ES3014703T3 - Solid state crystalline forms of a selective potassium channel modulator - Google Patents

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ES3014703T3 ES20800444T ES20800444T ES3014703T3 ES 3014703 T3 ES3014703 T3 ES 3014703T3 ES 20800444 T ES20800444 T ES 20800444T ES 20800444 T ES20800444 T ES 20800444T ES 3014703 T3 ES3014703 T3 ES 3014703T3
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Paul Robert Bichler
Jean-Jacques A Cadieux
Matthew David Tandy
Gregory N Beatch
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Abstract

La presente divulgación proporciona formas de estado sólido de un modulador selectivo del canal de potasio y composiciones farmacéuticas que comprenden las formas cristalinas de estado sólido y excipientes farmacéuticamente aceptables, y métodos para preparar y utilizar las formas de estado sólido y las composiciones farmacéuticas de las mismas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formas cristalinas en estado sólido de un modulador selectivo de los canales de potasio
1. CAMPO DE LA DIVULGACIÓN
La presente divulgación se refiere a formas cristalinas en estado sólido de un modulador selectivo de los canales de potasio y a composiciones farmacéuticas que comprenden las formas en estado sólido y excipientes farmacéuticamente aceptables, y a procesos para preparar las formas en estado sólido y las composiciones farmacéuticas. Estas formas cristalinas en estado sólido y sus composiciones farmacéuticas son útiles en el tratamiento de trastornos convulsivos en mamíferos, particularmente seres humanos.
2. ANTECEDENTES
La epilepsia es un trastorno neurológico común, con una prevalencia estimada en todo el mundo del 0,7 % de la población (50 millones de personas) (véase Hirtz, D. et al., Neurology. (2007), 68:326-337). Se caracteriza por actividades eléctricas anormales en el cerebro que se traducen en convulsiones. Los pacientes con epilepsia tienen un mayor riesgo de mortalidad en comparación con la población general debido principalmente a la etiología de la enfermedad. Sin embargo, en pacientes con epilepsia incontrolada, el mayor riesgo de mortalidad relacionado con la convulsión es debido a la muerte súbita inesperada en la epilepsia (SUDEP) (véase, Hitiris, N. et al., Epilepsy and Behavior (2007), 10:363-376. Los pacientes que participan en ensayos clínicos de fármacos antiepilépticos (FAE) en investigación generalmente han tenido epilepsia durante más de 10 años y han fracasado en múltiples terapias con FAE.
/V-[4-(6-Fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida (denominada en el presente documento el "Compuesto A") es una molécula pequeña que actualmente está siendo desarrollada para el tratamiento de trastornos convulsivos. El Compuesto A y su uso como un modulador de los canales de potasio activados por voltaje se desvela en la patente de EE. UU. n.° 8.293.911 y la patente de EE. UU. n.° 8.993.593.
El polimorfismo, la aparición de diferentes formas cristalinas en estado sólido, de la misma molécula, es una propiedad de algunas moléculas y complejos moleculares. Una única molécula puede dar lugar a una variedad de polimorfos que tienen estructuras cristalinas y propiedades físicas distintas, tales como el punto de fusión, que se puede medir usando un intervalo de técnicas tales como calorimetría diferencial de barrido (DSC) o análisis termogravimétrico (TG), difracción de rayos X (XRPD o SCRXD), análisis por absorción infrarroja (FT-IR) y espectro de RMN en estado sólido (RMN-ES). Se pueden usar o más de estas técnicas para distinguir entre diferentes formas polimórficas de una molécula.
El descubrimiento de nuevas formas cristalinas en estado sólido de un producto farmacéutico puede dar materiales que tienen propiedades de procesamiento deseables, tales como facilidad de manipulación, facilidad de procesamiento, estabilidad durante el almacenamiento, facilidad de purificación o como formas cristalinas intermedias deseables que facilitan la conversión en otras formas polimórficas. Las nuevas formas cristalinas en estado sólido de un compuesto farmacéuticamente útil también pueden proporcionar una oportunidad de mejorar el las características de rendimiento de un producto farmacéutico. Amplía el repertorio de materiales que un científico de formulación tiene disponibles para la optimización de la formulación, por ejemplo, proporcionando un producto con diferentes propiedades, por ejemplo, un hábito cristalino diferente, mayor cristalinidad o estabilidad polimórfica que puede ofrecer mejores características de procesamiento o manipulación, perfil de disolución mejorado, o estabilidad en almacén mejorada (estabilidad química/física).
Por consiguiente, existe una necesidad de entender y desarrollar las formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A, particularmente cuando se usa en terapia, tal como en el tratamiento de trastornos convulsivos. Los documentos de patente WO 2008/024398 A2 y US 2011/003850 A1 describen compuestos para modular los canales de potasio activados por voltaje que son potencialmente útiles para el tratamiento y la prevención de enfermedades y trastornos que son afectados por la activación o modulación de los canales de iones potasio.
3. SUMARIO
La invención se define en las reivindicaciones adjuntas y se refiere a la Forma 4 cristalina del Compuesto A. Todas las otras formas cristalinas descritas en la presente divulgación no forman parte de la invención reivindicada y, por lo tanto, se presentan únicamente para fines ilustrativos.
La presente divulgación se refiere, en general, a formas en estado sólido del Compuesto A, particularmente a formas cristalinas en estado sólido, métodos para su preparación, composiciones farmacéuticas que las contienen y métodos de uso de estas formas en estado sólido y sus composiciones farmacéuticas.
Por consiguiente, en una realización, la presente divulgación se refiere a una forma cristalina del Compuesto A.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a una forma cristalina del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 1 del Compuesto A.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a una forma cristalina del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 2 del Compuesto A.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a una forma cristalina del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 3 del Compuesto A.
En otra realización, la presente invención se refiere a una forma cristalina del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 4 del Compuesto A.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a una forma cristalina del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 5 del Compuesto A.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a una forma cristalina del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 6 del Compuesto A.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a una forma cristalina del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 7 del Compuesto A.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a una forma cristalina del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 8 del Compuesto A.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a una forma cristalina del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 9 del Compuesto A.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a una forma cristalina del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 10 del Compuesto A.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a una forma cristalina del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 11 del Compuesto A.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a una mezcla de dos o más de las formas cristalinas del Compuesto A desveladas en el presente documento.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a una forma cristalina del Compuesto A desvelada en el presente documento (por ejemplo, Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10 o Forma 11) sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido del Compuesto A desvelada en el presente documento.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina del Compuesto A. En otra realización, la presente divulgación se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 1 del Compuesto A, opcionalmente sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido del Compuesto A desvelada en el presente documento.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 2 del Compuesto A, opcionalmente sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido del Compuesto A desvelada en el presente documento.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 3 del Compuesto A, opcionalmente sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido del Compuesto A desvelada en el presente documento.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 4 del Compuesto A, opcionalmente sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido del Compuesto A desvelada en el presente documento.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 5 del Compuesto A, opcionalmente sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido del Compuesto A desvelada en el presente documento.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 6 del Compuesto A, opcionalmente sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido del Compuesto A desvelada en el presente documento.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma en estado sólido del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 7 del Compuesto A, opcionalmente sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido del Compuesto A desvelada en el presente documento.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 8 del Compuesto A, opcionalmente sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido del Compuesto A desvelada en el presente documento.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 9 del Compuesto A, opcionalmente sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido del Compuesto A desvelada en el presente documento.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 10 del Compuesto A, opcionalmente sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido del Compuesto A desvelada en el presente documento.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina del Compuesto A, denominada en el presente documento Forma 11 del Compuesto A, opcionalmente sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido del Compuesto A desvelada en el presente documento.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de una mezcla de dos o más formas cristalinas del Compuesto A desveladas en el presente documento.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a una forma cristalina del Compuesto A desvelada en el presente documento para su uso en un método de tratamiento de un trastorno convulsivo en un ser humano, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma cristalina del Compuesto A al humano que lo necesita.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a la Forma 1 del Compuesto A para su uso en un método de tratamiento de un trastorno convulsivo en un ser humano, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la Forma 1 del Compuesto A, opcionalmente sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido del Compuesto A desvelada en el presente documento, al humano que lo necesita.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a la Forma 2 del Compuesto A para su uso en un método de tratamiento de un trastorno convulsivo en un ser humano, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la Forma 2 del Compuesto A, opcionalmente sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido del Compuesto A desvelada en el presente documento, al humano que lo necesita.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a la Forma 3 del Compuesto A para su uso en un método de tratamiento de un trastorno convulsivo en un ser humano, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la Forma 3 del Compuesto A, opcionalmente sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido del Compuesto A desvelada en el presente documento, al humano que lo necesita.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a la Forma 4 del Compuesto A para su uso en un método de tratamiento de un trastorno convulsivo en un ser humano, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la Forma 4 del Compuesto A, opcionalmente sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido del Compuesto A desvelada en el presente documento, al humano que lo necesita.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a la Forma 5 del Compuesto A para su uso en un método de tratamiento de un trastorno convulsivo en un ser humano, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la Forma 5 del Compuesto A, opcionalmente sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido del Compuesto A desvelada en el presente documento, al humano que lo necesita.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a la Forma 6 del Compuesto A para su uso en un método de tratamiento de un trastorno convulsivo en un ser humano, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la Forma 6 del Compuesto A, opcionalmente sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido del Compuesto A desvelada en el presente documento, al humano que lo necesita.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a la Forma 7 del Compuesto A para su uso en un método de tratamiento de un trastorno convulsivo en un ser humano, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la Forma 7 del Compuesto A, opcionalmente sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido del Compuesto A desvelada en el presente documento, al humano que lo necesita.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a la Forma 8 del Compuesto A para su uso en un método de tratamiento de un trastorno convulsivo en un ser humano, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la Forma 8 del Compuesto A, opcionalmente sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido del Compuesto A desvelada en el presente documento, al humano que lo necesita.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a la Forma 9 del Compuesto A para su uso en un método de tratamiento de un trastorno convulsivo en un ser humano, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la Forma 9 del Compuesto A, opcionalmente sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido del Compuesto A desvelada en el presente documento, al humano que lo necesita.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a la Forma 10 del Compuesto A para su uso en un método de tratamiento de un trastorno convulsivo en un ser humano, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la Forma 10 del Compuesto A, opcionalmente sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido del Compuesto A desvelada en el presente documento, al humano que lo necesita.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a la Forma 11 del Compuesto A para su uso en un método de tratamiento de un trastorno convulsivo en un ser humano, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la Forma 11 del Compuesto A, opcionalmente sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido del Compuesto A desvelada en el presente documento, al humano que lo necesita.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a una mezcla de dos o más formas cristalinas del Compuesto A desveladas en el presente documento para su uso en un método de tratamiento de un trastorno convulsivo en un ser humano, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la mezcla de dos o más formas cristalinas del Compuesto A al humano que lo necesita.
En otra realización, la presente divulgación se refiere al uso de una cualquiera de las formas cristalinas del Compuesto A desveladas en el presente documento para la preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden la forma cristalina del Compuesto A desvelada en el presente documento y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a métodos de preparación de las formas cristalinas del Compuesto A desveladas en el presente documento.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a un método de preparación de la Forma 1 del Compuesto A como se describen en el presente documento, opcionalmente sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido del Compuesto A desvelada en el presente documento.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a un método de preparación de la Forma 2 del Compuesto A como se describen en el presente documento, opcionalmente sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido del Compuesto A desvelada en el presente documento.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a un método de preparación de la Forma 3 del Compuesto A como se describen en el presente documento, opcionalmente sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido del Compuesto A desvelada en el presente documento.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a un método de preparación de la Forma 4 del Compuesto A como se describen en el presente documento, opcionalmente sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido del Compuesto A desvelada en el presente documento.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a un método de preparación de la Forma 5 del Compuesto A como se describen en el presente documento, opcionalmente sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido del Compuesto A desvelada en el presente documento.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a un método de preparación de la Forma 6 del Compuesto A como se describen en el presente documento, opcionalmente sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido del Compuesto A desvelada en el presente documento.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a un método de preparación de la Forma 7 del Compuesto A como se describen en el presente documento, opcionalmente sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido del Compuesto A desvelada en el presente documento.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a un método de preparación de la Forma 8 del Compuesto A como se describen en el presente documento, opcionalmente sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido del Compuesto A desvelada en el presente documento.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a un método de preparación de la Forma 9 del Compuesto A como se describen en el presente documento, opcionalmente sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido del Compuesto A desvelada en el presente documento.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a un método de preparación de la Forma 10 del Compuesto A como se describen en el presente documento, opcionalmente sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido del Compuesto A desvelada en el presente documento.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a un método de preparación de la Forma 11 del Compuesto A como se describen en el presente documento, opcionalmente sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido del Compuesto A desvelada en el presente documento.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a un método de preparación de las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente que comprenden una cualquiera de las formas cristalinas del Compuesto A desveladas en el presente documento y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización, el método comprende combinar una cualquiera de las formas cristalinas del Compuesto A desveladas en el presente documento con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la presente divulgación se refiere al uso de una cualquiera de las formas cristalinas del Compuesto A o una composición farmacéutica que comprende una cualquiera de las formas cristalinas del Compuesto A y un excipiente farmacéuticamente aceptable como un medicamento para el tratamiento de trastornos convulsivos en un ser humano.
En algunas realizaciones de los presentes métodos y usos, una o más de las formas cristalinas del Compuesto A se administran por vía oral al humano entre 30 minutos antes y 2 horas después de tomar una comida, por ejemplo, la una o más formas cristalinas del Compuesto A se pueden administrar por vía oral al mamífero durante una comida o en los 15 minutos después de tomar una comida.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a una o más de las formas cristalinas del Compuesto A desveladas en el presente documento que tienen propiedades ventajosas, en donde las propiedades ventajosas se seleccionan de al menos una o más de las siguientes: pureza química, fluidez, solubilidad, velocidad de disolución, morfología o hábito cristalino, estabilidad, tal como estabilidad química, así como estabilidad térmica y mecánica con respecto a la conversión polimórfica, estabilidad hacia la deshidratación y/o estabilidad durante el almacenamiento, bajo contenido de disolvente residual, un menor grado de higroscopicidad, y características de procesamiento y manipulación ventajosas, tales como compresibilidad y densidad aparente.
En una realización, una forma cristalina del Compuesto A presenta mejor fluidez (es decir, propiedades reológicas superiores) que el Compuesto A amorfo u otra forma cristalina en estado sólido del Compuesto A.
Estas realizaciones se describen más abajo en más detalle. Para este fin, en el presente documento se exponen diversas referencias que describen con más detalle cierta información previa, procedimientos, compuestos y/o composiciones.
4. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La FIG. 1 representa un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) de la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A y la Forma 3 del Compuesto A.
La FIG. 2 representa imágenes de microscopía de luz no polarizada y polarizada de la Forma 1 del Compuesto A.
La FIG. 3 representa un termograma del análisis termogravimétrico / térmico diferencial (TG/DTA) de la Forma 1 del Compuesto A.
La FIG. 4 representa un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la Forma 1 del Compuesto A (Ciclo de calentamiento inicial).
La FIG. 5 representa un termograma de DSC de la Forma 1 del Compuesto A (Ciclo de enfriamiento).
La FIG. 6 representa un termograma de DSC de la Forma 1 del Compuesto A (Segundo ciclo de calentamiento).
La FIG. 7 representa un espectro de RMN 1H de la Forma 1 del Compuesto A.
La FIG. 8 representa un difractograma de XRPD de la Forma 2 del Compuesto A.
La FIG. 9 representa imágenes de microscopía de luz no polarizada y polarizada de la Forma 2 del Compuesto A. La FIG. 10 representa un termograma de TG/DTA de la Forma 2 del Compuesto A.
La FIG. 11 representa un termograma de DSC de la Forma 2 del Compuesto A (Ciclo de calentamiento inicial). La FIG. 12 representa un termograma de DSC de la Forma 2 del Compuesto A (Ciclo de enfriamiento).
La FIG. 13 representa un termograma de DSC de la Forma 2 del Compuesto A (Segundo ciclo de calentamiento). La FIG. 14 representa un espectro de RMN 1H de la Forma 2 del Compuesto A.
La FIG. 15 representa un espectrograma de FTIR de la Forma 2 del Compuesto A.
La FIG. 16 representa un difractograma de XRPD de la Forma 3 del Compuesto A.
La FIG. 17 representa un difractograma de XRPD de la Forma 4 del Compuesto A.
La FIG. 18 representa imágenes de microscopía de luz no polarizada y polarizada de la Forma 4 del Compuesto A. La FIG. 19 representa un termograma de TG/DTA de la Forma 4 del Compuesto A.
La FIG. 20 representa un termograma de DSC de la Forma 4 del Compuesto A (Ciclo de calentamiento inicial). La FIG. 21 representa un termograma de DSC de la Forma 4 del Compuesto A (Ciclo de enfriamiento).
La FIG. 22 representa un termograma de DSC de la Forma 4 del Compuesto A (Segundo ciclo de calentamiento). La FIG. 23 representa un espectro de RMN 1H de la Forma 4 del Compuesto A.
La FIG. 24 representa un espectrograma de FTIR de la Forma 4 del Compuesto A.
La FIG. 25 representa un difractograma de XRPD de la Forma 5 del Compuesto A.
La FIG. 26 representa un difractograma de XRPD de la Forma 6 del Compuesto A.
La FIG. 27 representa un difractograma de XRPD de la Forma 7 del Compuesto A.
La FIG. 28 representa un difractograma de XRPD de la Forma 8 del Compuesto A.
La FIG. 29 representa un difractograma de XRPD de la Forma 9 del Compuesto A.
La FIG. 30 representa imágenes de microscopía de luz no polarizada y polarizada de la Forma 9 del Compuesto A. La FIG. 31 representa un termograma de TG/DTA de la Forma 9 del Compuesto A.
La FIG. 32 representa un termograma de DSC de la Forma 9 del Compuesto A (Ciclo de calentamiento inicial). La FIG. 33 representa un termograma de DSC de la Forma 9 del Compuesto A (Ciclo de enfriamiento).
La FIG. 34 representa un termograma de DSC de la Forma 9 del Compuesto A (Segundo ciclo de calentamiento). La FIG. 35 representa un espectro de RMN 1H de la Forma 9 del Compuesto A.
La FIG. 36 representa un espectrograma de FTIR de la Forma 9 del Compuesto A.
La FIG. 37 representa un difractograma de XRPD de la Forma 10 del Compuesto A.
La FIG. 38 representa un termograma de TG/DTA de la Forma 10 del Compuesto A.
La FIG. 39 representa un difractograma de XRPD de la Forma 11 del Compuesto A.
La FIG. 40 representa imágenes de microscopía de luz no polarizada y polarizada de la Forma 11 del Compuesto A. La FIG. 41 representa un termograma de TG/DTA de la Forma 11 del Compuesto A.
La FIG. 42 representa un termograma de DSC de la Forma 11 del Compuesto A (Ciclo de calentamiento inicial).
La FIG. 43 representa un termograma de DSC de la Forma 11 del Compuesto A (Ciclo de enfriamiento).
La FIG. 44 representa un termograma de DSC de la Forma 11 del Compuesto A (Segundo ciclo de calentamiento).
La FIG. 45 representa un espectro de RMN 1H de la Forma 11 del Compuesto A.
La FIG. 46 representa un espectrograma de FTIR de la Forma 11 del Compuesto A.
5. DESCRIPCIÓN DETALLADA
En la siguiente descripción, ciertos detalles específicos se exponen para proporcionar un entendimiento completo de diversas realizaciones. Sin embargo, un experto en la técnica entenderá que la divulgación se puede poner en práctica sin estos detalles. En otros casos, no se han mostrado ni descrito en detalle estructuras ampliamente conocidas para evitar complicar innecesariamente las descripciones de las formas de realización. A menos que el contexto requiera lo contrario, a lo largo de la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones posteriores, la palabra "comprender" y sus variaciones, tales como "comprende" y "que comprende" deben interpretarse en un sentido abierto e inclusivo, es decir, como "que incluye, pero sin limitación". Además, los encabezas en el presente documento se proporcionan por comodidad solo y no interpretan el alcance o significado de la divulgación reivindicada.
Referencia en toda esta memoria descriptiva a "una realización" significa que un rasgo, estructura o característica particular descrito a propósito de la realización se incluye en al menos una realización. Por lo tanto, las apariciones de la frase "en una forma de realización" en varios lugares a lo largo de la presente memoria descriptiva no necesariamente se refieren todas a la misma forma de realización. Además, los rasgos, estructuras o características particulares se pueden combinar de cualquier manera adecuada en una o más formas de realización. Además, tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen referentes en plural a menos que el contenido dicte claramente lo contrario. También cabe señalar que el término "o" se emplea generalmente en el sentido que incluye "y/o", a menos que el contenido indique claramente lo contrario. Además, el término "aproximadamente", como se usa en el presente documento, significa ± 20 % del valor establecido y en más realizaciones específicas significa ± 10 %, ± 5 %, ± 2 % o ± 1 % del valor establecido.
5.1. Definiciones
Como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos y abreviaturas tienen el significado indicado:
Como se usa en el presente documento, "Compuesto A" se refiere al compuesto que tiene la siguiente estructura química:
y un nombre químico de W-(4-(6-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamida. La preparación del Compuesto A y su uso como un modulador selectivo de los canales de potasio, particularmente un abridor Kv7.2/Kv7.3 (KCNQ2/3), se desvela en la patente de EE. UU. n.° 8.293.911 y la patente de EE. UU. n.° 8.993.593. El mecanismo de acción del Compuesto A es diferente de la mayor parte de los FAE conocidos en que implica la potenciación o la apertura potenciada de los canales de potasio dependientes de voltaje Kv7.2 y Kv7.3 (Kv7.2/Kv7.3), que son importantes para controlar la excitabilidad neuronal. El Compuesto A se usa en los métodos y usos descritos en el presente documento.
Una forma en estado sólido del Compuesto A, tal como una forma cristalina, puede denominarse en el presente documento como caracterizada por datos gráficos "como se representa en" o "como se representa sustancialmente en" una figura. Dichos datos incluyen, por ejemplo, difractogramas de rayos X de polvo, termogramas de DSC o espectros de RMN. Como es muy conocido en la técnica, dichos datos gráficos proporcionan potencialmente información técnica adicional para definir adicionalmente la forma en estado sólido respectiva (una denominada "huella") que no se puede describir necesariamente como referencia a valores numéricos o posiciones pico solas. En cualquier caso, el experto entenderá que dichas representaciones gráficas de datos pueden ser objeto de pequeñas variaciones, por ejemplo, en intensidades relativas de picos y posiciones de picos debido a ciertos factores tales como, pero no se limitan a, variaciones en la respuesta del instrumento y variaciones en la concentración y pureza de muestras, que son bien conocidas por el experto. Sin embargo, el experto sería capaz fácilmente de comparar los datos gráficos en las figuras en el presente documento con datos gráficos generados para una forma cristalina desconocida y confirman si los dos conjuntos de datos gráficos están caracterizando la misma forma cristalina o dos formas cristalinas diferentes. Así, se entenderá que una forma en estado sólido del Compuesto A denominada en el presente documento como caracterizada por datos gráficos "como se representa en" o "como se representa sustancialmente en" incluye cualquier forma en estado sólido del Compuesto A caracterizada con los datos gráficos que tienen dichas pequeñas variaciones, como conoce bien el experto, en comparación con la figura.
Como se usa en el presente documento, "forma en estado sólido del Compuesto A designada Forma 1 del Compuesto A", "forma en estado sólido del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 1 del Compuesto A", "Forma 1 del Compuesto A" o "Forma 1" se refiere a la forma en estado sólido del Compuesto A que se puede identificar en una composición detectando los picos del patrón de difracción de rayos X de polvo como se representa en la FIG. 1.
Como se usa en el presente documento, "forma en estado sólido del Compuesto A designada Forma 2 del Compuesto A", "forma en estado sólido del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 2 del Compuesto A", "Forma 2 del Compuesto A" o "Forma 2" se refiere a la forma en estado sólido del Compuesto A que se puede identificar en una composición detectando los picos del patrón de difracción de rayos X de polvo como se representa en la FIG. 8.
Como se usa en el presente documento, "forma en estado sólido del Compuesto A designada Forma 3 del Compuesto A", "forma en estado sólido del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 3 del Compuesto A", "Forma 3 del Compuesto A" o "Forma 3" se refiere a la forma en estado sólido del Compuesto A que se puede identificar en una composición detectando los picos del patrón de difracción de rayos X de polvo como se representa en la FIG. 16.
Como se usa en el presente documento, "forma en estado sólido del Compuesto A designada en el presente documento Forma 4 del Compuesto A", "forma en estado sólido del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 4 del Compuesto A", "Forma 4 del Compuesto A" o "Forma 4" se refiere a la forma en estado sólido del Compuesto A que se puede identificar en una composición detectando los picos del patrón de difracción de rayos X de polvo como se representa en la FIG. 17.
Como se usa en el presente documento, "forma en estado sólido del Compuesto A designada Forma 5 del Compuesto A", "forma en estado sólido del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 5 del Compuesto A", "Forma 5 del Compuesto A" o "Forma 5" se refiere a la forma en estado sólido del Compuesto A que se puede identificar en una composición detectando los picos del patrón de difracción de rayos X de polvo como se representa en la FIG. 25.
Como se usa en el presente documento, "forma en estado sólido del Compuesto A designada Forma 6 del Compuesto A", "forma en estado sólido del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 6 del Compuesto A", "Forma 6 del Compuesto A" o "Forma 6" se refiere a la forma en estado sólido del Compuesto A que se puede identificar en una composición detectando los picos del patrón de difracción de rayos X de polvo como se representa en la FIG. 26.
Como se usa en el presente documento, "forma en estado sólido del Compuesto A designada Forma 7 del Compuesto A", "forma en estado sólido del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 7 del Compuesto A", "Forma 7 del Compuesto A" o "Forma 7" se refiere a la forma en estado sólido del Compuesto A que se puede identificar en una composición detectando los picos del patrón de difracción de rayos X de polvo como se representa en la FIG. 27.
Como se usa en el presente documento, "forma en estado sólido del Compuesto A designada Forma 8 del Compuesto A", "forma en estado sólido del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 8 del Compuesto A", "Forma 8 del Compuesto A" o "Forma 8" se refiere a la forma en estado sólido del Compuesto A que se puede identificar en una composición detectando los picos del patrón de difracción de rayos X de polvo como se representa en la FIG. 28.
Como se usa en el presente documento, "forma en estado sólido del Compuesto A designada en el presente documento Forma 9 del Compuesto A", "forma en estado sólido del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 9 del Compuesto A", "Forma 9 del Compuesto A" o "Forma 9" se refiere a la forma en estado sólido del Compuesto A que se puede identificar en una composición detectando los picos del patrón de difracción de rayos X de polvo como se representa en la FIG. 29.
Como se usa en el presente documento, "forma en estado sólido del Compuesto A designada Forma 10 del Compuesto A", "forma en estado sólido del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 10 del Compuesto A", "Forma 10 del Compuesto A" o "Forma 10" se refiere a la forma en estado sólido del Compuesto A que se puede identificar en una composición detectando los picos del patrón de difracción de rayos X de polvo como se representa en la FIG. 37.
Como se usa en el presente documento, "forma en estado sólido del Compuesto A designada en el presente documento Forma 11 del Compuesto A", "forma en estado sólido del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 11 del Compuesto A", "Forma 11 del Compuesto A" o "Forma 11" se refiere a la forma en estado sólido del Compuesto A que se puede identificar en una composición detectando los picos del patrón de difracción de rayos X de polvo como se representa en la FIG. 39.
"ABC" se refiere al área bajo la curva de concentración plasmática frente a tiempo. El ABC refleja la exposición sistémica real a una forma en estado sólido del Compuesto A después de la administración extravascular de una dosis de la forma en estado sólido del Compuesto A y se expresa en horas por la concentración de la forma en estado sólido del Compuesto A en el plasma. Para los fines de la presente divulgación, el ABC se expresa en horas multiplicado por ng/ml.
"ABCinf" se refiere al ABC de tiempo cero a infinito.
"ABCinfobs" se refiere al ABC de tiempo cero a infinito como se observa.
"ABCúltima" se refiere al ABC de tiempo cero la última concentración plasmática detectable.
"% de ABCext" se refiere al ABC extrapolada de tiempo cero a infinito como un porcentaje de ABC total.
"Biodisponibilidad" se refiere a la tasa y grado al que una forma en estado sólido del Compuesto A se absorbe y está disponible por vía sistémica para distribución adicional al sitio de acción.
"Cmáx" se refiere a la concentración plasmática máxima observada.
"h" se refiere a hora o horas.
