ES2375841T3 - Nueva forma cristalina de un derivado de piridazino[4,5-b]indol. - Google Patents
Nueva forma cristalina de un derivado de piridazino[4,5-b]indol. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2375841T3 ES2375841T3 ES06813757T ES06813757T ES2375841T3 ES 2375841 T3 ES2375841 T3 ES 2375841T3 ES 06813757 T ES06813757 T ES 06813757T ES 06813757 T ES06813757 T ES 06813757T ES 2375841 T3 ES2375841 T3 ES 2375841T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- crystalline form
- prevention
- treatment
- degrees
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 33
- HJSQVJOROCIILI-UHFFFAOYSA-N ssr-180,575 Chemical compound O=C1C=2N(C)C3=CC(Cl)=CC=C3C=2C(CC(=O)N(C)C)=NN1C1=CC=CC=C1 HJSQVJOROCIILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 102100031274 Translocator protein Human genes 0.000 claims description 9
- 101710166801 Translocator protein Proteins 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IUUZMSMGSOUFTO-UHFFFAOYSA-N 2-indol-1-ylacetamide Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)N)C=CC2=C1 IUUZMSMGSOUFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 6
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 2
- 238000009413 insulation Methods 0.000 claims 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 5
- -1 for example Chemical compound 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- OGPGEWIJATXYTJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenyl-4,5-dihydropyridazino[4,5-b]indol-1-yl)acetamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1N=C(C2=C(NC=3C=CC=CC23)C1)CC(=O)N OGPGEWIJATXYTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDBZRFQWKQUHFF-UHFFFAOYSA-N 5h-pyridazino[4,5-b]indole Chemical class N1=NC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 LDBZRFQWKQUHFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000457 cardiotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000008863 intramolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000002818 limb ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N nmp n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O.CN1CCCC1=O VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 230000002311 subsequent effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Una forma cristalina de un compuesto de Fórmula (A): que se denomina Forma II, en la que el patrón de difracción de rayos X comprende picos a (± 0,15 grados 2 theta): 5,71 grados, 11,47 y 9,97 grados 2-theta, donde los patrones de XRPD se obtuvieron con un difractómetro de rayos X en polvo utilizando radiación K-alpha y las muestras fueron barridas a una velocidad de 1,0 grados/minuto desde 2 hasta 40 grados en un ángulo 2-theta.
Description
Nueva forma cristalina de un derivado de piridazino[4,5-b]indol
La presente invenci6n se refiere a una nueva forma cristalina, denominada en lo sucesivo como Forma II cristalina, de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida.
5 Esta invenci6n tambien se refiere a procesos para la preparaci6n de esta forma cristalina, y a sus metodos de uso para la prevenci6n y tratamiento de enfermedades relacionadas con receptores de benzodiazepinas de tipo periferico.
Antecedentes de la invencion
7-Cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida, que tiene la estructura de 10 F6rmula (A):
posee alta afinidad por los receptores de benzodiazepina de tipo periferico. La preparaci6n, propiedades ffsicas y propiedades farmacol6gicas beneficiosas de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol1-acetamida se describen en, por ejemplo, la Patente de EE.UU. Num. 6.262.045 y, en particular, en la Patente de
15 EE.UU. Num. 6.395.729, las cuales se incorporan por referencia en su totalidad. Los procesos descritos en estas patentes resultan en el aislamiento de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1acetamida en una forma cristalina definida, designada en lo sucesivo como Forma I.
La solubilidad limitada de la Forma I cristalina de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5b]indol-1-acetamida en soluciones acuosas (por lo general menos de 0,01 mg/ml) y disolventes de formulaci6n no
20 acuosos (por lo general menos de 3 mg/ml) presenta dificultades en la administraci6n y el almacenamiento de las formulaciones que contienen este compuesto. Los estudios preliminares llevados a cabo con formulaciones habituales han dado lugar a absorci6n limitada del farmaco. Por lo tanto, hay una necesidad de nuevas formas s6lidas de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida y nuevos metodos de su preparaci6n.
25 Resumen de la invencion
Hemos descubierto que el compuesto de f6rmula (A) puede existir en la forma de dos polimorfos cristalinos cada uno con propiedades ffsicas distintivamente diferentes. Las dos formas cristalinas polim6rficas descritas en esta memoria se denominaran en lo sucesivo como Forma I y Forma II.
En consecuencia, la presente invenci6n se refiere a una Forma II cristalina polimorfa de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo
30 3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida, representada por la f6rmula (A) y a composiciones que comprenden la Forma II cristalina. Esta invenci6n tambien se refiere a procesos para preparar la Forma II cristalina y a sus metodos de uso.
Breve descripcion de las figuras
La Figura 1 es una superposici6n de tres espectros de Infrarrojo por Transformada de Fourier (FTIR) de la Forma II
35 cristalina de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida de la presente invenci6n.
La Figura 2 es un espectro de Infrarrojo por Transformada de Fourier (FTIR) que compara la Forma I cristalina y la Forma II cristalina de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida.
La Figura 3 es una superposici6n de termogramas de Calorimetrfa Diferencial de Barrido de la Forma I cristalina y la Forma II cristalina de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida de esta invenci6n.
La Figura 4 es un difractograma de rayos X en polvo de la Forma II cristalina de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida de la presente invenci6n.
La Figura 5 es un difractograma de rayos X en polvo de la Forma II cristalina de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida de la presente invenci6n.
La Figura 6 es una superposici6n de difractogramas de rayos X en polvo de la Forma I cristalina y la Forma II cristalina de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida de la presente invenci6n.
La Figura 7 es una superposici6n de difractogramas de rayos X en polvo de la Forma I cristalina y la Forma II cristalina de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida de la presente invenci6n.
La Figura 8 muestra resultados de la prueba de disoluci6n que comparan las velocidades de solubilidad/disoluci6n de la Forma I cristalina y la Forma II cristalina de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5b]indol-1-acetamida en lauril sulfato de sodio 0,25% acuoso/tamp6n fosfato 0,01 M pH 7.
La Figura 9 es una superposici6n de espectros de Infrarrojo por Transformada de Fourier (FT-IR) de la Forma II cristalina de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida de la presente invenci6n bajo condiciones sin estres y con estres.
