arginina, aminometilpropanol, tetrahidroxipropiletilendiamina, trietanolamina (“TEA"), trometamina, PEG-15 cocamina, diisopropanolamina, y triisopropanolamina o combinaciones de los mismos en una cantidad suficiente para neutralizar el precursor del agente espesante de polímero aniónico para formar un gel en el curso de formar la composición. Agentes neutralizantes adecuados y su uso con agentes espesantes precursores de polímeros aniónicos seleccionados se describen en "Neutralizing Carbopol® and Pemulen® Polymers in Aqueous and Hydroalcoholic Systems," Panfleto comercial TDS-237 (Octubre de 1998) por Novean Inc. de Cleveland, Ohio.
En todavía una realización adicional, la formulación contiene un polímero aniónico precursor de un agente espesante tal como un carbómero que se ha combinado con un neutralizador que es una solución acuosa de hidróxido de sodio tal como hidróxido de sodio 0,1 N o hidróxido de sodio 1,5 N, o hidróxido de sodio 2,0 N o cualquier otra solución acuosa de fuerza conveniente en una cantidad suficiente para formar un gel. En una realización, la composición se preparó utilizando entre aproximadamente 1,0% y 10,0% de hidróxido de sodio 0,1 N. Por consiguiente pueden ser usadas las realizaciones que emplean cualquier porcentaje entre alrededor de 1,0% y alrededor de 10,0% de NaOH 0,1 N, tal como, por ejemplo, 1,0%, 2,0%. 3,0%, 4,0%, 5,0%, 6,0%, 7,0%, 8,0%, 9,0% o 10,0% NaOH 0,1 N.
En una realización la formulación es un gel y se obtiene mediante la combinación de las siguientes sustancias en porcentajes aproximados:
Tabla 2. Ingredientes combinados para producir formulaciones de testosterona (% p/p)
En una realización, la composición comprende aproximadamente 1,62% de testosterona.
La composición comprende de aproximadamente 1,50% a aproximadamente 1,70% (p/p) de testosterona
En otra realización, la composición además comprende de 0,6% a 1,2% (p/p) de miristato de isopropilo; de 60% a 80% (p/p) de un alcohol seleccionado del grupo que consiste en etanol e isopropanol; una cantidad suficiente de un agente espesante para proporcionar a la composición una viscosidad en exceso de aproximadamente 9 Pa.s (9000 cps); y agua.
En otra realización, la composición comprende además de 0,6% a 1,2% (p/p) de miristato de isopropilo; de aproximadamente 67% a 74% (p/p) de un alcohol seleccionado del grupo que consiste en etanol e isopropanol; una cantidad suficiente de un agente espesante para proporcionar a la composición una viscosidad en exceso de aproximadamente 9 Pa.s (9000 cps); y agua.
En otra realización, la viscosidad de la composición de la presente invención es de aproximadamente 13 Pa.s (13.000 cps) a aproximadamente 33 Pa.s (33.000 cps). Por consiguiente, la viscosidad de la composición de la presente invención puede ser cualquier cantidad entre aproximadamente 13 Pa.s (13.000 cps) y 33 Pa.s (33.000 cps), tales como, por ejemplo, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31,32 o 33 Pa.s.
El gel se frota o coloca sobre un área de la piel del sujeto y se deja secar. El gel se seca rápidamente, es decir, dentro de aproximadamente 30 segundos a aproximadamente 3 minutos después de la aplicación. Ilustrativamente, el gel se frota en una zona de la piel, por ejemplo, en el muslo superior externo y/o cadera diariamente una vez. Después de la aplicación el sujeto se lava las manos. La aplicación del gel origina un nivel creciente de testosterona que tiene un perfil farmacocinético deseable y es eficaz para tratar o prevenir el hipogonadismo y/o la testosterona baja o los síntomas asociados, o relacionados con el hipogonadismo y/o la testosterona baja en el sujeto. La composición es por lo tanto útil para el tratamiento de un número de alteraciones o enfermedades.
En una realización, la presente invención emplea un paquete que tiene un revestimiento de polietileno compatible con los componentes de un gel de testosterona, como se describe a continuación. El paquete puede contener una dosis unitaria o múltiples dosis.
En otra realización, los métodos y composiciones emplean una composición que se dispensa desde un recipiente de dosis múltiple rígido (por ejemplo, con una bomba manual) que tiene un empaquetamiento de aluminio más grande, por ejemplo, de la composición en el interior del recipiente. Dichos empaquetamientos más grandes también pueden comprenden un revestimiento de polietileno como anteriormente. En una realización, el recipiente de múltiples dosis comprende una bomba sin aire que comprende una bolsa de aluminio con revestimiento de polietileno dentro de un recipiente cilíndrico con una bomba de mano insertada. En una realización, la bolsa forrada de lámina de polietileno consta de 44 g ó 88 g de producto. En una realización, la bomba es capaz de dispensar una cantidad total de alrededor de 75 g de gel. En una realización, la bomba se ceba antes de su uso, tal como, por ejemplo, mediante la plena depresión de la bomba tres veces y se desecha el gel. En una realización, la bomba contiene producto suficiente para permitir el cebado y un número fijo de dosis precisas. En una realización, cada depresión de la bomba completa proporciona 1,25 g de gel de testosterona. En esta realización, una dosis de 3,75 g de gel requeriría 3 depresiones de la bomba. Una dosis de 5 g de gel requeriría 4 depresiones de la bomba. Una dosis de 7,5 g de gel requeriría 6 depresiones de la bomba. Una dosis de 10 g de gel requeriría 8 depresiones y así sucesivamente. Por supuesto, cada depresión de la bomba puede administrar cualquier cantidad de gel de testosterona adecuada para suministrar la dosis deseada. El tamaño de la bolsa, la cantidad dispensada y el volumen dispensado por depresión no se limita a estas realizaciones y pueden ser modificados o ajustados para satisfacer las necesidades de la población de pacientes.
Los métodos y composiciones de la presente invención proporcionan opciones de tratamiento mejoradas para tratar, prevenir, revertir, parar o retardar la progresión del hipogonadismo u otro trastorno asociado con baja testosterona en un sujeto, por ejemplo, un hombre, en comparación con los disponibles actualmente.
En una realización, la composición farmacéutica de la presente invención se administra una vez, dos veces, o tres veces al día o tantas veces como sean necesarias para conseguir el efecto terapéutico deseado. En otra realización, la composición de la presente invención se administra una vez, dos veces o tres veces al día en días alternos. En otra realización, la composición de la presente invención se administra una vez, dos veces, o tres veces al día sobre una base semanal, bisemanal o mensualmente.
En una realización, una dosis terapéuticamente eficaz está entre alrededor de 1,0 g y 10,0 g, preferiblemente entre aproximadamente 1,25 g y 6,25 g.
Además de ser útil para el tratamiento humano, la presente invención es también útil para el tratamiento veterinario de mamíferos, reptiles, aves, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos roedores, y similares. En una realización, el mamífero incluye un primate, por ejemplo, un ser humano, un mono, o un lémur, un caballo, un perro, un cerdo o un gato. En otra realización, el roedor incluye una rata, un ratón, una ardilla o un conejillo de indias.
La composición es capaz de liberar el esteroide después de aplicar la composición a la piel a una velocidad y duración que envía en una realización de la presente invención al menos alrededor de 10 pg por día del esteroide al suero de la sangre del sujeto.
En otra realización de la presente invención, la composición es capaz de liberar la testosterona después de aplicar la composición a la piel de un sujeto a una velocidad y duración que logra una concentración circulante en suero de testosterona mayor de alrededor de 300 ng por dl de suero.
En otra realización de la presente invención, la composición es capaz de liberar la testosterona después de aplicar la composición a la piel de un sujeto a una velocidad y duración que logra una concentración circulante en suero de testosterona mayor de aproximadamente 300 ng por dl de suero durante un período de tiempo comenzando alrededor de 0,5 horas después de la administración y terminando alrededor de 24 horas después de la administración.
En otra realización de la presente invención, la composición es capaz de liberar la testosterona después de aplicar la composición a la piel de un sujeto a una velocidad y duración que logra una concentración circulante en suero de la testosterona entre alrededor de 298 ng de testosterona por dl de suero a alrededor de 1043 ng de testosterona por dl de suero.
En otra realización de la presente invención, después de la administración de la composición, la concentración sérica de testosterona se mantiene entre aproximadamente 400 y 1050 ng de testosterona por dl de suero.
En otra realización de la presente invención, después de la administración de la composición, la concentración sérica de testosterona se mantiene entre alrededor de 200 y 1800 ng de testosterona por dl de suero.
En otra realización de la presente invención, después de la administración de la composición, la Cmax obtenida es de entre aproximadamente 300 y 5000 ng/dl.
En otra realización de la presente invención, se proporciona la composición a un sujeto para la administración diaria de aproximadamente una dosis de 1,25 g, aproximadamente 3,75 g, tal como, por ejemplo, aproximadamente 1,25 g, o aproximadamente 2,50 g, o aproximadamente 3,75 g. Cualquier otra dosis adecuada puede también ser administrada.
En todavía otra realización de la presente invención, el sujeto que necesita tratamiento tiene un nivel de testosterona en suero antes de la primera aplicación (pretratamiento) de la composición de la presente invención de menos de aproximadamente 300 ng/dl.