"Comida rica en grasas" se refiere a cualquier producto alimenticio, sólido o líquido, con aproximadamente 50 por ciento del contenido calórico total del producto alimenticio procedente de grasa.
"Comida hipercalórica" se refiere a cualquier comida que tenga aproximadamente 800 a 1000 calorías. Una comida rica en grasas e hipercalórica representativa debe derivar aproximadamente 150, 250 y 500-600 calorías de proteína, hidrato de carbono y grasa, respectivamente.
Como se usa en el presente documento, el término "altamente soluble" en referencia a las formas en estado sólido del Compuesto A corresponde a una forma en estado sólido del Compuesto A que tiene una solubilidad superior a 100 mg/ml a temperatura ambiente. En una realización, las formas en estado sólido del Compuesto A son altamente solubles en disolventes, tales como 1,4-dioxano, 1-butanol, 1-propanol, acetona, anisol, cloroformo, ciclohexanona, diclorometano, sulfóxido de dimetilo, etanol, acetato de etilo, 2-propanol, metiletilcetona, N-metil-2-pirrolidona, tetrahidrofurano y tetrahidrofurano/agua (99:1 v/v).
Un proceso o etapa se puede denominar en el presente documento como llevado a cabo "durante la noche". Esto se refiere a un intervalo de tiempo, por ejemplo, para el proceso o etapa, que abarca el tiempo durante la noche, cuando ese proceso o etapa puede no ser observado activamente. Este intervalo de tiempo es de aproximadamente 8 a aproximadamente 20 horas, o aproximadamente 10-18 horas, o normalmente aproximadamente 16 horas.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye sin limitación cualquier adyuvante, vehículo, excipiente, deslizante, edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del aroma, tensioactivo, humectante, dispersante, agente de suspensión, estabilizador, agente isotónico, disolvente o emulsionante que se entiende que es aceptable para su uso en seres humanos o animales domésticos.
Cuando una mezcla, tal como una forma en estado sólido del Compuesto A y un disolvente, se caracteriza en el presente documento como a o que se permite que llegue a "temperatura ambiente" (frecuentemente abreviada "TA"), pretende significar que la temperatura del objeto o mezcla es próxima a, o la misma que, que la del espacio, por ejemplo, la sala o campana extractora, en la que el objeto o mezcla se localiza. Normalmente, la temperatura ambiente es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C, o aproximadamente 22 °C a aproximadamente 27 °C, o aproximadamente 25 °C.
"DE" se refiere a desviación estándar.
"Trastornos convulsivos" se refiere a convulsiones y trastornos asociados a convulsiones, tales como convulsiones de aparición parcial (focales), epilepsia fotosensible, síncope autoinducido, epilepsia intratable, síndrome de Angelman, epilepsia rolándica benigna, trastorno CDKL5, epilepsia de ausencia infantil y juvenil, síndrome de Dravet, epilepsia del lóbulo frontal, síndrome de deficiencia de Glut1, hamartoma hipotalámico, espasmos infantiles/síndrome de West, epilepsia mioclónica juvenil, síndrome de Landau-Kleffner, síndrome de Lennox-Gastaut (SLG), epilepsia con ausencias mioclónicas, síndrome de Ohtahara, síndrome de Panayiotopoulos, epilepsia PCDH19, epilepsias mioclónicas progresivas, síndrome de Rasmussen, síndrome del cromosoma 20 en anillo, epilepsias reflejas, epilepsia del lóbulo temporal, epilepsia mioclónica progresiva de Lafora, síndromes neurocutáneos, complejo de esclerosis tuberosa, encefalopatía epiléptica infantil temprana, encefalopatía epiléptica de aparición temprana, epilepsia generalizada con convulsiones febriles , síndrome de Rett, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, autismo, ataxia, hipotonía y discinesia paroxística. En ciertas realizaciones, el término "trastorno convulsivo" se refiere a epilepsia de inicio focal, también conocida como epilepsia de inicio parcial (focal).
Como se usa en el presente documento, "sustancialmente libre", cuando se refiere a una forma en estado sólido del Compuesto A, pretende significar que la forma en estado sólido de la presente divulgación contiene 20 % (p/p) o menos de cualquier otra forma en estado sólido del Compuesto A o de una forma en estado sólido del Compuesto A especificada.
"t1/<2>Az" se refiere a la semivida de eliminación terminal de una forma en estado sólido del Compuesto A de plasma (es decir, el tiempo requerido para que la concentración plasmática de la forma en estado sólido del Compuesto A se reduzca a la mitad durante la fase de eliminación terminal).
"Tmáx se refiere al tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (pico) tras la administración extravascular de una forma en estado sólido del Compuesto A.
"Cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad de una forma en estado sólido del Compuesto A que es suficiente para tratar la enfermedad, trastorno o afección indicada o tener el efecto establecido deseado, que incluye mejorar o prevenir la enfermedad, trastorno o afección o uno o más mecanismos subyacentes a la enfermedad, trastorno o afección. En ciertas realizaciones, cuando una forma en estado sólido del Compuesto A se administra para el tratamiento de un trastorno convulsivo, la cantidad terapéuticamente eficaz se refiere a un intervalo de cantidades de la forma en estado sólido del Compuesto A que, tras la administración a un humano, trata, mejora o previene un trastorno convulsivo en el humano, o presenta un efecto terapéutico o preventivo detectable en el humano que tiene un trastorno convulsivo. El efecto se detecta, por ejemplo, mediante una reducción de las convulsiones (frecuencia) o de la gravedad de las convulsiones (calidad). La cantidad terapéuticamente eficaz precisa para un ser humano determinado dependerá del tamaño y la salud del ser humano, de la naturaleza y el grado del trastorno convulsivo, de la presencia de cualquier medicación concomitante y de otras variables conocidas por los expertos en la técnica. La cantidad terapéuticamente eficaz para una situación determinada puede determinarse mediante experimentación rutinaria y se encuentra dentro de las capacidades del médico.
"Tratamiento", como se usa en el presente documento, se refiere a aplicaciones terapéuticas asociadas a la administración de una forma en estado sólido del Compuesto A que mejora o previene la enfermedad, trastorno o afección indicado o uno o más mecanismos subyacentes de dicha enfermedad, trastorno o afección, que incluye ralentizar o detener la progresión de la enfermedad, trastorno o afección o uno o más de los mecanismos subyacentes. En ciertas realizaciones, cuando una forma en estado sólido del Compuesto A se administra para el tratamiento de un trastorno convulsivo, tratamiento se refiere a aplicaciones terapéuticas para ralentizar o detener la progresión de un trastorno convulsivo, aplicación profiláctica para prevenir el desarrollo de un trastorno convulsivo, y/o reversión de un trastorno convulsivo. La reversión de un trastorno convulsivo difiere de una aplicación terapéutica que ralentiza o detiene un trastorno convulsivo en que con un procedimiento de reversión no solo se detiene por completo la progresión de un trastorno convulsivo, sino que el comportamiento celular se mueve en una determinada medida hacia el estado normal que se observaría en ausencia del trastorno convulsivo.
"En situación posprandial" se refiere a la situación de haber consumido un alimento durante el periodo de tiempo entre de aproximadamente 4 horas antes de la administración por vía oral de una cantidad eficaz (por ejemplo, en el intervalo de dosis terapéuticamente eficaz) de una forma en estado sólido del Compuesto A y aproximadamente 4 horas después de la administración de la forma en estado sólido del Compuesto A. El alimento puede ser un alimento sólido, líquido, o mezcla de sólido y líquido, con volumen y contenido de grasa suficiente que no se disuelve rápidamente y absorbe en el estómago. En algunos casos, el alimento es una comida, tal como un desayuno, un almuerzo, una cena o, alternativamente, comida para bebés (por ejemplo, fórmula o leche materna). La cantidad terapéuticamente eficaz de una forma en estado sólido del Compuesto A se puede administrar por vía oral al sujeto, por ejemplo, entre aproximadamente 30 minutos antes y aproximadamente 2 horas después de tomar una comida, lo más ventajosamente, la unidad de administración de la forma en estado sólido del Compuesto A es por vía oral administrada durante una comida o en los 15 minutos después de tomar una comida. Este "efecto del alimento" asociado a la administración del Compuesto A en un humano en situación posprandial se puede encontrar en la solicitud de patente publicada de EE. UU. n.° 2019-0343823.
"En ayunas" se refiere a la condición de no haber consumido alimento durante el periodo de tiempo entre al menos 4 horas antes de la administración por vía oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma en estado sólido del Compuesto A y aproximadamente 4 horas después de administración de la forma en estado sólido del Compuesto A.
Como se usa en el presente documento, el término "a vacío" se refiere a una presión que es inferior a la presión atmosférica.
La cantidad de disolvente empleada en un proceso químico, por ejemplo, una reacción o una cristalización, se puede denominar en el presente documento como un número de "volúmenes" o "vol" o "V". Por ejemplo, un material se puede denominar suspenso en 10 volúmenes (o 10 vol o 10V) de un disolvente. En este contexto, se entendería que esta expresión significa mililitros del disolvente por gramo del material que se suspende, de la Forma que suspender 5 gramos de un material en 10 volúmenes de un disolvente significa que el disolvente se usa en una cantidad de 10 mililitros del disolvente por gramo del material que se suspende o, en este ejemplo, 50 ml del disolvente. En otro contexto, el término "v/v" se puede usar para indicar el número de volúmenes de un disolvente que se añaden a una mezcla líquida basándose en el volumen de esa mezcla. Por ejemplo, añadir disolvente X (1,5 v/v) a una mezcla de reacción de 100 ml indicaría que se añadieron 150 ml de disolvente X.
5.2. Realizaciones (solo las realizaciones con referencia a la Forma 4 cristalina son según la invención reivindicada)
En algunas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A (por ejemplo, Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10, o Forma 11) contiene 20 % (p/p) o menos, 19 % (p/p) o menos, 18 % (p/p) o menos, 17 % (p/p) o menos, 16 % (p/p) o menos, 15 % (p/p) o menos, 14 % (p/p) o menos, 13 % (p/p) o menos, 12 % (p/p) o menos, 11 % (p/p) o menos, 10 % (p/p) o menos, 9 % (p/p) o menos, 8 % (p/p) o menos, 7 % (p/p) o menos, 6 % (p/p) o menos, 5 % (p/p) o menos, 4 % (p/p) o menos, 3 % (p/p) o menos, 2 % (p/p) o menos, 1 % (p/p) o menos, 0,5 % (p/p) o menos, o 0,2 % (p/p) o menos de cualquier otra forma cristalina en estado sólido del Compuesto A desvelada en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento.
En otras realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A (por ejemplo, Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10, o Forma 11) contiene del 0,1 % al 20 % (p/p), del 0,2 % al 20 % (p/p), del 0,5 % al 20 % (p/p), del 1 % al 20 % (p/p), del 2 % al 20 % (p/p), del 3 % al 20 % (p/p), del 4 % al 20 % (p/p), del 5 % al 20 % (p/p), del 6 % al 20 % (p/p), del 7 % al 20 % (p/p), del 8 % al 20 % (p/p), del 9 % al 20 % (p/p), del 10 % al 20 % (p/p), del 11 % al 20 % (p/p), del 12 % al 20 % (p/p), del 13 % al 20 % (p/p), del 14 % al 20 % (p/p), del 15 % al 20 % (p/p), del 16 % al 20 % (p/p), del 17 % al 20 % (p/p), del 18 % al 20 % (p/p), o del 19 % al 20 % (p/p) de cualquier otra forma cristalina en estado sólido del Compuesto A desvelada en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento.
En otras realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A (por ejemplo, Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10, o Forma 11) contiene del 0,1 % al 15 % (p/p), del 0,2 % al 15 % (p/p), del 0,5 % al 15 % (p/p), del 1 % al 15 % (p/p), del 2 % al 15 % (p/p), del 3 % al 15 % (p/p), del 4 % al 15 % (p/p), del 5 % al 15 % (p/p), del 6 % al 15 % (p/p), del 7 % al 15 % (p/p), del 8 % al 15 % (p/p), del 9 % al 15 % (p/p), del 10 % al 15 % (p/p), del 11 % al 15 % (p/p), del 12 % al 15 % (p/p), del 13 % al 15 % (p/p), o del 14 % al 15 % (p/p) de cualquier otra forma cristalina en estado sólido del Compuesto A desvelada en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento.
En otras realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A (por ejemplo, Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10, o Forma 11) contiene del 0,1 % al 10 % (p/p), del 0,2 % al 10 % (p/p), del 0,5 % al 10 % (p/p), del 1 % al 10 % (p/p), del 2 % al 10 % (p/p), del 3 % al 10 % (p/p), del 4 % al 10 % (p/p), del 5 % al 10 % (p/p), del 6 % al 10 % (p/p), del 7 % al 10 % (p/p), del 8 % al 10 % (p/p), o del 9 % al 10 % (p/p) de cualquier otra forma cristalina en estado sólido del Compuesto A desvelada en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento.
En otras realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A (por ejemplo, Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10, o Forma 11) contiene del 0,1 % al 5 % (p/p), del 0,2 % al 5 % (p/p), del 0,3 % al 5 % (p/p), del 0,4 % al 5 % (p/p), del 0,5 % al 5 % (p/p), del 0,7 % al 5 % (p/p), del 0,8 % al 5 % (p/p), del 1 % al 5 % (p/p), del 1,5 % al 5 % (p/p), del 2 % al 5 % (p/p), del 2,5 % al 5 % (p/p), del 3 % al 5 % (p/p), o del 4 % al 5 % (p/p) de cualquier otra forma cristalina en estado sólido del Compuesto A desvelada en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento.
5.2.1. Mezclas de la Forma 1 del Compuesto A
En algunas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 1 del Compuesto A y 20 % (p/p) o menos, 19 % (p/p) o menos, 18 % (p/p) o menos, 17 % (p/p) o menos, 16 % (p/p) o menos, 15 % (p/p) o menos, 14 % (p/p) o menos, 13 % (p/p) o menos, 12 % (p/p) o menos, 11 % (p/p) o menos, 10 % (p/p) o menos, 9 % (p/p) o menos, 8 % (p/p) o menos, 7 % (p/p) o menos, 6 % (p/p) o menos, 5 % (p/p) o menos, 4 % (p/p) o menos, 3 % (p/p) o menos, 2 % (p/p) o menos, 1 % (p/p) o menos, 0,5 % (p/p) o menos, o 0,2 % (p/p) o menos de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En ciertas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 1 del Compuesto A y del 0,1 % al 20 % (p/p), del 0,2 % al 20 % (p/p), del 0,5 % al 20 % (p/p), del 1 % al 20 % (p/p), del 2 % al 20 % (p/p), del 3 % al 20 % (p/p), del 4 % al 20 % (p/p), del 5 % al 20 % (p/p), del 6 % al 20 % (p/p), del 7 % al 20 % (p/p), del 8 % al 20 % (p/p), del 9 % al 20 % (p/p), del 10 % al 20 % (p/p), del 11 % al 20 % (p/p), del 12 % al 20 % (p/p), del 13 % al 20 % (p/p), del 14 % al 20 % (p/p), del 15 % al 20 % (p/p), del 16 % al 20 % (p/p), del 17 % al 20 % (p/p), del 18 % al 20 % (p/p), o del 19 % al 20 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En algunas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 1 del Compuesto A y del 0,1 % al 15 % (p/p), del 0,2 % al 15 % (p/p), del 0,5 % al 15 % (p/p), del 1 % al 15 % (p/p), del 2 % al 15 % (p/p), del 3 % al 15 % (p/p), del 4 % al 15 % (p/p), del 5 % al 15 % (p/p), del 6 % al 15 % (p/p), del 7 % al 15 % (p/p), del 8 % al 15 % (p/p), del 9 % al 15 % (p/p), del 10 % al 15 % (p/p), del 11 % al 15 % (p/p), del 12 % al 15 % (p/p), del 13 % al 15 % (p/p), o del 14 % al 15 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En ciertas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 1 del Compuesto A y del 0,1 % al 10 % (p/p), del 0,2 % al 10 % (p/p), del 0,5 % al 10 % (p/p), del 1 % al 10 % (p/p), del 2 % al 10 % (p/p), del 3 % al 10 % (p/p), del 4 % al 10 % (p/p), del 5 % al 10 % (p/p), del 6 % al 10 % (p/p), del 7 % al 10 % (p/p), del 8 % al 10 % (p/p), o del 9 % al 10 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En algunas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 1 del Compuesto A y del 0,2 % al 5 % (p/p), del 0,3 % al 5 % (p/p), del 0,4 % al 5 % (p/p), del 0,5 % al 5 % (p/p), del 0,7 % al 5 % (p/p), del 0,8 % al 5 % (p/p), del 1 % al 5 % (p/p), del 1,5 % al 5 % (p/p), del 2 % al 5 % (p/p), del 2,5 % al 5 % (p/p), del 3 % al 5 % (p/p), o del 4 % al 5 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En otras realizaciones, una forma en estado sólido del Compuesto A comprende al menos 25 % (p/p), al menos 50 % (p/p), al menos 75 % (p/p), al menos 80 % (p/p), al menos 85 % (p/p), al menos 90 % (p/p), al menos 95 % (p/p), al menos 98 % (p/p), o al menos 99 % (p/p) de la Forma 1 del Compuesto A.
5.2.2. Mezclas de la Forma 2 del Compuesto A
En algunas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 2 del Compuesto A y 20 % (p/p) o menos, 19 % (p/p) o menos, 18 % (p/p) o menos, 17 % (p/p) o menos, 16 % (p/p) o menos, 15 % (p/p) o menos, 14 % (p/p) o menos, 13 % (p/p) o menos, 12 % (p/p) o menos, 11 % (p/p) o menos, 10 % (p/p) o menos, 9 % (p/p) o menos, 8 % (p/p) o menos, 7 % (p/p) o menos, 6 % (p/p) o menos, 5 % (p/p) o menos, 4 % (p/p) o menos, 3 % (p/p) o menos, 2 % (p/p) o menos, 1 % (p/p) o menos, 0,5 % (p/p) o menos, o 0,2 % (p/p) o menos de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En ciertas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 2 del Compuesto A y del 0,1 % al 20 % (p/p), del 0,2 % al 20 % (p/p), del 0,5 % al 20 % (p/p), del 1 % al 20 % (p/p), del 2 % al 20 % (p/p), del 3 % al 20 % (p/p), del 4 % al 20 % (p/p), del 5 % al 20 % (p/p), del 6 % al 20 % (p/p), del 7 % al 20 % (p/p), del 8 % al 20 % (p/p), del 9 % al 20 % (p/p), del 10 % al 20 % (p/p), del 11 % al 20 % (p/p), del 12 % al 20 % (p/p), del 13 % al 20 % (p/p), del 14 % al 20 % (p/p), del 15 % al 20 % (p/p), del 16 % al 20 % (p/p), del 17 % al 20 % (p/p), del 18 % al 20 % (p/p), o del 19 % al 20 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En algunas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 2 del Compuesto A y del 0,1 % al 15 % (p/p), del 0,2 % al 15 % (p/p), del 0,5 % al 15 % (p/p), del 1 % al 15 % (p/p), del 2 % al 15 % (p/p), del 3 % al 15 % (p/p), del 4 % al 15 % (p/p), del 5 % al 15 % (p/p), del 6 % al 15 % (p/p), del 7 % al 15 % (p/p), del 8 % al 15 % (p/p), del 9 % al 15 % (p/p), del 10 % al 15 % (p/p), del 11 % al 15 % (p/p), del 12 % al 15 % (p/p), del 13 % al 15 % (p/p), o del 14 % al 15 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En ciertas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 2 del Compuesto A y del 0,1 % al 10 % (p/p), del 0,2 % al 10 % (p/p), del 0,5 % al 10 % (p/p), del 1 % al 10 % (p/p), del 2 % al 10 % (p/p), del 3 % al 10 % (p/p), del 4 % al 10 % (p/p), del 5 % al 10 % (p/p), del 6 % al 10 % (p/p), del 7 % al 10 % (p/p), del 8 % al 10 % (p/p), o del 9 % al 10 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En algunas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 2 del Compuesto A y del 0,2 % al 5 % (p/p), del 0,3 % al 5 % (p/p), del 0,4 % al 5 % (p/p), del 0,5 % al 5 % (p/p), del 0,7 % al 5 % (p/p), del 0,8 % al 5 % (p/p), del 1 % al 5 % (p/p), del 1,5 % al 5 % (p/p), del 2 % al 5 % (p/p), del 2,5 % al 5 % (p/p), del 3 % al 5 % (p/p), o del 4 % al 5 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En otras realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A comprende al menos 25 % (p/p), al menos 50 % (p/p), al menos 75 % (p/p), al menos 80 % (p/p), al menos 85 % (p/p), al menos 90 % (p/p), al menos 95 % (p/p), al menos 98 % (p/p), o al menos 99 % (p/p) de la Forma 2 del Compuesto A.
5.2.3. Mezclas de la Forma 3 del Compuesto A
En algunas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 3 del Compuesto A y 20 % (p/p) o menos, 19 % (p/p) o menos, 18 % (p/p) o menos, 17 % (p/p) o menos, 16 % (p/p) o menos, 15 % (p/p) o menos, 14 % (p/p) o menos, 13 % (p/p) o menos, 12 % (p/p) o menos, 11 % (p/p) o menos, 10 % (p/p) o menos, 9 % (p/p) o menos, 8 % (p/p) o menos, 7 % (p/p) o menos, 6 % (p/p) o menos, 5 % (p/p) o menos, 4 % (p/p) o menos, 3 % (p/p) o menos, 2 % (p/p) o menos, 1 % (p/p) o menos, 0,5 % (p/p) o menos, o 0,2 % (p/p) o menos de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En ciertas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 3 del Compuesto A y del 0,1 % al 20 % (p/p), del 0,2 % al 20 % (p/p), del 0,5 % al 20 % (p/p), del 1 % al 20 % (p/p), del 2 % al 20 % (p/p), del 3 % al 20 % (p/p), del 4 % al 20 % (p/p), del 5 % al 20 % (p/p), del 6 % al 20 % (p/p), del 7 % al 20 % (p/p), del 8 % al 20 % (p/p), del 9 % al 20 % (p/p), del 10 % al 20 % (p/p), del 11 % al 20 % (p/p), del 12 % al 20 % (p/p), del 13 % al 20 % (p/p), del 14 % al 20 % (p/p), del 15 % al 20 % (p/p), del 16 % al 20 % (p/p), del 17 % al 20 % (p/p), del 18 % al 20 % (p/p), o del 19 % al 20 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En algunas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 3 del Compuesto A y del 0,1 % al 15 % (p/p), del 0,2 % al 15 % (p/p), del 0,5 % al 15 % (p/p), del 1 % al 15 % (p/p), del 2 % al 15 % (p/p), del 3 % al 15 % (p/p), del 4 % al 15 % (p/p), del 5 % al 15 % (p/p), del 6 % al 15 % (p/p), del 7 % al 15 % (p/p), del 8 % al 15 % (p/p), del 9 % al 15 % (p/p), del 10 % al 15 % (p/p), del 11 % al 15 % (p/p), del 12 % al 15 % (p/p), del 13 % al 15 % (p/p), o del 14 % al 15 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En ciertas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 3 del Compuesto A y del 0,1 % al 10 % (p/p), del 0,2 % al 10 % (p/p), del 0,5 % al 10 % (p/p), del 1 % al 10 % (p/p), del 2 % al 10 % (p/p), del 3 % al 10 % (p/p), del 4 % al 10 % (p/p), del 5 % al 10 % (p/p), del 6 % al 10 % (p/p), del 7 % al 10 % (p/p), del 8 % al 10 % (p/p), o del 9 % al 10 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En algunas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 3 del Compuesto A y del 0,2 % al 5 % (p/p), del 0,3 % al 5 % (p/p), del 0,4 % al 5 % (p/p), del 0,5 % al 5 % (p/p), del 0,7 % al 5 % (p/p), del 0,8 % al 5 % (p/p), del 1 % al 5 % (p/p), del 1,5 % al 5 % (p/p), del 2 % al 5 % (p/p), del 2,5 % al 5 % (p/p), del 3 % al 5 % (p/p), o del 4 % al 5 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En otras realizaciones, una forma en estado sólido del Compuesto A comprende al menos 25 % (p/p), al menos 50 % (p/p), al menos 75 % (p/p), al menos 80 % (p/p), al menos 85 % (p/p), al menos 90 % (p/p), al menos 95 % (p/p), al menos 98 % (p/p), o al menos 99 % (p/p) de la Forma 3 del Compuesto A.
5.2.4. Mezclas de la Forma 4 del Compuesto A
En algunas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 4 del Compuesto A y 20 % (p/p) o menos, 19 % (p/p) o menos, 18 % (p/p) o menos, 17 % (p/p) o menos, 16 % (p/p) o menos, 15 % (p/p) o menos, 14 % (p/p) o menos, 13 % (p/p) o menos, 12 % (p/p) o menos, 11 % (p/p) o menos, 10 % (p/p) o menos, 9 % (p/p) o menos, 8 % (p/p) o menos, 7 % (p/p) o menos, 6 % (p/p) o menos, 5 % (p/p) o menos, 4 % (p/p) o menos, 3 % (p/p) o menos, 2 % (p/p) o menos, 1 % (p/p) o menos, 0,5 % (p/p) o menos, o 0,2 % (p/p) o menos de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En ciertas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 4 del Compuesto A y del 0,1 % al 20 % (p/p), del 0,2 % al 20 % (p/p), del 0,5 % al 20 % (p/p), del 1 % al 20 % (p/p), del 2 % al 20 % (p/p), del 3 % al 20 % (p/p), del 4 % al 20 % (p/p), del 5 % al 20 % (p/p), del 6 % al 20 % (p/p), del 7 % al 20 % (p/p), del 8 % al 20 % (p/p), del 9 % al 20 % (p/p), del 10 % al 20 % (p/p), del 11 % al 20 % (p/p), del 12 % al 20 % (p/p), del 13 % al 20 % (p/p), del 14 % al 20 % (p/p), del 15 % al 20 % (p/p), del 16 % al 20 % (p/p), del 17 % al 20 % (p/p), del 18 % al 20 % (p/p), o del 19 % al 20 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En algunas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 4 del Compuesto A y del 0,1 % al 15 % (p/p), del 0,2 % al 15 % (p/p), del 0,5 % al 15 % (p/p), del 1 % al 15 % (p/p), del 2 % al 15 % (p/p), del 3 % al 15 % (p/p), del 4 % al 15 % (p/p), del 5 % al 15 % (p/p), del 6 % al 15 % (p/p), del 7 % al 15 % (p/p), del 8 % al 15 % (p/p), del 9 % al 15 % (p/p), del 10 % al 15 % (p/p), del 11 % al 15 % (p/p), del 12 % al 15 % (p/p), del 13 % al 15 % (p/p), o del 14 % al 15 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En ciertas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 4 del Compuesto A y del 0,1 % al 10 % (p/p), del 0,2 % al 10 % (p/p), del 0,5 % al 10 % (p/p), del 1 % al 10 % (p/p), del 2 % al 10 % (p/p), del 3 % al 10 % (p/p), del 4 % al 10 % (p/p), del 5 % al 10 % (p/p), del 6 % al 10 % (p/p), del 7 % al 10 % (p/p), del 8 % al 10 % (p/p), o del 9 % al 10 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En algunas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 4 del Compuesto A y del 0,2 % al 5 % (p/p), del 0,3 % al 5 % (p/p), del 0,4 % al 5 % (p/p), del 0,5 % al 5 % (p/p), del 0,7 % al 5 % (p/p), del 0,8 % al 5 % (p/p), del 1 % al 5 % (p/p), del 1,5 % al 5 % (p/p), del 2 % al 5 % (p/p), del 2,5 % al 5 % (p/p), del 3 % al 5 % (p/p), o del 4 % al 5 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En otras realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A comprende al menos 25 % (p/p), al menos 50 % (p/p), al menos 75 % (p/p), al menos 80 % (p/p), al menos 85 % (p/p), al menos 90 % (p/p), al menos 95 % (p/p), al menos 98 % (p/p), o al menos 99 % (p/p) de la Forma 4 del Compuesto A.
