ES3030549T3 - Compounds useful as inhibitors of atr kinase - Google Patents

Compounds useful as inhibitors of atr kinase

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ES3030549T3
ES3030549T3 ES23153078T ES23153078T ES3030549T3 ES 3030549 T3 ES3030549 T3 ES 3030549T3 ES 23153078 T ES23153078 T ES 23153078T ES 23153078 T ES23153078 T ES 23153078T ES 3030549 T3 ES3030549 T3 ES 3030549T3
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Spain
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cancer
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cell
ring
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ES23153078T
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Nadia Ahmad
Dean Boyall
Jean-Damien Charrier
Chris Davis
Rebecca Davis
Steven Durrant
I Jardi Gorka Etxebarria
Damine Fraysse
Juan-Miguel Jimenez
David Kay
Roland Knegtel
Donald MIDDLETON
Michael Odonnell
Maninder Panesar
Francoise Pierard
Joanne Pinder
David Shaw
Pierre-Henri Storck
John Studley
Heather Twin
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Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de la proteína quinasa ATR. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de esta invención; métodos para el tratamiento de diversas enfermedades, trastornos y afecciones utilizando los compuestos de esta invención; procesos para preparar los compuestos de esta invención; intermedios para la preparación de los compuestos de esta invención; y métodos para usar los compuestos en aplicaciones in vitro, como el estudio de quinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de las vías de transducción de señales intracelulares mediadas por dichas quinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de quinasas. Los compuestos de esta invención tienen la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable, donde las variables son las que se definen en este documento. Además, los compuestos de esta invención tienen la fórmula IA: o una sal farmacéuticamente aceptable, donde las variables son las que se definen en este documento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DES
Compuestos útiles como inhibidores de ATR quinasa
Antecedentes de la invención
La ATR quinasa (“relacionada con ATM y Rad3”) es una
formas de daño del ADN (por ejemplo, roturas de doble
ATM ("ataxia telangiectasia mutada") quinasa y mucha
roturas de ADN de doble cadena y estrés de replicación,
("DDR"). La DDR estimula la reparación del a Dn , prom
activando los puntos de control del ciclo celular, que pro
mucho más sensibles al daño del ADN y mueren fácilme
endógenos, como la replicación del ADN o los agentes ex
contra el cáncer.
Las células sanas pueden apoyarse en una multitud de
DDR quinasas ATR y ATM. En algunos casos, estas pr
reparación de ADN funcionalmente redundantes. Por el
algunos de sus procesos de reparación de ADN, como
dependencia de sus proteínas de reparación de ADN int
Además, muchas células cancerosas expresan oncogen
puede hacer que estas células cancerosas sean propens
a su vez causa daño en el ADN. La ATR ha sido implic
replicación del ADN interrumpido. Como resultado, esta
para la supervivencia que las células sanas. Por cons
tratamiento del cáncer, ya sea solos o en combinación c
de reparación del ADN que es más importante para la
células sanas normales.
De hecho, se ha demostrado que la alteración de la funci
la muerte de células cancerosas tanto en ausencia com
que los inhibidores de ATR pueden ser eficaces tanto
radioterapia o la quimioterapia genotóxica.
El péptido ATR puede expresarse y aislarse usando un
ejemplo, Ünsal-Kagmaz et al., PNAS 99: 10, pp6673-667
pp943)-955, 10 de marzo de 2006, Unsal-Kacmaz et al
1292-1300, and Hall-Jackson et al., Oncogene 1999, 18,
Por todos estos motivos, existe la necesidad de desarroll
del cáncer, como agentes únicos o como terapias de co
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a compuestos útiles
también se refiere a composiciones farmacéuticame
invención; métodos de tratamiento de diversas enferme
esta invención; procesos para preparar los compuesto
compuestos de esta invención; y métodos para usar los
quinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el
mediadas por tales quinasas; y la evaluación comparativ
Los compuestos de la invención son inhibidores de AT
sinergia sorprendente con otros agentes contra el cá
combinación.
Descripción detallada de la invención
Un aspecto de la invención proporciona un compuesto d IÓN
ína quinasa implicada en respuestas celulares a ciertas na y estrés de replicación). La ATR quinasa actúa con as proteínas para regular la respuesta de una célula a únmente conocida como la Respuesta a Daño de ADN la supervivencia y frena la progresión del ciclo celular nan tiempo para la reparación. Sin DDR, las células son or las lesiones de ADN inducidas por procesos celulares os que dañan el ADN, comúnmente utilizados en terapia
ínas diferentes para la reparación del ADN, incluidas las s pueden compensarse entre sí activando procesos de ario, muchas células cancerígenas albergan defectos en ñalización de ATM, y por lo tanto muestran una mayor que incluyen ATR.
tivados o carecen de supresores tumorales clave, y esto las fases desreguladas de la replicación del ADN, lo que como un componente crítico de DDR en respuesta a la ulas cancerosas dependen más de la actividad de ATR nte, los inhibidores de ATR pueden ser útiles para el entes que dañan el ADN, porque cierran un mecanismo rvivencia celular en muchas células cancerosas que en
ATR (por ejemplo, por eliminación de genes) promueve presencia de agentes que dañan el ADN. Esto sugiere o agentes únicos como potentes sensibilizadores a la
iedad de métodos conocidos en la literatura (véase, por de mayo de 2002; ver también Kumagai et al., Cell 124, olecular and Cellular Biology, febrero de 2004, páginas 7-6713).
ibidores de ATR potentes y selectivos para el tratamiento ción con radioterapia o quimioterapia genotóxica.
inhibidores de la proteína ATR quinasa. La invención ceptables que comprenden los compuestos de esta s, trastornos y condiciones usando los compuestos de esta invención; intermedios para la preparación de los uestos en aplicacionesin vitro,tales como el estudio de io de rutas de transducción de señales intracelulares nuevos inhibidores de quinasas.
uy potentes. Estos compuestos también muestran una tales como cisplatino y gemcitabina, en terapias de
rmula I, como se define en las reivindicaciones:
o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable d
R1 se selecciona independientemente de -C(J1)2CN, hal
R9 se selecciona independientemente de H, -C J ^C N ,
J1 se selecciona independientemente de H o alquilo C1-dos apariciones de J1, junto con el átomo de carbono al
sustituido de 3-4 miembros;
k es 0 o 1;
M y L son un alifático C1-8 en donde hasta tres unidad
NR-, -C(O)- o -S(O)n-, cada M y L1 está opcionalmente
JLM se selecciona independientemente de halo, -CN, o
metileno de la cadena alifática se reemplazan opcional
W se selecciona independientemente de un anillo mon
aromático de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomo
bicíclico de 7-12 miembros completamente saturado, pa
seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; donde W
JW se selecciona independientemente de -CN, halo, -C
están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(
tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitró
dos apariciones de JW en el mismo átomo, junto con el
que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno
forman un sistema de anillo puenteado saturado o parci
R2 se selecciona independientemente de H; halo; -apariciones de flúor; o una cadena alifática C1-3 en la qu
opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S
R3 se selecciona independientemente de H; halo; alquil
cicloalquilo C3-4; heterociclilo de 3-4 miembros; -CN; o
metileno de la cadena alifática están opcionalmente ree
R4 se selecciona independientemente de Q1 o una cade
de la cadena alifática están opcionalmente reemplazada
sustituido con 0-5 apariciones de JQ; o
R3 y R4, tomados junto con los átomos a los que está
miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de
opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JZ;
Q1 se selecciona independientemente de un anillo mon
aromático de 3-7 miembros, el anillo de 3-7 miembros qu
o azufre; o un anillo bicíclico de 7-12 miembros compl
tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitró ismo, en donde:
-(L)k-W o M;
o, -(L)k-W o M;
están unidas, forman un anillo carbocíclico opcionalmente
de metileno están opcionalmente reemplazadas con -O-, -tituido con 0-3 apariciones de JLM;
a cadena alifática C1-4 en la que hasta dos unidades de te por -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-;
íclico completamente saturado, parcialmente insaturado o seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo lmente insaturado o aromático que tiene 0-5 heteroátomos tá opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de JW;
un alifático C1-4 en donde hasta dos unidades de metileno o -S(O)n-; o un anillo no aromático de 3-6 miembros que o o azufre;
mo al que están unidos, forman un anillo de 3-6 miembros itrógeno o azufre; o dos apariciones de JW, junto con W, ente insaturado de 6-10 miembros;
NH2; un alquilo C1-2 opcionalmente sustituido con 0-3 asta dos unidades de metileno de la cadena alifática están )n;
1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de halo; a cadena alifática C1-3 en la que hasta dos unidades de lazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n;
alifática C1-10 en donde hasta cuatro unidades de metileno or -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; cada R4 está opcionalmente
nidos, forman un anillo aromático o no aromático de 5-6 ígeno, nitrógeno o azufre; el anillo formado por R3 y R4 está
íclico completamente saturado, parcialmente insaturado o ene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno mente saturado, parcialmente insaturado o aromático que o o azufre;
JZ se selecciona independientemente de alifático C1-6,
JQ se selecciona independientemente de -CN; halo; =O;
de metileno de la cadena alifática están opcionalmente
de JQ está opcionalmente sustituida por 0-3 apariciones
dos apariciones de JQ en el mismo átomo, tomadas jun
miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados d
dos apariciones de JQ está opcionalmente sustituido co
dos apariciones de JQ, junto con Q1, forman un sistema
10 miembros;
Q2 se selecciona independientemente de un anillo mo
aromático de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátom
bicíclico de 7-12 miembros completamente saturado, pa
seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
JR se selecciona independientemente de -CN; halo; =
unidades de metileno de la cadena alifática están opcio
JR está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de
dos apariciones de JR en el mismo átomo, junto con el
que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígen
apariciones de JR está opcionalmente sustituido con 0-3
dos apariciones de JR, junto con Q2, forman un sistema
10 miembros;
Q3 es un anillo monocíclico aromático, parcialmente ins
heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o a
saturado, parcialmente insaturado o aromático que tie
azufre;
JX se selecciona independientemente de-CN; =O; halo;
metileno de la cadena alifática están opcionalmente ree
JT se selecciona independientemente de halo, -CN; ^
unidades de metileno de la cadena alifática están opcio
anillo no aromático de 3-6 miembros que tiene 0-2 hete
aparición de JT está opcionalmente sustituido con 0-3 a
dos apariciones de JT en el mismo átomo, junto con el
que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno,
dos apariciones de JT, junto con Q3, forman un sistema
10 miembros;
JM se selecciona independientemente entre halo o alifát
n es 0, 1 o 2; y
R se selecciona independientemente de H o alifático C1
En otra realización, la presente invención es un compue
En uno o más aspectos, la presente invención es un co
presente invención es un compuesto de fórmula I, en
metileno están opcionalmente reemplazadas con -O-compuesto de fórmula I, en donde M es alquilo C1-4
4)N(alquilo C1-2)2, -NH(alquilo C1-4) o -(alquil C1-4)NH(al
compuesto de fórmula I, en donde M es alquilo C1-4.
En una o más realizaciones, la presente invención es u
En algunas realizaciones, la presente invención es un c lo, o ^ O ;
una cadena alifática C1-8 en la que hasta tres unidades plazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; cada aparición ; o
n el átomo al que están unidas, forman un anillo de 3-6 eno, nitrógeno o azufre; en donde el anillo formado por apariciones de JX; o
illo puenteado saturado o parcialmente insaturado de 6
ico completamente saturado, parcialmente insaturado o eccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo ente insaturado o aromático que tiene 0-5 heteroátomos
; Q3; o una cadena alifática C1-6 en la que hasta tres nte reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; cada
al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros rógeno o azufre; en donde el anillo formado por dos iciones de JX; o
illo puenteado saturado o parcialmente insaturado de 6
o, de 3-7 miembros, totalmente saturado, que tiene 0-3 o un anillo bicíclico de 7-12 miembros completamente heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o
a cadena alifática C1-4 en la que hasta dos unidades de adas por -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-;
O; -OH; una cadena alifática C1-6 en la que hasta dos nte reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; o un os seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; cada nes de JM; o
al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros eno o azufre; o
illo puenteado saturado o parcialmente insaturado de 6
1-6;
e fórmula I, en la que R9 es H.
sto de fórmula I, en donde R9 es M. En otro aspecto, la M es un alifático C1-8 en donde hasta tres unidades de -. En algunos aspectos, la presente invención es un uil C1-4)O(alifático C1-3), -(alquil C1-3)OH, -O(alquil C1-C1-4). En aún otro aspecto, la presente invención es un
puesto de fórmula I, en donde JLM es halo.
esto de fórmula I, en donde R9 es -(L)k-W.
En otro ejemplo, la presente invención es un compuesto
invención es un compuesto de fórmula I, en donde k es 0.
En uno o más aspectos, la presente invención es un com
hasta tres unidades de metileno están opcionalmente ree
la presente invención es un compuesto de fórmula I, en d
En una o más realizaciones, la presente invención es un c
completamente saturado, parcialmente insaturado o
seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. En algun
fórmula I, en donde W es un heterociclilo de 3-7 miembros
de fórmula I, en donde W se selecciona independiente
azetidinilo.
En otras realizaciones, la presente invención es un co
completamente saturado, parcialmente insaturado o a
seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. En aún
fórmula I, en donde W es octahidropirrolo[1,2-a]pirazina.
En algunos aspectos, la presente invención es un compu
o CF3. En otros aspectos, la presente invención es un co
mismo átomo, junto con el átomo al que están unidas, fo
seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. En aún otr
I, en donde el anillo formado por las dos apariciones de J
Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto fórmula I, en donde k es 1. En otros ejemplos, la presente
sto de fórmula I, en donde L es un alifático C1-8 en donde azadas con -O- o -NR-. En otros aspectos de la invención, de L es -O-, -O(alifático C1-4)- o -NR(alquil C1-3)-. puesto de fórmula I, en donde W es un anillo monocíclico mático de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos realizaciones, la presente invención es un compuesto de n otra realización, la presente invención es un compuesto nte de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxetanilo o
uesto de fórmula I, en donde W es un anillo bicíclico ático de 7-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos realización, la presente invención es un compuesto de
o de fórmula I, en donde JW se selecciona de alquilo C1-3 uesto de fórmula I, en donde dos apariciones de JW en el n un anillo de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos specto, la presente invención es un compuesto de fórmula n el mismo átomo es oxetanilo.
fórmula I-A:
o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del
R1 se selecciona independientemente de flúor, cloro o -C
J1 se selecciona independientemente de H o alquilo C1-2;
dos apariciones de J1, junto con el átomo de carbono
miembros opcionalmente sustituido;
R2 se selecciona independientemente de H; halo; -C
apariciones de flúor; o una cadena alifática C1-3 en donde
opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(
R3 se selecciona independientemente de H; halo; alquilo
cicloalquilo C3.4; -CN; o una cadena alifática C1-3 en donde
opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(
R4 se selecciona independientemente de Q1 o una caden
de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas
sustituido con 0-5 apariciones de JQ; o
R3 y R4, tomados junto con los átomos a los que están
miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de o
opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JZ;
smo, en donde:
C N ;
que están unidas, forman un anillo carbocíclico de 3-4
NH2; un alquilo C1-2 opcionalmente sustituido con 0-3 sta dos unidades de metileno de la cadena alifática están n;
1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de halo; sta dos unidades de metileno de la cadena alifática están n;
lifática C1-10 en donde hasta cuatro unidades de metileno n -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; cada R4 está opcionalmente
idos, forman un anillo aromático o no aromático de 5-6 eno, nitrógeno o azufre; el anillo formado por R3 y R4 estáQ1 se selecciona independientemente de un anillo mon
aromático de 3-7 miembros, teniendo el anillo de 3-7 mie
o azufre; o un anillo bicíclico completamente saturado,
tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitró
Jz se selecciona independientemente de alifático Ci -6, =
JQ se selecciona independientemente de -CN; halo; =O;
de metileno de la cadena alifática están opcionalmente r
de JQ está opcionalmente sustituida con 0-3 apariciones
dos apariciones de JQ en el mismo átomo, tomadas junt
miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de
dos apariciones de JQ está opcionalmente sustituido con
dos apariciones de JQ, junto con Q1, forman un sistema d
10 miembros;
Q2 se selecciona independientemente de un anillo mon
aromático de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomo
bicíclico completamente saturado, parcialmente insatura
seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
JR se selecciona independientemente de -CN; halo; =
unidades de metileno de la cadena alifática están opcion
JR está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de
dos apariciones de JR en el mismo átomo, junto con el á
que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno,
en donde el anillo formado por dos apariciones de JR est
dos apariciones de JR, junto con Q2, forman un sistema d
10 miembros;
Q3 es un anillo monocíclico completamente saturado, pa
0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógen
parcialmente insaturado o aromático de 7-12 miembr
nitrógeno o azufre;
JX se selecciona independientemente de-CN; =O; halo;
metileno de la cadena alifática están opcionalmente ree
JT se selecciona independientemente de halo, -CN; ^
unidades de metileno de la cadena alifática están opcio
anillo no aromático de 3-6 miembros que tiene 0-2 heter
aparición de JT está opcionalmente sustituido con 0-3 ap
dos apariciones de JT en el mismo átomo, junto con el á
que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno,
dos apariciones de JT, junto con Q3, forman un sistema d
10 miembros;
JM se selecciona independientemente de halo o alifático
n es 0, 1 o 2; y
R se selecciona independientemente de H o alifático C1-
Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto co completamente saturado, parcialmente insaturado o 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno almente insaturado o aromático de 7-12 miembros que o azufre;
lo u ^ O ;
una cadena alifática Ci -8 en donde hasta tres unidades lazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; cada aparición ; o
el átomo al que están unidas, forman un anillo de 3-6 eno, nitrógeno o azufre; en donde el anillo formado por pariciones de JX; o
llo puenteado, saturado o parcialmente insaturado de 6
co completamente saturado, parcialmente insaturado o eccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo romático de 7-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos
; Q3; o una cadena alifática C1-6 en donde hasta tres nte reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; cada
al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros eno o azufre;
ionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JX; o
llo puenteado, saturado o parcialmente insaturado de 6
ente insaturado o aromático de 3-7 miembros que tiene azufre; o un anillo bicíclico completamente saturado, e tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno,
cadena alifática C1-4 en donde hasta dos unidades de adas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-;
; -OH; una cadena alifática C1-6 en donde hasta dos nte reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; o un os seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; cada nes de JM; o
al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros eno o azufre; o
llo puenteado, saturado o parcialmente insaturado de 6
rmula I-A:
o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del
R1 se selecciona independientemente de flúor, cloro o -
J1 se selecciona independientemente de H o alquilo C1-2
dos apariciones de J1, junto con el átomo de carbono al
sustituido de 3-4 miembros;
R2 se selecciona independientemente de H; halo; -C
apariciones de flúor; o una cadena alifática C1-3 en la qu
opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(
R3 se selecciona independientemente de H; halo; alquil
cicloalquilo C3-4; -CN; o una cadena alifática C1-3 en la qu
opcionalmente reemplazadas por -O-, -NR-, -C(O)- o -S(
R4 se selecciona independientemente de Q1 o una cade
de la cadena alifática están opcionalmente reemplazada
sustituido con 0-5 apariciones de JQ; o
R3 y R4, tomados junto con los átomos a los que están
tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitróg
sustituido con 0-3 apariciones de JZ;
Q1 se selecciona independientemente de un anillo mon
aromático de 3-7 miembros, el anillo de 3-7 miembros qu
o azufre; o un anillo bicíclico de 7-12 miembros comple
tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitró
Jz se selecciona independientemente de alifático C1-6, =
JQ se selecciona independientemente de -CN; halo; =O;
de metileno de la cadena alifática están opcionalmente r
de JQ está opcionalmente sustituida por 0-3 apariciones
dos apariciones de JQ en el mismo átomo, tomadas junt
miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de
dos apariciones de JQ está opcionalmente sustituido con
dos apariciones de JQ, junto con Q1, forman un sistema
10 miembros;
Q2 se selecciona independientemente de un anillo mon
aromático de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomo
bicíclico de 7-12 miembros completamente saturado, par
seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
JR se selecciona independientemente de -CN; halo; =
unidades de metileno de la cadena alifática están opcion
JR está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de mo, en donde:
CN;
stán unidas, forman un anillo carbocíclico opcionalmente
H2; un alquilo C1-2 opcionalmente sustituido con 0-3 ta dos unidades de metileno de la cadena alifática están
4 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de halo; sta dos unidades de metileno de la cadena alifática están
ifática C1-10 en donde hasta cuatro unidades de metileno -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; cada R4 está opcionalmente
os, forman un anillo no aromático de 5-6 miembros que azufre; el anillo formado por R3 y R4 está opcionalmente
ico completamente saturado, parcialmente insaturado o e 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno nte saturado, parcialmente insaturado o aromático que o azufre;
lo, o ^ O ;
una cadena alifática C1-8 en la que hasta tres unidades lazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; cada aparición ; o
n el átomo al que están unidas, forman un anillo de 3-6 eno, nitrógeno o azufre; en donde el anillo formado por apariciones de JX; o
illo puenteado saturado o parcialmente insaturado de 6
ico completamente saturado, parcialmente insaturado o eccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo ente insaturado o aromático que tiene 0-5 heteroátomos
; Q3; o una cadena alifática C1-6 en la que hasta tres nte reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; cadados apariciones de JR en el mismo átomo, junto con el
que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígen
apariciones de JR está opcionalmente sustituido con 0-3
dos apariciones de JR, junto con Q2, forman un sistema
10 miembros;
Q3 es un anillo monocíclico aromático, parcialmente ins
heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o a
saturado, parcialmente insaturado o aromático que tie
azufre;
JX se selecciona independientemente de -CN; halo; o
metileno de la cadena alifática están opcionalmente ree
JT se selecciona independientemente de -CN; =O; -OH
metileno de la cadena alifática están opcionalmente r
aromático de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos
de JT está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones
dos apariciones de JT en el mismo átomo, junto con el
que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno,
dos apariciones de JT, junto con Q3, forman un sistema
10 miembros;
JM se selecciona independientemente entre halo o alifát
n es 0, 1 o 2; y
R se selecciona independientemente de H o alifático C1
Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto o al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros trógeno o azufre; en donde el anillo formado por dos riciones de JX; o
illo puenteado saturado o parcialmente insaturado de 6
do, de 3-7 miembros, totalmente saturado, que tiene 0-3 ; o un anillo bicíclico de 7-12 miembros completamente 5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o
cadena alifática C1-4 en la que hasta dos unidades de zadas por -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-;
cadena alifática C1-6 en la que hasta dos unidades de lazadas por -O-, -NR-, -C(O)- o -S(O)n-; o un anillo no cionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; cada aparición M; o
al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros eno o azufre; o
illo puenteado saturado o parcialmente insaturado de 6
1-6;
rmula I-A:
o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable d
R1 se selecciona independientemente de flúor, cloro o -J1 se selecciona independientemente de H o alquilo C1-dos apariciones de J1, junto con el átomo de carbon
miembros opcionalmente sustituido;
R2 se selecciona independientemente de H; cloro; NH2;
R3 se selecciona independientemente de H; cloro; flúor;
halo; cicloalquilo C3.4; o -CN;
R4 se selecciona independientemente de Q1 o una cade
la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas c
0-5 apariciones de JQ; o
mo, en donde:
C N ;
ue están unidas, forman un anillo carbocíclico de 3-4
alquilo C1-2 opcionalmente sustituido con flúor;
ilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de
ifática C1-10 en donde hasta tres unidades de metileno de -, -NR- o -S-; cada R4 está opcionalmente sustituido conR3 y R4, tomados junto con los átomos a los que están
tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitróg
sustituido con 0-3 apariciones de JZ;
Q1 se selecciona independientemente de un anillo mon
aromático de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomo
bicíclico completamente saturado, parcialmente insatura
seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
Jz se selecciona independientemente de alifático Ci -6, =
JQ se selecciona independientemente de halo; =O; Q2;
metileno de la cadena alifática están opcionalmente ree
de JQ está opcionalmente sustituida con 0-3 apariciones
dos apariciones de JQ en el mismo átomo, tomados junt
miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de
dos apariciones de JQ está opcionalmente sustituido con
dos apariciones de JQ, junto con Q1, forman un sistema
10 miembros;
Q2 se selecciona independientemente de un anillo mon
aromático de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomo
bicíclico completamente saturado, parcialmente insatura
seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
JR se selecciona independientemente de halo; =O; ^ O ;
insaturado o aromático de 3-7 miembros que tiene 0-3 h
una cadena alifática C1-4 en donde hasta dos unidad
reemplazadas con -O-, -NR-, -S-, -C(O)- o -S(O)n-; cada
dos apariciones de JR en el mismo átomo, junto con el á
que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígen
apariciones de JR está opcionalmente sustituido con 0-3
dos apariciones de JR, junto con Q2, forman un sistema d
10 miembros;
JX se selecciona independientemente de halo o una cad
la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas c
JT se selecciona independientemente de un alifático C
heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o az
0-3 apariciones de JM;
JM se selecciona independientemente de halo o alifático
n es 1 o 2; y
R se selecciona independientemente de H o alifático C1-
En algunas realizaciones, la presente invención es un c
donde R1 es flúor. En otra realización, la presente inven
I o I-A, en donde R1 es -C H 2CN. En otra realización,
invención es un compuesto representado por la fórmula
realización, la presente invención es un compuesto rep
cloro.
En un ejemplo, la presente invención es un compuesto r
selecciona independientemente de -C F 3, -NH(alquilo C
compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A
es un compuesto representado por la fórmula estructural
En aún otra realización, la presente invención es un co
donde R3 se selecciona independientemente de H, clo s, forman un anillo no aromático de 5-6 miembros que azufre; el anillo formado por R3 y R4 está opcionalmente
co completamente saturado, parcialmente insaturado o eccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo romático de 7-12 miembros; que tiene 0-5 heteroátomos
lo u ^ O ;
cadena alifática Ci -8 en donde hasta dos unidades de adas con -O-, -NR-, -S-, -C(O)- o -S(O)n-; cada aparición ; o
el átomo al que están unidas, forman un anillo de 3-6 eno, nitrógeno o azufre; en donde el anillo formado por pariciones de JX; o
llo puenteado, saturado o parcialmente insaturado de 6
co completamente saturado, parcialmente insaturado o eccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo romático de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos
illo monocíclico completamente saturado, parcialmente átomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o metileno de la cadena alifática están opcionalmente tá opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de JT; o
al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros rógeno o azufre; en donde el anillo formado por dos ciones de JX; o
llo puenteado, saturado o parcialmente insaturado de 6
lifática C1-4 en donde hasta dos unidades de metileno de -, -NR-, -S-, -C(O)- o -S(O)n-; o
un anillo no aromático de 3-6 miembros que tiene 0-2 cada aparición de JT está opcionalmente sustituido con
esto representado por la fórmula estructural I o I-A, en s un compuesto representado por la fórmula estructural -CH(alquilo C1-2)CN. En otra realización, la presente ctural I o I-A, en donde R1 es C(CH3)2CN. En aún otra tado por la fórmula estructural I o I-A, en donde R1 es
entado por la fórmula estructural I o I-A, en donde R2 se loro o H. En otro ejemplo, la presente invención es un donde R2 es H. En otros ejemplos, la presente invención -A, en donde R2 es -cloro.
sto representado por la fórmula estructural I o I-A, en or, CHF2, -CN, ciclopropilo o alquilo C1-4. En algunasrealizaciones, la presente invención es un compuesto repr
selecciona independientemente de H, cloro o flúor. En
representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde
compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A,
presente invención es un compuesto representado por la f
realización, la presente invención es un compuesto repre
flúor.
En algunas realizaciones, la presente invención es un com
que R4 se selecciona independientemente de:
-O-;
entado por la fórmula estructural I o I-A, en donde R3 se a realización, la presente invención es un compuesto es H. En otra realización, la presente invención es un donde R3 es -O(alquilo C1-2). En otras realizaciones, la ula estructural I o I-A, en donde R3 es cloro. En aún otra tado por la fórmula estructural I o I-A, en donde R3 es
esto representado por la fórmula estructural I o I-A, en la
o -CH2-R7, en donde:
-O- se sustituye por un JQ;
El anillo A se selecciona independientemente de un anill
miembros, completamente saturado, que tiene 1-3 heteroá
anillo bicíclico completamente saturado, parcialmente in
heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufr
El anillo B se selecciona independientemente de un anill
miembros, totalmente saturado, que tiene 0-3 heteroátomo
bicíclico de 7-12 miembros completamente saturado, parcia
seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
R6 es H;
R7 se selecciona independientemente entre H o una cade
de la cadena alifática se reemplazan opcionalmente por -O
p es 0 o 1.
En un ejemplo, la presente invención es un compuesto rep
-O-. En algunos ejemplos, la presente invención es un co
donde cuando R4 es -O-, JQ se selecciona independiente
C1-3)O(alquilo C1-2)N(alquilo ^-3)2, (alquil C1-4)OH, -(alquil
En otro ejemplo, la presente invención es un compuesto
cuando R4 es -O-, JQ es Q2. En aún otro ejemplo, la presen
estructural I o I-A, en donde cuando R4 es -O-, Q2 es un
insaturado o aromático de 3-7 miembros que tiene 0-3 het
En otras realizaciones, la presente invención es un compue
cuando R4 es -O-, Q2 se selecciona independientemente d
cicloalifático de 4-6 miembros o un heterociclilo de 4-7 mie
compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A,
miembros. En aún otra realización, la presente invención e
I-A, en donde cuando R4 es -O-, Q2 se selecciona in
pirazolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, i
oxazinanilo, 1,3-tiazinanilo, dihidropiridinilo, dihidroimid
diazepanilo, 1,4-oxazepanilo, 1,4-tiazepanilo, tetrahidroti
oxetanilo. En algunas realizaciones, la presente invención
o I-A, en donde cuando R4 es -O-, Q2 se selecciona
piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranil
es un compuesto representado por la fórmula estructural I
En otra realización, la presente invención es un compuest
cuando R4 es -O-, Q2 es un heteroarilo de 5-6 miembro onocíclico aromático, parcialmente insaturado, de 3-7 mos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un turado o aromático de 7-12 miembros que tiene 1-5
onocíclico aromático, parcialmente insaturado, de 3-7 eleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo ente insaturado o aromático que tiene 0-5 heteroátomos
alifática C1-8 en donde hasta tres unidades de metileno -NR-, -S-, -C(O)- o -S(O)n-; y
entado por la fórmula estructural I o I-A, en donde R4 es uesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en te de -(alquilo C1-4), -(alquil C1-4)N(alquilo ^-4)2, -(alquil 4)NH2 o -(alquil C1-4)o(alquilo C1-4).
presentado por la fórmula estructural I o I-A, en donde invención es un compuesto representado por la fórmula illo monocíclico completamente saturado, parcialmente átomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno.
representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde n arilo de 5-6 miembros, un heteroarilo de 5-6 miembros, ros. En aún otra realización, la presente invención es un donde cuando R4 es -O-, Q2 es un heterociclilo de 4-7 n compuesto representado por la fórmula estructural I o endientemente de pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, azolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,3-lilo, 1,3-tetrahidropirimidinilo, dihidropirimidinilo, 1,4-ranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo y un compuesto representado por la fórmula estructural I dependientemente de tetrahidrotiopiranilo, pirrolidinilo, azetidinilo. En otras realizaciones, la presente invención -A, en donde cuando R4 es -O-, Q2 es piperidinilo.
epresentado por la fórmula estructural I o I-A, en donde En algunas realizaciones, la presente invención es uncompuesto representado por la fórmula estructural I independientemente de imidazolilo, pirrolilo, piridinilo, pira
En aún otra realización, la presente invención es un co
donde cuando R4 es -O-, Q2 es piridinilo.
En otro ejemplo, la presente invención es un compuest
cuando R4 es -O-, Q2 es un cicloalifático de 4-6 miembros.
representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde
ciclobutilo o ciclohexilo. En otros ejemplos, la presente
estructural I o IA, en donde cuando R4 es -O-, Q2 es fenil
En algunas realizaciones, la presente invención es un co
donde cuando R4 es -O-, Q2 es un anillo bicíclico complet
12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados
presente invención es un compuesto representado por la
es un anillo bicíclico completamente saturado, parcialme
heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o
compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A,
a]imidazol.
En otra realización, la presente invención es un compues
cuando R4 es -O-, JR es una cadena alifática C1-6 en do
están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -S-, -C
es un compuesto representado por la fórmula estructur independientemente de alquilo C1-4, -N(alquilo Ci-4)2, -C(
4)O(alquilo C1-4) o -C(O)-. Aún en otras realizaciones, la
fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es -O-, J
En algunas realizaciones, la presente invención es un co
donde cuando R4 es -O-, JR es un anillo monocíclico co
que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno,
invención es un compuesto representado por la fórmula
heterociclilo de 3-6 miembros que tiene 1-3 heteroátom
realización, la presente invención es un compuesto repre
R4 es -O-, JR se selecciona independientemente de
morfolinilo. En otras realizaciones, la presente invención
I-A, en donde cuando R4 es -O-, JR es oxetanilo. Aún en
representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde
En algunas realizaciones, la presente invención es un co
donde cuando R4 es -O-, JR es Q3. En otra realización, l
fórmula estructural I o I-A, en donde Q3 es un anillo mon
aromático que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados d
presente invención es un compuesto representado por la
es un heterociclilo de 3-6 miembros que tiene 1-3 heteroát
realización, la presente invención es un compuesto repre
R4 es -O-, Q3 se selecciona independientemente de
morfolinilo. En otras realizaciones, cuando R4 es -O-, Q3 e
es un compuesto representado por la fórmula estructural
En otra realización, la presente invención es un compues
cuando R4 es -O-, JR es =O o halo.
En otras realizaciones, la presente invención es un compu
cuando R4 es -O-, dos apariciones de JR en el mismo áto
un anillo no aromático de 3-6 miembros que tiene 0-2 het
aún otra realización, la presente invención es un compue
cuando R4 es -O-, el anillo formado por las dos aparicion
que están unidos, se selecciona de oxetanilo, ciclobutilo
En otros ejemplos, la presente invención es un compues
cuando R4 es -O-, JT es un anillo heterociclilo de 4-6 mie
nitrógeno o azufre. En algunos ejemplos, la presente
estructural I o I-A, en donde cuando R4 es -O-, JT es pipe I-A, en donde cuando R4 es -O-, Q2 se selecciona ilo, pirimidinilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo o 1,2,4-triazolilo. uesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en
presentado por la fórmula estructural I o I-A, en donde aún otro ejemplo, la presente invención es un compuesto ndo R4 es -O-, Q2 se selecciona independientemente de vención es un compuesto representado por la fórmula
uesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en ente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 8 oxígeno, nitrógeno o azufre. En algunas realizaciones, la rmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es -O-, Q2 insaturado o aromático de 7-12 miembros que tiene 0-5 fre. En otra realización, la presente invención es un donde cuando R4 es -O-, Q2 es 6,7- dihidro-5H-pirrolo[1,2-
representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde e hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática )- o -S(O)n-. En otras realizaciones, la presente invención I o I-A, en donde cuando R4 es -O-, JR se selecciona H, -C(O)O(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo Ci-4)2, -(alquil Ciresente invención es un compuesto representado por la alquilo C1-4.
uesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en etamente saturado, parcialmente insaturado o aromático zufre o nitrógeno. En aún otra realización, la presente structural I o I-A, en donde cuando R4 es -O-, JR es un seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. En otra ntado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando tanilo, piperidinilo, azetidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, un compuesto representado por la fórmula estructural I o as realizaciones, la presente invención es un compuesto ndo R4 es -O-, JR es ciclopropilo.
uesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en resente invención es un compuesto representado por la clico completamente saturado, parcialmente insaturado o xígeno, azufre o nitrógeno. En aún otra realización, la rmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es -O-, Q3 os seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. En otra ntado por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando tanilo, piperidinilo, azetidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, xetanilo. Aún en otras realizaciones, la presente invención I-A, en donde cuando R4 es -O-, Q3 es ciclopropilo.
representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde
o representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde tomadas junto con el átomo al que están unidas, forman átomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. En representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde de JR en el mismo átomo, tomados junto con el átomo al zetidinilo.
representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde s que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, ención es un compuesto representado por la fórmula inilo.
En otro ejemplo, los compuestos de referencia de fórmu
técnica apreciarán que los compuestos de la presente
variables.
Ta I e I-A se representan en la Tabla 1. Los expertos en la vención se pueden representar en formas tautoméricas 1
1- 0-17
1- 0-18
I-0-2S 1-0-2 9 1-0-30
14
-0-40 1-0-41 1-0-42
15
1- 0-52
1- 0-53
- 0-75 - 076 1- 0-77
-0-8?1<->0-8 61-0-87
En otro ejemplo, la presente invención es un compuesto
es el Anillo A, que está representado por la estructura: resentado por la fórmula estructural I o I-A, en la que R4
En algunas realizaciones, la presente invención es un co
donde el anillo A es un anillo monocíclico de 3-7 mie
aromático que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados
presente invención es un compuesto representado por
heterociclilo de 4-6 miembros. En otras realizaciones, la
fórmula estructural I o I-A, en donde el anillo A es un h
presente invención es un compuesto representado por la independientemente de pirrolidinilo, piperidinilo, azepan
imidazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfoli dihidroimidazolilo, 1,3-tetrahidropirimidinilo, dihidropirimi
azetidinilo. En aún otra realización, la presente invención
I-A, en donde el anillo A se selecciona independientement
pirrolidinilo, azepanilo y morfolinilo. En algunas realizaci
por la fórmula estructural I o I-A, en donde el anillo A se s
En otra realización, la presente invención es un compues
el anillo A es un heteroarilo de 5 miembros. En otra
representado por la fórmula estructural I o I-A, en dond
imidazolilo, pirazolilo, 1,2 ,3- triazolilo o 1,2 ,4-triazolilo.
compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A
pirazolilo o imidazolilo.
En algunas realizaciones, la presente invención es un co
donde el anillo A es un anillo bicíclico completamente satu
que tiene 1-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, ni
un compuesto representado por la fórmula estructural I o
de octahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, 5,6 ,7,8-tetrahidroim
5,6 ,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazinilo, 2 ,5-diazabiciclo[ uesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en os completamente saturado, parcialmente insaturado o oxígeno, nitrógeno o azufre. En otras realizaciones, la fórmula estructural I o I-A, en donde el anillo A es un resente invención es un compuesto representado por la rociclilo de 3-7 miembros. Aún en otras realizaciones, la mula estructural I o I-A, en donde el anillo A se selecciona pirazolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, , 1,3-oxazinanilo, 1,3-tiazinanilo, dihidropiridinilo, ilo, 1,4-diazepanilo, 1,4-oxazepanilo, 1,4-tiazepanilo y un compuesto representado por la fórmula estructural I o e piperidinilo, piperazinilo, 1,4-diazepanilo, tiomorfolinilo, s, la presente invención es un compuesto representado cciona independientemente de piperazinilo o piperidinilo.
representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde realizaciones, la presente invención es un compuesto l anillo A se selecciona independientemente de pirrolilo, n en otras realizaciones, la presente invención es un n donde el anillo A se selecciona independientemente de
uesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en o, parcialmente insaturado o aromático de 7-12 miembros geno o azufre. En otro ejemplo, la presente invención es , en donde el anillo A se selecciona independientemente zo[1,2-a]piridinilo, octahidro-1H-pirazino[1,2-a]pirazinilo, .0] o octahidropirazino[2 ,1-c][1,4]oxazinilo.
En aún otra realización, la presente invención es un c
donde cuando R4 es el anillo A, JQ es una cadena alifátic
alifática están opcionalmente reemplazadas con -O-, -N
un compuesto representado por la fórmula estructural I
alifática C1-6 en donde hasta dos unidades de metileno
-O-, -NR- o -C(O)-. En algunas realizaciones, la prese
estructural I o I-A, en donde cuando R4 es el anillo A, J
alquilo C1-4, -(alquil C<ü>.<4>)NH<2>, -(alquil Cü.4)NH(alquilo C
4)O(alquilo C1-4), -C(O)OH, -S(O)2N(alquil C1-3)-, -C(O)(
C1.4). En algunas realizaciones, la presente invención e
A, en donde cuando R4 es el anillo A, JQ se selecciona i
(alquil C0-4)NH(alquilo C1.4), -(alquil C0-4)N(alquilo C1-C(O)O(alquilo C1-4). Aún en otras realizaciones, la pres
estructural I o I-A, en donde cuando R4 es el anillo A
invención es un compuesto representado por la fórmula
alquilo C1-4, -O- o -C(O)-.
En uno o más ejemplos, cuando R4 es el anillo A, JQ es
En otro ejemplo, la presente invención es un compues
cuando R4 es el anillo A, Q2 es un heterociclilo o
heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno
compuesto representado por la fórmula estructural I o independientemente de se selecciona de oxetanilo,
pirrolidinilo, piperazinilo, ciclobutilo, tiomorfolinilo o mor
compuesto representado por la fórmula estructural I o independientemente de oxetanilo, tetrahidropiranilo o t
es un compuesto representado por la fórmula estructura
En algunas realizaciones, la presente invención es un
donde cuando R4 es el anillo A, Q2 es un anillo bicíclico
de 7-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccion
la presente invención es un compuesto representado po
A, Q2 es un anillo bicíclico completamente saturado, par
0-5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitróge
compuesto representado por la fórmula estructural I o independientemente de 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]
En aún otra realización, la presente invención es un c
donde dos apariciones de JQ, junto con el anillo A, form
En otras realizaciones, la presente invención es un comp
cuando R4 es el anillo A, JQ es =O.
En otra realización, la presente invención es un compu
cuando R4 es el anillo A, JR es un heterociclilo de 3-6 mie
nitrógeno o azufre. Aún en otras realizaciones, la pres
estructural I o I-A, en donde cuando R4 es el anillo A, J
azetidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o morfolinilo. En a
representado por la fórmula estructural I o I-A, en dond
En algunas realizaciones, la presente invención es un
donde cuando R4 es el anillo A, JR se selecciona ind
4)N(alquilo C1-4)2 o -(alquil C0-4)O(alquilo C1-4).
En otra realización, la presente invención es un compu
cuando R4 es el anillo A, dos apariciones de JR en el mi
anillo aromático o no aromático de 3-6 miembros que ti
azufre. En otras realizaciones, la presente invención es
en donde cuando R4 es el anillo A, JR se selecciona ind
En aún otra realización, la presente invención es un c
donde dos apariciones de JR, junto con el anillo A, form uesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en 1-8 en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena -C(O)-. En aún otra realización, la presente invención es A, en donde cuando R4 es el anillo A, JQ es una cadena cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con invención es un compuesto representado por la fórmula selecciona independientemente de -O-, -C(O)-, - S(O)2-, -(alquil Cü.4)N(alquilo C1-4)2, -(alquil C<ü>.<4>)OH, -(alquil C0-l C1.4)-, - (O)C(alquil C1-4)N(alquilo C1-2)2 o -C(O)O(alquilo compuesto representado por la fórmula estructural I o I-pendientemente de -C(O)-, alquilo C1-4, -(alquil C0-4)NH2, -(alquil C0-4)OH, -(alquil C0-4)O(alquilo C1-4), -C(O)OH, -invención es un compuesto representado por la fórmula es alquilo C1-4. Aún en otras realizaciones, la presente tructural I o I-A, en donde cuando R4 es el anillo A, JQ es
epresentado por la fórmula estructural I o I-A, en donde ociclilo de 3-7 miembros; teniendo el heterociclilo 1-3 ufre. En otros ejemplos, la presente invención es un , en donde cuando R4 es el anillo A, Q2 se selecciona hidropiranilo, tetrahidrofuranilo, ciclopropilo, azetidinilo, ilo. Aún en otros ejemplos, la presente invención es un , en donde cuando R4 es el anillo A, Q2 se selecciona idrofuranilo. En algunos ejemplos, la presente invención IA, en donde cuando R4 es el anillo A, Q2 es oxetanilo.
puesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en letamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de oxígeno, nitrógeno o azufre. En algunas realizaciones, fórmula estructural I o I-A, en donde cuando R4 es el anillo ente insaturado o aromático de 8-12 miembros que tiene azufre. En otro ejemplo, la presente invención es un , en donde cuando R4 es el anillo A, Q2 se selecciona inilo o 5,6,7,8- tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinilo.
uesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en n sistema de anillo puenteado.
to representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde
representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde os que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, invención es un compuesto representado por la fórmula selecciona independientemente de oxetanilo, piperadinilo, tra realización, la presente invención es un compuesto ando R4 es el anillo A, JR es un piperazinilo.
puesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en ndientemente de halo, =O, -OH, alquilo C1-4, -(alquil C0-
representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde átomo, junto con el átomo al que están unidas, forman un 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o ompuesto representado por la fórmula estructural I o I-A, dientemente de oxetanilo o azetidinilo.
uesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en n sistema de anillo puenteado.
En algunas realizaciones, la presente invención es un c
donde JT es un anillo no aromático de 3-6 miembros que
o azufre. En otras realizaciones, la presente invención e
A , en donde JT es oxitanilo. En otra realización, JT es un
Otro aspecto de la presente invención proporciona un co puesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en ne 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno n compuesto representado por la fórmula estructural I o I-fático C1-6. En otra realización, JT es metilo.
uesto de fórmula I-A-1:
en donde:
R5 se selecciona de alifático C1-4, un cicloalquilo de 3-6
heteroátomos seleccionados de oxígeno o azufre;
R8 se selecciona de H o alquilo C1-3; o
R5 y R8, tomados junto con los átomos a los que están
tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitró
En otra realización, la presente invención es un compues
en la fórmula I-A-1 es flúor.
En otro ejemplo, la presente invención es un compuesto
alifático C1-4. Aún en otras realizaciones, la presente
estructural I-A-1, en donde R5 se selecciona independien
En algunas realizaciones, la presente invención es un
donde R5 es un cicloalquilo de 3-6 miembros. En ot
representado por la fórmula estructural I-A-1, en donde
En aún otra realización, la presente invención es un comp
R5 es un heterociclilo de 3-6 miembros que tiene 1-2 he
realizaciones, la presente invención es un compuesto r
tetrahidrofuranilo u oxetanilo.
En otras realizaciones, la presente invención es un comp
R5 y R8, tomados junto con los átomos a los que están
heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o
compuesto representado por la fórmula estructural I-A-1,
miembros. En aún otra realización, la presente invenció
A-1 , en donde el anillo formado por R5 y R8 es un anillo
En otro ejemplo, los compuestos de fórmula I, I-A e I-A-1
T iembros o un heterociclilo de 3-6 miembros que tiene 1-2
idos, forman un anillo no aromático de 5-6 miembros que o o azufre.
representado por la fórmula estructural I-A-1, en donde R1
resentado por la fórmula estructural I-A-1, en donde R5 es vención es un compuesto representado por la fórmula ente de metilo o etilo.
puesto representado por la fórmula estructural I-A-1, en realizaciones, la presente invención es un compuesto s ciclopropilo.
sto representado por la fórmula estructural I-A-1, en donde oátomos seleccionados de oxígeno o azufre. En algunas esentado por la fórmula estructural I-A-1, en donde R5 es
to representado por la fórmula estructural I-A-1, en donde idos, forman un anillo no aromático de 5-6 que tiene 1-2 ufre. En otra realización, la presente invención es un donde el anillo formado por R5 y R8 es un anillo de cinco s un compuesto representado por la fórmula estructural I-seis miembros.
esta invención están representados en la Tabla 2.
a 2
I-N-58
I-N-59 l-N-60
27
-N -68
l-N-69 -N-70
l-N-131
I-N-132I-N-133
l-N-140
I-V 14Il-N-142
I-N-213
I-N-214 l-N-215
41
l-IV-224
I-IS-225 l-N-226
l-N-236
I-N-237 -N-238
l-[\'-246
l-N-247 N-24K
44
I-N-257
I-N-258 I-N-259
l-[\'-2f>4
l-N-265l-IN-266
I-N-276
I-N-277 l-N-278
47
<i - r \>285
286 287
I-N-288
En otras realizaciones, los compuestos de la prese I-IS-289 l-N-290.
invención se seleccionan de uno de los siguientes
En otro ejemplo, la presente invención es un compuesto
es el anillo B, que está representado por la estructura: resentado por la fórmula estructural I o I-A, en donde R4
En algunas realizaciones, la presente invención es un co
donde p es 1.
En otra realización, la presente invención es un compues
cuando p es 1, el anillo B es un anillo cicloalifático o
seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. En otr
representado por la fórmula estructural I o I-A, en donde c
de se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
pirazolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, i
oxazinanilo, 1,3-tiazinanilo, dihidropiridinilo, dihidroimi
diazepanilo, 1,4- oxazepanilo, 1,4-tiazepanilo, 1,2,3,6-tet
presente invención es un compuesto representado por la f
En algunas realizaciones, la presente invención es un co
donde cuando R4 es el anillo B, JQ es -C(O)- o alquilo
compuesto representado por la fórmula estructural I o I-A
En aún otra realización, la presente invención es un co
donde cuando R4 es el anillo B, JQ es Q2 En algunas reali
un compuesto representado por la fórmula estructural I o
se selecciona independientemente de oxetanilo, tetr
pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, ciclobutilo, tiomorf
invención es un compuesto representado por la fórmula
oxetanilo.
En una realización, la presente invención es un compuest
es 0.
En algunas realizaciones, la presente invención es un co
donde cuando p es 0, el anillo B se selecciona inde
tetrahidropiridinilo, piridizinilo o pirazolilo. En aún otra reali
por la fórmula estructural I o I-A, en donde cuando p es 0,
invención es un compuesto representado por la fórmula
selecciona independientemente de fenilo o piridinilo.
En otra realización, la presente invención es un compues
R4 es -CH<2>-(R7). En aún otra realización, la presente inven
I o I-A, en donde R7 es H.
Aún en otras realizaciones, la presente invención es un c
donde R3 y R4, tomados junto con los átomos a los que e
0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno.
uesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en
epresentado por la fórmula estructural I o I-A, en donde rociclilo de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos ealizaciones, la presente invención es un compuesto do p es 1, el anillo B se selecciona independientemente ohexilo, cicloheptilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, azolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,3-lilo, 1,3-tetrahidropirimidinilo, dihidropirimidinilo, 1,4-dropiridina y azetidinilo. Aún en otras realizaciones, la ula estructural I o I-A, en donde el anillo B es piperidinilo. uesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en En algunas realizaciones, la presente invención es un donde cuando R4 es el anillo B, JQ es alquilo C<1 -4>. esto representado por la fórmula estructural I o I-A, en iones, cuando R4 es el anillo B, la presente invención es , en donde Q2 se selecciona independientemente de Q2 dropiranilo, tetrahidrofuranilo, ciclopropilo, azetidinilo, ilo o morfolinilo. En otras realizaciones, la presente ctural I o I-A, en donde cuando R4 es el anillo B, Q2 es
presentado por la fórmula estructural I o I-A, en donde p
uesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en ientemente de fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, ón, la presente invención es un compuesto representado nillo B es imidazolilo. En otras realizaciones, la presente ructural I o I-A, en donde cuando p es 0, el anillo B se
epresentado por la fórmula estructural I o I-A, en donde es un compuesto representado por la fórmula estructural
uesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en unidos, forman un anillo no aromático de 5-6 que tieneEn algunas realizaciones, la presente invención es un c
donde JZ se selecciona independientemente de o al
En otro ejemplo, la presente invención es un compuesto
compuestos de esta invención están representados en la
Ta uesto representado por la fórmula estructural I o I-A, en o C<1>-<4>.
resentado por la fórmula estructural I o I-A, en donde los bla 3.
3
I-C-22 I-C -23 I-C-24
f-C-34 I-C -35 I-C-36
52
[-C-46
l-C-47
l-C-54 l -C-55 -C-56
54
<-C-Í>K>
I-C-Ó9 I-C-70
I-C-83
En otra realización, los compuestos de refereI-C-84.
a se seleccionan de:
Un compuesto que tiene la fórmula I-B:
o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del
R1 se selecciona independientemente de flúor, cloro o -C
J1 se selecciona independientemente de H o alquilo C<1>-<2>;
dos apariciones de J1, junto con el átomo de carbono
miembros opcionalmente sustituido;
R3 se selecciona independientemente de H; cloro; flúor;
halo; cicloalquilo C<3>-<4>; -CN; o una cadena alifática C<1>-<3>en
están opcionalmente reemplazadas por -O-, -NR-, -C(O)-L1 es H; un anillo aromático o no aromático de 3-7 miemb
nitrógeno o azufre; o una cadena alifática C<1>-<6>en la que
opcionalmente reemplazadas por -O-, -NR-, -C(O)- o -S(
-CN; halo; -OH; o un anillo no aromático de 3-6 miemb
nitrógeno o azufre;
L2 es H; un anillo aromático o no aromático de 3-7 mie
nitrógeno o azufre; o una cadena alifática C<1>-<6>en la que
opcionalmente reemplazadas por -O-, -NR-, -C(O)- o -S(
-CN; halo; -OH; o un anillo no aromático de 3-6 miemb
nitrógeno o azufre; o
L1 y L2, junto con el nitrógeno al que están unidos, forma
5 apariciones de JG;
El anillo D se selecciona independientemente de un anill
seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo
de 7-12 miembros que tiene 1-5 heteroátomos seleccion
JG se selecciona independientemente de halo; -N(R°)<2>
miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de
la que hasta dos unidades de metileno de la cadena de
C(O)-o-S(O)n; cada JG está opcionalmente sustituido con
dos apariciones de JG en el mismo átomo, junto con el á
que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, n o, en donde:
CN;
ue están unidas, forman un anillo carbocíclico de 3-4
lo C<1>-<4>opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de ue hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática (O)n
ue tiene 0-2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, a dos unidades de metileno de la cadena alifática están cada L1 está opcionalmente sustituido con alifático C<1>-<4>; ue tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno,
que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno a dos unidades de metileno de la cadena alifática están cada L2 está opcionalmente sustituido con alifático C<1>-<4>; ue tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno,
anillo D; el anillo D está opcionalmente sustituido con 0
terociclilo de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos lico completamente saturado o parcialmente insaturado de oxígeno, nitrógeno o azufre;
carbociclilo de 3-6 miembros; un heterociclilo de 3-6 eno nitrógeno, o azufre; o una cadena de alquilo C<1>-<4>en ilo están opcionalmente reemplazadas por -O-, -NR-, -apariciones de JK.
al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros eno o azufre;
dos apariciones de JG, junto con el anillo D, forman un sist
de 6-10 miembros;
JK es un anillo aromático o no aromático de 3-7 miembr
nitrógeno o azufre;
L3 se selecciona independientemente de H; cloro; flúor;
halo; -CN; o una cadena alifática C<1>-<3>en la que hast
opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(
n es 0, 1 o 2; y
R y R° son H o alquilo C<1>-<4>.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un co a de anillo puenteado saturado o parcialmente insaturado
que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno,
ilo C<1>-<4>opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de dos unidades de metileno de la cadena alifática están
uesto de fórmula I-B:
o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del
R1 se selecciona independientemente de flúor, cloro o -C
J1 se selecciona independientemente de H o alquilo C<1 - 2>;
dos apariciones de J 1, junto con el átomo de carbono
miembros opcionalmente sustituido;
R3 se selecciona independientemente de H; cloro; flúor;
halo; cicloalquilo C<3 -4>; -CN; o una cadena alifática C<1.3>en
están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)-
L1 es H; un anillo aromático o no aromático de 3-7 miem
nitrógeno o azufre; o una cadena alifática C<1-6>en donde
opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(
-CN; halo; -OH; o un anillo no aromático de 3-6 miembr
nitrógeno o azufre;
L2 es H; un anillo aromático o no aromático de 3-7 miem
nitrógeno o azufre; o una cadena alifática C<1-6>en donde
opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(
-CN; halo; -OH; o un anillo no aromático de 3-6 miembr
nitrógeno o azufre; o
L1 y L2, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman
5 apariciones de JG;
el anillo D se selecciona independientemente de un anill
seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo
de 7-12 miembros que tiene 1-5 heteroátomos selecciona
JG se selecciona independientemente de halo; -CN; -N(R
miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de
donde hasta dos unidades de metileno de la cadena alqui
o -S(O)n; cada JG está opcionalmente sustituido con 0-2 smo, en donde:
C N ;
que están unidas, forman un anillo carbocíclico de 3-4
uilo C<1 -4>opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de de hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática -S(O)n
s que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, ta dos unidades de metileno de la cadena alifática están n cada L1 está opcionalmente sustituido con alifático C<1.4>; que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno,
s que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, ta dos unidades de metileno de la cadena alifática están n cada L2 está opcionalmente sustituido con alifático C<1.4>; que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno,
anillo D; el anillo D está opcionalmente sustituido con 0
eterociclilo de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos íclico completamente saturado o parcialmente insaturado s de oxígeno, nitrógeno o azufre;
; un carbociclilo de 3-6 miembros; un heterociclilo de 3-6 ígeno, nitrógeno o azufre; o una cadena alquilo C<1-4>en están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)-riciones de JK
dos a p a ric io n e s de J G en el m ism o á tom o, ju n to con el á t
que tie n e 0-2 h e te ro á to m o s s e le c c io n a d o s de ox ígeno , n i
dos apariciones de JG, junto con el anillo D, forman un sist
de<6 - 1 0>miembros;
JK es un anillo aromático o no aromático de 3-7 miemb
nitrógeno o azufre;
n es<0>,<1>o<2>; y
R y R° son H o alquilo C<1>-<4>.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un co o al que están un idas, fo rm a n un an illo de 3 -6 m ie m bros g e n o o azufre ;
a de anillo puenteado, saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno,
uesto de fórmula I-B:
o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del
R1 se selecciona independientemente de flúor, cloro o - C
J 1 se selecciona independientemente de H o alquilo C<1 - 2>;
dos apariciones de J 1, junto con el átomo de carbono
miembros opcionalmente sustituido;
R3 se selecciona independientemente de H; cloro; flúor;
halo; cicloalquilo C<3 -4>; -CN; o una cadena alifática C<1 -3>en
están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)-L1 es H; un anillo aromático o no aromático de 3-7 miem
nitrógeno o azufre; o una cadena alifática C<1-6>en donde
opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(
-CN; halo; -OH; o un anillo no aromático de 3-6 miemb
nitrógeno o azufre;
L2 es H; un anillo aromático o no aromático de 3-7 miem
nitrógeno o azufre; o una cadena alifática C<1-6>en donde
opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(
-CN; halo; -OH; o un anillo no aromático de 3-6 miemb
nitrógeno o azufre; o
L1 y L2, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman
5 apariciones de JG;
el anillo D se selecciona independientemente de un anill
seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo
de 7 -12 miembros que tiene 1-5 heteroátomos selecciona
JG se selecciona independientemente de halo; ^ O ; -CN;
3-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados
donde hasta dos unidades de metileno de la cadena alqui
o -S(O)n; cada JG está opcionalmente sustituido con 0-2 smo, en donde:
C N ;
que están unidas, forman un anillo carbocíclico de 3-4
uilo C<1 -4>opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de nde hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática -S(O)n
s que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, ta dos unidades de metileno de la cadena alifática están cada L1 está opcionalmente sustituido con alifático C<1.4>; que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno,
s que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, ta dos unidades de metileno de la cadena alifática están ; cada L2 está opcionalmente sustituido con alifático C<1 -4>; que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno,
anillo D; el anillo D está opcionalmente sustituido con 0
eterociclilo de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos íclico completamente saturado o parcialmente insaturado s de oxígeno, nitrógeno o azufre;
(R°)<2>; un carbociclilo de 3-6 miembros; un heterociclilo de oxígeno, nitrógeno o azufre; o una cadena alquilo C<1-4>en están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)-riciones de JK.
dos a p a ric io n e s de J G en el m ism o átom o, ju n to con el á t
que t ie n e 0 -2 h e te ro á to m o s s e le cc io n a d o s de ox ígeno , n i
dos apariciones de JG, junto con el anillo D, forman un sist
de<6 - 1 0>miembros;
JK es un anillo aromático o no aromático de 3-7 miemb
nitrógeno o azufre;
n es<0>,<1>o<2>; y
R y R° son H o alquilo C<1>-<4>.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un co o al que es tá n un idas, fo rm a n un an illo de 3 -6 m ie m bros ge no o azufre ;
a de anillo puenteado, saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno,
uesto de fórmula I-B:
o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del
R1 se selecciona independientemente de flúor, cloro o -C
J1 se selecciona independientemente de H o alquilo C<1 - 2>;
dos apariciones de J1, junto con el átomo de carbono
miembros opcionalmente sustituido;
R3 se selecciona independientemente de H; cloro; flúor;
halo; cicloalquilo C<3 -4>; -CN; o una cadena alifática C<1 -3>en
están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)-L1 es H; un anillo aromático o no aromático de 3-7 miem
nitrógeno o azufre; o una cadena alifática C<1 -6>en donde
opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(
-CN; halo; -OH; o un anillo no aromático de 3-6 miemb
nitrógeno o azufre;
L2 es H; un anillo aromático o no aromático de 3-7 miem
nitrógeno o azufre; o una cadena alifática C<1 -6>en donde
opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)- o -S(
-CN; halo; -OH; o un anillo no aromático de 3-6 miemb
nitrógeno o azufre; o
L1 y L2, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman
5 apariciones de JG;
el anillo D se selecciona independientemente de un anill
seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo
de 7-12 miembros que tiene 1-5 heteroátomos selecciona
JG se selecciona independientemente de halo; -N(R°)<2>;
miembros que tiene<1 - 2>heteroátomos seleccionados de
donde hasta dos unidades de metileno de la cadena alqui
o -S(O)n; cada JG está opcionalmente sustituido con 0-2 smo, en donde:
C N ;
que están unidas, forman un anillo carbocíclico de 3-4
uilo C<1 -4>opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de nde hasta dos unidades de metileno de la cadena alifática -S(O)n
s que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, ta dos unidades de metileno de la cadena alifática están cada L1 está opcionalmente sustituido con alifático C<1 -4>; que tiene<0 - 2>heteroátomos seleccionados de oxígeno,
s que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, ta dos unidades de metileno de la cadena alifática están cada L2 está opcionalmente sustituido con alifático C<1 -4>; que tiene<0 - 2>heteroátomos seleccionados de oxígeno,
anillo D; el anillo D está opcionalmente sustituido con 0
eterociclilo de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos íclico completamente saturado o parcialmente insaturado s de oxígeno, nitrógeno o azufre;
n carbociclilo de 3-6 miembros; un heterociclilo de 3-6 ígeno, nitrógeno o azufre; o una cadena alquilo C<1 -4>en están opcionalmente reemplazadas con -O-, -NR-, -C(O)-riciones de JK
dos a p a ric io n e s de J G en el m ism o átom o, ju n to con el á t
que t ie n e 0 -2 h e te ro á to m o s s e le cc io n a d o s de ox ígeno , n i
dos apariciones de JG, junto con el anillo D, forman un sist
de<6 - 1 0>miembros;
JK es un anillo aromático o no aromático de 3-7 miemb
nitrógeno o azufre;
n es<0>,<1>o<2>; y
R y R° son H o alquilo C<1>-<4>.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un co o al que es tá n un idas, fo rm a n un an illo de 3 -6 m ie m bros ge no o azufre ;
a de anillo puenteado, saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno,
uesto de fórmula I-B:
o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del
R1 se selecciona independientemente de flúor, cloro o -C
J1 se selecciona independientemente de H o alquilo C<1 - 2>;
dos apariciones de J1, junto con el átomo de carbono
miembros opcionalmente sustituido;
R3 se selecciona independientemente de H; cloro; flúor;
halo; cicloalquilo C<3 -4>; o -CN;
L1 es un alifático C<1 -6>opcionalmente sustituido;
L2 es un alifático C<1 -6>opcionalmente sustituido; o
L1 y L2, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman
5 apariciones de JG;
el anillo D se selecciona independientemente de un anill
seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo
de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos selecciona
JG se selecciona independientemente de alquilo C<1 -4>, -N (
dos apariciones de JG, junto con el anillo D, forman un sist
de<6 - 1 0>miembros; y
R° es H o alquilo C<1 -4>.