Descripcion detallada de la invencion
Definiciones y abreviaturas
Como se utilizaron anteriormente, y en toda la descripci6n de la invenci6n, debe entenderse que, a menos que se indique lo contrario, las siguientes abreviaturas tienen los significados siguientes:
- A
- Angstrom
- HPLC
- cromatograffa lfquida de alto rendimiento
- NMP
- N-metil-2-pirrolidinona
- RPM
- revoluciones por minuto
Como se utilizaron anteriormente, y en toda la descripci6n de la invenci6n, debe entenderse que, a menos que se indique lo contrario, las siguientes expresiones tienen los significados siguientes:
"Forma I", como se usa en la presente memoria, se emplea para describir una forma cristalina de 7-cloro-N,N,5trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida que puede ser caracterizada utilizando datos distintivos como se describe en la presente memoria. Se encuentran datos ejemplares en las Figuras 2, 3, y/o 6.
"Forma II", como se usa en la presente memoria, se emplea para describir una forma cristalina de 7-cloro-N,N,5trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida que puede ser caracterizada utilizando datos distintivos como se describe en la presente memoria. Se encuentran datos ejemplares en las Figuras 1, 2, 3, 4, 5 y/o
6.
La capacidad de una sustancia de existir en mas de una forma cristalina se define como polimorfismo; las diferentes formas cristalinas de una sustancia en particular se conocen como "polimorfos". En general, el polimorfismo es afectado por la capacidad de una molecula de una sustancia para cambiar su conformaci6n o formar interacciones intermoleculares o intramoleculares diferentes, particularmente enlaces de hidr6geno, lo cual se refleja en arreglos de atomos diferentes en las redes cristalinas de diferentes polimorfos. Por el contrario, la forma externa global de una sustancia se conoce como "morfologfa", la cual se refiere a la forma externa del cristal y los planos presentes, sin hacer referencia a la estructura interna. Los cristales pueden mostrar morfologfa diferente sobre la base de distintas condiciones como, por ejemplo, velocidad de crecimiento, agitaci6n, y la presencia de impurezas.
Los diferentes polimorfos de una sustancia puede tener diferentes energfas de la red cristalina y, por lo tanto, en estado s6lido pueden mostrar distintas propiedades ffsicas como forma, densidad, punto de fusi6n, color, estabilidad, solubilidad, velocidad de disoluci6n, etc. que pueden, a su vez, afectar la estabilidad, velocidad de disoluci6n y/o biodisponibilidad de un polimorfo determinado y su adecuaci6n para el uso como producto farmaceutico y en composiciones farmaceuticas.
La Forma II cristalina de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida tiene ventajas sobre la Forma I. Por ejemplo, la Forma II tiene mayor solubilidad y mayores velocidades de disoluci6n que las de la Forma I cristalina. Es de conocimiento general que las formas polimorfas que tienen mayor solubilidad y velocidades de disoluci6n suelen ser ffsicamente menos estables que aquellas que tienen menor solubilidad y velocidades de disoluci6n. Sin embargo, la Forma II cristalina tiene una estabilidad ffsica sorprendente. Por ejemplo, la Forma II no se convierte en ninguna otra forma en condiciones normales de almacenamiento (temperatura ambiente) o en las condiciones de estres siguientes: 75% de humedad relativa a 50 °C durante dos meses en un frasco abierto. La estabilidad de la Forma II en estas condiciones fue confirmada por datos de espectroscopfa IR por Transformada de Fourier.
De este modo, la presente invenci6n proporciona una nueva forma cristalina de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida, que proporciona mayor solubilidad que la Forma I cristalina conocida previamente.
En un aspecto preferido, la invenci6n proporciona la Forma II cristalina de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida como se define en la presente memoria practicamente libre de cualquier otro polimorfo.
En otro aspecto preferido, la Forma II cristalina de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5b]indol-1-acetamida como se define en la presente memoria esta sustancialmente libre de impurezas.
Por "sustancialmente libre", se entiende que la Forma II cristalina contiene menos del 10%, preferentemente menos del 5%, y mas preferentemente menos del 2%, de cualquier otro polimorfo o impureza o impurezas.
Los procedimientos para la preparaci6n de la Forma II cristalina son otro objeto de la presente invenci6n.
La Forma II cristalina pueden ser preparada por cristalizaci6n de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4Hpiridazino[4,5-b]indol-1-acetamida bajo condiciones adecuadas.
La Forma II cristalina puede ser preparada sustancialmente libre de la Forma I cristalina mediante el control de las condiciones de cristalizaci6n.
En general, la Forma II cristalina puede obtenerse por calentamiento de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida en un alcohol inferior, por ejemplo, metanol o etanol, a una concentraci6n de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 4 mg/ml y a una temperatura suficiente para afectar la disoluci6n, por ejemplo, aproximadamente 45 °C a aproximadamente 60 °C, filtraci6n de cualquier material insoluble, enfriamiento del filtrado, posteriormente evaporaci6n del disolvente con una corriente de gas inerte, como nitr6geno, para formar un s6lido.
Alternativamente, la Forma II cristalina se obtiene a traves de la cristalizaci6n de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida por disoluci6n del compuesto en diclorometano a una concentraci6n de aproximadamente 30 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml, adici6n de la soluci6n a etanol, y concentraci6n de la soluci6n, reduciendose el volumen en aproximadamente 10% a aproximadamente 40% con una corriente de un gas inerte, como gas nitr6geno, para provocar la precipitaci6n de un s6lido.
Ademas, la Forma II cristalina se obtiene mediante disoluci6n de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4Hpiridazino[4,5-b]indol-1-acetamida en diclorometano a una concentraci6n de aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml, adici6n de la soluci6n a hexano para producir una precipitaci6n de un s6lido, y aislamiento del s6lido tal como por filtraci6n.
La Forma II cristalina tambien puede obtenerse utilizando otras tecnicas convencionales conocidas por los expertos en la tecnica para la preparaci6n de formas cristalinas, como cristalizaci6n a partir de un fluido supercrftico, por ejemplo, di6xido de carbono supercrftico.
La presente invenci6n tambien se refiere a una composici6n farmaceutica que comprende la Forma II cristalina de 7cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida en combinaci6n con uno o mas excipientes aceptables desde el punto de vista farmaceutico. Las composiciones farmaceuticas preferidas de la invenci6n comprenden la Forma II cristalina de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5b]indol-1-acetamida sustancialmente libre de la Forma I cristalina en combinaci6n con uno o mas excipientes aceptables desde el punto de vista farmaceutico.
