ES3029208T3 - Tablet formulations of neratinib maleate - Google Patents

Tablet formulations of neratinib maleate Download PDF

Info

Publication number
ES3029208T3
ES3029208T3 ES22169771T ES22169771T ES3029208T3 ES 3029208 T3 ES3029208 T3 ES 3029208T3 ES 22169771 T ES22169771 T ES 22169771T ES 22169771 T ES22169771 T ES 22169771T ES 3029208 T3 ES3029208 T3 ES 3029208T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
weight percent
weight
percent
tablet
components
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES22169771T
Other languages
English (en)
Inventor
Muhammad Ashraf
Krishnendu Ghosh
Chimanlall Goolcharran
Mainuddin Mahmud
Arwinder Singh Nagi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth LLC
Original Assignee
Wyeth LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43478191&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES3029208(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wyeth LLC filed Critical Wyeth LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES3029208T3 publication Critical patent/ES3029208T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

La invención proporciona una tableta de neratinib de alta resistencia y un método para su fabricación que comprende rociar componentes intragranulares de una granulación que comprende maleato de neratinib, rellenos, desintegrantes y deslizantes, con un agente modificador de superficie y combinarlos con componentes extragranulares que comprenden rellenos, desintegrantes y lubricantes. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones de comprimidos de maleato de neratinib
Campo de la invención
La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas orales de neratinib proporcionadas en forma de comprimidos revestidos preparados por granulación en lecho fluido o por granulación húmeda, y métodos mejorados para elaborar estos comprimidos revestidos.
Antecedentes de la invención
Las proteínas quinasas son importantes en la trasmisión de señales bioquímicas que inician la replicación celular. Las proteínas quinasas son enzimas que catalizan la transferencia de un grupo fosfato del ATP a un resto aminoácido, tal como la tirosina, serina, treonina o histidina, en una proteína. La regulación de estas proteínas quinasas es esencial para el control de una gran variedad de eventos celulares, incluyendo la proliferación y la migración. Proteínas quinasas específicas han sido implicadas en estados desfavorables, incluyendo cáncer [Traxler, P. M.,Exp. Opin. Ther. Patents,8, 1599 (1998); Bridges, A. J.,Emerging Drugs,3, 279 (1998)], restenosis [Mattsson, E.,Trends Cardiovas. Med.5, 200 (1995); Shaw,Trends Pharmacol. Sci.
16, 401 (1995)], aterosclerosis [Raines, E. W.,Bioessays,18, 271 (1996)], angiogénesis [Shawver, L. K.,Drug Discovery Today,2, 50 (1997); Folkman, J.,Nature Medicine,1, 27 (1995)] y osteoporosis [Boyce,J. Clin. Invest.90, 1622 (1992)]. Se sabe que los compuestos capaces de inhibir la actividad de las tirosina quinasas receptoras son útiles en el tratamiento de cánceres, incluyendo por ejemplo, pero sin limitarse a ellos, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer de mama, enfermedad renal poliquística, pólipos en el colon y accidente cerebrovascular en mamíferos. Un inhibidor de quinasa específico es la (E)-N-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenilamino)-3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamida, también conocida como neratinib. El neratinib es una base débil que tiene una biodisponibilidad pequeña y baja solubilidad tanto en agua como en alcohol.
Las partículas de maleato de neratinib presentan una energía superficial libre muy alta (trabajo de cohesión = 45.62 mN/m). Esta propiedad hace que las partículas primarias sean muy cohesivas y propensas a la agregación, como se describe en B. Janczuk y T. Bialopiotrowicz, “Surface Free-Energy Components of Liquids and Low Energy Solids and Contact Angles”, enJ. Colloid Interf. Sci.127 (1989), pág. 189-204; W. R. Good, “A Comparison of Contact Angle Interpretations” enJ. Colloid Interf. Sci. 44(1973), pág. 63; M. D. Lechner (Ed.), Landolt Bornstein, New Series, Vol. IV/16, “Surface Tension of Pure Liquids and Binary Liquid Mixture”, Springer Verlag, 1998; y J. J. Jasper, “The Surface Tension of Pure Liquid Compounds” enJ. Phys. Chem. Ref. Data,Vol. 1, n.° 4, 1972, pág. 859. Como consecuencia de la cohesión, el polvo de maleato de neratinib no se presta fácilmente a operaciones farmacéuticas tales como mezcla, circulación o fluidización, especialmente cuando constituye una elevada proporción en una composición. Debido a estas limitaciones, no es posible desarrollar una formulación de maleato de neratinib que comprenda una cápsula o comprimido de mayor potencia empleando una compresión directa o procedimientos de compactación con rodillos con éxito. Una formulación que usa un método de granulación húmeda convencional lleva a la degradación química y a problemas de estabilidad.
Sumario de la invención
Se desea proporcionar una formulación de maleato de neratinib, en la que la propiedad superficial del ingrediente activo se modifica pulverizando o aplicando de otra forma una sustancia, tal como un polímero como la povidona, de baja energía superficial (por ejemplo, aproximadamente 38 mN/m) sobre la superficie de las partículas de maleato de neratinib.
En esta memoria se divulgan composiciones sólidas farmacéuticamente aceptables adecuadas para la administración oral que comprenden el ingrediente activo maleato de neratinib.
La presente invención proporciona un comprimido que comprende una composición farmacéuticamente aceptable que comprende: componentes intragranulares: (a) 35-70 por ciento en peso de maleato de neratinib; (b) 15-65 por ciento en peso de uno o más agentes de relleno; (c) 0-8 por ciento en peso de uno o más disgregantes; (d) 0.2-8 por ciento en peso de uno o más fluidificantes; y (e) 5-15 por ciento en peso de uno o más agentes modificadores de superficie; y componentes extragranulares (f) 1 -25 por ciento en peso de uno o más agentes de relleno; (g) 0-8 por ciento en peso de uno o más disgregantes y (h) 0.1-3 por ciento en peso de uno o más lubricantes.
En una realización, el comprimido de la presente invención comprende una composición farmacéuticamente aceptable que comprende: componentes intragranulares: (a) 35-70 por ciento en peso de maleato de neratinib; (b) 15-65 por ciento en peso de manitol, celulosa microcristalina o una combinación de ambos; (c) 0.5-8 por ciento en peso de crospovidona, croscarmelosa sódica o una combinación de ambas; (d) 0.2-8 por ciento en peso de dióxido de silicio coloidal; y (e) 5-15 por ciento en peso de povidona; y componentes extragranulares (f) 1-25 por ciento en peso de celulosa microcristalina; (g) 1-8 por ciento en peso de crospovidona y (h) 0.5-3 por ciento en peso de estearato de magnesio.