En otro ejemplo, R1 de fórmula I-B es flúor. En aún otro
ejemplos, R1 de fórmula I-B es cloro.
En algunas realizaciones, R3 de fórmula I-B se selecciona
C<1 -4>. En aún otras realizaciones, R3 de fórmula I-B se sel
realización, R3 de fórmula I-B es H. En otras realizacione
de fórmula I-B es flúor.
smo, en donde:
C N ;
que están unidas, forman un anillo carbocíclico de 3-4
uilo C<1 -4>opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de
anillo D; el anillo D está opcionalmente sustituido con 0
eterociclilo de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos íclico completamente saturado o parcialmente insaturado s de oxígeno, nitrógeno o azufre;
<2>o un carbociclilo de 3-5 miembros; o
a de anillo puenteado, saturado o parcialmente insaturado
emplo, R1 de fórmula I-B es -C H<2>CN. Todavía en otros
dependientemente de H, cloro, flúor, ciclopropilo o alquilo iona independientemente de H, cloro o flúor. En aún otra 3 de fórmula I-B es cloro. Aún en otras realizaciones, R3En otra realización, la presente invención es un compuest
L2 se seleccionan independientemente de H; -(alquil C<1>
azetidinilo; piperidinilo; oxitanilo; o pirrolidinilo. En ot
representado por la fórmula estructural I-B, en donde L1 y
En otras realizaciones, la presente invención es un comp
L1 y L2, junto con el nitrógeno al que están unidos, forma
es un compuesto representado mediante la fórmula estru
7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados d
presente invención es un compuesto representado por la independientemente de piperazinilo, piperidinilo, mor
diazepanilo. En otra realización, la presente invención es
en donde el anillo D es piperazinilo, piperidinilo, 1,4-diaze
la presente invención es un compuesto representado por
o piperazinilo. En aún otras realizaciones, el anillo D es pi
En uno o más aspectos, la presente invención es un com
el anillo D es un anillo bicíclico completamente saturado
heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o
compuesto representado por la fórmula estructural I-B, octahidropirrolo[3,4-c]pirrol. En otro ejemplo, el anillo D e
En aun otro ejemplo, la presente invención es un compue
es halo, alquilo C<1>-<4>, -O(alquilo C<1>-<3>), cicloalquilo C<3>-<6>, u
N(alquilo ^ -<4>)<2>. En otras realizaciones, la presente invenc
I-B, en donde JG es metilo, -N(alquilo ^<-4>)<2>, etilo, -O(a
piperidinilo o azetidinilo. Aún en otras realizaciones, la
fórmula estructural I-B, en donde JG es metilo, -O(alquilo
otro ejemplo, la presente invención es un compuesto repre
C<1 -4>, cicloalquilo C<3 -5>o -N(alquilo ^<-4>)<2>. En otras realizaci
por la fórmula estructural I-B, en donde JG es metilo, etilo o
es un compuesto representado por la fórmula estructural
presente invención es un compuesto representado por la
En otro ejemplo, la presente invención es un compuesto
apariciones de JG, junto con el anillo D, forman un siste
de 6-10 miembros. En algunos ejemplos, la presente
estructural I-B, en donde el sistema de anillo puenteado es
o 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano. En algunos ejemplos, l
fórmula estructural I-B, en donde el sistema de anillo pue
En algunas realizaciones, la presente invención es un com
dos apariciones de JG en el mismo átomo, junto con el át
que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno,
representado por la fórmula estructural I-B, en donde En
de JG en el mismo átomo se selecciona de oxetanilo o cicl
En otro ejemplo, la presente invención es un compuesto r
los compuestos están representados en la Tabla 4.
Ta presentado por la fórmula estructural I-B, en donde L1 y (alquilo C<1 - 2>); -(alquil C<1 - 3>)N(alquilo ^<- 2>)<2>; alquilo C<1 -4>; ealización, la presente invención es un compuesto son alquilo C<1 - 3>.
o representado por la fórmula estructural I-B, en la que anillo D. En aún otra realización, la presente invención l I-B, en la que el anillo D es un anillo heterociclilo de 3 ígeno, nitrógeno o azufre. En algunas realizaciones, la mula estructural I-B, en donde el anillo D se selecciona ilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo o 1,4-compuesto representado por la fórmula estructural I-B, ilo, pirrolidinilo o azetidinilo. Aún en otras realizaciones, rmula estructural I-B, en donde el anillo D es piperidinilo zinilo.
to representado por la fórmula estructural I-B, en donde arcialmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 fre. En otros ejemplos, la presente invención es un donde el anillo D es octahidropirrolo[1,2-a]pirazina o tahidropirrolo[1,2-a]pirazina.
representado por la fórmula estructural I-B, en donde JG terociclilo de 3-6 miembros, -NH(alquilo C<1>-<3>), -OH o -es un compuesto representado por la fórmula estructural lo C<1 - 3>), ciclopropilo, oxetanilo, ciclobutilo, pirrolidinilo, sente invención es un compuesto representado por la ), oxetanilo, pirrolidinilo, piperidinilo o azetidinilo. En aún ado por la fórmula estructural I-B, en donde JG es alquilo s, la presente invención es un compuesto representado propilo. En algunas realizaciones, la presente invención , en donde JG es metilo. En aún otras realizaciones, la ula estructural I-B, en donde JG es oxetanilo.
resentado por la fórmula estructural I-B, en donde dos e anillo puenteado, saturado o parcialmente insaturado nción es un compuesto representado por la fórmula -diazabiciclo[3.2.2]nonano, 1,4-diazabiciclo[3.2.1]octano esente invención es un compuesto representado por la do es 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano.
sto representado por la fórmula estructural I-B, en donde al que están unidas, forman un anillo de 3-6 miembros geno o azufre. La presente invención es un compuesto realizaciones, el anillo formado por las dos apariciones opilo.
esentado por la fórmula estructural I, I-A e I-B, en donde
4
66
r-C<-45>l-G -46 I-G-47
l-G-53 l-G -54 I-G-55
69
l -C -68
l-G-69
f-G-79
1-G-K0
72
I-C -89
I-G-90I-C -91
En otra realización, el compuesto de la present l -G -v í i [-G-99.
vención se selecciona de uno de los siguientes:
Preferiblemente, el compuesto tiene la estructura I-G-32:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la presente invención comprende un pro o para preparar un compuesto de fórmula I-A:
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmu 6:
bajo condiciones adecuadas para formar un enlace amid
documento.
En algunos ejemplos, las condiciones adecuadas para
compuesto de fórmula 6 con una 3-aminopiridina sustitui
disolvente aprótico se selecciona de NMP, piridina opcio en donde J, R1, R2, R3 y R4 son como se definen en este
rmar el enlace amida comprenden hacer reaccionar el en un disolvente aprótico bajo calor. En otros ejemplos, el ente sustituida o DMF. En otra realización, el disolventeaprótico es piridina opcionalmente sustituida. En aún otras
En otra realización, la temperatura de reacción es de al
En otra realización, el proceso, descrito anteriormente, c alizaciones, la temperatura de reacción es al menos 80°C. os 100°C
rende además preparar un compuesto de fórmula 6:
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 5:
bajo condiciones adecuadas para formar un éster activad
En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas pa
compuesto de fórmula 5 con un agente de acoplamient
realizaciones, la base orgánica es una amina alifática. independientemente de trietilamina o DIPEA. En una o
selecciona independientemente entre EDCI, TBTU, TCT
de acoplamiento de amida se selecciona independiente
acoplamiento de amida es TCTU.
Otro aspecto de la invención comprende un proceso
estrictamente en las reivindicaciones.
en donde J y R1 son como se definen en este documento.
formar el éster activado comprenden hacer reaccionar el de amida en presencia de una base orgánica. En otras aún otras realizaciones, la base orgánica se selecciona s realizaciones, el agente de acoplamiento de amida se HATU, T3P o COMU. En otra realización más, el agente nte de TBTU o TCTU. En otra realización, el agente de
a preparar un compuesto de fórmula I-A, definido más
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmu 5:
bajo condiciones adecuadas para formar un enlace amid
Todavía otro aspecto de la presente invención comprend n donde R1, R2, R3 y R4 son como se definen aquí. n proceso para preparar un compuesto de fórmula 5:
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 4:
en condiciones hidrolíticas adecuadas, en donde R1 es c
En algunas realizaciones, las condiciones hidrolíticas a
fórmula 4 con un silano en presencia de un catalizador m
otra realización, el catalizador de metal es un catalizador
es Pd(PPh<3>)<4>. En otra realización, las condiciones hidrolít
de fórmula 4 con 4-metilbencenosulfinato en presencia d
En aún otras realizaciones, las condiciones hidrolíticas
fórmula 4 con un álcali acuoso. En algunas realizaciones,
Otro aspecto de la presente invención comprende un pro o se define aquí.
cuadas comprenden hacer reaccionar el compuesto de lico. En otras realizaciones, el silano es un fenilsilano. En paladio. En otra realización más, el catalizador de paladio s adecuadas comprenden hacer reaccionar el compuesto n catalizador metálico.
ecuadas comprenden hacer reaccionar el compuesto de álcali acuoso se selecciona de LiOH, NaOH o KOH. o para preparar un compuesto de fórmula 4:
en condiciones de condensación adecuadas para formar
En algunas realizaciones, las condiciones de condensació
hacer reaccionar el compuesto de fórmula 3 con una esp anillo de pirimidina.
decuadas para formar un anillo de pirimidina comprenden 1,3-dielectrofílica en presencia de un disolvente. En otrarealización, la especie 1,3-dielectrofílica se selecciona en
formas de realización más, el disolvente se selecciona de
1.3- dielectrofílica se generain situa partir de una especi
1.3- dielectrofílica se genera a partir de un cetal en pres
sulfónico es PTSA.
Otro aspecto de la presente invención comprende un proc 1,3-dialdehído o 3-(dialquilamino)-prop-2-enal. En otras MF o DMSO en agua. En otras realizaciones, la especie 1,3-dielectrofílica protegida. En otra realización, la especie ia de un ácido sulfónico. En otra realización más, el ácido
o para preparar el compuesto de fórmula 3:
en condiciones de condensación adecuadas para formar
En algunas realizaciones, las condiciones de condensaci
hacer reaccionar el compuesto de fórmula 2 con hidrazina
en condiciones básicas. En otra realización, el disolvente
básicas comprenden hacer reaccionar el compuesto de f
sodio.
Todavía otro aspecto de la presente invención comprende anillo de pirazol.
adecuadas para formar un anillo de pirazol comprenden idrato de hidrazina en presencia de un disolvente aprótico rótico es DMF. En otra realización más, las condiciones ula 2 en presencia de acetato de potasio o acetato de
proceso para preparar un compuesto de fórmula 2:
bajo condiciones de condensación de aniones adecuadas.
En algunas realizaciones, las condiciones de condensaci
el compuesto de fórmula 1 con una base, en presencia
fórmula 1; y 2) hacer reaccionar el anión del compuesto
más, la base es acetato de potasio. En otra realización
disolvente es alcohol isopropílico.
Una realización de la presente invención comprende un pr de aniones adecuadas comprenden 1) hacer reaccionar un disolvente, para generar el anión del compuesto de fórmula 1 con tricloroacetonitrilo. En otras realizaciones , el disolvente es un alcohol. En otras realizaciones, el
eso para preparar un compuesto de fórmula I-A:
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmul :
en condiciones de condensación adecuadas para formar
se definen aquí.
En algunas realizaciones, las condiciones de condensació
hacer reaccionar el compuesto de fórmula 9 con una espe
realización, la especie 1,3-dielectrofílica se selecciona en
formas de realización más, el disolvente se selecciona de
1.3- dielectrofílica se generain situa partir de una especi
1.3- dielectrofílica se genera a partir de un cetal en pres
sulfónico es PTSA.
Otra realización de la presente invención comprende un p anillo de pirimidina, en donde R1, R2, R3 y R4 son como
decuadas para formar un anillo de pirimidina comprenden 1,3-dielectrofílica en presencia de un disolvente. En otra 1,3-dialdehído o 3-(dialquilamino)-prop-2-enal. En otras MF o DMSO en agua. En otras realizaciones, la especie 1,3-dielectrofílica protegida. En otra realización, la especie ia de un ácido sulfónico. En otra realización más, el ácido
eso para preparar un compuesto de fórmula 9:
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 8:
en condiciones de condensación adecuadas para formar
En algunas realizaciones, las condiciones de condensaci
1) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 8 con una ba
compuesto de fórmula I; 2) hacer reaccionar el anión con t
de 2) con hidrazina o hidrato de hidrazina en presencia
aprótico es NMP o DMF. En algunas realizaciones, la bas
Aun otra realización comprende un proceso para preparar anillo de pirazol.
adecuadas para formar un anillo de pirazol comprenden en presencia de un disolvente, para generar el anión del loroacetonitrilo; y 3) hacer reaccionar el producto a partir un disolvente aprótico. En otra realización, el disolvente selecciona entre acetato de sodio o acetato de potasio. compuesto de fórmula 8:
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 7:
bajo condiciones adecuadas para formar un enlace amid
En algunos ejemplos, las condiciones adecuadas para
compuesto de fórmula 7 con una 3-aminopiridina sustitui
un disolvente aprótico y una base orgánica. En otros eje
En otra realización, la base orgánica es una amina alifátic independientemente de trietilamina o DIPEA. En otra
selecciona independientemente de TBTU o TCTU.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un pr rmar el enlace amida comprenden hacer reaccionar el on un agente de acoplamiento de amida en presencia de los, el disolvente aprótico se selecciona de NMP o DMF. n aún otras realizaciones, la base orgánica se selecciona lización más, el agente de acoplamiento de amida se
so para preparar un compuesto de fórmula I-G-32:
que comprende la etapa de hacer reaccionar el compuest de fórmula 29:
con un co m p u e s to de fó rm u la 25:
bajo condiciones adecuadas para formar un enlace amid
Todavía otras realizaciones de la presente invención com
de fórmula 29:
nden proporcionar un proceso para preparar el compuesto
haciendo reaccionar el compuesto de fórmula 28:
en condiciones de desprotección adecuadas para formar
Otra realización proporciona un proceso para preparar un ácido carboxílico. mpuesto de fórmula 28:
ha c ie n d o re a cc io n a r el co m p u e s to de fó rm u la 6a*:
con un compuesto de fórmula 27:
bajo condiciones adecuadas para formar un enlace ami
En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas p
compuesto de fórmula 30 con el compuesto de fórmula
un disolvente aprótico y una base. En otras realizacione
NMP, DMF o tetrahidrofurano. En otras formas de realiz
realización, la base es una amina alifática. En otra real
asociado de acoplamiento de amida se selecciona indep
el asociado de acoplamiento de amida es TCTU.
En otras realizaciones, las condiciones de desprotecció
fórmula 28 con un ácido en presencia de un disolvente.
el disolvente es 1,4-dioxano.
En aún otra realización, las condiciones adecuadas p
compuesto de fórmula 6a* con el compuesto de fór
realizaciones, el disolvente aprótico se selecciona inde
el disolvente aprótico es piridina. En algunas realizacion
80°C.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un p formar el enlace amida comprenden hacer reaccionar el en presencia de un asociado de acoplamiento de amida, disolvente aprótico se selecciona independientemente de n más, el disolvente aprótico es tetrahidrofurano. En otra ión más, la base es DIPEA. En algunas realizaciones, el entemente de TBTU o TCTU. En una o más realizaciones,
ecuadas comprenden hacer reaccionar el compuesto de lgunas realizaciones, el ácido es HCl. En otra realización,
ormar el enlace amida comprenden hacer reaccionar el 27 en un disolvente aprótico bajo calor. En aún otras ientemente de NMP, piridina o d Mf . En otra realización, a reacción se lleva a cabo a una temperatura de al menos
so de preparación de un compuesto de fórmula 27:
que co m p re n d e la e ta pa de h a ce r re a cc io n a r un c o m p u de fó rm u la 26
bajo condiciones adecuadas para formar una amina.
En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas
compuesto de fórmula 27 en condiciones de aminación de
Todavía otra realización proporciona un proceso para pre ra formar una amina comprenden hacer reaccionar el chwald-Hartwig, conocidas por los expertos en la técnica. rar un compuesto de fórmula 26:
por 1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 18:
en condiciones de intercambio de halógeno adecuadas p generar el compuesto de fórmula 32
con un co m p u e s to de fó rm u la 22:
bajo condiciones de desplazamiento adecuadas.
En algunas realizaciones, las condiciones de intercambi
compuesto de fórmula 18 con fluoruro de potasio en
transferencia de fase. En otras realizaciones, el disolvente
o sulfolano. En aún otras realizaciones, el catalizador de t
las condiciones de desplazamiento adecuadas compren
compuesto de fórmula 22 en presencia de una base. En
realizaciones, la amina alifática es DIPEA.
Otras realizaciones de la presente invención proporciona e halógeno adecuadas comprenden hacer reaccionar el esencia de un disolvente aprótico y un catalizador de rótico se selecciona independientemente de DMSO, DMF sferencia de fase es Me<4>NCl. En aún otras realizaciones, n hacer reaccionar el compuesto de fórmula 32 con un a realización, la base es una amina alifática. En algunas
n proceso para preparar un compuesto de fórmula 18:
haciendo reaccionar el compuesto de fórmula 31:
en condiciones de halogenación adecuadas.
En algunas realizaciones, las condiciones de halogenació
de fórmula 31 con una base para generar un anión; y 2) h
realización más, la base es LDA. En otra realización, el a
Para los fines de esta solicitud, se entenderá que los tér
Para los fines de esta solicitud, se entenderá que cuando
anillo con puente, las dos apariciones de JQ están unidas
de JR, junto con Q2, forman un sistema de anillo con pue
de Q2. Además, cuando dos apariciones de JT, junto
apariciones de JT se unen a átomos separados de Q3. A
un sistema de anillo con puente, las dos apariciones de
dos apariciones de JG, junto con el anillo D, forman un si
unidas a átomos separados del anillo D.
Los expertos en la técnica entenderán que la flecha en ^
Los compuestos de esta invención incluyen los descritos
mediante las clases, subclases y especies descritas en e
aplicarán las siguientes definiciones a menos que se i
elementos químicos se identifican de acuerdo con la Ta
Chemistry and Physics, 75a Ed. Además, los principios
Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, S
<5>a Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley &
incorporan por referencia al presente documento.
Como se describe en este documento, un rango de núme
en el mismo. Por ejemplo, un grupo que tiene de 1 a 4 át decuadas comprenden 1) hacer reaccionar el compuesto r reaccionar el anión con un agente de cloración. En otra te de cloración es 1,1,1,2,2,2-hexacloroetano.
s realización, ejemplo y aspecto se usan indistintamente. s apariciones de JQ, junto con Q1, forman un sistema de tomos separados de Q1. Además, cuando dos instancias , las dos apariciones de JR se unen a átomos separados n Q3, forman un sistema de anillo puenteado, las dos ás, cuando dos apariciones de JW, junto con W, forman se unen a átomos separados de W. Finalmente, cuando ma de anillo con puente, las dos apariciones de JG están
representa un enlace dativo.
general en este documento, y se ilustran adicionalmente documento. Como se usa en el presente documento, se ique lo contrario. Para los fines de esta invención, los Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of erales de la química orgánica se describen en "Organic alito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", ns, Nueva York: 2001, cuyos contenidos completos se
especificado de átomos incluye cualquier número entero os podría tener 1, 2, 3 o 4 átomos.
Como se describe en el presente documento, los compue
con uno o más sustituyentes, tales como los que se ilustr
mediante clases, subclases y especies particulares de l
sustituido" se usa de forma intercambiable con la frase "s
ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, s
estructura dada con el radical de un sustituyente es
opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en
posición en cualquier estructura dada puede estar sustit
específico, el sustituyente puede ser el igual o diferen
previstas por esta invención son preferiblemente aquel
estables o químicamente viables.
A menos que se indique lo contrario, un sustituyente cone
significa que el sustituyente puede estar unido a cualqui
ejemplo, Jw se puede unir a cualquier posición en el anill
través de ambos anillos indica que el sustituyente se pu
ejemplo ii a continuación, por ejemplo, Jw se puede unir al
y al anillo de 6 miembros.
s de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos generalmente en este documento, o como se ejemplifica nvención. Se apreciará que la expresión "opcionalmente ituido o no sustituido". En general, el término "sustituido", refiere a la sustitución de radicales de hidrógeno en una ífico. A menos que se indique lo contrario, un grupo da posición sustituible del grupo, y cuando más de una a con más de un sustituyente seleccionado de un grupo en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes que dan como resultado la formación de compuestos
do mediante un enlace dibujado desde centro de un anillo posición en el anillo. En el ejemplo i a continuación, por e piridilo. Para los anillos bicíclicos, un enlace dibujado a e unir desde cualquier posición del anillo bicíclico. En el illo de 5 miembros (en el átomo de nitrógeno, por ejemplo)
El término "estable", como se usa en el presente
sustancialmente cuando se someten a condiciones para
y uso para uno o más de los propósitos descritos en este
o un compuesto químicamente factible es uno que no se al
de 40°C o menos, en ausencia de humedad u otras c
semana.
El término "enlace dativo", como se usa en el presente do
en la interacción entre especies moleculares, una de las
de electrones que se compartirá en el complejo formado.
El término "alifático" o "grupo alifático", como se usa en e
sustituida o no sustituida de cadena lineal (ramificada o no
una o más unidades de insaturación que tiene un único p
A menos que se especifique lo contrario, los grupos alifáti
realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-10 átom
alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En
átomos de carbono alifáticos, y en otras realizaciones
alifáticos. Los grupos alifáticos pueden ser grupos alquilo,
sustituidos. Ejemplos específicos incluyen, pero sin limit
butenilo, etinilo y tert-butilo. Los grupos alifáticos tambi
lineales o ramificados y cíclicos. Ejemplos de dichos
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexe
El término "cicloalifático" (o "carbociclo" o "carbociclilo
hidrocarburo C<8>-C<12>bicíclico que está completamente sa
pero que no es aromático, que tiene un único punto de uni
en dicho sistema de anillo bicíclico tiene 3-7 miembros. Ej
a, grupos cicloalquilo y cicloalquenilo. Ejemplos específi
ciclobutilo.
El término "heterociclo", "heterociclilo" o "heterocíclico", c
anillos no aromáticos, monocíclicos, bicíclicos o tricícl
heteroátomo seleccionado independientemente. En alg
"heterocíclico" tiene de tres a catorce miembros de anillo
seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre,
3 a 7 miembros de anillo.
umento, se refiere a compuestos que no se alteran mitir su producción, detección, recuperación, purificación umento. En algunas realizaciones, un compuesto estable a sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura iciones químicamente reactivas, durante al menos una
ento, se define como el enlace de coordinación formado les sirve como donante y la otra como un aceptor del par
resente documento, significa una cadena hidrocarbonada mificada), cíclica, completamente saturada o que contiene o de unión al resto de la molécula.
contienen 1-20 átomos de carbono alifáticos. En algunas de carbono alifáticos. En otras realizaciones, los grupos n otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-6 , los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono quenilo o alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o no ón, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, sec-butilo, vinilo, npueden ser cíclicos o tener una combinación de grupos s de grupos alifáticos incluyen, pero no se limitan a, , -CH<2>-ciclopropilo, CH<2>CH<2>CH(CH<3>)-ciclohexilo.
se refiere a un hidrocarburo C<3>-C<8>monocíclico o un ado o que contiene una o más unidades de insaturación, al resto de la molécula en donde cualquier anillo individual plos de grupos cicloalifáticos incluyen, pero no se limitan s incluyen, pero sin limitación, ciclohexilo, ciclopropilo y
o se usa en el presente documento, significa sistemas de s en los que uno o más miembros del anillo son un s realizaciones, el grupo "heterociclo", "heterociclilo" o los que uno o más miembros de anillo es un heteroátomo trógeno o fósforo, y cada anillo en el sistema contiene deEjemplos de heterociclos incluyen, pero sin limitación,
tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrotiofenil
2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirrolidin tetrahidropiperazinilo, 3 - tetrahidropiperazinilo, 1-piperidi
4-pirazolinilo, 5-pirazolinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo,
tiazolidinilo, 1-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imida tetrahidroisoquinolinilo, benzotiolano, benzoditiano y 1,3-Los grupos cíclicos (por ejemplo, cicloalifáticos y hetero
espirocíclicos.
El término "heteroátomo" significa uno o más de oxíge
forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio, la for
sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo, N (com
(como en pirrolidinilo N-sustituido)).
El término "insaturado", como se usa en el presente doc
unidades de insaturación. Como será conocido por un
parcialmente insaturados o completamente insaturados.
sin limitación, buteno, ciclohexeno y tetrahidropiridina. Lo
anti-aromáticos o no aromáticos. Ejemplos de grupos co
ciclooctatetraeno, piridilo, tienilo y 1-metilpiridin-2(1H)-on
El término "alcoxi" o "tioalquilo", como se usa en el prese
previamente, unido a través de un átomo de oxígeno ("al
Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo", "haloalifático"
caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno. E
CF<3>y -C F<2>C F<3>.
Los términos "halógeno", "halo" y "hal" significan F, Cl, B
El término "arilo" usado solo o como parte de una uni
"ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillos monocí
catorce anillos miembros, en donde al menos un anillo en
contiene de 3 a 7 miembros de anillo. El término "arilo" p
El término "heteroarilo", utilizado solo o como parte de u
o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillos mon
catorce miembros de anillo, donde al menos un anillo e
contiene uno o más heteroátomos, y en donde cada an
término "heteroarilo" puede usarse indistintamente con
Ejemplos de anillos de heteroarilo incluyen, pero sin li
imidazolilo, 5-imidazolilo, bencimidazolilo, 3-isoxazolil
oxazolilo, N-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo), 2-tiazolilo, 4-tiazo
(por ejemplo, 2-triazolilo y 5-triazolilo), 2-tienilo, 3-tienilo,
pirazolilo (por ejemplo, 2-pirazolilo), isotiazolilo, 1,2,3
triazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadi
ejemplo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo) e isoq
isoquinolinilo).
Se debe entender que el término "heteroarilo" incluye ci
entre dos formas diferentes. Más específicamente, por
piridinona (e igualmente hidroxipirimidina y pirimidinona) encimidazol-2-ona, 3-(1-alquil)-bencimidazol-2-ona, 2-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-tetrahidropiperazinilo, 2-2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 1-pirazolinilo, 3-pirazolinilo, eridinilo, 4-piperidinilo, 2-tiazolidinilo, 3-tiazolidinilo, 4-inilo, 5-imidazolidinilo, indolinilo, tetrahidroquinolinilo, ro-imidazol-2-ona.
s) pueden fusionarse linealmente, formar puentes o ser
zufre, nitrógeno, fósforo o silicio (incluyendo, cualquier uaternizada de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+
to, significa que una unidad estructural tiene una o más erto en la técnica, los grupos insaturados pueden ser plos de grupos parcialmente insaturados incluyen, pero pos completamente insaturados pueden ser aromáticos, amente insaturados incluyen, pero no se limitan a, fenilo,
ocumento, se refiere a un grupo alquilo, como se definió ) o azufre ("tioalquilo").
haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo o alcoxi, según el rmino incluye grupos alquilo perfluorados, tales como -
estructural mayor como en "arilalquilo", "arilalcoxilo" o , bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco a stema es aromático y en donde cada anillo en el sistema usarse indistintamente con el término "anillo de arilo". idad estructural más grande como en "heteroarilalquilo" cos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco a sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema n el sistema contiene de 3 a 7 miembros del anillo. El mino "anillo heteroarilo" o el término "heteroaromático". ón, 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4--isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-lo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, -tiazolilo, tetrazolilo (por ejemplo, 5-tetrazolilo), triazolilo zofurilo, benzotiofenilo, indolilo (por ejemplo, 2-indolilo), diazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,3-lo, purinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, quinolinilo (por inilo (por ejemplo, 1 -isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo o 4-
tipos de anillos de heteroarilo que existen en equilibrio lo, se entiende que especies tales como hidropiridina y n abarcadas dentro de la definición de "heteroarilo".
El término "grupo de protección" y "grupo protector" como
a un agente usado para bloquear temporalmente uno
múltiples sitios reactivos. En ciertas realizaciones, un g sa en este documento, son intercambiables y se refieren s grupos funcionales deseados en un compuesto con protector tiene una o más, o preferiblemente todas, lassiguientes características: a) se agrega selectivamente a
protegido que es b) estable a las reacciones que ocu
selectivamente eliminable con buen rendimiento por re
regenerado. Como entenderá un experto en la técnica,
reactivos en el compuesto. En otros casos, los reactivos t
compuesto. Ejemplos de grupos protectores se detallan e
Synthesis", tercera edición, John Wiley & Sons, Nueva
protector de nitrógeno", como se usa en este documento,
uno o más sitios reactivos de nitrógeno deseados en un co
preferidos también poseen las características ejemplifi
protectores de nitrógeno ejemplares también son detall
"Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición
completos se incorporan al presente documento por refer
En algunas realizaciones, una unidad de metileno de una
otro átomo o grupo. Ejemplos de tales átomos o grupos
C(O)-, -C(=N-CN)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -SO-, y -SO<2>-.
grupos más grandes. Ejemplos de tales grupos más gran
-CO<2>-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -S
donde R es, por ejemplo, H o alifático C<1>-<6>. Debe enten
metileno de la cadena alifática a través de enlaces sencil
(átomo de nitrógeno en este caso) que está unido a la ca
CH<3>. En algunos casos, especialmente en el extremo ter
a través de un triple enlace. Un ejemplo de esto sería C
nitrógeno terminal no está unido a otro átomo.
También debe entenderse que, el término "unidad de
ramificadas o sustituidas. Por ejemplo, en una unidad es
ejemplo, NR) que reemplaza a la primera "unidad de met
como estos, un experto en la técnica entenderá que el át
y la "R" de "NR" estaría ausente en este caso.
A menos que se indique lo contrario, los reemplazos
Reemplazos opcionales pueden ocurrir dentro de la cade
en el punto de unión y/o también en el extremo terminal.
entre sí dentro de una cadena, siempre que se produzca u
C3 puede reemplazarse opcionalmente por 2 átomos de
también pueden reemplazar por completo a todos los áto
puede reemplazarse opcionalmente por -NR-, -C(O)- y -N
A menos que se indique lo contrario, si el reemplazo ocur
a un átomo de hidrógeno en el extremo terminal. Por ejem
opcionalmente por -O-, el compuesto resultante podría s
una unidad de metileno de -CH<2>CH<2>CH<3>se reemplaza o
NHCH<2>CH<3>, -CH<2>NHCH<3>o -CH<2>CH<2>NH<2>. Se debe enten
valencia libre, entonces no se requiere un átomo de hidró
-CH<2>CH<2>CEN).
A menos que se indique lo contrario, las estructuras rep
formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastere
la estructura. Por ejemplo, las configuraciones R y S para
(E) y los isómeros conformacionales (Z) y (E) están incl
técnica, un sustituyente puede girar libremente alrededor
dibujado como
también representa
grupo funcional con buen rendimiento para dar un sustrato n en uno o más de los otros sitios reactivos; y c) es tivos que no atacan al grupo funcional desprotegido y algunos casos, los reactivos no atacan a otros grupos bién pueden reaccionar con otros grupos reactivos en el reene, T.W., Wuts, P. G en "Protective Groups in Organic rk: 1999 (y otras ediciones del libro). El término "grupo refiere a un agente usado para bloquear temporalmente uesto multifuncional. Los grupos protectores de nitrógeno as para un grupo protector anterior, y ciertos grupos os en el Capítulo 7 en Greene, T.W., Wuts, P. G. en ohn Wiley & Sons, Nueva York: 1999, cuyos contenidos ia.
dena alquílica o alifática se reemplaza opcionalmente con luyen, pero no se limitan a, nitrógeno, oxígeno, azufre, -stos átomos o grupos se pueden combinar para formar incluyen, pero no están limitados a, -OC(O)-, -C(O)CO-, R-, -NRSO<2>-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR- y -NRSO<2>NR-, rse que estos grupos se pueden unir a las unidades de , dobles o triples. Un ejemplo de un reemplazo opcional na alifática a través de un doble enlace sería -CH<2>CH=N-al, un reemplazo opcional se puede unir al grupo alifático H<2>CH<2>CEN. Debe entenderse que, en esta situación, el
tileno" también puede referirse a unidades de metileno ctural isopropilo [-CH(CH<3>)<2>], un átomo de nitrógeno (por o" da como resultado dimetilamina [-N(CH<3>)<2>]. En casos o de nitrógeno no tendrá átomos adicionales unidos a él,
cionales forman un compuesto químicamente estable. y/o en cualquier extremo de la cadena; es decir, ambos reemplazos opcionales también pueden ser adyacentes ompuesto químicamente estable. Por ejemplo, un alifático rógeno para formar -C-N<e>N. Los reemplazos opcionales s de carbono de una cadena. Por ejemplo, un alifático C<3>para formar -NRC(O)NR- (una urea).
en el extremo terminal, el átomo de reemplazo está unido , si una unidad de metileno de -CH<2>CH<2>CH<3>se reemplaza OCH<2>CH<3>, -CH<2>OCH<3>o -CH<2>CH<2>OH. En otro ejemplo, si nalmente con -NH-, el compuesto resultante podría ser -que, si el átomo terminal no contiene ningún electrón de no en el extremo terminal (por ejemplo, -CH<2>CH<2>CH=O o
entadas en este documento también incluyen todas las éricas, geométricas, conformacionales y rotacionales) de da centro asimétrico, los isómeros de doble enlace (Z) y os en esta invención. Como entenderá un experto en la cualquier enlace giratorio. Por ejemplo, un sustituyente
Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuale
geométricas, conformacionales y rotacionales de los pres
A menos que se indique lo contrario, todas las formas ta
del alcance de la invención.
Además, a menos que se indique lo contrario, las estru
compuestos que difieren solo en presencia de uno o
compuestos que tienen las presentes estructuras excep
sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en
compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas
Sales, solvatos, clatratos, profármacos y otros derivados
Los compuestos descritos en este documento pueden e
Aquellas sales que son farmacéuticamente aceptables s
de los compuestos descritos a continuación con fines m
son útiles en procesos de fabricación, para fines de aisl
separación de formas estereoisoméricas de los compues
Como se usa en el presente documento, el término "s
compuesto que son, dentro del alcance de un juicio méd
humanos y animales inferiores sin efectos secundarios i
y similares, y son proporcionados con respecto a una rel
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conoc
sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Phar
documento por referencia. Las sales farmacéuticamente
incluyen los derivados de ácidos y bases inorgánicos y o
durante el aislamiento y purificación final de los compues
Cuando el compuesto descrito en este documento contie
las sales de adición de ácido pueden prepararse hacien
libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y 2) ai
de ácido pueden ser una forma de uso más conveniente
básica libre.
Ejemplos de sales de adición ácida no tóxicas farmacéut
con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico,
perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acétic
ácido succínico o ácido malónico o utilizando otros méto
Otras sales farmacéuticamente aceptables incluye bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato,
digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fu
glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroclo
lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato,
nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, palmoato
pivalato, propionato, salicilato, estearato, succinato, su
valerato, y similares.
Cuando el compuesto descrito en este documento contie
las sales de adición de base se pueden preparar haciend
una base orgánica o inorgánica adecuada y 2) aislando l
de base puede ser más conveniente y el uso de la forma
libre. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen s
metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio y calcio),
cuaternización de cualquier grupo básico que contenga
Pueden obtenerse productos solubles o dispersables en í como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas, es compuestos están dentro del alcance de la invención.
éricas de los compuestos de la invención están dentro
as representadas en este documento también incluyen átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los or la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, o la o 14C están dentro del alcance de esta invención. Tales líticas o sondas en ensayos biológicos.
acéuticamente aceptables
ir en forma libre, o, cuando sea apropiado, como sales. e particular interés ya que son útiles en la administración os. Las sales que no son farmacéuticamente aceptables iento y purificación, y en algunos casos, para uso en la de la invención o productos intermedios de los mismos.
armacéuticamente aceptable" se refiere a sales de un sólido, adecuadas para usar en contacto con los tejidos idos, tales como, toxicidad, irritación, respuesta alérgica n beneficio/riesgo razonable.
s en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al. describe eutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado al presente ptables de los compuestos descritos en este documento nicos adecuados. Estas sales pueden prepararsein situ
n grupo básico, o un bioisóstero suficientemente básico, eaccionar el compuesto purificado en su forma de base do la sal así formada. En la práctica, las sales de adición a y uso de las cantidades de sal para el uso de la forma
mente aceptables son sales de un grupo amino formado o bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido xálico ácido, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, utilizados en la técnica, tales como el intercambio iónico. sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, forato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, to, glucoheptonato, glicerofosfato, glicolato, gluconato, , hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, ato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, ectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, , tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato,
un grupo carboxi o un bioisóstero suficientemente ácido, accionar el compuesto purificado en su forma ácida con l así formada. En la práctica, el uso de la sal de adición sal equivale inherentemente al uso de la forma de ácido de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, litio y potasio), onio y N+(alquilo C<1>-<4>)<4>. Esta invención también prevé la ógeno de los compuestos descritos en este documento. a o aceite mediante dicha cuaternización.
Las sales de adición básica incluyen sales de metales
adecuadas incluyen sodio, potasio, calcio, bario, zinc,
usualmente preferidas. Otras sales farmacéuticamente
amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos formados
sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sul
adecuadas se preparan a partir de bases metálicas, que
potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidr
similares. Las sales de adición básica de amina adecuada
en química médica debido a su baja toxicidad y acepta
glucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenci bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximet
dibencilamina, efemina, deshidroabietilamina, N-etilpi
metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, aminoá
sales de adición básica adecuadas.
Otros ácidos y bases, aunque en sí mismos no son
preparación de sales útiles como intermedios en la obten
sales de adición de ácido o base farmacéuticamente ace
Se debe entender que esta invención incluye mezcl
aceptables y también mezclas/combinaciones de compu
Los compuestos descritos en el presente documento
aceptables (por ejemplo, hidratos) y clatratos. Como
farmacéuticamente aceptable" es un solvato formado a p farmacéuticamente aceptables con uno de los compuest
hidratos (por ejemplo, hemihidrato, monohidrato, dihidrat
Como se usa en el presente documento, el término "hidrat
o una sal del mismo que incluye además una cantidad est
intermoleculares no covalentes.
Como se usa en este documento, el término "clatrato" si
una sal del mismo en forma de una red cristalina que co
una molécula huésped (por ejemplo, un disolvente o agu
Además de los compuestos descritos en el presente docu
farmacéuticamente aceptables de estos compuestos
identificados aquí.
Un "derivado o profármaco farmacéuticamente aceptabl
de un éster, u otro derivado o sal del mismo de un compu
a un receptor, es capaz de proporcionar, directa o indirect
un metabolito o residuo inhibidoramente activo del mism
aquellos que aumentan la biodisponibilidad de los co
paciente (por ejemplo, permitiendo que un compuesto
sangre) o que mejoran la administración del compuesto o
o el sistema linfático) en relación con la especie original.
Como se usa en este documento y a menos que se indiq
de un compuesto que puede hidrolizarse, oxidarse o rea
vivo)para proporcionar un compuesto descrito en este
reacción en condiciones biológicas, o pueden tener activi
contemplados en esta invención incluyen, pero sin limita
que comprenden unidades estructurales biohidrolizables t
carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidroliza
biohidrolizables. Otros ejemplos de profármacos incluyen
comprenden unidades estructurales -NO, -NO<2>, -ONO
usando métodos bien conocidos, tales como los descrit
DISCOVERY (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff
Abreviaturas
Se usan las siguientes abreviaturas:
DMSO dimetilsulfóxido
aminas farmacéuticamente aceptables. Sales metálicas agnesio y aluminio. Las sales de sodio y potasio son eptables incluyen, cuando sea apropiado, cationes de ndo contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, ato de arilo. Las sales de adición de bases inorgánicas cluyen hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de ido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de zinc y e preparan a partir de aminas que se usan frecuentemente ad para uso médico. Amoníaco, etilendiamina, N-metililendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-aminometano, hidróxido de tetrametilamonio, trietilamina, ridina, bencilamina, tetrametilamonio, tetraetilamonio, os básicos, diciclohexilamina y similares son ejemplos de
macéuticamente aceptables, se pueden emplear en la n de los compuestos descritos en este documento y sus bles.
combinaciones de diferentes sales farmacéuticamente s en forma libre y sales farmacéuticamente aceptables.
bién pueden existir como solvatos farmacéuticamente usa en el presente documento, el término "solvato ir de la asociación de una o más moléculas de disolvente descritos en este documento. El término solvato incluye rihidrato, tetrahidrato, y similares).
significa un compuesto descrito en el presente documento iométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas
ifica un compuesto descrito en el presente documento o ne espacios (por ejemplo, canales) que tienen atrapada entro.
nto, también se pueden emplear derivados o profármacos composiciones para tratar o prevenir los trastornos
incluye cualquier éster farmacéuticamente aceptable, sal to descrito en este documento que, tras la administración ente, un compuesto descrito en el presente documento o erivados o profármacos particularmente favorecidos son estos cuando dichos compuestos se administran a un inistrado por vía oral se absorba más fácilmente en la nal a un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro
lo contrario, el término "profármaco" significa un derivado onar de otro modo en condiciones biológicas(in vitrooincumento. Los profármacos pueden activarse tras dicha en sus formas sin reaccionar. Ejemplos de profármacos n, análogos o derivados de compuestos de la invención s como amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables, s, ureidos biohidrolizables y análogos de fosfato rivados de compuestos descritos en este documento que ONO<2>. Los profármacos pueden prepararse típicamente por BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY<a>N<d>DRUG ., 5a ed).
DCM diclorometano
ATP trifosfato de adenosina
1HRMN resonancia magnética nuclear protónica
HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento
LCMS cromatografía líquida-espectrometría de masas
Rt tiempo de retención
RT temperatura ambiente
TEA trietilamina
NMP N-metil-2-pirrolidona
TFA ácido trifluoroacético
Bp punto de ebullición
DMF dimetilformamida
PTSA ácido p-toluenosulfónico
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
mCPBA ácido metacloroperoxibenzoico
HOBt hidroxibenzotriazol
HATU hexafluorofosfato de 1-[Bis(dimetilamino)metile
TBTU Tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3
T3P Anhídrido propilfosfónico
COMU 1-[(1-(Ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminoinoxi)-dime
TCTU Tetrafluoroborato de [(6-clorobenzotriazol-1-il)oxi
HBTU hexafluorofosfato de O-Benzotriazol-N,N,N',N'-te
LDA litio diisopropilamida
EDCI 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
Usos de los compuestos
Un aspecto de esta invención proporciona compuestos
útiles para tratar o disminuir la gravedad de una enferme
la ATR está implicada en la enfermedad, condición o tras
Como se usa en el presente documento, los términos
"sujeto" y "paciente" se refieren a un animal, y más espec
animal no humano tal como una rata o un perro. En una
Otro aspecto de esta invención proporciona compuest
trastornos y condiciones caracterizadas por una prolif
incluyen una enfermedad proliferativa o hiperprol hiperproliferativas incluyen, sin limitación, cáncer y trasto
En algunas realizaciones, dichos compuestos se seleccio
En otro aspecto, dichos compuestos se seleccionan del -1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido tetrametiluronio
minomorfolino)]hexafluorofosfato de uronio imetilamino)metileno]-dimetilamonio
metil-uronio
e son inhibidores de la ATR quinasa y, por lo tanto, son , condición o trastorno en un sujeto o paciente en donde no.
jeto" y "paciente" se usan indistintamente. Los términos amente a un humano. En una realización, el sujeto es un lización preferida, el sujeto es un ser humano.
que son útiles para el tratamiento de enfermedades, ción celular excesiva o anormal. Dichas enfermedades rativa. Ejemplos de enfermedades proliferativas e s mieloproliferativos.
del grupo que consiste en un compuesto de fórmula I-A. o que consiste en la fórmula I-B. En otro aspecto, dichoscompuestos se seleccionan del grupo que consiste en la f
a los siguientes cánceres. Oral: cavidad bucal, labio,
fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma,
pequeñas, carcinoma broncogénico (células escamosas
grandes indiferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma al
hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointesti
adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estóm
(adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, ga
(adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma
fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma
colon-recto, colorrectal; recto, Tracto genitourinario: riñón
leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escamo
próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículo (semin
coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células inter
lipoma); Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), co
hepatocelular, hemangioma, vías biliares; Hueso: sarco
fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, li
múltiple, cordoma tumoral de células gigantes malignas,
benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoide
cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, ost
gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, gl
multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinobla
espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico/
(carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral),
cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado],
de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulv
adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carc
sarcoma botryoide (rabdomiosarcoma embrionario), tro
(leucemia mieloide [aguda y crónica], leucemia linfobl mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodispl
maligno] células vellosas, trastornos linfoides; piel: mela
células escamosas, sarcoma de Karposi, queratoacant
queloides, psoriasis, glándula tiroides: carcinoma papilar
indiferenciado, carcinoma medular de tiroides, neoplasia
2B, cáncer de tiroides medular familiar, feocromocitoma,
En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona de u
cáncer se selecciona de cáncer de pulmón, cáncer de ca
de cerebro. En otras formas de realización más, el cáncer
cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncre
de vejiga, cáncer colorrectal, glioblastoma, cáncer de esóf
ovario.
En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de pulmó
pulmón de células no pequeñas o cáncer de pulmón de c
pulmón de células no pequeñas. En otra realización más,
pulmón no microcítico escamoso.
Por lo tanto, el término "célula cancerosa" como se propo
por cualquiera de las condiciones identificadas anterior
cáncer colorrectal, tiroideo o de mama. En otras realizaci
El término "trastornos mieloproliferativos" incluye trastor
mieloide con mielofibrosis, síndrome hipereosinofílico, le
sistémica y trastornos hematopoyéticos, en particular, leu
(LMC), leucemia promielocítica aguda (LPA) y leucemia li
Composiciones farmacéuticas
La presente invención también proporciona compuestos
quinasa.
Un aspecto de esta invención proporciona composiciones
de los compuestos como se describe en este document
portador farmacéuticamente aceptable.
ula I o I-A-1. El término "cáncer" incluye, pero no se limita gua, boca, faringe; Cardíaco: sarcoma (angiosarcoma, domioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón: células no epidermoides, células pequeñas indiferenciadas, células olar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, esófago (carcinoma de células escamosas, laringe, (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas noma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, ular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma), colon, denocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, , carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma), a, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, iales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, giocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma ma maligno (sarcoma de células del retículo), mieloma eochronfroma (exostosis osteocartilaginosas), condroma eoma y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, a, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma ma, tumores congénitos), neurofibroma de la médula enino: útero (carcinoma endometrial), cuello uterino rios (carcinoma ovárico [cistadenocarcinoma seroso, mores de células granulosas y tecales, tumores de células arcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, ma de células claras, carcinoma de células escamosas, s de Falopio (carcinoma), mama; Hematológico: sangre tica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades co), enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin [linfoma a maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de a, nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, tiroides, carcinoma tiroideo folicular, cáncer de tiroides ocrina múltiple tipo 2A, neoplasia endocrina múltiple tipo aganglioma; y glándulas suprarrenales: neuroblastoma.
áncer de pulmón o páncreas. En otras realizaciones, el a y cuello, cáncer de páncreas, cáncer gástrico o cáncer selecciona de cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de vías biliares, cáncer de cabeza y cuello, cáncer o, cáncer de mama, carcinoma hepatocelular o cáncer de
n otras realizaciones, el cáncer de pulmón es cáncer de las pequeñas. En otra realización, el cáncer es cáncer de cáncer de pulmón de células no pequeñas es cáncer de
na en el presente documento, incluye una célula afectada te. En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona de s, el cáncer es cáncer de mama triple negativo.
tales como policitemia vera, trombocitemia, metaplasia emia mielomonocítica juvenil, enfermedad de mastocitos mia mielógena aguda (LMA), leucemia mielógena crónica cítica aguda (LLA).
omposiciones que son útiles como inhibidores de la ATR
rmacéuticamente aceptables que comprenden cualquiera y opcionalmente comprenden un vehículo, adyuvante oEl vehículo, adyuvante o vehículo farmacéuticamente a
cualquiera y todos los disolventes, diluyentes u otro vehíc
tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesante
lubricantes y similares, según sea adecuado para la
Pharmaceutical Sciences, Decimosexta Edición, E. W.
diversos vehículos utilizados en la formulación de compo
para la preparación de los mismos. Excepto en la m
incompatible con los compuestos de la invención, por ej
interactuando de otra manera de manera perjudici farmacéuticamente aceptable, se contempla que su uso
Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como
se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, este
albúmina sérica humana, sustancias reguladoras tales
mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos veget
protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato
trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos,
grasa de lana, azúcares tales como lactosa, glucosa y sa
patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetil c
en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como ma
aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceit
maíz y aceite de soja; glicoles; tal como propilenglicol o p
etilo; agar; agentes reguladores tales como hidróxido de
de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ring
como otros lubricantes no tóxicos compatibles como lauril
colorantes, agentes liberadores, agentes de revestimient
antioxidantes también pueden estar presente en la comp
Terapias de combinación
Otro aspecto de esta invención se refiere a un métod
comprende la administración de un compuesto de esta in
un agente terapéutico adicional. En algunas realizacion
secuencial del compuesto o una sal farmacéuticamente a
Tal como se usa en el presente documento, el término "
indistintamente para referirse al uso de más de una terap
término no restringe el orden en que las terapias (por eje
En algunas realizaciones, dicho agente terapéutico adici
dicho agente terapéutico adicional es un agente dañin
terapéutico adicional se selecciona de radioterapia, quimi
con radioterapia o quimioterapia, tales como radiosensi
más, dicho agente terapéutico adicional es radiación ioni
Como sabrá un experto en la técnica, los radiosensibiliza
radioterapia. Los radiosensibilizadores funcionan de difer
cancerosas sean más sensibles a la radioterapia, trabaj
efecto sinérgico mejorado, actuando de manera aditiva c
del daño causado por radioterapia. Del mismo modo, los
combinación con la quimioterapia. Del mismo modo, lo
incluyendo, entre otros, hacer que las células cancero
sinergia con la quimioterapia para proporcionar un efe
quimioterapia o protegiendo las células sanas circundant
Ejemplos de agentes que dañan el ADN que se pueden
incluyen, pero sin limitación, agentes de platino, tales co
Inhibidores de Topo I, tales como Topotecan, irinotecan/
familia Folic (Metotrexato, Pemetrexed y relacionado
(tioguanina, fludarabina, cladribina, citarabina, gemcitabi
Agentes alquilantes, tales como mostazas de nitrógen
ifosfamida y relacionados); nitrosoureas (por ejempl
Alquilsulfonatos (por ejemplo, Busulfan); Procarbazina y
(doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina y otros de
Familia Streptomyces (Bleomicina, Mitomicina C, actino table, como se usa en el presente documento, incluye líquido, dispersantes o auxiliares en suspensión, agentes o emulsionantes, conservantes, sólidos aglutinantes, orma de dosificación particular deseada. Remington's rtin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) describe ones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas da en que cualquier medio vehículo convencional sea plo produciendo cualquier efecto biológico indeseable o con cualquier otro componente de la composición dentro del alcance de esta invención.
hículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no to de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como o fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio, s saturados, agua, sales o electrolitos, como sulfato de e potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, ras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, osa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de losa sódica, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto ca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como e cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de tilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de gnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre soluciones de alcohol etílico y regulador de fosfato, así lfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes dulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservantes y ión, de acuerdo con el juicio del formulador.
ara tratar el cáncer en un sujeto que lo necesite, que ción o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y dicho método comprende la administración conjunta o ptable del mismo, y el agente terapéutico adicional.
combinación" o "administración conjunta" se puede usar por ejemplo, uno o más agentes terapéuticos). El uso del lo, agentes terapéuticos) se administran a un sujeto.
al es un agente anticancerígeno. En otras realizaciones, ara el ADN. En otras realizaciones más, dicho agente rapia u otros agentes usados típicamente en combinación adores y quimiosensibilizadores. En otras realizaciones te.
res son agentes que se pueden usar en combinación con es maneras, incluyendo, entre otros, hacer que las células do en sinergia con la radioterapia para proporcionar un radioterapia o protegiendo las células sanas circundantes imiosensibilizadores son agentes que pueden usarse en uimiosensibilizadores funcionan de diferentes maneras, sean más sensibles a la quimioterapia, trabajando en sinérgico mejorado, actuando de manera aditiva a la del daño causado por quimioterapia.
r en combinación con los compuestos de esta invención carboplatino, nedaplatino, satraplatino y otros derivados; 38, rubitecan y otros derivados; Antimetabolitos, como la Antagonistas de purina y antagonistas de pirimidina 6-mercaptopurina, 5-fluorouracilo (5FU) y relacionados); (ciclofosfamida, melfalan, clorambucilo, mecloretamina, Carmustina); Triazenos (dacarbazina, temozolomida); ridinas; Antibióticos, tales como hidroxiurea, antraciclinas ados); Antracenedionas (mitoxantrona y relacionados); a); y Luz ultravioleta.
Otras terapias o agentes anticáncers que pueden usars
invención incluyen cirugía, radioterapia (en algunos eje
radioterapia con haz de electrones, terapia de protones,
algunos), terapia endocrina, modificadores de la respue
tumoral (TNF) por nombrar algunos), hipertermia y crioter
antieméticos) y otros fármacos quimioterapéuticos aprob
ADN enumerados en este documento, venenos fu
podofilotoxinas (etopósido, irinotecán, topotecán), nitros
carboplatino), enzimas (asparaginasa) y hormonas (t
adriamicina, dexametasona y ciclofosfamida. (Bleomicina
Un compuesto de la presente invención también puede s
los siguientes agentes terapéuticos: abarelix (Plenaxis d
Alemtuzumabb (Campath®); alitretinoína (Panretin®);
(Etiol®); anastrozol (Arimidex®); trióxido de arsénico (
bevacuzimab (Avastin®); cápsulas de bexaroteno (
(Blenoxane®); bortezomib (Velcade®); busulfan intrav
(Methosarb®); capecitabina (Xeloda®); carboplatino (
(Gliadel®); carmustina con Implante Polifeprosan 20 (Gli
clorambucilo (Leukeran®); cisplatino (Platinol®); cladribin
(Cytoxan®, Neosar®); ciclofosfamida (Cytoxan Injection®
citarabina liposomal (DepoCyt®); dacarbazina (DTIC
Darbepoetin alfa (Aranesp®); daunorrubicina lip
(Daunorubicin®); daunorrubicina, daunomicina (Cerubidi
docetaxel (Taxotere®); doxorrubicina (Adriamicina PF
(Adriamicina PFS Injection®); doxorrubicina liposomal (
propionato de dromostanolona (masterone injection®);
(Ellence®); Epoetin alfa (epogen®); erlotinib (Tarceva®
etopósido, VP-16 (Vepesid®); exemestano (Aromasin®);
fludarabina (Fludara®); fluorouracilo, 5-FU (Adrucil®);
(Gemzar®); gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg®); acet
(Zoladex®); acetato de histrelina (Histrelin implant®);
idarrubicina (Idamicina®); ifosfamida (IFEX®); mesilato
Interferón alfa-2b (Intron A®); irinotecán (Camptosar®);
(Wellcovorin®, Leucovorin®); Acetato de leuprolida (Elig
mecloretamina, mostaza nitrogenada (Mustargen®); ace
mercaptopurina, 6-MP (Purinethol®); mesna (Mesnex
Methoxsalen (Uvadex®); mitomicina C (mutamicina
fenpropionato de nandrolona (Durabolin-50®); nelara
(Neumega®); oxaliplatino (Eloxatin®); paclitaxel (Paxe
paclitaxel (Abraxane®); palifermina (Kepivance®); pa
Bovine®); pegaspargasa (Oncaspar®); Pegfilgrastim (
(Nipent®); pipobromano (Vercyte®); plicamicina, mit
procarbazina (Matulane®); quinacrina (Atabrine®); R
(Leukine®); Sargramostim (Prokine®); sorafenib (Nex
(Sutent®); talco (Sclerosol®); tamoxifeno (Nolvadex®);
testolactona (Teslac®); tioguanina, 6-TG (tioguanina®
(Fareston®); Tositumomab (Bexxar®); Tositumomab/I
tretinoína, ATRA (Vesanoid®); Uracil mostaza (Uracil
(Velban®); vincristina (Oncovin®); vinorelbina (Navelbine
Para una discusión completa de las terapias actualizada
de los medicamentos oncológicos aprobados por la FDA
Merck Manual, Decimoséptima Ed. 1999, cuyo contenido
Composiciones para administración en un sujeto
Los inhibidores de ATR quinasa o sales farmacéutic
farmacéuticas para administración a animales o humano
cantidad del inhibidor de ATR eficaz para tratar o pr
documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable,
La cantidad exacta de compuesto requerida para el trata
la edad y el estado general del sujeto, la gravedad del
similares. Los compuestos de la invención se formulan
facilidad de administración y uniformidad de dosificación.
combinación con los agentes inventivos de la presente s, radiación gamma, radioterapia de haz de neutrones, quiterapia, isótopos radiactivos sistémicos, por nombrar biológica (interferones, interleucinas y factor de necrosis , agentes para atenuar los efectos adversos (por ejemplo, s, incluidos, entre otros, los agentes perjudiciales para el rmes (vinblastina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel), as (carmustina, lomustina), iones inorgánicos (cisplatino, xifeno, leuprolida, flutamida y megestrol), Gleevec™, itomicina C, actinomicina); y luz UV.
til para tratar el cáncer en combinación con cualquiera de t®); aldesleucina (Prokine®); Aldesleucina (Proleukin®); urinol (Zyloprim®); altretamina (Hexalen®); amifostina nox®); asparaginasa (Elspar®); azacitidina (Vidaza®); retin®); gel de bexaroteno (Targretin®); bleomicina so (Busulfex®); busulfan oral (Myleran®); calusterona aplatin®); carmustina (BCNU®, BiCNU®); carmustina l Wafer®); celecoxib (Celebrex®); cetuximab (Erbitux®); eustatin®, 2-CdA®); clofarabina (Clolar®); ciclofosfamida iclofosfamida (Cytoxan Tablet®); citarabina (Cytosar-U®); me®); dactinomicina, actinomicina D (Cosmegen®); mal (DanuoXome®); daunorrubicina, daunomicina ); Denileukin diftitox (Ontak®); dexrazoxano (Zinecard®);
doxorrubicina (Adriamicina®, Rubex®); doxorrubicina il®); propionato de dromostanolona (dromostanolona®); lución B de Elliott (Elliott's B Solution®); epirrubicina stramustina (Emcyt®); etopósido fosfato (Etopophos®); rastim (Neupogen®); floxuridina (intraarterial) (FUDR®); lvestrant (Faslodex®); gefitinib (Iressa®); gemcitabina de goserelina (Zoladex Implant®); acetato de goserelina roxiurea (Hidrea®); Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin®); imatinib (Gleevec®); interferón alfa 2a (Roferon A®); alidomida (Revlimid®); letrozol (Femara®); leucovorina ); levamisol (Ergamisol®); lomustina, CCNU (CeeBU®); de megestrol (Megace®); melfalán, L-PAM (Alkeran®); mesna (Mesnex tabs®); metotrexato (Methotrexate®); mitotano (Lysodren®); mitoxantrona (Novantrone®); a (Arranon®); Nofetumomab (Verluma®); Oprelvekin ); paclitaxel (Taxol®); partículas unidas a proteína de onato (Aredia®); pegademasa (Adagen (Pegademase lasta®); pemetrexed disodium (Alimta®); pentostatina icina (Mithracin®); porfímero de sodio (Photofrin®); ricase (Elitek®); Rituximab (Rituxan®); sargramostim r®); estreptozocina (Zanosar®); maleato de sunitinib ozolomida (Temodar®); tenipósido, VM-26 (Vumon®); iotepa (Tioplex®); topotecan (Hycamtin®); toremifeno tositumomab (Bexxar®); Trastuzumab (Herceptin®); ustard Capsules®); valrubicina (Valstar®); vinblastina zoledronato (Zometa®) y vorinostat (Zolinza®).
ntra el cáncer, consulte, http://www.nci.nih.gov/, una lista http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm, y The pleto se incorpora al presente documento por referencia.
de los mismos pueden formularse en composiciones stas composiciones farmacéuticas, que comprenden una nir las enfermedades o condiciones descritas en este otra realización de la presente invención.
to variará de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, torno, el agente particular, su modo de administración y eferiblemente en forma de unidad de dosificación para expresión "forma de unidad de dosificación" como se usaen el presente documento se refiere a una unidad físicam
Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los
decidido por el médico tratante dentro del alcance del bu
cualquier paciente u organismo particular dependerá de u
y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto e
edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la
administración y la tasa de excreción del compuesto esp
usados en combinación o coincidentes con el compuesto
las artes médicas. El término "paciente", como se usa en
un mamífero, y lo más preferiblemente un ser humano.
En algunas realizaciones, estas composiciones opcion
terapéuticos adicionales. Por ejemplo, los agentes quim
combinar con los compuestos de esta invención para trata
conocidos con los que se pueden combinar estas compo
combinadas" y también a lo largo de la memoria descript
separado o secuencial de una preparación combinada.
Modos de administración y formas de dosificación
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de
animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, int
gotas), bucalmente, como un aerosol oral o nasal, o simi
En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención
dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproxima
mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, del peso corporal
efecto terapéutico deseado. Alternativamente, el program
puede variar.