En otra realizaci6n, la presente invenci6n se refiere a formas de dosificaci6n que comprenden las composiciones farmaceuticas descritas en la presente memoria. Las formas de dosificaci6n incluyen, entre otras, aquellas seleccionadas del grupo que consiste de pfldoras, capsulas, capsulas oblongas, comprimidos, granulados, suspensiones, unguentos, lociones, supositorios y pastas. Cada dosis debe contener la cantidad de principio activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado. Por lo general, las composiciones farmaceuticas se administraran en dosis unitarias que contienen de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 2000 mg del principio
activo por peso de la composici6n, siendo preferido un intervalo de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invenci6n preferentemente contienen una cantidad terapeuticamente efectiva del principio activo cristalino. La expresi6n "cantidad terapeuticamente efectiva", como se usa en la presente memoria, se refiere a una cantidad de principio activo presente en la composici6n a administrar que es suficiente para prevenir el desarrollo de, o aliviar en cierta medida, uno o mas de los sfntomas de la enfermedad a tratar. Del mismo modo, una cantidad terapeuticamente efectiva de una composici6n farmaceutica se refiere a una cantidad de esa composici6n tal que es suficiente para prevenir el desarrollo o aliviar en alguna medida uno o mas de los sfntomas de la enfermedad a tratar. Para determinar la cantidad o la dosis efectiva, un numero de factores son considerados por el clfnico tratante, incluyendo entre otros: la especie del mamffero; su tamafo, edad y salud general; la enfermedad especffica comprendida; el grado de compromiso o la gravedad de la enfermedad; la respuesta del paciente en particular; el modo de administraci6n; las caracterfsticas de biodisponibilidad de la preparaci6n administrada; el regimen de dosis seleccionado; el uso de medicaci6n concomitante; y otras circunstancias relevantes.
Las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la presente invenci6n contienen uno o mas excipientes aceptables desde el punto de vista farmaceutico utilizados generalmente en la tecnica. Estos excipientes pueden incluir una o mas cargas; diluyentes, por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, manitol, almid6n pregelatinizado y similares; desintegrantes, por ejemplo, glicolato s6dico de almid6n, crospovidona, croscarmelosa s6dica y similares; lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio , estearil fumarato s6dico y similares; edulcorantes, por ejemplo, sacarosa, sacarina y similares; agentes saborizantes, por ejemplo, menta, salicilato de metilo, saborizante de naranja y similares; colorantes; conservantes; tampones; y otros excipientes dependiendo de la ruta de administraci6n y la forma de dosificaci6n utilizada.
Tambien sera evidente para los expertos en la tecnica que las composiciones farmaceuticas de la presente invenci6n pueden ser administradas con otros agentes terapeuticos y/o profilacticos y/o medicamentos que no son medicamente incompatibles con los mismos.
Todos los componentes de las presentes composiciones deben ser aceptables desde el punto de vista farmaceutico. Como se usa en la presente memoria, un componente "aceptable desde el punto de vista farmaceutico" es uno que es adecuado para su uso con seres humanos y/u otros animales sin efectos secundarios adversos excesivos (como toxicidad, irritaci6n y respuesta alergica) en consonancia con una relaci6n beneficio/riesgo razonable.
Las composiciones de la presente invenci6n son por lo general administradas a pacientes, que incluyen entre otros, mamfferos, por ejemplo, seres humanos, por las vfas convencionales conocidas en la tecnica. Por ejemplo, las composiciones pueden ser administradas a los pacientes por vfa oral, en forma de, por ejemplo, una capsula de gelatina dura o blanda, un comprimido, una capsula oblonga, o una suspensi6n; por vfa rectal o vaginal, por ejemplo en forma de un comprimido, supositorio o pesario, pasta, unguento, loci6n, o suspensi6n; o por vfa t6pica, por ejemplo, en la forma de una pasta, crema, loci6n o suspensi6n.
La presente invenci6n se refiere ademas al uso de las composiciones farmaceuticas de la invenci6n en medicina.
La 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida posee una alta afinidad por los receptores de benzodiazepinas de tipo periferico y, como tal, puede ser utilizada para la prevenci6n o tratamiento de neuropatfas perifericas de diferentes tipos, como neuropatfas relacionadas con traumatismo o isquemia, neuropatfas relacionadas con enfermedades infecciosas, relacionadas con alcohol, relacionadas con farmacos o geneticas, asf como afecciones de las neuronas motoras como amiotrofias espinales y esclerosis lateral amiotr6fica.
La 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida tambien puede ser utilizada para la prevenci6n o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso central, ya sea de tipo agudo, como accidentes cerebrovasculares y traumatismos craneales y medulares, o de tipo cr6nico como enfermedades autoinmunes (esclerosis multiple), enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y cualquier otra enfermedad en la que se espera que la administraci6n de factores neurotr6ficos tenga un efecto terapeutico.
La 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida tambien puede ser utilizada para la prevenci6n o el tratamiento de insuficiencia renal aguda o cr6nica, glomerulonefritis, nefropatfa diabetica, isquemia e insuficiencia cardfacas, infarto de miocardio, isquemia de las extremidades inferiores, vasoespasmo coronario, angina de pecho, afecciones patol6gicas asociadas con las valvulas cardfacas, enfermedades cardiacas inflamatorias, efectos secundarios debido a medicamentos cardiot6xicos o efectos subsiguientes a la cirugfa cardfaca, aterosclerosis y sus complicaciones tromboemb6licas, reestenosis, rechazo de injertos, afecciones relacionadas con proliferaci6n o migraci6n incorrectas de celulas musculares lisas.
La 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida ha mostrado actividad farmacol6gica en modelos animales de artritis reumatoide mediante la modulaci6n de la respuesta inmune, y por lo tanto tambien es util para la prevenci6n o el tratamiento de artritis reumatoide.
Los datos de la literatura indican que el receptor de benzodiazepina de tipo periferico podrfa desempefar un papel fundamental en la regulaci6n de la proliferaci6n celular y los procesos de cancerizaci6n. En general, y en comparaci6n con tejidos normales, se observa un aumento de la densidad de los receptores de benzodiazepinas de tipo periferico en diversos tipos de tumores y cancer. Por lo tanto, la 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida tambien puede utilizarse para la prevenci6n o tratamiento de tumores y canceres.