En una realización la cantidad de maleato de neratinib es 35-50 por ciento en peso, 41-70 por ciento en peso o 41-50 por ciento en peso. En una realización la cantidad de crospovidona, como componente intragranular, es aproximadamente 3 por ciento en peso. En una realización la cantidad de povidona, como componente intragranular, es aproximadamente 5 por ciento en peso. En una realización el comprimido es un comprimido revestido. En una realización el comprimido de la invención está en forma de dosificación oral de 40 mg, 80 mg o 240 mg.
La presente invención también proporciona el comprimido de la presente invención para su uso en un método para tratar el cáncer.
La presente invención también proporciona un método para preparar una composición farmacéuticamente aceptable que comprende: (1) pulverizar 5-15 por ciento en peso de uno o más agentes modificadores de superficie sobre los componentes intragranulares de una granulación, dichos componentes intragranulares comprenden: (a) 35-70 por ciento en peso de maleato de neratinib; (b) 15-65 por ciento en peso de uno o más agentes de relleno; (c) 0-8 por ciento en peso de uno o más disgregantes y (d) 0.2-8 por ciento en peso de uno o más fluidificantes; y (2) combinar dichos componentes intragranulares revestidos con componentes extragranulares que comprenden: (f) 1-25 por ciento en peso de uno o más agentes de relleno; (g) 0-8 por ciento en peso de uno o más disgregantes y (h) 0.1-3 por ciento en peso de uno o más lubricantes. En una realización, el agente modificador de superficie es povidona. En una realización el método comprende además procesar los componentes combinados en comprimidos. En una realización el método comprende granulación en lecho fluido.
En una realización el método de la presente invención comprende: (1) pulverizar 5-15 por ciento en peso de povidona sobre los componentes intragranulares de una granulación, dichos componentes intragranulares comprenden: (a) 35-70 por ciento en peso de maleato de neratinib; (b) 15-65 por ciento en peso de manitol, celulosa microcristalina o una combinación de ambos; (c) 0.5-8 por ciento en peso de crospovidona, croscarmelosa sódica o una combinación de ambas; (d) 0.2-8 por ciento en peso de dióxido de silicio coloidal; y (2) combinar dichos componentes intragranulares revestidos con componentes extragranulares que comprenden: (f) 1-25 por ciento en peso de celulosa microcristalina; (g) 1-8 por ciento en peso de crospovidona; y (h) 0.5-3 por ciento en peso de estearato de magnesio. En una realización, la cantidad de maleato de neratinib es 35-50 por ciento en peso, 41 -70 por ciento en peso, o 41 -50 por ciento en peso.
En una realización el método de la presente invención comprende las siguientes etapas: 1. mezclar maleato de neratinib, manitol, celulosa microcristalina y crospovidona y dióxido de silicio; 2. disolver la povidona en agua purificada; 3. fluidificar la mezcla en polvo de la etapa 1 y pulverizarla con la disolución preparada en la etapa 2 en un granulador y secador de lecho fluido; 4. secar la granulación; 5. moler la granulación; 6. añadir celulosa microcristalina y crospovidona a la granulación de la etapa 5 y mezclar; 7. añadir estearato de magnesio a la mezcla de la etapa 6 y mezclar; 8. prensar la mezcla de la etapa 7 en comprimidos de la solidez deseada; 9. aplicar un revestimiento de película a los comprimidos prensados.
En ciertas realizaciones tales composiciones sólidas se proporcionan en forma de comprimidos revestidos preparados por granulación en lecho fluido. En algunos modos de realización, la presente invención proporciona una forma de dosificación unitaria que comprende maleato de neratinib.
La presente invención proporciona una composición farmacéuticamente aceptable que comprende componentes intragranulares: (a) 35-70 por ciento en peso de maleato de neratinib; (b) 15-65 por ciento en peso de uno o más agentes de relleno; (c) 0-8 por ciento en peso de uno o más disgregantes; (d) 0.2-8 por ciento en peso, en ciertas realizaciones 0.2-6, de uno o más fluidificantes; y (e) 5-15 por ciento en peso de uno o más agentes modificadores de superficie. La granulación se combina con los componentes extragranulares (f) 1-25 por ciento en peso de uno o más agentes de relleno; (g) 0-8 por ciento en peso de uno o más disgregantes y (h) 0.1-3 por ciento en peso de uno o más lubricantes, y a continuación se prensa en comprimidos o se rellena en seco en cápsulas.
La presente invención proporciona una composición farmacéuticamente aceptable que comprende: una granulación que comprende componentes intragranulares: (a) 35-70 por ciento en peso de maleato de neratinib; (b) 15-65 por ciento en peso de manitol y celulosa microcristalina; (c) 0.5-8 por ciento en peso de crospovidona o croscarmelosa sódica y (d) 0.2-8 por ciento en peso, en ciertas realizaciones 0.2-6 por ciento en peso, de dióxido de silicio coloidal; y (e) 5-15 por ciento en peso de povidona. La granulación se combina con los componentes extragranulares (f) 1 -25 por ciento en peso de celulosa microcristalina; (g) 1 -8 por ciento en peso de crospovidona o croscarmelosa sódica y (h) 0.5-3 por ciento en peso de estearato de magnesio, y a continuación se prensa en comprimidos o se rellena en seco en cápsulas.
La presente invención también proporciona métodos, como se reivindica, para preparar formulaciones estables, farmacéuticamente aceptables de maleato de neratinib para la administración oral, que comprenden los componentes descritos anteriormente y en la presente memoria, que permiten mejorar las características de procesamiento manteniendo a la vez propiedades farmacocinéticas aceptables.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 resume los principales parámetros farmacocinéticos frente al tiempo para el maleato de neratinib después de la administración de formulaciones de comprimido de liberación inmediata de neratinib con diferentes tasas de disolución. LD se refiere a un comprimido que se disuelve rápidamente, mientras que LL se disuelve relativamente despacio. Los datos presentados muestran niveles de concentración en plasma después de la administración de una dosis oral única (comprimido de 240 mg) en los sujetos.
Descripción detallada de algunos modos de realización de la invención
1.- Definiciones:
Como se usa en la presente memoria, una “cantidad efectiva” de un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable permite obtener un efecto terapéutico y/o profiláctico deseado. En algunos modos de realización, una “cantidad efectiva” es, al menos, una cantidad mínima de un compuesto, o composición que contiene un compuesto, que es suficiente para tratar uno o más síntomas de un trastorno o estado asociado con la modulación de las proteínas tirosina quinasas. En algunos modos de realización, una “cantidad efectiva” de un compuesto, o composición que contiene un compuesto, es suficiente para tratar los síntomas asociados con una enfermedad asociada con un receptor aberrante de la tirosina quinasa (p. ej., cáncer, incluyendo crecimiento de tumores malignos y benignos).
El término “sujeto”, como se usa en la presente memoria, significa un mamífero e incluye sujetos humanos y animales, tales como animales domésticos (p. ej., caballos, perros, gatos, etc.).