En otra realización de la presente invención, después de al menos de aproximadamente 30 días de administración diaria de la composición de la presente invención, la concentración de testosterona en suero en un sujeto es al menos de aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 1050 ng/dl, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 400 ng/dl, aproximadamente 300 ng/ dl a aproximadamente 500 ng/dl, de aproximadamente 500 ng/dl a aproximadamente 700 ng/dl, aproximadamente 700 ng/dl a aproximadamente 900 ng/dl, de aproximadamente 400 ng/dl a aproximadamente 500 ng/dl, de aproximadamente 500 ng/dl a aproximadamente 600 ng/dl, de aproximadamente 600 ng/dl a aproximadamente 700 ng/dl, de aproximadamente 700 ng/dl a aproximadamente 800 ng/dl, de aproximadamente 800 ng/dl a aproximadamente 900 ng/dl, de aproximadamente 900 ng/dl a aproximadamente 1000 ng/dl, de aproximadamente 1000 ng/dl a aproximadamente 1100 ng/dl, de aproximadamente 400 ng/dl a aproximadamente 1050 ng/dl, de aproximadamente 500 ng/dl a aproximadamente 1050 ng/dl, de aproximadamente 600 ng/dl a aproximadamente 1050 ng/dl, o de aproximadamente 700 ng/dl a aproximadamente 1050 ng/dl.
En todavía otra realización de la presente invención, después de la administración diariamente de la composición de la presente invención, la concentración de la testosterona total en un sujeto es mayor de alrededor de 300 ng/dl. En una realización, la concentración total de testosterona sérica en el sujeto es mayor de aproximadamente 400 ng/dl, aproximadamente 500 ng/dl, aproximadamente 600 ng/dl o aproximadamente 700 ng/dl. En una realización, la concentración de testosterona total se mide después de 24 horas de la administración. En una realización, la concentración de testosterona total se mide después de más de 2 días de la administración diaria, tal como por ejemplo, después de 10 días, 14 días, 20 días o 30 días.
En otra realización de los métodos, kits, combinaciones y composiciones de la presente invención, la composición de la presente invención se administra una vez, dos veces o tres veces al día a un sujeto durante al menos aproximadamente 7 días. En una realización, la composición se administra una vez al día.
Ejemplo 1: Desarrollo de gel(es) de testosterona mejorado(s)
Introducción
Con el fin de desarrollar una formulación de gel de testosterona nueva, se llevaron a cabo una serie de estudios exploratorios para preparar y probar las formulaciones de gel que contenían diferentes niveles de testosterona, miristato de isopropilo y alcohol etílico. Estudios preliminares habían demostrado que la viscosidad del gel se podía incrementar aumentando ligeramente las concentraciones de los agentes de gelificación y de los agentes de neutralización. Se utilizó un programa estadístico para generar un diseño para estudiar el efecto de los 3 ingredientes, testosterona, alcohol etílico y miristato de isopropilo en la viscosidad y la permeaciónin vitrode la testosterona a partir de geles hidroalcohólicos. Estudios de permeaciónin vitrose llevaron a cabo utilizando celdas de difusión Franz. La concentración de testosterona presente en las muestras del receptor se analizó mediante la técnica de HPLC o contador de centelleo beta (para la técnica de marcado radiactivo). Basado en los resultados de estos estudios se prepararon tres formulaciones optimizadas y se ensayaron en cuanto a la permeación de la piel utilizando el método de HPLC. Las tres formulaciones optimizadas mostraron significativa mejora de la viscosidad y permeación de la pielin vitrocomparada con la formulación comercializada actualmente (gel de testosterona al 1%).
Objetivos
La presente exposición resume los estudios realizados para desarrollar formulación(es) de gel de testosterona con viscosidad mejorada, volumen de aplicación reducido, y penetración cutánea mejoradain vitroen comparación con la formulación comercializada actualmente (gel de testosterona al 1%), y para potencialmente reducir el volumen de aplicación del gel
Procedimiento
a. Diseño estadístico
El diseño estadístico fue creado (Statgraphics Plus 5.1) para estudiar el efecto de 3 ingredientes, testosterona, alcohol etílico y miristato de isopropilo sobre la viscosidad y la permeaciónin vitrode testosterona a partir de geles hidroalcohólicos. La concentración de otros dos ingredientes Carbopol 980 y solución de hidróxido de sodio 0,1 N se mantuvieron constantes. A continuación se resume el diseño:
Clase de diseño: Superficie de Respuesta
Nombre del diseño: diseño Box-Behnken
Número de factores experimentales: 3 (todos continuos)
Número de bloques: 1; Número de ejecuciones: 15 (al azar)
Grados de libertad del error: 5
El siguiente cuadro resume los ingredientes de las formulaciones de prueba según se crearon por el diseño estadístico. Estas formulaciones fueron preparadas para tamaño de 1 kg y empaquetado en recipientes de vidrio para las pruebas analíticas y las pruebas de permeación de la piel
Tabla 3. Ingredientes combinados para producir formulaciones de prueba y formulaciones de control (% p/p)
b. Pruebas analíticas
Todas las formulaciones de ensayo y muestras de control se analizaron por atributos físicos (apariencia, pH y viscosidad) y atributos químicos (ensayos para la testosterona, miristato de isopropilo y alcohol).
c. Estudios de permeación de la pielin vitro
La permeación de la testosterona fue estudiada cuantitativamente con piel humana colocada sobre celdas de difusión de Franz. La piel se montó horizontalmente entre la mitad donante y la mitad receptora. El área de la superficie de la piel expuesta a la formulación en la cámara donante fue de 0,64 cm2, y el volumen de la receptora fue 5,0 ml. La temperatura se mantuvo a 37° C con la ayuda de una camisa de agua de circulación doble que rodeaba la parte inferior de la celda. La cámara donadora estaba abierta en la parte superior.
Método de radiomarcaje
Las formulaciones de ensayo fueron mezcladas con 14C testosterona marcada. La formulación marcada (radiomarcada) (5-15 mg de gel que contenía (0,125-0,250 pCi) se aplicó sobre la superficie de la epidermis gravimétricamente. Muestras periódicas (0, 1,2, 4, 6, 8, 10, 22 y 24 h) se tomaron de la celda receptora para medir la radioactividad / cantidad de fármaco permeado a través de la piel. Además también se determinó la cantidad de marcado/fármaco remanente en la piel en las muestras de piel. Más detalles de estos experimentos y los resultados se presentan en el Ejemplo 2.
Método de HPLC
La formulación (300 mg ± 5%, que contenía 3000 pg del fármaco basada en gel al 1 %) se aplicó sobre la superficie de la epidermis gravimétricamente. Se recogieron alícuotas periódicamente (0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 22 y 24 h) y se reemplazaron con tampón fresco. Más tarde las alícuotas se analizaron en cuanto al contenido de testosterona. Más detalles de estos experimentos y resultados se presentan en el Ejemplo 3.
d. Análisis de Datos
Además de los datos reportados en los correspondientes ejemplos, los datos de ambos métodos radiomarcaje y HPLC se analizaron posteriormente mediante el programa estadístico (Statgraphics Plus 5.1). El programa Statgraphics también se utilizó para predecir los niveles óptimos de los diferentes factores que podrían proporcionar la máxima respuesta. Resultados y Discusión.
Datos Analíticos
Todas las formulaciones de prueba eran transparentes y tenían un pH entre 5,68-5,82. El contenido de testosterona, miristato de isopropilo y alcohol estaban cerca del objetivo. La siguiente tabla resume los resultados analíticos del ensayo después de 1 mes de almacenamiento a 40° C/75% de HR.
Tabla 4. Resultados analíticos de las formulaciones de prueba y formulación de control*
‘ Resultados del ensayo después de 1 mes de almacenaje a 40° C/75% HR
T=testosterona, IPM=miristato de isopropilo
Como uno de los objetivos de este estudio es aumentar la viscosidad del gel, se realizó un análisis estadístico para evaluar el efecto de los factores de prueba, testosterona, miristato de isopropilo y alcohol etílico en la respuesta de la variable de viscosidad. A continuación se presenta un resumen del análisis:
Tabla 5. ANOVA para la viscosidad
Análisis de varianza para la viscosidad
Fuente Suma de cuadrados Df Promedio de cuadrado Relación F Valor de P
A:T 9,41613E6 1 9,41613E6 1,58 0,2488
B:IPM 3,16945E6 1 3,16945E6 0,53 0,4892
C:EtOH 1,94337E7 1 1,94337E7 3,27 0,1137
AA 1,43962E6 1 1,43962E6 0,24 0,6379
AB 3,37413E6 1 3,37413E6 0,57 0,4760
AC 3,50601 E7 1 3,50601 E7 5,89 0,0456
BB 1,00605E6 1 1,00605E6 0,17 0,6933
BC 1,95303E6 1 1,95303E6 0,33 0,5847
CC 286812,0 1 286812,0 0,05 0,8325
Error total 4,16608E7 7 5,95155E6
Total (corr.) 1,17733E8 16
Con referencia ahora a la figura 1, donde en el gráfico A representa la testosterona, B representa el miristato de isopropilo, C representa EtOH, y las letras conjuntas representan una combinación de factores, es evidente que la combinación de alcohol y testosterona (es decir, AC) tiene un efecto negativo significativo en la viscosidad. Esta observación es consistente con estudios anteriores con alcohol; para maximizar la viscosidad el nivel de alcohol debería estar en el nivel más bajo posible.