Los receptores de benzodiacepinas de tipo periferico tambien estan presentes en la piel y, en virtud de estos, 7cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida puede utilizarse para la profilaxis
o el tratamiento del estres cutaneo. Se entiende que la expresi6n estres cutaneo significa las diversas situaciones que podrfan causar dafos en particular en la epidermis, independientemente del agente que causa este estres. Este agente puede estar en el interior y/o el exterior del organismo, como un agente qufmico o de radicales libres, o bien fuera, como la radiaci6n ultravioleta.
Por lo tanto, la presente invenci6n se refiere a un metodo de tratamiento y/o prevenci6n de enfermedades vinculadas con la disfunci6n de receptores de benzodiazepinas de tipo periferico, que comprende administrar a un paciente en necesidad de este tratamiento o prevenci6n una cantidad terapeuticamente efectiva de la Forma II cristalina de la invenci6n o una cantidad terapeuticamente efectiva de una composici6n farmaceutica de la presente invenci6n.
En una realizaci6n, la presente invenci6n se refiere a un metodo de tratamiento o prevenci6n de una enfermedad neurodegenerativa, que comprende administrar a un paciente en necesidad de este tratamiento o prevenci6n una cantidad terapeuticamente efectiva de la Forma II cristalina de la invenci6n o una cantidad terapeuticamente efectiva de una composici6n farmaceutica de la presente invenci6n.
Otra realizaci6n de la presente invenci6n es un metodo de tratamiento o prevenci6n de neuropatfa, que comprende administrar a un paciente en necesidad de este tratamiento o prevenci6n una cantidad terapeuticamente efectiva de la Forma II cristalina de la invenci6n o una cantidad terapeuticamente efectiva de una composici6n farmaceutica de la presente invenci6n.
En otra realizaci6n, la presente invenci6n se refiere a un metodo de tratamiento o prevenci6n de cancer o tumores, que comprende administrar a un paciente en necesidad de este tratamiento o prevenci6n una cantidad terapeuticamente efectiva de la Forma II cristalina de la invenci6n o una cantidad terapeuticamente efectiva de una composici6n farmaceutica de la presente invenci6n.
Otra realizaci6n de la invenci6n es un metodo de tratamiento o prevenci6n de estres cutaneo, que comprende administrar a un paciente en necesidad de este tratamiento o prevenci6n una cantidad terapeuticamente efectiva de la Forma II cristalina de la invenci6n o una cantidad terapeuticamente efectiva de una composici6n farmaceutica de la presente invenci6n.
Una realizaci6n preferida de la invenci6n es un metodo de tratamiento o prevenci6n de artritis reumatoide, que comprende administrar a un paciente en necesidad de este tratamiento o prevenci6n una cantidad terapeuticamente efectiva de la Forma II cristalina de la invenci6n o una cantidad terapeuticamente efectiva de una composici6n farmaceutica de la presente invenci6n.
Otra realizaci6n preferida de la invenci6n es un metodo de tratamiento o prevenci6n de enfermedad cardfaca o un trastorno cardiaco, que comprende administrar a un paciente en necesidad de este tratamiento o prevenci6n una cantidad terapeuticamente efectiva de la Forma II cristalina de la invenci6n o una cantidad terapeuticamente efectiva de una composici6n farmaceutica de la presente invenci6n.
Un tema de la presente invenci6n es el uso de la Forma II cristalina de la invenci6n en la fabricaci6n de productos medicinales para el tratamiento de enfermedades relacionadas con receptores de benzodiazepinas de tipo periferico, como enfermedades neurodegenerativas, neuropatfas, cancer o tumores, estreses cutaneos, artritis reumatoide o enfermedades o trastornos cardfacos.
Los siguientes ejemplos ilustraran mas la invenci6n, sin limitar sin embargo la misma. El material inicial 7-cloroN,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida adecuado para los procedimientos descritos en la presente memoria incluye, entre otros, 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4Hpiridazino[4,5-b]indol-1-acetamida preparada mediante los procedimientos descritos en la Patente de EE.UU. Num.
6.395.729. Cualquier forma de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida puede ser utilizada como material de partida para la preparaci6n de la Forma II de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente memoria. En algunos casos, como por ejemplo para la sfntesis a escala comercial, puede ser ventajoso sembrar con Forma II durante la preparaci6n.
Ejemplo 1:
Preparaci6n de la Forma I cristalina
Se disolvi6 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida (230 g) en N-metil-2pirrolidona (920 ml) a 110 °C. Se afadi6 etanol caliente (2,5 L, 65 °C) a la soluci6n, y se aisl6 un s6lido por filtraci6n a 15 °C y se lav6 con etanol. El espectro infrarrojo de la Forma I cristalina obtenida sustancialmente de acuerdo con este procedimiento puede encontrarse en la Figura 2. El patr6n de difracci6n de rayos X en polvo puede encontrarse en la Figura 6.
Ejemplo 2:
Preparaci6n de la Forma II cristalina -Metodo A
Se disolvi6 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida en metanol a una concentraci6n de 4 mg/ml a aproximadamente 54 °C. La soluci6n se filtr6 en caliente, y se elimin6 el disolvente por evaporaci6n utilizando una corriente de nitr6geno, aislandose asf un s6lido. La microscopfa en platina caliente indic6 un fen6meno de fusi6n/transformaci6n a aproximadamente 210 °C. La Figura 1, Metodo A, es un espectro de IR de una muestra sustancialmente preparada de acuerdo con este procedimiento.
Ejemplo 3:
Preparaci6n de la Forma II cristalina -Metodo B
Se disolvi6 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida (1 g) en 20 ml de diclorometano (DCM) a temperatura ambiente. Esta soluci6n se afadi6 a etanol (70 ml) a temperatura ambiente. Se utiliz6 gas nitr6geno para concentrar la soluci6n, reduciendose el volumen aproximadamente un 25% para formar un precipitado. El precipitado fue aislado por filtraci6n dentro de aproximadamente 15 a 30 minutos. La Figura 1, Metodo B, es un espectro de IR de una muestra preparada sustancialmente de acuerdo con este procedimiento. La Figura 4 es un patr6n de XRPD de una muestra preparada sustancialmente de acuerdo con este procedimiento.