Los términos “padecer” o “padecimiento”, como se usan en la presente memoria, se refiere a uno o más estados de un paciente que ha sido diagnosticado de ellos o que se sospecha que los tiene.
Los términos “tratar” o “tratamiento”, como se usan en la presente memoria, se refiere a aliviar, inhibir, retrasar la aparición, prevenir, mejorar y/o atenuar parcial o totalmente un trastorno o estado, o uno o más síntomas del trastorno o estado.
“Agente terapéuticamente activo” o “agente activo” se refiere a una sustancia, incluyendo una sustancia biológicamente activa, que es útil para la terapia (p. ej., terapia humana, terapia veterinaria), incluyendo un tratamiento profiláctico y terapéutico. Los agentes terapéuticamente activos incluyen moléculas orgánicas que son fármacos, péptidos, proteínas, carbohidratos, monosacáridos, oligosacáridos, polisacáridos, nucleoproteínas, mucoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos o proteínas sintéticos, moléculas pequeñas relacionadas con una proteína, glicoproteínas, esteroides, ácidos nucleicos, ADN, ARN, nucleótidos, nucleósidos, oligonucleótidos, oligonucleótidos antisentido, lípidos, hormonas y vitaminas. Los agentes terapéuticamente activos incluyen cualquier sustancia usada como medicina para el tratamiento, prevención, retraso, reducción o mejora de una enfermedad, estado o trastorno. Entre los agentes terapéuticamente activos útiles en formulaciones están los compuestos antagonistas del receptor de opioide, compuestos analgésicos opioides y similares. A continuación se proporciona una descripción detallada adicional de compuestos útiles como agentes terapéuticamente activos. Un agente terapéuticamente activo incluye un compuesto que aumenta el efecto o la efectividad de un segundo compuesto, por ejemplo, aumentando la potencia o reduciendo los efectos adversos de un segundo compuesto.
Una “forma de dosificación unitaria”, como se usa en la presente memoria, se refiere a una unidad físicamente discreta de la formulación de la invención apropiada para el sujeto que debe tratarse. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de las composiciones de la presente invención será decidido por el médico interviniente dentro del alcance del juicio médico razonable. El nivel de dosis efectiva específica para cualquier sujeto u organismo particular dependerá de varios factores incluyendo el trastorno que debe ser tratado y la gravedad del trastorno; la actividad del agente activo específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, estado de salud general y dieta del sujeto; el tiempo de administración y la tasa de excreción del agente activo específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos y/o terapias adicionales usadas en combinación o en coincidencia con los compuesto(s) específico(s) empleado(s) y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.
En la granulación seca (por preparación de lechadas o compactación con rodillos), los materiales intragranulares se mezclan para preparar lechadas o compactación con rodillos. El material se muele y se mezcla con los materiales extragranulares seguido por el relleno en cápsulas o el prensado en comprimidos 20. La granulación húmeda implica la mezcla de los materiales intragranulares. Se granula en húmedo la mezcla con agua, con o sin un aglomerante (usando granuladores de alto cizallamiento y bajo cizallamiento) y se seca (usando temperaturas hasta 100°C). El material se muele y se mezcla con los materiales extragranulares seguido por el relleno de las cápsulas o el prensado en comprimidos. Véase,25 Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, 1997, Dilip Parikh, Marcel Dekker, Inc. ISBN 0-8247-9882-1, páginas 338-368.
2.- Composiciones y formulaciones farmacéuticamente aceptables:
La presente invención proporciona una composición farmacéuticamente aceptable como se define en las reivindicaciones que comprende: maleato de neratinib. El neratinib y otros compuestos de 4-amino-3-cianoquinolina se describen en las patentes estadounidenses números 6002008, 6288082, 6297258, 6 384051 y 7399865. El neratinib tiene la estructura química siguiente:
y se aísla como base libre o se prepara como una sal farmacéuticamente aceptable, tal como una sal de maleato. El neratinib es una base débil con una solubilidad intrínseca en agua baja.
En algunos modos de realización, se proporcionan composiciones sólidas farmacéuticamente aceptables de maleato de neratinib en forma de comprimidos preparados por granulación en lecho fluido. Los componentes en partículas intragranulares que comprenden un ingrediente activo, principalmente el maleato de neratinib, uno o más agentes de relleno, un disgregante y un fluidificante, se pulverizan, o en otro caso se recubren total o parcialmente, con un agente modificador de superficie, tal como la povidona, para disminuir la energía superficial de las partículas. El procedimiento en lecho fluido se emplea para modificar de forma eficaz el comportamiento superficial del ingrediente activo en partículas, de forma que el agua se seque instantáneamente y no provoque ningún cambio polimórfico ni químico en el ingrediente activo durante el procedimiento. La propiedad superficial del ingrediente activo se modifica pulverizando un polímero, por ejemplo polividona, que tiene una energía superficial baja (por ejemplo aproximadamente 38 mN/m) sobre la superficie de las partículas intragranulares. Después de la modificación de las propiedades superficiales, las partículas intragranulares ya no son cohesivas, o son significativamente menos cohesivas, y se someten fácilmente a todas las operaciones farmacéuticas. Las partículas intragranulares modificadas superficialmente se procesan adicionalmente a continuación, generalmente combinándolas con los componentes extragranulares que comprenden generalmente un agente de relleno, un disgregante y un lubricante, y se procesan adicionalmente en cápsulas rellenas en seco o en comprimidos para la administración oral. Los componentes intragranulares modificados superficialmente también se pueden usar directamente para elaborar formas de dosificación sin la combinación con los componentes extragranulares, por ejemplo en conexión con cápsulas rellenas en seco.
En algunos modos de realización, se proporcionan composiciones sólidas farmacéuticamente aceptables de maleato de neratinib en forma de comprimidos preparados por granulación húmeda. El aumento de los niveles de fluidificante y de lubricación proporciona una formulación de maleato de neratinib que fluye sin agregación de los gránulos, en comparación con una formulación de maleato de neratinib granulada en húmedo usada en ensayos clínicos. El fluidificante se aumentó de 0.5 % a 2.0 % para aumentar el flujo del material premezclado. Los problemas de separación y pegado observados durante la compresión se eliminaron aumentando el nivel de lubricación de 0.5 % a 3.0 %, en ciertas realizaciones de 0.5 % a 2.0 %. En ciertas realizaciones, la cantidad de lubricante, tal como estearato de magnesio, necesaria es tan baja como 0.2 % o incluso 0.1 %. El aumento en la cantidad de fluidificante y de lubricante se compensó con la correspondiente reducción de la cantidad de agentes de relleno añadida a la formulación.
En algunos casos, el ingrediente activo comprende un compuesto de 4-amino-3-cianoquinolina tal como neratinib, especialmente maleato de neratinib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. Ejemplos adecuados de compuestos de 4-amino-3-cianoquinolina se describen en las patentes estadounidenses números 6002008, 6288082, 6297258, 6384051 y 7399865. Según la invención, el maleato de neratinib es el ingrediente activo. El ingrediente activo comprende desde 35 % en peso hasta 70 % en peso, incluyendo 35 % en peso o 41 % en peso, con respecto al peso total de la formulación.
