RS66797B1 - Formulacije tableta neratinib maleata - Google Patents

Formulacije tableta neratinib maleata

Info

Publication number
RS66797B1
RS66797B1 RS20250477A RSP20250477A RS66797B1 RS 66797 B1 RS66797 B1 RS 66797B1 RS 20250477 A RS20250477 A RS 20250477A RS P20250477 A RSP20250477 A RS P20250477A RS 66797 B1 RS66797 B1 RS 66797B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
weight percent
weight
percent
components
intragranular
Prior art date
Application number
RS20250477A
Other languages
English (en)
Inventor
Muhammad Ashraf
Krishnendu Ghosh
Chimanlall Goolcharran
Mainuddin Mahmud
Arwinder Singh Nagi
Original Assignee
Wyeth Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43478191&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS66797(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wyeth Llc filed Critical Wyeth Llc
Publication of RS66797B1 publication Critical patent/RS66797B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na oralne farmaceutske formulacije neratiniba obezbeđene u obliku obloženih tableta pripremljenih granulacijom u fluidizovanom sloju ili vlažnom granulacijom, i poboljšane postupke za pravljenje ovih obloženih tableta.
OSNOV PRONALASKA
[0002] Protein kinaze su važne u prenosu biohemijskih signala koji iniciraju ćelijsku replikaciju. Protein kinaze su enzimi koji katalizuju transfer fosfatne grupe sa ATP na aminokiselinski ostatak, kao što je tirozin, serin, treonin ili histidin na proteinu. Regulacija ovih protein kinaza je neophodna za kontrolu širokog spektra ćelijskih događaja uključujući proliferaciju i migraciju. Specifične protein kinaze imaju ulogu u škodljivim stanjima, uključujući kancer [Traxler, P. M., Exp. Opin. Ther. Patents, 8, 1599 (1998); Bridges, A. J., Emerging Drugs, 3, 279 (1998)], restenozu [Mattsson, E., Trends Cardiovas. Med. 5, 200 (1995); Shaw, Trends Pharmacol. Sci. 16, 401 (1995)], aterosklerozu [Raines, E. W., Bioessays, 18, 271 (1996)], angiogenezu [Shawver, L. K., Drug Discovery Today, 2, 50 (1997); Folkman, J., Nature Medicine, 1, 27 (1995)] i osteoporozu [Boyce, J. Clin. Invest., 90,1622 (1992)]. Poznato je da su jedinjenja koja mogu da inhibiraju aktivnost receptorskih tirozin kinaza korisna u lečenju kancera, uključujući, ali bez ograničenja, na primer, nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), kancer dojke, bolest policističnih bubrega, polipe debelog creva i moždani udar kod sisara. Specifični inhibitor kinaze je (E)-N-(4-(3-hloro-4-(piridin-2-ilmetoksi)fenilamino)-3-cijano-7-etoksihinolin-6-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamid, takođe poznat kao neratinib. Nerartinib je slaba baza koja ima nisku bioraspoloživost i nisku rastvorljivost i u vodi, i u alkoholu.
[0003] Čestice neratinib maleata pokazuju veoma visoku površinsku slobodnu energiju (kohezioni rad = 45.62 mN/m). Ovo svojstvo čini primarne čestice veoma kohezivnim i sklonim agregaciji kao što je opisano kod B. Janczuk and T.Bialopiotrowicz, „Surface Free-Energy Components of Liquids and Low Energy Solids and Contact Angles,“ u J. Colloid Interf. Sci. 127 (1989), p.189‑204; W.R. Good, „A Comparison of Contact Angle Interpretations,“ u J. Colloid Interf. Sci.
44 (1973), p.63; M.D. Lechner (Ed.), Landolt Börnstein, New Series, Vol. IV/16, „Surface Tension of Pure Liquids and Binary Liquid Mixture,“ Springer Verlag, 1998.; i J.J. Jasper, „The Surface Tension of Pure Liquid Compounds,“ u J. Phys. Chem. Ref. Data, Vol.1, No.4, 1972, p.859. Kao posledica kohezivnosti, neratinib maleat u prahu nije u potpunosti prikladan za farmaceutske postupke kao što su mešanje, protok ili fluidizacija, posebno kada čini visok udeo u kompoziciji. Zbog ovih ograničenja, nije bilo moguće uspešno razviti formulaciju neratinib maleata koja uključuje kapsulu ili tabletu veće jačine korišćenjem postupaka direktne kompresije ili komprimovanja pomoću valjaka. Formulacija korišćenjem konvencionalnog postupka vlažne granulacije dovela je do hemijske degradacije i problema sa stabilnošću.
IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
[0004] Poželjno je obezbediti formulaciju neratinib maleata kod koje se površinska svojstva aktivnog sastojka modifikuju prskanjem ili drugačijim nanošenjem supstance, kao što je polimer poput povidona, niske površinske energije (na primer oko 38 mN/m) na površinu čestica neratinib maleata.
[0005] Ovde su otkrivene farmaceutski prihvatljive čvrste kompozicije pogodne za oralnu primenu koje sadrže aktivni sastojak neratinib maleat. U određenim primerima izvođenja, takve čvrste kompozicije su obezbeđene u obliku obloženih tableta pripremljenih granulacijom u fluidizovanom sloju. U nekim primerima izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinični dozni oblik koji sadrži neratinib maleat.
[0006] Ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutski prihvatljivu kompoziciju koja sadrži: granulat koji sadrži intragranularne komponente: (a) 35-70 težinskih procenata neratinib maleata; (b) 15-65 težinskih procenata jednog ili više punilaca; (c) 0-8 težinskih procenata jednog ili više sredstava za raspadanje; i (d) 0.2-8 težinskih procenata, u određenim primerima izvođenja 0.2-6 težinskih procenata, jednog ili više sredstava za klizanje i (e) 5-15 težinskih procenata jednog ili više sredstava za modifikaciju površine. Granulat se kombinuje sa ekstragranularnim komponentama (f) 1-25 težinskih procenata jednog ili više punilaca; (g)
[0007] Ovaj pronalazak obezbeđuje tabletu koja sadrži farmaceutski prihvatljivu kompoziciju koja sadrži: intragranularne komponente: (a) 35-70 težinskih procenata neratinib maleata; (b) 15-65 težinskih procenata jednog ili više punilaca; (c) 0-8 težinskih procenata jednog ili više sredstava za raspadanje; (d) 0.2-8 težinskih procenata jednog ili više sredstava za klizanje; i (e) 5-15 težinskih procenata jednog ili više sredstava za modifikaciju površine; i ekstragranularne komponente: (f) 1-25 težinskih procenata jednog ili više punilaca; (g) 0-8 težinskih procenata jednog ili više sredstava za raspadanje; i (h) 0.1 -3 težinska procenta jednog ili više lubrikanasa.
[0008] U jednom primeru izvođenja, tableta ovog pronalaska sadrži farmaceutski prihvatljivu kompoziciju koja sadrži: intragranularne komponente: (a) 35-70 težinskih procenata neratinib maleata; (b) 15-65 težinskih procenata manitola, mikrokristalne celuloze ili kombinacije oba; (c) 0.5-8 težinskih procenata krospovidona, natrijum kroskarmeloze ili kombinacije oba; (d) 0.2-8 težinskih procenata koloidnog silicijum dioksida; i (e) 5-15 težinskih procenata povidona; i ekstragranularne komponente: (f) 1-25 težinskih procenata mikrokristalne celuloze; (g) 1-8 težinskih procenata krospovidona; i (h) 0.5-3 težinska procenta magnezijum stearata.