Datos de permeación: técnica de radiomarcaje
Se emplearon en este estudio muestras de piel de dos donantes. Para minimizar la variabilidad entre pieles, los datos de permeación, y % de marcado permeado (%LP), de las formulaciones de ensayo se normalizaron con la formulación de control probada con la piel del donante correspondiente. Se realizó un análisis estadístico adicional de la relación de %LP (prueba/control, relación %LP) para obtener tendencias y concentraciones óptimas de testosterona, miristato de isopropilo y alcohol etílico. A continuación se presenta el resumen del análisis:
Tabla 6. Tabla de datos del radiomarcaje utilizados para el análisis estadístico*
*Datos del %LP del Ejemplo 2. Relación %LP calculada a partir de valores %LP.
T = testosterona, IPM = miristato de isopropilo, LP = marcado permeado
Tabla 7. ANOVA para la Relación de % de marcado permeado (relación %LP) Análisis de varianza para la viscosidad
Fuente Suma de cuadrados Df Promedio de cuadrados Relación F Valor P
A:T 0,213314 1 0,213314 7,19 0,0315
B:IPM 0,107294 1 0,107294 3,62 0,0990
C:EtOH 0,00430679 1 0,00430679 0,15 0,7145
AA 0,119589 1 0,119589 4,03 0,0847
AB 0,131132 1 0,131132 4,42 0,0736
AC 0,0554353 1 0,0554353 1,87 0,2140
BB 0,00724917 1 0,00724917 0,24 0,6363
BC 0,0800686 1 0,0800686 2,70 0,1445
CC 0,00941549 1 0,00941549 0,32 0,5908
Error total 0,207716 7 0,0296737
Total (corr.) 0,947084 16
El diagrama de Pareto en la figura 2 muestra que el nivel de testosterona tiene un efecto negativo significativo, y el nivel de miristato de isopropilo tiene un efecto positivo sobre el % del marcado permeado (no estadísticamente significativo). El análisis anterior sugiere que el máximo nivel de testosterona en la formulación de gel debería ser inferior al nivel más alto estudiado. Este análisis también sugiere que el nivel máximo de miristato de isopropilo en la formulación del gel debería estar cerca del nivel más alto estudiado.
Datos de permeación: técnica de HPLC
Las mismas muestras de piel (dos donantes) utilizadas en el estudio de radiomarcaje se utilizaron en este estudio. Para minimizar la variabilidad entre pieles, los datos de permeación (flujo o cantidad acumulada liberada, CAR) de las formulaciones de prueba se normalizaron con la formulación de control probada con la piel del donante correspondiente. Se llevó a cabo un análisis estadístico adicional sobre la relación de CAR (prueba/control, relación CAR) para obtener tendencias y concentraciones óptimas de testosterona, miristato de isopropilo y alcohol etílico. A continuación se presenta el resumen del análisis:
Tabla 8. Tabla de datos HPLC usados en el análisis estadístico*
* T = Testosterona, IPM= miristato de isopropilo, CAR = cantidad acumulada liberada
Tabla 9. ANOVA para la relación de la cantidad acumulada liberada (relación CAR) Análisis de varianza para la Viscosidad
A:T 0,452519 1 0,452519 3,27 0,1135
B:IPM 1,01713 1 1,01713 7,35 0,0302
C:EtOH 0,18431 1 0,18431 1,33 0,2864
AA 0,164241 1 0,164241 1,19 0,3120
AB 0,0291287 1 0,0291287 0,21 0,6603
AC 0,0600202 1 0,0600202 0,43 0,5312
BB 0,000234383 1 0,000234383 0,00 0,9683
BC 0,0737582 1 0,0737582 0,53 0,4891
CC 0,200542 1 0,200542 1,45 0,2678
Error total 0,968701 7 0,138386
Total (corr.) 3,03859 16
Los resultados de la Tabla 8 se sometieron a un análisis de regresión y generó el algoritmo siguiente:
Relación CAR = 5,1239 - 0,4403*T 1,5781*IPM - 0,0607*EtOH
donde T es la cantidad de testosterona % (p/p), IPM es la cantidad de miristato de isopropilo % (p/p), y EtOH es la cantidad (p/p) de alcohol 95% v/v
En una realización de la invención, los valores de T, IPM y EtOH se seleccionan dentro de los intervalos dados a continuación de tal manera que el algoritmo dado anteriormente da un valor de relación CAR mayor que 1, preferiblemente mayor que 1,1, o más preferiblemente mayor que 2. Los intervalos son: entre 1,0 y 2,0% (p/p) de testosterona, preferiblemente entre 1,15 y 1,8% (p/p) de testosterona; entre 0,2% y 2,0% (p/p) de miristato de isopropilo, preferiblemente entre 0,6 y 1,2% (p/p) de miristato de isopropilo, y entre aproximadamente 60,0% y 80% (p/p) de alcohol al 95% v/v, preferiblemente entre aproximadamente 72,5% y 76,1% (p/p) de alcohol al 95% v/v. Haciendo ahora referencia a la gráfica de Pareto en la figura 3, el análisis estadístico claramente muestra que el nivel de miristato de isopropilo tiene un efecto positivo significativo y el nivel de testosterona tiene un efecto negativo (no estadísticamente significativo) en la relación CAR. La figura. 3 sugiere que el nivel máximo de testosterona en la formulación de gel debería ser inferior al más alto nivel estudiado. Este análisis también sugiere que el nivel máximo de miristato de isopropilo en la formulación de gel debería ser cercano al nivel más alto estudiado. Los resultados de permeación del método HPLC son cualitativamente consistentes con los resultados del método de radiomarcaje. Optimización de la respuesta
Los resultados de permeación del método HPLC son cualitativamente similares a los del método de radiomarcaje. Por conveniencia, los datos del estudio HPLC se utilizaron para predecir (optimización estadística) los niveles óptimos de testosterona, miristato de isopropilo y alcohol para una respuesta dada. El programa estadístico produjo la siguiente combinación de niveles de los factores que maximiza la relación de la cantidad acumulada liberada (relación CAR).
Tabla 10. Niveles de los factores optimizados para la cantidad acumulada liberada (Relación CAR)
Las figuras: 4 y 5 ilustran la respuesta estimada (relación CAR) para una determinada combinación de testosterona y miristato de isopropilo en un nivel de alcohol al 95% v/v de 74,3% (p/p).
a. Selección de la formulación
Basado en los gráficos de superficie de respuesta y los niveles óptimos de los factores predichos, las siguientes 3 formulaciones fueron seleccionadas para estudios de permeación adicionales. Una vez más por conveniencia estas 3 formulaciones se ensayaron por el método de HPLC solamente.
Tabla 11. Ingredientes combinados para producir formulaciones seleccionadas y formulaciones de control (% p/p)
La siguiente tabla resume los resultados de los ensayos analíticos iniciales (después de la preparación) para las formulaciones seleccionadas.
Tabla 12. Resultados analíticos de las pruebas analíticas para formulaciones seleccionadas y formulación de control
En la siguiente tabla y en la figura. 6 se resume los datos de permeación de las 3 formulaciones seleccionadas (los puntos de los datos para la figura 6 y la tabla se obtuvieron a partir del Ejemplo 4, Tablas 17-20).
Tabla 13. Datos de-HPLC utilizado para el análisis estadístico*
*Puntos de los datos obtenidos del ejemplo 4, tablas 17-20
Todas las 3 formulaciones seleccionadas mostraron permeación significativamente mejor (2-3x la cantidad acumulada liberada) que el control. Estos resultados apoyan aún más las observaciones de la selección del cribado inicial de las formulaciones y formaron la base para la selección de las formulaciones finales.
Conclusiones
El programa estadístico se utilizó para diseñar los experimentos basado en 3 factores claves o sea, la testosterona, miristato de isopropilo y alcohol etílico. El programa también se utilizó para analizar los datos analíticos y los datos de permeación de la pielin vitro, e identificar las tendencias y los niveles óptimos de cada uno de los factores para maximizar la respuesta (permeación).
Las tres formulaciones seleccionadas de gel de testosterona tienen mayor viscosidad (~4 Pa.s (4.000 cps)) que la formulación de control.
Fue observada una permeación in vitro mejorada de testosterona (2-3 veces más que el control) a través de la piel humana con dermatoma con las tres formulaciones de gel de testosterona seleccionadas.
Ejemplo 2: absorción percutánea in vitro de formulaciones experimentales de testosterona en gel a través de piel humana por el método de radiomarcaje
Materiales
Las formulaciones fueron preparadas y suministrado por Solvay Pharmaceuticals. La testosterona (14C) se adquirió de American radiolabeled Chemicals Inc, (St Louis, MO). Todos los otros productos químicos y reactivos fueron adquiridos de proveedores aprobados y fueron de la mayor calidad y pureza disponible.
Métodos
Descripción del aparato de celda de difusión transdérmica
El aparato de celda de difusión transdérmica usado en este estudio (PermeGear, Bethlehem, PA) posee hasta 9 celdas de difusión en serie y el fluido receptor es agitado por la perla magnética a 600 rpm. Se estudió la absorción percutáneain vitrocuantitativamente con la piel humana colocada en la celda de difusión de Franz. La piel se montó horizontalmente entre las mitades del donante y el receptor de la celda de difusión. El área de superficie de la piel expuesta a la formulación en la cámara del donante fue de 0,64 cm2, y el volumen de las celdas del receptor fue 5,0 ml.
El compartimento del receptor se llenó con solución salina tamponada de fosfato pH 7,4 (PBS) y propilenglicol (1:1) y sulfato de gentamicina (50 pg/ml). Una camisa doble de circulación de agua (37° C) rodea la celda receptora para tener la temperatura de la piel mantenida a nivel fisiológico. La cámara donante estaba abierta hacia el medio ambiente externo exponiendo así la superficie de la piel al aire del laboratorio. La humedad relativa (RH) de la zona experimental (alrededor de la configuración de la celda de difusión) se controló para cada experimento y así se encontró que estaba en el intervalo de 35 a 45% para todos los experimentos.