Según una realización, se pulveriza un agente modificador de la superficie sobre los componentes intragranulares en partículas antes del procesamiento adicional con los componentes extragranulares. Los agentes modificadores de superficie adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos, por ejemplo, povidona, gelatina, almidón, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. En una realización, la povidona es el agente modificador de superficie. El agente modificador de superficie comprende desde 5 % en peso hasta 15 % en peso, incluyendo desde 5-10 % en peso, con respecto al peso total de la formulación.
Los agentes de relleno adecuados (también denominados “diluyentes”) son conocidos en la técnica. Por ejemplo, los agentes de relleno adecuados incluyen, pero sin estar limitados a ellos, almidón, dextrina, sacarosa, sorbitol, sacarina sódica, acesulfamo potásico, xilitol, aspartamo, manitol, almidón, PVP (pirrolidona de polivinilo), HPC (hidroxipropilcelulosa) de bajo peso molecular, celulosa microcristalina (MCC), HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa) de bajo peso molecular, carboximetilcelulosa de bajo peso molecular, etilcelulosa, fosfato dicálcico, celulosa microcristalina silicificada, alginatos, gelatina, oxido de polietileno, acacia, dextrina, sacarosa, silicato de magnesio y aluminio y polimetacrilatos. Los agentes de relleno incluyen agentes elegidos entre el grupo que consiste en celulosa microcristalina, almidón, lactitol, lactosa, una sal inorgánica de calcio adecuada, sacarosa, glucosa, manitol, ácido silícico, o una de sus combinaciones. Los agentes de relleno, como componente intragranular, comprenden desde 15 % en peso hasta 65 % en peso, con respecto al peso total de la formulación. En una realización, el agente de relleno intragranular es una combinación de manitol y celulosa microcristalina. Los agentes de relleno, como componente extragranular comprenden desde 4 % en peso hasta 25 % en peso, con respecto al peso total de la formulación. En una realización el agente de relleno extragranular es celulosa microcristalina.
Los disgregantes adecuados son conocidos en la técnica e incluyen, pero sin estar limitados a ellos, el agar, carbonato de calcio, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, algunos silicatos, carbonato de sodio, crospovidona (PVP reticulada), carboximetilalmidón de sodio (glicolato de almidón sódico), carboximetilcelulosa sódica reticulada (croscarmelosa), almidón pregelatinizado (almidón 1500), almidón microcristalino, almidón insoluble en agua, glicolato de almidón sódico, polacrilina de potasio, alginato de sodio, carboximetilcelulosa cálcica, silicato de magnesio y aluminio (Veegum) o una combinación de ellos. En algunas realizaciones, un disgregante es crospovidona. El disgregante, como componente intragranular comprende desde 0 o 0.5 % en peso hasta 8 % en peso incluyendo desde 0 o 0.5-6 % en peso y desde 0 o 0.5-5 % en peso, con respecto al peso total de la formulación. El disgregante, como componente extragranular comprende desde 0 o 1 % en peso hasta 8 % en peso, con respecto al peso total de la formulación.
Como componente intragranular de la formulación se usa un fluidificante. Los fluidificantes adecuados incluyen, sin limitación, dióxido de silicio coloidal, talco, carbonato de magnesio, silicato de calcio, dióxido de silicio ahumado y combinaciones de ellos. En algunas realizaciones el fluidificante es dióxido de silicio coloidal. La cantidad de fluidificantes utilizada es 0.2-8 por ciento en peso, o 0.2-5 por ciento en peso, incluyendo 0.5-2 por ciento en peso con respecto al peso total de la formulación.
Como componente extragranular de la formulación se usa un lubricante. Los lubricantes o fluidificantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearatos, estearilfumarato de sodio, sales de magnesio y estearato de magnesio. En algunas realizaciones, el lubricante es estearato de magnesio. La cantidad de lubricantes utilizada es 0.2-4 % en peso, en ciertas realizaciones, 0.5-3 % en peso, con respecto al peso total de la formulación.
Las composiciones proporcionadas se pueden formular en formas de dosificación unitarias. Dichas formulaciones son bien conocidas por los expertos en la técnica. La presente invención proporciona una formulación que comprende una forma de dosificación sólida, como un comprimido. En algunos modos de realización, una forma de dosificación unitaria contiene 5, 10, 20, 25, 40, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg o 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg, 1000 mg, 1025 mg, 1050 mg, 1075 mg, 1100 mg, 1125 mg, 1150 mg, 1175 mg, 1200 mg, 1225 mg, 1250 mg, 1275 mg, 1300 mg, 1325 mg, 1350 mg, 1375 mg, 1400 mg, 1425 mg, 1450 mg, 1475 mg ó 1500 mg de neratinib. En algunos modos de realización, una forma de dosificación unitaria contiene entre 5 mg y 500 mg, inclusive, o entre 10 mg y 450 mg, inclusive, de neratinib. En algunos modos de realización, una forma de dosificación unitaria contiene 40 mg, 80 mg, 100 mg, 120 mg, 240 mg, 360 mg o 480 mg. En algunos modos de realización, una unidad de dosificación unitaria contiene más de 500 mg de neratinib.
En algunos modos de realización, se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la invención se administran con una dosis diaria de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal, opcionalmente administrado en dosis divididas de dos a cuatro veces por día, o en una forma de liberación sostenida. Se prevé una dosis diaria total de aproximadamente 1 a 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 2 a 500 mg. Las formas de dosificación adecuadas para uso interno comprenden de aproximadamente 0.5 a 1000 mg del compuesto activo en mezcla íntima con un vehículo sólido o líquido farmacéuticamente aceptable. Este régimen de dosificación se puede ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, se pueden administrar diariamente varias dosis divididas o la dosis puede reducirse proporcionalmente como venga indicado por las exigencias de la situación terapéutica.
Para el tratamiento del cáncer, las formulaciones inventivas de esta invención se pueden administrar en combinación con otras sustancias antitumorales o con terapia de radiación. Estas otras sustancias o tratamientos radiactivos se pueden dar a la vez o separadamente de los compuestos de esta invención. Estas terapias combinadas pueden producir sinergia y tener como resultado una eficacia mejorada. Por ejemplo, los compuestos de esta invención se pueden usar en combinación con inhibidores mitóticos, tales como el taxol o la vinblastina, agentes alquilantes, tales como el cisplatino o la ciclofosamida, antimetabolitos tales como el 5-fluorouracilo o la hidroxiurea, intercaladores de ADN, tales como la adriamicina o la bleomicina, inhibidores de la topoisomerasa, tales como la etopósida o la camptotecina, agentes antiangiogénicos, tales como la angiostatina, y antiestrógenos tales como el tamoxifeno.