[0009] U jednom primeru izvođenja, količina neratinib maleata je 35-50 težinskih procenata, 41-70 težinskih procenata ili 41-50 težinskih procenata. U jednom primeru izvođenja, količina krospovidona, kao intragranularne komponente, je oko 3 težinska procenta. U jednom primeru izvođenja, količina povidona, kao intragranularne komponente, je oko 5 težinskih procenata. U jednom primeru izvođenja, tableta je obložena tableta. U jednom primeru izvođenja, tableta pronalaska je u obliku oralne doze od 40 mg, 80 mg ili 240 mg.
[0010] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje tabletu ovog pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje kancera.
[0011] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje postupak za pripremu farmaceutski prihvatljive kompozicije koji obuhvata: (1) prskanje 5-15 težinskih procenata jednog ili više sredstava za modifikaciju površine na intragranularne komponente granulata, pri čemu navedene intragranularne komponente sadrže: (a) 35-70 težinskih procenata neratinib maleata; (b) 15-65 težinskih procenata jednog ili više punilaca; (c) 0-8 težinskih procenata jednog ili više sredstava za raspadanje; i (d) 0.2-8 težinskih procenata jednog ili više sredstava za klizanje; i (2) kombinovanje pomenutih obloženih intragranularnih komponenti sa ekstragranularnim komponentama koje sadrže: (f) 1-25 težinskih procenata jednog ili više punilaca; (g) 0-8 težinskih procenata jednog ili više sredstava za raspadanje; i (h) 0.1-3 težinska procenta jednog ili više lubrikanasa. U jednom primeru izvođenja, sredstvo za modifikaciju površine je povidon. U jednom primeru izvođenja, postupak dalje obuhvata obradu kombinovanih komponenti u tablete. U jednom primeru izvođenja, postupak obuhvata granulaciju u fluidizovanom sloju.
[0012] U jednom primeru izvođenja, postupak ovog pronalaska obuhvata: (1) prskanje 5-15 težinskih procenata povidona na intragranularne komponente granulata, pri čemu navedene intragranularne komponente sadrže: (a) 35-70 težinskih procenata neratinib maleata; (b) 15-65 težinskih procenata manitola, mikrokristalne celuloze ili kombinacije oba; (c) 0.5-8 težinskih procenata krospovidona, natrijum kroskarmeloze ili kombinacije oba; (d) 0.2-8 težinskih procenata koloidnog silicijum dioksida; i (2) kombinovanje pomenutih obloženih intragranularnih komponenti sa ekstragranularnim komponentama koje sadrže: (f) 1-25 težinskih procenata mikrokristalne celuloze; (g) 1-8 težinskih procenata krospovidona; i (h) 0.5-3 težinska procenta magnezijum stearata. U jednom primeru izvođenja, količina neratinib maleata je 35-50 težinskih procenata, 41-70 težinskih procenata ili 41-50 težinskih procenata.
[0013] U jednom primeru izvođenja, postupak ovog pronalaska obuhvata sledeće korake: 1. Mešanje neratinib maleata, manitola, mikrokristalne celuloze i krospovidona i silicijum dioksida; 2. Rastvaranje povidona u prečišćenoj vodi; 3. Fluidizovanje praškaste smeše iz koraka 1 i njeno prskanje rastvorom pripremljenim u koraku 2 u odgovarajućem granulatoru sa fluidizovanim slojem i sušaču; 4. Sušenje granulata; 5. Mlevenje granulata; 6. Dodavanje mikrokristalne celuloze i krospovidona u granulat iz koraka 5 i mešanje; 7. Dodavanje magnezijum stearata u smešu iz koraka 6 i mešanje; 8. Komprimovanje smeše iz koraka 7 u tablete željene jačine; 9. Nanošenje film obloge na komprimovane tablete.
[0014] 0-8 težinskih procenata jednog ili više sredstava za raspadanje i (h) 0.1-3 težinska procenta jednog ili više lubrikanasa, a zatim komprimuje u tablete ili puni u kapsule sa suvim punjenjem.
[0015] Ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutski prihvatljivu kompoziciju koja sadrži: granulat koji sadrži intragranularne komponente (a) 35-70 težinskih procenata neratinib maleata; (b) 15-65 težinskih procenata manitola i mikrokristalne celuloze; (c) 0.5-8 težinskih procenata krospovidona ili natrijuma kroskarmeloze; i (d) 0.2-8 težinskih procenata, u određenim primerima izvođenja 0.2-6 težinskih procenata, koloidnog silicijum dioksida, i (e) 5-15 težinskih procenata povidona. Granulat se kombinuje sa ekstragranularnim komponentama (f) 1-25 težinskih procenata mikrokristalne celuloze; (g) 1-8 težinskih procenata krospovidona ili natrijuma kroskarmeloze i (h) 0.5-3 težinska procenata magnezijum stearata, a zatim komprimuje u tablete ili puni u kapsule sa suvim punjenjem.
[0016] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupke, kao što je navedeno u zahtevima, za pripremu stabilnih, farmaceutski prihvatljivih formulacija neratinib-maleata za oralnu primenu koje sadrže komponente opisane gore i ovde, koje omogućavaju poboljšane karakteristike obrade uz istovremeno zadržavanje prihvatljivih farmokinetičkih svojstava.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0017] Na slici 1 su ukratko prikazane srednje vrednosti farmakokinetičkih parametara u odnosu na vreme za neratinib maleat nakon primene formulacija tableta neratiniba sa trenutnim oslobađanjem sa različitim brzinama rastvaranja. TR se odnosi na tabletu koja se brzo rastvara, dok se SR rastvara relativno sporo. Prikazani podaci pokazuju nivoe koncentracije u plazmi nakon primene pojedinačne oralne doze (tablete od 240 mg) kod subjekata.
DETALJAN OPIS ODREĐENIH PRIMERA IZVOĐENJA PRONALASKA
1. Definicije:
[0018] Kako se ovde koristi, „efikasna količina“ jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive kompozicije može da postigne željeni terapijski i/ili profilaktički efekat. U nekim primerima izvođenja, „efikasna količina“ je najmanje minimalna količina jedinjenja, ili kompozicije koja sadrži jedinjenje, koja je dovoljna za lečenje jednog ili više simptoma poremećaja ili stanja povezanih sa modulacijom protein tirozin kinaza. U određenim primerima izvođenja, „efikasna količina“ jedinjenja, ili kompozicije koja sadrži jedinjenje, dovoljna je za lečenje simptoma povezanih sa bolešću koja je povezana sa aberantnim receptorom tirozin kinaze (npr. kancer, uključujući maligne i benigne tumorske izrasline).
[0019] Termin „subjekt“, kako se ovde koristi, označava sisara i uključuje ljude i životinje, kao što su domaće životinje (npr. konji, psi, mačke, itd.).
[0020] Izrazi „patiti“ ili „koji pati“, kako se ovde koriste, odnose se na jedno ili više stanja koja su dijagnostikovana kod pacijenta, ili se sumnja da ih pacijent ima.