5.2.5. Mezclas de la Forma 5 del Compuesto A
En algunas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 5 del Compuesto A y 20 % (p/p) o menos, 19 % (p/p) o menos, 18 % (p/p) o menos, 17 % (p/p) o menos, 16 % (p/p) o menos, 15 % (p/p) o menos, 14 % (p/p) o menos, 13 % (p/p) o menos, 12 % (p/p) o menos, 11 % (p/p) o menos, 10 % (p/p) o menos, 9 % (p/p) o menos, 8 % (p/p) o menos, 7 % (p/p) o menos, 6 % (p/p) o menos, 5 % (p/p) o menos, 4 % (p/p) o menos, 3 % (p/p) o menos, 2 % (p/p) o menos, 1 % (p/p) o menos, 0,5 % (p/p) o menos, o 0,2 % (p/p) o menos de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En ciertas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 5 del Compuesto A y del 0,1 % al 20 % (p/p), del 0,2 % al 20 % (p/p), del 0,5 % al 20 % (p/p), del 1 % al 20 % (p/p), del 2 % al 20 % (p/p), del 3 % al 20 % (p/p), del 4 % al 20 % (p/p), del 5 % al 20 % (p/p), del 6 % al 20 % (p/p), del 7 % al 20 % (p/p), del 8 % al 20 % (p/p), del 9 % al 20 % (p/p), del 10 % al 20 % (p/p), del 11 % al 20 % (p/p), del 12 % al 20 % (p/p), del 13 % al 20 % (p/p), del 14 % al 20 % (p/p), del 15 % al 20 % (p/p), del 16 % al 20 % (p/p), del 17 % al 20 % (p/p), del 18 % al 20 % (p/p), o del 19 % al 20 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En algunas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 5 del Compuesto A y del 0,1 % al 15 % (p/p), del 0,2 % al 15 % (p/p), del 0,5 % al 15 % (p/p), del 1 % al 15 % (p/p), del 2 % al 15 % (p/p), del 3 % al 15 % (p/p), del 4 % al 15 % (p/p), del 5 % al 15 % (p/p), del 6 % al 15 % (p/p), del 7 % al 15 % (p/p), del 8 % al 15 % (p/p), del 9 % al 15 % (p/p), del 10 % al 15 % (p/p), del 11 % al 15 % (p/p), del 12 % al 15 % (p/p), del 13 % al 15 % (p/p), o del 14 % al 15 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En ciertas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 5 del Compuesto A y del 0,1 % al 10 % (p/p), del 0,2 % al 10 % (p/p), del 0,5 % al 10 % (p/p), del 1 % al 10 % (p/p), del 2 % al 10 % (p/p), del 3 % al 10 % (p/p), del 4 % al 10 % (p/p), del 5 % al 10 % (p/p), del 6 % al 10 % (p/p), del 7 % al 10 % (p/p), del 8 % al 10 % (p/p), o del 9 % al 10 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En algunas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 5 del Compuesto A y del 0,2 % al 5 % (p/p), del 0,3 % al 5 % (p/p), del 0,4 % al 5 % (p/p), del 0,5 % al 5 % (p/p), del 0,7 % al 5 % (p/p), del 0,8 % al 5 % (p/p), del 1 % al 5 % (p/p), del 1,5 % al 5 % (p/p), del 2 % al 5 % (p/p), del 2,5 % al 5 % (p/p), del 3 % al 5 % (p/p), o del 4 % al 5 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En otras realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A comprende al menos 25 % (p/p), al menos 50 % (p/p), al menos 75 % (p/p), al menos 80 % (p/p), al menos 85 % (p/p), al menos 90 % (p/p), al menos 95 % (p/p), al menos 98 % (p/p), o al menos 99 % (p/p) de la Forma 5 del Compuesto A.
5.2.6. Mezclas de la Forma 6 del Compuesto A
En algunas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 6 del Compuesto A y 20 % (p/p) o menos, 19 % (p/p) o menos, 18 % (p/p) o menos, 17 % (p/p) o menos, 16 % (p/p) o menos, 15 % (p/p) o menos, 14 % (p/p) o menos, 13 % (p/p) o menos, 12 % (p/p) o menos, 11 % (p/p) o menos, 10 % (p/p) o menos, 9 % (p/p) o menos, 8 % (p/p) o menos, 7 % (p/p) o menos, 6 % (p/p) o menos, 5 % (p/p) o menos, 4 % (p/p) o menos, 3 % (p/p) o menos, 2 % (p/p) o menos, 1 % (p/p) o menos, 0,5 % (p/p) o menos, o 0,2 % (p/p) o menos de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En ciertas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 6 del Compuesto A y del 0,1 % al 20 % (p/p), del 0,2 % al 20 % (p/p), del 0,5 % al 20 % (p/p), del 1 % al 20 % (p/p), del 2 % al 20 % (p/p), del 3 % al 20 % (p/p), del 4 % al 20 % (p/p), del 5 % al 20 % (p/p), del 6 % al 20 % (p/p), del 7 % al 20 % (p/p), del 8 % al 20 % (p/p), del 9 % al 20 % (p/p), del 10 % al 20 % (p/p), del 11 % al 20 % (p/p), del 12 % al 20 % (p/p), del 13 % al 20 % (p/p), del 14 % al 20 % (p/p), del 15 % al 20 % (p/p), del 16 % al 20 % (p/p), del 17 % al 20 % (p/p), del 18 % al 20 % (p/p), o del 19 % al 20 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En algunas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 6 del Compuesto A y del 0,1 % al 15 % (p/p), del 0,2 % al 15 % (p/p), del 0,5 % al 15 % (p/p), del 1 % al 15 % (p/p), del 2 % al 15 % (p/p), del 3 % al 15 % (p/p), del 4 % al 15 % (p/p), del 5 % al 15 % (p/p), del 6 % al 15 % (p/p), del 7 % al 15 % (p/p), del 8 % al 15 % (p/p), del 9 % al 15 % (p/p), del 10 % al 15 % (p/p), del 11 % al 15 % (p/p), del 12 % al 15 % (p/p), del 13 % al 15 % (p/p), o del 14 % al 15 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En ciertas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 6 del Compuesto A y del 0,1 % al 10 % (p/p), del 0,2 % al 10 % (p/p), del 0,5 % al 10 % (p/p), del 1 % al 10 % (p/p), del 2 % al 10 % (p/p), del 3 % al 10 % (p/p), del 4 % al 10 % (p/p), del 5 % al 10 % (p/p), del 6 % al 10 % (p/p), del 7 % al 10 % (p/p), del 8 % al 10 % (p/p), o del 9 % al 10 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En algunas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 6 del Compuesto A y del 0,2 % al 5 % (p/p), del 0,3 % al 5 % (p/p), del 0,4 % al 5 % (p/p), del 0,5 % al 5 % (p/p), del 0,7 % al 5 % (p/p), del 0,8 % al 5 % (p/p), del 1 % al 5 % (p/p), del 1,5 % al 5 % (p/p), del 2 % al 5 % (p/p), del 2,5 % al 5 % (p/p), del 3 % al 5 % (p/p), o del 4 % al 5 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En otras realizaciones, una forma en estado sólido del Compuesto A comprende al menos 25 % (p/p), al menos 50 % (p/p), al menos 75 % (p/p), al menos 80 % (p/p), al menos 85 % (p/p), al menos 90 % (p/p), al menos 95 % (p/p), al menos 98 % (p/p), o al menos 99 % (p/p) de la Forma 6 del Compuesto A.
5.2.7. Mezclas de la Forma 7 del Compuesto A
En algunas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 1 del Compuesto A y 20 % (p/p) o menos, 19 % (p/p) o menos, 18 % (p/p) o menos, 17 % (p/p) o menos, 16 % (p/p) o menos, 15 % (p/p) o menos, 14 % (p/p) o menos, 13 % (p/p) o menos, 12 % (p/p) o menos, 11 % (p/p) o menos, 10 % (p/p) o menos, 9 % (p/p) o menos, 8 % (p/p) o menos, 7 % (p/p) o menos, 6 % (p/p) o menos, 5 % (p/p) o menos, 4 % (p/p) o menos, 3 % (p/p) o menos, 2 % (p/p) o menos, 1 % (p/p) o menos, 0,5 % (p/p) o menos, o 0,2 % (p/p) o menos de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En ciertas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 7 del Compuesto A y del 0,1 % al 20 % (p/p), del 0,2 % al 20 % (p/p), del 0,5 % al 20 % (p/p), del 1 % al 20 % (p/p), del 2 % al 20 % (p/p), del 3 % al 20 % (p/p), del 4 % al 20 % (p/p), del 5 % al 20 % (p/p), del 6 % al 20 % (p/p), del 7 % al 20 % (p/p), del 8 % al 20 % (p/p), del 9 % al 20 % (p/p), del 10 % al 20 % (p/p), del 11 % al 20 % (p/p), del 12 % al 20 % (p/p), del 13 % al 20 % (p/p), del 14 % al 20 % (p/p), del 15 % al 20 % (p/p), del 16 % al 20 % (p/p), del 17 % al 20 % (p/p), del 18 % al 20 % (p/p), o del 19 % al 20 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En algunas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 7 del Compuesto A y del 0,1 % al 15 % (p/p), del 0,2 % al 15 % (p/p), del 0,5 % al 15 % (p/p), del 1 % al 15 % (p/p), del 2 % al 15 % (p/p), del 3 % al 15 % (p/p), del 4 % al 15 % (p/p), del 5 % al 15 % (p/p), del 6 % al 15 % (p/p), del 7 % al 15 % (p/p), del 8 % al 15 % (p/p), del 9 % al 15 % (p/p), del 10 % al 15 % (p/p), del 11 % al 15 % (p/p), del 12 % al 15 % (p/p), del 13 % al 15 % (p/p), o del 14 % al 15 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En ciertas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 7 del Compuesto A y del 0,1 % al 10 % (p/p), del 0,2 % al 10 % (p/p), del 0,5 % al 10 % (p/p), del 1 % al 10 % (p/p), del 2 % al 10 % (p/p), del 3 % al 10 % (p/p), del 4 % al 10 % (p/p), del 5 % al 10 % (p/p), del 6 % al 10 % (p/p), del 7 % al 10 % (p/p), del 8 % al 10 % (p/p), o del 9 % al 10 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En algunas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 7 del Compuesto A y del 0,2 % al 5 % (p/p), del 0,3 % al 5 % (p/p), del 0,4 % al 5 % (p/p), del 0,5 % al 5 % (p/p), del 0,7 % al 5 % (p/p), del 0,8 % al 5 % (p/p), del 1 % al 5 % (p/p), del 1,5 % al 5 % (p/p), del 2 % al 5 % (p/p), del 2,5 % al 5 % (p/p), del 3 % al 5 % (p/p), o del 4 % al 5 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En otras realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A comprende al menos 25 % (p/p), al menos 50 % (p/p), al menos 75 % (p/p), al menos 80 % (p/p), al menos 85 % (p/p), al menos 90 % (p/p), al menos 95 % (p/p), al menos 98 % (p/p), o al menos 99 % (p/p) de la Forma 7 del Compuesto A.
5.2.8. Mezclas de la Forma 8 del Compuesto A
En algunas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 8 del Compuesto A y 20 % (p/p) o menos, 19 % (p/p) o menos, 18 % (p/p) o menos, 17 % (p/p) o menos, 16 % (p/p) o menos, 15 % (p/p) o menos, 14 % (p/p) o menos, 13 % (p/p) o menos, 12 % (p/p) o menos, 11 % (p/p) o menos, 10 % (p/p) o menos, 9 % (p/p) o menos, 8 % (p/p) o menos, 7 % (p/p) o menos, 6 % (p/p) o menos, 5 % (p/p) o menos, 4 % (p/p) o menos, 3 % (p/p) o menos, 2 % (p/p) o menos, 1 % (p/p) o menos, 0,5 % (p/p) o menos, o 0,2 % (p/p) o menos de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En ciertas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 8 del Compuesto A y del 0,1 % al 20 % (p/p), del 0,2 % al 20 % (p/p), del 0,5 % al 20 % (p/p), del 1 % al 20 % (p/p), del 2 % al 20 % (p/p), del 3 % al 20 % (p/p), del 4 % al 20 % (p/p), del 5 % al 20 % (p/p), del 6 % al 20 % (p/p), del 7 % al 20 % (p/p), del 8 % al 20 % (p/p), del 9 % al 20 % (p/p), del 10 % al 20 % (p/p), del 11 % al 20 % (p/p), del 12 % al 20 % (p/p), del 13 % al 20 % (p/p), del 14 % al 20 % (p/p), del 15 % al 20 % (p/p), del 16 % al 20 % (p/p), del 17 % al 20 % (p/p), del 18 % al 20 % (p/p), o del 19 % al 20 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En algunas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 8 del Compuesto A y del 0,1 % al 15 % (p/p), del 0,2 % al 15 % (p/p), del 0,5 % al 15 % (p/p), del 1 % al 15 % (p/p), del 2 % al 15 % (p/p), del 3 % al 15 % (p/p), del 4 % al 15 % (p/p), del 5 % al 15 % (p/p), del 6 % al 15 % (p/p), del 7 % al 15 % (p/p), del 8 % al 15 % (p/p), del 9 % al 15 % (p/p), del 10 % al 15 % (p/p), del 11 % al 15 % (p/p), del 12 % al 15 % (p/p), del 13 % al 15 % (p/p), o del 14 % al 15 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En ciertas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 8 del Compuesto A y del 0,1 % al 10 % (p/p), del 0,2 % al 10 % (p/p), del 0,5 % al 10 % (p/p), del 1 % al 10 % (p/p), del 2 % al 10 % (p/p), del 3 % al 10 % (p/p), del 4 % al 10 % (p/p), del 5 % al 10 % (p/p), del 6 % al 10 % (p/p), del 7 % al 10 % (p/p), del 8 % al 10 % (p/p), o del 9 % al 10 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En algunas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 8 del Compuesto A y del 0,2 % al 5 % (p/p), del 0,3 % al 5 % (p/p), del 0,4 % al 5 % (p/p), del 0,5 % al 5 % (p/p), del 0,7 % al 5 % (p/p), del 0,8 % al 5 % (p/p), del 1 % al 5 % (p/p), del 1,5 % al 5 % (p/p), del 2 % al 5 % (p/p), del 2,5 % al 5 % (p/p), del 3 % al 5 % (p/p), o del 4 % al 5 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En otras realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A comprende al menos 25 % (p/p), al menos 50 % (p/p), al menos 75 % (p/p), al menos 80 % (p/p), al menos 85 % (p/p), al menos 90 % (p/p), al menos 95 % (p/p), al menos 98 % (p/p), o al menos 99 % (p/p) de la Forma 8 del Compuesto A.
5.2.9. Mezclas de la Forma 9 del Compuesto A
En algunas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 9 del Compuesto A y 20 % (p/p) o menos, 19 % (p/p) o menos, 18 % (p/p) o menos, 17 % (p/p) o menos, 16 % (p/p) o menos, 15 % (p/p) o menos, 14 % (p/p) o menos, 13 % (p/p) o menos, 12 % (p/p) o menos, 11 % (p/p) o menos, 10 % (p/p) o menos, 9 % (p/p) o menos, 8 % (p/p) o menos, 7 % (p/p) o menos, 6 % (p/p) o menos, 5 % (p/p) o menos, 4 % (p/p) o menos, 3 % (p/p) o menos, 2 % (p/p) o menos, 1 % (p/p) o menos, 0,5 % (p/p) o menos, o 0,2 % (p/p) o menos de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En ciertas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 9 del Compuesto A y del 0,1 % al 20 % (p/p), del 0,2 % al 20 % (p/p), del 0,5 % al 20 % (p/p), del 1 % al 20 % (p/p), del 2 % al 20 % (p/p), del 3 % al 20 % (p/p), del 4 % al 20 % (p/p), del 5 % al 20 % (p/p), del 6 % al 20 % (p/p), del 7 % al 20 % (p/p), del 8 % al 20 % (p/p), del 9 % al 20 % (p/p), del 10 % al 20 % (p/p), del 11 % al 20 % (p/p), del 12 % al 20 % (p/p), del 13 % al 20 % (p/p), del 14 % al 20 % (p/p), del 15 % al 20 % (p/p), del 16 % al 20 % (p/p), del 17 % al 20 % (p/p), del 18 % al 20 % (p/p), o del 19 % al 20 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En algunas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 9 del Compuesto A y del 0,1 % al 15 % (p/p), del 0,2 % al 15 % (p/p), del 0,5 % al 15 % (p/p), del 1 % al 15 % (p/p), del 2 % al 15 % (p/p), del 3 % al 15 % (p/p), del 4 % al 15 % (p/p), del 5 % al 15 % (p/p), del 6 % al 15 % (p/p), del 7 % al 15 % (p/p), del 8 % al 15 % (p/p), del 9 % al 15 % (p/p), del 10 % al 15 % (p/p), del 11 % al 15 % (p/p), del 12 % al 15 % (p/p), del 13 % al 15 % (p/p), o del 14 % al 15 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En ciertas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 9 del Compuesto A y del 0,1 % al 10 % (p/p), del 0,2 % al 10 % (p/p), del 0,5 % al 10 % (p/p), del 1 % al 10 % (p/p), del 2 % al 10 % (p/p), del 3 % al 10 % (p/p), del 4 % al 10 % (p/p), del 5 % al 10 % (p/p), del 6 % al 10 % (p/p), del 7 % al 10 % (p/p), del 8 % al 10 % (p/p), o del 9 % al 10 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En algunas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 9 del Compuesto A y del 0,2 % al 5 % (p/p), del 0,3 % al 5 % (p/p), del 0,4 % al 5 % (p/p), del 0,5 % al 5 % (p/p), del 0,7 % al 5 % (p/p), del 0,8 % al 5 % (p/p), del 1 % al 5 % (p/p), del 1,5 % al 5 % (p/p), del 2 % al 5 % (p/p), del 2,5 % al 5 % (p/p), del 3 % al 5 % (p/p), o del 4 % al 5 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En otras realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A comprende al menos 25 % (p/p), al menos 50 % (p/p), al menos 75 % (p/p), al menos 80 % (p/p), al menos 85 % (p/p), al menos 90 % (p/p), al menos 95 % (p/p), al menos 98 % (p/p), o al menos 99 % (p/p) de la Forma 9 del Compuesto A.
5.2.10. Mezclas de la Forma 10 del Compuesto A
En algunas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 10 del Compuesto A y 20 % (p/p) o menos, 19 % (p/p) o menos, 18 % (p/p) o menos, 17 % (p/p) o menos, 16 % (p/p) o menos, 15 % (p/p) o menos, 14 % (p/p) o menos, 13 % (p/p) o menos, 12 % (p/p) o menos, 11 % (p/p) o menos, 10 % (p/p) o menos, 9 % (p/p) o menos, 8 % (p/p) o menos, 7 % (p/p) o menos, 6 % (p/p) o menos, 5 % (p/p) o menos, 4 % (p/p) o menos, 3 % (p/p) o menos, 2 % (p/p) o menos, 1 % (p/p) o menos, 0,5 % (p/p) o menos, o 0,2 % (p/p) o menos de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En ciertas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 10 del Compuesto A y del 0,1 % al 20 % (p/p), del 0,2 % al 20 % (p/p), del 0,5 % al 20 % (p/p), del 1 % al 20 % (p/p), del 2 % al 20 % (p/p), del 3 % al 20 % (p/p), del 4 % al 20 % (p/p), del 5 % al 20 % (p/p), del 6 % al 20 % (p/p), del 7 % al 20 % (p/p), del 8 % al 20 % (p/p), del 9 % al 20 % (p/p), del 10 % al 20 % (p/p), del 11 % al 20 % (p/p), del 12 % al 20 % (p/p), del 13 % al 20 % (p/p), del 14 % al 20 % (p/p), del 15 % al 20 % (p/p), del 16 % al 20 % (p/p), del 17 % al 20 % (p/p), del 18 % al 20 % (p/p), o del 19 % al 20 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En algunas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 10 del Compuesto A y del 0,1 % al 15 % (p/p), del 0,2 % al 15 % (p/p), del 0,5 % al 15 % (p/p), del 1 % al 15 % (p/p), del 2 % al 15 % (p/p), del 3 % al 15 % (p/p), del 4 % al 15 % (p/p), del 5 % al 15 % (p/p), del 6 % al 15 % (p/p), del 7 % al 15 % (p/p), del 8 % al 15 % (p/p), del 9 % al 15 % (p/p), del 10 % al 15 % (p/p), del 11 % al 15 % (p/p), del 12 % al 15 % (p/p), del 13 % al 15 % (p/p), o del 14 % al 15 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En ciertas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 10 del Compuesto A y del 0,1 % al 10 % (p/p), del 0,2 % al 10 % (p/p), del 0,5 % al 10 % (p/p), del 1 % al 10 % (p/p), del 2 % al 10 % (p/p), del 3 % al 10 % (p/p), del 4 % al 10 % (p/p), del 5 % al 10 % (p/p), del 6 % al 10 % (p/p), del 7 % al 10 % (p/p), del 8 % al 10 % (p/p), o del 9 % al 10 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En algunas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 10 del Compuesto A y del 0,2 % al 5 % (p/p), del 0,3 % al 5 % (p/p), del 0,4 % al 5 % (p/p), del 0,5 % al 5 % (p/p), del 0,7 % al 5 % (p/p), del 0,8 % al 5 % (p/p), del 1 % al 5 % (p/p), del 1,5 % al 5 % (p/p), del 2 % al 5 % (p/p), del 2,5 % al 5 % (p/p), del 3 % al 5 % (p/p), o del 4 % al 5 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A o la Forma 11 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En otras realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A comprende al menos 25 % (p/p), al menos 50 % (p/p), al menos 75 % (p/p), al menos 80 % (p/p), al menos 85 % (p/p), al menos 90 % (p/p), al menos 95 % (p/p), al menos 98 % (p/p), o al menos 99 % (p/p) de la Forma 10 del Compuesto A.
5.2.11. Mezclas de la Forma 11 del Compuesto A
En algunas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 11 del Compuesto A y 20 % (p/p) o menos, 19 % (p/p) o menos, 18 % (p/p) o menos, 17 % (p/p) o menos, 16 % (p/p) o menos, 15 % (p/p) o menos, 14 % (p/p) o menos, 13 % (p/p) o menos, 12 % (p/p) o menos, 11 % (p/p) o menos, 10 % (p/p) o menos, 9 % (p/p) o menos, 8 % (p/p) o menos, 7 % (p/p) o menos, 6 % (p/p) o menos, 5 % (p/p) o menos, 4 % (p/p) o menos, 3 % (p/p) o menos, 2 % (p/p) o menos, 1 % (p/p) o menos, 0,5 % (p/p) o menos, o 0,2 % (p/p) o menos de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A o la Forma 10 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En ciertas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 11 del Compuesto A y del 0,1 % al 20 % (p/p), del 0,2 % al 20 % (p/p), del 0,5 % al 20 % (p/p), del 1 % al 20 % (p/p), del 2 % al 20 % (p/p), del 3 % al 20 % (p/p), del 4 % al 20 % (p/p), del 5 % al 20 % (p/p), del 6 % al 20 % (p/p), del 7 % al 20 % (p/p), del 8 % al 20 % (p/p), del 9 % al 20 % (p/p), del 10 % al 20 % (p/p), del 11 % al 20 % (p/p), del 12 % al 20 % (p/p), del 13 % al 20 % (p/p), del 14 % al 20 % (p/p), del 15 % al 20 % (p/p), del 16 % al 20 % (p/p), del 17 % al 20 % (p/p), del 18 % al 20 % (p/p), o del 19 % al 20 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A o la Forma 10 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En algunas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 11 del Compuesto A y del 0,1 % al 15 % (p/p), del 0,2 % al 15 % (p/p), del 0,5 % al 15 % (p/p), del 1 % al 15 % (p/p), del 2 % al 15 % (p/p), del 3 % al 15 % (p/p), del 4 % al 15 % (p/p), del 5 % al 15 % (p/p), del 6 % al 15 % (p/p), del 7 % al 15 % (p/p), del 8 % al 15 % (p/p), del 9 % al 15 % (p/p), del 10 % al 15 % (p/p), del 11 % al 15 % (p/p), del 12 % al 15 % (p/p), del 13 % al 15 % (p/p), o del 14 % al 15 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En ciertas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 11 del Compuesto A y del 0,1 % al 10 % (p/p), del 0,2 % al 10 % (p/p), del 0,5 % al 10 % (p/p), del 1 % al 10 % (p/p), del 2 % al 10 % (p/p), del 3 % al 10 % (p/p), del 4 % al 10 % (p/p), del 5 % al 10 % (p/p), del 6 % al 10 % (p/p), del 7 % al 10 % (p/p), del 8 % al 10 % (p/p), o del 9 % al 10 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En algunas realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A contiene la Forma 11 del Compuesto A y del 0,2 % al 5 % (p/p), del 0,3 % al 5 % (p/p), del 0,4 % al 5 % (p/p), del 0,5 % al 5 % (p/p), del 0,7 % al 5 % (p/p), del 0,8 % al 5 % (p/p), del 1 % al 5 % (p/p), del 1,5 % al 5 % (p/p), del 2 % al 5 % (p/p), del 2,5 % al 5 % (p/p), del 3 % al 5 % (p/p), o del 4 % al 5 % (p/p) de todas las otras formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A en total desveladas en el presente documento, o de una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A especificada desvelada en el presente documento, tal como la Forma 1 del Compuesto A, la Forma 2 del Compuesto A, la Forma 3 del Compuesto A, la Forma 4 del Compuesto A, la Forma 5 del Compuesto A, la Forma 6 del Compuesto A, la Forma 7 del Compuesto A, la Forma 8 del Compuesto A, la Forma 9 del Compuesto A, la Forma 10 del Compuesto A, o una combinación de estas.
En otras realizaciones, una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A comprende al menos 25 % (p/p), al menos 50 % (p/p), al menos 75 % (p/p), al menos 80 % (p/p), al menos 85 % (p/p), al menos 90 % (p/p), al menos 95 % (p/p), al menos 98 % (p/p), o al menos 99 % (p/p) de la Forma 11 del Compuesto A.
5.2.12. Formas sólidas del Compuesto A para su uso en métodos de tratamiento
En algunas realizaciones, la presente divulgación se refiere a una forma en estado sólido del Compuesto A para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección asociada a una disfunción de los canales de potasio Kv7 en un humano que lo necesita, que comprende administrar por vía oral una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma en estado sólido, tal como una forma cristalina, del Compuesto A al humano. En ciertos casos, la enfermedad, trastorno o afección asociada a una disfunción de los canales de potasio Kv7 es un trastorno convulsivo, tal como epilepsia de inicio focal. En ciertas realizaciones, la forma en estado sólido del Compuesto A es la Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10, o Forma 11.
En algunas realizaciones, la presente divulgación se refiere a un compuesto para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección asociada a una disfunción de los canales de potasio Kv7 en un humano que lo necesita, en donde el compuesto es una forma en estado sólido del Compuesto A y una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto se administra por vía oral al humano. En ciertos casos, la enfermedad, trastorno o afección asociada a una disfunción de los canales de potasio Kv7 es un trastorno convulsivo, tal como epilepsia de inicio focal. En ciertas realizaciones, la forma en estado sólido del Compuesto A es la Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10, o Forma 11.
En realizaciones referidas a una enfermedad, trastorno o afección asociada a una disfunción de los canales de potasio Kv7, en algunos casos, el método potencia la apertura de un canal de potasio Kv7, tal como uno o más de Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 y Kv7.5. En ciertos casos, el método o uso es selectivo para potenciar la apertura de un canal de potasio Kv7 seleccionado de uno o más de Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 y Kv7.5 con respecto a Kv7.1. En algunas realizaciones, el método o uso es selectivo de Kv7.2, opcionalmente con respecto a Kv7.1. En otras realizaciones, el método o uso es selectivo de Kv7.3, opcionalmente con respecto Kv7.1. En aún otras realizaciones, el método o uso es selectivo de Kv7.4, opcionalmente con respecto Kv7.1. En aún otras realizaciones adicionales, el método o uso es selectivo de Kv7.5, opcionalmente con respecto Kv7.1. En ciertas realizaciones, el método o uso es selectivo de Kv7.2 y Kv7.3, opcionalmente con respecto Kv7.1.
En una realización, la presente divulgación proporciona una forma en estado sólido del Compuesto A para su uso en un método de tratamiento de un trastorno convulsivo en un ser humano que lo necesita, que comprende administrar por vía oral una cantidad de la forma en estado sólido del Compuesto A al humano, en donde la cantidad de la forma en estado sólido del Compuesto A es suficiente para tratar el trastorno convulsivo en el humano. En ciertas realizaciones, la cantidad es suficiente para reducir la intensidad de las convulsiones, la frecuencia de las convulsiones, o ambas. En ciertas realizaciones, la forma en estado sólido del Compuesto A es la Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10, o Forma 11.
En una realización, la presente divulgación proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento de un trastorno convulsivo en un ser humano que lo necesita, en donde el compuesto es una forma en estado sólido del Compuesto A y el compuesto se administra por vía oral al humano. En ciertas realizaciones, la cantidad es suficiente para reducir la intensidad de las convulsiones, la frecuencia de las convulsiones, o ambas. En ciertas realizaciones, la forma en estado sólido del Compuesto A es la Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10, o Forma 11.