Ejemplo 4
Preparaci6n de la Forma II cristalina -Metodo C
Se disolvi6 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida (2,4 g) en diclorometano (60 ml) a temperatura ambiente usando una barra/placa de agitaci6n. Esta soluci6n se afadi6 lentamente a hexano (400 ml, grado HPLC) a temperatura ambiente con agitaci6n. Se form6 inmediatamente un precipitado y se filtr6 despues de aproximadamente 5 minutos. La Figura 1, Metodo C, es un espectro de IR de una muestra preparada sustancialmente de acuerdo con este procedimiento. La Figura 5 es un patr6n de XRPD de una muestra preparada sustancialmente de acuerdo con este procedimiento.
Partes de los espectros de IR de los productos cristalinos preparados de acuerdo con los ejemplos 2 a 4 se superponen en la Figura 1, indicando que estas muestras son de la misma forma cristalina.
Los experimentos que figuran a continuaci6n se han realizado sobre productos cristalinos preparados sustancialmente de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 a 4.
Parte experimental
Espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (FTIR)
Los espectros de IR por Transformada de Fourier se obtuvieron con un sistema de marca Nicolet 750 Magna. El principio activo fue molido con bromuro de potasio seco (KBr) a una concentraci6n de 1 mg de principio activo/200 mg de KBr y se comprimi6 en un disco (200 mg) a 68,9 MPa para su analisis.
Los espectros de FTIR (ver Figura 2) mostraron que la Forma II de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4Hpiridazino[4,5-b]indol-1-acetamida tiene picos a aproximadamente 1656, 1643 a 1644, 1595, 1522, 1489, 1454, 1397, 1325 y 1282 cm-1. En particular, los picos a 1656 y 1643 a 1644 cm-1 son caracterfsticos de la Forma II.
Una comparaci6n de los espectros de IR (Figura 2) de la Forma I cristalina y la Forma II cristalina muestra dos patrones distintivos. Especfficamente, la regi6n amida de la Forma II muestra picos singulares y caracterfsticos a aproximadamente 1643 a 1644 cm-1 y 1656 cm-1, que no estan presentes en el espectro de la Forma I. Ademas, la banda de la Forma I a aproximadamente 1307 cm-1 no se observa en ninguna de las muestras de la Forma II descritas anteriormente.
Calorimetria diferencial de barrido (DSC)
Los barridos de DSC se realizaron con un calorfmetro diferencial de barrido de la marca Perkin Elmer DSC-7. El sistema fue calibrado con indio y estafo antes de su uso. Las muestras fueron encapsuladas en platos de aluminio (tapas perforadas). El termograma de DSC se obtuvo a una velocidad de calentamiento lineal de 10 °C por minuto.
El barrido de DSC de la Forma I (Figura 3, curva superior) muestra un pico endotermico a aproximadamente 228 °C a 235 °C, que corresponde al punto de fusi6n de la Forma I.
El barrido de DSC de la Forma II (Figura 3, curva inferior) muestra la conversi6n (transformaci6n exotermica) a una forma cristalina de fusi6n mas alta en la regi6n de 200 °C a 220 °C, seguida de una endoterma de fusi6n que es consistente con el punto de fusi6n de la Forma I. La forma del termograma de DSC en la regi6n de temperatura en la que se produce la conversi6n depende probablemente de la velocidad de calentamiento, tamafo de partfcula y peso de la muestra.
Difractometria de rayos X en polvo (XRPD)
Los patrones de XRPD se obtuvieron con un difract6metro de rayos X en polvo Bruker D8® ADVANCE utilizando radiaci6n K-alfa de cobre. El instrumento fue equipado con 6pticas de haces paralelos, y el voltaje y el amperaje del tubo se fijaron en 40 kV y 40 mA, respectivamente. Las muestras fueron barridas a una velocidad de 1,0 grados/minuto desde 2 hasta 40 grados en un angulo 2-theta.
Las Figuras 4 y 5 muestran patrones de XRPD identicos obtenidos para diferentes muestras de la Forma II, y la Figura 6 muestra el patr6n de XRPD de la Forma II en comparaci6n con el patr6n de XRPD de la Forma 1. El patr6n de la Forma II muestra un patr6n unico en relaci6n con la Forma I. Se observa un pico caracterfstico a 5,71 grados (2 theta) en el patr6n de la Forma II, pero no se ve en el patr6n de la Forma I. La ausencia de un pico a aproximadamente 10,79 grados (Figura 7), un pico caracterfstico de la Forma I, indica que no se observan niveles significativos de Forma I en el patr6n de la Forma II.
Un experto en la tecnica reconocera que las posiciones de los picos podrfan ser afectadas ligeramente por diferencias en la altura de la muestra. Las posiciones de los picos descritas en la presente memoria estan sujetas a una variaci6n de mas o menos (+/-) 0,15 grados 2-theta. Las intensidades relativas pueden variar dependiendo del tamafo y la morfologfa del cristal.
La Tabla 1 establece las posiciones de picos caracterfsticos, espaciados d e intensidades relativas para el patr6n de difracci6n de rayos X de la Forma II cristalina.
Tabla 1: Posiciones de picos caracteristicos por XRPD e intensidades relativas de la Forma II
Forma II
Angulo Valor de espaciado D Intensidad relativa
Grados 28 +/-0,15 ° 2 8 (Angstroms) (%)
- 19,21
- 4,6 9,3
- 18,43
- 4,8 14
- 15,95
- 5,6 7,3
- 11,97
- 7,4 8,2
- 11,47
- 7,7 23,8
- 9,97
- 8,9 18,2
- 5,71
- 15,5 100
En particular, los picos (expresados en grados 2-theta +/-0,15 ° 2-theta) a 11,47, 9,97 y 5,71 son caracterfsticos de la Forma II.
La Tabla II establece las posiciones de picos caracterfsticos, espaciados d e intensidades relativas para el patr6n de difracci6n de rayos X de la Forma I cristalina.