Estudio de permeación de la piel
La piel humana (región del muslo) con dermatoma de 0,3 mm de espesor se obtuvo a partir de un banco de tejidos (US Tissue and Cell, Salt Lake City, Utah) a partir de cadáveres. La piel se recogió dentro de las 8 horas de la muerte del donante y se congeló en 10% p/v de glicerol en solución salina normal. La piel se almacenó a -80° C hasta su uso. La piel de dos donantes diferentes se utilizó en los experimentos. Cada experimento se llevó a cabo con cada formulación por lo menos 6 veces utilizando la piel de un donante. Los datos de permeación de la piel de las formulaciones se compararon con los de permeación del gel comercializado al 1% (en 6 repeticiones) probado sobre la piel del mismo donante que las formulaciones de ensayo y todos los datos se normalizaron para la formulación de referencia (comercializada).
Testosterona radiomarcada (14C, actividad específica 50-60 mCi/mmol) fue utilizada para este propósito. Esta fue suministrada por América Radiolabeled Chemicals y es 99,5% pura, como se comprobó por HPLC.
Los geles radioactivos se prepararon para ser aplicados de 0,125 a 0,250 pCi en una cantidad mínima del gel que se extiende en 0,64 cm2 del área de difusión de la celda de Franz (0,64 cm2). La cantidad mínima fue de al menos 5,0 a 15,0 mg. Una cantidad apropiada de testosterona radiactiva (12,5 pCi, por 125 pl de etanol) se evaporó en un matraz de fondo redondo hasta que el disolvente se evaporó completamente a sequedad. A este matraz, se añadieron 500 mg de la formulación de gel fría y se agitó con vortex durante 5 minutos y se dejó equilibrar durante la noche (12 a 16 h). Este gel se agitó con vortex nuevamente durante 30 minutos para obtener geles homogéneos. La homogeneidad de la radioactividad de la formulación se determino por el nivel de contaje de 9 muestras exactamente pesadas (~5 mg) (estándares).
La piel congelada se descongeló a temperatura ambiente, manteniendo la piel a temperatura ambiente durante aproximadamente de 30 a 45 minutos. Esta fue lavada a continuación con agua para eliminar el glicerol. La piel se puso entonces en PBS pH 7,4 y se agitó suavemente con un agitador (100 rpm) durante 20 min para eliminar los restos de glicerol. La piel lavada se montó en las celdas aproximadamente 30 minutos antes de la aplicación de las formulaciones. La formulación (5 a 15 mg) se aplicó sobre la superficie de la epidermis gravimétricamente usando una jeringa (para cada determinación se dispensó suficiente gel para cubrir la superficie de prueba y el peso del gel dispensado se determinó). Muestras periódicas se tomaron de la celda del receptor para medir la cantidad de fármaco transportado a través de la piel (1,2, 4, 6, 8, 10, 22 y 24 horas).
Procedimientos de lavado:
Al final de la prueba (24 horas), el fármaco residual que quedaba en la superficie de la piel se retiró por lavado de la superficie con 200 pl de diferentes disolventes de acuerdo con el siguiente protocolo:
1er lavado: Cetavlon™ alcohólico (10/90 v/v)
2° lavado: agua
3° lavado: Cetavlon™ alcohólico (10/90 v/v)
4° lavado: agua
5° lavado: agua.
El área de aplicación fue después frotada con un palillo de algodón lana (Q-tip). Los lavados, el palillo de algodón y la celda del donante se recogieron con 20 ml de etanol y se permitió la extracción de toda la radiactividad en el etanol. El área expuesta se recogió mediante un punzón de biopsia. Para tener en cuenta la difusión lateral, porciones laterales de piel se recogieron y se contó la radiactividad para dar cuenta del balance de masa para los experimentos.
La piel de la zona de difusión activa, así como la piel lateral fueron cortadas en trozos con una tijera de disección de puntas agudas (Sigma) y digeridas para la extracción de la radiactividad, con 3 ml de Soluene 350™ (Packard) durante la noche.
La radiactividad contenida en las muestras obtenidas como se describió anteriormente se midió en su totalidad o en partes alícuotas pesadas utilizando un contador beta de líquido de centelleo equipado con software dedicado.
La evaluación se realizó para los estándares (0,5 ml/5ml picofluor40TM) para el fluido receptor (1,0 ml/10 ml Picofluor 40TM) y para una parte alícuota exactamente pesada de la solución etanólica que contenía los disolventes de lavado (0,5 ml/5 ml Picofluor 40TM).
Para la epidermis y dermis, después de la digestión, 15 ml de Hionic Fluor30TM (Packard) fueron añadidos. El ruido de fondo de la cuenta se deduce automáticamente de la tasa del contaje de cada muestra en cuentas por minuto (dpm).
Análisis de datos:
Los resultados se expresaron en cantidades o porcentajes de la testosterona aplicada, que se encontraba en los diferentes compartimentos. Las cantidades aplicadas de testosterona se determinaron a partir de los niveles de contaje de los patrones diluidos. Cada resultado representa el valor medio de 6 determinaciones experimentales y se asoció con su error estándar de la media:
1. La cantidad de testosterona y el % de la dosis absorbida en el fluido del receptor para cada tiempo se calcularon como sigue:
% = (Qt/Qi) x 100
donde Qt representa la cantidad absorbido a tiempo t, y Qi, la cantidad aplicada a tiempo 0,
2. La cantidad total y el % correspondiente de la dosis absorbida como función del tiempo (valores acumulados),
3. El flujo medio de testosterona permeado se calculó a partir de la pendiente de la porción lineal del gráfico de Q frente al tiempo y se expresó como pCi/cm2/h
4. La cantidad y el % de la dosis administrada, que se encontró en la piel y en los disolventes de lavado.
La validez de la prueba se comprobó balanceando la radiactividad que se encontró en las diferentes muestras (este resumen debería estar comprendido, para cada prueba, entre el 90% y 110% de la dosis. aplicada).
Resultados y conclusiones
La Tabla 14 muestra que las formulaciones F45, F47, F52, F53, F54 y F55 son permeables a una cantidad significativamente menor de testosterona que la F56 (P < 0,001). Para las formulaciones F41,42, 43, 44, 46, 48, 50, y 51 las cantidades permeadas parecen ser más bajas que para F56. Sin embargo, la diferencia entre estas formulaciones y F56 no fue estadísticamente significativa (P > 0,05). Sin embargo F49 tuvo una permeación mayor que F56 pero la diferencia entre estas dos formulaciones no fue estadísticamente significativa (P > 0,05). Los datos del balance de masa indican diferentes niveles de retención de la piel de testosterona. Además, estos datos demuestran también que el balance de masa total está de 90 a 110% de la cantidad inicial de 14C testosterona aplicada (Tabla 14).
El flujo de las formulaciones F41, F42, 46, F49 y F50, si bien parecía ser superior al de F56, no produjo diferencias que fueran estadísticamente significativas (P > 0,05). El flujo de todas las otras formulaciones, aunque pareciera ser menor que el de control, no produjo diferencias con respecto a F56 que fueran estadísticamente significativas excepto para F45 (P > 0,05).
De este estudio, queda claro que la velocidad y el grado de permeación a la testosterona a través de la piel humana de todas las formulaciones de ensayo fueron menores (o similares en algunos casos) a los de la formulación de referencia y ninguna de las formulaciones de ensayo demostró una permeación significativamente más alta que la formulación de referencia (F56).
Estudios de las limitaciones para el flujo: los estudios realizados aquí se basan en una cinética de dosis definida donde el paso limitante de la tasa es la cantidad de gel utilizada. Debido a nuestro uso de una dosis definida, se obtuvo un perfil no lineal de permeación con la mayoría de las formulaciones que hizo difícil calcular el flujo de equilibrio. De cualquier manera, se utilizaron puntos de tiempo de 2-10 horas para calcular los valores de flujo lo que es una suposición de un valor lineal de la progresión de flujo, aunque en la realidad, el equilibrio no se logró en estos experimentos. De ahí que los valores de AUC sean una representación mejor para comparar las formulaciones que los valores de flujo.
Tabla 14: Estudios de balance de masa
DONANTE 8127
DONANTE 8300
DONANTE 8300
DONANTE 8300
Ejemplo 3: absorción percutánea in vitrode formulaciones experimentales de gel de testosterona a través de la piel humana medida por el método de HPLC
Métodos
Piel humana: piel humana congelada fue suministrada por U.S. Tissue and Cell (Cincinnati, OH). La piel fue enviada con hielo seco y una vez recibida, almacenada a -80° C hasta su uso. El espesor medio de la piel con dermatoma fue de 540 pm. Cada experimento se llevó a cabo en réplicas de seis (n = 6) usando el mismo donante para cada formulación dada. Además, cada donante fue probado en cuanto a la permeación del gel al 1% comercializado (F56) por triplicado y todos los datos se normalizaron a esta medición.
Formulaciones: las formulaciones se prepararon y suministraron por Solvay Pharmaceuticals. Las formulaciones fueron ciegas excepto la fórmula del producto comercializado/de control (F56).
Estudios de transporte: se estudió la absorción percutáneain vitrocuantitativamente con la piel humana colocada en la celda de difusión de Franz. La piel se montó horizontalmente entre la mitad donante y receptora. El área de la superficie de la piel expuesta a la formulación en la cámara donante fue de 0,64 cm2, y el volumen de receptor fue 5,0 ml. La temperatura se mantuvo a 37° C con la ayuda de una camisa de agua de circulación doble que rodeaba la parte inferior de la celda. Esto permitió que la temperatura de la piel se mantuviera a nivel fisiológico. La cámara de donante estaba abierta en la parte superior.