[0021] Izrazi „lečiti“ ili „lečenje“, kako se ovde koriste, odnose se na delimično ili potpuno olakšavanje, inhibiranje, odlaganje početka, sprečavanje, poboljšanje i/ili ublažavanje poremećaja ili stanja, ili jednog ili više simptoma poremećaja ili stanja.
[0022] „Terapijski aktivni agens“ ili „aktivni agens“ se odnosi na supstancu, uključujući biološki aktivnu supstancu, koja je korisna za terapiju (npr. humana terapija, veterinarska terapija), uključujući profilaktički i terapijski tretman. Terapijski aktivni agensi obuhvataju organske molekule koji su jedinjenja leka, peptidi, proteini, ugljeni hidrati, monosaharidi, oligosaharidi, polisaharidi, nukleoprotein, mukoprotein, lipoprotein, sintetički polipeptid ili protein, mali molekuli vezani za protein, glikoprotein, steroid, nukleinska kiselina, DNK, RNK, nukleotid, nukleozid, oligonukleotidi, antisens oligonukleotidi, lipid, hormon i vitamin. Terapijski aktivni agensi obuhvataju bilo koju supstancu koja se koristi kao lek za lečenje, prevenciju, odlaganje, smanjenje ili ublažavanje bolesti, stanja ili poremećaja. Među terapijski aktivnim agensima korisnim u formulacijama su jedinjenja antagonista opioidnih receptora, jedinjenja opioidnih analgetika i slično. Dalji detaljan opis jedinjenja korisnih kao terapijski aktivni agensi je dat u nastavku. Terapijski aktivni agens uključuje jedinjenje koje povećava efekat ili efikasnost drugog jedinjenja, na primer, povećanjem potencije ili smanjenjem neželjenih efekata drugog jedinjenja.
[0023] „Jedinični dozni oblik“, kako se ovde koristi, odnosi se na fizički diskretnu jedinicu inventivne formulacije prikladnu za subjekta koji se leči. Podrazumeva se, međutim, da će ukupnu dnevnu upotrebljenu dozu kompozicija ovog pronalaska odrediti nadležni lekar u okviru zdrave medicinske procene. Specifični nivo efikasne doze za bilo kog određenog subjekta ili organizam zavisiće od niza faktora, uključujući poremećaj koji se leči i ozbiljnost poremećaja; aktivnost specifičnog primenjenog aktivnog agensa; specifičnu kompoziciju koja se koristi; starost, telesnu težinu, opšte zdravlje, pol i ishranu subjekta; vreme primene i brzinu izlučivanja specifičnog aktivnog agensa koji se koristi; trajanje lečenja; lekove i/ili dodatne terapije koje se koriste u kombinaciji ili istovremeno sa specifičnim jedinjenjem/jedinjenjima koja se koriste, i slične faktore dobro poznate u oblasti medicine.
[0024] Kod suve granulacije (komprimovanje ili kompaktiranje pomoću valjaka) mešaju se intragranularni materijali da bi se pripremili proizvodi komprimovanja ili kompaktiranja pomoću valjaka. Materijal se melje i meša sa ekstragranularnim materijalima, nakon čega sledi punjenje kapsula ili komprimovanje tableta 20. Vlažna granulacija podrazumeva mešanje intragranularnih materijala. Smeša se podvrgava vlažnoj granulaciji sa vodom, sa ili bez vezivnog sredstva, (korišćenjem granulatora sa visokim smicanjem, niskim smicanjem) i suši (na temperaturama do 100 °C). Materijal se melje i meša sa ekstragranularnim materijalima, nakon čega sledi punjenje kapsula ili komprimovanje tableta. Videti 25 Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, 1997, Dilip Parikh, Marcel Dekker, Inc. ISBN 0‑8247‑9882‑1, str.338‑368.
2. Farmaceutski prihvatljive kompozicije i formulacije:
[0025] Ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutski prihvatljivu kompoziciju kao što je definisano u zahtevima koja sadrži: neratinib maleat. Neratinib i druga jedinjenja 4-amino-3-cijanohinolina su otkrivena u SAD pat. br. 6,002,008, 6,288,082, 6,297,258, 6,384,051 i 7,399,865. Neratinib ima sledeću hemijsku strukturu:
i izoluje se kao slobodna baza ili se priprema kao farmaceutski prihvatljiva so, kao što je maleatna so. Neratinib je slaba baza sa intrinzički niskom rastvorljivošću u vodi.
[0026] U određenim primerima izvođenja, čvrste farmaceutski prihvatljive kompozicije neratinib maleata su obezbeđene u obliku tableta pripremljenih granulacijom u fluidizovanom sloju. Komponente intragranularnih čestica koje sadrže aktivni sastojak, naime neratinib maleat, jedan ili više punilaca, sredstvo za raspadanje i sredstvo za klizanje, prskaju se ili na drugi način potpuno ili delimično prekrivaju sredstvom za modifikaciju površine, kao što je povidon, da bi se smanjila površinska energija čestica. Postupak u fluidizovanom sloju se koristi da se efikasno modifikuje površinsko ponašanje čestica aktivnog sastojka, tako da se sva voda trenutno osuši i ne dovede do bilo kakve polimorfne ili hemijske promene aktivnog sastojka tokom postupka. Površinska svojstva aktivnog sastojka se modifikuju raspršivanjem polimera, na primer povidona, koji ima nisku površinsku energiju (na primer od oko 38 mN/m) na površinu intragranularnih čestica. Nakon modifikacije površinskih svojstava, intragranularne čestice više nisu kohezivne, ili su znatno manje kohezivne i lako se koriste u svim farmaceutskim postupcima. Površinski modifikovane intragranularne čestice se zatim dalje obrađuju, tipično kombinovanjem sa ekstragranularnim komponentama koje obično sadrže punilac, sredstvo za raspadanje i lubrikans, i dalje se obrađuju u kapsule sa suvim punjenjem ili tablete za oralnu primenu. Površinski modifikovane intragranularne komponente se takođe mogu direktno koristiti za pravljenje doznih oblika bez kombinovanja sa ekstragranularnim komponentama, na primer u vezi sa kapsulama sa suvim punjenjem.
[0027] U određenim primerima izvođenja, čvrste farmaceutski prihvatljive kompozicije neratinib maleata su obezbeđene u obliku tableta pripremljenih vlažnom granulacijom. Povećanje količina sredstava za klizanje i lubrikanasa obezbedilo je poboljšanu formulaciju neratinib maleata koja teče bez agregacije granula, u poređenju sa vlažno granuliranom formulacijom neratinib maleata korišćenom u kliničkim ispitivanjima. Količina sredstva za klizanje je povećana sa 0.5% na 2.0% da bi se poboljšala tečljivost prethodno umešanog materijala. Problemi prianjanja za površine opreme i međusobnog slepljivanja uočeni tokom kompresije su eliminisani povećanjem količine lubrikansa sa 0.5% na 3.0%, u određenim primerima izvođenja sa 0.5% na 2.0%. U određenim primerima izvođenja potrebna količina lubrikanasa kao što je magnezijum stearat je samo 0.2% ili čak 0.1%. Povećanje količine sredstva za klizanje i lubrikanasa kompenzovano je odgovarajućim smanjenjem količine punilaca dodatih formulaciji.