Las formas de dosificación líquida para administración ora
soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéutic
formas de dosificación líquidas pueden contener diluyent
ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubiliza
isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol b
dimetilformamida, aceites (en particular, semilla de algod
alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de
de los diluyentes inertes, las composiciones orales
humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, a
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspension
formular de acuerdo con la técnica conocida usando age
adecuados. La preparación inyectable estéril también pue
en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente a
Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden
isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean co
medios de suspensión. Para este fin, se puede emplear
sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por
bacteriana, o incorporando agentes esterilizantes en form
o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable est
Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente
compuesto de la inyección subcutánea o intramuscular.
líquida de material cristalino o amorfo con escasa solu
depende entonces de su velocidad de disolución que, a
cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de u
logra disolviendo o suspendiendo el compuesto en un
preparan formando matrices microencapsuladas del com
poliglicólido. Dependiendo de la relación de compuesto
se puede controlar la velocidad de liberación del compu
poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones i
compuesto en liposomas o microemulsiones que son co
Las composiciones para administración rectal o vaginal
mezclando los compuestos de esta invención con excipie e discreta de agente apropiada para el paciente por tratar. mpuestos y composiciones de la presente invención será criterio médico. El nivel de dosis efectivo específico para variedad de factores que incluyen el trastorno que se trata cífico empleado; la composición específica empleada; la ta del paciente; el tiempo de administración, la vía de ico empleado; la duración del tratamiento; medicamentos pecífico empleado, y factores similares bien conocidos en presente documento, significa un animal, preferiblemente
ente comprenden adicionalmente uno o más agentes erapéuticos u otros agentes antiproliferativos se pueden nfermedades proliferativas y cáncer. Ejemplos de agentes ones se enumeran anteriormente en la sección "Terapias . Algunas realizaciones proporcionan un uso simultáneo,
a invención se pueden administrar a humanos y otros aginal, intraperitoneal, tópica (como polvos, ungüentos o , dependiendo de la gravedad del trastorno que se trata. eden administrarse por vía oral o parenteral a niveles de ente 50 mg/kg y preferiblemente de aproximadamente 1 sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el e dosificación de los compuestos de la presente invención
cluyen, pero sin limitación, emulsiones, microemulsiones, nte aceptables. Además de los compuestos activos, las inertes usados comúnmente en la técnica tales como, por s y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol ílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, , maní, maíz, gérmenes, oliva, ricino y sésamo), glicerol, dos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además bién pueden incluir adyuvantes tales como agentes tes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
acuosas u oleaginosas inyectables estériles, se pueden es dispersantes o humectantes y agentes de suspensión ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril table, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. plearse están agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución ncionalmente aceites fijos estériles como disolventes o alquier aceite fijo blando incluyendo mono o diglicéridos eico se usan en la preparación de inyectables.
plo, mediante filtración a través de un filtro de retención e composiciones sólidas estériles que pueden disolverse antes de su uso.
ención, a menudo es deseable disminuir la absorción del to se puede lograr mediante el uso de una suspensión ad en agua. La velocidad de absorción del compuesto vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma forma de compuesto administrada por vía parenteral se ículo de aceite. Las formas de depósito inyectables se esto en polímeros biodegradables tales como polilactidaolímero y la naturaleza del polímero particular empleado, o. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen ctables de depósito también se preparan atrapando el tibles con los tejidos corporales.
n preferiblemente supositorios que se pueden preparar s o vehículos no irritantes adecuados tales como mantecade cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios
temperatura corporal y, por lo tanto, se derriten en el rect
Las formas de dosificación sólidas para administración
En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto act farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio
almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y á carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidin
glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar,
algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) ag
aceleradores de la absorción tales como compuestos de
ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h)
lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estear
sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas,
comprender agentes reguladores.
Las composiciones sólidas de un tipo similar también pue
blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o
molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas d
preparar con revestimientos y cubiertas tales como revest
la técnica de formulación farmacéutica. Pueden contener
de una composición en la que liberan el(los) ingrediente(
tracto intestinal, opcionalmente, de forma retardada. Eje
incluyen sustancias poliméricas y ceras. También se pue
cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras
así como polietilenglicoles de alto peso molecular y simila
Los compuestos activos también pueden estar en forma
anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de t
preparar con revestimientos y cubiertas tales como revesti
y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de
sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al men
Dichas formas de dosificación también pueden comprend
de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de form
comprimidos, tales como estearato de magnesio y celulos
las formas de dosificación también pueden comprender ag
opacificantes y también pueden ser de una composició
preferentemente, en una cierta parte del tracto inte
composiciones de inclusión que se pueden usar incluyen
Las formas de dosificación para administración tópica o
ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluci
se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farma
necesario según se requiera. Formulaciones oftálmicas
contemplan dentro del alcance de esta invención. Adicion
transdérmicos, que tienen la ventaja adicional de proporci
Dichas formas de dosificación pueden prepararse disolv
Los potenciadores de la absorción también pueden usar
La velocidad puede controlarse proporcionando una mem
en una matriz de polímero o gel.
Las composiciones de la presente invención se pu
pulverización por inhalación, por vía tópica, rectal, nasal,
"parenteral" como se usa en el presente documento in
subcutánea, intravenosa, intramuscular, intrarticular, intr
e intracraneal. Preferiblemente, las composiciones se ad
Las formas inyectables estériles de las composiciones
oleaginosas. Estas suspensiones se pueden formular de a
dispersantes o humectantes y agentes de suspensión ad
una solución o suspensión inyectable estéril en un diluy
ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los
están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de
aceites fijos estériles como un disolvente o medio de susp
insípido que incluya mono- o diglicéridos sintéticos. Los
glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, y e son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
incluyen cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y gránulos. se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte, sfato dicálcico y/o a) cargas o extendedores tales como silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, a, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes tales como arbonato de calcio, patata o almidón de tapioca, ácido tes retardantes de la solución tales como parafina, f) onio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por bsorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, e i) de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de letas y píldoras, la forma de dosificación también puede
emplearse como cargas en cápsulas de gelatina rellenas úcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso abletas, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden ientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en cionalmente agentes opacificantes y también pueden ser activo(s) solo, o preferentemente, en una cierta parte del los de composiciones de inclusión que se pueden usar n emplear composiciones sólidas de un tipo similar como ndo excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, .
roencapsulada con uno o más excipientes como se indicó tas, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden entos entéricos, recubrimientos que controlan la liberación rmulación farmacéutica. En tales formas de dosificación un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. como es práctica normal, sustancias adicionales distintas ón de comprimidos y otros auxiliares de formación de icrocristalina. En el caso de cápsulas, tabletas y píldoras, tes reguladores. Pueden contener opcionalmente agentes en la que liberan el(los) ingrediente(s) activo(s) solo, o al, opcionalmente, de forma retardada. Ejemplos de stancias poliméricas y ceras.
nsdérmica de un compuesto de esta invención incluyen es, aerosoles, inhalantes o parches. El componente activo ticamente aceptable y cualquier conservante o regulador otas para los oídos y gotas para los ojos también se ente, la presente invención contempla el uso de parches r la administración controlada de un compuesto al cuerpo. do o dispensando el compuesto en el medio apropiado. para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. na que controla la velocidad o dispersando el compuesto
en administrar oralmente, parenteralmente, mediante al, vaginal o mediante un depósito implantado. El término e, pero no se limita a, técnicas de inyección o infusión ovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional istran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa.
e esta invención pueden ser suspensiones acuosas u erdo con técnicas conocidas en la técnica usando agentes ados. La preparación inyectable estéril también puede ser e o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por hículos y disolventes aceptables que pueden emplearse oruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente sión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo os grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados de ue son aceites naturales farmacéuticamente aceptables,tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especial
suspensiones oleosas también pueden contener un dilu carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares
dosificación farmacéuticamente aceptables que incluyen e
usados, tales como Tweens, Spans y otros agentes em
usan comúnmente en la fabricación de formas farma farmacéuticamente aceptables también pueden usarse p
Las composiciones farmacéuticas de esta invención
dosificación oralmente aceptable que incluye, pero no
acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, los vehí
almidón de maíz. También se añaden típicamente age
administración oral en forma de cápsula, los diluyentes
requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingre
suspensión. Si se desea, también se pueden agregar cier Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de es
para administración rectal. Estos se pueden preparar m
que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a te
liberar el fármaco. Tales materiales incluyen, pero
polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención ta
cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órgan
enfermedades del ojo, la piel o el tracto intestinal inferior.
para cada una de estas áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior pued
más arriba) o en una formulación de enema adecuada. T
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéu
contiene el componente activo suspendido o disuelto en
tópica de los compuestos de esta invención incluyen, p
blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polio
composiciones farmacéuticas se pueden formular en un
activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículo
incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, monoestea
alcohol cetearílico,<2>-octildodecanol, alcohol bencílico y a
Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas
solución salina estéril isotónica, ajustada al pH, o, preferib
ajustada al pH, con o sin un conservante tal como cloruro
composiciones farmacéuticas se pueden formular en una
Las composiciones farmacéuticas de esta invención tam
Tales composiciones se preparan de acuerdo con técnica
y se pueden preparar como soluciones en solución s
adecuados, promotores de absorción para mejorar la biod
o dispersantes convencionales.
La cantidad de inhibidor de proteína quinasa que puede c
única forma de dosificación variará dependiendo del
Preferiblemente, las composiciones se deben formular d
100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor a un paci
puede administrar una dosis de entre 0,01-50 mg/kg de
estos compuestos.
También debe entenderse que una dosificación específic
dependerá de una variedad de factores, que incluyen la a
corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiemp
medicamentos y el juicio del médico tratante y la grave
cantidad de inhibidor también dependerá del compuesto
Administración con otro agente
te en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o te o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como se usan comúnmente en la formulación de formas de lsiones y suspensiones. Otros tensioactivos comúnmente ionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se ticas sólidas, líquidas u otras formas de dosificación los fines de la formulación.
pueden administrar oralmente en cualquier forma de limita a, cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones los comúnmente usados incluyen, entre otros, lactosa y s lubricantes, como el estearato de magnesio. Para la les incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se nte activo se combina con agentes emulsionantes y de agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes. invención se pueden administrar en forma de supositorios lando el agente con un excipiente no irritante adecuado eratura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para se limitan a, manteca de cacao, cera de abejas y
én se pueden administrar por vía tópica, especialmente fácilmente accesibles por aplicación tópica, que incluyen formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente
fectuarse en una formulación de supositorio rectal (véase bién se pueden usar parches transdérmicos tópicos. as se pueden formular en una pomada adecuada que o o más vehículos. Los vehículos para la administración sin limitación, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina opileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las oción o crema adecuada que contiene los componentes armacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, a.
pueden formular como suspensiones micronizadas en ente, como soluciones en solución salina estéril isotónica bencilalonio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las mada tal como vaselina.
n se pueden administrar por aerosol nasal o inhalación. ien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica na, empleando alcohol bencílico u otros conservantes onibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes
binarse con los materiales de vehículo para producir una ésped tratado, el modo particular de administración. anera que se pueda administrar una dosis de entre 0,01 e que recibe estas composiciones. Alternativamente, se so corporal/dosis del inhibidor a un paciente que recibe
régimen de tratamiento para cualquier paciente particular idad del compuesto específico empleado, la edad, el peso de administración, tasa de excreción, combinación de d de la enfermedad particular que se está tratando. La ticular en la composición.
Dependiendo de las condiciones particulares mediadas
administrar medicamentos adicionales, que se administr
con los compuestos de esta invención.
Esos agentes adicionales pueden administrarse por sep
partir del compuesto o composición que contiene el inhi
pueden ser parte de una única forma de dosificación, m
única composición.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un mét
comprendiendo dicho método la administración conjunt
producto farmacéuticamente aceptable, una sal del mis
agente anticáncer se selecciona de agentes de aplicación
Nedaplatino, o Satraplatino y otros derivados; Inhibi
irinotecan/SN38, rubitecan y otros derivados; Antimeta
relacionados); Familia de la purina (tioguanina, fludarabi
pirimidinas (citarabina, gemcitabina, 5-fluorouracilo y re
nitrógeno (ciclofosfamida, melfalan, clorambucilo, mec
ejemplo, Carmustina); Triazenos (dacarbazina, temozolo
y Aziridinas; Antibióticos, como Hidroxiurea; Antracicl
derivados); Antracenedionas (mitoxantrona y relacion
actinomicina) y luz ultravioleta.
Otra realización proporciona la administración de un com
que inhibe o modula una proteína reparadora de la e
reparación de escisión de bases se selecciona de UNG,
NEIL2, NEIL3 (ADN glicosilasas); APE1, APEX2 (AP
(accesorio LIG3); PNK, PNKP (polinucleótido quinasa y
PolB, PolG (polimerasas); FEN1 (endonucleasa) o Apra
escisión de bases se selecciona de PARP1, PARP2 o Po
escisión de bases se selecciona de PART1 o PARP2. En
(también conocido como AZD2281 o KU-0059436), Inipari
(también conocido como ABT-<8 8 8>), Rucaparib (también
4827, E7016, BMN673 o AZD2461.
Muestras biológicas
Como inhibidores de ATR quinasa, los compuestos y com
biológicas. Un aspecto de la invención se refiere a la i
biológica, método que comprende poner en contacto dicha
documento o una composición que comprende dicho co
presente documento, significa una muestrain v itrooe x v
de los mismos; material de biopsia obtenido de un mam
semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de
documento" incluye compuestos de fórmula I, I-A, I-A-1 e
La inhibición de la actividad de ATR quinasa en una mues
conocidos por un experto en la técnica. Ejemplos de tal
sangre, trasplante de órganos y almacenamiento de mue
Estudio de proteínas quinasas
Otro aspecto de esta invención se refiere al estudio de p
estudio de rutas de transducción de señales intracelular
comparativa de nuevos inhibidores de proteína quinasa
ensayos biológicos tales como ensayos enzimáticos y en
La actividad de los compuestos como inhibidores de prot
celular. Los ensayosin v itroincluyen ensayos que determ
ATPasa de la quinasa activada. Los ensayos alternosin
proteína quinasa y pueden medirse por radiomarcaci
inhibidor/quinasa y determinando la cantidad de radioma
donde nuevos inhibidores se incuban con la quinasa unid
analizar un compuesto utilizado en esta invención co
continuación.
or la proteína quinasa por tratar o prevenir, se pueden normalmente para tratar o prevenir esa condición, junto
do, como parte de un régimen de dosificación múltiple, a or de proteína quinasa. Alternativamente, esos agentes clados junto con el inhibidor de proteína quinasa en una
para tratar el cáncer en un sujeto que lo necesita, o secuencial de un compuesto de esta invención o un y un agente anticáncer. En algunas realizaciones, dicho platino, tales como Cisplatino, Oxaloplatino Carboplatino, res de Topo I, tales como camptotecina, topotecan, tos, como la familia Folic (Methotrexate, Pemetrexed y cladribina,<6>-mercaptopurina y relacionados); Familia de ionados); Agentes alquilantes, tales como mostazas de etamina, ifosfamida y relacionados); nitrosoureas (por a); Alquilsulfonatos (por ejemplo, Busulfan); Procarbazina s (doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina y otros s); Familia Streptomyces (Bleomicina, Mitomicina C,
sto de esta invención con un agente terapéutico adicional ión de base. En algunas realizaciones, la proteína de MUG1, MBD4, TDG, OGG1, MYH, NTH1, MPG, NEIL1, onucleasas); LIG1, LIG3 (ADN ligasas I y III); XRCC1 fatasa); PARP1, PARP2 (poli(ADP-ribosa) polimerasas); in. En otras realizaciones, la proteína de reparación de En otras realizaciones más, la proteína de reparación de gunas realizaciones, el agente se selecciona de Olaparib también conocido como BSI-201 o SAR240550), Veliparib nocido como PF- 01367338), CEP-9722, INO-1001, MK-
siciones de esta invención también son útiles en muestras ibición de la actividad de ATR quinasa en una muestra uestra biológica con un compuesto descrito en el presente uesto. El término "muestra biológica", como se usa en el,que incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos ro o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, mismos. El término "compuestos descritos en el presente .
biológica es útil para una variedad de propósitos que son propósitos incluyen, pero no se limitan a, transfusión de as biológicas.
eínas quinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el mediadas por tales proteínas quinasas; y la evaluación Ejemplos de tales usos incluyen, pero no se limitan a, os basados en células.
a quinasa se puede ensayarin vitro, in v ivoo en una línea n la inhibición de la actividad de quinasa o la actividad detrocuantifican la capacidad del inhibidor para unirse a la del inhibidor antes de la unión, aislando el complejo dor unido, o realizando un experimento de competencia radioligandos conocidos. Las condiciones detalladas para un inhibidor de ATR se exponen en los ejemplos aOtro aspecto de la invención proporciona un método par
compuesto descrito en este documento con ATR quinasa
Métodos de tratamiento
En un aspecto, la presente invención proporciona un mét
condición o trastorno en donde la a Tr quinasa está i
presente invención proporciona un compuesto o comp
gravedad de una enfermedad, condición o trastorno de A
está implicada en el tratamiento de la enfermedad. En
composición para usar en un método para tratar o dismi
con compuestos que inhiben la actividad enzimática u
compuesto o composición para uso en un método para tr
trastorno de quinasa inhibiendo la actividad enzimática d
Un aspecto de la invención se refiere a un método para
que comprende administrar al paciente un compuesto d
comprende dicho compuesto. En algunas realizaciones,
seleccionada de enfermedades proliferativas e hiperprolif
Otro aspecto de esta invención proporciona un método p
proliferativas o hiperproliferativas, que comprende ad
composición farmacéuticamente aceptable que compren
realizaciones, dicho método se usa para tratar o preveni
para tratar o prevenir un tipo de cáncer con tumores sóli
los siguientes cánceres: oral: cavidad bucal, labio, l
fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, r
pequeñas, carcinoma broncogénico (células escamosas
grandes indiferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma al
hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointesti
adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estóm
(adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, ga
(adenocarcinoma) , linfoma, tumores carcinoides,
neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarci
leiomioma), colon, colon-recto, colorrectal; recto, Tract
[nefroblastoma], linfoma), vejiga y uretra (carcinoma de adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma)
teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma
adenomatoides, lipoma); Hígado: hepatoma (carcino
angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma, v
fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarco
del retículo), mieloma múltiple, cordoma tumoral d osteocartilaginosas), condromablastoma benigno, condro
de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteom
meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis),
germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oli
congénitos), neurofibroma de la médula espinal, meni
endometrial), cuello uterino (carcinoma cervical, dis [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucino
y tecales, tumores de células de Sertoli-Leydig, disger
escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fib
carcinoma de células escamosas, sarcoma botryoid
(carcinoma), mama; Piel: melanoma maligno, basal
queratoacantoma, nevos displásicos, lipoma, angioma,
carcinoma papilar de tiroides, carcinoma folicular de tir
múltiple tipo 2A, neoplasia endocrina múltiple tipo 2
paraganglioma y glándulas suprarrenales: neuroblastoma
En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona entr
realizaciones, dicho cáncer es cáncer de pulmón, cáncer
cáncer de cerebro. En otras realizaciones, el cáncer se s
En otras formas de realización más, el cáncer se seleccio
pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, cáncer
cáncer colorrectal, glioblastoma, cáncer de esófago, cánc odular la actividad enzimática poniendo en contacto un
o para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, icada en el estado de enfermedad. En otro aspecto, la ción para uso en un método para tratar o disminuir la quinasa en la que la inhibición de la actividad enzimática o aspecto, esta invención proporciona un compuesto o ir la gravedad de una enfermedad, condición o trastorno ndose a la ATR quinasa. Otro aspecto proporciona un r o disminuir la gravedad de una enfermedad, condición o TR quinasa con un inhibidor de ATR quinasa.
ibir la actividad de ATR quinasa en un paciente, método crito en el presente documento, o una composición que cho método se usa para tratar o prevenir una condición tivas, tales como cáncer.
tratar, prevenir o disminuir la gravedad de enfermedades nistrar una cantidad eficaz de un compuesto, o una un compuesto, a un sujeto que lo necesite. En algunas l cáncer. En algunas realizaciones, dicho método se usa . En otra realización más, dicho cáncer se selecciona de ua, boca, faringe; Cardíaco: sarcoma (angiosarcoma, domioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón: células no epidermoides, células pequeñas indiferenciadas, células olar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, esófago (carcinoma de células escamosas, laringe, (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas noma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado coma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, a, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, genitourinario: riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm élulas escamosas, carcinoma de células transicionales, estículo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, biliares; Hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células élulas gigantes malignas, osteocronfroma (exostosis stoma, condromixofibroma, osteoide osteoma y tumores emangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), ebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, dendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores ma, glioma, sarcoma); Ginecológico: útero (carcinoma sia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma ovárico carcinoma no clasificado], tumores de células granulosas noma, maligno teratoma), vulva (carcinoma de células arcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, (rabdomiosarcoma embrionario), trompas de Falopio rcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, ermatofibroma, queloides, psoriasis, glándula tiroides: es, carcinoma medular de tiroides, neoplasia endocrina cáncer de tiroides medular familiar, feocromocitoma,
los cánceres descritos en este documento. En algunas cabeza y cuello, cáncer de páncreas, cáncer gástrico o cciona de un cáncer de pulmón o páncreas.
de cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de vías biliares, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, de mama, carcinoma hepatocelular o cáncer de ovario.
En algunas realizaciones, el cáncer de pulmón es cáncer
adicionales son cisplatino y etopósido. En otros ejemplos
los agentes terapéuticos adicionales son gemcitabina y
pulmón de células no pequeñas es cáncer de pulmón no
de mama y el agente terapéutico adicional es cisplatino.
negativo.
En ciertas realizaciones, una "cantidad eficaz" del com
cantidad efectiva para tratar dicha enfermedad. Los co
presente invención, se pueden administrar usando cualq
tratar o disminuir la gravedad de dicha enfermedad.
Un aspecto proporciona un método para inhibir ATR en
descritos en este documento como se describe en el pr
para tratar el cáncer que comprende administrar a un pa
las variables son como se definen en el presente docume
Algunas realizaciones comprenden administrar a dicho p
agente dañino para el ADN; en donde dicho agente terap
tratando; y dicho agente terapéutico adicional se administr
individual o por separado de dicho compuesto como part
En algunas realizaciones, dicho agente dañino para el A
radiomimética, un agente de platino, un inhibidor de Top
alquilación, un alquilsulfonatos, un antimetabolito o un an
ADN se selecciona de radiación ionizante, un agente de
antibiótico.
Ejemplos de agentes de platino incluyen cisplatino, o
derivados. Otros agentes de platino incluyen Lobaplatino
Picoplatino, Satraplatino, ProLindac y Aroplatino.
Ejemplos de inhibidor de Topo I incluyen camptotecina, t
Otros inhibidores de Topo I incluyen Belotecan.
Ejemplos de inhibidores de Topo II incluyen etopósido,
idarrubicina, amrubicina, pirarrubicina, valrubicina, zorrub
Ejemplos de Antimetabolitos incluyen miembros de la fami
de pirimidinas (antagonistas de pirimidina). Ejemplos
relacionados; ejemplos de la familia de purinas incluy
relacionados; ejemplos de la familia de pirimidinas
relacionados.
Algunos otros ejemplos específicos de antimetabolitos i
pentostatina, cladribina, clofarabina, fludarabina, tiogua
carmofur, floxuridina, citarabina, gemcitabina, azacitidina
Ejemplos de agentes alquilantes incluyen mostazas de nit
Ejemplos de mostazas de nitrógeno incluyen ciclofosfa
nitrosoureas incluyen Carmustina; ejemplos de triaze
alquilsulfonatos incluyen Busulfan.
Otros ejemplos específicos de agentes alquilantes incluy
Clorambucil, Melfalan, Prednimustina, Bendamustina, Ur
Fotemustina, Nimustina, Ranimustina, Estreptozocina,
Triaziquona, Trietilenemelamina, Procarbazina, Dacarbaz
Bleomicina, Mitomicina y Plicamicina.
Ejemplos de antibióticos incluyen mitomicina, hidroxiur
Ejemplos de antraciclinas incluyen doxorrubicina, dau
antracenedionas incluyen mitoxantrona y relacionados;
Mitomicina C y actinomicina.
En ciertas realizaciones, dicho agente de platino es cispla
dicho inhibidor de Topo II es etopósido; y dicho antibiót pulmón de células pequeñas y los agentes terapéuticos l cáncer de pulmón es cáncer de pulmón no microcítico y latino. En otras formas de realización más, el cáncer de rocítico escamoso. En otra realización, el cáncer es cáncer otras realizaciones, el cáncer es cáncer de mama triple
esto o composición farmacéuticamente aceptable es la estos y composiciones, de acuerdo con el método de la r cantidad y cualquier vía de administración efectiva para
paciente que comprende administrar dichos compuestos nte documento. Otra realización proporciona un método nte un compuesto descrito en este documento, en donde .
iente un agente terapéutico adicional seleccionado de un co adicional es apropiado para la enfermedad que se está nto con dicho compuesto como una forma de dosificación e una forma de dosificación múltiple.
se selecciona de radiación ionizante, neocarzinostatina , un inhibidor de Topo II, un antimetabolito, un agente de ótico. En otras realizaciones, dicho agente dañino para el tino, un inhibidor de Topo I, un inhibidor de Topo Ii, o un
liplatino, carboplatino, nedaplatino, satraplatino y otros Triplatino. Otros agentes de platino incluyen Tetranitrato,
tecan, irinotecan/SN38, rubitecan y otros derivados.
aunorrubicina, doxorrubicina, aclarrubicina, epirrubicina, a y tenipósido.
Folic, familia de purinas (antagonistas de purina) o familia la familia Folic incluyen metotrexato, pemetrexed y tioguanina, fludarabina, cladribina, 6-mercaptopurina y luyen citarabina, gemcitabina, 5-fluorouracilo (5FU) y
uyen aminopterina, metotrexato, pemetrexed, raltitrexed, a, mercaptopurina, fluorouracilo, capecitabina, tegafur, idroxiurea.
eno, triazenos, alquilsulfonatos, procarbazina y aziridinas. da, melfalan, clorambucilo y relacionados; ejemplos de incluyen dacarbazina y temozolomida; ejemplos de
Mecloretamina, Ciclofosfamida, Ifosfamida, Trofosfamida, ustina, Estramustina, Carmustina, Lomustina, Semustina, ulfan, Mannosulfan, Treosulfan, Carboquona, TioTEPA, , Temozolomida, Altretamina, Mitobronitol, Actinomicina,
; Antraciclinas, Antracenedionas, familia Streptomyces. rrubicina, epirrubicina y otros derivados; ejemplos de mplos de la familia Streptomyces incluyen Bleomicina,
u oxaliplatino; dicho inhibidor de Topo I es camptotecina; es Mitomicina. En otras realizaciones, dicho agente deplatino se selecciona de cisplatino, oxaliplatino, carboplat
selecciona de camptotecina, topotecan, irinotecan/SN3
Etopósido; dicho antimetabolito se selecciona de un mie
de las pirimidinas; dicho agente alquilante se selecci
alquilsulfonatos, procarbazina o aziridinas; y dicho antibió
Antracenedionas o Streptomyces.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicion
terapéutico adicional es cisplatino o carboplatino. En o
etopósido. En aún otras realizaciones, el agente terapéuti
En ciertas realizaciones, el agente terapéutico adicional
carboplatino, gemcitabina, etopósido, temozolomida o ra
Otra realización proporciona métodos para tratar cánce
presente documento en combinación con otro tratamiento
incluye administrar un compuesto descrito en este d
realizaciones, el cáncer de páncreas comprende una de l
De acuerdo con otro aspecto, el cáncer comprende una d
Otro aspecto de la invención incluye administrar un co
radioterapia. Todavía otro aspecto proporciona un mét
radiación administrando un compuesto descrito en este d
Otro aspecto proporciona un método para tratar el cán
páncreas un compuesto descrito en este documento en
algunas realizaciones, el compuesto se combina con quim
un experto en la técnica, la quimiorradiación se refiere a
(tal como gemcitabina) como radiación. En algunas realiz
Otro aspecto más proporciona un método para aumentar
terapia contra el cáncer seleccionada de gemcitabina o
documento en combinación con la terapia contra el cánce
En algunas realizaciones, la terapia contra el cáncer es g
es radioterapia. En otra realización más, la terapia contra
Otro aspecto proporciona un método para inhibir la fo
páncreas que comprende administrar un compuesto
gemcitabina<( 1 0 0>nM) y/o radiación<( 6>Gy) para una célul
Otro aspecto proporciona un método de radiosensibiliza
mediante la administración de un compuesto descrito e
radioterapia.
Otro aspecto más proporciona un método de sensibili
hipóxicas mediante la administración de un compuesto de
con gemcitabina.
Otro aspecto proporciona un método de sensibilización d
administrando un compuesto descrito en este documento
Otro aspecto proporciona un método para alterar los
administrando un compuesto descrito en este document
cáncer de páncreas.
Otro aspecto proporciona un método para inhibir la repar
en una célula de cáncer de páncreas administrando un c
uno o más de los siguientes tratamientos: quimiorradiació
En algunas realizaciones, la quimioterapia es gemcitabin
Otro aspecto proporciona un método para inhibir la repara
en una célula de cáncer de páncreas administrando un c
gemcitabina y terapia de radiación.
, nedaplatino o satraplatino; dicho inhibidor de Topo I se rubitecan; dicho inhibidor de Topo II se selecciona de ro de la familia Folic, la familia de las purinas o la familia a de mostazas de nitrógeno, nitrosoureas, triazenos, o se selecciona de las familias Hidroxiurea, Antraciclinas,
s radiación ionizante. En otras realizaciones, el agente s realizaciones más, el agente terapéutico adicional es adicional es Temozolomida.
selecciona de uno o más de los siguientes: cisplatino, ión ionizante.
e páncreas administrando un compuesto descrito en el nocido de cáncer de páncreas. Un aspecto de la invención mento en combinación con gemcitabina. En algunas siguientes líneas celulares: PSN-1, MiaPaCa-2 o Panc-1. s siguientes líneas tumorales primarias: Panc-M o MRC5. uesto descrito en este documento en combinación con o para suprimir el punto de control G2/M inducido por mento en combinación con tratamiento de radiación. de páncreas administrando a las células de cáncer de mbinación con una o más terapias contra el cáncer. En radiación, quimioterapia y/o radioterapia. Como entenderá régimen de tratamiento que incluye tanto quimioterapia ones, la quimioterapia es gemcitabina.
sensibilidad de las células de cáncer de páncreas a una dioterapia administrando un compuesto descrito en este
itabina. En otras realizaciones, la terapia contra el cáncer cáncer es quimiorradiación.
ilación de Chk1 (Ser 345) en una célula de cáncer de crito en este documento después del tratamiento con e cáncer de páncreas.
élulas tumorales hipnóticas PSN-1, MiaPaCa-2 o PancM ste documento a la célula tumoral en combinación con
ión de células tumorales PSN-1, MiaPaCa-2 o PancM ito en este documento a la célula tumoral en combinación
élulas tumorales PSN-1 y MiaPaCa-2 a quimiorradiación s células tumorales en combinación con quimiorradiación. untos de control del ciclo celular inducidos por daño n combinación con terapia de radiación a una célula de
ón del daño del ADN mediante recombinación homóloga puesto descrito en este documento en combinación con quimioterapia y radiación terapia.
n del daño en el ADN mediante recombinación homóloga puesto descrito en este documento en combinación conEn algunas realizaciones, las células de cáncer de páncr
de PSN-1, MiaPaCa-2 o Panc-1.
En otras realizaciones, las células de cáncer de páncrea
Otro aspecto de la invención proporciona un método
comprende administrar a un paciente un compuesto de
los siguientes agentes terapéuticos adicionales: cisplati
realizaciones comprenden administrar a un paciente un
cisplatino o carboplatino, etopósido y radiación ionizan
etopósido y radiación ionizante. En otras realizacion
ionizante.
Otra realización proporciona un método para promove
administrar a un paciente un compuesto descrito en
compuesto.
Todavía otra realización proporciona un método para
cancerosas que comprende administrar a un paciente u
que comprende dicho compuesto. Todavía otra realizaci
este documento para uso en un método para prevenir la
cancerosas que comprende administrar a un pacient
comprende dicho compuesto.
Otra realización proporciona un método de sensibiliz
administrar a un paciente un compuesto descrito en
compuesto.
En algunas realizaciones, el método se usa en una célul
ATM. En algunas realizaciones, dicho defecto es expresi
p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, H
dicho defecto es expresión o actividad alterada de uno
NBS1, 53BP1, MDC1 o H2AX. De acuerdo con otra rea
célula que expresa oncogenes que dañan el ADN.
En otra realización, la célula es una célula cancerosa
realizaciones, dicha célula cancerosa ha alterado la exp
Ras, H-Ras, Raf, Myc, Mos, E2F, Cdc25A, CDC4, CDK2
De acuerdo con otra realización, el método se usa en u
una proteína implicada en la reparación de escisión de
muchos métodos conocidos en la técnica para determin
de la base. Por ejemplo, la secuenciación del ADN genó
de escisión de bases (por ejemplo, UNG, PARP1 o LIG1
si se espera que las mutaciones que modulan la funció
al., Cancer Research 52: 4824 (1992)). Además de la in
un gen de reparación del ADN hipermetilando su región
Esto se evalúa más comúnmente usando la reacción e
cuantificar los niveles de metilación en los promotores d
análisis de la metilación del promotor del gen de repar (http://www.sabiosciences.com/dna_metilation_product
Finalmente, los niveles de expresión de los genes de rep
directamente los niveles del ARNm y productos proteico
en cadena de la polimerasa acoplada a transcriptasa
respectivamente (Shinmura et al., Carcinogenesis 25:
(<2 0 1 1>)).
En algunas realizaciones, la proteína reparadora de la es
NTH1, MPG, NEIL1, NEIL2, NEIL3 (ADN glicosilasas);
I y III); XR CC1 (accesorio LIG3); PNK, PNKP (polinucle
polimerasas); PolB, PolG (polimerasas); FEN1 (endonuc
En algunas realizaciones, la proteína de reparación d
realizaciones, la proteína de reparación de escisión de b se derivan de una línea celular pancreática seleccionada
án en un paciente con cáncer.
tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas que en este documento en combinación con uno o más de carboplatino, etopósido y radiación ionizante. Algunas puesto descrito en este documento en combinación con n algunas realizaciones, la combinación es cisplatino, combinación es carboplatino, etopósido y radiación
muerte celular en células cancerosas que comprende documento, o una composición que comprende dicho
nir la reparación celular del daño del ADN en células puesto descrito en este documento, o una composición oporciona un compuesto o una composición descrita en ración celular provocada por daño en el ADN en células ho compuesto de fórmula I, o una composición que
lulas a agentes que dañan el ADN que comprende documento, o una composición que comprende dicho
cerosa que tiene defectos en la cascada de señalización actividad alterada de uno o más de los siguientes: ATM, MCPH1/BRIT1, CTIP o SMC1. En otras realizaciones, s de los siguientes: ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, ón, el método se usa en un cáncer, célula cancerosa o
expresa oncogenes que dañan el ADN. En algunas n o actividad de uno o más de los siguientes: K-Ras, N-lina E, Ciclina A y Rb.
ncer, célula cancerosa o célula que tiene un defecto en (proteína de reparación de escisión de bases). Existen n tumor tiene un defecto en la reparación de la escisión o de los productos de ARNm de cada gen de reparación de realizarse en una muestra del tumor para establecer xpresión del producto génico están presentes (Wang et ación mutacional, las células tumorales pueden modular otora, lo que conduce a una expresión génica reducida. ena de la polimerasa (PCR) metilación específica para genes de reparación de escisión de bases de interés. El de escisión de bases está disponible comercialmente L/MEAH-421A.html).
ón de escisión de bases pueden evaluarse cuantificando cada gen usando técnicas estándar tales como reacción sa cuantitativa (RT-PCR) e inmunohistoquímica (IHC), (2004); Shinmuraet al., Journal of Pathology 225: 414
de bases es UNG, SMUG1, MBD4, TDG, OGG1, MYH, , APEX2 (AP endonucleasas); LIG1, LIG3 (ADN ligasas quinasa y fosfatasa); PARP1, PARP2 (poli(ADP-ribosa) ) o Aprataxin.
cisión de bases es PARP1, PARP2 o PolB. En otras es PARP1 o PARP2.
Los métodos descritos anteriormente (secuencia de gen,
pueden usar para caracterizar el estado (por ejemplo, expre
interesantes, tales como ADN, expresados por un tumor o
Otra realización más proporciona el uso de un compuesto
un quimiosensibilizador.
Otra realización más proporciona el uso de un compuesto d
el cáncer. En algunas realizaciones, los compuestos de fó
cáncer con un defecto de respuesta al daño del ADN (DDR
pérdida de ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53B
Compuestos y composiciones para su uso
Una realización proporciona un compuesto o composición radioensibilizador o un quimiosensibilizador. Otra realiza
describe en este documento para su uso como un agente
Otra realización proporciona un compuesto o composición
de pacientes que tienen cáncer con un defecto de respuest
defecto es una mutación o pérdida de ATM, p53, c Hk 2,
realizaciones, dicho defecto es una mutación o pérdida de
H2AX, MCPH1/BRIT1, CTIP o SMC1.
Otra realización proporciona compuestos o composiciones
En algunas realizaciones, el compuesto o composición se c
descrito en este documento. En algunas realizaciones, el
un agente dañino para el ADN descrito en este documento.
En algunas realizaciones, el cáncer tiene un defecto en un
Fabricación de medicamentos
Una realización proporciona el uso de un compuesto o com
un medicamento para uso como un radiosensibilizador o u
de un compuesto o composición descrito en este document
de un medicamento para uso como agente único (monoter
Otra realización más proporciona el uso de un compue
fabricación de un medicamento para la fabricación de un m
defecto de respuesta al daño del ADN (DDR).
En algunas realizaciones, dicho defecto es una mutación
53BP1, MDC1 o H2AX. En otras realizaciones, dicho defect
RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, H2AX, MCPH1/BRIT1, CTI
Otra realización proporciona el uso de un compuesto o co
de un medicamento para tratar el cáncer. En algunas reali
agente terapéutico adicional, tal como un agente dañino pa
el cáncer tiene un defecto en una ruta descrita aquí.
MATERIALES Y MÉTODOS EXPERIMENTALES
Todos los disolventes y reactivos disponibles comercialm
microondas se llevaron a cabo usando un microondas CE
llevó a cabo en un sistema ISCO© CombiflashR Companio
de petróleo. Otros métodos conocidos en la técnica tambié
muestras se aplicaron preabsorbidas sobre sílice. Donde
realizó en una máquina Berger Minigram SFC. Todos los e
Bruker Avance III 500 a 500 MHz. Las muestras de MS se
ionización por electroaspersión que funcionaba en modo d
en el espectrómetro de masas usando cromatografía. Tod
que se especifique lo contrario en los detalles experiment
Acquity UPLC con un instrumento Waters SQD MS equipa
x 50 mm y una columna de protección Vanguard BEH C<8>tilación de promotor y expresión de ARNm) también se n o mutación) de otros genes o proteínas de oncogenes ectos en la cascada de señalización ATM de una célula. scrito en este documento como un radioensibilizador o
órmula I como un agente único (monoterapia) para tratar ula I se usan en el tratamiento de pacientes que tienen En otras realizaciones, dicho defecto es una mutación o MDC1 o H2AX.
mo se describe en este documento para uso como un n proporciona un compuesto o composición como se co (monoterapia) para el tratamiento del cáncer.
mo se describe en este documento para el tratamiento al daño del ADN (DDR). En algunas realizaciones, dicho RE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 o H2AX. En otras M, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1,
critos en este documento para el tratamiento del cáncer. bina adicionalmente con un agente terapéutico adicional puesto o composición se combina adicionalmente con
uta descrita en este documento
sición descrito en este documento para la fabricación de uimiosensibilizador. Otra realización proporciona el uso ara la fabricación de un medicamento para la fabricación ia) para tratar el cáncer.
o composición descrito en este documento para la icamento para tratar pacientes que tienen cáncer con un
pérdida de ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, es una mutación o pérdida de ATM, p53, CHK2, MRE11, SMC1.
osición descrito en este documento para la fabricación ciones, el compuesto o composición se combina con un el ADN, descrito en este documento. En otra realización,
e se usaron tal como se recibieron. Las reacciones en iscovery. La cromatografía instantánea, por ejemplo, se eluyendo con un gradiente de<0>a<1 0 0>% de EtOAc/éter e utilizaron para realizar cromatografía instantánea. Las indica, la cromatografía de fluido supercrítico (SFC) se ectros de 1H RMN se registraron usando un instrumento lizaron en un espectrómetro de masas Waters SQD con ones positivos y negativos. Las muestras se introdujeron los productos finales tenían una pureza >95%, a menos s. La pureza por HPLC se midió en un sistema Waters con una columna Waters UPLC BEH C<8>de 1,7 pm, 2,1 1,7 pm, 2,1 x 5 mm.
Como se usa en este documento, el término "Rt(min)" se
con el compuesto. A menos que se indique lo contrario,
retención informados son los que se describen a continu
Método A de HPLC
Instrumento:Waters Acquity UPLC-MS;
Columna:Waters UPLC BEH C<8>de 1,7 pm, 2,1 x 50 m
de 2,1 x 5 mm;
Temperatura de la columna:45°C;
Fase A móvil:formiato de amonio 10 mM en agua: aceto
Fase móvil B:acetonitrilo;
Detección:210-400 nm
Gradiente: inicial:2 % B, 0-1,15 min: 2 % B a 98% B, 1,15
1,40-1,50 min: mantener a 2 % B;
Rata de flujo:1,0 mL/minuto;
Método B de HPLC
Instrumento:Waters Acquity UPLC-MS;
Columna: WatersUPLC BEH C<8>de 1,7 pm, 2,1 x 50 m
de 2,1 x 5 mm;
Temperatura de la columna: 45°C;
Fase A móvil:formiato de amonio 10 mM en agua: aceto
Fase móvil B:acetonitrilo;
Detección:210-400 nm
Gradiente:0-0,40 min: 2 % B, 0,40-4,85 min: 2 % B a 98%
2 % B;
Velocidad de flujo:0,6 mL/minuto;
EJEMPLOS Y ESQUEMAS
Los compuestos de la divulgación se pueden preparar a l
por los expertos en la técnica. Esos compuestos se pue
no se limitan a, LCMS (espectrometría de masas por cr
Los siguientes esquemas genéricos y ejemplos ilustran c
ejemplos tienen solo fines de ilustración y no deben in
ninguna manera.
Se entenderá que cuando existe una incoherencia
proporcionado aquí, prevalecerá la estructura química.
re al tiempo de retención de HPLC, en minutos, asociado étodos de HPLC utilizados para obtener los tiempos de :
n columna de protección Vanguard BEH C<8>de 1,7 pm,
o 95:5, pH 9;
min: mantener a 98% B, 1,35-1,40 min: 98% B a 2 % B,
n columna de protección Vanguard BEH C<8>de 1,7 pm,
o 95:5, pH 9;
,85-4,90 min: 98% B a 2 % B, 4,90-5,00 min: mantener a
de la especificación usando etapas conocidas en general nalizar mediante métodos conocidos, que incluyen, pero tografía líquida) y RMN (resonancia magnética nuclear). preparar los compuestos de la presente descripción. Los retarse como limitativos del alcance de la invención de
la estructura química y el nombre correspondiente
El anión del cianoacetato de alilo 1 comercialmente
proporcionar el intermedio 2. En la etapa de condensació
disponible se puede generar con una base tal como acet
(por ejemplo, alcohol isopropílico). El anión reaccio
proporcionan detalles específicos en la Preparación 1, E
El Intermedio 2 luego reacciona con hidrazina para form
intermedio 2 se hace reaccionar con hidrazina (o su
proporcionar el diaminopirazol 3. La reacción ocurre en c
potasio o AcONa) con calentamiento (por ejemplo, 110°
detalles específicos en la Preparación 1, Etapa 2 a conti
El Intermedio 3 puede condensarse adicionalmente c
pirimidina 4a-c. En la etapa de formación de pirimidina,
(por ejemplo, un 1,3-dialdehído o un 3-(dialquilamino)-pr
o DMSO/agua) para proporcionar los núcleos bicíclicos protegidos/enmascarados (por ejemplo, aldehído enmas
sulfónico (por ejemplo, PTSA) para liberar el grupo funcio
4, Etapa 1 a continuación).
La desprotección, por ejemplo, por hidrólisis, del éster a
desprotección, el compuesto 4a-c se somete a condici
técnica. Por ejemplo, el tratamiento de 4a-c con fenilsil
catalítica de paladio (por ejemplo, Pd(PPh<3>)<4>) conduce
Alternativamente, los compuestos 4a-c podrían tratarse
ácidos 5a-c (los detalles específicos se dan en la Prepar
En la etapa de formación de éster activado, los ácid
acoplamiento de amida conocidos por los expertos e
apropiadamente, las reacciones pueden proceder rápid
base orgánica (por ejemplo, trietilamina, DIPEA) para p
se usan los agentes de acoplamiento de amida TBTu [J=
por filtración de la mezcla de reacción (se dan detalles e
Generalmente se prefiere la formación de los ésteres a
preparar I-A, aunque también es posible una conversió
invención. También se pueden utilizar ésteres activados
por los expertos en la materia (por ejemplo, usando TBT ponible puede reaccionar con tricloroacetonitrilo para ónica, el anión del cianoacetato de alilo 1 comercialmente e potasio en un disolvente apropiado tal como un alcohol on el tricloroacetonitrilo a temperatura ambiente (se 1 a continuación).
diaminopirazol 3. En la etapa de formación de pirazol, el rato) en un disolvente aprótico, tal como DMF, para iciones básicas (por ejemplo, en presencia de acetato de para garantizar la ciclización completa (se proporcionan ión).
n asociado de acoplamiento dieléctrico para formar la termedio 3 reacciona con una especie 1,3-dielectrofílica enal) en diversos tipos de disolventes (por ejemplo, DMF) c. Cuando uno o dos de los centros electrofílicos están do como cetal), se requiere la introducción de un ácido eactivo (los detalles específicos se dan en la Preparación
conduce a los ácidos carboxílicos 5a-c. En la etapa de hidrolíticas que son conocidas por los expertos en la o 4-metilbencenosulfinato en presencia de una cantidad formación del correspondiente ácido carboxílico 5a-c. álcali acuoso (por ejemplo, NaOH, KOH) para producir n 4, Etapa 2 a continuación).
arboxílicos 5a-c se hacen reaccionar con agentes de técnica. Cuando el agente de acoplamiento se elige te<( ~ 1>h) a temperatura ambiente en presencia de una rcionar los ésteres activados<6>a-c. Por ejemplo, cuando TCTU [J=Cl], los compuestos<6>a-c se obtienen fácilmente íficos en la Preparación 4, Etapa 3 a continuación). dos<6>a-c antes de la formación del enlace amida para ecta de 5a-c en los compuestos de fórmula I-A de esta rnativos (aislados o formadosin s itu )y serán conocidos CTU, HATU, T3P, agentes de acoplamiento COMU).
En la etapa de formación de enlace amida, los ésteres
sustituida para proporcionar compuestos de fórmula I-A
acoplamiento de amida generalmente están en un disol
calentamiento (por ejemplo, >90°C) (se proporcionan d
aminopiridina puede funcionalizarse adicionalmente desp
Alternativamente, los dos pasos descritos anteriormente s
usar como puntos de partida para la formación del enlace
mismos agentes de acoplamiento de amida que los descri
aíslan de una manera similar a la descrita anteriormente
continuación).
Los compuestos de fórmula I, I-A-1 e I-B también se pued
Esquema 2: enfoque alternativo para la preparac ivados 6a-c pueden reaccionar con una 3-aminopiridina e esta invención. Las condiciones de reacción para el te aprótico (por ejemplo, NMP, piridina, DMF, etc.) con lles específicos en el Ejemplo 1 a continuación). La 3-de la formación del enlace amida.
ueden combinar: los ácidos carboxílicos 5a-c se pueden ida, generando los ésteres activados in situ, usando los anteriormente. Los compuestos I-A de esta invención se e proporcionan detalles específicos en el Ejemplo 3a a
preparar usando métodos similares.
n de compuestos l-A
Alternativamente, los compuestos de la presente descrip
al ilustrado en el Esquema 2.
La amida 8 puede prepararse fácilmente a partir del ácid
formación del enlace amida, el ácido cianoacético 7 p
proporcionar los compuestos 8 de esta invención. Las
generalmente están en un disolvente aprótico (por eje
orgánica, tal como una amina alifática (por ejemplo, triet
conocido por los expertos en la técnica: por ejemplo,
específicos en el Ejemplo 3e, Etapa 1 a continuación).
En la etapa de formación de pirazol, el anión de cianoam
potasio o sodio) en un disolvente apropiado tal como un al tricloroacetonitrilo a temperatura ambiente (se proporci
continuación). El sólido resultante, que se puede recoger
hidrato) en un disolvente aprótico, como<d>M<f>o NMP, par
adicionalmente con un asociado de acoplamiento dieléctr
de fórmula I-A de esta invención.
En la etapa de formación de pirimidina, el intermedio 9
ejemplo, un 1,3-dialdehído o un 3-(dialquilamino)-prop
iPrOH/agua, DMF o DMSO/agua) para proporcionar los
electrofílicos están protegidos/enmascarados (por ejemp
introducción de un ácido sulfónico (por ejemplo, PTSA) par
se dan en el Ejemplo 3e, Etapa 3 a continuación).
Los compuestos de fórmula I, I-A-1 e I-B también se pued
Preparación 1: 3,5-diamino-1H-pirazol-4-carboxilato d se pueden preparar de acuerdo con métodos similares
ianoacético 7 comercialmente disponible. En la etapa de de reaccionar con una 3-aminopiridina sustituida para ndiciones de reacción para el acoplamiento de amida o, DCM, NMP, DMF, etc.), en presencia de una base mina o DIPEA) y un agente de acoplamiento de amida CI, TBTU, COMU, T3P, etc. (se proporcionan detalles
8 puede generarse con una base (tal como acetato de hol (por ejemplo, etanol). El anión reacciona luego con el an detalles específicos en el Ejemplo 3e, Etapa 2 a r filtración, se hace reaccionar luego con hidrazina (o su roporcionar el diaminopirazol 9, este último se condensa para formar la porción de pirimidina de los compuestos
hace reaccionar con una especie 1,3-dielectrofílica (por enal) en diversos tipos de disolventes (por ejemplo, ductos deseados I-A. Cuando uno o dos de los centros aldehído enmascarado como un cetal), se requiere la iberar el grupo funcional reactivo. (los detalles específicos
preparar usando métodos similares.
lilo
Etapa 1: 3-amino-4,4,4-tricloro-2-cianobut-2-enoato de
A una solución de KOAc (589,4 g, 6,006 moles) en iso
mL, 3,432 mol) y la mezcla de reacción se enfrió a 5°C.
de 50 mL, manteniendo la temperatura por debajo de 15
agitó durante 3 h. Se añadió agua (~4 L) para disolver l
mezcla se agitó durante 20 minutos y el sólido se aisló
x 0,5 L) y se secó en un horno de vacío durante la noch
2-enoato de alilo como un polvo blanquecino (787 g, 85
Etapa 2: 3,5-diamino-1H-pirazol-4-carboxilato de alilo 3
A una suspensión de 3-amino-4,4,4-tricloro-2-ciano-butmol) en DMF (2,476 L) a<0>°C se añadió lentamente hi
min. La mezcla de reacción se agitó a continuación a
muestra el consumo completo del material de partida.
110 °C antes de dejarla enfriar a temperatura ambiente y
embudo de vidrio sinterizado para eliminar el sólido pre
líquido espeso. Se añadió DCM (aproximadamente 2
adicionales que habían precipitado. El filtrado se purific
DCM/MeOH como eluyente), y el disolvente se elimin
acetonitrilo y se calentó a aproximadamente 70°C hasta
se dejó enfriar a temperatura ambiente, luego a 2°C. El
con MeCN enfriado (~50 mL) y se secó a masa consta
título como un polvo blanquecino (171,2 g, 41%).
Preparación 2a: 2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]piri nol (3 L) se añadió cianoacetato de alilo (429,4 g, 403,2 adió tricloroacetonitrilo (495,5 g, 3,432 mol) en porciones a mezcla de reacción se dejó luego calentar a 20°C y se teriales inorgánicos y precipitar el producto deseado. La ltración a vacío. Este sólido se filtró, se lavó con agua (2 0°C para proporcionar 3-amino-4,4,4-tricloro-2-cianobut-
ato de alilo 2 (619 g, 2,297 mol) y KOAc (676,3 g, 6,891 de hidrazina (172,5 g, 167,6 mL, 3,446 mol) durante 15 eratura ambiente durante 2 h, en cuya etapa 1H RMN ezcla de reacción luego se calentó durante una noche a gitó durante otras 48 h. La mezcla se filtró a través de un o y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar un la mezcla se filtró de nuevo para eliminar los sólidos ravés de un tapón de gel de sílice de 1 kg (gradiente de a proporcionar un sólido naranja que se suspendió en odo el sólido entró en solución, en cuyo punto la solución itado que se formó se aisló por filtración a vacío, se lavó n un horno de vacío para proporcionar el compuesto del
-3-carboxilato de 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ilo
Etapa 1: 2-amino-6-fluoro-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-car
A una suspensión de 3,5-diamino-1H-pirazol-4-carboxila
(270,8 mL), se añadió hidrato de p-TsOH (46,72 g, 245
en Tetrahedron Letters, 33(3), 357-60; 1992) (38,69 g, 2
3 h, tiempo durante el cual un sólido precipitó lentamen
a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se f
amino-6-fluoro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de
rendimiento).
Etapa 2: ácido 2-amino-6-fluoro-pirazolo[1,5-a]pirimidin
A una suspensión de 2-amino-6-fluoro-pirazolo[1,5-a]pi
(1,35 L) se añadió fenilsilano (41,23 g, 46,96 mL, 381
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h
DCM para dar un sólido amarillo claro (43,2 g). Este sól
ambiente durante 45 minutos, luego se filtró y se secó
fluoro-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico 5a como u
En un método alternativo, se suspendió 4-metilbenceno
(20 volúmenes, 500 ml). La mezcla agitada se calentó
completa, se añadió Pd(PPh<3 ) 4>(2 % en moles, 2,4 g, 2
después de lo cual estaba presente una solución turbi
pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de alilo (25 g, 10
que se completó la adición, la solución turbia se agitó
formó un precipitado fuerte después de 15 minutos de la
que avanzaba la reacción. La mezcla de reacción se dil
manteniendo la temperatura a 25-30°C. La suspensiónato de alilo 4a
alilo 3 (42,72 g, 234,5 mmol) en DMSO (270,8 mL)/agua mol) y 3-(diisopropilamino)-2-fluoro-prop-2-enal (descrito mol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante era de la solución. La suspensión naranja se dejó enfriar se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar 2-4a como un sólido de arena (45,05 g, 85% de
rboxílico 5a
in-3-carboxilato de alilo 4a (45 g, 190,5 mmol) en DCM mol), seguido de Pd(PPh<3 ) 4>(8,805 g, 7,620 mmol). La n. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con e trituró adicionalmente en DCM (225 mL) a temperatura te la noche a vacío para proporcionar ácido 2-amino-6-o amarillo claro (37,77 g, 100% de rendimiento).
ato (anhidro, 1,2 eqv, 22,6 g, 127 mmol) en DMSO seco °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras la disolución ol). La mezcla se agitó durante 10 minutos a 25-30°C, olor amarillo. Se añadió en porciones 2-amino-6-fluoromol), manteniendo la temperatura a 25-30°C. Una vez que la reacción se completó por HPLC (2-3 horas). Se ión del sustrato. La mezcla se hizo más espesa a medida n agua (125 ml) y se añadió HCl 2M<( 6 6>ml) lentamente, gitó durante 30 minutos, luego se filtró. La filtración fuelenta (2 horas). El sólido resultante se lavó con agua y
DCM<( 8>vol) durante 1 hora. El sólido se filtró (filtración
cloroformo<( 8>vol) durante 1 hora. El ácido se filtró y se
de vacío a 50°C durante 24 h. El producto se obtuvo co
DMSO-d<6>) 512,14 (1H, brs), 9,31 (1H, dd), 8,69 (1H,
MS (ES+) 197,1.
Etapa 3: 2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-car
A una suspensión de ácido 2-amino-6-fluoro-pirazolo[1,5
(300 mL) se añadió Et<3>N (11,35 g, 15,63 ml, 112,2 m
añadió boro tetrafluoruro de (benzotriazol-1-iloxi-dimet
suspensión se calentó a 60°C durante 1 h antes de dej
La suspensión resultante se filtró, se lavó con clorof
proporcionar el compuesto del título<6>a como un polvo
Preparación 2b: (6-clorobenzotriazol-1 -il)-2-amino-6se secó sobre el sinterizado. El sólido se suspendió en ) y se lavó con DCM. El sólido se volvió a suspender en en el sinterizador. Se secó adicionalmente en un horno sólido blanquecino (18,6 g, 85%); 1H RMN (500 MHz, 7 (2H, brS); 19F RMN (500 MHz, DMSO-d<6>) 5 - 153,65;
to de 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ilo 6a
imidin-3-carboxílico 5a (20 g, 102,0 mmol) en cloroformo La suspensión se agitó durante ~5 minutos y luego se o-metileno)-dimetilamonio (32,75 g, 102,0 mmol). La riar la suspensión espesa hasta temperatura ambiente. (200 mL) y se secó a vacío durante la noche para o claro (32,5 g,<8 8>%).
o-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato<6>a*
En un matraz de tres bocas de 2,5 L equipado con b
temperatura Hanna se cargó ácido 2-amino-6-fluoro-p
cloroformo (900,0 ml) y trietilamina (32,44 il)oxi(dimetilamino)metilen]-dimetilamonio (ion boro tetr
durante 5 minutos (la interna disminuyó de 22,7 a
(temperatura interna) durante 2 h, siendo una suspensi
después se recogió el sólido por filtración, se lavó bie
incoloro) y se secó por succión para dejar el producto
RMN (500 MHz, DMSO-da) 59,55 (dd, 1H), 8,91 (d, 1H)
MS (ES+) 348,1.
En un método alternativo, el ácido 2-amino-6-fluoropi
suspendió en acetonitrilo (540 ml). Se añadió trietilami
clorobenzotriazol-1il)oxi(dimetilamino)metileno]-dimetila
temperatura ambiente durante 2 horas. El producto se ai
ml) (49,3 g, 93%);<1>H RMN (500 MHz, DMSO-da) 59,55
1H) y 6,87 (s, 2H); 19F RMN (500 MHz, DMSO-d<6>) 5 -1
Preparación 3: 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il 2-amino gitadora, condensador, línea de nitrógeno y sonda de o[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico 5a (60 g, 305,9 mmol), 44,68 ml, 320,6 mmol). [(6-clorobenzotriazol-1-uro (1)) (87,00 g, 244,7 mmol) se añadió en porciones en la adición completa). Mezcla calentada a 60°C or crema. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y cloroformo (hasta que el filtrado se hizo esencialmente omo un sólido crema (82,2 g, 77 % de rendimiento).<1>H (dd, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,57 (dd, 1H) and 6,87 (s, 2H).
[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico 5a (30 g, 153 mmol) se 2,5 ml, 153 mmol), seguido de tetrafluoroborato de [(<6>-(TCTU, 54,4 g, 153 mmol). La mezcla se agitó a r filtración, la torta del filtro se lavó con acetonitrilo (2x60 1H), 8,91 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,57 (dd, MS (ES+) 348,1.
ropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato
Etapa 1: 2-amino-6-cloro-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-car
A una suspensión de 3,5-diamino-1H-pirazol-4-carboxil
hexafluorofosfato de (Z)-2-cloro-3-dimetilamino-prop-2-trietilamina (722,1 mg, 994,6 ^L, 7,136 mmol). La mezc
el cual un sólido precipitó lentamente desde la solución.
El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío
carboxilato de alilo 4b como un sólido marrón (1,092 g,to 4b
e alilo 3 (1 g, 5,489 mmol) en DMF (5 mL) se añadió no]-dimetilamonio (1,683 g, 5,489 mmol), seguido de reacción se calentó a 60°C durante 4 h, tiempo durante pensión marrón se dejó enfriar a temperatura ambiente. roporcionar 2-amino-6-cloro-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-e rendimiento).
Etapa 2: ácido 2-amino-6-dom-pimzolo[1,5-a]pirimidina-A una suspensión de alil 2-amino-6-doro-pirazolo[1,5-a]
se añadió fenilsilano (856,6 mg, 0,9756 mL, 7,916 mmol)
se agitó a temperatura ambiente durante 7 h. La mezcla
sólido amarillo claro (43,2 g). Este sólido se trituró adicio
45 minutos, luego se filtró y se secó durante la noche
a]pirimidin-3-carboxílico 5b como un sólido amarillo (791
Etapa 3: 2-amino-6-doropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carb
A una solución de ácido 2-amino-6-cloro-pirazolo[1,5-a]p
(15,1 mL) se añadió tetrafluoruro de boro TBTU (2,737)
mezcla de reacción se agitó a 50°C durante una hora. La
de etilo para proporcionar el compuesto del título<6>b co
Preparación 4: 2-amino-6-(cianometil)pirazolo[1,5-a]oxWco 5b
idin-3-carboxilato 4b (1 g, 3,96 mmol) en DCM (15 mL) ido de Pd(PPh<3) 4>(182,9 mg, 0,1583 mmol). La reacción eacción se filtró y el sólido se lavó con DCM para dar un ente en DCM (225 mL) a temperatura ambiente durante o para proporcionar ácido 2-amino-6-cloro-pirazolo[1,5-4% de rendimiento).
o de 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ilo 6b
ina-3-carboxílico 5b (1,51 g, 7,103 mmol) en cloroformo 24 mmol) y TEA (862,5 mg, 1,188 mL, 8,524 mmol). La ensión resultante se filtró y el sólido se trituró en acetato sólido amarillo (2,05 g,<8 8>%).
idina-3-carboxilato de 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ilo
Etapa 1: 2-amino-6-(cianometil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
A una suspensión de 3,5-diamino-1H-pirazol-4-carboxila
(340 mL) y agua (340 mL), se añadió 3-(dimetoximetil)-418,2 mmol), seguido de hidrato de ácido para-tolueno-s
calentó a 85°C y se agitó durante la noche. La mezcla d
con EtOAc (680 mL) y una solución acuosa saturada d
luego con una mezcla de agua y EtOAc. El sólido marrón
a]pirimidina-3-carboxilato de alilo 4c como un sólido mar
Etapa 2: ácido 2-amino-6-(cianometil)-pirazolo[1,5-a]piri
A una suspensión de 2-amino-6-(cianometil)-pirazolo[1,5
DCM (350 mL) se añadió fenilsilano (8,581 g, 9,773 mL
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h.
se secó al vacío para proporcionar ácido 2-amino-6-(ci
sólido amarillo (8,61 g).<1 0 0>% de rendimiento).