El compartimento receptor se rellenó con fluido receptor que consistió en solución salina tamponada con fosfato a pH 7,4 (PBS) y propilenglicol (1:1). La piel se montó en las celdas aproximadamente 30 minutos antes de la aplicación de las formulaciones. Se aplicó la formulación (300 mg ± 5% que contenía 3000 pg del fármaco en base a un gel al 1%) sobre la superficie de la epidermis gravimétricamente. Muestras de 0,3 ml se recogieron periódicamente (0, 1,2, 4, 6, 8, 10, 22 y 24 horas) y se reemplazaron con tampón fresco.
Ensayo: las muestras se analizaron para el contenido de testosterona usando un ensayo de HPLC. Las condiciones / detalles fueron como sigue:
Fase móvil: acetonitrilo : agua (50 : 50)
Columna : C18, 3 pm, 150 mm Phenomenex (Nucleosil).
Volumen de inyección : 30 pl
Velocidad de flujo : 1 ml/min
Detección UV : 239 nm
Resultados
Haciendo referencia a la tabla 15, los resultados se expresan como las cantidades acumuladas de testosterona permeada en función del tiempo para las diferentes formulaciones. La tabla muestra la cantidad acumulada permeada con relación a la fórmula de producto de control / comercializado usando el mismo donante de la piel humana. El flujo medio de testosterona permeado se calculó a partir de la pendiente de la porción lineal de la CAR (cantidad acumulada liberada) frente al gráfico del tiempo y se expresa como pg/cm2/h. Los resultados se expresan como la relación del flujo de la formulación de prueba y la formulación de control (prueba / control). La cantidad acumulada de fármaco permeada a través de la piel por centímetro cuadrado de área se comparó también con la de la formulación comercializada y se expresó como una relación (prueba / control). Por lo tanto, cada formulación se comparó con la fórmula del producto comercializado en cuanto a su permeación acumulada y el valor de flujo y los resultados se compilan en la tabla 15. La comparación de cada formulación a la fórmula del producto comercializado se evaluó en cuanto a su significación estadística usando ANOVA. El promedio de las diferencias con p < 0,05 fueron considerados estadísticamente significativos. Los datos brutos para cada formulación en relación a la fórmula del producto comercializado muestran la relación de flujo y la relación de CAR, así como las conclusiones estadísticas.
Conclusiones
Se observó permeación de la testosterona a través de piel humana con dermatoma con todas las formulaciones y la permeación varió desde 1 hasta 7% con las diversas formulaciones.
Con referencia de nuevo a la tabla 15, se muestra que se observó una permeación mejorada con respecto a la formulación del producto comercializado tal como se determina mediante una comparación de la cantidad acumulada de fármaco permeado después de 24 horas y/o el flujo a niveles estadísticamente significativos para las formulaciones F 48, F 49 y F 53.
Ejemplo 4: absorción percutánea in vitro de tres formulaciones de gel de testosterona a través de la piel humana medida por el método de HPLC
Métodos
Piel humana: piel humana congelada fue suministrada por U.S. Tissue and Cell (Cincinnati, OH). La piel fue enviada con hielo seco y una vez recibida, almacenada a -80° C hasta su uso. El espesor medio de la piel con dermatoma fue de aproximadamente 700 gm. Cada experimento se llevó a cabo en réplicas de seis (n = 6) usando el mismo donante para cada formulación dada. La permeación de la formulación de gel de testosterona comercializada (1%, F56) también se llevó a cabo en réplicas de seis (n = 6) y todos los datos se normalizaron a esta medición.
Formulaciones: las formulaciones se prepararon y suministraron por Solvay Pharmaceuticals. Las formulaciones fueron ciegas excepto la fórmula del producto comercializado/de control (F56).
Estudios de transporte: se estudió la absorción percutáneain vitrocuantitativamente con la piel humana colocada en la celda de difusión de Franz. La piel se montó horizontalmente entre la mitad donante y receptora. El área de la superficie de la piel expuesta a la formulación en la cámara donante fue de 0,64 cm2, y el volumen de receptor fue 5,0 ml. La temperatura se mantuvo a 37° C con la ayuda de una camisa de agua de circulación doble que rodeaba la parte inferior de la celda. Esto permitió que la temperatura de la piel se mantuviera a nivel fisiológico. La cámara de donante estaba abierta en la parte superior.
El compartimento receptor se rellenó con fluido receptor que consistió en solución salina tamponada con fosfato a pH 7,4 (PBS) y propilenglicol (1:1). La piel se montó en las celdas aproximadamente 30 minutos antes de la aplicación de las formulaciones. Se aplicó la formulación (300 mg ± 5% que contenía 3000 gg del fármaco en base a un gel al 1%) sobre la superficie de la epidermis gravimétricamente. Muestras de 0,3 ml se recogieron periódicamente (0, 1,2, 4, 6, 8, 10, 22 y 24 horas) y se reemplazaron con tampón fresco.
Ensayo: las muestras se analizaron para el contenido de testosterona usando un ensayo de HPLC. Las condiciones / detalles fueron como sigue:
Fase móvil: acetonitrilo agua (50 : 50)
Columna C18, 3 gm, 150 mm Phenomenex (Nucleosil).
Volumen de inyección 30 gl
Velocidad de flujo 1 ml/min
Detección UV 239 nm
Resultados
Haciendo referencia a las figuras 7-9 y las tabla 17-20, los resultados se expresaron como las cantidades acumuladas de testosterona permeada en función del tiempo para las diferentes formulaciones. Cada tabla muestra la cantidad acumulada permeada con relación a la fórmula de producto de control / comercializado usando el mismo donante de la piel humana. El flujo medio de testosterona permeado se calculó a partir de la pendiente de la porción lineal de la CAR (cantidad acumulada liberada) frente al gráfico del tiempo y se expresa como gg/cm2/h. Los resultados se expresan como la relación del flujo de la formulación de prueba y la formulación de control (prueba / control). La cantidad acumulada de fármaco permeada a través de la piel por centímetro cuadrado de área se comparó también con la de la formulación comercializada y se expresó como una relación (prueba / control). Por lo tanto, cada formulación se comparó con la fórmula del producto comercializado en cuanto a su permeación acumulada y el valor de flujo y los resultados se compilan en la tabla 16. La comparación de cada formulación a la fórmula del producto comercializado se evaluó en cuanto a su significación estadística usando ANOVA. El promedio de las diferencias con p < 0,05 fueron consideradas estadísticamente significativas.
Conclusiones
Se observó permeación de la testosterona a través de la piel humana con dermatoma con las tres formulaciones y la permeación fue aproximadamente 3% (CAR).
Se observó mejor permeación comparado con la formulación del producto comercializado como se determinó por una comparación de la cantidad acumulada de fármaco permeada después de 24 horas y/o el flujo para todas las formulaciones de prueba F57, F58 y F59 a niveles estadísticamente significativos.
Según esto, utilizando las enseñanzas de la divulgación presente, puede prepararse un gel hidroalcohólico que comprende testosterona, miristato de isopropilo, etanol, agua y una cantidad suficiente de un agente espesante que dé al gel una viscosidad por encima de aproximadamente 9 Pa.s (9.000 cps) tal que cuando se aplica a piel humana montada en una celda de Frantz en una cantidad de aproximadamente 300 mg, después de 24 horas la relación de flujo es mayor de 1, o preferiblemente mayor de 1,5 donde la relación de flujo es la relación de flujo de la testosterona expresada en una cantidad por unidad de área y por unidad de tiempo que permea la piel cuando se prueba la gel de esta manera versus el flujo de la testosterona que permea a través de la piel cuando un gel de viscosidad similar que comprende 1% en peso de testosterona, 0,5% en peso de miristato de isopropilo y 72,5% en peso de alcohol de 95% v/v se prueba de esta manera. El gel hidroalcohólico tiene entre 1,15 y 1,8% (p/p) de testosterona; entre 0,6 y 1,2% (p/p) de miristato de isopropilo, y entre 72,0 y 78,0% (p/p) de alcohol de 95% v/v.
Tabla 16: resumen de los datos de permeación de la testosterona a través de la piel a las 24 horas de las formulaciones de prueba (F57, F58 y F59) y de control (F56)
Tabla 17: datos de permeación de la testosterona a través de la piel de la formulación de control (F56)
Tabla 18: datos de permeación de la testosterona a través de la piel de la formulación de prueba -F57
Tabla 19: datos de permeación de la testosterona a través de la piel de la formulación de prueba -F58
Ejemplo 5: farmacocinética de dosis únicas y múltiples de testosterona tras la administración de gel hidroalcohólico al 1,62% a dosis de 1,25, 2,50, 3,75, 5,00, y 6,25 g en varones hipogonadales
Objetivos
Determinar la farmacocinética de dosis únicas y múltiples de testosterona tras la administración de gel de testosterona al 1,62% a dosis de 1,25 g (20,3 mg), 2,50 g (40,5 mg), 3,75 g (60,8 mg), 5,00 g (81,0 mg), y 6,25 g (101,3 mg). Evaluar la proporcionalidad de la dosis y acumulación de testosterona en el intervalo de dosis de 1,25 g (20,3 mg) a 6,25 g (101,1 mg) de gel de testosterona al 1,62%.
Métodos
Formulaciones: las formulaciones se prepararon y suministraron por Solvay Pharmaceuticals. Las formulaciones fueron ciegas a excepción de la fórmula del producto de control / comercializado.