En una realización, la presente divulgación proporciona una forma en estado sólido del Compuesto A para su uso en un método de tratamiento de un trastorno convulsivo en un ser humano que lo necesita, que comprende administrar por vía oral una cantidad de la forma en estado sólido del Compuesto A al humano, en donde la cantidad de la forma en estado sólido del Compuesto A es de 2 a 200 mg. En ciertas realizaciones, se administran por vía oral 2 a 200 mg de la Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10 o Forma 11 del Compuesto A.
En algunas realizaciones, la presente divulgación se refiere a una forma en estado sólido del Compuesto A para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección asociada a una disfunción de los canales de potasio Kv7 en un humano que lo necesita, que comprende administrar por vía oral una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma en estado sólido del Compuesto A al humano en situación posprandial. En ciertos casos, la enfermedad, trastorno o afección asociada a una disfunción de los canales de potasio Kv7 es un trastorno convulsivo, tal como epilepsia de inicio focal. En ciertas realizaciones, la forma en estado sólido del Compuesto A es la Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10, o Forma 11.
En ciertas realizaciones, la presente divulgación se refiere a una forma en estado sólido del Compuesto A para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección asociada a una disfunción de los canales de potasio Kv7 en un humano que lo necesita, que comprende administrar por vía oral una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma en estado sólido del Compuesto A al humano entre 30 minutos antes de consumir alimento y hasta 2 horas después de consumir alimento. En ciertos casos, la enfermedad, trastorno o afección asociada a una disfunción de los canales de potasio Kv7 es un trastorno convulsivo, tal como epilepsia de inicio focal. En ciertas realizaciones, la forma en estado sólido del Compuesto A es la Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10, o Forma 11.
En algunas realizaciones, la presente divulgación se refiere a un compuesto para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección asociada a una disfunción de los canales de potasio Kv7 en un humano que lo necesita, en donde el compuesto es una forma en estado sólido del Compuesto A y una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto se administra por vía oral al humano en situación posprandial. En ciertos casos, la enfermedad, trastorno o afección asociada a una disfunción de los canales de potasio Kv7 es un trastorno convulsivo, tal como epilepsia de inicio focal. En ciertas realizaciones, la forma en estado sólido del Compuesto A es la Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10, o Forma 11.
En ciertas realizaciones, la presente divulgación se refiere a un compuesto para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección asociada a una disfunción de los canales de potasio Kv7 en un humano que lo necesita, en donde el compuesto es una forma en estado sólido del Compuesto A y una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto se administra por vía oral al humano entre 30 minutos antes de consumir alimento y hasta 2 horas después de consumir alimento. En ciertos casos, la enfermedad, trastorno o afección asociada a una disfunción de los canales de potasio Kv7 es un trastorno convulsivo, tal como epilepsia de inicio focal. En ciertas realizaciones, la forma en estado sólido del Compuesto A es la Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10, o Forma 11.
En una realización, la presente divulgación proporciona una forma en estado sólido del Compuesto A para su uso en un método de tratamiento de un trastorno convulsivo en un ser humano que lo necesita, que comprende administrar por vía oral una cantidad de la forma en estado sólido del Compuesto A al humano en situación posprandial, en donde la cantidad del Compuesto A es suficiente para tratar el trastorno convulsivo en el humano. En ciertas realizaciones, la cantidad es suficiente para reducir la intensidad de las convulsiones, la frecuencia de las convulsiones, o ambas. En ciertas realizaciones, la forma en estado sólido del Compuesto A es la Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10, o Forma 11.
En una realización, la presente divulgación proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento de un trastorno convulsivo en un ser humano que lo necesita, en donde el compuesto es una forma en estado sólido del Compuesto A y el compuesto se administra por vía oral al humano en situación posprandial. En ciertas realizaciones, la cantidad es suficiente para reducir la intensidad de las convulsiones, la frecuencia de las convulsiones, o ambas. En ciertas realizaciones, la forma en estado sólido del Compuesto A es la Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10, o Forma 11.
En una realización, la presente divulgación proporciona una forma en estado sólido del Compuesto A para su uso en un método de tratamiento de un trastorno convulsivo en un ser humano que lo necesita, que comprende administrar por vía oral una cantidad de la forma en estado sólido del Compuesto A al humano entre 30 minutos antes de consumir alimento y hasta 2 horas después de consumir alimento, en donde la cantidad de una forma en estado sólido del Compuesto A es suficiente para tratar el trastorno convulsivo en el humano. En ciertas realizaciones, la cantidad es suficiente para reducir la intensidad de las convulsiones, la frecuencia de las convulsiones, o ambas. En ciertas realizaciones, la forma en estado sólido del Compuesto A es la Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10, o Forma 11.
En una realización, la presente divulgación proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento de un trastorno convulsivo en un ser humano que lo necesita, en donde el compuesto es una forma en estado sólido del Compuesto A y el compuesto se administra por vía oral al humano entre 30 minutos antes de consumir alimento y hasta 2 horas después de consumir alimento. En ciertas realizaciones, la cantidad es suficiente para reducir la intensidad de las convulsiones, la frecuencia de las convulsiones, o ambas. En ciertas realizaciones, la forma en estado sólido del Compuesto A es la Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10, o Forma 11.
En una realización, la presente divulgación proporciona una forma en estado sólido del Compuesto A para su uso en un método de tratamiento de un trastorno convulsivo en un ser humano que lo necesita, que comprende administrar por vía oral una cantidad de la forma en estado sólido del Compuesto A al humano en situación posprandial, en donde la cantidad de la forma en estado sólido del Compuesto A es de 2 a 200 mg. En ciertas realizaciones, se administran por vía oral 2 a 200 mg de la Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10 o Forma 11 del Compuesto A.
En una realización, la presente divulgación proporciona una forma en estado sólido del Compuesto A para su uso en un método de tratamiento de un trastorno convulsivo en un ser humano que lo necesita, que comprende administrar por vía oral una cantidad de la forma en estado sólido del Compuesto A al humano entre 30 minutos antes de consumir alimento y hasta 2 horas después de consumir alimento, en donde la cantidad de la forma en estado sólido del Compuesto A es de 2 a 200 mg. En ciertas realizaciones, se administran por vía oral 2 a 200 mg de la Forma 1, la Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10 o Forma 11 del Compuesto A.
En una realización, la presente divulgación proporciona un método de aumento de uno o más de Cmáx, ABCinf, Tmáx o t<1/22>Az de una forma en estado sólido del Compuesto A (por ejemplo, Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10 o Forma 11) en un humano que recibe una administración por vía oral de la forma en estado sólido del Compuesto A, que comprende administrar por vía oral una cantidad de la forma en estado sólido del Compuesto A al humano en situación posprandial. En ciertas realizaciones, el método aumenta uno o más de Cmáx, ABCinf, Tmáx o t/*z en comparación con cuando la misma cantidad de la forma en estado sólido del Compuesto A se administra por vía oral al humano en ayunas.
En una realización, la presente divulgación proporciona un método de aumento de uno o más de Cmáx, ABCinf, Tmáx o t /<2>Az de una forma en estado sólido del Compuesto A (por ejemplo, Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10, o Forma 11) en un humano que recibe una administración por vía oral de la forma en estado sólido del Compuesto A, que comprende administrar por vía oral una cantidad de la forma en estado sólido del Compuesto A al humano entre 30 minutos antes de consumir alimento y hasta 2 horas después de consumir alimento. En ciertas realizaciones, el método aumenta uno o más de Cmáx, ABCinf, Tmáx o t /» z en comparación con cuando la misma cantidad de la forma en estado sólido del Compuesto A se administra por vía oral al humano en ayunas.
En una realización, la presente divulgación proporciona un método de administración por vía oral de una forma en estado sólido del Compuesto A (por ejemplo, Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10, o Forma 11) a un humano que lo necesita, que comprende administrar por vía oral la forma en estado sólido del Compuesto A al humano en situación posprandial. En ciertas realizaciones, el método aumenta uno o más de Cmáx, ABCinf, Tmáx o t/*z de una forma en estado sólido del Compuesto A en comparación con cuando la misma cantidad de la forma en estado sólido del Compuesto A se administra por vía oral al humano en ayunas.
En una realización, la presente divulgación proporciona un método de administración por vía oral de una forma en estado sólido del Compuesto A (por ejemplo, Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10, o Forma 11) a un humano que lo necesita, que comprende administrar por vía oral la forma en estado sólido del Compuesto A al humano entre 30 minutos antes de consumir alimento y hasta 2 horas después de consumir alimento. En ciertas realizaciones, el método aumenta uno o más de Cmáx, ABCinf, Tmáx o t/*z de una forma en estado sólido del Compuesto A en comparación con cuando la misma cantidad de la forma en estado sólido del Compuesto A se administra por vía oral al humano en ayunas.
En una realización, una forma en estado sólido del Compuesto A (por ejemplo, Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10, o Forma 11) se proporciona en una forma unitaria de dosificación adecuada para administración por vía oral. El Compuesto A está presente en la forma unitaria de dosificación en un nivel que varía de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 2,0 mg/kg. Niveles representativos más específicos incluyen 0,05 mg/kg, 0,10 mg/kg, 0,20 mg/kg, 0,30 mg/kg, 0,40 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,6 mg/kg, 0,7 mg/kg, 0,80 mg/kg, 0,90 mg/kg, 1,0 mg/kg, 1,1 mg/kg, 1,2 mg/kg, 1,3 mg/kg, 1,4 mg/kg, 1,5 mg/kg, 1,6 mg/kg, 1,7 mg/kg, 1,8 mg/kg, 1,9 mg/kg y 2,0 mg/kg. En algunos aspectos, el método incluye administrar por vía oral 0,1-1,0 mg/kg de una forma en estado sólido del Compuesto A. En algunos aspectos, el método incluye administrar por vía oral 0,2-0,5 mg/kg de una forma en estado sólido del Compuesto A.
En algunas realizaciones, los métodos y usos de los compuestos y composiciones descritos en el presente documento, tal como en el tratamiento de un trastorno convulsivo en un ser humano que lo necesita como se describe en el presente documento, se logra administrando por vía oral 2 a 200 mg de una forma en estado sólido del Compuesto A (por ejemplo, Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10, o Forma 11). Por ejemplo, el método puede incluir administrar por vía oral aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadame enntte 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente (6 mg , aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 11 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 13 mg, aproximadamente 14 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 16 mg, aproximadamente 17 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 19 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 21 mg, aproximadamente 22 mg, aproximadamente 23 mg, aproximadamente 24 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 26 mg, aproximadamente 27 mg, aproximadamente 29 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 31 mg, aproximadamente 32 mg, aproximadamente 33 mg, aproximadamente 34 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 36 mg, aproximadamente 37 mg, aproximadamente 38 mg, aproximadamente 39 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 41 mg, aproximadamente 42 mg, aproximadamente 43 mg, aproximadamente 44 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 46 mg, aproximadamente 47 mg, aproximadamente 48 mg, aproximadamente 49 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 51 mg, aproximadamente 52 mg, aproximadamente 53 mg, aproximadamente 54 mg, aproximadamente 55 mg, aproximadamente 56 mg, aproximadamente 57 mg, aproximadamente 58 mg, aproximadamente 59 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 61 mg, aproximadamente 62 mg, aproximadamente 63 mg, aproximadamente 64 mg, aproximadamente 65 mg, aproximadamente 66 mg, aproximadamente 67 mg, aproximadamente 68 mg, aproximadamente 69 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 71 mg, aproximadamente 72 mg, aproximadamente 73 mg, aproximadamente 74 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 76 mg, aproximadamente 77 mg, aproximadamente 78 mg, aproximadamente 79 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 81 mg, aproximadamente 82 mg, aproximadamente 83 mg, aproximadamente 84 mg, aproximadamente 85 mg, aproximadamente 86 mg, aproximadamente 87 mg, aproximadamente 88 mg, aproximadamente 89 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 91 mg, aproximadamente 92 mg, aproximadamente 93 mg, aproximadamente 94 mg, aproximadamente 95 mg, aproximadamente 96 mg, aproximadamente 97 mg, aproximadamente 98 mg, aproximadamente 99 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 101 mg, aproximadamente 102 mg, aproximadamente 103 mg, aproximadamente 104 mg, aproximadamente 105 mg, aproximadamente 106 mg, aproximadamente 107 mg, aproximadamente 108 mg, aproximadamente 109 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 111 mg, aproximadamente 112 mg, aproximadamente 113 mg, aproximadamente 114 mg, aproximadamente 115 mg, aproximadamente 116 mg, aproximadamente 117 mg, aproximadamente 118 mg, aproximadamente 119 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 121 mg, aproximadamente 122 mg, aproximadamente 123 mg, aproximadamente 124 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 126 mg, aproximadamente 127 mg, aproximadamente 129 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 131 mg, aproximadamente 132 mg, aproximadamente 133 mg, aproximadamente 134 mg, aproximadamente 135 mg, aproximadamente 136 mg, aproximadamente 137 mg, aproximadamente 138 mg, aproximadamente 139 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 141 mg, aproximadamente 142 mg, aproximadamente 143 mg, aproximadamente 144 mg, aproximadamente 145 mg, aproximadamente 146 mg, aproximadamente 147 mg, aproximadamente 148 mg, aproximadamente 149 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 151 mg, aproximadamente 152 mg, aproximadamente 153 mg, aproximadamente 154 mg, aproximadamente 155 mg, aproximadamente 156 mg, aproximadamente 157 mg, aproximadamente 158 mg, aproximadamente 159 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 161 mg, aproximadamente 162 mg, aproximadamente 163 mg, aproximadamente 164 mg, aproximadamente 165 mg, aproximadamente 166 mg, aproximadamente 167 mg, aproximadamente 168 mg, aproximadamente 169 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 171 mg, aproximadamente 172 mg, aproximadamente 173 mg, aproximadamente 174 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 176 mg, aproximadamente 177 mg, aproximadamente 178 mg, aproximadamente 179 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 181 mg, aproximadamente 182 mg, aproximadamente 183 mg, aproximadamente 184 mg, aproximadamente 185 mg, aproximadamente 186 mg, aproximadamente 187 mg, aproximadamente 188 mg, aproximadamente 189 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 191 mg, aproximadamente 192 mg, aproximadamente 193 mg, aproximadamente 194 mg, aproximadamente 195 mg, aproximadamente 196 mg, aproximadamente 197 mg, aproximadamente 198 mg, aproximadamente 199 mg, o aproximadamente 200 mg. En algunos aspectos, la administración por vía oral incluye 5 a 50 mg del Compuesto A. En algunos aspectos, la administración por vía oral incluye 10, 20 o 25 mg del Compuesto A. En algunos aspectos, la administración por vía oral incluye 20 mg del Compuesto A. En algunos aspectos, la administración por vía oral incluye al menos 20 mg del Compuesto A.
En algunas realizaciones, los métodos y usos de los compuestos y composiciones descritos en el presente documento, tal como en el tratamiento de un trastorno convulsivo en un ser humano que lo necesita como se describe en el presente documento, se logra administrando por vía oral 5 a 1000 mg de una forma en estado sólido del Compuesto A (por ejemplo, Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10, o Forma 11) por día, tal como 5 a 500 mg o 5 a 250 mg de la forma en estado sólido del Compuesto A por día. Por ejemplo, el método puede incluir administrar por vía oral aproximadamente 5 mg aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 40 mg aproximadamente 45 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 55 mg, aproximadamente 60 mg aproximadamente 65 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 80 mg aproximadamente 85 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 95 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 105 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 115 mg, aproximadamente 120 mg , aproximadamente 125 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 135 mg, aproximadamente 140 mg , aproximadamente 145 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 155 mg, aproximadamente 160 mg , aproximadamente 165 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 180 mg , aproximadamente 185 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 195 mg, aproximadamente 200 mg aproximadamente 205 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 215 mg, aproximadamente 220 mg aproximadamente 225 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 235 mg, aproximadamente 240 mg aproximadamente 245 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 255 mg, aproximadamente 260 mg aproximadamente 265 mg, aproximadamente 270 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 280 mg aproximadamente 285 mg, aproximadamente 290 mg, aproximadamente 295 mg, aproximadamente 300 mg aproximadamente 305 mg, aproximadamente 310 mg, aproximadamente 315 mg, aproximadamente 320 mg aproximadamente 325 mg, aproximadamente 330 mg, aproximadamente 335 mg, aproximadamente 340 mg, aproximadamente 345 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 355 mg, aproximadamente 360 mg, aproximadamente 365 mg, aproximadamente 370 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 380 mg, aproximadamente 385 mg, aproximadamente 390 mg, aproximadamente 395 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 405 mg, aproximadamente 410 mg, aproximadamente 415 mg, aproximadamente 420 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 430 mg, aproximadamente 435 mg, aproximadamente 440 mg, aproximadamente 445 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 455 mg, aproximadamente 460 mg, aproximadamente 465 mg, aproximadamente 470 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 480 mg, aproximadamente 485 mg, aproximadamente 490 mg, aproximadamente 495 mg, aproximadamente 500 mg, o aproximadamente 1000 mg por día. En algunos aspectos, la administración por vía oral incluye administrar por vía oral 10-200 mg de una forma en estado sólido del Compuesto A por día, tal como 10, 15, 20, 25, 30, 35, o 40 mg a 75, 100, 125, 150, 175 o 200 mg de la forma en estado sólido del Compuesto A por día, que incluye 20 a 150 mg por día. En algunos aspectos, la administración por vía oral incluye 50, 75, 100 o 125 mg de una forma en estado sólido del Compuesto A por día, tal como 100 mg por día.
En ciertos casos, las dosis diarias anteriores de una forma en estado sólido del Compuesto A se administran por vía oral como dosis múltiples por día, tal como en dos, tres, cuatro o cinco dosis por día. Por ejemplo, una dosis diaria de 100 mg se puede administrar en cuatro dosis de 25 mg a lo largo del día.
En algunas realizaciones, las dosis diarias anteriores de una forma en estado sólido del Compuesto A se administran por vía oral como una dosis única. Por ejemplo, se pueden administrar por vía oral aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25 o 30 mg a aproximadamente 50, 65, 75, 100, 125 o 150 mg de una forma en estado sólido del Compuesto A por día como una dosis única, que incluye 10-25 mg, 10-30 mg y 10-40 mg por día como una dosis única, tal como 10-25 mg por día como una dosis única.
En una realización de la presente divulgación, la administración de una forma en estado sólido del Compuesto A, tal como para tratar un trastorno convulsivo, se beneficiaría de la apertura del canal de potasio Kv7.2/Kv7.3 (KCNQ2/3). El Compuesto A es un abridor de Kv7.2/Kv7.3 (KCNQ2/3). En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método de apertura del canal de potasio Kv7.2/Kv7.3 (KCNQ2/3) en un humano que lo necesita que comprende administrar una cantidad de una forma en estado sólido del Compuesto A (por ejemplo, Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10, o Forma 11). En realizaciones similares, la presente divulgación proporciona una forma en estado sólido del Compuesto A para su uso en la apertura del canal de potasio Kv7.2/Kv7.3 (KCNQ2/3) en un humano que lo necesita.
En ciertas realizaciones, los métodos y usos de los compuestos y composiciones descritos en el presente documento que administran una forma en estado sólido del Compuesto A en forma de una composición oral farmacéuticamente aceptables que comprende la forma en estado sólido del Compuesto A (por ejemplo, Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10, o Forma 11) y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. La cantidad de una forma en estado sólido del Compuesto A incluida en estas composiciones corresponde a una o más de las cantidades descritas en el presente documento. En algunas realizaciones, las composiciones son una dosis unitaria.
Ejemplos de composiciones orales farmacéuticamente aceptables que comprenden una forma en estado sólido del Compuesto A incluyen formulaciones sólidas (tales como comprimidos, cápsulas, pastillas para chupar, grageas, gránulos, polvos, multipartículas y películas) y formulaciones líquidas (tales como disoluciones acuosas, elixires, tinturas, suspensiones y dispersiones). En una realización, una composición oral farmacéuticamente aceptable de una forma en estado sólido del Compuesto A incluye una suspensión o granulado pediátrico. Todas las cantidades indicadas anteriormente de una forma en estado sólido del Compuesto A se pueden incluir en dichas formulaciones, por ejemplo, una cápsula que comprende 5, 10, 15, 10, 25, 30 o 35 mg de la forma en estado sólido del Compuesto A.
En una realización de la presente divulgación, la cantidad terapéuticamente eficaz de una forma en estado sólido del Compuesto A es de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 2,0 mg/kg.
En ciertas realizaciones en el presente documento, en donde se hace una comparación que implica a un humano que se administra por vía oral con una forma en estado sólido del Compuesto A en ayunas, se puede hacer una comparación análoga que implica a un humano que no ha consumido alimento durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 4 horas antes de la administración por vía oral de la forma en estado sólido del Compuesto A y aproximadamente 4 horas después de la administración por vía oral de la forma en estado sólido del Compuesto A, tal como entre aproximadamente 4, 3, 2, 1,5, 1 o 0,5 horas antes de la administración por vía oral de la forma en estado sólido del Compuesto A y aproximadamente 0,5, 1, 1,5, 2, 3 o 4 horas después de la administración por vía oral de la forma en estado sólido del Compuesto A.
En ciertas realizaciones, cuando se trata un trastorno convulsivo en el presente documento, el trastorno convulsivo se selecciona de convulsiones de aparición parcial (focales), epilepsia fotosensible, síncope autoinducido, epilepsia intratable, síndrome de Angelman, epilepsia rolándica benigna, trastorno CDKL5, epilepsia de ausencia infantil y juvenil, síndrome de Dravet, epilepsia del lóbulo frontal, síndrome de deficiencia de Glut1, hamartoma hipotalámico, espasmos infantiles/síndrome de West, epilepsia mioclónica juvenil, síndrome de Landau-Kleffner, síndrome de Lennox-Gastaut (SLG), epilepsia con ausencias mioclónicas, síndrome de Ohtahara, síndrome de Panayiotopoulos, epilepsia PCDH19, epilepsias mioclónicas progresivas, síndrome de Rasmussen, síndrome del cromosoma 20 en anillo, epilepsias reflejas, epilepsia del lóbulo temporal, epilepsia mioclónica progresiva de Lafora, síndromes neurocutáneos, complejo de esclerosis tuberosa, encefalopatía epiléptica infantil temprana, encefalopatía epiléptica de aparición temprana, epilepsia generalizada con convulsiones febriles , síndrome de Rett, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, autismo, ataxia, hipotonía y discinesia paroxística. En ciertas realizaciones, el trastorno convulsivo es epilepsia de inicio focal, también conocida como epilepsia de inicio parcial (focal).
Realizaciones adicionales y ejemplos de la presente divulgación se describen en el presente documento. Estas realizaciones y ejemplos son ilustrativos y no se debe interpretar como limitantes del alcance de la divulgación reivindicada.
5.3. Composiciones farmacéuticas y administración
En algunas realizaciones, la presente divulgación se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden las formas en estado sólido del Compuesto A descritas en el presente documento (por ejemplo, Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10, o Forma 11) y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización, la presente divulgación se refiere a composiciones que comprenden una forma en estado sólido del Compuesto A y un excipiente farmacéuticamente aceptable en una cantidad eficaz para tratar un trastorno convulsivo cuando se administran a un animal, preferentemente un mamífero, lo más preferentemente un humano.
La administración de una forma en estado sólido del Compuesto A (por ejemplo, Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10, o Forma 11), en forma pura o en una composición farmacéutica apropiada, se puede llevar a cabo por cualquiera de los modos de administración aceptados de agentes que sirven a utilidades similares. En una realización, las composiciones farmacéuticas desveladas en el presente documento se pueden preparar combinando una forma en estado sólido del Compuesto A desvelada en el presente documento con un excipiente farmacéuticamente aceptable apropiado, y se pueden formular en preparados en formas sólidas, semisólidas, líquidas o gaseosas, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pomadas, disoluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes, geles, microesferas y aerosoles. Las vías de administración típicas de dichas composiciones farmacéuticas incluyen, sin limitación, oral, tópica, transdérmica, inhalación, parenteral, sublingual, rectal, vaginal e intranasal. El término parenteral, como se usa en el presente documento, incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intraesternal o técnicas de infusión. Las composiciones farmacéuticas desveladas en el presente documento se formulan para permitir que los principios activos contenidos en su interior estén biodisponibles tras la administración de la composición a un paciente. Las composiciones farmacéuticas que se administrarán a un mamífero, preferentemente un humano, adoptan la forma de una o más unidades de administración, donde, por ejemplo, un comprimido puede ser una unidad de administración única, y un recipiente de un compuesto de la divulgación en forma de aerosol puede contener una pluralidad de unidades de administración. Los métodos de preparación actuales de dichas formas farmacéuticas son conocidos, o serán evidentes, para los expertos en esta técnica; por ejemplo, véase The Science and Practice of Pharmacy, última edición (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). La composición a administrar contendrá, en cualquier caso, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma en estado sólido del Compuesto A desvelada en el presente documento, tal como una forma cristalina, para el tratamiento de una enfermedad o afección de interés según la presente divulgación.
En una realización, las composiciones farmacéuticas desveladas en el presente documento también contienen un excipiente farmacéuticamente aceptable, que incluye cualquier agente farmacéutico que por sí mismo no induce la producción de anticuerpos perjudiciales para el individuo que recibe la composición, y que se pueden administrar sin excesiva toxicidad. En una realización, los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, líquidos, tales como agua, solución salina, glicerol y etanol, y similares. Una discusión exhaustiva de excipientes farmacéuticamente aceptables se presenta en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., N.J., edición actual).
En una realización, una composición farmacéutica desvelada en el presente documento puede estar en forma de un sólido o líquido. En un aspecto, el o los excipientes son partículas, de manera que las composiciones están, por ejemplo, en forma de comprimido o de polvo. El o los excipientes pueden ser líquidos, siendo las composiciones, por ejemplo, un jarabe oral, líquido inyectable o un aerosol, que es útil en, por ejemplo, administración por inhalación.
En una realización, cuando se pretende la administración por vía oral, una composición farmacéutica desvelada en el presente documento está preferentemente en cualquier forma sólida o líquida, donde las formas semisólidas, semilíquidas, en suspensión y gel están incluidas dentro de las formas consideradas en el presente documento como sólidas o líquidas.
En una realización, como composición sólida para administración por vía oral, la composición farmacéutica desvelada en el presente documento se puede formular en un polvo, gránulo, comprimido por compresión, píldora, cápsula, chicle, oblea, o forma similar. Dicha composición sólida contendrá normalmente uno o más excipientes inertes o comestibles. Además, uno o más de los siguiente pueden estar presentes: aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; excipientes tales como almidón, lactosa o dextrinas, agentes disgregantes tales como ácido algínico, alginato de sodio, Primogel, almidón de maíz y similares; lubricantes tales como estearato de magnesio o Sterotex; deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal; edulcorantes tales como sacarosa o sacarina; un aromatizante tal como menta, salicilato de metilo o aromatizante de naranja; y un agente colorante.
En una realización, cuando la composición farmacéutica desvelada en el presente documento está en forma de una cápsula, por ejemplo, una cápsula de gelatina, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un excipiente líquido, tal como polietilenglicol o aceite.
En una realización, la composición farmacéutica desvelada en el presente documento puede estar en forma de un líquido, por ejemplo, un elixir, jarabe, disolución, emulsión o suspensión. El líquido puede ser para administración por vía oral o para administración por inyección, como dos ejemplos. Cuando se prevé para administración por vía oral, las composiciones preferidas contienen, además de la forma en estado sólido del Compuesto A, uno o más de un edulcorante, conservante, tinte/colorante y potenciador del aroma. En una composición prevista para ser administrada por inyección, se puede incluir uno o más de un tensioactivo, conservante, humectante, dispersante, agente de suspensión, tampón, estabilizador y agente isotónico.
En una realización, las composiciones farmacéuticas líquidas desveladas en el presente documento, si son disoluciones, suspensiones u otra forma similar, pueden incluir uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyentes estériles, tales como agua para inyectables, solución salina, preferentemente solución salina fisiológica, disolución de Ringer, cloruro sódico isotónico, aceites no volátiles, tales como mono- o diglicéridos sintéticos que pueden servir de disolvente o medio de suspensión, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes; agentes antibacterianos, tales como alcohol bencílico o metilparabeno; antioxidantes, tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes, tales como ácido etilendiaminatetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de tonicidad, tales como cloruro sódico o dextrosa. El preparado parenteral se puede encerrar en ampollas, jeringas desechables o viales multidosis fabricados de vidrio o plástico. La solución salina fisiológica es un adyuvante preferido. Una composición farmacéutica inyectable es preferentemente estéril.