Etapa 3: 2-amino-6-(cianometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-
A una solución de ácido 2-amino-6-(cianometil)-pirazolo
(51 mL) se añadió tetrafluoruro de boro TBTU (9,067 g, 2
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un
en cloroformo caliente para proporcionar el compuesto
Ejemplo 1: 2-ammo-6-fluoro-N-(4-(4-(oxeta
carboxamida (Compuesto I-N-1)
rboxilato de alilo 4c
alilo 3 (63,49 g, 348,5 mmol) en una mezcla de DMSO metoxi-butanonitrilo (Esquema 3, a continuación) (85 g, ico (1) (11,27 g, 59,24 mmol). La mezcla de reacción se ción se enfrió con un baño de hielo. La mezcla se diluyó CO<3>(1,36 L). El precipitado se filtró y purgó con agua, có a vacío para dar 2-amino-6-(cianometil)-pirazolo[1,5-55,94 g, 62 % de rendimiento).
a-3-carboxílico 5c
rimidin-3-carboxilato de alilo 4c (10,2 g, 39,65 mmol) en 3 mmol), seguido de Pd(PPh<3 ) 4>(1,5 g, 1,298 mmol). La zcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con DCM y etil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico 5c como un
boxilato de 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ilo 6c]pirimidin-3-carboxílico 5c (5,11 g, 23,53 mmol) en DCM mmol) y TEA (2,858 g, 3,937 ml, 28,24 mmol). La mezcla a. La suspensión resultante se filtró y el sólido se trituró ulo<6>c como un sólido beige (6,59 g, 84%).
)piperazm-1-M)piridm-3-N)pirazolo[1,5-a]pirimidma-3-
A una suspensión de 2-amino-6-fluoro-pirazolo[1,5-a]
según métodos similares al ilustrado en la Preparación
(oxetan-3-il) piperazin-1 -il]piridin-3-amina (preparada s
descrita a continuación) (3,660 g, 15,62 mmol) y la mezc
de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego
(cartucho de 2 x 50 g) y el cartucho se lavó con meta
eluyente se concentró a vacío para dejar un sólido osc
usando ISCO Companion, eluyendo con DCM y DCM:
fracciones del producto se combinaron y se concentrar
luego se recristalizó en metanol para dejar el producto
Ejemplo 2: 2-ammo-N-(4-(4-ammopiperidmcarboxamida (Compuesto I-N-2)
idina-3-carboxilato de benzotriazol-1-ilo<6>a (preparado (5 g, 15,62 mmol) en NMP (78,27 mL) se añadió 4-[4-métodos similares a la descrita en la Preparación N-1, sultante se calientó a 100°C durante 18 horas. La mezcla izo pasar a través de un cartucho SC X prehumedecido El producto se eluyó con amoniaco 2M en metanol y el ue se purificó por cromatografía en columna sobre sílice :NH<3>90:10:1 (Gradiente 0-100%, columna de 40 g). Las vacío para dejar el producto como un sólido amarillo que como un sólido amarillo. MS (ES+) 413,2.
piridm-3-M)-6-(cianometM)pirazolo[1,5-a]pirimidma-3-
A una solución de N-[1-[3-[[2-amino-6-(cianometil)
carbamato de tert-butilo preparado de acuerdo con un m
en DCM (4 mL) se añadió TFA (1 mL, 12,98 mmol) y la
La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se puri
y las fracciones se liofilizaron. El residuo sólido se disolv
previamente humedecido (metanol 15 mL). El cartucho
como una base libre usando amoniaco 2M en solución d
se evaporaron a sequedad, se redisolvieron en agua/m
como un sólido amarillo (17 mg, 31%). MS (ES+) 391,1.
Ejemplo 3a: 2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-metilpiper
(Compuesto I-N-3- compuesto de referencia)
olo[1,5-a]pirimidina-3-carbonil]amino]-4-piridil]-4-piperidil] o similar al descrito en el Ejemplo 1 (70 mg, 0,1424 mmol) zcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas . or HPLC: 10-90% de ACN en agua (modificador de TFA) metanol (1 mL) y se cargó en un cartucho SCX-2 de 2 g avó con metanol (2x15 mL) y luego el producto se eluyó tanol (3x15 mL). Las fracciones que contenían el producto l y se liofilizaron para proporcionar el producto deseado
-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
Una mezcla de 4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina (
Preparación N-1, descrita a continuación) (588,1 mg, 3,
carboxílico 5a (preparado según métodos similares a
Preparación 2a) (500 mg, 2,549 mmol), TBTU (1,146 g,
(7 mL) se agitó a 110 °C en un tubo sellado, durante 20
solución acuosa saturada de bicarbonato y salmuera. L
de la filtración. El sólido se trituró en DCM y luego se sep
Lynx HPLC para producir el compuesto del título como arada según métodos similares a la representada en la mol), ácido 2-amino-6-fluoro-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-epresentados en la secuencia Etapa 1 - Etapa 2 de la mmol) y Et<3>N (515,9 mg, 710,6 pL, 5,098 mmol) en NMP mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con una e orgánica se secó sobre MgSO<4>y se concentró después or filtración. Se purificó adicionalmente mediante Fraction lido incoloro. MS (ES+) 371,3.
Alternativamente, el compuesto I-N-3 puede preparar
descrito en el Ejemplo 3b.
Ejemplo 3b: 2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-metilpiperazi
(Compuesto I-N-3)
Etapa 1: 2-dano-N-(4-(4-metilpipemzin-1-il)pirídin-3-il)ac
A una solución enfriada con hielo de ácido 2-cianoacéti
de oxalilo (1,3 mL, 14,90 mmol) gota a gota, seguido d
agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se con
a una solución de 4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-a
representada en la Preparación N-1, descrita a continu
mmol) en THF (40 mL) y la mezcla de reacción se agit
con EtOAc, se lavó con una solución acuosa satura
adicionalmente con DCM (20 mL x 2). Las capas orgáni
para dar 2-ciano-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)ac
Etapa 2: 3,5-diamino-N-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil
A una suspensión de 2-ciano-N-[4-(4-metilpiperazin-1-il)
se añadió acetato de sodio (1,052 g, 12,83 mmol), segui
a gota. La mezcla heterogénea se agitó a temperatura
mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo
(803 mg, 780,4 pL, 16,04 mmol) y la mezcla de reacción
se eliminaron al vacío y el residuo se trituró en DCM
proporcionar 3,5-diamino-N-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-317,1.
Etapa 3: 2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piri
Una mezcla de (Z)-3-(diisopropilamino)-2-fluoro-prop-2-0,1317 mmol), ácido 4-metilbencenosulfónico (Agua (1))
1-il)-3-piridil]-1H-pirazol-4-carboxamida (50 mg, 0,1580
25 min. La mezcla en crudo se purificó por Fraction Lynx
para producir 2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-metilpiperazin-1-i
<2 1>%).
Ejemplo 3c: 2-ammo-6-fluoro-N-(5-fluor
il)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamida (Compues acuerdo con el Esquema 2 usando el procedimiento
piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
ida 8
1,15 g, 13,52 mmol) en DCM (40 mL) se añadió cloruro cantidad catalítica de DMF. La mezcla de reacción se a vacío para eliminar el disolvente. El residuo se añadió (preparada de acuerdo con métodos similares a la ) (1,3 g, 6,762 mmol) y Et<3>N (1,026 g, 1,413 mL, 10,14 mperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se diluyó bicarbonato y salmuera. La capa acuosa se extrajo ombinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron ida<8>como un aceite amarillo. MS (ES+) 260,1.
irazol-4-carboxamida 9
idil]acetamida<8>(1,6 g, 6,170 mmol) en etanol (40 mL) tricloroacetonitrilo (1,042 g, 733,8 pL, 7,219 mmol) gota iente en una atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La solvió en NMP (30 mL). Se añadió hidrato de hidrazina itó a temperatura ambiente durante 3 h. Los disolventes ormar un sólido marrón que se aisló por filtración para ]-1H-pirazol-4-carboxamida 9<( 1>g, 51%). MS (E<s>+)
il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
(Tetrahedron Letters (1992), 33(3), 357-60) (22,81 mg, 5 mg, 0,1580 mmol), 3,5-diamino-N-[4-(4-metilpiperazinen DMSO (1 mL)/H<2>O (0,5 ml) se agitó a 140°C durante . Las fracciones acuosas se combinaron y se liofilizaron in-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida. (10 mg,
-(4-metMpiperazm-1-carboml)piperidm-1-M)pmdm-3--4)
Una suspensión de 2-amino-6-fluoro-pirazolo[1,5-a]piri
mmol), hidrobromuro de [1-(3-amino-5-fluoro-4-piridil)-4
mmol) y DIPEA (2,802 g, 3,776 mL, 21,68 mmol) se colo
por 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y
sílice y se purificó por cromatografía (330 g de SiO<2>,
10%)/DCM). El residuo se agitó en etanol durante 5 min
con mínimo etanol, se secó por succión durante<2>h, p
pálido. (4,71 g, 56,5%). MS (ES+) 500,2; 1H RMN (DMS
1H), 9,25 (dd,J= 2,6, 0,7 Hz, 1H), 8,25 (d,J= 2,4 Hz,
2H), 3,19 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,95 (tt,J= 11,7, 3,6 Hz
3H), 2,13 (qd,J= 12,4, 3,9 Hz, 2H), 1,75 - 1,72 (m, 2H).
-3-carboxilato de benzotriazol-1-ilo<6>a (6,271 g, 20,02 idil]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona 17a (6,98 g, 16,68 piridina (63 mL) en un tubo sellado y calentado a 100°C se concentró al vacío. El sólido resultante se cargó en 7,5% de MeOH (que contenía hidróxido de amonio al y el sólido que se formó se recogió por filtración, se lavó cionando el producto deseado como un sólido amarillo )<8>10,63 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 9,47 (dd,J= 4,8, 2,5 Hz, ,79 (s, 2H), 3,60 (t,J= 5,0 Hz, 2H), 3,55 (t,J= 4,9 Hz, 2,34 (t,J= 5,0 Hz, 2H), 2,29 (t,J= 5,1 Hz, 2H), 2,20 (s,Ejemplo 3d: 2-ammo-6-fluoro-N-(5-fluoro
il)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamida (Compuest (4-(4-metMpiperazm-1-carbonM)piperidm-1-M)piridm-3-I-G-4)
En un método alternativo al descrito en el Ejemplo 3c, el
Se cargó un matraz de 2 L equipado con un agitador su
nitrógeno con ácido 2-amino-6-fluoro-pirazolo[1,5-a]piri
(353 mL) seguida de trifluoroborato de [(6-clorobenzo
65,78 mmol), con agitación a temperatura ambiente. La
añadió DIPEA (17,85 g, 24,06 mL, 138,1 mmol), seguid
(4-metilpiperazin-1-il)metanona 17b (preparado de ac
temperatura interna se elevó a 90°C y la mezcla de rea
dejó enfriar lentamente y el disolvente se evaporó a v
naranja se sometió a partición entre DCM (1 L) y carbo
lavó con carbonato de sodio 2M (200 mL), se secó (
naranja. Este residuo sólido se suspendió adicionalme
mediante filtración, se lavó con más etanol (aproximada
un sólido amarillo pálido, 18,75 g, 57%.
Ejemplo 3e: 2-ammo-6-fluoro-N-(5-fluoro
il)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamida (Compuest mpuesto I-G-4 se puede preparar de la siguiente manera:
ior, un condensador de aire, un termómetro y una línea de ina-3-carboxílico 5a (14,19 g, 72,36 mmol), luego piridina zol-1-il)oxi(dimetilamino)metileno]-dimetilamonio (22,14 g, pensión se calentó a 50°C durante<1>h período. Luego se e hidrocloruro de [1-(3-amino-5-fluoro-4-piridil)-4-piperidil]-o con la preparación N-14) (23,54 g, 65,78 mmol). La n se agitó a esta temperatura durante 13 h. La mezcla se . El residuo se suspendió en DCM (250 mL) y el sólido o de sodio 2M (200 mL). La capa orgánica se separó, se O<4>), se filtró y se concentró a vacío para dejar un sólido en EtOH (115 mL) durante 10 minutos, luego se recogió nte 100 mL), se secó para proporcionar el producto como
(4-(4-metMpiperazm-1-carbonM)piperidm-1-M)piridm-3-I-G-4)
En un método alternativo a los descritos en el Ejemplo 3
manera:
3d, el compuesto I G-4 se puede preparar de la siguiente
Etapa 1: 2-ciano-N-(5-fluoro-4-(4-(4-metilpiperazin- 1-car
A una solución de hidrocloruro de [1-(3-amino-5-fluoromg, 0,8383 mmol) y DIPEA (541,8 mg, 730,2 ^L, 4,192
mg, 1,257 mmol). La mezcla de reacción se enfrió en
mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durail)piperidin- 1-il)piridin-3-il)acetamida 8a
iridil)-4-piperidil]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona 17b (300 ol) en DCm<( 8>mL) se añadió ácido cianoacético 7 (106,9 baño de hielo y luego se añadió EDCI (241,0 mg, 1,257 la noche, luego se calentó a reflujo durante 4 h. La mezclade reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluy
una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio
concentró a vacío para proporcionar el producto desea
389,2.
Etapa 2: 3,5-diamino-N-(5-fluoro-4-(4-(4-metilpiperazin-9a
Se suspendió 2-ciano-N-[5-fluoro-4-[4-(4-metilpiperazinmmol) en etanol (3,3 mL). Se añadió acetato (127,4 mg,
pL, 0,8959 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t
formó un precipitado blanquecino. El sólido se recogió p
mínima y se secó por succión para dar un sólido blanc
etanol y a continuación la solución acuosa residual se
secaron (MgSO<4>), se filtraron y se concentraron a sequ
EtOAc (5 mL) para formar un precipitado blanquecino q
secó por succión. dejar una segunda cosecha de sólido
2- ciano-N-[5-fluoro-4- [4-(4-metilpiperazin-1-carbonilo)-
3- Amino-4,4,4-tricloro-2-ciano-N-[5-fluoro-4-[4-(4-metil
7,695 mmol) se disolvió en N-metilpirrolidinona (40 mL
mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura a
3,5 horas. La mezcla se concentró a vacío y el residu
orgánica orgánica se lavó con agua (<2>x), salmuera (<1>
proporcionar el compuesto deseado como un sólido blan
(s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,52 (d, J= 4,7 Hz, 1H)
- 3,47 (m, 2H), 3,41 - 3,39 (m,2H), 3,24 - 3,15 (m, 2H)
1,73 -1 ,71 (m, 4H).
Etapa 3: 2-ammo-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-(4-metM
a]pirimidin-3-carboxamida I-G-4
A una suspensión de 3,5-diamino-N-[5-fluoro-4-[4-(
carboxamida 9a (106 mg, 1,19 mmol) en IPA/agua (1:1,
añadió 3-(diisopropilamino)-2-fluoro-prop-2-enal (41,21
durante<6>h y luego se dejó enfriar a temperatura ambie
acuosa resultante se sometió a partición entre DCM y s
con<1 : 1>de salmuera/agua, se secó (MgSO<4>), se filtró y s
como una suspensión en etanol (0,5 mL) durante 2 h. El
I-G-4 (63 mg, 53%).
Ejemplo 3f: 2-amino-6-fluoro-N-[5-flu
piridil]pirazolo[1,5-a] pirimidina-3-carboxamida (Com DCM (30 mL), se lavó con agua (2 x 10 ml), luego con L). La capa orgánica se secó (MgSO<4>), se filtró y se como una espuma naranja (292 mg, 90%). MS (ES+)
onil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida
onil)-1-piperidil]-3-piridil]acetamida<8>a (290 mg, 0,7466 mmol), seguido de tricloroacetonitrilo (129,4 mg, 91,13 atura ambiente durante 1 hora, después de lo cual se ción, se lavó con un mínimo de etanol y luego con agua mg). El filtrado se concentró a vacío para eliminar el con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se a vacío para dejar un aceite viscoso que se trituró en recogió por filtración, se lavó con Mínimo EtOAc y se g). Un total de 204 mg (51%) de 3-amino-4,4,4-triclororidil]-3-piridil]but-2-enamida se aisló; MS (ES+) 532,0.
zin-1-carbonil)-1-piperidil]-3-piridil]but-2-enamida (4,1 g, añadió hidrato de hidrazina (1,002 g, 973,8 pL, 20,01 e durante 10 minutos, luego se calentó a 80°C durante sometió a partición luego entre EtOAc/agua. La capa secó (MgSO<4>), se filtró y se concentró a vacío para 4%). MS (ES+) 446,1, 1H RMN (500 MHz, DMSO) 11,03 (br s, 4H),4,47 -4,43 (m, 1H), 4,23 -4 ,21 (m, 1H), 3,50 2,98 (m, 2H), 2,93 - 2,88 (m, 2H), 2,77 - 2,76 (m, 4H),
azm-1-carboml)pipendm-1-M)pindm-3-M)pirazolo[1,5-
ilpiperazin-1-carbonil)-1-piperidil]-3-piridil]-1H-pirazol-4-y ácido acético (71,46 mg, 67,67 pL, 0,1078 mmol) se 2379 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo rante la noche. El IPA se eliminó a vacío, y la solución n de carbonato de sodio 2M. La capa orgánica se lavó entró a vacío para dejar un sólido amarillo que se agitó se recogió por filtración para dar el compuesto deseado
[4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-carbonil]-1-piperidil]-3-o I-G-32)
Esquema 2b: Preparación del compuesto l-G-32
Etapa 1: de tert-butilo 1-[3-[(2-amino-6-fluoro-pirazolo[1
carboxilato 28
Una mezcla de (6-dorobenzotriazoM-N) 2-amino-6-fluo
mmol) y tert-butilol-(3-amino-5-fluoro-4-piridil)piperidin-4
15) (34 g, 115,1 mmol) en piridina (510,0 mL) se calent
enfrió a temperatura ambiente (producto precipitado), l
ambiente durante 10 minutos. Se recogió el sólido amari
luego en una línea de alta aspiración durante 1 h para de
del 56%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 810,45 (s, 1H)
(s, 2H), 3,15 -2,93 (m, 4H), 2,55 -2,47 (señal enmascar
Etapa 2: trifluorocetato de ácido 1-[3-[(2-amino-6-fluor
piperidin-4-carboxílico 29
A una suspensión de 1-[3-[(2-amino-6-fluoro-pirazolo[1,
carboxilato de tert-butilo 28 (69,7 g, 147,2 mmol) en D
se añadió TFA (151,1 g, 102,1 ml, 1,325 mol) (la mezc
solución después de la adición completa). La solución n
noche. Se añadió TFA adicional (16,78 g, 11,34 ml, 147,
2 h. La mezcla luego se calentó a 40°C durante 20 minu
concentró a vacío, se añadió cloroformo (300 mL) y
suspensión sólida naranja. La mezcla se trituró en<d>C
luego se recogió el sólido por filtración, se lavó con DC
El filtrado se concentró al vacío, el residuo se resuspe
minutos y después se recogió el sólido por filtración, se
que se combinó con la primera cosecha de sólido. Se
deseado 29 como un sólido amarillo (82,8 g, 96%). 1H
(dd, 1H), 8,84 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H), 3,13 - 3,10 (m, 4H
MS (ES+) 418,1.
Etapa 3: hidrocloruro del ácido 1-[3-[(2-amino-6-fluor
piperidin-4-carboxílico 30
A una solución de ácido 1-[3-[(2-amino-6-fluoro-pirazol
4-carboxílico (ácido trifluoroacético) 29 (73 g, 124,7 mm
1,4-dioxano) (37,40 mL de 4 M, 149,6 mmol). Después d
se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, lueirimidina-3-carbonil)amino]-5-fluoro-4-piridil]piperidin-4-
azolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato 6a* (44,02 g, 126,6 oxilato 27 (preparado de acuerdo con la Preparación N-°C internamente durante la noche (18 h). La mezcla se se añadió etanol (340,0 mL) y se agitó a temperatura r filtración, se lavó bien con etanol, se secó por succión, producto 28 como un sólido amarillo (32,5 g, rendimiento (s, 1H), 9,51 (dd, 1H), 8,72 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 6,81 1H), 2,02 -1,91 (m, 4H), 1,47 (s, 9H). MS (ES+) 474,2.
zolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonil)amino]-5-fluoro-4-piridil]
irimidina-3-carbonil)amino]-5-fluoro-4-piridilo]piperidin-4-8,5 mL) y trietilsilano (18,83 g, 25,87 mL, 161,9 mmol) solidifica en el inicio la adición de TFA luego entra en a resultante se agitó a temperatura ambiente durante la ol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante ra forzar la reacción hasta su finalización. La mezcla se zcla se concentró de nuevo al vacío para dejar una oximadamente 200 mL), se agitó durante 20 minutos y imo y se secó por succión para dejar un sólido amarillo. n d Cm (aproximadamente 50 mL), se agitó durante 20 on DCM mínimo y se secó para dejar un sólido amarillo sólido a vacío durante la noche para dejar el producto 500 MHz, DMSO-d6) 810,44 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 9,50 - 2,47 (señal enmascarada, 1H) y 2,08 - 1,93 (m, 4H).
zolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonil)amino]-5-fluoro-4-piridil]
a]pirimidina-3-carbonil)amino]-5-fluoro-4-piridil]piperidin-NMP (662,7 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (4M en s segundos se formó un precipitado amarillo. La mezcla recogió el sólido por filtración, se lavó con NMP mínimoy luego con MTBE, y se secó por succión para dejar
rendimiento cuantitativo). MS (ES+) 418,1.
Etapa 4: 2-amino-6-fluoro-N-[5-fluoro-4-[4-[4-(oxet
pirimidina-3-carboxamida (Compuesto I-G-32)
A una suspensión amarilla de 1-[3-[(2-amino-6-fluor
piperidin- El ácido 4-carboxílico (ácido clorhídrico) 30 (5
g, 68,72 mL, 394,5 mmol) y luego [(6-clorobenzotriazolboro Ion (1)) (51,44 g, 144,7 mmol). Se forma una suspe
durante 30 minutos a temperatura ambiente, luego
preparación N-32, a continuación) (26,18 g, 184,1 mmol)
de naranja (exotermas de 23,9 a 29,4°C). El matraz s
interna estuvo a 24°C, luego se retiró el baño de hielo y l
La solución se agitó durante 30 minutos a temperatura a
antes de la lenta adición de agua (1,015 L) en porciones
espere a que la exotermia esté entre 17°C y 20°C (inter
que se agregó toda el agua. Una vez que cesó la exote
temperatura ambiente durante 20 minutos (formas es
recogió por filtración a través de un embudo de sinter
durante 10 minutos. Se retiró el vacío y se suspendió e
aplicar al vacío y se secó en sólido por succión durante l
a 40°C <10 mBar.
Sólido (54,5 g) suspendido en etanol (545 mL, 10 v
temperatura ambiente durante 2 h. El sólido se recogió
succión durante 1 h para dejar el producto como un s
23,5°C y <10 mBar durante la noche para dejar el pr
rendimiento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,64 (s
6,79 (s, 2H), 4,55 (t, 2H), 4,47 (t, 2H), 4,34 (t, 0,7H), 3,
3,03 (m, 2H), 3,99 -2,93 (m, 1H), 2,28 (dt, 4H), 2,17 -2 ,
Esquema 2c: enfoque alternativo para prepara oducto 30 puro como un sólido amarillo claro (59,7 g,
l)piperazin-1-carbonil]-1-piperidil]-3-piridil]pirazolo[1,5-a]
zolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonil)amino]-5-fluoro-4-piridil] 131,5 mmol) en NMP (477,6 mL) se añadió DIPEA (50,99 i(dimetilamino)metileno]-dimetilamonio (Tetrafluoruro de amarilla después de unos minutos. La mezcla se mezcló adió 1-(oxetan-3-il)piperazina 25 (preparada según la uspensión de crema/canela se convierte en una solución có en un baño de hielo/agua hasta que la temperatura peratura interna se estabilizó a 24°C a partir de entonces. te y luego se enfrió en un baño de hielo/sal/agua a 10°C 0 mL. Antes de agregar los siguientes 100 mL de agua, uego deje que se enfríe entre 10 y 15°C. Se repitió hasta se retiró el baño de hielo/sal/agua y se agitó la mezcla a de suspensión de color amarillo/crema). El sólido se n, se lavó bien con agua y luego se secó por succión sólida en el embudo de sinterización, luego se volvió a e, luego se secó en un horno de vacío durante 24 horas
y calentado a reflujo durante 2 h, luego se enfrió a iltración, se lavó con un mínimo de etanol y se secó por marillo pálido. Sólido colocado en un horno de vacío a I-G-32 como un sólido amarillo pálido, (51 g, 64% de 9,67 (s, 1H), 9,48 (dd, 1H), 9,26 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), , 4H), 3,48 - 3,41 (m, 2,5H), 3,22 - 3,17 (m, 2H), 3,05 -, 2H), 1,74 (d, 2H), 1,07 (t, 2H). MS (ES+) 542,3.
ompuesto l-G-32
Etapa 1: 1-(3-(2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina
tert-butilo 28
6-cloro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il 2-amino-6-fluoropir
(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-carboxilato de te
(675 ml). La mezcla se calentó a 95°C bajo nitrógeno h
HPLC). La mezcla se enfrió y se añadió etanol (450 ml)
etanol (2x70 ml). La torta húmeda se secó para dar el p
RMN (500 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,45 (s, 1H), 9,58 (s, 1H)
- 2,93 (m, 4H), 2,55 - 2,47 (señal enmascarada, 1H), 2,
d<6>)<8>- 153,5, -136,3; MS (ES+) 474,2.
boxamido)-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-carboxilato de
[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato<6>a* (45g, 129,4 mmol) y 1-ilo 27 (40,1 g, 135,9 mmol) se suspendieron en piridina ue se completó la reacción (determinada por análisis de a gota. La mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con o 28 como un sólido cristalino amarillo (47,7 g, 78%); 1H (dd, 1H), 8,72 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 6,81 (s, 2H), 3,15 ,9 1 (m, 4H), 1,47 (s, 9H); 19F RMN (500 MHz, DMSO-Etapa 2: hidrocloruro de ácido 1-(3-(2-amino-6-fluo
piperidin-4-carboxílico 30
De tert-butilo 1-(3-(2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimi
28 (36 g, 76 mmol) suspendido en una solución de HCl
gota a la suspensión rápidamente agitada. La mezcl
(determinada por análisis de HPLC). La mezcla se diluy
con TBME (2x72 ml). La torta húmeda se secó para dar
RMN (500 MHz, DMSO-de)<8>10,34 (s, 1H), 9,53-9,49 (
2,47 (señal enmascarada, 1H) and 2,08 - 1,93 (m, 4H);
418,1.
Etapa 3: 2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-(4-(oxetan-3
pirimidina-3-carboxamida (compuesto I-G-32)
A una solución de 1-(oxetan-3-il)piperazina (525 mg,
mmol), seguido de 1-(3-(2-amino)-6-fluoropirazolo[1
carboxílico (sal de hidrocloruro, 1,5 g, 3,3 mmol) il)oxi(dimetilamino)metileno] -dimetilamonio (TCTU, 1,2
finalización de la reacción (determinada por análisis de
gota. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambien
se lavó con (3x3 ml). La torta húmeda se secó al vacío
como un sólido amarillo (1,54g,<8 6>%); 1H RMN (500 MH
(dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 6,79 (s, 2H), 4,55 (t, 2H), 4,47 (t,
3,17 (m, 2H), 3,05 -3,03 (m, 2H), 3,99 -2,93 (m, 1H), 2,
RMN (500 MHz, DMSO-d<6>)<8>- 152,8, - 136,1; MS (ES+zolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)-5-fluoropiridin-4-il)
-carboxamido)-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-carboxilato ,4-dioxano (4M, 670 ml). Se añadió agua (36 ml) gota a agitó en nitrógeno hasta que se completó la reacción 1,4-dioxano (180 ml) y se filtró. La torta del filtro se lavó lido marrón pálido (sal de hidrocloruro, 32,7 g, 95%); 1H ), 8,82 (m, 1H), 8,50 (m, 1H), 3,13 - 3,22 (m, 4H), 2,57 -RMN (500 MHz, DMSO-d<6>)<8>- 152,9, -133,8; MS (ES+)
erazin-1-carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]
mol) en THF (12 ml) se añadió DIPEA (1,72 ml, 9,91 irimidina-3-carboxamido)-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-añadió tetrafluoroborato de [(6-clorobenzotriazol-1-3,64 mmol) y la mezcla se agitó en nitrógeno hasta la C). La mezcla se enfrió y se añadió agua (24 ml) gota a e agitó durante 3 horas, luego se filtró. La torta del filtro una purga de nitrógeno) a 40°C. El producto se obtuvo SO-d<6>)<8>10,64 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 9,48 (dd, 1H), 9,26 4,34 (t, 0,7H), 3,61 (dt, 4H), 3,48 - 3,41 (m, 2,5H), 3,22 -t, 4H), 2,17 -2 ,10 (m, 2H), 1,74 (d, 2H), 1,07 (t, 2H); 19F ,3.
2-(dimetoximetil)-3,3-dimetoxi-propan-1-ol 10 (Journal o
473,7 mmol) se disolvió en seco THF (920 mL) y la mezc
g, 198,1 mL, 1,421 mol) de una vez, seguido de la adici
mL, 521,1 mmol), durante 1 h y manteniendo la tempera
durante 1 hora y luego se dejó calentar a temperatura a
agua (920 mL). Las capas se separaron y la capa orgá
luego con salmuera. Los extractos orgánicos se secar
(dimetoximetil)-3,3-dimetoxipropil]metanosulfonato com
sin purificación adicional.
Se añadió cianuro de tetraetilamonio (142,3 g, 910,8
(dimetoximetil)-3,3-dimetoxipropil]metanosulfonato (124
agitó a temperatura ambiente durante 72 h, luego se di
L). Las capas se separaron y la capa orgánica se aisl
sobre MgSO<4>, se filtraron y se evaporaron para dar 3-(di
de color pardo oscuro (<8 6 , 1>g).
Etapa 2: 3-(dimetoximetil)-4,4-dimetoxi-2-metilbut
dimetilbutanonitrilo 13a
A una solución de 3-(dimetoximetil)-4,4-dimetoxi-butan
añadió una solución de yodometano (513,1 mg, 225,0 American Chemical Society (1973), 95(26), 8741) (92 g, enfrió con un baño de hielo. Se añadió trietilamina (143,8 ota a gota de cloruro de metanosulfonilo (59,69 g, 40,33 terna por debajo de 5°C. La mezcla de reacción se agitó nte. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (920 mL) y e aisló, se lavó con una solución saturada de NaHCO<3>y obre MgSO<4>, se filtraron y se evaporaron para dar [2-aceite naranja (125,31 g, 97%) que se usó directamente
en porciones durante 10 minutos a una solución de [2-5,4 mmol) en MeCN (1,24 L). La mezcla de reacción se en porciones entre acetato de etilo (1,24 L) y agua (1,24 lavó con salmuera. Los extractos orgánicos se secaron imetil)-4,4-dimetoxibutanonitrilo 11 en forma de un aceite
itrilo 12a y 3-(dimetoximetil)-4,4-dimetoxi-2,2-
o 11 (250 mg, 1,205 mmol) en THF (3 mL) a -75°C se 15 mmol) en THF (1 ml). A continuación, se añadió unasolución en THF de (bis(trimetilsiMl)amino)de sodio (1,8
debajo de -60°C. Después de la adición, la mezcla de r
lentamente con una solución acuosa saturada de NH<4>C
separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se
aceite amarillo que se purificó por cromatografía so
petróleo:EtOAc de 100:0 a 80:20. Los disolventes se co
(194 mg). La RMN demostró que este aceite era una me
compuesto de bismetilo 13a. Esta mezcla se usó directa
Etapa 3: 3-(dimetoximetil)-2-etil-4,4-dimetoxibutanonitríl
Cuando se usó yoduro de etilo en lugar de yoduro de
anterior, se aisló una mezcla de compuesto monosustit
en etapas posteriores.
Preparación N-1: 4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-am L de 2M, 3,615 mmol), manteniendo la temperatura por ón se agitó a -75°C durante 2 horas y luego se inactivó l). La mezcla se diluyó con agua y éter y las capas se (Na<2>SO<4>) y se concentró a vacío para proporcionar un el de sílice, eluyendo con un gradiente de éter de traron al vacío para proporcionar un aceite transparente de 80% de compuesto de monometilo 12a con y 20 % de e en pasos posteriores.
y 3-(dimetoximetil)-2-dietil-4,4-dimetoxibutanonitrilo 13b
lo en un procedimiento similar al Esquema 3, Etapa 2, 12b y compuesto disustituido 13b y se usó directamente
5
Etapa 1: 1-metil-4-(3-nitro-4-piridil)piperazina 14
Se trató 4-cloro-3-nitro-piridina (2 g, 12,61 mmol) en dio
mmol) y DIPEA (2,445 g, 3,295 mL, 18,92 mmol). La m
ambiente. La mezcla se sometió a partición entre EtO
extracto orgánico combinado se secó sobre MgSO<4>y se
se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con
(3-nitro-4-piridil) piperazina 14 como un aceite amarillo
mmol, 91,36%). MS (ES+) 223,4.
Etapa 2: 4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina 15
Se trató 1-metil-4-(3-nitro-4-piridil)piperazina 14 (2,56 g,
(10 % en peso de Degussa) (300 mg) y se hidrogenó baj
El catalizador se separó por filtración y el filtrado se c
il)piridin-3-amina 15 como un sólido incoloro (2,124 g, 11
Los siguientes intermedios de 3-aminopiridina se prepar
4-morfolinopiridin-3-amina;
(15 mL) con 1-metilpiperazina (1,515 g, 1,678 mL, 15,13 se agitó a 80°C durante 1 hora, se enfrió a temperatura una solución acuosa saturada de NaHCO<3>(40 ml). El entró a presión reducida para dar un aceite naranja que H al<5>-<1 0>%/EtOAc/NH<4>OH al 0 ,5 -1% para dar 1-metil-4-undo que cristalizó al dejarlo en reposo. (2,56 g, 11,52
mmol) en metanol (200 mL) con paladio sobre carbono sión con globo a temperatura ambiente durante 3 horas. ntró a presión reducida para dar 4-(4-metilpiperazin-1-mmol, 95,89%). MS (ES+) 193,1.
usando la Preparación N-1:
4 -(p irro lid in -1 -il)p ir id in -3 -a m in a :
4-(piperidin-1-il)piridin-3-amina:
4-(azepan-1-il)piridin-3-amina:
(1 -(3-aminopirid in-4-il)piperidin
(4-metilpiperazin-1 -il)metanona:
4-(1,4-d¡oxa-8-azasp¡ro[4,5]dec
4-(3-aminopiridin-4-il)tiomorfoli
1 -(3 -a m in o p ir id in -4 - il)p ip e r id in -
óxido:
b o x ila to de m etilo:
4-(4-metoxipiperidin-1-il
1-(3-aminopiridin-4-il)pip
8-(3-am¡nop¡rid¡n-4-¡l)-8-1-(3-aminopiridin-4-il)-4-2-(1-(3-aminopiridin-4-il)
idin-3-amina:
din-4-ol:
ab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-ol:
tilpiperidin-4-ol:
eridin-4-il)propan-2-ol:
((1-(3-aminopiridin-4-il)piperidi
(1-(3-aminopiridin-4-il)piperidin
(3R,4R)-1-(3-am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)-4
4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piri
4-(1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan
il)metil)carbamato de tert-butilo:
l)carbamato de tert-butilo:
met¡lam¡no)piperdn-3-ol:
3-amina:
)piridin-3-amina:
(S)-4-(hexahidropirrolo[1,2-a]
(R)-4-(hexahidropirrolo[1,2-a]
1-(3-am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)-4-((dime
4-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)pir
(4-(3-am¡nopir¡d¡n-4-¡l)-1-met¡l
azin-2(1 H)-il)piridin-3-amina:
azin-2(1 H)-il)piridin-3-amina:
m¡no)met¡l)p¡per¡dn-4-ol:
-3-amina:
eraz¡n-2-¡l)methan l
4-4-222-trifluoroetil i erazin iridin-3-amina:
4-(4-(tert-butil)piperazin-1-il)piri
4-4-iso ro il i erazin-1-il iridi -amina:
amina:
4 -(4 -e tilp ip e ra z in -1 -il)p ir id in -3 -a :
4-3-dimetilamino i eridi l iridin-3-amina:
4-(3-(trifluorometil)piperazi
4-(4-amino-4-metilpiperidin
4-(4-cidopropilpiperazin-1-il il)piridin-3-amina:
)piridin-3-amina:
idin-3-amina:4-(4-ciclobutilpiperazin-1 -il)piri
4-(4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l
(1-(3-aminopiridin-4-il)piperidi
4-(3-aminopiridin-4-il)piperazin
((4-(3-aminopiridin-4-il)morfoli
amina:
¡n-3-am¡na:
carbamato de tert-butilo:
boxilato de tert-butilo:
metil)carbamato de tert-butilo:4-(4-(3-metiloxetan-3-il)piperazi
(R)-4-(hexah¡drop¡raz¡no[2,1-c][
(S)-4-(hexah¡drop¡raz¡no[2,1-c][1
8-(3-am¡nop¡r¡dm-4-¡l)hexah¡dro
4-(4 -(m orfo l¡nosu lfon¡l)p¡pe r¡d¡n -1
il)piridin-3-amina:
oxaz¡n-8(1H)-¡l)p¡r¡d¡n-3-am¡na:
xaz¡n-8(1H)-¡l)p¡r¡d¡n-3-am¡na:
z¡no[2,1-c][1,4]oxaz¡n-4(3H)-ona:
p ¡r¡d ¡n-3 -am ¡na :
4-(4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)piridi
4-(4-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5,5]u
8-(3-aminopiridin-4-il)-2,8-diazaspiro
4-(2-cidopropil-1H-imidazol-1-il)pirid
4-(3-aminopiridin-4-il)-1-metilpiperaz
mina:
can-9-il)piridin-3-amina:
decane-2-carboxilatode te rt-bu tilo :
amina:
ona:
4-(3-aminopiridin-4-il)tiomorfoli
(R)-2-(3-am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)hexah
4-(3,5-d¡met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡
4-(2-(trifluorometil)-1 /-/-imidazol
4-(2,2-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡
4-(3-(m et¡lsu lfon¡l)p ¡per¡d¡n-1 -¡l)p
,1 -dióxido:
p¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-6(2H)-ona:
r¡d¡n-3-am¡na:
)piridin-3-amina:
am¡na:
¡n-3-am ¡na :
2-(3-am¡nop¡rid¡n-4-¡l)hexah¡dro
4-(2-oxa-7-azasp¡ro[3,5]nonan-7
2-(3-am¡nop¡rid¡n-4-¡l)hexah¡dro
7-(3-am¡nop¡rid¡n-4-¡l)tetrah¡dro
8 -(3 -am ¡nop¡r¡d ¡n -4 -¡l)-1 -m e t¡l-1 ,
rolo[1,2-a]p¡raz¡n-4(1H)-ona:
p¡r¡d¡n-3-am¡na:
-p¡rido[1,2-a]p¡raz¡n-6(2H)-ona:
-oxazolo[3,4-a]p¡raz¡n-3(5H)-ona:
d ¡azasp¡ro [4 ,5 ]decan-2 -ona :8-(3-aminopiridin-4-il)-2-metil-2,8
zaspiro[4,5]decan-3-ona:
9-(3-aminopiridin-4-il)-2-metil-2,9-
1-(1-(3-aminopiridin-4-il)piperidinzaspiro[5,5]undecan-3-ona:
pirrolidin-2-ona:
4-(4-((metilsulfonil)metil)piperidin-1 -il)piri
4-(3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)pmdm-3-am¡na:
4-(5-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)pmdm-3-am¡na: -3-amina:
4-(4,5-dimetil-1H-imidazol-1-il)
4-(4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)piper
4-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin
4-(4-((dimetilamino)metil)pipe din-3-amina:
n-1-il)piridin-3-amina:
amina:
n-1-il)piridin-3-amina:4-4-5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il
i eridin-1 -il irid in-3-amina:
4-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il iperazin-1-il)piridin-3-amina:
- -oxa- -azasp¡ro , nonan- -
4-(4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-1 -il)
4-(3-aminopiridin-4-il)-2,2-dimetiltiomo
y
4-4-metoximetil i eridin-1-il iridin-3
4-(2-oxa-6-azasp¡ro[3,5]nonan-6
d in-3-amina:
lin-1,1 -dióxido:
ina:
Preparación N-2: 1-(3-aminopiridin-4 -N,N-dimetilpiperidin-4-carboxamida
E tap a 1: á c id o 1 -(3 -a m in o -4 -p ir id il)p ip e rid in -4 -ca rb o x ílic
Se cargó un vial de microondas con 1-(3-amino-4-piridil
similares al ilustrado en la Preparación N-1) (176 mg,
(51,06 mg, 2,132 mmol) y la mezcla se agitó durante la
una solución acuosa de HCl hasta que se alcanzó un p
reducida para producir ácido 1-(3-amino-4-piridil)piperidi
<2 2 2>,<1>.
E tap a 2 : 1 -(3 -a m in o p ir id in -4 -il)-N ,N -d im e tilp ip e rid in -4 -ca
Se cargó un vial de microondas con ácido 1-(3-amino-(200 mg, 0,62 mmol) y N-metilmetanamina (3,5 mL, 2M
120°C. El producto crudo se redisolvió en MeOH y se ca
MeOH y el producto se liberó con amoníaco metanólico.
para producir 1-(3-aminopiridin-4-il)-N,N-dimetilpiperidin
Preparación N-3: 4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)pi idin-4-carboxilato de metilo (preparado según métodos mmol), MeOH (3 mL) y H<2>O (0,1 mL). Se añadió LiOH a 50°C. La reacción se inactivó mediante la adición de La mezcla de reacción se concentró después a presión rboxílico que se usó sin purificación adicional. MS (ES+)
m id a
il)piperidin-4-carboxílico (125 mg, 0,197 mmol), TBTU eOH). El tubo se selló y la mezcla se agitó durante 3 ha n una columna SC X prelavada con MeOH, se purgó con tractos de amoniaco se concentraron a presión reducida boxamida. MS (ES+) 249,2.
-amina
E tap a 1: (1 -(3 -a m in o p ir id in -4 - il)p ip e r id in -4 - il) (m e til)c a rb a
A una solución de N-[1-(3-nitro-4-piridil)-4-piperidil]carb
métodos similares al ilustrado en la Etapa 1) de la Prep
en DMF a 0°C se añadió en porciones hidruro de sodio
h, y a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción
acuosa saturada de cloruro de amonio, luego se extra
combinados se lavaron con salmuera (2 x 50 mL), se s
en crudo disuelto en MeOH (50 mL) se añadió Pd/C (10%
durante 4 h. La reacción se filtró a través de celite
il)(metil)carbamato de tert-butilo como un aceite amarill
E tap a 2 : 4 -(4 -(d im e tila m in o )p ip e rid in -1 - il)p ir id in -3 -a m in a
Se añadió gota a gota una solución de LiAlH<4>(49,57
piperidil] -N-metil-carbamato de tert-butilo (100 mg, 0,3
agitó a 50°C durante 3 h, luego a temperatura ambiente
gota de THF húmedo. La mezcla de reacción se someti
Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS
il)piridin-3-amina como un aceite amarillo. MS (ES+) 22
Preparación N-4: 4-(3-(metoximetil)-4-metilpiperazide te rt-bu tilo
de tert-butilo (2100 mg, 6,514 mmol) (preparado según n N-1) y yodometano (4,623 g, 2,028 mL, 32,57 mmol) mg, 7,817 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 1 tuvo vertiendo la mezcla de reacción en una solución acetato de etilo (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos y se evaporaron para dejar un sólido naranja. Al sólido mg) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno evaporó para dejar (1-(3-aminopiridin-4-il)piperidin-4-mg,<2 0>% ) MS (e S+ -tBu) 251,1.
06 mmol) a una solución de N-[1-(3-amino-4-piridil)-4-mol) en THF a temperatura ambiente. La reacción se ezcla de reacción se inactivó mediante la adición gota a artición entre NaOH 1N (50 mL) y éter dietílico (50 mL). e evaporaron para dejar 4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-
iridin-3-amina
A (1-metil-4-(3-nitropiridin-4-il)piperazin-2-il)metanol (pre
la Preparación N-1) (250 mg, 0,9910 mmol) en DMF (2
de reacción se agitó durante 10 minutos antes de añadir
de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y
una columna SCX prelavada, se purgó con MeOH y el
amoniaco se concentraron a presión reducida. El resi
eluyendo con 1 -15 % de MeOH:DCM produciendo 2-(met
MS (ES+) 237,1.
E tap a 2: 4 -(3 -(m e to x im e til) -4 -m e tilp ip e ra z in -1 - il)p ir id in -3 -A una solución de 2-(metoximetil)-1-metil-4-(3-nitropiridi
en C (10%, húmedo, Degussa) (10 mg) y la mezcla de
bajo un globo de hidrógeno. El catalizador se separó p
producir 4-(3-(metoximetil)-4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-Preparación N-5: 4-(2,4-dimetilpiperazin-1-il)piridin-3 do según métodos similares al ilustrado en la Etapa 1 de 0°C se añadió NaH (59,43 mg, 1,486 mmol). La mezcla (281,3 mg, 123,4 pl, 1,982 mmol) gota a gota. La mezcla itó durante 2 horas. La mezcla de reacción se cargó en cto se liberó con amoníaco metanólico. Los extractos de se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, etil)-1-metil-4-(3-nitropiridin-4-il)piperazina (84 mg, 32%).
a
piperazina (84 mg, 0,31 mmol) en metanol se añadió Pd ción se agitó durante la noche a temperatura ambiente ración y el filtrado se concentró a presión reducida para a como una película. (72 mg, 96%). MS (ES+) 267,1.
na
E tap a 1: 2 -m e til-1 -(3 -n itro -4 -p ir id il)p ip e ra z in a
A una solución de 3-metil-4-(3-nitropiridin-4-il)pipera
similares al ilustrado en la Etapa 1 de la Preparación N
mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 48 h a te
reducida. El producto crudo se redisolvió en MeOH y se
con MeOH y el producto se liberó con amoníaco meta
reducida para producir 2-metil-1-(3-nitro-4-piridil)piperaz
E tap a 2: 2 ,4 -d im e til-1 -(3 -n itro p ir id in -4 - il)p ip e ra z in a
A 2-metil-1-(3-nitro-4-piridil)piperazina en DMF (1,5 mL
0,4500 mmol). La reacción se agitó durante 10 minutos
mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temper
crudo se cargó en una columna SCX prelavada con Me
metanólico. Los extractos de amoniaco se concentraro
en columna eluyendo con 1 -15 % de MeOH: DCM para
237,2.
E tap a 3: 4 -(2 ,4 -d im e tilp ip e ra z in -1 - il)p ir id in -3 -a m in a
Una solución de 2,4-dimetil-1-(3-nitro-4-piridil)piperazina
húmedo, Degussa) ( 20 mg) se hidrogenó durante la n
(globo). El catalizador se separó por filtración a través
concentró a presión reducida produciendo 4-(2,4-dimetil
Preparación N-<6>: 4-(3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)piridin carboxilato de tert-butilo (preparado según métodos n DCM (5 mL) se añadió<t>F<a>(1,445 g, 976,4 pL, 12,67 ratura ambiente, luego el disolvente se eliminó a presión ó en una columna SC X prelavada con MeOH, se purgó . Los extractos de amoniaco se concentraron a presión 334 mg, 71% ). MS (ES+) 223,1.
0,3 M, 0,4500 mmol) a 0°C se añadió NaH (18,00 mg, o se añadió MeI (60,68 mg, gel 26,61, 0,4275 mmol). La ambiente y se inactivó mediante la adición de agua. El e purgó con MeOH y el producto se liberó con amoníaco resión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ucir 2,4-dimetil-1-(3-nitropiridin-4-il)piperazina. MS (ES+)
mg, 0,3767 mmol) en metanol (4 mL) y Pd sobre C (10%, a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno n cartucho de Celite, se lavó con metanol. El filtrado se razin-1-il)piridin-3-amina (71 mg, 91%). MS (ES+) 207,2.
ina
A 4-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)piridin-3-amina (preparada
(120 mg, 0,5817 mmol) en<d>M<f>(2 mL) a 0°C se añadió n métodos similares a la descrita en la Preparación N-1) (20,94 mg, 0,5235 mmol). La mezcla de reacción se agitódurante 10 minutos a 0°C y luego se añadió Mel (276,3
dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durant
columna SCX prelavada con MeOH, se purgó con M
extractos de amoniaco se concentraron a presión reduc
(128 mg, 73%). MS (ES+) 221,1.
Preparación N-7: 4-(4-(tetrahidrofuran-3-il)piperazin 0,5526 mmol, 2M en TBDME). La mezcla de reacción se horas a temperatura ambiente. El crudo se cargó en una y el producto se liberó con amoníaco metanólico. Los para producir 4-(3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)piridin-3-amina
piridin-3-amina
E tap a 1: 1 -(3 -n itro p ir id in -4 - il) -4 -( te tra h id ro fu ra n -3 - il)p ip e
Se cargó un matraz de fondo redondo con 1-(3-nitro
ilustrado en la Etapa 1 de la Preparación N-1), dihidrof
2,27 mmol) en MeCN (4 mL). Se añadió Na(OAc)<3>BH
temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacci
saturada de Na<2>CO<3>. Los extractos orgánicos se secaro
1-(3-nitropiridin-4-il)-4-(tetrahidrofuran-3-il)piperazina co
E tap a 2: 4 -(4 -(te tra h id ro fu ra n -3 - il)p ip e ra z in -1 - il)p ir id in -3 -Una solución de 1-(3-nitropiridin-4-il)-4-(tetrahidrofuran-C (10%, húmedo, Degussa) (120 mg) se agitó durante la
(globo). La mezcla se filtró a través de un lecho de Ce
redisolvió en MeOH y se cargó en una columna SCX pr
con amoníaco metanólico. Los extractos de amoni
(tetrahidrofuran-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-amina como
adicional. (300 mg, pureza 77%, rendimiento 82%). MS
Se prepararon las siguientes aminopiridinas según mét
4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-amina:
a
iridil)piperazina (preparado según métodos similares al -3(2H)-ona (98 mg), 1,13 mmol) y ácido acético (129 pL, 2,4 mg, 2,27 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a e sometió a partición entre EtOAC y una solución acuosa bre MgSO<4>y se concentraron a presión reducida para dar un sólido amarillo. MS (ES+) 279,1.
in a
piperazina (316 mg, 1,13 mmol) en MeOH (15 mL), Pd en he a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno y se concentró a presión reducida. El producto crudo se da con MeOH, se purgó con MeOH y el producto se liberó se concentraron a presión reducida para dar 4-(4-sólido que se usó en la siguiente etapa sin purificación ) 249,2.
similares al ilustrado en la Preparación N-7:
4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)piridin-3-amin
y
4-(1-metil-9-oxa-1,4-diazaspiro[5,5]undecan-4-il)piridin-3 a:
Preparación N-<8>: 4-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-amina
E tap a 1: 3 -n itro -4 -(1 H -p ira zo l-1 - il)p ir id in a
Se agitó una suspensión de pirazol (150 mg, 2,2 mmol
durante 20 minutos en una atmósfera inerte. Luego se
durante la noche a 75°C. El insoluble se separó por filtra
3- nitro-4-(1H-pirazol-1-il)piridina que se usó sin purific
E tap a 2: 4 -(1 H -p ira zo l-1 -il)p ir id in -3 -a m in a
A una solución de 3-nitro-4-(1H-pirazol-1-il)piridina (410
húmedo, Degussa) (129 mg) y la mezcla de reacción se
en una atmósfera de hidrógeno (globo). El catalizador
reducida produciendo 4-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-amina.
La siguiente aminopiridina se preparó de acuerdo con m
4- (4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-amina: S<2>CO<3>(526 mg, 1,6 mmol) en MeCN anhidro (3,5 mL) ó 4-cloro-3-nitro-piridina (233 mg, 1,47 mmol) y se agitó el filtrado se concentró a presión reducida produciendo adicional. (410 mg, 98%). MS (ES+) 191,1.
2,15 mmol) en MeOH (15 mL) se añadió Pd en C (10%, vigorosamente durante la noche a temperatura ambiente eparó por filtración y el filtrado se concentró a presión mg, 82%). MS (ES+) 161,1.
s similares a la descrita en la Preparación N-<8>:
4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)piridin-3-amina:
4-(1H-imidazol-1-il)piridin-3-amina:
4-(2-metil-4-(trifluorometil)-1H-imid
4-(3-metiMH-1,2,4-triazoM-H)piridin
y
4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)piridin
Preparación N-9: 5-fluoro-4-(4-(o
l-1-il)piridin-3-amina:
amina:
amina:
an-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-amina
E tap a 1: 1 -(3 -d o ro -5 -flu o ro p ir id in -4 - il)p ip e ra z in a
En un recipiente/bomba de reacción sellado de 100 m
mmol) en NMP (12 mL). A la solución marrón clara re
seguido de piperazina (2,810 g, 32,62 mmol). El recipi
horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambient
que se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo
<0>:<1 0 0>. Las fracciones que contenían el producto limpio
(3-cloro-5-fluoropiridin-4-il)piperazina en forma de un sól
E tap a 2: 1 -(3 -d o ro -5 -flu o ro -4 -p ir id il) -4 -(o x e ta n -3 - il)p ip e ra
A una suspensión de 1-(3-cloro-5-fluoropiridin-4-il)piper
oxetanona (601,4 mg, 8,346 mmol). A esta mezcla, baj
mmol) en porciones durante 5 minutos y la mezcla de re
añadió MeOH (2 ml) al matraz antes de concentrar la m
ml) y EtOAc (50 ml). La fase acuosa se basificó a pH 7-8
salmuera (30 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraro
fluoro-4-piridil)-4-(oxetan-3-il)piperazina como un sólido
MS (ES+) 272,1.
E tap a 3: 5 - flu o ro -4 -(4 -(o xe ta n -3 - il)p ip e ra z in -1 - il)p ir id in -3 -En un tubo a presión que contenía 1-(3-cloro-5-fluoroañadió dioxano<( 6>mL). A esta solución se añadió carba
5,888 mmol), xantphos (85,17 mg, 0,1472 mmol) seguid
calentó térmicamente durante 60 ha 115°C . La mezcla
lecho de celite. La torta se lavó con EtOAc y el filtrado
residuo se recogió en DCM (2 ml) y se añadió TFA (3 ml
se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se
2 (10 g). Se purgó con MeOH (x3, CV) antes de eluir el
básico se concentró al vacío para proporcionar un aceite
eluyendo con DCM-DCM:MeOH: NH<3>(90:10:1) un gr
producto se recogieron y se concentraron a vacío para
amina como un sólido marrón claro. 295 mg: MS (ES+)
Las siguientes aminopiridinas se prepararon de acuerdo
4-(5-(oxetan-3-¡l)-2,5-d¡azab¡c¡clo[4.1.0]heptan-
e tomó 3-doro-5-fluoro-4-yodo-piridina (5600 mg, 21,75 nte se añadió DIPEA (3,373 g, 4,546 mL, 26,10 mmol) se selló y se calentó térmicamente a 120°C durante 18 e concentró a vacío para proporcionar una goma marrón un gradiente de DCM-DCM:MeOH: NH<3>(90:10:1) 100-0 a cogieron y se concentraron a vacío para proporcionar<1>-de color crema. (3,52 g, 75%). MS (ES+) 216,0.
(900 mg, 4,173 mmol) en THF (9,000 mL) se añadió 3-se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,034 g, 9,598 ón se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se a vacío. El residuo se sometió a partición entre agua (50 NH<4>OH. Las fases orgánicas combinados se lavaron con se concentraron a vacío para proporcionar 1-(3-cloro-5-oso que se usó en la siguiente Etapa sin más purificación.
n a
ridil)-4-(oxetan-3-il)piperazina (800 mg, 2,944 mmol) se de tert-butilo (517,3 mg, 4,416 mmol), Cs<2>CO<3>(1,918 g, Pd<2>(dba)<3>(134,8 mg, 0,1472 mmol). El tubo se selló y se eacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró en un inado se concentró a vacío para dar un aceite negro. El solución transparente de color marrón oscuro resultante centró al vacío. El residuo se cargó en un cartucho SCX-ucto deseado con NH<3>2M en MeOH (x3 CV). El eluyente rrón oscuro que se purificó por cromatografía sobre sílice te de 100-0 a 30:70. Las fracciones que contenían el orcionar 5-fluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-2.
métodos similares al ilustrado en la Preparación N-9:
- -oxean--¡ -,- ¡aza ¡c¡co .. epan-
Preparación N-10: 5-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il) p
n-3-amina
E tap a 1: 1 -(3 -c lo ro -5 -flu o ro p ir id in -4 -il)-4 -m e tilp ip e ra z in a
Una solución de 3-cloro-5-fluoro-4-yodo-piridina (2,18
mmol) y DIPEA (2,189 g, 2,950 mL, 16,94 mmol) en Me
300 min. La mezcla de reacción se concentró a vacío y s 468 mmol), 1-metilpiperazina (1,272 g, 1,409 ml, 12,70 (13,08 mL) se calentó a 130°C en el microondas durante rificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendocon 0 -10 % de MeOH/DCM. Las fracciones del product
doro-5-fluoropiridin-4-il)-4-metilpiperazina como un acei
E tap a 2: 5 -flu o ro -4 -(4 -m e tilp ip e ra z in -1 - il)p ir id in -3 -a m in a
Una mezcla de carbamato de tert-butilo (709,9 mg, 6,06
0,2525 mmol), Pd<2>(dba<)3>(231,2 mg, 0,2525 mmol) y
mmol) en dioxano (11,60 mL) se calentó a 110 °C duran
butilo (709,9 mg, 6,060 mmol), xantphos (146,1 mg, 0,2
se calentó adicionalmente a 120°C en el microondas po
lecho de celite y se lavó con metanol y el filtrado se co
columna sobre sílice, usando el sistema ISCO Compan
producto se combinaron y se concentraron al vacío pa
forma de un aceite viscoso de color marrón claro. (642
Preparación N -11: 4-(3-ammo-5-cloropiridm-4-M)pipe ombinaron y se concentraron a vacío para dejar 1-(3-arillo/marrón. (1,16 g, 59%). MS (ES+) 230,0.
l), Cs<2>CO<3>(3,291 g, 10,10 mmol), xantphos (146,1 mg, loro-5-fluoro-4-piridil)-4-metilpiperazina (1,16 g, 5,050 a temperatura ambiente, se añadió carbamato de tertmol) y Pd<2>(dba<)3>(231,2 mg, 0,2525 mmol) y la mezcla La mezcla de reacción se filtró entonces a través de un ró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en luyendo con 0 -10 % de MeOH/DCM. Las fracciones del ducir 5-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina en %). MS (ES+) 211,1.
-1 -carboxilato de tert-butilo
E tap a 1: 4 -(3 -d o ro -5 -n itro p ir id in -4 - il)p ip e ra z in -1 -c a rb o x il
Una mezcla de 4-bromo-3-cloro-5-nitro-piridina (700 mg,
4,422 mmol) y DIPEA (762,0 mg, 1,027 mL, 5,896 mm
ambiente. La mezcla de reacción se sometió a partición
con salmuera, se secó sobre MgSO<4>, se concentró
il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo que se usó en la s
343,1.
E tap a 2: 4 -(3 -a m in o -5 -c lo ro p ir id in -4 - il)p ip e ra z in -1 -c a rb o
A una solución de 4-(3-cloro-5-nitropiridin-4-il)piperazi
(118,3 mg, 28,16 pL, 0,5252 mmol) en metanol (27,00
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambien
catalizador se separó por filtración y el filtrado se c
il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo que se usó sin pu
Las siguientes aminopiridinas se prepararon de acuerdo
5-cloro-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-il)p¡r¡d¡n-3-am¡na:
te rt-b u tilo
mmol), piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (823,6 mg, NMP (2,5 mL) se agitó durante la noche a temperatura EtOAc y agua. El extracto orgánico combinado se lavó sión reducida para producir 4-(3-cloro-5-nitropiridin-4-te Etapa sin purificación adicional (1 g, 99%). MS (ES+)
de te rt-bu tilo
rboxilato de tert-butilo (900 mg, 2,626 mmol) y ZnBr<2>añadió Pd sobre C (10%, húmedo, Degussa) (300 mg). rante 4 h bajo una atmósfera de hidrógeno (globo). El tró al vacío para producir 4-(3-amino-5-cloropiridin-4-ión adicional (820 mg, 99%). MS (ES+) 313,2. étodos similares al ilustrado en la Preparación N-11:
(1-(3-amino-5-cloropiridin-4-il)piperidin-4-il)(4-metilpiper il)metanona:(1-(3-am¡no-5-clorop¡r¡d¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-4-
5-cloro-4-(3-(metilsulfonil)pirrolidin-1 -il)pir
5-doro-4-(5-met¡lhexah¡drop¡rrolo[3,4-c]p
(R)-1-(3-am¡no-5-dorop¡rid¡n-4-¡l)p¡rrol¡dm
1-(3-am¡no-5-clorop¡r¡d¡n-4-¡l)p¡rrol¡d¡n-3
4-diazab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡l)metanona:
3-amina:
-2(1H -l ndm-3-amma:
rbomtnlo:
y
5-doro-4-(pirrolidin-1-il)piridin-3-amina:
Preparación N-12: 1-metil-4-(3-metil-5-nitropiridin-4-i erazina
E tap a 1: 1 -m e til-4 -(3 -m e til-5 -n itro -4 -p ir id il)p ip e ra z in a
A un matraz secado en estufa en atmósfera de nitróg
(sintetizada a partir de 3-bromo-4-cloro-5-nitropiridina d
1 de la Preparación N-1) (750 mg, 2,491 mmol), Pd<2>d
mmol). Se añadió THF anhidro (37,50 mL) seguido de 1
mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 2 hor
reacción se sometió a partición entre agua y EtOAc. Los
secaron (MgSO<4>) y se concentraron al vacío. El residuo
el sistema ISCO Companion (columna de 24 g, acetato
metil-4-(3-metil-5-nitro-4-piridil)piperazina como un aceit
E tap a 2: 5 -m e til-4 -(4 -m e tilp ip e ra z in -1 -il)p ir id in -3 -a m in a
Una suspensión de Pd en C, (10%, húmedo, Degussa) (
piperazina (290 mg, 1,227 mmol) en metanol (5,800 m
atmósfera de hidrógeno (globo). La mezcla de reacción
acetato de etilo y el filtrado se concentró a vacío para
aceite amarillo (243 mg, 96%). MS (ES+) 207,1.
Preparación N-13: (1-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)pip
17a
se añadió 1-(3-bromo-5-nitro-4-piridil)-4-metil-piperazina uerdo con métodos similares al representado en la Etapa 34,21 mg, 0,03736 mmol) y X-Phos (35,62 mg, 0,07473 iazabiciclo[2.2.2]octano trimetilalumano (638,6 mg, 2,491 luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de ractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se urificó por cromatografía en columna sobre sílice usando etilo/éter de petróleo (EtOAc al 0-100%)) para producir 1-arillo. (290 mg, 49%). MS (ES+) 237,1.