Basándose en los resultados descritos para el neratinib y otros compuestos de 4-amino-3-cianoquinolina en la patente estadounidense n.° 6297258, las formulaciones de la invención son agentes antineoplásticos útiles de eficacia significativa, que son útiles en el tratamiento, la inhibición del crecimiento o en la erradicación de los neoplasmos. En particular, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento, la inhibición del crecimiento o la erradicación de neoplasmos que expresan la proteína receptora producida por el oncogén erbB2 (Her2).
3. - Administración combinada:
En algunos modos de realización, las composiciones de la invención y sus formulaciones se pueden administrar solas para tratar uno o más trastornos como se ha descrito en la presente memoria o, alternativamente, se pueden administrar en combinación (tanto simultánea como secuencialmente) con otro u otros agentes activos útiles para tratar uno o más trastornos como se han descrito en la presente memoria. Por lo tanto, una composición de la invención o su formulación se puede administrar concurrentemente con, antes de o subsiguientemente a uno o más agentes activos.
Como se divulga en esta memoria, las composiciones pueden incluir otro u otros agentes activos, además del neratinib, que no son neratinib. Como se divulga en esta memoria, las formulaciones pueden comprender tanto otro compuesto anticanceroso como neratinib.
La cantidad de agente(s) activo(s) adicional(es) presente(s) en composiciones de combinación no será generalmente mayor que la cantidad que se administraría normalmente en una composición que comprende dicho agente activo como único agente terapéutico. Como se divulga en esta memoria, la cantidad de agente activo adicional puede variar desde aproximadamente 50 % hasta 100 % de la cantidad presente normalmente en una composición que comprende dicho compuesto como agente terapéutico único.
4. - Usos y kits de las composiciones de la invención:
Las composiciones proporcionadas y sus formulaciones son útiles también en el tratamiento de estados que incluyen el cáncer.
En todavía modos de realización adicionales, se proporcionan aplicaciones veterinarias (p. ej., tratamiento de animales domésticos, p. ej. caballos, perros, gatos, etc.) para uso de las composiciones de la invención y de sus formulaciones. Por lo tanto, se contempla el uso de las formulaciones proporcionadas en aplicaciones veterinarias análogas a las presentadas anteriormente para sujetos humanos.
También se apreciará que las composiciones de la invención y sus formulaciones se pueden emplear en terapias de combinación, es decir una composición de la invención o su formulación se puede administrar concurrentemente con, antes de, o subsiguientemente a otro u otros agentes terapéuticos o procedimientos médicos deseados. Las terapias de combinación particulares (agentes terapéuticos o procedimientos) para ser empleados en un régimen de combinación tendrán en cuenta la compatibilidad de los agentes terapéuticos y/o procedimientos deseados y el efecto terapéutico que debe alcanzarse. También se apreciará que las terapias empleadas pueden obtener un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, una formulación se puede administrar concurrentemente con otro compuesto usado para tratar el mismo trastorno), o pueden obtener efectos diferentes (p. ej., controlar cualquier efecto adverso). Como se usa en la presente memoria, los compuestos terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad o estado particular se conocen como “apropiados para la enfermedad o estado que se está tratando”.
En otros modos de realización, las composiciones de la invención y sus formulaciones y las formas de dosificación unitarias son útiles en la preparación de medicamentos incluyendo, pero sin limitarse a ellos, medicamentos útiles en el tratamiento del cáncer.
Todavía incluidos adicionalmente en la invención están los envases y/o kits farmacéuticos que comprenden composiciones de la invención y sus formulaciones y un contenedor (p. ej. un envase de aluminio o de plástico, u otro contenedor adecuado). En dichos kits se proporcionan adicionalmente instrucciones de uso opcionales. Con el fin de que la invención descrita en la presente memoria puede ser entendida en su totalidad, se exponen los siguientes ejemplos. Se debe entender que estos ejemplos tienen fines ilustrativos y no se deben interpretar como limitantes de esta invención de ninguna forma.
Todas las características de cada uno de los aspectos de la invención se aplican a todos los otros aspectosmutatis mutandis.
Ejemplos
Ejemplo 1. Preparación de comprimidos revestidos de una formulación de maleato de neratinib mediante un procedimiento de granulación húmeda en lecho fluido
Se prepara una formulación farmacéuticamente aceptable de maleato de neratinib: una granulación que comprende los componentes intragranulares: (a) 10-70 por ciento en peso de maleato de neratinib; (b) 15-65 por ciento en peso de manitol y celulosa microcristalina; (c) 0.5-8 por ciento en peso de crospovidona o croscarmelosa sódica; (d) 0.2-8 por ciento en peso de dióxido de silicio coloidal; y (e) 5-15 por ciento en peso de povidona. La granulación se combina con los componentes extragranulares (f) 4-25 por ciento en peso de celulosa microcristalina; (g) 1-8 por ciento en peso de crospovidona y (h) 0.5-3 por ciento en peso de estearato de magnesio, y a continuación se prensa en comprimidos o se rellena en seco en cápsulas. Estos intervalos y algunos intervalos preferidos de materiales se muestran en la tabla 1 a continuación.
Tabla 1
La formulación se preparó según el procedimiento siguiente:
1. - Mezclar el maleato de neratinib, el manitol, la celulosa microcristalina y la crospovidona y el dióxido de silicio. Se puede utilizar cualquier mezclador difusivo o convectivo.
2. - Disolver la povidona en agua purificada.
3. - Fluidizar la mezcla en polvo de la etapa 1 y pulverizarla con la disolución preparada en la etapa 2 en un granulador en lecho fluido adecuado y secadora.
4. - Secar la granulación.
5. - Moler la granulación.
6. - Añadir la celulosa microcristalina y la crospovidona a la granulación de la etapa 5 y mezclar.
7. - Añadir el estearato de magnesio a la mezcla de la etapa 6 y mezclar.
8. - Prensar la mezcla de la etapa 7 en comprimidos de la potencia deseada.
9. - Aplicar el revestimiento de película a los comprimidos prensados usando Opadry II del color deseado.
10. - Alternativamente, la mezcla en polvo se puede rellenar en envolturas de cápsulas.
Ejemplo 2. Formas de dosificación unitaria de una formulación de maleato de neratinib ejemplarUsando el procedimiento en lecho fluido descrito en el ejemplo 1, se prepararon diferentes dosis unitarias de maleato de neratinib a partir de una formulación ejemplar, como se resume en la tabla 2.
Tabla 2
a Porcentaje en peso como base libre HKI-272
Ejemplo 3. Comprimidos revestidos de maleato de neratinib de liberación dirigida elaborados por pulverización de povidona sobre los componentes intragranulares en un lecho fluido
En la tabla 3 se resume una formulación de maleato de neratinib de liberación dirigida (LD) ejemplar.