[0028] U nekim slučajevima, aktivni sastojak sadrži jedinjenje 4-amino-3-cijanohinolina kao što je neratinib, posebno neratinib maleat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Pogodni primeri jedinjenja 4-amino-3-cijanohinolina su otkriveni u SAD pat. br.6,002,008, 6,288,082, 6,297,258, 6,384,051 i 7,399,865. Prema pronalasku, neratinib maleat je aktivni sastojak. Aktivni sastojak čini od 35 težinskih % do 70 težinskih %, uključujući 35 težinskih % ili 41 težinski %, na bazi ukupne težine formulacije.
[0029] Prema jednom primeru izvođenja, sredstvo za modifikaciju površine se raspršuje na čestice intragranularnih komponenti pre dalje obrade ekstragranularnim komponentama. Pogodna sredstva za modifikaciju površine uključuju, ali nisu ograničeni na, na primer, povidon, želatin, skrob, hidroksi propil metil celulozu i hidroksi propil celulozu. U jednom primeru izvođenja, povidon je sredstvo za modifikaciju površine. Sredstvo za modifikaciju površine čini od 5 težinskih % do 15 težinskih %, uključujući od 5-10 težinskih %, na bazi ukupne težine formulacije.
[0030] Pogodni punioci (takođe nazvani „razblaživači“) su poznati u tehnici. Na primer, pogodni punioci uključuju, ali nisu ograničeni na skrob, dekstrin, saharozu, sorbitol, natrijum saharin, acesulfam-kalijum, ksilitol, aspartam, manitol, skrob, PVP (polivinil pirolidon), niskomolekulsku HPC (hidroksipropil celuloza), mikrokristalnu celulozu (MCC), niskomolekulsku HPMC (hidroksipropil metilceluloza), niskomolekulsku karboksimetil celulozu, etilcelulozu, dikalcijum fosfat, silifikovanu mikrokristalnu celulozu, alginate, želatin, polietilen oksid, akaciju, dekstrin, saharozu, magnezijum aluminijum silikat i polimetakrilate. Punioci obuhvataju agense odabrane iz grupe koja se sastoji od mikrokristalne celuloze, skroba, laktitola, laktoze, pogodne neorganske soli kalcijuma, saharoze, glukoze, manitola, silicijumske kiseline ili njihove kombinacije. Punioci, kao intragranularna komponenta, čine od 15 težinskih % do 65 težinskih %, na bazi ukupne težine formulacije. U jednom primeru izvođenja, intragranularni punilac je kombinacija manitola i mikrokristalne celuloze. Punioci, kao ekstragranularna komponenta, čine od 4 težinska % do 25 težinskih %, na bazi ukupne težine formulacije. U jednom primeru izvođenja, ekstragranularni punilac je mikrokristalna celuloza.
[0031] Pogodna sredstva za raspadanje su poznata u tehnici i uključuju, ali nisu ograničena na agar, kalcijum karbonat, skrob krompira ili tapioke, alginsku kiselinu, određene silikate, natrijum karbonat, krospovidon (umreženi PVP), natrijum karboksimetil skrob (natrijum skrob glikolat), umreženu natrijum karboksimetil celulozu (kroskarmeloza). preželatinizovani skrob (skrob 1500), mikrokristalni skrob, skrob nerastvorljiv u vodi, natrijum skrob glikolat, kalijum polakrilin, natrijum alginat, kalcijum karboksimetil celulozu, magnezijum aluminijum silikat (Veegum) ili njihovu kombinaciju. U nekim primerima izvođenja, sredstvo za raspadanje je krospovidon. Sredstvo za raspadanje, kao intragranularna komponenta, čini od 0 ili 0.5 težinskih % do 8 težinskih %, uključujući od 0 ili 0.5-6 težinskih % i od 0 ili 0.5-5 težinskih %, na bazi ukupne težine formulacije. Sredstvo za raspadanje, kao ekstragranularna komponenta, čini od 0 ili 1 težinski % do 8 težinskih %, na bazi ukupne težine formulacije.
[0032] Sredstvo za klizanje se koristi kao intragranularna komponenta formulacije. Pogodna sredstva za klizanje uključuju, bez ograničenja, koloidni silicijum dioksid, talk, magnezijum karbonat, kalcijum silikat, pirogeni silicijum dioksid i njihove kombinacije. U nekim primerima izvođenja, sredstvo za klizanje je koloidni silicijum dioksid. Količina upotrebljenih sredstava za klizanje je 0.2-8 težinskih procenata, ili 0.2-5 težinskih procenata, uključujući 0.5-2 težinska %, na bazi ukupne težine formulacije.
[0033] Lubrikans se koristi kao ekstragranularna komponenta formulacije. Pogodni lubrikansi ili sredstva za klizanje uključuju na primer stearate, natrijum stearil fumarat, magnezijumove soli i magnezijum stearat. U nekim primerima izvođenja, lubrikans je magnezijum stearat. Količina upotrebljenih lubrikanasa je 0.2-4 težinska procenta, u određenim primerima izvođenja 0.5-3 težinska %, na bazi ukupne težine formulacije.
[0034] Obezbeđene kompozicije mogu da budu formulisane u jedinični dozni oblik. Takve formulacije su dobro poznate prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti. Ovaj pronalazak obezbeđuje formulaciju koja sadrži čvrsti dozni oblik kao tableta. U nekim primerima izvođenja, jedinični dozni oblik sadrži 5, 10, 20, 25, 40, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, ili 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg, 1000 mg, 1025 mg, 1050 mg, 1075 mg, 1100 mg, 1125 mg, 1150 mg, 1175 mg, 1200 mg, 1225 mg, 1250 mg, 1275 mg, 1300 mg, 1325 mg, 1350 mg, 1375 mg, 1400 mg, 1425 mg, 1450 mg, 1475 mg, 1500 mg neratiniba. U nekim primerima izvođenja, jedinični dozni oblik sadrži između 5 mg i 500 mg, uključujući granične vrednosti, ili između 10 mg i 450 mg, uključujući granične vrednosti, neratiniba. U nekim primerima izvođenja, jedinični dozni oblik sadrži 40 mg, 80 mg, 100 mg, 120 mg, 240 mg, 360 mg ili 480 mg. U nekim primerima izvođenja, jedinični oblik doze sadrži više od 500 mg neratiniba.
[0035] U nekim primerima izvođenja, zadovoljavajući rezultati se dobijaju kada se jedinjenja pronalaska primenjuju u dnevnoj dozi od oko 0.5 do oko 1000 mg/kg telesne težine, opciono date u podeljenim dozama dva do četiri puta dnevno, ili u obliku sa produženim oslobađanjem. Predviđeno je da ukupna dnevna doza bude od oko 1 do 1000 mg, poželjno od oko 2 do 500 mg. Dozni oblici pogodni za internu upotrebu sadrže od oko 0.5 do 1000 mg aktivnog jedinjenja potpuno izmešanog sa čvrstim ili tečnim farmaceutski prihvatljivim nosačem. Ovaj režim doziranja može da se prilagodi kako bi se obezbedio optimalan terapijski odgovor. Na primer, može se davati nekoliko podeljenih doza dnevno, ili doza može da bude proporcionalno smanjena kako nalažu zahtevi terapijske situacije.