Diseño: Un solo centro, abierto, aleatorizado, única y múltiples dosis, de grupos paralelos en pacientes varones con hipogonadismo. Los sujetos fueron elegidos aleatoriamente para uno de los cinco grupos de tratamiento. Cada grupo se compondría de 12 sujetos, para un total de 60 sujetos.
Los sujetos que aceptaron participar en este estudio y que cumplían con el criterio de inclusión / exclusión fueron elegidos aleatoriamente a uno de los siguientes grupos de tratamiento:
Tabla 21: grupos de Tratamiento
Cada sujeto recibió dosis únicas (día 1) y múltiples (días 2-14) de gel de testosterona al 1,62% durante un período de tratamiento de 14 días. El fármaco de estudio se aplicó por vía tópica una vez al día por la mañana. La duración total del estudio fue de 17 días, no incluyendo el periodo de evaluación. Los sujetos estuvieron confinados en la clínica durante todo el período de estudio de 17 días. La siguiente tabla muestra los ingredientes combinados para producir la formulación del estudio utilizada.
Tabla 22: ingredientes combinados para producir la formulación del estudio (% p/p)
* Equivalente a aproximadamente 68,1% de alcohol absoluto en la formulación.
Sujetos: cincuenta y seis (56) hombres con hipogonadismo.
Criterio principal para la inclusión: sujetos varones de 18-75 años de edad, inclusive; testosterona total sérica < 300 ng/dl en el cribado como se mida por el laboratorio clínico del lugar; y sujetos con un índice de masa corporal (BMI) de 20-35 kg /m2, inclusive.
Procedimientos y Evaluaciones
Administración de la dosis: el gel de testosterona al 1,62% se aplicó tópicamente una vez todos los días en la mañana en los días 1-14. El sitio de aplicación era o bien el área del hombro / brazo superior o el abdomen. El fármaco en estudio se aplicó en incrementos de 1,25 g hasta que se alcanzó la dosis total objetivo usando el área de superficie máxima posible.
Veinte (20) minutos antes de la hora específica de aplicación de la dosis, los sujetos se ducharon y se lavaron el lugar de aplicación con jabón y agua. No se les permitió permanecer en la ducha durante más de 10 minutos. El área designada para aplicación del gel se secó a fondo.
El personal del lugar directamente involucrado con los procedimientos de dosificación llevaba guantes mientras que manipulaba el gel del estudio. Se utilizó un par de guantes nuevos para cada sujeto. Cada dosis de gel incremental de 1,25 g / - 0,02 g se pesó en una hoja de papel de pesar en una balanza. Inmediatamente después de la medición de la cantidad apropiada de gel, el papel de pesar con la dosis de gel medida fue extendido directamente en el sitio de aplicación designado del sujeto por el personal del estudio. El sujeto entonces se frotó el producto en la piel del lugar de aplicación designado con la mano. Este proceso se repitió hasta que el objetivo de dosis total (1,25 g a 6,25 g) se alcanzó. Muestreo farmacocinético: se obtuvieron muestras de sangre (10 ml cada una) de cada sujeto para la determinación de la testosterona total, dihidrotestosterona, y estradiol en los tiempos siguientes:
• Día -1: antes de la dosis, 0,5, 1,2, 4, 6, 8, 10, 12, y 16 horas con respecto al tiempo proyectado de la aplicación de gel en los días siguientes del estudio;
• Día 1: antes de la dosis, 0,5, 1,2, 4, 6, 8, 10, 12, y 16 horas después de la dosis;
• Días 2-13: antes de la dosis;
• Día 14: antes de la dosis, 0,5, 1,2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, y 24 horas después de la dosis.
Bioanálisis: se determinaron las concentraciones séricas de testosterona total, dihidrotestosterona y estradiol utilizando metodología validada de LC-MS/MS.
Criterios de evaluación
Seguridad: signos vitales, ECG, reconocimiento médico, determinaciones de laboratorio clínico, (incluyendo la medición del PSA), DRE e IPSS, testosterona de seguridad y mediciones del hematocrito.
Farmacocinética: en este informe preliminar, se elaboraron los parámetros farmacocinéticos (AUC (O-24), Cmax, Cmedia, Cmin, fluctuación de pico a valle, Tmin y T max) derivados tanto de las concentraciones séricas de testosterona observadas como de las ajustadas por la línea de base.
Métodos estadísticos: se elaboró la estadística descriptiva (n, promedio, DE, CV, mediana, promedio geométrico, mínimo, máximo) y las representaciones gráficas.
Tabla 23: datos demográficos de los sujetos (promedio (intervalo))
Tabla 24: etnicidad de los sujetos (N (%))
Cribado de los valores de testosterona basales
Todos los sujetos en la evaluación tuvieron concentraciones de testosterona < 300 ng/dl, confirmando el estado hipo gonadal de todos los sujetos antes de la exposición al fármaco del estudio. El laboratorio clínico local utilizó metodología de quimioluminiscencia para estas evaluaciones. El promedio de cribado de concentraciones séricas totales de línea de base de testosterona varió desde 215 hasta 232 ng/dl para los cinco grupos individuales de dosis. La tabla 25 proporciona el promedio inicial de cribado (intervalo) por grupo de tratamiento.
Tabla 25: valores promedio de testosterona de línea de base en el cribado
Datos de la concentración de testosterona frente al tiempo
El promedio de los perfiles de concentración - tiempo de testosterona observados en el día 1 y el día 14 se proporcionan en las figuras 10 y 11, respectivamente.
Haciendo referencia a la figura 10, en el día 1, se produjo un aumento continuo en las concentraciones de testosterona en todos los tratamientos durante aproximadamente 8 horas después de la dosis. Las concentraciones de testosterona después permanecieron consistentes durante el resto del intervalo de dosificación de 24 horas. Basado en los perfiles del promedio de concentración-tiempo, todos los tratamientos proporcionaron una exposición a la testosterona suficiente para aumentar las concentraciones por encima del límite inferior del intervalo eugonadal (> 300 ng/dl) después de una dosis única en el día 1.
Se observaron concentraciones de testosterona consistentes a lo largo de la mayoría de los perfiles de concentracióntiempo de 24 horas después de la dosificación múltiple con gel de testosterona al 1,62%. La excepción a esto fue el tratamiento D, de 5,00 g, en donde se observó un pico significativo a las 6 horas después de la dosis. Este incremento en el perfil medio fue debido a los resultados en un sujeto que había reportado una concentración de testosterona de 4980 ng/dl a las 6 horas después de la dosis.
Haciendo referencia ahora a la figura 11, los perfiles de promedios en el día 14 demostraron que las concentraciones de testosterona se mantuvieron por encima del límite inferior del intervalo eugonadal (> 300 ng/dl) en el intervalo de dosis de 24 horas para las cinco dosis. Se observó un aumento en la exposición a la testosterona con el aumento de la dosis en el intervalo de 1,25 g a 6,25 g, con la excepción del pico segundo del perfil en el tratamiento D, 5,00 g. Resultados farmacocinéticos de la testosterona
Los resultados farmacocinéticos de la testosterona observada y la testosterona ajustada por la línea de base se proporcionan en la tabla 26 a continuación después de que los sujetos recibieran una dosis única de gel de testosterona al 1,62% en el día 1.
Tabla 26: parámetros farmacocinéticos de dosis única para el gel de testosterona al 1,62% en el día 1
Grupo de Dosis de Dosis de
Parámetro testosterona Promedio aritmético (DE)
tratamiento gel (g) (mg)
N Observado N<Ajustado por línea de>baseA 1,25 20,3 11 7376 (1465) 11 1934 (1005) B 2,50 40,5 11 9112 (3354) 9 3168 (1845) AUC(0-24)
C 3,75 60,8 11 8719 (2831) 10 3330 (1875) (ng*h/dl)
D 5,00 81 12 11933 (3188) 12 5329 (3296) E 6,25 101,3 11 11137 (3024) 11 5573 (2602) A 1,25 20,3 11 307 (61) 11 81 (42) B 2,50 40,5 11 380 (140) 9 132 (77) Cmedia
C 3,75 60,8 11 363 (118) 10 139 (78) (ng/dl)
D 5,00 81 12 497 (133) 12 222 (137) E 6,25 101,3 11 464 (265) 11 232 (108)
A 1,25 20,3 11 387 (80) 11 159 (57) B 2,50 40,5 11 479 (161) 9 234 (102) Cmax
C 3,75 60,8 11 533 (211) 10 305 (178) (ng/dl)
D 5,00 81 12 698 (231) 12 424 (200) E 6,25 101,3 11 657 (215) 11 424 (210)
A 1,25 20,3 11 12 (4-24) 11 12 (4-24)
Tmax[a] B 2,50 40,5 11 12 (4-24) 9 16 (8-24) (h) C 3,75 60,8 11 16 (8-24) 10 16 (8-24)
D 5,00 81 12 12 (2-24) 12 12 (6-24) E 6,25 101,3 11 12 (8-24) 11 12 (8-24) [a] mediana (intervalo)
El promedio de Cmedia observado en el día 1 estuvo en el intervalo eugonadal de 300 -1000 ng/dl en todos los niveles de dosis. Los promedios de AUC y Cmedia generalmente aumentaron en el intervalo de dosis de 1,25 g a 6,25 g, con valores similares para los tratamientos B y C, y los tratamientos D y E, respectivamente. El promedio de Cmax aumentó con la dosis de 1,25 g a 5,00 g, luego se estabilizó. El promedio de Tmax para todos los grupos, a excepción del de 5,00 g, fue de 12 horas y varió de 2 a 24 horas.