Tabla 3
Ejemplo 4.- Comprimidos revestidos de maleato de neratinib de liberación lenta elaborados por pulverización de povidona sobre los componentes intragranulares en un lecho fluido
En las tablas 4A y 4B se resume una formulación de maleato de neratinib de liberación lenta (LL) ejemplar.
Tabla 4A(divulgada como referencia)
Tabla 4B
Ejemplo 5. Datos de liberación del fármaco
En la tabla 5 se resumen los datos de liberación del fárma
los ejemplos 3 y 4. La disolución de los comprimidos se realizó empleando 900 mL de una disolución de HCl 0.1 N como medio de disolución en un dispositivo de disolución USP 2 y una velocidad del agitador de paletas de 50±1 rpm a 37±0.5°C. Las muestras se tomaron en momentos temporales específicos y se analizaron mediante un espectrómetro UV a 266 nm.
Tabla 5. Datos de disolución para las formulaciones de maleato de neratinib
Se evaluaron los parámetros farmacocinéticos medios para el maleato de neratinib en las formulaciones de liberación dirigida y de liberación lenta después de la administración de una dosis oral única (comprimido de 240 mg) en sujetos y se resumen en la tabla 6. La concentración media frente a los perfiles de tiempo para las formulaciones de liberación dirigida y de liberación lenta se resumen en la figura 1.
Tabla 6: Resumen de los parámetros farmacocinéticos medios para las formulaciones de maleato de neratinib después de una dosis oral única (comprimido de 240 mg) en sujetos sanos en condiciones postprandiales.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un comprimido que comprende una composición farmacéuticamente aceptable que comprende: componentes intragranulares:
(a) 35-70 por ciento en peso de maleato de neratinib;
(b) 15-65 por ciento en peso de uno o más agentes de relleno;
(c) 0-8 por ciento en peso de uno o más disgregantes;
(d) 0.2-8 por ciento en peso de uno o más fluidificantes; y
(e) 5-15 por ciento en peso de uno o más agentes modificadores de superficie;
y components extragranulares:
(f) 1 -25 por ciento en peso de uno o más agentes de relleno;
(g) 0-8 por ciento en peso de uno o más disgregantes; y
(h) 0.1 -3 por ciento en peso de uno o más lubricantes.
2. El comprimido de la reivindicación 1 que comprende una composición farmacéuticamente aceptable que comprende:
componentes intragranulares:
(a) 35-70 por ciento en peso de maleato de neratinib;
(b) 15-65 por ciento en peso de manitol, celulosa microcristalina o una combinación de ambos; (c) 0.5-8 por ciento en peso de crospovidona, croscarmelosa sódica o una combinación de ambas; (d) 0.2-8 por ciento en peso de dióxido de silicio coloidal; y
(e) 5-15 por ciento en peso de povidona;
y componentes extragranulares:
(f) 1-25 por ciento en peso de celulosa microcristalina;
(g) 1 -8 por ciento en peso de crospovidona; y
(h) 0.5-3 por ciento en peso de estearato de magnesio.
3. El comprimido de la reivindicación 1 o 2, en el que la cantidad de maleato de neratinib es 35-50 por ciento en peso, 41 -70 por ciento en peso o 41 -50 por ciento en peso.
4. El comprimido de la reivindicación 2 o 3, en el que la cantidad de crospovidona, como componente intragranular, es aproximadamente 3 por ciento en peso.
5. El comprimido de la reivindicación 2 o 3, en el que la cantidad de povidona, como componente intragranular, es aproximadamente 5 por ciento en peso.
6. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el comprimido es un comprimido revestido.
7. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en forma de dosificación oral de 40 mg, 80 mg o 240 mg.
8. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en un método para tratar el cáncer.
9. Un método para preparar una composición farmacéuticamente aceptable que comprende:
(1) pulverizar 5-15 por ciento en peso de uno o más agentes modificadores de superficie sobre los componentes intragranulares de una granulación, dichos componentes intragranulares comprenden:
(a) 35-70 por ciento en peso de maleato de neratinib;
(b) 15-65 por ciento en peso de uno o más agentes de relleno;
(c) 0-8 por ciento en peso de uno o más disgregantes; y
(d) 0.2-8 por ciento en peso de uno o más fluidificantes;
y
(2) combinar dichos componentes intragranulares revestidos con componentes extragranulares que comprenden:
(f) 1 -25 por ciento en peso de uno o más agentes de relleno;
(g) 0-8 por ciento en peso de uno o más disgregantes; y
(h) 0.1-3 por ciento en peso de uno o más lubricantes.
10. El método de la reivindicación 9, en el que el agente modificador de la superficie es povidona.
11. El método de la reivindicación 9, donde el método además comprende procesar los componentes combinados en comprimidos.
12. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, donde el método comprende granulación en lecho fluido.
13. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12 que comprende:
(1) pulverizar 5-15 por ciento en peso de povidona sobre los componentes intragranulares de una granulación, dichos componentes intragranulares comprenden:
(a) 35-70 por ciento en peso de maleato de neratinib;
(b) 15-65 por ciento en peso de manitol, celulosa microcristalina o una combinación de ambos; (c) 0.5-8 por ciento en peso de crospovidona, croscarmelosa sódica o una combinación de ambos; (d) 0.2-8 por ciento en peso de dióxido de silicio coloidal;
y
(2) combinar dichos componentes intragranulares revestidos con componentes extragranulares que comprenden:
(f) 1-25 por ciento en peso de celulosa microcristalina;
(g) 1 -8 por ciento en peso de crospovidona; y
(h) 0.5-3 por ciento en peso de estearato de magnesio.
14. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, en el que la cantidad de maleato de neratinib es 35-50 por ciento en peso, 41 -70 por ciento en peso o 41 -50 por ciento en peso.
15. El método de la reivindicación 13 o 14, que comprende las siguientes etapas:
1. mezclar maleato de neratinib, manitol, celulosa microcristalina y crospovidona y dióxido de silicio; 2. disolver povidona en agua purificada;
3. fluidificar la mezcla en polvo de la etapa 1 y pulverizarla con la disolución preparada en la etapa 2 en un granulador y secador de lecho fluido adecuado;
4. secar el granulado;
5. moler el granulado;
6. añadir celulosa microcristalina y crospovidona al granulado de la etapa 5 y mezclar; 7. añadir estearato de magnesio a la mezcla de la etapa 6 y mezclar;
8. prensar la mezcla de la etapa 7 en comprimidos de la solidez deseada;
9. aplicar un revestimiento de película a los comprimidos prensados.