6 mg, 0,1227 mmol) con 1-metil-4-(3-metil-5-nitro-4-piridil) agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo una iltró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol y r 5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina como un
in-4-il)(4-metilpiperazin-1-il)metanona (hidrobromuro)
E tap a 1: (1 -(2 -b ro m o -5 -flu o ro -3 -n itro p ir id in -4 - il)p ip e ríd in -4
Se cargó un matraz de fondo redondo con dihidrocloru
57,89 mmol) y DIPEA (23,20 g, 31,27 mL, 179,5 mmol)
piridina (17,36 g, 57,89 mmol) y la mezcla de reacción
atmósfera de nitrógeno. Se añadió dihidrocloruro de (4-m
eq) y DIPEA (1 mL, 0,1 eq) y se agitó a temperatura ambi
se lavó con agua (3x). La capa acuosa se extrajo con EtO
se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de sodio),
purificó por cromatografía (330 g de SiO<2>, 0 a 5 % de M
proporcionar el producto como un sólido amarillo (20,24
E tap a 2: h id ro b ro m u ro de (1 -(3 -a m in o -5 -flu o ro p ir id in -4 - il)
[1-(2-Bromo-5-fluoro-3-nitro-4-piridil)-4-piperidil]-(4-metil
disolvió/suspendió en MeOH (389 mL)/EtOAc (78 mL)
desgasificó mediante ciclos de vacío/nitrógeno (x5) y la a
(x5). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente baj
añadió Pd(OH)<2>adicional (4,95 g) y la mezcla de reacci
filtró a través de celite, lavando con metanol. El filtrad Aproximadamente se añadieron 150 mL de etanol y la me
formado un precipitado amarillo durante este tiempo. La s
el sólido se recogió por filtración, se lavó con mínimo et
producto como un sólido amarillo pálido. Se obtuvo una se
El residuo se suspendió luego en mínimo etanol y se s
sólido por filtración, se secó por succión para dejar la seg
cultivos de producto se combinaron para proporcionar el
322,2.
Preparación N-14: (1-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)pip
17b
(4 -m e tilp ip e ra z in -1 - il)m e ta n o n a 16
de (4-metilpiperazin-1-il)-(4-piperidil)metanona (16,45 g, NMP (160 mL). Se añadió 2,4-dibromo-5-fluoro-3-nitroagitó durante la noche a temperatura ambiente bajo una lpiperazin-1-il)-(4-piperidil)metanona adicional (1,65 g, 0,1 e durante 3 h adicionales. La mezcla se diluyó con EtOAc, (3x) y los extractos orgánicos combinados se combinaron, filtraron y se concentraron a vacío. El producto crudo se (que contenía hidróxido de amonio al 10%)/DCM) para 1%). MS (ES+) 432,0.
e r id in -4 - il) (4 -m e tilp ip e ra z in -1 - il)m e ta n o n a 17a
erazin-1-il)metanona 16 (20,24 g, 47,04 mmol) se d(OH)<2>(1,651 g, 2,352 mmol). La mezcla resultante se ósfera se intercambió mediante ciclos de vacío/hidrógeno na atmósfera de hidrógeno (globo) durante<6>horas. Se se agitó durante la noche bajo hidrógeno. La mezcla se e concentró a vacío para dejar una goma de naranja. se hizo girar sobre buchi durante 10 minutos, habiéndose ensión se sometió a sonicación durante 5 minutos y luego l y se secó por succión durante<1>h para proporcionar el nda cosecha de producto concentrando el filtrado al vacío. etió a sonicación durante 5 minutos, luego se recogió el da cosecha del producto como un sólido amarillo. Ambos oducto como un sólido amarillo (15,8 g, 79%). MS (ES+)
din-4-il)(4-metilpiperazin-1-il)metanona (hidrocloruro)
E tap a 1: h id ro c lo ru ro de 3 -b ro m o -4 -c lo ro -5 -flu o ro p ir id in a
A una solución de diisopropilamina (6,899 g, 9,555 m
butiNitio (25 mL de 2,5 M en hexanos, 62,5 mmol). La m
nuevo a -78°C. Se añadió gota a gota una solución de
manteniendo la temperatura por debajo de -70°C (apro
78°C durante 30 minutos y luego se añadió gota a gota u
en THF (20 mL), manteniendo la temperatura debajo de
agitó a -78°C durante 20 minutos, se dejó calentar a te
agua (100 mL). Luego se añadió EtOAc (400 mL), y la c
se secó (MgSO<4>), se filtró y se concentró a vacío para d
durante 10 minutos, luego se filtró. El filtrado se conc
marrón que se volvió sólido cristalino en reposo, 11,85
A una solución de 3-bromo-4-cloro-5-fluoro-piridina (7,5
hidrógeno (2M en éter) (17,7 mL de 2 M, 35,4 mmol).
agitó durante 5 minutos, luego el sólido se recogió po
proporcionar el producto deseado como un sólido blanq
(s, 1H).
E tap a 2: (1 -(3 -b ro m o -5 -flu o ro p ir id in -4 - il)p ip e r id in -4 - il)(4 -
Una mezcla de dihidrocloruro de (4-metilpiperazin-1-il)-(
bromo-4-cloro-5-fluoro-piridina<1 8>(40 g, 162 mmol) y c
se calentó a 150°C durante la noche. La mezcla se enfri
inorgánicas y el filtrado se concentró al vacío. El residu
mL x 4), se secó (MgSO<4>), se filtró y se concentró a va
se purificó mediante columna de gel de sílice (aproxima
eluyó con 3 % de metanol (que contiene 10 % de hidróxid
forma de un aceite marrón que cristalizó en de pie (27,4
E tap a 3: h id ro c lo ru ro de (1 -(3 -a m in o -5 -flu o ro p ir id in -4 - il)
Se añadieron Pd<2>(dba<3>) (3,818 g, 4,169 mmol) y Xant
vacío/N<2>ciclos) de difenilmetanimina (16,62 g, 15,39
metilpiperazin-1-il)metanona 19 (32,12 g, 83,37 mmol), c
g, 250,1 mmol) en dioxano (550 mL) en un matraz de
nitrógeno a través de 2 x ciclos de vacío/N<2>y a continua
enfrió a temperatura ambiente y después se sometió a
se separó, se lavó con agua (2x 100 mL) y salmuera (1
para proporcionar un aceite viscoso naranja oscuro (5
mL) y cloruro de hidrógeno (300 mL de 2 M, 600 mmol)
eliminó a vacío y la solución acuosa restante se lavó co
2M (aproximadamente 310 mL) y se extrajo con EtOA
salmuera (1x), se secaron (MgSO<4>), se filtraron y se co
g). El sólido naranja se disolvió en dioxano (300 mL) y
lentamente durante 10 minutos. La mezcla se agitó dur
filtración, se lavó con dioxano (aproximadamente 10
proporcionar el producto deseado como un sólido blanc
E tap a 3a : (1 -(3 -a m in o -5 -flu o ro p ir id in -4 - il)p ip e r id in -4 - il) (4
En un método alternativo a la Etapa 3 anterior, se añadi
y xantphos (1,502 g, 2,596 mmol) a una mezcla desgas
4-piperidil]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona 19<( 1 0>g, 25
mL) bajo N<2>. La mezcla se agitó a 100°C durante la
precipitado se separó por filtración y se lavó con EtOAc
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, s
dejar N-[5-fluoro-4-[4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-1-pip
que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicion
A una suspensión de N-[5-fluoro-4-[4-(4-metilpiperazin-1
7,924 mmol) en dioxano (25 mL) se añadió HCl (4M en
la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y
y después con EtOAc (2 x 20 ml) y se secó a vacío para
(70 mL) y 1M de carbonato de sodio (50 mL). El extra
producir 2,26 g de un sólido blanquecino que se suspen 18 mmol) en THF (75 mL) enfriada a -78°C, se añadió de reacción se dejó calentar a -20°C y luego se enfrió de mo-5-fluoro-piridina (10 g, 56,82 mmol) en THF (25 mL) amente 30 minutos). La mezcla de reacción se agitó a -lución de 1,1,1,2,2,2-hexacloroetano (14,8 g, 62,5 mmol) C (durante aproximadamente 30 minutos). La mezcla se ura ambiente, se enfrió de nuevo a 0°C y se inactivó con rgánica se separó, se lavó con agua (2x), salmuera (1x), n sólido marrón. El sólido se trituró en pentano (100 mL) a vacío para proporcionar el producto como un aceite ). 1H RMN (DMSO-d<6>)<8>8,78 (s, 1H), 8,76 (s, 1H).
32,18 mmol) en pentano (100 mL) se añadió cloruro de cipitado blanquecino se formó al instante. La mezcla se ación, se lavó con pentano y se secó por succión para o (4,79 g, 60%). 1H RMN (DMsO-d<6>)<8>8,77 (s, 1H), 8,75
ip e ra z in -1 - il)m e ta n o n a 19
ridil)metanona (50,65 g, 178,2 mmol), hidrocloruro de 3-ato dipotásico (94,04 g, 680,4 mmol) en NMP (400 mL) mperatura ambiente luego se filtró para eliminar las sales disolvió en EtOAc (800 mL), se lavó con salmuera (100 ra proporcionar un aceite viscoso marrón. Este residuo nte 800 g de sílice), se cargó en sílice en DCM, luego se amonio)/DCM para proporcionar el producto deseado en 4%). MS (ES+) 387,1.
d in -4 - il) (4 -m e tilp ip e ra z in -1 - il)m e ta n o n a 17b
(4,824 g, 8,337 mmol) a una mezcla desgasificada (3 x 1,71 mmol), [1-(3-bromo-5-fluoro-4-piridil)-4-piperidil]-(4-ato de tert-butilo (3,649 g, 31,15 mmol) y Cs<2>CO<3>(81,49 o redondo bajo N<2>. La mezcla de reacción se lavó con se agitó a 100°C durante la noche bajo N<2>. La mezcla se ón entre EtOAc (1 L) y agua (100 mL). La capa orgánica mL), se secó (MgSO<4>), se filtró y se concentró al vacío ). Este residuo crudo se disolvió después en THF (482 ezcla se calentó a 60°C durante 30 minutos. El THF se Ac (2x) luego se basificó a pH<= 8>con solución de NaOH ). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con aron a vacío para proporcionar un sólido naranja (25,44 o HCl 4M en dioxano (19,8 mL, 79,16 mmol) se añadió 20 minutos y el precipitado que se formó se recogió por ), éter dietílico (100 mL), se secó por succión para ,13 g, 84%) MS (ES+) 322,2.
lp ip e ra z in -1 - il)m e ta n o n a 17
ris(dibencilidenacetona)dipaladio (1,189 g, 1,298 mmol) a (3 x vacío/N<2>ciclos) de [1-(3-bromo-5-fluoro-4-piridil)-mol) y Cs<2>CO<3>(16,92 g, 51,92 mmol) en dioxano (150 e. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el L). El filtrado se sometió a partición entre EtOAc y agua. era, se secaron (MgSO<4>) y se concentraron al vacío para ]-3-piridil]carbamato de tert-butilo como un sólido rojo S (ES+) 422,2.
onil)-1-piperidil]-3-piridil]carbamato de tert-butilo (3,34 g, no)<( 8>mL de 4M) y la mezcla se calentó a 40°C durante ido se recogió por filtración, se lavó con dioxano (15 mL) un sólido blanco que se sometió a partición entre EtOAc gánico combinado se secó y se concentró a vacío para MeCN (5 mL). El sólido se recogió por filtración, se lavócon Mínimo MeCN (3 a 5 mL) y se secó por succión
metilpiperazina)-1-il)metanona como un sólido blanco. M
Los siguientes intermedios de aminopiridina se preparar
la Preparación N-14:
5-fluoro-4-(4-(3-metoxipropil)piperazin-1-il)piridin-3-amina ara dejar (1-(3-amino-5-fluoropiridin-4-N)piperidin-4-NX4-ES+) 322,1.
usando un procedimiento similar a la Preparación N-13 o
(4-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)piperazin-1-il)(quinuclidin-3 metanona:
(R)-5-fluoro-4-(hexahidropirazino[2,1-c]1,4]oxazin-8(1/-/)-il ridin-3-amina:
(S)-5-fluoro-4-(hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H-il ridin-3-amina:
5-fluoro-4-(4-morfolinopiperidin-1 -il)piridin-3-amina:1-(4-(3-am¡no-5-fluorop¡rid¡n-4-¡l)p¡peraz
(4-(3-am¡no-5-fluorop¡r¡d¡n-4-il)p¡peraz¡n
1-(3-am¡no-5-fluorop¡r¡d¡n-4-il)-
¡l)-2-metl ro an-2-ol:
(4-metl erazn-1-lmetanona:
- -am¡no-- uorop¡r¡ ¡n-- -
1 -(1-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)piperidi
1-(3-am¡no-5-fluorop¡rid¡n-4-¡l)-W-met¡l-A/-
l)pirrolidin-2-ona:
et¡lp¡perid¡n-4-¡l)piperid¡n-4-sulfonam¡da:5-fluoro-4-(4-(morfolinometil)pip
5-fluoro-4-(4-((4-metilpiperazin-1-i
in-1-il)piridin-3-amina:
etil)piperidin-1-il)piridin-3-amina:
1-(1-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)p
5-fluoro-4-(4-(morfolinosulfonil)pi ridin-4-il)-4-metilpiperazin-2-ona:
ridin-1-il)piridin-3-amina:2-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)hexah
opirrolo[1,2-a]pirazin-6(2/-/)-ona:
5-fluoro-4-(4-(metilsulfonil)piperidin
5-fluoro-4-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)
4-((1-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il)pi il)piridin-3-amina:
eridin-1-il iridin-3-amina:
ridin-4-il)metil)-1-metilpiperazin-2-ona:
(f?)-2-(3-am¡no-5-fluorop¡rid¡n-4-¡l)he ¡drop¡rrolo[1,2-a]pirazin-6(2/-/)-ona:
(S)-2-(3-amino-5-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)hex ¡drop¡rrolo[1,2-a]pirazin-6(2/-/)-ona:
5-fluoro-4-(4-metil-1-oxa-4,9-diazaspi
5-fluoro-4-(4-(tiazol-2-il)piperidin-1-il)
5-fluoro-4-(8-metNhexahidro-1H-piraz 5,5]undecan-9-il)piridin-3-amina:
idin-3-amina:
[1,2-a]pirazin-2(6H-N)piridin-3-airiina:
5-fluoro-4- i eridin-1-il iridin-3-amin
5-fluoro-4-(pirrolidin-1-il)piridin-3-amin
2-(3-am¡no-5-fluoropirid¡n-4-¡l)hexah¡d
1H-p¡rido[1,2-a]p¡raz¡n-6(2H)-ona:
8-(3-am¡no-5-fluorop¡rid¡n-4-¡l)-2-met¡l
5-fluoro-4-(2-oxa-7-azasp¡ro[3,5]nona
2-(3-am¡no-5-fluorop¡rid¡n-4-¡l)hexah¡d
8-(3-am¡no-5-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)-3-met¡l
4-(3-am¡no-5-fluorop¡rid¡n-4-¡l)-1-met¡l
1-((1-(3-am¡no-5-tluorop¡r¡d¡n-4-¡l)p¡per¡ tah¡dro-1H-p¡raz¡no[1,2-a]p¡raz¡n-1-ona:
¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-4(1H)-ona:
oxa-3,8-d¡azasp¡ro[4,5]decan-2-ona:
eraz¡n-2-ona:
n-4-¡l)met¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona:5-fluoro-4-(4-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)pi
idin-1 -il)pirid in-3-amina:
5-fluoro-4-(4-met¡l-1-oxa-4,9-dazas ro5,5
decan-9-l ridn-3-am¡na:
y
4-(4-(1 /-/-imidazol-1 -il)piperidin-1-il)-5-fluoro
Preparación N-15: 1-(3-amino-5-fluoro-4id in-3-amina:
idil)piperidin-4-carboxilato de tert-butiloEsquema 7a:
E tap a 1: 1 -(3 -b ro m o -5 -flu o ro -4 -p ir id il)p ip e ríd in -4 -ca rb o x ila
Se calienta un matraz ensanchado de 3L equipado con u
y un agitador superior a 40°C (externo) y luego se carga
1,225 mol), 3-bromo-4-cloro-5-fluoro-piridina (ácido clorh
tert-butilo (123,8 g, 668,2 mmol) purgado con ciclohexan
interna durante la noche (18 h). La mezcla de reacción se
ambiente. Se añadieron agua (687,5 ml) y EtOAc (687,5
embudo de separación. Se añadió EtOAc adicional (1,23
se lavó adicionalmente con agua (687 mL), se retiró la f
se combinaron y se extrajeron de nuevo con EtOAc (6
orgánica con otras sustancias orgánicas. Las fases orgán
= 60°C, vacío hasta 2 mBar) dejando un aceite marrón vi
Se disolvió el aceite en 25 % de EtOAc/éter de petróleo y
con 25 % de EtOAc/éter de petróleo hasta que no salió
aceite marrón, 127,1 g. El producto fue repurificado por c
eluyendo de 0 a 20 % de EtOAc/éter de petróleo), las fr
para dejar el producto deseado 26 como un sólido amarill
MHz, DMSO-d<6>)<8>8,47 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 3,39 -3,36 (
1,71 -1,64 (m, 2H) and 1,43 (s, 9H). MS (ES+) 361,0.
E tap a 2: 1 -(3 -a m in o -5 -flu o ro -4 -p ir id il)p ip e r id in -4 -ca rb o x ila
A una solución de 1-(3-bromo-5-fluoro-4-piridil)piperi
difenilmetanimina (59,34 g, 54,94 mL, 327,4 mmol) y Cs
xantphos (15,78 g, 27,28 mmol) y Pd<2>(dba<)3>(12,49 g, 13
la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y
ec.) y agua (490 mL, 5 vol ec.), Se mezcló y se separó la c
con agua<( 1>x 250 mL), salmuera (250 mL), se secaron (
producto crudo como un aceite viscoso de color rojo osc
Se disolvió el producto oleoso obtenido (185,3 g) en TH
La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente dur
más (HCl (2M) (588,0 mL). La fase acuosa se lavó dos v
un precipitado amarillo durante la extracción en fase or
acuosa se recogió por filtración y se secó por succión.
separación, se extrajo con HCl 2<m>(2 x 200 mL). Toda
(producto) se combinaron para dar una suspensión. El p
600 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaro
un sólido ceroso anaranjado pálido. 112,2 g. Este sólido s
y luego se recogió el sólido por filtración, se lavó con Mí
como un sólido blanco (<6 6 , 8>g, 83% de rendimiento). 1H
(s, 2H), 3,11 -3,00 (m, 2H), 2,91 (tt, 2H), 2,36 (tt, 1H), 1,8
297,1.
e te rt-bu tilo 26
mómetro, un condensador, una conducción de nitrógeno ciclohexanol (750 mL), carbonato de disodio (129,8 g, o 18) (137,5 g, 556,8 mmol) y piperidin-4-carboxilato de 350 mL). La mezcla se calentó a 120°C de temperatura ró de la placa calefactora y se dejó enfriar a temperatura ), se agitó durante 10 minutos y luego se transfirió a un se mezcló y se eliminó la fase acuosa. La fase orgánica cuosa, se recogió la capa orgánica. Las fases acuosas mL), se eliminó la capa acuosa y se combinó la fase se concentraron al vacío (temperatura del baño de agua o.
o se pasó a través de un lecho de sílice corta, eluyendo producto. El filtrado se concentró a vacío para dejar un na ISCO Companion (1,5 kg de sílice, cargado en DCM, nes de producto combinadas y concentradas in vacuo lido a crema, (98 g, 49% de rendimiento). 1H RMN (500 H), 3,12 (tt, 2H), 2,49-2,43 (m, 1H), 1,91 -1,87 (m, 2H),
e te rt-b u tilo 27
-carboxilato de tert-butilo 26 (98 g, 272,8 mmol),<3>(177,8 g, 545,6 mmol) en dioxano (1,274 L) se añadió mmol). La mezcla se agitó en nitrógeno a 95°C durante o se sometió a partición entre EtOAc (1000 mL, 10 vol orgánica. Las fases orgánicas se lavaron adicionalmente O<4>), se filtraron y se concentraron al vacío para dejar el 185,3 g.
82,0 mL) y se añadió HCl (545,5 ml de 2 M, 1,091 mol).
20 minutos. El THF se eliminó a vacío y luego se añadió con EtOAc (294,0 mL). Se formó una gran cantidad de ica y acuosa, el sólido tanto de la fase orgánica como trado mixto orgánico y acuoso se añadió al embudo de fases acuosas más el sólido recogidas en sinterizado ajustó a<6>usando NaOH 2M y se extrajo con DCM (3 x gSO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío para dejar spendió en MeCN (200 mL), se agitó durante 10 minutos MeCN y se secó por succión para dejar el producto 27 (500 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,82 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 5,22 1,83 (m, 2H), 1,79 -1 ,71 (m, 2H), 1,43 (s, 9H). MS (ES+)
Una solución de diisopropilamina (101,2 g, 140,2 mL, 1,
-20°C. Se añadió butil litio (2,5M en hexanos) (400 mL
temperatura de reacción por debajo de -20°C (20 minu
hora, luego se volvió a enfriar a -78°C. Se añadió 3-bro
(382,5 mL) durante 40 minutos. La mezcla se agitó dur
1,1,1,2,2,2-hexacloroetano (205,9 g, 869,6 mmol) en tet
completó la adición, la mezcla se dejó calentar a temper
luego se transfirió a agua fría (2 L), se agitó durante
vigorosamente durante 30 minutos, luego se transfirió
compuesto acuoso se transfirió de vuelta al recipiente
agitó vigorosamente durante<1 0>minutos y luego se tran
Los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron
marrón. El aceite se disolvió en pentano (500 mL) y éter
mmol) lentamente con agitación. Tras la adición comple
sólido por filtración, se lavó con éter y se secó al vacío
(148,9 g, 69%); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,77 (2
E tap a 2: 1 -(3 -b ro m o -5 -flu o ro p ir id in -4 -il) p ip e r id in -4 -c a rb
Se suspendió hidrocloruro de 3-bromo-4-cloro-5-fluoro-p
mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió lenta
mezcla resultante se agitó durante 1 hora. La mezcla
ayudar a la separación de fases. Algunas partículas en
se lavó con salmuera, se secó (MgSO<4>), se filtró y se
heptano se filtró a través de un lecho de florsil, eluyend
solidificó. Esto dio 41 g de base libre.
Una mezcla completamente agitada de base libre de
potasio (31 g, 0,53 mol) y Me<4>NCl (5,8 g, 53 mmol) en D
de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se aña
<( 6 6>g, 0,30 mol) y DIPEA (65 g, 0,50 mol). La mezcla d
El disolvente se evaporó a vacío. El residuo se dividió
agua (3x), se secó sobre Na<2>SO<4>y se filtró sobre gel de
dar 1-(3-bromo-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-carboxilat
1H RMN (500 MHz, DMSOds)<8>8,47 (s, 1H), 8,41 (d, 1
- 1,87 (m, 2H), 1,71 -1,64 (m, 2H) and 1,43 (s, 9H); 19F
E tap a 3: 1 -(3 -a m in o -5 -flu o ro p irid in -4 - il)p ip e rid in -4 -c a rb o
Se disolvió 1-(3-bromo-5-fluoropiridin-4-il) piperidin-4-c
(7,5L). Se añadió difenilmetanimina (484 g, 2,67 moles)
moles), xantofos (129 g, 223 mmoles) y Pd<2>(dba<)3>(102
mezcla se calentó a 95°C bajo nitrógeno hasta que se ol) en tetrahidrofurano (1,148 L) se enfrió entre -25°C y ,5 M, 1,000 mol) a una velocidad tal que mantuviera la icionales). La mezcla se dejó calentar a 4°C durante 1 luoro-piridina (153,0 g, 869,6 mmol) en tetrahidrofurano 0 minutos, luego se añadió gota a gota una solución de ofurano (350,0 mL) durante 40 minutos. Una vez que se ambiente durante la noche. La mezcla se enfrió a 0°C y inutos y después se añadió MTBE (2,5 L) y se agitó budo de separación y se separó la capa orgánica. El cción y se extrajo adicionalmente con MTBE (2,5 L), se al embudo de separación y se separó la capa orgánica. SO<4>), se filtraron y se concentraron para dar un aceite mL). Se añadió HCl (2M en éter) (434,8 mL de 2M, 869,6 mezcla se agitó durante 20 minutos, luego se recogió el nte<1>h para dejar el producto 18 como un sólido beige 19F RMN (500 MHz, DMSO-d<6>)<8>-124,8; MS 210,8.
de te rt-b u tilo 26
a 18 (62 g, 251,1 mmol) en DCM (600 mL) y se agitó. La hidróxido de sodio (276,2 mL de 1 M, 276,2 mmol). La a separada por fases. Se añadió más DCM/agua para das permanecieron en la fase acuosa. La fase orgánica ntró. El residuo se trituró con heptano. La solución de heptano. El filtrado se concentró hasta un aceite que se
o-4-cloro-5-fluoropiridina (55 g, 0,26 mol), fluoruro de (400 mL) se calentó a 130°C durante 2 horas. La mezcla hidrocloruro de piperidin-4-carboxilato de tert-butilo 22 ción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. rciones entre DCM/agua. La capa orgánica se lavó con usando DCM como eluyente. El filtrado se evaporó para ert-butilo 26 (61 g, 65%) como un sólido amarillo claro; 39 -3,36 (m, 2H), 3,12 (tt, 2H), 2,49 -2,43 (m, 1H), 1,91 (500 MHz, DMSO-d<6>)<8>-135,2; MS (ES+) 361,0.
de te rt-b u tilo 27
lato de tert-butilo 26 (800 g, 2,23 mol) en 1,4-dioxano a porción seguido de carbonato de cesio (1,45 kg, 4,45 1 mmoles). Se añadió 1,4-dioxano adicional (2,9L) y la etó la reacción (determinada por análisis de HPLC). Lamezcla se enfrió a 20°C y se añadieron acetato de etilo
(4L) y salmuera (3,5L) y se secó sobre sulfato de magn
(1,3 kg). El aceite se disolvió en 2-metiltetrahidrofurano
30 minutos. La capa acuosa se aisló y la capa orgánica
neutralizó con NaOH 2M (5,4L, pH 8-9). El producto
extractos combinados se lavaron con agua (1,6L) y la
acetonitrilo (2L), se filtró y se secó. Esto dio el producto
DMSO-da) 57,82 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,11
1,79 -1 ,71 (m, 2H), 1,43 (s, 9H); 19F RMN (500 MHz,
Preparación N-16: 5-cidopropM-4-(4-metMpiperazm-1 agua (4L). La fase orgánica se aisló y se lavó con agua se filtró. El filtrado se concentró hasta un aceite marrón y se añadió HCl 2M a 20°C y la mezcla se agitó durante trajo con HCl 2M (1,2L). La fase acuosa combinada se trajo en 2-metiltetrahidrofurano (14L luego 2x5L). Los ión orgánica se concentró. El residuo se suspendió en o un sólido blanco (568,7g, 86,5%); 1H RMN (500 MHz, 0 (m, 2H), 2,91 (tt, 2H), 2,36 (tt, 1H), 1,88 -1,83 (m, 2H), -d<6>) 5 -140,0; MS (ES+) 297,1.
ridm-3-amma
E ta p a 1: 1 -(3 -c ic lo p ro p il-5 -n itro p irid in -4 -il)-4 -m e tilp ip e ra z
Una mezcla de 1-(3-bromo-5-nitro-4-piridil)-4-metilpiper
cloro-5-nitropiridina usando el procedimiento de la Eta
dicloro-bis [ciclopenta-1,4-dien-1-il(difenil)fosfonio]palad
potasio (429,0 mg, 3,104 mmol) y ácido ciclopropilborón
y se purgó con nitrógeno (x2). La reacción se calentó a 1
la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se ev
4-il)-4-metilpiperazina como un sólido naranja oscuro
purificación (288 mg,<6 6>%). MS (ES+) 263,2
E ta p a 2 : 5 -c ic lo p ro p il-4 -(4 -m e tilp ip e ra z in -1 - il)p ir id in -3 -a
A una solución de 1-(3-ciclopropil-5-nitro-4-piridil)-4-met
añadió Pd sobre carbono (10%, Degussa, 6,387 mg, 0,
ambiente bajo un globo de hidrógeno, durante 7 h. La
MeOH y el filtrado se concentró a vacío produciendo
residuo naranja. (194 mg, 99%).
Preparación N-17: 6-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)pir (sintetizada a partir de 1-metilpiperazina y 3-bromo-4-de Preparación N-1) (467,4 mg, 1,552 mmol), ferroso; diclorometano (63,37 mg, 0,07760 mmol), carbonato de 00,0 mg, 2,328 mmol) en dioxano (5 mL) se desgasificó n un tubo sellado durante 18 h. A temperatura ambiente, a sequedad, produciendo 1-(3-ciclopropil-5-nitropiridine usó directamente en la siguiente reacción sin más
razina (220,4 mg, 0,8403 mmol) en metanol (25 mL) se 2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ión se filtró a través de un tapón de Celite, se lavó con opropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina como un
-amina
E ta p a 1: 1 -(2 -c lo ro -5 -n itro p ir id in -4 -il)-4 -m e tilp ip e ra z in a
Se añadió 1-metilpiperazina (298,5 mg, 330,6 ^L, 2,98
dicloro-5-nitro-piridina (500 mg, 2,591 mmol) y D<i>P<e>A (
una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó en ag
disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó por
g, eluyendo con 0 a 10 % de soluciones de MeOH/DCM)
amarillo sólido (638 mg, 96% de rendimiento). MS (ES+
E ta p a 2 : 6 -c lo ro -4 -(4 -m e tilp ip e ra z in -1 - il)p ir id in -3 -a m in a
Se disolvió 1-(2-cloro-5-nitro-4-piridil)-4-metil-piperazin
(2,524 g) , 45,20 mmol). La mezcla resultante se agitó a
ambiente y luego se cargó en 50 g de cartucho SCX-2
DCM/MeOH, antes de eluir el producto con NH<3>2M en ol) en THF (5 mL) a una solución en agitación de 2,4-mg, 541,5 ^L, 3,109 mmol) en THF (10 mL) a 0°C bajo n a temperatura ambiente durante 1 hora y después el tografía en columna (ISCO Companion, columna de 40 dar 1-(2-cloro-5-nitropiridin-4-il)-4-metilpiperazina como 1.
mg, 2,260 mmol) en AcOH (20 mL)/agua (2 mL) y Fe durante 30 minutos. La reacción se enfrió a temperatura avado con MeOH). El cartucho se lavó con mezclas de as de MeOH/DCM. El disolvente se eliminó a vacío paradar 6-doro-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina como
227,1.
Preparación N-18: 4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2,5ólido púrpura (510 mg, 99% de rendimiento). MS (ES+)
ina
E ta p a 1: 4 -(4 -m e tilp ip e ra z in -1 - il) -5 -n itro -p ir íd in -2 -a m in a
Se añadió 1-metilpiperazina (265,5 mg, 294,0 |<j>L, 2,651
nitro-piridin-2-amina (400 mg, 2,305 mmol) y DIPEA (35
atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó en agitació
el disolvente a vacío. El residuo se trituró a partir de DC
DCM/MeOH. El filtrado se concentró a vacío y el residuo
columna de 40 g, eluyendo con 0 al 10 % de NH<3>2M en
2-amina como un sólido amarillo (355 mg, 65% de rendi
E ta p a 2: 4 -(4 -m e tilp ip e ra z in -1 - il)p ir id in -2 ,5 -d ia m in a
Se añadió Pd sobre C, (10%, húmedo, Degussa) (14
metilpiperazin-1-il)-5-nitro-piridin-2-amina (355 mg, 1,49
reacción se colocó en una atmósfera de hidrógeno y se
se eliminó por filtración a través de un lecho de celite y
il)piridin-2,5-diamina como un sólido marrón (291 mg, 9
Preparación N-19: 5-(difluorometil)-4-(4-metilpipera l) en THF (5 mL) a una suspensión agitada de 4-cloro-5-, 481,8 j L, 2,766 mmol) en THF (10 mL) a 0°C bajo una mperatura ambiente durante 90 horas antes de eliminar oH y el precipitado resultante se lavó con soluciones de urificó por cromatografía en columna (ISCO Companion, H/DcM) para dar 4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitro-piridino). MS (ES+) 238,1.
, 0,1316 mmol) a una solución en agitación de 4-(4-ol) en una mezcla de EtOAc (5 mL) y EtOH (50 mL). La a temperatura ambiente durante 16 horas. El catalizador ado se concentró a vacío para dar 4-(4-metilpiperazin-1-rendimiento). MS (ES+) 208,1.
il)piridin-3-amina
E ta p a 1: 5 -b ro m o -4 -(4 -m e tilp ip e ra z in -1 - il)p ir id in -3 -a m in a
Se añadió 1-metilpiperazina (2,109 g, 21,06 mmol) en
cloro-5-nitro-piridina (5000 mg, 21,06 mmol) y DIPEA
temperatura ambiente. La reacción se dejó en agitació
vacío. El residuo se sometió a partición entre una soluci
combinado se secó y se concentró a vacío. El sólido nar
hierro (7,059 g, 126,4 mmol). La mezcla se calentó a 50
temperatura ambiente y se añadió DCM:EtOAc (4:1) (4
usando un cartucho de Celite prehumedecido (25 g),
combinado se concentró a vacío para proporcionar un
sílice (Rf Companion, cartucho de 80 g), eluyendo con
20-80. Las fracciones que contenían el producto limpio
bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina como un
reposo. MS (ES+) 273,1.
E ta p a 2: 1 -(3 -b ro m o -5 -(2 ,5 -d im e til-1 H -p irro l-1 - il)p ir id in -4
5-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina (3000
mmol) en ácido acético (20 mL) se calentó a 70°C dura
residuo se sometió a partición entre EtOAc y una s
combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO<4>) y se
filtración sobre sílice para producir 1-(3-bromo-5-(2,5-sólido blanquecino. MS (ES+) 351,1.
(62,50 mL) a una solución en agitación de 3-bromo-4-6). g, 4,402 mL, 25,27 mmol) en DCM (62,50 mL) a mperatura ambiente durante 2 h, luego se concentró al uosa saturada de NaHCO<3>y DCM. El extracto orgánico e suspendió en ácido acético (60,00 mL) antes de añadir se agitó durante 15 minutos. La mezcla se dejó enfriar a ) a la reacción. La suspensión parda resultante se filtró ndo con más DCM:MeOH (4:1) (200 mL). El filtrado a roja/marrón que se purificó por cromatografía sobre -DCM: MeOH:NE<3>(90:10:1) en un gradiente de 100-0 a cogieron y se concentraron a vacío para proporcionar 5-viscoso, claro, amarillo claro que solidifica al dejarlo en
m e tilp ip e ra z in a
,06 mmol), hexano-2,5-diona (6,312 g, 6,487 mL 55,30 noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el n acuosa saturada de NaHCO<3>. El extracto orgánico entró al vacío produciendo un aceite que se purificó por til-1H-pirrol-1-)il)piridin-4-il)-4-metilpiperazina como unE tap a 3: 5 -(2 ,5 -d im e til- 1 H -p irro l- 1 -il)-4 -(4 -m e tilp ip e ra z in -Se enfrió una solución de 1-[3-bromo-5-(2,5-dimetilpirr
THF (35,79 mL) a -78°C y se añadió t-BuLi (2,105 mL de
30 minutos a -78°C antes de añadir DMF (261,6 mg, 27
a -78°C. La reacción se inactivó con MeOH (5 mL) y se d
una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50
orgánicos combinados se secaron (MgSO<4>) y se eva
cromatografía en columna (EtOAc a EtOAc:MeOH 20
il)nicotinaldehído como un sólido cristalino amarillo pálid
E tap a 4: 1 -(3 -(d iflu o ro m e til) -5 -(2 ,5 -d im e til-1 H -p irro l-1 - il)p
A una solución de 5-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-4-(4-metilpip
cloruro de metileno (335,1<j>L) a temperatura am
sulfanil)etanamina (370,8 mg, 1,676 mmol) y la mezcla
reacción se inactivó con agua (2 mL) y se extrajo con clo
5-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-6). il)piridin-4-il)-4-metilpiperazi
E tap a 5: 5 -(d iflu o ro m e til) -4 -(4 -m e tilp ip e ra z in -1 - il)p ir id in -3
Una solución de 1-[3-(difluorometil)-5-(2,5-dimetilpirrol-1-i
(165,0 mg, 4,994 mmol) en una mezcla de trietilamina (<1>
mL) se calentó a reflujo durante 20 h. Después de enfri
directamente en un cartucho de SCX-2 y se eluyó con M
al vacío produciendo 5-(diftuorometil)-4-(4-metilpipera
purificación adicional.<m>S (ES+) 243,1.
Preparación N-20: (S)-5-fluoro-4-(4-(tetrahidrofuranic o tin a ld e h íd o
)-4-piridil]-4-metilpiperazina (1250 mg, 3,579 mmol) en M, 3,579 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante ,579 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 2 h alentar a temperatura ambiente. La reacción se lavó con y se extrajo con EtOAc (100 mL y 50 mL). Los extractos ron para dejar un aceite naranja. La purificación por rodujo 5-(2,5-dimetil-1H-pirroM-il)-4-(4-metilpiperazin-1-<s>(ES+) 299,2.
-4 - il) -4 -m e tilp ip e ra z in a
in-1-il)piridin-3-carbaldehído (100 mg, 0,3351 mmol) en e se añadió 2-metoxi-N-(2-metoxietil)-N-(trifluoro-{4}-alentó a reflujo durante 18 h a temperatura ambiente, la de metileno (2 x 5 mL) para producir 1-(3-(difluorometil)-mo un aceite amarillo. MS (ES+) 321,2.
n a
iridil]-4-metilpiperazina (80 mg, 0,2497 mmol) y NH<2>OH mg, 139,3<j>L, 0,9988 mmol), etanol<( 1>mL) y H<2>O (0,25 temperatura ambiente, la reacción se inactivó cargando seguido de NH<3>/MeOH. La fracción básica se concentró il)piridin-3-amina que se usó en la siguiente etapa sin
iperazin-1-il)piridin-3-amina
E tap a 1: (S )-1 -(3 -c lo ro -5 -flu o ro p ir id in -4 - il) -4 -( te tra h id ro fu r
Se añadió MsCl (393,3 mg, 265,7<j>L, 3,433 mmol) a un
y Et<3>N (379,0 mg, 522,0 j L, 3,745 mmol) en DCM (5 mL)
durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con a
acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2 x 5 mL)
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de so
vacío. El residuo se recogió en n-BuOH (5 mL)y se añadi
y la mezcla de reacción se calentó a 118 °C durante la no
y se concentró al vacío. El residuo se purificó por croma
0-100%/éter de petróleo). Las fracciones del producto s
cloro-5-fluoropiridin-4-il)-4-(tetrahidrofuran-3-il)piperazina
E tap a 2: (S )-5 -flu o ro -4 -(4 -(te tra h id ro fu ra n -3 - il)p ip e ra z in -1
Se añadieron precatalizador de BrettPhos (4,183 mg, 0,
solución de carbamato de tert-butilo (153,7 mg, 1,312
cloro-5-fluoro-4-piridil)-4-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]pipera
resultante sellada (reacción en un tubo de microondas
calentado durante<6>h. Se añadieron precatalizador Brett
mg, 0,005250 mmol) y la mezcla de reacción se resella y
se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó mediante
de un lecho de celite lavando con acetato de etilo. El filt- il)p ip e ra z in a
ución de (3R)-tetrahidrofuran-3-ol (275 mg, 3,121 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente (5 mL) y DCM (5 mL) y las capas se separaron. La capa s extractos orgánicos combinados se lavaron con una x 5 mL), se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron al -cloro-5-fluoro-4-piridil)piperazina (1,010 g, 4,682 mmol) La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente afía en columna sobre sílice (columna de 24 g, EtOAc al mbinaron y se concentraron a vacío para dejar (S)-1-(3-o un sólido blanquecino. MS (ES+) 288,1.
ir id in -3 -a m in a
50 mmol) y BrettPhos (2,818 mg, 0,005250 mmol) a una ), tert-butóxido de sodio (128,7 mg, 1,339 mmol) y 1-(3-(75 mg, 0,2625 mmol) en tolueno (1,500 mL) y la mezcla olocado en un bloque Drysyn precalentado a 100°C y adicional (4,183 mg, 0,005250 mmol) y BrettPhos (2,818 alienta a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción ición de NH<4>Cl acuoso saturado y luego se filtró a través se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 mL) y los extractosorgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>y se c
mg). El residuo se recogió en DCM (2 mL) y se añadió T
se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla
eluyendo el producto con amoniaco 2M en metanol. El fil
columna sobre sílice eluyendo con 0-20% de MeOH/DC
y se concentraron a vacío para dejar el producto como u
Preparación N-21: N2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pi traron a vacío para dejar un aceite amarillo pálido<( 1 0 2>99,3 mg, gel 202,2, 2,625 mmol) y la solución resultante oncentró al vacío y se pasó a través de un cartucho SCX se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en de columna. Las fracciones del producto se combinaron eite incoloro. MS (ES+) 267,2.
-2,5-diamina
E tap a 1: 1 -(2 -d o ro -5 -n itro p ir id in -4 - il) -4 -m e tilp ip e ra z in a
Se añadió 1-metilpiperazina (119,3 mg, 132,6<j>L, 1,191
dicloro-5-nitro-piridina (200 mg, 1,036 mmol) y DIPEA (
bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó en
de reacción se sometió a partición entre acetato de etilo y
combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre
(2-cloro-5-nitro-4-piridil)-4-metil-piperazina. (100%) MS (
E tap a 2: N -m e til-4 -(4 -m e tilp ip e ra z in -1 - il) -5 -n itro -p ir id in -2 -Se calentaron durante la noche 1-(2-cloro-5-nitro-4-piridil
en THF (2,590 mL de 2M, 5,180 mmol) un tubo sellado
(Companion12 g) eluyendo con 0 ,5-15% de MeOH:DC
2-amina (243 mg, 93%). MS (ES+) 252,1.
P aso : 3: N 2 -m e til-4 -(4 -m e tilp ip e ra z in -1 - il)p ir id in -2 ,5 -d ia m
Se disolvió N-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitro-piridi
añadió Pd en C, húmedo, Degussa (50 mg, 0,4698 mmol
y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante l
se eliminó a presión reducida para producir N2-metil-4-(ES+) 222,1.
Preparación N-22: 5-fluoro-4-(4-((4-metilpiperazin-1-i ol) en THF (1,5 mL) a una solución en agitación de 2,4-mg, 216,4<j>L, 1,243 mmol) en THF (3,000 mL) a 0°C ción a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla CO<3>(solución acuosa saturada). Los extractos orgánicos O<4>y se concentraron a presión reducida para producir<1>-257,1.
a
etil-piperazina (265,9 mg, 1,036 mmol) y metilamina 2M °C. La mezcla se purificó por cromatografía sobre sílice oduciendo N-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitro-piridin-
mina (243 mg, 0,9670 mmol) en metanol (10 mL) y se reacción se evacuó y se llenó con hidrógeno tres veces he. El catalizador se separó por filtración y el disolvente etilpiperazin-1-il)piridin-2,5-diamina (173 mg, 81%). MS
fonil)piperidin-1-il)piridin-3-amina
E tap a 1: 1 -(3 -d o ro -5 -flu o ro p ir id in -4 - il)p ip e r id in -4 -o l
A una solución de 3-cloro-5-fluoro-4-yodo-piridina (1 g, 3,
mL, 5,828 mmol) y piperidin-4-ol (589,4 mg, 5,828 mmol
se diluyó con acetato de etilo (30 mL), se lavó dos veces
MgSO<4>y se concentró al vacío para dar un sólido amarill mmol) en NMP (1 mL) se añadió DIPEA (753,1 mg, 1,015 mezcla se calentó a 120°C durante 4 horas. La mezcla agua (20 mL) y salmuera. La capa orgánica se secó con e se purificó mediante cromatografía en columna usandoDCM y luego MeOH al 2%/DCM como eluyente, prod
231,0.
E ta p a 2 : S -(1 -(3 -d o m -5 -fíu o m p ir id in -4 - il)p ip e ríd in -4 - il)e ta
Se añadió isopropil (NE)-N-isopropoxicarboniliminocarba
1-(3-doro-5-fluoro-4-piridil)piperidin-4-ol (750 mg, 3,251)
THF a -20°C. Después de agitar durante 15 minutos, se a
la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se a
acetato de etilo (30 mL), se lavó dos veces con agua (20
y se concentró a vacío para dar un sólido amarillo que s
éter/éter de petróleo para eluir productos secundarios y
se combinaron y se concentraron al vacío para proporci
como un sólido verde. MS (ES+) 289,0.
E ta p a 3 : C lo ru ro d e 1 -(3 -c b m -5 -fíu o m p iríd in -4 - il)p ip e ríd in
A una mezcla de HCl (1,038 mL de 2M, 2,077 mmol) y
mezcla se enfrió a 10°C y se agitó hasta que se disolvió l
gota a gota una solución de S-[1-(3-cloro-5-fluoro-4-piridil
mL). La solución se agitó durante 30 minutos a 10°C,
orgánica se secó con MgSO<4>y se concentró a vacío par
sulfonilo como un sólido amarillo. MS (ES+) 313,0.
E ta p a 4 :1 - ( (1 -(3 -c lo ro -5 -flu o ro p ir id in -4 - il)p ip e r id in -4 - il)s u
A una solución de cloruro de 1-(3-cloro-5-fluoro-4-piridil)p
añadió TEA (129,2 mg, 178,0 ^L, 1,277 mmol ) seguido
agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se
agua<( 2 0>mL) y con salmuera. La capa orgánica se secó c
El producto se purificó por cromatografía en columna elu
combinaron y se concentraron a vacío para proporcion
metilpiperazina como un sólido verde. MS (ES+) 377,1.
E ta p a 5 : 5 -flu o m -4 -(4 -((4 -m e tilp ip e m z in -1 - il)s u lfo n il)p ip e h
Se desgasificaron carbamato de tert-butilo (211,3 mg, 1,
precatalizador de BrettPhos (143,7 mg, 0,1804 mmo
vacío/nitrógeno (x5). Se añadió una solución de 1-[[1-(3-(340 mg, 0,9022 mmol) en tolueno seco (9,884 mL) y la
a 80°C, la reacción se enfrió a temperatura ambiente
extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO<4>y
amarillo se purificó por cromatografía en columna usando
5 -10 % de MeOH/DCM para eluir el producto. Las fraccio
producir un sólido amarillo claro. Se disolvió en DCM (10
mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente duran
fluoro-4-(4-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil) piperidin-1-il)pi
Las siguientes aminas se prepararon de acuerdo con mé
4-(4-(azetidin-1 -ilsulfonil)pi peridin-1 -i l)-5-fluoropiridin-3-a ndo 1-(3-cloro-5-fluoro-4-piridil)piperidin-4-ol. MS (ES+)
o a to
o (723,1 mg, 3,576 mmol) gota a gota a una solución de ol) y trifenilfosfina (937,9 mg, 828,5 ^L, 3,576 mmol) en ió ácido S-etanotioico (272,2 mg, 255,6 gel, 3,576 mmol), durante otros 30 minutos. La mezcla luego se diluyó con ) y con salmuera. La capa orgánica se secó con MgSO<4>urificó por cromatografía en columna eluyendo con 5/95 o 10/90 éter/éter de petróleo. Las fracciones relevantes S-(1-(3-cloro-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-il)etanotioato
u lfo n ilo
CN<( 8>mL) se añadió NCS (693,4 mg, 5,193 mmol) y la ayor parte de la NCS (693,4 mg, 5,193 mmol). Se añadió piperidil]etanotioato (500 mg, 1,731 mmol) en MeCN<( 8>iluyó con éter y se lavó con salmuera diluida. La capa oducir cloruro de 1-(3-cloro-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-
il)-4 -m e tilp ip e ra z in a
idin-4-sulfonilo (400 mg, 1,277 mmol) en DCM (5 mL) se 1-metilpiperazina (255,8 mg, 2,554 mmol). La mezcla se uyó con acetato de etilo (30 mL), se lavó dos veces con gSO<4>y se concentró a vacío para dar un sólido amarillo. do con metanol/DCM 5/95. Las fracciones relevantes se 1-((1-(3-cloro-5-fluoropiridin-4-il)piperidin-4-il)sulfonil)-4-
-1 - il)p ir íd in -3 -a m in a
mmol), tert-butóxido de sodio (173,4 mg, 1,804 mmol), Brett Phos (96,83 mg, 0,1804 mmol) en ciclos de o-5-fluoro-4-piridil)-4-piperidil]sulfonil]-4-metil-piperazina zcla resultante se calentó a 80°C. Después de 5 minutos sometió a partición entre acetato de etilo y agua. Los concentraron a vacío para dar un sólido amarillo. El sólido de MeOH/DCM para eluir productos secundarios y luego relevantes se combinaron y se concentraron al vacío para ) seguido de la adición de TFA (1,029 g, 695,3 gel, 9,022 horas. La mezcla se concentró al vacío para producir 5--3-amina como un sólido naranja claro. MS (ES+) 358,1. os similares al ilustrado en el Procedimiento N-22
:
4-(4-(morfolinosulfonil)piperidin-1-il)piridin-3-amina:4-(4-(azetidin-1 -ilsulfonil)piperidin-1-il)pi
4-(4-(1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-ilsul
in-3-amina:
il)piperidin-1 -il)-5-fluoropiridin-3-amina:
4-(4-(1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-ilsul il)piperidin-1 -il)pirid in-3-amina:
4-(4-(oxetan-3-ilsulfonil)piperidin-1-il)pir -3-amina:
y
4-(4-((2-metoxietil)sulfonil)piperidin-1 -il)piridin-3-amina:
Preparation N-23: 1-((1-(3-amino-5-fluoropiridin-4-il) din-4-il)metil)-4-metilpiperazin-2-ona
E tap a 1: 4 -(( (m e tils u lfo n il)o x i)m e til)p ip e r id in -1 -c a rb o x ila t
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (186,3 mg, gel 125 (hidroximetil)piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (350 m
DCM (5 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó cale
con agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se e
secaron (MgSO<4>), se filtraron y se concentraron al vací
(505 mg, >100% de rendimiento) que se usó directame
t-Bu) 238,0.
E tap a 2: 4 -((4 -m e til-2 -o x o p ip e ra z in -1 - il)m e til)p ip e r id in -1
Se añadió una dispersión al 60% de hidruro de sodio
metilpiperazin-2-ona (241,3 mg, 2 ,114 mmol) en DMF (
30 minutos. Se añadió 4-(metilsulfoniloximetil) piperidi
mL) gota a gota y la reacción se agitó a temperatura am
horas La reacción se enfrió a temperatura ambiente, s
con EtOAc (x3). Los extractos orgánicos combinados s
y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cr
eluyendo con 0 a 10 % de MeOH/DCM, cargado en
metil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo como un aceit
E tap a 3: 4 -m e til-1 -(p ip e r id in -4 - ilm e til)p ip e ra z in -2 -o n a te rt-bu tilo
,626 mmol) gota a gota a una solución en agitación de 4-26 mmol) y DIPEA (222,8 mg, 300,3<j>L, 1,724 mmol) en temperatura ambiente durante 16 horas y luego se trató con DCM (x 3). Los extractos orgánicos combinados se a dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco poniendo un rendimiento y pureza del 100%. MS (ES+ -
o x ila to de te rt-bu tilo
55 mg, 2,114 mmol) a una solución en agitación de 4-L) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante boxilato de tert-butilo (477 mg, 1,626 mmol) en DMF (5 e durante otras 92 horas y luego a 50°C durante otras 20 tivó mediante la adición de agua y la mezcla se extrajo ron con salmuera (x3), se secaron (MgSO<4>), se filtraron grafía en columna (ISCO Companion, columna de 40 g, ) para dar producto de 4-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il) loro (99 mg, 20 % de rendimiento). MS (ES+) 312,2.
Se añadió TFA (1 mL, 12,98 mmol) a una solución en
carboxilato de tert-butilo (98 mg, 0,3147 mmol) en DCM
16 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se
se hizo pasar a través de un cartucho de SCX-2 de 5 g
lavando el cartucho con NH<3>2M en mezclas de MeO
(piperidin-4-il)metil)piperazin-2-ona como un aceite incol
E ta p a 4 : 4 -(( (m e tils u lfo n il)o x i)m e til)p ip e r id in -1 -c a rb o x ila t
Se siguió la preparación N-13. MS (ES+) 322,1.
Preparación N-24: 4-(4-((3,3-difluoropirrolidina-1-il) ación de 4-[(4-metil-2-oxo-piperazin-1-il)metil]piperidin-1-L) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante tiló azeotrópicamente con DCM (x2) y éter (x2). El residuo lavó con mezclas de MeOH/DCM. El producto se eluyó M. El disolvente se eliminó a vacío para dar 4-metil-1-(65 mg, 98% de rendimiento). MS (ES+) 212,0.
te rt-bu tilo
)piperidin-1-il)piridin-3-amina
E ta p a 1: 4 -((3 ,3 -d if lu o ro p irro lid in -1 - il)m e ti)p ip e r id in -1 -c a
Una mezcla de 3,3-difluoropirrolidina (ácido clorhídrico
tert-butilo (1,720 g, 8,066 mmol), DI<p>E<a>(955,6 mg,<1 , 2>
mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. S
y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante
con DCM) y el filtrado se concentró al vacío. El residuo
columna de 80 g, eluyendo con 0 a 10 % de MeOH/
il)metil)piperidin-<1>-carboxilato de tert-butilo como un ac
rendimiento y pureza del 100%. MS (ES+) 305,1.
E ta p a 2 : 4 -((3 ,3 -d iflu o ro p irro lid in -1 - il)m e til)p ip e r id in a
Se añadió TFA (766,5 mg, 517,9 ^L, 6,722 mmol)
il)metil]piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (2,046 g, 6,7
ambiente durante<6 6>horas. El disolvente se eliminó a v
éter (x2). El residuo se hizo pasar a través de un cartu
producto se eluyó lavando el cartucho con NH<3>2M en
dar 4-((3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil)piperidina como
etapas). MS (ES+) 205,1.
E ta p a 3 : 4 -(4 -((3 ,3 -d iflu o ro p irro lid in -1 - il)m e til) p ip e r id in -1
Se siguió la preparación N-1. MS (ES+) 297,2.
Preparación N-25: 4-(4-metil-4-(metilsulfonil)piperidila to de te rt-bu tilo
(965 mg, 6,722 mmol), 4-formilpiperidin-1-carboxilato de L, 7,394 mmol) y 4A MS triturado (965 mg) en DCE (30 adió NaBH(OAc)<3>(ion de sodio (1)) (2,848 g, 13,44 mmol) oras más. La mezcla se filtró a través de Celite (lavando urificó por cromatografía en columna (ISCO Companion, , cargado en DCM) para dar 4-((3,3-difluoropirrolidin-1-incoloro que se desprotegió directamente suponiendo un
na solución en agitación de 4-[(3,3-difluoropirrolidin-1-mol) en DCM (15 mL) y la reacción se agitó a temperatura y el residuo se destiló azeotrópicamente con DCM (x2) y C X-2 de 50 g y se lavó con mezclas de MeOH/DCM. El las de MeOH/DCM. El disolvente se eliminó a vacío para lido amarillo pálido (1,15 g, 84% de rendimiento en 2
ir id in -3 -a m in a
il)piridin-3-amina
E ta p a 1: 1 -tia -6 -a za e sp iro [2 ,5 ]o c ta n o -6 -ca rb o x ila to de t u tiloA una mezcla de 1-oxa-8-azaespiro[2,5]octano-8-carboxi
mmol) se añadió agua y la mezcla se agitó en la habi
sometió a partición entre DCM y agua, el extracto orgá
para dar 1-tia-6-azaespiro [2,5]octano-6-carboxilato co
reposo.(910 mg, 84%). MS (ES+ - t-Bu) 173,9.
E ta p a 2 : 4 -m e rc a p to -4 -m e tilp ip e r id in -1 -c a rb o x ila to de te r
A una solución de 1-tia-6-azaespiro[2,5]octano-6-carbo
añadió LiAlH<4>(Ión de litio (1)) (0,9375) mL de 2M, 1,875
1 h. La reacción se inactivó mediante la cuidadosa adici
antes de que la mezcla de reacción se repartiera entre
secó (MgSO4) y se concentró para dar 4-metil-4-sulfanil-(380 mg, 87%). MS (ES-) 231,0.
E ta p a 3 : 4 -m e til-4 -(m e tilt io )p ip e r id in -1 -c a rb o x ila to de te rt
A una solución de 4-metil-4-sulfanil-piperidin-1-carboxilat
a -78°C se añadió LiHMDS (1,724 mL de 1M, 1,724 m
Mel (256,3 mg, 0,1124 mL, 1,806 mmol) y la solución se
se inactivó cuidadosamente mediante la adición de cloru
se extrajo adicionalmente con EtOAc y las fases orgánic
y se concentraron para dar un aceite amarillo (390 mg,
E ta p a 4 : 4 -m e til-4 -(m e tils u lfo n il)p ip e rid in -1 -c a rb o x ila to d
Una solución de 4-metil-4-metilsulfanil-piperidin-1-carbo
enfrió a 0°C y se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (8
10 minutos. La solución se agitó durante 30 minutos y lue
1 hora más. La reacción se inactivó con hidrogenocarbo
(4 mL) y se agitó vigorosamente durante 5 minutos. La c
con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaro
(MgSO4) y se concentraron para dar 4-metil-4-(metilsulf
pegajoso que se solidificó al reposar (450 mg, 100%).
E ta p a 5: 4 -m e til-4 -(m e tilsu lfo n il)p ip e rid in a
A una solución de 4-metil-4-metilsulfonil-piperidin-1-carb
se añadió TFA (3 mL, 38,94 mmol) y la solución se agitó
y se destiló azeotrópicamente dos veces con DCM para
que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicion
E ta p a 6: 4 -(4 -m e til-4 -(m e tils u lfo n il)p ip e r id in -1 - il)p ir id in -3 -
Se siguió la preparación N-1. MS (ES+) 270,1.
Preparación N-26: 8-(3-aminopiridin-4-il)-2-isopropil e tert-butilo (1 g, 4,689 mmol) y tiourea (356,9 mg, 4,689 temperatura durante 72 h. La mezcla de reacción se e lavó con salmuera, se secó (MgSO<4>) y se concentró n aceite amarillo pálido que se solidificó al dejarlo en
lo
de tert-butilo (430 mg, 1,875 mmol) en THF (5 mL) se l) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante ota a gota de agua (2 mL), se agitó durante 10 minutos y EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se idin-1-carboxilato de tert-butilo como un aceite incoloro.
o
tert-butilo (380 mg, 1,642 mmol) en THF (5 mL) enfriada la solución se agitó durante 10 minutos antes de añadir alentar a 0°C durante aproximadamente 1 h. La reacción amonio saturado y se extrajo en EtOAc. La fase acuosa mbinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO<4>)
-bu tilo
de tert-butilo (380 mg, 1,549 mmol) en DCM (15 mL) se g, 3,872 mmol) en porciones durante aproximadamente dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante de sodio saturado (4 mL) y tiosulfato de sodio saturado e DCM se eliminó y la acuosa se extrajo adicionalmente carbonato de sodio saturado y salmuera, se secaron iperidin-1-carboxilato de tert-butilo en forma de un aceite
o de tert-butilo (430 mg, 1,550 mmol) en DCM (10 mL) peratura ambiente durante 1 h. La reacción se concentró metil-4-(metilsulfonil)piperidina como un aceite pegajoso (ES+) 178,0.
a
idro-1H-pirazino[1,2-a]pirazin-1-ona
E ta p a 1: 2 -iso p ro p il-8 -(3 -n itro p ir id in -4 - il)o c ta h id ro -1 H -p ir
Se añadieron NaH (15,87 mg, 0,3967 mmol) luego 2-yod
de 2-(3-nitro-4-piridil)-3,4,6,7,8,9a-hexahidro-1H-pirazin
según un procedimiento similar a la Etapa 1 de la Prep
[1 ,2 -a ]p ira z in -1 -o n a
pano (73,56 mg, 43,19 ^L, 0,4327 mmol) a una solución a] pirazin-9-ona (100 mg, 0,3606 mmol) (preparada n N-1) en THF (5 mL) ) bajo N<2>. La mezcla de reacciónse agitó a reflujo durante 24 h, luego se sometió a
bicarbonato. El extracto orgánico combinado se lavó con
producir un aceite que se usó en la siguiente etapa sin
E tap a 2: 8 -(3 -a m in o p ir id in -4 - il) -2 - is o p ro p ilo c ta h id ro -1 H -Se siguió la Etapa 2 de la preparación N-1. MS (ES+) 2
Preparación N-27: (S)-5-(3-aminopiridin-4-il)hexahidr
E tap a 1: (S )-4 -(m e tils u lfo n il)-3 -(((m e tils u lfo n il)o x i)m e til)p
A una solución de (3S)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carbo
0°C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TEA (1,
g, 1,968 mL, 25,43 mmol). La reacción se dejó calent
suspensión se dividió entre DCM (2x50 mL) y agua (
salmuera (50 mL), se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentr
(4,9 g). El residuo se purificó por cromatografía en colu
metanol (B) (0-10% (B), 80 g, 16,0 CV, 60 mL/min) par
oleoso se purificó de nuevo mediante cromatografía en
(A): acetato de etilo (B) (0-50% (B), 40 g, 25,0 CV, 40 (((metilsulfonil)oxi)metil)piperazin-1-carboxilato como un
E tap a 2: (S )- te tra h id ro -2 H -is o tia z o lo [2 ,3 -a ]p ira z in -5 (3 H )
Se añadió gota a gota a una solución de (3S)-4-metil
butilo (500 mg, 1,342 mmol) en THF anhidro (10 mL) a -La mezcla de reacción se agitó y se dejó que alcanzara
agitó durante 18 horas. La reacción se enfrió de nuevo
mL de 1,0 M, 1,476 mmol). La mezcla de reacción se agit
durante 90 minutos y se agitó durante otras 2 horas. La
entre la solución acuosa y acetato de etilo (3x50 mL). L
concentraron al vacío para proporcionar un aceite na
columna sobre ISCO Companion (ELSD) eluyendo con
min, 30 mL/min) para proporcionar (S)-tetrahidro-2H-isot
como un sólido crema pálido (361 mg, 97%). MS (ES+ -
E tap a 3: (S )-h e x a h id ro -2 H -is o tia z o lo [2 ,3 -a ]p ira z in a 1 ,1 -A una solución de (3aS)-1,1-dioxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidr
1,303 mmol) en DCM (5 mL) a 0°C se añadió TFA (1,25
lentamente a temperatura ambiente durante 45 minutos
adsorbió sobre un cartucho SCX-2 prehumedecido (me
DCM/metanol (1:1, 50 mL) y luego los componentes b
eluyente básico se evaporó a sequedad para proporci
forma de un aceite incoloro (192 mg, 84%).