Los valores observados de Cmax en el día 1 para 1,25 g, 2,50 g, y 3,75 g se mantuvieron por debajo del límite superior del intervalo eugonadal (< 1000 ng/dl). En el tratamiento D, 5,00 g, un sujeto tuvo un valor de Cmax de 1070 ng/dl. En el tratamiento E, 6,25 g, un sujeto tuvo un valor de Cmax de 1020 ng/dl. Todos los otros valores de Cmax en el día 1 fueron <1000 ng/dl en los grupos de tratamiento D y E.
Los promedios de los valores de los parámetros AUC y Cmedia ajustados por la línea de base aumentaron con la dosis en los cinco niveles de tratamiento. El promedio de Cmedia ajustado por la línea de base significa que las concentraciones de testosterona endógenas aumentaron de 81 a 232 ng/dl en el intervalo de dosis de 1,25 g a 6,25 g después de administrar una dosis única de gel de testosterona al 1,62%.
Los resultados farmacocinéticos después de dosis múltiples de la testosterona observada y la testosterona ajustada por la línea de base se proporcionan en la tabla 27 a continuación para el gel de testosterona al 1,62% en el día 14.
Tabla 27: parámetros farmacocinéticos de dosis múltiple para el gel de testosterona al 1,62% en el día 14
Parámetro Grupo de Dosis de Dosis de Promedio aritmético (DE)
tratamiento gel (g) testosterona
(mg)
Ajustado por línea de base AUC(0-24) A 1,25 20,3 11 7731 (2914) 9 3149 (2909) (ng*h/dl) B 2,50 40,5 11 9232 (4146) 11 3174 (2628) C 3,75 60,8 11 11132 (2950) 11 5346 (3834) D 5,00 81 8 16115 (11345) 8 9646 (12002) E 6,25 101,3 10 15250 (4123) 10 10005 (4474) Cmedia A 1,25 20,3 11 322 (121) 9 131 (121) (ng/dl) B 2,50 40,5 11 385 (173) 11 132 (110) C 3,75 60,8 11 464 (123) 11 223 (160) D 5,00 81 8 671 (473) 8 402 (500) E 6,25 101,3 9 634 (182) 9 413 (197)
Cmax A 1,25 20,3 11 464 (158) 9 293 (170) (ng/dl) B 2,50 40,5 11 506 (195) 11 266 (119) C 3,75 60,8 11 750 (221) 11 523 (241) D 5,00 81 8 1422 (1450) 8 1145 (1466) E 6,25 101,3 10 1179 (520) 10 965 (527)
Tmax[a] A 1,25 20,3 11 8 (0-16) 9 4 (0,5-16) (h) B 2,50 40,5 11 4 (0-16) 11 8 (0,5-24) C 3,75 60,8 11 8 (1-12) 11 1 (1-12) D 5,00 81 8 1,5 (0,5-24) 8 1,5 (0,5-24) E 6,25 101,3 10 6 (0,5-24) 10 6 (0,5-24)
Cmin A 1,25 20,3 11 209 (91) 9 46 (77) (ng/dl) B 2,50 40,5 11 263 (138) 11 29 (70)
C 3,75 60,8 11 310 (106) 11 89 (152) D 5,00 81 8 414 (184) 8 154 (203) E 6,25 101,3 10 351 (43) 10 102 (74)
Fluctuación A 1,25 20,3 11 81 (20) 9 271 (166) B 2,50 40,5 11 66 (18) 11 262 (188) C 3,75 60,8 11 97 (43) 11 252 (149) D 5,00 81 8 129 (66) 8 355 (306) E 6,25 101,3 9 117 (52) 9 201 (69) [a] mediana (intervalo)
Los valores observados de los parámetros AUC, Cmed y Cmax aumentaron en el día 14 a través del intervalo de dosis de 1,25 g a 5,00 g, con una nivelación aparente con la dosis de 6,25 g. En el nivel de dosis de 5 g, un sujeto (N° 25791) en el día 14 tenía valores de Cmax y Cmedia de 4980 ng/dl y 1801 ng/dl, respectivamente. Estos valores fueron aproximadamente 4 veces más altos que los de los otros sujetos en este mismo grupo de tratamiento. La causa de las concentraciones elevadas en este sujeto es desconocida. Cuando los valores de este sujeto se retiran de la media del grupo presentado en la tabla anterior, los parámetros farmacocinéticos para el grupo de dosis 5,00 g se reducen de 1422, a 914 ng/dl para Cmax y 671 a 510 ng/dl para Cmedia, respectivamente. Usando estos valores medios revisados, se observa una tendencia de valores de Cmedia y Cmax a aumentar en el intervalo de dosis entero de 1,25 g a 6,25 g. El promedio de los valores de Cmin observados se mantuvo por encima del límite inferior del intervalo eugonadal (> 300 ng/dl) con dosis múltiples en los niveles de dosis de 3,75 g, 5,00 g, y 6,25 g. El promedio de los valores de Cmedia observados para todos los niveles de dosis varió desde 322 hasta 671 ng/dl y estuvo en el intervalo de testosterona eugonadal de 300 a 1000 ng/dl.
Los valores de Cmax observados el día 14 para el nivel de dosis de 1,25 g se mantuvieron por debajo del límite superior del intervalo eugonadal (<1000 ng/dl). En los demás grupos de dosis, un total de 12 sujetos tuvieron valores observados de Cmax superiores a 1000ng/dl. En el nivel de dosis de 2,50, un sujeto tuvo un valor de Cmax de 1010 ng/dl. Al nivel de dosis de 3,75, un sujeto tuvo un valor de Cmax de 1070 ng/dl. En el nivel de dosis de 5,00 g, cuatro sujetos tuvieron valores de Cmax > 1000 ng/dl que fueron desde 1050 hasta 4980 ng/dl. En el nivel de dosis de 6,25, seis sujetos tuvieron valores de Cmax > 1000 ng/dl que fueron desde 1110 hasta 2080 ng/dl. Estas observaciones se basan en los resultados bioanalíticos del ensayo LC-MS/MS. Estos valores no se identificaron durante la prueba de seguridad antes de la dosis de testosterona que se llevó a cabo en el centro clínico.
El promedio de los valores de Cmedia ajustados por la línea de base aumentó con la dosis en todo el intervalo de dosis. El promedio de Cmedia ajustado por la línea de base indica que las concentraciones de testosterona endógena aumentaron de 131 a 413 ng/dl en el intervalo de 1,25 a 6,25 g de dosis después de catorce días de la administración de múltiples dosis de gel de testosterona al 1,62%.
Conclusiones
Basados en la revisión preliminar de datos de eventos adversos, seguridad de la testosterona y medidas de hematocrito de laboratorio, y evaluación del lugar de aplicación, el gel de testosterona al 1,62% fue seguro y bien tolerado a niveles de dosis que oscilaron desde 1,25 hasta 6,25 g de gel (20,3 a 101,1 mg de testosterona). Tras la administración de dosis únicas y múltiples de gel de testosterona al 1,62% a niveles de dosis que van de 1,25 g a 6,25 g (20,3 a 101,1 mg de testosterona), se obtienen Cmedia valores promedio en el intervalo eugonadal de 300 -1000 ng/dl.
En los niveles más altos de dosis de 5,00 g y 6,25 g (81,0 y 101,3 mg de testosterona, respectivamente) se observó una mayor incidencia de valores de Cmax que excedían el límite superior de la normalidad para los hombres eugonadales. Control apropiado en la Fase 3 de desarrollo clínico está indicado.
El uso de valores numéricos individuales se indica como aproximaciones, como si los valores estuvieran precedidos por la palabra "aproximadamente". De manera similar, los valores numéricos en los diversos intervalos especificados en esta solicitud, a menos que se indique expresamente lo contrario, se indican como aproximaciones, como si los valores mínimos y máximos dentro de los intervalos indicados estuvieran ambos precedidos por la palabra "aproximadamente". De esta manera, se pueden utilizar variaciones por encima y por debajo de los intervalos indicados para lograr sustancialmente los mismos resultados que los valores dentro de los intervalos. Tal como se utiliza en este documento, el término "aproximadamente" cuando se refiere a un valor numérico tendrá sus significados simples y ordinarios para una persona con conocimientos ordinarios en la técnica con la que el tema en particular está más estrechamente relacionado o la técnica relevante para el intervalo o elemento en cuestión. La cantidad de ampliación del límite numérico estricto depende de muchos factores. Por ejemplo, algunos de los factores que pueden considerarse incluyen la criticidad del elemento y/o el efecto que una cantidad dada de variación tendrá en el desempeño de la materia reivindicada, así como otras consideraciones conocidas por los expertos en la materia. Tal como se utiliza en el presente documento, el uso de diferentes cantidades de dígitos significativos para diferentes valores numéricos no pretende limitar la forma en que el uso de la palabra "aproximadamente" servirá para ampliar un valor numérico particular. Por lo tanto, como cuestión general, "aproximadamente" amplía el valor numérico. Además, la divulgación de intervalos pretende ser un intervalo continuo que incluye cada valor entre los valores mínimo y máximo más la ampliación del intervalo proporcionada por el uso del término "aproximadamente". Por lo tanto, la enumeración de intervalos de valores en el presente documento tiene como único fin servir como un método abreviado para referirse individualmente a cada valor separado que cae dentro del intervalo, a menos que se indique lo contrario en el presente documento, y cada valor separado se incorpora a la memoria como si se citara individualmente en el presente documento.