[0036] Za lečenje kancera, inventivne formulacije ovog pronalaska mogu se davati u kombinaciji sa drugim antitumorskim supstancama ili sa terapijom zračenjem. Ove druge supstance ili tretmani zračenjem mogu da se primenjuju u isto ili u različito vreme u odnosu na jedinjenja ovog pronalaska. Ove kombinovane terapije mogu da utiču na sinergiju i dovedu do poboljšane efikasnosti. Na primer, jedinjenja ovog pronalaska mogu da se koriste u kombinaciji sa mitotičkim inhibitorima kao što su taksol ili vinblastin, alkilirajućim agensima kao što su cisplatin ili ciklofosamid, antimetabolitima kao što su 5-fluorouracil ili hidroksiurea, DNK interkalatorima kao što su adriamicin ili bleomicin, inhibitorima topoizomeraza, kao što je etopozid ili kamptotecin, antiangiogenim agensima kao što je angiostatin i antiestrogenima kao što je tamoksifen.
[0037] Na osnovu rezultata prikazanih u SAD pat. br.6,297,258, za neratinib i druga jedinjenja 4-amino-3-cijanohinolina formulacije pronalaska su korisni antineoplastični agensi značajne efikasnosti, koji su korisni u lečenju, inhibiciji rasta ili eradikaciji neoplazmi. Posebno, jedinjenja ovog pronalaska su korisna u lečenju, inhibiciji rasta ili eradikaciji neoplazmi koje eksprimiraju receptorski protein koji proizvodi erbB2 (Her2) onkogen.
3. Kombinovana primena:
[0038] U određenim primerima izvođenja, inventivne kompozicije i njihove formulacije, mogu da se daju samostalno za lečenje jednog ili više poremećaja kao što je ovde opisano, ili alternativno mogu da se primenjuju u kombinaciji sa (bilo istovremeno ili uzastopno) jednim ili više drugih aktivnih agenasa korisnih za lečenje jednog ili više poremećaja kako je ovde opisano. Prema tome, inventivna kompozicija, ili njena formulacija, može da se primeni istovremeno sa, pre ili posle jednog ili više aktivnih agenasa.
[0039] Kao što je ovde otkriveno, kompozicije mogu da uključuju, pored neratiniba, jedan ili više drugih aktivnih agenasa različitih od neratiniba. Kao što je ovde otkriveno, formulacije mogu da sadrže oba, i drugo antikancersko jedinjenje i neratinib.
[0040] Količina dodatnog aktivnog agensa/agenasa prisutnih u kombinovanim kompozicijama tipično neće biti veća od količine koja bi se normalno primenila u kompoziciji koja sadrži taj aktivni agens kao jedini terapijski agens. Kao što je ovde otkriveno, količina dodatnog aktivnog agensa može da se kreće od oko 50% do 100% količine koja je normalno prisutna u kompoziciji koja sadrži to jedinjenje kao jedini terapijski agens.
4. Upotreba i kompleti inventivnih kompozicija:
[0041] Obezbeđene kompozicije i njihove formulacije su takođe korisne u lečenju stanja koja uključuju kancere.
[0042] U daljim primerima izvođenja, date su veterinarske primene (npr., lečenje domaćih životinja, npr. konja, pasa, mačaka, itd.) upotrebe inventivnih kompozicija i njihovih formulacija. Prema tome, razmatra se upotreba datih formulacija u veterinarskim primenama, analognih onima koje su gore diskutovane za ljudske subjekte.
[0043] Takođe je jasno da inventivne kompozicije i njihove formulacije mogu da se koriste u kombinovanim terapijama, to jest, inventivna kompozicija, ili njena formulacija, može da se primenjuje istovremeno sa, pre ili posle, jednog ili više drugih željenih terapeutika ili medicinskih procedura. Konkretne kombinovane terapije (terapeutici ili procedure) koje se koriste u kombinovanom režimu će uzeti u obzir kompatibilnost željenih terapeutika i/ili procedura i željeni terapijski efekat koji treba postići. Takođe je jasno da primenjene terapije mogu da postignu željeni efekat za isti poremećaj (na primer, formulacija može da se primeni istovremeno sa drugim jedinjenjem koje se koristi za lečenje istog poremećaja), ili mogu da postignu različite efekte (npr., kontrola bilo kakvih štetnih efekata). Kako se ovde koristi, dodatna terapijska jedinjenja koja se normalno primenjuju za lečenje ili prevenciju određene bolesti, ili stanja, poznata su kao „prikladna za bolest ili stanje koje se leči“.
[0044] U drugim primerima izvođenja, inventivne kompozicije i njihove formulacije i jedinični dozni oblici su korisni u pripremi lekova, uključujući, ali ne ograničavajući se na lekove korisne u lečenju kancera.
[0045] Pronalazak dalje obuhvata farmaceutska pakovanja i/ili komplete koji sadrže inventivne kompozicije i njihove formulacije i posudu (npr. pakovanje od folije ili plastike, ili druga odgovarajuća posuda). Opciono, u takvim kompletima je dodatno obezbeđeno uputstvo za upotrebu.
[0046] Da bi se pronalazak opisan ovde mogao potpunije razumeti, navedeni su sledeći primeri. Trebalo bi razumeti da su ovi primeri samo u ilustrativne svrhe i da se ne mogu tumačiti kao ograničavanje ovog pronalaska na bilo koji način.
[0047] Sve karakteristike svakog od aspekata pronalaska važe za sve ostale aspekte uz neophodne izmene.
PRIMERI
Primer 1. Priprema obloženih tableta formulacije neratinib maleata postupkom vlažne granulacije u fluidizovanom sloju
[0048] Pripremljena je farmaceutski prihvatljiva formulacija neratinib mealata: granulat koji sadrži intragranularne komponente (a) 10-70 težinskih procenata neratinib maleata; (b) 15-65 težinskih procenata manitola i mikrokristalne celuloze; (c) 0.5-8 težinskih procenata krospovidona ili natrijum kroskarmeloze; (d) 0.2-8 težinskih procenata koloidnog silicijum dioksida i (e) 5-15 težinskih procenata povidona. Granulat se kombinuje sa ekstragranularnim komponentama (f) 4-25 težinskih procenata mikrokristalne celuloze; (g) 1-8 težinskih procenata krospovidona i (h) 0.5-3 težinska procenta magnezijum stearata, a zatim komprimuje u tablete ili puni u kapsule sa suvim punjenjem. Ovaj i određeni poželjni rasponi materijala prikazani su ispod u tabeli 1.
[0049] Formulacija je pripremljena prema sledećoj proceduri:
1. Pomešani su neratinib maleat, manitol, mikrokristalna celuloza i krospovidon i silicijum dioksid. Može da se koristi bilo koja difuzna ili konvektivna mešalica.
Tabela 1
2. Povidon je rastvoren u prečišćenoj vodi.
3. Praškasta smeša iz koraka 1 je fluidizovana i naprskana rastvorom pripremljenim u koraku 2 u odgovarajućem granulatoru sa fluidizovanim slojem i sušaču.