E tap a 4: (S )-5 -(3 -a m in o p ir id in -4 - il)h e x a h id ro -2 H -is o tia z o
Se siguió la preparación N-1. MS (ES+) 269,1
Preparación N-28: 4-(3-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)piri ción entre EtOAc y una solución acuosa saturada de uera, se secó sobre MgSO<4>y se concentró al vacío para ación adicional. MS (ES+) 320,1.
n o [1 ,2 -a ]p ira z in -1 -o n a
-isotiazolo[2,3-a]pirazina 1,1-dióxido
z in -1 -c a rb o x ila to de te rt-bu tilo
de tert-butilo (2,5 g, 11,56 mmol) en DCM (16,25 mL) a 2,579 mL, 18,50 mmol) y luego gota a gota MsCl (2,913 temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La ). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con vacío para proporcionar un aceite de color miel pálido sobre ISCO Companion (ELSD) eluyendo con DCM (A): porcionar una mezcla de productos (2,3 g). Este residuo na sobre ISCO Companion (ELSD) eluyendo con DCM n) para proporcionar de (S)-tert-butilo 4-(metilsulfonil)-3-e incoloro (1,58 g, 37%). MS (ES+) 317,0.
o x ila to de te rt-bu tilo 1 ,1 -d ióx ido
il-3-(metilsulfoniloximetil)piperazin-1-carboxilato de tert-LiHMDS (1M en THF) (1,476 mL de 1,0M, 1,476 mmol). mente la temperatura ambiente durante 90 minutos y se °C y se añadió gota a gota LiHMDS (1M en THF) (1,476 dejó que alcanzara lentamente la temperatura ambiente ión se inactivó con agua (5 mL) y se sometió a partición tractos orgánicos combinados se secaron (Na<2>SO<4>) y se (490 mg). El residuo se purificó por cromatografía en e petróleo (A): acetato de etilo (B) (0-40% (B), 12 g, 21,0 [2,3-a]pirazin-5(3H)-carboxilato de tert-butilo 1,1-dióxido 221,0
o
azolo[2,3-a]pirazin-5-carboxilato de tert-butilo (360 mg, 16,22 mmol) gota a gota y la reacción se agitó y calentó mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se DCM (1:1), 10 mL) (10 g) y se lavó abundantemente con se eluyeron con amoniaco 2M en metanol (50 mL). El S)-hexahidro-2H-isotiazolo[2,3-a]pirazina 1,1-dióxido en
-a ]p ira z in a 1 ,1 -d ióx ido
amina
E tap a 1: 3 -b ro m o -4 -iso tio c ia n a to p ir id in a
Se suspendió 3-bromopiridin-4-amina (5 g, 28,90 mmol)
añadió una solución de tiofosgeno (6,646 g, 4,407 mL,
minutos. La suspensión naranja/roja resultante se agitó lueno seco (100 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se mmol) en tolueno seco (100 mL) gota a gota durante 25 lujo durante la noche. La suspensión roja se dejó enfriara temperatura ambiente y se concentró a presión redu
sometió a partición entre NaHCO<3>saturado y DCM. La
extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>S
un sólido/goma rojo oscuro. Este material se suspendió
se purificó mediante cromatografía en columna (75% d
isotiocianatopiridina como un aceite rojo que se solidific
E tap a 2: 2 -a c e til-N -(3 -b ro m o p ir id in -4 - il)h id ra z in a c a rb o tio
Se disolvieron 3-bromo-4-isotiocianato-piridina (1 g, 4,
dioxano seco (10 mL) y se agitaron a 80°C durante 0,7
ambiente. La suspensión viscosa se diluyó con éter y e
para dar 2-acetil-N-(3-bromopiridin-4-il)hidrazinacarboti
de rendimiento). MS (ES-) 288,9.
E tap a 3: 4 -(3 -b ro m o p ir id in -4 - il) -5 -m e til-4 H -1 ,2 ,4 -tr ia z o l-3
Se disolvió 2-acetil-N-(3-bromopiridin-4-il)hidrazinacarb
sodio (4 mL) y se agitó a 50°C durante 2 horas y a 100°
a temperatura ambiente durante 48 h antes de que se
partición con MeOH al 10 % en DCM. La capa acuosa
los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
dar 4-(3-bromopiridin-4-il)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-tiol
E tap a 4: 3 -b ro m o -4 -(3 -m e til-4 H -1 ,2 ,4 -tr ia zo l-4 - il)p ir id in a
Se suspendió 4-(3-bromo-4-piridil)-5-metil-1,2,4-triazol-3
en un baño de hielo. Se añadió lentamente una solución
en AcOH (1,5 mL) gota a gota y la mezcla resultante se
reacción se enfrió con un baño de hielo y se inactivó por
La capa acuosa se extrajo con DCM adicional (3 x 10
Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducid
se redisolvió en MeOH/DCM, se adsorbió sobre sílice a
(7,5% de MeOH en DCM, ~75 mL de sílice) para dar 3
sólido de color crema (82,3 mg, 64% de rendimiento).
E tap a 5: 4 -(3 -m e til-4 H -1 ,2 ,4 -tr ia zo l-4 - il)p ir id in -3 -a m in a
Se usó un procedimiento similar a la Etapa 3a de la Pre
Preparación N-29: 5-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-1-il)p para dar un sólido marrón oscuro/rojo. Este material se a acuosa se extrajo con DCM adicional (3 x 50 mL) y los se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar eOH/DCM, se adsorbió sobre sílice a presión reducida y Ac en hexanos, ~300 mL de sílice) para dar 3-bromo-4-dejarlo (3,513 g, 57 % de rendimiento). MS (ES+) 216,9.
d a
mmol) y acetilhidrazina (344,5 mg, 4,650 mmol) en 1,4-ras. La suspensión naranja se dejó enfriar a temperatura ido se recogió por filtración y se lavó con éter (3 x 5 mL) ida como un sólido de color rosa salmón (1,2187 g, 91%
l
mida (200 mg, 0,6917 mmol) en hidrogenocarbonato de r 5 horas. La mezcla de reacción se dejó luego en reposo tralizara cuidadosamente con HCl diluido y se sometió a trajo con MeOH al 10 % adicional en DCM (3 x 10 mL) y O<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para o un sólido naranja (152,6 mg). MS (ES+) 272,9.
(145 mg, 0,5348 mmol) en DCM seco (4 mL) y se enfrió peróxido de hidrógeno (133,5 pl de 30 % p/v, 1,177 mmol) ó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de ión lenta de NaOH 2M y se sometió a partición con DCM. y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre ra dar una goma/sólido amarillo (112,5 mg). Este material sión reducida y se purificó por cromatografía en columna mo-4-(3-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)piridina en forma de un S+) 240,9.
ción N-14.
n-3-amina
E tap a 1: 3 -b ro m o -4 -h id ra z in il-5 -n itro p ir id in a
Una solución de 3-bromo-4-cloro-5-nitro-piridina (500
3,159 mmol) en etanol (5,000 mL) se agitó a temperat
filtró, se lavó con metanol y se secó al vacío para dejar
) 232,8.
E tap a 2: 3 -b ro m o -4 -(5 -m e til-1 H -p ira z o l-1 - il) -5 -n itro p ir id in
2-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)acetaldehído (320 mg, 2,459
mmol) se calentaron a reflujo en etanol (2,864 mL) dura
residuo se sometió a partición entre DCM y una solución
orgánico combinado se secó sobre MgSO<4>y se conce
nitropiridina como un aceite amarillo. (200 mg, 85%). M
E tap a 3: 3 -m e til-4 -(5 -m e til-1 H -p ira z o l-1 - il) -5 -n itro p ir id in a2,106 mmol), hidrato de hidrazina (158,1 mg, 153,6 pL, ambiente durante 1 h. El precipitado amarillo brillante se omo-4-hidrazinil-5-nitropiridina (390 mg, 79,5%). MS (ES
ol) y (3-bromo-5-nitro-4-piridil)hidrazina (286,4 mg, 1,229 la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el osa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. El extracto a vacío para dejar 3-bromo-4-(5-metil-1H-pirazol-1-il)-5-S+) 284,9.
Se añadió 3-bromo-4-(5-metilpirazol-1-il)-5-nitro-piridina
mmol), Pd<2>dba<3>(8,249 mg, 0,009008 mmol) y X-Phos (8
seguido de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano; trimetilaluman
durante 2 horas y luego se enfrió a temperatura ambient
se extrajo con EtOAc (x3) y el extracto orgánico combina
vacío para dejar una mezcla 3/1 de 3-metil-4-(5-metil
nitropiridina, que se usó en la siguiente etapa sin purificac
MS (ES+) 219,0.
E tap a 4: 5 -m e til-4 -(5 -m e til-1 H -p ira zo l-1 - il)p ir id in -3 -a m in a
La reducción se realizó de acuerdo con la Etapa 2 de la
Preparación N-30: 5-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazolmatraz seco en un horno bajo nitrógeno (200 mg, 0,6005 mg, 0,01802 mmol). Se añadió THF anhidro (1,700 mL), 3 mg, 0,6005 mmol). La reacción se calentó a reflujo es de enfriarse mediante la adición de agua. La mezcla e lavó con salmuera, se secó (MgSO<4>) y se concentró al irazol-1-il)-5-nitropiridina y 4-(5-metil-1H-pirazol-1 -il)-3-dicional. (140 mg de producto aislado como una mezcla).
aración N-1. MS (ES+) 189,0.
iridin-3-amina
E tap a 1: 3 -b ro m o -5 -flu o ro -4 -h id ra z in ilp ir id in a
3- bromo-4-cloro-5-fluoro-piridina (500 mg, 2,376 mmol
mg, 4,752 mmol) en ciclohexanol se calentó a 100°C du
se cargó en una columna SCX, se lavó con mezclas de D
El filtrado se concentró a vacío y la mezcla 3/1 d
hidrazinilpiridina se usó en la siguiente etapa sin purifica
E tap a 2: 3 -b m m o -5 -H u o rn -4 -(5 -m e til- 1 H -1 ,2 ,4 -tr ia z o l-1 - il)
La acetamida (136,7 mg, 2,315 mmol), 1,1-dimetoxi-N,
dioxano se calentó a 45-50°C bajo vacío de 150 mm H
residuo, se añadió (3-bromo-5-fluoro-4-piridil) hidrazina (
se calentó a 130°C durante 1 hora y luego a 160°C dur
columna SCX, se lavó con una mezcla de MeOH/DCM. E
4- (5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)piridina pura como un ac
E tap a 3: 5 - flu o ro -4 -(5 -m e til-1 H -1 ,2 ,4 -tr ia z o l-1 - il)p ir id in -3 -La reacción de aminación se llevó a cabo de acuerdo co
14. MS (ES+) 194,0.
Preparación N-31: piperidin-4-carboxilato de tert-buti razina (761,4 mg, 745,7 pL, 23,76 mmol), Na<2>CO<3>(503,7 la noche. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y eOH y se eluyó con una solución 2M de NH<3>en MeOH. romo-5-fluoro-4-hidrazinilpiridina y 3-bromo-4-cloro-5-adicional. MS (ES+) 205,9.
n a
etilmetanamina (382,0 mg, 425,9 pL, 3,206 mmol), en a 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Al g, 1,781 mmol) y ácido dioxano-acético (1/1) y la mezcla 2 h a temperatura ambiente, el residuo se cargó en una ado se concentra al vacío produciendo 3-bromo-5-fluoroscuro. MS (ES+) 257,0.
a
procedimiento similar a la Etapa 3 de la Preparación N-
En un matraz ensanchado de 5L se cargó ácido 1-bencil
DCM (500,0 mL) seguido de DCM adicional (2,000 L), t-b
mmol). La mezcla se enfrió en un baño de hielo/sal/agu rbonilpiperidin-4-carboxílico 20 (200 g, 759,6 mmol) en l (140,8 g, 181,7 ml, 1,899 mol) y DMAP (46,40 g, 379,8 4°C interna). Se añadió 3-(etiliminometilenoamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina (ácido clorhídrico (1)) (145,6 g,
de adición purgado con DCM (500,0 mL). La mezcla se
Luego se retiró el baño de hielo (temperatura interna d
noche. La mezcla se lavó con ácido cítrico al 5 % (2 x 50
(500 mL) y la fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, que l
como un aceite viscoso de color amarillo claro que se
101%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 87,40 - 7,31 (m,
1,80 - 1,76 (m, 2H) and 1,45 - 1,37 (m, 11H).
E tap a 2: te rt-b u tilp ip e ríd in -4 -ca rb o x ila to 22
A un matraz florentino 3L en atmósfera de nitrógeno s
(8,120 g, 76,30 mmol) luego EtOAc (1,706 L). La mez
añadió una solución de piperidin-1,4-dicarboxilato de 01-ml). La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno
durante 3,5 h adicionales. Se añadió metanol (60 mL)
través de celite, lavando con metanol. El filtrado se co
suspensión de un sólido blanco, 138,6 g. Se eliminó el
concentró a vacío para dejar el producto deseado co
DMSO-d6) 82,88 (dt, 2H), 2,44 (td, 2H), 2,23 (tt, 1H), 1,
Preparación N-32: 1-(oxetan-3-il)piperazina
mmol) en porciones durante 15 minutos, con el embudo en un baño de hielo durante aproxoximadamente 2 h. ) y se dejó calentar a temperatura ambiente durante la , a continuación, con NaHCO<3>saturado (500 mL), agua se filtró y se concentró a vacío para dejar el producto 21 rtió en un sólido blanco al dejarse en reposo. (246,1g, 5,08 (s, 2H), 3,90 (dt, 2H), 2,93 (br s, 2H), 2,43 (tt, 1H),
argó Pd en C, húmedo, Degussa (10 % Pd, 50 % agua) desgasificó mediante N<2>/ciclos de vacío (3x), luego se O4-tert-butilo 21 (243,7 g, 763,0 mmol) en EtOAc (243,7 te la noche. Se repuso el hidrógeno y la mezcla se agitó ayudar a la disolución del precipitado, luego se filtró a ró a vacío para dejar un aceite marrón con una ligera por filtración y se lavó con Mínimo EtOAc. El filtrado se aceite marrón claro (129 g, 91%). 1H RMN (500 MHz, 6 4 (m, 2H) and 1,41 -1 ,33 (m, 11H).
E tap a 1: 4 -(o x e ta n -3 - il)p ip e ra z in -1 -c a rb o x ila to de b e n c il
Se disolvió bencilpiperazin-1-carboxilato 23 (27,3 mL, 14
(12,29 g, 10,93 mL, 170,6 mmol). La solución resultante
g, 284,4 mmol) en porciones durante 30 minutos, añadi
baño de hielo, se dejó calentar a temperatura ambient
durante 30 minutos. Con la adición completa, se obser
que la mezcla se enfrió posteriormente en un baño de hi
baño de hielo se retiró y la temperatura interna de la me
a temperatura ambiente durante la noche.
La suspensión blanca resultante se inactivó media
(aproximadamente 150 mL) (pH=8) y se concentró a p
luego con EtOAc (3 x 250 mL). Los compuestos orgánic
concentraron a presión reducida para dejar el producto
RMN (500 MHz, DMSO-d6) 87,39 - 7,30 (m, 5H), 5,07
(t, 4H). MS (ES+) 276,8.
E tap a 2: 1 -(o xe ta n -3 -il)p ip e ra z in a 25
En un maraz florentino de 1L se añadió Pd(OH)<2>(1,661
mL) y EtOAc (261,6 mL) y la mezcla se desgasificó media
3-il)piperazin-1-carboxilato de bencilo 24 (32,7 g, 118,3
durante el fin de semana. La mezcla se filtró a través de
filtrado se concentró a vacío para dejar el producto 25
RMN (500 MHz, DMSO-d6) 84,51 (t, 2H), 4,41 (t, 2H),
s, 4H).
mol) en THF seco (313,1 mL) y se añadió oxetan-3-ona frió en un baño de hielo. Se añadió NaBH(OAc)<3>(59,99 se aproximadamente un cuarto. La mezcla se retiró del ego se continuó añadiendo NaBH(OAc)<3>en porciones a exotermia desde 22°C lentamente hasta 32°C, por lo sta que se alcanzó una temperatura interna de 22°C. El e reacción fue constante a 22°C. La mezcla fue agitada
a adición de solución de carbonato de sodio 2M reducida para eliminar el THF. El producto se extrajo combinaron, se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se o un sólido blanco (32,7 g de 83% de rendimiento). 1H ), 4,52 (t, 2H), 4,42 (t, 2H), 3,43 - 3,39 (m, 5H) and 2,22
366 mmol) bajo nitrógeno. Se añadieron MeOH (130,8 clos de vacío/nitrógeno (3x). Luego se añadió 4-(oxetanl) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno ho de celite, se lavó con EtOAc y luego con metanol. El un aceite naranja 1 (8,1 g, rendimiento cuantitativo). 1H ,30 (señal enmascarada, 1H), 2,69 (t, 4H) and 2,14 (brLos siguientes compuestos se prepararon con éxito usa
3a-3e:
2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-i
2-amino-N-(5-cidopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-i
(Compuesto I-N-5);
2-amino-W-(5-doro-4-(8-metilhexahidro-1H-pirazino[1,2-a
carboxamida (Compuesto I-N-6);
W-(4-(1H-imidazol-1-il)pindin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazol
2-amino-6-fluoro-A/-(4-(4-(2-(metilamino)etil)-1H-pirazol-(Compuesto I-N-8);
2-amino-N-(4-(4-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-1-il)piri
(Compuesto I-N-9);
(R) -2-amino-6-fluoro-W-(4-(4-(tetrahidrofuran-3-il)piper
(Compuesto I-N-10);
2-amino-6-fluoro-A/-(4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pipera
(Compuesto I-N-11);
(S) -2-amino-6-fluoro-W-(4-(4-(tetrahidrofuran-3-il)piper
(Compuesto I-N-12);
2-amino-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1
(Compuesto I-N-13);
2-amino-6-doro-W-(5-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridi
14);
2-amino-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)pind
N-15);
2-amino-6-fluoro-A/-(5-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-(Compuesto I-N-16);
2-amino-W-(4-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-fluoropira
W-(4-(1,4-diazabicido[3.2.2]nonan-4-il)piridin-3-il)-2-amin
(Compuesto I-N-18);
(R,S)-2-amino-6-fluoro-A/-(4-(4-(tetrahidrofuran-3-il)piper
(Compuesto I-N-19);
2-amino-6-fluoro-A/-(4-(4-(2,2,2-tnfluoroetil)piperazin-1-il)
(Compuesto I-N-20);
(S)-2-amino-6-fluoro-W-(4-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin
(Compuesto I-N-21);
2-amino-6-fluoro-A/-(4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)pind
N-22);
(R) -2-amino-6-fluoro-W-(4-(2-metil-4-(oxetan-3-il)piper
(Compuesto I-N-23);
(S) -2-amino-6-fluoro-W-(4-(2-metil-4-(oxetan-3-il)piper
(Compuesto I-N-24);
2-amino-6-doro-W-(4-(4-(3-metiloxetan-3-il)piperazin-1-il)
(Compuesto I-N-25);
n procedimiento similar al del Ejemplo 1 o los Ejemplos zolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-4); luoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
zin-2(6H-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pinmidin-3--a]pinmidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-7);
ndin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidm-3-carboxamida
il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
1-il)pindin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidm-3-carboxamida il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pinmidin-3-carboxamida
1-il)pindin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidm-3-carboxamida ndin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidm-3-carboxamida )pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-l)pirazolo[1,5-a]pirimidm-3-carboxamida (Compuesto I-idin-3-il)pirazolo[1,5-a]pinmidin-3-carboxamida
1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-17); luoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
1-il)piridm-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidm-3-carboxamida in-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidm-3-carboxamida
)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida l)pirazolo[1,5-a]pirimidm-3-carboxamida (Compuesto I--il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida -il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida in-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
W -(4 -(1H -p ¡razo l-1 -¡l)p ¡nd ¡n -3 -¡l)-2 -am ¡no-6 -fluo rop ¡razo lo
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(4-(trifluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)
(Compuesto I-N-27);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(2-met¡MH-¡m¡dazol-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l
W-(4-(1H-¡m¡dazoM-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-2-am¡no-6-dorop¡razol
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(2-met¡l-4-(trifluoromet¡l)-1H-¡m¡d
(Compuesto I-N-30);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(5-(oxetan-3-¡l)-2,5-d¡azab¡ddo[4.
carboxam¡da (Compuesto I-N-31);
2-am¡no-W-(5-ddoprop¡l-4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡
(Compuesto I-N-32);
2-am¡no-W-(4-(4-ddoprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-6-flu
33) ;
2-am¡no-W-(4-(4-(terf-but¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-6-do
34) ;
2-am¡no-6-doro-W-(4-((3S,4S)-4-(d¡met¡lam¡no)-3-h¡drox¡
carboxam¡da (Compuesto I-N-35);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(4-((d¡met¡lam¡no)met¡l)-4-h¡drox¡p
(Compuesto I-N-36);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡pend¡n-1-¡l)p¡rid
N-37);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(4-¡soprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l
2-am¡no-6-doro-W-(4-(3-(d¡met¡lam¡no)p¡pend¡n-1-¡l)p¡rid
N-40);
2-am¡no-6-doro-W-(5-doro-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n
41);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(3-h¡drox¡-8-azab¡ddo[3.2.1]octan-(Compuesto I-N-42);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(4-met¡M,4-d¡azepan-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡
43);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(5,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[1,2-a]p¡raz¡n-7(
(Compuesto I-N-44);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(4-((d¡met¡lam¡no)met¡l)p¡pend¡n-1-(Compuesto I-N-45);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(4-((d¡met¡lam¡no)met¡l)-4-metox¡p
(Compuesto I-N-46);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(3-(metox¡met¡l)-4-met¡lp¡peraz¡n-1
(Compuesto I-N-47);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(4-ddobut¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l
2-am¡no-6-doro-W-(4-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)p¡peraz¡n-1
(Compuesto I-N-49);
2-am¡no-W-(6-am¡no-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-N-50);
]p ¡rim ¡dm -3 -ca rboxam ¡da (C o m p u e s to I-N -26);
n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da
zolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-28); a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-29);
¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da ptan-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-zolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-d¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da )p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-olo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-39); )p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da zolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da
¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da ¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da olo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-48); id¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-2-am ¡no-6 -c lo ro -W -(4 -(4 -e t¡lp ¡pe raz¡n -1 -¡l)p ¡rid ¡n -3 -¡l)p ¡ra
2-am¡no-6-doro-W-(6-doro-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡nd¡n
52) ;
2-am¡no-6-doro-W-(4-(3,3,4-tnmet¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3
53) ;
2-am¡no-6-doro-W-(4-(3,4-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l
2-am¡no-W-(4-(3-ammop¡pend¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-6-clorop¡
W-(4-(1,4-d¡azab¡c¡do[3.2.2]nonan-4-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-2-am¡
I-N-56);
2-am¡no-6-doro-W-(5-met¡l-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡nd¡n
57) ;
2-am¡no-6-cloro-W-(4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n
58) ;
2-am¡no-6-doro-W-(4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡r
2-am¡no-6-doro-W-(4-(4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡
60);
2-am¡no-6-cloro-W-(4-(8-met¡lhexah¡dro-1H-p¡raz¡no[1,2-carboxam¡da (Compuesto I-N-61);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(4-(3-met¡loxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡
(Compuesto I-N-62);
2-am¡no-6-cloro-W-(4-(3-(h¡drox¡met¡l)-4-met¡lp¡peraz¡n-1
(Compuesto I-N-63);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(4-c¡doprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3
64);
(R) -2-am¡no-6-cloro-W-(4-(hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz
(Compuesto I-N-65);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(4-h¡drox¡-4-met¡lp¡pend¡n-1-¡l)p¡rid
N-66);
2-am¡no-6-cloro-W-(4-(4-(2,2,2-tnfluoroet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)
(Compuesto I-N-67);
2-am¡no-6-cloro-W-(4-(1-ox¡dot¡omorfol¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡r
2-am¡no-6-cloro-W-(4-(4-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡pend¡n-1-(Compuesto I-N-69);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(3-(trifluoromet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡nd
N-70);
(S) -2-am¡no-6-cloro-W-(4-(hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz
(Compuesto I-N-71);
2-am¡no-6-cloro-W-(4-(2,4-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l
2-am¡no-6-doro-W-(4-(4-metox¡p¡perid¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p
met¡l-1-(3-(2-am¡no-6-clorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carb
74);
,5 -a ]p ¡rim ¡dm -3 -ca rboxam ¡da (C o m p u e s to I-N -51); p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-
razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-
zolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-54); o[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-55); orop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto
p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-
[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-59);
)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-
z¡n-2(6H)-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-
d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da
r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da
azolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-
1H)-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da
l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-
n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da
[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-68); id¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da
¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-
1H)-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da
zolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-72); lo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-73); ¡do)p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-4-carbox¡lato (Compuesto I-N-2-am ¡no-6 -do ro-W -(4-(5 ,6 -d ¡h ¡d ro ¡m ¡dazo [1 ,5 -a ]p ¡raz¡n -7 (
(C o m p u e s to I-N -75);
2-am¡no-6-(2-danopropan-2-¡l)-W-(4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l
(Compuesto I-N-76);
2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡r
2-am¡no-6-(1-danoet¡l)-A/-(4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-78);
2-am¡no-W-(4-(azepan-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(danomet¡l)p¡raz
2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(5-fluoro-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡
(Compuesto I-N-80);
2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-morfolmop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo
2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-82);
2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-(4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡
83);
2-am¡no-6-(c¡anomet¡l)-A/-(4-(p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡r
2-am¡no-W-(5-doro-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-f
85);
2-am¡no-W-(5-(d¡fluoromet¡l)-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d
(Compuesto I-N -111)
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(5-(oxetan-3-¡l)-2,5-d¡azab¡ddo[4.1
carboxam¡da (Compuesto I-N-112);
2 - am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(8-met¡lhexah¡dro-1H-p¡
3- carboxam¡da (Compuesto I-N-114);
(S)-2-am¡no-6-fluoro-W-(4-(hexah¡drop¡raz¡no[2,1-c][1,4]
carboxam¡da (Compuesto I-N-115);
(R) -2-am¡no-6-fluoro-W-(4-(hexah¡drop¡raz¡no[2,1-c][1,
carboxam¡da (Compuesto I-N-116);
2-am¡no-6-cloro-W-(5-fluoro-4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-(Compuesto I-N-117);
(S) -2-am¡no-6-fluoro-W-(5-fluoro-4-(4-(tetrah¡drofurancarboxam¡da (Compuesto I-N-125);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n
(Compuesto I-N-127);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(qu¡nud¡d¡n-3-carbon¡l
carboxam¡da (Compuesto I-N-130);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(1-met¡l-9-oxa-1,4-d¡azasp¡ro[5,5]u
carboxam¡da (Compuesto I-N-133);
(R)-2-am¡no-6-fluoro-W-(5-fluoro-4-(hexah¡drop¡raz¡no[2,
carboxam¡da (Compuesto I-N-135);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(4-oxohexah¡drop¡raz¡no[2,1-c][1,
carboxam¡da (Compuesto I-N-136);
¡l)p ¡r¡d ¡n -3 -¡l)p ¡razo lo [1 ,5 -a ]p ¡r¡m ¡dm -3 -ca rboxam ¡da
¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da
[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-77);
¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-79);
¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-81);
¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-84); op¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da
eptan-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-o[1,2-a]p¡raz¡n-2(6H)-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡nn-8(1H)-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-z¡n-8(1H)-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da
¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da
raz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-an-4-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-1,4]oxaz¡n-8(1H)-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-z¡n-8(1H)-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-(S)-2-am¡no-6-fluoro-W-(5-fluoro-4-(hexah¡drop¡raz¡no[2,
carboxamida (Compuesto I-N-137);
2-am¡no-6-(2-c¡anopropan-2-¡l)-W-(5-fluoro-4-(4-met¡lp¡p
(Compuesto I-N-138);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l
carboxam¡da (Compuesto I-N-139);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-car
carboxam¡da (Compuesto I-N-140);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-morfolmop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a
2-am¡no-6-(2-c¡anopropan-2-¡l)-W-(4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡per
(Compuesto I-N-142);
2-am¡no-6-(1-c¡anoet¡l)-A/-(4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)
(Compuesto I-N-143);
2-am¡no-6-(1-c¡anoet¡l)-N (4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡
(Compuesto I-N-144);
2-am¡no-6-(2-c¡anopropan-2-¡l)-W-(5-fluoro-4-(4-(oxetancarboxam¡da (Compuesto I-N-145);
2-am¡no-W-(4-(4-(A/,W-d¡met¡lsulfamo¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-fl
(Compuesto I-N-146);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡p
(Compuesto I-N-147);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(A/-met¡l-W-(1-met¡lp¡p
a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-148);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(morfol¡nomet¡l)p¡per¡
(Compuesto I-N-149);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)
carboxam¡da (Compuesto I-N-150);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(4-met¡l-2-oxop¡peraz¡
carboxam¡da (Compuesto I-N-151);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(morfolmosulfon¡l)p¡pe
(Compuesto I-N-155);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(3-met¡MH-1,2,4-tr¡azoM-¡l)p¡r¡d¡n
161);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(5-met¡MH-1,2,4-tr¡azoM-¡l)p¡r¡d¡n
162);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(6-oxohexah¡drop¡rrolo[1,
carboxam¡da (Compuesto I-N-163);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n
(Compuesto I-N-165);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)s
carboxam¡da (Compuesto I-N-166);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡)
carboxam¡da (Compuesto I-N-167);
,4]oxaz¡n-8(1H)-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da eraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-141);
1-¡l)p¡r¡dm-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da ¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da
z¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da ¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-¡r¡d¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da -4-¡l)sulfamo¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-¡l)p¡r¡dm-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da )p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-152);
-1-¡l)p¡r¡dm-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-¡raz¡n-2(1H)-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da ¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-
2-am¡no-W-(4-(4-(azet¡d¡n-1-¡lsulfoml)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-fluo
(Compuesto I-N-169);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(4-(morfolmosulfon¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l
(Compuesto I-N-170);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-((4-met¡l-3-oxop¡peraz
carboxam¡da (Compuesto I-N-171);
2-am¡no-6-(1-c¡anoc¡doprop¡l)-W-(5-fluoro-4-(4-(oxetan-3
carboxam¡da (Compuesto I-N-180);
(R)-2-am¡no-6-fluoro-W-(5-fluoro-4-(6-oxohexah¡drop¡rr
carboxam¡da (Compuesto I-N-182);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(4-met¡M-oxa-4,9-d¡azasp¡ro[5,5]
carboxam¡da (Compuesto I-N-183);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(t¡azol-2-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡
(Compuesto I-N-184);
(R)-2-am¡no-6-fluoro-W-(5-fluoro-4-(6-oxohexah¡drop¡rr
carboxam¡da (Compuesto I-N-186);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)acet¡l
carboxam¡da (Compuesto I-N-187);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-morfol¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)
(Compuesto I-N-189);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(4-(met¡lsulfoml)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡
N-190);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-car
carboxam¡da (Compuesto I-N-191);
2-am¡no-6-(1-danoddoprop¡l)-W-(5-fluoro-4-(4-((4-met¡lp
a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-192);
2-am¡no-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-((4-met¡l-2-oxop¡peraz¡
carboxam¡da (Compuesto I-N-193);
N-(4-(4-(1,4-d¡azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-4-¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡
carboxam¡da (Compuesto I-N-196);
2-am¡no-N-(4-(4-((3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)p¡per¡d¡
carboxam¡da (Compuesto I-N-197);
2-am¡no-6-fluoro-N-(4-(4-(oxetan-3-¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-1-¡
(Compuesto I-N-200);
2-am¡no-N-(4-(2-c¡cloprop¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6
N-202);
2-am¡no-6-fluoro-N-(4-(4-((2-metox¡et¡l)sulfon¡l)p¡per¡d¡n
(Compuesto I-N-208);
2-am¡no-6-fluoro-N-(4-(4-met¡l-3-oxop¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n
209) ;
2-am¡no-N-(4-(1,1-d¡ox¡dot¡omorfol¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-fluor
210) ;
2-am¡no-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-met¡l-3-oxop¡peraz¡n-1-(Compuesto I-N-212);
¡d¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da ¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da l)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-can-9-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da
2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-raz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da ¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-z¡n-1-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-am¡no-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da rop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-zolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-((2-oxopirrolidin-1-il)me
carboxamida (Compuesto I-N-213);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-((metilsulfonil)metil)piperidin-1-i
(Compuesto I-N-215);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(3-metil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaspiro
carboxamida (Compuesto I-N-216);
(S)-2-amino-6-fluoro-N-(4-(6-oxohexahidropirrolo[1,2-a]p
carboxamida (Compuesto I-N-217);
2-amino-N-(4-(3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)piridin-3-il)-1- N-218);
2 - amino-6-fluoro-N-(4-(2-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il
(Compuesto I-N-219);
2-amino-N-(4-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)piridin-3-il)-6-fluor
220);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(3-(metilsulfonil)piperidin-1-il)piridi
N-221);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-oxohexahidropirrolo[1,2-a]piraz
(Compuesto I-N-222);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(5-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)p
2-amino-6-fluoro-N-(4-((3aR,7aR)-2-metil-3-oxohexahidr
a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-224);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)p
N-(4-(2-oxa-7-azaspiro[3,5]nonan-7-il)piridin-3-il)-2-amino
1- N-226);
2 - amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(3-metil-2-oxo-1-oxa-3,8-carboxamida (Compuesto I-N-229);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il
(Compuesto I-N-230);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(2-metil-3-oxo-2,9-diazaspiro[5,5]u
carboxamida (Compuesto I-N-231);
2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-oxohexahidropirrolo[1,
carboxamida (Compuesto I-N-232);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(8-metil-9-oxohexahidro-1H-pirazi
carboxamida (Compuesto I-N-233);
4-(3-(2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxam
(Compuesto I-N-234);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,8-diazaspiro[4,5]d
(Compuesto I-N-235);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(2-metil-3-oxo-2,8-diazaspiro[4,5]d
(Compuesto I-N-236);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(3-oxotetrahidro-1H-oxazolo[3,4-a
carboxamida (Compuesto I-N-238);
2 -a m in o -6 -flu o ro -N -(5 -flu o ro -4 -(2 -o x a -7 -a z a s p iro [3 ,5 ]n o n
(C o m p u e s to I-N -239);
peridin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-din-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
decan-8-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3--2(1H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto in-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
olo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida lo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-223); irrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-lo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-225); oropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto spiro[4,5]decan-8-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-in-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
an-9-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-irazin-2(1H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3--a]pirazin-2(6H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iridin-4-il)-N,N-dimetilmorfolin-2-carboxamida
-8-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida -8-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida in-7(3H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-
il)p ir id in -3 -il)p ira z o lo [1 ,5 -a ]p ir im id in -3 -c a rb o x a m id a2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(8-metil-9-oxohexahidroa]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-240);
N-(4-(4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)-2-a
(Compuesto I-N-241);
2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-i
(Compuesto I-N-242);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-metil-4-(metilsulfonil)piperidin-1
(Compuesto I-N-243);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(6-oxohexahidro-1H-pirido[1,2-a]pi
carboxamida (Compuesto I-N-244);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(8-isopropil-9-oxohexahidro-1H-pi
a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-245);
2 - amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il
(S)-2-amino-N-(4-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-isotiazolo[2,3
3- carboxamida (Compuesto I-N-247);
(S)-2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(3-oxotetrahidro-1H-o
a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-248);
2-amino-N-(4-(1,1-dioxidotiomorfolino)-5-fluoropiridin-3-il
1- N-250);
2 - amino-N-(4-(2,2-dimetil-1,1-dioxidotiomorfolino)piridi
(Compuesto I-N-252);
N-(4-(2-oxa-6-azaspiro[3,5]nonan-6-il)piridin-3-il)-2-amin
1- N-253);
2 - amino-6-fluoro-N-(4-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)p
(Compuesto I-N-256);
(R)-2-amino-6-fluoro-N-(4-(6-oxohexahidropirrolo[1,2-a]
carboxamida (Compuesto I-N-258);
2-amino-6-fluoro-N-(1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il)pi
2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)pip
(Compuesto I-N-260);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(3-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)piridin
263);
2-amino-N-(4-(azepan-1-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,
2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pip
(Compuesto I-N-265);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il)
2-amino-N-(4-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)piridin
(Compuesto I-N-267);
N-(4-(4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)-2-a
(Compuesto I-N-268);
2-amino-N-(4-(4,5-dimetil-1H-imidazol-1-il)piridin-3-il)-6-fl
269);
2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(piperidin-1-il)piridin-3-il)p irazino[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5--6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
ridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
iridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
in-2(6H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-no[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-azolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-246); irazin-5(3H)-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidinolo[3,4-a]pirazin-7(3H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-luoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto azin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida zin-2(1H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-lo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-259); in-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida )pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-irimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-264);
in-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida olo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-266); )-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-olo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-270);2-amino-N-(4-(4-(azetidin-1-ilsulfonil)piperidin-1-il)piridin-(Compuesto I-N-271);
2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-metil-1-oxa-4,9-diazasp
carboxamida (Compuesto I-N-272);
N-(4-(4-(1,4-diazabicido[3.2.2]nonan-4-ilsulfonil)piperidi
a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-273);
2 - amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(6-oxohexahidro-1H-piri
carboxamida (Compuesto I-N-277);
(S)-2-amino-6-fluoro-W-(5-fluoro-4-(6-oxohexahidro-1H-p
3- carboxamida (Compuesto I-N-279);
(R)-2-amino-6-fluoro-W-(5-fluoro-4-(6-oxohexahidro-1H-p
3-carboxamida (Compuesto I-N-280);
2-amino-W-(5-doro-4-(pin'olidin-1-il)pindin-3-il)-6-fluoropi
2-amino-6-fluoro-A/-(4-(4-(metoximetil)pipendin-1-il)piridi
282);
2-amino-6-fluoro-A/-(4-(5-metiMH-imidazoM-il)piridin-3-il
283);
2-amino-W-(5-doro-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)piridin-3-il)-6-N-284);
(R)-2-amino-W-(5-doro-4-(3-danopirrolidin-1-il)piridin-3-il)
1- N-285);
2 - amino-W-(5-doro-4-(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pir
carboxamida (Compuesto I-N-286);
2-amino-W-(5-doro-4-(3-(metilsulfonil)pirrolidin-1-il)piridin
(Compuesto I-N-287);
W-(4-(4-(1H-imidazol-1-il)piperidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)
(Compuesto I-N-288)
2-amino-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(3-(4-metilpiperazin-1-car
carboxamida (Compuesto I-N-289);
2-amino-W-(4-(3-(dimetilcarbamoil)pipendin-1-il)pindin-3-i
(Compuesto I-N-290);
2-amino-6-fluoro-A/-(5'-metoxi-[3,4'-bipiridm]-3'-il)pirazol
2-amino-6-fluoro-A/-(4-(1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-5-il)p
I-C-83);
2-amino-W-(4-ddopropil-5-metoxipiridin-3-il)-6-fluoropira
2-amino-6-fluoro-A/-(4-(4-(4-metilpiperazin-1-carboml)pip
(Compuesto I-G-1);
2-amino-W-(4-(4-(dimetilcarbamoil)pipendin-1-il)pindin-3-i
(Compuesto I-G-2);
2-amino-W-(5-doro-4-(4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)pipe
carboxamida (Compuesto I-G-3);
2 -a m in o -6 -flu o ro -N -(5 -flu o ro -4 -(4 -(4 -m e tilp ip e ra z in -1 -c a r
ca rb o xa m id a (C o m p u e s to I-G -4);
-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida ,5]undecan-9-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3--5-fluoropiridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-,2-a]pirazin-2(6H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pinmidin-[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pinmidino[1,5-a]pirimidm-3-carboxamida (Compuesto I-N-281); )pirazolo[1,5-a]pirimidm-3-carboxamida (Compuesto I-N-zolo[1,5-a]pirimidm-3-carboxamida (Compuesto I-N-opirazolo[1,5-a]pirimidm-3-carboxamida (Compuesto I-oropirazolo[1,5-a]pinmidin-3-carboxamida (Compuesto (1H)-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3--6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
ino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida )pipendin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pinmidin-3-luoropirazolo[1,5-a]pirimidm-3-carboxamida a]pirimidm-3-carboxamida (Compuesto I-C-82);
-3-il)pirazolo[1,5-a]pinmidin-3-carboxamida (Compuesto 1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-84);
n-1-il)pindin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidm-3-carboxamida luoropirazolo[1,5-a]pirimidm-3-carboxamida
-1-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-
p ip e r id in -1 - il)p ir id in -3 - il)p ira z o lo [1 ,5 -a ]p ir im id in -3 -2 -a m ¡no -6 -do ro -W -(5 -fluo ro -4 -(4 -(4 -m e t¡lp ¡pe raz¡n -1 -ca rbo
ca rb o xa m id a (C o m p u e s to I-G -5);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(4-met¡M,4-d¡azepanecarboxamida (Compuesto I-G-6);
W-(4-(4-(1,4-d¡azab¡ddo[3.2.2]nonano-4-carbon¡l)p¡pend¡
a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-7);
2-am¡no-W-(4-(4-(4-ddoprop¡lp¡peraz¡n-1-carboml)p¡pend
carboxam¡da (Compuesto I-G-13);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(3,3,4-tnmet¡lp¡peraz¡n
carboxam¡da (Compuesto I-G-15);
2 - am¡no-W-(4-(4-dano-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-carboml)p¡
3- carboxam¡da (Compuesto I-G-25);
2 - am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-met¡l-4-(4-met¡lp¡per
3- carboxam¡da (Compuesto I-G-54);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(5-met¡l-2,5-d¡azab¡dd
¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G
W-(4-(4-(1,4-d¡azab¡ddo[3.2.2]nonano-4-carbon¡l)p¡pend
a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-66).
Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon de acuerdo c
en el Ejemplo 2:
2-am¡no-W-(4-(4-ammop¡pend¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-6-dorop¡r
2-am¡no-6-doro-W-(4-(4-(met¡lam¡no)p¡pend¡n-1-¡l)p¡rid¡n-87);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,
2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡r
2-am¡no-W-(4-(2-(am¡nomet¡l)morfol¡no)p¡rid¡n-3-¡l)-6-(da
N-90);
2-am¡no-W-(4-(4-(am¡nomet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-91);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)
2-am¡no-W-(5-doro-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-6-fluorop¡
2-am¡no-6-fluoro-A/-(6-(met¡lam¡no)-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1
(Compuesto I-N-129); y
W-(4-(2,8-d¡azasp¡ro[4,5]decan-8-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-2-am¡no-6
N-255).
Ejemplo 4: 2-amino-N-(4-(4-(4-etilpiperazin-1-carboni
pirimidina-3-carboxamida (compuesto I-G-9)
¡pe rid ¡n -1 -¡l)p ¡nd ¡n -3 -¡l)p ¡razo lo [1 ,5 -a ]p ¡r¡m ¡dm -3 -
on¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-
)-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-2-am¡no-6-fluorop¡razolo[1,5-
l)-5-fluorop¡nd¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-
bon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-
¡n-1-¡l)-5-fluorop¡nd¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-
-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡ridm-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-
0]heptano-2-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-y
)-5-dorop¡rid¡n-3-¡l)-2-am¡no-6-fluorop¡razolo[1,5-
todos s¡m¡lares al ¡lustrado en el proced¡m¡ento descr¡to
[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-86);
¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-
mm¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-88);
[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-89); t¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-
¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-
lo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-118); o[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-126); id¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da
op¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-
eridin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]
E ta p a 1: ác ido 1 -(3 -(2 -a m in o -6 -flu o ro p ira z o lo [1
ca rb o x ílico (C o m p u e s to I-N -92 )
El 1-(3-(2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-car
preparado de acuerdo con métodos similares al una re
añadió TFA (1 mL, 12,98 mmol) y la mezcla se agitó a te
se concentró para dar ácido 1-(3-(2-amino-6-fluo
il)piperidin-4-carboxílico como un sólido beige que se us
E ta p a 2: 2 -a m in o -N -(4 -(4 -(4 -e tilp ip e ra z in -1 -c a rb o n il)p ip e
3 -ca rb o xa m id a
Una mezcla de ácido 1-(3-(2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-(ácido trifluoroacético (2)) (30 mg), (benzotriazol-1-iloxi-di
(1)) (46,17 mg, 0,1438 mmol) y<t>E<a>(33,07 mg, 45,55
durante 5 minutos seguido de la adición de 1 -etilpiperazin
ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtró y purificó d
(4-etilpiperazin-1-carbonil)piperidin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il
Rendimiento 38 % MS (ES+) 514,0.
Los siguientes compuestos se prepararon con éxito usa
2-amino-N-(4-(4-(azetidin-1-carbonil)piperidin-1-il)-5-fluor
(Compuesto I-G-8);
2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-(octahidropirrolo[1,2-a]
a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-G-10);
(R)-2-amino-N-(4-(4-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-carbonil
a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-G-11);
N-(4-(4-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptano-6-carbonil)piperid
a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-G-14);
2-amino-N-(4-(4-((3-(dimetilamino)propil)(metil)carbamoi
a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-G-16);
2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-(5-metiloctahidropirrol
a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-G-18);
2-am¡no-N-(4-(4-(terf-but¡lcarbamo¡l)p¡perid¡n-1-¡l)-5-fluor
(Compuesto I-G-19);
2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-((1-metilpiperidin-4-il)c
carboxamida (Compuesto I-G-20);
2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-(3-metoxiazetidin-1-car
carboxamida (Compuesto I-G-21);
2 - amino-N-(4-(4-(3-(dimetilamino)azetidin-1-carbonil)pi
3- carboxamida (Compuesto I-G-22);
2 -a m in o -6 -flu o ro -N -(5 -flu o ro -4 -(4 -((1 -m e tila z e tid in -3 - il)c a r
ca rb o xa m id a (C o m p u e s to I-G -23);
ir im id in a -3 -c a rb o x a m id o )-5 -flu o ro p ir id in -4 - il)p ip e r id in -4 -
ido)piridin-4-il)piperidin-4-carboxilato de tert-butilo ntada en el Ejemplo 1 se disolvió en DCM (5 mL). Se atura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción azolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)-5-fluoropindin-4-a Etapa siguiente sin más purificación. MS (ES+) 418,1.
1 - il) -5 -flu o ro p ir id in -3 - il) -6 -flu o ro p ira z o lo [1 ,5 -a ]p ir im id in a -
idina-3-carboxamido)piridin-4-il)piperidin-4-carboxílico mino-metileno)-dimetilamonio (ión tetrafluoruro de boro ,3268 mmol) en DMF se agitó a temperatura ambiente ,68 mg, 0,1988 mmol). La mezcla se agitó a temperatura mente por Fraction Lynx produciendo 2-amino-N-(4-(4-uoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida.
n procedimiento similar al del Ejemplo 4:
in-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
in-2-carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-
ridin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-
)-5-fluoropiridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-
ridin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-
c]pirrole-2-carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-
¡n-3-¡l)-6-fluoropirazolo[1,5-a]p¡rim¡d¡n-3-carboxam¡da
oil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-
)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-
n-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-
o il)p ip e r id in -1 - il)p ir id in -3 -il)p ira z o lo [1 ,5 -a ]p ir im id in -3 -2-a m ¡no -6 -fluo ro -A /-(5 -fluo ro -4 -(4 -((1 -m e t¡lp ¡n 'o l¡d ¡n -3 -¡l)c
ca rb o xa m id a (C o m p u e s to I-G -24);
2-am¡no-W-(4-(4-((3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)carbamo¡l)p¡pe
carboxamida (Compuesto I-G-26);
2-am¡no-W-(4-(4-(d¡met¡lcarbamo¡l)p¡pend¡n-1-¡l)-5-fluoro
(Compuesto I-G-29);
2-am¡no-W-(4-(4-((2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)carbamo¡l)p¡pend¡
carboxam¡da (Compuesto I-G-30);
2-am¡no-W-(4-(4-((2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)(met¡l)carbamo¡l)
a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-31);
2 - am¡no-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-(4-(oxetan-3-¡l)p¡pera
3- carboxam¡da (Compuesto I-G-32);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(met¡lcarbamo¡l)p¡pen
(Compuesto I-G-33);
2-am¡no-W-(4-(4-(4-ddobut¡lp¡peraz¡n-1-carboml)p¡pend¡
carboxam¡da (Compuesto I-G-35);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(morfol¡n-4-carbon¡l)p¡
(Compuesto I-G-36);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(oxetan-3-¡lcarbamo¡l)
carboxam¡da (Compuesto I-G-37);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(4-met¡l-4,7-d¡azasp¡ro[
a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-38);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-((2-metox¡et¡l)(met¡l)ca
carboxam¡da (Compuesto I-G-40);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-car
carboxam¡da (Compuesto I-G-41);
2-am¡no-W-(4-(4-((2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)carbamo¡l)p¡pend¡n
carboxam¡da (Compuesto I-G-42);
2 - am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(3-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)azet
3- carboxam¡da (Compuesto I-G-43);
W-(4-(4-(1,4-d¡azab¡ddo[3.2.1]octano-4-carboml)p¡pend¡
a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-46);
(S)-2-am¡no-W-(4-(4-(3,4-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-carbon¡l)p¡pe
3-carboxam¡da (Compuesto I-G-47);
W-(4-(4-([1,3'-b¡azet¡dm]-1'-carboml)p¡pend¡n-1-¡l)-5-fluor
carboxam¡da (Compuesto I-G-49);
(R)-2-am¡no-W-(4-(4-(3,4-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-carbon¡l)p¡pe
3-carboxam¡da (Compuesto I-G-50);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(8-met¡l-3,8-d¡azab¡dd
¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(5-met¡l-2,5-d¡azab¡dd
¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-met¡l-4-(4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-carb
carboxam¡da (Compuesto I-G-55);
o¡l)p ¡pend ¡n-1 -¡l)p ¡rid ¡n -3 -¡l)p ¡razo lo [1 ,5 -a ]p ¡nm ¡d¡n-3 --¡l)-5-fluorop¡rid¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3--3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da -5-fluorop¡rid¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-¡n-1-¡l)-5-fluorop¡nd¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-arbon¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡nl)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da
5-fluorop¡rid¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da ¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-ctano-7-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-o¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-)p¡pend¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3--fluorop¡rid¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3--carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡ridm-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm--5-fluorop¡rid¡n-3-¡l)-2-am¡no-6-fluorop¡razolo[1,5--¡l)-5-fluorop¡rid¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-¡n-3-¡l)-2-am¡no-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-1-¡l)-5-fluorop¡nd¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-1]octano-3-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-1]heptano-2-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡perid¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-2 - am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(3-(p¡pend¡n-1-¡l)azet¡
3- carboxamida (Compuesto I-G-57);
(S)-W-(4-(4-([1,3'-b¡p¡rrol¡dm]-1'-carboml)p¡pend¡n-1-¡l)-5-fl
carboxam¡da (Compuesto I-G-58);
2 - am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡pe
3- carboxam¡da (Compuesto I-G-59);
W-(4-(4-([1,4'-b¡p¡pend¡n]-1'-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)-5-fluor
carboxam¡da (Compuesto I-G-60);
2 - am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡
3- carboxam¡da (Compuesto I-G-63);
2 - am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(3-(p¡pend¡n-1-¡l)p¡rrol
3- carboxam¡da (Compuesto I-G-64);
2-am¡no-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-(3-fluoroazet¡d¡n-1-carbo
carboxam¡da (Compuesto I-G-67);
2 - am¡no-W-(4-(4-(4-(azet¡d¡n-1-¡l)p¡perid¡n-1-carbon¡l)p¡p
3- carboxam¡da (Compuesto I-G-68);
W-(4-(4-(1,4-d¡azab¡ddo[3.2.1]octano-4-carboml)p¡pend¡n
a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-69);
W-(4-(4-((5S)-1,4-d¡azab¡ddo[3.2.1]octano-4-carbon¡l)p¡pe
a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-70);
W-(4-(4-((5R)-1,4-d¡azab¡ddo[3.2.1]octano-4-carbon¡l)p¡p
a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-71);
W-(4-(4-(2-oxa-6-azasp¡ro[3,3]heptano-6-carbon¡l)p¡pend¡
a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-72);
2-am¡no-W-(4-(4-(3,3-d¡fluoroazet¡d¡n-1-carbon¡l)p¡pend¡ncarboxam¡da (Compuesto I-G-73);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(3-fluoroazet¡d¡n-1-carb
carboxam¡da (Compuesto I-G-74);
2 - am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(3-metox¡-3-met¡lazet¡
3- carboxam¡da (Compuesto I-G-75);
2-am¡no-W-(4-(4-(3-danoazet¡dm-1-carboml)p¡pend¡n-1-¡l)-carboxam¡da (Compuesto I-G-76);
2-am¡no-W-(4-(4-(azet¡dm-1-carboml)p¡pend¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3
(Compuesto I-G-77);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(4-(3-metox¡azet¡d¡n-1-carbon¡l)p¡p
(Compuesto I-G-78);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(4-(3-metox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-carb
carboxam¡da (Compuesto I-G-79);
2-am¡no-W-(4-(4-(3,3-d¡fluoroazet¡d¡n-1-carbon¡l)p¡pend¡ncarboxam¡da (Compuesto I-G-80);
2-am¡no-W-(4-(4-(3-danoazet¡dm-1-carboml)p¡pend¡n-1-¡l)p
(Compuesto I-G-8l);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(4-(3-fluoroazet¡dm-1-carbon¡l)p¡pe
(Compuesto I-G-82);
1-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡ridm-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dmopmd¡n-3-¡l)-2-am¡no-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3--1-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡ridm-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dmid¡n-3-¡l)-2-am¡no-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3--1-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡ridm-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm--1-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡ridm-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dmp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-¡n-1-¡l)-5-fluorop¡nd¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-)-5-dorop¡nd¡n-3-¡l)-2-am¡no-6-fluorop¡razolo[1,5-n-1-¡l)-5-fluorop¡rid¡n-3-¡l)-2-am¡no-6-fluorop¡razolo[1,5-¡n-1-¡l)-5-fluorop¡rid¡n-3-¡l)-2-am¡no-6-fluorop¡razolo[1,5-¡l)-5-fluorop¡rid¡n-3-¡l)-2-am¡no-6-fluorop¡razolo[1,5--5-fluorop¡nd¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-)p¡perid¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3--1-carbon¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡ridm-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dmorop¡rid¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da
¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da )p¡perid¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-p¡rid¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da2-a m m o-6 -flu o ro -A /-(4 -(4 -(p ¡rro l¡dm -1 -carbon¡l)p ¡pe r¡dm -1-(C o m p u e s to I-G -83);
W-(4-(4-(2-oxa-6-azasp¡ro[3,4]octano-6-carbon¡l)p¡per¡dm
carboxam¡da (Compuesto I-G-84);
2-ammo-6-fluoro-A/-(4-(4-(morfolm-4-carbon¡l)p¡per¡dm-1-¡
(Compuesto I-G-85);
2 - ammo-6-fluoro-W-(5-fluoro-4-(4-(3-(met¡lsulfon¡l)azet¡
3- carboxam¡da (Compuesto I-G-86);
W-(4-(4-(1,4-d¡azab¡ddo[3.2.2]nonano-4-carbon¡l)p¡per¡d
a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-87);
W-(4-(4-(2-oxa-6-azasp¡ro[3,3]heptano-6-carbon¡l)p¡per¡d
carboxam¡da (Compuesto I-G-88);
2-ammo-6-fluoro-A/-(4-(4-(3-(met¡lsulfon¡l)azet¡dm-1-carbo
carboxam¡da (Compuesto I-G-89);
W-(4-(4-(1-oxa-6-azasp¡ro[3,3]heptano-6-carbon¡l)p¡per¡d
carboxam¡da (Compuesto I-G-90);
2-ammo-A/-(4-(4-(3-etox¡azet¡dm-1-carbon¡l)p¡per¡dm-1-¡l)
(Compuesto I-G-9l);
2-ammo-6-fluoro-W-(5-fluoro-4-(4-(4-(3-met¡loxetan-3-¡l)p¡
a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-92);
(R) -2-ammo-6-fluoro-W-(4-(4-(3-metox¡p¡rrol¡dm-1-carbo
carboxam¡da (Compuesto I-G-93);
(S) -2-ammo-6-fluoro-W-(4-(4-(3-metox¡p¡rrol¡dm-1-carbo
carboxam¡da (Compuesto I-G-94);
4- (1-(3-(2-am¡no-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carbo
met¡lp¡peraz¡na 1-óx¡do (Compuesto I-G-95);
2-ammo-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(4-(1-met¡lazet¡dm-3-¡l)
a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-G-96);
2 - ammo-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(3-(metox¡met¡l)azet¡
3- carboxam¡da (Compuesto I-G-98); y
(S)-2-ammo-6-fluoro-W-(5-fluoro-4-(4-(3-metox¡p¡rrol¡dm-1
carboxam¡da (Compuesto I-G-99).
Ejemplo 5: 2-am¡no-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-(p¡peraz¡n-1
carboxam¡da (Compuesto I-G-12)
r¡dm -3 -¡l)p ¡razo lo [1 ,5 -a ]p ¡r¡m ¡dm -3 -carboxam ¡da
p¡r¡dm-3-¡l)-2-ammo-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-¡dm-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da -carbon¡l)p¡per¡dm-1-¡l)p¡r¡dm-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-¡l)-5-fluorop¡r¡dm-3-¡l)-2-ammo-6-dorop¡razolo[1,5-¡l)p¡r¡dm-3-¡l)-2-ammo-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-p¡per¡dm-1-¡l)p¡r¡dm-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-¡l)p¡r¡dm-3-¡l)-2-ammo-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-m-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da azm-1-carbon¡l)p¡per¡dm-1-¡l)p¡r¡dm-3-¡l)p¡razolo[1,5-¡per¡dm-1-¡l)p¡r¡dm-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-¡per¡dm-1-¡l)p¡r¡dm-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-¡do)-5-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-4-carbon¡l)-1-razm-1-carbon¡l)p¡per¡dm-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5--carbon¡l)p¡per¡dm-1-¡l)p¡r¡dm-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dmbon¡l)p¡per¡dm-1-¡l)p¡r¡dm-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-bon¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡na-3-
4-(1-(3-(2-am¡no-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡na-3-carbox
carbox¡lato de tert-but¡lo fue preparado usando un proced
DCM (5 mL)/TFA (1 mL, 12,98 mmol) y se ag¡tó a tempe ¡do)-5-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-4-carbon¡l) p¡peraz¡n-1 -nto s¡m¡lar al del Ejemplo 4 se d¡solv¡ó en una mezcla de ra amb¡ente durante 90 m¡nutos y luego se concentró alvacío. El residuo se purificó por Fraction Lynx. Las fracc
(5-fluoro-4-(4-(piperazin-1-carbonil) piperidin-1-il)piridin-Los siguientes compuestos se prepararon con éxito usa
2-amino-N-(4-(4-(3,3-dimetilpiperazin-1-carbonil)piperidi
carboxamida (Compuesto I-G-27);
N-(4-(4-(4,7-diazaspiro[2,5]octano-7-carbonil)piperidin-1
a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-G-28);
2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-(3-(metilamino)azetidi
carboxamida (Compuesto I-G-34);
N-(4-(4-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carbonil)piperidi
a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-G-44);
(R) -2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-(3-metilpiperazin
carboxamida (Compuesto I-G-45);
2-amino-N-(5-cloro-4-(4-(piperazin-1-carbonil)piperidin-1-(Compuesto I-G-48);
2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-(octahidropirrolo[3,4-c
a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-G-51);
2-amino-6-fluoro-N-(5-metil-4-(4-(piperazin-1-carbonil)pi
(Compuesto I-G-56);
(S) -2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-(3-metilpiperazin
carboxamida (Compuesto I-G-61); y
N-(4-(4-(2,5-diazabiciclo[4.1.0]heptano-2-carbonil)piperi
a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-G-62).
Ejemplo 6: 2-ammo-N-(4-(4-(azetidm-1-M)pi
carboxamida (Compuesto I-N-93)
limpias se liofilizaron para producir 2-amino-6-fluoro-N-razolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida. MS (ES+) 486,2. n procedimiento similar al del Ejemplo 5:
-5-fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-fluoropiridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-rbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3--5-fluoropiridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-
bonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-din-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida le-2-carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-in-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida bonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-5-fluoropiridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-m-1-M)piridm-3-M)-6-doropirazolo[1,5-a]pirimidma-3-
E ta p a 1: 2 -a m in o -6 -c lo ro -N -(4 -(4 -o x o p ip e rid in -1 -il)p ir íd in
A una solución de 2-amino-6-cloro-N-[4-(1,4-dioxacarboxamida (preparada de acuerdo con un procedi
tetrahidrofurano (10 mL) se añadió HCl (4,886 mL de 2
ambiente durante la noche. La mezcla de reacción result
de sodio acuoso 2,5N y se extrajo tres veces con dicloro
sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concen
oxopiperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-car
purificación adicional. MS (ES+) 386,1.
E ta p a 2: 2 -a m in o -N -(4 -(4 -(a z e tid in -1 - il)p ip e r id in -1 - il)p ir id
Una solución de 2-amino-6-cloro-N-[4-(4-oxo-1-piperi
0,1296 mmol), azetidina (ácido clorhídrico (1)) (12,12 mg,
en tolueno se calentó a reflujo durante 1 h con un apara
y se evaporó. El sólido amarillo resultante se disolvió enira z o lo [1 ,5 -a ]p ir ím id in a -3 -c a rb o x a m id a
espiro[4,5]decan-8-il)-3-piridil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-o similar al Ejemplo i) (420 mg, 0,9771 mmol) en 771 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura e diluyó con agua (100 mL), se hizo básica con hidróxido o (100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron n a presión reducida para dar 2-amino-6-cloro-N-(4-(4-ida como un sólido amarillo pálido que se usó sin
il) -6 -d o ro p ira z o lo [1 ,5 -a ]p ir im id in a -3 -c a rb o x a m id a
piridil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (50 mg, 96 mmol) y formiato de amonio (8,172 mg, 0,1296 mmol) an-Stark. La reacción se enfrió a temperatura ambiente O y se purificó mediante Fraction Lynx para dar 2-amino-N-(4-(4-(azetidin-1-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-cloropiraz
(27 mg, 31%). MS (ES+) 427,2.
Los siguientes compuestos se prepararon con éxito usan
2-ammo-6-doro-A-(4-(4-(3-(dimetilammo)azetidm-1-il)pip
(Compuesto I-N-94);
2-ammo-6-doro-A-(4-(4-(3-metoxipirrolidm-1-il)piperidm-1
(Compuesto I-N-95);
N-(4-(4-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptan-6-il)piperidin-1-il)pir
carboxamida (Compuesto I-N-96);
2-amino-6-cloro-N-(4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il
(Compuesto I-N-97);
(R) -2-ammo-6-doro-A-(4-(4-(3-fluoropirrolidm-1-il)piperi
(Compuesto I-N-98);
N-(4-(4-(2-oxa-6-azaspiro[3,4]octan-6-il)piperidin-1-il)piri
carboxamida (Compuesto I-N-99);
2-amino-6-cloro-N-(4-(4-(1-oxidotiomorfolino)piperidin-1-il
(Compuesto I-N-100);
2-ammo-6-doro-A-(4-(4-(5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazmcarboxamida (Compuesto I-N-101);
2-amino-6-cloro-N-(4-(4-(5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazincarboxamida (Compuesto I-N-102);
(S) -2-ammo-6-doro-A/-(4-(4-(3-fluoropirrolidm-1-il)piperi
(Compuesto I-N-103);
2-amino-6-cloro-N-(4-(4-morfolinopiperidin-1-il)piridin-3-il)
104) ;
2-amino-6-cloro-N-(4-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)piridin
105) ;
2-amino-6-cloro-N-(4-(4-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)pip
(Compuesto I-N-106);
2-amino-6-cloro-N-(4-(4-(3-metoxiazetidin-1-il)piperidin-1-i
(Compuesto I-N-107);
2-amino-6-cloro-N-(4-(4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piperidin
(Compuesto I-N-108); y
N-(4-(4-(6-oxa-1-azaspiro[3,3]heptan-1-il)piperidin-1-il)piri
carboxamida (Compuesto I-N-109).