El uso de la expresión "la invención" o "la presente invención" no tiene por objeto limitar las reivindicaciones de ningún modo y no debe extraerse la conclusión de que cualquier descripción o argumento asociado con un uso particular de la expresión "la invención" o "la presente invención" se aplica a todas y cada una de las reivindicaciones. La expresión "la invención" o "la presente invención" se ha utilizado únicamente por conveniencia lingüística o gramatical y no para efectuar una limitación de ningún tipo sobre ninguna de las reivindicaciones.
Se debe entender que cualesquiera intervalos, proporciones e intervalos de proporciones que se puedan formar o derivar de cualquiera de los datos divulgados en el presente documento representan otras realizaciones de la presente divulgación y se incluyen como parte de la divulgación como si se hubieran establecido explícitamente. Esto incluye intervalos que se pueden formar incluyendo o no un límite superior y/o inferior finito. En consecuencia, una persona con conocimientos ordinarios en la materia más estrechamente relacionada con un intervalo, proporción o intervalo de proporciones en particular apreciará que dichos valores se pueden derivar de manera inequívoca de los datos presentados en el presente documento.
El uso de los términos "un" y "una" y "el", "la" y referentes similares en el contexto de esta divulgación (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) debe interpretarse como que abarca tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en el presente documento o que el contexto lo contradiga claramente. Todos los métodos descritos en el presente documento pueden realizarse en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario en el presente documento o que el contexto lo contradiga claramente. El uso de todos y cada uno de los ejemplos o del lenguaje ejemplar (por ejemplo, tal como, preferido, preferiblemente) proporcionados en el presente documento, tiene como único fin ilustrar aún más el contenido de la divulgación y no supone una limitación del alcance de las reivindicaciones. Ninguna expresión lingüística de la memoria debe interpretarse como que indica que algún elemento no reivindicado es esencial para la práctica de la invención reivindicada.
Claims (24)
1. Composición farmacéutica en gel hidroalcohólico que comprende:
i. aproximadamente 1,50 % hasta aproximadamente 1,70 % (p/p) de testosterona;
ii. aproximadamente 0,6 % hasta aproximadamente 1,2 % (p/p) de miristato de isopropilo;
iii. aproximadamente 60 % hasta aproximadamente 80 % (p/p) de un alcohol seleccionado del grupo que consiste en etanol e isopropanol;
iv. una cantidad suficiente de un agente espesante para dar a la composición una viscosidad superior a aproximadamente 9 Pa.s (9000 cps); y
v. agua;
para su uso en un método de tratamiento del hipogonadismo en un sujeto masculino, dicho método comprende administrar una dosis terapéuticamente eficaz de la composición a un área de la piel del sujeto; en donde después de aplicar la composición a la piel del sujeto, la composición proporciona suficiente testosterona para dar al sujeto una concentración de testosterona en suero sanguíneo de entre aproximadamente 298 y 1043 ng de testosterona por dl de suero, en donde la dosis terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 2,5 g de la composición y en donde la dosis terapéuticamente eficaz se administra una vez al día durante al menos 7 días.
2. Composición farmacéutica en gel hidroalcohólico para uso según la reivindicación 1, en la que la composición comprende aproximadamente 67,0 % hasta aproximadamente 74,0 % (p/p) de un alcohol seleccionado del grupo que consiste en etanol e isopropanol.
3. Composición farmacéutica en gel hidroalcohólico para su uso según la reivindicación 1, en donde tras la administración diaria de la composición la concentración total de testosterona en el sujeto es superior a 300 ng/dl.
4. Composición farmacéutica en gel hidroalcohólico para su uso según la reivindicación 1, en la que después de al menos 30 días de administración diaria de la composición la concentración sérica de testosterona en el sujeto es de aproximadamente 400 ng/dl hasta aproximadamente 1050 ng/dl.
5. Composición farmacéutica en gel hidroalcohólico para uso según la reivindicación 1, en la que la composición comprende aproximadamente 1,62 % (p/p) de testosterona.
6. Composición farmacéutica en gel hidroalcohólico para uso según la reivindicación 1, en la que la composición comprende aproximadamente 0,6 % hasta aproximadamente 1,4 % (p/p) de un agente espesante.
7. Composición farmacéutica en gel hidroalcohólico para su uso según la reivindicación 1, en la que el agente espesante se forma combinando un ácido poliacrílico precursor con un neutralizador en el curso de la formación de la composición.
8. Composición farmacéutica en gel hidroalcohólico para su uso según la reivindicación 7, en la que el agente espesante es carbopol® 980 neutralizado.
9. Composición farmacéutica en gel hidroalcohólico para su uso según la reivindicación 7, en la que el agente espesante es carbopol® 940 neutralizado.
10. Composición farmacéutica en gel hidroalcohólico para su uso según la reivindicación 8 o 9, donde el neutralizador se selecciona del grupo que consiste en hidróxido de sodio, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio, arginina, aminometilpropanol, tetrahidroxipropiletilendiamina, trietanolamina, trometamina, PEG-15 cocamina, diisopropanolamina, triisopropanolamina y combinaciones de los mismos.
11. Composición farmacéutica en gel hidroalcohólico para uso según la reivindicación 7, en la que el neutralizador es entre aproximadamente 6,5 % y 7,5 % (p/p) de NaOH 0,1 N.
12. Composición farmacéutica en gel hidroalcohólico para uso según la reivindicación 1, en la que la composición tiene una viscosidad de aproximadamente 13 Pa.s hasta aproximadamente 33 Pa.s (aproximadamente 13.000 cps hasta aproximadamente 33.000 cps).
13. Composición farmacéutica en gel hidroalcohólico para uso según la reivindicación 1, en la que el sujeto tiene una concentración sérica de testosterona previa al tratamiento inferior a aproximadamente 300 ng/dl.
14. Composición farmacéutica en gel hidroalcohólico para uso según la reivindicación 1, en la que la composición es capaz de liberar la testosterona después de aplicar la composición sobre la piel de un sujeto a una velocidad y duración que alcanza una concentración sérica circulante de testosterona superior a aproximadamente 300 ng por dl de suero.
15. Composición farmacéutica en gel hidroalcohólico para uso según la reivindicación 14, en la que la concentración sérica de testosterona es mayor que aproximadamente 300 ng por dl de suero durante un período de tiempo que comienza aproximadamente 0,5 horas después de la administración y termina aproximadamente 24 horas después de la administración.
16. Composición farmacéutica en gel hidroalcohólico para su uso según la reivindicación 15, en la que la concentración sérica de testosterona se mantiene entre aproximadamente 400 y 1050 ng de testosterona por dl de suero.
17. Composición farmacéutica en gel hidroalcohólico para su uso según la reivindicación 1, en la que la cmax obtenida está entre aproximadamente 300 y 5000 ng/dl.
18. Composición farmacéutica en gel hidroalcohólico para su uso según la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica en gel hidroalcohólico comprende el resultado de combinar los siguientes ingredientes:
a. aproximadamente 1,5 % hasta aproximadamente 1,7 % (p/p) de testosterona;
b. aproximadamente 67,0 % hasta aproximadamente 74,0 % (p/p) de etanol;
c. aproximadamente 0,6 % hasta aproximadamente 1,4 % (p/p) de miristato de isopropilo;
d. aproximadamente 0,6 % hasta aproximadamente 1,4 % (p/p) de carbómero;
e. aproximadamente 6,5 % hasta aproximadamente 7,5 % (p/p) de NaOH 0,1 N; y
f. agua adicional.
19. Composición farmacéutica en gel hidroalcohólico que comprende el resultado combinar los siguientes ingredientes:
i. aproximadamente 1,50 % hasta aproximadamente 1,70 % (p/p) de testosterona;
ii. aproximadamente 0,6 % hasta aproximadamente 1,4 % (p/p) de miristato de isopropilo;
iii. aproximadamente 67,0 % hasta aproximadamente 74,0 % (p/p) de etanol;
iv. aproximadamente 0,6 % hasta aproximadamente 1,4 % (p/p) de carbómero;
v. aproximadamente 6,5 % hasta aproximadamente 7,5 % (p/p) de NaOH 0,1 N; y
vi. agua adicional;
para su uso en un método de tratamiento del hipogonadismo en un sujeto masculino, dicho método comprende administrar una dosis terapéuticamente eficaz de la composición en un área de la piel del sujeto; en donde después de aplicar la composición en la piel del sujeto, la composición proporciona suficiente testosterona para dar al sujeto una concentración de testosterona en suero sanguíneo de entre aproximadamente 298 y 1043 ng de testosterona por dl de suero y en donde la composición se administra en el hombro/parte superior del brazo del sujeto masculino.
20. Composición farmacéutica en gel hidroalcohólico para su uso según la reivindicación 19, en la que la composición tiene una viscosidad entre aproximadamente 13 Pa.s hasta aproximadamente 33 Pa.s (aproximadamente 13.000 cps y 33.000 cps).
21. Composición farmacéutica en gel hidroalcohólico para su uso según la reivindicación 19, en donde la composición comprende aproximadamente 1,62% (p/p) de testosterona.
22. Composición farmacéutica en gel hidroalcohólico para su uso según la reivindicación 19, donde la dosis terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 2,50 g de la composición al día.
23. Composición farmacéutica en gel hidroalcohólico para su uso según la reivindicación 22, donde la dosis terapéuticamente eficaz se administra diariamente.
24. Composición farmacéutica en gel hidroalcohólico para su uso según la reivindicación 22, en la que la dosis terapéuticamente eficaz se administra una vez al día durante al menos 14 días.
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