4. Granulat je osušen.
5. Granulat je samleven.
6. U granulat iz koraka 5 dodati su mikrokristalna celuloza i krospovidon i izmešani.
7. U smešu iz koraka 6 dodat je magnezijum stearat i izmešan.
8. Smeša iz koraka 7 je komprimovana u tablete željene jačine.
9. Na komprimovane tablete je naneta film obloga korišćenjem Opadry II željene boje.
10. Alternativno, praškasta smeša može da se puni u omotače kapsula.
Primer 2. Jedinični dozni oblici ilustrativne formulacije neratinib maleata
[0050] Korišćenjem postupka u fluidizovanom sloju opisanog u primeru 1, pripremljene su različite jedinične doze neratinib maleata iz ilustrativne formulacije, kao što je ukratko prikazano u tabeli 2.
Tabela 2
Primer 3. Obložene tablete neratinib maleata sa ciljanim oslobađanjem, proizvedene prskanjem povidona na intragranularne komponente u fluidizovanom sloju.
[0051] Primer formulacije neratinib maleata sa ciljanim oslobađanjem (TR) je sažet u tabeli 3.
Primer 4. Obložene tablete neratinib maleata sa sporim oslobađanjem, proizvedene prskanjem povidona na intragranularne komponente u fluidizovanom sloju.
[0052] Primer formulacije neratinib maleata sa sporim oslobađanjem (SR) je sažet u tabelama 4A i 4B.
Tabela 3
Tabela 4A (otkriveno kao referenca)
Tabela 4B
Primer 5: Podaci o oslobađanju leka
[0053] Podaci o oslobađanju leka su sumirani za formulacije neratinib maleata u primerima 3 i 4, kao što je ukratko prikazano u tabeli 5. Rastvaranje tableta je sprovedeno korišćenjem 900 ml 0.1 N HCl kao medijuma za rastvaranje u USP aparatu za rastvaranje 2, i pri brzini lopatice od 50±1 o/min. na 37±0.5 °C. Uzorci su uzeti u određenim vremenskim tačkama i analizirani UV spektrometrom na 266 nm.
[0054] Srednje vrednosti farmakokinetičkih parametara za neratinib maleat u formulacijama sa ciljanim oslobađanjem i sporim oslobađanjem nakon primene pojedinačne oralne doze (tableta od 240 mg) kod subjekata su procenjeni i ukratko prikazani u tabeli 6. Profili srednje koncentracije u odnosu na vreme za formulacije sa ciljanim oslobađanjem i sporim oslobađanjem su ukratko prikazani na slici 1.
Tabela 6. Rezime srednjih vrednosti farmakokinetičkih parametara za formulacije neratinib maleata nakon primene pojedinačne oralne doze (tableta od 240 mg) kod zdravih subjekata u stanju sitosti
Tabela 5. Podaci o rastvaranju za formulacije neratinib maleata

Claims (15)

Patentni zahtevi
1. Tableta koja sadrži farmaceutski prihvatljivu kompoziciju koja sadrži:
intragranularne komponente:
(a) 35-70 težinskih procenata neratinib maleata;
(b) 15-65 težinskih procenata jednog ili više punilaca;
(c) 0-8 težinskih procenata jednog ili više sredstava za raspadanje;
(d) 0.2-8 težinskih procenata jednog ili više sredstava za klizanje; i
(e) 5-15 težinskih procenata jednog ili više sredstava za modifikaciju površine;
i ekstragranularne komponente:
(f) 1-25 težinskih procenata jednog ili više punilaca;
(g) 0-8 težinskih procenata jednog ili više sredstava za raspadanje; i
(h) 0.1 -3 težinska procenta jednog ili više lubrikanasa.
2. Tableta prema zahtevu 1 koja sadrži farmaceutski prihvatljivu kompoziciju koja sadrži:
intragranularne komponente:
(a) 35-70 težinskih procenata neratinib maleata;
(b) 15-65 težinskih procenata manitola, mikrokristalne celuloze ili kombinacije oba; (c) 0.5-8 težinskih procenata krospovidona, natrijum kroskarmeloze ili kombinacije oba; (d) 0.2-8 težinskih procenata koloidnog silicijum dioksida; i
(e) 5-15 težinskih procenata povidona;
i ekstragranularne komponente:
(f) 1-25 težinskih procenata mikrokristalne celuloze;
(g) 1-8 težinskih procenata krospovidona; i
(h) 0.5-3 težinska procenta magnezijum stearata.
3. Tableta prema zahtevu 1 ili 2, gde je količina neratinib maleata 35-50 težinskih procenata, 41-70 težinskih procenata ili 41-50 težinskih procenata.
4. Tableta prema zahtevu 2 ili 3, gde je količina krospovidona, kao intragranularne komponente, oko 3 težinska procenta.
5. Tableta prema zahtevu 2 ili 3, gde je količina povidona, kao intragranularne komponente, oko 5 težinskih procenata.
6. Tableta prema bilo kom od zahteva 1 do 5, gde je tableta obložena tableta.
7. Tableta prema bilo kom od zahteva 1 do 6, u obliku oralne doze od 40 mg, 80 mg ili 240 mg.
8. Tableta prema bilo kom od zahteva 1 do 7 za upotrebu u postupku za lečenje kancera.
9. Postupak za pripremu farmaceutski prihvatljive kompozicije koji sadrži:
(1) prskanje 5-15 težinskih procenata jednog ili više sredstava za modifikaciju površine na intragranularne komponente granulata, pri čemu navedene intragranularne komponente sadrže:
(a) 35-70 težinskih procenata neratinib maleata;
(b) 15-65 težinskih procenata jednog ili više punilaca;
(c) 0-8 težinskih procenata jednog ili više sredstava za raspadanje; i
(d) 0.2-8 težinskih procenata jednog ili više sredstava za klizanje;
i
(2) kombinovanje navedenih obloženih intragranularnih komponenti sa ekstragranularnim komponentama koje sadrže:
(f) 1-25 težinskih procenata jednog ili više punilaca;
(g) 0-8 težinskih procenata jednog ili više sredstava za raspadanje; i
(h) 0.1-3 težinska procenta jednog ili više lubrikanasa.
10. Postupak prema zahtevu 9, gde je sredstvo za modifikaciju površine povidon.
11. Postupak prema zahtevu 9, gde postupak dalje obuhvata obradu kombinovanih komponenti u tablete.
12. Postupak prema bilo kom od zahteva 9 do 11, gde postupak obuhvata granulaciju u fluidizovanom sloju.
13. Postupak prema bilo kom od zahteva 9 do 12, koji sadrži:
(1) prskanje 5-15 težinskih procenata povidona na intragranularne komponente granulata, pri čemu navedene intragranularne komponente sadrže:
(a) 35-70 težinskih procenata neratinib maleata;
(b) 15-65 težinskih procenata manitola, mikrokristalne celuloze ili kombinacije oba; (c) 0.5-8 težinskih procenata krospovidona, natrijum kroskarmeloze ili kombinacije oba; (d) 0.2-8 težinskih procenata koloidnog silicijum dioksida;
i
(2) kombinovanje navedenih obloženih intragranularnih komponenti sa ekstragranularnim komponentama koje sadrže:
(f) 1-25 težinskih procenata mikrokristalne celuloze;
(g) 1-8 težinskih procenata krospovidona; i
(h) 0.5-3 težinska procenta magnezijum stearata.
14. Postupak prema bilo kom od zahteva 9 do 13, gde je količina neratinib maleata 35-50 težinskih procenata, 41-70 težinskih procenata ili 41-50 težinskih procenata.