En una realización, una composición farmacéutica líquida desvelada en el presente documento prevista para administración parenteral o por vía oral debe contener una cantidad de una forma en estado sólido del Compuesto A de la Forma tal que se obtenga una dosis adecuada. En una realización, esta cantidad es al menos 0,01 % de la forma en estado sólido del Compuesto A en la formulación. Cuando está prevista para administración por vía oral, esta cantidad en una realización puede variar para estar entre 0,1 y aproximadamente 70 % del peso de la composición. En una realización, las composiciones farmacéuticas orales desveladas en el presente documento contienen entre aproximadamente 4 % y aproximadamente 50 % de una forma en estado sólido del Compuesto A. En otra realización, las composiciones farmacéuticas desveladas en el presente documento se preparan de manera que una unidad de administración parenteral contenga entre 0,01 y 10 % en peso de una forma en estado sólido del Compuesto A antes de dilución.
En una realización, la composición farmacéutica desvelada en el presente documento puede estar prevista para administración tópica, en cuyo caso el excipiente puede comprender adecuadamente una disolución, emulsión, pomada o base de gel. La base, por ejemplo, puede comprender uno o más de los siguientes: vaselina, lanolina, polietilenglicoles, cera de abeja, aceite mineral, diluyentes tales como agua y alcohol, y emulsionantes y estabilizadores. Los espesantes pueden estar presentes en una composición farmacéutica para administración tópica. Si está prevista para administración transdérmica, la composición puede incluir un parche transdérmico o dispositivo de iontoforesis. Las formulaciones tópicas pueden contener una concentración de una forma en estado sólido del Compuesto A de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 % p/v (peso por unidad de volumen).
En una realización, la composición farmacéutica desvelada en el presente documento puede estar prevista para administración rectal, en forma, por ejemplo, de un supositorio, que se fundirá en el recto y liberará el fármaco. La composición para administración rectal puede contener una base oleaginosa como excipiente no irritante adecuado. Dichas bases incluyen, sin limitación, lanolina, manteca de cacao y polietilenglicol.
En una realización, una composición farmacéutica desvelada en el presente documento para administración intramuscular o intratecal consistirá en una suspensión o disolución de activo en un aceite o disolución de principio activo en un aceite, por ejemplo, aceite de cacahuete o aceite de sésamo. En una realización, una composición farmacéutica desvelada en el presente documento para administración intravenosa o intratecal consistirá en disolución acuosa isotónica estéril que contiene, por ejemplo, principio activo y dextrosa o cloruro sódico o una mezcla de dextrosa y cloruro sódico.
En una realización, las composiciones farmacéuticas desveladas en el presente documento se pueden formular de manera que se proporcione una liberación rápida, sostenida o retardada del principio activo, es decir, una forma en estado sólido del Compuesto A, después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica. Los sistemas de administración de fármacos de liberación controlada incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas de disolución que contienen depósitos recubiertos de polímero o formulaciones de matriz de fármacopolímero. Los ejemplos de sistemas de liberación controlada se facilitan en las patentes de EE. UU. n.° 3.845.770 y 4.326.525 y en P. J. Kuzma et al., Regional Anesthesia 22 (6): 543-551 (1997).
En una realización, las composiciones farmacéuticas desveladas en el presente documento también se pueden administrar a través de sistemas de administración de fármacos intranasales para terapias médicas locales, sistémicas y de nariz al cerebro. La tecnología de dispersión de partículas controlada (CPD)™, las botellas de espray nasal tradicionales, inhaladores o nebulizadores son conocidos por los expertos en la técnica para proporcionar administración local y sistémica eficaz de fármacos que se dirige a la región olfativa y senos paranales.
En una realización, las composiciones farmacéuticas desveladas en el presente documento se refieren a una cubierta intravaginal o dispositivo de administración de fármaco central adecuado para administración a la hembra humana o animal. El dispositivo puede estar comprendido del componente farmacéutico activo en una matriz de polímero, rodeada por un vaina, y capaz de liberar diariamente la forma en estado sólido del Compuesto A en un patrón de orden sustancialmente cero.
En una realización, la vía de administración más adecuada de una forma en estado sólido del Compuesto A o una composición farmacéutica desvelada en el presente documento dependerá de la naturaleza y la intensidad de la afección que está tratándose. Los expertos en la técnica también están familiarizados con la determinación de los métodos de administración (por ejemplo, oral, intravenosa, inhalación, subcutánea, rectal etc.), formas farmacéuticas, excipientes farmacéuticos adecuados y otras cuestiones relevantes para la administración de una forma en estado sólido del Compuesto A a un sujeto que lo necesita.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas desveladas en el presente documento pueden incluir diversos materiales, que modifican la forma física de una unidad de administración sólida o líquida. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede incluir materiales que forman una cubierta de recubrimiento alrededor de los principios activos. Los materiales que forman la cubierta de recubrimiento son normalmente inertes, y se pueden seleccionar de, por ejemplo, azúcar, Shellac, y otros agentes de recubrimiento entérico. Alternativamente, los principios activos pueden estar encerrados en una cápsula de polímero.
En una realización, la composición farmacéutica desvelada en el presente documento en forma sólida o líquida puede incluir un agente que se une a una forma en estado sólido del Compuesto A y así ayuda en la administración de la forma en estado sólido. Los agentes adecuados que pueden actuar en esta capacidad incluyen un anticuerpo monoclonal o policlonal, una proteína, o un liposoma.
En una realización, las composiciones farmacéuticas desveladas en el presente documento pueden consistir en unidades de administración que se pueden administrar como un aerosol. El término aerosol se usa para indicar una variedad de sistemas que varía de los de naturaleza coloidal a sistemas que consisten en envases presurizados. La administración puede ser por un gas licuado o comprimido, o por un sistema de bombeo que dispensa los principios activos. Los aerosoles de una forma en estado sólido del Compuesto A se pueden administrar en sistemas monofásicos, bifásicos o trifásicos para administrar el o los principios activos. La administración del aerosol incluye el recipiente, activadores, válvulas, subenvases y similares necesarios, que juntos pueden formar un kit. Un experto en la técnica, sin excesiva experimentación, puede determinar los aerosoles preferidos.
En una realización, las composiciones farmacéuticas desveladas en el presente documento se pueden preparar por metodología bien conocida en la técnica farmacéutica. Por ejemplo, una composición farmacéutica prevista para su administración por inyección se puede preparar combinando una forma en estado sólido del Compuesto A con agua destilada estéril para formar una disolución. Un tensioactivo se pueden añadir para facilitar la formación de una disolución o suspensión homogénea. Los tensioactivos son compuestos que interactúan no covalentemente con una forma en estado sólido del Compuesto A para facilitar la disolución o suspensión homogénea del compuesto en el sistema de administración acuoso.
En una realización, una forma en estado sólido del Compuesto A o una composición farmacéutica que comprende una forma en estado sólido del Compuesto A desvelada en el presente documento, tal como una forma cristalina (por ejemplo, Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10, o Forma 11) se va a administrar en una cantidad terapéuticamente eficaz. En general, una dosis diaria terapéuticamente eficaz de una forma en estado sólido del Compuesto A es (para un mamífero de 70 kg) de aproximadamente 0,001 mg/kg (es decir, 0,07 mg) a aproximadamente 100 mg/kg (es decir, 7,0 g); preferentemente una dosis terapéuticamente eficaz es (para un mamífero de 70 kg) de aproximadamente 0,01 mg/kg (es decir, 0,70 mg) a aproximadamente 50 mg/kg (es decir, 3,5 g); y más preferentemente una dosis terapéuticamente eficaz es (para un mamífero de 70 kg) de aproximadamente 1 mg/Kg (es decir, 70 mg) a aproximadamente 25 mg/kg (es decir, 1,75 g).
Los intervalos de dosis eficaces proporcionados en el presente documento no pretenden ser limitantes y representan intervalos de dosis preferidos. Sin embargo, un experto en las técnicas relevantes puede determinar una dosis eficaz por métodos bien conocidos. (véase, por ejemplo, Berkow et al., eds., The Merck Manual, 19.a edición, Merck y Co., Rahway, N.J., 2011; Brunton et al. eds., Goodman y Cilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12.a edición, McGraw-Hill 2011; Avery’s Drug Treatment: Principles and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 3.a edición, ADIS Press, LTD., Williams and Wilkins, Baltimore, MD. (1987), Ebadi, Pharmacology, Little, Brown and Co., Boston, (1985); Osolci al., eds., Remington’s Pharmaceutical Sciences, edición actual, Mack Publishing Co., Easton, PA; Katzung, Basic and Clinical Pharmacology, Appleton y Lange, Norwalk, CT (1992)).
La dosis total requerida para cada tratamiento se puede administrar por dosis múltiples o en una dosis única durante el transcurso del día, si se desea. En general, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas, que son inferiores a la dosis óptima del compuesto. A partir de aquí, la dosis se aumenta en pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo en las circunstancias. El compuesto para diagnóstico o composición farmacéutica se puede administrar solo o junto con otros productos para diagnóstico y/o farmacéuticos dirigidos a la patología, o dirigidos a síntomas de la patología. Cantidades eficaces de la forma en estado sólido del Compuesto A son de aproximadamente 0,1 pg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, administradas en intervalos de 4-72 horas, durante un periodo de 2 horas a 1 año, y/o cualquier intervalo o valor intermedio, tal como 0,0001-0,001, 0,001-0,01,0,01-0,1,0,1-1,0,1,0-10, 5-10, 10-20, 20-50 y 50-100 mg/kg, en intervalos de 1 -4, 4-10, 10-16, 16-24, 24-36, 24-36, 36-48, 48-72 horas, durante un periodo de 1-14, 14-28, o 30-44 días, o 1 -24 semanas, o cualquier intervalo o valor intermedio.
En una realización, los receptores de la administración de una forma en estado sólido del Compuesto A o una composición farmacéutica que comprende una forma en estado sólido del Compuesto A como se describe en el presente documento pueden ser cualquier animal, tal como mamíferos. Entre los mamíferos, los receptores preferidos son mamíferos de los órdenes Primate (que incluyen seres humanos, simios superiores y simios inferiores), Artiodactyla (que incluyen caballos, cabras, vacas, ovejas, cerdos), Rodenta (que incluyen ratones, ratas y hámsteres), Lagomorpha (que incluye conejos) y Carnivora (que incluye gatos y perros). Entre las aves, los receptores preferidos son pavos, pollos y otros miembros del mismo orden. Los receptores más preferidos son los seres humanos.
5.4. Métodos de preparación de formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A
En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método de preparación de una forma en estado sólido del Compuesto A como se describe en el presente documento (por ejemplo, Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10, o Forma 11), por ejemplo, recristalizando otra forma del Compuesto A.
En una realización, la presente divulgación proporciona un método de preparación de la Forma 2 del Compuesto A a partir de la Forma 1 del Compuesto A, por ejemplo, formando una suspensión de la Forma 1 del Compuesto A en una disolución acuosa de alcohol (por ejemplo, etanol-agua), opcionalmente agitando la suspensión (por ejemplo, a temperatura ambiente), enfriando la suspensión y separando la suspensión (por ejemplo, por centrifugación) para preparar la Forma 2 del Compuesto A.
En una realización, la presente divulgación proporciona un método de preparación de la Forma 3 del Compuesto A a partir de la Forma 2 del Compuesto A y la Forma 4 del Compuesto A, por ejemplo, formando una suspensión de la Forma 2 del Compuesto A y la Forma 4 del Compuesto A en un disolvente de halocarbonos (por ejemplo, diclorometano), opcionalmente agitando la suspensión (por ejemplo, a temperatura ambiente), enfriando la suspensión y separando la suspensión (por ejemplo, por centrifugación) para preparar la Forma 3 del Compuesto A.
En una realización, la presente divulgación proporciona un método de preparación de la Forma 4 del Compuesto A a partir de la Forma 1 del Compuesto A, por ejemplo, disolviendo la Forma 1 del Compuesto A en una disolvente caliente de alcohol (por ejemplo, etanol a 40 °C), enfriando la suspensión, añadiendo un antidisolvente (por ejemplo, agua) y separando el precipitado (por ejemplo, por centrifugación) para preparar la Forma 4 del Compuesto A.
En una realización, la presente divulgación proporciona un método de preparación de la Forma 5 del Compuesto A a partir de la Forma 1 del Compuesto A, por ejemplo, formando una suspensión de la Forma 1 del Compuesto A en un disolvente acíclico de cetona (por ejemplo, metil isobutil cetona), opcionalmente añadiendo Forma 1 del Compuesto A adicional, tratando la suspensión con uno o más ciclos de calentamiento y enfriamiento (por ejemplo, entre 40 °C y temperatura ambiente) y separando la suspensión (por ejemplo, por filtración) para preparar la Forma 5 del Compuesto A.
En una realización, la presente divulgación proporciona un método de preparación de la Forma 6 del Compuesto A a partir de la Forma 1 del Compuesto A, por ejemplo, formando una suspensión de la Forma 1 del Compuesto A en un disolución etérea-acuosa (por ejemplo, tetrahidrofurano-agua), opcionalmente añadiendo Forma 1 del Compuesto A adicional, tratando la suspensión con uno o más ciclos de calentamiento y enfriamiento (por ejemplo, entre 40 °C y temperatura ambiente) y separando la suspensión (por ejemplo, por filtración) para preparar la Forma 6 del Compuesto A.
En una realización, la presente divulgación proporciona un método de preparación de la Forma 7 del Compuesto A a partir de la Forma 1 del Compuesto A, por ejemplo, formando una suspensión de la Forma 1 del Compuesto A en un disolvente etéreo (por ejemplo, tetrahidrofurano) o disolución acuosa de cetona (por ejemplo, acetona-agua), opcionalmente añadiendo Forma 1 del Compuesto A adicional, tratando la suspensión con uno o más ciclos de calentamiento y enfriamiento (por ejemplo, entre 40 °C y temperatura ambiente) y separando la suspensión (por ejemplo, por filtración) para preparar la Forma 7 del Compuesto A.
En una realización, la presente divulgación proporciona un método de preparación de la Forma 8 del Compuesto A a partir de la Forma 1 del Compuesto A, por ejemplo, formando una suspensión de la Forma 1 del Compuesto A en un disolvente de cetona cíclica (por ejemplo, ciclohexanona), opcionalmente añadiendo Forma 1 del Compuesto A adicional, tratando la suspensión con uno o más ciclos de calentamiento y enfriamiento (por ejemplo, entre 40 °C y temperatura ambiente), separando la suspensión (por ejemplo, por filtración) y permitiendo la evaporación lenta del sobrenadante para preparar la Forma 8 del Compuesto A.
En una realización, la presente divulgación proporciona un método de preparación de la Forma 9 del Compuesto A a partir de la Forma 4 del Compuesto A, por ejemplo, poniendo la Forma 4 del Compuesto A en un portamuestras de VT-XRPD, opcionalmente prensando plana la Forma 4 del Compuesto A antes de añadir al portamuestras de VT-XPRD y tratando con uno o más ciclos de barrido y calentamiento (por ejemplo, entre 25 °C y 140 °C), para preparar la Forma 9 del Compuesto A.
En una realización, la presente divulgación proporciona un método de preparación de la Forma 9 del Compuesto A a partir de la Forma 1 del Compuesto A, por ejemplo, disolviendo en un alcohol disolvente (por ejemplo, metanol), añadiendo ácido acuoso (por ejemplo, ácido sulfúrico 1 M), añadiendo un antidisolvente (por ejemplo, agua) y separando el precipitado (por ejemplo, por filtración) para preparar la Forma 9 del Compuesto A.
En una realización, la presente divulgación proporciona un método de preparación de la Forma 10 del Compuesto A a partir de la Forma 1 del Compuesto A, por ejemplo, suspendiendo la Forma 1 del Compuesto A en un disolvente etéreo (por ejemplo, tetrahidrofurano), diluyendo la suspensión en disolvente etéreo adicional (por ejemplo, tetrahidrofurano), tratando la suspensión con uno o más ciclos de calentamiento y enfriamiento (por ejemplo, entre 40 °C y temperatura ambiente), separando la suspensión (por ejemplo, por centrifugación) para preparar la Forma 10 del Compuesto A
En una realización, la presente divulgación proporciona un método de preparación de la Forma 11 del Compuesto A a partir de la Forma 1 del Compuesto A, por ejemplo, formando una suspensión de la Forma 1 del Compuesto A en un disolvente de alcohol (por ejemplo, etanol), agitando y enfriando la suspensión (por ejemplo, a 5 °C), calentando la suspensión hasta la disolución y enfriando la disolución (por ejemplo, a 5 °C), y tratando con uno o más ciclos de calentamiento y enfriamiento (por ejemplo, entre 40 °C y temperatura ambiente), separando la suspensión (por ejemplo, por centrifugación) para preparar la Forma 11 del Compuesto A.
En otra realización, la presente divulgación proporciona un método de preparación de una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéutico y una forma cristalina en estado sólido del Compuesto A descrita en el presente documento (por ejemplo, Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10 o Forma 11), tal como combinando la forma cristalina en estado sólido del Compuesto A con el excipiente farmacéutico para formar la composición farmacéutica.
6. EJEMPLOS
Los compuestos y composiciones descritas en la sección de ejemplos que se encuentran fuera del alcance de las reivindicaciones, es decir, los no dirigidos hacia Forma 4 cristalina del Compuesto A o composiciones de la misma, no forman parte de la invención reivindicada, pero se incluyen para fines de referencia.
6.1. Métodos de análisis
Las formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A se caracterizaron por uno o más de los siguientes métodos analíticos. Se entiende que se pueden usar instrumentos similares para generar datos equivalentes:
6.1.1. A. Difracción de rayos X de polvo (XRPD)
Se llevó a cabo análisis de XRPD en un PANalytical X'pert pro con detector PIXcel (128 canales), barriendo las muestras entre 3 y 35° 20. El material se trituró suavemente para liberar cualquier aglomerado y se cargó en una placa de múltiples pocillos con película de polímero Kapton o Mylar para soportar la muestra. A continuación, la placa de múltiples pocillos se dispuso en el difractómetro y se analizó usando radiación K de Cu (a<1>A = 1,54060 Á; a<2>= 1,54443 Á; p = 1,39225 Á; relación a<1>: a<2>= 0,5) ejecutando en modo de transmisión (tamaño de etapa 0,0130° 20, tiempo de etapa 18,87 s) usando los parámetros del generador 40 kV / 40 mA. Los datos se visualizaron y las imágenes se generaron usando la aplicación de escritorio HighScore Plus 4.7 (PANalytical, 2017).
6.1.2. B. Microscopía de luz polarizada (PLM)
Se determino la presencia de cristalinidad (birrefringencia) usando un microscopio Olympus BX50, equipado con lentes de polarización cruzada y una cámara Motic. Las imágenes se capturaron usando Motic Images Plus 2.0. Todas las imágenes se grabaron usando el objetivo de 20x, a menos que se establezca lo contrario. Todas imágenes se recogieron con polarizadores cruzados y no cruzados para resaltar las áreas de birrefringencia.
6.1.3. C. Microscopía óptica de platina caliente
Se monitorizaron visualmente los acontecimientos térmicos usando una pletina caliente calibrada Linkam THM600 con unidad de controlador conectada acoplada a un microscopio polarizante Olympus BX50 equipado con una cámara Motic y software de captura de imágenes (Motic Images Plus 2.0). Se dispuso una cantidad suficiente de material sobre un cubreobjetos de microscopio y se calentó a una tasa de 10 °C / min tomándose las imágenes en intervalos rutinarios para documentar cualquier transición térmica. Todas las imágenes se grabaron usando el objetivo de 10x, a menos que se establezca lo contrario. Se usó el siguiente programa de calentamiento para todas las muestras:
1. El calentamiento inicial de temperatura ambiente a 100 °C se llevó a cabo a 10 °C/min, tomándose imágenes en cada incremento de 10 °C.
2. El calentamiento entre 100 °C y 160 °C se llevó a cabo a 1 °C/min, tomándose imágenes en cada incremento de 1 °C.
3. El calentamiento final entre 160 °C y 200 °C se llevó a cabo a 10 °C/min, tomándose imágenes cada 10 °C.
6.1.4. D. Análisis termogravimétrico / térmico diferencial (TG/DTA)
Se pesaron aproximadamente 5 mg de material en un platillo de aluminio abierto y se cargó en un analizador termogravimétrico/térmico diferencial (TG/DTA) simultáneo y se mantuvo a temperatura ambiente. A continuación, la muestra se calentó a una tasa de 10 °C/min de 20 °C a 400 °C, tiempo durante el cual el cambio en el peso de muestra se registró junto con cualquier evento térmico diferencial (DTA). Se usó nitrógeno como gas de purga, a un caudal de 300 cm3/min.
6.1.5. E. Calorimetría diferencial de barrido (DSC)
Se pesaron aproximadamente 5 mg de material en un platillo de DSC de aluminio y se cerró no herméticamente con una tapa de aluminio perforada. El platillo de muestra se cargó entonces en un Seiko DSC6200 (equipado con un refrigerador) enfriado y se mantuvo a 20 °C. Una vez se obtuvo una respuesta estable al flujo de calor, la muestra y la referencia se calentaron hasta 220 °C a velocidad de barrido de 10 °C/min y se monitorizó la respuesta resultante al flujo de calor. Se usó nitrógeno como gas de purga, a un caudal de 50 cm3/min. A continuación, se obtuvieron datos análogos en un ciclo de enfriamiento, donde la muestra (inicialmente a 220 °C) se enfrió a una velocidad de barrido de 10 °C/min hasta que se alcanzó una temperatura final de 20 °C. Después de mantener la muestra a 20 °C durante 3 min, se realizó un segundo ciclo de calentamiento. Este segundo ciclo de calentamiento se realizó a una velocidad de barrido de 10 °C/min hasta una temperatura final de 220 °C y fue seguido de un mantenimiento de 5 min a 220 °C.
6.1.6. F. Valoración culombimétrica de Karl Fischer (KF)
Se pesaron con exactitud aproximadamente 10-15 mg de material sólido en un vial. A continuación, el sólido se introdujo manualmente en la celda de valoración de un valorador compacto Mettler Toledo C30. El vial se volvió a pesar después de la adición del sólido y se introdujo el peso del sólido añadido en el instrumento. La valoración se inició una vez la muestra se había disuelto completamente en la celda. El contenido de agua se calculó automáticamente por el instrumento como un porcentaje y se imprimieron los datos.
6.1.7. G. Espectroscopia infrarroja con transformada de Fourier (FTIR)
Se llevó a cabo espectroscopía infrarroja en un espectrómetro Bruker ALPHA P. Se dispuso material suficiente sobre el centro de la placa del espectrómetro y los espectros se obtuvieron usando los siguientes parámetros:
Resolución: 4 cm-1
Tiempo de barrido de fondo: 16 barridos
Tiempo de barrido de la muestra: 16 barridos
Recopilación de datos: 4000 a 400 cm-1
Espectro de resultados: Transmitancia
Software: OPUS versión 6
6.1.8. H. Resonancia magnética nuclear 1H (RMN 1H)
Se realizaron experimentos de RMN 1H en un espectrómetro Bruker AVIIIHD equipado con una criosonda DCH que funcionaba a 500,12 MHz para protones. Los experimentos se realizaron en DMSO-d6 deuterado y cada muestra se preparó a aproximadamente concentración 10 mM.
6.1.9. I. Sorción gravimétrica de vapor (GVS)
Se dispusieron aproximadamente 10-20 mg de muestra en un platillo de balanza de sorción de vapor de malla y se cargó en una balanza del analizador de sorción de humedad IGASorp por Hiden Analytical. La muestra se sometió a un perfil en rampa del 40-90 % de humedad relativa (HR) en incrementos del 10 %, manteniendo la muestra en cada etapa hasta que se había logrado un peso estable (finalización de la etapa 98 %, longitud mínima de etapa 30 minutos, longitud máxima de etapa 60 minutos) a 25 °C. Después de finalizar el ciclo de sorción, la muestra se secó usando el mismo procedimiento al 0 % de HR, y finalmente se llevó de nuevo al punto de partida de 40 % de HR, usando los mismos parámetros expuestos anteriormente. Se realizaron dos ciclos completos. Se representó el cambio de peso durante los ciclos de sorción/desorción, lo que permitió determinar la naturaleza higroscópica de la muestra.
6.1.10. J. Difracción de rayos X de polvo de temperatura variable (VT-XRPD)
Se llevó a cabo el análisis de VT-XRPD en un difractómetro Philips X'Pert Pro Multipurpose equipado con una cámara de temperatura. Las muestras se cargaron en la pletina VT y se barrieron entre 4 y 35,99 °20 usando radiación K de Cu (a<1>A = 1,54060 Á; a<2>= 1,54443 Á; p = 1,39225 Á; relación a<1>: a<2>= 0,5) ejecutando en geometría de Bragg-Brentano (tamaño de etapa 0,008 °20) usando los parámetros del generador 40 kV / 40 mA. Las mediciones se realizaron a diversos perfiles de temperatura. Cualquier retención a temperaturas específicas se describe en los perfiles de temperatura para muestras individuales.
6.1.11. K. Cromatografía líquida de alta resolución-detección ultravioleta (HPLC-UV)
Se realizó HPLC-UV en el Compuesto A con los siguientes parámetros:
Columna: LC 201/216 Waters Acquity C182,1 x 50 mm, 1,7 pm
Temperatura de la columna: 50 °C
Temperatura del inyector automático: Ambiente
Longitud de onda UV: 265 nm
Volumen de inyección: 2,00 pl
Caudal: 0,75 ml/min
Fase móvil A: 0,1 % de TFA en 90: 10 % v/v de agua:acetonitrilo
Fase móvil B: 0,1 % de TFA en acetonitrilo
Diluyente: 75:25 % v/v de acetonitrilo:agua
Programa en gradiente:
6.1.12. L. Cromatografía de gases (CG)
Se realizó CG en el Compuesto A con los siguientes parámetros:
Columna: Agilent J&W DB-62430 m x 0,32 mm 1,8 pm de d.p. o equivalente Temperatura de la estufa: 35 °C (mantener 0,5 min) hasta 45 °C a 16,5 °C/min hasta 70 °C a 5.0 °C/min hasta 220 °C a 30,0 °C/min
Caudal: 2,2 ml/min (flujo constante)
Gas portador: Hidrógeno
Modo de inyección: División
Temperatura de inyección: 225 °C
Relación de división de la inyección: 5:1
Temperatura del detector: 270 °C
Hidrógeno detector: 40.0 ml/min
Aire detector: 400 ml/min
Caudal auxiliar: 30.0 ml/min
Gas auxiliar: Aire
Parámetros del espacio de cabeza:
6.1.13. M. Distribución del tamaño de partículas (PSD)
Se pesaron aproximadamente 60 mg de muestra en un vial de centelleo de 20 ml. Se añadieron 10 ml de dispersante y se mezclaron. La muestra se sonicó durante 30 segundos; a continuación, se agitó minuciosamente con una pipeta y se añadió a la unidad de dispersión para lograr un oscurecimiento del 8-20 %. Las mediciones se tomaron según los siguientes parámetros:
Absorción 1,0
IR de partículas 1,56
IR del dispersante 1,39
Dispersante 0,05 % p/v de Span-85 en heptano
Velocidad de agitación 2000 rpm
Límites de oscurecimiento 8-20 %
Tiempo de sonicación 30 segundos
Mediciones 3 x 10 s
Fondo 10 s
Modelo de análisis De uso general
Sensibilidad Normal
Forma de partícula Irregular
6.2. Preparación del Compuesto A y formas en estado sólido del Compuesto A
6.2.1. A. Preparación de la Forma 1 del Compuesto A
En una realización, se preparó la Forma 1 del Compuesto A como se exponen en el siguiente Esquema de reacción en donde los compuestos (1), (2), (3) y (4) están comercialmente disponibles o se pueden preparar según métodos conocidos para un experto en la técnica:
ESQUEMA DE REACCION
luego recristalizacíon a partir
de 2-M eTHF
Etapa 1: Se trató una disolución en acetonitrilo de 4-bromo-2,6-dimetilanilina (Compuesto 1) conN,N-diisopropiletilamina (DIPEA) y la mezcla se enfrió a 0 °C. A la disolución del Compuesto 1 se añadió cloruro de tercbutilacetilo (Compuesto 2) durante un periodo de 90 minutos, mientras se mantenía una temperatura inferior a 10 °C. A continuación, la mezcla se diluyó con acetonitrilo y la disolución sec alentó hasta 20-25 °C y se agitó durante 2 horas. Una vez completa, la mezcla se diluyó con agua de proceso y la suspensión resultante se agitó durante 30 minutos. A continuación, los sólidos se recogieron por filtración a vacío, se lavaron dos veces con agua de proceso y se secaron bajo nitrógeno durante un mínimo de 2 horas. A continuación, la torta de filtración se dejó secar aún más bajo N<2>a 50 °C en una estufa de vacío proporcionando N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamida (Compuesto 2).