Tabla 2: Posiciones de picos por XRPD e intensidades relativas de la Forma I
Forma I Angulo Valor de espaciado D Intensidad relativa Grados 28 +/-0,15 ° 2 8 (Angstroms) (%)
18.05 4.9 23.1
16.67 5.3 24.8
16.00 5.5 25.8
15.79 5.6 25.3
13.36 6.6 31.1
10.79 8.2 24.8
7.85 11.2 100
Prueba de disolucion
Las pruebas de disoluci6n de la Forma I cristalina y la Forma II cristalina se llevaron a cabo con un bafo de prueba de disoluci6n de farmacos de tipo paleta (disponible en Distek Inc.) a 75 RPM y un espectrofot6metros de marca HP
5 8453 UV a una longitud de onda de 320 nm. Se utilizaron los siguientes parametros: la concentraci6n del principio activo fue de 40 mg/L de medio, el medio de disoluci6n fue lauril sulfato de sodio 0,25%/tamp6n fosfato 0,01 M pH 7, la temperatura fue de 37 °C, y el tiempo de muestreo fue de 10 minutos. Los estandares se prepararon por diluci6n de una soluci6n de reserva en metanol (0,25 mg/ml) con medio de disoluci6n.
Los resultados de la prueba de disoluci6n, que se muestran en la Figura 8, indican que la Forma II cristalina tiene 10 mayor solubilidad/disoluci6n en lauril sulfato de sodio 0,25% acuoso/tamp6n fosfato.
Prueba de estabilidad
Las muestras de Forma II se almacenaron a 50 °C/75% de humedad relativa (viales abiertos de vidrio) para determinar si se observarfan cambios polim6rficos. Las muestras fueron analizadas a los 2 meses. La humedad de la camara fue controlada a traves de una soluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio.
15 Los espectros de FTIR (Figura 9) de la muestra de la Forma II despues de dos meses a 50 °C/75% de humedad relativa (con estres) no mostraron cambios indicativos de conversi6n a la Forma I. La muestra no exhibe evidencia de conversi6n a la Forma I bajo estres extremo; la banda de absorbancia caracterfstica de la Forma I a 1307 cm-1 (mostrada en la Figura 2) permanece ausente.
Estos resultados indican que no se presentan diferencias significativas entre las muestras estresadas y las no 20 estresadas (iniciales).
Claims (20)
- REIVINDICACIONES1. Una forma cristalina de un compuesto de F6rmula (A):que se denomina Forma II, en la que el patr6n de difracci6n de rayos X comprende picos a (± 0,15 grados 2 theta): 5,71 grados, 11,47 y 9,97 grados 2-theta, donde los patrones de XRPD se obtuvieron con un difract6metro de rayos X en polvo utilizando radiaci6n K-alpha y las muestras fueron barridas a una velocidad de 1,0 grados/minuto desde 2 hasta 40 grados en un angulo 2-theta.
-
- 2.
- La forma cristalina de acuerdo con la reivindicaci6n 1, donde el patr6n de difracci6n de rayos X comprende ademas picos a (± 0,15 grados 2 theta): 19,21, 18,43, 15.95 y 11,97 grados 2-theta.
-
- 3.
- La forma cristalina de acuerdo con la reivindicaci6n I sustancialmente libre de cualquier otro polimorfo.
-
- 4.
- Una composici6n farmaceutica que comprende la forma cristalina de acuerdo con la reivindicaci6n 1 y uno o mas excipientes aceptables desde el punto de vista farmaceutico.
-
- 5.
- Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicaci6n 1 para el tratamiento o la prevenci6n de una enfermedad o trastorno relacionado con una disfunci6n de receptores de benzodiazepinas de tipo periferico.
-
- 6.
- Una composici6n farmaceutica de acuerdo con la reivindicaci6n 4 para el tratamiento o la prevenci6n de una enfermedad o trastorno relacionado con una disfunci6n de receptores de benzodiazepinas de tipo periferico.
-
- 7.
- La forma cristalina de acuerdo con la reivindicaci6n 1 para el tratamiento o la prevenci6n de una enfermedad neurodegenerativa.
-
- 8.
- Una composici6n farmaceutica de acuerdo con la reivindicaci6n 4 para el tratamiento o la prevenci6n de una enfermedad neurodegenerativa.
-
- 9.
- Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicaci6n 1 para el tratamiento o la prevenci6n de neuropatfa.
-
- 10.
- Una composici6n farmaceutica de acuerdo con la reivindicaci6n 4 para el tratamiento o la prevenci6n de neuropatfa.
-
- 11.
- Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicaci6n 1 para el tratamiento o la prevenci6n de cancer o tumores.
-
- 12.
- Una composici6n farmaceutica de acuerdo con la reivindicaci6n 4 para el tratamiento o la prevenci6n de cancer o tumores.
-
- 13.
- Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicaci6n 1 para el tratamiento o la prevenci6n de un estres cutaneo.
-
- 14.
- Una composici6n farmaceutica de acuerdo con la reivindicaci6n 4 para el tratamiento o la prevenci6n de un estres cutaneo.
-
- 15.
- Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicaci6n 1 para el tratamiento o la prevenci6n de artritis reumatoide.
-
- 16.
- Una composici6n farmaceutica de acuerdo con la reivindicaci6n 4 para el tratamiento o la prevenci6n de artritis reumatoide.
-
- 17.
- Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicaci6n 1 para el tratamiento o prevenci6n de enfermedad cardfaca
o un trastorno cardiaco. -
- 18.
- Una composici6n farmaceutica de acuerdo con la reivindicaci6n 4 para el tratamiento o la prevenci6n de enfermedad cardfaca o un trastorno cardiaco.
-
- 19.