Ejemplo 7: 2-amino-N-(5-cloro-4-(4-(oxetan-3-il)pip
carboxamida (Compuesto I-N-110)
[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida como un sólido blanco.
un procedimiento similar al del Ejemplo 6:
m-1-il)piridm-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida piridm-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
n-3-il)-2-amino-6-cloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
-1-il)piridm-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida -3-il)-2-amino-6-cloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
H)-il)piperidm-1-il)piridm-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-H)-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3--1-il)piridm-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida azolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-idin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-carboxamida iridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
-3-il)-2-amino-6-cloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-zin-1-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-
A una solución de 2-amino-N-(5-doro-4-(piperazin-1-il)piri
mg, 0,13 mmol) (sintetizada según un procedimiento si
(14,31 mg, 11,63<j>L, 0,1986 mmol) y triacetoxiborohidmr
agitó a temperatura ambientedurante 4 h. La mezcla de
saturada de NaHCO<3>y acetato de etilo. El extracto or
concentró a presión reducida. El residuo se purificó por F
3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a] pirimi
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo co
2-amino-A/-(5-cloro-4-(8-(oxetan-3-il)hexahidro-1H-pirazin
a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-38);
(R) -2-amino-W-(5-ciclopropil-4-(4-(tetrahidrofuran-3-il)pi
carboxamida (Compuesto I-N-119);
(S) -2-amino-W-(5-ciclopropil-4-(4-(tetrahidrofuran-3-il)pi
carboxamida (Compuesto I-N-120);
2-amino-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)
carboxamida (Compuesto I-N-121);
2-amino-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(tetrahidrofuran-3-il)pip
(Compuesto I-N-122);
2-amino-6-fluoro-A/-(5-metil-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)
carboxamida (Compuesto I-N-123); y
2-amino-A/-(5-cloro-4-(4-(tetrahidrofuran-3-il)piperazin-1-il)
(Compuesto I-N-124).
Ejemplo 8: 2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-(1-metilpi
a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-128)
3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (51 al Ejemplo 2) en THF (4 mL) se añadió oxetan-3-ona Sodio Ion (1)) (56,12 mg, 0,2648 mmol), y la mezcla se cción se sometió a partición entre una solución acuosa co se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO<4>y se ion Lynx para producir 2-amino-N-(5-cloro-4-(4-(oxetan--carboxamida. MS (ES+) 447,2.
procedimiento similar al del Ejemplo 7:
2-a]pirazin-2(6H)-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-
zin-1-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-
zin-1-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-
erazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-
in-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
razin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-
din-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
ridin-4-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-
Se cargó un vial de microondas con 2-amino-6-fluoro-N-carboxamida (79 mg, 0,2110 mmol) (sintetizado segú
metilpiperidin-4-carboxílico (ácido clorhídrico (1)) (37,90
(46,97 mg, 64,70<j>L, 0,4642 mmol) en NMP (0,5 mL), el t
se enfrió a temperatura ambiente y se cargó en una colu
liberó con amoníaco metanólico. Los extractos de amonia
un aceite/goma marrón, que se purificó mediante cromat
fracciones limpias se combinaron y liofilizaron, prod
carbonil)piperazin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] pirimidin
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo co
2-amino-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(quinuclidin-4-carbonil)p
carboxamida (Compuesto I-N-134);
2-amino-A/-(4-(4-(2-(dimetilamino)acetil)piperazin-1-il)-5-flu
carboxamida (Compuesto I-N-153);
2-amino-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(1-metilpirrolidin-3-carb
carboxamida (Compuesto I-N-156);
luoro-4-piperazin-1-il-3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-n procedimiento similar al del Ejemplo 2), ácido 1-, 0,2110 mmol), TBTU (74,52 mg, 0,2321 mmol), Et<3>N se selló y se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla a SCX prelavada con MeOH, se purgó con MeOH y se se concentraron a presión reducida para dar 110 mg de afía en columna de fase inversa de Fraction Lynx. Las ndo 2-amino-6-fúor-N-(5-fluoro-4-(4-(1-metilpiperidin-4-arboxamida. MS (ES+) 500,2.
procedimiento similar al Ejemplo 8:
razin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-
piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-
piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-(S)-2-am¡no-6-fluoro-W-(5-fluoro-4-(4-(1-met¡lp¡n'ol¡dm-2-ca
carboxamida (Compuesto I-N-157);
2-am¡no-W-(4-(4-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)acet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-5-fluor
carboxamida (Compuesto I-N-160);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(1-met¡lp¡pend¡n-2-carbo
carboxam¡da (Compuesto I-N-173);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(4-met¡lmorfol¡n-2-carbo
carboxam¡da (Compuesto I-N-174);
(R) -2-am¡no-6-fluoro-W-(5-fluoro-4-(4-(1-met¡lp¡n'ol¡dm-2-carboxam¡da (Compuesto I-N-181);
2-am¡no-W-(4-(4-(1-et¡lp¡n'ol¡dm-2-carbon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-5-carboxam¡da (Compuesto I-N-185);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)acet¡l)p¡
carboxam¡da (Compuesto I-N-187);
(S) -2-am¡no-6-fluoro-W-(4-(4-(1-met¡lp¡n'ol¡d¡n-2-carboml)
carboxam¡da (Compuesto I-N-198);
(R)-2-am¡no-6-fluoro-W-(4-(4-(1-met¡lp¡n'ol¡d¡n-2-carboml)p¡
carboxam¡da (Compuesto I-N-199);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(octah¡dro¡ndol¡z¡ne-2-ca
carboxam¡da (Compuesto I-N-203);
2-am¡no-W-(4-(4-(1-et¡lp¡pend¡n-2-carbon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-5-f
carboxam¡da (Compuesto I-N-204);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(1-¡soprop¡lp¡n'ol¡dm-2-ca
carboxam¡da (Compuesto I-N-205);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(1-¡soprop¡lp¡n'ol¡dm-3-ca
carboxam¡da (Compuesto I-N-206);
2-am¡no-W-(4-(4-(1-et¡lp¡rrol¡d¡n-3-carbon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-5-f
carboxam¡da (Compuesto I-N-207);
2 - am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(1-(oxetan-3-¡l)p¡pend¡n
3- carboxam¡da (Compuesto I-N-211);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(1-met¡lp¡pend¡n-2-carbo
carboxam¡da (Compuesto I-N-214);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(4-met¡lmorfol¡n-3-carbo
carboxam¡da (Compuesto I-N-227);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(4-(oxetano-3-carbon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)
(Compuesto I-N-254);
W-(4-(2-acet¡l-2,7-d¡azasp¡ro[3,5]nonan-7-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-2-a
(Compuesto I-N-251);
W-(4-(4-acet¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-2-am¡no-6-fluorop¡ra
W-(4-(2-acet¡l-2,8-d¡azasp¡ro[4,5]decan-8-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-2-a
(Compuesto I-N-257);
met¡l-4-(3-(2-am¡no-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carbo
(Compuesto I-N-261);
ml)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-md¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-oml)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-rop¡rid¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-az¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-eraz¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-raz¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-ml)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-rop¡rid¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-ml)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-ml)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-rop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carbon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡np¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-id¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da
-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da
o[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-N-254); -6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da
¡do)-5-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡latoN-(4-(1-acetil-1,8-diazaspiro[4,5]decan-8-il)piridin-3-il)-2-a
(Compuesto I-N-262);
N-(4-(1-acetilpiperidin-4-il)piridin-3-il)-2-amino-6-fluoropir
2-amino-N-(4-(1-(ciclopropanecarbonil)piperidin-4-il)piridi
(Compuesto I-C-70);
2-amino-N-(4-(1-(1-cianociclopropanecarbonil)piperidin-4-(Compuesto I-C-71);
2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-(tetrahidrofuran-3-carb
carboxamida (Compuesto I-N-274);
N-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-2-amino-6-N-275);
2-amino-N-(4-(4-(ciclopropanecarbonil)piperazin-1-il)-5-fl
carboxamida (Compuesto I-N-276); y
2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-(oxetano-3-carbonil)pip
(Compuesto I-N-278).
Ejemplo 9: 2-ammo-N-(4-(4-(azetidm-3-carbo
a]pirimidina-3-carboxamida (Compuesto I-N-168)
-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
o[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-69); l)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
ridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-
ropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-
piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-
in-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
perazm-1-N)-5-fluoropiNdm-3-N)-6-fluoropirazolo[1,5-
3-(4-(3-(2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carb
carboxilato de tert-butilo (73 mg, 0,1309 mmol) (prepar
disolvió en DCM (219,0 pL). Se añadió TFA (298,5 mg,
ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se c
proporcionando 2-amino-N-(4-(4-(azetidin-3-ca
a]pirimidina-3-carboxamida como un sólido cremoso. MS
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo c
2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-(morfolin-2-carbonil)pi
carboxamida (Compuesto I-N-172).
Ejemplo 10: 2-ammo-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-il)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamida (Compuest ido)-5-fluoropiridin-4-il)piperazin-1-carbonil)azetidin-1-usando un procedimiento similar al del Ejemplo 8) se ,7 pL, 2,618 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ntró a vacío y el residuo se purificó por Fraction Lynx il)piperazin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-+) 458,1.
procedimiento similar al Ejemplo 9:
zin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-
rahidro-2H-piran-4-N)sulfoml)piperazm-1-N)pindm-3--158)
Se añadió cloruro de tetrahidropiran-4-sulfonilo (16,28
(5-fluoro-4-piperazin-1-il-3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidin,08815 mmol) a una suspensión de 2-amino-6-fluoro-N-boxamida (30 mg, 0,08014 mmol) (sintetizada deacuerdo con el procedimiento similar al Ejemplo 2) y Et<3>
mezcla en crudo se purificó por Fraction Lynx HPLC. Las
produciendo 2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-((tetrahidr
a]pirimidina-3-carboxamida. MS (ES+) 523,1.
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con
en el Ejemplo 10:
2-amino-A/-(4-(4-(ciclopropilsulfonil)piperazin-1-il)-5-fluoro
(Compuesto I-N-159);
2-amino-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-((1-metilpiperidin-4-il)sulf
carboxamida (Compuesto I-N-175);
2-amino-A/-(4-(4-(ciclopropilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il
(Compuesto I-N-176);
2-amino-6-fluoro-A/-(4-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)
carboxamida (Compuesto I-N-177);
2-amino-6-fluoro-A/-(4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1 -il)piridin
N-178);
2-amino-6-fluoro-A/-(4-(4-((tetrahidrofuran-3-il)sulfonil)pip
(Compuesto I-N-179);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-((1-metilpiperidin-4-il)sulfonil)pip
(Compuesto I-N-188);
2-amino-6-fluoro-A/-(4-(4-(oxetan-3-ilsulfonil)piperazin-1-il)
(Compuesto I-N-195); y
2-amino-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(oxetan-3-ilsulfonil)piper
(Compuesto I-N-202).
Ejemplo 11 : 2-ammo-6-fluoro-N-(5-fiuoro-4-(4-((
il)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamida (Compuesto 2,16 mg, 16,75 pL, 0,1202 mmol) en DMF (0,2 mL). La cciones acuosas limpias se combinaron y se liofilizaron, H-piran-4-il)sulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-
étodos similares al ilustrado en el procedimiento descrito
din-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
il)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-
-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
erazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-
il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-
zin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
zin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
din-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
n-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
rahidro-2H-piran-4-M)sulfoml)piperazm-1-M)pindm-3--131)
Una solución de (R)-2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-(pirroli
carboxamida (sintetizada de acuerdo con un procedimien
(5,0 mL) y AcOH (0,050 mL). Se añadió formaldehído (37
temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió triac
en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
metanol. La mezcla se concentró a presión reducida y el r
6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonilo
carboxamida. MS (ES+) 455,2.
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con
(R)-2-amino-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-((1-metilpirrolidin-3-il
carboxamida (Compuesto I-N-132);
-3-iloxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-similar al Ejemplo 2) se disolvió en una mezcla de DCE en agua, 47,46 mg, 0,5848 mmol) y la mezcla se agitó a oxibranuranida (ion de sodio (1)) (186 mg, 0,8772 mmol) rante 1 hora y se inactivó mediante la adición de agua y duo se purificó por Fraction Lynx para producir 2-aminoperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-
procedimiento similar al Ejemplo 11:
xi)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-2-amino-6-fluoro-A/-(4-(4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)piperi
(Compuesto I-N-154); y
2-amino-6-fluoro-A/-(4-(4-((1-metilazetidin-3-il)oxi)piperid
(Compuesto I-N-164).
Ejemplo 12: 2-amino-N-(5-ciano-4-(4-metilpip
carboxamida (Compuesto I-N-113)
)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida n-1-il)piridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-
Una mezcla de 2-amino-N-[5-bromo-4-(4-metilpiperazin
(80,4 mg, 0,1790 mmol) sintetizada de acuerdo con u
0,007160 mmol), cianuro de zinc (18,92 mg, 10,23 pL,<0 ,>
en un tubo de microondas sellado y se evacuó y purgó co
nitrógeno a través de la reacción (con la aguja como s
120°C durante 1 h. La LCMS muestra la reacción casi t
carga en un cartucho de SCX-2, eluyendo con MeOH
purificó por Fraction Lynx y se liofilizó para prod
fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida como un só
Ejemplo 13: 2-amino-N-(4-(4-(azetidin-3-carbo
a]pirimidina-3-carboxamida (Compuesto I-N-194);
Una solución de 2-amino-N-[4-[4-(azetidin-3-carbonil)pi
3- carboxamida (ácido trifluoroacético (2)) (20 mg, 0
formaldehído (3,552 pl de 37 % p/v, 0,04377 mmol) en
añadió triacetoxiborohidruro (ion de sodio (1)) (9,277
temperatura ambiente durante 2 horas antes de que se i
se purificó por Fraction Lynx HPLC. Las fracciones acu
(4-(4-(azetidin-3-carbonil)piperazin-1-il)-5-fluoropiridin-3-i
21% ). MS (ES+) 472,1.
Ejemplo 14: 2-amino-N-(4-(4-(2-(azetidin-1-il)-2-oxoe
a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-N-228)
Se añadió 1-(azetidin-1-il)-2-cloro-etanona (12,03 mg, 0,
4- piperazin-1-il-3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carb
(sintetizada según un procedimiento similar al del Ejem
mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durant
La mezcla en crudo se purificó por Fraction Lynx HP
produciendo 2-amino-N-(4-(4-(2-(azetidin-1-il)-2-ox
a]pirimidina-3-carboxamida (30 mg, 71% ). MS (ES+) 47
Datos analíticos de los com uestos
-piridil]-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida edimiento similar al Ejemplo 1, Pd<2>(dba<) 3>(6,557 mg, mmol) y xantphos (<8 , 2 8 6>mg, 0,01432 mmol) se colocó geno. Se añadió DMF disolvente (1,6 mL) y se burbujeó entrada) durante 5 minutos. La reacción se calentó a ada, por lo que se enfría a temperatura ambiente y se o con NH<3>/MeOH. La fracción básica se evaporó y se amino-N-(5-ciano-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-anco. MS (ES+) 396,2.
perazin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-
-1-il]-5-fluoro-3-piridil]-6-fluoro-pirazolo[1,5-a]pirimidinmmol) (sintetizada de acuerdo con el ejemplo 9) y mL) se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se 0,04377 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ara mediante la adición de metanol. La mezcla en crudo e combinaron y se liofilizaron, produciendo 2-amino-N-oropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (3 mg,
erazin-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-
mmol) a una solución de 2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoroda (ácido trifluoroacético (3)) (50 mg, 0,06002 mmol) y Et<3>N (30,37 mg, 41,83 pL, 0,3001 mmol) en DMF (2 oras.
s fracciones acuosas se combinaron y se liofilizaron piperazin-1-il)-5-fluoropiridin-3-ilo)-6-fluoropirazolo[1,5-
Preparación O -1: 3-((3-aminopiridin-4-il)oxi)piperidin carboxilato de (S)-tert-butilo
Se añadió hidruro de sodio (492,0 mg, 12,30 mmol) a
butilo (2,095 g, 10,41 mmol) en THF (20 mL) y la reacci
de 4-cloro-3-nitro-piridina (1,5 g, 9,461 mmol) en THF (1
ambiente durante 2 horas. La reacción se inactivó con ag
El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, s a solución de (3S)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de tertse agitó a 0°C por 15 minutos. Se añadió una suspensión L) y la reacción se dejó calentar lentamente a temperatura y la mezcla se sometió a partición entre EtOAc y salmuera. secó (MgSO<4>), se filtró y se concentró al vacío. El residuose purificó por cromatografía en columna (ISCO Compan
de petróleo) para dar (3S)-3-[(3-nitro-4-piridil)oxi]piperid
(2,65 g, 87% de rendimiento, 93% de ee). MS (<e>S+) 324
E ta p a 2 : 3 -((3 -a m in o p ir id in -4 - il)o x i)p ip e r id in -1 -c a rb o x ila to
Se añadió Pd sobre C, (10%, húmedo, Degussa) (1 g, 0,
piridil) oxi]tert-butilo]piperidin-1 -carboxilato de tert-butilo
reacción se colocó en una atmósfera de hidrógeno y se
se eliminó por filtración a través de un lecho de celite
subtítulo como un sólido blanquecino (2,46 g, >100% de
Se prepararon las siguientes aminopiridinas usando la P
(R)-4-(( 1-metilpirrolidin-3-il)oxi)pi ridin-3-amina:
columna de 80 g, eluyendo con 0 a 100% de EtOAc/éter carboxilato de tert-butilo como un sólido amarillo pálido
(S )-te rt-bu tilo
mmol) a una solución en agitación de (3S)-3-[(3-nitro-4-5 g, 8,196 mmol) en EtOAc (30 mL)/EtOH (15 mL). La a temperatura ambiente durante 16 horas. El catalizador filtrado se concentró a vacío para dar el compuesto del imiento). MS (2ES+) 587,3.
ración O-1:
4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)piridin-3-amina:
(R)-4-(quinuclidin-3-iloxi)piridin-3-amina:
(S)-4-(quinuclidin-3-iloxi)piridin-3-amina:
4-(quinuclidin-3-iloxi)piridin-3-amina:
4-(2-metoxietoxi)piridin-3-amina:
2-((3-aminopiridin-4-il)oxi)etha
3-((3-aminopiridin-4-il)oxi)prop
4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin
4-(2-morfolinoetoxi)piridin-3-a
(R)-4-((1-(2-metoxietil)piperidin
ol:
ina:
oxi)piridin-3-amina:
6-doro-4-(2-(dimetilamino)
4-(2-(2-(dimetilamino)etoxi
4-3-dimetilamino ro oxi xi)piridin-3-amina:
oxi)piridin-3-amina:
ridin-3-amina:
5-cloro-4-((1 -metilpiperidin
(R )-4 -((1 -m e tilp irro lid in -2 - il il)oxi)piridin-3-amina:
to x i)p ir id in -3 -a m in a :4-((3-aminopindin-4-N)oxi)ddoh
4-((3-aminopindin-4-N)oxi)ddoh
(S)-4-((1-metilpirrolidin-2-il)meto
4-((1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)o
(S )-4 -((1 -(o xe ta n -3 - il)p ip e r id in -4
nocarboxNato de (1s,4s)-metilo:
nocarboxNato de (1r,4r)-metilo:
piridin-3-amina:
irid in-3-amina:
o x i)p ir id in -3 -a m in a :
4-(2,2,2-tritluoroe
4-etoxipiridin-3-a
4-metoxipiridin-3-4-isopropoxypiri
4-cidobutoxypiri
4 -(c id o p e n ty lo x i)
i)piridin-3-amina:
a:
ina:
3-amina:
-3-amina:
d in -3 -a m in a :
4-(oxetan-3-iloxi)piridi
4-(cidopropilmetoxi)p
4-(cidohexyloxi)piridi
4-((tetrahidrofuran-3-il
(R)-4-((tetrahidrofuran
(S)-4-((tetrahidrofura
-amina:
in-3-amina:
amina:
i)piridin-3-amina:
l)oxi)piridin-3-amina:
il)oxi)piridin-3-amina:
4-((tetrahidro-2tf-piran-4-N)oxi)piridin-3
4-((tetrahidro-2tf-piran-3-N)oxi)piridin-3
3-((3-aminopiridin-4-il)oxi)piperidin-1 -c
(2-((3-aminopiridin-4-il)oxi)etil)carbam
6-((3-aminopiridin-4-il)oxi)-1-azaspiro[3,
6-((3-aminopiridin-4-il)oxi)-1-azaspiro[3
4-((tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)piridi ina:
ina:
oxilatode (R )-te rt-bu tilo :
de te rt-bu tilo :
eptano-1-carboxilatode (4 r,6s )-te rt-bu tilo :
heptano-1-carboxilatode (4s ,6 r)-te rt-bu tilo :
-amina:
6-((3-aminopiridin-4-il)oxi)-2-azaspiro
6-doro-4-metoxipiridin-3-amina:
3-((3-aminopiridin-4-il)oxi)azetidin-1-c
y
(R)-4-((6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[1,2-a]¡m
Preparación miscelánea de amino
Preparación O-2: 4-((6-((dimetilami
heptano-2-carboxilatode te rt-b u tilo:
xilatode te rt-bu tilo :
l-6-¡l)ox¡)p¡rid¡n-3-am¡na:
inas
etil)piridin-3-il)oxi)piridin-3-amina
E tap a 1: 6 -((d im e tila m in o )m e til)p ir id in -3 -o l
Se calentó 6-(aminometil)piridin-3-ol (150 mg, 1,208 mmol
36,30 mmol) a 100°C durante la noche. La mezcla se con
3- ol que se usó en la siguiente etapa sin purificación adic
E tap a 2: N ,N -d im e til-1 -(5 -((3 -n itro p ir id in -4 - il)o x i)p ir id in -2 - il)
Se añadió a una solución de 6-((dimetilamino)metil)piridin
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minut
mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durant
EtOAc y NH<4>Cl acuoso saturado. El extracto orgánico c
concentró a vacío produciendo un aceite que se purifi
nitropiridin-4-il)oxi)piridin-2-il) metanamina como un aceite
E tap a 3: 4 -((6 -((d im e tila m in o )m e til)p ir id in -3 - il)o x i)p ir id in -3 -a
N,N-dimetil-1-(5-((3-nitropiridin-4-il)oxi)piridin-2-il)metanam
mmol) en MeOH (15 mL) se agitaron durante la noche a te
se separó por filtración y el filtrado se concentró al vacío
transparente. MS (ES+) 245,2.
Las siguientes aminopiridinas fueron sintetizadas usando l
4- (piridin-3-iloxi)pirid in-3-amina:
ácido fórmico (1 mL, 26,51 mmol), formaldehído (1 mL, tró al vacío para producir<6>-((dimetilamino)metil)piridinal.
ta n a m in a
ol en DMF (5 mL), K<2>CO<3>(834,8 mg, 6,040 mmol) y la antes de añadir 4-cloro-3-nitro-piridina (191,5 mg, 1,208 0 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre binado se lavó con salmuera, se secó (MgSO<4>) y se por columna SCX, produciendo N,N-dimetil-1-(5-((3-oloro MS (ES+) 275,1.
n a
(150 mg, 0,5469 mmol), Pd/C (10%) (58,20 mg, 0,5469 eratura ambiente bajo hidrógeno (globo). El catalizador ra generar el producto del título en forma de un aceite
tapa 2 y la Etapa 3 de la Preparación O-2:
y
4-fenoxypiridin-3-amina:
Preparación O-3: (1s,4s)-4-((3-aminopiridin-4-il)oxi)-N, imetilcidohexanocarboxamida
E ta p a 1: á c id o 4 -[(3 -n itro -4 -p ir id il)o x i]d d o h e x a n o c a rb o x íl
4-[(3-nitro-4-piridil)oxi]cidohexanocarboxilato de metilo (
al ilustrado en la Etapa 1 de la preparación O-1) en THF
agitó a temperatura ambiente y se trató con hidróxido
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noc
compuestos orgánicos. La solución acuosa se enfrió en
M, 5,352 mmol) a pH 4-5. Luego se añadió acetato de
adicionalmente con acetato de etilo (2 x 5 mL) y las c
concentraron al vacío para dejar el ácido 4-[(3-nitro-4-piri
en la siguiente Etapa sin más purificación. MS (ES+) 267
E ta p a 2: N ,N -d im e til-4 -[(3 -n itro -4 -p ir id il)o x i]c ic lo h e xa n o c
Se añadieron TBTU (630,0 mg, 1,962 mmol) y dimetila
4-[(3-nitro-4-piridil)oxi]ciclohexanocarboxílico (475 mg, 1
THF (9,500 mL) y la solución resultante se agitó a temp
sometió a partición entre EtOAc y agua, y los extrac
concentraron al vacío. El residuo se purificó por croma
100%/éter de petróleo usando el sistema ISCO Compani
y se concentraron al vacío para producir N,N-dimetil-4-[
amarillo pálido. (180 mg, 34%). MS (ES+) 294,3.
E ta p a 3: (1 s ,4 s )-4 -((3 -a m in o p ir id in -4 - il)o x i)-N ,N -d im e tilc i
Se añadió Pd en C, (10%, húmedo, Degussa) (65,31 m
piridil) oxi]ciclohexanocarboxamida (180 mg, 0,6137 mm
una atmósfera de hidrógeno durante la noche. El cataliz
para dejar el producto del título como un aceite amarillo.
La siguiente aminopiridina se sintetizó de acuerdo con
((1s,4s)-4-((3-aminopiridin-4-il)oxi)ciclohexil)(4-metilpipe mg, 0,8920 mmol) (preparado según métodos similares 8 mL), agua (2,748 ml) y solución de MeOH (1,5 mL) se io monohidratado (agua (1) (224,6 mg, 5,352 mmol). La luego se concentró a presión reducida para eliminar los año de hielo y luego se acidificó con HCl (5,352 mL de 1 y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>y se xi]ciclohexanocarboxílico como un aceite amarillo. Usado
xa m id a
(1,784 mL de 2 M, 3,568 mmol) a una solución de ácido mmol) y DIPEA (253,6 mg, 341,8 pL, 1,962 mmol) en ra ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>y se afía en columna sobre sílice eluyendo con EtOAc al 0-columna de 12 g). Las fracciones limpias se combinaron itro-4-piridil)oxi]ciclohexanocarboxamida como un aceite
x a n o c a rb o x a m id a
06137 mmol) a una solución de N,N-dimetil-4-[(3-nitro-4-n metanol (6,300 mL) y la mezcla de reacción se agitó en se separó por filtración y el filtrado se concentró al vacío mg, 99%), MS (ES+) 264,3.
os similares a la representada en la Preparación O-3:
-1-il)metanona:
Preparación O-4: 4-((3-aminopiridin-4-il)oxi)tetrahidro-2
tiopirano 1,1 -dióxido
piran 1-óxido y 4-((3-aminopiridin-4-il)oxi)tetrahidro-2H-
Se añadió una cantidad de mCPBA (513,0 mg, 2,081
il)oxi) piridina (preparada de acuerdo con métodos simil
en DCM (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se a
5 mL de una solución acuosa saturada de NaHCO<3>y 5
se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se
combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO<4>) y se
MeOH (15 mL). Se añadió Pd/C al 10 % (177,2 mg, 1,6 l) a una solución de 3-nitro-4-((tetrahidro-2H-tiopiran-4-a la descrita en Preparación O-1) (400 mg, 1,665 mmol) a temperatura ambiente durante la noche antes de añadir e una solución acuosa saturada de Na<2>S<2>O<3>. La mezcla etió a partición entre DCM y agua. El extracto orgánico centró al vacío produciendo un aceite que se disolvió en mol) y la mezcla se hidrogenó (globo con H2) durante lanoche. El catalizador se separó por filtración y el filtra
intermedios "sulfóxido y sulfona aminopiridina" que se us
MS (ES+) 227,1 (sulfóxido); y
MS (ES+) 243,1 (sulfona).
Preparación O-5: 5-fluoro-4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi) se concentró a vacío para producir una mezcla 1/1 de n la siguiente etapa sin purificación adicional.
idin-3-amina
E tap a 1: 2 -b ro m o -5 -flu o ro -4 -((1 -m e tilp ip e ríd in -4 - il)o x i)-3 -n
Se añadió NaH en porciones (86,67 mg, 2,167 mmol) a u
en THF (5,000 mL) a 0°C y la solución resultante se agitó
3-nitro-piridina (500 mg, 1,667 mmol) en THF (5,000 mL
durante la noche. La mezcla de reacción se sometió a
extractos orgánicos combinados se secaron sobre Mg
cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con ace
100%) usando el sistema ISCO Companion. Las fraccio
para dejar el producto como un aceite amarillo que se sol
E tap a 2: 5 -flu o ro -4 -((1 -m e tilp ip e r id in -4 - il)o x i)p ir id in -3 -a m in
Una solución de 2-bromo-5-fluoro-4-[(1-metil-4-piperidil)o
3,080<|j>L, 0,05746 mmol) y Pd sobre C, húmedo, Deguss
hidrógeno y se evacuó (3x) y luego se agitó en una atmós
por filtración a través de un lecho de celite y se lavó con
al vacío para dejar un aceite amarillo pálido que se usó
226,1.
La siguiente aminopiridina se preparó usando la Etapa 1
5-fluoro-4-((1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)oxi)piridin-3-aminap ir id in a
solución de 1 -metilpiperidin-4-ol (192,0 mg, 1,667 mmol) rante 15 minutos y luego se añadió 2,4-dibromo-5-fluorola mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente ición entre agua (10 mL) y acetato de etilo (10 mL). Los<4>y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por de etilo/éter de petróleo (columna de 24 g, EtOAc al 0-del producto se combinaron y se concentraron al vacío icó al dejarlo en reposo. (125 mg) MS (ES+) 334,0336,0.
-3-nitro-piridina (96 mg, 0,2873 mmol), ZnBr<2>(12,94 mg, 31 mg) en metanol (5 mL) se purgó abundantemente con a de hidrógeno durante la noche. El catalizador se separó clas de metanol y acetato de etilo y el filtrado se concentró la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ES+)
Etapa 2 de la Preparación O-5:
Preparación O-6: (5-amino-4-metoxipiridin-2-il)(metil)c bamato de tert-butilo
E tap a 1: (5 -y o d o -4 -m e to x ip ir id in -2 - il) (m e til)c a rb a m a to de
Se añadió hidruro de sodio (37,70 mg, 0,9425 mm
piridil)carbamato de tert-butilo (300 mg, 0,8568 mmol) en
Se añadió Mel (145,9 mg, 63,99 j L, 1,028 mmol) y la rt-b u tilo
a una suspensión agitada de N-(5-yodo-4-metoxi-2-F (3 mL) ) y la reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos. ción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1hora. La mezcla se inactivó mediante la adición de ag
orgánica se lavó con NaHCO<3>acuoso saturado (x<1>), sal
El residuo se purificó por cromatografía en columna (IS
EtOAc/éter de petróleo, cargado en DCM) para dar (5-y
un aceite incoloro (269 mg,<8 6>% de rendimiento). mS (E
E tap a 2: (5 -((d ife n ilm e tile n )a m in o )-4 -m e to x ip ir id in -2 - il) (m
Se añadieron Pd<2>(dba<)3>(33,70 mg, 0,03680 mmol) y
contenía N-(5-yodo-4-metoxi-2-piridilo)-N-metilcarbama
(173,4 mg, 160,6 |<j>L, 0,9567 mmol) y Cs<2>CO<3>(719,4 mg,
una atmósfera de nitrógeno y se calentó a 100°C durant
filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío
Companion, columna de 40 g, eluyendo con 0 a 30 % ((difenilmetileno)amino)-4-metoxipiridin-2-il)(metil)carba
rendimiento). MS (ES+) 418,2.
E tap a 3: (5 -a m in o -4 -m e to x ip ir id in -2 - il) (m e tilo )c a rb a m a to
Se añadió HCl (100<j>L de 2 M, 0,2000 mmol) a una sol
piridil]-N-metil-carbamato de tert-butilo (212 mg, 0,5078
ambiente durante 18 horas. El precipitado resultante se
durante otras<6>horas. La reacción se diluyó con HCl 1
mediante la adición de NaHCO<3>acuoso saturado y se e
secaron (MgSO<4>), se filtraron y se concentraron a vacío
butilo en forma de un aceite rojo (98,2 mg, 76 % de rendi
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando un p
(S)-2-amino-6-fluoro-W-(4-((1-metilpirrolidin-3-il)oxi)piridi
<1>);
(R,S)-2-amino-6-(cianometil)-W-(4-(piperidin-3-iloxi)piridi
<2>);
2-amino-W-(4-((6-((dimetilamino)metil)piridin-3-il)oxi)piri
(Compuesto I-O-3);
2-amino-6-fluoro-A/-(4-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pi
(R) -2-amino-6-fluoro-W-(4-(quinuclidin-3-iloxi)piridin-3-i
(R,S)-2-amino-6-fluoro-A/-(4-(quinuclidin-3-iloxi)piridin-3-i
2-amino-6-fluoro-A/-(4-(piridin-3-iloxi)piridin-3-il)pirazolo[
Ácido 4-((3-(2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pi
(Compuesto I-O-<8>);
(S) -2-amino-6-fluoro-W-(4-((1-(oxetan-3-il)piperidin-3-il)
(Compuesto I-O-9);
(S)-2-amino-6-fluoro-W-(4-(quinuclidin-3-iloxi)piridin-3-il)
2-amino-6-fluoro-A/-(4-((1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)oxi)p
I-O-11);
2-amino-6-fluoro-A/-(4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)piridin-3-<1 2>);
(1r,4r)-metil 4-((3-(2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pi
(Compuesto I-O-13);
2-amino-W-(4-etoxipiridin-3-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]piri
(R,S)-2-amino-6-fluoro-A/-(4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)piri
O-15);
diluyó con EtOAc y las capas se separaron. La capa (x<2>), se secó (MgSO<4>), se filtró y se concentró al vacío. ompanion, columna de 40 g, eluyendo con 0 a 30 % de -metoxipiridin-2-il)(metilo)carbamato de tert-butilo como Bu) 309,4.
a rb a m a to de te rt-bu tilo
hos (42,58 mg, 0,07359 mmol) a un tubo sellado que tert-butilo (268 mg, 0,7359 mmol), difenilmetanimina mmol) en dioxano (2,5 mL). La reacción se colocó bajo oras. A temperatura ambiente, la mezcla de reacción se esiduo se purificó por cromatografía en columna (ISCO tOAc/éter de petróleo, cargado en DCM) para dar (5-e tert-butilo como un sólido amarillo (213 mg, 69% de
rt-bu tilo
en agitación de N-[5-(benzhidrilideneamino)-4-metoxi-2-l) en THF (2 mL) y la reacción se agitó a temperatura or filtración y el filtrado se agitó a temperatura ambiente extrajo con Et<2>O (x3). La capa acuosa se hizo básica con DCM (x3). Los extractos orgánicos combinados se ar (5-amino-4-metoxipiridin-2-il)(metil)carbamato de terto). MS (ES+) 254,1.
miento similar al Ejemplo 1 o al Ejemplo 3a: pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-O-
pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-O-
il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
n-3-carboxamida (Compuesto I-O-4);
olo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-O-5); zolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-O-<6>); pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-O-7);
in-3-carboxamido)piridin-4-il)oxi)ciclohexanocarboxílico iridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
lo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-O-10); 3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto
zolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-O-
n-3-carboxamido)piridin-4-il)oxi)ciclohexanocarboxilato
3-carboxamida (Compuesto I-O-14);
il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-(S)-2-am¡no-W-(4-((6,7-d¡h¡dro-5H-p¡n'olo[1,2-a]¡m¡dazolcarboxamida (Compuesto I-O-16);
2-am¡no-W-(4-(((1s,4s)-4-(d¡met¡lcarbamo¡l)ddohex¡l)ox¡)
(Compuesto I-O-17);
4-((3-(2-am¡no-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxa
(Compuesto I-O-18);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(((1s,4s)-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-carb
carboxam¡da (Compuesto I-O-19);
2-am¡no-6-(1-danoprop¡l)-W-(4-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo
2-am¡no-6-(1-danoet¡l)-A/-(4-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,
(R,S)-2-am¡no-6-(danomet¡l)-W-(4-(qu¡nud¡d¡n-3-¡lox¡)p¡ri
O-22);
2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-((1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)ox¡)p¡n
O-23);
2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)etox¡)p¡rid¡
24);
2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-fenoxypmd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,
2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,
2-am¡no-W-(6-doro-4-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)-6-(danomet¡l)p¡r
2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-etox¡p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-(2-metox¡etox¡)p¡rid¡n-3-¡l)p¡r
2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)ox¡
(Compuesto I-O-30);
(R) -2-am¡no-6-(danomet¡l)-W-(4-((tetrah¡drofuran-3-¡l)o
(Compuesto I-O-31);
2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-(ddoprop¡lmetox¡)p¡rid¡n-3-¡l
2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-(2-h¡drox¡etox¡)p¡rid¡n-3-¡l)p¡r
2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-(2,2,2-tnfluoroetox¡)p¡rid¡n-3-34);
2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-¡sopropoxyp¡rid¡n-3-¡l)p¡razol
2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-ddobutoxyp¡rid¡n-3-¡l)p¡razol
(R,S)-2-am¡no-6-(danomet¡l)-W-(4-((tetrah¡drofuran-3-¡l)o
(Compuesto I-O-37);
2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-(oxetan-3-¡lox¡)p¡rid¡n-3-¡l)p¡r
2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-(ddohexylox¡)p¡rid¡n-3-¡l)p¡ra
2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-(3-h¡drox¡propox¡)p¡nd¡n-3-¡l)
2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-¡l)ox¡
(Compuesto I-O-41);
(S) -2-am¡no-6-(danomet¡l)-W-(4-((tetrah¡drofuran-3-¡l)o
(Compuesto I-O-42);
x¡)p¡nd¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-
¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da
)p¡r¡d¡n-4-¡l)ox¡)c¡dohexanocarbox¡lato de (1s,4s)-met¡lo
)ddohex¡l)ox¡)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-
a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-20);
¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-21);
-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-
3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-
l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-
¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-25);
¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-26);
[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-27); m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-28);
lo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-29); d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da
¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da
zolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-32); lo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-33); razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-35);
5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-36);
rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da
o[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-38);
[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-39); zolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-40); d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da
¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-(ddopentylox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡ra
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-((1-ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)o
(Compuesto I-O-44);
2-am¡no-W-(4-((1,1-d¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)ox¡)p¡
(Compuesto I-O-45);
2-am¡no-6-doro-W-(5-doro-4-((1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)p¡r¡
1- O-46);
2 - am¡no-6-doro-W-(4-(2-(2-(d¡met¡lam¡no)etox¡)etox¡)p¡r¡
0 - 47);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)etox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡r
(R) -2-am¡no-6-doro-A/-(4-((1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)p¡
1- O-49);
(S) -2-am¡no-6-doro-A/-(4-((1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)p¡
1- O-50);
2 - am¡no-6-doro-W-(4-((1-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-3-¡
2-am¡no-6-doro-W-(4-(3-(d¡met¡lam¡no)propox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)
2-am¡no-6-doro-W-(4-(3-h¡drox¡propox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo
(R) -2-am¡no-6-doro-A/-(4-((tetrah¡drofuran-3-¡l)ox¡)p¡r¡d¡
54);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(2-metox¡etox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,
2-am¡no-6-doro-W-(4-etox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d
2-am¡no-6-doro-W-(4-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m
(S) -2-am¡no-6-doro-A/-(4-((tetrah¡drofuran-3-¡l)ox¡)p¡r¡d¡
58);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡dm-3-¡l)p¡razo
2-am¡no-6-doro-W-(4-(2-morfolmoetox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo
2-am¡no-6-doro-W-(4-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-3
61);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(qumud¡d¡n-3-¡lox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razol
(R) -2-am¡no-6-doro-A/-(4-((1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡r¡d¡
63);
2-am¡no-6-doro-W-(4-((1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)
2-am¡no-6-doro-W-(4-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-3
65);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(2-h¡drox¡etox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,
(S) -2-am¡no-6-doro-A/-(4-((1-(2-metox¡et¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)o
(Compuesto I-O-67);
2-am¡no-6-doro-W-(6-doro-4-(2-(d¡met¡lam¡no)etox¡)p¡r¡d¡n
O-68);
1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-43); r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da
-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da
¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto
-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-
[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-48);
-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto
-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto
azolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-51); olo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-52); ]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-53); p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-
¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-55); carboxam¡da (Compuesto I-O-56);
3-carboxam¡da (Compuesto I-O-57);
p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-
5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-59);
]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-60);
¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-
-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-62);
)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-
olo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-64); razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-
¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-66);
r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da
p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-(S)-2-am¡no-6-doro-A/-(4-((1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡rid¡
69);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(p¡rid¡n-3-¡lox¡)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1
2-am¡no-6-doro-W-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)etox¡)-6-(trifluoro
(Compuesto I-O-71);
2-am¡no-W-(4-(terf-butox¡)p¡rid¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-((1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)ox¡)
(Compuesto I-O-89);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-((1-(oxetan-3-¡l)p¡pend¡n-(Compuesto I-O-91); y
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(oxetan-3-¡lox¡)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo
Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon usando un pr
W-(4-(2-azasp¡ro[3,3]heptan-6-¡lox¡)p¡rid¡n-3-¡l)-2-am¡no-O-72);
2-am¡no-W-(4-(azet¡d¡n-3-¡lox¡)p¡rid¡n-3-¡l)-6-dorop¡razolo
(S)-2-am¡no-6-doro-A/-(4-(p¡perid¡n-3-¡lox¡)p¡rid¡n-3-¡l)p¡r
2-am¡no-6-doro-W-(4-(p¡perid¡n-3-¡lox¡)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razol
(S)-2-am¡no-6-doro-A/-(4-(p¡rrol¡d¡n-3-¡lox¡)p¡rid¡n-3-¡l)p¡r
(R)-2-am¡no-6-doro-A/-(4-(p¡rrol¡d¡n-3-¡lox¡)p¡rid¡n-3-¡l)p¡r
W-(4-((4s,6r)-1-azasp¡ro[3,3]heptan-6-¡lox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-(Compuesto I-O-78);
W-(4-((4r,6s)-1-azasp¡ro[3,3]heptan-6-¡lox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-(Compuesto I-O-79);
2-am¡no-6-doro-W-(4-(p¡perid¡n-4-¡lox¡)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razol
(R) -2-am¡no-6-doro-A/-(4-(p¡perid¡n-3-¡lox¡)p¡rid¡n-3-¡l)p
2-am¡no-W-(4-(azet¡d¡n-3-¡lox¡)p¡rid¡n-3-¡l)-6-(danomet¡l)p
2-am¡no-W-(4-(2-am¡noetox¡)p¡rid¡n-3-¡l)-6-(danomet¡l)p¡r
2-am¡no-6-(danomet¡l)-A/-(4-(p¡perid¡n-4-¡lox¡)p¡rid¡n-3-¡l)
(S) -2-am¡no-6-fluoro-W-(4-(p¡perid¡n-3-¡lox¡)p¡nd¡n-3-¡l)
(S)-2-am¡no-6-(c¡anomet¡l)-W-(4-(p¡rrol¡d¡n-3-¡lox¡)p¡r¡d¡n-86);
(R)-2-am¡no-6-(c¡anomet¡l)-W-(4-(p¡rrol¡d¡n-3-¡lox¡)p¡r¡d¡n-87); y
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-metox¡-6-(met¡lam¡no)p¡rid¡n-3-¡l)
Datos analít¡cos de los compuestos
p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-
mm¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-70);
p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da
im¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-88);
n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da
¡)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da
]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-92). m¡ento s¡m¡lar al del Ejemplo 2:
p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-
]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-73);
1,5-a]p¡rim¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-74); a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-75);
1,5-a]p¡rim¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-76);
[1,5-a]p¡rim¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-77);
-6-clorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da
-6-clorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da
a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-80);
lo[1,5-a]p¡rim¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-81); lo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-82);
[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-83); lo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-84); lo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-85); ¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-
¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-
lo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-O-90).
Preparación C -1: 4-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-3-ami
E ta p a 1: 4 -(1 -m e til-3 ,6 -d ih id ro -2 H -p irid in -4 - il) -3 -n itro -p ir íd
A una solución de 4-doro-3-nitro-piridina (350 mg, 2,208
carbonato de sodio (ac) (2,21 mL de 1 M, 2,21 mmol) se
3,6-dihidro-2H-piridina (985,3 mg, 4,416 mmol, Pd<2>(dba<) 3>
0,44 mmol). La mezcla se agitó a 75°C (reflujo) durante<1>
residuo se sometió a partición entre agua (30 mL) y DCM
agua (30 mL) y salmuera (30 mL), se secaron y se evapo
que se purificó por cromatografía en columna sobre gel
) (20-100% (B), 24 g, 30,0 CV, 35 mL/min) luego acetato
metil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-3-nitro-piridina como un
E ta p a 2 : 4 -(1 -m e tilp ip e r id in -4 - il)p ir id in -3 -a m in a
A una solución de 4-(1-metil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-3-añadió Pd en C, (10%, húmedo, Degussa) (29,12 mg, 0
una atmósfera de hidrógeno, durante 18 horas. El cataliz
para proporcionar 4-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-3-amina.
Se sintetizaron las siguientes aminopiridinas de acuerdo
4-(tetrahidrofuran-3-il)piridin-3-amina:
ol) en tolueno (7,00 mL), etanol (1,75 mL) y solución de dió 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-,66 mg, 0,07 mmol) y trifenilfosfina (115,8 mg, 102,3 |j L, oras. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el 30 mL). Las fases orgánicas combinados se lavaron con n a sequedad para proporcionar un aceite marrón oscuro ice eluyendo con éter de petróleo (A): acetato de etilo (B etilo (A): metanol (B) (0-10% (B)) para proporcionar 4-(1-e rojo (305 mg, 63%). MS (e S+) 220,1.
-piridina (300 mg, 1,37 mmol) en metanol (3,00 mL) se mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en se separó por filtración y el filtrado se concentró a vacío (ES+) 192,1.
la Preparación C-1:
Preparación C-2: 5-amino-3,4-dihidro-2,7-naftiridino)-carboxilato de tert-butilo
E tap a 1: á c id o 7 -te rt-b u to x ica rb o n il-6 ,8 -d ih id ro -5 H -2 ,7 -n
A una solución de ácido 5,6,7,8-tetrahidro-2,7-naftiridinmezcla de NaHCO<3>(1,673 g, 19,91 mmol) en agua (2
914,8 |j L, 3,982 mmol), y la mezcla se agitó durante l
concentró al vacío. El residuo se disolvió en una mezcla
a pH 4 usando una solución de bisulfato de sodio. Las
lavó con salmuera, se secó sobre MgSO<4>y se concentr
6,8-dihidro-5H-2,7-naftiridin-4-carboxílico (440 mg, 40%)
E tap a 2: 5 -a m in o -3 ,4 -d ih id ro -2 ,7 -n a ftir id in -2 ( IH )-c a rb o x
A una solución de ácido 7-tert-butoxicarbonil-6,8-dihidr
(6 mL) se añadió TEA (207,9 mg, 286,4 j L, 2,055 mm
mmol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La reacci
la mezcla de reacción se sometió a partición entre una
orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó so
purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con 1 -naftiridin-2(1H)-carboxilato de tert-butilo. (397 mg, 100,
Preparación C-3: [4,4'-bipiridin]-3-amina
d in -4 -ca rb o x ílico
rboxílico (ácido clorhídrico (2)) (1 g, 3,982 mmol) en una mL) y dioxano (20,00 mL), se añadió Boc<2>O (869,1 mg, che a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se cetato de etilo y agua y el pH de la fase acuosa se ajustó s orgánica y acuosa se separaron, la capa orgánica se resión reducida para producir ácido 7-tert-butoxicarbonil-(ES+) 279,2.
de te rt-b u tilo
2,7-naftiridin-4-carboxílico (440 mg, 1,581 mmol) en NMP guido de difenilfosforilazida (478,6 mg, 374,8 j L, 1,739 calentó a 90°C durante 2 horas. A temperatura ambiente, ción acuosa saturada de NaHCO<3>y EtOAc. El extracto gSO<4>y se concentró a presión reducida. El residuo se de MeOH:DCM para producir 5-amino-3,4-dihidro-2,7-MS (2ES+) 501,2.
4-cloro-3-nitro-piridina (100 mg, 0,6307 mmol), ácido 4-p
(36,45 mg, 0,03154 mmol), K<3>PO<4>(946,0 j L de 2 M, 1,
min en un microondas. La mezcla se cargó en una col
2M en MeOH. El filtrado se concentró al vacío. El residu
mg, 0,3950 mmol) y la mezcla se hidrogenó (globo con
el filtrado se concentró a vacío produciendo [4,4'-bipiri
adicional. MS (ES+) 172,1.
Preparación C-4: 3'-metil-[4,4'-bipiridin]-3-amina
Ácido [3-(tert-butoxicarbonilamino)-4-piridil] borónico (
0,04201 mmol), 4-bromo-3-metil-piridina (113,9 mg, 0,5
(4,000 mL) se calentaron a 130°C durante 30 minutos e
agua y DCM. El extracto orgánico combinado se secó y
y se añadió TFA (2 mL). Después de 1 h, la mezcla d
columna SCX, se lavó con MeOH. El producto se elu
produciendo 3'-metil-[4,4'-bipiridin]-3-amina que se usó
(ES+) 172,1.
Se prepararon las siguientes aminopiridinas usando pr
C-4:
[3 ,4 '-b ip ir id in ]-3 '-a m in a :
orónico (77,52 mg, 0,6307 mmol), paladio; trifenilfosfano mmol) en dioxano (3 mL) se calentó a 130°C durante 30 SCX, se lavó con MeOH. El producto se eluyó con NH<3>disolvió en MeOH (20 mL), se añadió Pd/C al 10 % (42,04 durante la noche. El catalizador se separó por filtración y -amina que se usó en la siguiente etapa sin purificación
mg, 0,4201 mmol), paladio; trifenilfosfano (48,55 mg, mol), K<3>PO<4>(630,0<j>L de 2 M, 1,260 mmol), en dioxano MW. La mezcla de reacción se sometió a partición entre oncentró a vacío. El residuo se disolvió en DCM (10 mL) cción se concentró al vacío. El residuo se cargó en una on NH<3>2M en MeOH, el filtrado se concentró al vacío siguiente reacción sin purificación adicional (90 mg). MS
imientos similares a la Preparación C-3 o la Preparación2-metil-[3,4'-bipiridin]-3'-ami
6-metil-[3,4'-bipiridin]-3'-ami
(4-(3-am¡nop¡r¡din-4-¡l)fen¡l)
4-(piridazin-4-il)piridin-3-am
6-metoxi-[3,4'-bipiridin]-3'-a
4 -(p ir im id in -5 -il)p ir id in -3 -a m
:
:
met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)metanona:
:
a:
:
4-metil-[3,4'-bipiri
4-(3-metilpiridazi
3'-amino-[3,4'-bipi
4-(4-metilpiridazi
6-tluoro-2-metil-[3
2 -flu o ro -[3 ,4 '-b ip ir
-3'-amina:
il)piridin-3-amina:
n]-2-ol:
il)piridin-3-amina:
bipiridin]-3'-amina:
]-3 '-a m in a :
3-meti l-[2,4'-bi piridin]-3'-amina:
2-cloro-[3,4'-bipiridin]-3'-amina:
4-(4-(3-aminopiridin-4-il)benzoil)
(4-(3-aminopiridin-4-il)-3-metilfen
erazin-1-carboxilatode te rt-bu tilo :
4-metilpiperazin-1-il)metanona:
(3-ammo-3-doro-[2,4-bipiridm]-54-metNpiperazm-1-N)metanona:(3'-amino-2-metil-[3,4'-bipiridin
(4-metilpiperazin-1-il)metanona:
2-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-
(S)-2-metil-6-((1-metilpirrolidin-3'-amino-3,4'-bi iridin-6-il 4-bipiridin]-3'-amina:
xi)-[3,4'-bipiridin]-3'-amina:
l i erazin-1-ilmetanona:
4-(1-met¡l-1H-¡m¡d
4-(1-met¡l-1H-¡m¡d
4-(1-met¡l-1H-p¡raz
3'-am¡no-1-met¡l-[
3'-am¡no-1-met¡l-[3
[2,4'-b¡p¡r¡d¡n]-3'-a
2-¡l)p¡nd¡n-3-am¡na:
5-¡l)p¡nd¡n-3-am¡na:
¡l)p¡nd¡n-3-am¡na:
¡p¡ridm]-6(1H)-ona:
¡p¡r¡dm]-6(1H)-ona:
:
4-(4-(metilsulfonil)fen
4-(3-metilpirazin-2-il)
4-(1,3-d¡met¡l-1H-p¡ra
4-(1-met¡l-1H-1,2,4-tn
4-(4-(azet¡d¡n-1-¡lsulfo
iridin-3-amina:
din-3-amina:
-4-¡l)p¡rid¡n-3-am¡na:
l-5-¡l)p¡rid¡n-3-am¡na:
fen¡l)p¡r¡d¡n-3-am¡na:
4-(5-metilpirimidin-4-il)pir
4-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)p
4-(1,2-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol
4-(1,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol
4-(1-et¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)p
5-metox¡-4-( 1 -metí 1-1 /-/-i
4-(1-met¡l-1H-1,2,3-tnazol-3-amina:
¡n-3-am¡na:
¡l)p¡rid¡n-3-am¡na:
¡l)p¡rid¡n-3-am¡na:
m-3-am¡na:
azol-5-il)piridin-3-amina:
)p¡rid¡n-3-am¡na:(S)-4-(4-(4-metilmorfolin-3-il)fenil)piri
5-fluoro-4-(1 -metil-1 /-/-imidazol-5-il)pi
(4-(3-am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)fenil)(1,4-d¡aza
3-amina:
n-3-amina:
clo3.2.2nonan-4-lmetanona:
(4-(3-am¡nopir¡d¡n-4-¡l)fen¡l)(4-(oxeta ¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)metanona:
(4-(3-aminopiridin-4-il)-3-fluorofenil)(1 iazabicido[3.2.2]nonan-4-il)metanona:(4-(3-aminopiridin-4-il)-3-fluorofenil)
(oxetan-3-il)piperazin-1-il)metanona:
(3l-amino-[3,4l-bipiridin]-6-il)(4-(oxe
(3,-amino-[3)4,-bipiridin]-6-il)(4-(pirr -3-il)piperazin-1-il)metanona:
in-1-il)piperidin-1-il)metanona:
(3'-amino-[3,4'-bipiridin]-6-il)(4-(aze n-1-il)piperidin-1-il)metanona:
5'-metoxi-[3,4'-bipiridin]-3'-amina:
4-cido ro il-5-metoxi iridin-3-amina:
Preparación C-5: 4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)piridi amina
E tap a 1: 3 '-n itro -5 ,6 -d ih id ro -[4 ,4 '-b ip ir íd in a ]-1 (2 H )-c a rb o x i
4-doro-3-nitro-piridina (1 g, 6,307 mmol), 4-(4,4,5
carboxilato de tert-butilo (2,145 g, 6,938 mmol) y PdCl
desgasificaron usando 3x ciclos de vacío/nitrógeno. Se
desgasificación adicional y la reacción se calentó a 8
ambiente y se diluyó con EtOAc/agua. Las capas se s
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuer
vacío. El residuo se purificó por cromatografía en colum
70 % de EtOAc/éter de petróleo, cargados en seco) par
carboxilato como un sólido amarillo pálido (884 mg, 46%de te rt-b u tilo
etrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-pindin-1-Ph<3 ) 2>(221,4 mg, 0,3154 mmol) en DME (20,o0 mL) se dió Na<2>CO<3>(9,460 mL de 2 M, 18,92 mmol) seguido de durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura raron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (x3). Los x<1>), se secaron (MgSO<4>), se filtraron y se concentraron a (ISCO Companion, columna de 120 g, eluyendo con 0 a r de tert-butilo 3'-nitro-5,6-dihidro- [4,4'-bipiridina]-1(2H)-rendimiento). MS (ES Na+) 328,1.
E tap a 2: 3 '-n itro -1 ,2 ,3 ,6 -te tra h id ro -4 ,4 '-b ip iríd in a
Se añadió TFA (2 mL, 25,96 mmol) a una solución
carboxilato de tert-butilo (883 mg, 2,892 mmol) en DCM (
15 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se
se pasó a través de un cartucho de 25 g de SCX-2 y se la
el cartucho con NH<3>2M en mezclas de MeOH/DCM y
bipiridina como un aceite naranja (523 mg, 88% de rendi
E tap a 3: 3 '-n itro -1 -(o x e ta n -3 - il) -1 ,2 ,3 ,6 -te tra h id ro -4 ,4 '-b ip
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (Ion de sodio
agitación de 3-nitro-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridin
4,333 mmol) en THF (10 mL) a 0°C bajo una atmósfer
ambiente y se agitó durante 16 horas. Se añadió MeOH (
durante 30 minutos. La mezcla se concentró al vacío y el
la capa acuosa se ajustó a pH 7-8 mediante la adición de
con EtOAc (x3) y los extractos orgánicos combinados se
y se concentraron a vacío para dar 3'-nitro-1-(oxetan-3-mg, 92% de rendimiento). MS (ES+) 262,1.
E tap a 4: 4 -(1 -(o xe ta n -3 - il)p ip e rid in -4 - il)p ir id in -3 -a m in a
Se añadió Pd en C, húmedo, Degussa (240 mg, 0,2255
il)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]piridina (614 mg, 2,350 mmo
una atmósfera de hidrógeno y se agitó a temperatura am
a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró a v
como un sólido amarillo pálido (518 mg, 95% de rendimi
Preparación C-6: 5-fluoro-4-(1-metilpiperidin-4-il)piri agitación de 4-(3-nitro-4-pindil)-3,6-dihidro-2H-pindin-1-L) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante ló azeotrópicamente con DCM (x2) y éter (x2). El residuo n mezclas de MeOH/DCM. El producto se eluyó lavando ncentró a vacío para dar 3-nitro-1,2,3,6-tetrahidro-4,4-to). MS (ES+) 206,1.
a
(1,189 g, 5,608 mmol) en porciones a una solución en 3 mg, 2,549 mmol) y 3-oxetanona (312,2 mg, 277,8 pL, nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente duo se sometió a partición entre agua y EtOAc. El pH de OH y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo ron con salmuera (x1), se secaron (MgSO<4>), se filtraron ,3,6-tetrahidro-4,4'-bipiridina como un aceite rojo (615
l) a una solución en agitación de 3-nitro-4-[1-(oxetan-3-EtOAc (20 mL)/EtOH (20 mL). La reacción se colocó en durante 15 horas. El catalizador se eliminó por filtración para dar la 4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)piridin-3-amina . MS (ES+) 234,2.
-amina
E tap a 1: 3 '-d o ro -5 '- flu o ro -1 -m e til-1 ,2 ,3 ,6 -te tra h id ro -4 ,4 '-b
3-cloro-5-fluoro-4-yodo-piridina (500 mg, 1,942 mm
dihidro-2H-piridina (476,6 mg, 2,136 mmol) y Pd(PPh
desgasificaron usando 3 x ciclos de vacío/nitrógeno. Se
desgasificación adicional y la reacción se calentó a 8
ambiente y se diluyó con EtOAc/agua. Las capas se s
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuer
vacío. El residuo se hizo pasar a través de un cartuch
producto se eluyó lavando el cartucho con NH<3>2M en m
purificó por cromatografía en columna (ISCO Companio
1 % de NH<4>OH, cargado en DCM) para dar 3'-cloro-5'-fl
rojo (378 mg, 86% de rendimiento). MS (ES+) 227,1.
E tap a 2: (5 - f lu o ro -1 '-m e til-1 ',2 ',3 ',6 '- te tra h id ro -[4 ,4 '-b ip ir id
3-cloro-5-fluoro-4-(1-metil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)piridi
8,315 mmol), tert-butóxido de sodio (815,1 mg, 8,481 m
y BrettPhos (44,63 mg, 0,08315 mmol) se colocaron
vacío/nitrógeno (x5). Se añadió dioxano seco (10 mL) y
100°C y se agitó a esta temperatura durante 16 horas. Se
(66,25 mg, 0,08315 mmol) y BrettPhos (44,63 mg, 0,08
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente
través de un cartucho de celite previamente humedeciin a
1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-(68,15 mg, 0,09710 mmol) en DME (10,00 mL) se ió Na<2>CO<3>(2,913 mL de 2 M, 5,826 mmol) seguido de urante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura aron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (x3). Los 1), se secaron (MgSO<4>), se filtraron y se concentraron a X-2 de 10 g y se lavó con mezclas de MeOH/DCM. El s de MeOH/DCM y se concentró al vacío. El residuo se g de columna, eluyendo con 0 a 10 % de MeOH/DCM -1-metil-1, 2,3,6-tetrahidro-4,4'-bipiridina como un sólido
- il)c a rb a m a to de te rt-bu tilo
77 mg, 1,663 mmol), carbamato de tert-butilo (974,1 mg, precatalizador de BrettPhos (66,25 mg, 0,08315 mmol) tubo sellable y se desgasificaron mediante ciclos de ezcla resultante se colocó en un bloque precalentado a ieron porciones adicionales del precatalizador BrettPhos mol) y la reacción se calentó a 100°C durante 8 horas. inactivó con NH<4>Cl saturado. La mezcla se hizo pasar a EtOAc) (2,5 g). El cartucho se lavó con EtOAc/NH4Clsaturado y las capas del filtrado se separaron. La capa
combinados se lavaron con salmuera (x1), se secaron (
purificó por cromatografía en columna (ISCO Companio
cargado en DCM) para dar tert-butilo (5-fluoro-1'-metil-308,2.
E tap a 3 : 5 -fíu o ro -1 '-m e til-1 ',2 ',3 ',6 '-te tra h id ro -[4 ,4 '-b ip ir id i
Se añadió TFA (2 mL, 25,96 mmol) a una solución en ag
piridil] carbamato de tert-butilo (483 mg, 1,571 mmol) en
durante<6>horas. El disolvente se eliminó a vacío y el resi
residuo se hizo pasar a través de un cartucho SCX-2 de
eluyó lavando el cartucho con NH<3>2M en mezclas de M
cromatografía en columna (ISCO Companion, columna
1 % , cargado en DCM) para dar 5-fluoro-1'-metil-1'
blanquecino (61 mg, 19 % de rendimiento en 2 etapas).