Etapa 2A: Se hizo reaccionar N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamida (Compuesto 3) con 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (Compuesto 4) y íerc-butóxido de potasio en 2-metiltetrahidrofurano (2-MeTHF). La mezcla se burbujeó con gas nitrógeno (N<2>) durante 1 hora, entonces se añadió ¿>/s(dibencilidenacetona)paladio (Pd(dba)<2>) y 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamina)bifenilo (DavePhos) y la mezcla se calentó hasta 77 °C bajo una atmósfera de N<2>y se agitó durante 12 horas. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 40 °C y se diluyó con 2-MeTHF. La disolución se diluyó adicionalmente con agua para inyectables (WFI), la mezcla se enfrió a 25 °C y se agitó durante 30 minutos. Se dejó que la mezcla bifásica resultante sedimentara durante un mínimo de 1 hora antes de la separación. A continuación, se retiraron las fases acuosas y orgánicas y el reactor se aclaró con 2-MeTHF adicional.
Etapa 2B: Los extractos orgánicos combinados se añadieron a un reactor separado, se cargaron con SiliaMetS-DMT® y se diluyeron con 2-MeTHF adicional. La mezcla se purgó cinco veces con nitrógeno y se agitó a 45 °C durante un mínimo de 4 horas. A continuación, la mezcla se filtró y los sólidos se aclararon con 2-MeTHF a 50 °C y a continuación se enfrió a aproximadamente 20-30 °C. A continuación, se repitió el tratamiento con SiliaMetS-DMT® una vez más de un modo idéntico al previamente descrito.
A continuación, se añade una disolución de 10 % de n-heptano en 2-MeTHF a la disolución de la Forma 1 del Compuesto A en 2-MeTHF aislada tras el tratamiento con SiliaMetS-DMT®. La mezcla se calentó hasta 50 °C durante 15 minutos hasta que pareció que todos los todos los sólidos se disolvían. A continuación, la disolución se enfrió, se diluyó adicionalmente con 2-MeTHF y se concentró a vacío. A continuación, la disolución concentrada se diluyó una vez más con 2-MeTHF y se calentó hasta 50 °C durante 15 minutos. La disolución entonces se enfrió, se diluyó con 2-MeTHF adicional y se concentró a vacío hasta que los sólidos fueron evidentes. A continuación, la disolución se calentó hasta reflujo para disolver todos los sólidos presentes, luego se diluyó con n-heptano, se enfrió y se concentró a vacío. A continuación, la disolución concentrada se diluyó con n-heptano, se concentró a vacío y los sólidos se filtraron, se aclararon con el filtrado y dos veces con una disolución al 10 % de n-heptano en 2-MeTHF. Los sólidos filtrados se secaron a vacío, luego se transfirieron a una estufa de vacío y se secaron adicionalmente.
A continuación, los sólidos recristalizaron una segunda vez en 2-metiltetrahidrofurano (2-MeTHF) que había sido burbujeado previamente con N<2>durante un mínimo de 15 minutos. Tras la adición de los sólidos, la mezcla se burbujeó durante 15 minutos adicionales con N<2>y a continuación se calentó hasta 76 °C. A continuación, la disolución se enfrió hasta 20-25 °C y se agitó durante un mínimo de 1 hora. A continuación, la suspensión se filtró y los sólidos se mantuvieron bajo un flujo estacionario de N<2>. La torta de filtración se aclaró con heptano y a continuación se dejó que se secara bajo una atmósfera de N<2>antes transferir a una estufa de vacío y se calentó hasta 50 °C bajo una atmósfera de N<2>dando la Forma 1 del Compuesto A (véase la FIG. 1).
6.2.2. B. Preparación de la Forma 2 del Compuesto A
En una realización, la Forma 2 del Compuesto A se preparó suspendiendo en primer lugar aproximadamente 500 mg de la Forma 1 del Compuesto A en aproximadamente 3 ml de disolución de etanol:agua (10:90 % v/v). A continuación, la suspensión se agitó durante aproximadamente 2 horas a temperatura ambiente antes almacenarse a 5 °C durante aproximadamente 72 horas. A continuación, la suspensión se separó por centrifugación y los sólidos húmedos se secaron a vacío a 40 °C durante aproximadamente 24 horas. Se encontró que el material seco resultante era la Forma 2 del Compuesto A que tenía el patrón de XRPD representado en la FIG. 8.
6.2.3. C. Preparación de la Forma 3 del Compuesto A
En una realización, la Forma 3 del Compuesto A se preparó pesando aproximadamente 15 mg de la Forma 2 del Compuesto A y la Forma 4 del Compuesto A en un vial de vidrio de 2 ml. Se añadió una alícuota de diclorometano al vial a temperatura ambiente hasta que se formó una suspensión móvil. La suspensión resultante se agitó bajo temperatura ambiente durante aproximadamente 24 horas. Los sólidos observados se aislaron y se caracterizaron por XRPD y se encontró que era la Forma 3 del Compuesto A que tenía el patrón de XRPD representado en la FIG. 16.
6.2.4. D. Preparación de la Forma 4 del Compuesto A
En una realización, la Forma 4 del Compuesto A se preparó disolviendo aproximadamente 250 mg de la Forma 1 del Compuesto A en aproximadamente 3,5 ml de etanol a 40 °C. Después de 1 hora a 40 °C, la disolución se enfrió hasta 20 °C a una tasa de 0,2 °C/min. La disolución se mantuvo a 20 °C durante 1 hora antes de enfriarse a 5 °C a 0,1 °C/min. Después de 18 horas a 5 °C, se añadieron 15 ml de agua como antidisolvente y a continuación se mantuvieron a 5 °C durante 2 horas antes de la separación usando centrifugación. A continuación, las aguas madres se analizaron para la concentración por HPLC. El sólido húmedo se secó a vacío a 40 °C durante aproximadamente 2 horas antes de analizarse. Se encontró que el material seco resultante era la Forma 4 del Compuesto que tenía el patrón de XRPD representado en la FIG. 17.
6.2.5. E. Preparación de la Forma 5 del Compuesto A
En una realización, se añadieron aproximadamente 40 mg de la Forma 1 del Compuesto A a 500 gl de metil isobutil cetona para preparar una suspensión. Si la disolución ocurrió durante la preparación, se añadió una cantidad adicional de la Forma 1 del Compuesto A. La suspensión resultante se sometió a ciclos sucesivos de 4 horas de calor-frío entre 40 °C y temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla resultante se filtró y los sólidos húmedos aislados se analizaron por XRPD y se encontró que era la Forma 5 del Compuesto que tenía el patrón de XRPD representado en la FIG. 25.
6.2.6. F. Preparación de la Forma 6 del Compuesto A
En una realización, se añadieron aproximadamente 40 mg de la Forma 1 del Compuesto A a 300 gl de tetrahidrofurano/agua (99:1) para preparar una suspensión. Si la disolución ocurrió durante la preparación, se añadió una cantidad adicional de la Forma 1 del Compuesto A. La suspensión resultante se sometió a ciclos sucesivos de 4 horas de calor-frío entre 40 °C y temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla resultante se filtró y los sólidos húmedos aislados se analizaron por XRPD y se encontró que era la Forma 6 del Compuesto que tenía el patrón de XRPD representado en la FIG. 26.
6.2.7. G. Preparación de la Forma 7 del Compuesto A
En una realización, se añadieron aproximadamente 40 mg de la Forma 1 del Compuesto A a 300 gl de tetrahidrofurano para preparar una suspensión. Si la disolución ocurrió durante la preparación, se añadió una cantidad adicional de la Forma 1 del Compuesto A. La suspensión resultante se sometió a ciclos sucesivos de 4 horas de calor-frío entre 40 °C y temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla resultante se filtró y los sólidos húmedos aislados se analizaron por XRPD y se encontró que era la Forma 7 del Compuesto que tenía el patrón de XRPD representado en la FIG. 27.
En otra realización, se añadieron aproximadamente 40 mg de la Forma 1 del Compuesto A a 1500 gl de acetona/agua (75:25) para preparar una suspensión. Si la disolución ocurrió durante la preparación, se añadió una cantidad adicional de la Forma 1 del Compuesto A. La suspensión resultante se sometió a ciclos sucesivos de 4 horas de calor-frío entre 40 °C y temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla resultante se filtró y los sólidos húmedos aislados se analizaron por XRPD y se encontró que era la Forma 7 del Compuesto que tenía el patrón de XRPD representado en la FIG. 27.
6.2.8. H. Preparación de la Forma 8 del Compuesto A
En una realización, se añadieron aproximadamente 40 mg de la Forma 1 del Compuesto A a 300 gl de ciclohexanona para preparar una suspensión. Si la disolución ocurrió durante la preparación, se añadió una cantidad adicional de la Forma 1 del Compuesto A. La suspensión resultante se sometió a ciclos sucesivos de 4 horas de calor-frío entre 40 °C y temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla resultante se filtró y el sobrenadante se transfirió a un vial y se dejó sin tapar para evaporar a temperatura ambiente. Cuando se obtuvo material suficiente, el material se analizó por XRPD y se encontró que era la Forma 8 del Compuesto que tenía el patrón de XRPD representado en la FIG. 28.
6.2.9. I. Preparación de la Forma 9 del Compuesto A
En una realización, se dispuso una muestra de la Forma 4 del Compuesto A en un portamuestras VT-XRPD y se prensó plano antes de cargarse en el VT-XRPD y se calentó por encima de aproximadamente 140 °C y a continuación se enfrió usando el método que sigue en laTabla 13.
Tabla 13.Procedimiento de VT-XRPD para la producción de la Forma 9
Se encontró que el material seco resultante era la Forma 9 del Compuesto A que tenía el patrón de XRPD representado en FIG. 29.
En otra realización, la Forma 9 del Compuesto A se preparó añadiendo metanol (3 ml) a aproximadamente 500 mg de la Forma 1 del Compuesto A, seguido de la adición de ácido sulfúrico acuoso (1 M, 1425 gl, 1,05 eq.). Después de aproximadamente 2 minutos, se añadió agua (5 ml) como antidisolvente, causando la precipitación para producir una suspensión densa. El sólido se filtró y se analizó por XRPD y se encontró que era la Forma 9 del Compuesto A que tenía el patrón de XRPD representado en la FIG. 29.
6.2.10. J. Preparación de la Forma 10 del Compuesto A
En una realización, se pesaron aproximadamente 500 mg de la Forma 1 del Compuesto A en un vial de centelleo de 20 ml. Se añadieron alícuotas de 500 gl de tetrahidrofurano hasta que se formó una suspensión móvil. Se añadieron 2 ml de tetrahidrofurano. La muestra se sometió a ciclos de temperatura entre ambiente y 40 °C en ciclos de 1 hora durante aproximadamente 4 horas. El sólido observado se aisló por centrifugación y se caracterizó por XRPD y se encontró que era la Forma 10 del Compuesto A como se representa en la FIG. 37.
6.2.11. K. Preparación de la Forma 11 del Compuesto A
En una realización, la Forma 11 del Compuesto A se preparó disolviendo aproximadamente 500 mg de la Forma 1 del Compuesto A en aproximadamente 3 ml de etanol. La suspensión resultante se agitó durante aproximadamente 2 horas a temperatura ambiente antes de almacenarse a 5 °C durante aproximadamente 90 horas. Una muestra, analizada por XRPD, indicó que el material era la Forma 4 del Compuesto A. A continuación, la suspensión se calentó hasta 40 °C durante aproximadamente 2 horas hasta que el sólido se disolvió completamente. A continuación, el material se almacenó a 5 °C durante 72 horas. A continuación, la suspensión se sometió a ciclos de temperatura entre temperatura ambiente y 40 °C durante aproximadamente 72 horas. A continuación, la suspensión se separó por centrifugación y los sólidos húmedos se secaron a temperatura ambiente durante 18 horas antes de secar a vacío a 40 °C durante aproximadamente 6 horas. Se analizó por XRPD que el material seco resultante era la Forma 11 del Compuesto A que tenía el patrón de XRPD representado en la FIG. 39.
6.3. Caracterización de las formas en estado sólido del Compuesto A
6.3.1. A. Caracterización de la Forma 1 del Compuesto A
En una realización, la presente divulgación proporciona una forma sólida del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 2 del Compuesto A. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona la Forma 2 del Compuesto A que tiene un patrón de XRPD sustancialmente similar al representado en la FIG. 1. En otras realizaciones, la presente divulgación proporciona una mezcla de la Forma 2 del Compuesto A y la Forma 3 del Compuesto A, en la que predomina la Forma 2 del Compuesto A. Estas formas se pueden distinguir por XRPD (véase la FIG. 1).
En una realización, el análisis de PGM de la Forma 1 del Compuesto A mostró partículas pequeñas con morfología no clara, cierta aglomeración y birrefringencia (véase la FIG. 2).
En otra realización, el análisis de TG de la Forma 1 del Compuesto A mostró una pérdida de peso de 0,6 % hasta 200 °C, seguido de descomposición. Se observa un complejo evento térmico en el DTA de aparición a 184 °C, con un pico endotérmico a 186 °C, un pico exotérmico a 188 °C y un mayor pico endotérmico a 193 °C (véase la FIG. 3).
En otra realización, el análisis de DSC de la Forma 1 del Compuesto A con calor inicial mostró un complejo evento térmico de aparición a 184 °C, con un pico endotérmico a 186 °C, un pico exotérmico en 188 °C y un mayor pico endotérmico a 193 °C (véase la FIG. 4). El ciclo de enfriamiento mostró un pico exotérmico de aparición a 153 °C, con un pico a 151 °C (véase la FIG. 5). El segundo calentamiento mostró dos eventos endotérmicos; un pequeño de aparición a 185 °C, con un pico a 187 °C, y un segundo pico mayor de aparición a 191 °C, con un pico a 193 °C (véase la FIG. 6).
La Forma 1 del Compuesto A se analizó por RMN 1H después de la disolución en DMSO-d6. En una realización, el espectrógrafo de RMN 1H resultante (véase la FIG. 7) mostró consistencia con la estructura de la Forma 1 del Compuesto A.
6.3.2. B. Caracterización de la Forma 2 del Compuesto A
En una realización, la presente divulgación se refiere a una forma en estado sólido del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 2 del Compuesto A. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona la Forma 2 del Compuesto A que tiene un patrón de XRPD sustancialmente similar al representado en la FIG. 8.
En algunas realizaciones, la Forma 2 del Compuesto A se identifica en una composición detectando uno o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos enumerados en laTabla 1a continuación.
Tabla 1.Picos de XRPD de la Forma 2 del Compuesto A
En algunas realizaciones, la Forma 2 del Compuesto A se identifica en una composición detectando dos o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en laTabla 1.En algunas realizaciones, la Forma 2 del Compuesto A se identifica en una composición detectando tres o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en laTabla 1.En algunas realizaciones, la Forma 2 del Compuesto A se identifica en una composición detectando cuatro o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en laTabla 1.En algunas realizaciones, la Forma 2 del Compuesto A se identifica en una composición detectando cinco o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en laTabla 1.En algunas realizaciones, la Forma 2 del Compuesto A se identifica en una composición detectando seis o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en laTabla 1.En algunas realizaciones, la Forma 2 del Compuesto A se identifica en una composición detectando siete o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en laTabla 1.En algunas realizaciones, la Forma 2 del Compuesto A se identifica en una composición detectando ocho o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en laTabla 1.En algunas realizaciones, la Forma 2 del Compuesto A se identifica en una composición detectando todos los picos en laTabla 1en el patrón de XRPD de la composición.
En algunas realizaciones, la Forma 2 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos ocho picos en el patrón de XRPD de la composición correspondientes a los ocho picos más intensos (basados en el porcentaje relativo de intensidad) en laTabla 1± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 2 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos siete picos en el patrón de XRPD de la composición correspondientes a los siete picos más intensos (basados en el porcentaje relativo de intensidad) en laTabla 1± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 2 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos seis picos en el patrón de XRPD de la composición correspondientes a los seis picos más intensos (basados en el porcentaje relativo de intensidad) en laTabla 1± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 2 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos cinco picos en el patrón de XRPD de la composición correspondientes a los cinco picos más intensos (basados en el porcentaje relativo de intensidad) en laTabla 1± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la Forma 2 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos los siguientes cinco picos en el patrón de XRPD de la composición: aproximadamente 5,51, aproximadamente 11,01, aproximadamente 19,17, aproximadamente 20,83, y aproximadamente 21,48 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 2 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos cuatro picos en el patrón de XRPD de la composición correspondientes a los cuatro picos más intensos (basados en el porcentaje relativo de intensidad) en laTabla 1± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la Forma 2 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos los siguientes cuatro picos en el patrón de XRPD de la composición: aproximadamente 5,51, aproximadamente 11,01, aproximadamente 19,17, y aproximadamente 20,83 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 2 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos tres picos en el patrón de XRPD de la composición correspondientes a los tres picos más intensos (basados en el porcentaje relativo de intensidad) en laTabla 1± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la Forma 2 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos los siguientes tres picos en el patrón de XRPD de la composición: aproximadamente 5,51, aproximadamente 11,01, y aproximadamente 19,17 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 2 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos dos picos en el patrón de XRPD de la composición correspondientes a los dos picos más intensos (basados en el porcentaje relativo de intensidad) en laTabla 1± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 2 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos un pico en el patrón de XRPD de la composición correspondiente al pico más intenso (basado en el porcentaje relativo de intensidad) en laTabla 1± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20. En algunas realizaciones, la Forma 2 del Compuesto A se identifica en una composición detectando uno o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en aproximadamente 5,51, aproximadamente 11,01, aproximadamente 11,53, aproximadamente 14,91, aproximadamente 16,54, aproximadamente 19,17, aproximadamente 20,83, aproximadamente 21,48, aproximadamente 22,68, aproximadamente 24,18 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 2 del Compuesto A se identifica en una composición detectando dos o más picos, tales como al menos los dos picos más intensos, en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en aproximadamente 5,51, aproximadamente 11,01, aproximadamente 11,53, aproximadamente 14,91, aproximadamente 16,54, aproximadamente 19,17, aproximadamente 20,83, aproximadamente 21,48, aproximadamente 22,68, aproximadamente 24,18 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 2 del Compuesto A se identifica en una composición detectando tres o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en aproximadamente 5,51, aproximadamente 11.01, aproximadamente 11,53, aproximadamente 14,91, aproximadamente 16,54, aproximadamente 19,17, aproximadamente 20,83, aproximadamente 21,48, aproximadamente 22,68, aproximadamente 24,18 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 2 del Compuesto A se identifica en una composición detectando cuatro o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en aproximadamente 5,51, aproximadamente 11,01, aproximadamente 11,53, aproximadamente 14,91, aproximadamente 16,54, aproximadamente 19,17, aproximadamente 20,83, aproximadamente 21,48, aproximadamente 22,68, aproximadamente 24,18 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 2 del Compuesto A se identifica en una composición detectando cinco o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en aproximadamente 5,51, aproximadamente 11.01, aproximadamente 11,53, aproximadamente 14,91, aproximadamente 16,54, aproximadamente 19,17, aproximadamente 20,83, aproximadamente 21,48, aproximadamente 22,68, aproximadamente 24,18 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 2 del Compuesto A se identifica en una composición detectando seis o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en aproximadamente 5,51, aproximadamente 11.01, aproximadamente 11,53, aproximadamente 14,91, aproximadamente 16,54, aproximadamente 19,17, aproximadamente 20,83, aproximadamente 21,48, aproximadamente 22,68, aproximadamente 24,18 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 2 del Compuesto A se identifica en una composición detectando siete o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en aproximadamente 5,51, aproximadamente 11.01, aproximadamente 11,53, aproximadamente 14,91, aproximadamente 16,54, aproximadamente 19,17, aproximadamente 20,83, aproximadamente 21,48, aproximadamente 22,68, aproximadamente 24,18 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 2 del Compuesto A se identifica en una composición detectando ocho o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en aproximadamente 5,51, aproximadamente 11.01, aproximadamente 11,53, aproximadamente 14,91, aproximadamente 16,54, aproximadamente 19,17, aproximadamente 20,83, aproximadamente 21,48, aproximadamente 22,68, aproximadamente 24,18 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 2 del Compuesto A se identifica en una composición detectando picos en el patrón de XRPD de la composición en aproximadamente 5,51, aproximadamente 11,01, aproximadamente 11,53, aproximadamente 14,91, aproximadamente 16,54, aproximadamente 19,17, aproximadamente 20,83, aproximadamente 21,48, aproximadamente 22,68, aproximadamente 24,18 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En otra realización, el análisis de PLM de la Forma 2 del Compuesto A mostró que el sólido tenía una morfología de similar a aguja con aglomeración y birrefringencia.
En otra realización, el análisis de TG de la Forma 2 del Compuesto A mostró una pérdida de peso de 0,9 % hasta 200 °C y descomposición. En otra realización, en el DTA, se observan múltiples eventos térmico de aparición a aproximadamente 183 °C, con un pico endotérmico a 186 °C, un pico exotérmico a 188 °C y un segundo pico endotérmico a 192 °C (véase la FIG. 10).
Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona la Forma 2 del Compuesto A que tiene un termograma de TG/DTA sustancialmente similar a la FIG. 10. En algunas realizaciones, la Forma 2 del Compuesto A se identifica en una composición detectando un termograma de DTA con una aparición a aproximadamente 183 °C, con un pico endotérmico a 186 °C, un pico exotérmico a 188 °C y un segundo pico endotérmico a 192 °C.
En otra realización, el análisis de DSC de la Forma 2 del Compuesto A mostró un evento endotérmico superficial en el calentamiento inicial de aparición a 122 °C, con un pico a 132 °C. Esto va seguido de múltiples eventos térmicos de aparición a 183 °C, con un pequeño pico endotérmico a 186 °C, un pico exotérmico a 187 °C y un gran pico endotérmico a 192 °C (véase la FIG. 11). En el ciclo de enfriamiento, se observa un único evento exotérmico de aparición a 151 °C, con un pico a 149 °C (véase la FIG. 12). Durante el segundo ciclo de calentamiento, se observa un pequeño evento exotérmico de aparición a 172 °C y un pico a 180 °C. Esto va seguido de un gran evento endotérmico de aparición a 191 °C, con un pico a 192 °C (véase la FIG. 13).
Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona la Forma 2 del Compuesto A que tiene un termograma de DSC sustancialmente similar a la FIG. 11, FIG. 12 y FIG. 13. En algunas realizaciones, la Forma 2 del Compuesto A se identifica en una composición detectando un termograma de DSC que tiene, en el primer ciclo de calentamiento, un evento endotérmico superficial de aparición a 122 °C, con un pico característico a 132 °C, seguido de, de aparición a 183 °C, un segunda y pequeño pico endotérmico característico a 186 °C, un tercer pico exotérmico característico a 187 °C y un gran pico endotérmico característico a 192 °C; en el ciclo de enfriamiento, un único evento exotérmico característico de aparición a 151 °C, con un pico a 149 °C; y, en el segundo ciclo de calentamiento, un pequeño evento exotérmico característico de aparición a 172 °C con un pico característico a 180 °C, seguido de, de aparición a 191 °C, un pico característico a 192 °C
La Forma 2 del Compuesto A se analizó por RMN 1H después de la disolución en DMSO-d6. En otra realización, el espectrógrafo de RMN 1H resultante (véase la FIG. 14) mostró consistencia con la estructura de la Forma 2 del Compuesto A.
En otra realización, la Forma 2 del Compuesto A se analizó por FTIR para referencia (véase la FIG. 15).
En otra realización, el análisis de pureza por HPLC de la Forma 2 del Compuesto A mostró un valor de pureza de 99,3 %.
En otra realización, el análisis de GVS de la Forma 2 del Compuesto A encontró que era ligeramente higroscópico con una captación de 0,37 % entre 0-90 % de HR. El material probado se analizó después de GVS por XRPD y se encontró que era la Forma 2 del Compuesto A.
En otra realización, la solubilidad acuosa de la Forma 2 del Compuesto A volvió a un valor de solubilidad de <0,1 mg/ml y el pH de la muestra después de la solubilidad fue 6,4. Después del análisis, se analizó el exceso de sólido por XRPD y se encontró que era la Forma 2 del Compuesto A.
En otra realización, el análisis de VT-XRPD de la Forma 2 del Compuesto A se llevó a cabo usando el programa de calentamiento que sigue en laTabla 2:
Tabla 2:Programa de calentamiento de VT-XRPD para la Forma 2 del Compuesto A
En otra realización, la forma en estado sólido de la Forma 2 del Compuesto A a cada temperatura se analizó por XRPD y los resultados se muestran a continuación en laTabla 3.
Tabla 3.Resultados de VT-XRPD para la Forma 2 del Compuesto A
En otra realización, se llevó a cabo microscopía de platina caliente de la Forma 2 del Compuesto A usando el método descrito en el presente documento. Se observó que la Forma 2 del Compuesto A empezaba a fundir a aproximadamente 143 °C, con el material completamente fundido después de calentar hasta 148 °C.
6.3.3. C. Caracterización de la Forma 3 del Compuesto A
En una realización, la presente divulgación se refiere a una forma en estado sólido del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 3 del Compuesto A. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona la Forma 3 del Compuesto A que tiene un patrón de XRPD sustancialmente similar al representado en la FIG. 16.
6.3.4. D. Caracterización de la Forma 4 del Compuesto A
En una realización, la presente divulgación se refiere a una forma en estado sólido del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 4 del Compuesto A. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona la Forma 4 del Compuesto A que tiene un patrón de XRPD sustancialmente similar al representado en la FIG. 17.
En algunas realizaciones, la Forma 4 del Compuesto A se identifica en una composición detectando uno o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos enumerados en laTabla 4a continuación.
Tabla 4.Picos de XRPD de la Forma 4 del Compuesto A
En algunas realizaciones, la Forma 4 del Compuesto A se identifica en una composición detectando dos o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en laTabla 4.En algunas realizaciones, la Forma 4 del Compuesto A se identifica en una composición detectando tres o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en laTabla 4.En algunas realizaciones, la Forma 4 del Compuesto A se identifica en una composición detectando cuatro o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en laTabla 4.En algunas realizaciones, la Forma 4 del Compuesto A se identifica en una composición detectando cinco o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en laTabla 4.En algunas realizaciones, la Forma 4 del Compuesto A se identifica en una composición detectando seis o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en laTabla 4.En algunas realizaciones, la Forma 4 del Compuesto A se identifica en una composición detectando siete o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en laTabla 4.En algunas realizaciones, la Forma 4 del Compuesto A se identifica en una composición detectando todos los picos en laTabla 4en el patrón de XRPD de la composición.
En algunas realizaciones, la Forma 4 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos ocho picos en el patrón de XRPD de la composición correspondientes a los ocho picos más intensos (basados en el porcentaje relativo de intensidad) en laTabla 4± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 4 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos siete picos en el patrón de XRPD de la composición correspondientes a los siete picos más intensos (basados en el porcentaje relativo de intensidad) en laTabla 4± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 4 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos seis picos en el patrón de XRPD de la composición correspondientes a los seis picos más intensos (basados en el porcentaje relativo de intensidad) en laTabla 4± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 4 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos cinco picos en el patrón de XRPD de la composición correspondientes a los cinco picos más intensos (basados en el porcentaje relativo de intensidad) en laTabla 4± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la Forma 4 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos los siguientes cinco picos en el patrón de XRPD de la composición: aproximadamente 13,62, aproximadamente 14,16, aproximadamente 14,61, aproximadamente 18,44, y aproximadamente 22,97 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 4 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos cuatro picos en el patrón de XRPD de la composición correspondientes a los cuatro picos más intensos (basados en el porcentaje relativo de intensidad) en laTabla 4± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la Forma 4 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos los siguientes cuatro picos en el patrón de XRPD de la composición: aproximadamente 13,62, aproximadamente 14,61, aproximadamente 18,44, y aproximadamente 22,97 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 4 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos tres picos en el patrón de XRPD de la composición correspondientes a los tres picos más intensos (basados en el porcentaje relativo de intensidad) en laTabla 4± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la Forma 4 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos los siguientes tres picos en el patrón de XRPD de la composición: aproximadamente 14,61, aproximadamente 18,44, y aproximadamente 22,97 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 4 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos dos picos en el patrón de XRPD de la composición correspondientes a los dos picos más intensos (basados en el porcentaje relativo de intensidad) en laTabla 4± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 4 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos un pico en el patrón de XRPD de la composición correspondiente al pico más intenso (basado en el porcentaje relativo de intensidad) en laTabla 4± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 4 del Compuesto A se identifica en una composición detectando uno o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en aproximadamente 13,62, aproximadamente 14.16, aproximadamente 14,61, aproximadamente 18,44, aproximadamente 19,92, aproximadamente 22,97, aproximadamente 23,73 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 4 del Compuesto A se identifica en una composición detectando dos o más picos, tales como al menos los dos picos más intensos, en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en aproximadamente 13,62, aproximadamente 14,16, aproximadamente 14,61, aproximadamente 18,44, aproximadamente 19,92, aproximadamente 22,97, aproximadamente 23,73 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 4 del Compuesto A se identifica en una composición detectando tres o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en aproximadamente 13,62, aproximadamente 14.16, aproximadamente 14,61, aproximadamente 18,44, aproximadamente 19,92, aproximadamente 22,97, aproximadamente 23,73 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 4 del Compuesto A se identifica en una composición detectando cuatro o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en aproximadamente 13,62, aproximadamente 14,16, aproximadamente 14,61, aproximadamente 18,44, aproximadamente 19,92, aproximadamente 22,97, aproximadamente 23,73 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 4 del Compuesto A se identifica en una composición detectando cinco o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en aproximadamente 13,62, aproximadamente 14.16, aproximadamente 14,61, aproximadamente 18,44, aproximadamente 19,92, aproximadamente 22,97, aproximadamente 23,73 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 4 del Compuesto A se identifica en una composición detectando seis o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en aproximadamente 13,62, aproximadamente 14.16, aproximadamente 14,61, aproximadamente 18,44, aproximadamente 19,92, aproximadamente 22,97, aproximadamente 23,73 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 4 del Compuesto A se identifica en una composición detectando picos en el patrón de XRPD de la composición at aproximadamente 13,62, aproximadamente 14,16, aproximadamente 14,61, aproximadamente 18,44, aproximadamente 19,92, aproximadamente 22,97, aproximadamente 23,73 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En otra realización, el análisis de PLM de la Forma 4 del Compuesto A mostró que el sólido era de morfología similar a listón con aglomeración y birrefringencia.