15. Postupak prema zahtevima 13 ili 14, koji sadrži sledeće korake:
1. Mešanje neratinib maleata, manitola, mikrokristalne celuloze i krospovidona i silicijum dioksida;
2. Rastvaranje povidona u prečišćenoj vodi;
3. Fluidizovanje praškaste smeše iz koraka 1 i njeno prskanje rastvorom pripremljenim u koraku 2 u odgovarajućem granulatoru sa fluidizovanim slojem i sušaču;
4. Sušenje granulata;
5. Mlevenje granulata;
6. Dodavanje mikrokristalne celuloze i krospovidona u granulat iz koraka 5 i mešanje;
7. Dodavanje magnezijum stearata u smešu iz koraka 6 i mešanje;
8. Komprimovanje smeše iz koraka 7 u tablete željene jačine;
9. Nanošenje film obloge na komprimovane tablete.
RS20250477A 2009-11-09 2010-11-02 Formulacije tableta neratinib maleata RS66797B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25940309P 2009-11-09 2009-11-09
EP22169771.7A EP4066821B1 (en) 2009-11-09 2010-11-02 Tablet formulations of neratinib maleate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS66797B1 true RS66797B1 (sr) 2025-06-30

Family

ID=43478191

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250477A RS66797B1 (sr) 2009-11-09 2010-11-02 Formulacije tableta neratinib maleata
RS20191417A RS59599B2 (sr) 2009-11-09 2010-11-02 Formulacije tableta neratinib maleata

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191417A RS59599B2 (sr) 2009-11-09 2010-11-02 Formulacije tableta neratinib maleata

Country Status (23)

Country Link
US (2) US8518446B2 (sr)
EP (4) EP2498756B2 (sr)
JP (3) JP5835883B2 (sr)
CN (2) CN102724970B (sr)
AR (2) AR078952A1 (sr)
AU (1) AU2010316683B2 (sr)
CA (1) CA2780428C (sr)
CY (1) CY1122330T1 (sr)
DK (2) DK2498756T4 (sr)
ES (3) ES3029208T3 (sr)
FI (3) FI2498756T4 (sr)
FR (1) FR25C1035I1 (sr)
HR (2) HRP20192026T4 (sr)
HU (3) HUE046606T2 (sr)
LT (3) LT4066821T (sr)
NZ (1) NZ599763A (sr)
PL (2) PL4066821T3 (sr)
PT (2) PT2498756T (sr)
RS (2) RS66797B1 (sr)
SI (2) SI4066821T1 (sr)
SM (2) SMT201900632T1 (sr)
TW (1) TWI466690B (sr)
WO (1) WO2011055303A1 (sr)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10351448A1 (de) * 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
KR101313702B1 (ko) 2005-02-03 2013-10-04 와이어쓰 제피티니브 및/또는 에를로티니브 내성암 치료용 약제학적 조성물
EP1942937A1 (en) 2005-11-04 2008-07-16 Wyeth Antineoplastic combinations with mtor inhibitor, herceptin, and/or hki-272
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
BRPI0914790A2 (pt) 2008-06-17 2015-10-20 Wyeth Llc uso de um composto de vinorelbina e um composto de hki-272, composição farmacêutica e produto e kit para o tratamento de neoplasma
US8669273B2 (en) 2008-08-04 2014-03-11 Wyeth Llc Antineoplastic combinations of 4-anilino-3-cyanoquinolines and capecitabine
DK3000467T3 (da) 2009-04-06 2023-03-27 Wyeth Llc Behandling med neratinib mod brystkræft
CA2780332C (en) 2009-11-09 2018-01-30 Wyeth Llc Coated drug spheroids and uses thereof for eliminating or reducing conditions such as emesis and diarrhea
AU2010316683B2 (en) * 2009-11-09 2015-10-08 Wyeth Llc Tablet formulations of neratinib maleate
WO2013102142A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
HK1203412A1 (en) 2011-12-28 2015-10-30 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
EP3919056B1 (en) 2013-03-15 2024-08-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
AP2015008718A0 (en) 2013-03-15 2015-09-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
SG10201802911RA (en) 2013-03-15 2018-05-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9818967B2 (en) * 2013-06-28 2017-11-14 Universal Display Corporation Barrier covered microlens films
CN104337782A (zh) * 2013-08-02 2015-02-11 山东新时代药业有限公司 一种甲磺酸伊马替尼片剂
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
WO2015112850A2 (en) * 2014-01-23 2015-07-30 Wenle Xia Use of psoralen derivatives and combination therapy for treatment of cell proliferation disorders
ES2860648T5 (es) 2014-02-07 2024-11-27 Global Blood Therapeutics Inc Polimorfos cristalinos de la base libre de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldehído
US10244991B2 (en) 2014-02-17 2019-04-02 Children's National Medical Center Method and system for providing recommendation for optimal execution of surgical procedures
CA2954840A1 (en) * 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Tablet formulation of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-ylmethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide
US10016471B2 (en) 2015-06-29 2018-07-10 Phloronol, Inc. Solid pharmaceutical compositions of brown algae
US11020382B2 (en) 2015-12-04 2021-06-01 Global Blood Therapeutics, Inc. Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
CN106831710A (zh) * 2015-12-07 2017-06-13 常州爱诺新睿医药技术有限公司 一种无定型来那替尼或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体及其制备方法
CN106913529B (zh) * 2015-12-24 2020-12-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种来那替尼或其可药用盐药物组合物的制备方法
CA2937365C (en) * 2016-03-29 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same
TWI825524B (zh) 2016-05-12 2023-12-11 美商全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
MX392941B (es) * 2016-09-07 2025-03-24 Celgene Corp Composiciones para comprimidos.
TW202332423A (zh) * 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
CN118105392A (zh) * 2017-04-28 2024-05-31 自由生物有限公司 治疗特应性皮炎以及提高活性药物成分稳定性的制剂、方法、试剂盒和剂型
KR20200078561A (ko) * 2017-10-24 2020-07-01 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 퀴놀린 유도체를 함유하는 약학 조성물
EP3860975B1 (en) 2018-10-01 2023-10-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease
EP4096791A1 (en) 2020-01-31 2022-12-07 Nanocopoeia LLC Amorphous nilotinib microparticles and uses thereof
US20220378788A1 (en) * 2020-04-30 2022-12-01 Nanocopoeia, Llc Orally disintegrating tablet comprising amorphous solid dispersion of nilotinib and in vitro characterization thereof
WO2021222739A1 (en) * 2020-04-30 2021-11-04 Nanocopoeia, Llc Orally disintegrating tablet comprising amorphous solid dispersion of nilotinib
MX2022016341A (es) * 2020-06-19 2023-01-24 Acerta Pharma Bv Formas farmaceuticas de maleato de acalabrutinib.