E tap a 4 : 5 -flu o ro -4 -(1 -m e tilp ip e rid in -4 - il)p ir id in -3 -a m in a
Se añadió Pd en C, húmedo, Degussa (25 mg, 0,1175
dihidro-2H-piridin-4-il)piridin-3-amina (61 mg, 0,2943 mm
una atmósfera de hidrógeno y se agitó a temperatura am
Pd sobre C, húmedo, Degussa (25 mg, 0,1175 mmol) y
agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El catali
el filtrado se concentró a vacío para dar 5-fluoro-4-(1-m
(58 mg, 95% de rendimiento).<m>S (ES+) 210,1.
Preparación C-7: 5-fluoro-4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4 osa se extrajo con EtOAc (x3) y los extractos orgánicos O<4>), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se lumna de 40 g, eluyendo con 0 a 10 % de MeOH/DCM, ,3',6'-tetrahidro-[4,4'-bipiridin]-3-il)carbamato. MS (ES+)
a m in a
ón de N-[5-fluoro-4-(1-metil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-3-(10 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente se destiló azeotrópicamente con DCM (x2) y éter (x2). El g y se lavó con mezclas de MeOH/DCM. El producto se /DCM y se concentró al vacío. El residuo se purificó por 0 g, eluyendo con 0 a 10 % de MeOH/DCM NH<4>OH al ',6'-tetrahidro-[4,4'-bipiridin]-3-amina como un sólido ES+) 208,1.
l) a una solución en agitación de 5-fluoro-4-(1-metil-3,6-n EtOAc (5 mL)/EtOH (5 mL). La reacción se colocó en te durante 15 horas. Se añadió una porción adicional de reacción se colocó en una atmósfera de hidrógeno y se r se eliminó por filtración a través de un lecho de celite y iperidin-4-il)piridin-3-amina como un sólido blanquecino
iridin-3-amina
E tap a 1: 3 '-d o ro -5 '- fíu o ro -5 ,6 -d ih id ro -[4 ,4 '-b ip ir id in a ]-1 (2 H
3-cloro-5-fluoro-4-yodo-piridina (750 mg, 2,913 mmol),
piridin-1-carboxilato de tert-butilo (990,7 mg, 3,204 mmol
se desgasificaron usando 3 x vacío/nitrógeno ciclos. Se
desgasificación adicional y la reacción se calentó a 90°C
y se diluyó con EtOAc/agua. Las capas se separaron
orgánicos combinados se lavaron con salmuera (x1), se
residuo se purificó por cromatografía en columna (ISC
EtOAc/éter de petróleo, cargado en DCM) para dar 3-cl
de tert-butilo como un sólido blanquecino (708 mg, 78 %
E tap a 2 : 3 '-d o ro -5 '- f lu o ro - 1 ,2 ,3 ,6 -te tra h id ro -4 ,4 '-b ip ir id in a
Se añadió TFA (2 mL, 25,96 mmol) a una solución en a
1-carboxilato de tert-butilo (708 mg, 2,264 mmol) en D
durante 2 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el resi
residuo se hizo pasar a través de un cartucho SCX-2 de
eluyó lavando el cartucho con NH<3>2M en mezclas de M
1,2,3,6-tetrahidro-4,4'-bipiridina como un sólido blanquec
E tap a 3 : 3 '-d o ro -5 '- fíu o ro -1 -(o x e ta n -3 - il) -1 ,2 ,3 ,6 -te tra h id
Se añadió en porciones triacetoxiborohidruro de sodio
agitación de 3-cloro-5-fluoro-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4rb o x ila to de te rt-bu tilo
4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-d (PPh<3>)<2>Cl<2>(102,2 mg, 0,1456 mmol) en DME (15 mL) dió Na<2>CO<3>(4,370 mL de 2 M, 8,739 mmol) seguido de te 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente capa acuosa se extrajo con EtOAc (x3). Los extractos aron (MgSO<4>), se filtraron y se concentraron a vacío. El mpanion, columna de 80 g, eluyendo con 0 a 20 % de 5'-fluoro-5,6-dihidro-[4,4'-bipiridina]-1(2H)-carboxilato de endimiento). MS (ES+) 313,1.
ión de 4-(3-cloro-5-fluoro-4-piridil)-3,6-dihidro-2H-piridin-(10 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente se destiló azeotrópicamente con DCM (x2) y éter (x2). El g y se lavó con mezclas de MeOH/DCM. El producto se /DCM y se concentró a vacío para dar 3'-cloro-5'-fluoro-(468 mg, 97% de rendimiento). MS (ES+) 213,1.
'-b ip ir id in a
de sodio (1)) (1,026 g, 4,842 mmol) a una solución en iridina (468 mg, 2,201 mmol) y 3-oxetanona (269,7 mg,239,9 pL, 3,742 mmol) en THF (10 mL) a 0°C bajo u
temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió M
ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentró a
la capa acuosa se ajustó a pH 7-8 mediante la adición de
con EtOAc (x3) y los extractos orgánicos combinados se
y se concentraron a vacío para dar 3l-cloro-5'-fluoro-1-blanco (573 mg, 97% de rendimiento). MS (ES+) 269,1.
E ta p a 4: (5 - f lu o ro -1 '-(o x e ta n -3 - il) -1 ',2 ',3 ',6 '- te tra h id ro -[4 ,4
3-cloro-5-fluoro-4-[1-(oxetan-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-4
(1,246 g, 10,64 mmol), tert-butóxido de sodio (1,044 g,
mmol) y BrettPhos (57,11 mg, 0,1064 mmol) fueron c
vacío/nitrógeno (x5). Se añadió dioxano seco (10 mL) y
100°C y se agitó a esta temperatura durante 16 horas.
inactivó con NH<4>Cl saturado. La mezcla se hizo pasar
(EtOAc) (2,5 g). El cartucho se lavó con EtOAc/NH<4>Cl sa
se extrajo con EtOAc (x3) y los extractos orgánicos com
vacío. El residuo se purificó por cromatografía en colu
100% de EtOAc/éter de petróleo, cargado en DCM)
bipiridin]-3-il) carbamato de tert-butilo como un sólido
aislaron 197 mg de una mezcla de SM y producto. MS (
E ta p a 5: (5 -flu o ro -4 -(1 -(o x e ta n -3 - il)p ip e r id in -4 - il)p ir id in -3
Se añadió Pd en C, húmedo, Degussa (70 mg, 0,06578
3- il)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]-3-piridil] carbamato de t
La reacción se colocó en una atmósfera de hidrógen
catalizador se eliminó por filtración a través de un lecho
4- (1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)piridin-3-il) carbamato d
rendimiento). MS (ES+) 352,2.
E ta p a 6: 5 - f lu o ro -4 -(1 -(o x e ta n -3 - il)p ip e r id in -4 - il)p ir id in -3 -
Se añadió TFA (1 mL, 12,98 mmol) a una solución en a
carbamato de tert-butílo (174 mg, 0,4951 mmol) en DCM
4 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se
se hizo pasar a través de un cartucho SCX-2 de 5 g y
lavando el cartucho con NH<3>2M en mezclas de MeOH/
il)piperidin-4-il)piridin-3-amina como un aceite amarillo (1
Preparación C-8: (3'-amino-5'-fluoro-5,6-dihidro-[4,4'ósfera de nitrógeno. La reacción se dejó calentar a mL) gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura y se sometió a partición entre agua y EtOAc. El pH de H y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo on con salmuera (x1), se secaron (MgSO<4>), se filtraron n-3-il)-1,2,3,6-tetrahidro-4,4l-bipiridina como un sólido
id in ]-3 - il)c a rb a m a to de te rt-bu tilo
ina (572 mg, 2,129 mmol), carbamato de tert-butilo mmol), precatalizador de BrettPhos (84,78 mg, 0,1064 os en un tubo sellable y desgasificados por ciclos de zcla resultante se colocó en un bloque precalentado a cla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se és de un cartucho de celite previamente humedecido y las capas del filtrado se separaron. La capa acuosa s se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron a SCO Companion, columna de 80 g, eluyendo con 0 a dar (5-fluoro-1'-(oxetan-3-il)-1',2',3',6'-tetrahidro-[4,4-lo pálido (180 mg, 24 % de rendimiento). También se 50,2.
a m a to de te rt-bu tilo
a una solución en agitación de N-[5-fluoro-4-[1-(oxetanilo (180 mg, 0,5152 mmol) en EtOH (5 mL)/EtOAc (5 mL). agitó a temperatura ambiente durante 46 horas. El lite y el filtrado se concentró a vacío para dar (5-fluoro--butilo como un sólido blanquecino (175 mg, 97% de
n de N-[5-fluoro-4-[1-(oxetan-3-il)-4-piperidil]-3-piridilo] ) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante azeotrópicamente con DCM (x2) y éter (x2). El residuo vó con mezclas de MeOH/DCM. El producto se eluyó se concentró a vacío para dar 5-fluoro-4-(1-(oxetan-3-,<8 8>% de rendimiento). MS (ES+) 252,1.
in]-1(2H)-M)(1-meti!piperidin-4-M)metanona
E ta p a 1: (3 '-c lo ro -5 '- f lu o ro -5 ,6 -d ih id ro -[4 ,4 ,-b ip ir id in ]-1 (2 H
A una solución de 3-cloro-5-fluoro-4-(1,2,3,6-tetrahidro
métodos similares a los descritos en la etapa 1 y la eta
(1,223 g, 3,809 mmol), ácido 1-metilpiperidin-4-carboxíl
(656,3 mg, 884,5 pL, 5,078 mmol) y la reacción se ag
reacción se adsorbió sobre un cartucho SCX-2 previa
DCM/metanol (1:1, 2 x 20 mL) y luego los componentes
El eluyente básico se evaporó a sequedad para propor
en DCM (2 mL) y se separó por filtración un sólido blan
gel de sílice eluyendo con DCM (A): DCM/Metanol/NH<4>O-m e tilp ip e r id in -4 - il)m e ta n o n a
4-il)piridina (540 mg, 2,539 mmol) (preparada según la Preparación C-7) en NMP (5 mLl) se añadió TBTU ido clorhídrico (1)) (547,4 mg, 3,047 mmol ) y DIPEA emperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de humedecido (metanol, 20 mL) (10 g) y se lavó con s se eluyeron con amoniaco 2 M en metanol (2x20 mL). un aceite naranja pálido (744 mg). El residuo se trituró filtrado se purificó por cromatografía en columna sobre :10:1, (B)) (0-100% (B), 40 g, 20,0 CV, 40 mL/min) paraproporcionar (3'-cloro-5'-fluoro-5,6-dihidro-[4,4'-bipiridin]
naranja pálido (410 mg, 48%). MS (ES+) 338,5.
E tap a 2: (3 '-a m in o -5 '-flu o ro -5 ,6 -d ih id ro -[4 ,4 '-b ip ir íd in ]-1 (2
[4-(3-cloro-5-fluoro-4-piridil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-(1-de tert-butilo (693,5 mg, 5,920 mmol), BrettPhos (63,55
0,1184 mmol) y tert-butóxido de sodio (580,3 mg, 6,038
nitrógeno. La mezcla sólida se desgasificó mediante cic
(8,000 mL) y la mezcla resultante se colocó en un bloqu
de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inacti
entre DCM/MeOH (9:1, 2x50 mL) y agua (50 mL). Los e
mL), se secaron y se concentraron a vacío para proporc
por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyen
(B), 40 g, 20,0 CV, 40 mL/min) para proporci
metilpiperidin-4-il)metanona ( 200 mg). Este se disolvió
agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mez
un cartucho SCX-2 previamente humedecido (DCM/m
DCM/metanol (1 :1 ,25 mL) y luego los componentes bá
eluyente básico se evaporó a sequedad para proporci
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo
(B), 2 4 g, 20,0 CV, 35 mL/min) para proporcio
metilpiperidin-4-il)metanona como un aceite incoloro (55
Preparación C-9: 4-(3-aminopiridin-4-il)-1-metilpiperi )-il)(1-metilpiperidin-4-il)metanona como un aceite de
(1 -m e tilp ip e ríd in -4 - il)m e ta n o n a
-4-piperidil)metanona (400 mg, 1,184 mmol), carbamato<0 , 1 1 8 4>mmol), precatalizador de BrettPhos (94,34 mg, ) se agregaron a un tubo Schlenk bajo una atmósfera de e vacío/nitrógeno (x5), luego se añadió tolueno anhidro alentado a 100°C y se agitó durante 4 horas. La mezcla n solución saturada de NH<4>Cl y se sometió a partición tos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 un aceite naranja pálido (456 mg). El residuo se purificó n DCM (A): DCM/MeOH/NH<4>OH (90:10:1, (B)) (0-100% (3'-amino-5'-fluoro-5,6-dihidro-[4,4'-bipiridin]-1(2H)-il)(1-M (2,000 mL) y se añadió TFA (1,0 mL) y la mezcla se reacción se concentró al vacío y el residuo se cargó en l, (1:1) 10 mL) (5 g) y se lavó abundantemente con se eluyeron con amoniaco 2 M en metanol (20 mL). El un aceite amarillo pálido (325 mg) que se purificó por CM (A): DCM/Metanol/NH<4>OH (90:10:1, (B)) (50-100% 3'-amino-5'-fluoro-5,6-dihidro-[4,4'-bipiridin]-1 (2H)-il)(1-12%). MS (ES+) 319,2.
-ona
E tap a 1: (1 '-m e til-2 '-o x o -1 ',2 '-d ih id ro -[4 ,4 '-b ip ir id in ]-3 - il)c
A una suspensión de ácido [3-(tert-butoxicarbonilamino
piridin-2-ona (158,0 mg, 0,8402 mmol) y Pd(PPh<3>)<4>(48,
(840,0 |<j>L de 2 M, 1,680 mmol) y se calentó a 80°C dur
ambiente y se filtró a través de un cartucho de Celite pr
mL). El filtrado se concentró a vacío para proporcionar
partición entre DCM (2x30 mL) y una solución saturad
combinados se secaron (cartucho de fase sep) y se c
residuo se purificó por cromatografía en colum DCM/Metanol/NH<4>OH (90:10:1, (B)) (0-100% (B), 12 g,
dihidro-[4,4'-bipiridin]-3-il) carbamato de tert-butilo como
E tap a 2: 4 -(1 -m e til-2 -o x o p ip e rid in -4 - il)p ir id in -3 - il)c a rb a m
Se pasó una solución de 0,05 M de N-[4-(1-metil-2-ox
mmol) en etanol (8 mL) a través de un CatCart Pd/C en
bar. El procedimiento se repitió 3 veces más. La solució
metil-2-oxopiperidin-4-il)piridin-3-il)carbamato de tert-bu
306,1.
E tap a 3: 4 -(3 -a m in o p ir id in -4 - il) -1 -m e tilp ip e r id in -2 -o n a
Se añadió TFA (0,75 mL, 9,735 mmol) a una solución
butilo (74 mg, 0,2423 mmol) ) en DCM (2 mL) y se a
reacción se adsorbió sobre un cartucho SCX-2 previame
DCM/metanol (1:1,20 mL) y luego los componentes bás
eluyente básico se evaporó a sequedad para proporciona
amarillo pálido (50 mg, 97%).<m>S (ES+) 206,1.
Preparación C-10: 1-((3-aminopiridin-4-il)metil)pirrolia to de te rt-bu tilo
ridil]borónico (200 mg, 0,8402 mmol), 4-bromo-1-metil-, 0,04201 mmol) en dioxano (2 mL) se añadió Na<2>CO<3>a noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura acado (metanol, 5 mL) (2,5 g) y se lavó con metanol (35 ceite marrón pálido (500 mg). El residuo se sometió a bicarbonato de sodio (30 mL). Los extractos orgánicos traron a vacío para dar un aceite naranja (280 mg). El obre ISCO Companion eluyendo con DCM (A): CV, 30 mL/min) para proporcionar (1'-metil-2'-oxo-1',2'-eite amarillo pálido (121 mg, 48%). MS (ES+) 302,1.
te rt-bu tilo
ridil)-3-piridil]carbamato de tert-butilo (120 mg, 0,3982 o H a una velocidad de flujo de 0,5 mL/min a 50 C y 50 producto se concentró a vacío para proporcionar (4-(1-forma de un aceite incoloro (74 mg, 61%). MS (ES+)
[4-(1-metil-2-oxo-4-piperidil)-3-piridil] carbamato de terttemperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de umedecido (metanol/DCM (1:1), 2 ml) (2 g) y se lavó con ueron eluidos con amoniaco 2 M en metanol (20 mL). El -aminopiridin-4-il)-1 -metilpiperidin-2-ona como un aceite
-ona
E ta p a 1: 1 -((3 -b ro m o p irid in -4 -il)m e til)p irro lid in -2 -o n a
Solución A: Se añadió hidruro de sodio (141,5 mg, 3,53
pL, 3,714 mmol) en THF (5 mL) y la solución se agitó du
Solución B: A una solución de (3-bromo-4-piridil)metan
trietilamina (0,467 ml, 3,351 mmol) y cloruro de metanos
a temperatura ambiente y se agitó durante<1>h.
Se añadió la Solución B a la Solución A y la mezcla se a
entre agua y EtOAc. El extracto orgánico combinado se
(a temperatura ambiente) para dar un aceite que se puri
en EtOAc) para dar 1-((3 bromopiridin-4-il)metil)pirrolidi
E ta p a 2 : 1 -((3 -a m in o p ir id in -4 -il)m e til)p irro lid in -2 -o n a
Se preparó según un procedimiento similar a la Etapa 3
Las siguientes amidas se formaron usando un procedimi
2-amino-6-fluoro-A/-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-3-il)pir
2-amino-6-cloro-N-(4-metilpiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirim
2-amino-6-(cianometil)-N-(4-metilpiridin-3-il)pirazolo[1,5-2-amino-6-fluoro-A/-(4-metilpiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piri
2-amino-6-fluoro-A/-(4-fenilpiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirim
2-amino-6-(cianometil)-N-(4-fenilpiridin-3-il)pirazolo[1,5-a
2-amino-6-fluoro-A/-(5,6,7,8-tetrahidro-2,7-naphthyridin-4
2-amino-6-fluoro-A/-(4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)piridin
<1 0>);
2-amino-6-cloro-N-(4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)piridin-<1 1>);
2-amino-6-fluoro-A/-(5-fluoro-1l-(oxetan-3-il)-1',2l,3l,6l-tet
carboxamida (Compuesto I-C-12);
2-amino-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-carboxamida(Compuesto I-C-13);
2-amino-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(1-metilpiperidin-4-il)piridi
C-14);
N-([3,4l-bipiridin]-3'-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]piri
2-amino-6-fluoro-A/-(6-(4-metilpiperazin-1-carbonilH3,4'-(Compuesto I-C-19);
2-amino-6-fluoro-^-(2-metil-[3,4'-bipiridin]-3l-il)pirazolo[1, mol) a una solución de pirrolidin-2-ona (316,1 mg, 282,2 e 30 minutos.
65 mg, 3,537 mmol) en DCM (20 mL) a 0°C se añadió ilo (0,287 mL, 3,708 mmol) y la solución se dejó calentar
durante 2 h. La mezcla de reacción se sometió a partición con salmuera, se secó (MgSO<4>) y se concentró al vacío por cromatografía en sílice (eluyendo con MeOH al 2 -4 % na como un aceite amarillo. MS (ES+) 211,0.
a Preparación N-14. MS (ES+) 192,0.
similar al Ejemplo 1 o al Ejemplo 3a:
o[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-1);
-3-carboxamida (Compuesto I-C-2);
imidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-3);
-3-carboxamida (Compuesto I-C-4);
-3-carboxamida (Compuesto I-C-5);
imidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-<6>);
irazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-7); )pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-
irazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-
dro-[4,4l-bipiridin]-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-
iridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-
il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-
in-3-carboxamida (Compuesto I-C-15);
idin]-3l-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-20)
2-am¡no-6-fluoro-A/-(6-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-[3,4'-b¡p¡rid¡
C-21);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(6-met¡l-[3,4'-b¡p¡rid¡n]-3'-¡l)p¡razolo[1
2-am¡no-6-(2-c¡anopropan-2-¡l)-W-(4-(1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l
(Compuesto I-C-23);
W-([4,4'-b¡p¡ridm]-3-¡l)-2-am¡no-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡ri
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-carboml)fe
(Compuesto I-C-25);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(p¡ridaz¡n-4-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[
2-am¡no-6-fluoro-A/-(6-metox¡-[3,4'-b¡p¡ridm]-3'-¡l)p¡razol
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(p¡rim¡d¡n-5-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[
2-am¡no-6-fluoro-A/-(3'-met¡l-[4,4'-b¡p¡ridm]-3-¡l)p¡razolo[1
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-met¡l-[3,4'-b¡p¡rid¡n]-3'-¡l)p¡razolo[1
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(3-met¡lp¡ridaz¡n-4-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡r
2-am¡no-6-fluoro-A/-(2-h¡drox¡-[3,4'-b¡p¡ridm]-3'-¡l)p¡razol
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(4-met¡lp¡ridaz¡n-3-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)p¡r
2-am¡no-6-fluoro-A/-(6-fluoro-2-met¡l-[3,4'-b¡p¡nd¡n]-3'-¡l)p
2-am¡no-6-fluoro-A/-(2-fluoro-[3,4'-b¡p¡nd¡n]-3'-¡l)p¡razolo[
2-am¡no-6-fluoro-A/-(3-met¡l-[2,4'-b¡p¡rid¡n]-3'-¡l)p¡razolo[1
2-am¡no-W-(2-doro-[3,4'-b¡p¡ridm]-3'-¡l)-6-fluorop¡razolo[1
2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-1'-(1-met¡lp¡perid¡n-4-carbo
a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-38);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(2-met¡l-6-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-carbon
(Compuesto I-C-39);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(2-met¡l-6-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-[3,4'
(Compuesto I-C-40);
(R)-2-am¡no-6-fluoro-W-(2-met¡l-6-((1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)o
(Compuesto I-C-41);
2-am¡no-W-(4-c¡doprop¡lp¡rid¡n-3-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-2-am¡no-6-fluoro-A/-(5-fluoro-4-(4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-car
(Compuesto I-C-43);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(4-(p¡peraz¡n-1-carbon¡l)feml)p¡rid
C-44);
2-am¡no-6-fluoro-A/-(4-(2-met¡l-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-carb
(Compuesto I-C-45);
2-am¡no-W-(3-doro-5-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-carbon¡l)-[2,4'-b
(Compuesto I-C-46); y
2-am¡no-W-(4-(1-(ddoprop¡lsulfoml)p¡pend¡n-4-¡l)p¡rid¡n-3
(Compuesto I-C-47);
¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-
mm¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-22);
¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da
-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-24);
d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da pmm¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-26);
]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-27); pmm¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-28);
mm¡dm-3-carboxam¡da I-C-29);
mm¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-30);
[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-31);
]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-32);
[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-33); lo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-34); pmm¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-35); mm¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-36);
mm¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-37);
2',3',6'-tetrah¡dro-[4,4'-b¡p¡rid¡n]-3-¡l)p¡razolo[1,5-
4'-b¡p¡nd¡n]-3'-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡d¡n-3-carboxam¡da
idm]-3'-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-carboxam¡da
,4'-b¡p¡r¡d¡n]-3'-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da
¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-C-42);
feml)p¡nd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da
)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da (Compuesto I-
eml)pmd¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da
m]-3'-¡l)-6-fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡dm-3-carboxam¡da
fluorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡d¡n-3-carboxam¡da
N-(4-(4-(1,4-diazabicido[3.2.2]nonano-4-carbonil)fenil)pi
carboxamida (Compuesto I-C-48);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-carb
(Compuesto I-C-49);
N-(4-(4-(1,4-diazabicido[3.2.2]nonano-4-carbonil)-2-fluor
carboxamida (Compuesto I-C-50);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(2-fluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperaz
carboxamida (Compuesto I-C-51);
2-amino-6-fluoro-N-(6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-carboni
(Compuesto I-C-52);
2-amino-6-fluoro-N-(6-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-carbo
(Compuesto I-C-53);
2-amino-N-(6-(4-(azetidin-1-il)piperidin-1-carbonil)-[3,4'-b
(Compuesto I-C-54);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-3-il
2-amino-6-fluoro-N-(4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)piridin-3-il
2-amino-6-fluoro-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)
2-amino-6-fluoro-N-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-[2,4'-bipiri
C-58);
2-amino-6-fluoro-N-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-[3,4'-bipiri
C-59);
N-([2,4'-bipiridin]-3'-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]piri
2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-3-il)pi
2-amino-6-fluoro-N-(4-(3-metilpirazin-2-il)piridin-3-il)pira
2-amino-N-(4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-6-flu
63) ;
2-amino-N-(4-(4-(azetidin-1-ilsulfonil)fenil)piridin-3-il)-6-fl
64) ;
2-amino-6-fluoro-N-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)piridin
65) ;
(S)-2-amino-6-fluoro-N-(4-(4-(4-metilmorfolin-3-il)fenil)pi
I-C-66);
2-amino-6-fluoro-N-(4-(5-metilpirimidin-4-il)piridin-3-il)pir
2-amino-6-fluoro-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)
2-amino-6-fluoro-N-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)piridin
72) ;
2-amino-6-fluoro-N-(4-(1-metil-2-oxopiperidin-4-il)piridin-73) ;
2-amino-6-fluoro-N-(4-(tetrahidrofuran-3-il)piridin-3-il)pir
2-amino-6-fluoro-N-(4-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)piridin-3
76);
-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-
enil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
il)piridin-3-il)-2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-
arbonil)fenil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-
4'-bipiridin]-3'-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
,4'-bipiridin]-3'-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
in]-3'-il)-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
zolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-55); zolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-56); olo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-57); '-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-
'-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-
n-3-carboxamida (Compuesto I-C-60);
lo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-61);
1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-62); irazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-
pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-
pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-
-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto
[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-67); olo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-68); pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-
irazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-
[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-75); razolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-2-amino-N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)piridin-3-il)-6-fl
77) ;
2-amino-N-(4-(1,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)piridin-3-il)-6-fl
78) ;
2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)p
I-C-79);
2-amino-N-(4-(1-etil-1H-imidazol-5-il)piridin-3-il)-6-fluorop
2-amino-6-fluoro-N-(5-metoxi-4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)
(Compuesto I-C-81);
2-amino-6-fluoro-N-(5|-metoxi-[3,4|-bipiridin]-3|-il)pirazol
2-amino-6-fluoro-N-(4-(1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-5-il)p
1- C-83); y
2 - amino-N-(4-ciclopropil-5-metoxipiridin-3-il)-6-fluoropi
Ejemplo 15: 2-ammo-6-fluoro-N-(7-metM-5,6,7
carboxamida (Compuesto I-C-8)
pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-
pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-
-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto
lo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-80); n-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-82);
-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto
lo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (Compuesto I-C-84). trahidro-2,7-naftiridm-4-M)pirazolo[1,5-ajpirimidma-3-
Se disolvió 5-(2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a] pirimidinatert-butilo en MeOH (8 mL). Se añadió secuencialmente
(solución al 37 % en agua, 99,33 mg, 91,13 pL, 1,224
agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla
saturada de NaHCO<3>y DCM. El insoluble se separó
concentró al vacío. El insoluble y el residuo se combina
fluoro-N-(7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-2,7-naftiridin-4-il)pira
Ejemplo 16: 5-(2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a
naftiridina 2-óxido (Compuesto I-C-9)
boxamido)-3,4-dihidro-2,7-naftiridin-2(1H)-carboxilato de acético (91,88 mg, 87,01 pL, 1,530 mmol), formaldehído y NaBH(OAc)<3>(324,3 mg, 1,530 mmol) y la mezcla se acción se sometió a partición entre una solución acuosa tración y el extracto orgánico combinado se secó y se purificaron por Fraction Lynx para producir 2-amino-6-1,5-a]pirimidina-3-carboxamida. MS (ES+) 342,2.
midina-3-carboxamido)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2,7-
A 2-amino-6-fluoro-N-(7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-2,7-naf
0,03516 mmol) en Dc M (2 mL) se añadió mCPBA (5,
ambiente durante 2 h antes de eliminar el disolvente
producir 5-(2-amino-6-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-c
MS (ES+) 358,2.
Ejemplo 17: 2-amino-6-fluoro-N-(4-(1-(1-metil
ajpirimidina-3-carboxamida (Compuesto I-C-16)
n-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (12 mg, g, 0,03340 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ío. El residuo se purificó mediante Fraction Lynx para xamido)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2,7-naftiridina 2-óxido.
ridin-4-carbonil)piperidin-4-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-
E ta p a 1: 2 -a m in o -6 f lu o ro -N -(4 -(p ip e rid in -4 -il)p ir id in -3 -H )
A una solución de 4-[3-[(2-amino-6-fluoro-pirazolo[1,5-a]
tert-butilo (555 mg, 1,218 mmol) (preparado usando u
DCM (2,135 mL) se añadió TFA (6,2 g, 4,2 mL, 54 mmo
96 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y s
cartucho de SC X de 25 g con metanol (3 volúmenes de
de columna) para eluir el producto. El filtrado se con
il)piridin-3-il)pirazolo [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida c
Etapasin más purificación. MS (ES+) 356,1.
E ta p a 2: 2 -a m in o -6 -flu o ro -N - (4 -(1 -(1 -m e tilp ip e r id in
ca rb o xa m id a
Se añadieron TBTU (154,5 mg, 0,4812 mmol) y DIPEA (
6-fluoro-N-[4-(4-piperidil)-3-piridil]pirazolo[1,5-a]pirimidi
metilpiperidin-4-carboxílico (ácido clorhídrico (1)) (69,
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h.
deseado con amoniaco 2M en metanol y el filtrado se co
Lynx y las fracciones del producto se combinaron y se li
4-carbonil)piperidin-4-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimi
(ES+) 481,3.
Los siguientes compuestos de referencia se formaron u
2-amino-6-fluoro-N-(4-(1-(4-metilpiperazin-1-carbonil)pip
(Compuesto I-C-17); y
2-amino-6-fluoro-N-(4-(1-(quinuclidin-4-carbonil)piperidi
(Compuesto I-C-18).
Ejemplo 18: 2-amino-6-fluoro-N-(1-metil-1H-pi
(Compuesto I-C-74)
Se añadió NaH (3,958 mg, 0,09894 mmol) a una
il)pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (28 mg, 0,089
al Ejemplo 1 o Ejemplo 3a) y Mel (11,49 mg, 5,039 pL, 0
a temperatura ambiente durante 5 h antes de añadir a
Lynx. Las fracciones limpias se liofilizaron para p
il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (5 mg, 16%).
Datos analíticos de los com uestos
o lo [1 ,5 -a ]p ir im id in a -3 -ca rb o xa m id a
dina-3-carbonil)amino]-4-piridil]piperidin-1-carboxilato de edimiento similar al ejemplo 2) en MeOH (2,135 mL) y solución resultante se agitó a temperatura ambiente por ogió en metanol y DCM y se hizo pasar a través de un na) seguido de amoniaco 2M en metanol (3 volúmenes a vacío para dejar 2-amino-6-fluoro-N-(4-(piperidin-4-amarillo sólido que se usó directamente en la siguiente
rb o n il)p ip e r id in -4 - il)p ir id in -3 - il)p ira z o lo [1 ,5 -a ]p ir im id in a -3 -
mg, 111,8 pL, 0,6416 mmol) a una solución de 2-aminoarboxamida (114 mg, 0,3208 mmol) y ácido 1-g, 0,3850 mmol) en NMP (2,280 mL) ) y la solución a través de un cartucho S C X haciendo fluir el producto ó al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC Fraction on para dejar 2-amino-6-fluoro-N-(4-(1-(1-metilpiperidin--carboxamida como un sólido cristalino amarillo. MS
un procedimiento similar al Ejemplo 17:
-4-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
2,3-c]piridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
nsión de 2-amino-6-fluoro-N-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-ol) (sintetizada de acuerdo con un procedimiento similar 6 mmol) en DMF (3 mL) bajo N<2>. La suspensión se agitó gotas). La mezcla cruda se purificó por HPLC Fraction ir 2-amino-6-fluoro-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-S+) 326,1.
Ejemplo 19: Ensayo de inhibición de ATR celular:
Los compuestos pueden cribarse por su capacidad par
de inmunofluorescencia para detectar la fosforilación
hidroxiurea. Las células HT29 se siembran en placa a
96 pozos (BD 353219) en medio 5A de McCoy (Sigm
Biosciences 12003), solución de Penicilina/Estreptomic
G7513), y se dejan adherir durante la noche a 37°C en
a partir de una concentración final de 25 pM en dilucion
al 5% . Después de 15 minutos, se agrega hidroxiurea (
Después de 45 minutos de tratamiento con hidroxiure
formaldehído al 4 % diluido en PBS (Polysciences Inc 1
lavado) y se permeabilizan para 10 min. en 0,5% de Tri
se lavan luego una vez en regulador de lavado y se bl
de cabra al 10 % (Sigma G9023) diluido en regulador d
fosforilación de H2AX, las células se incuban durant
(anticuerpo monoclonal de ratón anti-histona fosforilada
bloqueo. Las células se lavan luego cinco veces en r
temperatura ambiente en la oscuridad en una mezcla de
anti-ratón de cabra, Invitrogen A11029) y tinción Hoechs
en regulador de lavado. Las células se lavan a continuaci
100 ul de PBS a cada pozo antes de la generación de i
Se obtienen las imágenes de las células para Alexa Flu
855 Bioimager y Attovision (BD Biosciences, Versión 1
ADN, respectivamente. El porcentaje de núcleos positi
un aumento de 20x se calcula luego para cada pozo
Version 2.2.15). Los núcleos H2AX positivos fosforilad
contienen la intensidad de Alexa Fluor 488 a 1,75 veces
con hidroxiurea. El porcentaje de núcleos H2AX positivo
compuesto y las IC<50>para la inhibición de ATR intracel
versión 3.0cx para Macintosh, GraphPad Software, San
Los compuestos descritos en el presente documento ta
la técnica (véase Sarkaria et al., " Inhibition of ATM and ir el ATR intracelular usando un ensayo de microscopía strato de ATR histona H2AX en células tratadas con células por pozo en placas negras para imágenes, de 03) suplementado con suero bovino fetal al 10 % (JRH luida 1:100 (Sigma P7539) y L-glutamina 2 mM (Sigma CO<2>. Luego se añaden los compuestos al medio celular serie de 3 veces y las células se incuban a 37°C en CO<2>H8627) hasta una concentración final de 2 mM.
células se lavan en PBS, se fijan durante 10 min en , se lavan en Tween-20 al 0,2% en PBS (regulador de 100 en PBS, todo a temperatura ambiente. Las células durante 30 minutos a temperatura ambiente en suero do (regulador de bloqueo). Para detectar los niveles de ra a temperatura ambiente en el anticuerpo primario Ser139; Upstate 05-636) diluido 1:250 en regulador de or de lavado antes de la incubación durante 1 hora a erpo secundario (anticuerpo conjugado Alexa Fluor 488 trogen H3570); diluido 1:500 y 1:5000, respectivamente, co veces en regulador de lavado y finalmente se añaden es.
e intensidad Hoechst usando el software BD Pathway ) para cuantificar H2AX Ser139 fosforilada y tinción de ra H2AX fosforilados en un montaje de 9 imágenes con el software BD Image Data Explorer (BD Biosciences efinen como regiones de interés Hoechst positivas que nsidad media de Alexa Fluor 488 en células no tratadas mente se representa frente a la concentración para cada determinan usando el software Prism (GraphPad Prism California, EE. UU.).
pueden analizarse según otros métodos conocidos en inase Activities by the Radiosensitizing Agent, Caffeine:Cáncer Research 59: 4375-5382 (1999); Hickson et al.
Inhibitor of the Ataxia-Telangiectasia Mutated Kinase
Substrate Specificities and Identification of Putative S
Biological Chemistry, 274(53): 37538-37543 (1999), and
and other members of the phosphoinositide-3-kinase-rel
Ejemplo 20: Ensayo de inhibición de ATR:
Los compuestos se cribaron por su capacidad para in
fosfato radioactivo. Los ensayos se llevaron a cabo en
1 mM. Las concentraciones finales de sustrato fueron 1
800 pM de péptido diana (ASELPASQPQPFSAKKK).
Los ensayos se llevaron a cabo a 25°C en presencia de
madre de regulador de ensayo que contenía todos los r
y el compuesto de prueba de interés. Se colocaron 13,5
de la adición de 2 pL de DMSO madre que contenía
comenzando desde una concentración final de 15 pM c
final de DMSO 7%). La placa se preincubó durante 10
15 pL [<y>-33P]ATP (concentración final 10 pM).
La reacción se detuvo después de 24 horas mediante l
2mM. Se pretrató una placa de 96 pozos con filtro de f
con 100 pL de ácido fosfórico 0,2M antes de la adición
con 5 x 200 pL de ácido fosfórico 0,2M. Después del
Optiphase 'SuperMix' (Perkin Elmer) al pozo antes de
Counter, Wallac).
Después de eliminar los valores medios de fondo para t
partir del análisis de regresión no lineal de los datos
(GraphPad Prism versión 3.0cx para Macintosh, Graph
La Tabla 5, a continuación, muestra los valores de Ki
compuestos con un valor Ki de <0,01 pM están marcad
<1 pM están marcados con "++". Los compuestos con u entification and Characterization of a Novel and Specific Cancer Research 64: 9152-9159 (2004); Kim et al., " tes of ATM Kinase Family Members" The Journal of g et al, " Determination of the catalytic activities of mTOR kinase family" Methods Mol. Biol 281: 125-41 (2004)).
a ATR quinasa usando un ensayo de incorporación de ezcla de Tris/HCl 50 mM (pH 7,5), MgCh 10 mM y DTT [<y>-33P]ATP (3mCi 33P ATP/mmol ATP, Perkin Elmer) y
de ATR de longitud completa. Se preparó una solución os enumerados anteriormente, con la excepción de ATP e la solución madre en una placa de 96 pozos seguidos iones en serie del compuesto de prueba (típicamente uciones en serie 3 veces) por duplicado (Concentración os a 25°C y la reacción se inició mediante la adición de
ión de 30 pL de ácido fosfórico 0,1M que contenía ATP lulosa multicriba (Millipore, catálogo no. MAPHNOB50) pL de la mezcla de ensayo detenida. La placa se lavó o, se añadieron 100 pL de cóctel de centelleo líquido ento de centelleo (1450 Microbeta Liquid Scintillation
los puntos de datos, se calcularon los datos de Ki(app) a locidad inicial utilizando el paquete de software Prism ftware, San Diego California, Estados Unidos). hibición de ATR de compuestos de la divulgación. Los "+++". Los compuestos con un valor Ki >0,01 pM pero r Ki >1 pM pero <5 pM están marcados con "+".
Ejemplo 21: Ensayo de sensibilización a cisplatino
Los compuestos pueden cribarse por su capacidad para
usando un ensayo de viabilidad celular 96h (MTS). La
ATM para cisplatino (véase, Kim et al., Oncogene 21: 3
(2006)) se colocan en placas a 470 células por pozo en
medio 5A de McCoy (Sigma M8403) suplementado con
de penicilina/estreptomicina diluida 1:100 (Sigma P753
durante la noche a 37°C en 5 % de CO<2>. Luego, se añ
celular en diluciones en serie de 2 veces a partir de
completa de concentraciones en un volumen celular fin
CO<2>. Después de 96 h, se añaden 40 pl de reactivo
durante 1 h a 37°C en 5 % de CO<2>. Finalmente, la abso
384 (Molecular Devices) y se puede informar la con
cisplatino solo en al menos 3 veces (hasta 1 cifra decim
La Tabla 6, a continuación, muestra los valores de sen
Los compuestos con un valor de sensibilización a cispl
un valor de sensibilización a cisplatino >0,02 pM pero <
de sensibilización a cisplatino >0,2 pM pero <5 pM está
Tabla sibilizar células de cáncer colorrectal HCT116 a cisplatino ulas HCT116, que poseen un defecto en la señalización (2002), véase también, Takemura et al., JBC 281: 30814 as de poliestireno de 96 pozos (Costar 3596) en 150 pl de o bovino fetal al 10 % (JRH Biosciences 12003), solución L-glumtamina 2 mM (Sigma G7513), y se dejan adherir los compuestos y cisplatino simultáneamente al medio concentración final superior de 10 pM como una matriz 200 pl, y luego las células se incuban a 37°C en 5 % de (Promega G358a) a cada pozo y las células se incuban cia se mide a 490 nm usando un lector SpectraMax Plus ación de compuesto requerida para reducir la IC<50>del
zación a cisplatino de los compuestos de la divulgación. de <0,02 pM se marcan con "+++". Los compuestos con están marcados con "++". Los compuestos con un valor rcados con "+".
Ejemplo 22: Actividad del agente individual HCT116
Los compuestos pueden cribarse para determinar la activ
HCT116 usando un ensayo de viabilidad celular 96 h (M
placas de poliestireno de 96 pozos (Costar 3596) en 150
suero bovino fetal al 10 % (JRH Biosciences 12003), solu
y L-glutamina 2 mM (Sigma G7513), y se dejan adherir d
compuestos al medio celular en diluciones en serie de 2
completa de concentraciones en un volumen celular fina
5% . Después de 96 h, se añaden 40 pl de reactivo M
durante 1 h a 37°C en 5 % de CO<2>. Finalmente, la absor
384 (Molecular Devices) y se pueden calcular los valores
Ejemplo 23: Ensayo de inhibición del complejo ATR
Los compuestos se cribaron por su capacidad para inhi
ATRIP, CLK2 y TopBP1, usando un ensayo de incorpor
en una mezcla de Tris/HCl 50 mM (pH 7,5), MgCh 10 m
10 pM [g-33P]ATP (3,5 pCi 33P ATp/nmol ATP, Perkin
diana (ASELPASQpQPFSAKKK, Isca Biochemicals, Ca
Los ensayos se llevaron a cabo a 25°C en presencia de
ATRIP, 40 nM de longitud total de CLK2 y<6 0 0>nM de T
madre de enzima que contenía todos los reactivos enu
ATP y el compuesto de prueba de interés. Esta solución
Se colocaron 8,5 pL de la solución madre de enzima en u
diana y 2 pL de DMSO que contenían diluciones en seri
una concentración final de 1,5 pM con 2,5 veces dilucion
La placa se preincubó durante 10 minutos a 25°C y la
(concentración final 10 pM).
La reacción se detuvo después de 20 horas mediante la
mM. Se pretrató una placa de filtro de fosfocelulosa de
Massachusetts, Estados Unidos) con 100 pl de ácido f
ensayo detenida. La placa se lavó con 5 x 200 pL de áci
de cóctel de centelleo líquido Optiphase 'SuperMix' (Perk
recuento de centelleo (Wallac 1450 Microbeta Liquid S
Unidos).
del agente individual contra células de cáncer colorrectal Se colocan HCT116 en placas a 470 células por pozo en e medio 5A de McCoy (Sigma M8403) suplementado con de penicilina/estreptomicina diluida 1:100 (Sigma P7539) te la noche a 37°C en 5 % de CO<2>. Luego se añaden los e una concentración final superior de 10 pM como matriz 200 pl, y luego las células se incuban a 37°C en CO<2>al Promega G358a) a cada pozo y las células se incuban ia se mide a 490 nm usando un lector SpectraMax Plus<0>.
ATR quinasa, en presencia de las proteínas asociadas n de fosfato radioactivo. Los ensayos se llevaron a cabo TT 1 mM. Las concentraciones finales de sustrato fueron r, Massachusetts, Estados Unidos) y 800 pM de péptido dgeshire, Reino Unido).
M de longitud completa ATR, 40 nM de longitud total de P1 (A891-S1105). Se preparó una solución de regulador dos anteriormente, con la excepción del péptido diana, dre de enzima se preincubó durante 30 minutos a 25°C. laca de 96 pozos seguido de la adición de 5 pl de péptido l compuesto de ensayo (típicamente comenzando desde serie) por duplicado (concentración final de DMSO 7%). ción se inició mediante la adición de 15 pl [g-33P]ATP
ión de 30 pl de ácido fosfórico 0,3 M que contenía ATP 2 pozos (Multiscreen HTS MAPHNOB50, Merck-Millipore, ico 0,1 M antes de la adición de 45 pl de la mezcla de fosfórico 0,1 M. Después del secado, se añadieron 50 pl lmer, Massachusetts, Estados Unidos) Al pozo antes del illation Counter, Perkin Elmer, Massachusetts, EstadosDespués de eliminar los valores de fondo promedio para t
a partir del análisis de regresión no lineal de los dato
(GraphPad Prism versión 6.0c para Macintosh, GraphPa
La Tabla 7, a continuación, muestra los valores de sensi
Los compuestos con un valor de sensibilización a cisplati
un valor Ki >0,02 pM pero <0,2 pM están marcados con
están marcados con "+".
Ta os los puntos de datos, se calcularon los datos de Ki(app) e índice inicial utilizando el paquete de software Prism oftware Inc., San Diego, Estados Unidos).
ización a cisplatino de los compuestos de la divulgación. de <0,02 pM se marcan con "+++". Los compuestos con ". Los compuestos con un valor Ki >0,2 pM pero <5 pM
7

Claims (24)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula I-C-79:
  2. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable de I-C-79
  3. 3. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  4. 4. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, para su uso en el tratamiento del cáncer en un paciente.
  5. 5. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, que comprende además administrar a dicho paciente un agente terapéutico adicional seleccionado independientemente de un agente dañino para el ADN; en donde dicho agente terapéutico adicional es apropiado para la enfermedad que se está tratando; y dicho agente terapéutico adicional se administra junto con dicho compuesto como una forma de dosificación individual o por separado de dicho compuesto como parte de una forma de dosificación múltiple; opcionalmente en donde (I) dicho agente dañino para el ADN es tratamiento de quimioterapia o radiación, o (II) dicho agente dañino para el ADN se selecciona independientemente de radiación ionizante, neocarzinostatina radiomimética, un agente de platino, un inhibidor de Topo I, un inhibidor de Topo II, un antimetabolito, un agente de alquilación, un alquilsulfonato, o un antibiótico; opcionalmente en donde (i) dicho agente dañino para el ADN se selecciona independientemente de radiación ionizante, un agente de platino, un inhibidor de Topo I, un inhibidor de Topo II o un antibiótico; o en donde (ii) dicho agente dañino para el ADN se selecciona independientemente de radiación ionizante, un agente de platino, un inhibidor de Topo I, un inhibidor de Topo I<i>, un antimetabolito, un agente de alquilación o un alquilsulfonato; opcionalmente en donde: (a) dicho agente de platino se selecciona independientemente de Cisplatino, Oxaloplatino Carboplatino, Nedaplatino, Lobaplatino, Tetranitrato de Triplatino, Picoplatino, Satraplatino, ProLindac y Aroplatino; dicho inhibidor de Topo I se selecciona de Camptotecina, Topotecan, lrinotecan/SN38, Rubitecan y Belotecan; dicho inhibidor de Topo II se selecciona de Etopósido, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Aclarrubicina, Epirrubicina, Idarrubicina, Amrrubicina, Pirarrubicina, Valrrubicina, Zorrubicina y Tenipósido; dicho antimetabolito se selecciona de Aminopterina, Metotrexato, Pemetrexed, Raltitrexed, Pentostatina, Cladribina, Clofarabina, Fludarabina, Tioguanina, Mercaptopurina, Fluorouracilo, Capecitabina, Tegafur, Carmofur, Floxuridine, Citarabina, Gemcitabina, Azacitidina e Hidroxiurea; dicho agente de alquilación se selecciona de Mecloretamina, Ciclofosfamida, Ifosfamida, Trofosfamida, Clorambucilo, Melfalan, Prednimustina, Bendamustina, Uramustina, Estramustina, Carmustina, Lomustina, Semustina, Fotemustina, Nimustina, Ranimustina, Estreptozocina, Busulfan, Mannosulfan, Treosulfan, Carboquona, TioTEPA, Triaziquona, Trietilenomelamina, Procarbazina, Dacarbazina, Temozolomida, Altretamina, Mitobronitol, Actinomicina, Bleomicina, Mitomicina y Plicamicina; opcionalmente en donde: (aa) dicho agente de platino se selecciona independientemente de Cisplatino, Oxaliplatino, Carboplatino, Nedaplatino o Satraplatino; dicho inhibidor de Topo I se selecciona de Camptotecina, Topotecan, irinotecan/SN38, rubitecan; dicho inhibidor de Topo II se selecciona de Etopósido; dicho antimetabolito se selecciona de metotrexato, pemetrexed, Tioguanina, Fludarabina, Cladribina, Citarabina, gemcitabina, 6-Mercaptopurina o 5-Fluorouracilo; dicho agente de alquilación se selecciona de mostazas de nitrógeno, nitrosoureas, triazenos, alquilsulfonatos, Procarbazina o aziridinas; y dicho antibiótico se selecciona de Hidroxiurea, Antraciclinas, Antracenedionas o familia Streptomyces; o en donde: (bb) dicho agente dañino para el ADN se selecciona independientemente de un agente de platino o radiación ionizante, en donde preferentemente el agente dañino para el ADN es Gemcitabina y el cáncer es cáncer pancreático; o en donde (b) el antimetabolito es gemcitabina; o (c) el agente dañino para el ADN es radiación ionizante; o (d) el agente dañino para el ADN es un agente de platino seleccionado independientemente de Cisplatino o Carboplatino; o (e) el agente dañino para el ADN es un inhibidor de Topo II seleccionado de Etopósido; o (f) el agente dañino para el ADN se selecciona de Temozolomida; o (g) el agente dañino para el ADN se selecciona independientemente de uno o más de Cisplatino, Carboplatino, Gemcitabina, Etopósido, Temozolomida o radiación ionizante, preferentemente en donde el agente dañino para el ADN se selecciona de uno o más de gemcitabina, cisplatino o carboplatino, y etopósido.
  6. 6. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4-5, en donde dicho cáncer es un tumor sólido seleccionado de los siguientes cánceres: Oral: cavidad bucal, labio, lengua, boca, faringe; Cardíaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón: carcinoma broncogénico (células escamosas o epidermoide, células pequeñas indiferenciadas, células grandes indiferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esófago (carcinoma de células escamosas, laringe, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado o de intestinos delgados (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso o de intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma), colon, colon y recto, colorrectal; recto, Tracto genitourinario: riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma y pasajes biliares; Hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células del retículo), mieloma múltiple, condroma del tumor de células gigantes malignas, osteocondroma (exostosis osteocartilaginosas), condromablastoma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependinoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico/Femenino: útero (carcinoma endometrial), cuello uterino (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma ovárico [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de células granulosas y tecales, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma de botryoid (rabdomiosarcoma embrionario), trompas de Falopio (carcinoma), mama; Piel: melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, queratoacantoma, nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis, Glándula tiroides: carcinoma papilar de tiroides, carcinoma folicular de tiroides, carcinoma medular de tiroides, neoplasia endocrina múltiple tipo 2A, neoplasia endocrina múltiple tipo 2B, cáncer de tiroides medular familiar, feocromocitoma, paraganglioma; y Glándulas suprarrenales: neuroblastoma; opcionalmente: en donde dicho cáncer se selecciona de un cáncer del pulmón o del páncreas; opcionalmente: en donde dicho cáncer es cáncer de pulmón; opcionalmente: en donde el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón no microcítico o cáncer de pulmón de células pequeñas; opcionalmente: (I) en donde el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón de células pequeñas y los agentes terapéuticos adicionales son cisplatino y etopósido; o (II) en donde el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón no microcítico y los agentes terapéuticos adicionales son gemcitabina y cisplatino; opcionalmente en donde el cáncer de pulmón no microcítico es cáncer de pulmón no microcítico escamoso.
  7. 7. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4-5, en donde: (I) dicho cáncer se selecciona de cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de páncreas, cáncer gástrico o cáncer de cerebro; o: (II) dicho cáncer se selecciona de cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, cáncer de vías biliares, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, glioblastoma, cáncer de esófago, cáncer de mama, carcinoma hepatocelular o cáncer de ovario; opcionalmente en donde: (i) El cáncer es cáncer de mama y el agente terapéutico adicional es cisplatino; opcionalmente donde el cáncer es cáncer de mama triple negativo.
  8. 8. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, junto con un agente terapéutico adicional seleccionado de Gemcitabina, radioterapia, o Gemcitabina y radioterapia juntas, para su uso en el tratamiento de cáncer de páncreas.
  9. 9. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 para su uso en un tratamiento que aumenta la sensibilidad de las células de cáncer de páncreas a una terapia contra el cáncer seleccionada entre quimioterapia o radioterapia; opcionalmente en donde: (I) la quimioterapia es gemcitabina; o: (II) la terapia contra el cáncer es gemcitabina; o: (III) la terapia contra el cáncer es radiación; o (IV) la terapia contra el cáncer es gemcitabina y radiación.
  10. 10. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3 junto con gemcitabina (100 nM) y/o radiación (6 Gy) para su uso en un tratamiento que inhibe la fosforilación de Chk1 (Ser 345) en una célula de cáncer de páncreas.
  11. 11. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 en combinación con quimiorradiación para su uso en un tratamiento que sensibiliza las células de cáncer de páncreas a quimiorradiación; opcionalmente en donde la quimiorradiación es gemcitabina y radiación.
  12. 12. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 para su uso en un tratamiento que comprende: (I) radiosensibilizar células de cáncer de páncreas hipóxicas en combinación con radioterapia; o: (II) sensibilizar células de cáncer de páncreas hipóxicas en combinación con quimioterapia.
  13. 13. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso, para el uso de la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en donde dicha célula de cáncer es una célula de cáncer PSN-1, MiaPaCa-2 o PancM.
  14. 14. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de las reivindicaciones 1-2, para su uso en un tratamiento que comprende interrumpir los puntos de control del ciclo celular inducidos por daños en combinación con radioterapia y/o gemcitabina.
  15. 15. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de las reivindicaciones 1-2, para su uso en un tratamiento que comprende inhibir la reparación del daño del ADN mediante recombinación homóloga en una célula de cáncer de páncreas en combinación con radioterapia y/o gemcitabina.
  16. 16. El compuesto para su uso, o un derivado farmacéutico del mismo, de las reivindicaciones 11 a 15, en donde el compuesto se administra a una célula de cáncer de páncreas; opcionalmente en donde las células de cáncer de páncreas se derivan de una línea celular pancreática seleccionada de PSN-1, MiaPaCa-2 o Panc-1.
  17. 17. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 para su uso en tratamiento: (I) que comprende tratar el cáncer de pulmón no microcítico en combinación con uno o más de los siguientes agentes terapéuticos adicionales: Cisplatino o Carboplatino, Etopósido, y radiación ionizante; o: (II) que promueve la muerte celular en células cancerosas; o: (III) que previene la reparación celular del daño del ADN; o: (IV) que inhibe ATR en una muestra biológica que comprende la etapa de poner en contacto un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 con dicha muestra biológica; opcionalmente en donde dicha muestra biológica es una célula; o: (V) que sensibiliza las células a agentes dañinos para el ADN.
  18. 18. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3 para su uso como se reivindica en las reivindicaciones 5 a 17, en donde: (I) dicha célula es una célula cancerosa que tiene defectos en la cascada de señalización ATM; opcionalmente en donde: (i) dicho defecto es expresión o actividad alterada de uno o más de los siguientes: ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, H2AX, MCPH1/BRIT1, CTIP o SMC1; o: (ii) dicho defecto es expresión o actividad alterada de uno o más de los siguientes: ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 o H2AX; o: (II) dicho cáncer, célula cancerosa o célula tiene un defecto en una proteína de reparación de escisión de bases; opcionalmente en donde la proteína de reparación de escisión de bases es UNG, SMUG1, MBD4, TDG, OGG1, MYH, NTH1, MPG, NEIL1, NEIL2, NEIL3 (ADN glicosilasas); APE1, APEX2 (AP endonucleasas); LIG1, LIG3 (ADN ligasas I y III); XRCC1 (accesorio LI<g>3); PNK, PNKP (polinucleótido quinasa y fosfatasa); PARP1,<p>A<r>P2 (poli(ADP-ribosa) polimerasas); PolB, PolG (polimerasas); FEN1 (endonucleasa) o Aprataxin; opcionalmente en donde la proteína de reparación de escisión de bases es PARP1, PARP2 o PolB; opcionalmente en donde la proteína de reparación de escisión de bases es PARP1 o PARP2.
  19. 19. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3 para su uso como se reivindica en las reivindicaciones 4-17, en donde dicha célula es una célula cancerosa que expresa oncogenes que dañan el ADN; opcionalmente en donde dicha célula cancerosa ha alterado la expresión o actividad de uno o más de los siguientes: K-Ras, N-Ras, H-Ras, Raf, Myc, Mos, E2F, Cdc25A, CDC4, CD k 2, Ciclina E, Ciclina A y Rb.
  20. 20. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3 para su uso como se reivindica en las reivindicaciones 5 a 19 que comprende administrar al paciente un agente terapéutico adicional que inhibe o modula una proteína reparadora de la escisión de base; opcionalmente en donde la proteína de reparación de escisión de bases se selecciona de UNG, SMUG1, MBD4, TDG, OGG1, MYH, NTH1, MPG, NEIL1, NEIL2, NEIL3 (ADN glicosilasas); APE1, APEX2 (AP endonucleasas); LIG1, LIG3 (ADN ligasas I y III); XRCC1 (accesorio LIG3); PNK, PNKP (polinucleótido quinasa y fosfatasa); PARP1, PARP2 (poli(ADP-ribosa) polimerasas); PolB, PolG (polimerasas); FEN1 (endonucleasa) o Aprataxin; en donde opcionalmente la proteína de reparación de escisión de bases se selecciona de PARP1, PARP2 o PolB; en donde opcionalmente la proteína de reparación de escisión de bases se selecciona de PARP1 o PARP2; opcionalmente en donde el agente se selecciona de Olaparib (también conocido como AZD2281 o KU-0059436), Iniparib (también conocido como BSI-201 o SAR240550), Veliparib (también conocido como ABT-888), Rucaparib (también conocido como P F -01367338), CEP-9722, INO-1001, MK-4827, E7016, BMN673 o AZD2461.
  21. 21. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula I-C-79:
    comprendiendo el proceso la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula 6:
    bajo condiciones adecuadas para formar un enlace tipo amida, en donde R1 es -F y J es como se expone en el presente documento, preferentemente en donde (i) condiciones adecuadas para formar el enlace amida que comprenden hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 6 con una 3-aminopiridina sustituida en un disolvente aprótico bajo calor; preferentemente al mismo en donde: (a) el disolvente aprótico se selecciona de NMP, piridina o DMF o (b) el disolvente aprótico es piridina opcionalmente sustituida y/o (ii) la reacción se lleva a cabo a una temperatura de al menos 80°C, preferentemente al menos 100°C, preferentemente en donde el proceso comprende además la etapa de preparar un compuesto de fórmula 6:
    en donde R1 es -F y J es como se expone en el presente documento, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 5:
    en donde R1 es -F, en condiciones adecuadas para formar un éster activado, preferentemente en donde (i) las condiciones adecuadas para formar el éster activado comprenden hacer reaccionar el compuesto de fórmula 5 con un agente de acoplamiento de amida en presencia de una base orgánica, preferentemente a la misma en donde (b) la base orgánica es una amina alifática, preferentemente seleccionada de DIPEA o trietilamina y/o (c) el agente de acoplamiento de amida se selecciona independientemente de EDCI, TBTU, TCTU, HATU, T3P o COMU, preferentemente TBTU o TCTU, además preferentemente TCTU.
  22. 22. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula I-C-79
    comprendiendo el proceso la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula 5
    en donde R1 es -F, en condiciones adecuadas para formar un enlace amida.
  23. 23. El p ro ceso de la re iv ind ica c ión 21 o 22, que c o m p re n d e a d e m á s la e ta pa de p re p a ra r un co m p u e s to de fó rm u la5
    en condiciones de desprotección adecuadas, en donde R1 es -F, preferentemente en donde: (i) las condiciones adecuadas comprenden hacer reaccionar el compuesto de fórmula 4 con un silano en presencia de un catalizador metálico, en donde el silano es preferentemente fenilsilano, preferentemente al mismo en donde el catalizador de metal es un catalizador de paladio, preferentemente Pd(PPh<3>)<4>, o (ii) las condiciones adecuadas comprenden hacer reaccionar el compuesto de fórmula 4 con un álcali acuoso, en donde el álcali acuoso preferentemente se selecciona independientemente de LiOH, NaOH o KOH, preferentemente que comprende además la etapa de preparar un compuesto de fórmula 4
    en donde R1 es -F, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 3
    en condiciones adecuadas para formar un anillo de pirimidina, preferentemente en donde las condiciones de condensación adecuadas para formar un anillo de pirimidina comprenden hacer reaccionar el compuesto de fórmula 3 con una especie 1,3-dielectrofílica en presencia de un disolvente, en donde la especie 1,3-dielectrofílica es preferentemente 1,3-dialdehído o 3-(dialquilamino)-prop-2-enal, en donde el disolvente se selecciona preferentemente de DMF o DMSO, en donde la especie 1,3-dielectrofílica se genera preferentementein s itua partir de una especie 1,3-dielectrofílica protegida, en donde la especie 1,3-dielectrofílica se genera preferentemente a partir de un cetal en presencia de un ácido sulfónico, en donde el ácido sulfónico es preferentemente PTSA, preferentemente además que comprende además la etapa de preparar el compuesto de fórmula 3
    haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 2
    en condiciones de condensación adecuadas para formar un anillo de pirazol, preferentemente en donde las condiciones de condensación adecuadas para formar un anillo de pirazol comprenden hacer reaccionar el compuesto de fórmula 2 con una hidrazina o hidrato de hidrazina en presencia de un disolvente aprótico en condiciones básicas, en donde el disolvente aprótico es preferentemente DMF y en donde las condiciones básicas comprenden preferentemente hacer reaccionar el compuesto de fórmula 2 en presencia de acetato de potasio o acetato de sodio, aun m ás p re fe re n te m e n te que c o m p re n d e a d e m á s la e ta pa de p re p a ra r un c o m p u e s to de fó rm u la2
    en condiciones de condensación aniónica adecuadas preferentemente en donde las condiciones de condensación de aniones adecuadas comprenden 1) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 1 con una base, en presencia de un disolvente, para generar el anión del compuesto de fórmula 1; y 2) hacer reaccionar el anión del compuesto de fórmula 1 con tricloroacetonitrilo, en donde la base es preferentemente acetato de potasio, en donde el disolvente es preferentemente un alcohol, preferentemente alcohol isopropílico.
  24. 24. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula I-C-79
    comprendiendo el proceso la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula 9
    en donde R2 es H, , en donde * denota el punto de unión, en condiciones de condensación adecuadas para formar un anillo de pirimidina preferentemente en donde el proceso comprende además una etapa para preparar un compuesto de fórmula 9
    haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 8
    en donde R2 es H, R3 es -F y R4 esÓ "en donde * denota el punto de unión, en condiciones adecuadas paraformar un anillo de pirazol, más preferentemente en donde el proceso comprende además la etapa de preparar un compuesto de fórmula 8
    en donde R2 es H, R3 es -F y R4 es en donde * denota el punto de unión, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 7
    en condiciones adecuadas para formar un enlace amida.
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