ES22169771T 2009-11-09 2010-11-02 Tablet formulations of neratinib maleate Active ES3029208T3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25940309P 2009-11-09 2009-11-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES3029208T3 true ES3029208T3 (en) 2025-06-23

Family

ID=43478191

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES22169771T Active ES3029208T3 (en) 2009-11-09 2010-11-02 Tablet formulations of neratinib maleate
ES19154710T Active ES2998766T3 (en) 2009-11-09 2010-11-02 Tablet formulations of neratinib maleate
ES10779339T Active ES2757882T5 (es) 2009-11-09 2010-11-02 Formulaciones de comprimidos de maleato de neratinib

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19154710T Active ES2998766T3 (en) 2009-11-09 2010-11-02 Tablet formulations of neratinib maleate
ES10779339T Active ES2757882T5 (es) 2009-11-09 2010-11-02 Formulaciones de comprimidos de maleato de neratinib

Country Status (23)

Country Link
US (2) US8518446B2 (es)
EP (4) EP2498756B2 (es)
JP (3) JP5835883B2 (es)
CN (2) CN102724970B (es)
AR (2) AR078952A1 (es)
AU (1) AU2010316683B2 (es)
CA (1) CA2780428C (es)
CY (1) CY1122330T1 (es)
DK (2) DK2498756T4 (es)
ES (3) ES3029208T3 (es)
FI (3) FI2498756T4 (es)
FR (1) FR25C1035I1 (es)
HR (2) HRP20192026T4 (es)
HU (3) HUE046606T2 (es)
LT (3) LT4066821T (es)
NZ (1) NZ599763A (es)
PL (2) PL4066821T3 (es)
PT (2) PT2498756T (es)
RS (2) RS66797B1 (es)
SI (2) SI4066821T1 (es)
SM (2) SMT201900632T1 (es)
TW (1) TWI466690B (es)
WO (1) WO2011055303A1 (es)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10351448A1 (de) * 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
KR101313702B1 (ko) 2005-02-03 2013-10-04 와이어쓰 제피티니브 및/또는 에를로티니브 내성암 치료용 약제학적 조성물
EP1942937A1 (en) 2005-11-04 2008-07-16 Wyeth Antineoplastic combinations with mtor inhibitor, herceptin, and/or hki-272
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
BRPI0914790A2 (pt) 2008-06-17 2015-10-20 Wyeth Llc uso de um composto de vinorelbina e um composto de hki-272, composição farmacêutica e produto e kit para o tratamento de neoplasma
US8669273B2 (en) 2008-08-04 2014-03-11 Wyeth Llc Antineoplastic combinations of 4-anilino-3-cyanoquinolines and capecitabine
DK3000467T3 (da) 2009-04-06 2023-03-27 Wyeth Llc Behandling med neratinib mod brystkræft
CA2780332C (en) 2009-11-09 2018-01-30 Wyeth Llc Coated drug spheroids and uses thereof for eliminating or reducing conditions such as emesis and diarrhea
AU2010316683B2 (en) * 2009-11-09 2015-10-08 Wyeth Llc Tablet formulations of neratinib maleate
WO2013102142A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
HK1203412A1 (en) 2011-12-28 2015-10-30 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
EP3919056B1 (en) 2013-03-15 2024-08-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
AP2015008718A0 (en) 2013-03-15 2015-09-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
SG10201802911RA (en) 2013-03-15 2018-05-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9818967B2 (en) * 2013-06-28 2017-11-14 Universal Display Corporation Barrier covered microlens films
CN104337782A (zh) * 2013-08-02 2015-02-11 山东新时代药业有限公司 一种甲磺酸伊马替尼片剂
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
WO2015112850A2 (en) * 2014-01-23 2015-07-30 Wenle Xia Use of psoralen derivatives and combination therapy for treatment of cell proliferation disorders
ES2860648T5 (es) 2014-02-07 2024-11-27 Global Blood Therapeutics Inc Polimorfos cristalinos de la base libre de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldehído
US10244991B2 (en) 2014-02-17 2019-04-02 Children's National Medical Center Method and system for providing recommendation for optimal execution of surgical procedures
CA2954840A1 (en) * 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Tablet formulation of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-ylmethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide
US10016471B2 (en) 2015-06-29 2018-07-10 Phloronol, Inc. Solid pharmaceutical compositions of brown algae
US11020382B2 (en) 2015-12-04 2021-06-01 Global Blood Therapeutics, Inc. Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
CN106831710A (zh) * 2015-12-07 2017-06-13 常州爱诺新睿医药技术有限公司 一种无定型来那替尼或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体及其制备方法
CN106913529B (zh) * 2015-12-24 2020-12-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种来那替尼或其可药用盐药物组合物的制备方法
CA2937365C (en) * 2016-03-29 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same
TWI825524B (zh) 2016-05-12 2023-12-11 美商全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
MX392941B (es) * 2016-09-07 2025-03-24 Celgene Corp Composiciones para comprimidos.
TW202332423A (zh) * 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
CN118105392A (zh) * 2017-04-28 2024-05-31 自由生物有限公司 治疗特应性皮炎以及提高活性药物成分稳定性的制剂、方法、试剂盒和剂型
KR20200078561A (ko) * 2017-10-24 2020-07-01 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 퀴놀린 유도체를 함유하는 약학 조성물
EP3860975B1 (en) 2018-10-01 2023-10-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease
EP4096791A1 (en) 2020-01-31 2022-12-07 Nanocopoeia LLC Amorphous nilotinib microparticles and uses thereof
US20220378788A1 (en) * 2020-04-30 2022-12-01 Nanocopoeia, Llc Orally disintegrating tablet comprising amorphous solid dispersion of nilotinib and in vitro characterization thereof
WO2021222739A1 (en) * 2020-04-30 2021-11-04 Nanocopoeia, Llc Orally disintegrating tablet comprising amorphous solid dispersion of nilotinib
MX2022016341A (es) * 2020-06-19 2023-01-24 Acerta Pharma Bv Formas farmaceuticas de maleato de acalabrutinib.