En otra realización, el análisis de TG de la Forma 4 del Compuesto A mostró una pérdida de peso de 1,0 % hasta 200 °C y descomposición. En otra realización, en el DTA, se observó un evento endotérmico superficial de aparición a 127 °C, con un pico a 135 °C, seguido de un gran evento endotérmico de aparición a 191 °C, con un pico a 193 °C (véase la FIG. 19).
Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona la Forma 4 del Compuesto A que tiene un termograma de TG/DTA sustancialmente similar a la FIG. 19. En algunas realizaciones, la Forma 4 del Compuesto A se identifica en una composición detectando un termograma de DTA con un evento endotérmico superficial de aparición a 127 °C, con un pico a 135 °C, y un gran evento endotérmico de aparición a 191 °C, con un pico a 193 °C.
En otra realización, el análisis de DSC de la Forma 4 del Compuesto A mostró un evento endotérmico superficial en el calentamiento inicial de aparición a 122 °C, con un pico a 130 °C. Esto va seguido de un gran evento endotérmico de aparición a 190 °C, con un pico a 192 °C (véase la FIG. 20). En el ciclo de enfriamiento, se observó un único evento exotérmico de aparición a 151 °C, con un pico a 150 °C (véase la FIG. 21). Durante el segundo ciclo de calentamiento, se observó un pequeño evento endotérmico de aparición a 183 °C, con un pico a 180 °C. Este se conectó a un mayor pico endotérmico a 193 °C (véase la FIG. 22).
Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona la Forma 4 del Compuesto A que tiene un termograma de DSC sustancialmente similar a la FIG. 20, FIG. 21 y FIG. 22. En algunas realizaciones, la Forma 4 del Compuesto A se identifica en una composición detectando un termograma de DSC que tiene, en el primer ciclo de calentamiento, un evento endotérmico superficial de aparición a 122 °C, con un pico característico a 130 °C, seguido de, de aparición a 190 °C, un gran evento endotérmico con un pico característico a 192 °C; en el ciclo de enfriamiento, un evento exotérmico de aparición a 151 °C con un pico característico a 150 °C; y, en el segundo ciclo de calentamiento, un pequeño evento exotérmico de aparición a 183 °C con un pico característico a 180 °C conectado a un pico endotérmico característico mayor a 193 °C.
La Forma 4 del Compuesto A se analizó por RMN 1H después de la disolución en DMSO-d6. En otra realización, el espectrógrafo de RMN 1H resultante (véase la FIG. 23) mostró consistencia con la estructura de la Forma 4 del Compuesto A.
En otra realización, la Forma 4 del Compuesto A se analizó por FTIR para referencia (véase la FIG. 24).
En otra realización, el análisis de pureza por HPLC de la Forma 4 del Compuesto A mostró un valor de pureza de 99,5 %.
En otra realización, el análisis de GVS de la Forma 4 del Compuesto A encontró que era ligeramente higroscópico con una captación de 0,4 % a 90 % de HR. El material probado se analizó después de GVS por XRPD y se encontró que era la Forma 4 del Compuesto A.
En otra realización, la solubilidad acuosa de la Forma 4 del Compuesto A volvió a un valor de solubilidad de <0,1 mg/ml y el pH de la muestra después de la solubilidad fue 6,3. Después del análisis, se analizó el exceso de sólido por XRPD y se encontró que era la Forma 4 del Compuesto A.
En otra realización, el análisis de VT-XRPD de la Forma 4 del Compuesto A se llevó a cabo usando el programa de calentamiento que sigue en laTabla 5.
Tabla 5.Programa de calentamiento de VT-XRPD para la Forma 4 del Compuesto A
En otra realización, la forma en estado sólido de la Forma 4 del Compuesto A a cada temperatura se analizó por XRPD y los resultados se muestran a continuación en laTabla 6:
Tabla 6.Resultados de VT-XRPD para la Forma 4 del Compuesto A
En otra realización, se llevó a cabo microscopía de platina caliente de la Forma 4 del Compuesto A usando el método descrito en el presente documento. Se observó que la Forma 4 del Compuesto A empezaba a fundir a aproximadamente 138 °C, con el material completamente fundido después de calentar hasta 160 °C.
6.3.5. E. Caracterización de la Forma 5 del Compuesto A
En una realización, la presente divulgación se refiere a una forma en estado sólido del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 5 del Compuesto A. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona la Forma 5 del Compuesto A que tiene un patrón de XRPD sustancialmente similar al representado en la FIG. 25.
6.3.6. F. Caracterización de la Forma 6 del Compuesto A
En una realización, la presente divulgación se refiere a una forma en estado sólido del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 6 del Compuesto A. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona la Forma 6 del Compuesto A que tiene un patrón de XRPD sustancialmente similar al representado en la FIG. 26.
6.3.7. G. Caracterización de la Forma 7 del Compuesto A
En una realización, la presente divulgación se refiere a una forma en estado sólido del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 7 del Compuesto A. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona la Forma 7 del Compuesto A que tiene un patrón de XRPD sustancialmente similar al representado en la FIG. 27.
6.3.8. H. Caracterización de la Forma 8 del Compuesto A
En una realización, la presente divulgación se refiere a una forma en estado sólido del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 8 del Compuesto A. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona la Forma 8 del Compuesto A que tiene un patrón de XRPD sustancialmente similar al representado en la FIG. 28.
6.3.9. I. Caracterización de la Forma 9 del Compuesto A
En una realización, la presente divulgación se refiere a una forma en estado sólido del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 9 del Compuesto A. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona la Forma 9 del Compuesto A que tiene un patrón de XRPD sustancialmente similar al representado en la FIG. 29.
En algunas realizaciones, la Forma 9 del Compuesto A se identifica en una composición detectando uno o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos enumerados en laTabla 7a continuación.
Tabla 7.Picos de XRPD de la Forma 9 del Compuesto A
En algunas realizaciones, la Forma 9 del Compuesto A se identifica en una composición detectando dos o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en laTabla 7. En algunas realizaciones, la Forma 9 del Compuesto A se identifica en una composición detectando tres o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en laTabla 7.En algunas realizaciones, la Forma 9 del Compuesto A se identifica en una composición detectando cuatro o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en laTabla 7.En algunas realizaciones, la Forma 9 del Compuesto A se identifica en una composición detectando cinco o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en laTabla 7.En algunas realizaciones, la Forma 9 del Compuesto A se identifica en una composición detectando seis o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en laTabla 7.En algunas realizaciones, la Forma 9 del Compuesto A se identifica en una composición detectando siete o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en laTabla 7.En algunas realizaciones, la Forma 9 del Compuesto A se identifica en una composición detectando todos los picos en laTabla 7en el patrón de XRPD de la composición.
En algunas realizaciones, la Forma 9 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos ocho picos en el patrón de XRPD de la composición correspondientes a los ocho picos más intensos (basados en el porcentaje relativo de intensidad) en laTabla 7± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 9 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos siete picos en el patrón de XRPD de la composición correspondientes a los siete picos más intensos (basados en el porcentaje relativo de intensidad) en laTabla 7± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 9 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos seis picos en el patrón de XRPD de la composición correspondientes a los seis picos más intensos (basados en el porcentaje relativo de intensidad) en laTabla 7± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 9 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos cinco picos en el patrón de XRPD de la composición correspondientes a los cinco picos más intensos (basados en el porcentaje relativo de intensidad) en laTabla 7± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la Forma 9 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos los siguientes cinco picos en el patrón de XRPD de la composición: aproximadamente 3,05, aproximadamente 15,33, aproximadamente 18,08, aproximadamente 20,98, y aproximadamente 23,49 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 9 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos cuatro picos en el patrón de XRPD de la composición correspondientes a los cuatro picos más intensos (basados en el porcentaje relativo de intensidad) en laTabla 7± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la Forma 9 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos los siguientes cuatro picos en el patrón de XRPD de la composición: aproximadamente 3,05, aproximadamente 15,33, aproximadamente 18,08, y aproximadamente 23,49 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 9 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos tres picos en el patrón de XRPD de la composición correspondientes a los tres picos más intensos (basados en el porcentaje relativo de intensidad) en laTabla 7± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la Forma 9 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos los siguientes tres picos en el patrón de XRPD de la composición: aproximadamente 3,05, aproximadamente 18,08, y aproximadamente 23,49 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 9 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos dos picos en el patrón de XRPD de la composición correspondientes a los dos picos más intensos (basados en el porcentaje relativo de intensidad) en laTabla 7± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 9 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos un pico en el patrón de XRPD de la composición correspondiente al pico más intenso (basado en el porcentaje relativo de intensidad) en laTabla 7± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 9 del Compuesto A se identifica en una composición detectando uno o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en aproximadamente 3,05, aproximadamente 6.107, aproximadamente 10,69, aproximadamente 15,33, aproximadamente 18,08, aproximadamente 20,98, aproximadamente 23,49, aproximadamente 25,25 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 9 del Compuesto A se identifica en una composición detectando dos o más picos, tales como al menos los dos picos más intensos, en el patrón de XRPD de la composición seleccionado de aquellos en aproximadamente 3,05, aproximadamente 6,107, aproximadamente 10,69, aproximadamente 15,33, aproximadamente 18,08, aproximadamente 20,98, aproximadamente 23,49, aproximadamente 25,25 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 9 del Compuesto A se identifica en una composición detectando tres o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en aproximadamente 3,05, aproximadamente 6.107, aproximadamente 10,69, aproximadamente 15,33, aproximadamente 18,08, aproximadamente 20,98, aproximadamente 23,49, aproximadamente 25,25 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 9 del Compuesto A se identifica en una composición detectando cuatro o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en aproximadamente 3,05, aproximadamente 6,107, aproximadamente 10,69, aproximadamente 15,33, aproximadamente 18,08, aproximadamente 20,98, aproximadamente 23,49, aproximadamente 25,25 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 9 del Compuesto A se identifica en una composición detectando cinco o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en aproximadamente 3,05, aproximadamente 6.107, aproximadamente 10,69, aproximadamente 15,33, aproximadamente 18,08, aproximadamente 20,98, aproximadamente 23,49, aproximadamente 25,25 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 9 del Compuesto A se identifica en una composición detectando seis o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en aproximadamente 3,05, aproximadamente 6.107, aproximadamente 10,69, aproximadamente 15,33, aproximadamente 18,08, aproximadamente 20,98, aproximadamente 23,49, aproximadamente 25,25 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 9 del Compuesto A se identifica en una composición detectando picos en el patrón de XRPD de la composición at aproximadamente 6,107, aproximadamente 10,69, aproximadamente 15,33, aproximadamente 18,08, aproximadamente 20,98, aproximadamente 23,49, aproximadamente 25,25 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En otra realización, el análisis de PLM de la Forma 9 del Compuesto A mostró que el sólido era de morfología de tipo placa con aglomeración y birrefringencia.
En otra realización, el análisis de TG de la Forma 9 del Compuesto A mostró una pérdida de peso de 0,4 % hasta 200 °C y descomposición. En el DTA, se observó un evento endotérmico de aparición a 191 °C, con un pico a 192 °C (véase la FIG. 31).
Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona la Forma 9 del Compuesto A que tiene un termograma de TG/DTA sustancialmente similar a la FIG. 31. En algunas realizaciones, la Forma 4 del Compuesto A se identifica en una composición detectando un termograma de DTA con un evento endotérmico de aparición a 191 °C, con un pico a 192 °C.
En otra realización, el análisis de DSC de la Forma 9 del Compuesto A mostró un evento exotérmico superficial en el calentamiento inicial de aparición a 42 °C, con un pico a 55 °C, seguido de un evento endotérmico superficial de aparición a 127 °C, con un pico a 133 °C. Este fue seguido de un gran evento endotérmico de aparición a 189 °C, con un pico a 192 °C (véase la FIG. 32). En el ciclo de enfriamiento, se observó un único evento exotérmico de aparición a 157 °C, con un pico a 155 °C (véase la FIG. 33). Durante el segundo ciclo de calentamiento, se observó un pequeño evento exotérmico de aparición a 140 °C, con un pico a 142 °C, que fue seguido de un complejo evento endotérmico con una aparición a 181 °C, con un pico a 187 °C y una segunda aparición a 190 °C y un pico a 192 °C (véase la FIG.
34).
Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona la Forma 9 del Compuesto A que tiene un termograma de DSC sustancialmente similar a la FIG. 32, FIG. 33 y FIG. 34. En algunas realizaciones, la Forma 9 del Compuesto A se identifica en una composición detectando un termograma de DSC que tiene, en el primer ciclo de calentamiento, por un gran evento endotérmico de aparición a 189 °C, con un pico característico a 192 °C; en el ciclo de enfriamiento, un único evento exotérmico de aparición a 157 °C, con un pico característico a 155 °C; y, en el segundo ciclo de calentamiento, un complejo evento endotérmico con una aparición a 181 °C, con un pico característico a 187 °C y una segunda aparición a 190 °C con un pico característico a 192 °C.
La Forma 9 del Compuesto A se analizó por RMN 1H después de la disolución en DMSO-d6. En otra realización, el espectrógrafo de RMN 1H resultante (véase la FIG. 35) mostró consistencia con la estructura de la Forma 9 del Compuesto A.
En otra realización, la Forma 9 del Compuesto A se analizó por FTIR para referencia (véase la FIG. 36).
En otra realización, el análisis de pureza por HPLC de la Forma 9 del Compuesto A mostró un valor de pureza de 97,6 %.
En otra realización, el análisis de GVS de la Forma 9 del Compuesto A encontró que era ligeramente higroscópico con una captación de 0,8 % a 90 % de HR. El material probado se analizó después de GVS por XRPD y se encontró que era la Forma 9 del Compuesto A.
En otra realización, la solubilidad acuosa de la Forma 9 del Compuesto A volvió a un valor de solubilidad de <0,1 mg/ml y el pH de la muestra después de la solubilidad fue 7,3. Después del análisis, se analizó el exceso de sólido por XRPD y se encontró que se había convertido en la Forma 4 del Compuesto A.
En otra realización, el análisis de VT-XRPD de la Forma 9 del Compuesto A se llevó a cabo usando el programa de calentamiento que sigue en laTabla 8:
Tabla 8:Programa de calentamiento de VT-XRPD para la Forma 9 del Compuesto A
En otra realización, la forma en estado sólido de la Forma 9 del Compuesto A a cada temperatura se analizó por XRPD y los resultados se muestran a continuación en laTabla 9.
Tabla 9.Resultados de VT-XRPD para la Forma 9 del Compuesto A
En otra realización, se llevó a cabo microscopía de platina caliente de la Forma 9 del Compuesto A usando el método descrito en el presente documento. Se observó que la Forma 9 del Compuesto A empezaba a fundir a aproximadamente 156 °C, con el material completamente fundido después de calentar hasta 172 °C.
6.3.10. J. Caracterización de la Forma 10 del Compuesto A
En una realización, la presente divulgación se refiere a una forma en estado sólido del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 10 del Compuesto A. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona la Forma 10 del Compuesto A que tiene un patrón de XRPD sustancialmente similar al representado en la FIG. 37. En otra realización, el análisis de TG de la Forma 10 del Compuesto A mostró una pérdida de peso de aproximadamente 6,3 % desde el inicio del calentamiento (véase la FIG. 38). La pérdida de masa observada corresponde a 0,34 equivalentes de tetrahidrofurano.
En otra realización, el análisis de DTA de la Forma 10 del Compuesto A mostró un pequeño evento endotérmico a aproximadamente 186 °C, seguido de un evento exotérmico a aproximadamente 189 °C, con referencia a la recristalización observada en la Forma 1 del Compuesto A y la Forma 2 del Compuesto A. Se observó una gran endoterma de fusión a aproximadamente 192 °C (véase la FIG. 38).
El análisis térmico indicó que la Forma 10 del Compuesto A es un solvato de tetrahidrofurano que se desolvata tras el calentamiento y se convierte en la Forma 1 del Compuesto A y la Forma 2 del Compuesto.
6.3.11. K. Caracterización de la Forma 11 del Compuesto A
En una realización, la presente divulgación se refiere a una forma en estado sólido del Compuesto A denominada en el presente documento Forma 11 del Compuesto A. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona la Forma 11 del Compuesto A que tiene un patrón de XRPD sustancialmente similar al representado en la FIG. 39. En algunas realizaciones, la Forma 11 del Compuesto A se identificó en una composición detectando uno o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos enumerados en laTabla 10a continuación.
Tabla 10.Picos de XRPD de la Forma 11 del Compuesto A
En algunas realizaciones, la Forma 11 del Compuesto A se identifica en una composición detectando dos o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en laTabla 10.En algunas realizaciones, la Forma 11 del Compuesto A se identifica en una composición detectando tres o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en laTabla 10.En algunas realizaciones, la Forma 11 del Compuesto A se identifica en una composición detectando cuatro o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en laTabla 10.En algunas realizaciones, la Forma 11 del Compuesto A se identifica en una composición detectando cinco o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en laTabla 10.En algunas realizaciones, la Forma 11 del Compuesto A se identifica en una composición detectando seis o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en laTabla 10.En algunas realizaciones, la Forma 11 del Compuesto A se identifica en una composición detectando siete o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en laTabla 10.En algunas realizaciones, la Forma 11 del Compuesto A se identifica en una composición detectando ocho o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en laTabla 10.En algunas realizaciones, la Forma 11 del Compuesto A se identifica en una composición detectando nueve o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en laTabla 10.En algunas realizaciones, la Forma 11 del Compuesto A se identifica en una composición detectando todos los picos en laTabla 10en el patrón de XRPD de la composición.
En algunas realizaciones, la Forma 11 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos ocho picos en el patrón de XRPD de la composición correspondientes a los ocho picos más intensos (basados en el porcentaje relativo de intensidad) en laTabla 10± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 11 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos siete picos en el patrón de XRPD de la composición correspondientes a los siete picos más intensos (basados en el porcentaje relativo de intensidad) en laTabla 10± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 11 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos seis picos en el patrón de XRPD de la composición correspondientes a los seis picos más intensos (basados en el porcentaje relativo de intensidad) en laTabla 10± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 11 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos cinco picos en el patrón de XRPD de la composición correspondientes a los cinco picos más intensos (basados en el porcentaje relativo de intensidad) en laTabla 10± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la Forma 11 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos los siguientes cinco picos en el patrón de XRPD de la composición: aproximadamente 3,05, aproximadamente 15,33, aproximadamente 18,08, aproximadamente 20,98, y aproximadamente 23,49 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 11 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos cuatro picos en el patrón de XRPD de la composición correspondientes a los cuatro picos más intensos (basados en el porcentaje relativo de intensidad) en laTabla 10± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la Forma 11 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos los siguientes cuatro picos en el patrón de XRPD de la composición: aproximadamente 3,05, aproximadamente 15,33, aproximadamente 18,08, y aproximadamente 23,49 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 11 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos tres picos en el patrón de XRPD de la composición correspondientes a los tres picos más intensos (basados en el porcentaje relativo de intensidad) en laTabla 10± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la Forma 11 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos los siguientes tres picos en el patrón de XRPD de la composición: aproximadamente 3,05, aproximadamente 18,08, y aproximadamente 23,49 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 11 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos dos picos en el patrón de XRPD de la composición correspondientes a los dos picos más intensos (basados en el porcentaje relativo de intensidad) en laTabla 10± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 11 del Compuesto A se identifica en una composición detectando al menos un pico en el patrón de XRPD de la composición correspondiente al pico más intenso (basado en el porcentaje relativo de intensidad) en laTabla 10± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 11 del Compuesto A se identifica en una composición detectando uno o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en aproximadamente 11,40, aproximadamente 11.69, aproximadamente 15,08, aproximadamente 19,48, aproximadamente 20,52, aproximadamente 21,40, aproximadamente 22,47, aproximadamente 23,44, aproximadamente 23,61 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 11 del Compuesto A se identifica en una composición detectando dos o más picos, tales como al menos los dos picos más intensos, en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en aproximadamente 11,40, aproximadamente 11,69, aproximadamente 15,08, aproximadamente 19,48, aproximadamente 20,52, aproximadamente 21,40, aproximadamente 22,47, aproximadamente 23,44, aproximadamente 23,61 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 11 del Compuesto A se identifica en una composición detectando tres o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en aproximadamente 11,40, aproximadamente 11.69, aproximadamente 15,08, aproximadamente 19,48, aproximadamente 20,52, aproximadamente 21,40, aproximadamente 22,47, aproximadamente 23,44, aproximadamente 23,61 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 11 del Compuesto A se identifica en una composición detectando cuatro o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en aproximadamente 11,40, aproximadamente 11,69, aproximadamente 15,08, aproximadamente 19,48, aproximadamente 20,52, aproximadamente 21,40, aproximadamente 22,47, aproximadamente 23,44, aproximadamente 23,61 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 11 del Compuesto A se identifica en una composición detectando cinco o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en aproximadamente 11,40, aproximadamente 11,69, aproximadamente 15,08, aproximadamente 19,48, aproximadamente 20,52, aproximadamente 21,40, aproximadamente 22,47, aproximadamente 23,44, aproximadamente 23,61 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 11 del Compuesto A se identifica en una composición detectando seis o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en aproximadamente 11,40, aproximadamente 11.69, aproximadamente 15,08, aproximadamente 19,48, aproximadamente 20,52, aproximadamente 21,40, aproximadamente 22,47, aproximadamente 23,44, aproximadamente 23,61 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 11 del Compuesto A se identifica en una composición detectando siete o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en aproximadamente 11,40, aproximadamente 11,69, aproximadamente 15,08, aproximadamente 19,48, aproximadamente 20,52, aproximadamente 21,40, aproximadamente 22,47, aproximadamente 23,44, aproximadamente 23,61 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 11 del Compuesto A se identifica en una composición detectando ocho o más picos en el patrón de XRPD de la composición seleccionados de aquellos en aproximadamente 11,40, aproximadamente 11,69, aproximadamente 15,08, aproximadamente 19,48, aproximadamente 20,52, aproximadamente 21,40, aproximadamente 22,47, aproximadamente 23,44, aproximadamente 23,61 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En algunas realizaciones, la Forma 11 del Compuesto A se identifica en una composición detectando picos en el patrón de XRPD de la composición en aproximadamente 11,40, aproximadamente 11,69, aproximadamente 15,08, aproximadamente 19,48, aproximadamente 20,52, aproximadamente 21,40, aproximadamente 22,47, aproximadamente 23,44, aproximadamente 23,61 grados 20 ± 0,3 grados 20, más preferentemente ± 0,2 grados 20, incluso más preferentemente ± 0,1 grados 20, lo más preferentemente ± 0,05 grados 20.
En otra realización, el análisis de PLM de la Forma 11 del Compuesto A mostró que el sólido eran partículas pequeñas con una morfología de tipo varilla con aglomeración y birrefringencia (véase la FIG. 40).
En otra realización, el análisis de TG de la Forma 11 del Compuesto A mostró una pérdida de peso de 1,1 % hasta 200 °C y descomposición. En el DTA, un evento endotérmico de aparición a 191 °C, con un pico a 192 °C (véase la FIG. 41).
Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona la Forma 11 del Compuesto A que tiene un termograma de TG/DTA sustancialmente similar a la FIG. 41. En algunas realizaciones, la Forma 4 del Compuesto A se identifica en una composición detectando un termograma de DTA con un evento endotérmico de aparición a 191 °C, con un pico a 192 °C.
En otra realización, el análisis de DSC de la Forma 11 del Compuesto A mostró en el calentamiento inicial un evento exotérmico superficial de aparición a 41 °C, con un pico a 50 °C, seguido de un evento endotérmico superficial de aparición a 116 °C, con un pico a 122 °C. Esto va seguido de un pequeño evento exotérmico de aparición a 176 °C, con un pico a 180 °C conectado a un gran evento endotérmico de aparición a 188 °C, con un pico a 192 °C (véase la FIG. 42). En el ciclo de enfriamiento, se observó un único evento exotérmico de aparición a 148 °C, con un pico a 147 °C (véase la FIG. 43). Durante el segundo ciclo de calentamiento, se observaron dos eventos endotérmicos, el primer de aparición a 184 °C, con un pico a 187 °C, y el segundo de aparición a 191 °C, con un pico a 192 °C (véase la FIG. 44).
Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona la Forma 11 del Compuesto A que tiene un termograma de DSC sustancialmente similar a la FIG. 42, FIG. 43 y FIG. 44. En algunas realizaciones, la Forma 11 del Compuesto A se identifica en una composición detectando un termograma de DSC que tiene, en el primer ciclo de calentamiento, un evento exotérmico superficial de aparición a 41 °C, con un pico característico a 50 °C, seguido de un evento endotérmico superficial de aparición a 116 °C, con un pico característico a 122 °C, seguido de un pequeño evento exotérmico de aparición a 176 °C, con un pico característico a 180 °C conectado a un gran evento endotérmico de aparición a 188 °C, con un pico característico a 192 °C; un único evento exotérmico de aparición a 148 °C, con un pico a 147 °C; y, en el segundo ciclo de calentamiento, un primer evento endotérmico de aparición a 184 °C, con un pico característico a 187 °C, y un segundo evento endotérmico de aparición a 191 °C con un pico característico a 192 °C.
La Forma 11 del Compuesto A se analizó por RMN 1H después de la disolución en DMSO-d6. En otra realización, el espectrógrafo de RMN 1H resultante (véase la FIG. 45) mostró consistencia con la estructura de la Forma 11 del Compuesto A.
En otra realización, la Forma 11 del Compuesto A se analizó por FTIR para referencia (véase la FIG. 46).
En otra realización, el análisis de pureza por HPLC de la Forma 11 del Compuesto A mostró un valor de pureza de 99,6 %.
En otra realización, el análisis de GVS de la Forma 11 del Compuesto A encontró que era ligeramente higroscópico con una captación de 0,5 % a 90 % de HR. El material probado se analizó después de GVS por XRPD y se encontró que era una mezcla de la Forma 4 del Compuesto A y la Forma 11 del Compuesto A.
En otra realización, la solubilidad acuosa de la Forma 4 del Compuesto A volvió a un valor de solubilidad de <0,1 mg/ml y el pH de la muestra después de la solubilidad fue 4,9. Después del análisis, se analizó el exceso de sólido por XRPD y se encontró que era una mezcla de la Forma 4 del Compuesto A y la Forma 11 del Compuesto A.
En otra realización, el análisis de VT-XRPD de la Forma 11 del Compuesto A se llevó a cabo usando el programa de calentamiento que sigue en laTabla 11.
Tabla 11.Programa de calentamiento de VT-XRPD para la Forma 11 del Compuesto A
En otra realización, la forma en estado sólido de la Forma 11 del Compuesto A a cada temperatura se analizó por XRPD y los resultados se muestran a continuación en laTabla 12.
Tabla 12.Resultados de VT-XRPD para la Forma 11 del Compuesto A
En otra realización, se llevó a cabo microscopía de platina caliente de la Forma 11 del Compuesto A usando el método descrito en el presente documento. Se observó que la Forma 11 del Compuesto A empezaba a fundir a aproximadamente 150 °C, con el material completamente fundido después de calentar hasta 185 °C.