CN116211859A (zh) * 2021-12-03 2023-06-06 江苏奥赛康药业有限公司 一种含有马来酸奈拉替尼的药用组合物及其制备方法
EP4489730B1 (en) * 2022-03-07 2026-01-21 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising aticaprant
WO2023172958A1 (en) * 2022-03-08 2023-09-14 Onkosxcel Therapeutics, Llc Stable formulations of talabostat
EP4682143A1 (en) 2023-03-10 2026-01-21 Convalife Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing egfr inhibitor, and preparation method therefor and use thereof
CN117298116A (zh) * 2023-08-08 2023-12-29 江苏晨泰医药科技有限公司 盐酸佐利替尼制剂
CN117427076B (zh) * 2023-12-05 2025-09-19 中国科学技术大学 来那替尼在制备预防或治疗动脉粥样硬化药物中的应用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW442301B (en) * 1995-06-07 2001-06-23 Sanofi Synthelabo Pharmaceutical compositions containing irbesartan
US6002008A (en) 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6384051B1 (en) 2000-03-13 2002-05-07 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
US7399865B2 (en) 2003-09-15 2008-07-15 Wyeth Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
AR046544A1 (es) * 2003-10-15 2005-12-14 Wyeth Corp Administracion oral de acido [2- (8,9 - dioxo - 2,6 - diazabiciclo [5.2.0] non -1 (7) - en - 2 - il ) alquil] fosfonico yderivados
US20050142192A1 (en) * 2003-10-15 2005-06-30 Wyeth Oral administration of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)alkyl] phosphonic acid and derivatives
EP1799699A1 (en) * 2004-10-13 2007-06-27 Wyeth Analogs of 17-hydroxywortmannin as pi3k inhibitors
WO2006085168A2 (en) * 2005-01-07 2006-08-17 Ranbaxy Laboratories Limited Solid oral dosage forms of ziprasidone containing colloidal silicone dioxide
SI1896034T1 (sl) † 2005-04-28 2010-07-30 Wyeth Llc Mikronizirani sestavki tanaprogeta in postopki priprave le-tega
PT1948180E (pt) * 2005-11-11 2013-05-10 Boehringer Ingelheim Int Tratamento de combinação de cancro compreendendo inibidores de egfr/her2
JP2007169273A (ja) * 2005-11-28 2007-07-05 Takeda Chem Ind Ltd 杵付着を改善した医薬製剤
JP2007211005A (ja) * 2006-01-16 2007-08-23 Ono Pharmaceut Co Ltd 固形製剤用組成物および固形製剤
TW200806282A (en) * 2006-05-05 2008-02-01 Wyeth Corp Solid dosage formulations
CN101631536A (zh) * 2007-01-12 2010-01-20 惠氏公司 片中片组合物
AR065096A1 (es) * 2007-02-01 2009-05-13 Takeda Pharmaceutical Preparacion solida
JP2009089982A (ja) * 2007-10-11 2009-04-30 Ohara Yakuhin Kogyo Kk 打錠用造粒物の造粒方法
WO2009100176A2 (en) * 2008-02-07 2009-08-13 Abbott Laboratories Pharmaceutical dosage form for oral administration of tyrosine kinase inhibitor
CN102470109A (zh) * 2009-07-02 2012-05-23 惠氏有限责任公司 3-氰基喹啉片剂制剂及其应用
AU2010316683B2 (en) * 2009-11-09 2015-10-08 Wyeth Llc Tablet formulations of neratinib maleate

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017075192A (ja) 2017-04-20
LT2498756T (lt) 2019-12-10
EP2498756B2 (en) 2023-02-15
AU2010316683A1 (en) 2012-05-24
HRP20192026T1 (hr) 2020-02-07
CA2780428C (en) 2018-02-13
RS59599B1 (sr) 2020-01-31
CN102724970B (zh) 2014-06-25
HUE071632T2 (hu) 2025-09-28
ES2757882T5 (es) 2023-05-10
DK2498756T3 (da) 2019-11-25
EP3566697A1 (en) 2019-11-13
CA2780428A1 (en) 2011-05-12
EP2498756A1 (en) 2012-09-19
DK4066821T3 (da) 2025-04-14
SI2498756T2 (sl) 2023-04-28
NZ599763A (en) 2014-06-27
CN103893140A (zh) 2014-07-02
EP4570242A2 (en) 2025-06-18
SI2498756T1 (sl) 2020-01-31
JP2011098964A (ja) 2011-05-19
JP2015091882A (ja) 2015-05-14
EP4066821B1 (en) 2025-03-05
FR25C1035I1 (fr) 2025-11-21
EP2498756B1 (en) 2019-09-04
US8518446B2 (en) 2013-08-27
TWI466690B (zh) 2015-01-01
EP4570242A3 (en) 2025-08-20
PL4066821T3 (pl) 2025-08-11
US8790708B2 (en) 2014-07-29
AU2010316683B2 (en) 2015-10-08
HUE046606T2 (hu) 2020-03-30
PT2498756T (pt) 2019-11-26
FI4066821T3 (fi) 2025-05-13
DK2498756T4 (da) 2023-03-20
ES2757882T3 (es) 2020-04-30
FI2498756T4 (fi) 2023-03-22
AR078952A1 (es) 2011-12-14
FIC20250029I1 (fi) 2025-08-29
CN102724970A (zh) 2012-10-10
PL2498756T3 (pl) 2020-03-31
JP5835883B2 (ja) 2015-12-24
ES2998766T3 (en) 2025-02-21
EP3566697B1 (en) 2024-09-11
RS59599B2 (sr) 2023-03-31
SMT202500153T1 (it) 2025-05-12
PT4066821T (pt) 2025-06-03
AR114143A2 (es) 2020-07-29
CN103893140B (zh) 2016-06-01
EP4066821A1 (en) 2022-10-05
TW201138774A (en) 2011-11-16
SI4066821T1 (sl) 2025-06-30
SMT201900632T1 (it) 2020-01-14
HRP20192026T4 (hr) 2023-03-31
ES3029208T3 (en) 2025-06-23
HUS2500035I1 (hu) 2025-09-28
US20110111018A1 (en) 2011-05-12
LT4066821T (lt) 2025-05-12
CY1122330T1 (el) 2021-01-27
US20140004184A1 (en) 2014-01-02
LTPA2025531I1 (sr) 2025-09-10
PL2498756T5 (pl) 2023-04-17
HRP20250604T1 (hr) 2025-07-18
WO2011055303A1 (en) 2011-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS66797B1 (sr) Formulacije tableta neratinib maleata
JP7265276B2 (ja) グルコキナーゼ活性化剤およびｓｇｌｔ－２阻害薬を含む医薬品の組合せ、組成物、配合剤、ならびにその調製方法および使用
JP2013534242A (ja) ナルブフィンを含有する製剤及びそれらの使用
TW201138775A (en) Coated drug spheroids and uses thereof for eliminating or reducing conditions such as emesis and diarrhea
CN104363896A (zh) 恩替卡韦的药物组合物及制造方法
TWI608849B (zh) 可調控釋放度之高載藥量之醫藥組合物及其製備方法
WO2012107090A1 (en) Granulated composition comprising tadalafil and a disintegrant
HK40128785A (en) Tablet formulations of neratinib maleate
HK40081563B (en) Tablet formulations of neratinib maleate
HK40081563A (en) Tablet formulations of neratinib maleate
HK1175720A (en) Tablet formulations of neratinib maleate
HK1175720B (en) Tablet formulations of neratinib maleate
CN101478983A (zh) 含有对水分敏感的药物和第二药物的组合的稳定制剂及其制造方法
NZ615452B2 (en) Solid preparation containing 6-((7s)-7-hydroxy-6,7-dihydro-5h-pyrrolo-[1,2-c]imidazol-7-yl)-n-methyl-2-naphthamide