CN116211859A (zh) * 2021-12-03 2023-06-06 江苏奥赛康药业有限公司 一种含有马来酸奈拉替尼的药用组合物及其制备方法
EP4489730B1 (en) * 2022-03-07 2026-01-21 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising aticaprant
WO2023172958A1 (en) * 2022-03-08 2023-09-14 Onkosxcel Therapeutics, Llc Stable formulations of talabostat
EP4682143A1 (en) 2023-03-10 2026-01-21 Convalife Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing egfr inhibitor, and preparation method therefor and use thereof
CN117298116A (zh) * 2023-08-08 2023-12-29 江苏晨泰医药科技有限公司 盐酸佐利替尼制剂
CN117427076B (zh) * 2023-12-05 2025-09-19 中国科学技术大学 来那替尼在制备预防或治疗动脉粥样硬化药物中的应用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW442301B (en) * 1995-06-07 2001-06-23 Sanofi Synthelabo Pharmaceutical compositions containing irbesartan
US6002008A (en) 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6384051B1 (en) 2000-03-13 2002-05-07 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
US7399865B2 (en) 2003-09-15 2008-07-15 Wyeth Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
AR046544A1 (es) * 2003-10-15 2005-12-14 Wyeth Corp Administracion oral de acido [2- (8,9 - dioxo - 2,6 - diazabiciclo [5.2.0] non -1 (7) - en - 2 - il ) alquil] fosfonico yderivados
US20050142192A1 (en) * 2003-10-15 2005-06-30 Wyeth Oral administration of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)alkyl] phosphonic acid and derivatives
EP1799699A1 (en) * 2004-10-13 2007-06-27 Wyeth Analogs of 17-hydroxywortmannin as pi3k inhibitors
WO2006085168A2 (en) * 2005-01-07 2006-08-17 Ranbaxy Laboratories Limited Solid oral dosage forms of ziprasidone containing colloidal silicone dioxide
SI1896034T1 (sl) † 2005-04-28 2010-07-30 Wyeth Llc Mikronizirani sestavki tanaprogeta in postopki priprave le-tega
PT1948180E (pt) * 2005-11-11 2013-05-10 Boehringer Ingelheim Int Tratamento de combinação de cancro compreendendo inibidores de egfr/her2
JP2007169273A (ja) * 2005-11-28 2007-07-05 Takeda Chem Ind Ltd 杵付着を改善した医薬製剤
JP2007211005A (ja) * 2006-01-16 2007-08-23 Ono Pharmaceut Co Ltd 固形製剤用組成物および固形製剤
TW200806282A (en) * 2006-05-05 2008-02-01 Wyeth Corp Solid dosage formulations
CN101631536A (zh) * 2007-01-12 2010-01-20 惠氏公司 片中片组合物
AR065096A1 (es) * 2007-02-01 2009-05-13 Takeda Pharmaceutical Preparacion solida
JP2009089982A (ja) * 2007-10-11 2009-04-30 Ohara Yakuhin Kogyo Kk 打錠用造粒物の造粒方法
WO2009100176A2 (en) * 2008-02-07 2009-08-13 Abbott Laboratories Pharmaceutical dosage form for oral administration of tyrosine kinase inhibitor
CN102470109A (zh) * 2009-07-02 2012-05-23 惠氏有限责任公司 3-氰基喹啉片剂制剂及其应用
AU2010316683B2 (en) * 2009-11-09 2015-10-08 Wyeth Llc Tablet formulations of neratinib maleate

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017075192A (ja) 2017-04-20
LT2498756T (lt) 2019-12-10
EP2498756B2 (en) 2023-02-15
AU2010316683A1 (en) 2012-05-24
HRP20192026T1 (hr) 2020-02-07
CA2780428C (en) 2018-02-13
RS59599B1 (sr) 2020-01-31
CN102724970B (zh) 2014-06-25
HUE071632T2 (hu) 2025-09-28
ES2757882T5 (es) 2023-05-10
DK2498756T3 (da) 2019-11-25
EP3566697A1 (en) 2019-11-13
CA2780428A1 (en) 2011-05-12
EP2498756A1 (en) 2012-09-19
DK4066821T3 (da) 2025-04-14
SI2498756T2 (sl) 2023-04-28
NZ599763A (en) 2014-06-27
CN103893140A (zh) 2014-07-02
EP4570242A2 (en) 2025-06-18
SI2498756T1 (sl) 2020-01-31
JP2011098964A (ja) 2011-05-19
JP2015091882A (ja) 2015-05-14
EP4066821B1 (en) 2025-03-05
FR25C1035I1 (fr) 2025-11-21
EP2498756B1 (en) 2019-09-04
US8518446B2 (en) 2013-08-27
TWI466690B (zh) 2015-01-01
EP4570242A3 (en) 2025-08-20
PL4066821T3 (pl) 2025-08-11
US8790708B2 (en) 2014-07-29
AU2010316683B2 (en) 2015-10-08
HUE046606T2 (hu) 2020-03-30
PT2498756T (pt) 2019-11-26
FI4066821T3 (fi) 2025-05-13
DK2498756T4 (da) 2023-03-20
ES2757882T3 (es) 2020-04-30
FI2498756T4 (fi) 2023-03-22
AR078952A1 (es) 2011-12-14
FIC20250029I1 (fi) 2025-08-29
CN102724970A (zh) 2012-10-10
PL2498756T3 (pl) 2020-03-31
JP5835883B2 (ja) 2015-12-24
ES2998766T3 (en) 2025-02-21
EP3566697B1 (en) 2024-09-11
RS59599B2 (sr) 2023-03-31
SMT202500153T1 (it) 2025-05-12
PT4066821T (pt) 2025-06-03
AR114143A2 (es) 2020-07-29
CN103893140B (zh) 2016-06-01
EP4066821A1 (en) 2022-10-05
TW201138774A (en) 2011-11-16
SI4066821T1 (sl) 2025-06-30
SMT201900632T1 (it) 2020-01-14
HRP20192026T4 (hr) 2023-03-31
RS66797B1 (sr) 2025-06-30
HUS2500035I1 (hu) 2025-09-28
US20110111018A1 (en) 2011-05-12
LT4066821T (lt) 2025-05-12
CY1122330T1 (el) 2021-01-27
US20140004184A1 (en) 2014-01-02
LTPA2025531I1 (es) 2025-09-10
PL2498756T5 (pl) 2023-04-17
HRP20250604T1 (hr) 2025-07-18
WO2011055303A1 (en) 2011-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES3029208T3 (en) Tablet formulations of neratinib maleate
KR101444979B1 (ko) 생체 이용율이 개선된 엔타카폰, 레보도파 및 카르비도파의 약학 조성물
CN115708827A (zh) 用于治疗异常细胞生长的组合物和方法
ES2424469T3 (es) Nuevas combinaciones farmacéuticas
TWI608849B (zh) 可調控釋放度之高載藥量之醫藥組合物及其製備方法
HK40128785A (en) Tablet formulations of neratinib maleate
HK40081563B (en) Tablet formulations of neratinib maleate
HK40081563A (en) Tablet formulations of neratinib maleate
HK1175720A (en) Tablet formulations of neratinib maleate
HK1175720B (en) Tablet formulations of neratinib maleate
WO2020048449A1 (zh) 包含1,3,5-三嗪衍生物或其盐的固体药物组合物
KR101428149B1 (ko) 이매티닙메실산염 함유 과립, 이를 포함하는 경구용 속방성 정제 조성물 및 그것의 제조방법
NZ615452A (en) Solid preparation containing 6-((7s)-7-hydroxy-6,7-dihydro-5h-pyrrolo-[1,2-c]imidazol-7-yl)-n-methyl-2-naphthamide
NZ615452B2 (en) Solid preparation containing 6-((7s)-7-hydroxy-6,7-dihydro-5h-pyrrolo-[1,2-c]imidazol-7-yl)-n-methyl-2-naphthamide