6.4. Determinación del índice de Carr
Para uso terapéutico, el Compuesto A y las formas cristalinas en estado sólido del Compuesto A se administran ventajosamente en una forma farmacéutica aceptable (tal como cápsulas, comprimidos, inyectables estériles, preparados tópicos, etc.). Para fabricar satisfactoriamente estas formas farmacéuticas (particularmente a escala comercial) mientras se cumplen todos los requisitos de calidad relevantes, se requiere, en general, que el principio activo farmacéutico en cuestión presente propiedades reológicas (flujo) aceptables. Los principios activos farmacéuticos con malas propiedades reológicas son frecuentemente incompatibles con el equipo de fabricación, tal como las cargas de cápsulas de alta velocidad automatizadas, que se basan en tolvas de gravedad y alimentadas por vibración. Los principios activos farmacéuticos con malas propiedades reológicas no fluyen uniformemente a través de estos trenes de proceso, que conducen a variabilidad significativa e inaceptable en la forma farmacéutica resultante. Como tal, es bien reconocido en la técnica que cuando se selecciona una forma de un principio activo farmacéutico para el desarrollo, las propiedades reológicas de esa forma son una consideración importante.
Una métrica ampliamente usada para cómo de bien fluye un polvo es el índice de Carr (véase, por ejemplo, Wang, Y.B. y Williams, R.O. III, "Powders" en Remington: Essentials of Pharmaceutics, Felton, L., ed., London: Pharmaceutical Press, 2013 en pp. 422-423). La densidad aparente de un polvo se mide, junto con su densidad compactada correspondientes (después de permitir que el polvo se comprima en un medidos de densidad compacta estándar, tal como Gardco JV1000, Paul N. Gardner Company, Pompano Beach, FL, según un método convencional tal como el descrito en el Capítulo 616 de la Farmacopea de los Estados Unidos). Una vez se han determinado experimentalmente las densidades aparentes y compactadas de un polvo, se puede calcular el índice de Carr a partir de la siguiente ecuación:
Índice de Carr = (densidad compactada - densidad aparente) / densidad compactada x 100.
La relación entre el índice de Carr y la fluidez del polvo se resume en la tabla que sigue:
Se micronizaron cada uno del Compuesto A y la Forma 4 del Compuesto A a una especificación de dso < 3 gm y d90 < 5 gm y se determinaron sus índices de Carr respectivos. El Compuesto A presentó un índice de Carr de 36 (es decir, muy mala fluidez), mientras que se encontró la Forma 4 del Compuesto A se tenía un índice de Carr de 8 (es decir, excelente fluidez).
6.5. Estudios de estabilidad
Para determinar la relación termodinámica entre la Forma 4 del Compuesto A y la Forma 11 del Compuesto A, se llevaron a cabo ensayos en suspensión usando la Forma 4 del Compuesto A y la Forma 11 del Compuesto como semillas y etanol y 1 -propanol como disolventes. Se tomaron muestras de suspensiones de la Forma del Compuesto A y suspensiones de la Forma 11 del Compuesto A para análisis por XRPD después de 24 horas a 40 °C, después de 2 horas a 5 °C y después de 24 horas a 5 °C. Los resultados para los cuatro experimentos se muestran en la siguienteTabla 13,con el sólido aislado de los cuatro experimentos después de 2 horas a 5 °C y después de 24 horas a 5 °C identificado como la Forma 4 del Compuesto A.
El experimento de etanol sembrado con la Forma 4 del Compuesto A devolvió el material de Forma 4 del Compuesto A en todos los puntos de muestra probados, mientras que se observó que el experimento de 1-propanol era una mezcla de la Forma 2 del Compuesto A y la Forma 4 del Compuesto A después de 24 horas a 40 °C. Este material se convirtió en la Forma 4 después del enfriamiento hasta 5 °C.
A pesar de que dos de los experimentos se sembraron con la Forma 11 del Compuesto A, no se observó material de Forma 11 del Compuesto A en ninguna de las muestras en suspensión. Se observó que la suspensión con etanol y la semilla de Forma 11 del Compuesto A era la Forma 2 del Compuesto A después de 24 horas a 40 °C, que se convierte en la Forma 4 del Compuesto A después del enfriamiento hasta 5 °C. Hubo sólido insuficiente para análisis de XRPD en el experimento de 1-propanol sembrado con la Forma 11 del Compuesto A después de 24 horas a 40 °C, sin embargo, después de 2 horas a 5 °C, la cantidad de sólido aumentó y se identificó como la Forma 4 del Compuesto A por XRPD.
Tabla 13.Resultados de XRPD para muestras en suspensión
6.6. Estudios de cristalización
Se realizaron los siguientes estudios de cristalización para la Forma 4 del Compuesto A:
6.6.1. A. Estudio de cristalización 1
En una realización, se completó un estudio de cristalización de la Forma 4 del Compuesto A a una concentración de 60 mg/ml, usando etanol desgasificado y agua. Después de la disolución completa a 45 °C, el sistema se enfrió hasta 30 °C y se observó una disolución transparente antes de la siembra. La semilla persistió durante aproximadamente 1 hora antes de añadir el antidisolvente a 30 °C. Se obtuvieron los siguientes resultados para las muestras y productos finales del sólido secado:
1. Se separó la muestra tomada después de la adición del antidisolvente y el sólido se analizó por XRPD. Se confirmó que el material era la Forma 4.
2. Los sólidos recuperados finales se analizaron por XRPD, tanto como sólidos húmedos como secos, confirmándose que ambas muestras eran la Forma 4.
3. El material recuperado tuvo un rendimiento aislado de 90 %, con una pureza de sólido de 99,6 % por HPLC.
4. Las aguas madres recuperadas tuvieron una concentración de 0,7 mg/ml, que corresponde a un rendimiento teórico recuperado de 98 %. Se determinó que la pureza de las aguas madres era 88 %. Las aguas madres tuvieron una concentración de < 0,1 mg/ml.
5. El análisis de PLM del sólido seco mostró que el material eran cristales de tipo placa, con aglomeración y birrefringencia.
6. El análisis de TG del sólido mostró una pérdida de peso de 0,3 % hasta aprox. 220 °C, seguido de descomposición. Se observa un evento endotérmico en el DTA de aparición a 118 °C, con un pico a 127 °C. Esto va seguido de un segundo y mayor evento endotérmico de aparición a 191 °C, con un pico a 192 °C, probablemente asociado al fundido de material.
7. El análisis de KF se llevó a cabo usando un método de adición directa en tres muestras del sólido. Se determinó un contenido promedio de humedad de 0,53 % en peso.
8. El análisis de CG del sólido secado devolvió un valor de etanol residual de 188 ppm.
9. Se llevó a cabo el análisis del tamaño de partículas y se obtuvieron los siguientes valores de PSD:
D10 = 8,0 gm
D50 = 22,1 gm
D90 = 52,1 gm
6.6.2. B. Estudio de cristalización 2
En otra realización se completó un estudio de cristalización de la Forma 4 del Compuesto A a una concentración de 60 mg/ml, usando 1-propanol desgasificado y agua. Después de la disolución completa a 45 °C, el sistema se enfrió hasta 30 °C y se observó una disolución transparente antes de la siembra. La semilla persistió durante aproximadamente 1 hora antes de añadir el antidisolvente a 30 °C. Se obtuvieron los siguientes resultados para las muestras y productos finales del sólido secado:
1. Se separó la muestra tomada después de la adición del antidisolvente y el sólido se analizó por XRPD. Se confirmó que el material era la Forma 4.
2. Los sólidos recuperados se analizaron por XRPD, tanto como sólidos húmedos como secos, confirmándose que ambas muestras eran la Forma 4.
3. El material recuperado final tuvo un rendimiento aislado de 80 %, con una pureza de sólido de 99,6 % por HPLC. El rendimiento recuperado fue inferior debido a algunas pérdidas por manipulación.
4. Las aguas madres recuperadas tuvieron una concentración de 2,6 mg/ml, que corresponde a un rendimiento teórico recuperado de 93 %. Se determinó que la pureza de las aguas madres era 84 %. Las aguas madres tuvieron una concentración de < 0,1 mg/ml.
5. El análisis de PLM del sólido seco mostró que el material eran cristales de tipo placa, con aglomeración y birrefringencia. Debido al gran tamaño de partículas, se tomaron imágenes con aumentos tanto de 20x como de 10x.
6. El análisis de TG del sólido mostró una pérdida de peso de 0,1 % hasta aproximadamente 200 °C, seguido de descomposición. Se observa un evento endotérmico en el DTA de aparición a 108 °C, con un pico a 116 °C. Esto va seguido de un segundo y mayor evento endotérmico de aparición a 192 °C, con un pico a 193 °C, probablemente asociado al fundido de material.
7. El análisis de KF se llevó a cabo usando un método de adición directa en dos muestras del sólido. Se determinó un contenido promedio de humedad de 0,08 % en peso.
8. El análisis de CG del sólido secado devolvió un valor de 1-propanol residual de 391 ppm.
9. Se llevó a cabo el análisis del tamaño de partículas y se obtuvieron los siguientes valores de PSD:
D<10>= 18,1 pm
D<50>= 65,1 pm
D<90>= 152,9 pm
6.6.3. C. Estudio de cristalización 3
En otra realización, se llevó a cabo un estudio de cristalización de la Forma 4 del Compuesto A usando el sistema de 1-propanol:agua, con adición de antidisolvente a una menor temperatura. La concentración se mantuvo al mismo valor que el Estudio de cristalización 2. Después de la disolución completa a 45 °C, el sistema se enfrió hasta 30 °C y se observó una disolución transparente antes de la siembra. La semilla persistió durante aproximadamente 1 hora antes de que la temperatura del recipiente aumentara a 35 °C, que condujo a alguna disolución de la semilla. El sistema se enfrió entonces hasta 30 °C, antes de mantenerlo durante 30 minutos adicionales y luego enfriando hasta 5 °C. Entonces se añadió antidisolvente a 5 °C. Se obtuvieron los siguientes resultados para las muestras y productos finales del sólido secado:
1. La muestra tomada después de mantener a 5 °C se separó por centrifugación y el sólido se analizó por XRPD. Se confirmó que el material era la Forma 4. Se determinó que la concentración de las aguas madres de la muestra era 52,8 mg/ml.
2. Los sólidos recuperados se analizaron por XRPD, tanto como materiales húmedos como secos, confirmándose que ambas muestras eran la Forma 4.
3. El material recuperado tuvo un rendimiento aislado de 80 %, con una pureza de sólido de 99,6 % por HPLC.
4. Las aguas madres recuperadas tuvieron una concentración de 3,7 mg/ml, que corresponde a un rendimiento teórico recuperado de 90 %. Se determinó que la pureza de las aguas madres era 92 %. Las aguas madres tuvieron una concentración de 0,2 mg/ml.
5. El análisis de PLM del sólido seco mostró que el material eran cristales de tipo placa, con aglomeración y birrefringencia.
6. El análisis de TG del sólido mostró una pérdida de peso de 0,1 % hasta aproximadamente 220 °C, seguido de descomposición. Se observa un evento endotérmico en el DTA de aparición a 113 °C, con un pico a 119 °C. Esto va seguido de un segundo y mayor evento endotérmico de aparición a 191 °C, con un pico a 192 °C, probablemente asociado al fundido de material.
7. El análisis de KF se llevó a cabo usando el método de adición directa en dos muestras del sólido. Se determinó un contenido promedio de humedad de 0,08 % en peso.
8. El análisis de CG del sólido secado devolvió un valor de 1-propanol residual de 477 ppm.
9. Se llevó a cabo el análisis del tamaño de partículas y se obtuvieron los siguientes valores de PSD:
D<10>= 16,4 |um
D<50>= 54,4 |um
D<90>= 146,7 |um
6.6.4. D. Estudio de cristalización 4
En otra realización, se llevó a cabo un estudio de cristalización de la Forma 4 del Compuesto A a una mayor concentración de 65 mg/ml. El sistema de disolventes usado fue nuevamente 1-propanol:agua, con una relación de disolvente final de 65:35 % v/v. Después de la disolución completa a 45 °C, el sistema se enfrió hasta 30 °C y se observó una disolución transparente antes de la siembra. La semilla persistió durante aproximadamente 1 hora, antes de enfriar hasta 5 °C y se tomó una muestra a 5 °C. Entonces se añadió antidisolvente, y se obtuvieron los siguientes resultados para las muestras y productos finales del sólido secado:
1. La muestra tomada después de mantener a 5 °C se separó por centrifugación y el sólido se analizó por XRPD. Se confirmó que el material era la Forma 4. Se determinó que la concentración de las aguas madres de la muestra era 37,7 mg/ml. Las imágenes de PLM de la muestra en suspensión mostró que el material era de morfología de tipo placa, con observación de aglomeración y birrefringencia.
2. Los sólidos recuperados se analizaron por XRPD, tanto como sólidos húmedos como secos, confirmándose que ambas muestras eran la Forma 4.
3. El material recuperado tuvo un rendimiento aislado de 87 %, con una pureza de sólido de 99,6 % por HPLC.
4. Las aguas madres recuperadas tuvieron una concentración de 3,1 mg/ml, que corresponde a un rendimiento teórico recuperado de 90 %. Se determinó que la pureza de las aguas madres era 93 %. Las aguas madres tuvieron una concentración de < 0,1 mg/ml.
5. El análisis de PLM del sólido húmedo mostró que el material era de morfología de tipo placa, mostrando los sólidos también aglomeración y birrefringencia.
6. El análisis de PLM del sólido seco mostró que el material eran cristales de tipo placa, con la presencia de algunas partículas de tipo varilla. El tamaño de partículas pareció visualmente más pequeño que las cristalizaciones previas. Los sólidos recuperados también mostraron aglomeración y birrefringencia.
7. El análisis de TG del sólido seco mostró una pérdida de peso de 0,1 % hasta aproximadamente 200 °C, seguido de descomposición. Se observa un evento endotérmico en el DTA de aparición a 120 °C, con un pico a 127 °C. Esto va seguido de un segundo y mayor evento endotérmico de aparición a 191 °C, con un pico a 192 °C, probablemente asociado al fundido de material.
8. El análisis de KF se llevó a cabo usando un método de adición directa en dos muestras del sólido. Se determinó un contenido promedio de humedad de 0,06 % en peso.
9. El análisis de CG del sólido secado devolvió un valor de 1-propanol residual de 477 ppm.
10. Se llevó a cabo el análisis del tamaño de partículas y se obtuvieron los siguientes valores de PSD:
D<10>= 6,0 |um
D<50>= 18,0 |um
D<90>= 45,8 |um
6.6.5. E. Estudio de cristalización 5
En otra realización, un estudio de cristalización de la Forma 4 del Compuesto A se llevó a cabo a la menor concentración de 60 mg/ml en 1-propanol:agua. Después de la disolución completa a 45 °C, el sistema se enfrió hasta 30 °C y se observó una disolución transparente antes de la siembra. La semilla persistió durante aproximadamente 1 hora, antes de enfriar hasta 25 °C donde se añadió el antidisolvente a una tasa más lenta. Después de la adición se tomó una muestra a 25 °C y a continuación el sistema se enfrió hasta 5 °C, antes de la separación. Se obtuvieron los siguientes resultados para las muestras y productos finales del sólido secado:
1. La muestra tomada después de la adición de antidisolvente se separó por centrifugación y el sólido se analizó por XRPD. Se confirmó que el material era la Forma 4. Se determinó que la concentración de las aguas madres de la muestra era 4,2 mg/ml.
2. Los sólidos recuperados se analizaron por XRPD, tanto como sólidos húmedos como secos, confirmándose que ambas muestras eran la Forma 4. Debido a la orientación preferida observada de la muestra seca, el material se trituró ligeramente y se volvió a analizar por XRPD, este material también se identificó como la Forma 4.
3. El material recuperado tuvo un rendimiento aislado de 85 %, con una pureza de sólido de 99,5 % por HPLC.
4. Las aguas madres recuperadas tuvieron una concentración de 2,3 mg/ml, que corresponde a un rendimiento teórico recuperado de 94 %. Se determinó que la pureza de las aguas madres era 87 %. Las aguas madres tuvieron una concentración de 0,2 mg/ml.
5. El análisis de PLM del sólido húmedo mostró que el material era de morfología de tipo placa, mostrando los sólidos también aglomeración y birrefringencia. Debido al tamaño de partículas, se tomaron imágenes con aumentos tanto de 20x como de 10x.
6. El análisis de PLM del sólido seco mostró que el material eran cristales de tipo placa, con aglomeración y birrefringencia.
7. El análisis de TG del sólido seco no mostró pérdida de peso antes de la descomposición. Se observa un evento endotérmico en el DTA de aparición a 112 °C, con un pico a 117 °C. Esto va seguido de un segundo y mayor evento endotérmico de aparición a 191 °C, con un pico a 192 °C, probablemente asociado al fundido de material.
8. El análisis de KF se llevó a cabo usando un método de adición directa en dos muestras del sólido. Se determinó un contenido promedio de humedad de 0,09 % en peso.
9. El análisis de CG del sólido secado devolvió un valor de 1-propanol residual de 380 ppm.
10. Se llevó a cabo el análisis del tamaño de partículas y se obtuvieron los siguientes valores de PSD:
D<10>= 13,1 gm
D<50>= 54,5 gm
D<90>= 162,1 gm
6.6.6. F. Estudio de cristalización 6
En otra realización, se llevó a cabo un estudio de cristalización de la Forma 4 del Compuesto A a la mayor concentración de 65 mg/ml en el sistema de 1-propanol:agua. Después de la disolución completa a 45 °C, el sistema se enfrió hasta 35 °C y se observó una disolución transparente antes de la siembra. La semilla persistió durante aproximadamente 1 hora, antes de enfriar hasta 5 °C y entonces se añadió antidisolvente a una tasa más lenta. Se obtuvieron los siguientes resultados para las muestras y productos finales del sólido secado:
1. Los sólidos recuperados se analizaron por XRPD, tanto como sólidos húmedos como secos, confirmándose que ambas muestras eran la Forma 4. Debido a la orientación preferida observada de la muestra seca, el material se trituró ligeramente y se volvió a analizar por XRPD, este material también se identificó como la Forma 4.
2. El material recuperado tuvo un rendimiento aislado de 88 %, con una pureza de sólido de 99,5 % por HPLC.
3. Las aguas madres recuperadas tuvieron una concentración de 1,9 mg/ml, que corresponde a un rendimiento teórico recuperado de 96 %. Se determinó que la pureza de las aguas madres era 84 %. Las aguas madres tuvieron una concentración de 0,1 mg/ml.
4. El análisis de PLM del sólido húmedo mostró que el material era de morfología de tipo placa, mostrando los sólidos también aglomeración y birrefringencia.
5. El análisis de PLM del sólido seco mostró que el material eran cristales de tipo placa, con aglomeración y birrefringencia. Debido al tamaño de partículas, se tomaron imágenes con aumentos tanto de 20x como de 10x.
6. El análisis de TG del sólido seco mostró una pérdida de peso de 0,2 % hasta 200 °C, seguido de descomposición. Se observa un evento endotérmico en el DTA de aparición a 117 °C, con un pico a 123 °C. Esto va seguido de un segundo y mayor evento endotérmico de aparición a 191 °C, con un pico a 192 °C, probablemente asociado al fundido de material.
7. El análisis de KF se llevó a cabo usando un método de adición directa en dos muestras del sólido. Se determinó un contenido promedio de humedad de 0,03 % en peso.
8. El análisis de CG del sólido secado devolvió un valor de 1-propanol residual de 331 ppm.
9. Se llevó a cabo el análisis del tamaño de partículas y se obtuvieron los siguientes valores de PSD:
D<10>= 14,6 gm
D<50>= 45,0 gm
D<90>= 119,1 gm
6.6.7. G. Estudio de cristalización 7
En otra realización, se llevó a cabo un estudio de cristalización de la Forma 4 del Compuesto A usando disolventes desgasificados a la mayor concentración de 65 mg/ml en el sistema de 1-propanol:agua. Después de la disolución completa a 45 °C, el sistema se enfrió hasta 32 °C y se observó una disolución transparente antes de la siembra. La semilla persistió durante aproximadamente 1 hora, antes de enfriar hasta 5 °C, donde entonces se añadió antidisolvente. Se obtuvieron los siguientes resultados para las muestras y productos finales del sólido secado.
1. Los sólidos recuperados se analizaron por XRPD, tanto como sólidos húmedos como secos, confirmándose que ambas muestras eran la Forma 4. Debido a la orientación preferida observada de la muestra seca, el material se trituró ligeramente y se volvió a analizar por XRPD, este material también se identificó como la Forma 4.
2. El material recuperado tuvo un rendimiento aislado de 84 %, con una pureza de sólido de 99,5 % por HPLC.
3. Las aguas madres recuperadas tuvieron una concentración de 4,5 mg/ml, que corresponde a un rendimiento teórico recuperado de 89 %. Se determinó que la pureza de las aguas madres era 92 %. Las aguas madres tuvieron una concentración de 0,2 mg/ml.
4. El análisis de PLM del sólido húmedo mostró que el material era de morfología de tipo placa, mostrando los sólidos también aglomeración y birrefringencia.
5. El análisis de PLM del sólido seco mostró que el material eran cristales de tipo placa, con aglomeración y birrefringencia.
6. El análisis de TG del sólido seco mostró una pérdida de peso de 0,2 % hasta 200 °C, seguido de descomposición. Se observa un evento endotérmico en el DTA de aparición a 111 °C, con un pico a 120 °C. Esto va seguido de un segundo y mayor evento endotérmico de aparición a 191 °C, con un pico a 192 °C, probablemente asociado al fundido de material.
7. El análisis de KF se llevó a cabo usando un método de adición directa en dos muestras del sólido. Se determinó un contenido promedio de humedad de 0,07 % en peso.
8. El análisis de CG del sólido secado devolvió un valor de 1-propanol residual de 349 ppm.
9. Se llevó a cabo el análisis del tamaño de partículas y se obtuvieron los siguientes valores de PSD:
D<10>= 13,4 gm
D<50>= 48,6 gm
D<90>= 132,5 gm
6.6.8. H. Estudio de cristalización 8
En otra realización, se llevó a cabo un estudio de cristalización de la Forma 4 del Compuesto A usando disolventes desgasificados a la mayor concentración de 65 mg/ml en 1-propanol:agua. Después de la disolución completa a 45 °C, el sistema se enfrió hasta 32 °C y se observó una disolución transparente antes de la siembra. La semilla persistió durante aproximadamente 1 hora, antes de enfriar hasta 30 °C, donde entonces se añadió antidisolvente. Tras la adición del antidisolvente, el sistema se enfrió hasta 5 °C. Se obtuvieron los siguientes resultados para las muestras y productos finales del sólido secado:
1. Los sólidos recuperados se analizaron por XRPD, tanto como sólidos húmedos como secos, confirmándose que ambas muestras eran la Forma 4. Debido a la orientación preferida observada de la muestra seca, el material se trituró ligeramente y se volvió a analizar por XRPD, este material también se identificó como la Forma 4.
2. El material recuperado tuvo un rendimiento aislado de 88 %, con una pureza de sólido de 99,6 % por HPLC.
3. Las aguas madres recuperadas tuvieron una concentración de 1,8 mg/ml, que corresponde a un rendimiento teórico recuperado de 96 %. Se determinó que la pureza de las aguas madres era 91 %. Las aguas madres tuvieron una concentración de 0,6 mg/ml.
4. El análisis de PLM del sólido húmedo mostró que el material era de morfología de tipo placa, mostrando los sólidos también aglomeración y birrefringencia. Debido al tamaño de partículas, se tomaron imágenes con aumentos tanto de 20x como de 10x.
5. El análisis de PLM del sólido seco mostró que el material eran cristales de tipo placa, con aglomeración y birrefringencia. Debido al tamaño de partículas, se tomaron imágenes con aumentos tanto de 20x como de 10x.
6. El análisis de TG del sólido seco mostró una pérdida de peso de 0,3 % hasta 200 °C, seguido de descomposición. Se observa un evento endotérmico en el DTA de aparición a 113 °C, con un pico a 115 °C. Esto va seguido de un segundo y mayor evento endotérmico de aparición a 191 °C, con un pico a 192 °C, probablemente asociado al fundido de material.
7. El análisis de KF se llevó a cabo usando un método de adición directa en dos muestras del sólido. Se determinó un contenido promedio de humedad de 0,11 % en peso.
8. El análisis de CG del sólido secado devolvió un valor de 1-propanol residual de 401 ppm.
9. Se llevó a cabo el análisis del tamaño de partículas y se obtuvieron los siguientes valores de PSD:
D<10>= 11,9 pm
D<50>= 48,3 pm
D<90>= 119,9 pm
Aunque la divulgación anterior se ha presentado con cierto detalle para facilitar el entendimiento, será evidente que ciertos cambios y modificaciones se pueden poner en práctica dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una forma cristalina del Compuesto A, en donde:
la forma cristalina es la Forma 4 del Compuesto A,
la Forma 4 del Compuesto A presenta un patrón de XRPD que comprende tres o más picos seleccionados de aquellos en 13,62, 14,16, 14,61, 18,44, 19,92, 22,97 y 23,73 grados 20, ± 0,3 grados 20, y
el Compuesto A es W-(4-(6-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamida.
2. La forma cristalina de la reivindicación 1, en donde la Forma 4 del Compuesto A presenta un patrón de XRPD que comprende tres o más picos seleccionados de aquellos en 13,62, 14,16, 14,61, 18,44, 19,92, 22,97 y 23,73 grados 20, ± 0,2 grados 20.
3. La forma cristalina de la reivindicación 1, en donde la Forma 4 del Compuesto A presenta un patrón de XRPD que comprende tres o más picos seleccionados de aquellos en 13,62, 14,16, 14,61, 18,44, 19,92, 22,97 y 23,73 grados 20, ± 0,1 grados 20, preferentemente ± 0,05 grados 20.
4. La forma cristalina de la reivindicación 1, en donde la Forma 4 del Compuesto A presenta un patrón de XRPD que comprende seis o más picos seleccionados de aquellos en 13,62, 14,16, 14,61, 18,44, 19,92, 22,97 y 23,73 grados 20, ± 0,3 grados 20, preferentemente ± 0,2 grados 20, más preferentemente ± 0,05 grados 20.
5. La forma cristalina de la reivindicación 1, en donde la Forma 4 del Compuesto A presenta un patrón de XRPD que comprende seis o más picos seleccionados de aquellos en 13,62, 14,16, 14,61, 18,44, 19,92, 22,97 y 23,73 grados 20 ± 0,1 grados 20.
6. La forma cristalina de la reivindicación 1, en donde la Forma 4 del Compuesto A presenta un patrón de XRPD que comprende picos en 13,62, 14,16, 14,61, 18,44, 19,92, 22,97 y 23,73 grados 20, ± 0,3 grados 20, preferentemente ± 0,2 grados 20, más preferentemente ± 0,05 grados 20.
7. La forma cristalina de la reivindicación 1, en donde la Forma 4 del Compuesto A presenta un patrón de XRPD que comprende picos en 13,62, 14,16, 14,61, 18,44, 19,92, 22,97 y 23,73 grados 20, ± 0,1 grados 20.
8. La forma cristalina de la reivindicación 1, en donde la Forma 4 del Compuesto A presenta un patrón de XRPD que comprende cinco o más picos seleccionados de aquellos en 13,62, 14,16, 14,61, 18,44, 19,92, 22,97 y 23,73 grados 20, ± 0,3 grados 20, preferentemente ± 0,2 grados 20, más preferentemente ± 0,05 grados 20.
9. La forma cristalina de la reivindicación 1, en donde la Forma 4 del Compuesto A presenta un patrón de XRPD que comprende cinco o más picos seleccionados de aquellos en 13,62, 14,16, 14,61, 18,44, 19,92, 22,97 y 23,37 grados 20 ± 0,1 grados 20.
10. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una forma cristalina del Compuesto A como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-9.
11. Una forma cristalina del Compuesto A como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso en un método de tratamiento de un trastorno convulsivo en un ser humano, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma cristalina del Compuesto A al humano que lo necesita.
12. Una forma cristalina del Compuesto A para su uso según la reivindicación 11, en donde el trastorno convulsivo es epilepsia de inicio focal.
13. Un método de preparación de una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéutico y una forma cristalina del Compuesto A como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, comprendiendo el método combinar la forma cristalina del Compuesto A con el excipiente farmacéutico para formar la composición farmacéutica.
14. La forma cristalina del Compuesto A para el uso de las reivindicaciones 11 o 12, en donde la forma cristalina del Compuesto A se administra al humano entre 30 minutos antes y 2 horas después de tomar una comida.
15. La forma cristalina del Compuesto A para el uso de las reivindicaciones 11 o 12, en donde la forma cristalina del Compuesto A se administra durante una comida o en los 15 minutos después de tomar una comida.
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