- Un proceso de preparaci6n de la forma cristalina de la reivindicaci6n 1, dicho proceso comprende los pasos de mezclado de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida con un alcohol
5 inferior, por ejemplo, metanol o etanol, a una concentraci6n de aproximadamente 1 mg/ml a 4 mg/ml para formar una mezcla, calentamiento de la mezcla a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 45 °C y aproximadamente 60 °C; filtraci6n de la mezcla y evaporaci6n del alcohol inferior en el filtrado con una corriente de gas inerte para formar un s6lido. - 20. Un proceso de preparaci6n de la forma cristalina de la reivindicaci6n 1, dicho proceso comprende los pasos de10 disoluci6n de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida en diclorometano a una concentraci6n de aproximadamente 30 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml para formar una soluci6n; adici6n de la soluci6n a etanol en una proporci6n de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 1:4 en volumen en relaci6n con la cantidad de diclorometano; concentraci6n de la soluci6n, lo que reduce el volumen en aproximadamente 10% a aproximadamente 40%, con una corriente de gas inerte hasta que cristalice un s6lido; y aislamiento del s6lido.15 21. Un proceso de preparaci6n de la forma cristalina de la reivindicaci6n 1, dicho proceso comprende las etapas de disoluci6n de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida en diclorometano a una concentraci6n de aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml para formar una soluci6n, adici6n de la soluci6n a hexano para producir la precipitaci6n de un s6lido, y aislamiento del s6lido.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71215305P | 2005-08-29 | 2005-08-29 | |
| US712153P | 2005-08-29 | ||
| PCT/US2006/033254 WO2007027525A1 (en) | 2005-08-29 | 2006-08-24 | Novel crystalline form of a pyridazino [4 , 5-b] indole derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2375841T3 true ES2375841T3 (es) | 2012-03-06 |
Family
ID=37546937
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06813757T Active ES2375841T3 (es) | 2005-08-29 | 2006-08-24 | Nueva forma cristalina de un derivado de piridazino[4,5-b]indol. |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7683062B2 (es) |
| EP (1) | EP1924585B1 (es) |
| JP (1) | JP5063600B2 (es) |
| KR (2) | KR20080050577A (es) |
| CN (1) | CN101253176B (es) |
| AR (1) | AR057099A1 (es) |
| AT (1) | ATE531717T1 (es) |
| AU (1) | AU2006285142B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0615259A2 (es) |
| CA (1) | CA2619284C (es) |
| CR (1) | CR9723A (es) |
| CY (1) | CY1112317T1 (es) |
| DK (1) | DK1924585T3 (es) |
| EA (1) | EA014164B1 (es) |
| EC (1) | ECSP088209A (es) |
| ES (1) | ES2375841T3 (es) |
| HR (1) | HRP20120073T1 (es) |
| IL (1) | IL189276A (es) |
| MA (1) | MA30000B1 (es) |
| NO (1) | NO20081365L (es) |
| NZ (1) | NZ566087A (es) |
| PL (1) | PL1924585T3 (es) |
| PT (1) | PT1924585E (es) |
| RS (1) | RS52318B (es) |
| SI (1) | SI1924585T1 (es) |
| TN (1) | TNSN08059A1 (es) |
| TW (1) | TW200813060A (es) |
| UA (1) | UA91716C2 (es) |
| UY (1) | UY29771A1 (es) |
| WO (1) | WO2007027525A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200801890B (es) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2545968C (en) * | 2003-11-17 | 2010-03-09 | Merck Eprova Ag | Crystalline forms of (6r)-l-erythro-tetrahydrobiopterin dihydrochloride |
| US20070249827A1 (en) * | 2004-06-02 | 2007-10-25 | Sandoz Ag | Meropenem Intermediatein in Crystalling Form |
| EA018698B1 (ru) * | 2005-09-21 | 2013-10-30 | 4Сц Аг | Сульфонилпирролгидрохлориды как ингибиторы гистондезацетилазы |
| EP2404911A1 (en) * | 2005-10-31 | 2012-01-11 | Janssen Pharmaceutica NV | Novel processes for the preparation of piperazinyl and diazapanyl benzamide derivatives |
| MX2008016008A (es) * | 2006-06-16 | 2009-01-16 | Lundbeck & Co As H | Formas cristalinas de 4-[2-(4-metilfenilsulfonil)-fenil] piperidina con inhibicion combinada de la recaptacion de serotonina y norepinefrina para el tratamiento del dolor neuropatico. |
| NZ576347A (en) * | 2006-10-27 | 2011-10-28 | Signal Pharm Llc | Solid forms comprising 4-[9-(tetrahydro-furan-3-yl)-8-(2,4,6-trifluoro-phenylamino)-9h-purin-2-ylamino]-cyclohexan-1-ol, compositions thereof, and use therewith |
| EP2085397A1 (en) * | 2008-01-21 | 2009-08-05 | Esteve Quimica, S.A. | Crystalline form of abacavir |
| US7935817B2 (en) * | 2008-03-31 | 2011-05-03 | Apotex Pharmachem Inc. | Salt form and cocrystals of adefovir dipivoxil and processes for preparation thereof |
| AR071318A1 (es) * | 2008-04-15 | 2010-06-09 | Basilea Pharmaceutica Ag | Benzhidril ester del acido (6r,7r)-7-{2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-[(z)-tritiloxiimino]-acetilamino}-3-[(r)-1'-terc-butoxicarbonil-2-oxo-[1,3']bipirrolidinil-(3e)-ilidenometil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilico cristalino; su elaboracion y uso |
| US8097719B2 (en) * | 2008-07-15 | 2012-01-17 | Genesen Labs | Meropenem intermediate in novel crystalline form and a method of manufacture of meropenem |
| AU2009283039A1 (en) * | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Sanofi-Aventis U.S. Llc | Process for preparing polymorph of 7-chloro-N, N,5-trimethyl-4-oxo-3-phenyl-3,5-dihydr0-4H-pyridazin0[4,5-b]indole-1-acetamide |
| NZ601967A (en) | 2010-03-12 | 2015-03-27 | Omeros Corp | Pde10 inhibitors and related compositions and methods |
| KR20130101524A (ko) * | 2010-09-01 | 2013-09-13 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 5-ｈｔ2ｃ 아고니스트의 비-흡습성 염 |
| WO2013044816A1 (en) * | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Crystalline forms of azilsartan and preparation and uses thereof |
| NZ716462A (en) * | 2014-04-28 | 2017-11-24 | Omeros Corp | Optically active pde10 inhibitor |
| NZ630810A (en) | 2014-04-28 | 2016-03-31 | Omeros Corp | Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor |
| CA2980801A1 (en) | 2015-04-24 | 2016-10-27 | Omeros Corporation | Pde10 inhibitors and related compositions and methods |
| CA3003611C (en) | 2015-11-04 | 2022-11-01 | Omeros Corporation | Solid state forms of a pde10 inhibitor |
| US20210393621A1 (en) | 2018-10-26 | 2021-12-23 | The Research Foundation For The State University Of New York | Combination serotonin specific reuptake inhibitor and serotonin 1a receptor partial agonist for reducing l-dopa-induced dyskinesia |
| CN111303230B (zh) * | 2020-03-09 | 2021-07-13 | 中国食品药品检定研究院 | 一种黄体酮共晶物及其制备方法和用途 |
| WO2026130526A1 (zh) * | 2024-12-20 | 2026-06-25 | 杭州百新生物医药科技有限公司 | 三元稠环类化合物及其医药用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2766823B1 (fr) * | 1997-07-30 | 1999-10-08 | Synthelabo | Derives de 4-oxo-3,5-dihydro-4h-pyridazino[4,5-b] indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2788696B1 (fr) * | 1999-01-26 | 2004-03-05 | Synthelabo | Utilisation de derives de pyridazino [4,5-b] indole-1-acetamide pour la preparation de medicaments destines aux maladies du systeme nerveux central |
| FR2829939B3 (fr) | 2001-09-21 | 2003-11-28 | Sanofi Synthelabo | Utilisation du 7-chloro-n,n,5-trimethyl-4-oxo-3-phenyl-3,5- dihydro-4h-pyridazino(4,5-b)indole-1-acetamide pour la preparation de medicaments destines au traitement de la polyarthrite rhumatoide |
| US20050220881A1 (en) | 2003-10-10 | 2005-10-06 | Bvm Holding Co. | Pharmaceutical composition |
-
2006
- 2006-08-24 PT PT06813757T patent/PT1924585E/pt unknown
- 2006-08-24 KR KR1020087004953A patent/KR20080050577A/ko not_active Abandoned
- 2006-08-24 AU AU2006285142A patent/AU2006285142B2/en not_active Ceased
- 2006-08-24 EP EP06813757A patent/EP1924585B1/en active Active
- 2006-08-24 EA EA200800716A patent/EA014164B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-08-24 WO PCT/US2006/033254 patent/WO2007027525A1/en not_active Ceased
- 2006-08-24 JP JP2008529130A patent/JP5063600B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-24 KR KR1020137018636A patent/KR20130087059A/ko not_active Ceased
- 2006-08-24 ES ES06813757T patent/ES2375841T3/es active Active
- 2006-08-24 CN CN2006800314750A patent/CN101253176B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-24 AT AT06813757T patent/ATE531717T1/de active
- 2006-08-24 HR HRP20120073TT patent/HRP20120073T1/hr unknown
- 2006-08-24 PL PL06813757T patent/PL1924585T3/pl unknown
- 2006-08-24 DK DK06813757.9T patent/DK1924585T3/da active
- 2006-08-24 BR BRPI0615259-7A patent/BRPI0615259A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-08-24 UA UAA200803953A patent/UA91716C2/ru unknown
- 2006-08-24 SI SI200631252T patent/SI1924585T1/sl unknown
- 2006-08-24 ZA ZA200801890A patent/ZA200801890B/xx unknown
- 2006-08-24 RS RS20120032A patent/RS52318B/sr unknown
- 2006-08-24 CA CA2619284A patent/CA2619284C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-24 NZ NZ566087A patent/NZ566087A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-08-28 AR ARP060103740A patent/AR057099A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-08-29 TW TW095131681A patent/TW200813060A/zh unknown
- 2006-08-29 UY UY29771A patent/UY29771A1/es unknown
-
2008
- 2008-02-04 IL IL189276A patent/IL189276A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-02-06 TN TNP2008000059A patent/TNSN08059A1/en unknown
- 2008-02-11 CR CR9723A patent/CR9723A/es unknown
- 2008-02-14 US US12/031,243 patent/US7683062B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-02-20 EC EC2008008209A patent/ECSP088209A/es unknown
- 2008-03-14 NO NO20081365A patent/NO20081365L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-03-17 MA MA30757A patent/MA30000B1/fr unknown
-
2012
- 2012-01-26 CY CY20121100092T patent/CY1112317T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7683062B2 (en) | Crystalline form | |
| RU2446168C2 (ru) | Полиморфы ингибитора c-met/hgfr | |
| BR112014022789A2 (pt) | formas sólidas de um inibidor de quinase de receptor do fator de crescimento epidérmico, composição farmacêutica e usos do mesmo | |
| WO2007027494A2 (en) | Morphous solid dispersions of 7-chloro-n,n, 5-trimethyl-4-oxo-3-phenyl-3, 5,-dihydro-4h-pyridazino [4, 5-b] indole-1-acetamide | |
| US9174991B2 (en) | Crystalline form of pemetrexed disodium | |
| CN102958926A (zh) | 作为抗组胺剂的卢帕他定盐 | |
| WO2015176591A1 (zh) | 贝曲西班盐及其制备方法和用途 | |
| CN102365288B (zh) | 普拉格雷氢溴酸盐的晶体 | |
| US7323467B2 (en) | 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4H-pyridazino[4,5-b]indole-1-acetamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics | |
| WO2021143922A1 (zh) | 一种溴区结构域蛋白抑制剂的晶型、盐型及其制备方法 | |
| ES2809556T3 (es) | Azina orbital-fumarato, hidrato, forma cristalina y método de preparación de los mismos | |
| KR100909923B1 (ko) | Ｎ-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-ｂ]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 다형체 | |
| MX2008002987A (es) | Nueva forma cristalina de un derivado de piridazino [4,5-b]indol | |
| ES2354286T3 (es) | Cristal de un compuesto de indol que contiene sulfonamida y procedimiento de producción del mismo. | |
| TWI685492B (zh) | 腎外髓質分泌鉀通道抑制劑的晶型及其製備方法 | |
| US20210371385A1 (en) | Polymorphic and amorphous forms of isoquinolinone and methods of use thereof | |
| WO2026026740A1 (zh) | 一种吡啶并吡唑衍生物的晶型及其制备方法和应用 | |
| WO2026023672A1 (ja) | （２Ｒ）－Ｎ－ベンジル－１－［５－（２－フルオロプロパン－２－イル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］ピロリジン－２－カルボキサミドの新規結晶、およびその製造方法 | |
| WO2025072720A1 (en) | Crystals of 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine derivatives | |
| ES2357885T3 (es) | FORMAS POLIMORFAS DE N-(2,3-DIMETIL-5,6,7,8-TETRAHIDROFURO[2,3-b]QUINOLÍN-4-IL)-2-(2-OXOPIRROLIDÍN-1-IL)ACETAMIDA. | |
| HK1123794B (en) | Novel crystalline form of a pyridazino [4,5-b] indole derivative | |
| JPWO2020045475A1 (ja) | ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの結晶 | |
| JP2025526688A (ja) | 疾患を治療するためのモノカルボン酸トランスポータ４の複素環式阻害剤の塩 |